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JP2002518482A - β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物 - Google Patents

β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物

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JP2002518482A
JP2002518482A JP2000555874A JP2000555874A JP2002518482A JP 2002518482 A JP2002518482 A JP 2002518482A JP 2000555874 A JP2000555874 A JP 2000555874A JP 2000555874 A JP2000555874 A JP 2000555874A JP 2002518482 A JP2002518482 A JP 2002518482A
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substituted
alkyl
phenyl
group
methyl
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Withdrawn
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JP2000555874A
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ジェイムズ・イー・オーディア
リチャード・シー・トンプソン
スティーブン・シー・ウィルキー
トーマス・シー・ブリットン
ウォーレン・ジェイ・ポーター
ジョージ・ダブリュー・ハフマン
リー・エイチ・ラティマー
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害し、これによりアルツハイマー疾患の処置において有用な化合物を開示する。また、β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物を含む医薬組成物、ならびに該医薬組成物を用いる予防的かつ治療的なアルツハイマー疾患の処置方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願との相互参照 本発明は、１９９８年６月２２日提出の米国特許出願第０９／１０２，７２８
号（この出願は、引用によりそのすべての開示内容が本明細書中に包含される）
から３７ Ｃ.Ｆ.Ｒ．§１．５３（ｂ）にしたがって変更された米国仮出願第６
０／ ， 号の利益を主張している。
【０００２】 発明の背景 発明の属する分野 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、
それによりアルツハイマー病の処置において有用性を有する化合物に関する。
【０００３】 参考文献 以下の刊行物、特許および特許出願を、本明細書中、上付き番号で引用する： 1 Glennerら, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1984) 120: 885-890. 2 米国特許第4,666,829号, 1987年5月19日発行 G. G. Glennerら, "Polypept
ide Marker for Alzheimer's Disease and Its Use for Diagnosis." 3 Selkoe, Neuron. (1991) 6:487-498. 4 Goateら, Nature (1990) 349:704-706. 5 Chartier Harlanら, Nature (1989) 353:844-846. 6 Murrellら, Science (1991) 254:97-99. 7 Mullanら, Nature Genet. (1992) 1:345-347. 8 Schenkら, International Patent Application Publication No. WO94/105
69, "Methods and Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid Pe
ptide", 1994年5月11日発行. 9 Selkoe, Scientific American, "Amyoid Protein and Alzheimer's Diseas
e", pp.2-8, 1991年11月. 10 Yatesら, 米国特許第3,598,859号. 11 Tetrahedron Letters 1993，34(48), 7685. 12 R. F. C. Brownら, Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-670. 13 A. O. Kingら, J. Org. Chem. 1993, 58, 3384-3386. 14 米国仮出願第60/019,790号, 出願日：1996年6月14日. 15 R. D. Clarkら, Tetrahedron 1993, 49(7), 1351-1356. 16 Citronら, Nature (1992) 360:672-674. 17 P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327. 18 Hansenら, J. Immun. Meth. (1989) 119:203-210. 19 Gamesら, Nature (1995) 373:523-527. 20 Johnson-Woodら, PNAS USA (1997) 94:1550-1555。
【０００４】 個々の各刊行物、特許または特許出願の全開示内容が引用によって包含される
ことが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、上記すべての刊行物、特許
および特許出願は引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される。
【０００５】 技術水準 アルツハイマー疾患（ＡＤ）は、徐々に深刻な知力低下を導き、最後には死を
招く、記憶、認識、理性、判断および感情の安定の進行性喪失によって臨床的に
特徴付けられる退行性の脳障害である。ＡＤは、老人の進行性知力低下（痴呆）
の非常に一般的な原因であり、米国において、４番目に一般的な、死を招く病因
であると考えられている。ＡＤは世界中の人種および民族において観察され、現
在および将来の主要な世界的健康問題である。現在、この疾患は米国だけで約２
００万〜３００万人に影響していると見積もられている。ＡＤは現在、不治であ
る。ＡＤを有効に予防するか、あるいはその症状を回復させ、進行を逆転させる
処置は現在知られていない。
【０００６】 ＡＤを患っている個体の脳は、老人斑（もしくはアミロイド斑またはアミロイ
ドプラーク）、アミロイド脈管障害（アミロイドアンギオパシー）（血管中のア
ミロイド沈積）および神経原繊維変化と称される特徴的な障害を示す。これらの
障害、特にアミロイドプラークおよび神経原繊維変化の多くは、一般に、ＡＤ患
者の記憶および認識機能に重要なヒト脳のいくつかの領域に見られる。より少数
の、より限定的な解剖学的分布を示すこれらの障害は、臨床的にはＡＤ患者では
ない、多くの老年のヒトの脳においても見られる。アミロイドプラークおよびア
ミロイド脈管障害は、２１トリソミー（ダウン症候群）およびドイツ型アミロイ
ドーシスを伴う遺伝的脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）患者の脳の特徴でもある。現在
、ＡＤの決定的診断には、通常、該疾患で死亡した患者の脳組織内、またはまれ
に、侵襲性の神経手術過程で採取された少量の脳組織生検サンプル内において前
記障害が観察されることが必要とされる。
【０００７】 ＡＤおよび上記の他の障害を特徴付けるアミロイドプラークおよび脈管アミロ
イド沈着（アミロイド脈管障害）の主要な化学組成は、β−アミロイドペプチド
（βＡＰ）または時にＡβ、ＡβＰまたはβ／Ａ４と記載される約３９〜４３ア
ミノ酸の約４．２キロダルトン（ｋＤ）のタンパク質である。β−アミロイドペ
プチドがまず精製され、Glenner, et al1によって部分的アミノ酸配列が得られ
た。この最初の２８アミノ酸の単離手順および配列データは米国特許第４，６６
６，８２９号2に記載されている。
【０００８】 分子生物学的分析およびタンパク質化学的分析によって、β−アミロイドペプ
チドは、ヒトを含む、種々の動物の多くの組織内で細胞によって正常に産生され
る、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と称される、ずっと大きな前駆体タ
ンパク質の小断片であることが示された。ＡＰＰをコードする遺伝子の構造を知
ることにより、β−アミロイドペプチドがプロテアーゼ酵素（群）によってＡＰ
Ｐから切断されたペプチド断片として生じることが示された。β−アミロイドペ
プチド断片がＡＰＰから切断された後、アミロイドプラークとして脳組織内およ
び脳および髄膜の血管の壁に沈着する正確な生化学的機構は現在未知である。
【０００９】 いくつかの種類の証拠は、β−アミロイドペプチドの進行性脳内沈着がＡＤの
病原論において根本的役割を果たし、これが症状の認識に何年あるいは何十年も
先立ち得ることを示している。例えば Selkoe3を参照のこと。最も重要な種類の
証拠は、スウェーデン変異体と称される、７７０アミノ酸イソ型ＡＰＰのアミノ
酸７１７におけるミスセンスＤＮＡ突然変異が、遺伝的に決定されている（家族
性）形態のＡＤを有するいくつかの家族のうちの発病したメンバーには見られ、
発病しなかったメンバーでは見られなかったという発見である（Goate, et al.4 ; Chartier Harlan, et al.5; および Murrell, et al.6）。１９９２年に、あ
るスウェーデンの家族において、（６９５イソ型に関し）リシン595−メチオニ
ン596がアスパラギン595−ロイシン596に変化している二重突然変異が発見され
、報告された（Mullan, et al.7）。遺伝的連鎖分析により、これらの突然変異
およびＡＰＰ遺伝子における他の特定の突然変異が、該家族の発病したメンバー
におけるＡＤの具体的な分子的原因であることが示された。さらに、７７０アミ
ノ酸イソ型ＡＰＰのアミノ酸６９３の突然変異が、β−アミロイドペプチド沈着
疾患、ＨＣＨＷＡ−Ｄの原因として同定され、またアミノ酸６９２のアラニンが
グリシンに変化すると、ある患者においてはＡＤに似た形質を引き起こすが、他
の患者ではＨＣＨＷＡ−Ｄを引き起こすと思われる。遺伝に基づくＡＤの症例で
、これらおよび他のＡＰＰ突然変異が発見されたことは、ＡＰＰの変異およびそ
の後のβ−アミロイドペプチド断片の沈着がＡＤの原因であり得ることを証明す
る。
【００１０】 ＡＤおよび他のβ−アミロイドペプチドに関連する疾患の根本的機構の理解が
進歩したにもかかわらず、この疾患（群）の処置方法およびそのための組成物を
開発する必要性は依然として存在する。理想的には、この処置方法は、β−アミ
ロイドペプチドの放出および／またはそのインビボ合成の阻害能を有する薬物に
基づくものであるのが有利であるだろう。
【００１１】 β−アミロイドペプチドの放出および／またはそのインビボ合成を阻害する化
合物は、引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される、１９９７年１２
月２２日提出の米国特許出願第０８／９９６，４２２号（標題「シクロアルキル
、ラクタム、ラクトンおよび関連化合物、該化合物を含む医薬組成物、および該
化合物を用いてβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害す
る方法」、Attorney Docket 第００２０１０−０６２号）に開示されている。本
発明は該化合物のデオキシ誘導体に関する。
【００１２】 発明の要旨 本発明は、β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害し、
したがってＡＤになりやすい患者のＡＤの予防および／または症状のさらなる悪
化を阻害するためのＡＤ患者の処置において有用な化合物クラスの発見に関する
。
【００１３】 したがって、その組成物的側面の１つでは、本発明は以下の式Ｉで示される化
合物およびその製薬的に許容される塩を提供する：
【化３７】 ［式中： Ｗは
【化３８】
【化３９】 からなる群から選択される環式の基であり； ここに、 環Ａは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
テロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
テロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合している原子といっしょになって、ヘテロアリールまたは
ヘテロ環式の環を形成し； Ｙは式：
【化４０】 であり、ただし少なくとも１つのＹは−（ＣＨＲ2 ’）a−ＮＨ−であり； Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置
換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックから
なる群から選択され； Ｒ2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
クリックからなる群から選択され； 各Ｒ2 ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび
ヘテロサイクリックからなる群から独立して選択され； Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサ
イクリックからなる群から選択され； 各Ｒ4はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックか
らなる群から独立して選択され； Ｒ5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
置換アルキニル、置換アミノ、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
ック、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択され； Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）2−であり； Ｚは式：−Ｔ−ＣＸ’Ｘ”Ｃ（Ｏ）−で示され、 式中、ＴはＲ1と−ＣＸ’Ｘ”−を連結する共有単結合、酸素、硫黄および−
ＮＲ6（ここにＲ6は水素、アシル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基
である）からなる群から選択され； Ｘ’は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり、 Ｘ”は水素、ヒドロキシまたはフルオロであるか、あるいはＸ’およびＸ”は
いっしょになってオキソ基を形成し； ａは２〜約６の整数であり； ｆは０〜２の整数であり； ｍは０または１の整数であり； ｎは１または２の整数である］。
【００１４】 また本発明は、製薬的に許容される担体と上記式Ｉの化合物を含む新規医薬組
成物を提供する。
【００１５】 さらにその方法的側面の１つでは、本発明は、細胞におけるβ−アミロイドペ
プチドの放出および／またはその合成を阻害する方法であって、該細胞に上記式
Ｉの化合物またはその混合物の、細胞のβ−アミロイドペプチド放出および／ま
たは合成を阻害するのに有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００１６】 またβ−アミロイドペプチドのインビボ生成はＡＤ8,9の病因論と関連するた
め、式Ｉの化合物はＡＤを予防および／または処置するための医薬組成物と組み
合わせて用いることができる。したがって、別の方法的側面では、本発明は、Ａ
Ｄを発達させる危険性を有している患者におけるＡＤの開始の予防する方法であ
って、該患者に、製薬的に不活性な担体および上記式Ｉの化合物またはその混合
物の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００１７】 さらに別の方法的側面では、本発明は、患者の症状のさらなる悪化を妨げるた
めにＡＤ患者を処置するための治療方法であって、該患者に、製薬的に不活性な
担体および上記式Ｉの化合物またはその混合物の有効量を含む医薬組成物を投与
することを含む方法に関する。
【００１８】 上記式Ｉでは、環Ａおよび環Ｂは同じであるか、あるいは異なっていてもよく
、好ましくは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール
およびヘテロサイクリックからなる群から独立して選択される。より好ましくは
環Ａおよび環Ｂはアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択さ
れる。ｓらにより好ましくは環ＡおよびＢは独立してアリールである。
【００１９】 特に好ましいＡおよびＢ環には、例としてフェニル、フルオロ置換フェニルを
含む置換フェニル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２０】 好ましいＣ環には、例としてピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノなどが
含まれる。
【００２１】 ｍが０である（すなわちＲ1からＮＨへの共有結合が１つ存在する）場合、Ｒ1 は好ましくはアリール（置換アリールを含む）またはヘテロアリール（置換ヘテ
ロアリールを含む）である。この態様では、さらに好ましいＲ1基には （ａ）フェニル、 （ｂ）式：
【化４１】 ［式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシからなる群から
選択され、ＲbおよびＲcは縮合して、フェニル環とヘテロアリールまたはヘテロ
環式の環を形成し、このヘテロアリールまたはヘテロ環式の環は３〜８個の原子
を含み、そのうち１〜３個が、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選
択されるヘテロ原子であり； ＲbおよびＲb ’は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ
およびチオアルコキシからなる群から独立して選択され、ただしＲcが水素であ
る場合、ＲbおよびＲb ’は両方とも水素であるか、あるいは両方とも水素以外の
置換分である］ で示される置換フェニル基、 （ｃ）２−ナフチル、 （ｄ）第４位、第５位、第６位、第７位および／または第８位において、アルキ
ル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、ア
リールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換分で置換
されている２−ナフチル （ｅ）ヘテロアリール、 （ｆ）アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニト
ロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選択
される１〜３個の置換分を含む置換ヘテロアリール（ただし該置換分は、このヘ
テロアリールの、−ＮＨ基との結合に対してオルト位ではない）および （ｇ）アルキルが含まれる。
【００２２】 ｍが０である場合、特に好ましい置換フェニルＲ1基には、３，５−二置換フ
ェニル、例えば３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５
−ジ(トリフルオロメチル)−フェニルなど；３，４−二置換フェニル、例えば３
,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３−(トリフルオロメチ
ル)−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−４
−ヨードフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニルなど；４−置換フェニル
、例えば４−アジドフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−
シアノフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヨードフェ
ニル、４−(フェニルカルボニル)フェニル、４−(１−エトキシ)エチルフェニル
など；３，４，５−三置換フェニル、例えば３,４,５−トリフルオロフェニル、
３,４,５−トリクロロフェニルなどを含む一置換、二置換および三置換フェニル
基が含まれる。
【００２３】 ｍが０である場合の具体的なＲ1基には、３，４−ジクロロフェニル、４−フ
ェニルフラザン−３−イル（4-phenylfurazan-3-yl）などが含まれる。
【００２４】 ｍが０である場合、他の好ましいＲ1置換分には、例として、２−ナフチル、
キノリン−３−イル、２−メチルキノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−６−
イル、５−インドリル、フェニルなどが含まれる。
【００２５】 ｍが１である場合、好ましいＲ1基には、非置換アリール基、例えばフェニル
、１−ナフチル、２−ナフチルなど；置換アリール基、例えば一置換フェニル（
好ましくは第３位または第５位の置換分）；二置換フェニル（好ましくは第３位
および第５位の置換分）；および三置換フェニル（好ましくは第３位、第４位、
第５位の置換分）が含まれる。好ましくは置換フェニル基には、３個以上の置換
分は含まれない。置換フェニルの例には、例えば２−クロロフェニル、２−フル
オロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−ニトロフェ
ニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル
、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−ブトキシフ
ェニル、４−イソ−プロピルフェニル、４−フェノキシフェニル、４−トリフル
オロメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−メトキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ク
ロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−フェノキシフェニル、３−チオメトキ
シフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２,３−
ジクロロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２
,５−ジメトキシフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェ
ニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５
−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジ−（トリフルオロ
メチル）フェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２
,４−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、３,４,５−トリフルオ
ロフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３,４,５−トリ−(トリフルオ
ロメチル)フェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２,４,６−トリメチル
フェニル、２,４,６−トリ−(トリフルオロメチル)フェニル、２,３,５−トリフ
ルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニ
ル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−２−トリ
フルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４
−ベンジルオキシフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロ
−６−クロロフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル、２,５−ジ
メチルフェニル、４−フェニルフェニルおよび２−フルオロ−３−トリフルオロ
メチルフェニルが含まれる。
【００２６】 ｍが１である場合、他の好ましいＲ1基には、例として、アダマンチル、ベン
ジル、２−フェニルエチル、３−フェニル−ｎ−プロピル、４−フェニル−ｎ−
ブチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−バレリル、ｎ−ヘ
キシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シ
クロペント−１−エニル、シクロペント−２−エニル、シクロヘキシ−１−エニ
ル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキ
シル、−ＣＨ2−シクロペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ 2 −シクロブチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペン
チル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、フルオロピリ
ジル（５−フルオロピリド−３−イルを含む）、クロロピリジル（５−クロロピ
リド−３−イルを含む）、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ベンゾチアゾ
ール−４−イル、２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イル、フラン−２−イ
ル、ベンゾフラン−２−イル、チオナフテン−２−イル、チオナフテン−３−イ
ル、チオナフテン−４−イル、２−クロロチオフェン−５−イル、３−メチルイ
ソオキサゾール−５−イル、２−(チオフェニル)チエン−５−イル、６−メトキ
シチオナフテン−２−イル、３−フェニル−１，２，４−チオオキサジアゾール
−５−イル、２−フェニルオキサゾール−４−イル、インドール−３−イル、１
−フェニル−テトラオール−５−イル、アリル、２−(シクロヘキシル)エチル、
(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、φＣ(Ｏ)ＣＨ2−、チエン−２−
イル−メチル、２−(チエン−２−イル)エチル、３−(チエン−２−イル)−ｎ−
プロピル、２−(４−ニトロフェニル)エチル、２−(４−メトキシフェニル)エチ
ル、ノルボラン−２−イル、(４−メトキシフェニル)メチル、(２−メトキシフ
ェニル)メチル、(３−メトキシフェニル)メチル、(３−ヒドロキシフェニル)メ
チル、(４−ヒドロキシフェニル)メチル、(４−メトキシフェニル)メチル、(４
−メチルフェニル)メチル、(４−フルオロフェニル)メチル、(４−フルオロフェ
ノキシ)メチル、(２,４−ジクロロフェノキシ)エチル、(４−クロロフェニル)メ
チル、(２−クロロフェニル)メチル、(１−フェニル)エチル、(１−(ｐ−クロロ
フェニル)エチル、(１−トリフルオロメチル)エチル、(４−メトキシフェニル)
エチル、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2−、ベンジルチオメチル、５−(メトキシカルボニ
ル)−ｎ−ペンチル、３−(メトキシカルボニル)−ｎ−プロピル、インダン−２
−イル、(２−メチルベンゾフラン−３−イル)、メトキシメチル、ＣＨ3ＣＨ＝
ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、(４−クロロフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、(４−
フルオロフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、(４−メトキシフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４
−(フルオロフェニル)−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2−、１−フェニル−ｎ−ブチル、(φ)2 ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2−、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)
ＣＨ2ＣＨ2−、メチルカルボニルメチル、(２，４−ジメチルフェニル)Ｃ(Ｏ)Ｃ
Ｈ2−、(４−メトキシフェニル)−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、フェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、
ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｎ(φ)−、エテニル、メチルチオメチル、(ＣＨ3)3ＣＮＨＣ(Ｏ)Ｃ
Ｈ2−、４−フルオロフェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ジフェニルメチル、フェノキシ
メチル、３，４−メチレンジオキシフェニル−ＣＨ2−、ベンゾ[ｂ]チオフェン
−３−イル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ2−、トランス−スチリル、Ｈ2ＮＣ(
Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、２−トリフルオロメチルフェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2、φＣ(Ｏ)Ｎ
ＨＣＨ(φ)ＣＨ2−、メシチル、ＣＨ3ＣＨ(＝ＮＨＯＨ)ＣＨ2−、４−ＣＨ3−φ
−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、φＣ(Ｏ)ＣＨ(φ)ＣＨ2−、(ＣＨ3)2ＣＨＣ(Ｏ)Ｎ
ＨＣＨ(φ)−、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)3−、
２,２,２−トリフルオロエチル、１−(トリフルオロメチル)エチル、２−ＣＨ3
−ベンゾフラン−３−イル、２−(２,４−ジクロロフェノキシ)エチル、φＳＯ2 ＣＨ2−、３−シクロヘキシル−ｎ−プロピル、ＣＦ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および
Ｎ−ピロリジニルが含まれる。
【００２７】 現時点では、Ｒ2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される
のが好ましい。
【００２８】 各Ｒ2 ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から（独立して）
選択されるのが好ましい。
【００２９】 特に好ましいＲ2およびＲ2 ’置換分（Ｒ2 ’が水素以外である場合）には、例
として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチル
−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキ
シル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ−ブト−２−エニル、３
−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−インド
ール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオ
ロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェ
ニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−
(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド−６−イル、ｐ−(Ｎ−モルホ
リノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダ
ゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)、−ＣＨ2−チオフェ
ン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピル、−ＣＨ2−チオフェン−３
−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−
ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−２−メチル
シクロペンチル、−シクロヘキシ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣ
Ｈ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−
ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ−Ｂｏｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ 2 、−ＣＨ2−ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル
)、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル)、−ＣＨ2−ナ
フチル（例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル)、−ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)
、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２
−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、４,５,６,７−テトラヒ
ドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、５−
クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、６
−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、チエン−２−イル、チエ
ン−３−イルなどが含まれる。
【００３０】 好ましくは、Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルから
なる群から選択される。別の好ましい態様では、Ｒ3はアルキル、置換アルキル
またはアリールである。より好ましくは、Ｒ3はアルキルである。
【００３１】 特に好ましいＲ3置換分には、例として、水素、メチル、２−メチルプロピル
、ヘキシル、メトキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル
、４−フェニルブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチル
、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００３２】 現時点では、Ｒ4はアルキルまたは置換アルキルであるのが好ましい。
【００３３】 Ｒ5はアルキル；置換アルキル；フェニル；置換フェニル、例えば２−フルオ
ロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニ
ルなど；シクロアルキル、例えばシクロヘキシルなど；またはヘテロアリールま
たはヘテロサイクリック、例えば１−ピペリジニル（1-piperdinyl）、２−ピリ
ジル、２−チアジル、２−チエニルなどであるのが好ましい。
【００３４】 好ましくはｆは０または１である。より好ましくはｆは０である。
【００３５】 Ｙが基：−(ＣＨＲ2 ’)a−ＮＨ−である場合、整数ａは好ましくは２，３また
は４であり、より好ましくは２または４であり、さらにより好ましくはａは２で
ある。好ましい態様では、Ｙは式：−ＣＨＲ2 ’−ＣＨ2−ＮＨ−（式中、Ｒ2 ’
は本明細書中で定義されるとおりである）で示され、これには記載の好ましい態
様が含まれる。
【００３６】 本発明の好ましい態様の１つでは、Ｗは式：
【化４２】 ［式中、各Ｒ6はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アル
ケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、
置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキ
シ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロ
アルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ニトロ、チオアルコキ
シ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、 −ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ 2 −アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され； 各Ｒ7はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ニトロ、チオアルコキシ、置
換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−
アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、 −ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ 2 −アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され； Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサ
イクリックからなる群から選択され； ｐは０〜４の整数であり；ｑは０〜４の整数である］ で示される環式の基である。
【００３７】 好ましくは、Ｒ6およびＲ7はアルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換ア
ルキル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハ
ロ、ニトロ、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から独立して
選択される。現時点では、より好ましくは、Ｒ6およびＲ7はフルオロである。
【００３８】 Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、シクロアルキルお
よび置換シクロアルキルからなる群から選択されるのが好ましい。より好ましく
は、Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群から
選択される。
【００３９】 特に好ましいＲ8置換分には、例として、水素、メチル、２−メチルプロピル
、ヘキシル、メトキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル
、４−フェニルブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチル
、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００４０】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４３】 ［式中、Ｒ6、Ｒ7およびｐは本明細書中に定義されるとおりであり、ｒは０〜３
の整数である］ で示される環式の基である。
【００４１】 本発明のさらに別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４４】 ［式中、Ｒ6およびｐは本明細書中に定義されるとおりである］ で示される環式の基である。
【００４２】 本発明のさらに別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４５】 ［式中、Ｒ6およびｐは本明細書中に定義されるとおりである］ で示される環式の環である。
【００４３】 本発明のさらに別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４６】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書中に定義されるとおりであり； 各Ｒ9はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクアル
ケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックから
なる群から独立して選択され；ならびに、 ｇは０〜２の整数である］ で示される環式の環である。
【００４４】 現時点では、Ｒ9はアルキルまたは置換アルキルであるのが好ましい。
【００４５】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４７】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは本明細書中に定義されるとおりである］
で示される環式の環である。
【００４６】 本発明のさらに別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４８】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは本明細書中に定義されるとおりである］
で示される環式の環である。
【００４７】 本発明のさらに別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化４９】 ［式中、Ｒ6、各Ｒ8およびｐは本明細書中に定義されるとおりである］ で示される環式の環である。
【００４８】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化５０】 ［式中、Ｒ6、各Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは本明細書中に定義されるとおりである
］ で示される環式の環である。
【００４９】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化５１】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書中に定義されるとおりであり； Ｒ10はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
置換アルキニル、置換アミノ、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
ック、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択される］ で示される環式の環である。
【００５０】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化５２】 ［式中、Ｒ6、Ｒ10およびｐは本明細書中に定義されるとおりであり； Ｄ−Ｅはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレンおよ
び−Ｎ＝ＣＨ−からなる群から選択される］ で示される環式の環である。
【００５１】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化５３】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは本明細書中に定義されるとおりであり； Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−である］ で示される環式の環である。
【００５２】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化５４】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは本明細書中に定義されるとおりである］ で示される環式の環である。
【００５３】 本発明の別の好ましい態様では、Ｗは式：
【化５５】 ［式中、Ｒ8は本明細書中に定義されるとおりである］ で示される環式の環である。
【００５４】 上記式中、好ましくは各Ｒ6はアルキル、置換アルキル、アルコキシおよびハ
ロからなる群から独立して選択され；各Ｒ7はアルキル、置換アルキル、アルコ
キシおよびハロからなる群から独立して選択され；各Ｒ8はアルキル、置換アル
キル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；各Ｒ9
はアルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立
して選択され；ならびにｇ、ｐ、ｑおよびｒは０または１である。より好ましく
は、ｇ、ｐ、ｑおよびｒは０である。
【００５５】 本発明の化合物には、例として、以下のものが含まれる：
【化５６】 すなわち５Ｓ−［Ｎ’−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−メチルブチリル）−２Ｓ−ア
ミノプロプ−１−イル］アミノ−７−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン。
【００５６】 本発明の生成物には、任意の立体化学中心におけるＲ，Ｓエナンチオマーの混
合物が含まれる。しかし、キラル生成物が望まれる場合、このキラル生成物はＬ
−アミノ酸誘導体に対応するものであるのが好ましい。本明細書中に記載の式で
は、立体化学中心におけるＲ，Ｓエナンチオマーの混合物は慣習的に曲がった線
（squiggly line）によって示されることがある。また別の場合には、立体化学
中心に立体化学的表示がないこともあり、これはまた、エナンチオマーの混合物
が存在することを意味している。
【００５７】 また、本発明の範囲内には、アシル化形態のアルコールおよびチオール、１つ
またはそれ以上のアミンのアミナール（aminals）などを含む、上記式Ｉで示さ
れる化合物のプロドラッグが含まれる。
【００５８】 発明の詳細な記述 上記のように、本発明はβ−アミロイドペプチドの放出および／またはその合
成を阻害し、したがってアルツハイマー病の処置において有用性を有する化合物
に関する。本発明をさらに詳細に記載する前に、まず以下の用語を定義する。
【００５９】 定義 用語「β−アミロイドペプチド」とは、分子量約４．２ｋＤの３９〜４３アミ
ノ酸ペプチドであって、正常なβ−アミロイドペプチドの突然変異体および翻訳
後修飾体を含む、Glenner, et al1によって記載されるタンパク質の形態と実質
的に相同であるペプチドを表す。いずれの形態であれ、β−アミロイドペプチド
は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と称される、大きな膜貫通（me
mbrane-spanning）糖タンパク質の約３９〜４３アミノ酸断片である。その４３
−アミノ酸配列は： 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 Ile Ala Thr （配列番号１） またはこれと実質的に相同な配列である。
【００６０】 「アルキル」とは、好ましくは炭素原子１〜２０個を有し、より好ましくは炭
素原子１〜６個を有する一価のアルキル基を表す。本用語の例には、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシ
ルなどの基がある。
【００６１】 「置換アルキル」とは、好ましくは、１〜５個、好ましくは１〜３個の、アル
コキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、
置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ
、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオ
ケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオ
キシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロシ
クロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル
、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ 2 −アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテ
ロアリールからなる群から選択される置換分を有する、炭素原子１〜１０個のア
ルキル基を表す。
【００６２】 「アルキレン」とは、好ましくは炭素原子１〜１０個、より好ましくは炭素原
子１〜６個を有する２価のアルキレン基を表す。この用語の例には、メチレン（
−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば−ＣＨ2 ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）などの基がある。
【００６３】 「置換アルキレン」とは、好ましくは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロ
アルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシル、
アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、ア
ミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキ
シルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキ
シ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ニ
トロ −ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−
ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリ
ールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換
分を有する、炭素原子１〜１０個のアルキレン基を表す。さらに、この置換アル
キレン基には、アルキレン基上の２個の置換分が縮合して、アルキレン基と縮合
している１個またはそれ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリック
またはヘテロアリール基を形成しているものが含まれる。好ましくは、この縮合
シクロアルキル基には１〜３個の縮合環構造が含まれる。
【００６４】 「アルケニレン」とは、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜６個の炭
素原子を有する２価のアルケニレン基を表す。この用語の例には、エテニレン（
−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−および−
Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−）などの基がある。
【００６５】 「置換アルケニレン」とは、好ましくは、アルコキシ、置換アルコキシ、シク
ロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシル
、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、
アミノアシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボ
キシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコ
キシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、
ニトロ −ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ
−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−ア
リールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置
換分を有する、炭素原子２〜１０個のアルケニレン基を表す。さらに、この置換
アルキレン基には、アルキレン基上の２個の置換分が縮合して、アルキレン基と
縮合している１個またはそれ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリ
ックまたはヘテロアリール基を形成しているものが含まれる。
【００６６】 「アルカリール」とは、好ましくは、アルキレン部分に炭素原子１〜８個を、
アリール部分に炭素原子６〜１０個を有する−アルキレン−アリール基を表す。
このようなアルカリール基の例には、ベンジル、フェネチルなどがある。
【００６７】 「アルコキシ」とは基：アルキル−Ｏ−を表す。好ましいアルコキシ基には、
例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１
，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。
【００６８】 「置換アルコキシ」とは基：置換アルキル−Ｏ−（ここに、置換アルキルは上
に定義されるとおりである）を表す。
【００６９】 「アルキルアルコキシ」とは基：−アルキレン−Ｏ−アルキルを表し、これに
は、例として、メチレンメトキシ（−ＣＨ2ＯＣＨ3）、エチレンメトキシ（−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＣＨ3）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ(ＣＨ3)2）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(ＣＨ3)3）などが
含まれる。
【００７０】 「アルキルチオアルコキシ」とは、基：−アルキレン−Ｓ−アルキルを表し、
これには、例として、メチレンチオメトキシ（−ＣＨ2ＳＣＨ3）、エチレンチオ
メトキシ（−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）、ｎ−プロピレン−チオ−イソ−プロポキシ
（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ(ＣＨ3)2）、メチレンチオ−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ2 ＳＣ(ＣＨ3)3）などが含まれる。
【００７１】 「アルケニル」とは、好ましくは炭素原子２〜１０個、より好ましくは炭素原
子２〜６個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部
位を有するアルケニル基を表す。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ
＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソ−プロペニル（−Ｃ(
ＣＨ3)＝ＣＨ2）などが含まれる。
【００７２】 「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ニトロ −ＳＯ
−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−
ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換分を有する、
上に定義されるアルケニル基を表す。
【００７３】 「アルキニル」とは、好ましくは炭素原子２〜１０個、より好ましくは炭素原
子２〜６個を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルキニル不飽和部
位を有するアルキニル基を表す。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡
ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【００７４】 「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシル、アシル、アシ
ルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオ
キシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル
、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール
、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ニトロ −ＳＯ
−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリー
ル、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−
ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換分を有する、
上に定義されるアルキニル基を表す。
【００７５】 「アシル」とは、基：アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)−、シクロ
アルキル−Ｃ(Ｏ)−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−Ｃ(Ｏ)−、ヘ
テロアリール−Ｃ(Ｏ)−およびヘテロサイクリック−Ｃ(Ｏ)−（ここに、アルキ
ル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールおよびヘテロサイクリックは本明細書中で定義されるとおりである）を表
す。
【００７６】 「アシルアミノ」とは、基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ［式中、各Ｒは水素、アルキル
、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックからなる群か
ら独立して選択されるか、両Ｒ基は結合して、ヘテロ環式の基を形成する（ここ
にアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリッ
クは本明細書中で定義されるとおりである）］を表す。
【００７７】 「アミノ」とは基：−ＮＨ2を表す。
【００７８】 「置換アミノ」とは基：−Ｎ（Ｒ）2［式中、各Ｒは水素、アルキル、置換ア
ルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール
、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック
からなる群から独立して選択されるか、両Ｒ基は結合してヘテロ環式の基を形成
する］を表す。両Ｒ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ）2はアミノ基である。置換
アミノ基の例には、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−(置換
アルキル)アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロ
アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロサイクリックアミノおよび、アルキル
、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックから選択
される種々の置換分を有する非対称二置換アミンなどが含まれる。
【００７９】 用語「アミノ保護基」とは、アミノ基と結合すると、該アミノ基において望ま
しくない反応が生じるのを妨げ、慣用の化学的および／または酵素的手法によっ
て除去され、アミノ基を回復させることができる任意の基を表す。本発明では任
意の既知のアミノ保護基を用いることができる。典型的には、アミノ保護基は、
次の前もって決定されている化学反応または一連の反応において用いられる特定
の試薬および反応条件に対し、得られた保護アミノ基を非反応性にするように選
択される。反応完了後、このアミノ保護基を選択的に除去し、アミノ基を回復さ
せる。適当なアミノ保護基の例には、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アセチル、１−(１’−アダマンチル)−１
−メチルエトキシカルボニル（Ａｃｍ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）
、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、２−ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカ
ルボニル（Ｂｐｏｃ）、tert−ブチルジメチルシリル（Ｂｓｉ）、ベンゾイル（
Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ）、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロフェニルスル
フェニル（Ｎｐｓ）、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（ＮＰｙｓ）、ト
リフルオロアセチル（Ｔｆａ）、２，４，６−トリメトキシベンジル（Ｔｍｏｂ
）、トリチル（Ｔｒｔ）などが含まれる。所望であれば、固形支持体に共有結合
させたアミノ保護基を用いてもよい。
【００８０】 「アミノアシル」とは、基：−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ［式中、各Ｒは独立して水素、
アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック
であり、ここにアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテ
ロサイクリックは本明細書中で定義されるとおりである］を表す。
【００８１】 「アミノアシルオキシ」とは、基：−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、各Ｒは独立し
て水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイ
クリックであり、ここにアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールお
よびヘテロサイクリックは本明細書中で定義されるとおりである］を表す。
【００８２】 「アシルオキシ」とは、基：アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−、アリール−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)Ｏ−およびヘテロサイクリック−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−を表し、ここにアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックは本明細書中に定義さ
れるとおりである。
【００８３】 「アリール」とは、炭素原子６〜１４個を有し、単環（例えばフェニル）また
は縮合多重環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環
式基を表す。好ましいアリールにはフェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００８４】 アリール置換分に関する定義によって特に記載されない限り、このようなアリ
ール基は場合により、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキ
シ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル
、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカ
リール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアル
キル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、アミノア
シルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオ
アリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換
アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、
−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリールおよび
トリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換分によって置換されて
いる可能性がある。好ましい置換分には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ
、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシが含まれる。
【００８５】 「アリールオキシ」とは、基：アリール−Ｏ−［式中、アリール基は上に定義
されるとおりであり、場合により上に定義される置換アリール基を含むこともあ
る］を表す。
【００８６】 「カルボキシアルキル」とは、基：−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−置換アルキル［ここにアルキルは上に定義されるとおりである］を表す。
【００８７】 「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜１２個を有し、単環または縮合多重環
を有する環式のアルキル基を表す。このようなシクロアルキル基には、例として
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのよう
な単環構造またはアダマンタニルなどのような多重環構造が含まれる。
【００８８】 「置換シクロアルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル
、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、ア
シルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシル
オキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル
、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チ
オアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオ
キシ、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキ
シアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリー
ル、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−
ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜
５（好ましくは１〜３）個の置換分を有するシクロアルキル基を表す。
【００８９】 「シクロアルケニル」とは、炭素原子４〜８個を有し、単環および少なくとも
１個の内部不飽和部位を有する、環式のアルケニル基を表す。適当なシクロアル
ケニル基の例には、例えばシクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル
、シクロオクト−３−エニルなどが含まれる。
【００９０】 「置換シクロアルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、
アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシ
ルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシ
ル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換
チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコ
キシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリ
ール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、
−ＳＯ2−アリール、および−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される
１〜５個の置換分を有するシクロアルケニル基を表す。
【００９１】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
表し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００９２】 「ヘテロアリール」とは、（１個以上の環が存在する場合）少なくとも１個の
環内に、炭素原子１〜１５個および、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテ
ロ原子１〜４個を有する芳香族の基を表す。
【００９３】 ヘテロアリール置換分に関する定義によって特に記載されない限り、このよう
なヘテロアリール基は、場合により、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アル
キル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、
置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシル
アミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カ
ルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
ック、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオア
ルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル
、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ 2 −アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロア
リールおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換分によっ
て置換されている可能性がある。このようなヘテロアリール基は単環（例えばピ
リジルまたはフリル）または縮合多重環（例えばインドリジニルまたはベンゾチ
エニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよび
フリルが含まれる。
【００９４】 「ヘテロアリールオキシ」とは、基：−Ｏ−ヘテロアリールを表す。
【００９５】 「ヘテロ環」または「ヘテロ環式（ヘテロサイクリック）」とは、単環または
縮合多重環を有し、その環内に炭素原子１〜１５個および、窒素、硫黄または酸
素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価の飽和または不飽和基を表
す。
【００９６】 ヘテロ環式置換分に関する定義によって特に記載されない限り、このようなヘ
テロ環式基は、場合により、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置
換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシル
アミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキ
シ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カ
ルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、置換チオア
ルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ
、ヘテロサイクリック、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシア
ミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、
−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ 2 −アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個
の置換分で置換されている可能性がある。このようなヘテロ環式の基は単環また
は縮合多重環を有し得る。好ましいヘテロ環式基にはモルホリノ、ピペリジニル
などが含まれる。
【００９７】 ヘテロ環およびヘテロアリール化合物の例には、ピロール、フラン、イミダゾ
ール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジ
ン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキ
ノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン
、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、ア
クリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール
、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニ
ルなど、ならびにヘテロ環群を含むＮ−アルコキシ−窒素が含まれるが、これら
に限定されない。
【００９８】 「ヘテロシクロオキシ」とは、基：−Ｏ−ヘテロ環を表す。
【００９９】 「ケト」または「オキソ」とは、基：＝Ｏを表す。
【０１００】 「オキシアシルアミノ」とは、基：−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ［式中、各Ｒは独立し
て水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイ
クリックである（ここにアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールお
よびヘテロサイクリックは本明細書中で定義されるとおりである）］を表す。
【０１０１】 「チオール」とは、基：−ＳＨを表す。
【０１０２】 「チオアルコキシ」とは、基：−Ｓ−アルキルを表す。
【０１０３】 「置換チオアルコキシ」とは、基：−Ｓ−置換アルキルを表す。
【０１０４】 「チオアリールオキシ」とは、基：アリール−Ｓ−［式中、アリール基は上に
定義されるとおりであり、上に定義される置換アリール基を含むこともある］を
表す。
【０１０５】 「チオヘテロアリールオキシ」とは、基：ヘテロアリール−Ｓ−［式中、ヘテ
ロアリール基は上に定義されるとおりであり、上に定義される置換アリール基を
含むこともある］を表す。
【０１０６】 「チオケト」とは基：＝Ｓを表す。
【０１０７】 用語「５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン」は
、式：
【化５７】 ［命名目的で、式中の原子および結合にはそれぞれ、記載のように番号および文
字が付されている］ で示される多環式ε−カプロラクラム環系を表す。
【０１０８】 用語「５，６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ［８，１−ａｂ］［３］ベンゾアゼピン
−８（９Ｈ）−オン」は、式：
【化５８】 ［命名目的で、式中の原子および結合にはそれぞれ、記載のように番号および文
字が付されている］ で示される多環式ε−カプロラクタム環系を表す。
【０１０９】 用語「１，３，４，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ｂ］［
３］ベンゾアゼピン−６（２Ｈ）−オン」は、式：
【化５９】 ［命名目的で、式中の原子および結合にはそれぞれ、記載のように番号および文
字が付されている］ で示される多環式ε−カプロラクタム環系を表す。
【０１１０】 用語「４，５，６，７−テトラヒドロ−３，７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾア
ゾニン−２（１Ｈ）−オン」とは、式：
【化６０】 ［命名のため、式中の原子および結合にはそれぞれ、記載のように番号および文
字が付されている］ で示される多環式ε−カプロラクタム環系を表す。
【０１１１】 １個またはそれ以上の置換分を含有する、上の任意の基に関して、もちろん、
該基が、原子の空間的配置に関して実際的でなく、ならびに／あるいは合成的に
不可能ないずれの置換または置換パターンをも含まないことが理解されよう。
【０１１２】 用語「製薬的に許容される塩」とは、当分野に周知の、種々の有機および無機
の対イオンから誘導される、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩を表し、これ
には、単に例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などが含まれ；分子が塩基
性官能基を有している場合には、有機または無機の酸の塩、例えば塩酸塩、臭化
水素塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩などを製薬的に
許容される塩として用いることができる。
【０１１３】 用語「保護基」とは、本化合物の、１個またはそれ以上のヒドロキシル、チオ
ール、カルボキシル基または保護可能な他の官能基と結合した場合に、これらの
基において反応が起こることを妨げ、また、慣用の化学的または酵素的工程によ
ってこの保護基を除去し、保護されていない官能基を回復させることができる任
意の基を表す。用いられる除去可能な保護基が何であるかが重要というわけでは
なく、好ましい除去可能なヒドロキシル保護基には、慣用の置換分、例えばアリ
ル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン（benz
ylidine）、フェナシル、t−ブチル−ジフェニルシリルおよび、ヒドロキシル官
能基に化学的に導入することができ、その後、生成物の性質と適合する穏やかな
条件下、化学的方法または酵素的方法によって選択的に除去可能な任意の他の基
が含まれる。
【０１１４】 好ましいカルボキシル保護基には、生成物の性質と適合する穏やかな加水分解
条件によって除去可能なメチル、エチル、プロピル、t−ブチルなどのエステル
が含まれる。
【０１１５】 化合物製造 ｍおよびｎが１である場合、反応式１に記載のような慣用の還元的アミノ化、
次いでアシル化により、式Ｉで示される化合物を容易に製造できる。 反応式１
【化６１】
【０１１６】 反応式１に示されるように、保護されたアルデヒドまたはケトン化合物１（式
中、Ｂ1は保護基であり、Ｒ2 ’およびａは本明細書中に定義されるとおりである
）をアミン化合物、例えば２（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐおよびｑは本明細書中
に定義されるとおりである）と、慣用の還元的アミノ化によってカップリングさ
せ、脱保護した後に中間体３を得ることができる。反応式１において、アミン化
合物２は単に例示的であり、当業者であれば、本明細書中に記載される任意の他
の環系のアミノ誘導体をこの反応において用いてもよいことを認識するであろう
。典型的には、この反応はアミン化合物２を過剰量の化合物１、好ましくは１．
１〜２当量の化合物１および過剰量、好ましくは１．１〜１．５当量の還元剤、
例えばシアノホウ水素化ナトリウムと接触させることによって行う。一般に、こ
の反応は本質的に不活性な希釈剤、例えばメタノール中、約０℃〜約５０℃、好
ましくは室温で、約０．５〜３時間行う。次いで慣用の手法と試薬を用いてアミ
ン保護基を除去し、中間体３を得る。
【０１１７】 次いで中間体３をカルボン酸化合物、例えば４（式中、Ｒ1、Ｔ、Ｘ’および
Ｘ”は本明細書中に定義されるとおりである）とアシル化またはカップリングさ
せ、化合物５を得ることができる。この反応は典型的に、慣用のカップリング試
薬と手法、および少なくとも化学量論量の中間体３およびカルボン酸化合物４を
用いて行う。例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールなどのような周知の添加剤を使用してか、あるいは使用せずに、カル
ボジイミド化合物のような周知のカップリング試薬を用いてカップリングを促進
することができる。この反応は慣用的に、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのような不活性な
非プロトン性極性希釈剤中で行う。別法として、化合物４の酸ハライドを反応（
１）において用いることができ、そのように用いる場合、典型的には適当な塩基
の存在下で用い、反応中に生成した酸を排除する。適当な塩基には、例として、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが
含まれる。
【０１１８】 別法として、慣用の試薬および手法を用い、式６：
【化６２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2 ’、Ｔ、Ｘ’、Ｘ”およびａは本明細書中に定義されるとおり
である］ で示される化合物をアミン化合物２で還元的アミノ化することによって化合物５
を製造できる。
【０１１９】 式７：
【化６３】 ［式中、Ｂ2は適当なアミン保護基であり、Ｒ1、Ｒ2 ’およびａは本明細書中に
定義されるとおりである］ で示される中間体をアミン化合物２で還元的アミノ化し、次いで慣用の手法を用
いて脱保護することによって、ｎが１であり、ｍが０である式１の化合物を同様
に製造できる。
【０１２０】 ｎが２であり、Ｙが両方とも式：−(ＣＨＲ2 ’)a−ＮＨ−で示される場合、慣
用的な試薬および手法を用い、中間体３を例えば化合物６または７でさらに還元
的アルキル化することによって、式Ｉで示される化合物を製造できる。別法とし
て、上記と同様の手法を用い、中間体３を保護されたアルデヒドまたはケトン化
合物１で還元的アルキル化し、得られた中間体を脱保護し、アシル化することが
できる。
【０１２１】 ｎが２であり、Ｙの一方が式：−(ＣＨＲ2 ’)a−ＮＨ−で示されるものであり
、他方のＹが式：−ＣＨＲ2−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−によって示されるものである化合物
は、上に記載されるような慣用のカップリング試薬および手法を用い、中間体３
を式８：
【化６４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚおよびｍは本明細書中に定義されるとおりである］ で示される保護されたカルボン酸とカップリングさせ、式Ｉで示される化合物を
得ることによって製造できる。
【０１２２】 別法として、反応式２に示されるように、まず、化合物２のようなアミン化合
物を保護されたカルボン酸化合物９とカップリングさせ、次いで、脱保護後、得
られた中間体１０を還元的にアルキル化することによって式Ｉで示される化合物
を製造できる。
【０１２３】 反応式２
【化６５】
【０１２４】 ｎが２である場合、アルデヒド、ケトンまたはカルボン酸単位をいっしょにカ
ップリングさせた後、上記の還元的アミノ化またはアシル化手法を用いてアミン
化合物と適当に反応させてもよい。次いで得られた中間体をアミン化合物、例え
ば化合物２とカップリングさせ、式Ｉの化合物を得る。
【０１２５】 アルデヒド、ケトンおよびカルボン酸出発物質の合成 上の反応において用いられるアルデヒド、ケトンおよびカルボン酸化合物は、
いくつかの種々の合成経路によって容易に製造でき、その具体的な経路は、化合
物製造の容易さ、出発物質の商業的入手可能性、ｍが０であるか、あるいは１で
あるか、ｎが１であるか、あるいは２であるかなどに関して選択できる。
【０１２６】 Ａ．アルデヒドおよびケトン化合物の合成 本発明で用いられるアルデヒドおよびケトン化合物、例えば１、６および７は
、慣用の酸化剤を用いて対応するアルコール化合物を酸化することにより容易に
製造できる。例えば、Ｎ−保護アミノ第一級アルコール化合物を Swern 酸化（S
wern oxidation）すると対応するアルデヒド化合物が得られる。典型的に、この
反応は、第三級アミン化合物、例えばトリエチルアミンの存在下、アルコール化
合物をオキサリルクロライドおよびジメチルスルホキシドの混合物と接触させる
ことによって行う。一般には、この反応は、不活性希釈剤、例えばジクロロメタ
ン中、初期温度約−７８℃、次いで室温で約０．２５〜２時間行い、アルデヒド
化合物を得る。この反応で用いられるアルコール化合物は市販されているか、あ
るいは慣用の試薬および手法を用いて製造できる。例えば、慣用の還元剤、例え
ば水素化アルミニウムリチウムなどを用い、対応するアミノ酸またはアミノ酸エ
ステルを還元することによって適当なアルコール化合物を製造できる。
【０１２７】 Ｂ．カルボン酸化合物の合成 式８（式中、ｍは０である）で示されるカルボン酸化合物は、種々の慣用的手
法によって製造できる。例えば、反応式３に示されるように、ハロ酢酸化合物１
１（式中、Ｚ’はハロ基、例えばクロロまたはブロモであり、Ｒ2は本明細書中
に定義されるとおりである）を第一級アミン化合物１２（式中、Ｒ1は本明細書
中に定義されるとおりである）と反応させ、アミノ酸化合物１３を得る。別法と
して、ハロ以外の脱離基、例えばトリフラートなどを用いてもよい。さらに、化
合物１１の適当なエステルをこの反応に用いることができる。
【０１２８】 反応式３
【化６６】 反応式３に示されるように、アミノ酸化合物１３を提供する条件下で適当なハ
ロ酢酸誘導体１１を第一級アミン化合物１２と反応させる。この反応は例えば Y
ates, et al.10に記載されており、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など
の適当な不活性希釈剤中で、化学量論的にほぼ当価なハロ酢酸化合物１１を第一
級アミン化合物１２と混合することによって進行させる。この反応では過剰量の
適当な塩基、例えば重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを用い、反応によ
って生じた酸を除去する。この反応は、好ましくは、約２５℃から約１００℃の
温度で、反応が完了するまで（典型的には１〜約２４時間）行う。この反応は、
引用によりその全体が本明細書中に包含される、米国特許第３，５９８，８５９
号にさらに記載されている。反応完了時に、沈降、クロマトグラフィー、ろ過な
どを含む慣用的方法によってＮ−置換アミノ酸化合物１３を回収する。
【０１２９】 この反応において用いられるそれぞれの試薬（例えばハロ酢酸化合物１１およ
び第一級アミン化合物１２）は当分野に周知であり、その大半が市販されている
。
【０１３０】 別の態様では、慣用的なＮ−アリール化によって、Ｒ1基をアラニンエステル
化合物（または他の適当なアミノ酸エステル化合物）とカップリングさせること
ができる。例えば化学量論的に当価であるか、あるいはわずかに過剰のアミノ酸
エステル化合物を適当な希釈剤、例えばＤＭＳＯに溶解し、ハロ−Ｒ1化合物：
Ｚ’−Ｒ1（式中、Ｚ’はハロ基、例えばクロロまたはブロモであり、Ｒ1は上に
定義されるとおりである）とカップリングさせることができる。この反応は過剰
の塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で行い、反応によって生成した酸を除
去する。この反応は典型的に１５℃〜約２５０℃で進行させ、約１〜２４時間で
完了する。反応完了時に、クロマトグラフィー、ろ過などを含む慣用的方法によ
ってＮ−置換アミノ酸エステル化合物を回収する。次いでこのエステル化合物を
慣用的方法によって加水分解し、カルボン酸化合物８（式中、ｍは０である）を
得る。
【０１３１】 さらに別の態様では、反応式４に示されるように、適当なピルビン酸エステル
化合物１４（式中、Ｒは典型的にアルキル基であり、Ｒ2は上に定義されるとお
りである）を第一級アミン化合物１２（式中、Ｒ1は本明細書中に定義されると
おりである）で還元的にアミノ化することによって、ｍが０である、式８で示さ
れるエステル化されたアミノ酸化合物を製造できる。
【０１３２】 反応式４
【化６７】 反応式４に示される反応は、典型的に、メタノール、エタノールなどのような
不活性希釈剤中、イミン化合物の形成（示していない）を提供する条件下で、化
学量論的にほぼ当価なピルビン酸エステル化合物１４とアミン化合物１２を混合
することによって行う。次いで、形成されたイミン化合物を、慣用的な条件下、
適当な還元剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、Ｈ2／パラジウム−炭素な
どによって還元し、Ｎ−置換アミノ酸エステル化合物１５を形成させる。特に好
ましい態様では、還元剤はＨ2／パラジウム−炭素であり、これを初期反応媒質
に包含させ、ワンポット手法においてインサイツでイミン化合物を還元し、Ｎ−
置換アミノ酸エステル化合物１５を得ることを可能にする。
【０１３３】 この反応は、好ましくは、１〜１０気圧下、約２０℃〜約８０℃で、反応が完
了するまで（典型的には１〜約２４時間）行う。反応完了時に、クロマトグラフ
ィー、ろ過などを含む慣用的方法によってＮ−置換アミノ酸エステル化合物１５
を回収する。次いでエステル化合物１５を加水分解し、ｍが０である対応するカ
ルボン酸誘導体８を得る。
【０１３４】 反応式５に記載されるように、酢酸誘導体４（式中、Ｒ1、Ｔ、Ｘ’およびＸ
”は本明細書中に定義されるとおりである）をエステル化アミノ酸の第一級アミ
ン化合物（式中、Ｒは典型的にアルキル基であり、Ｒ2は本明細書中に定義され
るとおりである）と慣用的にカップリングさせ、ｍが１である式８のカルボン酸
化合物を製造できる。
【０１３５】 反応式５
【化６８】 反応式５に記載されるように、この反応には、Ｎ−アセチル誘導体１７を提供
する条件下、適当な酢酸誘導体４をアミノ酸エステルの第一級アミン化合物１６
とカップリングさせることだけが関与する。この反応はペプチド合成に関して記
載されるように慣用的に行い、そこで用いられる合成方法を用いて本発明のＮ−
アセチルアミノ酸エステル化合物１７を製造できる。例えば、周知の添加剤、例
えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを
使用してか、あるいは使用せずに、周知のカップリング試薬、例えばカルボジイ
ミドを用いてカップリングを促進できる。この反応は慣用的に、ジメチルホルム
アミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
などのような不活性な非プロトン性極性希釈剤中で行う。別法では、化合物４の
酸ハライドを用いることができ、それを用いる場合、典型的には、適当な塩基の
存在下で用いて、反応中に生成した酸を除去する。適当な塩基には、例として、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが
含まれる。
【０１３６】 化合物４と化合物１６のカップリング反応は、好ましくは、約０℃〜約６０℃
において反応完了まで（典型的には１〜約２４時間）行う。反応完了時に、沈降
、クロマトグラフィー、ろ過などを含む慣用的方法によってＮ−アセチルアミノ
酸エステル化合物１７を回収するか、あるいは別法として、慣用的処理（例えば
水性抽出など）以外の精製および／または単離を行わずに、対応する酸に加水分
解する。
【０１３７】 各試薬（例えば酢酸誘導体４およびアミノ酸エステル化合物１６）は当分野に
周知であり、その大半が市販されている。
【０１３８】 化合物４のようなカルボン酸化合物は、ポリマー支持形態のカルボジイミドペ
プチドカップリング試薬を使用して製造したアミン化合物とカップリングさせる
ことができる。ポリマー支持形態のＥＤＣは、例えば（Tetrahedron Letters, 3
4(48), 7685 (1993))11に記載されている。さらに、新規カルボジイミドカップ
リング試薬であるＰＥＰＣおよびその対応するポリマー支持形態が発見され、こ
れは該化合物の製造に非常に有用である。
【０１３９】 ポリマー支持カップリング試薬の作成において使用するのに適当なポリマー は市販されているか、あるいはポリマー技術分野の当業者に周知である方法によ
って製造することができる。適当なポリマーはカルボジイミドの末端アミンと反
応性の部分を有する側鎖を有さなければならない。このような反応性の部分には
、クロロ、ブロモ、ヨードおよびメタンスルホニルが含まれる。好ましくはこの
反応性の部分はクロロメチル基である。さらに、ポリマーのバックボーンは、カ
ルボジイミドおよび、最終のポリマー結合カップリング試薬を用いる反応条件の
両者に対して不活性でなければならない。
【０１４０】 特定のヒドロキシメチル化樹脂を、ポリマー支持カップリング試薬の製造に有
用なクロロメチル化樹脂に変換することができる。これらのヒドロキシル化樹脂
の例には、Advanced Chemtech of Louisville, Kentucky, USA から入手可能な
４−ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂（Pam Resin）および４
−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（Wang Resin）がある（Advanced Che
mtech 1993-1994 catalog, page 115 を参照のこと）。これらの樹脂のヒドロキ
シメチル基は、当業者に周知の多数の方法のいずれかによって所望のクロロメチ
ル基に変換することができる。
【０１４１】 好ましい樹脂はクロロメチル化スチレン／ジビニルベンゼン樹脂であり、これ
は商業的入手が容易であるためである。名称からわかるように、これらの樹脂は
すでにクロロメチル化されており、使用前に化学的に修飾する必要がない。これ
らの樹脂は商業的には Merrifield's 樹脂として知られ、Aldrich Chemical Com
pany of Milwaukee, Wisconsin, USA から市販されている（Aldrich 1994-1995
catalog, page 899 を参照のこと）。ＰＥＰＣの製造方法およびそのポリマー支
持形態は反応式６に概説されている。
【０１４２】 反応式６
【化６９】
【０１４３】 この方法は、引用によりその全体が本明細書中に包含される１９９６年６月１
４日提出の米国特許出願第６０／０１９，７９０号14により完全に記載されてい
る。簡単には、ＰＥＰＣは、まずエチルイソシアネートを１−（３−アミノプロ
ピル）ピロリジンと反応させて製造する。得られた尿素を４−トルエンスルホニ
ルクロライドで処理して、ＰＥＰＣを得る。ポリマー支持形態は、標準的条件下
、ＰＥＰＣを適当な樹脂と反応させて所望の試薬を得ることにより製造する。
【０１４４】 これらの試薬を用いるカルボン酸化合物のカップリング反応は、室温付近から
約４５℃で約３〜１２０時間行う。典型的には、ＣＨＣｌ3との反応物を洗浄し
、残留した有機物を減圧下で濃縮することによって生成物を単離することができ
る。上に論考しているように、ポリマー結合試薬を用いた反応からの生成物の単
離は、反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮することが必要なだけであ
り、非常に簡単である。
【０１４５】 環式化合物（例えばベンゾアエピノン（Benzaepinones）、ジベンゾアゼピノン
、ベンゾジアゼピンおよび関連化合物）の製造 上記反応において用いられる環式化合物およびそのアミノ置換誘導体、例えば
化合物２は当分野に既知であるか、あるいは市販の出発物質および試薬を用い、
当分野で認識されている手法によって製造することができる。
【０１４６】 例えば、R. F. C. Brown et al., Tetrahedron Letters 1971, 8, 667-67012
およびその引用文献に記載されている手法を用いて、クロロメチルアミド中間体
を環化することによって、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｄ］アゼピ
ン−６−オンを製造することができる。
【０１４７】 さらに、代表的な環式化合物、すなわち５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［
ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの合成を反応式７に記載する。当業者には容易に明
らかであるように、適当な出発物質および試薬を選択することによって、反応式
１に記載の合成手法および以下に記載の反応条件を修飾し、本発明において使用
するのに適当な他の環式アミン化合物を製造できる。
【０１４８】 反応式７
【化７０】
【０１４９】 反応式７に示されるように、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ア
ゼピン−６−オン誘導体２３（式中、Ｒ6、Ｒ7、ｐおよびｑは上に定義されると
おりである）は、２−ブロモトルエン誘導体１８および２−ブロモアニリン誘導
体２０からいくつかの工程において容易に製造できる。この合成手法では、２−
ブロモトルエン誘導体１８をまず、対応する２−メチルフェニルボロナートエス
テル１９に変換する。この反応は典型的に、化合物１８を、ＴＨＦのような不活
性希釈剤中、約−８０℃〜約−６０℃の温度で、約０．２５から約１時間、約１
．０〜約２．１当量のアルキルリチウム試薬、好ましくはsec−ブチルリチウム
またはtert−ブチルリチウムで処理することによって行う。次いで、得られたリ
チウムアニオンを、過剰の、好ましくは１．５当量のトリアルキルボレート、例
えばトリメチルボレートでインサイツ処理する。この反応は初め−８０℃〜約−
６０℃で行い、ついで約０．５〜約３時間、約０℃〜約３０℃にまであたためる
。得られたメチルボロナートエステルは典型的には単離しないが、好ましくは、
反応混合物を過剰の、好ましくは約２．０当量のピナコールで処理してピナコー
ルエステルにインサイツ変換する。典型的にはこの反応を室温で約１２〜約２４
時間行い、２−メチルフェニルボロナートエステル１９（式中、好ましくは、両
Ｒa基はいっしょになって−Ｃ(ＣＨ3)2Ｃ(ＣＨ3)2−を形成する）を得る。
【０１５０】 別の反応では、化合物２０を約１．０〜約１．５当量のジ−tert−ブチル−ジ
カルボナートで処理して、２−ブロモアニリン誘導体２０のアミノ基をＮ−Ｂｏ
ｃ誘導体２１に変換する。典型的には、この反応は２５℃〜約１００℃の範囲の
温度で約１２〜４８時間行い、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ブロモアニリン誘導体２１を得
る。
【０１５１】 反応式７にさらに示されているように、次いで２−メチルフェニルボロナート
エステル化合物１９およびＮ−Ｂｏｃ−２−ブロモアニリン誘導体２１をカップ
リングさせ、ビフェニル誘導体２２を形成させることができる。この反応は典型
的に、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）の存在下、化合物２１を約１．０〜約１．２当量の化合物１９およ
び約１．０〜約１．２当量の炭酸カリウムと接触させることによって行う。一般
にこのカップリング反応は、希釈剤、好ましくは２０％水／ジオキサン中、不活
性雰囲気下、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で約６〜２４時間行う。
【０１５２】 次いでビフェニル誘導体２２の２−メチル基をカルボキシル化した後、環化し
て、ε−カプロラクタムを形成させることにより、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２３に容易に変換する。このカルボキシル
化反応は典型的に、不活性希釈剤、例えばＴＨＦ中、約−１００℃〜約−２０℃
の範囲の温度で約０．５〜６時間、化合物２２を約２．０〜約２．５当量の適当
な塩基、例えばsec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどと接触させる
ことによって行う。次いで、得られたジアニオンを過剰の無水の二酸化炭素で処
理し、カルボキシラートを形成させる。次いで、適当な希釈剤、例えばメタノー
ル中、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で、このカルボキシラートを過剰の塩
化水素で処理し、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−
オン２３を得る。上記手法の通常の修飾により、種々の他の環式化合物を製造で
きる。
【０１５３】 代表的化合物をアミノ化する好ましい合成手法は反応式８に示されるものであ
る。適当な出発物質および試薬を選択することによって、反応式８に示されてい
る合成手法および以下の反応条件を修飾でき、本発明における使用に適当な他の
アミノ化合物を製造可能であることが当業者には容易に明らかであろう。
【０１５４】 反応式８
【化７１】
【０１５５】 反応式８に示されるように、場合により、慣用の試薬および条件を用いて、５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２３をＮ−アル
キル化し、７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピ
ン−６−オン誘導体２４を得てもよい。この反応は典型的には、まず、ＤＭＦ、
ＴＨＦなどの不活性希釈剤中、約−７８℃〜約５０℃の範囲の温度で約０．２５
〜約６時間、化合物２３を約１．０〜１．５当量の適当な塩基、例えば水素化ナ
トリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどと接触させることに
よって行う。次いで、得られたアニオンを過剰の、好ましくは約１．１〜約２．
０当量のアルキル、置換アルキル、シクロアルキルハライドなど、典型的には、
クロライド、ブロミドまたはヨーダイドでインサイツ処理する。この反応を、典
型的には、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で約１．０〜約４８時間行い、７−ア
ルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン誘導
体２４を得る。
【０１５６】 次いで、約１．０〜約２．０当量の亜硝酸アルキルの存在下、７−アルキル−
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２４を過剰の
、好ましくは約１．０〜１．５当量の適当な塩基、例えばナトリウムビス（トリ
メチルシリル）アミドなどと接触させ、オキシム化する。本発明において使用す
るのに適当な亜硝酸アルキルには、例として、亜硝酸ブチル、亜硝酸イソアミル
などが含まれる。この反応は典型的に、ＴＨＦなどの不活性希釈剤中、約−１０
℃から約２０℃の範囲の温度で約０．５〜約６時間行い、７−アルキル−５−オ
キシモ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン誘導
体２５を得る。
【０１５７】 次いで、慣用の試薬および条件を用いて化合物２５を還元し、５−アミノ−７
−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン ２６ を得る。この還元反応は、好ましくは、オキシム化合物２５を触媒、例えば
ラネーニッケルの存在下で水素化することによって行う。この反応は、典型的に
、約２００psi〜約６００psiの水素下、希釈剤、好ましくはエタノールおよびア
ンモニア（約２０：１）混合物中、約７０℃〜約１２０℃の温度で約８〜４８時
間行う。別法として、もう１つの好ましい手法では、１０％ Ｐｄ／Ｃおよび約
３０〜約６０psiの範囲の水素を用い、約２０℃〜約５０℃の範囲の温度で約４
時間、このオキシム化合物を還元してもよい。一般に、得られた５−アミノ−７
−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン ２６ を、周知の手法、例えば再結晶および／またはクロマトグラフィーを用いて
精製する。
【０１５８】 別法として、まず５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６
−オン２３の５−ヨード誘導体２７を形成させることによって、５−アミノ−７
−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン ２６ を製造できる。この反応は、典型的には、A. O. King et al.13に記載のよ
うに、過剰のトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ＴＭＥＤＡなどの存在下、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で約３
〜３０分間、化合物２３を過剰の、好ましくは約１．２〜約２．５当量のトリメ
チルシリルヨーダイドで処理し、次いで約１．１〜約２．０当量のヨウ素（Ｉ2
）を添加することによって行う。典型的には、ヨーダイドを加えた後、約０℃〜
約２０℃の範囲の温度で約２〜４時間、反応物を攪拌し、５−ヨード−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２７を得る。
【０１５９】 次いで、アジ化アルカリ金属を用いて化合物２７由来のヨーダイドを置換し、
５−アジド−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン ２８ を得る。典型的には、この反応は、不活性希釈剤、例えばＤＭＦ中、約０℃
〜約５０℃の範囲の温度で約１２〜約４８時間、化合物２７を約１．１〜約１．
５当量のアジ化ナトリウムと接触させることによって行う。
【０１６０】 次いで、慣用の手法と試薬を用いて、このアジド誘導体２８を対応するアミノ
誘導体２９に還元する。例えば、希釈剤、好ましくはＴＨＦと水の混合物中、化
合物２８を過剰の、好ましくは約３当量のトリフェニルホスフィンと接触させる
ことによってアジド基を還元するのが好ましい。この還元反応は、典型的には、
約０℃〜約５０℃の範囲の温度で約１２〜４８時間行い、５−アミノ−５，７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２９を得る。
【０１６１】 次いで、慣用のアミノ保護基を用いて化合物２９のアミノ基を保護する。好ま
しくは、過剰の、好ましくは約２〜約３当量のトリアルキルアミン、例えばトリ
エチルアミンの存在下、化合物２９を約１．０〜約１．１当量のジ−tert−ブチ
ルジカルボナートで処理する。この反応は、典型的に、不活性希釈剤、例えばＴ
ＨＦ中、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、３〜約２４時間行い、５−(Ｎ−Ｂ
ｏｃ−アミノ)−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−
オン３０を提供する。
【０１６２】 次いで、場合により化合物３０をＮ−アルキル化し、アミノ基の脱保護後に、
５−アミノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼ
ピン−６−オン２６を得る。このＮ−アルキル化反応は、典型的に、約１．０〜
約１．５当量の適当な塩基、例えば炭酸セシウムなどの存在下、化合物３０を約
１．０〜１．５当量のアルキルハライド、置換アルキルハライドまたはシクロア
ルキルハライドで処理することによって行う。この反応は一般に、ＤＭＦなどの
ような不活性希釈剤中、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で約１２〜約４８時
間行う。
【０１６３】 このＮ−アルキル化反応において使用するのに適当な代表的アルキル、置換ア
ルキルおよびシクロアルキルハライドには、例として、１−ヨード−２−メチル
プロパン、メチルブロモアセテート、１−クロロ−３，３−ジメチル−２−ブタ
ノン、１−クロロ−４−フェニルブタン、ブロモメチルシクロプロパン、１−ブ
ロモ−２，２，２−トリフルオロエタン、ブロモシクロヘキサン、１−ブロモヘ
キサンなどが含まれる。
【０１６４】 次いで、慣用的手法および試薬を用いてＮ−Ｂｏｃ保護基を除去し、５−アミ
ノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６
−オン２６を得る。この脱保護反応は、典型的には、不活性希釈剤、例えば１，
４−ジオキサン中、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で約２〜約８時間、Ｎ−Ｂｏ
ｃ化合物３０を無水の塩化水素で処理することによって行う。一般に、周知の手
法、例えば再結晶および／またはクロマトグラフィーを用いて、得られた５−ア
ミノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−
６−オン２６を精製する。
【０１６５】 また、反応式９に示されるアジ化物転移反応を介して、５−アミノ−７−アル
キル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２６を
製造できる。
【０１６６】 反応式９
【化７２】 反応式９に示されるように、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ア
ゼピン−６−オン２３をまず、慣用の試薬および条件を用いて上記のようにＮ−
アルキル化し、７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ア
ゼピン−６−オン誘導体２４を得る。
【０１６７】 次いで７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン
−６−オン２４をアジ化物転移試薬と反応させ、５−アジド−７−アルキル−５
，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン３１を得る。典
型的には、この反応はまず、不活性希釈剤、例えばＴＨＦ中、約−９０℃〜約−
６０℃の範囲の温度で約０．２５〜約２．０時間、化合物２４を過剰の、好まし
くは約１．０〜１．５当量の適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミン
などと接触させることによって行う。次いで、得られたアニオンを過剰の、好ま
しくは約１．１〜約１．２当量のアジ化物転移試薬、例えば２，４，６−トリイ
ソプロピルベンゼンスルホニルアジド（トリシルアジド（trisyl azide））で処
理する。この反応は、典型的に、約−９０℃〜約−６０℃の範囲の温度で約０．
２５〜約２．０時間行う。次いで典型的には、この反応混合物を過剰の氷酢酸で
処理し、この混合物を放置して室温にまであたためた後、約３５℃〜約５０℃で
約２〜４時間加熱し、５−アジド−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン誘導体３１を得る。次いで慣用の試薬およ
び条件を用いて上記のように化合物３１を還元し、５−アミノ−７−アルキル−
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２６を得る。
【０１６８】 所望であれば、５−アミノ−７−アルキル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン２６および類似または関連化合物のアリール環
を、水素化触媒の存在下、水素で処理して部分的または完全に飽和させてもよい
。典型的には、この反応は、触媒、例えばロジウム−炭素の存在下、化合物２６
を約１０〜約１００psiの圧力の水素で処理することによって行う。この反応は
、典型的には、酢酸エチル／酢酸（１：１）などのような適当な希釈剤中、約２
０℃〜約１００℃の範囲の温度で約１２〜９６時間行う。
【０１６９】 本発明において有用な中間体の他の製造方法は、１９９８年６月２２日提出の
米国特許出願第０９／１０２，７２６号および本出願と同日に提出された米国特
許出願第 ／ ， 号（Attorney Docket No. 002010-345）（これら
はともに「多環式α−アミノ−ε−カプロラクタムおよび関連化合物（Polycycl
ic α-Amino-ε-caprolactams and Related Compounds)」と題され、引用により
その開示内容全体が本明細書中に包含される）に記載されている。
【０１７０】 さらに種々のベンゾアピノン（benzapinones）および関連化合物の合成は、Bu
sacca et al., Tetrahedron Lett., 33, 165-168 (1992); Crosisier et al., U
.S. Patent No. 4,080,449; J. A. Robl et al., Tetrahedron Lett., 36(10),
1593-1596 (1995); Flynn et al. J. Med. Chem. 36, 2420-2423 (1993); Orito
et al. Tetrahedron, 36, 1017-1021 (1980); Kawase et al., J. Org. Chem.,
54, 3394-3403 (1989); Lowe et al., J. Med. Chem. 37, 3789-3811 (1994);
Robl et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 1789-1794 (1994); Skiles et al
., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 773-778 (1993); Grunewald et al., J. Med
. Chem., 39(18), 3539- (1996); Warshawsky et al., Bioorg. Med. Chem. Let
t., 6, 957-962 (1996); Ben-Ishai, et al., Tetrahedron, 43, 439-450 (1987
); van Neil et al., Bioorg. Med. Chem. 5, 1421-1426 (1995); およびその引
用文献に記載されている。これらの刊行物および特許は、引用によりその全体が
本明細書中に包含される。
【０１７１】 同様に、慣用的手法および試薬を用いて、本発明において使用するのに適当な
種々のベンゾジアゼピン誘導体を製造できる。例えば、まずオキサリルクロライ
ド（oxayl chloride）を用いてグリシン誘導体の酸クロライドを形成させ、次い
で塩基、例えば４−メチルモルホリンの存在下、この酸クロライドを２−アミノ
ベンゾフェノンとカップリングさせることにより、２−アミノベンゾフェノンを
α−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル）グリシンと容易に
カップリングさせ、２−[α−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボ
ニル）グリシニル]−アミノベンゾフェノンを得ることができる。次いで、過剰
の、好ましくは約１．１〜約１．５当量の塩化水銀（ＩＩ）の存在下、この化合
物をアンモニアガスで処理し、２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシ
カルボニル)−グリシニル]アミノベンゾフェノンを得る。次いで、この中間体を
氷酢酸および酢酸アンモニウムで処理して容易に環化し、３−(ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン１を得ることができる。次いでＣｂｚ基を除去し、３−ア
ミノ−２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンを得る。
【０１７２】 別法として、慣用のアジ化物転移反応を用い、次いで得られたアジド基を還元
して対応するアミノ基を形成させることによって、２,３−ジヒドロ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの第３位を容易にアミノ化す
る。これらおよび関連反応に関する条件は以下に記載の実施例に示されている。
さらに、慣用的手法および試薬を用いて、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの第１位を容易にアルキル化する。例
えば、この反応は典型的に、まず、不活性希釈剤、例えばＤＭＦ中、ベンゾジア
ゼピノンを約１．１〜約１．５当量の塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウム
tert−ブトキシド、カリウム １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザ
ン、炭酸セシウムで処理することによって行う。この反応は典型的に、約−７８
℃〜約８０℃の範囲の温度で、約０．５〜約６時間行う。次いで、得られたアニ
オンを過剰の、好ましくは約１．１〜約３．０当量のアルキルハライド、典型的
にはアルキルクロライド、アルキルブロミドまたはアルキルヨーダイドと接触さ
せる。一般に、この反応は約０℃〜約１００℃の温度で約１〜約４８時間行う。
【０１７３】 さらに、本発明において用いられる３−アミノ−２，４−ジオキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンは典型的に、まずマロ
ン酸を１，２−フェニレンジアミンとカップリングさせることによって製造する
。この反応に関する条件は当分野に周知であり、例えばＰＣＴ出願ＷＯ ９６−
ＵＳ８４００ ９６０６０３に記載されている。次いで、慣用的手法および試薬
を用いてアルキル化およびアミノ化し、種々の３−アミノ−１，５−ビス（アル
キル)−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ
ンゾジアゼピンを得る。この手法は以下に記載の実施例にさらに詳細に示されて
いる。
【０１７４】 本明細書中に記載の合成方法を用いる式Ｉの化合物の合成では、出発物質はキ
ラル中心（例えばアラニン）を含む可能性があり、ラセミ出発物質が用いられる
場合には、得られる生成物はＲ，Ｓエナンチオマーの混合物である。別法として
、出発物質のキラル異性体を用いることができ、用いられる反応プロトコルが出
発物質をラセミ化させない場合には、キラル生成物が得られる。この反応プロト
コルには、合成中のキラル中心の転移が含まれ得る。
【０１７５】 したがって、特に記載しなければ、本発明の生成物はＲ，Ｓエナンチオマーの
混合物である。しかし、キラル生成物が所望である場合、このキラル生成物はＬ
−アミノ酸誘導体に対応する。別法として、Ｒ，Ｓ混合物からエナンチオマーを
分離して、一方または他方のステレオ異性体を得る精製技術によりキラル生成物
を得ることができる。この技術は当分野に周知である。
【０１７６】 医薬製剤 式Ｉで示される化合物は、医薬品として用いられる場合、通常、医薬組成物の
形態で投与される。これらの化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋
肉内および鼻腔内を含む種々の経路によって投与できる。これらの化合物は注射
用および経口組成物の両方として有効である。このような組成物は製薬分野に周
知の方法で製造され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０１７７】 本発明にはまた、製薬的に許容される担体とともに、活性成分として１つまた
はそれ以上の上記式Ｉの化合物を含む医薬組成物が含まれる。本発明の組成物の
作成では、通常、活性成分を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、あるい
はカプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形であってよい担体に包含させ
る。賦形剤が希釈剤として働く場合、これは、活性成分用のビヒクル、担体また
は媒体として作用する固形、半固形または液状物質であり得る。したがって、こ
の組成物は錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシ
ル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形また
は液状媒体として）、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏剤、ゼラチ
ン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌パッケージ粉末剤の剤
型とすることができる。
【０１７８】 製剤の製造では、活性化合物を粉砕し、適当な粒子サイズにした後、他の成分
と混合することが必要であるかもしれない。活性化合物が実質的に不溶性である
場合、通常は２００メッシュ以下の粒子サイズにまで粉砕する。活性化合物が実
質的に水溶性である場合、通常、その粒子サイズを製粉によって調節し、製剤中
における実質的な単一分布、例えば４０メッシュを提供する。
【０１７９】 適当な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース
、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、
アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース
、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロー
スが含まれる。この製剤にはさらに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグ
ネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばメチルベ
ンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート；甘味料；および香料を含ま
せることができる。本発明の組成物は、当分野に既知の手法を用いて、患者に投
与した後、活性成分をすばやく、持続して、あるいは遅延して放出するように製
剤化できる。
【０１８０】 本組成物は、各投与量が約５〜約１００ｍｇ、より通常には約１０〜約３０ｍ
ｇの活性成分を含んでいる単位投与剤型で製剤化するのが好ましい。用語「単位
投与剤型」とは、ヒト患者および他の哺乳類に対する単一の適用量として適当な
物理的に別個の単位であり、各単位が、所望の治療効果を生じさせるように計算
された、あらかじめ決められた量の活性物質を、適当な医薬的賦形剤とともに含
むものを表す。好ましくは、医薬組成物の約２０重量％、より好ましくは約１５
重量％までの上記式Ｉの化合物を、不活性な医薬的担体（群）と均衡させて用い
る。
【０１８１】 この活性化合物は広い適用量範囲にわたって有効であり、一般に医薬有効量を
投与する。しかし、実際に投与される化合物の量は、医師により、処置されるべ
き症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体
重および応答、患者の徴候の重篤度などを含む関連する状況に照らして決定され
るものであることが理解されよう。
【０１８２】 固形組成物、例えば錠剤の製造に関しては、主要な活性成分を医薬的賦形剤と
混合し、本発明の化合物の均質な混合物を含む固形予備処方組成物（solid pref
ormulation composition）を形成させる。これらの予備処方組成物が均質である
ときは、活性成分が組成物中に均一に拡散させ、この組成物を、均等に有効な単
位投与剤型、例えば錠剤、ピル剤およびカプセル剤に容易に細分することができ
ることを意味する。次いで、この固形予備処方製剤（solid preformulation）を
、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位投与
剤型に細分する。
【０１８３】 本発明の錠剤またはピル剤をコーティングあるいは混合して、作用延長の利点
を提供する投与剤型にすることができる。例えば錠剤またはピル剤を内部投与成
分および、それを包むエンベロープの形の外部投与成分から構成することができ
る。この２つの成分は、胃での分解に抵抗し、内部成分が無傷で十二指腸内に入
るか、あるいはその放出を遅延させる腸溶性の層によって分離してもよい。この
ような腸溶性の層またはコーティングには種々の物質を用いることができ、この
ような物質には、多数の重合酸（polymeric acids）および、セラック、セチル
アルコールおよび酢酸セルロースのような物質と重合酸の混合物が含まれる。
【０１８４】 経口投与用、あるいは注射による投与用の、本発明の新規組成物を含ませ得る
液状剤型には、水溶液、適当な香りを付したシロップ、水性または油状懸濁液、
および、食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油を含
む香りを付したエマルジョンならびにエリキシル剤および同様の医薬的ビヒクル
が含まれる。
【０１８５】 吸入（inhalation or insufflation）用の組成物には、製薬的に許容される水
性溶媒または有機溶媒、またはその混合物中の溶液剤および懸濁剤、および粉末
剤が含まれる。液状または固形組成物には、上記の適当な製薬的に許容される賦
形剤を含ませてもよい。この組成物は、好ましくは、局所的あるいは全身性作用
のために、経口または鼻腔呼吸器経路で投与する。好ましい製薬的に許容される
溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いて噴霧することができる。噴霧装置から直
接、霧状化溶液を吸い込ませるか、あるいは噴霧装置をフェースマスクテント（
face masks tent）または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けてもよい。製剤を適当
な方法でデリバリーする装置から、好ましくは経口または鼻腔を介して、溶液剤
、懸濁剤または粉末剤組成物を投与することができる。
【０１８６】 以下の製剤例は本発明の医薬組成物を例示するものである。
【０１８７】 製剤例１ 以下の成分を含むゼラチン硬カプセル剤を製造する： 上記成分を混合し、３４０ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【０１８８】 製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する： 成分を混合し、各２４０ｍｇ重量の錠剤を圧縮成形する。
【０１８９】 製剤例３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入製剤を製造する： 活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器に加える。
【０１９０】 製剤例４ 活性成分３０ｍｇを含む各錠剤を以下のように製造する： 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュ米国ふるいに通し
、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次い
でこれを１６メッシュ米国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０℃〜６
０℃で乾燥し、１６メッシュ米国ふるいに通す。次いで、前もってＮｏ．３０メ
ッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮し、各１
５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１９１】 製剤例５ 薬物４０ｍｇを含む各カプセル剤を以下のように製造する： 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メ
ッシュ米国ふるいに通し、１５０ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【０１９２】 製剤例６ 活性成分２５ｍｇを含む各坐剤を以下のように製造する： 活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、必要最小加熱により前もっ
て融解させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称
２．０ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【０１９３】 製剤例７ ５．０ｍＬ用量当たり薬物５０ｍｇを含む各坐剤を以下のように製造する： 活性成分、スクロースおよびキサンゴムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュ米国ふ
るいに通し、次いで前もって作成しておいた微結晶セルロースおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料お
よび着色料を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加え、必要量
を製造する。
【０１９４】 製剤例８ 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メ
ッシュ米国ふるいに通し、５６０ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【０１９５】 製剤例９ 皮下製剤を以下のように製造することができる： （トウモロコシ油中の活性成分の溶解度に依存して、所望であれば、約５．０
ｍｇまたはそれ以上までの活性成分を本製剤中で用いることができる）。
【０１９６】 製剤例１０ 局所製剤を以下のように製造することができる： 白色軟性パラフィンを加熱して融解する。流動パラフィンおよび乳化ワックス
を加え、攪拌して溶解する。活性成分を加え、攪拌を継続して拡散させる。次い
でこの混合物を冷却し固化させる。
【０１９７】 本発明の方法において用いられる別の好ましい製剤では、経皮デリバリー装置
（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて、制御された量の本発
明の化合物を継続的または断続的に注入することができる。医薬物質のデリバリ
ー用の経皮パッチの構築および使用は当分野に周知である。例えば、引用により
本明細書中に包含される、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，
２５２号を参照のこと。このようなパッチは、医薬物質の継続的、パルス的（pu
lsatile）または必要次第のデリバリー用に構築することができる。
【０１９８】 しばしば、この医薬組成物を、直接または間接的に脳に導入することが望まし
いか、あるいは必要となるであろう。直接的技術には、通常、薬物デリバリーカ
テーテルをホストの脳室系に設置し、血液脳関門をバイパスさせることが含まれ
る。生物学的因子を身体の特定の解剖学的領域に輸送するのに用いられる移植可
能なデリバリー系の１つは、引用により本明細書中に包含される米国特許第５，
０１１，４７２号に記載されている。
【０１９９】 一般に好ましい間接的技術には、通常、組成物を製剤化して、親水性薬物から
脂溶性薬物への変換による薬物のレーテンティエーション（latentiation）を提
供することが含まれる。レーテンティエーションは一般に、薬物上に存在するヒ
ドロキシ基、カルボニル基、硫酸基および第一級アミン基を保護し、該薬物をよ
り脂溶性にすることによって達成され、血液脳関門を横切る輸送を可能にする。
別法として、一時的に血液脳関門を開くことができる高張性溶液の動脈内注入に
より親水性薬物のデリバリーを高めてもよい。
【０２００】 本発明において使用するための他の適当な製剤は、Remington's Pharmaceutic
al Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)
に見出すことができる。
【０２０１】 有用性 本発明の化合物および医薬組成物は、β−アミロイドペプチドの放出および／
またはその合成を阻害するのに有用であり、したがってヒトを含む哺乳類のアル
ツハイマー病を診断し、処置するのに有用性を有する。
【０２０２】 上記のように、本明細書中に記載の化合物は、上に記載の種々の薬物デリバリ
ー系において使用するのに適当である。さらに、投与化合物のインビボ血清半減
期を高めるため、化合物をカプセル化し、リポソーム内腔に導入し、コロイドと
して調製するか、あるいは該化合物の血清半減期を延長させる他の慣用的技術を
用いてもよい。例えば、引用により各々が本明細書中に包含される Szoka, et a
l., 米国特許第４，２３５，８７１号、第４，５０１，７２８号および第４，８
３７，０２８号に記載されるように、リポソームの調製には種々の方法が利用で
きる。
【０２０３】 患者に投与される化合物の量は、投与される物質、投与の目的、例えば予防ま
たは治療、患者の状態、投与方法などに応じて変化するであろう。治療的適用で
は、すでにＡＤを患っている患者に、該疾患およびその合併症の徴候のさらなる
開始を少なくとも部分的に抑制するのに十分な量の組成物を投与する。これを達
成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。この使用に有効な適用量は、
患者のＡＤの程度または重篤度、患者の年齢、体重および全体的状態などの要因
に応じて担当医の判断に依存するであろう。治療薬としての使用に関しては、約
１〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量の本明細書中に記載の化合物を投与する
のが好ましい。
【０２０４】 予防的適用では、（例えば遺伝的スクリーニング（genetic screening）また
は家族性の特徴（familial trait）によって決定される）ＡＤを発症する危険性
のある患者に、該疾患の徴候の開始を阻害するのに十分な量の組成物を投与する
。これを達成するのに十分な量を「予防有効量」と定義する。この使用において
有効な適用量は、患者の年齢、体重および全体的状態などの要因に応じて担当医
の判断に依存するであろう。予防薬としての使用に関しては、約１〜約５００ｍ
ｇ／ｋｇ／日の範囲の量の本明細書中に記載の化合物を投与するのが好ましい。
【０２０５】 上記のように、患者に投与される化合物は上記医薬組成物形態である。これら
の組成物は慣用の滅菌技術によって滅菌するか、あるいは滅菌ろ過してもよい。
得られた水溶液をそのまま使用するようにパッケージングするか、凍結乾燥し、
この凍結乾燥調製物を滅菌水性担体と混合してから投与してもよい。化合物調製
物のｐＨは典型的に３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８の
間である。特定の前記賦形剤、担体または安定化剤を使用して医薬的塩を形成さ
せ得ることが理解されよう。
【０２０６】 本明細書中に記載の化合物はまた、診断目的および薬物を発見する目的で細胞
に投与するのに適当である。具体的には、細胞のβ−アミロイドペプチド放出お
よび／または合成を診断するのに本化合物を使用することができる。さらに、本
明細書中に記載の化合物は、細胞のβ−アミロイドペプチド放出および／または
合成の阻害に対する他の候補薬物の活性を測定し、評価するのに有用である。
【０２０７】 以下に合成および生物学的実施例を挙げ、本発明を例示するが、これらはいか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
【０２０８】 実施例 以下の実施例では、下の略語は次の意味を有するものとする。略語が定義され
ていない場合、それは一般に許容される意味を有するものとする。
【０２０９】 BEMP = 2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルパーヒドロ-1,3,2
-ジアザホスホリン （2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3,2-diazaphosp
horine） Boc = t-ブトキシカルボニル BOP = ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート bd = ブロードの二重項（broad doublet） bs = ブロードの一重項（broad singlet） d = 二重項（doublet） dd = 二重項の二重項（doublet of doublets） DIC = ジイソプロピルカルボジイミド DMF = ジメチルホルムアミド DMAP = ジメチルアミノピリジン DMSO = ジメチルスルホキシド EDC = エチル-1-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド eq. = 当価（equivalents） EtOAc = エチルアセテート g = グラム HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 Hunig's base = ジイソプロピルエチルアミン L = リットル m = 多重項 M = モル濃度 max = 最大値 meq = ミリ当価（milliequivalent） mg = ミリグラム mL = ミリリットル mm = ミリメートル mmol = ミリモル ＭＯＣ = メトキシオキシカルボニル N = 規定 N/A = 測定不能（not available） ng = ナノグラム nm = ナノメートル OD = 光学密度 PEPC = １−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド PP-HOBT = ピペリジン−ピペリジン−１−ヒドロキシベンゾトリゾール psi = pounds per square inch φ = フェニル q = 四重項（quartet） quint. = 五重項（quintet） rpm = 回転／分 s = 一重項（singlet） t = 三重項（triplet） TFA = トリフルオロ酢酸 THF = テトラヒドロフラン tlc = 薄層クロマトグラフィー μL = マイクロリットル UV = 紫外線
【０２１０】 以下の実施例中では、すべての温度は摂氏の度である（特に記載しないかぎり
）。以下の実施例に記載の化合物は、下記の一般的手法を用いて製造する。
【０２１１】 以下の実施例および手法において、用語 "Aldrich" は、この手法で用いられ
る化合物または試薬が Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Pau
l Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA から市販されていることを示し；用語 "Fl
uka" は、化合物または試薬が Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street,
Ronkonkoma NY 11779 USA から市販されていることを示し；用語 "Lancaster"
は、化合物または試薬が Lancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham,
NH 03087 USA から市販されていることを示し；用語 "Sigma" は、化合物または
試薬が Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA から市販されている
ことを示し；用語 "Chemservice" は、化合物または試薬が Chemservice Inc.,
Westchester, PA から市販されていることを示し；用語 "Bachem" は、化合物ま
たは試薬が Bachem Biosciences Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at G
ulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA から市販されていることを示し；
用語 "Maybridge" は、化合物または試薬が Maybridge Chemical Co. Trevillet
t, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdom から市販されていることを示
し；ならびに用語 "TCI" は、化合物または試薬が TCI America, 9211 North Ha
rborgate Street, Portland OR 97203 から市販されていることを示し；用語 "A
lfa" は、化合物または試薬が Johnson Matthey Catalog Company, Inc. 30 Bon
d Street, Ward Hill, MA 01835-0747 から市販されていることを示し；用語 "N
ovabiochem" は、化合物または試薬が Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 No
rth Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087 から市販さ
れていることを示し；用語 "Oakwood" は、化合物または試薬が Oakwood Produc
ts, Inc., 1741 Old Dunbar Rd., West Columbia, SC 29169 から市販されてい
ることを示し；用語 "Advanced Chemtech" は、化合物または試薬が Advaced Ch
emtech, Louisville, KY から市販されていることを示し；用語 "Pfaltz & Baue
r" は、化合物または試薬が Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT, USA から市販さ
れていることを示し；ならびに用語 "Fluorochem" は、化合物または試薬が Flu
orochem Ltd. Wesley St. Old Glossop, Derbyshire SK13 9RY, United Kingdom
（米国での販売事業所に関しては、上記 Oakwood Products, Inc. を参照のこと
）から市販されていることを示す。
【０２１２】 Ｉ．カップリング手順 以下のカップリング手順を用いて本発明の化合物を製造することができる： 一般的手順Ａ 第一のＥＤＣカップリング手順 ０℃のＣＨ2Ｃｌ2中の対応するカルボン酸化合物および対応するアミノ酸エス
テル化合物またはアミド化合物の１：１混合物に、１．５当量のトリエチルアミ
ンを加え、次いで２．０当量のヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、次いで
１．２５当量のエチル−３−(３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド・
ＨＣｌを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで分離ろうとに移し
た。この混合物を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＣｌ飽和
水溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥した。得られた溶液を回転式蒸発装置
でストリッピングして溶媒を除き、粗製の生成物を得た。
【０２１３】 一般的手順Ｂ 第二のＥＤＣカップリング手順 対応する酸化合物（１当量）、Ｎ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．
６当量）、対応するアミン化合物（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（３当量）
およびジクロロメタン（または不溶性基質に関してはＤＭＦ）の混合物を氷−水
浴中で冷却し、攪拌して透明な溶液を得た。次いでこの反応混合物にＥＤＣ（１
．３当量）を加えた。次いで冷却浴を１〜２時間かけて室温にまであたため、反
応混合物を一晩攪拌した。次いで減圧下で反応混合物を蒸発乾固した。残留物に
２０％炭酸カリウム水溶液を加え、混合物を十分に振とうした後、油状生成物が
固化するまで（必要であれば一晩）静置した。次いで固形生成物をろ過によって
集め、２０％炭酸カリウム水溶液、水、１０％ ＨＣｌおよび水で十分に洗浄し
、通常純粋な状態で生成物を得た。ラセミ化は観察されなかった。
【０２１４】 一般的手順Ｃ 第三のＥＤＣカップリング手順 カルボン酸化合物をメチレンクロライドに溶解した。対応するアミノ酸エステ
ル化合物またはアミド化合物（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（５当量）およ
びヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．２当量）を順に加えた。丸底フ
ラスコに冷却浴を適用し、溶液を０℃にした。この時点で１．２当量の１−（３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。この
溶液を一晩攪拌し、窒素圧下で室温にした。炭酸ナトリウムの飽和水溶液、０．
１Ｍ クエン酸およびブラインで有機層を洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥す
ることによってこの反応混合物を処理した。次いで溶媒を除去し、粗製の生成物
を得た。
【０２１５】 一般的手法Ｄ 第四のＥＤＣカップリング手法 丸底フラスコに、窒素雰囲気下、ＴＨＦ中の、対応するカルボン酸化合物（１
．０当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１当量）および対応す
るアミン化合物（１．０当量）を入れた。よく攪拌した混合物に、適当量の（遊
離のアミン化合物に関しては１．１当量、塩酸アミン塩（hydrochloride amine
salts）に関しては２．２当量）の塩基、例えば Hunig's 塩基を加え、次いでＥ
ＤＣ（１．１当量）を加えた。室温で４〜１７時間攪拌した後、減圧下で溶媒を
除去し、残留物を酢酸エチル（または同様の溶媒）および水にとり、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、生成物を得た。
【０２１６】 一般的手法Ｅ ＢＯＰカップリング手順 氷−水浴中で冷却したＤＭＦ中のＮ−(３，５−ジフルオロフェニルアセチル
）アラニン（２mmol）の攪拌溶液に、ＢＯＰ（２．４mmol）およびＮ−メチルモ
ルホリン（６mmol）を加えた。この反応混合物を５０分間攪拌した後、０℃で冷
却したＤＭＦ中のα−アミノ−γ−ラクタム（２mmol）の溶液を加えた。冷却浴
を１〜２時間かけて室温にまであたためた後、反応混合物を一晩攪拌した。２０
％炭酸カリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、混合物を十分に振とうした。固形物
は形成されなかった。次いでこの混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄し、
減圧下で蒸発乾固させ、白色固形物を得た。次いで水（５０ｍＬ）を加え、混合
物を十分に振とうした。形成された沈殿をろ過によって集めた後、水、次いでジ
エチルエーテル１ｍＬで十分に洗浄し、生成物を得た（５１ｍｇ、０．１６mmol
、７．８％）。
【０２１７】 一般的手法Ｆ 酸クロライド化合物とアミノ酸エステル化合物のカップリング ピリジン５ｍＬ中の（Ｄ,Ｌ)−アラニンイソブチルエステル塩酸塩（４．６mm
ol）の攪拌溶液に、酸クロライド化合物４．６mmolを加えた。すぐに沈殿が生じ
た。この混合物を３．５時間攪拌し、ジエチルエーテル１００ｍＬに溶解し、１
０％ ＨＣｌで３回、ブラインで１回、２０％炭酸カリウムで１回ならびにブラ
インで１回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、生
成物を得た。この手順において他のアミノ酸エステル化合物を用いてもよい。
【０２１８】 一般的手法Ｇ カルボン酸化合物とアミノ酸エステル化合物のカップリング ＴＨＦ２０ｍＬ中のカルボン酸化合物（３．３mmol）および１,１'−カルボジ
イミダゾール（ＣＤＩ）の溶液を２時間攪拌した。（Ｄ,Ｌ)−アラニンイソブチ
ルエステル塩酸塩（３．６mmol）、次いでトリエチルアミン１．５ｍＬ（１０．
８mmol）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をジエチルエー
テル１００ｍＬに溶解し、１０％ ＨＣｌで３回、ブラインで１回、２０％炭酸
カリウムで１回ならびにブラインで１回洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、蒸発させて生成物を得た。この手順において他のアミノ酸エ
ステル化合物を用いてもよい。
【０２１９】 一般的手法Ｈ 第五のＥＤＣカップリング手順 丸底フラスコに、ＴＨＦ中のカルボン酸化合物（１．１当量）、アミン塩酸塩
（amine hydrochloride、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（１．１当量）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１当量）を加
え、次いで１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸
塩（ＥＤＣ）（１．１当量）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温
で１０〜２０時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ ＨＣ
ｌ（１×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×１０ｍＬ
）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ過によって乾燥剤を除去
し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付し、次いでＥｔＯＡｃおよびヘキサンからトリチュレートして精製
した。
【０２２０】 一般的手法Ｉ 第六のＥＤＣカップリング手順 Ｎ2下、０℃のＴＨＦ（０．０５〜０．１Ｍ）中のアミン化合物またはアミン
塩酸塩（１．０当量）の溶液または懸濁液に、カルボン酸化合物（１．０〜１．
１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．１〜１．１５当量）、
Hunig's 塩基（遊離のアミン化合物に関しては１．１当量、塩酸アミン塩に関し
ては１．１〜２．３当量）を加え、次いで１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１〜１．１５当量）を加えた。冷却浴を
除去し、混合物を室温にまで１０〜２４時間あたためた。この溶液または混合物
を、最初のＴＨＦ容量の３〜５倍容量のＥｔＯＡｃで希釈し、０．１〜１．０Ｍ
ＨＣｌ水溶液（１または２×）、希釈ＮａＨＣＯ3（１または２×）およびブラ
イン（１×）で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4で乾燥し
、ろ過し、濃縮して粗製の生成物を得、これをさらに精製するか、あるいはさら
に精製することなしに用いた。
【０２２１】 一般的手法Ｊ ＥＥＤＱカップリング手順 Ｎ2下、室温のＴＨＦ中のアミン化合物の溶液（１．０当量、０．０５〜０．
０８Ｍ、最終モル濃度）に、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ保護アミノ酸（１．１当量、固形物
としてか、あるいはＴＨＦ中、カニューレを介して）を加え、次いでＥＥＤＱ（
Aldrich、１．１当量）を加えた。この淡黄色溶液を室温で１６〜１６．５時間
攪拌した後、（最初のＴＨＦ容量の３〜５倍容量の）ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ
ＨＣｌ水溶液（２×）、希釈ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）およびブライン（１×
）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4またはＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。
【０２２２】 ＩＩ．カルボン酸化合物 以下の手法を用いて、本発明において有用なカルボン酸中間体を製造すること
ができる。 一般的手法ＩＩ−Ａ エステル化合物の遊離酸化合物への加水分解 エステル化合物の遊離酸化合物への加水分解は慣用的方法によって行った。以
下はこのような慣用的な脱エステル化方法の二つの例である。 方法Ａ：ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ １：１混合物中のカルボン酸エステル化合物に２
〜５当量のＫ2ＣＯ3を加えた。ｔｌｃにより反応の完了が示されるまで０．５〜
１．５時間、この混合物を５０℃にまで加熱した。この反応物を室温にまで冷却
し、回転式蒸発装置でメタノールを除去した。残留した水溶液のｐＨを〜２に調
節し、酢酸エチルを加え、生成物を抽出した。次いで有機相をＮａＣｌ飽和水溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。回転式蒸発装置でこの溶液をストリッピン
グして溶媒を除き、生成物を得た。
【０２２３】 方法Ｂ：アミノ酸エステル化合物をジオキサン／水（４：１）に溶解し、これ
に、水に溶解したＬｉＯＨ（〜２当量）を加え、添加後に溶媒全体がジオキサン
：水 約２：１になるようにした。この反応混合物を反応が完了するまで攪拌し
、ジオキサンを減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、エーテルで洗浄した。
層を分離し、水層をｐＨ２にまで酸性化した。この水層を酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をろ過した後、減圧下で除去し
た。慣用的方法（例えば再結晶）で残留物を精製した。
【０２２４】 一般的手法ＩＩ−Ｂ 酸クロライド化合物の調製 ３,５−ジフルオロフェニル酢酸（３０ｇ、０．１７４mol）(Aldrich) をジク
ロロメタンに溶解し、溶液を０℃にまで冷却した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ、触媒）
を加えた後、オキサリルクロライド（１８ｍＬ、０．２０mol）を５分間かけて
滴加した。この反応物を３時間攪拌した後、減圧下で回転式蒸発させ（rotoevap
otrate）、油状物を得、これを高度な減圧ポンプ下に１時間置き、淡黄色油状物
の３,５−ジフルオロフェニルアセチルクロライドを得た。同様にして、他の酸
クロライド化合物を製造できる。
【０２２５】 一般的手法ＩＩ−Ｃ Schotten-Baumann の手法 （一般的手法ＩＩ−Ｂから得られた）３,５−ジフルオロフェニルアセチルク
ロライドを、２Ｎ 水酸化ナトリウム（２１５ｍＬ、０．４３mol）中のＬ−アラ
ニン (Aldrich)（１６．７ｇ、０．１８７mol）の０℃溶液に滴加した。この反
応物を０℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。この反応物を水（１００ｍＬ
）で希釈した後、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。次いで有機層をブ
ライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で回転式蒸発させ
て残留物にした。この残留物を酢酸エチル／へキサンから再結晶し、所望の生成
物（３４．５ｇ、８２％収率）を得た。他の酸クロライド化合物をこの手法にお
いて用いて本発明に有用な中間体を製造してもよい。
【０２２６】 一般的手法ＩＩ−Ｄ 還元的アミノ化 水素化フラスコ中のアリールアミン化合物のエタノール溶液に、１当量の２−
オキソカルボン酸エステル化合物（例えばピルビン酸エステル）、次いで１０％
パラジウム−炭素（アリールアミン化合物を基準にして２５重量％）を加えた
。ｔｌｃによって反応の完了が示されるまで（３０分〜１６時間）、この反応物
をParr シェイカーにおいて２０ｐｓｉのＨ2で水素化した。次いでこの反応混合
物をセライト５４５床（Aldrich Chemical Company, Inc. から入手可能）を通
してろ過し、回転式蒸発装置で溶媒をストリッピングして除去した。次いで粗製
の生成残留物をクロマトグラフィーによってさらに精製した。
【０２２７】 以下の手法は、本発明化合物の製造において有用なカルボン酸中間体の合成を
示す。
【０２２８】 実施例Ａ Ｎ−(フェニルアセチル)−Ｌ−アラニンの合成 一般的手法ＩＩ−Ｃを用いて、フェニルアセチルクロライド（Aldrich）およ
びＬ−アラニン（Aldrich）から、融点１０２〜１０４℃の固形物として標題化
合物を製造した。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝９.１４（br s,１Ｈ),７.２１−７.４０（ｍ,
５Ｈ),６.２０（ｄ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ),４.５５（ｍ,１Ｈ),３.６１（ｓ,２Ｈ
),１.３７（ｄ,Ｊ＝７.１Ｈｚ,３Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１７６.０,１７１.８,１３４.０,１２９.４,
１２７.５,４８.３,４３.２,１７.９。
【０２２９】 実施例Ｂ Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニルアセチル)−Ｌ−アラニンの合成 一般的手法ＩＩ−Ｃを用いて、３,５−ジフルオロフェニルアセチルクロライ
ド（一般的手法ＩＩ−Ｂ）およびＬ−アラニン（Aldrich）から標題化合物を製
造した。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ3ＯＤ)：δ＝８.３２（br s,０.３Ｈ),６.７１（ｍ,２Ｈ),
６.６０（ｍ,１Ｈ),４.７４（br s,１.７Ｈ),４.１６（ｍ,１Ｈ),３.３６（ｓ,
２Ｈ),１.１９（ｄ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤ3ＯＤ)：δ＝１７５.９,１７２.４,１６４.４（ｄｄ,Ｊ＝
１３.０,２４５.３Ｈｚ),１４１.１,１１３.１（ｄｄ,Ｊ＝７.８,１７.１Ｈｚ),
１０２.９（ｔ,Ｊ＝２５.７Ｈｚ),４９.５,４２.７,１７.５。
【０２３０】 実施例Ｃ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンの合成 工程Ａ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンメチルエステル
の製造 上記一般的手法Ａにしたがい、シクロペンチル酢酸（Aldrich）およびフェニ
ルグリシンメチルエステル塩酸塩（Novabiochem）を用いて、融点８３〜８６℃
の固形物として標題化合物を製造した。反応をシリカゲルでのｔｌｃによってモ
ニターし（２５％ 酢酸エチル／へキサン中、Ｒｆ＝０．２８）、酢酸エチル／
へキサンから再結晶することによって精製した。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.３５（ｓ,５Ｈ),６.４４（bd,１Ｈ),５.６
（ｄ,１Ｈ),３.７２（ｓ,３Ｈ),２.２４（bs,３Ｈ),１.９−１.４（ｍ,６Ｈ),１
.２−１.０５（ｍ,２Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１７２.３,１７１.７,１３６.７,１２９.０,
１２８.６,１２７.３,５６.２,５２.７,４２.５,３６.９,３２.４０,３２.３８,
２４.８。 Ｃ16Ｈ21ＮＯ3（ＭＷ＝２７５.３５)；質量スペクトル分析（Ｍ＋Ｎａ）２９
８。
【０２３１】 工程Ｂ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンの製造 上記一般的手法ＩＩ−Ａにしたがい、（工程Ａで得られた）Ｎ−(シクロペン
チルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンメチルエステルを用いて、融点１５５〜
１５８℃の固形物として標題化合物を製造した。この反応をシリカゲルでのｔｌ
ｃによってモニターした（１０％ メタノール／ジクロロメタン中、Ｒｆ＝０．
１８）。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.６０（ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.４５（
ｍ,５Ｈ０,５.４１（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ),２.２０（ｍ,３Ｈ),１.８−１.１
（ｍ,８Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１７２.３,１７２.０,１３７.５,１２８.７,
１２８.１,１２７.８,５６.２,４０.９,３６.８,３１.８,２４.５。 Ｃ15Ｈ19ＮＯ3（ＭＷ＝２６１.３２)；質量スペクトル分析（Ｍ＋Ｎａ）２８
４。
【０２３２】 実施例Ｄ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−アラニンの合成 工程Ａ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造 上記一般的手法Ａにしたがい、シクロペンチル酢酸（Aldrich）およびＬ−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩（Sigma）を用いて、融点４３〜４６℃の固形物と
して標題化合物を製造した。酢酸エチル／へキサンから再結晶することによって
精製した。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝６.３８（ｄ,１Ｈ),４.５０（ｍ,１Ｈ),３.６
５（ｓ,３Ｈ),２.１３（bs,３Ｈ),１.８０−１.００（ｍ(d at 1.30, 3H を含む
),１１Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１７３.７,１７２.５,５２.１,４７.６,４２
.３,３６.８,３２.１５,３２.１４,１８.０。 Ｃ11Ｈ19ＮＯ3（ＭＷ＝２１３.２８)；質量スペクトル分析（ＭＨ+）２１４。
【０２３３】 工程Ｂ Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−アラニンの製造 一般的手法ＩＩ−Ａにしたがい、（工程Ａで得られた）Ｎ−(シクロペンチル
アセチル)−Ｌ−アラニンメチルエステルを用いて、標題化合物を製造した。こ
の反応をシリカゲルでのｔｌｃによってモニターした（１０％ メタノール／ジ
クロロメタン中、Ｒｆ＝０．１８）。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１２.４５（bs,１Ｈ),８.１２（ｄ,Ｊ＝
７.２Ｈｚ,１Ｈ),４.２４（五重項,Ｊ＝７.２Ｈｚ,１Ｈ),２.１４（ｍ,３Ｈ),１
.８−１.４（ｍ,６Ｈ),１.２９（ｄ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,３Ｈ),１.２−１.０（ｍ,３
Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１７４.６,１７１.９,４７.３,４１.１,
３６.７,３１.８,２４.５,１７.２。 Ｃ10Ｈ17ＮＯ3（ＭＷ＝１９９.２５)；質量スペクトル分析（ＭＨ+）Ｎ／Ａ。
【０２３４】 実施例Ｅ Ｎ−(シクロプロピルアセチル)−Ｌ−アラニンの合成 工程Ａ Ｎ−(シクロプロピルアセチル)−Ｌ−アラニンメチルエステルの製造 上記一般的手法Ａにしたがい、シクロプロピル酢酸（Aldrich）およびＬ−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩（Sigma）を用いて、標題化合物を油状物として製
造した。この反応をシリカゲルでのｔｌｃによってモニターし（２５％ 酢酸エ
チル／へキサン中、Ｒｆ＝０．１５）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
２５％ 酢酸エチル／へキサンを溶離液として用いる）によって精製した。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝６.６０（ｄ,１Ｈ),４.５５（ｍ,１Ｈ),３.６
９（ｓ,３Ｈ),２.１０（ｍ,２Ｈ),１.３４（ｄ,３Ｈ),０.９５（ｍ,１Ｈ),０.５
８（ｍ,２Ｈ),０.１５（ｍ,２Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１７３.７,１７２.３,５２.３,４７.７,４１
.０,１８.２,６.７,４.２７,４.２２。 Ｃ9Ｈ15ＮＯ3（ＭＷ＝１８５.２２)；質量スペクトル分析（ＭＨ+）Ｎ／Ａ。
【０２３５】 工程Ｂ− Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−アラニンの製造 上記一般的手法ＩＩ−Ａにしたがい、（工程Ａで得られた）Ｎ−(シクロプロ
ピルアセチル)−Ｌ−アラニンメチルエステルを用いて、標題化合物を油状物と
して製造した。この反応をシリカゲルでのｔｌｃによってモニターした（１０％
メタノール／ジクロロメタン中、Ｒｆ＝０．２７）。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝８.１８（ｄ,１Ｈ),４.２５（ｍ,１Ｈ),
２.０８（ｍ,２Ｈ),１.３０（ｄ,３Ｈ),１.００（ｍ,１Ｈ),０.５０（ｍ,２Ｈ),
０.１９（ｍ,２Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ＝１７４.６,１７１.７,４７.４,１７.３,
７.６,４.１２,４.０６。 Ｃ8Ｈ13ＮＯ3（ＭＷ＝１９９.２５)；質量スペクトル分析（ＭＨ+）Ｎ／Ａ。
【０２３６】 実施例Ｆ Ｎ−(シクロプロピルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンの合成 工程Ａ− Ｎ−(シクロプロピルアセチル)−Ｌ−グリシンメチルエステルの製造 上記一般的手法Ａにしたがい、シクロプロピル酢酸（Aldrich）およびＬ−フ
ェニルグリシンメチルエステルを用いて、融点７４〜７６℃の固形物として標題
化合物を製造した。この反応をシリカゲルでのｔｌｃによってモニターし（５０
％ 酢酸エチル／へキサン中、Ｒｆ＝０．６１）、酢酸エチル／へキサンから再
結晶することによって精製した。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.３５（ｍ,５Ｈ),６.９７（bd,Ｊ＝７.２Ｈ
ｚ,１Ｈ),５.５９（ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),３.７１（ｓ,３Ｈ),２.１７（ｍ,
２Ｈ)、１.０５−０.９５（ｍ,１Ｈ),０.６２（ｍ,２Ｈ),０.２０（ｍ,２Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１７１.９,１７４.６,１３６.６,１２９.０,
１２８.５,１２７.２,５６.１,５２.７,４１.０,６.９,４.３７,４.３３。 Ｃ14Ｈ17ＮＯ3（ＭＷ＝２４７.３０)；質量スペクトル分析（ＭＨ+）Ｎ／Ａ。
【０２３７】 工程Ｂ− Ｎ−(シクロペンチルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンの製造 上記一般的手法ＩＩ−Ａにしたがい、（工程Ａで得られた）Ｎ−(シクロプロ
ピルアセチル)−Ｌ−フェニルグリシンメチルエステルを用いて、融点１５２〜
１５７℃の固形物として標題化合物を製造した。この反応をシリカゲルでのｔｌ
ｃによってモニターし（１０％ メタノール／ジクロロメタン中、Ｒｆ＝０．２
３）、酢酸エチル／へキサンから再結晶することによって精製した。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.４７（ｄ,Ｊ＝７.６９Ｈｚ,１Ｈ),７.３５
（ｍ,５Ｈ),５.３４（ｄ,Ｊ＝７.６９Ｈｚ,１Ｈ),２.１０（ｍ,２Ｈ),０.９０（
ｍ,１Ｈ),０.４０（ｍ,２Ｈ),０.１０（ｍ,２Ｈ)。 13Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１７２.３,１７１.８,１３７.６,１２８.７,
５６.２,７.７,４.０。 Ｃ13Ｈ15ＮＯ3（ＭＷ＝２３３.２７)；質量スペクトル分析（ＭＨ+）Ｎ／Ａ。
【０２３８】 実施例Ｈ Ｎ−(２−ビフェニル)−Ｄ,Ｌ−アラニンの合成 ２−アミノビフェニル（２ｇ、１１．８mmol、Aldrich）、トリエチルアミン
（１．２当量）およびエチル２−ブロモプロピオナート（１．１当量、Aldrich
）を混合し、攪拌しながら８５℃にまで加熱した。７日後、混合物をクロロホル
ムで希釈し、水で洗浄した。有機部分を乾燥し、濃縮して油状物を得、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）によって精製し
た。得られた油状物を水／ジオキサンの１：２混合物（２００ｍＬ）に溶解し、
ＬｉＯＨ（２当量）を加えた。２時間後、混合物を濃縮し、油状物を得、これを
水に溶解した。水溶液をエーテルで洗浄した後、５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に調節し
、酢酸エチルで抽出した。有機部分を乾燥し、濃縮して油状物を得、これをシリ
カゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して標題化合物を得た。
【０２３９】 実施例Ｉ Ｎ−(フェニル−フラザン−３−イル)−Ｄ,Ｌ−アラニンの合成 一般的手法ＩＩ−Ｄにしたがい、４−フェニル−フラザン−３−イルアミン（
Maybridge）およびピルビン酸エチル（Aldrich）を用いて、エチルエステル化合
物を製造した。一般的手法ＩＩ−Ａ、方法Ｂ（ＬｉＯＨ／Ｈ2Ｏ／ジオキサン）
にしたがい、このエチルエステル化合物を用いて標題化合物を製造した。
【０２４０】 実施例Ｌ Ｓ−(＋)−３,５−ジフルオロマンデル酸の合成 工程Ａ− メチルＳ−(±)−３，５−ジフルオロマンデラートの製造 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の３,５−ジフルオロベンズアルデヒド（Aldrich
）の溶液に、ＺｎＣｌ2（６．７ｇ、２１．１mmol）を加え、スラリーを形成さ
せた。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中に溶解したトリメチルシリルシアニド（２１
．０ｇ、２１１．２mmol）を０℃のスラリーにゆっくり加えた。得られた溶液を
室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。有
機層をまとめ、濃縮し、残留物にした。この残留物を０℃のＭｅＯＨ（２００ｍ
Ｌ）で溶解し、この溶液に無水のＨＣｌガスを１０分間バブル（bubble）した。
室温で１８時間攪拌した後、溶液を濃縮して固形物にした。この固形物をＣＨ2
Ｃｌ2／Ｈ2Ｏに溶解し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をまとめ、ブライ
ンで洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して固形物（３７．４ｇ、８７．
６％）を得た。ｍｐ＝７７〜７８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝６.９７（ｄｄ,Ｊ＝９.６Ｈｚ,
Ｊ＝１.７９Ｈｚ,２Ｈ),６.７４（ｄｔ,Ｊ＝８.８２,Ｊ＝２.２８Ｈｚ,１Ｈ),５
.１４（ｄ,Ｊ＝４.６４Ｈｚ,１Ｈ)、３.７８（ｓ,３Ｈ)、３.５４（ｄ,Ｊ＝５.
１Ｈｚ,１Ｈ)。
【０２４１】 工程Ｂ− メチルＳ−(＋)−３,５−ジフルオロマンデラートの製造 メチル（±)−３,５−ジフルオロマンデラートを調製用キラルＨＰＬＣによっ
て分離し、融点７０〜７１℃の白色固形物を得た。 Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｏ3（ＭＷ＝２０２.１７)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋ＮＨ4 + ）２２０.０。 元素分析（Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｏ3として）計算値：Ｃ,５３.４７；Ｈ,３.９９。実測値
：Ｃ,５３.４０；Ｈ,３.８９。
【０２４２】 工程Ｃ− Ｓ−(＋)−３,５−ジフルオロマンデル酸の製造 ７４％ＴＨＦ水溶液中のメチルＳ−(＋)−３,５−ジフルオロマンデラート（
１当量）の溶液を０℃にまで冷却し、水酸化リチウムで処理した。０℃で４０分
後、ＴＬＣは反応の完了を示した。内容物を分離ろうとに移し、ＣＨ2Ｃｌ2とＮ
ａＨＣＯ3飽和水溶液に分配した。水層を０．５Ｎ ＮａＨＳＯ4で酸性化し、酢
酸エチルで３回抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥し、ろ過し、濃縮して、融点１１９〜１２２℃の白色固形物とした。1Ｈ ＮＭ
Ｒは既知の３,５−ジフルオロマンデル酸と一致した。
【０２４３】 実施例Ｎ （Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジ−ＢＯＣ−２−ヒドラジノプロピオン酸の合成 工程Ａ： −５０℃に冷却したＴＨＦ中の（Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−
オキサゾリダノン（Aldrich）に、ｎ−ブチルリチウム１．１当量（ヘキサン中
１．６Ｍ）を滴加した。この反応混合物を−２０℃にまであたためた後、再び−
７８℃に冷却し、プロピオニルクロライド（１．１当量）を一度に加えた。反応
混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌し、次いで室温にまであたためた。次い
で重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を水、次いでブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮して、（Ｓ)−(−)−３−プロピオニル−４−ベンジル−２−オキサゾリダ
ノンを得た。
【０２４４】 工程Ｂ： −７８℃のＴＨＦ中の（Ｓ)−(−)−３−プロピオニル−４−ベン
ジル−２−オキサゾリダノンの溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０５当量）(Aldrich
) を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、あらかじめ冷却し
ておいた、ジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラート（Aldrich）の溶液をカ
ニューレで加えた。５分後、酢酸２．６当量を加えた。次いで反応混合物をジク
ロロメタンで抽出し、有機層を１Ｍ リン酸カリウムで洗浄した。次いで有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、（Ｓ)−(−)−３−[(Ｒ)−Ｎ,
Ｎ'−ジ−ＢＯＣ−２−ヒドラジノプロピオニル]−４−ベンジル−２−オキサゾ
リダノンを得た。
【０２４５】 工程Ｃ： ０℃に冷却したＴＨＦ（３４ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中の工程
Ｂの生成物（１．０ｇ、２．１６ｍＭ）に、Ｈ2Ｏ2（０．７３４ｍＬ、６．４ｍ
Ｍ）およびＬｉＯＨ（５７ｍｇ、２．３７ｍＭ）の３０％溶液を加えた。この反
応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、１．５Ｎ Ｎａ2ＳＯ3（１５ｍＬ）で
クエンチした。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４８ｍＬ）を加え、混合物をジク
ロロメタンと水に分配した。水層を１０％クエン酸で酸性化し、ジクロロメタン
で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物（３
９０ｍｇ、６０％）を無色のガラス質物質として得、これをさらに精製すること
なしに用いた。
【０２４６】 実施例Ｏ ３,５−ジフルオロフェニル−α−オキソ酢酸の合成 工程Ａ： J. Org. Chem., 45(14), 2883-2887(1980) に記載の手法にしたが
って、１−ブロモ−３,５−ジフルオロベンゼン（Aldrich）からエチル３,５−
ジフルオロフェニル−α−オキソアセテートを製造した。 工程Ｂ： 一般的手法ＩＩ−Ａ（方法Ｂ）を用いてエチル３,５−ジフルオロ
フェニル−α−オキソアセテートを加水分解し、３,５−ジフルオロフェニル−
α−オキソ酢酸を得た。
【０２４７】 実施例Ｐ シクロペンチル−α−ヒドロキシ酢酸の合成 Gibby, W. A.; Gubler, C. J. Biochemical Medicine 1982, 27, 15-25 に記
載の手法を用いて、シクロペンチルメタナール（ＣＡＳ Ｎｏ．８７２−５３−
７、Wiley）から標題化合物（ＣＡＳ Ｎｏ．６０５３−７１−０）を二工程で製
造した。
【０２４８】 実施例Ｑ Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル）アラニンの合成 引用によりその全開示内容が本明細書中に包含される、米国特許第３，５９８
，８５９号に記載の手法を用いて、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル）アラニンを
製造した。詳細には、イソプロパノール（３,４−ジクロロアニリン１モル当た
り約５００ｍＬ）中の３,４−ジクロロアニリン（１当量）(Aldrich) の溶液に
水（イソプロパノール１ｍＬ当たり約０．０６ｍＬ）および２−クロロプロピオ
ン酸（２当量）(Aldrich) を加える。この混合物を４０℃にまであたため、重炭
酸ナトリウム（０．２５当量）を連続的に加えた後、４〜５日間加熱還流する。
冷却後、この反応混合物を水に注ぎ、ろ過により未反応の３,４−ジクロロアニ
リンを除去する。ろ液を濃塩酸でｐＨ３〜４にまで酸性化し、得られた沈殿をろ
過し、洗浄し、乾燥して標題化合物を得る。ｍ.ｐ.＝１４８−１４９℃。
【０２４９】 実施例Ｒ Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル）アラニンの合成 米国特許第３，５９８，８５９号および上記実施例Ｑに記載の手法にしたがい
、３,５−ジフルオロアニリン（Aldrich）および２−クロロプロピオン酸（Aldr
ich）を用いてＮ−(３，５−ジフルオロフェニル）アラニンを製造した。
【０２５０】 実施例Ｓ α−フルオロ−３,５−ジフルオロフェニル酢酸の合成 工程Ａ− メチル３,５−ジフルオロマンデラートの合成 メタノール中の３,５−ジフルオロマンデル酸（Fluorochem）の溶液に、ＨＣ
ｌガスを１０分間バブルした。この反応物を一晩還流した。次いで混合物を減圧
下で濃縮し、残留物を酢酸エチルにとり、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗
浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題中間体を白色固
形物として得た。 Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｏ3（ＭＷ＝２０２.１７)；質量スペクトル分析 ２０２。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝７.００（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.５８
Ｈｚ),６.７６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.８６Ｈｚ),５.１６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.２９Ｈｚ
),３.８１（３Ｈ,ｓ),３.５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.３９Ｈｚ)。
【０２５１】 工程Ｂ− メチルα−フルオロ−３,５−ジフルオロフェニルアセテートの合
成 メチレンクロライド中のジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）（
１．１当量）の溶液を０℃にまで冷却し、前もって冷却しておいた、メチレンク
ロライド中のメチル３,５−ジフルオロマンデラート（１当量）の溶液を加えた
。トランスファーフラスコ（transfer flask）を少量のメチレンクロライドです
すいだ。１５分後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温でさらに４０分間攪拌し
た。この混合物を氷上に注ぎ、層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3および
ブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物
をＨＰＬＣ（７％ 酢酸エチル／へキサンで溶出）で精製し、標題中間体を黄色
油状物として得た。 Ｃ9Ｈ7Ｆ3Ｏ2（ＭＷ＝２０４.１６)；質量スペクトル分析 ２０４。 元素分析（Ｃ9Ｈ7Ｆ3Ｏ2として）計算値：Ｃ,５２.９５；Ｈ,３.４６。実測値
：Ｃ,５２.８０；Ｈ,３.７３。
【０２５２】 工程Ｃ− α−フルオロ−３,５−ジフルオロフェニル酢酸の合成 一般的手法ＩＩ−Ａ、方法Ｂにしたがい、メチルα−フルオロ−３,５−ジフ
ルオロフェニルアセテートを用いて、標題中間体を融点１００〜１０２℃の白色
固形物として製造した。 Ｃ8Ｈ5Ｆ3Ｏ2（ＭＷ＝１９０.１３)；質量スペクトル分析 １９０。 元素分析（Ｃ8Ｈ5Ｆ3Ｏ2として）計算値：Ｃ,５０.５４；Ｈ,２.６５。実測値
：Ｃ,５０.４７；Ｈ,２.７９。
【０２５３】 さらに、本発明において使用するのに適当な種々の他のアミノ酸誘導体は、Ｐ
ＣＴ公開第ＷＯ ９８／２２４３０号および第ＷＯ ９８／２２４９３号（これら
はともに１９９８年５月２８日に公開されたもので、引用によりその全開示内容
が本明細書中に包含される）に開示されている。
【０２５４】 ＩＩＩ．環式化合物 次の手法は、本発明化合物の製造に有用な種々の環式化合物中間体の合成を説
明する。 Ａ． ベンゾアゼピノン誘導体および関連化合物 一般的手法６−Ａ １−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オ
ンのアルキル化 工程Ａ： Ben-Ishai et al., Tetrahedron, 1987,43,430 の手法にしたがっ
て、１−エトキシカルボニルアミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−
ベンゾアゼピン−２−オンを製造した。
【０２５５】 工程Ｂ： １−エトキシカルボニルアミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン（２．０ｇ、１００Ｍ％）をＤＭＦ（３０ｍ
Ｌ）に溶解し、ＮａＨ（９５％、０．１７ｇ、１００Ｍ％）を一度に加えた。反
応混合物を１時間攪拌した後、適当なアルキルヨーダイド（３００Ｍ％）を加え
、混合物を１２時間攪拌した。この反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽
出した。次いで酢酸エチル抽出物を水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し
た。ＭｇＳＯ4、回転式蒸発およびクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／へ
キサン）で処理し、１−エトキシカルボニルアミノ−３−アルキル−１,３,４,
５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを収率８７％で得た。
【０２５６】 工程Ｃ： １−エトキシカルボニルアミノ−３−アルキル−１,３,４,５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン（１．０ｇ、１００Ｍ％）を
３０％ ＨＢｒ／ＨＯＡｃ ３０ｍＬに懸濁し、１００℃にまで加熱した。反応混
合物をこの温度で５時間攪拌した後、反応物を冷却し、回転式蒸発させ、１−ア
ミノ−３−アルキル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン
−２−オンを臭化水素塩として得た（収率１００％）。
【０２５７】 一般的手法６−Ｂ ３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オ
ンのアルキル化 工程Ａ： Armstrong et al. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239 に記載
の方法を用いて、α−テトラロンから３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ
−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを製造した。以下の化合物はこの手法に
よって製造された状態で後の工程で使用する： ５−メチル−３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾア
ゼピン−２−オン（４−メチル−α−テトラロン（Aldrich）から）；および、 ５,５−ジメチル−３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベン
ゾアゼピン−２−オン（４,４−ジメチウル−α−テトラロン（4,4-dimethyul-
α-tetralone)（Aldrich）から）。
【０２５８】 工程Ｂ： ３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼ
ピン−２−オン（４．４３ｇ、１００Ｍ％）をｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に懸
濁し、ＢＯＣ無水物（７．５ｍＬ、１３０Ｍ％）を滴加した。この反応物を２時
間攪拌した後、回転式蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（６０％ 酢酸エ
チル／へキサン）し、ＢＯＣで保護された３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを収率８７％で得た。
【０２５９】 工程Ｃ： ＢＯＣで保護された３−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１．５ｇ、１００Ｍ％）をＤＭＦ（２０ｍ
Ｌ）に溶解し、ＮａＨ（９５％、０．１３ｇ、１００Ｍ％）を一度に加えた。反
応混合物を１時間攪拌した後、適当なアルキルヨーダイド（３００Ｍ％）を加え
、攪拌を１２時間継続した。この反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出
した。酢酸エチル抽出物を水（３×）、次いでブライン（１×）で洗浄した。Ｍ
ｇＳＯ4、回転式蒸発およびクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／へキサン
）で処理し、ＢＯＣで保護された３−アミノ−１−アルキル−１,３,４,５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを収率８０％で得た。
【０２６０】 工程Ｄ： ＢＯＣで保護された３−アミノ−１−アルキル−１,３,４,５−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１．０ｇ、１００Ｍ％）を
ＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸（１：１）３０ｍＬに懸濁し、混合物を４時間攪
拌した。次いでこの反応物を回転式蒸発させ、３−アミノ−１−アルキル−１,
３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを得た（収率１
００％）。
【０２６１】 実施例６−Ａ ３−アミノ−１,５−ジメチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ
アゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： Armstrong et al. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239 に記載
の方法を用いて、４−メチル−α−テトラロンから３−アミノ−５−メチル−１
,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを製造した。
【０２６２】 工程Ｂ： ３−アミノ−５−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾアゼピン−２−オン（９．３ｇ、１００Ｍ％）をジオキサン（３００ｍ
Ｌ）に溶解し、溶液を０℃にまで冷却した。ＢＯＣ無水物（１３．８９ｇ、１３
０Ｍ％）を加え、氷浴を除去し、溶液を室温にし、攪拌を１６時間継続した。こ
の溶液をロータリー蒸発させ、ジオキサンを除去し、オフホワイト色固形物を得
た。この固形物をＣＨＣｌ3から再結晶し、ＢＯＣで保護された３−アミノ−５
−メチル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
を５５％収率で得た。
【０２６３】 工程Ｃ： ＢＯＣで保護された３−アミノ−５−メチル−１,３,４,５−テト
ラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１００Ｍ％）をＤＭＦ（２０
ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（９５％、１００Ｍ％）を一度に加え、反応混合物を１
時間攪拌した。メチルヨーダイド（３００Ｍ％）を加え、この混合物を１２時間
攪拌した。次いで反応物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した後、水（３
×）、次いでブライン（１×）で溶媒相洗浄（backwash）した。ＭｇＳＯ4、ロ
ータリー蒸発およびクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で処理
し、ＢＯＣで保護された３−アミノ−１,５−ジメチル−１,３,４,５−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを７５％収率で得た。
【０２６４】 工程Ｄ： ＢＯＣで保護された３−アミノ−１,５−ジメチル−１,３,４,５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（１００Ｍ％）をＣＨ2Ｃ
ｌ2／トリフルオロ酢酸（１：１）３０ｍＬに懸濁した。この反応混合物を４時
間攪拌した。次いで反応物をロータリー蒸発し、３−アミノ−１,５−ジメチル
−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを得た（
収率１００％）。
【０２６５】 実施例６−Ｂ ５−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−３,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６
Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｉの手法にしたがい、５−アミノ−３,３,７−トリメチル−５,７
−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−６−オン塩酸塩（実施例６−Ｃ）を
用いて標題化合物を製造した。
【０２６６】 実施例６−Ｃ ５−アミノ−３,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ］ア
ゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ： 一般的手法５−Ａにしたがい、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−アミノ−３,
３−ジメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−６−オン（一
般的手法６−Ｂ、次いでＢｏｃ保護）およびメチルヨーダイドを用いて、Ｎ−ｔ
−Ｂｏｃ−５−アミノ−３,３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベン
ゾ［ｂ］アゼピン−６−オンを製造した。 工程Ｂ： 一般的手法８−Ｎにしたがい、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−アミノ−３,
３,７−トリメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−６−オン
を用いて、標題化合物を製造した。
【０２６７】 実施例６−Ｄ ３−(Ｓ)−アミノ−１−メチル−５−オキサ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： R. J. DeVita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett
. 1995, 5(12) 1281-1286 の方法を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−セリン（Bachem）およ
び２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Aldrich）から３−(Ｓ)−アミノ−５−
オキサ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを
製造した。 工程Ｂ： 一般的手法５−Ａにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物
を製造した。
【０２６８】 実施例６−Ｅ ３−(Ｓ)−アミノ−１−エチル−５−オキサ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： R. J. DeVita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett
. 1995, 5(12) 1281-1286 の方法を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−セリン（Bachem）およ
び２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Aldrich）から３−(Ｓ)−アミノ−５−
オキサ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを
製造した。 工程Ｂ： 一般的手法５−Ａにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物
を製造した。
【０２６９】 実施例６−Ｆ ３−(Ｓ)−アミノ−１−メチル−５−チア−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ
−１−ベンゾアゼピン−２−オンの合成 R. J. DeVita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 1995, 5
(12) 1281-1286 の方法、次いで一般的手法５−Ａを用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−シス
チン（Novabio）および２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（Aldrich）から標題
化合物を製造した。
【０２７０】 実施例６−Ｇ ７−アミノ−１,３,４,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ][３]−
ベンゾアゼピン−６(２Ｈ)−オンの合成 工程Ａ− Ｎ−クロロアセチル−２−ベンジルピペリジンの合成 一般的手法Ｆにしたがい、２−ベンジルピリジンを用いて標題化合物を製造し
た。 物理的データは以下のようであった： （ＭＷ＝２５１.８)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５２.０。
【０２７１】 工程Ｂ− １,３,４,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ][３]ベ
ンゾアゼピン−６(２Ｈ)−オンの合成 一般的手法Ｇにしたがい、Ｎ−クロロアセチル−２−ベンジルピペリジンを用
いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１.３−１.９（６Ｈ)；２.４２（ｔ,１Ｈ)；
３.０８（ｍ,２Ｈ)；３.４７（ｍ,１Ｈ)；３.９６（ｑ,２Ｈ)；４.６６（ｄ,１
Ｈ)；７.２（ｍ,４Ｈ)。 （ＭＷ＝２１５.３)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２１６.１。
【０２７２】 工程Ｃ− ７−オキシモ−１,３,４,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２
,１−ｂ][３]ベンゾアゼピン−６(２Ｈ)−オンの合成 一般式Ａ（工程Ｂ）にしたがい、（工程Ｂで得られた）１,３,４,７,１２,１
２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ][３]ベンゾアゼピン−６(２Ｈ)−オンを
用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： （ＭＷ＝２４４.３)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２４５.０。
【０２７３】 工程Ｄ− ７−アミノ−１,３,４,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,
１−ｂ][３]ベンゾアゼピン−６(２Ｈ)−オンの合成 一般的手法Ａ（工程Ｃ）にしたがい、（工程Ｃで得られた）７−オキシモ−１
,３,４,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロピリド[２,１−ｂ][３]ベンゾアゼピン−
６(２Ｈ)−オンを用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝１.３−１.９（６Ｈ)；２.４２（ｔ,１Ｈ)；
３.０８（ｍ,２Ｈ)；３.４７（ｍ,１Ｈ)；３.９６（ｑ,２Ｈ)；４.６６（ｄ,１
Ｈ)；７.２（ｍ,４Ｈ)。 （ＭＷ＝２３０.３)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２３１.１。
【０２７４】 実施例６−Ｈ １−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタ
ノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 工程Ａ− Ｎ−クロロアセチル−３−フェニルピペリジンの合成 一般的手法Ｆにしたがい、３−フェニルピリジン塩酸塩（Aldrich）を用いて
標題化合物を製造した。
【０２７５】 工程Ｂ− ４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾア
ゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的手法Ｇにしたがい、Ｎ−クロロアセチル−３−フェニルピペリジンを用
いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：ｄ＝１.３２−１.５７（２Ｈ)；２.０８（ｍ,２Ｈ
)；２.８１（ｔ,１Ｈ)；３.１３（ｂｓ,１Ｈ)；３.３７（ｍ,２Ｈ)；４.３６（
ｍ,２Ｈ)；４.５０（ｄ,１Ｈ)。 （ＭＷ＝２０１.３)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２０２.１。
【０２７６】 工程Ｃ− １−オキシモ−４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ
−３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的手法Ａ（工程Ｂ）にしたがい、工程Ｂの生成物を用いて標題化合物を製
造した。
【０２７７】 工程Ｄ− １−アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ−
３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的手法Ａ（工程Ｃ）にしたがい、工程Ｃの生成物を用いて標題化合物を製
造した。 物理的データは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝２.８６（ｔ,１Ｈ)；３.１７（ｂｓ,１Ｈ)；
３.３９（ｄｄ,１Ｈ)；４.４０（ｄ,１Ｈ)；４.５０（ｄ,１Ｈ)；５.３９（ｓ,
１Ｈ)。 （ＭＷ＝２１６.３)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２１７.４。
【０２７８】 工程Ｅ− １−(Ｎ'−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−３,７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−tert−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Aldrich）およ
び工程Ｄの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： （ＭＷ＝３８７.４８)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３８８.１。
【０２７９】 工程Ｆ− １−（Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−４,５,６,７−テトラヒドロ
−３,７−メタノ−３Ｈ−３−ベンゾアゾニン−２(１Ｈ)−オンの合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ｅの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝２.８５（ｔ,１Ｈ)；３.１６（ｂｓ,１Ｈ)；
３.４０（ｄｄ,１Ｈ)；３.６７（ｍ,１Ｈ)；４.３５（ｄ,１Ｈ)；４.５６（ｄ,
１Ｈ)；６.４０（ｄ,１Ｈ)。 （ＭＷ＝２８７.４)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２８８.１。
【０２８０】 Ｂ． ジベンゾアゼピノン誘導体および関連化合物 一般的手法７−Ａ ５−アミノ−７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン誘導体の製造 工程Ａ： 一般的手法５−Ａにしたがい、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンおよびアルキルハライドを用いて、７−アルキル−５
,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを製造した。 工程Ｂ： ７−アルキル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン（１当量）をＴＨＦに溶解し、亜硝酸イソアミル（１．２当量）を加
えた。この混合物を氷浴で０℃にまで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（１．１当量、Ｔ
ＨＦ中１Ｍ）を滴加した。１時間または反応が完了するまで攪拌した後、混合物
を濃縮し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を
乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製した。
【０２８１】 工程Ｃ： 得られたオキシム化合物をＥｔＯＨ／ＮＨ3（２０：１）に溶解し
、ボンベ（bomb）中で、ラネーニッケルおよび水素（５００psi）を用い、１０
０℃で１０時間水素化した。得られた混合物をろ過し、濃縮して、油状物を得、
これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。
【０２８２】 一般的手法７−Ｂ フルオロ置換５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン誘導
体の製造 Robin D. Clark and Jahangir, Tetrahedron, Vol. 49, No. 7, pp. 1351-135
6, 199315の手法を修正して用いた。具体的には、適当な置換Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−
２−アミノ−２'−メチルビフェニルをＴＨＦに溶解し、−７８℃にまで冷却し
た。温度を−６５℃以下に維持しながら、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン
中１．３Ｍ、２．２当量）をゆっくり加えた。得られた混合物を−２５℃にまで
あたため、この温度で１時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却した。この混合
物に乾燥ＣＯ2を３０秒間バブルした。この混合物を室温にまであたためた後、
水で慎重にクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮した後、１Ｎ ＨＣｌでｐ
Ｈ３に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を乾燥し、濃縮し
て粗製の物質を得た。この粗製の物質をメタノールに溶解し、溶液をＨＣｌで飽
和させた。この混合物を１２時間加熱還流した後、冷却した。混合物を濃縮し、
粗製のラクタムを得、これをクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製した
。
【０２８３】 一般的手法７−Ｃ ５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンの分割 丸底フラスコに、メタノール中のラセミ化合物の遊離塩基アミン（１．０当量
）、次いでジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（１．０当量）を加えた。
この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を適度な容量のメタノールに再溶解し、室
温で大気に開放して（open to the atmosphere）攪拌した（８〜７２時間）。固
形物をろ過によって取り出した。キラルＨＰＬＣ（Chiracel ODR）（０．１％ト
リフルオロ酢酸を含む１５％アセトニトリルおよび８５％Ｈ2Ｏを用いる、流速
１．０ｍＬ／分、３５℃）によってエナンチオマー過剰を測定した。次いで、分
割されたジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ 3 に溶解し、ｐＨ９〜１０にした。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2
Ｏおよびブラインで再び洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥剤をろ過
によって除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。遊離のアミン化合物をＭｅＯＨに
溶解し、ＨＣｌ（１２Ｍ、１．０当量）を加えた。塩を減圧下で濃縮し、得られ
たフィルムをＥｔＯＡｃでトリチュレートした。このＨＣｌ塩をろ過し、ＥｔＯ
Ａｃですすいだ。キラルＨＰＬＣによってｅｅを測定した。
【０２８４】 実施例７−Ａ ５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンの合成 丸底フラスコに、ＤＭＦ９．０ｍＬ中の水素化ナトリウム（０．２９５ｇ、７
．４６mmol）を入れ、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−
オン（１．３ｇ、６．２２mmol）(ＣＡＳ＃２００１１−９０−９、Brown, et a
l., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) およびその引用文献に記載
のように製造）で処理した。６０℃で１時間攪拌した後、この溶液をメチルヨー
ダイド（１．１６ｍＬ、１８．６mmol）で処理し、暗所で攪拌を１７時間継続し
た。この反応物を冷却後、ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏで希釈し、ＮａＨＳＯ4溶液、水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ2、ＣＨＣｌ3）により標題化合物０．８８５ｇ（６３％）を無色の固形物と
して得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６２（ｄ,２Ｈ),７.２６−７.４７（ｍ,６
Ｈ),３.５１（ｍ,２Ｈ),３.３２（ｓ,３Ｈ)。 Ｃ15Ｈ13ＮＯ（ＭＷ＝２２３.２７)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２２３。 元素分析（Ｃ15Ｈ13ＮＯとして)；計算値：Ｃ,８０.６９ Ｈ,５.８７ Ｎ,６.
２７。実測値：Ｃ,８０.１１ Ｈ,５.９５ Ｎ,６.２３。
【０２８５】 工程Ｂ− ７−メチル−５−オキシモ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 上記の単離された化合物（０．７００ｇ、３．１４mmol）をトルエン２０ｍＬ
に溶解し、亜硝酸ブチル（０．７３３ｍＬ、６．２８mmol）で処理した。反応温
度を０℃にまで下げ、Ｎ2雰囲気下、溶液をＫＨＭＤＳ（９．４２ｍＬ、０．５
Ｍ）で処理した。１時間攪拌した後、反応をＮａＨＳＯ4飽和溶液でクエンチし
、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、分離した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、標題化合物を
クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９８：２ ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）によって精製
し、無色の固形物０．５９ｇ（８０％）を得た。 Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝２５２.２７５)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５
２。 元素分析（Ｃ15Ｈ12Ｎ2Ｏ2として)；計算値：Ｃ,７１.４２ Ｈ,４.７９ Ｎ,１
１.１０。実測値：Ｃ,７１.２４ Ｈ,４.６９ Ｎ,１０.８７。
【０２８６】 工程Ｃ− ５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,
ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 ３Ａエタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４６ｇ）での触媒下、上で単離され
たオキシム化合物（０．９９ｇ、３．９２mmol）を、Ｐａｒｒ装置において３５
psiで水素化した。３２時間後、反応混合物を、セライトプラグを通してろ過し
、ろ液を蒸発させて泡沫とし、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液で処理した
。得られた無色の固形物をろ過し、冷Ｅｔ2Ｏですすぎ、減圧乾燥して、標題化
合物０．６６ｇ（６１％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ６)：δ＝９.１１（ｂｓ,３Ｈ),７.７８−７.４１（
ｍ,８Ｈ),４.８３（ｓ,１Ｈ),３.２５（ｓ,３Ｈ)。 Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ ＨＣｌ（ＭＷ＝２７４.７５３)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）２３８。 元素分析（Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ ＨＣｌとして)；計算値：Ｃ,６５.５７ Ｈ,５.５０
Ｎ,１０.１９ 実測値：Ｃ,６５.２７ Ｈ,５.６７ Ｎ,１０.１３。
【０２８７】 実施例７−Ｂ （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−７−メチル−５,７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)−アミノ
−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの
合成 Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（０．４２９ｇ、２．２６mmol）(Aldrich) をＴＨＦに
溶解し、ＨＯＢｔ水和物（０．３０５ｇ、２．２６mmol）および５−アミノ−７
−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（０．
４５ｇ、１．８９mmol）（実施例７−Ａ）で処理した。温度を０℃にまで下げ、
反応混合物をＥＤＣ（０．４４９ｇ、２．２６mmol）(Aldrich) で処理し、Ｎ2
下で１７時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2
Ｏで希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥した。１０％ＩＰＡ／ヘプタンを１．５ｍＬ／分で用いて Chiralcel
OD カラムでジアステレオマーを分離した。
【０２８８】 異性体Ｉ：保持時間３．３７分 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６２−７.３３（ｍ,９Ｈ),５.２６（ｄ,１
Ｈ),５.０８（ｍ,１Ｈ),４.３４（ｍ,１Ｈ),３.３５（ｓ,３Ｈ),１.４９（ｓ,９
Ｈ),１.４０（ｄ,３Ｈ)。 旋光度：[α]20＝−９６＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４０９.４８９)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４０
９。 元素分析（Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６７.４６ Ｈ,６.６４ Ｎ,１
０.２６。実測値：Ｃ,６８.４２ Ｈ,７.０２ Ｎ,９.８１。 異性体２：保持時間６．０８分 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.７４（ｂｄ,１Ｈ),７.６２−７.３２（ｍ,
８Ｈ),５.２８（ｄ,１Ｈ),４.９９（ｍ,１Ｈ),４.３６（ｍ,１Ｈ),３.３５（ｓ,
３Ｈ),１.４９（ｓ,９Ｈ),１.４６（ｄ,３Ｈ)。 旋光度：[α]20＝６９＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４０９.４８９)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４０
９。 元素分析（Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６７.４６ Ｈ,６.６４ Ｎ,１
０.２６。実測値：Ｃ,６７.４０ Ｈ,６.６２ Ｎ,１０.０２。
【０２８９】 工程Ｂ− （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−７−メチル
−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 パートＡで単離された化合物を（各異性体を別々に）ジオキサンに溶解し、過
剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。１７時間攪拌した後、蒸発させ、減圧乾燥し、標
題化合物を無色の固形物として単離した。 異性体１： Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2.ＨＣｌ（ＭＷ＝３４５.８３２)；質量スペクトル分析（ＭＨ
＋ 遊離塩基）３０９。 旋光度：[α]20＝−５５＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 異性体２： Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2.ＨＣｌ（ＭＷ＝３４５.８３２)；質量スペクトル分析（ＭＨ
＋ 遊離塩基）３０９。 旋光度：[α]20＝８０＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。
【０２９０】 実施例７−Ｃ （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｌ−バリニル)−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル)−アミノ−
７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合
成 Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（０．６５６ｇ、３．０２mmol）(Aldrich) をＴＨＦに溶
解し、ＨＯＢｔ水和物（０．４０８、３．０２mmol）Ｄｉｐｅａ（１．０５ｍＬ
、６．０５mmol）および５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩（０．７５ｇ、２．７５mmol）（実施
例７−Ａ）で処理した。温度を０℃にまで下げ、反応混合物をＥＤＣ（０．６０
１ｇ、３．０２mmol）(Aldrich) で処理し、Ｎ2下で１７時間攪拌した。この反
応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ、
飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。Chiralcel OD カ
ラムで１０％ＩＰＡ／ヘプタンを１．５ｍＬ／分で用い、ジアステレオマーを分
離した。 異性体１：保持時間３．２３分。 旋光度：[α]20＝−１２０＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３７.５４４)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４３
８。 異性体２：保持時間６．６４分。 旋光度：[α]20＝５０＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３７.５４４)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４３
８。
【０２９１】 工程Ｂ− （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｌ−バリニル)−アミノ−７−メチル−
５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 パートＡで単離された化合物を（各異性体を別々に）ジオキサンに溶解し、過
剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。１７時間攪拌した後、蒸発させ、減圧乾燥し、標
題化合物を無色の固形物として単離した。 異性体１： Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2.ＨＣｌ（ＭＷ＝３７３.８８)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）３３８。 旋光度：[α]20＝−３８＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 異性体２： Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ2.ＨＣｌ（ＭＷ＝３７３.８８)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）３３８。 旋光度：[α]20＝９７＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。
【０２９２】 実施例７−Ｄ （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｌ−tert−ロイシン)−アミノ−７−メチル−５,７
−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−tert−ロイシニル)−
アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−
オンの合成 Ｂｏｃ−Ｌ−tert−ロイシン（０．６９８ｇ、３．０２mmol）(Fluka) をＴＨ
Ｆに溶解し、ＨＯＢｔ水和物（０．４０８、３．０２mmol）、Ｄｉｐｅａ（１．
０５ｍＬ、６．０５mmol）および５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩（０．７５ｇ、２．７５mmol
）（実施例７−Ａ）で処理した。温度を０℃にまで下げ、反応混合物をＥＤＣ（
０．６０１ｇ、３．０２mmol）(Aldrich) で処理し、Ｎ2下で１７時間攪拌した
。この反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈し、１．０Ｎ
ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。Chiralc
el OD カラムで１０％ＩＰＡ／ヘプタンを１．５ｍＬ／分で用いて、ジアステレ
オマーを分離した。 異性体１：保持時間３．２８分。 旋光度：[α]20＝−１２８＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４５１.５７１)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４５
２。 異性体２：保持時間５．５２分。 旋光度：[α]20＝２６＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４５１.５７１)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４５
２。
【０２９３】 工程Ｂ− （Ｓ)−および（Ｒ)−５−(Ｌ−tert−ロイシル)−アミノ−７−メ
チル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合
成 パートＡで単離された化合物を（各異性体を別々に）ジオキサンに溶解し、過
剰のＨＣｌ（ｇ）で処理した。１７時間攪拌した後、蒸発させ、減圧乾燥し、標
題化合物を無色の固形物として単離した。 異性体１： Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2.ＨＣｌ（ＭＷ＝３８７.９１)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）３５２。 旋光度：[α]20＝−３４＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。 異性体２： Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2.ＨＣｌ（ＭＷ＝３８７.９１)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）３５２。 旋光度：[α]20＝１０８＠５８９nm（ｃ＝１,ＭｅＯＨ)。
【０２９４】 実施例７−Ｅ ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ,７Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ア
ゼピン−６−オンの合成 工程Ａ− ５−ヨード−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンの合成 ５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（１．０ｇ、４
．７７mmol）（実施例７−Ａ）およびＥｔ3Ｎ（２．６６ｍＬ、１９．１２mmol
）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2中、−１５℃で５．０分間攪拌し、ＴＭＳＩ（１．３６ｍ
Ｌ、９．５４mmol）で処理した。１５分間攪拌した後、Ｉ2（１．８１ｇ、７．
１６mmol）を一度に加え、反応物を５〜１０度にまで３時間かけてあたためた。
反応を飽和Ｎａ2ＳＯ3でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、分離した。有機層を
Ｎａ2ＳＯ3およびＮａＨＳＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ろ過した後、有
機層を約２０ｍＬに濃縮し、さらに２０ｍＬのヘキサンで希釈した。ろ過により
、標題化合物を黄褐色沈殿として単離した。
【０２９５】 工程Ｂ− ５−アジド−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンの合成 上で単離されたヨーダイドをＤＭＦに溶解し、１．２当量のＮａＮ3で処理し
た。２３℃で１７時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで希釈し、分離
し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。標題化合物を高温の（hot）Ｅｔ
ＯＡｃから、黄褐色粉末としてトリチュレートした。
【０２９６】 工程Ｃ− ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ,７Ｈ−ジベン
ゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 アジ化物をＴＨＦ／Ｈ2Ｏに溶解し、３．０当量のＰｈ3Ｐの存在下、２３℃で
１７時間攪拌した。反応物を５０％ＨＯＡｃ／トルエンで希釈し、分離し、水層
をトルエンで抽出し、蒸発させて油状残留物を得た。これに１Ｎ ＮａＯＨを加
えてｐＨ７．０にし、得られたＨＯＡｃ塩を集め、減圧乾燥した。最後に、ＴＨ
Ｆ中のＢｏｃ無水物（１．０５当量）およびＥｔ3Ｎ（２．１当量）で化合物を
処理した。２３℃で５時間攪拌した後、反応物をろ過し、無色の粉末として標題
化合物を単離した。
【０２９７】 実施例７−Ｆ ５−アミノ−７−(２−メチルプロピル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(２−メチルプロピル)−５,７−
ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ＤＭＦ中の５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オン（０．２ｇ、０．６１７mmol）（実施例７−Ｅ）の溶液
をＣｓ2ＣＯ3（０．２２ｇ、０．６７８mmol）で処理し、６０℃にまであたため
た。この反応混合物に１−ヨード−２−メチルプロパン（０．０７８ｍＬ、０．
６７８mmol）を加え、攪拌を１７時間継続した。２３℃にまで冷却後、混合物を
ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマト
グラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ９：１）によって標題化合物を精
製した。 Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ3（ＭＷ＝３８０.４１)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３８１
。 元素分析（Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ3として)；計算値：Ｃ,７２.６１ Ｈ,７.４２ Ｎ,７
.３６。実測値：Ｃ,７２.３１ Ｈ,７.６４ Ｎ,７.１７。
【０２９８】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−(２−メチルプロピル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 パートＡで単離された化合物を、ＨＣｌガスで飽和させたジオキサン中で脱保
護した。蒸発させ、減圧乾燥し、わずかに色のある固形物として標題化合物を単
離した。
【０２９９】 実施例７−Ｇ ５−アミノ−７−(メトキシアセチル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ，
ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(メトキシアセチル)−５,７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ＤＭＦ中の５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オン（１．０３、３．０８mmol）（実施例７−Ｅ）の溶液を
Ｃｓ2ＣＯ3（１．１０ｇ、３．３９mmol）で処理し、６０℃にまであたためた。
反応混合物にブロモメチルアセテート（０．３２１ｍＬ、３．３９mmol）(Aldri
ch) を加え、攪拌を１７時間継続した。２３℃にまで冷却した後、混合物をＣＨ 2 Ｃｌ2で希釈し、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。クロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3）によって標題化合物を精製した。 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ5（ＭＷ＝３９６.４４)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）３９７
。 元素分析（Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ5として)；計算値：Ｃ,６６.６５ Ｈ,６.１０ Ｎ,７
.０７。実測値：Ｃ,６６.２８ Ｈ,５.７２ Ｎ,６.５０。
【０３００】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−(メトキシアセチル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 パートＡで単離された化合物を、ＨＣｌガスで飽和させたジオキサン中で脱保
護した。蒸発させ、減圧乾燥し、標題化合物を無色の固形物として単離した。 Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ3 ＨＣｌ（ＭＷ＝３３２.７８)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋
遊離塩基）２９７。
【０３０１】 実施例７−Ｈ ５−アミノ−７−(３,３−ジメチル−２−ブタノニル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−７−(３,３−ジメチル−ブタノニル)
−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ＤＭＦ中の５−(Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オン（０．２ｇ、０．６１７mmol）（実施例７−Ｅ）の溶液
をＣｓ2ＣＯ3（０．３ｇ、０．９２５mmol）で処理し、６０℃にまであたためた
。この反応混合物に１−クロロ−３,３−ジメチル−２−ブタノン（０．０９６
ｍＬ、０．７４mmol）(Aldrich) を加え、攪拌を１７時間継続した。２３℃にま
で冷却した後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ 2 ＳＯ4で乾燥した。標題化合物を無色の固形物として単離した。 Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4（ＭＷ＝４２２.５２２)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋)４２
３。
【０３０２】 工程Ｂ− ５−アミノ−７−(３,３−ジメチル−２−ブタノニル)−５,７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 パートＡで単離された化合物を、ＨＣｌガスで飽和させたジオキサン中で脱保
護した。蒸発させ、減圧乾燥し、標題化合物を無色の固形物として単離した。
【０３０３】 実施例７−Ｉ Ｌ−アラニニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ： 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび５
−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オンを用いてＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル−５−アミノ−７−メチル−５
,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを製造した。 工程Ｂ： 一般的手法８−Ｎにしたがい、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル−
５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンを用いて標題化合物を製造した。この手法により、他の置換Ｎ−ｔ−Ｂ
ｏｃ−Ｌ−アラニニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンをも製造できる。
【０３０４】 実施例７−Ｊ Ｌ−バリニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ： 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリンおよび５−
アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−
オンを用いて、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル−５−アミノ−７−メチル−５,
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを製造した。 工程Ｂ： 一般的手法８−Ｎにしたがい、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリニル−５
−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オンを用いて標題化合物を製造した。この手法により、他の置換Ｎ−ｔ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−バリニル−５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンをも製造できる。
【０３０５】 実施例７−Ｋ ５−アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼ
ピン−６−オンの合成 一般的手法７−Ａにしたがい、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼ
ピン−６−オン（Brown, et al., Tetrahedron Letters, No 8, 667-670, (1971
) およびその引用文献に記載のように製造）および１−クロロ−４−フェニルブ
タン（Aldrich）を用いて標題化合物を製造した。
【０３０６】 実施例７−Ｌ ５−アミノ−７−シクロプロピルメチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ
,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 一般的手法７−Ａにしたがい、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼ
ピン−６−オン（Brown, et al., Tetrahedron Letters, No 8, 667-670, (1971
) およびその引用文献に記載のように製造）および（ブロモメチル）シクロプロ
パン（Aldrich）を用いて標題化合物を製造した。
【０３０７】 実施例７−Ｍ ５−アミノ−７−(２',２',２'−トリフルオロエチル)−５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 一般的手法７−Ａにしたがい、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼ
ピン−６−オン（Brown, et al., Tetrahedron Letters, No 8, 667-670, (1971
) およびその引用文献に記載のように製造）および１−ブロモ−２,２,２−トリ
フルオロエタン（Aldrich）を用いて標題化合物を製造した。
【０３０８】 実施例７−Ｎ ５−アミノ−７−シクロヘキシル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ア
ゼピン−６−オンの合成 一般的手法７−Ａにしたがい、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼ
ピン−６−オン（Brown, et al., Tetrahedron Letters, No 8, 667-670, (1971
) およびその引用文献に記載のように製造）およびブロモシクロヘキサン（Aldr
ich）を用いて標題化合物を製造した。
【０３０９】 実施例７−Ｏ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程１： ２−ブロモ−５−フルオロトルエンを−７８℃のＴＨＦ中で攪拌し
た。ｓ−ＢｕＬｉ（１．０５当量、シクロヘキサン中１．３Ｍ）をゆっくり加え
、混合物を４５分間攪拌した。トリメチルボレート（１．５当量）を加え、混合
物を室温にまであたためた。１時間攪拌した後、ピナコール（２当量）を加えた
。この混合物を１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ 2 Ｃｌ2中でスラリー化し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、油状物を
得、これを不活性化シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｅｔ3Ｎ）によって精
製し、アリールボロナートエステル化合物を得た。
【０３１０】 工程２： ２−ブロモアニリン（１当量）およびジ−ｔ−ブチル−ジカルボナ
ート（１．１当量）を８０℃で２０時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、ハ
ウスバキューム（house vacuum）を用いて直接蒸留し、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−ブ
ロモアニリンを得た。
【０３１１】 工程３： Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−ブロモアニリン（工程２、１当量）、アリー
ルボロナートエステル化合物（工程１、１．１当量）、Ｋ2ＣＯ3（１．１当量）
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２当量
）を窒素下、２０％水／ジオキサン中で攪拌した。この溶液を１０時間加熱還流
した。混合物を冷却した後、濃縮した。得られた残留物を水とクロロホルムに分
配した。有機部分を乾燥し、濃縮して、油状物を得、シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより、１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを用いて、これを精製した。
【０３１２】 工程４： 一般的手法７−Ｂにしたがい、工程３で得られた置換ビフェニルを
用いて、９−フルオロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６
−オンを製造した。
【０３１３】 工程５： ９−フルオロ−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン（１当量、工程４）、炭酸セシウム（１．１当量、Aldrich）および
メチルヨーダイド（１．１当量、Aldrich）を乾燥ＤＭＦ中、室温で１６時間攪
拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を得、これをＥｔＯＡｃと水に分配し
た。有機部分を乾燥し、濃縮して、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製し、９−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベン
ゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを得た。
【０３１４】 工程６： 一般的手法７−Ａ、工程Ｂにしたがい、工程５で得られた９−フル
オロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オ
ンを用いて、５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ
−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを製造した。
【０３１５】 工程７： 実施例７−Ｉの手法にしたがい、工程６で得られた５−アミノ−９
−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−
６−オンを用いて標題化合物を製造した。
【０３１６】 実施例７−Ｐ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｏの手法にしたがい、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（工程２
、Lancaster）およびｏ−トリルボロン酸（工程３、Aldrich）を用いて標題化合
物を製造した。
【０３１７】 実施例７−Ｑ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ
−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｏの手法にしたがい、２−ブロモ−４−フルオロトルエン（工程１
）を用いて標題化合物を製造した。
【０３１８】 実施例７−Ｒ ５−(Ｌ−アラニル)−アミノ−７−シクロプロピルメチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｉの手法にしたがい、５−アミノ−７−シクロプロピルメチル−５
,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例７−Ｌ）を
用いて標題化合物を製造した。
【０３１９】 実施例７−Ｓ ５−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｉの手法にしたがい、５−アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例７−Ｋ）を用いて
標題化合物を製造した。
【０３２０】 実施例７−Ｔ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−シクロプロピルメチル−５,７−ジヒドロ−６
Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｊの手法にしたがい、５−アミノ−７−シクロプロピルメチル−５
,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例７−Ｌ）を
用いて標題化合物を製造した。
【０３２１】 実施例７−Ｕ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベ
ンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｊの手法にしたがい、５−アミノ−７−フェンブチル−５,７−ジ
ヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例７−Ｕ）を用いて
標題化合物を製造した。
【０３２２】 実施例７−Ｖ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−７−ヘキシル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 工程Ａ： 一般的手法７−Ａにしたがい、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[
ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（Brown, et al., Tetrahedron Letters, No 8, 667-
670, (1971) およびその引用文献に記載のように製造）および１−ブロモヘキサ
ン（Aldrich）を用いて５−アミノ−７−ヘキシル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジ
ベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを製造した。 工程Ｂ： 実施例７−Ｊの手法にしたがい、５−アミノ−７−ヘキシル−５,
７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンを用いて標題化合物
を製造した。
【０３２３】 実施例７−Ｗ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｊの手法にしたがい、５−アミノ−１０−フルオロ−７−メチル−
５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例７−Ｑに
おいて製造）を用いて標題化合物を製造した。
【０３２４】 実施例７−Ｘ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｊの手法にしたがい、５−アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−
５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例７−Ｐに
おいて製造）を用いて標題化合物を製造した。
【０３２５】 実施例７−Ｙ ５−(Ｌ−バリニル)アミノ−１３−フルオロ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−
６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン塩酸塩の合成 実施例７−Ｊの手法にしたがい、５−アミノ−９−フルオロ−７−メチル−５
,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（実施例７−Ｏにお
いて製造）を用いて標題化合物を製造した。
【０３２６】 実施例７−Ｚ （５−アミノ−７−メチル−１,２,３,４,５,７−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ジシク
ロヘキシル[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オン塩酸塩（実施例７−Ａ）をＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃの１：１混液に溶解
した。５％ Ｒｈ／Ｃを加え、６０psiの水素下、６０℃で混合物を攪拌した。３
日後、この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、油状物を得、これをＳＣＸカチオ
ン交換クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。
【０３２７】 実施例７−ＡＡ ５−(Ｓ)−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ−[ｂ,ｄ]ア
ゼピン−６−オン塩酸塩の合成 一般的手法７−Ｃにしたがい、メタノール中のラセミ化合物の５−アミノ−７
−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン（１．
０当量）およびジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸一水和物（１．０当量）を用い
、標題化合物を固形物として製造した。生成物をろ過によって集めた。キラルＨ
ＰＬＣによってエナンチオマー過剰を測定した。 所望のエナンチオマー１：保持時間９．９７分。 所望でないエナンチオマー２：保持時間８．６２分。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝９.３９（ｓ,２Ｈ),７.７５−７.４２（ｍ,８
Ｈ),４.８０（ｓ,１Ｈ),３.３０（ｓ,３Ｈ)。 Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ（ＭＷ＝２７４.７５)；質量スペクトル分析（ＭＨ+）２３
９.１。 元素分析（Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ3として)；計算値：Ｃ,６５.５７；Ｈ,５.５０
；Ｎ,１０.２０； 実測値：Ｃ,６５.５１；Ｈ,５.６１；Ｎ,１０.０１。
【０３２８】 実施例７−ＡＢ ９−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ][３]ベンゾアゼピン−
８(９Ｈ)−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ８−フェニルキノリンの合成 ジオキサン（５０ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の脱気した８−ブロモキノリ
ン（１．０ｇ、４．８１mmol）（Aldrich）の溶液を、フェニルボロン酸（０．
６４ｇ、５．２９mmol）(Aldrich)、Ｐｄ(Ｐｈ3Ｐ)4（０．０５０ｇ、０．０４m
mol）およびＫ2ＣＯ3（０．７３ｇ、５．２９mmol）で処理した。Ｎ2雰囲気下で
４時間還流した後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
に付し、標題化合物を無色の油状物として単離した。 物理的データは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.９７（ｄ,１Ｈ),８.２２（ｄｄ,１Ｈ)、７
.８７−７.３９（ｍ,９Ｈ)。 Ｃ15Ｈ11Ｎ（ＭＷ＝２０５)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２０６。
【０３２９】 工程Ｂ− ８−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリンの合成 Honel, M., et. al., J.C.S. Perkin I, (1980), 1933-1938 に記載の手法に
したがって、工程Ａの生成物（０．９９ｇ、４．８２mmol）を水素化した。 物理的データは以下のようであった： 1Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.４６（ｍ,３Ｈ),７.３８（ｍ,２Ｈ),６.９
８（ｍ,２Ｈ),６.７０（ｍ,１Ｈ)、３.２７（ｔ、２Ｈ),２.８６（ｔ,２Ｈ),１.
９６（ｍ,２Ｈ)。 Ｃ15Ｈ15Ｎ（ＭＷ＝２０９)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２１０。
【０３３０】 工程Ｃ− １−クロロメチルアセチル−８−フェニル−１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノリンの合成 工程Ｂの生成物（１．０ｇ、４．７８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）／Ｈ2
Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（０．６０２ｇ、７．１８mmol）次いで
クロロアセチルクロライド（０．４７８ｍＬ、５．２６mmol）で処理した。２３
℃で１７時間攪拌した後、反応物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗
浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ヘキサン
９：１）によって精製した。生成物を無色の固形物として単離した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯ（ＭＷ＝２８６.７７)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２８
７。 元素分析（Ｃ17Ｈ16ＣｌＮＯとして)；計算値：Ｃ,７１.４５ Ｈ,５.６４ Ｎ,
４.９０。実測値：Ｃ,７１.６３ Ｈ,５.６０ Ｎ,４.８７。
【０３３１】 工程Ｄ− ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ][３]ベンゾアゼピン−
８(９Ｈ)−オンの合成 ２３℃において、工程Ｃの生成物（０．８９ｇ、３．１１mmol）をＡｌＣｌ3
（０．８７ｇ、６．５４mmol）と十分に混合し、混合物を１００℃で５〜７分間
ニート（neat）で加熱した。勢いよくガスが放出された後、融解した混合物を冷
却し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＮａＨＣＯ3（飽和）で数回抽出した。有機層を集め、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ヘキサン ９：１）
によって標題化合物を精製し、無色の油状物を得、これを静置して固化させた。 物理的データは以下のようであった： Ｃ17Ｈ15ＮＯ（ＭＷ＝２４９.３１２)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２５０
。 元素分析（Ｃ17Ｈ15ＮＯとして)；計算値：Ｃ,８１.９０ Ｈ,６.０６ Ｎ,５.
６２。実測値：Ｃ,８１.７５ Ｈ,６.１１ Ｎ,５.８６。
【０３３２】 工程Ｅ− ９−オキシモ−５、６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ][３]
ベンゾアゼピン−８(９Ｈ)−オンの合成 工程Ｄの生成物（０．４９０ｇ、１．９７mmol）をＴＨＦおよび亜硝酸ブチル
（０．４６ｍＬ、３．９３mmol）に溶解し、０℃のＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ、４．
５２ｍＬ、２．２６mmol）で処理した。１時間攪拌した後、冷１Ｎ ＨＣｌで反
応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し
、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、９９：１）によって生成
物を精製した。標題化合物を無色の固形物として単離した。 物理的データは次のようであった： Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2（ＭＷ＝２７８.３)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２７９。 元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｎ2Ｏ2.０.３３１７モルＨ2Ｏとして)；計算値：Ｃ,７１.
８２ Ｈ,５.１９ Ｎ,９.８５。実測値：Ｃ,７１.８５ Ｈ,５.０９ Ｎ,９.５９。
【０３３３】 工程Ｆ− ９−アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ][３]ベン
ゾアゼピン−８(９Ｈ)−オンの合成 工程Ｅの生成物（０．３６０ｇ、１．２９mmol）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）／
ＮＨ3（無水）（５．０ｍＬ）中、Ｒａ／Ｎｉ（０．０５ｇ）で触媒し、１００
℃および５００psiで１０時間水素化した。ろ過によって触媒を除去し、得られ
たろ液をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、９８：２）に付し
、標題化合物を無色の油状物として得、静置して固化させた。 物理的データは以下のようであった： Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ（ＭＷ＝２６４.３２６)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）２６
６。 元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏとして)；計算値：Ｃ,７７.２５ Ｈ,６.１０ Ｎ,１
０.６０。実測値：Ｃ,７７.２３ Ｈ,６.１５ Ｎ,１０.４９。
【０３３４】 実施例７−ＡＣ ９−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ
][３]ベンゾアゼピン−８(９Ｈ)−オン塩酸塩の合成 工程Ａ− ９−(Ｎ'−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニニル)アミノ−５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−キノ[８,１−ａｂ][３]ベンゾアゼピン−８(９Ｈ)−オンの合成 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（Aldrich）および９−アミ
ノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キノ[８,１−ａｂ][３]ベンゾアゼピン−８(９Ｈ)
−オン（実施例７−ＡＣで得られたもの）を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4（ＭＷ＝４３５.５２１)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋）４３
６。 元素分析（Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ4.０.４１０２モルＨ2Ｏとして)；計算値：Ｃ,６７.
７９ Ｈ,６.７９ Ｎ,９.４９；実測値：Ｃ,６７.８３ Ｈ,６.９１ Ｎ,９.２９。
【０３３５】 工程Ｂ− ９−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル）アミノ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−キ
ノ[８,１−ａｂ][３]ベンゾアゼピン−８(９Ｈ)−オン塩酸塩の合成 一般的手法Ｅにしたがい、工程Ａの生成物を用いて標題化合物を製造した。 物理的データは以下のようであった： Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ2 ＨＣｌ（ＭＷ＝３７１.６)；質量スペクトル分析（ＭＨ＋ 遊
離塩基）３３５。
【０３３６】 Ｃ．ベンゾジアゼピン誘導体および関連化合物 一般的手法８−Ａ ベンゾジアゼピンのＮ−１−メチル化 ０℃のＤＭＦ中のベンゾジアゼピン（１当量）の溶液（０．１Ｍ 濃度）をカ
リウム tert−ブトキシド（１．０当量、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）で処理した
。０℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（１．３当量）を加え、攪拌を２５
分間継続した。この混合物をメチレンクロライドで希釈し、水およびブラインで
洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで粗製の生成
物を、エーテル：ヘキサン（１：１）でトリチュレートすることによって精製す
るか、あるいはＨＰＬＣで酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いてクロマト
グラフィーした。
【０３３７】 一般的手法８−Ｂ Ｃｂｚ除去手順 Ｃｂｚで保護された３−アミノベンゾジアゼピン（１当量）をフラスコに入れ
た。これにＨＢｒ（３４当量；酢酸中の３０％溶液）を加えた。出発物質はすべ
て２０分以内に溶解した。反応物を室温で５時間攪拌した。このオレンジ色溶液
にエーテルを加え、ＨＢｒ・アミン塩を沈殿させた。この混合物をデカンテーシ
ョンした。このエーテル添加およびデカンテーション工程を３回繰り返し、酢酸
およびベンジルブロミドを苦労して（in an effort to）除去した。トルエンを
加え、混合物を減圧下で濃縮した。この工程を繰り返した。ＨＢｒ塩を酢酸エチ
ルと１Ｍ Ｋ2ＣＯ3に分配した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層をまと
め、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。
【０３３８】 一般的手法８−Ｃ Ｂｏｃ除去手順 メチレンクロライド中のＢｏｃで保護されたアミン（１当量）の溶液（０．１
５Ｍ濃度）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３０当量）で処理した。０℃で
１０分後、冷却浴を除去し、室温で２０分〜１時間、攪拌を継続した。混合物を
減圧下で濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除去した。残留物をメチレンクロラ
イドに溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液または１Ｍ Ｋ2ＣＯ3およびブラインで洗
浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。
【０３３９】 一般的手法８−Ｄ ＫＨＭＤＳを用いるアジ化物転移反応 John W. Butcher et al., Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996) に記載の手法
を用いてアジ化物誘導体を製造した。
【０３４０】 一般的手法８−Ｅ ＬＤＡを用いるアジ化物転移反応 −７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ１ｍＬ中のジイソプロピルアミン（１．１当量
）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１．１当量）を、反応
温度を−７８℃に維持しながら滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌
し、次いでラクタム（０．４７１ｍＭ）を乾燥ＴＨＦ１ｍＬ中の溶液として滴加
した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、前もって冷却しておいた、
トリシルアジド（１．２当量）の溶液を乾燥ＴＨＦ１ｍＬ中の溶液として加えた
。この反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、酢酸（４．０当量）でクエ
ンチした。次いで反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。次いでこの反応物をＥ
ｔＯＡｃに注ぎ、水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をＬＣ２０００クロマトグラフィー
によって精製した。
【０３４１】 一般的手法８−Ｆ アジド基の還元 John W. Butcher et al., Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996) に記載の手法
を用いて、アジド基を対応する第一級アミンに還元した。
【０３４２】 一般的手法８−Ｇ 水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシドを用いる、アミドまたはラ
クタム化合物のＮ−アルキル化 乾燥ＤＭＦ１５ｍＬ中の水素化ナトリウムまたはカリウム tert−ブトキシド
（１．１当量）のスラリーに、適当なアミド化合物（０．００４２モル）をＤＭ
Ｆ１０ｍＬ中の溶液として加えた。次いでアルキルヨーダイドを加え、濃厚なス
ラリーを得た。時間が経過するにつれてこの反応物の濃厚さは低下し、ＴＬＣで
反応完了が示された時点では反応物は均質であった。この反応混合物を氷に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄した。次いで有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（ＬＣ２０
００）により、酢酸エチル／ヘキサン系で溶出させ、残留物を精製した。
【０３４３】 一般的手法８−Ｈ ＫＨＭＤＳを用いるアミドまたはラクタム化合物のＮ−アルキル化 −７８℃に冷却したＴＨＦ中の適当なアミドまたはラクタム化合物にＫＨＭＤ
Ｓを滴加し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、温度を−７０
℃に維持しながらアルキルヨーダイドを滴加した。次いで冷却浴を除去し、反応
物を室温にまであたため、攪拌を２時間継続した。次いで反応混合物を氷に注ぎ
、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄した。次いで
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（ＬＣ
２０００）により、酢酸エチル／ヘキサン系で溶出させ、残留物を精製した。
【０３４４】 一般的手法８−Ｉ 炭酸セシウムを用いるアミドまたはラクタム化合物のＮ−アルキル化 ＤＭＦ中のアミドまたはラクタム化合物の溶液に、炭酸セシウム（１．０５当
量）およびアルキルヨーダイド（１．１当量）を加えた。この混合物を室温で一
晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（
ＬＣ２０００）により、酢酸エチル／ヘキサン系で溶出させ、残留物を精製した
。
【０３４５】 一般的手法８−Ｊ Ｂｏｃ除去手順 Ｎ−Ｂｏｃで保護された化合物に、室温のＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（４：１）を加
えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロ
メタンに抽出し、水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ
過し、濃縮して遊離のアミン化合物を得た。
【０３４６】 一般的手法８−Ｋ アジ化物転移手順 このアジ化物転移手順は、Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; D
orow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011-4030 に記載の手法を修飾し
たものである。Ｎ2下、−７８℃のＴＨＦ中のラクタム基質（１．０当量）の溶
液（〜０．１Ｍ）に、ＫＮ(ＴＭＳ)2（トルエン中０．５Ｍ、１．１当量、Aldri
ch）の溶液を２〜１０分かけて滴加した。内部温度計ではわずかな発熱がしばし
ば観察され、得られた溶液を５〜１５分間攪拌しながら、−７８℃に再冷却した
。次いで、あらかじめ−７８℃に冷却してあるか、あるいは室温のＴＨＦ中のト
リシルアジド（１．１〜１．５当量、ＣＡＳ Ｎｏ．３６９８２−８４−０、上
記の Evans 文献の参考文献に記載されているように製造）（〜０．５Ｍ）をカ
ニューレで０．５〜５分間かけて加えた。概して、再びわずかな発熱が生じた。
得られた溶液を５〜１０分間攪拌しながら、−７８℃に再冷却した。次いでＡｃ
ＯＨ（４．５〜４．６当量、氷酢酸）を加え、冷却浴を除去し、混合物を１２〜
１６時間攪拌しながら室温にまであたためた。この混合物を、初期ＴＨＦ容量の
２〜５倍容量のＥｔＯＡｃで希釈し、希釈ＮａＨＣＯ3水溶液（１〜２×）、０
．１〜１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（０〜２×）およびブライン（１×）で洗浄した
。次いで有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製の生成物を得た。
【０３４７】 一般的手法８−Ｌ アジ化物のアミン化合物への還元 無水ＥｔＯＨ中のアジ化物（０．０３〜０．０７Ｍ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（
アジ化物重量の〜１／３）の混合物を、Ｐａｒｒ装置中、Ｈ2（３５〜４５psi）
下、室温で３〜６時間振とうした。セライトプラグを介してろ過することにより
触媒を除去し、無水ＥｔＯＨですすぎ、ろ液を濃縮して粗製のアミン生成物を得
た。
【０３４８】 一般的手法８−Ｍ 炭酸セシウムを用いるアミド化合物のアルキル化 この手法は Claremon, D. A.; et al. ＰＣＴ出願：第ＷＯ９６−ＵＳ８４０
０ ９６０６０３号に記載されている手法を修飾したものである。Ｎ2下、室温の
ＤＭＦ中の２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベン
ゾジアゼピン（ＣＡＳ Ｎｏ．４９７９９−４８−６）の混合物（１．０当量、
０．７Ｍ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（２．２当量）および適当なアルキルハライド（２．
２当量）を加えた。この混合物を室温で５．５〜１６時間攪拌した。混合物をＥ
ｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１〜２×）で抽出
し、ＥｔＯＡｃ抽出物をまとめ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製の
生成物を得た。
【０３４９】 一般的手法８−Ｎ ＢＯＣ除去手順 Ｎ2下、氷浴で〜１０℃に冷却した１,４−ジオキサン中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ保護
アミノ酸の攪拌溶液（０．０３〜０．０９Ｍ）に、無水のＨＣｌ気流を１０〜１
５分間通した。この溶液にふたをし、冷却浴を除去し、溶液を２〜８時間、攪拌
しながら室温にまであたため、ＴＬＣで出発物質の消費をモニターした。この溶
液を濃縮し（、場合により、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した後、再濃縮し、６０〜７０℃
の減圧オーブン中に静置して残留するジオキサンの大部分を除去し）、さらに精
製することなしに用いた。
【０３５０】 実施例８−Ａ ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−５−(１−ピペリジニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−５−(１−ピペリジニル)−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 メチレンクロライド中の五塩化リン（１．２当量）の溶液をメチレンクロライ
ド中の１−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−３Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ
ン−２,５−ジオン（Showell, G. A.; Bourrain, S.; Neduvelil, J. G.; Fletc
her, S. R.; Baker, R.; Watt, A. P.; Fletcher, A. E.; Freedman, S. B.; Ke
mp, J. A.; Marshall, G. R.; Patel, S.; Smith, A. J.; Matassa, V. G. J.
Med. Chem. 1994, 37, 719）の溶液に滴加した。得られた黄色がかったオレンジ
色溶液を室温で２．５時間攪拌し；溶媒を減圧下で除去した。オレンジ色残留物
をメチレンクロライドに再溶解し、０℃に冷却し、メチレンクロライド中のピペ
リジン（２当量）およびトリエチルアミン（２当量）の溶液で処理した。冷却浴
を除去し、反応物を１８時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で
洗浄し（、メチレンクロライドで逆抽出し）、ブラインで洗浄した。有機層をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＨＰＬＣにより、４〜１０％濃度勾配の
メタノール／メチレンクロライドで溶出させ、残留物を精製し、標題中間体を、
融点１０３〜１０５℃の黄色固形物として得た。 Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ（ＭＷ２５７.３７)；質量スペクトル分析 ２５７。 元素分析（Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏとして)；計算値：Ｃ,７０.０１；Ｈ,７.４４；Ｎ,
１６.３３。実測値：Ｃ,６９.９４；Ｈ,７.５８；Ｎ,１６.２３。
【０３５１】 工程Ｂ− １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−３−オキシミド−５−(１−
ピペリジニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 （Preparation of 1,2-Dihydro-3H-1-methyl-3-oximido-5-(1-piperidinyl)-1,4
-benzodiazepin-2-one） トルエン中の１,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−５−(１−ピペリジニル)
−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１当量）の−２０℃溶液にカリウム te
rt−ブトキシド（２．５当量）を２回で加えた。−２０℃で２０分間攪拌した後
、赤色の反応混合物に亜硝酸イソアミル（１．２当量；Aldrich）を加えた。こ
の反応物を−２０℃で５時間攪拌し、ＴＬＣによればこの時点で反応は完了して
いた。冷却浴を除去し、反応を０．５Ｍクエン酸でクエンチした。１０分間攪拌
した後、ジエチルエーテルを加えた。懸濁物を室温で一晩攪拌した後、ろ過し、
エーテルで洗浄した。得られたクリーム色固形物は融点が１９７〜２００℃であ
った。 Ｅ／Ｚ異性体の1Ｈ ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６４（１Ｈ,ｂｓ)、７.４８
（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ),７.３５−７.２０（６Ｈ,ｍ),６.７５（１Ｈ,ｂｓ)
、３.８−３.２（８Ｈ,ｍ),３.４６（３Ｈ,ｓ),３.４２（３Ｈ,ｓ),１.９０−１
.４０（１２Ｈ,ｍ)。 Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝２８６.３７)；質量スペクトル分析 ２８６。
【０３５２】 工程Ｃ− １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−３−[Ｏ−(エチルアミノカ
ルボニル)オキシミド]−５−(１−ピペリジニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オンの製造 ＴＨＦ中の１,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−３−オキシミド−５−(１−
ピペリジニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１当量）の混合物をエチ
ルイソシアネート（１．７当量）およびトリエチルアミン（０．６当量）で処理
した。この混合物を６４℃にまで４時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、
ＨＰＬＣにより、５％メタノール／メチレンクロライドで溶出させて精製した。 Ｅ／Ｚ異性体の1Ｈ ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝７.５０（２Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.４,
１.５Ｈｚ),７.３５−７.２２（６Ｈ,ｍ),６.４２（１Ｈ,ｂｔ),６.２０（１Ｈ,
ｂｔ),３.７−３.４（８Ｈ,ｍ),３.４６（３Ｈ,ｓ),３．４４（３Ｈ,ｓ),３.２
５（４Ｈ,ｍ),１.９−１.４（１２Ｈ,ｍ),１.１２（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.３Ｈｚ),１
.１０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.３Ｈｚ)。 Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3（ＭＷ＝３５７.４６)；質量スペクトル分析 ３５７。
【０３５３】 工程Ｄ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−１−メチル−５−(１−ピペ
リジニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 １,２−ジヒドロ−３Ｈ−１−メチル−３−[Ｏ−(エチルアミノカルボニル)オ
キシミド]−５−(１−ピペリジニル)−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１
当量）をメタノール中、５％パラジウム−炭素（０．１５当量）で触媒して、４
３psiで３．２５時間水素化した。セライトを通して反応物をろ過し、減圧下で
濃縮した。残留物をメチレンクロライドにとり、セライトを通して２回目のろ過
をした。ろ液を濃縮し、得られた泡沫をそのまま用いた。
【０３５４】 実施例８−Ｂ ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− （Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン,（１Ｓ)−７,７−ジメチル−２−
オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン−１−メタンスルホナートの製造 Reider, P. J.; Davis, P.; Hughes, D. L.; Grabowski, E. J. J. J. Org.
Chem. 1987, 52, 955 にしたがい、３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Bock M. G.; DiP
ardo, R. M.; Evans, B. E.; Rittle, K. E.; Veber, D. F.; Freidinger, R. M
.; Hirshfield, J.; Springer, J. P. J. Org. Chem. 1987, 52, 3232.）を出
発物質として用いて標題中間体を製造した。
【０３５５】 工程Ｂ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンの製造 （Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１
,４−ベンゾジアゼピン−２−オン、（１Ｓ)−７,７−ジメチル−２−オキソビ
シクロ[２.２.１]ヘプタン−１−メタンスルホナートを、メチレンクロライドと
１Ｍ炭酸カリウムに分配することによって遊離の塩基にした。次いで、一般的手
法Ｄにしたがい、遊離のアミン化合物をＮ−Ｂｏｃ−アラニンとカップリングさ
せた。 Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４３６.５６)；質量スペクトル分析 ４３６。 元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６６.０３；Ｈ,６.４７；Ｎ,
１２.８４。実測値：Ｃ,６５.７９；Ｈ,６.６８；Ｎ,１２.８０。
【０３５６】 工程Ｃ− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１
,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題化合物を製造
した。 元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｎ4Ｏ2として)；計算値：Ｃ,６９.２１；Ｈ,６.６４；Ｎ,
１５.３７。実測値：Ｃ,７０.１１；Ｈ,６.８５；Ｎ,１５.０１。
【０３５７】 実施例８−Ｃ ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７−クロロ−２,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの製造 ＤＭＦ中の３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７−クロロ−２,３−
ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１当量
；Neosystem）の溶液を０℃に冷却し、カリウム tert−ブトキシド（１当量；Ｔ
ＨＦ中１．０Ｍ溶液）で処理した。得られた黄色溶液を０℃で３０分間攪拌した
後、メチルヨーダイド（１．３当量）でクエンチした。さらに２５分間攪拌した
後、反応物をメチレンクロライドで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機
相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣクロマトグラフ
ィー（２０→３０％の濃度勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し
た。 Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４３３.９２)；質量スペクトル分析 ４３３。 元素分析（Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3として)；計算値：Ｃ,６６.４４；Ｈ,４.６５
；Ｎ,９.６８。実測値：Ｃ,６６.１６；Ｈ,４.５０；Ｎ,９.４６。
【０３５８】 工程Ｂ− ３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｂにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７
−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中間体を製造し、これをそ
のまま工程Ｃで用いた。
【０３５９】 工程Ｃ− ３−[Ｎ'−tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミノ
−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−７−
クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ4Ｏ4（ＭＷ＝４７１.１８)；質量スペクトル分析 ４７１ 元素分析（Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ4Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６１.２１；Ｈ,５.７８
；Ｎ,１１.９０。実測値：Ｃ,６１.２４；Ｈ,５.５９；Ｎ,１１.６７。
【０３６０】 工程Ｄ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題
中間体を製造した。粗製の物質をそのまま用いた。
【０３６１】 実施例８−Ｄ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７−ブロモ−２,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ａにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７
−ブロモ−２,３−ジヒドロ−５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（Neosystem）を用いて、白色泡沫として標題中間体を
製造した。 Ｃ24Ｈ19ＢｒＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４９６.３６)；質量スペクトル分析 ４９７。 元素分析（Ｃ24Ｈ19ＢｒＦＮ3Ｏ3として)；計算値：Ｃ,５８.０８；Ｈ,３.８
６；Ｎ,８.４７。実測値：Ｃ,５７.９０；Ｈ,４.１５；Ｎ,８.２０。
【０３６２】 工程Ｂ− ３−アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２
−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｂにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７
−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中間体を
製造し、これをそのまま工程Ｃで用いた。
【０３６３】 工程Ｃ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Novo）および３−アミ
ノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中
間体を製造した。 Ｃ24Ｈ26ＢrＦＮ4Ｏ4（ＭＷ＝５３３.１２)；質量スペクトル分析 ５３３.２
。 元素分析（Ｃ24Ｈ26ＢrＦＮ4Ｏ4として)；計算値：Ｃ,５４.０４；Ｈ,４.９１
；Ｎ,１０.５０。実測値：Ｃ,５３.７５；Ｈ,４.９２；Ｎ,１０.４１。
【０３６４】 工程Ｄ− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−
１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オンの製造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−
フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色
泡沫として標題中間体を製造した。粗製の物質をそのまま用いた。
【０３６５】 実施例８−Ｅ ３−(Ｎ'−メチル−Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｎ'−メチル−Ｌ−アラ
ニニル]−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、（Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施例８−Ｂ）
およびＮ−tert−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−アラニン（Sigma）を用いて、白色固形
物として標題中間体を得た。 Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４５０.２)；質量スペクトル分析（Ｍ＋１）４５１.
２。 元素分析（Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６６.６５；Ｈ,６.７１；Ｎ,
１２.４４。実測値：Ｃ,６６.６６；Ｈ,６.８９；Ｎ,１２.２１。
【０３６６】 工程Ａ− ３−(Ｎ'−メチル−Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｎ'
−メチル−Ｌ−アラニニル]−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標
題中間体を製造した。 Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2（ＭＷ＝３５０.４６)；質量スペクトル分析（Ｍ＋１）３５１
.４。 元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2として)；計算値：Ｃ,６８.５５；Ｈ,６.３３；Ｎ,
１５.９９。実測値：Ｃ,６８.３６；Ｈ,６.２０；Ｎ,１５.７９。
【０３６７】 実施例８−Ｆ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７−クロロ−２,３−
ジヒドロ−１−メチル−５−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ａにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７
−クロロ−２,３−ジヒドロ−５−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（Neosystem）を用いて、融点２３２〜２３３℃の白色固
形物として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3（ＭＷ＝４６８.３６)；質量スペクトル分析 ４６８。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６７（１Ｈ,ｍ),７.５２（１
Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝２.４,８.７Ｈｚ),７.４２−７.２６（９Ｈ,ｍ),７.０７（１Ｈ,ｄ
,Ｊ＝２.４Ｈｚ),６.７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),５.３５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.
４Ｈｚ),５.１４（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ＝１９.６Ｈｚ)、３.４７（３Ｈ,ｓ)。 13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)；δ＝１６６.６６,１６５.６５,１５５
.７２,１４０.５２,１３６.９９,１３６.０,１３２.８７,１３１.９９,１３１.
４７,１３１.４０,１３１.３８,１３１.１６,１３０.５４,１３０.０６,１２８.
４５,１２８.０８,１２８.０３,１２７.７２,１２７.２２,１２３.２８,１２２.
０１,６８.９５,６７.０２,３５.３２。
【０３６８】 工程Ｂ− ３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２
−クロロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｂにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７
−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中間体を製
造し、これをそのまま工程Ｃで用いた。
【０３６９】 工程Ｃ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−クロロフェニル)−
２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−７−
クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−クロロフェニル)−２Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中間体を製造し
た。 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝５０５．４４）；質量スペクトル分析 ５０５．
２。
【０３７０】 工程Ｄ− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−
１−メチル−５−(２−クロロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２
−オンの製造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−
クロロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡
沫として標題中間体を製造した。粗製の物質をそのまま用いた。
【０３７１】 実施例８−Ｇ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−５−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−１−メ
チル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−５−シクロヘキシル−
２,３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製
造 一般的手法８−Ａにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−５
−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（Neosystem）を用いて、融点２０５〜２０６℃の白色固形物として標題中間
体を製造した。 Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3（ＭＷ＝４０５.５４)；質量スペクトル分析 ４０５。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝７.５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.９Ｈ
ｚ),７.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ),７.３６−７.２６（７Ｈ,ｍ),６.５４（
１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ),５.１５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ),５.０９（２Ｈ,Ａ
Ｂｑ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ)、３.３９（３Ｈ,ｓ)、２.７７（１Ｈ,ｍ),２.０１（１
Ｈ,ｂｄ,Ｊ＝１３.６Ｈｚ),１.８５（１Ｈ,ｂｄ,Ｊ＝１２.４Ｈｚ),１.６８−１
.４９（４Ｈ,ｍ)、１.３４−１.０２（４Ｈ,ｍ)。
【０３７２】 工程Ｂ− ３−アミノ−５−シクロへキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造。 一般的手法８−Ｂにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−５
−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中間体を製造し、これをそのまま
工程Ｃで用いた。 Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ（ＭＷ＋Ｈ＝２７２.１７６３)；質量スペクトル分析 ２７２.１
７６６。
【０３７３】 工程Ｃ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−５−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−５−
シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４４２.６２)；質量スペクトル分析（Ｍ＋Ｈ）４４３
.２。
【０３７４】 工程Ｄ− ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−５−シクロヘキシル−１,３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−５−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題中間体
を製造した。粗製の物質をそのまま用いた。 Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ2（Ｍ＋Ｈ＝３４３.２１３６)；質量スペクトル分析 実測値 ３
４３.２１３９。
【０３７５】 実施例８−Ｈ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５
−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニ
ル)−グリシニル]−アミノ−５−ニトロベンゾフェノンの製造 乾燥ＴＨＦ中のα−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グ
リシン（１当量；Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863. に
したがって製造）の溶液を０℃にまで冷却し、オキサリルクロライド（１当量）
およびＤＭＦ３滴で処理した。０℃で１５分間攪拌した後、冷却浴を除去し、攪
拌を室温で４０分間継続した。溶液を再び０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の２−
アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（０．９当量；Acros）および４−メチルモ
ルホリン（２．０当量）の溶液を、酸クロライド化合物にカニューレで加えた。
冷却浴を除去し、反応物を室温で５時間攪拌した。反応物をメチレンクロライド
で希釈し、０．５Ｍ クエン酸、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し
た。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を調製用ＬＣ２０
００（１５→２０％の濃度勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し
、オフホワイト色泡沫を得た。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓ（ＭＷ＝５０７.６１)；質量スペクトル分析 実測値 ５０７
.９。 元素分析（Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓとして)；計算値：Ｃ,６１.５３；Ｈ,４.９６；
Ｎ,８.２８。実測値：Ｃ,６１.７０；Ｈ,４.９９；Ｎ,８.２２。
【０３７６】 工程Ｂ− ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)−グリ
シニル]−アミノ−５−ニトロベンゾフェノンの製造 ０℃のＴＨＦ中の２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシ
カルボニル)−グリシニル]−アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（１当量）の溶
液にアンモニアガスをバブルした。３５分後に塩化水銀（ＩＩ）（１．１当量）
を加えた。氷浴を除去し、懸濁液にアンモニアガスを４時間バブルし続けた。バ
ブル装置を取り除き、反応物を１６時間攪拌し続けた。この混合物をセライトを
通してろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。工程Ｃにおいて、
さらに精製することなしに粗製の固形物を用いた。
【０３７７】 工程Ｃ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−７
−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)−グリシニル]−
アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（１当量）を氷酢酸および酢酸アンモニウム
（４．７当量）で処理した。懸濁液を室温で２１時間攪拌した。反応物を減圧下
で濃縮した後、残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨに分配した。水層を酢酸エ
チルで逆抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２→３％の濃度勾
配のイソプロピルアルコール／メチレンクロライドで溶出）によって精製した。 Ｃ23Ｈ18Ｎ4Ｏ5（ＭＷ＝４３０.４５)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋Ｈ
）４３１.２。 元素分析（Ｃ23Ｈ18Ｎ4Ｏ5として)；計算値：Ｃ,６４.１８；Ｈ,４.２２；Ｎ,
１３.０２。実測値：Ｃ,６４.３９；Ｈ,４.３０；Ｎ,１３.０７。
【０３７８】 工程Ｄ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１
−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの製造 一般的手法８−Ａにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２
,３−ジヒドロ−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オンを用いて、黄色泡沫として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ5（ＭＷ＝４４４.４８)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋Ｈ
）４４５.２。 元素分析（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ5として)；計算値：Ｃ,６４.８６；Ｈ,４.５４；Ｎ,
１２.６０。実測値：Ｃ,６５.０７；Ｈ,４.５５；Ｎ,１２.４６。
【０３７９】 工程Ｅ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フ
ェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｂにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２
,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンを用いて、黄色泡沫として標題中間体を製造し、これをそ
のまま工程Ｆで用いた。
【０３８０】 工程Ｆ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−１,
３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンを用いて、黄色固形物として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ6（ＭＷ＝４８１.５６)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋Ｈ
）４８２.３。 元素分析（Ｃ24Ｈ27Ｎ5Ｏ6として)；計算値：Ｃ,５９.８８；Ｈ,５.６１；Ｎ,
１４.５５。実測値：Ｃ,６０.２２；Ｈ,５.７５；Ｎ,１３.９１。
【０３８１】 工程Ｇ− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
７−ニトロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニ
ル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色泡沫として標題
中間体を製造した。粗製の物質をそのまま用いた。
【０３８２】 実施例８−Ｉ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオ
ロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフ
ェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−７−ブロモ−２,３−ジヒドロ−
１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（１当量；実施例８−Ｄ、工程Ａ）および１０％パラジウム−炭素をフ
ラスコに入れた。メタノールを加え、フラスコをＨ2のバルーン（balloon）下に
置いた。この反応物を２１時間攪拌した。セライトを通して混合物をろ過し、メ
タノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、白色固形物にした。 Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ（ＭＷ＝２８３.３３)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋Ｈ
）２８４.１。
【０３８３】 工程Ｂ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−１,
３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色固形物として標題中間体を得た。 Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4（ＭＷ＝４５４.５０)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
Ｈ）４５５.４。 元素分析（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６３.４４；Ｈ,５.９５；
Ｎ,１２.３３。実測値：Ｃ,６３.６４；Ｈ,６.０８；Ｎ,１２.１６。
【０３８４】 工程Ｃ− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−７−ブロモ−１,３−ジヒドロ−
１−メチル−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２−オンの製造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−フルオロフェ
ニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標
題中間体を製造した。粗製の物質をそのまま用いた。
【０３８５】 実施例８−Ｊ ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フル
オロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ２−アミノ−３'−フルオロベンゾフェノンの製造 ＴＨＦ中の３−ブロモフルオロベンゼン（１当量）の溶液を、窒素下、−７８
℃に冷却し、４０ｍＬ／時間の割合の tert−ブチルリチウム（２．０５当量、
ペンタン中１．６Ｍ溶液）で処理した。内部温度は−７４℃より高くならなかっ
た。オレンジ色溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、アントラニロニトリル（
anthranilonitrile、０．６当量）をＴＨＦ中の溶液として加えた。反応物を０
℃にまであたため、２時間攪拌した。３Ｎ ＨＣｌを混合物に加え、攪拌を３０
分間継続した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エ
チルで３回逆抽出した。抽出物をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル（９３：７）
で溶出）によって精製した。 Ｃ13Ｈ10ＦＮＯ（ＭＷ＝２１５.２４)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋Ｈ
）２１６.３。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）ｄ ７.４４−７.１９（６Ｈ,ｍ),６.
７４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ),６.６１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝０.９４,７.９Ｈｚ),
６.１０（２Ｈ,ｂｓ)。
【０３８６】 工程Ｂ− ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボ
ニル)−グリシニル]−アミノ−３'−フルオロベンゾフェノンの製造 乾燥ＴＨＦ中のα−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グ
リシン（１当量；Zoller, V,; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863. に
したがって製造）の溶液を０℃にまで冷却し、オキサリルクロライド（１当量）
およびＤＭＦ３滴で処理した。０℃で１５分間攪拌した後、冷却浴を除去し、攪
拌を室温で４０分間継続した。溶液を再び０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の２−
アミノ−３'−フルオロベンゾフェノン（０．９当量）および４−メチルモルホ
リン（２．０当量）の溶液を、カニューレで酸クロライド化合物に加えた。冷却
浴を除去し、反応物を室温で５時間攪拌した。反応物をメチレンクロライドで希
釈し、０．５Ｍクエン酸、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄した。
有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を調製用ＬＣ２０００
（１５→２０％の濃度勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、オ
フホワイト色泡沫を得た。 Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ4Ｓ（ＭＷ＝４８０.６０)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
ＮＨ4 +）４９８.３。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）ｄ １１.３９（１Ｈ,ｓ),８.５９（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ)、７.６３−７.５５（２Ｈ,ｍ),７.４８−７.２７（９Ｈ,
ｍ),７.１４（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１.２,８.４Ｈｚ),５.９４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.２Ｈ
ｚ)、５.５８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ),５.１７（２Ｈ,ＡＢｑ,Ｊ＝１４.７Ｈ
ｚ)、３.２５（１Ｈ,sep,Ｊ＝６.６Ｈｚ),１.４４（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ),１
.２８（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ)。
【０３８７】 工程Ｃ− ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)−グリ
シニル]−アミノ−３'−フルオロベンゾフェノンの製造 ０℃のＴＨＦ中の２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシ
カルボニル)−グリシニル]−アミノ−３'−フルオロベンゾフェノン（１当量）
の溶液中にアンモニアガスをバブルした。３５分後、塩化水銀（ＩＩ）（１．１
当量）を加えた。氷浴を除去し、懸濁液にアンモニアガスを４時間バブルし続け
た。バブル装置（bubbler）を取り除き、反応物を１６時間攪拌し続けた。セラ
イトを通して混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗
製の固形物をさらに精製することなしに工程Ｄで用いた。
【０３８８】 工程Ｄ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−５
−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)−グリシニル]−
アミノ−３'−フルオロベンゾフェノン（１当量）を氷酢酸および酢酸アンモニ
ウム（４．７当量）で処理した。懸濁液を室温で２１時間攪拌した。減圧下で反
応物を濃縮した後、残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨに分配した。水層を酢
酸エチルで逆抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２→３％の濃
度勾配のイソプロピルアルコール／メチレンクロライドで溶出）によって精製し
た。 Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４０３.４４)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
Ｈ）４０４.４。 元素分析（Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ3・０.５Ｈ2Ｏとして)；計算値：Ｃ,６６.９８；
Ｈ,４.６４；Ｎ,１０.１８。実測値：Ｃ,６７.２０；Ｈ,４.６４；Ｎ,９.７７。
【０３８９】 工程Ｅ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１
−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２
−オンの製造 一般的手法８−Ａにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２
,３−ジヒドロ−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
−２−オンを用いて、黄色泡沫として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ20ＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４１７.４７)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
Ｈ）４１８.３。 元素分析（Ｃ24Ｈ20ＦＮ3Ｏ3として)；計算値：Ｃ,６９.０６；Ｈ,４.８３；
Ｎ,１０.０７。実測値：Ｃ,６９.３３；Ｈ,４.９５；Ｎ,９.８２。
【０３９０】 工程Ｆ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフ
ェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｂにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２
,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色泡沫として標題中間体を製造し、そのま
ま工程Ｇで用いた。
【０３９１】 工程Ｇ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−１,
３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色固形物として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4（ＭＷ＝４５４.５０)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
Ｈ）４５５.３。 元素分析（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６３.４２；Ｈ,５.９９；
Ｎ,１２.３３。実測値：Ｃ,６３.３４；Ｈ,６.０１；Ｎ,１２.０８。
【０３９２】 工程Ｈ− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製
造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(３−フルオロフェ
ニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色泡沫として標
題中間体を製造した。粗製の物質をそのまま用いた。
【０３９３】 実施例８−Ｋ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオ
ロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ２−アミノ−４'−フルオロベンゾフェノンの製造 ＴＨＦ中の４−ブロモフルオロベンゼン（１当量）の溶液を、窒素下、−７８
℃に冷却し、tert−ブチルリチウム（２．０５当量、ペンタン中１．６Ｍ溶液）
で４０ｍＬ／時間の割合で処理した。内部温度は−７４℃より高くならなかった
。有機溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、アセトニトリル（０．６当量）をＴＨ
Ｆ中の溶液として添加した。この反応物を０℃にまであたため、２時間攪拌した
。この混合物に３Ｎ ＨＣｌを加え、攪拌を３０分間継続した。反応物を酢酸エ
チルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。抽出物をま
とめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をＨ
ＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル（９３：７）で溶出）によって精製した。 Ｃ13Ｈ10ＦＮＯ（ＭＷ＝２１５.２４)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋Ｈ
）２１６.３。 元素分析（Ｃ13Ｈ10ＦＮＯとして)；計算値：Ｃ,７２.５５；Ｈ,４.６８；Ｎ,
６.５１。実測値：Ｃ,７２.８０；Ｈ,４.５１；Ｎ,６.７４。
【０３９４】 工程Ｂ− ２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボ
ニル)−グリシニル]−アミノ−４'−フルオロベンゾフェノンの製造 乾燥ＴＨＦ中のα−(イソプロピルチオ)−Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)グ
リシン（１当量；Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863. に
したがって製造）の溶液を０℃にまで冷却し、オキサリルクロライド（１当量）
およびＤＭＦ３滴で処理した。０℃で１５分間攪拌した後、冷却浴を除去し、攪
拌を室温で４０分間継続した。この溶液を０℃にまで再冷却した。乾燥ＴＨＦ中
の２−アミノ−４'−フルオロベンゾフェノン（０．９当量）および４−メチル
モルホリン（２．０当量）の溶液をカニューレで酸クロライド化合物に加えた。
冷却浴を除去し、反応物を室温で５時間攪拌した。この反応物をメチレンクロラ
イドで希釈し、０．５Ｍ クエン酸、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗
浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を調製用ＬＣ
２０００（１５→２０％の濃度勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精
製し、オフホワイト色泡沫を得た。 Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ4Ｓ（ＭＷ＝４８０.６０)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
ＮＨ4 +）４９８.２。 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）ｄ １１.２８（１Ｈ,ｓ),８.５６（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ),７.７８−７.７３（２Ｈ,ｍ),７.６１−７.５３（２Ｈ,
ｍ),７.３６−７.３２（５Ｈ,ｍ),７.２０−７.１４（３Ｈ,ｍ),５.９８（１Ｈ,
ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ),５.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ),５.１６（２Ｈ,ＡＢｑ,
Ｊ＝１４.７Ｈｚ),３.２５（１Ｈ,ｓｅｐ,Ｊ＝６.０Ｈｚ),１.４３（３Ｈ,ｄ,Ｊ
＝６.３Ｈｚ),１.２７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ)。
【０３９５】 工程Ｃ− ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)−グリ
シニル]−アミノ−４'−フルオロベンゾフェノンの製造 ０℃のＴＨＦ中の２−[Ｎ−(α−イソプロピルチオ)−Ｎ'−(ベンジルオキシ
カルボニル)−グリシニル]−アミノ−３'−フルオロベンゾフェノン（１当量）
の溶液中にアンモニアガスをバブルした。３５分後、塩化水銀（ＩＩ）（１．１
当量）を加えた。氷浴を除去し、懸濁液にアンモニアガスを４時間バブルし続け
た。バブル装置を取り除き、反応物を１６時間攪拌し続けた。セライトを通して
この混合物をろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の固形
物をさらに精製することなしに工程Ｄで用いた。
【０３９６】 工程Ｄ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−５−(
４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ２−[Ｎ−(α−アミノ)−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)−グリシニル]−
アミノ−４'−フルオロベンゾフェノン（１当量）を氷酢酸および酢酸アンモニ
ウム（４．７当量）で処理した。懸濁液を室温で２１時間攪拌した。反応物を減
圧下で濃縮した後、残留物を酢酸エチルと１Ｎ ＮａＯＨに分配した。水層を酢
酸エチルで逆抽出した。有機層をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２→３％の濃
度勾配のイソプロピルアルコール／メチレンクロライドで溶出）によって精製し
た。 Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４０３.４４)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
Ｈ）４０４.４。 元素分析（Ｃ23Ｈ18ＦＮ3Ｏ3・１.２５Ｈ2Ｏとして)；計算値：Ｃ,６４.８５
；Ｈ,４.８５。実測値：Ｃ,６４.８０；Ｈ,４.５５。
【０３９７】 工程Ｅ− ３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１
−メチル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２
−オンの製造 一般的手法８−Ａにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２
,３−ジヒドロ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
−２−オンを用いて、黄色泡沫として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ20ＦＮ3Ｏ3（ＭＷ＝４１７.４７)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
Ｈ）４１８.２。 元素分析（Ｃ24Ｈ20ＦＮ3Ｏ3として)；計算値：Ｃ,６９.０６；Ｈ,４.８３；
Ｎ,１０.０７。実測値：Ｃ,６９.３５；Ｈ,４.９３；Ｎ,９.９７。
【０３９８】 工程Ｆ− ３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオロフ
ェニル)−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法８−Ｂにしたがい、３−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ−２
,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色泡沫として標題中間体を製造し、そのま
ま工程Ｇで用いた。
【０３９９】 工程Ｇ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 一般的手法Ｄにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニンおよび３−アミノ−１,
３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオロフェニル)−２Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色固形物として標題中間体を製造した。 Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4（ＭＷ＝４５４.５０)；質量スペクトル分析 実測値（Ｍ＋
Ｈ）４５５.４。 元素分析（Ｃ24Ｈ27ＦＮ4Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏとして)；計算値：Ｃ,５９.８６；
Ｈ,６.２８；Ｎ,１１.６４。実測値：Ｃ,６０.０４；Ｈ,５.６２；Ｎ,１１.２７
。
【０４００】 工程Ｈ− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製
造 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(４−フルオロフェ
ニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、黄色泡沫として標
題中間体を製造した。粗製の物質をそのまま用いた。
【０４０１】 実施例８−Ｌ ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−イソブチル−５−フ
ェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： 一般的手法８−Ｇを用いて、１,３−ジヒドロ−５−フェニル−２
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（M. G. Bock et al., J. Org. Chem.
1987, 52, 3232-3239 の手法にしたがって製造）をイソブチルヨーダイドでアル
キル化し、１,３−ジヒドロ−１−イソブチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンを得た。
【０４０２】 工程Ｂ： 一般的手法８−Ｄおよび８−Ｆにしたがい、工程Ａの生成物を用い
て、３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−イソブチル−５−フェニル−２Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オンを製造した。
【０４０３】 工程Ｃ： 一般的手法Ｄを用いて工程Ｂの生成物およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラ
ニン（Sigma）をカップリングさせた後、一般的手法８−Ｊを用いてＢｏｃ基を
除去し、３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−イソブチル
−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを得た。 上記工程Ａのイソブチルヨーダイドのかわりにイソプロピルヨーダイド、ｎ−
プロピルヨーダイド、シクロプロピルメチルヨーダイドおよびエチルヨーダイド
を用いて、以下のさらなる中間体を製造した： ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−イソプロピル−５
−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−プロピル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１,３−ジヒドロ−１−エチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。
【０４０４】 実施例８−Ｍ ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１−メチル−５−フェニル−１,３,４,５−
テトラヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： 一般的手法８−Ｉを用いて、１,３,４,５−テトラヒドロ−５−フ
ェニル−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オン（ＣＡＳ Ｎｏ．３２９００
−１７−７）をメチル化し、１−メチル−５−フェニル−１,３,４,５−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンを得た。
【０４０５】 工程Ｂ： 一般的手法８−Ｅおよび８−Ｆにしたがい、工程Ａの生成物を用い
て、３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１,３,４,５−テトラヒドロ−２
Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンを製造した。
【０４０６】 工程Ｃ： 一般的手法Ｄを用いて、工程Ｂの生成物およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ア
ラニン（Sigma）をカップリングした後、一般的手法８−Ｎを用いてＢｏｃ基を
除去し、３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−１−メチル−５−フェニル−１,３
,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン−２−オンを得た。
【０４０７】 実施例８−Ｎ ３−(Ｎ'−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１−メチル−５−フェニ
ル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法Ｄを用いて、３−アミノ−２,４−ジオキソ−１−メチル−５−フ
ェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ
Ｎｏ．１３１６０４−７５−６）をＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Sigma）とカッ
プリングさせた後、一般的手法８−Ｎを用いてＢｏｃ基を除去し、標題化合物を
得た。
【０４０８】 実施例８−Ｏ ３−((Ｒ)−ヒドラジノプロピオニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 一般的手法Ｄを用いて、３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを（Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジ−ＢＯ
Ｃ−２−ヒドラジノプロピオン酸（実施例Ｎ）とカップリングさせた。一般的手
法５−Ｂを用いてＢｏｃ基を除去し、標題化合物を得た。
【０４０９】 実施例８−Ｐ ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチル)−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 工程Ａ：− ２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−
ベンゾジアゼピンの合成 Claremon, D. A.; et al, ＰＣＴ出願：ＷＯ ９６−ＵＳ８４００ ９６０６０
３の手法を用いて、２,４−ジオキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,
５−ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ Ｎｏ．４９７９９−４８−６）を１,２−フェニ
レンジアミン（Aldrich）およびマロン酸（Aldrich）から製造した。
【０４１０】 工程Ｂ：− ２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチル)−２,３,４
,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｍにしたがい、工程Ａの生成物および２−ヨードプロパン（Al
drich）を用いて、２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチル)−２,３
,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ Ｎｏ．１１３
０２１−８４−４）を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（３：７→１：１の濃度勾配）で溶出）に付し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから再結晶して精製した。
【０４１１】 工程Ｃ：− ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチ
ル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｋにしたがい、工程Ｂの生成物を用いて、白色固形物として３
−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチル)−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８６４９０
−５０−６）を製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出）によって精製し、擬似アキシアル／擬似エクアト
リアルアジ化物の分離可能な２３：１混合物を得た。純粋な擬似アキシアルアジ
化物を次の工程で用いた。
【０４１２】 工程Ｄ：− ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチ
ル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｌにしたがい、工程Ｃの生成物を用いて、白色固形物として３
−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチル)−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ Ｎｏ．１８６４９０
−５１−７）を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈ（９８：２→９５：５の濃度勾配）で溶出）によって精製した。単離された擬
似アキシアルアミンアトロプ異性体をトルエン中で１００〜１０５℃に１５分間
加熱することによって、擬似エクアトリアルアミンアトロプ異性体に完全に変換
し、この擬似エクアトリアルアミンアトロプ異性体を次の工程において用いた。
この異性体をＣＤＣｌ3中の1Ｈ−ＮＭＲによって区別した。選択的1Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：擬似アキシアルアミン４．４０（ｓ，１Ｈ）；擬似エクアトリ
アルアミン３．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１３】 実施例８−Ｑ ３−(Ｒ−２−チエニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(
１−メチルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼ
ピン塩酸塩の合成 工程Ａ：− Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｒ−２−チエニルグリシンの合
成 Bodansky, M. et al; The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag
; 1994, p.17 に記載の手法によってＬ−α−(２−チエニル)グリシン（Sigma）
からＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｒ−２−チエニルグリシン（ＣＡＳ Ｎｏ
．７４４６２−０３−１）を製造した。
【０４１４】 工程Ｂ：− ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｒ−２−チエニルグリシ
ニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチル)−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法Ｊにしたがい、実施例８−Ｐの生成物および上記工程Ａの生成
物を用いて、白色泡沫として３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｒ−２−チ
エニルグリシニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(１−メチルエチ
ル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した
。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（９：１→５：１の
濃度勾配）で溶出）によって精製した。
【０４１５】 工程Ｃ：− ３−(Ｒ−２−チエニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−
１,５−ビス−(１−メチルエチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５
−ベンゾジアゼピン塩酸塩の合成 上記一般的手法８−Ｎにしたがい、工程Ｂの生成物を用いて、白色固形物とし
て標題化合物を製造した。
【０４１６】 実施例８−Ｒ ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン塩酸塩の合成 工程Ａ：− ２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｍにしたがい、実施例８−Ｐ、工程Ａの生成物およびヨードメ
タン（Aldrich）を用いて２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ Ｎｏ．２３９５４−
５４−３）を製造した。操作後の反応物の部分濃縮時に白色固形生成物が沈殿し
、これをろ過によって単離した。
【０４１７】 工程Ｂ：− ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２,３,４
,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 この基質に関しては、一般的手法８−Ｋを以下のように修飾した。まず、工程
Ａの生成物を−７８℃のＴＨＦに懸濁し（溶液ではない）た後、ＫＮ（ＴＭＳ） 2 溶液を加え、この懸濁液を１２分間かけて−３５℃にまであたためると、その
間にこの懸濁液は溶液になり、これを−７８℃に再び冷却し；その後、一般的手
法に記載のように処理した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／Ｅｔ
ＯＡｃ（７：１）で溶出）に付した後、熱ＣＨＣｌ3からヘキサンでトリチュレ
ートして３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを精製し、−２３℃に冷却した
。生成物を白色固形物として単離した。
【０４１８】 工程Ｃ：− ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２,３,４
,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｌにしたがい、工程Ｂの生成物を用いて、白色固形物として３
−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。粗製の生成物をさらに精製す
ることなしに用いた。
【０４１９】 工程Ｄ：− ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法Ｉにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Novabiochem）お
よび工程Ｃの生成物を用いて、白色泡沫として３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−メチル−２
,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（２：１→１：１の濃度勾配
）で溶出）によって精製した。
【０４２０】 工程Ｅ：− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス
−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン塩酸塩
の合成 上記一般的手法８−Ｎにしたがい、工程Ｄの生成物を用いて、オフホワイト色
の非晶固形物として標題化合物を製造した。
【０４２１】 実施例８−Ｓ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチルプ
ロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン塩酸塩
の合成 工程Ａ：− ２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチルプロピル)−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｍにしたがい、実施例８−Ｐ、工程Ａの生成物および１−ヨー
ド−２−メチルプロパン（Aldrich）を用いて、２,４−ジオキソ−１,５−ビス
−(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジ
アゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
３：７→１：１の濃度勾配）で溶出）に付した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再
結晶して精製した。
【０４２２】 工程Ｂ：− ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチルプロ
ピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｋ（ＫＮ(ＴＭＳ)2添加時に沈殿が形成されたが、トリシルア
ジド添加時に溶解した）にしたがい、工程Ａの生成物を用いて、白色固形物とし
て３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチルプロピル)−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出）、第二のフラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１０；１
→８：６：１の濃度勾配）で溶出）に付し、生成物を精製した。
【０４２３】 工程Ｃ：− ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−（２−メチルプロ
ピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｌにしたがい、工程Ｂの生成物を用いて、白色固形物として３
−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチルプロピル)−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５の濃度勾配、Ｍ
ｅＯＨ中５％ＮＨ3を含む）で溶出）によって精製した。
【０４２４】 工程Ｄ：− ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法Ｉにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Novabiochem）お
よび工程Ｃの生成物を用いて、白色泡沫として３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチ
ルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを
製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（３：１→
３：２の濃度勾配）で溶出）によって精製した。
【０４２５】 工程Ｅ：− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス
−(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジ
アゼピン塩酸塩の合成 上記一般的手法８−Ｎにしたがい、工程Ｄの生成物を用いて、非晶の白色固形
物として標題化合物を製造した。
【０４２６】 実施例８−Ｔ ３−(Ｓ−フェニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−
メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピ
ン塩酸塩の合成 工程Ａ：− ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｓ−フェニルグリシニル
]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチルプロピル)−２,３,４,
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法Ｊにしたがい、実施例８−Ｓ、工程Ｃの生成物およびＢｏｃ−
Ｌ−フェニルグリシン（Novabiochem, CAS No. 2900-27-8）を用いて、白色泡沫
として３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｓ−フェニルグリシニル]−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマト
グラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（９：１→５：１の濃度勾配）で溶出）に
よって精製した。
【０４２７】 工程Ｂ：− ３−(Ｓ−フェニルグリシニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,
５−ビス−(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−
ベンゾジアゼピン塩酸塩の合成 上記一般的手法８−Ｎにしたがい、工程Ａの生成物を用いて、オフホワイト色
固形物として３−(Ｓ−フェニルグリシニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５
−ビス−(２−メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベ
ンゾジアゼピン塩酸塩を製造した。
【０４２８】 実施例８−Ｕ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(シクロプロピ
ルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン塩酸
塩の合成 工程Ａ：− ２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(シクロプロピルメチル)−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｍにしたがい、実施例８−Ｐ、工程Ａの生成物および（ブロモ
メチル)シクロプロパン（Lancaster）を用いて２,４−ジオキソ−１,５−ビス−
(シクロプロピルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジ
アゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（
３：７→純粋なＥｔＯＡｃの濃度勾配）で溶出）に付し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンから再結晶して精製した。
【０４２９】 工程Ｂ：− ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(シクロプロピル
メチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 この基質に関しては、一般的手法８−Ｋを以下のように修飾した。まず、工程
Ａの生成物を−７８℃のＴＨＦ中に懸濁し（溶液ではない）た後、ＫＮ(ＴＭＳ) 2 溶液を加え、この懸濁液を−３０℃にあたためると、この間に懸濁液は溶液に
なり、これを−７８℃に再冷却した。−７８℃に再冷却した時点で、沈殿の形成
が開始されたので、この混合物を含む反応フラスコを部分的に冷却浴の上に上げ
、内部温度を−５０℃にまで上げ；次いでトリシルアジド溶液を加えた。冷却浴
を除去し、混合物を−２０℃にまであたためると、ほぼ均質の溶液になり、これ
にＡｃＯＨを加えた。その後、一般的手法に記載されるように処理した。高温〜
室温のＥｔＯＡｃでトリチュレートし、次いで高温〜−２３℃のＣＨＣｌ3／Ｅ
ｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５：５：１）から再結晶して３−アジド−２,４−ジオキ
ソ−１,５−ビス−(シクロプロピルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１,５−ベンゾジアゼピンを精製し、白色固形物として単離した。
【０４３０】 工程Ｃ：− ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(シクロプロピル
メチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｌにしたがい、工程Ｂの生成物を用いて、白色固形物として３
−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(シクロプロピルメチル)−２,３,４
,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５の濃度勾配、Ｍ
ｅＯＨ中５％ＮＨ3を含む）に付し、次いで−２３℃にあたためたＣＨ2Ｃｌ2／
ヘキサン（１：１）から再結晶して精製した。
【０４３１】 工程Ｄ：− ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(シクロプロピルメチル)−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法Ｉにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Novabiochem）お
よび工程Ｃの生成物を用いて、白色泡沫として３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(シクロプ
ロピルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン
を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（３：１
→２：１の濃度勾配）で溶出）によって精製した。
【０４３２】 工程Ｅ：− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス
−(シクロプロピルメチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾ
ジアゼピン塩酸塩の合成 上記一般的手法８−Ｎにしたがい、工程Ｄの生成物を用いて、オフホワイト色
固形物として標題化合物を製造した。
【０４３３】 実施例８−Ｖ ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメ
チルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン
塩酸塩の合成 工程Ａ：− ２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチルプロピル)−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 室温のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の実施例８−Ｐ、工程Ａの生成物（１．０当
量、１７．０８ｇ）の攪拌懸濁液にネオペンチルヨーダイド（４３．０１ｇ、２
．２４当量、Aldrich）およびＣｓ2ＣＯ3（７２．６５ｇ、２．３当量、Aldrich
）を加えた。得られた混合物を３０分間、７５℃にまで加熱し、次いでさらなる
Ｃｓ2ＣＯ3（３１．５９ｇ、１．０当量）を加え、７５℃で６時間、混合物を高
速攪拌した。この混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１
０００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をＨ2Ｏ（１×５００ｍＬ）、１Ｍ
ＨＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄した
。次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２→２：３の濃度勾配）で溶出）によ
って精製し、２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチルプロピル)−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを白色固形物として
得た。
【０４３４】 工程Ｂ：− ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチル
プロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合
成 一般的手法８−Ｋにしたがい、工程Ａの生成物を用いて、白色固形物として３
−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチルプロピル)−２,３
,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。この生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（１０
：５：１→５：５：１の濃度勾配）で溶出）によって精製し、分離可能な、擬似
アキシアルアジ化物／擬似エクアトリアルアジ化物の１３：１混合物を得た。純
粋な擬似アキシアルアジ化物を次の工程において用いた。選択的1Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3）：擬似アキシアルアジ化物５．１２（ｓ,１Ｈ）；擬似エクアトリア
ルアジ化物４．０３（ｓ,１Ｈ）。
【０４３５】 工程Ｃ：− ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチル
プロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合
成 一般的手法８−Ｌにしたがい、工程Ｂの生成物を用いて、白色固形物として３
−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチルプロピル)−２,３
,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５の濃度勾配
、ＭｅＯＨ中５％ＮＨ3を含む）で溶出）によって精製した。単離された白色固
形生成物は1Ｈ−ＮＭＲによって、擬似アキシアルアミンアトロプ異性体および
擬似エクアトリアルアミンアトロプ異性体の〜４：１混合物として同定された。
この混合物をトルエン中、２０分間、１００℃にまで加熱し、次いで再濃縮して
純粋な擬似エクアトリアルアミンアトロプ異性体（atropisomer）を白色固形物
として得、次の工程用のものとした。選択的1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：擬似ア
キシアルアミン４．５９（ｓ,１Ｈ）；擬似エクアトリアルアミン４．０３（ｓ,
１Ｈ）。
【０４３６】 工程Ｄ：− ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法Ｉにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Novabiochem）お
よび工程Ｃの生成物を用いて、白色泡沫として３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジ
メチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピ
ンを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（４：
１→５：２の濃度勾配）で溶出）によって精製した。
【０４３７】 工程Ｅ：− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス
−(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベ
ンゾジアゼピン塩酸塩の合成 上記一般的手法８−Ｎにしたがい、工程Ｄの生成物を用いて、オフホワイト色
固形物として標題化合物を製造した。
【０４３８】 実施例８−Ｗ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−フェニル−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン塩酸塩の合成 工程Ａ：− ２,４−ジオキソ−１,５−ビス−フェニル−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 本手法は、Chan, D. M. T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9016 に記載
の手法を修飾したものである。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の、実施例８−Ｐ、
工程Ａの生成物（１．０当量、７．５０ｇ）、Ｐｈ3Ｂｉ（２．２当量、４１．
２６ｇ、Aldrich）、Ｃｕ(ＯＡｃ)2（２．０当量、１５．４８ｇ、Aldrich）Ｅ
ｔ3Ｎ（２．０当量、８．６２ｇ）の混合物をＮ2下、室温で６日間攪拌した（Ｔ
ＬＣによってモニターした）。固形物をセライトプラグを通してろ過することに
よって取り出し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（３×７５ｍＬ）ですすいだ。ろ液を濃
縮し、熱（hot）ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）に溶解し、大きなシリカゲル
プラグを通してろ過（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１、２Ｌ）で溶出）した。ろ
液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（純粋なＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨ（９：１）の濃度勾配で溶出）によって残留物を精製した。生成物を含
むフラクションを濃縮すると、２,４−ジオキソ−１,５−ビス−フェニル−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンが結晶化し、ろ過に
より、これを白色固形物として単離した。
【０４３９】 工程Ｂ：− ３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−フェニル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 この基質に関しては、一般的手法８−Ｋを以下のように修飾した。まず、工程
Ａの生成物を−７０℃のＴＨＦに懸濁し（溶液ではない）た後、ＫＮ(ＴＭＳ)2
溶液を加え、この懸濁液を−２０℃にまで１０分間かけてあたためると、この間
に懸濁液は溶液になり、これを−７０℃に再冷却し；その後、一般的手法に記載
されるように処理した。熱ＣＨＣｌ3／ヘキサン（１：１）でトリチュレートす
ることによって標題化合物を精製し、３−アジド−２,４−ジオキソ−１,５−ビ
ス−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを
白色固形物として得た。
【０４４０】 工程Ｃ：− ３−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−フェニル−２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｌにしたがい、工程Ｂの生成物を用いて、白色固形物として３
−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−フェニル−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８：２→９５：５の濃度勾配、ＭｅＯＨ中５％
ＮＨ3を含む）によって精製した。
【０４４１】 工程Ｄ：− ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル]−アミ
ノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−
１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法Ｉにしたがい、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（Novabiochem）お
よび工程Ｃの生成物を用いて、白色泡沫として３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボ
ニル)−Ｌ−アラニニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−フェニル−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（４：１→３：１の濃度勾
配）で溶出）によって精製した。
【０４４２】 工程Ｅ：− ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス
−フェニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピン塩酸
塩の合成 上記一般的手法８−Ｎにしたがい、工程Ｄの生成物を用いて、白色非晶固形物
として標題化合物を製造した。
【０４４３】 実施例８−Ｘ ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの合成 R. G. Sherrill et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 730-734 の方法にしたが
い、氷酢酸およびＨＢｒガスを用いて、標題化合物を製造した。
【０４４４】 実施例８−Ｙ ３−(Ｌ−バリニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−バリニル]−アミノ
−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンの合成 （Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１
,４−ベンゾジアゼピン−２−オン、（１Ｓ)−７,７−ジメチル−２−オキソビ
シクロ[２.２.１]ヘプタン−１−メタンスルホナート（実施例８−Ｂ、工程Ａ）
をメチレンクロライドと１Ｍ 炭酸カリウムに分配して遊離の塩基にした（be fr
ee based）。次いで遊離のアミン化合物を一般的手法ＤにしたがってＮ−Ｂｏｃ
−バリンとカップリングさせ、標題化合物を得た。 Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ4（ＭＷ４６４.６２)；質量スペクトル分析 ４６４.３。 元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６７.２２；Ｈ,６.９４；Ｎ,
１２.０６。実測値：Ｃ,６７.２９；Ｈ,６.７９；Ｎ,１１.２０。
【０４４５】 工程Ｂ− ３−(Ｌ−バリニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
アラニニル]−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１
,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題化合物を製造
した。 Ｃ21Ｈ23Ｎ4Ｏ2（ＭＷ３６３.４８)；質量スペクトル分析（Ｍ＋Ｈ）３６４.
２。
【０４４６】 実施例８−Ｚ ３−(Ｌ−tert−ロイシル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ− ３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−tert−ロイシニル]
−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの合成 (Ｓ)−３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２−オン、（１Ｓ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシ
クロ[２.２.１]ヘプタン−１−メタンスルホナート（実施例８−Ｂ、工程Ａ）を
メチレンクロライドと１Ｍ 炭酸カリウムに分配し、遊離の塩基にした。次いで
遊離のアミン化合物を、一般的手法ＤにしたがってＮ−Ｂｏｃ−tert−ロイシン
とカップリングさせ、標題化合物を得た。 Ｃ27Ｈ35Ｎ4Ｏ4（ＭＷ４７９.６６)；質量スペクトル分析 ４７９。
【０４４７】 工程Ｂ− ３−(Ｌ−tert−ロイシニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メ
チル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 一般的手法８−Ｃにしたがい、３−[Ｎ'−(tert−ブチルカルバメート)−Ｌ−
tert−ロイシニル]−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて、白色泡沫として標題化合物
を製造した。 元素分析（Ｃ22Ｈ25Ｎ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏとして)；計算値：Ｃ,６８.１９；Ｈ,
７.０２；Ｎ,１４.４０。実測値：Ｃ,６８.２４；Ｈ,７.００；Ｎ,１４.００。
【０４４８】 実施例８−ＡＡ ３−(Ｌ−アラニニル)−アミノ−２,３−ジヒドロ−１,５−ジメチル−１Ｈ−１
,４−ベンゾジアゼピンの合成 一般的手法８−Ｉ（ヨウ化メチルを用いる）、８−Ｄおよび８−Ｆにしたがい
、２,３−ジヒドロ−１,５−ジメチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピンを製造
した。この中間体を、一般的手法Ｄを用いてＢｏｃ−Ｌ−アラニン（Novo）とカ
ップリングさせ、次いで一般的手法５−Ｂを用いて脱保護し、標題化合物を得、
これをさらに精製することなしに用いた。
【０４４９】 実施例８−ＡＢ ３−(Ｌ−３−チエニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(
２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾ
ジアゼピンの合成 工程Ａ：− Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−３−チエニルグリシンの合
成 Bodansky, M. et al; The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag
; 1994, p. 17 に記載の手法により、Ｌ−α−(３−チエニル)グリシン（Sigma
）からＮ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−３−チエニルグリシンを製造した。
【０４５０】 工程Ｂ：− ３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−３−チエニルグリシ
ニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチルプロピル)−
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法Ｄにしたがい、実施例８−Ｖ、工程Ｃの生成物および上記工程
Ａの生成物を用いて、３−[Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｌ−３−チエニル
グリシニル]−アミノ−２,４−ジオキソ−１,５−ビス−(２,２−ジメチルプロ
ピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,５−ベンゾジアゼピンを製造し
た。
【０４５１】 工程Ｃ：− ３−(Ｌ−３−チエニルグリシニル)アミノ−２,４−ジオキソ−
１,５−ビス−(２,２−ジメチルプロピル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１,５−ベンゾジアゼピンの合成 上記一般的手法８−Ｎにしたがい、工程Ｂの生成物を用いて標題化合物を製造
した。
【０４５２】 以下の手法を用いて、本発明において使用するための、次のさらなる中間体を
製造できる。
【０４５３】 一般的手法Ｃ−Ｈ 以下の手法を用い、表Ｃ−１に示される中間体を並行して合成した： 工程Ａ： 無水のＤＭＦ １ｍＬ中の３−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ
−２,３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（ＣＡ Ｎｏ．１２５：３３６９２：１００ｍｇ、０．２８mmol）の溶液に、ト
ルエン中の０．５Ｍ カリウムビス(トリメチルシリル)アミド（０．３０mmol）
の溶液６００μＬを加えた。直ちにニート（neat）のアルキルハライド（０．５
６mmol；表Ｃ−１に記載のもの）を一度に加え、反応混合物を一晩静置しておい
た。アルキルクロライドを用いた場合、１当量のヨウ化ナトリウムを反応混合物
に加えた。減圧下で濃縮した後、粗製の反応残留物をメチレンクロライド（２ｍ
Ｌ）と重炭酸飽和水溶液（２ｍＬ）に分配し、次いでメチレンクロライド１０ｍ
Ｌを用いて、５ｇ Extralut QE カートリッジ（EM Science; Gibbstown, NJ）に
通した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、粗製の生成物を自動半調製用（semi-p
reparative）ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ２０×５０ｍｍ シリカカラム；濃度勾配溶出；
０〜５％（５．５分）、５〜２０％（３．５分）、２０〜１００％（２分）、１
００％（４分）酢酸エチル／メチレンクロライド、流速２５ｍＬ／分）を用いて
さらに精製した。ＩＥＸ ＭＳによって生成物は予想されたＭ＋１ピークを示し
、これをさらなる精製および特徴付けなしに用いた。
【０４５４】 工程Ｂ： 工程Ａで得られた生成物を１５％ＴＦＡ／メチレンクロライド溶液
５ｍＬに溶解し、１６時間静置した。減圧下で濃縮した後、ＴＦＡ塩をメタノー
ルに溶解し、１ｇ ＳＣＸカラムに直接載せた。このカラムをメタノール２ｍＬ
で３回洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノール溶液６ｍＬを用いて生成物をカ
ラムから溶出させた。減圧下で濃縮した後、生成物をＩＥＸ ＭＳによって特徴
付けし、これをさらに精製することなしに用いた。
【０４５５】 工程Ｃ： 工程Ｂで得られた粗製の生成物（１．０５当量）に、ＤＭＦ中のＨ
ＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．０５当量）の０．３ｍＭ保存溶液、ＴＨＦ中のＮ−ｔ−Ｂ
ＯＣ−Ｌ−アラニン（１．０当量）の０．３ｍＭ保存溶液およびＴＨＦ中の１−
(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１．０５当量）の
０．３ｍＭ保存溶液を順に加えた。２４時間静置した後、反応混合物を濃縮し、
残留物を１０％メタノール／メチレンクロライド溶液２ｍＬに溶解した。次いで
この溶液を、前もって洗浄しておいた（メタノール）１ｇ ＳＣＸ（Varian Samp
le Preparation）カラムを通し、同溶媒さらに８ｍＬを用いてろ過した。実施例
Ｃ−Ｖでは、１ｇ Ｓｉカラム（Varian Sample Preparation）を用いた。ろ液を
窒素気流下で元の容量の約１／３にまで濃縮し、次いでメタノールさらに１０ｍ
Ｌを用いてＡＧ １−８× アニオン交換樹脂（BioRad; Hercules, California;
カラムは１Ｎ ＮａＯＨ、水およびメタノールで前もって洗浄しておいた）のプ
ラグ（５００ｍｇ）に通した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、粗製の生成物を
ＩＥＸ ＭＳによって特徴付けした後さらに精製することなしに用いた。
【０４５６】 工程Ｄ： 工程Ｃで得られた粗製の生成物を１５％ＴＦＡ／メチレンクロライ
ド溶液５ｍＬに溶解し、１６時間静置した。減圧下で濃縮した後、ＴＦＡ塩をメ
タノールに溶解し、１ｇ ＳＣＸカラムに直接載せた。このカラムをメタノール
２ｍＬ部分で３回洗浄し、２．０Ｍアンモニア／メタノール溶液６ｍＬを用いて
生成物をカラムから溶出させた。減圧下で濃縮した後、生成物をＩＥＸ ＭＳで
特徴付けし、さらに精製することなしに用いた。この方法によって製造された中
間体を以下の表Ｃ−Ａに示す。
【０４５７】 表Ｃ−Ａ 中間体
【表１】
【０４５８】
【表２】
【表３】
【０４５９】
【表４】
【表５】
【０４６０】 実施例Ｃ−ＡＡ （Ｓ)−３−(Ｌ−フェニルグリシニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： （Ｓ)−３−(Ｎ'−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルグ
リシニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 −２０℃の無水のメチレンクロライド１００ｍＬ中のトリエチルアミン（５１
９μＬ、３．８mmol）および（Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−２−オキソ−
１,４−ベンゾジアゼピン（１．０ｇ、３．８mmol）（M. G. Bock et al., J. O
rg. Chem. 1987, 52,3232-3239 の手法にしたがって製造）の溶液に、Ｎ−Ｂｏ
ｃ−Ｌ−フェニルグリシンフルオライド（Carpino et al, J. Org. Chem. 1991,
56, 2611-2614）を一度に加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、ビカルボナー
ト飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をビカルボナー
ト飽和水溶液、水およびブラインで連続洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用
いて粗製の生成物を精製し、吸湿性の白色泡沫１．３ｇ（６９％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝１.３５（ｂｒ ｓ,９Ｈ),３.４
１（ｓ,３Ｈ),５.３０−５.４５（ｍ,２Ｈ),５.７５−５.９５（ｍ,１Ｈ),７.１
５−７.７５（ｍ,１５Ｈ)。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3)：１７０９.７,１６７６.６,１４８９,１１６６.３ｃｍ-1。
ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：４９８.０。
【０４６１】 工程Ｂ： （Ｓ)−３−(Ｌ−フェニルグリシニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−
１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 （Ｓ)−３−(Ｎ'−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルグリシニル)ア
ミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１．２７ｇ、２．５５mmol）をメチレンクロライド中の１５
％ＴＦＡの攪拌溶液５０ｍＬに一度に加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を
減圧下で濃縮し、残留物をメチレンクロライド１００ｍＬに溶解した。この溶液
を飽和重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム
で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／メ
チレンクロライド）を用いて粗製の生成物を精製し、非常に淡い緑色の泡沫７４
３ｍｇ（７３％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝２.０５（ｂｒ ｓ,１Ｈ),３.４５（ｓ,３Ｈ),
５.５１（ｄ,Ｊ＝８.３９Ｈｚ,１Ｈ)、７.１５−７.７０（ｍ,１４Ｈ),８.６０
（ｄ,Ｊ＝８３０Ｈｚ,１Ｈ)。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3)：１６７３.３,１６０１.１,１５０６.１ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：３９９.２。
【０４６２】 実施例Ｃ−ＡＢ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニ
ルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−
オキソ−２−フェニルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
−２−オンの合成 ０℃の無水のＤＭＦ４０ｍＬ中の３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３
−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Bock,
M. G. et al, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 939; ４．０ｇ、１０．４mmol）
の溶液に、カリウム tert−ブトキシド（１．５１ｇ、１３．５mmol）を一度に
加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、α−ブロモアセトフェノン（Lancaster;
Windham, NH; ２．９ｇ、１４．６mmol）を加えた。この反応混合物を３０分か
けて室温にまであたため、水１００ｍＬおよびメチレンクロライド２００ｍＬで
希釈した。層を分離した。有機層を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／メチレンクロライド
）によって粗製の生成物を精製し、オフホワイト色の泡沫４．２ｇ（８１％）を
得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝５.１６（ｓ,２Ｈ),５.３４（ｓ
,２Ｈ),５.５０（ｄ,Ｊ＝８.３３Ｈｚ,１Ｈ),６.７０（ｄ,Ｊ＝８.２８Ｈｚ,１
Ｈ)、７.２０−７.７０（ｍ,１２Ｈ),７.９１（ｄ,Ｊ＝７.５４Ｈｚ,２Ｈ)。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3)：１７０６.０４,１６８５.３,１５０５.９,１４８９.１,１
４５０.３,１２４４.７ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：５０４.３。
【０４６３】 工程Ｂ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエ
チル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 無水のメチレンクロライド１００ｍＬ中の３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ
−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−５−フェニル−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３．７ｇ、７．３６mmol）の溶液
を、窒素下、０℃にまで冷却した。次いでこの溶液中に無水のＨＢｒ気流を１時
間バブルした。バブル装置を取り除き、窒素下、反応物を室温にまであたためた
。１時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメチレンクロライド２
０ｍＬに再溶解した。無水のエーテル３００ｍＬを用いて粗製の生成物のＨＢｒ
塩を溶液から沈殿させ、ろ過により、淡黄色固形物として収集した。エーテルで
洗浄した後、固形物をメチレンクロライドおよび飽和重炭酸ナトリウムに溶解し
た。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。次いで水層をまと
めてメチレンクロライドで２回逆抽出した。有機層をまとめ、水で１回抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、生成物２．２７ｇをオレンジ
色泡沫として得、これをさらに精製することなしに用いた。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝２.６０（ｂｒ ｓ,２Ｈ),４.７
２（ｓ,１Ｈ),５.３４（ｓ,２Ｈ),７.１０−７.７０（ｍ,１２Ｈ),７.９１（ｄ,
Ｊ＝７.６０Ｈｚ,２Ｈ)。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：３７０.２。
【０４６４】 工程Ｃ： ３−(Ｎ'−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル)アミノ
−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−５−フェニル−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ０℃の無水のＴＨＦ２０ｍＬ中のＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（６９７ｍｇ、５．１６mmo
l）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９００μＬ、５．１６mmol）および
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（９７５ｍｇ、５．１６mmol）の溶液に、１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ；
９８６ｍｇ、５．１６mmol）を一度に加えた。５分間攪拌した後、無水のＴＨＦ
２０ｍＬ中の３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエ
チル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２．０ｇ、
５．４３mmol）の溶液をシリンジで加え、反応混合物を室温にまであたため、一
晩攪拌した。この反応混合物をメチレンクロライド２００ｍＬで希釈し、１０％
クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで連続抽出した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％酢酸エチ
ル／メチレンクロライド）を用いて粗製の生成物を精製し、白色泡沫２．５９ｇ
（９３％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝１.３０−１.６０（ｍ,１２Ｈ),
４.３５（ｂｒ ｓ,１Ｈ),５.００−５.５０（ｍ,３Ｈ),５.６５−５.７０（ｍ,
１Ｈ)、７.１５−７.６５（ｍ,１２Ｈ),７.７０−７.８０（ｍ,１Ｈ),７.８５−
７.９５（ｍ,１Ｈ)。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3)：１７０５.８,１６７８.８,１４８８.７,１４５０.２,１２
３０.４,１１６４.４ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：５４１.２。
【０４６５】 工程Ｄ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−オキソ
−２−フェニルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの合成 ３−(Ｎ'−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジ
ヒドロ−１−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（２．５ｇ、４．６３mmol）を１５％ＴＦＡ／メ
チレンクロライドの攪拌溶液１００ｍＬに一度に加えた。２時間攪拌した後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメチレンクロライド１５０ｍＬに溶解した
。この溶液を飽和重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜１０％メタ
ノール／メチレンクロライド）を用いて粗製の生成物を精製し、標題化合物１．
９１ｇ（９４％）を白色泡沫として得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝１.３０−１.５０（ｍ,３Ｈ),１
.８０−２.２０（ｂｒ ｓ,２Ｈ),３.５５−３.７５（ｍ,１Ｈ),５.２０−５.４
５（ｍ,２Ｈ)、５.６７（ｔ,Ｊ＝７.４８Ｈｚ,１Ｈ),７.２０−７.６５（ｍ,１
２Ｈ),７.９０（ｄ,Ｊ＝７.７Ｈｚ,２Ｈ),８.８０（ｄｄ,Ｊ1＝２５.０９Ｈｚ,
Ｊ2＝８.３３Ｈｚ,１Ｈ)。 ＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：４４１.２。
【０４６６】 実施例Ｃ−ＡＣ ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロ
ブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,
４,４−トリフルオロブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
−２−オンの合成 ０℃の無水のＤＭＦ４０ｍＬ中の３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−２,３
−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３．
７ｇ、９．６１mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１．６ｇ、１４，
４mmol）を一度に加えた。反応混合物を２０分間攪拌し、４,４,４−トリフルオ
ロ−１−ブロモブタン（Lancaster; Windham, NH; ２．６ｇ、１３．４mmol）を
加えた。この反応混合物を３０分かけて室温にまであたためた後、水１００ｍＬ
およびメチレンクロライド２００ｍＬで希釈した。層を分離した。有機層を水で
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（０〜３％酢酸エチル／メチレンクロライド）によって精製し、オフ
ホワイト色泡沫１．５２ｇ（３２％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝１.５０−２.１０（ｍ,４Ｈ),３
.７０−３.９０（ｍ,１Ｈ),４.３５−４.５５（ｍ,１Ｈ),５.１５（ｓ,２Ｈ),５
.３３（ｄ,Ｊ＝８.４７Ｈｚ,１Ｈ),６.６７（ｄ,Ｊ＝８.４０Ｈｚ,１Ｈ),７.２
−７.７０（ｍ,１４Ｈ)。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3)：１７２０.４,１６８３.０,１６０４.８,１５０５.５,１４
５１.１,１３２３.９,１２５４.５,１１４８.４ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：４９６.３。
【０４６７】 工程Ｂ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチ
ル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 無水のメチレンクロライド５０ｍＬ中の３−(ベンゾキシカルボニル)アミノ−
２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−５−フェニル−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．４２ｇ、２．８７mmol）の溶液を
、窒素下、０℃にまで冷却した。この溶液中に無水のＨＢｒ気流を１時間ゆっく
りバブルした。バブル装置を取り除き、窒素下、反応物を室温にまであたためた
。１時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメチレンクロライド１
０ｍＬに再溶解した。無水のエーテル９０ｍＬを用いて粗製の生成物のＨＢｒ塩
を溶液から沈殿させ、ろ過により収集した。エーテルで洗浄した後、このＨＢｒ
塩をメチレンクロライドおよび飽和重炭酸ナトリウムに溶解した。層を分離し、
有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。次いで水層をまとめ、メチレンクロ
ライドで２回逆抽出した。有機層をまとめ、水で１回抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下で濃縮した後、生成物１．０６ｇ（１００％）を白色泡沫とし
て得、これをさらに精製することなしに用いた。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝１.６０−２.１０（ｍ,４Ｈ),２
.７６（ｂｒ ｓ,２Ｈ),３.７５−３.８５（ｍ,１Ｈ),４.４０−４.６０（ｍ,２
Ｈ),７.２０−７.７０（ｍ,９Ｈ)。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：３６２.１。
【０４６８】 工程Ｃ： ３−(Ｎ'−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル)アミノ
−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−５−フェニル−１
Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ０℃の無水のＴＨＦ１０ｍＬ中のＨＯＢｔ−Ｈ2Ｏ（３７３ｍｇ、２．７６mmo
l）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８１μＬ、２．７６mmol）および
Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（５２２ｍｇ、２．７６mmol）の溶液に、１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ；
５２７ｍｇ、２．７６mmol）を一度に加えた。５分間攪拌した後、無水のＴＨＦ
１０ｍＬ中の３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチ
ル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．０５ｇ、
２．９１mmol）の溶液をシリンジで加え、反応混合物を室温にまであたため、一
晩攪拌した。この反応混合物をメチレンクロライド１００ｍＬで希釈し、１０％
クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで連続抽出した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％酢酸エチ
ル／メチレンクロライド）を用いて粗製の生成物を精製し、白色泡沫１．２８ｇ
（８３％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝１.４０−２.１０（ｍ,１６Ｈ)
、３.７０−３.８５（ｍ,１Ｈ),４.３０−４.５５（ｍ,２Ｈ),５.１０（ｂｒ ｓ
,１Ｈ),５.４５−５.５５（ｍ,１Ｈ),７.２５−７.８０（ｍ,１０Ｈ)。 ＩＲ（ＣＤＣｌ3)：１６７６.６,１６０５.２,１４８８.６,１４５０.９,１３
９３.２,１３３８.７,１３２４.９,１２５３.８,１１５０.４ｃｍ-1。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：５３３.１。
【０４６９】 工程Ｄ： ３−(Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(４,４,４−
トリフルオロブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの合成 ３−(Ｎ'−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニニル)アミノ−２,３−ジ
ヒドロ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−５−フェニル−１Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（１．２１ｇ、２，２７mmol）を、１５％ＴＦＡ／
メチレンクロライドの攪拌溶液５０ｍＬに一度に加えた。２時間攪拌した後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメチレンクロライド１００ｍＬに溶解した
。この溶液を飽和重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜５％メタノ
ール／メチレンクロライド）を用いて粗製の生成物を精製し、淡いピンク色の泡
沫６７０ｍｇ（６８％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝１.４３（ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３
Ｈ),１.６０−２.２０（ｍ,７Ｈ),３.６０−３.８５（ｍ,２Ｈ),４.３５−４.５
５（ｍ,１Ｈ),５.５１（ｄｄ,Ｊ1＝８.３６Ｈｚ,Ｊ2＝２.４８Ｈｚ,１Ｈ),７.２
０−７.７０（ｍ,９Ｈ),８.８０（ｄｄ,Ｊ1＝２７.７３Ｈｚ,Ｊ2＝８.３４Ｈｚ,
１Ｈ)。 ＩＥＸ ＭＳ（Ｍ＋１)：４３３.２。
【０４７０】 実施例Ｃ−ＡＥ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリ
ジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリジル)
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 Synth. Commun., 26(4), 721-727 (1996) に記載のように標題化合物を合成し
た。
【０４７１】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−
２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの合成 Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（１．７４ｇ、９．２０mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（１
．２４ｇ、９．２０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．２
０mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）の溶液を窒素でパージ（purge）し、氷
浴で冷却した。この冷却溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（１．７６ｇ、９．２０mmol）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（１５
ｍＬ）に溶解した３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリジ
ル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２．４５ｇ、９．２０mmol）
の溶液を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を
Ｈ2Ｏ、０．１Ｎクエン酸水溶液、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで抽出
した。残留したＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して黄褐色泡沫に
した。標題化合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃから結晶化し、白色結晶３．４７ｇ
（８６％収率）を得た。融点２２８〜２２９℃。 元素分析（Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ4として)；計算値：Ｃ,６３.１４；Ｈ,６.２２；Ｎ,
１６.０１。実測値：Ｃ,６３.２５；Ｈ,６.１５；Ｎ,１５.９５。ＭＳ（ＦＤ+）
４３７ｍ／ｚ。
【０４７２】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中の３−[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラ
ニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−
１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３．４２ｇ、７．８２mmol）の溶液を氷
浴中で冷却し、ＴＦＡ（１３．２ｍＬ、１７２mmol）で処理した。冷却浴を除去
し、溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄し
、水層をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。抽出物をまとめ、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、濃縮して標題化合物１．７５ｇ（６６％収率）をオフホワイト色
泡沫として得た。 ＭＳ（ＩＳ+）３３８（ｍ／ｅ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.７６−８.８６（１Ｈ,ｍ),８.６３（１Ｈ,
ｍ),８.１７（１Ｈ,ｍ),７.８２（２Ｈ,ｍ),７.６０（１Ｈ,ｍ),７.４１（３Ｈ,
ｍ),５.６０（１Ｈ,ｍ),３.６３（１Ｈ,ｍ),３.４９（３Ｈ,ｓ),１.６６（２Ｈ,
ブロード),１.４５（３Ｈ,３)。
【０４７３】 実施例Ｃ−ＡＦ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノエチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ
エチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合
成 標題化合物を Synth. Commun., 26(4), 721-727 (1996) に記載のように合成
した。
【０４７４】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−
２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−５−(２−ピリジ
ル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（１．８０ｇ、９．５０mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（１
．２８ｇ、９．５０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ、９，
５０mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の溶液を窒素でパージし、氷浴中で冷
却した。この冷却溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（１．８２ｇ、９．５０mmol）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）
中に溶解した３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
エチル)−５−(２−ピリジル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（
３．３４ｇ、９．５０mmol）の溶液を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を室温で
一晩攪拌した。この反応混合物をＨ2Ｏ、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブライン
で抽出した。残留したＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して黄褐色
泡沫にした。カラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2→１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって標題化合物を単離し、黄色泡沫３．５３ｇ（７１
％収率）を得た。 ＭＳ（ＦＤ+）５２２（ｍ／ｚ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.６２（１Ｈ,ｄ),８.１１（１Ｈ,ｍ),７.８０
（２Ｈ,ｍ),７.５９（２Ｈ,ｍ),７.３２−７.４５（２Ｈ,ｍ),５.５４（１Ｈ,ｍ
),５.０２−５.１８（１Ｈ,ｍ),４.３８（１Ｈ,ｍ),４.２０（１Ｈ,ｍ),３.８３
（１Ｈ,ｍ),２.６２（２Ｈ,ｔ),２.４４（４Ｈ,ｍ),１.４０−１.５６（１２Ｈ,
ｍ),０.８８（６Ｈ,ｍ)。
【０４７５】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−(２−Ｎ,
Ｎ−ジエチルアミノエチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンの合成 実施例Ｃ−ＡＥ、工程Ｃに記載の手法を用いて標題化合物を合成した。３−[(
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−
１−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（３．５２ｇ、６．７３mmol）の溶液をＴＦＡ（１
１．４ｍＬ、１４８mmol）で処理し、標題化合物２．６１ｇ（９２％収率）を淡
黄色泡沫として得た。 ＭＳ（ＩＳ+）４２３（ｍ／ｅ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.７８−８.９３（１Ｈ,ｍ),８.６２（１Ｈ,ｄ
),８.１１（１Ｈ,ｍ),７.８０（２Ｈ,ｍ),７.５８（２Ｈ,ｍ),７.３９（２Ｈ,ｍ
),５.５８（１Ｈ,ｍ),４.２２（１Ｈ,ｍ),３.８８（１Ｈ,ｍ),３.６１（１Ｈ,ｍ
),２.６７（２Ｈ,ｔ),２.４９（４Ｈ,ｍ),１.７３（２Ｈ,ブロード),１.４２（
３Ｈ,ｍ),０.９１（６Ｈ,ｍ)。
【０４７６】 実施例Ｃ−ＡＧ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−ジメチル−２
−オキソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−ジメチル−２−オキ
ソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの
合成 標題化合物を Synth. Commun., 26(4), 721-727 (1996) に記載のように合成
した。
【０４７７】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−
２,３−ジヒドロ−１−(３,３−ジメチル−２−オキソブチル)−５−(２−ピリ
ジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（１．５７ｇ、８，３３mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（１
．１３ｇ、８．３３mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．
３３mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の溶液を窒素でパージし、氷浴で冷却
した。この冷却溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（１．６０ｇ、８．３３mmol）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中
に溶解した３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−ジメチル−２−オキソ
ブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２
．９２ｇ、８．３３mmol）の溶液を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を室温で一
晩攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ、０．１Ｎクエン酸水溶液、５％ＮａＨＣＯ3水
溶液およびブラインで抽出した。残留したＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、濃縮して黄色泡沫にした。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって単離し、淡黄色
泡沫４．１９ｇ（９６％収率）を得た。 ＭＳ（ＦＤ+）５２１（ｍ／ｚ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.６５（１Ｈ,ｔ),８.１７（１Ｈ,ｔ),７.９０
（１Ｈ,ｔ),７.７１−７.８５（１Ｈ,ｍ),７.５４（１Ｈ,ｍ),７.４４（１Ｈ,ｔ
),７.３７（１Ｈ,ｄ),７.２４−７.３２（１Ｈ,ｍ),７.１４（１Ｈ,ｍ),５.６７
（１Ｈ,ｄｄ),５.１８（１Ｈ,ブロード),４.９３−５.０７（１Ｈ,ｍ),４.５０
−４.６４（１Ｈ,ｍ),４.３８（１Ｈ,ブロード),１.４２−１.５１（１２Ｈ,ｍ)
,１.２６（９Ｈ,ｄ)。
【０４７８】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−(３,３−
ジメチル−２−オキソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの合成 実施例Ｃ−ＡＥ、工程Ｃに記載の手法を用いて標題化合物を合成した。３−[(
Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−
１−(３,３−ジメチル−２−オキソブチル)−５−(２−ピリジル)−１Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（４．１８ｇ、８．０１mmol）の溶液をＴＦＡ（
１３．６ｍＬ、１７６mmol）で処理し、標題化合物３．１４ｇ（９３％収率）を
オフホワイト色泡沫として得た。 ＭＳ（ＩＳ+）４２２（ｍ／ｅ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) δ ８.８５−８.９９（１Ｈ,ｍ),８.６８（１Ｈ,ｄ),
８.２０（１Ｈ,ｔ),７.８７（１Ｈ,ｔ),７.５８（１Ｈ,ｔ),７.４２（２Ｈ,ｍ),
７.３０（１Ｈ,ｔ),７.１７（１Ｈ,ｄ),５.７２（１Ｈ,ｍ),５.０８（１Ｈ,ｄ),
４.６０（１Ｈ,ｄ),３.６６（１Ｈ,ｍ),１.４７（３Ｈ,ｍ),１.２８（９Ｈ,ｍ)
。
【０４７９】 実施例Ｃ−ＡＨ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チア
ジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チアジル)
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ２−(２−アミノベンゾイル)チアゾール（Tetrahedron, 51(3), 773-786, (19
95) に記載のように製造）で出発し、Synth. Commun., 26(4), 721-727 (1996)
に記載の手法と同様の手法によって標題化合物を合成した。 ＭＳ（ＩＳ+）２７３（ｍ／ｅ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.８３−７.９４（２Ｈ,ｍ),７.６１（１Ｈ,ｔ
),７.５０（１Ｈ,ｄ),７.３４（２Ｈ,ｍ),４.６０（１Ｈ,ｓ),３.４６（３Ｈ,ｓ
),１.９７（２Ｈ,ブロード)。
【０４８０】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−
２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チアジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの合成 Ｌ−Ｂｏｃ−アラニン（１．８５ｇ、９．７７mmol）、ＨＯＢｔ一水和物（１
．３２ｇ、９．７７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１．７０ｍＬ、９．
７７mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）の溶液を窒素でパージし、氷浴中で冷
却した。この冷却溶液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（１．８７ｇ、９．７７mmol）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）
に溶解した３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チアジル)−
１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２．６６ｇ、９．７７mmol）の溶
液を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＨ2
Ｏ、０．１Ｎクエン酸水溶液、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで抽出し
た。残留したＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して淡黄色泡沫にし
た。標題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、白色結晶３．２２ｇ（７
４％収率）を得た。融点１９６〜１９７℃。 元素分析（Ｃ21Ｈ25Ｎ5Ｏ4Ｓとして)；計算値：Ｃ,５６.８７；Ｈ,５.６８；
Ｎ,１５.７９。実測値：Ｃ,５６.７４；Ｈ,５.７５；Ｎ,１５.５５。 ＭＳ（ＩＳ+）４４４ｍ／ｅ。
【０４８１】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−(２−チアジル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 実施例Ｃ−ＡＥ、工程Ｃに記載の手法を用いて標題化合物を合成した。
【０４８２】 実施例Ｃ−ＡＩ ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(チオフェ
ン−２−イル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 工程Ａ： ３−アミノ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(２−チオフェン
−２−イル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合成 ２−(２−アミノベンゾイル)チオフェン（Collect. Czech. Chem. Commun., 3
4(2), 468-478, (1969) に記載のように製造）で出発し、Synth. Commun., 26(4
), 721-727 (1996) に記載の手法と同様の手法により標題化合物を合成した。 ＭＳ（ＩＳ+）２７２（ｍ／ｅ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６８（１Ｈ,ｄ),７.６０（１Ｈ,ｔ),７.４８
（１Ｈ,ｍ),７.３５（２Ｈ,ｄ),７.２８（１Ｈ,ｍ),７.１５（１Ｈ,ｄ),７.０５
（１Ｈ,ｄ),４.５０（１Ｈ,ブロード),３.４５（３Ｈ,ｓ),２.２６（２Ｈ,ブロ
ード)。
【０４８３】 工程Ｂ： ３−[(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニニル)アミノ]−
２,３−ジヒドロ−１−メチル−５−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−１,４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンの合成 実施例Ｃ−ＡＨ、工程Ｂに記載の手法と同様にして標題化合物を合成した。 ＭＳ（ＩＳ+）４４３（ｍ／ｅ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６９（１Ｈ,ｄ),７.６１（２Ｈ,ｍ),７.４８
（１Ｈ,ｄ),７.２７−７.４２（２Ｈ,ｍ),７.１８（１Ｈ,ｍ),７.０５（１Ｈ,ｍ
),５.５１（１Ｈ,ｄ),５.１３（１Ｈ,ブロード),４.３６（１Ｈ,ブロード),３.
４４（３Ｈ,ｓ),１.３８−１.５７（１２Ｈ,ｍ)。
【０４８４】 工程Ｃ： ３−[(Ｌ−アラニニル)アミノ]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−
５−(チオフェン−２−イル)−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの合
成 実施例Ｃ−ＡＥ、工程Ｃに記載の手法と同様にして標題化合物を合成した。 ＭＳ（ＩＳ+）３４３（ｍ／ｅ)。 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ＝８.５５（１Ｈ,ｄ),７.６８（１Ｈ,ｄ),７.５９
（１Ｈ,ｍ),７.４８（１Ｈ,ｄ),７.３６（１Ｈ,ｄ),７.３１（１Ｈ,ｄ),７.１６
（１Ｈ,ｍ),７.０４（１Ｈ,ｔ),５.５４（１Ｈ,ｄ),３.５８（１Ｈ,ｍ),３.４５
（３Ｈ,ｓ),１.４１（３Ｈ,ｄ)。
【０４８５】 実施例１ ５−[Ｎ'−(２Ｓ−ヒドロキシ−３−メチルブチリル)−２Ｓ−アミノプロピル]
アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−
オンの合成 工程Ａ− Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニナルの合成 （Synthesis of N-Boc-L-Alaninal） 添加ろうとを備えたフラスコにメチレンクロライド（５０ｍＬ）を加え、−７
８℃にまで冷却した後、オキサリルクロライド１．６ｍＬ（１８．３mmol、２．
４当量）を加えた。これを５分間攪拌した時点で、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶
解したジメチルスルホキシド１．８ｍＬ（２５．４mmol、３．３当量）を５分間
かけて加えた。これをさらに５分間攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＮ
−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノール１．４ｇ（７．８mmol、１．０当量）(Aldrich) を
加えた。この反応混合物を５分間攪拌した後、トリエチルアミン６．５ｍＬ（４
６．６mmol、６．０当量）を加え、反応物を室温にまで１０分間あたためた。反
応を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液２００ｍＬでクエンチし、これをＣＨ2Ｃｌ2２×１
００ｍＬで抽出した。有機層をまとめ、飽和ＮａＨＣＯ3１００ｍＬ、次いで飽
和ＮａＣｌ １００ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で除去した。酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いて、残留した油状物をシリカゲルプラグに通した
。減圧下で溶媒を除去し、所望の生成物１．１４ｇ（８５％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝９.５６（ｓ,１Ｈ,ＣＨＯ),５.
０６（ｂｓ,１Ｈ,ＮＨ),４.２４（ｂｑ,１Ｈ,ＣＨ),１.４５（ｓ,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3 )3),１.３３（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ,ＣＨＣＨ3)。 Ｍ+（イオンスプレー）計算値（Ｃ8Ｈ15ＮＯ3として)：１７３.２、実測値：
１７４.２（Ｍ＋１Ｈ)。
【０４８６】 工程Ｂ− ５−[Ｎ'−(tert−ブチルオキシカルボニル)−２Ｓ−アミノプロピ
ル]−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン
−６−オンの合成 メタノール５０ｍＬ中の５−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−
ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン６２０ｍｇ（２．６mmol、１．０当量）（
実施例７−Ａ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニナル６５３ｍｇ（３．８mmol
、１．４当量）（工程Ａ）を加え、次いでシアノホウ水素化ナトリウム７４ｍｇ
（１．２mmol、０．５当量）を加えた。これを室温で１時間攪拌した後、溶媒を
除去した。得られた固形物をメチレンクロライド５０ｍＬに溶解し、ＮａＨＣＯ 3 飽和水溶液５０ｍＬで洗浄した。水層をメチレンクロライド５０ｍＬで再抽出
した。有機溶媒をまとめ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で除去した。粗製の生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）によって
精製し、所望の生成物３０９ｍｇ（３０％）を得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６４−７.３１（ｍ,８Ｈ,芳
香族(aromatic) Ｈs),４.０４（ｂｓ,１Ｈ,ＣＨＮ),３.７３（ｂｓ,１Ｈ,ＣＨＣ
Ｈ3),３.３４（ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3),２.７８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.９,１２.０Ｈｚ,
ＣＨＨＮ),２.４８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.８,１２.０Ｈｚ,ＣＨＨＮ),１.４３（ｓ
,９Ｈ,ＣＣＨ3),１.１７（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,ＣＨＣＨ3)。 Ｍ+（イオンスプレー）計算値（Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3として)：３９５.５、実測値
：３９６.１（Ｍ＋１Ｈ)。
【０４８７】 工程Ｃ− ５−(２Ｓ−アミノプロピル)−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒ
ドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オンの合成 ジオキサン３０ｍＬ中の５−[Ｎ'−(tert−ブチルオキシカルボニル)−２Ｓ−
アミノプロピル]アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ
]アゼピン−６−オン３１７ｍｇ（０．８mmol）（工程Ｂ）の溶液中にＨＣｌ（
ｇ）を１５分間バブルした。これを室温で１７時間攪拌した時点で、減圧下で溶
媒を除去し、白色固形物２４８ｍｇ（９４％）を得た。これをさらに精製するこ
となしに用いた。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤ3ＯＤ）７.７３−７.４５（ｍ,８Ｈ,芳香族
Ｈs),３.７６（ｍ,１Ｈ,ＣＨＣＨ3),３.３８（ｍ,５Ｈ,ＮＣＨ3およびＣＨ2Ｎ),
１.４６（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,ＣＨＣＨ3)。 Ｍ+（イオンスプレー）計算値（Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏとして)：２９５.４、実測値：
２９６.４（Ｍ＋１Ｈ)。
【０４８８】 工程Ｄ− ５−[Ｎ'−(２Ｓ−ヒドロキシ−３−メチルブチリル)−２Ｓ−アミ
ノプロピル]アミノ−７−メチル−５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]ア
ゼピン−６−オンの合成 ４：１ テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２
５ｍＬ中の５−(２Ｓ−アミノプロピル)−アミノ−７−メチル−５,７−ジヒド
ロ−６Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｄ]アゼピン−６−オン２４０ｍｇ（０．８mmol、１．
０当量）（工程Ｃ）の溶液に２Ｓ−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸１２５ｍｇ
（１．１mmol、１．３当量）、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル
)−カルボジイミド１８４ｍｇ（１．０mmol、１．２当量）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物１３９ｍｇ（０．９mmol、１．１当量）およびジイソプ
ロピルエチルアミン０．５ｍＬ（２．９mmol，３．５当量）を加えた。反応混合
物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を除去し、残留した油状物をＣＨ2Ｃｌ2３０
ｍＬで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液２５ｍＬで洗浄した。水層をＣＨ2Ｃｌ2
２５ｍＬで逆抽出した。有機層をまとめ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で除去し
た。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によっ
て精製し、所望の生成物３８ｍｇ（１２％）を白色固形物として得た。 ＮＭＲデータは以下のようであった： 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)：δ＝７.６２−７.３７（ｍ,８Ｈ,芳
香族 Ｈs),６.６７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,ＮＨＣＯ）４.６１（ｍ,１Ｈ,ＣＨ
ＣＨ3),４.４０（ｂｓ,１Ｈ,ＣＨＮＨ),４.１３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.８Ｈｚ,ＣＨ
ＯＨ),３.３８（ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3),２.９５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ2ＮＨ),２.１０（ｍ,
１Ｈ,ＣＨ(ＣＨ3)2),１.２６（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈｚ,ＣＨＣＨ3),１.０６（ｄ
,３Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,ＣＨ(ＣＨ3)2),０.９３（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝６.８Ｈｚ,ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)2)。 Ｍ+（イオンスプレー）計算値（Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3として)：３９５.５、実測値
：３９６.１（Ｍ＋１Ｈ)。 元素分析（Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ3として)；計算値：Ｃ,６９.８５；Ｈ,７.３９；Ｎ,
１０.６２。実測値：Ｃ,６９.６３；Ｈ,７.４４；Ｎ,１０.３２。
【０４８９】 さらに、本明細書中に記載の手法ならびに当分野で認識されている出発物質、
試薬および手法を用いて、式：−ＮＨ−Ｗで示される化合物部分が以下の構造（
ここにＸ，ＹおよびＺは、定義されていない場合、アリール環置換分を表す）か
ら選択される式Ｉの化合物を製造できる。
【０４９０】
【化７３】
【化７４】
【０４９１】
【化７５】
【化７６】
【０４９２】
【化７７】
【化７８】
【０４９３】
【化７９】
【化８０】
【０４９４】
【化８１】
【化８２】
【０４９５】
【化８３】
【化８４】
【０４９６】
【化８５】
【化８６】
【０４９７】
【化８７】
【化８８】
【０４９８】
【化８９】
【化９０】
【０４９９】
【化９１】
【化９２】
【０５００】
【化９３】
【化９４】
【０５０１】
【化９５】
【化９６】
【０５０２】
【化９７】
【化９８】
【０５０３】
【化９９】
【化１００】
【０５０４】
【化１０１】
【０５０５】 実施例２ β−アミロイド生産の阻害剤を検出するための細胞のスクリーニング スウェーデン変異を有するセルラインでのβ−アミロイド生産の阻害能に関し
て、上記式Ｉの化合物をアッセイした。このスクリーニングアッセイでは、国際
特許出願公開第９４／１０５６９8および Citron et al.16に記載のように、（
ＡＰＰ７５１の番号付けで）Ｌｙｓ651Ｍｅｔ652からＡｓｎ651Ｌｅｕ652への二
重変異を有するアミロイド前駆体タンパク質７５１（ＡＰＰ７５１）の遺伝子を
用いて安定にトランスフェクションされた細胞（Ｋ２９３＝ヒト腎臓セルライン
）を用いた。この突然変異は一般にスウェーデン変異と称され、「２９３ ７５
１ ＳＷＥ」と示される細胞を、１０％ウシ胎児血清を加えたダルベッコの最小
必須培地（Sigma, St. Louis, MO）中、２〜４×１０4細胞／ウェルで、Corning
９６ウェルプレートにプレーティングした。このアッセイの線形範囲内（約０
．２〜２．５ｎｇ／ｍＬ）のβ−アミロイドＥＬＩＳＡ結果を達成するために、
細胞数は重要である。
【０５０６】 １０％二酸化炭素で平衡化したインキュベーター中、３７℃で一晩インキュベ
ートした後、２時間の前処理段階で、培地を除去し、ウェル当たり２００μＬの
、式Ｉで示される化合物（薬物）を含む培地で置換し、上記のように細胞をイン
キュベートした。処理において用いられる最終薬物濃度において、ジメチルスル
ホキシド濃度が０．５％を超えず、実際は、通常０．１％と等しくなるように、
１００％ジメチルスルホキシド中の薬物保存液を調製した。
【０５０７】 前処理段階の終了時に、培地を再び除去し、上記の新たな薬物含有培地で置換
し、細胞をさらに２時間インキュベートした。処理後、Beckman GPR を用いて、
プレートを、室温で５分間、１２００ｒｐｍで遠心し、条件培地からの細胞片
をペレット化（pellet）した。各ウェルから、条件培地またはその適当な希釈物
１００μＬを、国際特許出願公開第９４／１０５６９号8に記載されている、β
−アミロイドペプチドのアミノ酸１３〜２８に対する抗体２６６［P. Seubert,
Nature (1992) 359:325-327］であらかじめコーティングしておいたＥＬＩＳＡ
プレートに移し、４℃で一晩保存した。翌日、β−アミロイドペプチドのアミノ
酸１〜５に対する、ラベルされた抗体３Ｄ６［P. Seubert, Nature (1992) 359:
325-327］17を用いるＥＬＩＳＡアッセイを行い、β−アミロイドペプチドの生
産量を測定した。
【０５０８】 Hansen, et al.18の方法を修飾して用い、本化合物の細胞毒性作用を測定した
。組織培養プレートに残存している細胞に対して、３−（４，５−ジメチルチア
ゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（
Sigma, St. Louis, MO）保存溶液（５ｍｇ／ｍＬ）２５μＬを加えて、最終濃度
を１ｍｇ／ｍＬにした。細胞を３７℃で１時間インキュベーションし、等容量の
ＭＴＴ溶解緩衝液（５０％ ジメチルホルムアミド中の２０％ｗ／ｖ ドデシル硫
酸ナトリウム、ｐＨ４．７）を加えることによって、細胞活性を止めた。室温で
一晩振とうし、完全に抽出した。Molecular Device's UVmax マイクロプレート
リーダーでＯＤ562nmとＯＤ650nmの差を測定し、細胞生存能の指標とした。
【０５０９】 β−アミロイドペプチドＥＬＩＳＡの結果を、標準曲線と適合させ、β−アミ
ロイドペプチド（ｎｇ／ｍＬ）として表した。細胞毒性を標準化するために、こ
れらの結果をＭＴＴの結果によって割り、薬物を含まないコントロールからの結
果のパーセントとして表した。すべての結果は、少なくとも６回繰り返したアッ
セイの平均および標準偏差である。
【０５１０】 本アッセイを用い、細胞内におけるβ−アミロイドペプチド生産の阻害活性に
関して試験化合物をアッセイした。このアッセイの結果より、式Ｉの化合物を１
０μｇ／ｍＬで用いた場合、コントロールと比較して少なくとも３０％までβ−
アミロイドペプチド生産を阻害することが示される。
【０５１１】 実施例３ β−アミロイド放出および／または合成のインビボ抑制 本実施例は、本発明の化合物を、β−アミロイド放出および／または合成のイ
ンビボ抑制に関して試験し得る方法を説明する。これらの実験では、年齢３〜４
月のＰＤＡＰＰマウスを用いる［Games et al., (1995) Nature 373:523-527］1 9 。どの化合物が試験されるかに応じて、通常、化合物を１〜１０ｍｇ／ｍＬの
範囲で製剤化する。本化合物は溶解度が低いので、種々のビヒクル、例えばトウ
モロコシ油（Safeway, South San Francisco, CA）；トウモロコシ油中の１０％
エタノール；２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Research Bio
chemicals International, Natick MA）；およびカルボキシ−メチル−セルロー
ス（Sigma Chemical Co., St. Louis MO）とともに製剤化してもよい。
【０５１２】 マウスに２６ゲージニードルで皮下投薬し、３時間後、被検動物をＣＯ2麻酔
で安楽死させ、０．５Ｍ ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ８．０）でコーティングされた１
ｃｃ ２５Ｇ ５／８”ツベルクリンシリンジ／ニードルを用いて心臓に穴を開け
、血液を採取する。この血液を、ＥＤＴＡを含む Becton-Dickinson ヴァキュテ
ーナー試験管に入れ、５℃、１５００×ｇで１５分間遠心する。次いでマウスの
脳を取り出し、皮質および海馬を切開し、氷上に置く。
【０５１３】 １．脳アッセイ 海馬および皮質組織を酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡｓ）用
に調製するため、Kontes motorized pestle（Fisher, Pittsburgh PA）を用いて
各脳領域を氷冷グアニジン緩衝液（５．０Ｍ グアニジン−ＨＣｌ、５０ｍＭ ト
リス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０）１０容量にホモジナイスする。このホモジネートを
、回転台上、室温で３〜４時間穏やかに振とうし、β−アミロイドの定量まで、
−２０℃で保存した。
【０５１４】 脳ホモジネートを、氷冷カゼイン緩衝液［０．２５％ カゼイン、リン酸緩衝
食塩水（ＰＢＳ）、０．０５％ アジ化ナトリウム、２０μｇ／ｍＬ アプロチニ
ン、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０、１０μｇ／ｍＬ ロイペプチン］で１：１０
希釈し、これによりグアニジンの最終濃度を０．５Ｍに下げた後、４℃で２０分
間、１６，０００×ｇで遠心した。必要であれば、０．５Ｍ グアニジン塩酸を
添加したカゼイン緩衝液を加えてサンプルをさらに希釈し、ＥＬＩＳＡ測定用の
最適範囲にする。β−アミロイド標準（１〜４０または１〜４２アミノ酸）を調
製し、最終組成物が、０．１％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下、０．
５Ｍ グアニジンと等しくなるようにした。
【０５１５】 β−アミロイド（ａａ １〜４０）およびβ−アミロイド（ａａ １〜４２）の
両方を定量する、トータルのβ−アミロイドサンドイッチＥＬＩＳＡは、β−ア
ミロイドに対する２種類のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）から構成される。捕獲
抗体、２６６［P. Seubert, Nature (1992) 359:325-327］はβ−アミロイドの
アミノ酸１３〜２８に特異的である。β−アミロイドのアミノ酸１〜５に特異的
な抗体、３Ｄ６［Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555］20は
ビオチニル化されていて、アッセイにおけるレポーター抗体として働く。この３
Ｄ６ビオチニル化手順は、１００ｍＭ 重炭酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．５）
を用いることを除き、免疫グロブリンのＮＨＳ−ビオチンラベル化に関する製造
元（Pierce, Rockford IL）のプロトコルを利用する。３Ｄ６抗体は、分泌され
たアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）または完全長ＡＰＰを認識しないが、
アミノ末端のアスパラギン酸を有するβ−アミロイド種だけを検出する。このア
ッセイは〜５０ｐｇ／ｍＬ（１１ｐＭ）の感受性下限を有し、１ｎｇ／ｍＬまで
の濃度では、内因性マウスβ−アミロイドペプチドに対する交差反応性を示さな
い。
【０５１６】 β−アミロイド（ａａ １〜４２）の量を定量するサンドイッチＥＬＩＳＡの
構成では、（β−アミロイドのアミノ酸３３〜４２を認識する）ｍＡｂ ２１Ｆ
１２［Johnson-Wood et al., PNAS USA (1997) 94:1550-1555］を捕獲抗体とし
て用いる。またビオチニル化された３Ｄ６は、〜１２５ｐｇ／ｍＬ（２８ｐＭ）
の感受性下限を有する、このアッセイのレポーター抗体である。
【０５１７】 ２６６および２１Ｆ１２捕獲ｍＡｂｓを、室温で一晩、９６ウェル免疫アッセ
イプレート（Costar, Cambidge MA）中へ１０μｇ／ｍＬでコーティングする。
次いでこのプレートを吸引し、室温で少なくとも１時間、ＰＢＳ緩衝液中の０．
２５％ヒト血清アルブミンで保護した後、使用するまで、４℃で乾燥保存する。
使用前に洗浄緩衝液（トリス−緩衝食塩水、０．０５％ Tween 20）でこのプレ
ートを再水和させる。サンプルおよび対照標準をプレートに加え、４℃で一晩イ
ンキュベートする。アッセイの各工程の間に、このプレートを洗浄緩衝液で３回
以上洗浄する。ビオチニル化された３Ｄ６をカゼインインキュベーション緩衝液
（０．２５％ カゼイン、ＰＢＳ、０．０５％ Tween 20、ｐＨ７．４）中０．５
μｇ／ｍＬに希釈し、ウェル中、室温で１時間インキュベーションする。カゼイ
ンインキュベーション緩衝液中で１：４０００希釈したアビジン−ＨＲＰ（Vect
or, Burlingame CA）を、室温で１時間ウェルに加える。比色定量基質である Sl
ow TMB-ELISA（Pierce, Cambridge MA）を加え、１５分間反応させておいた後、
２Ｎ Ｈ2ＳＯ4を加えて酵素反応を停止する。Molecular Devices Vmax（Molecul
ar Devices, Menlo Park CA）を用い、４５０ｎｍと６５０ｎｍでの吸光度の差
を測定して、反応生成物を定量する。
【０５１８】 ２．血液アッセイ 試料希釈液（０．２ｇｍ／Ｌ リン酸ナトリウム一水和物（一価塩基）、２．
１６ｇｍ／Ｌ リン酸ナトリウム七水和物（二価塩基）、０．５ｇｍ／Ｌ チメロ
ザール、８．５ｇｍ／Ｌ 塩化ナトリウム、０．５ｍＬ トリトン Ｘ−４０５、
６．０ｇ／Ｌ グロブリンを含まないウシ血清アルブミン；および水）中、ＥＤ
ＴＡ血漿を１：１希釈する。記載のカゼイン希釈液の代わりに試料希釈液を用い
たことを除き、脳アッセイに関して上に記載のトータルのβ−アミロイドアッセ
イ（２６６捕獲／３Ｄ６レポーター）を用いて、この試料希釈液中のサンプルお
よび対照標準をアッセイする。
【０５１９】 哺乳類に対する経口デリバリーおよび静脈内デリバリー用に、上記以外の製剤
を用いることもできる。経口デリバリー用には、本発明化合物を１００％トウモ
ロコシ油と、あるいは８０％ トウモロコシ油、１９．５％ オレイン酸および０
．５％ラブラフィル（labrafil）を含む溶液中で混合することができる。本発明
化合物を上記溶液と１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で混合するとよ
い。溶液中の化合物を５ｍＬ／体重ｋｇの投与容量で哺乳類に経口投与するのが
好ましい。ＩＶデリバリー用には、本発明化合物を３％ エタノール、３％ソル
トール（solutol）ＨＳ−１５および９４％ 食塩水の溶液と混合するのが好まし
い。好ましくは本発明化合物を０．２５ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で
上記溶液と混合する。ＩＶ投与では、溶液中の本発明化合物を２ｍＬ／体重ｋｇ
の投与容量で哺乳類に投与するのが好ましい。
【０５２０】 当業者であれば、前記記載から、本発明の組成物および方法に種々の修飾およ
び変更を施し得るであろう。請求の範囲内から生じるそのようなすべての修飾は
、請求の範囲内に含まれるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 243/12 Ｃ０７Ｄ 243/12 243/14 243/14 243/24 243/24 401/04 401/04 409/04 409/04 409/12 409/12 417/04 417/04 471/06 471/06 471/08 471/08 487/04 １５２ 487/04 １５２ //(Ｃ０７Ｄ 471/06 (Ｃ０７Ｄ 471/06 223:00 223:00 221:00） 221:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ジェイムズ・イー・オーディア アメリカ合衆国46278インディアナ州イン ディアナポリス、レイクサイド・ウッズ・ サークル6449番 (72)発明者 リチャード・シー・トンプソン アメリカ合衆国46041インディアナ州フラ ンクフォート、900ウエスト、ノース・カ ウンティ・ロード763番 (72)発明者 スティーブン・シー・ウィルキー アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、クエティコ・ドライブ 8229番 (72)発明者 トーマス・シー・ブリットン アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ロイヤル・オーク・レイン4700番 (72)発明者 ウォーレン・ジェイ・ポーター アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、リーバー・ロード8037番 (72)発明者 ジョージ・ダブリュー・ハフマン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、メイプル・クレスト・ドライブ12番 (72)発明者 リー・エイチ・ラティマー アメリカ合衆国94618カリフォルニア州オ ークランド、シェリダン・ロード56番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 CC11 DD10 EE02 FF02 GG03 HH01 4C063 AA01 BB02 BB09 CC19 CC25 CC28 CC29 CC34 CC43 CC52 CC58 CC62 CC67 CC75 CC92 DD12 DD19 EE01 4C065 AA07 AA09 AA18 BB14 CC09 DD01 EE02 HH01 JJ01 KK02 LL04 PP01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC32 BC56 CB11 MA01 MA04 NA14 ZA16 ZC02

Claims (83)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細胞におけるβ−アミロイドペプチド放出および／またはそ
    の合成の阻害方法であって、該細胞に、細胞のβ−アミロイドペプチド放出およ
    び／または合成を阻害するのに有効な量の式Ｉ： 【化１】 ［式中： Ｗは 【化２】 【化３】 からなる群から選択される環式の基であり； ここに、 環Ａは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合している原子といっしょになって、ヘテロアリールまたは
    ヘテロ環式の環を形成し； Ｙは式： 【化４】 であり、ただし少なくとも１つのＹは−(ＣＨＲ2 ’)a−ＮＨ−であり； Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置
    換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックから
    なる群から選択され； Ｒ2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選択され； 各Ｒ2 ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび
    ヘテロサイクリックからなる群から独立して選択され； Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選択され； 各Ｒ4はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックか
    らなる群から独立して選択され； Ｒ5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、置換アミノ、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
    ック、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択され； Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）2−であり； Ｚは式：−Ｔ−ＣＸ’Ｘ”Ｃ（Ｏ）−で示され、 式中、ＴはＲ1と−ＣＸ’Ｘ”−を連結する共有単結合、酸素、硫黄および−
    ＮＲ6（ここにＲ6は水素、アシル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基
    である）からなる群から選択され； Ｘ’は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり、 Ｘ”は水素、ヒドロキシまたはフルオロであるか、あるいはＸ’およびＸ”は
    いっしょになってオキソ基を形成し； ａは２〜６の整数であり； ｆは０〜２の整数であり； ｍは０または１の整数であり； ｎは１または２の整数である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩、またはその混合物を投与す
    ることを含む方法。
  2. 【請求項２】 ＡＤを発症する危険性のあるヒト患者におけるＡＤの開始を
    予防する方法であって、該患者に、医薬的に不活性な担体および有効量の式Ｉ： 【化５】 ［式中： Ｗは 【化６】 【化７】 からなる群から選択される環式の基であり； ここに、 環Ａは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合している原子といっしょになって、ヘテロアリールまたは
    ヘテロ環式の環を形成し； Ｙは式： 【化８】 であり、ただし少なくとも１つのＹは−(ＣＨＲ2 ’)a−ＮＨ−であり； Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置
    換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックから
    なる群から選択され； Ｒ2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選択され； 各Ｒ2 ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび
    ヘテロサイクリックからなる群から独立して選択され； Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選択され； 各Ｒ4はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックか
    らなる群から独立して選択され； Ｒ5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、置換アミノ、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
    ック、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択され； Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）2−であり； Ｚは式：−Ｔ−ＣＸ’Ｘ”Ｃ（Ｏ）−で示され、 式中、ＴはＲ1と−ＣＸ’Ｘ”−を連結する共有単結合、酸素、硫黄および−
    ＮＲ6（ここにＲ6は水素、アシル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基
    である）からなる群から選択され； Ｘ’は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり、 Ｘ”は水素、ヒドロキシまたはフルオロであるか、あるいはＸ’およびＸ”は
    いっしょになってオキソ基を形成し； ａは２〜６の整数であり； ｆは０〜２の整数であり； ｍは０または１の整数であり； ｎは１または２の整数である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩、またはその混合物を含む医
    薬組成物を投与することを含む方法。
  3. 【請求項３】 ヒトＡＤ患者の症状のさらなる悪化を防ぐための該患者の処
    置方法であって、該患者に、医薬的に不活性な担体および有効量の式Ｉ： 【化９】 ［式中： Ｗは 【化１０】 【化１１】 からなる群から選択される環式の基であり； ここに、 環Ａは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合している原子といっしょになって、ヘテロアリールまたは
    ヘテロ環式の環を形成し； Ｙは式： 【化１２】 であり、ただし少なくとも１つのＹは−(ＣＨＲ2 ’)a−ＮＨ−であり； Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置
    換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックから
    なる群から選択され； Ｒ2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選択され； 各Ｒ2 ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび
    ヘテロサイクリックからなる群から独立して選択され； Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選択され； 各Ｒ4はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックか
    らなる群から独立して選択され； Ｒ5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、置換アミノ、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
    ック、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択され； Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）2−であり； Ｚは式：−Ｔ−ＣＸ’Ｘ”Ｃ（Ｏ）−で示され、 式中、ＴはＲ1と−ＣＸ’Ｘ”−を連結する共有単結合、酸素、硫黄および−
    ＮＲ6（ここにＲ6は水素、アシル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基
    である）からなる群から選択され； Ｘ’は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり、 Ｘ”は水素、ヒドロキシまたはフルオロであるか、あるいはＸ’およびＸ”は
    いっしょになってオキソ基を形成し； ａは２〜６の整数であり； ｆは０〜２の整数であり； ｍは０または１の整数であり； ｎは１または２の整数である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩、またはその混合物を含む医
    薬組成物を投与することを含む方法。
  4. 【請求項４】 ａが２である、請求項１、２または３のいずれか一項に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 環ＡおよびＢが、好ましくは、アリール、シクロアルキル、
    シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から独
    立して選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 環ＡおよびＢが独立してアリールである、請求項５に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】 ｍが０である、請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである、請求項７に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が （ａ）フェニル、 （ｂ）式： 【化１３】 ［式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシからなる群から
    選択され、ＲbおよびＲcは縮合して、フェニル環とヘテロアリールまたはヘテロ
    環式の環を形成し、このヘテロアリールまたはヘテロ環式の環は３〜８個の原子
    を含み、そのうち１〜３個は、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選
    択されるヘテロ原子であり； ＲbおよびＲb ’は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ
    およびチオアルコキシからなる群から独立して選択され、ただしＲcが水素であ
    る場合、ＲbおよびＲb ’は両方とも水素であるか、あるいは両方とも水素以外の
    置換分である］ で示される置換フェニル基、 （ｃ）２−ナフチル、 （ｄ）第４位、第５位、第６位、第７位および／または第８位において、アルキ
    ル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、ア
    リールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換分で置換
    されている２−ナフチル、 （ｅ）ヘテロアリール、 （ｆ）アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニト
    ロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選択
    される１〜３個の置換分を含む置換ヘテロアリール（ただし該置換分は、このヘ
    テロアリールの、−ＮＨ基との結合に対してオルト位ではない）および （ｇ）アルキル からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1が一、二および三置換フェニル基からなる群から選択
    される、請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジフルオロフェ
    ニル、３,５−ジ(トリフルオロメチル)−フェニル、３,４−ジクロロフェニル、
    ３,４−ジフルオロフェニル、３−(トリフルオロメチル)−４−クロロフェニル
    、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−４−ヨードフェニルおよび３
    ,４−メチレンジオキシフェニルからなる群から選択される二置換フェニルであ
    る、請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1が４−アジドフェニル、４−ブロモフェニル、４−ク
    ロロフェニル、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニ
    ル、４−ヨードフェニル、４−(フェニルカルボニル)−フェニルおよび４−(１
    −エトキシ)エチルフェニルからなる群から選択される一置換フェニルである、
    請求項１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が３,４,５−トリフルオロフェニルおよび３,４,５−
    トリクロロフェニルからなる群から選択される三置換フェニルである、請求項１
    ０に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が２−ナフチル、キノリン−３−イル、２−メチルキ
    ノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、５−インドリルおよびフェニ
    ルから選択される、請求項８に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ｍが１である、請求項４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1がフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−クロ
    ロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヒドロキシフェ
    ニル、２−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−
    フェノキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル
    、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチル
    フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェ
    ニル、４−ブトキシフェニル、４−イソ−プロピルフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３
    −メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−フル
    オロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−フェノキシフェ
    ニル、３−チオメトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチ
    ルフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−
    ジクロロフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３
    ,４−ジフルオロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−ジメト
    キシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３,５
    −ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２,４−
    ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、
    ３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３,４,５
    −トリ−(トリフルオロメチル)フェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２
    ,４,６−トリメチルフェニル、２,４,６−トリ−(トリフルオロメチル)フェニル
    、２,３,５−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、２,５
    −ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−
    フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロ
    メチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェ
    ニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフ
    ェニル、２,５−ジメチルフェニル、４−フェニルフェニル、２−フルオロ−３
    −トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベンジル、２−フェニルエチル
    、３−フェニル−ｎ−プロピル、４−フェニル−ｎ−ブチル、メチル、エチル、
    ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ter
    t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−バレリル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、
    シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペント−１−エニル、
    シクロペント−２−エニル、シクロヘキシ−１−エニル、−ＣＨ2−シクロプロ
    ピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−シクロペ
    ンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ 2 ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペンチル、ピリド−２−イル、
    ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、フルオロピリジル（５−フルオロピリド
    −３−イルを含む）、クロロピリジル（５−クロロピリド−３−イルを含む）、
    チエン−２−イル、チエン−３−イル、ベンゾチアゾール−４−イル、２−フェ
    ニルベンゾオキサゾール−５−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イ
    ル、チオナフテン−２−イル、チオナフテン−３−イル、チオナフテン−４−イ
    ル、２−クロロチオフェン−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル
    、２−(チオフェニル)チエン−５−イル、６−メトキシチオナフテン−２−イル
    、３−フェニル−１，２，４−チオオキサジアゾール−５−イル、２−フェニル
    オキサゾール−４−イル、インドール−３−イル、１−フェニル−テトラオール
    −５−イル、アリル、２−(シクロヘキシル)エチル、(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2
    ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、φＣ(Ｏ)ＣＨ2−、チエン−２−イル−メチル、２−(チエ
    ン−２−イル)エチル、３−(チエン−２−イル)−ｎ−プロピル、２−(４−ニト
    ロフェニル)エチル、２−(４−メトキシフェニル)エチル、ノルボラン−２−イ
    ル、(４−メトキシフェニル)メチル、(２−メトキシフェニル)メチル、(３−メ
    トキシフェニル)メチル、(３−ヒドロキシフェニル)メチル、(４−ヒドロキシフ
    ェニル)メチル、(４−メトキシフェニル)メチル、(４−メチルフェニル)メチル
    、(４−フルオロフェニル)メチル、(４−フルオロフェノキシ)メチル、(２,４−
    ジクロロフェノキシ)エチル、(４−クロロフェニル)メチル、(２−クロロフェニ
    ル)メチル、(１−フェニル)エチル、(１−(ｐ−クロロフェニル)エチル、(１−
    トリフルオロメチル)エチル、(４−メトキシフェニル)エチル、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2−、ベンジルチオメチル、５−(メトキシカルボニル)−ｎ−ペンチル、３−(
    メトキシカルボニル)−ｎ−プロピル、インダン−２−イル、(２−メチルベンゾ
    フラン−３−イル)、メトキシメチル、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、(４−クロロフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、(４−フルオロフェニル)Ｃ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2−、(４−メトキシフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４−(フルオロフェニル)−ＮＨ
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、１−フェニル−ｎ−ブチル、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−
    、(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2−、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、メチルカルボ
    ニルメチル、(２,４−ジメチルフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４−メトキシフェニル
    −Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、フェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｎ(φ)−、エテニル
    、メチルチオメチル、(ＣＨ3)3ＣＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2−、４−フルオロフェニル−
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、３，４−メチレンジオ
    キシフェニル−ＣＨ2−、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ
    )ＮＨＣＨ2−、トランス−スチリル、Ｈ2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、２−トリフル
    オロメチルフェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2、φＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(φ)ＣＨ2−、メシチル、
    ＣＨ3ＣＨ(＝ＮＨＯＨ)ＣＨ2−、４−ＣＨ3−φ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、φ
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ(φ)ＣＨ2−、(ＣＨ3)2ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(φ)−、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ
    Ｈ2−、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)3−、２,２,２−トリフルオロエチル
    、１−(トリフルオロメチル)エチル、２−ＣＨ3−ベンゾフラン−３−イル、２
    −(２,４−ジクロロフェノキシ)エチル、φＳＯ2ＣＨ2−、３−シクロヘキシル
    −ｎ−プロピル、ＣＦ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−およびＮ−ピロリジニルからなる群か
    ら選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 各Ｒ2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から独
    立して選択される、請求項４に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
    ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニル、ベ
    ンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ−ブ
    ト−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シ
    クロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシル
    、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フルオロフ
    ェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェニル
    、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル、ｐ
    −ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル
    、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)ＣＨ2 Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド−６−イ
    ル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ 2 、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)
    、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、
    −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、−２−メチルシクロペンチル、−シクロヘキシ−２−エニル、−ＣＨ[Ｃ
    Ｈ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2
    、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)
    ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ−Ｂｏ
    ｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチル、−
    ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、
    ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル
    、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チ
    オフェン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[ｂ]
    チオフェン−５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3
    、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、請求項
    １７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ2'が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群か
    ら独立して選択される、請求項４に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ2'が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ
    ピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニ
    ル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イ
    ソ−ブト−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロ
    ヘキシル、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フ
    ルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシ
    フェニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベン
    ジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチル
    フェニル、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(
    Ｏ)ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド
    −６−イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフ
    ラニル)、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピ
    ル、−ＣＨ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２
    −イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、−２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシ−２−エニル、−Ｃ
    Ｈ[ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝
    ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(
    ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ
    −Ｂｏｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチ
    ル、−ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベン
    ジル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２
    −イル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[
    ｂ]チオフェン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベン
    ゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ
    ＣＨ3、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、
    請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキ
    ルからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ3が水素、メチル、２−メチルプロピル、ヘキシル、メ
    トキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル、４−フェニル
    ブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびシクロヘ
    キシルからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｒ4が水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項
    ４に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ｒ5がアルキル、置換アルキル、置換アミノ、フェニル、
    置換フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよびチ
    オアルコキシからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 製薬的に許容される担体および医薬有効量の式Ｉ： 【化１４】 ［式中： Ｗは 【化１５】 【化１６】 からなる群から選択される環式の基であり； ここに、 環Ａは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合している原子といっしょになって、ヘテロアリールまたは
    ヘテロ環式の環を形成し； Ｙは式： 【化１７】 であり、ただし少なくとも１つのＹは−(ＣＨＲ2 ’)a−ＮＨ−であり； Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置
    換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックから
    なる群から選択され； Ｒ2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選択され； 各Ｒ2 ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび
    ヘテロサイクリックからなる群から独立して選択され； Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選択され； 各Ｒ4はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックか
    らなる群から独立して選択され； Ｒ5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、置換アミノ、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
    ック、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択され； Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）2−であり； Ｚは式：−Ｔ−ＣＸ’Ｘ”Ｃ（Ｏ）−で示され、 式中、ＴはＲ1と−ＣＸ’Ｘ”−を連結する共有単結合、酸素、硫黄および−
    ＮＲ6（ここにＲ6は水素、アシル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基
    である）からなる群から選択され； Ｘ’は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり、 Ｘ”は水素、ヒドロキシまたはフルオロであるか、あるいはＸ’およびＸ”は
    いっしょになってオキソ基を形成し； ａは２〜６の整数であり； ｆは０〜２の整数であり； ｍは０または１の整数であり； ｎは１または２の整数である］ で示される化合物または製薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 ａが２である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 環ＡおよびＢが、好ましくは、アリール、シクロアルキル
    、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から
    独立して選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 環ＡおよびＢが独立してアリールである、請求項２７に記
    載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 ｍが０である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである、請求項２９
    に記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ1が （ａ）フェニル、 （ｂ）式： 【化１８】 ［式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシからなる群から
    選択され、ＲbおよびＲcは縮合して、フェニル環とヘテロアリールまたはヘテロ
    環式の環を形成し、このヘテロアリールまたはヘテロ環式の環は３〜８個の原子
    を含み、そのうち１〜３個は、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選
    択されるヘテロ原子であり； ＲbおよびＲb ’は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ
    およびチオアルコキシからなる群から独立して選択され、ただしＲcが水素であ
    る場合、ＲbおよびＲb ’は両方とも水素であるか、あるいは両方とも水素以外の
    置換分である］ で示される置換フェニル基、 （ｃ）２−ナフチル、 （ｄ）第４位、第５位、第６位、第７位および／または第８位において、アルキ
    ル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、ア
    リールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換分で置換
    されている２−ナフチル、 （ｅ）ヘテロアリール、 （ｆ）アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニト
    ロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選択
    される１〜３個の置換分を含む置換ヘテロアリール（ただし該置換分は、このヘ
    テロアリールの、−ＮＨ基との結合に対してオルト位ではない）および （ｇ）アルキル からなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 Ｒ1が一、二および三置換フェニル基からなる群から選択
    される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 Ｒ1が３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジフルオロフェ
    ニル、３,５−ジ(トリフルオロメチル)−フェニル、３,４−ジクロロフェニル、
    ３,４−ジフルオロフェニル、３−(トリフルオロメチル)−４−クロロフェニル
    、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−４−ヨードフェニルおよび３
    ,４−メチレンジオキシフェニルからなる群から選択される二置換フェニルであ
    る、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 Ｒ1が４−アジドフェニル、４−ブロモフェニル、４−ク
    ロロフェニル、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニ
    ル、４−ヨードフェニル、４−(フェニルカルボニル)−フェニルおよび４−(１
    −エトキシ)エチルフェニルからなる群から選択される一置換フェニルである、
    請求項３２に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ1が３,４,５−トリフルオロフェニルおよび３,４,５−
    トリクロロフェニルからなる群から選択される三置換フェニルである、請求項３
    ２に記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ1が２−ナフチル、キノリン−３−イル、２−メチルキ
    ノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、５−インドリルおよびフェニ
    ルから選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 ｍが１である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 Ｒ1がフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−クロ
    ロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヒドロキシフェ
    ニル、２−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−
    フェノキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル
    、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチル
    フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェ
    ニル、４−ブトキシフェニル、４−イソ−プロピルフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３
    −メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−フル
    オロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−フェノキシフェ
    ニル、３−チオメトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチ
    ルフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−
    ジクロロフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３
    ,４−ジフルオロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−ジメト
    キシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３,５
    −ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２,４−
    ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、
    ３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３,４,５
    −トリ−(トリフルオロメチル)フェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２
    ,４,６−トリメチルフェニル、２,４,６−トリ−(トリフルオロメチル)フェニル
    、２,３,５−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、２,５
    −ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−
    フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロ
    メチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェ
    ニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフ
    ェニル、２,５−ジメチルフェニル、４−フェニルフェニル、２−フルオロ−３
    −トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベンジル、２−フェニルエチル
    、３−フェニル−ｎ−プロピル、４−フェニル−ｎ−ブチル、メチル、エチル、
    ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ter
    t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−バレリル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、
    シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペント−１−エニル、
    シクロペント−２−エニル、シクロヘキシ−１−エニル、−ＣＨ2−シクロプロ
    ピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−シクロペ
    ンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ 2 ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペンチル、ピリド−２−イル、
    ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、フルオロピリジル（５−フルオロピリド
    −３−イルを含む）、クロロピリジル（５−クロロピリド−３−イルを含む）、
    チエン−２−イル、チエン−３−イル、ベンゾチアゾール−４−イル、２−フェ
    ニルベンゾオキサゾール−５−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イ
    ル、チオナフテン−２−イル、チオナフテン−３−イル、チオナフテン−４−イ
    ル、２−クロロチオフェン−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル
    、２−(チオフェニル)チエン−５−イル、６−メトキシチオナフテン−２−イル
    、３−フェニル−１，２，４−チオオキサジアゾール−５−イル、２−フェニル
    オキサゾール−４−イル、インドール−３−イル、１−フェニル−テトラオール
    −５−イル、アリル、２−(シクロヘキシル)エチル、(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2
    ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、φＣ(Ｏ)ＣＨ2−、チエン−２−イル−メチル、２−(チエ
    ン−２−イル)エチル、３−(チエン−２−イル)−ｎ−プロピル、２−(４−ニト
    ロフェニル)エチル、２−(４−メトキシフェニル)エチル、ノルボラン−２−イ
    ル、(４−メトキシフェニル)メチル、(２−メトキシフェニル)メチル、(３−メ
    トキシフェニル)メチル、(３−ヒドロキシフェニル)メチル、(４−ヒドロキシフ
    ェニル)メチル、(４−メトキシフェニル)メチル、(４−メチルフェニル)メチル
    、(４−フルオロフェニル)メチル、(４−フルオロフェノキシ)メチル、(２,４−
    ジクロロフェノキシ)エチル、(４−クロロフェニル)メチル、(２−クロロフェニ
    ル)メチル、(１−フェニル)エチル、(１−(ｐ−クロロフェニル)エチル、(１−
    トリフルオロメチル)エチル、(４−メトキシフェニル)エチル、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2−、ベンジルチオメチル、５−(メトキシカルボニル)−ｎ−ペンチル、３−(
    メトキシカルボニル)−ｎ−プロピル、インダン−２−イル、(２−メチルベンゾ
    フラン−３−イル)、メトキシメチル、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、(４−クロロフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、(４−フルオロフェニル)Ｃ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2−、(４−メトキシフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４−(フルオロフェニル)−ＮＨ
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、１−フェニル−ｎ−ブチル、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−
    、(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2−、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、メチルカルボ
    ニルメチル、(２,４−ジメチルフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４−メトキシフェニル
    −Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、フェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｎ(φ)−、エテニル
    、メチルチオメチル、(ＣＨ3)3ＣＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2−、４−フルオロフェニル−
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、３，４−メチレンジオ
    キシフェニル−ＣＨ2−、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ
    )ＮＨＣＨ2−、トランス−スチリル、Ｈ2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、２−トリフル
    オロメチルフェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2、φＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(φ)ＣＨ2−、メシチル、
    ＣＨ3ＣＨ(＝ＮＨＯＨ)ＣＨ2−、４−ＣＨ3−φ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、φ
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ(φ)ＣＨ2−、(ＣＨ3)2ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(φ)−、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ
    Ｈ2−、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)3−、２,２,２−トリフルオロエチル
    、１−(トリフルオロメチル)エチル、２−ＣＨ3−ベンゾフラン−３−イル、２
    −(２,４−ジクロロフェノキシ)エチル、φＳＯ2ＣＨ2−、３−シクロヘキシル
    −ｎ−プロピル、ＣＦ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−およびＮ−ピロリジニルからなる群か
    ら選択される、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 各Ｒ2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から独
    立して選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
    ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニル、ベ
    ンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ−ブ
    ト−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シ
    クロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシル
    、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フルオロフ
    ェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェニル
    、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル、ｐ
    −ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル
    、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)ＣＨ2 Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド−６−イ
    ル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ 2 、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)
    、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、
    −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ(
    ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、−
    ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ 3 、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ−Ｂｏｃ、
    −(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチル、−ＣＨ2 −(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、ベンゾ
    [ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、４,
    ５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェ
    ン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[ｂ]チオフ
    ェン−５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、チエ
    ン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、請求項３９に
    記載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 Ｒ2'が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群か
    ら独立して選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ2'が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ
    ピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニ
    ル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イ
    ソ−ブト−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロ
    ヘキシル、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フ
    ルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシ
    フェニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベン
    ジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチル
    フェニル、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(
    Ｏ)ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド
    −６−イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフ
    ラニル)、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピ
    ル、−ＣＨ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２
    −イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、−２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシ−２−エニル、−Ｃ
    Ｈ[ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝
    ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(
    ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ
    −Ｂｏｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチ
    ル、−ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベン
    ジル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２
    −イル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[
    ｂ]チオフェン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベン
    ゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ
    ＣＨ3、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、
    請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキ
    ルからなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ3が水素、メチル、２−メチルプロピル、ヘキシル、メ
    トキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル、４−フェニル
    ブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびシクロヘ
    キシルからなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 【請求項４５】 Ｒ4が水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項
    ２５に記載の医薬組成物。
  46. 【請求項４６】 Ｒ5がアルキル、置換アルキル、置換アミノ、フェニル、
    置換フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよびチ
    オアルコキシからなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  47. 【請求項４７】 式Ｉ： 【化１９】 ［式中： Ｗは 【化２０】 【化２１】 からなる群から選択される環式の基であり； ここに、 環Ａは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｂは、それが結合している原子といっしょになって、アリール、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロ
    アリールおよびヘテロサイクリックからなる群から選択される炭素環式またはヘ
    テロ環式の環を形成し； 環Ｃは、それが結合している原子といっしょになって、ヘテロアリールまたは
    ヘテロ環式の環を形成し； Ｙは式： 【化２２】 であり、ただし少なくとも１つのＹは−(ＣＨＲ2 ’)a−ＮＨ−であり； Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置
    換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックから
    なる群から選択され； Ｒ2はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイ
    クリックからなる群から選択され； 各Ｒ2 ’は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ア
    ルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび
    ヘテロサイクリックからなる群から独立して選択され； Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選択され； 各Ｒ4はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックか
    らなる群から独立して選択され； Ｒ5はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、置換アミノ、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
    ック、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択され； Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）2−であり； Ｚは式：−Ｔ−ＣＸ’Ｘ”Ｃ（Ｏ）−で示され、 式中、ＴはＲ1と−ＣＸ’Ｘ”−を連結する共有単結合、酸素、硫黄および−
    ＮＲ6（ここにＲ6は水素、アシル、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基
    である）からなる群から選択され； Ｘ’は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり、 Ｘ”は水素、ヒドロキシまたはフルオロであるか、あるいはＸ’およびＸ”は
    いっしょになってオキソ基を形成し； ａは２〜６の整数であり； ｆは０〜２の整数であり； ｍは０または１の整数であり； ｎは１または２の整数である］ で示される化合物および製薬的に許容されるその塩。
  48. 【請求項４８】 ａが２である、請求項４７に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 環ＡおよびＢが、好ましくは、アリール、シクロアルキル
    、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から
    独立して選択される、請求項４７に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 環ＡおよびＢが独立してアリールである、請求項４９に記
    載の化合物。
  51. 【請求項５１】 ｍが０である、請求項４７に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである、請求項５１
    に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｒ1が （ａ）フェニル、 （ｂ）式： 【化２３】 ［式中、Ｒcはアシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アジド、
    シアノ、ハロ、水素、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシからなる群から
    選択され、ＲbおよびＲcは縮合して、フェニル環とヘテロアリールまたはヘテロ
    環式の環を形成し、このヘテロアリールまたはヘテロ環式の環は３〜８個の原子
    を含み、そのうち１〜３個は、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選
    択されるヘテロ原子であり； ＲbおよびＲb ’は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリハロメチル、アルコキシ
    およびチオアルコキシからなる群から独立して選択され、ただしＲcが水素であ
    る場合、ＲbおよびＲb ’は両方とも水素であるか、あるいは両方とも水素以外の
    置換分である］ で示される置換フェニル基、 （ｃ）２−ナフチル、 （ｄ）第４位、第５位、第６位、第７位および／または第８位において、アルキ
    ル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、チオアルコキシ、ア
    リールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換分で置換
    されている２−ナフチル、 （ｅ）ヘテロアリール、 （ｆ）アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニト
    ロ、ヘテロアリール、チオアルコキシ、チオアリールオキシからなる群から選択
    される１〜３個の置換分を含む置換ヘテロアリール（ただし該置換分は、このヘ
    テロアリールの、−ＮＨ基との結合に対してオルト位ではない）および （ｇ）アルキル からなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｒ1が一、二および三置換フェニル基からなる群から選択
    される、請求項５２に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 Ｒ1が３,５−ジクロロフェニル、３,５−ジフルオロフェ
    ニル、３,５−ジ(トリフルオロメチル)−フェニル、３,４−ジクロロフェニル、
    ３,４−ジフルオロフェニル、３−(トリフルオロメチル)−４−クロロフェニル
    、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−クロロ−４−ヨードフェニルおよび３
    ,４−メチレンジオキシフェニルからなる群から選択される二置換フェニルであ
    る、請求項５４に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｒ1が４−アジドフェニル、４−ブロモフェニル、４−ク
    ロロフェニル、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、４−フルオロフェニ
    ル、４−ヨードフェニル、４−(フェニルカルボニル)−フェニルおよび４−(１
    −エトキシ)エチルフェニルからなる群から選択される一置換フェニルである、
    請求項５４に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｒ1が３,４,５−トリフルオロフェニルおよび３,４,５−
    トリクロロフェニルからなる群から選択される三置換フェニルである、請求項５
    ４に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｒ1が２−ナフチル、キノリン−３−イル、２−メチルキ
    ノリン−６−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、５−インドールおよびフェニ
    ルから選択される、請求項５２に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｒ1がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イ
    ソブチル、sec−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソバレリルからな
    る群から選択される、請求項５３に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 ｍが１である、請求項４７に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｒ1がフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−クロ
    ロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヒドロキシフェ
    ニル、２−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−
    フェノキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル
    、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチル
    フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェ
    ニル、４−ブトキシフェニル、４−イソ−プロピルフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３
    −メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−フル
    オロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−フェノキシフェ
    ニル、３−チオメトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチ
    ルフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−
    ジクロロフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３
    ,４−ジフルオロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−ジメト
    キシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３,５
    −ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２,４−
    ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、
    ３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３,４,５
    −トリ−(トリフルオロメチル)フェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２
    ,４,６−トリメチルフェニル、２,４,６−トリ−(トリフルオロメチル)フェニル
    、２,３,５−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、２,５
    −ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−
    フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロ
    メチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェ
    ニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフ
    ェニル、２,５−ジメチルフェニル、４−フェニルフェニル、２−フルオロ−３
    −トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベンジル、２−フェニルエチル
    、３−フェニル−ｎ−プロピル、４−フェニル−ｎ−ブチル、メチル、エチル、
    ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ter
    t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−バレリル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、
    シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペント−１−エニル、
    シクロペント−２−エニル、シクロヘキシ−１−エニル、−ＣＨ2−シクロプロ
    ピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−シクロペ
    ンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ 2 ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペンチル、ピリド−２−イル、
    ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、フルオロピリジル（５−フルオロピリド
    −３−イルを含む）、クロロピリジル（５−クロロピリド−３−イルを含む）、
    チエン−２−イル、チエン−３−イル、ベンゾチアゾール−４−イル、２−フェ
    ニルベンゾオキサゾール−５−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イ
    ル、チオナフテン−２−イル、チオナフテン−３−イル、チオナフテン−４−イ
    ル、２−クロロチオフェン−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル
    、２−(チオフェニル)チエン−５−イル、６−メトキシチオナフテン−２−イル
    、３−フェニル−１，２，４−チオオキサジアゾール−５−イル、２−フェニル
    オキサゾール−４−イル、インドール−３−イル、１−フェニル−テトラオール
    −５−イル、アリル、２−(シクロヘキシル)エチル、(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2
    ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、φＣ(Ｏ)ＣＨ2−、チエン−２−イル−メチル、２−(チエ
    ン−２−イル)エチル、３−(チエン−２−イル)−ｎ−プロピル、２−(４−ニト
    ロフェニル)エチル、２−(４−メトキシフェニル)エチル、ノルボラン−２−イ
    ル、(４−メトキシフェニル)メチル、(２−メトキシフェニル)メチル、(３−メ
    トキシフェニル)メチル、(３−ヒドロキシフェニル)メチル、(４−ヒドロキシフ
    ェニル)メチル、(４−メトキシフェニル)メチル、(４−メチルフェニル)メチル
    、(４−フルオロフェニル)メチル、(４−フルオロフェノキシ)メチル、(２,４−
    ジクロロフェノキシ)エチル、(４−クロロフェニル)メチル、(２−クロロフェニ
    ル)メチル、(１−フェニル)エチル、(１−(ｐ−クロロフェニル)エチル、(１−
    トリフルオロメチル)エチル、(４−メトキシフェニル)エチル、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2−、ベンジルチオメチル、５−(メトキシカルボニル)−ｎ−ペンチル、３−(
    メトキシカルボニル)−ｎ−プロピル、インダン−２−イル、(２−メチルベンゾ
    フラン−３−イル)、メトキシメチル、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、(４−クロロフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、(４−フルオロフェニル)Ｃ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2−、(４−メトキシフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４−(フルオロフェニル)−ＮＨ
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、１−フェニル−ｎ−ブチル、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−
    、(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2−、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、メチルカルボ
    ニルメチル、(２,４−ジメチルフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４−メトキシフェニル
    −Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、フェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｎ(φ)−、エテニル
    、メチルチオメチル、(ＣＨ3)3ＣＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2−、４−フルオロフェニル−
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、３，４−メチレンジオ
    キシフェニル−ＣＨ2−、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ
    )ＮＨＣＨ2−、トランス−スチリル、Ｈ2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、２−トリフル
    オロメチルフェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2、φＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(φ)ＣＨ2−、メシチル、
    ＣＨ3ＣＨ(＝ＮＨＯＨ)ＣＨ2−、４−ＣＨ3−φ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、φ
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ(φ)ＣＨ2−、(ＣＨ3)2ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(φ)−、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ
    Ｈ2−、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)3−、２,２,２−トリフルオロエチル
    、１−(トリフルオロメチル)エチル、２−ＣＨ3−ベンゾフラン−３−イル、２
    −(２,４−ジクロロフェノキシ)エチル、φＳＯ2ＣＨ2−、３−シクロヘキシル
    −ｎ−プロピル、ＣＦ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−およびＮ−ピロリジニルからなる群か
    ら選択される、請求項５９に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 各Ｒ2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から独
    立して選択される、請求項４７に記載の化合物。
  63. 【請求項６３】 Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
    ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニル、ベ
    ンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ−ブ
    ト−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シ
    クロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシル
    、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フルオロフ
    ェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェニル
    、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル、ｐ
    −ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル
    、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)ＣＨ2 Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド−６−イ
    ル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ 2 、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)
    、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、
    −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ(
    ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、−
    ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ 3 、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ−Ｂｏｃ、
    −(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチル、−ＣＨ2 −(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、ベンゾ
    [ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、４,
    ５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェ
    ン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[ｂ]チオフ
    ェン−５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、チエ
    ン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、請求項６１に
    記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 Ｒ2'が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群か
    ら独立して選択される、請求項４７に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 Ｒ2'が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロ
    ピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニ
    ル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イ
    ソ−ブト−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロ
    ヘキシル、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フ
    ルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシ
    フェニル、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベン
    ジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチル
    フェニル、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(
    Ｏ)ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド
    −６−イル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
    (Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフ
    ラニル)、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピ
    ル、−ＣＨ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２
    −イル、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(
    ＣＨ2ＣＨ3)2、−２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシ−２−エニル、−Ｃ
    Ｈ[ＣＨ(ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝
    ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(
    ＯＨ)ＣＨ3、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ
    −Ｂｏｃ、−(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチ
    ル、−ＣＨ2−(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベン
    ジル、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２
    −イル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[
    ｂ]チオフェン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベン
    ゾ[ｂ]チオフェン−５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ
    ＣＨ3、チエン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、
    請求項６４に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 Ｒ3が水素、アルキル、置換アルキルおよびシクロアルキ
    ルからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｒ3が水素、メチル、２−メチルプロピル、ヘキシル、メ
    トキシカルボニルメチル、３,３−ジメチル−２−オキソブチル、４−フェニル
    ブチル、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびシクロヘ
    キシルからなる群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 Ｒ4が水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項
    ４７に記載の化合物。
  69. 【請求項６９】 Ｒ5がアルキル、置換アルキル、置換アミノ、フェニル、
    置換フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよびチ
    オアルコキシからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Ｗが （ａ）式： 【化２４】 ［式中、各Ｒ6はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アル
    ケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、
    置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキ
    シ、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロ
    アルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ニトロ、チオアルコキ
    シ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−
    ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロア
    リール、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよ
    び−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され； 各Ｒ7はアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル
    、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換ア
    ルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、カ
    ルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ニトロ、チオアルコキシ、置
    換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−
    アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール
    、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アリールおよび−Ｓ
    Ｏ2−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され； Ｒ8は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、アシル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキ
    ル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサ
    イクリックからなる群から選択され； ｐは０〜４の整数であり；ｑは０〜４の整数である］ で示される環式の環； （ｂ）式： 【化２５】 ［式中、Ｒ6、Ｒ7およびｐは上に定義されるとおりであり、ｒは０〜３の整数で
    ある］ で示される環式の基； （ｃ）式： 【化２６】 ［式中、Ｒ6およびｐは上に定義されるとおりである］ で示される環式の基； （ｄ）式： 【化２７】 ［式中、Ｒ6およびｐは上に定義されるとおりである］ で示される環式の環； （ｅ）式： 【化２８】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは上に定義されるとおりであり； 各Ｒ9はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル
    、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロア
    ルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックか
    らなる群から独立して選択され；ならびにｇは０〜２の整数である］ で示される環式の環； （ｆ）式： 【化２９】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは上に定義されるとおりである］ で示される環式の環； （ｇ）式： 【化３０】 ［式中、Ｒ6、各Ｒ8およびｐは上に定義されるとおりである］ で示される環式の環； （ｈ）式： 【化３１】 ［式中、Ｒ6、各Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは上に定義されるとおりである］ で示される環式の環； （ｉ）式： 【化３２】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは上に定義されるとおりであり； Ｒ10はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、
    置換アルキニル、置換アミノ、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル
    、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリ
    ック、チオアルコキシおよび置換チオアルコキシからなる群から選択される］ で示される環式の環； （ｊ）式： 【化３３】 ［式中、Ｒ6、Ｒ10およびｐは上に定義されるとおりであり； Ｄ−Ｅはアルキレン、アルケニレン、置換アルキレン、置換アルケニレンおよ
    び−Ｎ＝ＣＨ−からなる群から選択される］ で示される環式の環； （ｋ）式： 【化３４】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｇおよびｐは上に定義されるとおりであり； Ｑは酸素、硫黄、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−である］ で示される環式の環； （ｌ）式： 【化３５】 ［式中、Ｒ6、Ｒ8およびｐは上に定義されるとおりである］ で示される環式の環； （ｍ）式： 【化３６】 ［式中、Ｒ8は上に定義されるとおりである］ で示される環式の環； からなる群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 各Ｒ6がアルキル、置換アルキル、アルコキシおよびハロ
    からなる群から独立して選択され；各Ｒ7がアルキル、置換アルキル、アルコキ
    シおよびハロからなる群から独立して選択され；各Ｒ8がアルキル、置換アルキ
    ル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；各Ｒ9が
    アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立し
    て選択され；ならびにｇ、ｐ、ｑおよびｒが０または１である、請求項７０に記
    載の化合物。
  72. 【請求項７２】 ｇ、ｐ、ｑおよびｒが０である、請求項７１に記載の化合
    物。
  73. 【請求項７３】 ｍが１である、請求項７１または７２に記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 Ｒ1がフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−クロ
    ロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヒドロキシフェ
    ニル、２−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−
    フェノキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル
    、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチル
    フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェ
    ニル、４−ブトキシフェニル、４−イソ−プロピルフェニル、４−フェノキシフ
    ェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３
    −メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−フル
    オロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−フェノキシフェ
    ニル、３−チオメトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチ
    ルフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、２,４−
    ジクロロフェニル、２,５−ジメトキシフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３
    ,４−ジフルオロフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−ジメト
    キシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３,５
    −ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、３,５−ジメトキシフェニル、２,４−
    ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、
    ３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４,５−トリメトキシフェニル、３,４,５
    −トリ−(トリフルオロメチル)フェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２
    ,４,６−トリメチルフェニル、２,４,６−トリ−(トリフルオロメチル)フェニル
    、２,３,５−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニル、２,５
    −ジフルオロフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−
    フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロ
    メチルフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェ
    ニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフ
    ェニル、２,５−ジメチルフェニル、４−フェニルフェニル、２−フルオロ−３
    −トリフルオロメチルフェニル、アダマンチル、ベンジル、２−フェニルエチル
    、３−フェニル−ｎ−プロピル、４−フェニル−ｎ−ブチル、メチル、エチル、
    ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ter
    t−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−バレリル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、
    シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペント−１−エニル、
    シクロペント−２−エニル、シクロヘキシ−１−エニル、−ＣＨ2−シクロプロ
    ピル、−ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−シクロペ
    ンチル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロブチル、−ＣＨ 2 ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロペンチル、ピリド−２−イル、
    ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、フルオロピリジル（５−フルオロピリド
    −３−イルを含む）、クロロピリジル（５−クロロピリド−３−イルを含む）、
    チエン−２−イル、チエン−３−イル、ベンゾチアゾール−４−イル、２−フェ
    ニルベンゾオキサゾール−５−イル、フラン−２−イル、ベンゾフラン−２−イ
    ル、チオナフテン−２−イル、チオナフテン−３−イル、チオナフテン−４−イ
    ル、２−クロロチオフェン−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル
    、２−(チオフェニル)チエン−５−イル、６−メトキシチオナフテン−２−イル
    、３−フェニル−１，２，４−チオオキサジアゾール−５−イル、２−フェニル
    オキサゾール−４−イル、インドール−３−イル、１−フェニル−テトラオール
    −５−イル、アリル、２−(シクロヘキシル)エチル、(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2
    ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−、φＣ(Ｏ)ＣＨ2−、チエン−２−イル−メチル、２−(チエ
    ン−２−イル)エチル、３−(チエン−２−イル)−ｎ−プロピル、２−(４−ニト
    ロフェニル)エチル、２−(４−メトキシフェニル)エチル、ノルボラン−２−イ
    ル、(４−メトキシフェニル)メチル、(２−メトキシフェニル)メチル、(３−メ
    トキシフェニル)メチル、(３−ヒドロキシフェニル)メチル、(４−ヒドロキシフ
    ェニル)メチル、(４−メトキシフェニル)メチル、(４−メチルフェニル)メチル
    、(４−フルオロフェニル)メチル、(４−フルオロフェノキシ)メチル、(２,４−
    ジクロロフェノキシ)エチル、(４−クロロフェニル)メチル、(２−クロロフェニ
    ル)メチル、(１−フェニル)エチル、(１−(ｐ−クロロフェニル)エチル、(１−
    トリフルオロメチル)エチル、(４−メトキシフェニル)エチル、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2−、ベンジルチオメチル、５−(メトキシカルボニル)−ｎ−ペンチル、３−(
    メトキシカルボニル)−ｎ−プロピル、インダン−２−イル、(２−メチルベンゾ
    フラン−３−イル)、メトキシメチル、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、(４−クロロフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、(４−フルオロフェニル)Ｃ(Ｏ)Ｃ
    Ｈ2−、(４−メトキシフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４−(フルオロフェニル)−ＮＨ
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、１−フェニル−ｎ−ブチル、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−
    、(ＣＨ3)2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2−、(φ)2ＣＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、メチルカルボ
    ニルメチル、(２,４−ジメチルフェニル)Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、４−メトキシフェニル
    −Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、フェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ＣＨ3Ｃ(Ｏ)Ｎ(φ)−、エテニル
    、メチルチオメチル、(ＣＨ3)3ＣＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2−、４−フルオロフェニル−
    Ｃ(Ｏ)ＣＨ2−、ジフェニルメチル、フェノキシメチル、３,４−メチレンジオキ
    シフェニル−ＣＨ2−、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)
    ＮＨＣＨ2−、トランス−スチリル、Ｈ2ＮＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、２−トリフルオ
    ロメチルフェニル−Ｃ(Ｏ)ＣＨ2、φＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(φ)ＣＨ2−、メシチル、Ｃ
    Ｈ3ＣＨ(＝ＮＨＯＨ)ＣＨ2−、４−ＣＨ3−φ−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、φＣ(
    Ｏ)ＣＨ(φ)ＣＨ2−、(ＣＨ3)2ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(φ)−、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2
    −、ＣＨ3ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＨ2)3−、２,２,２−トリフルオロエチル、１
    −(トリフルオロメチル)エチル、２−ＣＨ3−ベンゾフラン−３−イル、２−(２
    ,４−ジクロロフェノキシ)エチル、φＳＯ2ＣＨ2−、３−シクロヘキシル−ｎ−
    プロピル、ＣＦ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−およびＮ−ピロリジニルからなる群から選択
    される、請求項７３に記載の化合物。
  75. 【請求項７５】 各Ｒ2がアルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群から独
    立して選択される、請求項７４に記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 Ｒ2がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
    ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニル、ベ
    ンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ−ブ
    ト−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シ
    クロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシル
    、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フルオロフ
    ェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェニル
    、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル、ｐ
    −ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル
    、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)ＣＨ2 Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド−６−イ
    ル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ 2 、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)
    、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、
    −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ(
    ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、−
    ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ 3 、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ−Ｂｏｃ、
    −(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチル、−ＣＨ2 −(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、ベンゾ
    [ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、４,
    ５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェ
    ン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[ｂ]チオフ
    ェン−５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、チエ
    ン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、請求項７５に
    記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 Ｒ2'がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、
    ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチル−ｎ−ブチル、６−フルオロ−ｎ−ヘキシル、フェニル、ベ
    ンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ−ブ
    ト−２−エニル、３−メチルペンチル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2−シ
    クロヘキシル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロプロピル、−ＣＨ2ＣＨ2−シクロヘキシル
    、−ＣＨ2−インドール−３−イル、ｐ−(フェニル)フェニル、ｏ−フルオロフ
    ェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−メトキシフェニル
    、ｐ−メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、ｍ−ヒドロキシベンジル、ｐ
    −ヒドロキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル
    、ｐ−(ＣＨ3)2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)ＣＨ2 Ｏ−ベンジル、ｐ−(ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ)−ベンジル、２−アミノピリド−６−イ
    ル、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ 2 、−ＣＨ2−イミダゾール−４−イル、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフラニル)
    、−ＣＨ2−チオフェン−２−イル、−ＣＨ2(１−メチル)シクロプロピル、−Ｃ
    Ｈ2−チオフェン−３−イル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、
    −ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ2Ｃ
    Ｈ3)2、２−メチルシクロペンチル、シクロヘキシ−２−エニル、−ＣＨ[ＣＨ(
    ＣＨ3)2]ＣＯＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ2、−
    ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3（シスおよびトランス)、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ 3 、−ＣＨ(Ｏ−ｔ−ブチル)ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＮＨ−Ｂｏｃ、
    −(ＣＨ2)4ＮＨ2、−ＣＨ2−ピリジル、ピリジル、−ＣＨ2−ナフチル、−ＣＨ2 −(Ｎ−モルホリノ)、ｐ−(Ｎ−モルホリノ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)−ベンジル、ベンゾ
    [ｂ]チオフェン−２−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、４,
    ５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン−２−イル、ベンゾ[ｂ]チオフェ
    ン−３−イル、５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベンゾ[ｂ]チオフ
    ェン−５−イル、６−メトキシナフト−２−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3、チエ
    ン−２−イルおよびチエン−３−イルからなる群から選択される、請求項７３に
    記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 Ｒ2'が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シク
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリックからなる群か
    ら独立して選択される、請求項７７に記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 Ｒ3がアルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群
    から選択される、請求項７５に記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 Ｒ3がアルキル、置換アルキルおよびアリールからなる群
    から選択される、請求項７７に記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 Ｒ2'がメチルである、請求項７８に記載の化合物。
  82. 【請求項８２】 Ｒ1がアルキルである、請求項８１に記載の化合物。
  83. 【請求項８３】 Ｒ3がアルキルである、請求項８２に記載の化合物。
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