JP2002515324A

JP2002515324A - 粒子製造方法及び装置

Info

Publication number: JP2002515324A
Application number: JP2000549367A
Authority: JP
Inventors: ハーミズハンナ，マゼン; ヨーク，ピーター
Original assignee: ブラッドフォードパーティクルデザインパブリックリミティドカンパニー
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-04-29
Publication date: 2002-05-28
Also published as: WO1999059710A1; DE69905460T2; DE69905460D1; US20040071783A1; ES2193700T3; AU751106B2; EP1077760A1; GB9810559D0; MXPA00011185A; AU3720999A; DK1077760T3; CA2329902A1; US6576262B1; EP1077760B1; CA2329902C; ATE232754T1

Abstract

(57)【要約】（ａ）ビヒクル（２１）中において目的物質の溶液又はサスペンションを調製すること、ここでこのビヒクル（２１）は、近臨界流体（２１）又は一次超臨界流体であり、又は近臨界流体（２１）又は第１超臨界流体を含み；（ｂ）前記溶液又はサスペンションを、粒子形成容器（３２）に導入すること；（ｃ）前記粒子形成容器において、第２超臨界流体が前記溶液又はサスペンションから前記目的物質の粒子を沈殿させる条件で、前記溶液又はサスペンションを前記第２超臨界流体と接触させること；を含む、目的物質の粒子を製造する方法であって、前記第２超臨界流体が前記ビヒクルと混和可能又は実質的に混和可能であり、且つ前記目的物質が前記第２超臨界流体に不溶性又は実質的に不溶性である、目的物質の粒子を製造する方法を、本発明は提供する。また本発明は、本発明の態様を実施する装置も提供する。この装置は、粒子形成容器、並びに前記粒子形成容器の温度及び圧力を制御して所望のレベルにする制御手段；流体混合容器、並びに前記流体混合容器の温度及び圧力を制御して所望のレベルにする制御手段；ビヒクル及び目的物質の主溶媒溶液を、前記流体混合容器に導入して、前記流体混合容器において、前記目的物質及び前記主溶媒の前記ビヒクル溶液を作る第１流体入口手段；並びにそのようにして作られた溶液を、好ましくは第２超臨界流体と共に、前記粒子形成容器に導入する第２流体入口手段、を具備している。本発明は、この方法を使用して得られる粒状生成物も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の分野］本発明は、超臨界流体を使用して粒子生成物を制御して形成することに関する
。本発明は、粒子の形の材料を形成する方法及び装置、並びにこの方法の粒子生
成物を提供する。

【０００２】［発明の背景］適当なビヒクルに懸濁させ又は溶解させ、そして超臨界反溶媒（ａｎｔｉ−ｓ
ｏｌｖｅｎｔ）を使用してビヒクルを抽出し粒子を沈殿させることによって、関
心のある物質（目的物質）の粒子を形成することが知られている。

【０００３】これを行う１つの特定の技術は、「ＳＥＤＳ」（超臨界流体による溶液促進分
散）として知られている。これは、ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及び同
第９６／００６１０号（変形タイプ）明細書で説明されている。ＳＥＤＳの本質
は、適当なビヒクル中の目的物質のサスペンション又は溶液を、比較的多い流量
の超臨界流体反溶媒と共に粒子形成容器に導入することである。このような様式
では、以下の２つのことが、流体を容器に導入するのと実質的に同時に及び実質
的に即座に起こる：これは、超臨界流体の機械的な作用（すなわち、超臨界流体
から溶液又はサスペンションへの運動的エネルギーの移動）によって、溶液又は
サスペンションが個別の流体要素（例えば滴）に「分散」すること、並びにこれ
と同時に、超臨界流体によって溶液又はサスペンションからビヒクルが抽出され
て粒子が形成されることである。

【０００４】ＳＥＤＳは、粒子が形成されるまさにその場所（すなわち、ビヒクルが超臨界
流体に抽出される場所）において、圧力、温度及び流体流量のような条件、並び
に溶液／サスペンションの物理的な分散に、かなりの程度の制御を行うこと可能
にする。従ってこれは、形成される粒子の大きさ、形状及び他の物理化学的な性
質に、良好な制御を行うことを可能にする。

【０００５】しかしながら、ＳＥＤＳのようなプロセスは、全てのタイプの目的物質に適当
であるわけではない。例えば目的物質が選択された超臨界流体にある程度可溶性
である場合、超臨界流体がビヒクルを抽出するときに、超臨界流体は目的物質の
一部又は全てを溶解してしまう。粒子形成容器の外側において溶質が超臨界流体
から沈殿するという技術的な問題はいうまでもなく、これは生成物の収率を下げ
ることもある。

【０００６】超臨界流体を反溶媒として使用して、溶液又はサスペンションから目的物質を
沈殿させる全ての粒子形成方法に同じことが言える。単に物質及び流体（改質剤
を含有していても良い）の化学的な性質、又は使用する特定の操作条件（例えば
温度及び圧力）のいずれかのために、物質が超臨界流体にともかく可溶性である
場合に問題が起こる。従ってそのような技術の用途は、目的物質が選択さえた超
臨界流体に完全に不溶性であるかあまり可溶性でない用途に制限される。

【０００７】粒子形成技術で一般的に使用されている超臨界流体は、超臨界二酸化炭素であ
る。このことは二酸化炭素が、コストが比較的安く、毒性がなく、且つ臨界温度
及び圧力の値が便利であることによる。この特定の超臨界流体では、この超臨界
流体に非常に可溶性又は少なくとも有意に可溶性である非極性又は極性が小さい
物質が一般に問題を起こす。従って例えば、低分子量親油性材料は、超臨界流体
二酸化炭素を使用して粒子にすることが難しい。

【０００８】これまでに、操作条件を変更して超臨界流体への目的物質の溶解度を低下させ
ることによって（しかしながら、これを達成するのに十分に条件を変更すること
は常に可能というわけではない）、又は完全に異なる粒子形成技術を使用するこ
とによって、このような問題は解決されてきた。例えば、ＲＥＳＳ（超臨界流体
溶液の迅速な膨張）として知られるプロセスを使用して、目的物質を超臨界流体
に溶解させ、そして得られた溶液を素早く膨張させることによって、目的物質を
沈殿させることができる。しかしながら、ＲＥＳＳは一般に、ＳＥＤＳのような
技術と比較して、正確性及び信頼性が低く、形成された粒子の特性への制御があ
まり行われない。

【０００９】あるいは、反溶媒として異なる超臨界流体の使用を試みることができるが、目
的物質の反溶媒であるだけでなく溶媒ビヒクルを溶解することができる超臨界流
体を求めることは非常に困難なことが多い。ここで、これら両方の要求は、利用
可能な流体に必要な条件である。例えば、超臨界流体窒素は、超臨界流体二酸化
炭素で処理することができない低分子量親油性材料の反溶媒として作用するが、
最も一般的な有機溶媒は超臨界流体窒素には不溶性であり、ビヒクルの選択が非
常に制限される。

【００１０】従って、ＳＥＤＳ及び他の同様な超臨界流体粒子形成方法を改変して、目的物
質が選択された超臨界流体に可溶性である条件で使用できるようにすることは非
常に有利である。親油性又は他の低極性材料の製造において超臨界流体二酸化炭
素を使用できるようにすることは特に望ましい。従って本発明の目的は、より多
くの目的物質のための超臨界流体反溶媒の使用を促進すること、つまり既にある
非常に有用な技術の技術的問題を解決して、その用途を広げることである。

【００１１】［発明の説明］本発明の第１の面では、目的物質の粒子を形成する方法を提供する。ここでこ
の方法は、（ａ）目的物質の溶液又はサスペンションをビヒクル中で形成すること、ここ
で、前記ビヒクルは、近臨界流体又は第１超臨界流体のいずれかであるか又はそ
れらのいずれかを含有しており、（ｂ）粒子形成容器に前記溶液又はサスペンションを導入すること、（ｃ）第２超臨界流体が前記溶液又はサスペンションから前記目的物質の粒子
を沈殿させることができる条件において、前記粒子形成容器で前記溶液又はサス
ペンションを第２超臨界流体と接触させること、を含み、前記第２超臨界流体は、前記ビヒクルと混和可能又は実質的に混和可能
であり、且つ前記第２超臨界流体は、目的物質が不溶性又は実質的に不溶性の流
体である。

【００１２】ビヒクルは、少なくとも部分的に、好ましくは実質的に第２超臨界流体に可溶
性であるべきである。これらの流体は迅速な拡散プロセスによって互いに溶解し
、目的物質をその溶液又はサスペンションから「出す（ｃｒａｓｈｏｕｔ）」
ことができる。第２超臨界流体は、粒子が形成されるときに、任意の有意な程度
まで物質を溶解できるべきではない。言い換えると、選択した操作条件において
任意の超臨界流体改質剤の存在を考慮に入れて、全ての実際の目的のために目的
物質が第２超臨界流体に不溶性（好ましくは溶解性は１０^-3ｍｏｌ％未満、より
好ましくは１０^-5ｍｏｌ％未満）であるように第２超臨界流体は選択すべきであ
る。

【００１３】「混和可能」という用語は、使用される操作条件において２つの流体が全ての
割合で混和可能であることを一般に意味しており、「実質的に混和可能」という
用語は、これらの操作条件において２つの流体を十分に良好に混合することがで
き、同じ又は同様な効果、すなわち互いの流体の溶解及び目的物質の沈殿を達成
できる状況を包含している。

【００１４】本発明の方法を使用すると、物質のためのビヒクルとして超臨界流体を使用し
、そしてもう１種類の超臨界流体（第２超臨界流体）を反溶媒として使用して、
粒子の沈殿をもたらすことによって、選択された超臨界流体に可溶性の物質の粒
子でさえも形成することができる。目的物質はビヒクルに溶解させる又は懸濁さ
せることができるが、ビヒクルと第２超臨界流体とを混合すると、第２超臨界流
体中への生成物の損失なしに沈殿する。

【００１５】同様な粒子形成技術（例えばＳＥＤＳプロセス）に関する先の文献では、ビヒ
クルとして従来の溶媒以外を使用することを提案しておらす、特にそれ自身が超
臨界条態又は近臨界条態の溶媒を使用することを提案していない。しかしながら
そのようなビヒクルは、従来の有機溶媒と比較して、選択された第２超臨界流体
への溶解性が高いことも多い。従って、新しいタイプの目的物質での、ＳＥＤＳ
のようなプロセスの使用を可能にする。

【００１６】物質及び流体の化学的な性質、又は使用する操作条件（例えば、圧力及び温度
は、超臨界流体への物質の溶解性に有意に影響を与えることがある）のために、
目的物質が選択された超臨界流体（純粋な又は改質されたもの）に過剰に可溶性
であり、粒子の形成を開始できない任意の条件で、本発明の方法を使用すること
ができる。

【００１７】反溶媒（第２超臨界流体）及びビヒクルを混合し互いに溶解させて、目的物質
からビヒクルと除去する点で、本発明の方法は、粒子を形成するＳＥＤＳプロセ
スと類似する点を多く持つ。従って、ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及び
同第９６／００６１０号明細書に記載されるようなＳＥＤＳの技術的な特徴のほ
とんどを、本発明にも適用することができる。

【００１８】以下の説明では、「超臨界流体」とは、圧力及び温度が同時に、その臨界圧力
（Ｐ_c ）及び臨界温度（Ｔ_c ）である又はこれらの圧力及び温度を超えている流
体を意味している。実施においては、流体の圧力はその臨界圧力の１．０１〜７
．０倍、温度はその臨界温度（ケルビン）の１．０１〜４．０倍であることが多
い。しかしながら、いくらかの流体（例えばヘリウム及びネオン）の臨界圧力及
び臨界温度は特に低く、それらの臨界値をかなり越える操作条件、例えば関連す
る臨界値の２００倍までの操作条件を使用することが必要なことがある。

【００１９】一般に、比較的高い温度（例えば、関連する臨界温度の約２〜４倍）が、特に
第２超臨界流体で、好ましい。これは、それらが流体の粘度を低下させ、それに
よって他の流体の分散性又は他の流体による分散性を改良することによる。実施
においては、流体温度への実際の制約は、存在する固体物質、特に目的物質の融
点よりも流体温度が低いべきであるということである。

【００２０】「近臨界流体」とは、臨界温度未満の温度（しかしながら好ましくは臨界温度
に近い温度）であるが臨界圧力又はそれを越える圧力の高圧な液体の流体、及び
その臨界圧力未満（しかしながら好ましくはその臨界圧力に近い圧力）であるが
その臨界温度又はそれを超える温度の密な蒸気の流体の両方を包含している。

【００２１】例えば、高圧液体は、圧力がそのＰ_c の約１．０１〜７．０倍、及び温度がそ
のＴ_cの約０．５〜０．９９倍でよい。また密な蒸気は、圧力がそのＰ_cの約０．
５〜０．９９倍、及び温度がそのＴ_cの約１．０１〜４倍でよい。

【００２２】「ビヒクル」という用語は、１又は複数種の固体を、溶液又はサスペンション
で保持することができる流体を意味している。ビヒクルは、１又は複数成分の流
体からなっていてよい。本発明では、使用する操作条件でビヒクルと第２超臨界
流体とを接触させたときに、第２超臨界流体がビヒクルの目的物質保持能力を減
少させるように、ビヒクル及び第２超臨界流体を選択すべきである。

【００２３】「超臨界溶液」という用語は、物質及び／又は他の流体の溶液であって、それ
自身が超臨界状態である溶液を意味している。「近臨界溶液」という用語は、物
質及び／又は流体の近臨界流体溶液であって、それ自身が近臨界状態である溶液
を意味している。

【００２４】「分散させる」又は「分散」という用語は一般に、１の流体から他の流体へと
運動的エネルギーを移動させることに言及している。これは一般に、運動エネル
ギーを輸送された流体、典型的に目的物質及び／又はビヒクルの溶液又はサスペ
ンションの、滴又は他の類似の流体要素の形成を示唆している。

【００２５】目的物質は、粒状にすることが必要な任意の物質でよい。これは例えば、製薬
において又は薬剤として使用する物質であってもよい。しかしながら、材料は、
セラミック、火薬、又は写真の産業で使用する材料；食品；染料；コーティング
等であってもよい。これは、無機又は有機物質、モノマー又はポリマー物質であ
ってよい。いずれの場合にも、本発明の方法の背景となる原理は同じであり、形
成する粒子に適当な制御を行うためには、当業者が操作条件を調節し、適当な流
体を選択するのみでよい。

【００２６】目的物質は１成分又は多成分のいずれであってもよい。この物質から作られる
粒子生成物は多成分の形でもよい。これは例えば、２つの材料の良く混合された
混合物、又は１つのマトリックス中のもう１つの材料、又は１つの基体にコーテ
ィングされたもう１つの材料、又は他の同様な混合物を含むことができる。その
ような生成物は、１成分のみの出発材料を含有する複数の溶液又はサスペンショ
ンから製造することができる（１種類以上の溶液／サスペンションを、第２超臨
界流体と共に粒子形成容器に導入することができる、ここで前記１種類以上の溶
液／サスペンションの全てが超臨界流体又は近臨界流体ビヒクルを含有する必要
はない）。粒子生成物は、それぞれ適当なビヒクルによって保持される２又はそ
れよりも多い反応体物質間のその場での反応（すなわち、溶液／サスペンション
が第２超臨界流体に接触するとき又はその直前の反応）によって形成される物質
であってもよい。そのような多成分生成物を製造するために、最終的な生成物に
組み込むことを意図した反応体又はキャリアー材料のような成分を保持するよう
にして第２超臨界流体自体を使用することができる。

【００２７】その場での反応及び／又は目的物質の１又は複数の溶液又はサスペンションの
使用を含む変更は、ＳＥＤＳに関連してＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及
び同第９６／００６１０号明細書で説明されており、これらは本発明を実施する
場合にも適用することができる。

【００２８】目的物質は典型的に、非極性又は極性が非常に低く、この場合には、ビヒクル
も極性が低いべきであり、第２超臨界流体は極性が比較的高くてよい。しかしな
がら、これは反対であってもよい。すなわち、極性の目的物質と、極性ビヒクル
及び比較的極性が低い第２超臨界流体を使用することができる。

【００２９】ビヒクルは、超臨界流体であることが好ましいが、これは必要条件ではない。
これは例えば、そのＰ_c及びＴ_cに関して適当な条件の、二酸化炭素、窒素、亜酸
化窒素、ヘキサフルオロ硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン
、エタン、又はトリフルオロメタンであってよい。特に好ましいビヒクルは二酸
化炭素（Ｐ_c＝７４ｂａｒ、Ｔ_c＝３１℃）、好ましくは超臨界二酸化炭素である
。この選択は当然に、目的物質に依存しており、極性が低い又は非極性の物質、
特に低分子量親油性物質の場合には、超臨界二酸化炭素が適当なビヒクルである
。

【００３０】ビヒクルは、全体として目的物質及び第２超臨界流体に対して必要な溶解性を
持てば、１種類以上の超臨界流体又は近臨界流体、及び／又は他の流体、例えば
従来の溶媒を含むことができる。これは随意に、１又は複数の改質剤又は助溶媒
（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を含むことができる。改質剤（又は助溶媒）は、超臨
界流体又は近臨界流体のような流体に加えたときに、超臨界流体又は近臨界流体
の臨界点又はその付近において流体に固有の性質、特に他の材料の溶解性を変化
させる化学種として説明することができる。適当な改質剤としては、水、及び従
来の有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はアセト
ンを挙げることができる。改質剤を使用する場合、好ましくはこれはビヒクルの
４０ｍｏｌ％以下、より好ましくは２０ｍｏｌ％以下、最も好ましくは１〜１０
ｍｏｌ％を構成する。

【００３１】任意の特定の場合におけるビヒクルの選択は、目的物質の性質、第２超臨界流
体、及び他の実施基準、例えば所望の最終生成物に関する基準に依存している。
目的物質は、ビヒクルに可溶性であることが好ましく、好ましくは選択された操
作条件（圧力、温度、及び改質剤の存在）において、ビヒクル中での溶解度が１
０^-4ｍｏｌ％又はそれ以上である。

【００３２】第２超臨界流体は例えば、超臨界状態の二酸化炭素、窒素、亜酸化窒素、ヘリ
ウム、ヘキサフルオロ硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、
エタン、トリフルオロメタン、又はこれらのうちの任意のものの混合物であって
よい。便利な第２超臨界流体は超臨界窒素（Ｐ_c＝３３．９ｂａｒ、Ｔ_c＝−１４
７℃）である。これは多くの固体、例えば多くの非極性物質又は極性が低い物質
の反溶媒である。超臨界流体希ガス、例えばヘリウムも、多くの目的物質の効果
的な反溶媒である。

【００３３】ビヒクルとしての超臨界又は近臨界二酸化炭素の使用、及び第２超臨界流体と
しての窒素の使用は特に効果的である。これは、超臨界窒素が、超臨界二酸化炭
素と混和可能であり容易に溶解することができるためである。

【００３４】第２超臨界流体は、１又は複数の改質剤も含有することができる。この改質剤
は、ビヒクルの場合と同じ一般的タイプで同じ割合でよい。上述のように、第２
超臨界流体は、粒子形成容器に導入する更なる目的物質又は反応体を含有するこ
とができる。

【００３５】粒子の沈殿をもたらす適当な操作条件の選択は、当業者の行う範囲のことであ
る。一般に、粒子形成容器の条件は、第２超臨界流体が容器全体において超臨界
状態である条件であるべきである。溶液／サスペンションが第２超臨界流体に接
触するときに形成される流体混合物は、その構成流体のうちの少なくとも１種（
通常は、一般的に混合物の主要な構成成分である第２超臨界流体）に関して、粒
子が形成されるときに超臨界状態であるべきである。このときに混合物は、ビヒ
クル及び第２超臨界流体の単一相混合物を構成すべきであり、さもなければ粒状
生成物は２又はそれ以上の流体相に分散し、そのいくらかは再び溶解してしまう
ことがある。この理由のために、第２超臨界流体はビヒクルと混和可能又は実質
的に混和可能であることが必要である。

【００３６】粒子形成容器の内側の圧力及び温度は、導入する溶液又はサスペンションの圧
力及び温度と同じであっても異なっていてもよい。

【００３７】これらの条件下では、溶液／サスペンションと第２超臨界流体とを接触させた
とき、粒子の沈殿は一般に瞬間的又は実質的に瞬間的に起こる。このことは、純
粋で乾燥した粒状生成物を迅速に形成させる。この条件を達成するのに必要な正
確な圧力及び温度は当然に、第２超臨界流体の性質及び目的物質、ビヒクル及び
使用する任意の他の流体に依存している。

【００３８】溶液又はサスペンションと第２超臨界流体とを粒子形成容器に導入する方法は
、ＳＥＤＳ又はその変形で使用される方法と類似の方法でよい。これは例えば、
ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号又は同第９６／００６１０号明細書に示さ
れている。

【００３９】従って、第２超臨界流体が溶液又はサスペンションを混合し分散させるように
する（物理的に）流体入口手段に通して、第２超臨界流体が溶液又はサスペンシ
ョンから粒子を沈殿させる（化学的に）のと同時に、溶液又はサスペンションと
第２超臨界流体とを、粒子形成容器に共に導入することができる。これは、形成
される粒子に非常に高度な制御を行うことを可能にする。

【００４０】これを達成するために、流体入口手段は、溶液／サスペンションと第２超臨界
流体の両方を、同じ箇所又は実質的に同じ箇所で粒子形成容器に入れることがで
きる。この箇所は、これらの流体が出合う箇所とも同じ又は実質的に同じである
。好ましくは入口手段は、第２超臨界流体が、同じ箇所又は実質的に同じ箇所で
、これらの流体の良好な混合を促進し、好ましくは溶液／サスペンションを個々
の流体要素（最終的な粒子の先駆物質）に分割するように配置することができる
。この分割は、第２超臨界流体から溶液／サスペンションへの運動エネルギーの
移動によって行われる。好ましくは粒子沈殿は、これら２つの流体が粒子形成容
器に入る箇所と同じ又は実質的に同じ箇所で行わせる。

【００４１】流体入口手段は、少なくとも１種の流体の「予備フィルム化ｐｒｅ−ｆｉｌｍ
ｉｎｇ」又は「シース化（ｓｈｅａｔｈｉｎｇ）」を、流体入口手段を通して導
入される他の１種の流体の衝撃流れによる分散の直前に、もたらすタイプの流体
入口手段でよい。例えば、入口手段を利用して、第２超臨界流体による分散の直
前に、溶液又はサスペンションの予備フィルム化をもたらすことができる。この
ことは、１つの流路を通って入る流体が、隣接する流路出口のいわゆるリップ（
縁）に接触することによって、流路の出口に達するときに薄いフィルム又はシー
スになるような、入口手段の入口流路の大きさ及びそれらの出口の相対的な位置
であるべきであるということを意味している。もう１つの入口流路の入って来る
流れと接触するときに、このフィルム又はシースを伸ばして、最終的には個別の
流体要素に分散させることができる。明らかに、フィルム又はシースの厚さ、従
って分散で形成される流体要素の大きさは、流体間の相対的な流量にかなり依存
しており、流路の大きさにも依存している。

【００４２】本発明の１つの態様では、第２超臨界流体と溶液又はサスペンションとを、並
流、好ましくは同軸又は実質的に同軸の流れで、例えば多流路同軸ノズルを使用
して、共に粒子形成容器に導入する。そのようなノズルは、粒子形成容器の内側
に導通している出口端、及び２又はそれよりも多い同軸の、同心であることが便
利な流路を有する。この同心の流路は、出口端において互いに近接して又は実質
的に近接して終わっており、これらの流路の少なくと１つは第２超臨界流体の流
れを粒子形成容器に導入し、これらの流路の少なくとも１つは溶液又はサスペン
ションを導入する。

【００４３】そのような共軸ノズルの例は、ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号及び同第
９６／００６１０号明細書で説明されるようなものでよい。例えば、このノズル
の出口端（リップ）の開口の直径は好ましくは、０．００５〜５ｍｍ、より好ま
しくは０．０５〜２ｍｍ、最も好ましくは０．１〜０．５ｍｍ、例えば約０．１
、０．２、０．３又は０．３５ｍｍである。出口端のテーパーの角度（ノズルの
長手方向軸に対して）は、ノズルを通して導入する流体の所望の速度に依存して
おり、例えば角度を変化させて、第２超臨界流体の流速を増加させ、それによっ
て溶液／サスペンションとの物理的な接触の量を増加させて、比較的効率的な流
体の混合をもたらすことができる。典型的にテーパーの角度は、１０°〜６０°
、好ましくは１０°〜５０°、より好ましくは２０°〜４０°、最も好ましくは
約３０°である。あるいは、出口に全くテーパーがなくてもよい。

【００４４】ノズルは任意の適当な材料、例えばステンレス鋼で作ることができる。これは
任意の数（好ましくは２又は３）の同軸流路を有することができ、そのいくらか
は、更なる試薬を粒子形成容器に導入するために使用することができる。これら
の流路の１又は複数を使用して、２又はそれよりも多い流体を同時に導入するこ
とができ、このためにそのような流路への入口を改変することができる。

【００４５】同軸流路の内径は、任意の特定の場合に適当なように選択することができる。
典型的に、３つの流路のノズルでは、外側流路と内側流路の内径の比は、２〜１
０、好ましくは２〜５、より好ましくは３〜４でよい。外側流路と中間流路の内
径の比は、１．０１〜５、好ましくは１．２〜３でよい。２つの流路のノズルで
は、外側流路と内側流路の内径の比は、１〜１０、好ましくは２〜６、より好ま
しくは２〜４でよい。

【００４６】２又はそれよりも多い流路の出口は、ノズルの長手方向軸に沿って相対的変更
することができる。すなわち、１つの流路を、もう１つの流路のわずかに（好ま
しくは約０．０５〜１０ｍｍ、より好ましくは約０．０５〜１ｍｍ）上流又は下
流（使用における上流又は下流）で終わらせることができる。例えば、内側流路
の出口を、それを取り囲む流路よりもわずかに上流で終わらせて、これら２つの
流路を通して導入する流体間のある程度の内部混合を行うことができる。

【００４７】流体入口手段としてのそのような同軸ノズルの使用は、入口手段領域において
、形成された粒子とビヒクルとの接触を最少化することができる。ここで、この
ような接触は最終的な生成物の大きさ、形状、及び収率に対する制御能力を低下
させることがある。入口手段の設計によって提供される分散ビヒクル流体要素の
大きさへの制御に加えて、更なる制御は、粒子形成容器への第２超臨界流体及び
溶液／サスペンションの流量を制御することによって達成することができる。

【００４８】しかしながら本発明の方法では、粒子形成容器への流体の共注入は必要条件で
はない。溶液／サスペンション及び第２超臨界流体は、別の流体入口手段を通し
て及び／又は容器の異なる箇所で、及び／又は互いに異なる角度で注入すること
ができる。これらは、異なる時間に容器に注入することもできる。必要なことは
、第２超臨界流体が溶液／サスペンションから粒子を沈殿させる条件で、第２超
臨界流体及び溶液／サスペンションを接触させることである。しかしながら理想
的には、粒子が形成される箇所又はその直前で、これらの流体の効果的な混合を
可能にするようにして注入し、流体入口手段は、好ましくはこれを促進するよう
に設計する。

【００４９】本発明の方法では、粒子形成容器に導入する流体の相対的な流量を使用して、
形成される粒子の特性、特にサイズ及びサイズの分布に影響を与える。第２超臨
界流体の作用を使用して溶液又はサスペンションを分散させる場合に、これは特
に明確である。好ましくは、溶液又はサスペンションに接触するとき又はその直
前に測定した第２超臨界流体の流量は、溶液又はサスペンションの流量よりも多
い。このことは、第２超臨界流体が流体要素を沈殿させるときに、サイズの分布
が小さく比較的小さい溶液又はサスペンションの流体要素（例えば滴）、つまり
比較的小さい粒子をもたらすことができる。

【００５０】場合によっては、第２超臨界流体の流量は溶液又はサスペンションの流量の１
００倍超でよく、好ましくは５〜３０倍超、より好ましくは１０〜２０倍超まで
である。（再び、これらの数字は流体が互いに接触するとき又はその直前に測定
される流体流量に言及している。）形成された粒子をビヒクルが再び溶解させる
及び／又は塊状化させる危険性を最少化するために、これらの流体が接触すると
きに、第２超臨界流体がビヒクルよりも過剰になることが確実なように選択する
ことが一般的である。ここで、ビヒクルの流量に対する第２超臨界流体の流量は
当然に、目的物質が溶液又はサスペンションから沈殿するのに十分な量であるべ
きである。典型的にビヒクルは、もたらされる流体混合物の１〜８０ｍｏｌ％、
好ましくは１〜２０ｍｏｌ％、より好ましくは１〜５ｍｏｌ％を構成することが
できる。

【００５１】従って本発明の方法は、１又は複数の流体の流量を制御して、粒状生成物の特
性に影響を与えることを含む。溶液／サスペンションの流量及び第２超臨界流体
の流量は、これらの特性に影響を与えることができる。

【００５２】第２超臨界流体及び溶液／サスペンションの流量、並びに溶液／サスペンショ
ン中における目的物質の濃度は理想的には、流体入口手段又は他の上流装置部分
での沈殿、及びそれによる閉塞の危険性を最少化するように選択する。同じ理由
のために、溶液／サスペンションの供給導管への第２超臨界流体の逆流も、理想
的には減少させ又はなくす。これは例えば、第２超臨界流体と溶液／サスペンシ
ョンとの接触箇所の上流、好ましくはその直前で、溶液／サスペンション供給導
管に、一方向弁を導入することによって行うことができる。この代わりに又はこ
れに加えて、粒子形成容器への溶液又はサスペンションの供給圧力を、第２超臨
界流体の供給圧力よりも高く維持することができる。粒子形成容器への導入の前
の溶液又はサスペンションの温度を、第２超臨界流体の温度よりも高く維持する
ことも好ましい。

【００５３】理想的には流体は、なめらかな、連続した、好ましくはパルスのない又は実質
的にパルスのない流れで粒子形成容器に導入する。これも、流体の逆流を防止す
るのに役立つ。従来の装置を使用して、そのような流体流れを確実にすることが
できる。

【００５４】使用する流体の密度は、操作条件に依存しており、これは、存在する種の性質
及び所望の最終生成物の性質に従って選択される。超臨界二酸化炭素をビヒクル
として使用する場合、その密度は典型的に０．１〜０．９ｇ／ｍｌでよい。第２
超臨界流体として使用する場合の超臨界窒素の密度は典型的に、０．０１〜０．
０５ｍｌ／ｇ、好ましくは約０．０２ｇ／ｍｌでよい。

【００５５】目的物質の性質に依存して、本発明の方法の２つの主要な態様は、好ましくは
以下（ａ）及び（ｂ）のようなものである：（ａ）目的物質がビヒクルに高度に可溶性、好ましくは自由に溶解する場合、
目的物質をビヒクルに直接に溶解させ、得られる溶液を粒子形成容器に導入して
第２超臨界流体と接触させる。ビヒクル中に目的物質を溶解させるために、目的
物質を容器に入れ、ビヒクルの流れをそこに通して、飽和溶液を作る。（ｂ）目的物質が選択されたビヒクルに自由に溶解しない場合、目的物質を比
較的溶解することができるもう１つの溶媒（「主溶媒」）を使用して、目的物質
の溶液を初めに作ることができる。その後、この溶液を選択したビヒクルに溶解
させ又は選択したビヒクルと混合する。これは例えば、この溶液をビヒクルと共
に流体混合容器中に分散させることによって行う（この分散プロセスは、ＳＥＤ
Ｓの粒子形成段階において使用するのに適当なタイプの入口手段を使用して行う
こともできる）。得られる超臨界流体又は近臨界流体はその後、粒子形成容器に
おいて第２超臨界流体と接触させる。

【００５６】上記（ａ）の態様を意匠する場合、好ましくは目的物質は、対応する操作条件
において、目的物質とビヒクルとの重量比を少なくとも１：１にしてビヒクルの
安定な単相溶液を作ることができる。しかしながらこの態様は、溶解度が比較的
低い目的物質、おそらく溶解度が小さく１０^-4ｍｏｌ％程度の目的物質にも、ビ
ヒクル中への溶解のために十分な時間があれば、使用することができる。

【００５７】上記（ｂ）の態様を使用する場合、対応する操作条件におけるビヒクル中での
目的物質の溶解度は典型的に、約１０^-2ｍｏｌ％未満でよく、場合によっては約
１０^-4ｍｏｌ％未満でもよい。態様（ｂ）は当然に、選択したビヒクルに自由に
溶解することができる目的物質のためにも使用することができる。

【００５８】態様（ｂ）では、粒子が形成されるときに、「ビヒクル」は最初に選択した流
体に主溶媒をあわせたものである（選択した流体に改質剤であわせたものとして
理解することもできる）。選択した流体にわずかに可溶性なだけである目的物質
が、選択した流体にわずかな体積分率の改質剤を加えたときにその流体にかなり
可溶性になる場合に、この態様を使用することができる。この「ビヒクル」は、
第２超臨界流体に接触する箇所で超臨界状態又は近臨界状態であることが必要な
のみで、主溶媒と混合する箇所で超臨界状態又は近臨界状態であることは必要で
はない。

【００５９】本発明の第２の面では、上述の態様（ｂ）の実施で使用する装置も提供する。
この装置は、粒子形成容器、この粒子形成容器の温度及び圧力を制御して所望の
レベルにする制御手段、流体混合容器、この流体混合容器の温度及び圧力を制御
して所望のレベルにする制御手段、ビヒクル及び目的物質の主溶媒溶液を流体混
合容器に導入して、流体混合容器において、目的物質及び主溶媒のビヒクル溶液
を作る第１流体入口手段、並びにそのようにして作られた溶液を、好ましくは第
２超臨界流体と共に、粒子形成容器に導入する第２流体入口手段、を具備してい
る。

【００６０】第１及び第２流体入口手段のそれぞれは、本発明の第１の面に関して説明した
タイプのものでよい。

【００６１】本発明の第３の面では、第１の面の方法を使用して製造した粒状生成物を提供
する。

【００６２】添付の図を参照して、本発明を例示によって説明する。

【００６３】［詳細な説明］図１は、本発明の方法を実施することができる様式の概略図である。説明され
る例では、使用するビヒクルは超臨界二酸化炭素であり、第２超臨界流体は超臨
界窒素である。目的物質は超臨界二酸化炭素に可溶性である。

【００６４】供給源１からの二酸化炭素は、冷却器２、ポンプ３、及び熱交換器４を通して
、超臨界状態にする。これはその後、試料容器５に通す。この試料容器５は、粒
子を形成するための目的物質を保持している。目的物質は、ガラスビーズと共に
容器５に入れて、超臨界二酸化炭素に対する表面積が可能な限り大きい層を作り
、また二酸化炭素のチャネリングが起こる危険性をなくす。

【００６５】二酸化炭素で目的物質を溶解し、得られた溶液を圧力調整装置６を経由されて
２成分入口ノズル７を通して、粒子形成容器８に入れる。

【００６６】９で示されているように、超臨界窒素も、ノズル７を経由させて容器８に供給
する。容器８内の圧力及び温度は、周囲の炉１０及び自動背圧調整装置１１によ
って制御する。

【００６７】ノズル出口では、超臨界窒素が目的物質の超臨界二酸化炭素溶液に接触し、二
酸化炭素中に溶解して、目的物質の粒子を沈殿させる。この粒子は、粒子保持装
置（例えばフィルター又はサイクロン）１２で収集する。容器内における超臨界
条件を維持しながら、流体（すなわち二酸化炭素と窒素の超臨界混合物）を、背
圧調整装置１１及び流量計１４を経由させて、ベント１３に出す。

【００６８】好ましくはノズル７は２つの同軸流路を具備し、このうちの一方は二酸化炭素
／目的物質溶液を導入し、一方は超臨界窒素を導入する。ノズルは、これら２つ
の流体が出合って実質的に同じ箇所で容器に入るようにする様式で、好ましくは
超臨界窒素の機械的なエネルギーがこれら２つの流体が接触する箇所でのこれら
の流体の効率的な混合に貢献する様式で、これら２つの流体を並流の流れで容器
に導入できることが好ましい。

【００６９】図１に従って本発明を実施する場合、超臨界ビヒクルで目的物質の飽和溶液を
作り、その後でこの溶液を粒子形成容器に導入することが望ましい。第２超臨界
流体の流量は、ビヒクル／目的物質溶液の流量に対して多いべきである。

【００７０】図２で概略を示されている装置は目的物質粒子の製造で使用し、ここでは目的
物質は、選択されたビヒクルに自由に溶解はしないが、もう１種類の溶媒でビヒ
クルを改質するとかなりよく溶解するようになる。例えば、わずかに極性の目的
物質は、超臨界二酸化炭素に高度に溶解性ではないことがあるが、超臨界二酸化
炭素とわずかなモル分率の極性改質剤の混合物にはかなり溶解性であることある
。

【００７１】図２の系では、ビヒクル（この例では二酸化炭素）は、供給源２１から冷却器
２２、ポンプ２３、及び熱交換器２４を通して、超臨界状態にする。これを、適
当な主溶媒中の目的物質の溶液（供給源２６からポンプ２７を経由させる）と共
に、混合容器２５に供給する。溶液及び超臨界二酸化炭素は、上述のタイプの２
流路同軸ノズル２８を通して、混合容器に入れる。これは二酸化炭素の運動エネ
ルギーが溶液を分散させるように作用し、それら２つの流体がノズル出口から出
るときにそれらの流体の完全な混合を確実にする。これは、二酸化炭素及び主溶
媒中の目的物質の溶液をもたらし、従って改質超臨界二酸化炭素中の目的物質の
溶液を効率的にもたらす。混合容器内の圧力及び温度を、圧力調整装置２９及び
周囲の炉３０の使用によって制御して、「改質」溶液の臨界状態を維持する。

【００７２】その後、超臨界溶液を第２のノズル３１に通して、比較的多い流量で流れる第
２超臨界流体と共に、粒子形成容器３２に導入する。ノズル３１は、ノズル２８
と同様な一般的な形状のものである。これらの流体が出合って容器に入るのと同
時又は実質的に同時に、第２超臨界流体を二酸化炭素ビヒクル中に溶解させ、目
的物質に対する容量を減少させて粒子を沈殿させる。この粒子は、粒子保持装置
３３で収集することができる。容器３２における超臨界状態は、背圧調整装置３
４及び炉３０を使用して維持する。

【００７３】粒子の沈殿の後で残っている流体混合物は、粒子形成容器３２の底部でベント
して、流量計３５に流すことができる。

【００７４】液体窒素のような低沸点液化ガスのポンプ送出が困難である場合、少なくとも
研究室規模では、適当なレベルの圧力を提供する気体ポンプ又はシリンダーを使
用することが便利なことがある。ガスは単純に、比較的高圧のシリンダーから、
比較的低圧の粒子形成容器にベントすることができる。流量は、ニードル弁によ
って制御することができる。環境が許容すれば、深冷ポンプを使用することもで
きる。

【００７５】加える流体の流量を可能な限り一定に維持すること、及び粒子形成プロセス全
体を通しての効果的な流体混合を達成することが重要である。例えば高圧の超臨
界窒素の供給量の良好な制御を行うために、ガスシリンダー又はブースターを使
用することができる。当然に、モーター駆動ガスブースターは、高圧ガスシリン
ダーよりも効果的である傾向がある。これは、モーター駆動ガスブースターが、比較的高い操作圧力及び比較的大きい供給量、流量への比較的良好な制御（高圧シリンダーは操作の間に連続圧力低下を受け
、またシリンダーのバンクは、長い粒子形成操作の間のこの圧力低下を補償する
ことがしばしば必要）、及び比較的長い流体輸送時間、を提供できるためである。

【００７６】研究室規模のガスブースターは、例えばＳｔａｎｓｔｅｄＰｏｗｅｒＦｌ
ｕｉｄＬｔｄ（イギリス国、エセックス）から入手することができ、これは、
３５０ｂａｒを越える圧力で４０標準リットル／分までを送出することができる
。

【００７７】［実験例］以下の例は、本発明の方法を使用して、生成物の性質に高度な制御を行って、
様々な目的物質を処理する様式を示している。これらの目的物質のうちのいくら
かは、従来のＳＥＤＳプロセスには適合しないものである。

【００７８】例１この例では、図１に関して説明される系を使用した。薬剤イブプロフェンが目
的物質であり、これは、純粋な超臨界二酸化炭素と改質超臨界二酸化炭素の両方
に高度に溶解性である。ここで、ビヒクルは超臨界二酸化炭素であり、第２超臨
界流体は超臨界窒素である。本発明の方法を使用して、薬剤の粒子を製造し（例
１ａ）、使用する流体の流量を変更することによってその粒子のサイズを制御し
た（例１ｂ及びｃ）。

【００７９】例１ａ１ｇのイブプロフェンを、ガラスビーズ（２００〜３００μｍ、酸洗浄したも
の（イギリス国、Ｓｉｇｍａ））と混合し、１０ｍｌのＫｅｙｓｔｏｎｅ容器（
試料容器５）に導入し、均一な層を作った。この層を２つのフィルター（平均気
孔サイズ２μｍ）で挟んで、二酸化炭素流れへの薬剤粒子の物理的な同伴の危険
性をなくした。試料容器には、粒子形成容器８の圧力調整装置とは独立の圧力調
整装置を具備させた。

【００８０】上述の好ましいタイプの２流路同軸ノズルを使用して、流体を粒子形成容器に
導入した。ここで、このノズルの出口直径は０．１ｍｍであった。このノズルは
、接触箇所、すなわち容器への入口箇所において、流体の完全な混合を確実にし
た。容器内の条件は、流体が出合って容器に入るのと同時又は実質的に同時に、
粒子の形成が起こるようなものであった。

【００８１】１ｍｌ／分で二酸化炭素（ポンプヘッドで測定）を、１３０ｂａｒに維持され
てイブプロフェン層を保持する試料容器にポンプ送出した。得られる超臨界溶液
を同じ流量で、ノズルの外側流路を経由させて粒子形成容器に導入し、超臨界窒
素を内側流路に通して導入した。周囲条件において流量計１４で測定される窒素
流量（すなわち、背圧調整装置の後で測定される圧力）は、全ての実験において
１０リットル／分で一定に維持した。

【００８２】粒子形成容器（５０ｍｌのＫｅｙｓｔｏｎｅ容器）の内側圧力は、６０ｂａｒ
に設定した。炉の温度は４０°であった。

【００８３】実験の後で、微細で飛散性の（ｆｌｕｆｆｙ）の白色粉末を保持装置１２で回
収して、湿分がないようにして貯蔵し、その後で解析を行った。

【００８４】生成物の粒度解析は、空気力学分級装置／空気力学分散装置（Ａｅｒｏｓｉｚ
ｅｒ／Ａｅｒｏｄｉｓｐｅｒｓｅｒ）系（米国、ＡＰＩ）を使用して行った。粒
度分布曲線の形の結果を図３に示し、以下の表１に概略を示す。体積による平均
粒子直径は、約２１μｍであった。

【００８５】

【表１】

【００８６】例１ｂ二酸化炭素流量を１ｍｌ／分から４ｍｌ／分（ポンプヘッドで）に増加させた
ことを除いて、例１ａを繰り返した。他の全ての操作条件は、同じに維持した。

【００８７】生成物は微細な飛散性の白色粉末であった。空気力学分級装置／空気力学分散
装置を使用した解析は、図４で示され表２で概略を示される粒度分散曲線をもた
らした。体積による平均粒子直径は約１４μｍであった。

【００８８】

【表２】

【００８９】例１ｃ二酸化炭素流量を８ｍｌ／分（ポンプヘッドで）にしたことを除いて、例１ａ
を繰り返した。生成物は微細な飛散性の白色粉末であった。その解析（図５及び
表３を参照）によれば、体積による平均粒子直径は約８μｍであった。

【００９０】

【表３】

【００９１】例１−結論これらの実験は、目的物質を溶解させるビヒクルの流量を変化させることによ
って、本発明で製造される粒状生成物のサイズに影響を与えられることを示す。
ここでは、流量の増加は粒度の減少をもたらす。

【００９２】例２この例は、図２に関して説明される系を使用する。イブプロフェンを従来の溶
媒（メタノール）に溶解させて、その後で超臨界二酸化炭素ビヒクルを導入する
。超臨界窒素を使用して、粒子の沈殿をもたらす。

【００９３】メタノール中のイブプロフェン１０％ｗ／ｖ溶液０．０５ｍｌ／分を、４ｍｌ
／分（ポンプヘッドで測定）の超臨界二酸化炭素と共に、２流路同軸ノズル２８
を経由させて、混合容器２５にポンプ送出する。ノズル出口の直径は０．２ｍｍ
であった。混合容器（２４ｍｌ、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ）は、４０℃で１５０ｂａｒ
に維持した。

【００９４】超臨界二酸化炭素の作用によって混合及び分散させて得られる溶液を、出口直
径が０．１ｍｍのもう１つの２成分ノズル３１の内側流路を経由させて、粒子形
成容器３２（５０ｍｌ、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ）に供給した。このノズルの外側流路
を通して、超臨界窒素を１０ｌ／分（周囲温度で測定）で導入した。

【００９５】生成物は微細な飛散性の白色粉末であり、これは容器３２に集めた。空気力学
分級装置による解析（図６及び表４を参照）は、体積による平均粒子直径が約１
４μｍであることを明らかにした。

【００９６】

【表４】

【００９７】生成物の多形の形ＤＳＣ（示差走査熱量計）及びＸＲＰＤ（ｘ線粉末回析）技術によって試験す
ると、例１及び２の生成物は全て、開始材料と同じ多形の形であることが分かっ
た。例示として示すと、図７は開始材料として使用したイブプロフェンのＤＳＣ
図であり、図８は例１ａの生成物のＤＳＣ図である。図９及び１０はそれぞれ、
開始材料及び例１ａの生成物のＸＲＰＤである。

【００９８】これらのデータは、本発明の方法を使用すると、目的物質の純度又は目的物質
の結晶系を失わないで、目的物質の粒子を形成できることを示している。

【００９９】例３この実験では、図２に関連して説明される系を使用して、サリチル酸の粒子を
調製する。サリチル酸は、少量の極性改質剤が存在すると、超臨界二酸化炭素に
対して可溶性になる。粒子形成は、開始材料として２種類の異なるサリチル酸溶
液を使用して行った（例３ａ及び３ｂ）。

【０１００】例３ａ３％ｗ／ｖのサリチル酸のメタノール溶液０．２ｍｌ／分を、２流路同軸ノズ
ルの内側流路（内径０．１５ｍｍ、外径０．３０ｍｍ）を経由させて、混合容器
２５（この場合には、５ｍｌのＫｅｙｓｔｏｎｅ容器）に導入した。超臨界二酸
化炭素は外側流路（内径０．３５ｍｍ）を通して、ポンプヘッドで測定したとき
の流量が９ｍｌ／分であるようにして導入した。ノズル出口直径は０．３５ｍｍ
であり、内側流路の出口は、外側流路の出口の０．２ｍｍ上流であった。混合容
器は、５０℃で２００ｂａｒに維持した。

【０１０１】超臨界流体中のこの酸の溶解度は、数パーセントの極性改質剤メタノールの存
在によって劇的に増加するので、混合容器における粒子の形成は、ほとんど又は
全く起こらないと考えられる。

【０１０２】そのようにして作られた超臨界溶液を、混合容器で使用したのと同じ寸法のも
う１つの２流路同軸ノズルの内側を通して、粒子形成容器３２（５０ｍｌのＫｅ
ｙｓｔｏｎｅ容器）に導入し、これと共に、超臨界窒素を外側流路に通して１０
ｌ／分（大気条件で測定）の流量で導入した。粒子形成容器も、５０℃で２００
ｂａｒに維持した。

【０１０３】試験の後で、結晶化した白色の粉末が、容器３２で回収された。そのＸＲＰＤ
パターンは図１１で示す。

【０１０４】例３ｂ２％ｗ／ｖサリチル酸のジクロロメタン溶液で開始することを除いて、例３ａ
を繰り返した。このジクロロメタンは極性改質剤として作用し、超臨界二酸化炭
素中におけるサリチル酸の溶解度を改良した。流量は例３ａと同じであったが、
混合容器２５及び粒子形成容器３２の内側の操作条件は、６５℃で２００ｂａｒ
であった。

【０１０５】生成物は微細な飛散性の結晶の形の白色粉末であった（図１２を参照）。

【０１０６】例４図１に関連して説明される系を使用して、粒子状薬剤ケトプレフェンを作った
。

【０１０７】０．５ｇのケトプロフェンを、酸洗浄したガラスビーズ（平均直径２００〜３
００μｍ）と混合し、試料容器５（この場合、０．５μｍのシンター（ｓｉｎｔ
ｅｒ）を備えた５ｍｌのＫｅｙｓｔｏｎｅ圧力容器）の内側で層状に充填した。
容器の底部のフリット／シンターを通して、ポンプヘッドで測定したときに９ｍ
ｌ／分の流量で、超臨界二酸化炭素を導入した。容器は５０℃で２００ｂａｒに
維持した。ガラスビーズのサイズは、二酸化炭素との接触に利用できる薬剤表面
積を促進し、層での望ましくないケーク形成をなくすように選択した。

【０１０８】試料容器の上部から出る超臨界溶液（二酸化炭素中のケトプロフェン）を、９
ｍｌ／分の流量のままで、例３で使用したタイプの２流路同軸ノズルの内側流路
を通して、粒子形成容器８（５０ｍｌ、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ）に導入した。超臨界
窒素は、１０標準リットル／分の流量で、外側流路を通して導入した。粒子形成
容器の内側の温度及び圧力は、５０℃で２００ｂａｒに維持した。

【０１０９】微細で飛散性の白色粉末を、粒子形成容器で回収した。そのＸＲＰＤパターン
（図１３）は、その結晶性を確認した。

【０１１０】例５この実験は、比較的高い操作圧力及び温度での本発明の良好な使用を示してい
る。実験は、３つの異なる操作条件（例５ａ〜５ｃ）で行った。

【０１１１】いくらかの目的物質では、所望の物理化学的性質の粒子を製造するために、高
温及び高圧が必要なことがある。例えば、薬剤サルメテロールキシナフォエート
（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌｘｉｎａｆｏａｔｅ）の多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ
）ＩＩを作るためには、２５０ｂａｒを越える圧力及び８５℃を超える温度が必
要である。しかしながら、そのような「きびしい」作業条件を適用することは、
全ての目的物質／流体の組み合わせにとって適当ではない。例えば、ニコチン酸
は、１２０ｂａｒ未満の圧力及び９０℃未満の温度では、純粋な及び改質された
超臨界二酸化炭素に対する溶解度が比較的小さく、そのような条件では、反溶媒
として超臨界二酸化炭素を使用して、溶液から酸を沈殿させることができる。し
かしながら、１５０ｂａｒ超の圧力では、超臨界二酸化炭素に対するニコチン酸
の溶解度は劇的に増加し、他の反溶媒を探すことが必要になる。

【０１１２】そのような場合に、本発明の方法を使用すると、その溶解度にかかわらず、初
めに選択した超臨界反溶媒で、所望の高温及び高圧条件において目的物質の粒子
を製造することができる。

【０１１３】例５ａ０．８％ｗ／ｖのニコチン酸のメタノール溶液を０．２ｍｌ／分の流量で、例
３で使用したタイプのノズルの内側流路を通して、図２の形の混合容器２５に導
入した。容器（５ｍｌＫｅｙｓｔｏｎｅ）は６５℃で２００ｂａｒに維持した
。超臨界二酸化炭素は、ポンプヘッドで測定したときに９ｍｌ／分の流量で、ノ
ズルの外側流路を通して導入した。得られる超臨界溶液を、１０標準リットル／
分の超臨界窒素と共に、６５℃で２００ｂａｒに維持した５０ｍｌのＫｅｙｓｔ
ｏｎｅ容器（粒子形成容器３２）に導入した。ここでは同じタイプのノズルを使
用して、ニコチン酸溶液を内側流路に流し、窒素を外側流路に流した。

【０１１４】実験後に、微細で飛散性の白色粉末を容器３２で回収した。生成物のＳＥＭ顕
微鏡写真（図１４）は、ＰＣＴ国際公開第９５／０１２２１号明細書で説明され
るようなＳＥＤＳプロセスを使用して調製したニコチン酸粒子の顕微鏡写真（図
１５）の粒度及び形態と同様な粒度及び形態を示すが、通常の結晶化及び微細化
をされた材料のそれ（図１６）とは非常に異なっている。（ＳＥＤＳ「対照標準
」では、純粋なエタノール中のこの酸の０．８％ｗ／ｖ溶液を、反溶媒としての
超臨界二酸化炭素と共に、２流路同軸ノズルを経由させて、８５℃で９０ｂａｒ
に維持されている粒子形成容器に共に導入した。ここで流体流量は、酸溶液が０
．２ｍｌ／分で、反溶媒が９ｍｌ／分（ポンプヘッドで測定）であった。８５℃
及び２００ｂａｒで行った同じプロセスは生成物を全くもたらさず、全てのニコ
チン酸が超臨界二酸化炭素で抽出されて、粒子形成容器の下流のベント導管にお
いて沈殿したことが注目される。）

【０１１５】例５ｂ操作温度を８５℃に高めたことを除いて、例５ａを繰り返した。生成物は、微
細で飛散性の白色粉末であり、ファセット面が明確な微結晶を含み（図１７を参
照）、例５ａの生成物の粒度及び形態に対応する粒度及び形態を持つ。

【０１１６】例５ｃ操作温度を１００℃にして例５ａを繰り返した。生成物は、微細で飛散性の白
色粉末であった。ＳＥＭ試験（図１８）は、例５ａの生成物の形態と同様な形態
を示したが、以外にも比較的小さい粒度を示した。これはおそらく、比較的高い
温度では、超臨界ニコチン酸／二酸化炭素溶液の粘度が比較的小さくなり、ノズ
ル出口の線側度が増加し、それによって超臨界窒素による分散性が改良したため
であると考えられる。

【０１１７】例５ａ〜５ｃの生成物は、高度の結晶性、及び微細化されたニコチン酸と同様
な形態を示す。これについては、図１９（微細化生成物）、図２０（例５ａの生
成物）、及び図２１（例５ｂの生成物）を参照。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明の第１の面の方法を説明する概略図である。

【図２】図２は、本発明の第２の面の方法を説明する概略図である。

【図３】図３は、本発明で得られる生成物の粒度分布曲線である（実験例１ａを参照）
。

【図４】図４は、本発明で得られる生成物の粒度分布曲線である（実験例１ｂを参照）
。

【図５】図５は、本発明で得られる生成物の粒度分布曲線である（実験例１ｃを参照）
。

【図６】図６は、本発明で得られる生成物の粒度分布曲線である（実験例２を参照）。

【図７】図７は、例１ａの開始材料のＤＳＣ（示差走査熱量）分布である。

【図８】図８は、例１ａの生成物のＤＳＣ（示差走査熱量）分布である。

【図９】図９は、例１ａの開始材料のＸＲＰＤ（ｘ線粉末回折）パターンである。

【図１０】図１０は、例１ａの生成物の生成物のＸＲＰＤ（ｘ線粉末回折）パターンであ
る。

【図１１】図１１は、例３ａの生成物のＸＲＰＤ（ｘ線粉末回折）パターンである。

【図１２】図１２は、３ｂの生成物のＸＲＰＤ（ｘ線粉末回折）パターンである。

【図１３】図１３は、例４の生成物のＸＲＰＤ（ｘ線粉末回折）パターンである。

【図１４】図１４は、例５ａで製造したニコチン酸のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真で
ある。

【図１５】図１５は、ＳＥＤＳで製造したニコチン酸のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真
である。

【図１６】図１６は、従来の結晶化及び微細化方法で製造したニコチン酸のＳＥＭ（走査
型電子顕微鏡）写真である。

【図１７】図１７は、例５ｂで製造したニコチン酸のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真で
ある。

【図１８】図１８は、例５ｃで製造したニコチン酸のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真で
ある。

【図１９】図１９は、結晶化及び微細化方法で製造したニコチン酸生成物のＸＲＰＤパタ
ーンである。

【図２０】図２０は、例５ａで製造した生成物のＸＲＰＤパターンである。

【図２１】図２１は、例５ｂで製造した生成物のＸＲＰＤパターンである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヨーク，ピーターイギリス国，ウエストヨークシャーエルエス29 ９ピーアール，イルクレイ，パリッシュギルドライブ 47 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 CC05 GG12 4G004 EA03 EA06 EA08 4G075 AA27 AA62 AA63 BB05 BD14 BD15 CA02 CA03 CA51 CA62 CA65 CA66 DA02 DA18 EA01 EB12 EC03 FC02 【要約の続き】物質の主溶媒溶液を、前記流体混合容器に導入して、前記流体混合容器において、前記目的物質及び前記主溶媒の前記ビヒクル溶液を作る第１流体入口手段；並びにそのようにして作られた溶液を、好ましくは第２超臨界流体と共に、前記粒子形成容器に導入する第２流体入口手段、を具備している。本発明は、この方法を使用して得られる粒状生成物も提供する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）ビヒクル中において目的物質の溶液又はサスペンショ
ンを調製すること、ここでこのビヒクルは、近臨界流体又は第１超臨界流体であ
り、又は近臨界流体又は第１超臨界流体を含み、（ｂ）前記溶液又はサスペンションを、粒子形成容器に導入すること、及び（ｃ）前記粒子形成容器において、第２超臨界流体が前記溶液又はサスペンシ
ョンから前記目的物質の粒子を沈殿させる条件で、前記溶液又はサスペンション
を前記第２超臨界流体と接触させること、を含む、目的物質の粒子を製造する方法であって、前記第２超臨界流体が前記ビ
ヒクルと混和可能又は実質的に混和可能であり、且つ前記目的物質が前記第２超
臨界流体に不溶性又は実質的に不溶性である、目的物質の粒子を製造する方法。
【請求項２】前記溶液又はサスペンションと前記第２超臨界流体とを共に
、１つの流体入口手段を経由させて前記粒子形成容器に導入し、ここで前記流体
入口手段は、前記第２超臨界流体が前記溶液又はサスペンションからの沈殿をも
たらすのと同時に、前記第２超臨界流体が前記溶液又はサスペンションを分散さ
せるようにする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記溶液又はサスペンションと前記第２超臨界流体とを共に
、１つの流体入口手段を経由させて前記粒子形成容器に導入し、ここで前記流体
入口手段は、これら両方の流体を同じ又は実質的に同じ箇所で前記容器に入れ、
この箇所が、これらの流体が出合う箇所、及び前記第２超臨界流体が前記溶液又
はサスペンションを分散させ、沈殿をもたらす箇所と、同じ又は実質的に同じで
ある、請求項２に記載の方法。
【請求項４】前記流体入口手段が、前記第２超臨界流体による前記溶液又
はサスペンションの分散の直前に、この溶液又はサスペンションの「予備フィル
ム化」又は「シース化」をもたらすタイプの流体入口手段である、請求項２又は
３に記載の方法。
【請求項５】前記第２超臨界流体と前記溶液又はサスペンションとを共に
、同軸又は実質的に同軸の流れで前記粒子形成容器に導入し、ここで流体入口手
段としては、前記粒子形成容器の内側に導通している出口手段及び出口端におい
て互いに近接又は実質的に近接して終わっている２又はそれ以上の同軸流路を有
するノズルを使用し、前記流路のうちの少なくとも１つが前記第２超臨界流体の
流れを導入し、前記流路のうちの少なくとも１つが前記溶液又はサスペンション
の流れを導入する、請求項２〜４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】前記目的物質が、非常に極性が低いか非極性であり、前記ビ
ヒクルも極性が低く、且つ前記第２超臨界流体が比較的極性が高い、請求項１〜
５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】前記ビヒクルが超臨界流体である、請求項１〜６のいずれか
１項に記載の方法。
【請求項８】前記ビヒクルが超臨界二酸化炭素である、請求項７項に記載
の方法。
【請求項９】前記ビヒクルが１又は複数の改質剤を含む、請求項１〜８の
いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】前記第２超臨界流体が超臨界窒素である、請求項１〜９の
いずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】前記第２超臨界流体が超臨界希ガスである、請求項１〜９
のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】前記第２超臨界流体が１又は複数の改質剤を含む、請求項
１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】前記第２超臨界流体の温度が、その臨界温度の１．０１〜
４倍の温度（ケルビン度）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法
。
【請求項１４】前記第２超臨界流体が前記溶液又はサスペンションに接触
する直前に測定した前記粒子形成容器に入る第２超臨界流体の流量が、前記溶液
又はサスペンションの流量よりも多い、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の
方法。
【請求項１５】前記第２超臨界流体の流量が、前記溶液又はサスペンショ
ンの流量の１０〜２０倍である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】前記第２超臨界流体と前記溶液又はサスペンションの流量
を、これらの流体が互いに接触するときに、前記ビヒクルが前記流体混合物の１
〜２０ｍｏｌ％を構成するようにする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の
方法。
【請求項１７】前記流体の１又は複数の流量を制御して、粒状生成物の特
性に影響を与えることを更に含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法
。
【請求項１８】前記第２超臨界流体と前記溶液／サスペンションとの接触
箇所の上流の前記溶液又はサスペンション供給導管の１方向弁によって、及び／
又は前記溶液又はサスペンションの粒子形成容器への供給圧力を、前記第２超臨
界流体のそれよりも高く維持することによって、前記第２超臨界流体が前記溶液
又はサスペンションの供給導管に逆流することを減少させる又はなくす、請求項
１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】前記流体を、パルスがない又は実質的にパルスがない流れ
で、前記粒子形成容器に導入する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法
。
【請求項２０】前記目的物質が前記ビヒクルに高度に可溶性であり、この
物質を直接に前記ビヒクルに溶解させ、得られた溶液を粒子形成容器に導入して
、前記第２超臨界流体に接触させることを含む、請求項１〜１９のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項２１】前記ビヒクルよりも前記目的物質を溶解する主溶媒中で、
前記目的物質の溶液を提供し、この溶液を、前記ビヒクル又は亜臨界の前記ビヒ
クルに溶解させ又はこれと混合し、そして得られた溶液（超臨界流体又は近臨界
流体）を、前記粒子形成容器において第２超臨界流体と接触させる、ことを含む
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】前記目的物質の前記主溶媒溶液を、流体入口手段を使用し
て前記ビヒクルと共に流体混合容器に分散させることによって、前記ビヒクルに
溶解させ又は前記ビヒクルと混合し、ここで前記流体入口手段は、前記溶液及び
ビヒクルの両方を、同じ又は実質的に同じ箇所で前記容器に導入し、この箇所は
、これらの溶液及びビヒクルが出合う箇所と同じ又は実質的に同じであり、また
前記流体入口手段は、これらの流体が流体混合容器に入る箇所又は実質的にこの
箇所で、前記ビヒクルが前記溶液を分散させるようにする、請求項２１項に記載
の方法。
【請求項２３】前記目的物質を薬剤として又は製薬で使用する、請求項１
〜２２のいずれかで記載の方法。
【請求項２４】添付の図を参照して実質的に説明されている目的物質の粒
子を製造する方法。
【請求項２５】粒子形成容器、前記粒子形成容器の温度及び圧力を制御して所望のレベルにする制御手段、流体混合容器、前記流体混合容器の温度及び圧力を制御して所望のレベルにする制御手段、ビヒクル及び目的物質の主溶媒溶液を、前記流体混合容器に導入して、この流
体混合容器において、前記目的物質及び前記主溶媒の前記ビヒクル溶液を作る第
１流体入口手段、並びにそのようにして作られた溶液を、好ましくは第２超臨界流体と共に、前記粒子
形成容器に導入する第２流体入口手段、を具備している、請求項２１又は２２の記載の方法を実施するのに使用する装置
。
【請求項２６】前記第１流体入口手段が、前記目的物質の前記主溶媒溶液
とビヒクルの両方を、同じ又は実質的に同じ箇所で前記流体混合容器に導入し、
この箇所が、これらの流体が出合う箇所とも同じ又は実質的に同じであり、ここ
で、前記第１流体入口手段は前記流体が前記流体混合容器に入る箇所と同じ又は
実質的に同じ箇所で、前記ビヒクルが前記溶媒を分散させるようにする、請求項
２５に記載の装置。
【請求項２７】前記第２流体入口手段が、前記目的物質及び主溶媒の前記
ビヒクル溶液と前記第２超臨界流体との両方を、同じ又は実質的に同じ箇所で前
記粒子形成容器に導入し、この箇所が、これらの流体が出合う箇所とも同じ又は
実質的に同じであり、また前記第２流体入口手段は、前記流体が前記容器に入る
箇所又は実質的にその箇所で、前記第２超臨界流体が前記溶液を分散させるよう
にする、請求項２５又は２６に記載の装置。
【請求項２８】添付の図を参照して実質的に説明されている、請求項２１
又は２２に記載の方法を実施するのに使用する装置。