JP2002519376A - プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、プレニル蛋白トランスフェラーゼおよび腫瘍遺伝子蛋白Ｒａｓのプレニル化を阻害するペプチド様大環状化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む化学療法組成物ならびにプレニル蛋白トランスフェラーゼおよび腫瘍遺伝子蛋白Ｒａｓのプレニル化を阻害する方法に関するものでもある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） Ｒａｓ蛋白（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ＲａｓおよびＮ−
Ｒａｓ）は、細胞表面成長因子受容体を細胞増殖開始核信号に連結する信号経路
の一部である。Ｒａｓの作用に関する生物学的研究および生化学的研究から、Ｒ
ａｓがＧ調節蛋白のような機能を有することが示されている。不活状態のＲａｓ
はＧＤＰに結合している。成長因子受容体活性化時にはＲａｓはＧＤＰからＧＴ
Ｐへの交換を誘発され、配座の変化を受ける。ＧＴＰ結合型のＲａｓは、信号が
Ｒａｓの固有ＧＴＰａｓｅ活性によって終了して不活性なＧＤＰ結合型に戻るま
で、成長刺激信号を伝達する（D.R.Lowy and D.M.Willumsen, Ann.Rev.Biochem.
62:851-891(1993)）。結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌および骨髄性白血病などの多
くのヒトの癌において、突然変異ｒａｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａ
ｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ）が認められる。これらの遺伝子の蛋白
産物はそのＧＴＰａｓｅ活性に欠陥があり、構成的に（constitutively）成長刺
激信号を伝達する。

【０００２】 Ｒａｓは、正常機能および腫瘍形成機能のいずれの場合も細胞質膜に局在して
いなければならない。Ｒａｓの膜局在には少なくとも３つの翻訳後修飾が関与し
、３つの修飾はいずれも、ＲａｓのＣ末端で起こる。ＲａｓのＣ末端には「ＣＡ
ＡＸ」すなわち「Cys-Aaa¹-Aaa²-Xaa」ボックス（Cysはシステイン、Aaaは脂肪
族アミノ酸、Xaaはアミノ酸である）を末端とする配列単位がある（Willumsen e
t al., Nature 310:583-586(1984)）。具体的な配列に応じてこの単位は、それ
ぞれＣ_１５またはＣ_２０イソプレノイドによるＣＡＡＸ単位のシステイン残基の
アルキル化を触媒する酵素ファルネシル蛋白トランスフェラーゼまたはゲラニル
ゲラニル蛋白トランスフェラーゼに対する信号配列として機能する（S.Clarke, Ann.Rev.Biochem. 61:355-386(1992); W.R.Schafer and J.Rine, Ann.Rev. Gene
tics 30; 209-237(1992)）。プレニル蛋白トランスフェラーゼという用語は、フ
ァルネシル蛋白トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラ
ーゼを指すのに用いることができる。Ｒａｓ蛋白は、翻訳後ファルネシル化を受
けることが知られているいくつかの蛋白の一つである。他のファルネシル化蛋白
には、Ｒｈｏ、真菌交配因子、核ラミンおよびトランスジューシンのγ−サブユ
ニットなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合蛋白などがある。ジェームスら（James et a
l., J.Biol.Chem.269, 14182(1994)）は、やはりファルネシル化されたペルオキ
シソーム会合蛋白Ｐｘｆを確認している。ジェームスらはさらに、上記のものに
加えて、未知の構造および機能のファルネシル化蛋白があることも示唆している
。

【０００３】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの阻害は、軟寒天でのＲａｓ形質転換細
胞の成長を遮断し、それらの形質転換した表現型の他の側面を変えることが明ら
かになっている。さらに、ある種のファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
は、細胞内でＲａｓ腫瘍性蛋白の処理を選択的に遮断することも明らかになって
いる（N.E.Kohl et al., Science, 260: 1934-1937(1993)およびG.L.James et a
l., Science, 260: 1937-1942(1993)）。最近、ファルネシル蛋白トランスフェ
ラーゼ阻害薬がヌードマウスにおけるｒａｓ依存性腫瘍の成長を遮断し（N.E.Ko
hl et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 91:9141-9145(1994)）、ｒａｓトラン
スジェニックマウスにおける乳癌および唾液癌の緩解を誘発する（N.E.Kohl et
al., Nature Medicine, 1: 792-797(1995)）ことが明らかになっている。

【０００４】 in vivoでのファルネシル蛋白トランスフェラーゼの間接的阻害が、ロバスタ
チン（lovastatin；Merck & Co., Rahway, NJ）およびコンパクチンで示されて
いる（Hancock et al., ibid; Casey et al., ibid; Schafer et al., Science 25 :379(1989)）。これらの薬剤は、ピロリン酸ファルネシルなどのポリイソプレ
ノイドの産生における速度制限酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害す
る。ファルネシル蛋白トランスフェラーゼは、ピロリン酸ファルネシルを利用し
て、Ｒａs ＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基で共有結合的
に修飾する（Reiss et al., Cell, 62:81-88(1990); Schaber et al., J.Biol.C
hem., 265:14701-14704(1990); Schafer et al., Science, 249:1133-1139(1990
); Manne et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 87:7541-7545(1990)）。ＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼの阻害によるピロリン酸ファルネシル生合成の阻害は、培養
細胞におけるＲａｓの膜局在を遮断する。しかしながら、ファルネシル蛋白トラ
ンスフェラーゼの直接阻害は、一般的なイソプレン生合成阻害薬の必要用量で起
こるものと比較して、より特異的であり、しかも副作用が少ないと考えられる。

【０００５】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）阻害薬では大別して２
種類が報告されている。第１の種類はファルネシル二リン酸（ＦＰＰ）の類縁体
であり、阻害薬の第２の種類はその酵素の蛋白基質（例：Ｒａｓ）に関係するも
のである。これまで報告されているペプチド由来の阻害薬は、蛋白プレニル化の
信号であるＣＡＡＸ単位に関係する分子を有するシステインである（Schaber et
al., ibid; Reiss et al., ibid; Reiss et al., PNAS, 88:732-736(1991)）。
そのような阻害薬は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ酵素に対する代替基
質として働きながら、蛋白プレニル化を阻害し得るか、あるいは純粋に競合的な
阻害薬であり得る（米国特許５１４１８５１号、テキサス州立大学;N.E.Kohl et
al., Science, 260:1934-1937(1993); Graham et al., J.Med.Chem., 37:725(1
994)）。一般に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールを除くと、その化合物の阻害力が
大幅に低下することが明らかになっている。しかしながらチオール基によって、
薬物動態、薬力学および毒性に関してＦＰＴａｓｅ阻害薬の治療投与は制限され
る可能性がある。従って、機能的にチオールに代わるものが望ましい。

【０００６】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬が血管平滑筋細胞増殖の阻害薬で
あり、従って動脈硬化および糖尿病性血管障害の予防および治療において有用で
あることが最近報告されている（ＪＰ Ｈ７−１１２９３０）。

【０００７】 最近、ピペリジン部分を有していても良いある種の三環式化合物が、ＦＰＴａ
ｓｅ阻害薬であることが開示されている（ＷＯ ９５／１０５１４、ＷＯ ９５／
１０５１５およびＷＯ ９５／１０５１６）。含イミダゾール系のファルネシル
蛋白トランスフェラーゼ阻害薬も開示されている（ＷＯ ９５／０９００１およ
びＥＰ ０６７５１１２Ａ１）。

【０００８】 従って本発明の目的は、チオール部分を持たず、プレニル蛋白トランスフェラ
ーゼを阻害し、従って蛋白の翻訳後プレニル化を阻害するペプチドペプチド様化
合物を開発することにある。本発明の別の目的は、本発明の化合物を含む化学療
法組成物ならびに本発明の化合物の製造方法を開発することにある。

【０００９】 （発明の開示） 本発明は、プレニル蛋白トランスフェラーゼを阻害するペプチド様大環状化合
物を含むものである。本発明にはさらに、そのプレニル蛋白トランスフェラーゼ
阻害薬を含む化学療法組成物ならびにそれらの製造方法も含まれる。

【００１０】 本発明の化合物は、下記式Ａによって表される。

【００１１】

【化１７】

【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物はプレニル蛋白トランスフェラーゼならびに腫瘍遺伝子蛋白Ｒ
ａｓのプレニル化の阻害において有用である。本発明の第１の実施態様において
は、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬は下記式Ａによって表される化合物
あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体である。

【００１３】

【化１８】 式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^１０Ｏ
−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ
）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −； ｃ）未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
上の置換基が、未置換もしくは置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択されるもの から選択され；あるいは ２個のＲ^１ａ、２個のＲ^１ｂ、２個のＲ^１ｃまたは２個のＲ^１ｅが同一炭素上
で一体となって−（ＣＨ_２）_ｖ−を形成していても良く； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２または ｈ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されている、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリ
ールから選択され； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 １）水素、 ２）Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−ならびに ３）未置換であるかあるいは ａ）Ｒ^１０Ｏ−、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環、 ｊ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、 ｋ）（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、 ｌ）Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｍ）Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｎ）ＣＮおよび ｏ）ＮＯ_２ から選択される１以上の置換基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、複素環、アリ
ール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホ
ニル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 から選択されるか；あるいは Ｒ^６とＲ^７が一体となって環を形成していても良く； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロ
アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ
、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ま
たはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるか、あるいは未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは
置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（
Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロアルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−
、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるかあるいはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ
）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（
Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置
換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換ベンジル、
未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換アリールおよび未
置換もしくは置換複素環から選択され； Ｒ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキ
ル、未置換もしくは置換ベンジル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしく
は置換複素環、ならびに未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換
複素環で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
）_２−、Ｓ（Ｏ）_ｍおよび−Ｃ（Ｒ^１ｄ）_２−から選択され； Ｗはヘテロアリールであり； Ｖは、 ａ）ヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｘは独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ
）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択さ
れ； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環から選
択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１以上の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
ル、 ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； Ｚ^２は、結合、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環
から選択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１以上の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
ル、 ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４であり； ｖは２〜６である。

【００１４】 本発明の第２の実施態様においては、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
は下記式Ａによって表される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩
または立体異性体である。

【００１５】

【化１９】 式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル
、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（
ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０） _２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
上の置換基が、未置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアル
キル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（
Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（
Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択されるもの から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１または ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換されている、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリ
ールから選択され； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１または ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリール、
アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか
ら選択されるか；あるいは Ｒ^６とＲ^７が一体となって環を形成していても良く； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロ
アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ
、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ま
たはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるか、あるいは未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは
置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（
Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロアルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−
、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、
Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるかあるいはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ
）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（
Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置
換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、未置換もしくは置換
アリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換アリールおよび未
置換もしくは置換複素環から選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
）_２−、Ｓ（Ｏ）_ｍおよび−Ｃ（Ｒ^１ｄ）_２−から選択され； Ｗはヘテロアリールであり； Ｖは、 ａ）ヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ
（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換ヘテロアリー
ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１以上の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； Ｚ^２は、結合、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環
から選択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１以上の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００１６】 本発明の第３の実施態様においては、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
は下記式Ａによって表される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩
または立体異性体である。

【００１７】

【化２０】 式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
上の置換基が、未置換もしくは置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケ
ニル、Ｒ^１０Ｏ−および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択されるもの から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールおよび複素
環から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオ
ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２ 、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ま
たはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル
、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によ
って置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロ
アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるかあるいはＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、（Ｒ^１０） _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、未置換もしくは置換
アリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換アリールおよび未
置換もしくは置換複素環から選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
）_２−、Ｓ（Ｏ）_ｍおよび−Ｃ（Ｒ^１ｄ）_２−から選択され； Ｖは、 ａ）イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソ
キノリニルおよびチエニルから選択されるヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｗは、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニルまた
はイソキノリニルから選択されるヘテロアリールであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは独立に、１個ま
たは２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； Ｚ^２は、結合、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環
から選択され；その置換アリールまたは置換複素環は独立に、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００１８】 本発明の第４の実施態様においては、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
は下記式Ｂによって表される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩
または立体異性体である。

【００１９】

【化２１】 式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは１個もしくは２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環ア
ルキル環、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル
、ヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ２} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
選択され； Ｒ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換ベンジル、
未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、ならびに未置換もし
くは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アル
キルから選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｖは、 ａ）イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソ
キノリニルおよびチエニルから選択されるヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｘは独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ
（Ｏ）_ｍから選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環から選
択され；その置換アリールまたは置換複素環は独立に、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
ル ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００２０】 本発明の第５の実施態様においては、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
は下記式Ｂによって表される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩
または立体異性体である。

【００２１】

【化２２】 式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されてい
るＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｖは、 ａ）イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソ
キノリニルおよびチエニルから選択されるヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは独立に、１個ま
たは２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００２２】 本発明の化合物の好ましい実施態様は、下記式Ｃ−１によって表される化合物
であるか、あるいはその化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体である
。

【００２３】

【化２３】 式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは１個もしくは２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環ア
ルキル環、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル
、ヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ２} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換ベンジルお
よび未置換もしくは置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
選択され； Ｒ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換ベンジル、
未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、ならびに未置換もし
くは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アル
キルから選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｖはフェニルまたはピリジルであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環から選
択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
ル ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００２４】 本発明の別の実施態様においては、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬は
下記式Ｃによって表される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩ま
たは立体異性体である。

【００２５】

【化２４】 式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されてい
るＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ
（Ｏ）_ｍから選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１個または２
個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００２６】 本発明の別の実施態様では、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬は、下記
式Ｄによって表される化合物であるか、あるいはその化合物の医薬的に許容され
る塩または立体異性体である。

【００２７】

【化２５】 式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは１個もしくは２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリール、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環ア
ルキル環、アリール、アロイル、アリールスルホニルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ２} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０およびＲ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置
換ベンジルおよび未置換もしくは置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環から選
択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
ル ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００２８】 本発明のさらに別の実施態様においては、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻
害薬は下記式Ｄによって表される化合物あるいはその化合物の医薬的に許容され
る塩または立体異性体である。

【００２９】

【化２６】 式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０− から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１個または２
個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００３０】 本発明のさらに別の実施態様では、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬は
、下記式Ｅによって表される化合物であるか、あるいはその化合物の医薬的に許
容される塩または立体異性体である。

【００３１】

【化２７】 式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは１個もしくは２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリール、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環ア
ルキル環、アリール、アロイル、アリールスルホニルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ２} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０およびＲ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置
換ベンジルおよび未置換もしくは置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環から選
択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
ル ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００３２】 本発明のさらに別の好ましい実施態様においては、プレニル蛋白トランスフェ
ラーゼ阻害薬は下記式Ｅによって表される化合物あるいはその化合物の医薬的に
許容される塩または立体異性体である。

【００３３】

【化２８】 式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
ル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０− から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１個または２
個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。

【００３４】 好ましくは本発明の化合物は、 １８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシク
ロノナデシン−９−カルボニトリル（１）； １７，１８−ジヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１２Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシ
クロオクタデシン−９−カルボニトリル（２）； （±）−１７，１８，１９，２０−テトラヒドロ−１９−フェニル−５Ｈ−６
，１０：１２，１６−ジメテノ−２１Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１
１］オキサジアザシクロノナデシン−９−カルボニトリル（３）； ２１，２２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２３Ｈ−ベ
ンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，８，１１］オキサジアザシクロノナデ
シン−９−カルボニトリル（４）； ２２，２３−ジヒドロ−２３−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１２］オ
キサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（５）； ２２，２３−ジヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２
４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１１］オキサジアザエイ
コシン−９−カルボニトリル（６）； ２２，２３−ジヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２
３−メチル−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１１］オ
キサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（７）； （±）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２４−オキソ−２１，２２，２３，２
４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ−ベンゾ［
ｏ］イミダゾ［４，３−ｈ］［１，９，１２］オキサジアザシクロヘンエイコシ
ン−９−カルボニトリル（８）； １７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１
２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［
１，８，１２，１６］オキサトリアザ−シクロドコシン−９−カルボニトリル（
９）； ３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−
６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３
，４−ｈ］［１，８，１２，１６］−オキサトリアザシクロドコシン−９−カル
ボニトリル（１０）； ２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１
８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５
Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキ
サトリアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１１）； ２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１８−エチル−３−メチル−１７−オ
キソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−
ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１
２，１６］オキサトリアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１２）； １８−エチル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ
］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコシ
ン−９−カルボニトリル（１３）； ２４−アセチル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テト
ラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［
ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコ
シン−９−カルボニトリル（１４）； ３−メチル−２４−メチルスルホニルエチル−１７−オキソ−１７，１８，２
３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２
６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリ
アザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１５）； ３，２４−ジメチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ
−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミ
ダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコシン−９
−カルボニトリル（１６）； １７，１８−ジヒドロ−１５−ヨード−３−メチル−１７−オキソ−５Ｈ−６
，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１
，８，１２］オキサジアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリル（１７）； １７，１８−ジヒドロ−３−メチル−１７−オキソ−１５−フェニル−５Ｈ−
６，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［
１，８，１２］オキサジアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル（１８
）； トランス−１５−［２−（３−クロロフェニル）エテニル］−１７，１８−ジ
ヒドロ−３−メチル−１７−オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２］オキサジアザシクロ
オクタデシン−９−カルボニトリル（１９）； １８−ベンジル−１７，１８−ジヒドロ−１５−ヨード−３−メチル−１７−
オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［
３，４−ｈ］［１，８，１２］オキサジアザ−シクロオクタデシン−９−カルボ
ニトリル（２０） あるいはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体から選択される。

【００３５】 本発明の化合物の具体例としては、 ２２，２３−ジヒドロ−２３−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１２］オ
キサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（５）；

【００３６】

【化２９】

【００３７】 ２２，２３−ジヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２
４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１１］オキサジアザエイ
コシン−９−カルボニトリル（６）；

【００３８】

【化３０】

【００３９】 １７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１
２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［
１，８，１２，１６］オキサトリアザ−シクロドコシン−９−カルボニトリル（
９）；

【００４０】

【化３１】

【００４１】 １８−エチル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ
］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコシ
ン−９−カルボニトリル（１３）；

【００４２】

【化３２】

【００４３】 １７，１８−ジヒドロ−１５−ヨード−３−メチル−１７−オキソ−５Ｈ−６
，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１
，８，１２］オキサジアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリル（１７）；

【００４４】

【化３３】

【００４５】 あるいはこれらの医薬的に許容される塩または立体異性体である。

【００４６】 本発明の化合物は不斉中心、キラル軸およびキラル面を持って、ラセミ体、ラ
セミ混合物として、さらには個々のジアステレオマーとして他の可能な全ての異
性体（光学異性体など）とともに得られる場合があって、それらは本発明に含ま
れるものである（E. L. Eliel and S. H. Wilen Sterochemistry of Carbon Com
pounds (John Wiley and Sons, New York 1994)参照。特に１１１９〜１１９０
頁）。いずれかの変数（例：アリール、複素環、Ｒ^１ａ、Ｒ^６など）がいずれか
の構成要素中に複数存在する場合、各場合についてのそれの定義は他のいずれの
ものからも独立である。さらに、置換基および／または変数の組み合わせは、そ
のような組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容されるものである。

【００４７】 本明細書で使用する場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐お
よび直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものであり、「アルコキシ」とは
、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。本明
細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素を表す。

【００４８】 好ましくはアルケニルは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルである。

【００４９】 好ましくはアルキニルは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルである。

【００５０】 本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、指定数の炭素原子を有
する環状飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。好ましくはシクロアルキルは
、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキルである。そのようなシクロアルキル要素の例とし
ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
シクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００５１】 本明細書で使用される場合、「Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環」という用語は、
指定数の炭素原子を有する多環式の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基を含むも
のである。そのようなシクロアルキル基の例としては以下のものなどがあるが、
これらに限定されるものではない。

【００５２】

【化３４】

【００５３】 好ましくは、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環はアダマンチルである。

【００５４】 本明細書で使用する場合「アリール」とは、少なくとも１個の環が芳香環であ
る各環７員以下の安定な単環式もしくは二環式の炭素環を意味するものである。
そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフ
チル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチ
ルなどがある。

【００５５】 本明細書で使用される複素環という用語は、安定な５〜７員の単環式複素環ま
たは安定な８〜１１員の二環式複素環であって、飽和もしくは不飽和であり、炭
素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子とから
成るものであり、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合している二
環式の基を含むものである。その複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原
子で結合して、安定な構造を生じることができる。本明細書で使用される複素環
という用語には、ヘテロアリール部分が含まれる。そのような複素環要素の例と
しては、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフ
ラアザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒ
ドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジ
ヒドロベンゾチオピラニル・スルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミ
ダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イ
ソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソ
チアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジア
ゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−
オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキザリニル、テ
トラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チ
アモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル
、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。

【００５６】 本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が
芳香環であって１〜４個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される
ヘテロ原子によって置き換わった、各環７員以下の安定な単環式もしくは二環式
炭素環を意味するものである。そのようなヘテロアリール要素の例としては、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラアザニル、ベンゾピラ
ニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル
、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒ
ドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニ
ル・スルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマ
ニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、
オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキザリニル、テトラヒドロ
イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノ
チエニルおよびチエニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００５７】 本明細書で使用する場合、別段の定義がない限り、置換アルキル、置換シクロ
アルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル、置換ヘテロアリ
ール、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニルおよび置換複素
環は、化合物の残りの部分への結合箇所以外に、１〜３個の置換基を有する部分
を含むものである。そのような置換基は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、
ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）
Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、（Ｃ _１ 〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アル
キル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６ アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリルおよび
Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキルなど（これらに限定されるものではない）の基から選択さ
れる。

【００５８】 好ましくは、Ｒ^６およびＲ^７の定義で本明細書で使用される場合、置換Ｃ_{１− ６} アルキル、置換Ｃ_２−６アルケニル、置換Ｃ_２−６アルキニル、置換Ｃ_３−６ シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アリ
ールスルホニル、置換ヘテロアリールスルホニル、置換複素環および置換Ｃ_{６− １０} 多環アルキル環には、化合物の残りの部分への結合箇所以外に、１〜３個の
置換基を有する部分が含まれる。

【００５９】 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅの定義において、２個のＲ^１ａ 、２個のＲ^１ｂ、２個のＲ^１ｃ、２個のＲ^１ｄまたは２個のＲ^１ｅが同一炭素上
で一体となって−（ＣＨ_２）_ｔ−を形成している場合に形成される部分は、以下
のものによって示される。

【００６０】

【化３５】

【００６１】 置換基から（Ｒ^８、Ｒ^９などから）環系中に引かれている線は、示された結合
が置換可能な環炭素原子のいずれに結合していても良いことを示している。

【００６２】 好ましくはＲ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、水素、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^１０−または未置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
その場合に置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の置換基は未置換もしくは置換フェニル、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０Ｏ−およびＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される
。

【００６３】 好ましくはＲ^１ｃは独立に、水素または未置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ルから選択され、その場合に置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の置換基は未置換もしく
は置換フェニル、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０Ｏ−およびＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −から選択される。

【００６４】 好ましくはＲ^４は、未置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは
置換アリールおよび未置換もしくは置換シクロアルキルである。

【００６５】 好ましくはＲ^６およびＲ^７は、水素、未置換もしくは置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換シクロアルキルから選
択される。

【００６６】 好ましくはＲ^９は水素またはメチルである。

【００６７】 好ましくはＲ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびベンジルから選択される
。

【００６８】 好ましくはＡ^１およびＡ^２は独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−および−Ｎ
（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−から選択される。

【００６９】 好ましくはＶは、ヘテロアリールおよびアリールから選択される。より好まし
くはＶは、フェニルもしくはピリジルである。

【００７０】 好ましくはＸは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（
Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−および−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−か
ら選択される。

【００７１】 好ましくはＺ^１およびＺ^２は独立に、未置換もしくは置換アリールおよび未置
換もしくは置換ヘテロアリールから選択される。より好ましくはＺ^１およびＺ^２ は独立に、未置換もしくは置換フェニル、未置換もしくは置換ナフチル、未置換
もしくは置換ピリジル、未置換もしくは置換フラニルおよび未置換もしくは置換
チエニルから選択される。さらに好ましくはＺ^１は、未置換もしくは置換フェニ
ルおよび未置換もしくは置換ナフチルから選択される。さらに好ましくはＺ^２は
、結合および未置換もしくは置換フェニルから選択される。

【００７２】 好ましくはＷは、イミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル
、チアゾリルおよびピリジルから選択される。さらに好ましくはＷは、イミダゾ
リルおよびピリジルから選択される。

【００７３】 好ましくはｎは０、１または２である。

【００７４】 好ましくはｒは１または２である。

【００７５】 好ましくはｐは１、２または３である。

【００７６】 好ましくはｓは０または１である。

【００７７】 好ましくは、下式で示される部分

【００７８】

【化３６】 は、下式

【００７９】

【化３７】 から選択され、式中、Ｒ^９ａおよびＲ^９ｂは独立に、水素またはメチルから選択
される。

【００８０】 好ましくはＸは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−およびＳ（Ｏ）_ｍ から選択される。

【００８１】 ある分子中の特定位置での置換基もしくは変数（例：Ｒ^１ａ、Ｒ^９、ｎなど）
の定義は、その分子中の別の箇所での定義とは独立である。従ってＮ（Ｒ^１０） _２ は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ_２Ｈ_５などを表す。当業者であれば、
本発明の化合物上の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定
であって、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法や以下に記述する方法
によって合成することができる化合物を提供できることは明らかである。

【００８２】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸もしくは
有機酸から形成されるような、本発明の化合物の従来の無毒性塩などがある。例
えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸
、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミ
ン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマ
ル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸
、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から製造される塩などがある。

【００８３】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基部
分を有する本発明の化合物から合成することができる。一般にそれらの塩は、イ
オン交換クロマトグラフィーによって、あるいは遊離塩基を化学量論量もしくは
過剰量の所望の塩を形成する無機酸もしくは有機酸と、好適な溶媒もしくは各種
混合溶媒中で反応させることで製造される。

【００８４】 本発明の化合物を得るのに用いられる反応物は、文献で公知であるか実験手順
に例示されるエステル加水分解、保護基の開裂などの他の標準的な操作以外に、
図式１〜１１に示した反応を用いて得られる。図式に示した置換基Ｒ^ｓｕｂおよ
びＲ^ｓｕｂ′は、Ｚ^１およびＺ^２上の置換基を表す。しかしながら、環へのそれ
らの結合箇所は、例として示してあるのみであって、それに限定されるものでは
ない。

【００８５】 これらの反応は、順次行って本発明の化合物を得ることができるか、あるいは
それらの反応を用いて、図式に示したアルキル化反応によって後に連結する断片
を合成することができる。

【００８６】 図式１〜１１の説明 必要な中間体は、場合によって市販されているか、あるいは文献記載の手順に
従って製造することができる。例えば、連結部「Ｘ」がスルホンアミド連結基で
ある本発明の化合物の合成は図式１に示してある。そこで、図式に示した方法に
従って、好適に置換されたベンジルイミダゾリルを含むアミンＩが製造される。
好適に置換されたベンジルアルコールＩＩを相当するベンジルスルフィニルクロ
ライドＩＩＩに変換する。中間体ＩＩＩと１級アミンＩとの反応によって、スル
フィンアミド中間体ＩＶを得る。その中間体を酸化してスルホンアミドとするこ
とができ、次にアルコール部分を保護することができ、前述の分子内環化によっ
て、本発明の化合物Ｖを得る。

【００８７】 変数「Ｖ」がフェニル部分以外である本発明の化合物は、図式２に示した方法
に従って製造することができる。そこで、好適に置換されたフルオロナフチルメ
チルブロマイドＶＩＩをイミダゾリルアルキルアセテートと反応させて、中間体
ＶＩＩＩを得ることができる。中間体ＶＩＩＩのアルコール部分を脱保護し、好
適な置換フェニルイソシアネートを反応させてカーバメートＩＸを得ることがで
きる。次にそれをＮ−アルキル化し、その後に脱保護と分子内環化を行って、本
発明の化合物ＸＩを得るようにしても良い。

【００８８】 変数「Ｚ^１」および「Ｚ^２」がいずれもフェニル部分であり、連結部「Ｘ」が
アミド部分である本発明の化合物の合成を図式３に示してある。図式４には、中
間体Ｉから誘導されるイソシアネートと図式３に示したフェノキシアラニンＸＩ
ＩＩとを反応させることによる、連結部「Ｘ」が尿素部分である相当する本発明
の化合物の製造を示してある。変数「Ｚ^１」がナフチル部分であり、連結部「Ｘ
」がアミド部分である本発明の化合物の合成を図式５に示してある。

【００８９】 図式１０には、Ｒ^８置換基がフッ素原子に対してオルト位またはパラ位の電子
吸引性部分ではない場合に用いられる合成戦略を示してある。電子吸引性部分が
存在しないと、分子環化はウールマン反応によって行うことができる。そこで、
アルデヒドＸＩＶを相当するアミンＸＶに変換することができる。次に、アミン
ＸＶを前述のベンジルオキシ安息香酸ＸＶＩと反応させて中間体ＸＶＩＩを得る
。次に、ウールマン反応条件下で分子内環化を行って、本発明のアミド大環状化
合物ＸＶＩＩＩを得ることができる。

【００９０】 図式７〜１０には、変数Ｗがピリジル部分として存在する本発明の化合物の合
成で有用な好適に置換されたアルデヒドの合成を示してある。変数Ｗについて他
の複素環部分を組み込んだアルカノールの製造に関する同様の合成戦略も当業界
では公知である。

【００９１】 図式１１には、各種結合箇所を介して大環構造に組み込まれたイミダゾリル部
分を有する本発明の化合物の合成を示してある。ＴＨＦ中で、活性化亜鉛をフル
オロアリールメチルハライドに加えてアリールメチル亜鉛ハライドを形成し、そ
れを次に、Ｎ−保護４−ヨードイミダゾールにカップリングさせることで、化合
物ＸＩＸを得る。イミダゾール環の位置特異的アルキル化をブロモ酢酸エチルに
よって行い、次に中間体のイミダゾリウム塩をメタノール分解することでＸＸを
得る。ＸＸを用いた一級アミンの製造は標準的な化学反応で行う。好適に置換さ
れたアリールカルボン酸でアミンをアシル化することで（図式５に示した反応と
類似の反応）、中間体アミドを得る。次にそれについて、前述の方法に従って環
化を行って、本発明の化合物ＸＸＩを得ることができる。

【００９２】

【化３８】

【００９３】

【化３９】

【００９４】

【化４０】

【００９５】

【化４１】

【００９６】

【化４２】

【００９７】

【化４３】

【００９８】

【化４４】

【００９９】

【化４５】

【０１００】

【化４６】

【０１０１】

【化４７】

【０１０２】

【化４８】

【０１０３】 本発明の好ましい実施態様において本発明の化合物は、ファルネシル蛋白トラ
ンスフェラーゼの選択的阻害剤である。例えば、実施例２１に記載のアッセイで
評価した化合物のin vitroでのファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害活性が
、実施例２２に記載のアッセイでのゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ
型に対する同一化合物のin vitro活性より１００倍以上高い場合に、その化合物
は、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの選択的阻害剤であると考えられる。
好ましくは選択的化合物は、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型阻害
とファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害とを比較した場合に、一方の酵素活
性に対して１０００倍以上の活性を示すものである。

【０１０４】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの選択的阻害薬がさらに、 ａ）新たに合成されたＫ−Ｒａｓ蛋白のプレニル化の阻害に関するＩＣ_５０（
in vitro阻害活性の評価基準）が、ｈＤＪ蛋白のファルネシル化阻害に関するＩ
Ｃ_５０の約１００倍であることを特徴とすることも好ましい。

【０１０５】 そのようなＩＣ_５０およびＥＣ_５０を測定する際、実施例２６に記載のアッセ
イを用いることができる。

【０１０６】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの選択的阻害薬がさらに、 ｂ）細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性化の阻害に関する
ＩＣ_５０（in vitro阻害活性の評価基準）が、細胞中の蛋白ｈＤＪのファルネシ
ル化阻害に関するＩＣ_５０の１００倍以上であることを特徴とすることも好まし
い。

【０１０７】 ファルネシル蛋白トランスフェラーゼの選択的阻害薬がさらに、 ｃ）細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＨ−Ｒａｓ依存性活性化に対するＩＣ_５０（
in vitro阻害活性の評価基準）が、細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＨ−ｒａｓ−Ｃ
ＶＬＬ（配列番号１）依存性活性化に対する阻害活性（ＩＣ_５０）より少なくと
も１０００倍低いことを特徴とすることも好ましい。

【０１０８】 細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＲａｓ依存性活性化を測定する場合、実施例２５
に記載のアッセイを用いることができる。

【０１０９】 本発明の別の好ましい実施態様において本発明の化合物は、ファルネシル蛋白
トランスフェラーゼとゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型の二重阻害
剤である。そのような二重阻害剤は、クラスＩＩプレニル蛋白トランスフェラー
ゼ阻害薬と称され、in vitroアッセイで評価した場合に一定の特性を示すもので
あり、それは用いるアッセイの種類によって決まる。

【０１１０】 実施例２５に記載のようなＳＥＡＰアッセイにおいて、二重阻害剤化合物が、
細胞でのＭＡＰキナーゼ類のＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性化に対して約１２μＭ未
満のin vitro阻害活性（ＩＣ_５０）を有することが好ましい。

【０１１１】 クラスＩＩプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬は、 ａ）細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性化の阻害に関する
ＩＣ_５０（in vitro阻害活性の評価基準）が、細胞中の蛋白ｈＤＪのファルネシ
ル化阻害に関するＩＣ_５０の０．１〜１００倍であり；しかも、 ｂ）細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存性活性化の阻害に関する
ＩＣ_５０（in vitro阻害活性の評価基準）が、構成的にＳＥＡＰ蛋白を発現する
ｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドによってトランスフェクションされた細胞におけ
るＳＥＡＰ蛋白の発現に対する阻害活性（ＩＣ_５０）より５倍強低いことによっ
ても特徴付けることができる。

【０１１２】 クラスＩＩプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬はさらに、 ａ）細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＨ−Ｒａｓ依存性活性化に対するＩＣ_５０（
in vitro阻害活性の評価基準）が、細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＨ−ｒａｓ−Ｃ
ＶＬＬ（配列番号１）依存性活性化に対する阻害活性（ＩＣ_５０）より２倍強お
よび２００００倍未満低く、 ｂ）細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ依存性活性化に対する
ＩＣ_５０（in vitro阻害活性の評価基準）が、構成的にＳＥＡＰ蛋白を発現する
ｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドによってトランスフェクションされた細胞におけ
るＳＥＡＰ蛋白の発現に対する阻害活性（ＩＣ_５０）より５倍強低いことによっ
ても特徴付けることができる。

【０１１３】 クラスＩＩプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬はさらに、 ａ）細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＨ−Ｒａｓ依存性活性化に対するＩＣ_５０（
in vitro阻害活性の評価基準）が、細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＨ−ｒａｓ−Ｃ
ＶＬＬ（配列番号１）依存性活性化に対する阻害活性（ＩＣ_５０）より１０倍強
および２５００倍未満低く、 ｂ）細胞中のＭＡＰキナーゼ類のＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ依存性活性化に対する
ＩＣ_５０（in vitro阻害活性の評価基準）が、構成的にＳＥＡＰ蛋白を発現する
ｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドによってトランスフェクションされた細胞におけ
るＳＥＡＰ蛋白の発現に対する阻害活性（ＩＣ_５０）より５倍強低いことによっ
ても特徴付けることができる。

【０１１４】 プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の活性化を測定する方法、ならびに細
胞中のＭＡＰキナーゼ類のＲａｓ依存性活性化に対する本発明の方法で利用され
る本発明の組合せ組成物は実施例２５に記載されている。

【０１１５】 さらに別の実施態様において本発明の化合物は、ファルネシル蛋白トランスフ
ェラーゼの阻害薬であるより、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型の
強力な阻害薬である場合がある。

【０１１６】 本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトに対する医薬として有用である。これ
らの化合物は患者に投与して、癌の治療に用いることができる。本発明の化合物
によって治療することが可能な種類の癌の例としては、結腸直腸癌、外分泌性膵
臓癌、骨髄性白血病および神経腫瘍などがあるが、これらに限定されるものでは
ない。そのような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体における突然変異、Ｒａｓ活性を調
節できる蛋白（すなわち、ニューロフィブロミン（neurofibromin；ＮＦ−１）
、ｎｅｕ、ｓｃｒ、ａｂ１、ｌｃｋ、ｆｙｎ）における突然変異、または他の機
序によって生じ得るものである。

【０１１７】 本発明の化合物は、プレニル蛋白トランスフェラーゼおよび腫瘍遺伝子蛋白Ｒ
ａｓのプレニル化を阻害する。本発明の化合物はさらに、腫瘍の脈管形成を阻害
することで、腫瘍の成長に影響を与えることもできる（J.Rak et al., Cancer R
esearch, 55:4575-4580(1995)）。本発明の化合物のそのような抗脈管形成性は
、網膜血管新生に関係するある形態の視力消失の治療において有用なものともな
り得る。

【０１１８】 本発明の化合物はさらに、他の遺伝子での腫瘍形成性突然変異の結果としてＲ
ａｓ蛋白が異常に活性化される（すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体は腫瘍形成型への
突然変異によっては活性化されない）、良性および悪性の両方の他の増殖性疾患
を阻害する上でも有用であり、そのような阻害は、そのような治療を必要とする
哺乳動物に対して有効量の本発明の化合物を投与することで行われる。例えば、
ＮＦ−１の一種に良性増殖性障害がある。

【０１１９】 本発明の化合物は、ある種のウィルス感染、特にはデルタ型肝炎ウィルスおよ
び関連ウィルス感染の治療においても有用であり得る（J.S.Glenn et al., Scie
nce, 256:1331-1333(1992)）。

【０１２０】 本発明の化合物はさらに、新たな脈管内膜形成を阻害することで、経皮的経腔
的冠動脈血管形成術後の再狭窄の予防においても有用である（C.Indolfi et al.
, Nature medicine, 1:541-545(1995)）。

【０１２１】 本発明の化合物はさらに、多嚢胞性腎臓疾患の治療および予防において有用な
ものともなり得る（D.L.Schaffner et al., American Journal of Pathology, 1
42:1051-1060(1993)およびB.Cowley, Jr. et al., FASEB Journal, 2:A3160(198
8)）。

【０１２２】 本発明の化合物はさらに、真菌感染の治療にも有用となり得る。

【０１２３】 本発明の化合物はさらに、血管平滑筋増殖の阻害薬として有用で、従って動脈
硬化および糖尿病性血管病の予防および治療において有用な場合もある。

【０１２４】 本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに対して、標準的な医薬上の実務
に従って、単独であるいは好ましくは医薬的に許容される担体、賦形剤または希
釈剤と組み合わせ、医薬組成物で投与することができる。本発明の化合物は、経
口的に投与するか、または静脈投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投
与および局所投与などのように非経口的に投与することができる。

【０１２５】 有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もし
くは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルま
たはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤形とすることができ
る。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの
方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着
色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的
に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好
適な無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これら
の賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カ
ルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；微結晶セルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤
および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンもしくはアカシアな
どの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤
滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公
知の方法によってコーティングを施して、薬剤の不快な味を隠蔽したり、消化管
での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作
用を提供するようにすることができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味覚隠蔽材料または
エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いることができ
る。

【０１２６】 経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あ
るいは有効成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体あるいは例えば落
花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチ
ンカプセルとして提供することもできる。

【０１２７】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含
む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。
分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポ
リオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生
成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと
長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導
される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノ
オレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘
導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存
剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテ
ームなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。

【０１２８】 油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植
物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤する
ことができる。油系懸濁液には、蜜蝋、硬パラフィンもしくはセチルアルコール
などの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加
えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒ
ドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで
保存することができる。

【０１２９】 水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では
、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する
。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある
。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもでき
る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存す
ることができる。

【０１３０】 本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は
、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、
あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、例えば大豆レ
シチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂
肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、およ
び例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイ
ドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤、
香味剤、保存剤および酸化防止剤を含有させることもできる。

【０１３１】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有
させることもできる。

【０１３２】 医薬組成物は、無菌の注射用水系液剤の形とすることができる。使用すること
ができる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナト
リウム溶液がある。

【０１３３】 無菌注射製剤は、有効成分を油相に溶解させた無菌注射用水中油微細乳濁液で
あることもできる。例えば、有効成分を最初に大豆油およびレシチンの混合物に
溶かすことができる。次に、その油溶液を水とグリセリンの混合液に入れ、処理
を施して、微細乳濁液を形成する。

【０１３４】 注射液または微細乳濁液は、局所大量注射によって患者の血流中に入れること
ができる。別法として、本発明の化合物の血液循環濃度を一定に維持するような
形で、液剤もしくは微細乳濁液を投与するのが有利な場合がある。そのような一
定濃度を維持するため、連続静脈投与装置を利用することができる。そのような
装置の例としては、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）５４
００型静脈ポンプがある。

【０１３５】 医薬組成物は、筋肉投与および皮下投与用の無菌の注射用水系懸濁液もしくは
油系懸濁液の形とすることができる。その懸濁液は、上記の好適な分散剤もしく
は湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無
菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、無毒性で非経
口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌の注射用溶液もしくは懸濁液と
することもできる。さらに、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌の固定油を従来
のように用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかな
る種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の
調製に使用することができる。

【０１３６】 式Ａの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。その
ような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で
融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤
することができる。そのような材料には、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬
化植物油、ならびに各種分子量のポリエチレングリコール類とポリエチレングリ
コールの脂肪酸エステル類の混合物などがある。

【０１３７】 局所用には、式Ａの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液
などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含ま
れる）。

【０１３８】 本発明の化合物は、好適な経鼻媒体および投与機器の局所使用を介して経鼻製
剤で投与することができるか、あるいは当業者には公知の経皮膏薬の形を用いた
経皮経路を介して投与することができる。経皮経路系の形で投与する場合には当
然のことながら、薬剤投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的となる。

【０１３９】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含
むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによっ
て得られるものを包含するものである。

【０１４０】 本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は処方医が決定する
のが普通であり、その用量は通常、個々の患者の年齢、体重、性別および応答や
、患者の症状の重度に応じて変わるものである。

【０１４１】 一つの投与例においては、好適な量の化合物を、癌治療を受ける哺乳動物に投
与する。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの量で行う。

【０１４２】 本発明の化合物はさらに、治療の対象となる状態に対して特に有用であること
から選択される他の公知の治療薬との併用で投与することもできる。例えば本発
明の化合物は、治療の対象となる状態に対して特に有用であることから選択され
る他の公知の癌治療剤との併用で投与することもできる。そのような治療薬併用
の例としては、本発明のプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬と抗新生物剤と
の併用がある。そのような抗新生物剤とプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬
との併用は、放射線療法および外科手術のような他の癌および／または腫瘍の治
療方法と組み合わせて用いることができることも明らかである。

【０１４３】 抗新生物剤の例としては、微小管安定化剤（例えば、パクリタクセル（paclit
axel；タキソール（登録商標）とも称される）、ドセタキソセル（docetaxel；
タキソテル（Taxotere；登録商標）とも称される）、エポチロン（epothilone）
Ａ、エポチロンＢ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢまたはそ
れらの誘導体）；微小管破壊剤；アルキル化剤、代謝拮抗剤；エピドフィロトキ
シン（epidophyllotoxin）；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ阻害薬；プロカル
バジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生理応答調節剤および成長阻害剤；
ホルモン性／抗ホルモン性治療薬、造血成長因子および抗生物質（トラスツズマ
ブ（trastuzumab；ヘルセプチン（Herceptin；登録商標））などがある。

【０１４４】 抗新生物薬の種類としては、例えばアントラサイクリン系薬剤、ビンカ系薬剤
、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性ヌクレオシド類、タキサン類
、エポチロン類、ディスコダーモライド（discodermolide）、プレリジン系薬剤
、ジイネン類（diynenes）およびポドフィロトキシン類などがある。これらの種
類の中で特に有用なものとしては例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、
ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ
メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラ
シル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン（gemcitabine）、シトシンアラビ
ノシド、ポドフィロトキシンまたはエトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニ
ポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビン
クリスチン、ロイロシジン（leurosidine）、ビンデシン、ロイロシン、パクリ
タクセル（paclitaxel）などがある。他の有用な抗新生物薬には、エストラムス
チン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ブレオマイシン
、タモキシフェン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメルファラン
、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（idatrexate）、トリメトレキサー
ト、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、ト
ポテカン（topotecan）、アラ−Ｃ（ara-C）、ビカルタミド（bicalutamide）、
フルタミド（flutamide）、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、イ
ンターフェロン類およびインターロイキン類などがある。

【０１４５】 好ましい種類の抗新生物薬はタキサン類であり、好ましい抗新生物薬はパクリ
タクセルである。

【０１４６】 外部照射光からまたは微小な放射能源の埋め込みによって加えられるＸ線また
はγ線などの放射線療法も、本発明のプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬単
独と併用して、癌治療を行うことができる。

【０１４７】 さらに、本発明の化合物は、１９９７年１０月２３日公開のＷＯ ９７／３８
６９７（引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載のように、放射線
増感剤として有用なものとなり得る。

【０１４８】 本発明の化合物はまた、細胞表面成長因子受容体を核信号に連結して細胞増殖
を開始するシグナリング経路の一部についての阻害薬との併用で有用なものとも
なり得る。そこで本発明の化合物を、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ活性
のファルネシルピロリン酸系拮抗阻害薬と併用、あるいはＲａｆ拮抗薬活性を有
する化合物と併用することができる。本発明の化合物はまた、ゲラニルゲラニル
蛋白トランスフェラーゼの選択的阻害薬である化合物と併用することもできる。

【０１４９】 特に、本発明の化合物がファルネシル蛋白トランスフェラーゼの選択的阻害薬
である場合、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼの選択的阻害薬である化
合物と併用することで、治療効果を改善することができる。

【０１５０】 特に、米国特許出願０８／２５４２２８号および０８／４３５０４７号のよう
な特許および刊行物に開示の化合物は、本発明の組成物のファルネシルピロリン
酸系拮抗阻害薬成分として有用なものとなり得る。これらの特許および刊行物は
、引用によって本明細書に含まれるものとする。

【０１５１】 ２種類以上の蛋白基質拮抗阻害薬と１種類のファルネシルピロリン酸拮抗阻害
薬とを、同時もしくは順次またはいずれかの順序で投与する段階を有する本発明
の方法を実施するにおいて、そのような投与は、経口投与あるいは静脈投与、筋
肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および局所投与などの非経口投与とす
ることができる。そのような投与は経口投与とすることが好ましい。そのような
投与は経口投与で同時投与とすることがさらに好ましい。蛋白基質拮抗阻害薬と
ファルネシルピロリン酸拮抗阻害薬とを順次投与する場合、それぞれの投与は、
同一の方法または異なる方法で行うことができる。

【０１５２】 本発明の化合物はまた、１９９８年４月６日出願の米国特許出願０９／０５５
４８７号（引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載のような癌治療
用のインテグリン拮抗薬との併用に有用なものとなり得る。

【０１５３】 本明細書で使用する場合、インテグリン拮抗薬という用語は、脈管形成の調節
または腫瘍細胞の成長および侵襲性に関与するインテグリンに対する生理的リガ
ンドの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。詳細にはその用
語は、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻
害または妨害する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理的リガンドの結合
を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ５
インテグリンの両方に対する生理的リガンドの結合を拮抗、阻害または妨害する
化合物；あるいは毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮
抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、α１β１、α２β１、
α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。その用語はま
た、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリン、α１β１、α２β１、α５
β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずれかの組み合わせの拮抗薬も
指す。本発明の化合物はまた、アンギオスタチン（angiostatin）およびエンド
スタチン（endostatin）など（これらに限定されるものではないが）の、脈管形
成を阻害することで腫瘍細胞の成長および侵襲性を阻害する他の薬剤との併用に
も有用なものとなり得る。

【０１５４】 同様に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝
炎ウィルスおよび関連ウィルスの感染、ならびに真菌感染の治療および予防にお
いて有効な薬剤との併用で有用なものとなり得る。

【０１５５】 固定用量として製剤する場合、そのような併用製剤では、本発明の組み合わせ
を以下に記載の用量範囲内で用い、他の医薬活性剤をそれの承認された用量範囲
内で用いる。複数薬剤併用製剤が不適切である場合には、別法として、本発明の
組み合わせを、公知の医薬的に許容される薬剤とともに順次使用することができ
る。

【０１５６】 本発明の化合物はさらに、組成物中のファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（
ＦＰＴａｓｅ）の有無および量を迅速に求めるためのアッセイにおける成分とし
ても有用である。そこで、被験組成物を小分けし、部分サンプル２個を、公知の
ＦＰＴａｓｅ基質（例：アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）およ
びピロリン酸ファルネシルと、（混合物の一方に含まれている）本発明の化合物
とを含む混合物に接触させる。アッセイ混合物を、当業界で公知のように十分な
期間インキュベーションしてＦＰＴａｓｅによる基質のファルネシル化を行わせ
た後、アッセイ混合物の化学的含有量を公知の免疫学的、放射化学的またはクロ
マトグラフィー的方法によって測定することができる。本発明の化合物はＦＰＴ
ａｓｅの選択的阻害剤であることから、本発明の化合物を含むアッセイでの未変
化基質の存在と比較して、本発明の化合物を含まないアッセイ混合物中の基質が
不在であるかもしくは量が低下していれば、被験組成物中にＦＰＴａｓｅが存在
することが示される。

【０１５７】 上記のようなアッセイがファルネシル蛋白トランスフェラーゼを含む組織サン
プルの確認および酵素の定量において有用であると考えられることは、当業者に
は容易に理解できるものであろう。そこで、本発明の強力な阻害剤化合物を活性
部位力価アッセイで使用して、サンプル中の酵素の量を測定することができる。
未知量のファルネシル蛋白トランスフェラーゼ、過剰量の公知のＦＰＴａｓｅ基
質（例：アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）およびピロリン酸フ
ァルネシルを含む組織抽出物を小分けしたものからなる一連のサンプルを、各種
濃度の本発明の化合物の存在下に、適切な期間にわたってインキュベートする。
サンプルの酵素活性を５０％だけ阻害するのに必要な十分に強力な阻害剤（すな
わち、アッセイ容器中の酵素濃度よりかなり小さいＫｉを有するもの）の濃度は
、その特定サンプル中の酵素濃度のほぼ半分に等しい。

【０１５８】 （実施例） 以下の実施例は、本発明についての理解をさらに深めるためのものである。特
定の使用材料、化学種および条件は、本発明をさらに詳細に説明するためのもの
であって、本発明の妥当な範囲を制限するものでない。

【０１５９】 実施例１ １８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシク
ロノナデシン−９−カルボニトリル（１）塩酸塩の製造。

【０１６０】

【化４９】

【０１６１】 段階Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの
製造 ４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ
）の脱水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に室温で、トリエチルアミン（９０．６ｍＬ
、６５０ｍｍｏｌ）を加えた。白色固体が溶液から沈殿した。クロロトリフェニ
ルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を滴
下した。反応混合物を２０時間撹拌し、氷に投入し、濾過し、氷水で洗浄した。
得られた生成物を冷ジオキサンでスラリーとし、濾過し、真空乾燥して、標題生
成物を白色固体として得た。それは次の段階で使用できるだけの純度のものであ
った。

【０１６２】 段階Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）イミダゾールの
製造 段階Ａからのアルコール（上記で製造、２６０ｍｍｏｌ）をピリジン５００ｍ
Ｌに懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を４
８時間撹拌したところ、液はその間に均一となった。溶液をＥｔＯＡｃ ２リッ
トルに投入し、水（１リットルで３回）、５％ＨＣｌ水溶液（１リットルで２回
）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。酢酸エステルを白色粉末として
得たが、それは次の段階で使用できるだけの純度のものであった。

【０１６３】 段階Ｃ：４−シアノ−３−フルオロトルエンの製造 ４−ブロモ−３−フルオロトルエン（５０．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５００ｍＬ）溶液を脱気し、それにＺｎ（ＣＮ）_２（１８．６ｇ、１５９ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応
液を８０℃で６時間撹拌し、冷却して室温とした。溶液をＥｔＯＡｃに投入し、
水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（
０％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題生成物を得た。

【０１６４】 段階Ｄ：４−シアノ−３−フルオロベンジルブロマイドの製造 段階Ｃからの生成物（２２．２ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２２０ｍ
Ｌ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２９．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）および
過酸化ベンゾイル（１．１ｇ）を加えた。反応液を３０分間加熱撹拌し、冷却し
て室温とした。溶液を減圧下に濃縮して最初の１／３の容量とし、ＥｔＯＡｃに
投入し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ分析で部分
的にしか変換が進行していないことがわかったため、粗取得物を、Ｎ−ブロモコ
ハク酸イミド１８ｇ（１０２ｍｍｏｌ）を用い、２．５時間にわたって同じ反応
条件で再度処理した。後処理後、粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（０
％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。

【０１６５】 段階Ｅ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−（アセトキシメチ
ル）−イミダゾール臭化水素酸塩の製造 段階Ｂからの生成物（３６．７２ｇ、９６．１４ｍｍｏｌ）および段階Ｄから
の生成物（２０．６７ｇ、９６．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）溶
液を６０℃で２０時間撹拌した。その間に白色沈殿が生じた。反応液を冷却して
室温とし、濾過して、固体のイミダゾリウムブロマイド塩を得た。濾液を減圧下
に濃縮して容量を１００ｍＬとし、再度６０℃で２時間加熱し、冷却して室温と
し、再度濾過した。濾液を減圧下に濃縮して容量４０ｍＬとし、再度６０℃でさ
らに２時間加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して淡黄色固体を得た。固
体取得物を全て合わせ、メタノール３００ｍＬに溶かし、昇温させて６０℃とし
た。２時間後、溶液を減圧下に再度濃縮して白色固体を得た。それをヘキサンで
磨砕して可溶成分を除去した。残留溶媒を減圧下に除去することで、標題生成物
の臭化水素酸塩を白色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用
いた。

【０１６６】 段階Ｆ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールの製造 段階Ｅからの生成物（３１．８７ｇ、８９．７７ｍｍｏｌ）の２：１ＴＨＦ／
水（３００ｍＬ）溶液に０℃で、水酸化リチウム・１水和物（７．５３ｇ、１７
９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液を減圧下に濃縮して１００ｍＬとし、
０℃で３０分間保存し、濾過し、冷水７００ｍＬで洗浄して褐色固体を得た。こ
の取得物をＰ_２Ｏ_５に続いて減圧下に脱水して、標題生成物を淡褐色粉末として
得た。それはそれ以上精製しなくとも、次の段階で使用できるだけの純度のもの
であった。

【０１６７】 段階Ｇ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−［（（３−（３−
ヒドロキシフェニル）プロピオニル）オキシ）メチル］イミダゾールの製造 段階Ｆからのアルコール（７９．７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびトリフ
ェニルホスフィン（９０．０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ
）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０５４ｍＬ、０．３４５ｍｍ
ｏｌ）および３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（５７ｍｇ、０．３
４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、ＨＰＬＣ分析で
変換率が６０％であることがわかった。追加のトリフェニルホスフィン（４５ｍ
ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０２７ｍ
Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１０分間撹拌した。溶液を減圧
下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に
よって精製して、所望の生成物を白色泡状物として得た。

【０１６８】 段階Ｈ：化合物１塩酸塩の製造 段階Ｇからのフェノール化合物（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（
１．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液を５５℃で２０分間加熱し、冷却して室温とした。溶液をＥｔＯＡｃに投
入し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（３％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に取
り、過剰の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、減圧下に濃縮して、標題生成
物塩酸塩を白色固体として得た。

【０１６９】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ３６０．１（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２１Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３・１．００ＨＣｌ・１．００Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、６０．９５；Ｈ、４．８７；Ｎ、１０．１５ 実測値：Ｃ、６０．８４；Ｈ、４．８８；Ｎ、１０．１２。

【０１７０】 実施例２ １７，１８−ジヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１２Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシ
クロオクタデシン−９−カルボニトリル（２）塩酸塩の製造。

【０１７１】

【化５０】

【０１７２】 実施例１段階ＧおよびＨに記載の手順を用いて、実施例１段階Ｆで製造したア
ルコールと（３−ヒドロキシフェニル）酢酸から標題生成物を製造した。

【０１７３】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ３４６．０（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３・１．６０ＨＣｌ・１．３０Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、５６．２４；Ｈ、４．５３；Ｎ、９．８４ 実測値：Ｃ、５６．３７；Ｈ、４．５１；Ｎ、９．３２。

【０１７４】 実施例３ （±）−１７，１８，１９，２０−テトラヒドロ−１９−フェニル−５Ｈ−６
，１０：１２，１６−ジメテノ−２１Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１
１］オキサジアザシクロノナデシン−９−カルボニトリル（３）塩酸塩の製造。

【０１７５】

【化５１】

【０１７６】 段階Ａ：３−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルプロパノールの製造 ベンズアルデヒド（９２０μＬ、９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液
に、２−（３−メトキシフェニル）エチルブロマイド（２．１ｇ、９．７７ｍｍ
ｏｌ）およびマグネシウム（３００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）から製造した２−（３
−メトキシフェニル）エチルマグネシウムブロマイド溶液をゆっくり加えた。混
合物を室温で１／２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応停止した。次に、混
合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し
、減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製して、所望の生成物を無色粘稠油状物として得た。

【０１７７】 段階Ｂ：１−アジド−３−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルプロパン
の製造 段階Ａからの生成物（１．３６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶
液をＡｒ下に０℃とし、それにトリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．９ｍｍ
ｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．１２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）お
よびジフェニルホスホリルアジド（１．５２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。
氷浴を外し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して
、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て、所望の生成物をほぼ無色のガム状物として得た。

【０１７８】 段階Ｃ：３−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルプロピルアミンの製造
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を含んだ、段階Ｂからの生成物（１．０８ｇ 、３．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、１気圧のＨ_２下に室温で２
０時間撹拌した。反応混合物を濾過して、標題生成物を透明無色油状物として得
た。それは次の段階で使用できるだけの純度のものであった。

【０１７９】 段階Ｄ：３−（３−アミノ−３−フェニルプロピル）フェノールの製造 段階Ｃからの生成物（９２０ｍｇ）、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）および４８％ＨＢｒ
（３ｍＬ）の混合物を、加熱還流しながら撹拌した。２〜３時間後、溶液を減圧
下に濃縮して淡ベージュ粘稠固体を得た。それをＥｔ_２Ｏで磨砕した。残留溶媒
を減圧下に除去して、標題生成物臭化水素酸塩を淡ベージュ泡状物として得た。

【０１８０】 段階Ｅ：３−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−４−［３−（３−ヒド
ロキシフェニル）−１−フェニルプロピルアミノメチル］イミダゾールの製造 段階Ｄからの生成物（１８５ｍｇ、６００μｍｏｌ）および実施例Ｚからのア
ルデヒド（１００ｍｇ、５００μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を４−メチ
ルモルホリン（５５μＬ）で処理して、ｐＨを室温で約７．５〜８．０に調節し
た。２０時間後、ＮａＢＨ_４（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさら
に１時間続けた。反応混合物を、（１％から１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨＣｌ_３）で
シリカゲルカラムに通して、所望の生成物を得た。

【０１８１】 段階Ｆ：化合物３塩酸塩の製造 実施例１段階Ｈに記載の方法を用い、段階Ｅの生成物（７８ｍｇ、１７５μｍ
ｏｌ）から化合物を製造して、標題生成物を白色固体として得た。

【０１８２】 実施例４ ２１，２２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２３Ｈ−ベ
ンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，８，１１］オキサジアザシクロノナデ
シン−９−カルボニトリル（４）塩酸塩の製造。

【０１８３】

【化５２】

【０１８４】 段階Ａ：２−（３′−メトキシフェニル）安息香酸エチルの製造 ２−ブロモ安息香酸エチル（１３．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）およびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）の１，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに２Ｍ
Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（６０ｍＬ、脱酸素したもの）を加えた。３−メトキシフ
ェニルボロン酸（１０．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン
（８０ｍＬ）に加え、混合物をアルゴン下に１００℃で３６時間加熱した。混合
物を冷却し、水（１リットル）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８００ｍＬで
２回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次にブラインで洗浄し
、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液
を０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配とするフラッシュカラムクロマト
グラフィー精製を行って、標題生成物を無色油状物として得た。

【０１８５】 段階Ｂ：２−（３′−メトキシフェニル）安息香酸の製造 段階Ａからの２−（３−メトキシフェニル）安息香酸エチル（７．３３ｇ、２
８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液を撹拌し
ながら、それに１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を滴下し
た。混合物を３時間加熱還流し、終夜で放冷した。溶液を濃縮して大部分のＭｅ
ＯＨを除去し、氷上で冷却し、１０％クエン酸水溶液（３００ｍＬ）を加えた。
得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（２５０ｍＬで３回）、合わせた有機抽
出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題生成物を白色固
体として得た。

【０１８６】 段階Ｃ：２−（３′−ヒドロキシフェニル）安息香酸の製造 アルゴン下に段階Ｂからの２−（３′−メトキシフェニル）安息香酸（６．５
３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶かし、冷却し
て−７８℃とした。三臭化ホウ素（１．０Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液６２．９ｍＬ、
６２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を終夜撹拌し、徐々に昇温させて室温とした
。得られた混合物を氷浴で冷却し、水（２００ｍＬ）で注意深く反応停止し、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ _４ で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題生成物を得た。それは次の段階で使
用できるだけの純度のものであった。

【０１８７】 段階Ｄ：２−（３′−ベンジルオキシフェニル）安息香酸ベンジルの製造 段階Ｃからの２−（３−ヒドロキシフェニル）安息香酸（２８．６ｍｍｏｌ、
上記で製造）のアセトン（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＫ_２ＣＯ_３ （８．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１０．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物をアルゴン下に終夜撹拌し、７時間加熱還流した。アセトンを
減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）との
間で分配した。水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５０ｍＬで２回）。合
わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物
について、溶離液を７０％から０％ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配とするフラッ
シュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を無色油状物として得
た。

【０１８８】 段階Ｅ：（３′−ベンジルオキシビフェニル−２−イル）メタノールの製造 ＬｉＡｌＨ_４（０．２６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液
をアルゴン下に０℃で撹拌しながら、それに段階Ｄからの２−（３′−ベンジル
オキシフェニル）安息香酸ベンジル（１．３５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の脱水Ｔ
ＨＦ（２０＋１０ｍＬ）溶液を滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、含水エーテ
ルと次に水、そしてＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯ
Ａｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮して、ベンジルアルコールを含む粗生成物を得た。減
圧蒸留（１ｍｍＨｇ、８０℃）によってベンジルアルコールをほとんど除去して
、標題生成物を淡色固体として得た。

【０１８９】 段階Ｆ：２−アジドメチル−３′−ベンジルオキシビフェニルの製造 段階Ｅからの（３′−ベンジルオキシビフェニル−２−イル）メタノール（０
．９９４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．１３
ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（６ｍＬ）溶液をアルゴン下に０℃で撹
拌しながら、それに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（０．６２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を撹拌し、終夜
で昇温させて室温とした。トルエン（６ｍＬ）を加え、混合物を水（５ｍＬで２
回）、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
とするフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を無色油
状物として得た。

【０１９０】 段階Ｇ：２−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル｝−
３′−ヒドロキシビフェニルの製造 段階Ｆからの２−アジドメチル−３′−ベンジルオキシビフェニル（０．８８
２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６４ｇ
、２．９３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１８ｇ）のＥｔＯＡｃ（２８
ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下（約１気圧）に１０時間撹拌した。反応混合物を
セライト層濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物につ
いて、溶離液を１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配とするフラッシュ
カラムクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を得た。

【０１９１】 段階Ｈ：２−アミノメチル−３′−ヒドロキシビフェニル塩酸塩の製造 段階Ｇからの２−｛Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル
｝−３′−ヒドロキシビフェニル（０．７３２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ）溶液を０℃で、ＨＣｌガスによって飽和させた。混合物を０℃
で５分間熟成させ、減圧下に濃縮乾固して、標題化合物を白色固体として得た。

【０１９２】 段階Ｉ：２−フルオロ−４−（５−｛［（３′−ヒドロキシビフェニル−２−
イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
の製造 段階Ｈからの２−アミノメチル−３′−ヒドロキシビフェニル塩酸塩（１２９
ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および実施例３段階Ｇからの１−（４−シアノ−３
−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１３２ｍｇ、
０．５７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で３０分間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ _３ （３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｃＯＨによって、
湿ｐＨ試験紙での判定でｐＨ５に調節し、室温で撹拌を３日間続けた。１０％ク
エン酸水溶液で反応停止し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２０ｍＬで４回
）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
標題生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサンから結晶化し、最初の白色針状物取得物を
次の反応に用いた。

【０１９３】 段階Ｊ：化合物４塩酸塩の製造 段階Ｉからの２−フルオロ−４−（５−｛［（３′−ヒドロキシビフェニル−
２−イルメチル）アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニト
リル（９１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ、０．
３３１ｍｍｏｌ）の脱水・脱気ＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物をアルゴン下に撹拌し
ながら、それを４５℃で２３時間加熱し、ＮａＨＣＯ_３水溶液に投入し、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を１％から７％ＭｅＯ
Ｈ／０．５％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配とするフラッシュカラムクロマト
グラフィー精製を行って所望の生成物を得た。それをＥｔＯＡｃ中でＨＣｌによ
って処理して、塩酸塩を白色粉末として得た。

【０１９４】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ３９３．４（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ・２ＨＣｌ・０．７Ｈ_２Ｏ・０．３ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、６２．３８；Ｈ、５．１６；Ｎ、１１．１１ 実測値：Ｃ、６２．３４；Ｈ、４．９３；Ｎ、１１．０９。

【０１９５】 実施例５ ２２，２３−ジヒドロ−２３−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１２］オ
キサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（５）塩酸塩の製造。

【０１９６】

【化５３】

【０１９７】 段階Ａ：イミダゾール−４−イル酢酸メチル塩酸塩の製造 ４−イミダゾール酢酸塩酸塩（４．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１
００ｍＬ）溶液を室温でＨＣｌガスで飽和させた。オルトギ酸トリメチル（１０
ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮乾固させた。固体をＭ
ｅＯＨ（１００ｍＬ）に再度溶かし、上記手順を繰り返して標題化合物を白色固
体として得た。

【０１９８】 段階Ｂ：１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル酢酸メチルの製
造 段階Ａからのイミダゾール−４−イル酢酸メチル塩酸塩（４．３０ｇ、２４．
３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下に撹拌しながら、それ
にトリエチルアミン（５．４１ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルメチ
ルブロマイド（８．６４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
終夜撹拌し、水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分配した。
有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、
溶離液を５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃとするフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー精製を行って非極性不純物を除去し、次にＥｔＯＡｃで溶離を行って標題生成
物を白色固体として溶出させた。

【０１９９】 段階Ｃ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）イミダゾール−５−イル
酢酸メチルの製造 段階Ｂからの１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル酢酸メチル
（０．５３６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および実施例１段階Ｄからの４−シアノ−
３−フルオロベンジルブロマイド（０．３００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の脱水ア
セトニトリル（３ｍＬ）溶液をアルゴン下に５０℃で２時間加熱し、沈殿を濾過
によって回収した。濾液を濃縮して容量１ｍＬとし、５０℃でさらに２時間加熱
した。形成された沈殿を回収し、最初の取得塊と合わせて、白色固体を得た（０
．６３ｇ）。この固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、２時間加熱還流した。
ＭｅＯＨを減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）とＣ
ＨＣｌ_３（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＣＨＣｌ_３で抽出した（
１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧
下に濃縮した。残留物について、溶離液を３％ＭｅＯＨ／０．３％ＮＨ_４ＯＨ／
ＣＨＣｌ_３とするフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題生成
物を白色固体として得た。

【０２００】 段階Ｄ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−イミダゾール−５−イ
ル酢酸リチウムの製造 段階Ｃからの１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）イミダゾール−５−
イル酢酸メチル（２６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水
（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＬｉＯＨ（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液によ
ってｐＨ７に調節し、減圧下に濃縮乾固して、標題生成物を白色固体として得た
。それは次の段階で使用できるだけの純度のものであった。

【０２０１】 段階Ｅ：Ｎ−（３′−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル）−２−［３−
（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセ
トアミドの製造 段階Ｄからの１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−イミダゾール−５
−イル酢酸リチウム（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、実施例４段階Ｈからの
２−アミノメチル−３′−ヒドロキシビフェニル塩酸塩（１１８ｍｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７４ｍｇ、０．５５ｍ
ｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の脱水・脱気ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液
を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶
液（３ｍＬ）とＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＣＨＣｌ _３ で抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を３％から５％ＭｅＯＨ／
０．３％から０．５％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨＣｌ_３の勾配とするフラッシュカラムク
ロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を白色泡状物として得た。

【０２０２】 段階Ｆ：化合物５塩酸塩の製造 段階ＥからのＮ−（３′−ヒドロキシビフェニル−２−イルメチル）−２−［
３−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］
アセトアミド（２００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２２
ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の脱水・脱気ＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物をアルゴン
下に撹拌しながら、それを５０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、
残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）との
間で分配した。水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（５ｍＬで２回）。合わせ
た有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物につ
いて、溶離液を３％ＭｅＯＨ／０．２％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２とするフラッ
シュカラムクロマトグラフィー精製を行って所望の生成物を得た。それをアセト
ニトリル−水中でＨＣｌによって処理し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体
として得た。

【０２０３】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２・０．６ＨＣｌ・２．０Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、６５．５２；Ｈ、５．１９；Ｎ、１１．７６ 実測値：Ｃ、６５．４９；Ｈ、５．１８；Ｎ、１１．７０。

【０２０４】 実施例６ ２２，２３−ジヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２
４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１１］オキサジアザエイ
コシン−９−カルボニトリル（６）塩酸塩の製造。

【０２０５】

【化５４】

【０２０６】 段階Ａ：２−クロロメチル−３′−ベンジルオキシビフェニルの製造 段階Ｅからの（３′−ベンジルオキシビフェニル−２−イル）メタノール（２
４７ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に塩化チオ
ニル（１．０１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹
拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物を減圧下にシクロヘキサンから２回濃縮し
て、標題化合物を得た。

【０２０７】 段階Ｂ：（３′−ベンジルオキシビフェニル−２−イル）アセトニトリルの製
造 段階Ａからの２−クロロメチル−３′−ベンジルオキシビフェニル（１８８ｍ
ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮａ
ＣＮ（６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の水溶液（水４ｍＬ）を加えた。得られた
溶液を１２時間加熱還流し、室温で４８時間静置し、減圧下に濃縮した。残留物
を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）との間で分
配した。水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有
機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について
、溶離液を２％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとするフラッシュカラムクロマ
トグラフィー精製を行って、標題生成物を得た。

【０２０８】 段階Ｃ：１−アミノ−２−（３′−ヒドロキシビフェニル−２−イル）エタン
塩酸塩の製造 段階Ｂからの（３′−ベンジルオキシビフェニル−２−イル）アセトニトリル
（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０６０ｍＬ、０．７３ｍｍ
ｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を水
素雰囲気下（約５０気圧）に４８時間振盪した。反応混合物をセライト層濾過し
、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題生成物を得た。それは次の
段階で使用できるだけの純度のものであった。

【０２０９】 段階Ｄ：２−フルオロ−４−（５−｛［２−（３′−ヒドロキシビフェニル−
２−イル）エチルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニト
リルの製造 段階Ｃからの１−アミノ−２−（３′−ヒドロキシビフェニル−２−イル）エ
タン塩酸塩（０．４７ｍｍｏｌ）および実施例３段階Ｇからの１−（４−シアノ
−３−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１１２ｍ
ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で２０分間撹拌し、ＮａＣＮＢ
Ｈ_３（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｃＯＨによって
、湿ｐＨ試験紙での判定でｐＨ５に調節し、室温で撹拌を１８時間続けた。１０
％クエン酸水溶液で反応停止し、２０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（
１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わ
せた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物に
ついて、溶離液を１％から５％ＭｅＯＨ／０．１％から０．５％ＮＨ_４ＯＨ／Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２の勾配とするフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標
題生成物を得た。

【０２１０】 段階Ｅ：化合物６塩酸塩の製造 段階Ｄからの２−フルオロ−４−（５−｛［２−（３′−ヒドロキシビフェニ
ル−２−イル）エチルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾ
ニトリル（７６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０
．２６７ｍｍｏｌ）の脱水・脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物をアルゴン下に撹
拌しながら、それを５０℃で１８時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物をＮａ
ＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）との間で分配した。水
層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を
Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を
１％から７％ＥｔＯＨ／０．１％から０．５％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨＣｌ_３の勾配と
するフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って所望の生成物を得た。そ
れをＥｔＯＡｃ中でＨＣｌによって処理して、塩酸塩を白色粉末として得た。

【０２１１】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４０７．２（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、６４．５３；Ｈ、５．１０；Ｎ、１１．５８ 実測値：Ｃ、６４．５９；Ｈ、４．９８；Ｎ、１１．４９。

【０２１２】 実施例７ ２２，２３−ジヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２
３−メチル−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１１］オ
キサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（７）塩酸塩の製造。

【０２１３】

【化５５】

【０２１４】 段階Ａ：化合物７塩酸塩の製造 実施例６段階Ｅからの化合物６塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１６７ｍＬ、０．１６
７ｍｍｏｌ）を加え、次にホルムアルデヒド（３７重量％水溶液０．０２５ｍＬ
、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＡｃＯＨによって湿ｐＨ試験紙での
判定でｐＨ５に調節した。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ_３（１
Ｍ ＴＨＦ溶液０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２時間
続けた。溶媒を減圧下に除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、
混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮ
ａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を１
％から４％ＭｅＯＨ／０．１％から０．４％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配と
するフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を得た。そ
れをＥｔＯＡｃ中ＨＣｌで処理することで、塩酸塩を白色粉末として得た。

【０２１５】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４２１．２（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ・２ＨＣｌ・０．６Ｈ_２Ｏ・０．２５ＥｔＯＡ
ｃ 計算値：Ｃ、６３．７９；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．６３ 実測値：Ｃ、６３．７９；Ｈ、５．７３；Ｎ、１０．６２。

【０２１６】 実施例８ （±）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２４−オキソ−２１，２２，２３，２
４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ−ベンゾ［
ｏ］イミダゾ［４，３−ｈ］［１，９，１２］オキサジアザシクロヘンエイコシ
ン−９−カルボニトリル（８）塩酸塩の製造。

【０２１７】

【化５６】

【０２１８】 段階Ａ：４−シアノ−３−フルオロトルエンの製造 ４−ブロモ−３−フルオロトルエン（２５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５００ｍＬ）溶液を脱酸素し、それにＺｎ（ＣＮ）_２（１０．１ｇ、８６ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
１００℃で１８時間撹拌し、冷却して室温とした。溶液をトルエン（１リットル
）に投入し、３０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（１リットルで２回）、ブライン（８００
ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物
を得た。ヘキサン−０％から７％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を行うシリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。

【０２１９】 段階Ｂ：α，α−ジブロモ−４−シアノ−３−フルオロトルエンの製造 段階Ａからの生成物（４．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２５０ｍ
Ｌ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１０．５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）およ
び２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（４９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物をアルゴン下に２４時間加熱還流させ、冷却して室温とし、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン−３％から７％ＥｔＯＡｃ
の勾配溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を黄
褐色固体として得た。

【０２２０】 段階Ｃ：４−シアノ−３−フルオロベンズアルデヒドの製造 段階Ｂに記載のα，α−ジブロモ−４−シアノ−３−フルオロトルエン（５．
６０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）溶
液にＡｇＮＯ_３を加えた。混合物を３時間加熱還流し、室温で１８時間経過させ
、固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、容量を約２０ｍＬとした。水（３０
ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮乾固した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶
液（２０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４ で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を約０．５ｍｍＨｇで数日乾燥し
て、所望のアルデヒドを淡色固体として得た。

【０２２１】 段階Ｄ：（４−シアノ−３−フルオロフェニル）［１−（トリフェニルメチル
）イミダゾール−４−イル］メタノールの製造 ４−ヨード−１−（トリフェニルメチル）イミダゾール（２．９３ｇ、６．７
１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、ＭｅＭｇＢ
ｒ（３．０Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液２．３５ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。得
られた溶液を室温で１時間撹拌してから、アルゴン下に−７８℃で撹拌した段階
Ｃからの４−シアノ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．７１ｍ
ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分後、反応混合物を飽
和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した
（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで磨砕して、所望のアルデヒドを、次の段
階で使用できるだけの純度の白色固体として得た。

【０２２２】 段階Ｅ：４−シアノ−３−フルオロフェニル１−（トリフェニルメチル）イミ
ダゾール−４−イルケトンの製造 段階Ｄからの（４−シアノ−３−フルオロフェニル）［１−（トリフェニルメ
チル）イミダゾール−４−イル］メタノール（１０．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）
のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ_２（１８．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ
）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。混合物を放冷し、セライト
層で濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題生成物を
白色固体として得た。それは次の段階で使用できるだけの純度のものであった。

【０２２３】 段階Ｆ：１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−［１−（トリフェ
ニルメチル）イミダゾール−４−イル］エタノールの製造 段階Ｅからの４−シアノ−３−フルオロフェニル１−（トリフェニルメチル）
イミダゾール−４−イルケトン（７．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（
２８０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で−７８℃にて、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ Ｅ
ｔ_２Ｏ溶液５．３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物
に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽
出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過
し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン−３０％から５０％ＥｔＯＡ
ｃの勾配溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物
を淡色固体として得た。

【０２２４】 段階Ｇ：｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シエチル］イミダゾール−１−イル｝酢酸メチルエステルの製造 段階Ｆからの１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−［１−（トリ
フェニルメチル）イミダゾール−４−イル］エタノール（２００ｍｇ、０．４２
ｍｍｏｌ）、グリコール酸メチル（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下に−７８℃で撹拌しながら、それに無水トリ
フルオロメタンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合
物を徐々に昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＭｅＯＨ（
１０ｍＬ）に溶かし、溶液を１時間加熱還流し、濃縮乾固した。残留物について
、４％ＭｅＯＨ−０．４％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨＣｌ_３を溶離液とするシリカゲルク
ロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を白色固体として得た。

【０２２５】 段階Ｈ：｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シエチル］イミダゾール−１−イル｝酢酸リチウム塩の製造 段階Ｇからの｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒド
ロキシエチル］イミダゾール−１−イル｝酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．
１６５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（７．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物
をＴＨＦ（１．７ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した
。１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えることで溶液をｐＨ＝約７に調節し、減圧下に
濃縮して所望の生成物を得た。

【０２２６】 段階Ｉ：２−｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒド
ロキシエチル］イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（３′−ヒドロキシビフ
ェニル−２−イル）エチル］アセトアミドの製造 段階Ｈからの｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒド
ロキシエチル］イミダゾール−１−イル｝酢酸リチウム塩（４０ｍｇ、０．１４
５ｍｍｏｌ）、実施例６段階Ｃからの１−アミノ−２−（３′−ヒドロキシビフ
ェニル−２−イル）エタン（３３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３ｍｇ
、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、
０．３１ｍｍｏｌ）の脱水・脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌し
た。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）とＣＨ
Ｃｌ_３（３ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＣＨＣｌ_３で抽出した（２ｍ
Ｌで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮した。残留物について、展開液を６％ＭｅＯＨ／０．６％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２ Ｃｌ_２とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、標題生成物を白色固体
として得た。

【０２２７】 段階Ｊ：化合物８塩酸塩の製造 段階Ｉからの２−｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−
ヒドロキシエチル］イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−［２−（３′−ヒドロキシ
ビフェニル−２−イル）エチル］アセトアミド（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ
）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の脱水・脱気ＤＭＦ（
２ｍＬ）中混合物をアルゴン下に撹拌しながら、それを５０℃で１８時間加熱し
た。追加のＣｓ_２ＣＯ_３（５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を
６０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を５
％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２とするフラッシュカラムクロマ
トグラフィー精製を行って所望の生成物を得た。それをアセトニトリル−水中で
ＨＣｌによって処理し、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。

【０２２８】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４６５（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３・ＨＣｌ・１．２Ｈ_２Ｏ・１．１ＣＨ_２Ｃｌ _２ 計算値：Ｃ、６０．６４；Ｈ、４．９９；Ｎ、９．７４ 実測値：Ｃ、６０．６４；Ｈ、５．０１；Ｎ、９．８８。

【０２２９】 実施例９ １７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１
２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［
１，８，１２，１６］オキサトリアザ−シクロドコシン−９−カルボニトリル（
９）の製造。

【０２３０】

【化５７】

【０２３１】 段階Ａ：４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸の製造 ４−ブロモ−３−フルオロトルエン（４０．０ｇ、０．２１２ｍｏｌ）をＨ_２ Ｏ（２００ｍＬ）およびピリジン（２００ｍＬ）中、Ａｒ下に撹拌機撹拌しなが
ら９０℃で加熱した。過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ_４）（６７ｇ、０．４２
４ｍｏｌ）を３時間かけて少量ずつ加えた。４時間後、濾過サンプルについての
ＨＰＬＣで、酸への変換が５０％であることがわかった。追加のＫＭｎＯ_４３０
ｇを加え、加熱を終夜で続けた。ＨＰＬＣにより変換率が８１％であることがわ
かった。変換率が９５％を超えるまでＨＰＬＣによって反応をモニタリングしな
がら、さらに追加のＫＭｎＯ_４を少量ずつ加えた。反応混合物をセライト濾過し
、フィルター層をＨ_２Ｏ、ＮａＯＨ水溶液およびＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃
縮して少量とし、３Ｎ ＮａＯＨ溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。塩
基性の水層を分液し、氷水浴で冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液でゆっくり酸性として
、白色固体生成物を沈殿させた。これを吸引濾過によって回収し、真空乾燥機中
４０℃で終夜乾燥させて、標題化合物を得た。

【０２３２】 融点：１９０〜１９２℃； ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，９Ｈｚ）、７
．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，８Ｈｚ）、７．６７〜７．７１（ｍ、１Ｈ）。

【０２３３】 段階Ｂ：４−ブロモ−３−フルオロベンジルアルコールの製造 氷−Ｈ_２Ｏ浴中、Ａｒ下に磁気攪拌子で撹拌しながら、４−ブロモ−３−フル
オロ安息香酸（４０．８ｇ、０．１８７ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶か
した。濁った溶液に、内部温度を＜１０℃に維持しながらボラン−ＴＨＦ錯体（
１Ｍ）（３７４ｍＬ、０．３７４ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応混合物
を終夜で昇温させて室温とし、氷−Ｈ_２Ｏ浴で冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を
滴下した。ＴＨＦをロータリーエバポレータで除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ _２ Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、有機
層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、
標題化合物を油状物として得て、それは静置していると固化した。

【０２３４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１６
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６７（ｓ
、２Ｈ）、１．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【０２３５】 段階Ｃ：２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリルの製造 ４−ブロモ−３−フルオロベンジルアルコール（２０ｇ、０．０９７ｍｏｌ）
をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、１５分間高真空下に置いた。溶液をＡｒで１
５分間パージした。パージを継続しながら、シアン化亜鉛（８ｇ、０．０６８ｍ
ｏｌ）および触媒のＰｄ［（ＰＰｈ_３）］_４（５．６３ｇ、０．００４９ｍｏｌ
）を加えた。反応混合物をＡｒ下に９５℃で１８時間加熱し、冷却して室温とし
、Ｈ_２Ｏに加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、ブラ
インで洗浄し、脱水した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過および濃縮乾固によって、クロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、６．５：３．５）後に標
題化合物を白色固体として得た。

【０２３６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３
〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９３（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

【０２３７】 段階Ｄ：４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルの製造 Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６．６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（
１５０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ジメチルスルフィド（３．２７ｍＬ
、０．０４４６ｍｏｌ）で処理した。溶液を冷却して−２０℃とし、２−フルオ
ロ−４−ヒドロキシメチルベンゾニトリル（３．７４ｇ、０．０２４８ｍｏｌ）
のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を０℃で２時
間撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を氷／Ｈ_２Ｏに加え、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、有機層を分液し、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）
。濾過および濃縮乾固によって標題化合物を得て、それをクロマトグラフィー（
シリカゲル、５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。

【０２３８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８，８Ｈｚ）、７
．２６〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）。

【０２３９】 段階Ｅ：｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製
造 Ｎ^Γ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ^α−フタロイル−ヒスタミン（J. C. Emme
tt, F. H. Holloway, and J. L. Turner,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 134
1, (1979)）（４．５９ｇ、０．０１２４ｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ
）溶液に、４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２．８ｇ、０．
０１３ｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。白色固体沈殿が生成し
、それを０℃まで冷却した後に濾取して、４級塩を得た。この中間体をＥｔＯＨ
（１００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（１．４６ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を加
え、混合物を４時間加熱還流した。白色沈殿が認められ、反応液を冷却して２５
℃とした。フタル酸ジメチル（１１．４ｍＬ、０．０６９９ｍｏｌ）を加え、混
合物を再度１８時間還流した。冷却して２５℃とした後、沈殿を濾去し、ＥｔＯ
Ａｃで洗浄した。濾液を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１２５ｍＬ）および
Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）に溶かした。この溶液にＮａ_２ＣＯ_３（４．０ｇ、０．０３
７７ｍｏｌ）およびＢＯＣ_２Ｏ（４．４７ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を加え、反応
液を１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、混合物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
脱水し、減圧下に溶媒留去して、クロマトグラフィー後に（シリカゲル、ＣＨ_２ Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ／９７：３：０．３）標題生成物を得た。

【０２４０】 段階Ｆ：４−［５−（２−アミノ−エチル）−イミダゾール−１−イルメチル
］−２−フルオロ−ベンゾニトリル・２塩酸塩の製造 ｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、
０．００２９ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液を冷却して−２０℃とし、
ＨＣｌガスで飽和させた。冷却浴を外し、反応液を２時間撹拌した。溶媒を減圧
下に除去して標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。

【０２４１】 段階Ｇ：Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルメトキシベ
ンジルアミドの製造 ３−フェニルメトキシベンゾイルクロライド（１１．１ｇ、４５．１ｍｍｏｌ
）のＣＨＣｌ_３（１２５ｍＬ）溶液に０℃で、ＮＥｔ_３（１２．５ｍＬ、９０．
３ｍｍｏｌ）および２−アミノ安息香酸メチル（５．２６ｍＬ、４０．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体残
留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５）で磨砕して、標題化合物を得た。そ
れをそれ以上精製せずに使用した。

【０２４２】 段階Ｈ：Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルメトキシベン
ジルアミドの製造 Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルメトキシベンジルア
ミド（１５．９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に０℃で、
ＬｉＢＨ_４（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液３３．０ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）を加えた
。冷却浴を外し、撹拌を２１６時間続けた。反応をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で停
止し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を分液し、１０％ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、ブライン
で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾過および減圧下での濃縮によって標題化
合物を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。

【０２４３】 段階Ｉ：Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−ヒドロキシベンジルア
ミドの製造 Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルメトキシベンジルアミ
ド（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％
Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉＨ_２下のパール装置に入れ、
１８時間振盪した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た
。それをそれ以上精製せずに使用した。

【０２４４】 段階Ｊ：Ｎ−（２−ホルミル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ベンズアミドの
製造 Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−３−ヒドロキシベンジルアミド（６
．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）溶液に０℃でＮＥｔ _３ （１３．０ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ）およびピリジン・ＳＯ_３錯体（１２．７
ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を加え、溶液を２５℃で４
時間撹拌した。反応液を氷および１０％ＨＣｌに投入し、分液を行った。水層を
ＣＨ_２Ｃｌ_２によって２回洗浄した。全てのＣＨ_２Ｃｌ_２層を合わせ、Ｈ_２Ｏ、
飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。溶液を濾過し
、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。それについて、溶離液をヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ７／３としてＳｉＯ_２ゲルで精製して、標題化合物を得た。

【０２４５】 段階Ｋ：Ｎ−［２−（｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）
−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−
３−ヒドロキシ−ベンズアミドの製造 ４−［５−（２−アミノ−エチル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−
フルオロ−ベンゾニトリル・２塩酸塩（段階Ｆ）（０．６４ｇ、２．０３ｍｍｏ
ｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ｐＨ＝４．５となるまでＮＥｔ_３を滴下し
た。この溶液に、Ｎ−（２−ホルミル−フェニル）−３−ヒドロキシ−ベンズア
ミド（０．６４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（０．２５５ｇ、
４．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを減
圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３で分配した。有機層を分液し
、Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。これらの層を合わせ
、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾過および減圧下での濃縮によ
って粗生成物を得た。それを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た
。

【０２４６】 段階Ｌ：化合物９の製造 Ｎ−［２−（｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−３Ｈ−
イミダゾール−４−イル｝−エチルアミノ｝−メチル）−フェニル］−３−ヒド
ロキシ−ベンズアミド（０．１８ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ
）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．５３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２
５℃で６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３で分配した。水
層をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水した（Ｍｇ
ＳＯ_４）。濾過および減圧下での濃縮によって粗生成物を得た。それを分取ＨＰ
ＬＣで精製して、標題化合物を得た。

【０２４７】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４５０（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、７０．７２；Ｈ、５．２８；Ｎ、１５．２８ 実測値：Ｃ、７０．７３；Ｈ、５．２３；Ｎ、１５．１２。

【０２４８】 実施例１０ ３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−
６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３
，４−ｈ］［１，８，１２，１６］−オキサトリアザシクロドコシン−９−カル
ボニトリル（１０）の製造。

【０２４９】

【化５８】

【０２５０】 段階Ａ：４−［５−（２−アミノ−エチル）−２−（メチル）−イミダゾール
−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル・２塩酸塩の製造 段階ＥでＮ^Γ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ^α−フタロイル−ヒスタミンに代
えてＮ^Γ−ピバロイルオキシメチル−Ｎ^α−フタロイル−２−メチル−ヒスタミ
ンを用いた以外、実施例９段階Ａ〜Ｆに記載の手順を行って、標題化合物を製造
した。

【０２５１】 段階Ｂ：化合物１０の製造 段階Ｋで４−［５−（２−アミノ−エチル）−イミダゾール−１−イルメチル
］−２−フルオロ−ベンゾニトリル・２塩酸塩に代えて４−［５−（２−アミノ
−エチル）−２−（メチル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ
−ベンゾニトリル・２塩酸塩（２．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を用いた以外、実
施例９段階ＫおよびＬに記載の手順を行って、標題化合物を製造した。

【０２５２】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４６４（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２・０．３ＥｔＯＡｃ 計算値：Ｃ、７１．５７；Ｈ、５．６４；Ｎ、１４．２９ 実測値：Ｃ、７１．６４；Ｈ、５．４２；Ｎ、１４．０８。

【０２５３】 実施例１１ ２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１
８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５
Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキ
サトリアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１１）の製造。

【０２５４】

【化５９】

【０２５５】 ３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−
６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３
，４−ｈ］［１，８，１２，１６］−オキサトリアザシクロドコシン−９−カル
ボニトリル（実施例１０）（０．３ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（
２０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ_３（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。４
２時間撹拌後、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。
有機層を分液し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾過お
よび減圧下での濃縮によって標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに使用
した。

【０２５６】 実施例１２ ２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１８−エチル−３−メチル−１７−オ
キソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−
ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１
２，１６］オキサトリアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１２）の製造
。

【０２５７】

【化６０】

【０２５８】 ２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１
８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５
Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキ
サトリアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（０．２ｇ、０．３５６ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（．０２８ｇ、０．７１２ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。それにヨウ化エチル（０．０５６
ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦ
を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分液し
た。有機層を分液し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾
過および減圧下での濃縮によって標題化合物を得た。それをそれ以上精製せずに
使用した。

【０２５９】 実施例１３ １８−エチル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ
］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコシ
ン−９−カルボニトリル（１３）の製造。

【０２６０】

【化６１】

【０２６１】 ２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１８−エチル−３−メチル−１７−オ
キソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−
ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１
２，１６］オキサトリアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（０．３１ｇ）
のＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ３／１（８ｍＬ）溶液を４５分間撹拌した。溶媒を減
圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。

【０２６２】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４９２（Ｍ＋１）。

【０２６３】 実施例１４ ２４−アセチル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テト
ラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［
ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコ
シン−９−カルボニトリル（１４）の製造。

【０２６４】

【化６２】

【０２６５】 ３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−
６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３
，４−ｈ］［１，８，１２，１６］−オキサトリアザシクロドコシン−９−カル
ボニトリル（実施例１０）（０．０３６ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ _２ （３．０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ_３（０．０３２ｍＬ）および塩化アセチル（０
．００７２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３ 溶液との間で分配した。有機層を分液し、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳ
Ｏ_４）。濾過および減圧下での濃縮によって標題化合物を得た。

【０２６６】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ５０６（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_３０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３・０．５５Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、６９．８９；Ｈ、５．４９；Ｎ、１３．５９ 実測値：Ｃ、７０．１１；Ｈ、５．４４；Ｎ、１３．１９。

【０２６７】 実施例１５ ３−メチル−２４−メチルスルホニルエチル−１７−オキソ−１７，１８，２
３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２
６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリ
アザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１５）の製造。

【０２６８】

【化６３】

【０２６９】 ３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−
６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３
，４−ｈ］［１，８，１２，１６］−オキサトリアザシクロドコシン−９−カル
ボニトリル（実施例１０）（０．０４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（
５．０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ_３（０．０５０ｍＬ）およびメチルビニルスルホン
（０．０２３ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７２時間還流させ
た、溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得
た。

【０２７０】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ５７０（Ｍ＋１）。

【０２７１】 実施例１６ ３，２４−ジメチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ
−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミ
ダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコシン−９
−カルボニトリル（１６）の製造。

【０２７２】

【化６４】

【０２７３】 ３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−
６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３
，４−ｈ］［１，８，１２，１６］−オキサトリアザシクロドコシン−９−カル
ボニトリル（０．０３６ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶
液にｐＨ＝４〜５で、パラホルムアルデヒド（０．０２０ｇ）およびＮａＣＮＢ
Ｈ_３（０．０１０ｇ）を加えた。２時間撹拌後、ＭｅＯＨを減圧下に除去し、残
留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配した。有機層を分液し、
ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。濾過および減圧下での濃縮によっ
て標題化合物を得た。

【０２７４】 ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４７８（Ｍ＋１）。

【０２７５】 実施例１７ １７，１８−ジヒドロ−１５−ヨード−３−メチル−１７−オキソ−５Ｈ−６
，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１
，８，１２］オキサジアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリル（１７）の
製造。

【０２７６】

【化６５】

【０２７７】 段階Ａ：５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香酸の製造 モスらの報告（Robert A. Moss, K. W. Alwis, and Jae-Sup Shin, J. Am. Ch
em. Soc. 1984, 106, 2651-2655）に記載の方法に従って標題化合物を製造した
。

【０２７８】 段階Ｂ：Ｎ−｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２−メ
チル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−５−ヒドロキシ−２−ヨー
ド−ベンズアミドの製造 実施例１０段階Ａで製造した４−［５−（２−アミノ−エチル）−２−（メチ
ル）−イミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル・２塩
酸塩（２．００ｇ、６．０３８ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−ヨード安息香
酸（１．５９４ｇ、６．０３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（８１６ｍｇ、６．０３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５２
ｍＬ、１８．１１４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中混合物を撹拌し
ながら冷却して０℃とし、ＥＤＣ（１．１５８ｇ、６．０３８ｍｍｏｌ）を加え
た。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、水に投入し、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した
。残留物をシリカゲルに予め吸収させ、溶離液を６％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２ Ｃｌ_２の勾配とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成
物を得た。

【０２７９】 ^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ_３ＯＤ（δ、４００ＭＨｚ）７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
６．８および７．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０１
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．
８５（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝２．９および８．６Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ
、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）および２．２
８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。

【０２８０】 段階Ｃ：化合物１７の製造 炭酸セシウム（３．２３ｇ、９．９１５ｍｍｏｌ）の入ったフラスコをアルゴ
ンでパージし、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、スラリーを撹拌しながら昇温させて
６０℃とした。段階ＢからのＮ−｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−ベ
ンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エチル｝−５−ヒド
ロキシ−２−ヨード−ベンズアミド（２．００ｇ、３．９６６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（４５ｍＬ）溶液をシリンジポンプを用いて８時間かけて加えた。反応液をさ
らに１時間加熱し、放冷して室温とした。粗反応液を水に投入し、ＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ _４ ）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液を７％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２とするフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望の生
成物を白色固体として得た。

【０２８１】 ^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ_３ＯＤ（δ、４００ＭＨｚ）７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．１Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．９および８．６Ｈｚ）、７．
０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｓ）、６．１３（１Ｈ、
ｓ）、５．５０〜５．００（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．００〜２．４０（４Ｈ、ｍ）
および２．２１（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ； ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４８５．０５（Ｍ＋１）。

【０２８２】 実施例１８ １７，１８−ジヒドロ−３−メチル−１７−オキソ−１５−フェニル−５Ｈ−
６，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［
１，８，１２］オキサジアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル（１８
）・トリフルオロ酢酸塩の製造。

【０２８３】

【化６６】

【０２８４】 実施例１７段階Ｃからのヨウ化物（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（５５０μＬ）溶液を脱気し、それにリン酸三カリウム（６５．８ｍｇ、０
．３１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２８．４ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）
、トリフェニルホスフィン（２．４ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）および酢酸パ
ラジウム（ＩＩ）（１．１ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９
０℃で終夜加熱した。追加のトリフェニルホスフィン（４．８ｍｇ、０．０１８
６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．０．００９４ｍ
ｍｏｌ）を加え、加熱を終夜で継続した。追加のトリフェニルホスフィン（４．
８ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、
０．０．００９４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を再度終夜で継続した。粗反応混合物
をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に投入し、ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）で洗浄した。合
わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃
縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラムでの５％から９５％アセトニト
リル／水＋０．１％ＴＦＡの勾配溶離）によって精製した。生成物の分画を凍結
乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た。

【０２８５】 ^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ_３ＯＤ（δ、３００ＭＨｚ）７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５４〜７．３２（７
Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６
．４３（１Ｈ、ｓ）、５．７０〜５．３０（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．００〜２．４
０（４Ｈ、ｍ）および２．５３（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ； ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４３５．１８（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２・１．２０ＴＦＡ・１．９０Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、５８．３１；Ｈ、４．４９；Ｎ、９．２５ 実測値：Ｃ、５８．３２；Ｈ、４．５０；Ｎ、８．８７。

【０２８６】 実施例１９ トランス−１５−［２−（３−クロロフェニル）エテニル］−１７，１８−ジ
ヒドロ−３−メチル−１７−オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２］オキサジアザシクロ
オクタデシン−９−カルボニトリル（１９）・トリフルオロ酢酸塩の製造。

【０２８７】

【化６７】

【０２８８】 実施例１７段階Ｃからのヨウ化物（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、トリ−
ｏ−トリルホスフィン（１８．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合
物をアルゴン下に撹拌しながら、それにトリエチルアミン（１０８μＬ、０．７
７５ｍｍｏｌ）と次に３−クロロスチレン（５９．１μＬ、０．４６５ｍｍｏｌ
）を加えた。反応液を３回脱気し、１００℃で終夜加熱した。反応液を冷却して
室温とし、ＮａＨＣＯ_３に投入し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出
液を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ
（Ｃ−１８カラムでの５％から９５％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡの勾
配溶離）によって精製した。生成物分画を凍結乾燥して、標題生成物を白色固体
として得た。

【０２８９】 ^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ_３ＯＤ（δ、３００ＭＨｚ）７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｂｒｔ
、Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．５０〜７．１０（８Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ、ｓ）、５．５２（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０
０〜２．４０（４Ｈ、ｍ）および２．５２（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ； ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ４９５．１６（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２９Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_２Ｃｌ・１．４０ＴＦＡ・１．６０Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、５５．８８；Ｈ、４．０７；Ｎ、８．２０ 実測値：Ｃ、５５．８７；Ｈ、４．０５；Ｎ、８．１０。

【０２９０】 実施例２０ １８−ベンジル−１７，１８−ジヒドロ−１５−ヨード−３−メチル−１７−
オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［
３，４−ｈ］［１，８，１２］オキサジアザ−シクロオクタデシン−９−カルボ
ニトリル（２０）の製造。

【０２９１】

【化６８】

【０２９２】 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品）（５．９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン下にヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ（６００μＬ）を加え、混合物を
撹拌しながら冷却して０℃とした。実施例１７段階Ｃからのヨウ化物（５５ｍｇ
、０．１１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００μＬ）溶液を加えた。１０分後、臭化
ベンジル（１３．６μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１５分
間撹拌してから、反応液を室温で終夜撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し
、水とＥｔＯＡｃとの間で分配を行った。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳ
Ｏ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、４％から５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配溶離を行うフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標
題生成物を得た。

【０２９３】 ^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ_３（δ、３００ＭＨｚ）７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８
．６Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０〜７．１９（５
Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝８．６および２．７Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．４
３（１Ｈ、ｓ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、５．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）
、５．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）
、４．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．６５〜３．４０（１Ｈ、ｍ）、３
．３０〜２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）および２．１８〜２．０
０（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ； ＦＡＢ質量スペクトラムｍ／ｅ５７５．０９（Ｍ＋１）； 元素分析：Ｃ_２８Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_２Ｉ・０．０５ＣＨ_２Ｃｌ_２・０．９５Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、５６．５４；Ｈ、４．２３；Ｎ、９．４０ 実測値：Ｃ、５６．５４；Ｈ、４．２１；Ｎ、９．２５。

【０２９４】 実施例２１ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのin vitroでの阻害 トランスフェラーゼアッセイ。

【０２９５】 別段の断りがない限り、イソプレニル蛋白トランスフェラーゼ活性アッセイは
３０℃で行う。代表的な反応液には（最終容量５０μＬで）、［^３Ｈ］−ファル
ネシル・２リン酸塩、Ｒａｓ蛋白、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ ジチオトレイトール、１０μＭ ＺｎＣｌ_２、０．１
％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（１５０００〜２００００ｍｗ）およびイ
ソプレニル蛋白トランスフェラーゼを含有させる。このアッセイで使用されるＦ
ＰＴａｓｅは、オマーらの報告（Omer, C.A., Kral, A.M., Diehl, R.E., Prend
ergast, G.C., Powers, S., Allen, C.M., Gibbs, J.B. and Kohl, N.E. (1993)
Biochemistry 32:5167-5176）に記載の組換え発現によって得られる。酵素非存
在下にアッセイ混合物の熱的予備平衡化を行った後、イソプレニル蛋白トランス
フェラーゼを加えることで反応を開始し、所定の時間間隔で（代表的には１５分
間）、１Ｍ ＨＣｌのエタノール溶液（１ｍＬ）を加えることで反応停止する。
反応停止した反応液を１５ｍ静置する（沈殿プロセスを完了させるため）。１０
０％エタノール２ｍＬを加えた後、反応液をワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃフ
ィルターで減圧濾過する。フィルターを１００％エタノール２ｍＬずつで４回洗
浄し、シンチレーション液（１０ｍＬ）と混合し、ベックマンＬＳ３８０１シン
チレーションカウンターでカウンティングする。

【０２９６】 阻害試験の場合、阻害薬を１００％ジメチルスルホキシドの濃厚溶液として調
製し、２０倍に希釈して酵素アッセイ混合物とする以外、上記の方法に従って行
う。阻害薬ＩＣ_５０測定における基質濃度は、ＦＴａｓｅ、６５０ｎＭ Ｒａｓ
−ＣＶＬＳ（配列番号１）、１００ｎＭ ファルネシル・２リン酸である。

【０２９７】 本発明の化合物について、上記のアッセイによってヒトＦＰＴａｓｅに対する
阻害活性を調べる。

【０２９８】 上記実施例１〜２０に記載の本発明の化合物について、上記のアッセイによっ
てヒトＦＰＴａｓｅに対する阻害活性を調べたところ、ＩＣ_５０が５０μＭ未満
であることが認められた。

【０２９９】 実施例２２ in vitroＧＧＴａｓｅ阻害アッセイの変法 ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼ阻害アッセイの変法を、室温で行う
。代表的な反応液には、［^３Ｈ］ゲラニルゲラニルジホスフェート、ビオチン化
Ｒａｓペプチド、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、調節用アニオン（例え
ば、１０ｍＭグリセロリン酸塩または５ｍＭ ＡＴＰ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１
０μＭ ＺｎＣｌ_２、０．１％ＰＥＧ（分子量１５０００〜２００００）、２ｍ
Ｍジチオトレイトールおよびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（Ｇ
ＧＴａｓｅ）が含まれる（最終容量５０ｍＬで）。アッセイで用いるＧＧＴａｓ
ｅ−Ｉ型酵素は、米国特許５４７０８３２号（引用によって本明細書に含まれる
ものとする）に記載の方法に従って得られる。ＲａｓペプチドはＫ４Ｂ−Ｒａｓ
蛋白由来のものであり、ビオチニル−GKKKKKKSKTKCVIM（単一アミノ酸コード）
（配列番号２）の配列を有する。反応は、ＧＧＴａｓｅを加えることで開始し、
５０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．５％ＢＳＡを含む、３ｍｇ／ｍＬのストレプトア
ビジンＳＰＡビーズ（Scintillation Proximity Assay beads, Amersham）の０
．２Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ４）懸濁液２００μＬを加えることで、所定時間
で（代表的には１５分間）停止する。反応停止した反応液を２時間静置してから
、シンチレーションカウンタ（Packard TopCount）での分析を行う。

【０３００】 阻害試験の場合には、阻害剤を、１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液
として調製してから、酵素アッセイ混合物中で２０倍希釈する以外、上記の方法
に従ってアッセイを行う。ＩＣ_５０値は、Ｋ_Ｍ濃度に近いＲａｓペプチドを用い
て測定する。阻害剤ＩＣ_５０測定のための酵素および基質濃度は、７５ｐＭ Ｇ
ＧＴａｓｅ−Ｉ、１．６μＭ Ｒａｓペプチド、１００ｎＭゲラニルゲラニルジ
ホスフェートである。

【０３０１】 本発明の化合物について、上記のアッセイによって、ヒトＧＧＴａｓｅＩ型に
対する阻害活性を調べる。

【０３０２】 実施例２３ 細胞に基づくin vitroのｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイで使用する細胞系は、ウィルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現したＲａ
ｔ１細胞またはＮＩＨ３Ｔ３のいずれかに由来のｖ−ｒａｓ系である。アッセイ
は、ほぼデクルーらの報告（DeClue, J.E. et al., Cancer Research 51: 712-7
17 (1991)）に記載の方法に従って行う。集密度５０〜７５％で１０ｃｍシャー
レに入っている細胞を、被験化合物（溶媒（メタノールもしくはジメチルスルホ
キシド）の最終濃度は０．１％）で処理する。３７℃で４時間後、１０％通常Ｄ
ＭＥＭ、２％ウシ胎仔血清および４００μＣｉ［^３５Ｓ］メチオニン（１０００
Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補給したメチオニンを含まないＤＭＥＭ（３ｍＬ）で、細胞
を標識する。さらに２０時間後、細胞溶解緩衝液（１％ ＮＰ４０；２０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；５ｍＭ ＭｇＣｌ_２；１ｍＭ ＤＴＴ；１０ｍｇ／ｍＬ
アプロチネン（aprotinen）；２ｍｇ／ｍＬロイペプチン；２ｍｇ／ｍＬアンチ
パイン；０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍＬ中で細胞を溶解させ、溶解物を、１００
０００×ｇで４５分間遠心することで透明とする。酸沈殿可能カウントが同数と
なるよう小分けした溶解物を、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない細胞溶解緩衝液）
１ｍＬに入れ、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Furth, M.E.
et al., J.Virol., 43: 294-304 (1982)）で免疫沈殿させる。４℃での２時間の
抗体インキュベーション後、ウサギ抗ラットＩｇＧでコーティングした蛋白Ａ−
セファロースの２５％懸濁液２００μＬを加えて４５分間経過させる。免疫沈殿
物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；１ｍＭ ＥＤＴＡ；１％
ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；０．５％デオキシコール酸；０．１％ＳＤＳ；０．１
Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１
３％アクリルアミドゲルに負荷する。染料先端が底に到達した時点で、ゲルを固
定し、エンライトニング（Enlightening）に浸漬し、乾燥し、オートラジオグラ
フィーを行う。ファルネシル化Ｒａｓ蛋白および非ファルネシル化ｒａｓ蛋白に
相当する帯域の強度を比較して、蛋白へのファルネシル転写阻害パーセントを求
める。

【０３０３】 実施例２４ 細胞に基づくin vitroでの成長阻害アッセイ ＦＰＴａｓｅ阻害の生物学的結果を求めるため、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまた
はｖ−ｍｏｓ腫瘍遺伝子のいずれかで形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性
成長に対する本発明の化合物の効果を調べる。ｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによ
って形質転換された細胞が分析に含まれて、Ｒａｓ誘発細胞形質転換転換する本
発明の化合物の特異性を評価することができる。

【０３０４】 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓのいずれかによって形質転換された
Ｒａｔ１細胞を、底部アガロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎仔血
清を補給したダルベッコの調整イーグル培地）における０．３％アガロース上層
に、プレート（直径３５ｍｍ）当たり細胞１×１０^４個の密度で接種する。いず
れの層にも０．１％メタノールまたは適切な濃度の化合物（アッセイで使用され
る最終濃度の１０００倍でメタノールに溶かしたもの）を含有させる。細胞には
１週間に２回、０．１％メタノールまたは本発明の化合物濃縮液を含む培地Ａ０
．５ｍＬを供給する。培地を接種してから１６日後に顕微鏡写真を撮り、比較を
行う。

【０３０５】 実施例２５ ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００の構築 ＳＥＡＰをコードする配列を有する制限断片をプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−Ａ
ＫＩに連結することで、ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００を構築し
た。ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃ（Clontech, Palo
Alto, CA）に由来するものである。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩはデボ
ラ・ジョーンズ（Deborah Jones; Merck）が構築したものであり、サイトメガロ
ウイルスの直前（immediate early）プロモーター由来の「ＣＡＴ−ＴＡＴＡ」
配列の上流でクローニングされた「二分子（dyad）対称応答要素」の５連続コピ
ーを有する。そのプラスミドはまた、ウシ成長ホルモンポリＡ配列も有する。

【０３０６】 プラスミドｐＤＳＥ１００は、以下のように構築した。ＳＥＡＰコード配列を
コードする制限断片を、制限酵素ＥｃｏＲ１およびＨｐａＩを用いて、プラスミ
ドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃから切り取った。線状ＤＮＡ断片の末端を、大腸菌
ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウ断片で埋めた。消化物についてアガロースゲル
中での電気泳動を行い、１６９４塩基対断片を切り取ることで、ＳＥＡＰ遺伝子
を有する「平滑末端」ＤＮＡを単離した。ベクタープラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−
ＡＫＩを制限酵素Ｂｇｌ−ＩＩで線状とし、クレノウＤＮＡポリメラーゼＩで末
端を埋めた。ＳＥＡＰ ＤＮＡ断片をｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩベクターに平滑末
端連結し、連結生成物をＤＨ５−α大腸菌細胞（Gibco-BRL）に形質転換した。
形質転換体について、適当な挿入物についてスクリーニングを行い、制限断片配
置のマッピングを行った。クローニング接合点で、適切に配置された組換え構築
物の配列決定を行って、正確な配列を確認した。得られたプラスミドには、ＤＳ
ＥおよびＣＡＴ−ＴＡＴＡプロモーター要素の下流ならびにＢＧＨポリＡ配列の
上流にＳＥＡＰコード配列がある。

【０３０７】 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１の別途構築 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１は、ＳＥＡＰコード配列を含む
制限部分をプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩに連結することでも構築される。
ＳＥＡＰ遺伝子は、ｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰ由来である。

【０３０８】 プラスミドｐＤＳＥ１０１を以下のように構築した。ＳＥＡＰ遺伝子コード配
列の一部を含む制限断片を、制限酵素ＡｐａＩおよびＫｐｎＩを用いて、プラス
ミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰから切り取った。直鎖ＤＮＡ断片の末端を
、大腸菌ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウ断片で噛み戻した（chewed back）。
切断ＳＥＡＰ遺伝子を含む「平滑末端」ＤＮＡを、アガロースゲルでの消化物の
電気泳動および１９１０塩基対断片の切り取りによって単離した。Ｂｇｌ−ＩＩ
で切断し、大腸菌クレノウ断片ＤＮＡポリメラーゼで満たしておいたプラスミド
ｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩに、この１９１０塩基対断片を連結した。組換えプラス
ミドを挿入方向についてスクリーニングし、連結接合点から配列決定した。プラ
スミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩは、ＤＨＦＲマーカーおよびネオマイシンマーカ
ーを有するＥｃｏＲＩ断片を除去することで、プラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ
−ＤＨＦＲ（Whang, Y., Silberklang, M., Morgan, A., Munshi, S., Lenny, A
.B., Ellis, R.W., and Kieff, E. (1987) J. Virol., 61, 1796-1807）から得
られる。ｆｏｓプロモーター血清応答要素のコピー５個を既報の方法（Jones, R
.E., Defeo-Jones, D., McAvoy, E.M., Vuocolo, G.A., Wegrzyn, R.J., Haskel
l, K.M. and Oliff, A. (1991) Oncogene, 6, 745-751）に従って挿入して、プ
ラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩを形成した。

【０３０９】 プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰを以下のように構築した。以下の
オリゴを用いて、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリー（Clontech）からの２つの部分
で、ＳＥＡＰ遺伝子のＰＣＲを行った。

【０３１０】 センス鎖Ｎ−末端ＳＥＡＰ：5′ GAGAGGGAATTCGGGCCCTTCCTGCAT GCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGGGC 3′（配列番号４）。

【０３１１】 アンチセンス鎖Ｎ−末端ＳＥＡＰ：5′ GAGAGAGCTCGAGGTTAACCCGGGT GCGCGGCGTCGGTGGT 3′（配列番号５）。

【０３１２】 センス鎖Ｃ−末端ＳＥＡＰ：5′ GAGAGAGTCTAGAGTTAACCCGTGGTCC CCGCGTTGCTTCCT 3′（配列番号６）。

【０３１３】 アンチセンス鎖Ｃ−末端ＳＥＡＰ：5′ GAAGAGGAAGCTTGGTACCGCCACTG GGCTGTAGGTGGTGGCT 3′（配列番号７）。

【０３１４】 Ｎ−末端オリゴ類（配列番号４および配列番号５）を用いて、末端にＥｃｏＲ
Ｉ制限部位とＨｐａＩ制限部位を有する１５６０ｂｐのＮ−末端ＰＣＲ産物を得
た。アンチセンスＮ−末端オリゴ（配列番号５）は、ＨｐａＩ部位とともにＳＥ
ＡＰ遺伝子内に内部翻訳終止コドンを導入する。Ｃ−末端オリゴ類（配列番号６
および配列番号７）を用いて、ＨｐａＩ制限部位およびＨｉｎｄＩＩＩ制限部位
を含む４１２ｂｐのＣ−末端ＰＣＲ産物を増幅した。センス鎖Ｃ−末端オリゴ（
配列番号６）は、内部終止コドンとＨｐａＩ部位を導入するものである。次に、
Ｎ−末端アンプリコンをＥｃｏＲＩとＨｐａＩで消化させ、Ｃ−末端アンプリコ
ンをＨｐａＩとＨｉｎｄＩＩＩで消化させた。消化物のアガロースゲルでの電気
泳動および１５６０および４１２塩基対断片の単離によって、ＳＥＡＰ遺伝子の
各末端を含むこれら２個の断片を単離した。次に、ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩ
ＩＩで制限消化し、アガロースゲル上で単離しておいたベクターｐＧＥＭ７ｚｆ
（−）（Promega）に、これら２個の断片を同時連結した。得られたクローンｐ
ＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰは、アミノ酸類からのＳＥＡＰ遺伝子についての
コード配列を含む。

【０３１５】 構成的にＳＥＡＰを発現するプラスミドｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ａの構築 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードする配列をサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）ＩＥ
−１プロモーターの下流に配置することで、構成的にＳＥＡＰ蛋白を発現する発
現プラスミドを形成した。その発現プラスミドにはさらに、ＳＥＡＰ遺伝子に対
するＣＭＶイントロンＡ領域５′ならびにＳＥＡＰ遺伝子に対するウシ成長ホル
モン遺伝子３′の３′未翻訳領域も含まれる。

【０３１６】 ＣＭＶ直接（immediate）初期プロモーターを含むプラスミドｐＣＭＶＩＥ−
ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（Whang Y., Silberklang, M. Morgan, A., Munshi, S., Lenn
y, A. B., Ellis, R. W. and Kieff, E. (1987) J. Virol., 61: 1796-1807）を
、ＥｃｏＲＩで切断して２個の断片を得た。アガロース電気泳動によってベクタ
ー断片を単離し、再連結した。得られたプラスミドはｐＣＭＶ−ＡＫＩと称する
。次に、サイトメガロウィルスイントロンＡヌクレオチド配列を、ｐＣＭＶ−Ａ
ＫＩ中のＣＭＶ ＩＥ１プロモーターの下流に挿入した。イントロンＡ配列をゲ
ノムクローンバンクから単離し、ｐＢＲ３２２にサブクローニングすることで、
プラスミドｐ１６Ｔ−２８６を得た。部位指向的突然変異誘発を用いてイントロ
ンＡ配列をヌクレオチド１８５６（Chapman, B.S., Thayer, R.M., Vincent, K.
A. and Haigwood, N.L., Nuc. Acids Res., 19, 3979-3986）で突然変異させて
、ＳａｃＩ制限部位を除去した。突然変異イントロンＡ配列について、以下のオ
リゴを用いて、プラスミドｐ１６Ｔ−２８７からＰＣＲを行った。

【０３１７】 センス鎖：5′ GGCAGAGCTCGTTTAGTGAACCGTCAG 3′（配列番号８）。

【０３１８】 アンチセンス鎖：5′ GAGAGATCTCAAGGACGGTGACTGCAG 3′（配列番号９）。

【０３１９】 これら２個のオリゴによって、センスオリゴによって組み込まれたＳａｃＩ部
位とアンチセンスオリゴによって組み込まれたＢｇｌ−ＩＩ断片をを有する９９
１塩基対断片が得られる。ＰＣＲ断片をＳａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩによってト
リミングし、アガロースゲル上で単離する。ベクターｐＣＭＶ−ＡＫＩをＳａｃ
ＩおよびＢｇｌ−ＩＩで切断し、大きい方のベクター断片をアガロースゲル電気
泳動によって単離する。２個のゲル単離断片を、それらの個々のＳａｃＩ部位お
よびＢｇｌ−ＩＩ部位に連結することで、プラスミドｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡ
を得る。

【０３２０】 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードするＤＮＡ配列を、ベクターのＢｇｌ−ＩＩ部位
でｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡプラスミドに挿入する。ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄ
ＩＩＩを用いて、ＳＥＡＰ遺伝子をプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰ
（前述）から切り取る。得られた断片を、クレノウＤＮＡポリメラーゼおよびア
ガロースゲル電気泳動によってベクター断片から単離された１９７０塩基対断片
で満たす。Ｂｇｌ−ＩＩで消化し、クレノウＤＮＡポリメラーゼで末端を満たす
ことで、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターを形成する。ＳＥＡＰ断片をｐＣＭ
Ｖ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターに平滑末端連結することで、最終構築物を得る。形
質転換体について適切挿入物のスクリーニングを行い、制限断片の方向について
のマッピングを行った。適切に配向した組換え構築物についてクローニング接合
点を横切って配列決定することで、正確な配列を確認した。ｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ
−Ａという名称の生じたプラスミド（１９９８年８月２７日にブダペスト条約下
にＡＴＣＣに寄託した。ＡＣＴＴ名称）には、サイトメガロウィルス直接初期プ
ロモーターＩＥ−１およびイントロンＡ配列の下流およびウシホルモンポリ−Ａ
配列の上流に修飾ＳＥＡＰ配列がある。このプラスミドは、哺乳動物細胞にトラ
ンスフェクションされた時に、構成的にＳＥＡＰを発現する。

【０３２１】 構成的に発現するＳＥＡＰプラスミドｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ｂの別途構築 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードする配列をサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）ＩＥ
−１プロモーターの下流であって、ウシ成長ホルモン遺伝子の３′未翻訳（unst
ranslated）領域の上流に配置することで、構成的にＳＥＡＰ蛋白を発現する発
現プラスミドを形成することができる。

【０３２２】 ＣＭＶ直接初期プロモーターおよびウシ成長ホルモンポリ−Ａ配列を含むプラ
スミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（Whang Y., Silberklang, M. Morgan,
A., Munshi, S., Lenny, A. B., Ellis, R. W. and Kieff, E. (1987) J. Virol
., 61: 1796-1807）を、ＥｃｏＲＩで切断して２個の断片を得ることができる。
アガロース電気泳動によってベクター断片を単離し、再連結することができる。
得られたプラスミドはｐＣＭＶ−ＡＫＩと称する。次に、切断ＳＥＡＰ遺伝子を
コードするＤＮＡ配列を、ベクターの特有のＧｂｌ−ＩＩでｐＣＭＶ−ＡＫＩプ
ラスミドに挿入することができる。ＳＥＡＰ遺伝子を、ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎ
ｄＩＩＩを用いて、プラスミドｐＧＥＭｚｆ（−）／ＳＥＡＰ（前述）から切り
取る。その断片をクレノウＤＮＡポリメラーゼで満たし、１９７０塩基対断片を
アガロースゲル電気泳動によってベクター断片から単離する。Ｂｇｌ−ＩＩによ
る消化および末端でのクレノウＤＮＡポリメラーゼにもよる充填によって、ｐＣ
ＭＶ−ＡＫＩベクターが得られる。ＳＥＡＰ断片をベクターに平滑末端連結し、
連結反応物を大腸菌ＤＨ５α細胞にトランスフォームすることで、最終構築物を
得る。形質転換体について、適切な挿入に関するスクリーニングを行い、制限断
片の配向についてのマップを形成することができる。適切に配向した組換え構築
物についてクローニング接合点前後で配列決定することで、正確な配列が確認さ
れるものと考えられる。得られるプラスミドはｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ｂと称され
、サイトメガロウィルス直接初期プロモーターであるＩＥ１の下流であって、ウ
シ成長ホルモンポリ−Ａ配列の上流に修正ＳＥＡＰ配列を有する。このプラスミ
ドは、哺乳動物細胞にトランスフェクションされると、構成的にＳＥＡＰを発現
するものと考えられる。

【０３２３】 ミリスチル化ウィルス−Ｈ−ｒａｓ発現プラスミドｐＳＭＳ６００のクローニ
ング ウィルス−Ｈ−ｒａｓを有するＤＮＡ断片は、以下のオリゴを用いて、「ＨＢ
−１１」（１９９７年８月２７日にブダペスト条約下にＡＴＣＣで寄託されたも
ので、名称ＡＴＣＣ２０９２１８）からＰＣＲすることができる。

【０３２４】 センス鎖： 5′ TCTCCTCGAGGCCACCATGGGGAGTAGCAAGAGCAAGCCTAA GGACCCCAGCCAGCGCCGGATGACAGAATACAAGCTTGTGGTGG 3′（配列番号１０）。

【０３２５】 アンチセンス鎖： 5′ CACATCTAGATCAGGACAGCACAGACTTGCAGC 3′（配列番号１１）。

【０３２６】 ミリスチル化部位を含むｖ−ｓｒｃ遺伝子の最初のアミノ酸１５個をコードす
る配列を、センス鎖オリゴに組み込む。そのセンス鎖オリゴはまた、ＡＴＧ開始
部位に対して５′で直接「コザック（Kozak）」翻訳開始配列を至適化する。ウ
ィルス−ｒａｓＣ末端でのプレニル化を防止するため、Ｃ末端アンチセンスオリ
ゴにおいてＣ残基に代えてＧ残基とすることで、システイン１８６をセリンに突
然変異させることが考えられる。ＰＣＲプライマーオリゴは、５′末端でＸｈｏ
Ｉ部位を、３′末端でＸｂａＩ部位を導入する。そのＸｈｏＩ−ＸｂａＩ断片は
、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩで切断した哺乳動物発現プラスミドｐＣＩ（Promega
）に連結することができる。それによって、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモータ
ーから、組換えｍｙｒ−ウィルス−Ｈ−ｒａｓ遺伝子を構成的に転写したプラス
ミドｐＳＭＳ６００が得られる。

【０３２７】 ウィルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ発現プラスミドｐＳＭＳ６０１のクローニン
グ アミノ酸ＣＶＬＬをコードするＣ末端配列を有するウィルス−Ｈ−ｒａｓクロ
ーンは、以下のオリゴを用いたＰＣＲによって、「ＨＢ−１１」からクローニン
グすることができる。

【０３２８】 センス鎖： 5′ TCTCCTCGAGGCCACCATGACAGAATACAAGCTTGTGGTGG-3′（配列番号１２）。

【０３２９】 アンチセンス鎖： 5′ CACTCTAGACTGGTGTCAGAGCAGCACACACTTGCAGC-3′（配列番号１３）。

【０３３０】 センス鎖オリゴは、「コザック」配列を至適化し、ＸｈｏＩ部位を加える。該
アンチセンス鎖は、セリン１８９をロイシンに突然変異させ、ＸｂａＩ部位を加
える。該ＰＣＲ断片は、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩによってトリミングし、Ｘｈｏ
Ｉ−ＸｂａＩ切断ベクターｐＣＩ（Promega）に連結することができる。それに
よって、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターから、突然変異ウィルス−Ｈ−ｒ
ａｓ−ＣＶＬＬ遺伝子を構成的に転写したプラスミドｐＳＭＳ６０１が得られる
。

【０３３１】 細胞−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドｐＳＭＳ６２０のクローニング
以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（Clontech）から、ヒト細胞−Ｈ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことができ
る。

【０３３２】 センス鎖： 5′-GAGAGAATTCGCCACCATGACGGAATATAAGCTGGTGG-3′（配列番号１４）。

【０３３３】 アンチセンス鎖： 5′-GAGAGTCGACGCGTCAGGAGAGCACACACTTGC-3′（配列番号１５）。

【０３３４】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｈ−ｒ
ａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅するものである。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩ
によってＰＣＲ産生物の末端をトリミングした後、ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断突
然変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Promega）にｃ−Ｈ−ｒａｓ断片を連結
することができる。グルタミン−６１のロイシンへの突然変異を、メーカーの推
奨法および以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる。

【０３３５】 5′-CCGCCGGCCTGGAGGAGTACAG-3′（配列番号１６）。

【０３３６】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＥｃｏＲＩおよび
ＳａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１をｐＡｌｔｅｒ−１ベ
クターから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐＣ
Ｉ（Promega）に直接連結することができる。新たな組換えプラスミドｐＳＭＳ
６２０は、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６
１を構成的に転写するものである。

【０３３７】 ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６３０のクローニング
以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（Clontech）から、ヒトｃ−Ｎ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことができる
。

【０３３８】 センス鎖： 5′-GAGAGAATTCGCCACCATGACTGAGTACAAACTGGTGG-3′（配列番号１７）。

【０３３９】 アンチセンス鎖： 5′-GAGAGTCGACTTGTTACATCACCACACATGGC-3′（配列番号１８）。

【０３４０】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｎ−ｒ
ａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅するものである。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩ
によってＰＣＲ産生物の末端をトリミングした後、ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断突
然変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Promega）にｃ−Ｎ−ｒａｓ断片を連結
することができる。グリシン−１２のバリンへの突然変異を、メーカーの推奨法
および以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる。

【０３４１】 5′-GTTGGAGCAGTTGGTGTTGGG-3′（配列番号１９）。

【０３４２】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＥｃｏＲＩおよび
ＳａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−１
ベクターから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐ
ＣＩ（Promega）に直接連結することができる。新たな組換えプラスミドｐＳＭ
Ｓ６３０は、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ
−１２を構成的に転写するものである。

【０３４３】 ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６４０のクローニング
以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（Clontech）から、ヒトｃ−Ｋ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことができる
。

【０３４４】 センス鎖： 5′-GAGAGGTACCGCCACCATGACTGAATATAAACTTGTGG-3′（配列番号２０）。

【０３４５】 アンチセンス鎖： 5′-CTCTGTCGACGTATTTACATAATTACACACTTTGTC-3′（配列番号２１）。

【０３４６】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＫｐｎＩ
部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｋ−ｒａ
ｓをコードするＤＮＡ断片を増幅するものである。ＫｐｎＩおよびＳａｌＩによ
ってＰＣＲ産生物の末端をトリミングした後、ＫｐｎＩ−ＳａｌＩ切断突然変異
誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Promega）にｃ−Ｋ−ｒａｓ断片を連結するこ
とができる。システイン−１２のバリンへの突然変異を、メーカーの推奨法およ
び以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる。

【０３４７】 5′-GTAGTTGGAGCTGTTGGCGTAGGC-3′（配列番号２２）。

【０３４８】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＫｐｎＩおよびＳ
ａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−１ベ
クターから切り取り、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐＣＩ
（Promega）に直接連結することができる。新たな組換えプラスミドは、ｐＣＩ
ベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構成的に転
写するものである。

【０３４９】 ｃ−Ｋ−ｒａｓ４Ａ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６５０のクローニ
ング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（Clontech）から、ヒトｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことがで
きる。

【０３５０】 センス鎖： 5′-GAGAGGTACCGCCACCATGACTGAATATAAACTTGTGG-3′（配列番号２３）。

【０３５１】 アンチセンス鎖： 5′-CTCTGTCGACAGATTACATTATAATGCATTTTTTAATTTTCACAC-3′（配列番号２４）
。

【０３５２】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＫｐｎＩ
部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｋ４Ａ−
ｒａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅するものである。ＫｐｎＩおよびＳａｌＩ
によってＰＣＲ産生物の末端をトリミングした後、ＫｐｎＩ−ＳａｌＩ切断突然
変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Promega）にｃ−Ｋ−ｒａｓ４Ａ断片を連
結することができる。システイン−１２のバリンへの突然変異を、メーカーの推
奨法および以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる。

【０３５３】 5′-GTAGTTGGAGCTGTTGGCGTAGGC-3′（配列番号２５）。

【０３５４】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＫｐｎＩおよびＳ
ａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−
１ベクターから切り取り、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐ
ＣＩ（Promega）に直接連結することができる。新たな組換えプラスミドは、ｐ
ＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構
成的に転写するものである。

【０３５５】 ＳＥＡＰアッセイ ヒトＣ３３Ａ細胞（ヒト上皮癌−ＡＴＴＣ収集物）を、１０ｃｍ組織培養平板
で、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋１Ｘグルタミン
＋１Ｘ ＮＥＡＡに接種する。５％ＣＯ_２雰囲気下に３７℃で細胞を成長させて
、集密度を５０〜８０％とする。

【０３５６】 ＣａＰＯ_４法（Sambrook et al., 1989）によって、一時的トランスフェクシ
ョンを行う。そうして、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ、Ｍｙｒ−ｒａｓ
またはＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬについての発現プラスミドを、ＤＳＥ−ＳＥＡＰレ
ポーター構築物と同時沈殿させる（細胞をｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドでトラ
ンスフェクションした場合、ｒａｓ発現プラスミドは含まれない）。１０ｃｍ平
板の場合、２Ｘ ＨＢＳ緩衝液６００μＬを渦攪拌しながら、それにＣａＣｌ_２
−ＤＮＡ溶液６００μＬを滴下して、沈殿液１．２ｍＬを得る（以下の処方参照
）。これを室温で２０〜３０分間静置する。沈殿を形成させながら、Ｃ３３Ａ細
胞での培地をＤＭＥＭ（フェノールレッドのないもの；Gibcoカタログ番号＃３
１０５３−０２８）＋０．５％活性炭ストリッピングウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅｎ／
Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよび可欠アミノ酸）に代える。ＣａＰＯ_４−ＤＮＡ沈
殿物を細胞に滴下し、平板を緩やかに揺らして分散させる。５％ＣＯ_２雰囲気下
、３７℃でＤＮＡ取り込みを５〜６時間進行させる。

【０３５７】 ＤＮＡインキュベーション期間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプ
シン１ｍＬでトリプシン処理する。トリプシン処理細胞１ｍＬを、フェノールレ
ッドを含まないＤＭＥＭ＋０．２％活性炭ストリッピングウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅ
ｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよびＮＥＡＡ）１０ｍＬで希釈する。培地で希釈
した薬剤を容量１００μＬで加えてある９６ウェル微量定量プレート（１００μ
Ｌ／ウェル）でトランスフェクション細胞を平板培養する。ウェル当たりの最終
容量は２００μＬとし、１／２対数間隔の範囲で、各薬剤濃度を３連で繰り返す
。

【０３５８】 細胞と薬剤のインキュベーションを、ＣＯ_２下、３７℃で３６時間行う。イン
キュベーション期間終了後、細胞について、顕微鏡で細胞損傷の証拠を調べる。
次に、分泌されたアルカリホスファターゼを含む培地１００μＬを各ウェルから
取り、微小管列に移し入れ、６５℃で１時間熱処理することで、内因性アルカリ
ホスファターゼを失活させる（ただし、熱安定性分泌ホスファターゼは失活しな
い）。

【０３５９】 ルミネセンス試薬ＣＳＰＤ（登録商標）（Tropix, Bedford, Mass.）を用いる
ルミネセンスアッセイによって、熱処理培地について、アルカリホスファターゼ
のアッセイを行う。培地５０μＬをＣＳＰＤカクテル２００μＬと混合し、室温
で６０分間インキュベートする。ＭＬ２２００マイクロプレート光度計（Dynate
ch）を用いて、ルミネセンスをモニタリングする。ルミネセンスは、一時的に発
現される蛋白によって刺激されたｆｏｓレポーター構築物の活性化レベルを反映
したものである。

【０３６０】 １０ｃｍ平板の細胞についてのＤＮＡ−ＣａＰＯ_４沈殿物 Ｒａｓ発現プラスミド（１μｇ／μＬ）：１０μＬ ＤＳＥ−ＳＥＡＰプラスミド（１μｇ／μＬ）：２μＬ 剪断ウシ胸腺ＤＮＡ（１μｇ／μＬ）：８μＬ ２ＭＣａＣｌ_２：７４μＬ ｄＨ_２Ｏ：５０６μＬ。

【０３６１】 ２Ｘ ＨＢＳ緩衝液 ２８０ｍＭ ＮａＣｌ １０ｍＭ ＫＣｌ １．５ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ １２ｍＭブドウ糖 ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 最終ｐＨ＝７．０５。

【０３６２】 ルミネセンス緩衝液（２６ｍＬ） アッセイ緩衝液：２０ｍＬ エメラルド(Emerald)試薬（登録商標）（Tropix）：２．５ｍＬ １００ｍＭホモアルギニン：２．５ｍＬ ＣＳＰＤ試薬（登録商標）（Tropix）：１．０ｍＬ。

【０３６３】 アッセイ緩衝液 ０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ_３に０．０５Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３を加えて、ｐＨ９．５と
する。ＭｇＣｌ_２を１ｍＭとする。

【０３６４】 実施例２６ 用いているプロセシングアッセイは、デクルーらの報告（DeClue et al., Can
cer Research 51, 712-717, 1991）に記載のアッセイの変法である。

【０３６５】 Ｋ４Ｂ−Ｒａｓプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１（ヒト膵臓癌）細胞またはウィルス−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ形質転換Ｒａ
ｔ１細胞を用いて、蛋白プロセシングの分析を行う。１００ｍｍシャーレ中の半
集密細胞に、所望の濃度の被験化合物、ロバスタチンまたは溶媒のみを含む培地
（２％ウシ胎仔血清を補給した血清メチオニンを含まないＲＰＭＩ、またはそれ
ぞれ２００ｍＭ グルタミン（Gibco）、２％ウシ胎仔血清０．０３５ｍＬを補
給したシステインを含まない／メチオニンを含まないＤＭＥＭ）３．５ｍＬを入
れる。イソプレノイド生合成経路での律速段階を阻害することで細胞におけるＲ
ａｓプロセシングを遮断する化合物であるロバスタチン（５〜１０μＭ）で処理
した細胞を陽性対照として用いる。被験化合物は１０００倍濃縮ＤＭＳＯ溶液と
して調製して、最終溶媒濃度０．１％となるようにする。３７℃で２時間インキ
ュベーションした後、２０４μＣｉ／ｍＬ［^３５Ｓ］Ｐｒｏ−Ｍｉｘ（Amersham
、細胞標識用）を加える。

【０３６６】 標識アミノ酸混合物を導入した後、細胞をさらに（代表的には６〜２４時間）
３７℃でインキュベートする。培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄する。
細胞を冷ＰＢＳ１ｍＬ中に掻き取り、遠心によって回収し（室温で１００００×
ｇにて１０秒間）、細胞溶解緩衝液（１％ＮｏｎｉｄｅｔＰ−４０、２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５
％デオキシコレート、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μｇ／ｍＬ ＡＥ
ＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチンおよび２μｇ
／ｍＬアンチパイン）１ｍＬ中で渦撹拌することで溶解させる。溶解物を４℃に
て１５０００×ｇで１０分間遠心し、上清を保存する。

【０３６７】 Ｋｉ４Ｂ−Ｒａｓの免疫沈殿には、等量の蛋白を含む溶解物上清のサンプルを
利用する。蛋白濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフォー
ド法によって求める。適切な容量の溶解物をＤＴＴを含まない溶解緩衝液で１ｍ
Ｌとし、ｐａｎＲａｓモノクローナル抗体Ｙ１３−２５９ ８μｇを加える。蛋
白／抗体混合物を、氷上にて４℃で２４時間インキュベートする。４℃で４５分
間回転させることで、ラットＩｇＧに対するウサギ抗血清（Cappel）でコーティ
ングしたパンソルビン（pansorbin；Calbiochem）上に免疫複合体を回収する。
ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害薬を含まない溶解緩衝液１ｍＬで３
回洗浄し、溶出緩衝液（１０ｍＭ ＴｒｉｓｐＨ７．４、１％ＳＤＳ）１００μ
Ｌに再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲａｓを溶出させ
、その後ビーズを簡単な遠心（室温にて１５０００×ｇで３０秒間）によってペ
レットとする。

【０３６８】 キルステン（Kirsten）−ｒａｓ特異的モノクローナル抗体ｃ−Ｋ−ｒａｓ Ａｂ−１（Calbiochem）２μｇを含む希釈緩衝液（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１
００、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．
４））１ｍＬに上清を加える。この第２の蛋白／抗体混合物を氷上にて４℃で１
〜２時間インキュベートする。４℃で４５分間回転させることで、ラットＩｇＧ
に対するウサギ抗血清（Cappel）でコーティングしたパンソルビン（Calbiochem
）上に免疫複合体を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害薬を
含まない溶解緩衝液１ｍＬで３回洗浄し、レムリ（Laemmli）サンプル緩衝液に
再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲａｓを溶出させ、そ
の後ビーズを簡単な遠心によってペレットとする。上清について、１２％アクリ
ルアミドゲル（ビスアクリルアミド：アクリルアミド、１：１００）上でのＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥを行い、螢光写真撮影によってＲａｓを肉眼観察できるようにする
。

【０３６９】 ｈＤＪプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１細胞を２４ウェルアッセイプレートに接種する。各被験化合物につ
いて、１／２対数段階で最低７種類の濃度で細胞を処理する、最終溶媒（ＤＭＳ
Ｏ）濃度は０．１％である。媒体のみの対照を各アッセイプレートに含める。細
胞を３７℃／５％ＣＯ_２で２４時間処理する。

【０３７０】 次に、成長培地を吸引し、サンプルをＰＢＳで洗浄する。細胞を、５％２−メ
ルカプトエタノールを含むＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液で溶解させ、９５℃
で５分間加熱する。氷上で１０分間冷却した後、ヌクレアーゼ混合物を加えて、
サンプルの粘度を低下させる。

【０３７１】 プレートをさらに１０分間氷上でインキュベートする。サンプルを予め成形し
ておいた８％アクリルアミドゲル上の乗せ、１５ｍＡ／ゲルで３〜４時間電気泳
動を行う。次にサンプルを、ウェスタンブロッティングによってゲルからＰＶＤ
Ｆ膜に移す。

【０３７２】 ２％脱脂粉乳を含む緩衝液中で膜を１時間以上遮断する。次に、膜をｈＤＪ−
２に対するモノクローナル抗体（Neomarkersカタログ番号ＭＳ−２２５）で処理
し、洗浄し、アルカリホスファターゼ接合二次抗体で処理する。次に、膜を蛍光
検出試薬で処理し、蛍光画像装置で走査する。

【０３７３】 各サンプルについて、ｈＤＪの未プレニル種（移動が相対的に遅い種）に相当
する総シグナルのパーセントを密度計測によって計算する。用量−応答曲線およ
びＥＣ_５０値を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアでの４パラメータ曲線適合を
用いて得る。

【０３７４】 実施例２７ Ｒａｐ１プロセシング阻害アッセイ 手順Ａ： 実施例２６に記載の方法に従って、細胞を標識、インキュベートおよび溶解す
る。

【０３７５】 Ｒａｐ１の免疫沈殿には、等量の蛋白を含む溶解物上清のサンプルを利用する
。蛋白濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフォード法によ
って求める。適切な容量の溶解物をＤＴＴを含まない溶解緩衝液で１ｍＬとし、
Ｒａｐ１抗体Ｒａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（Santa Cruz Biotech）２μｇを
加える。蛋白／抗体混合物を、氷上にて４℃で１時間インキュベートする。４℃
で４５分間回転させることで、パンソルビン（Calbiochem）上に免疫複合体を回
収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害薬を含まない溶解緩衝液１
ｍＬで３回洗浄し、溶出緩衝液（１０ｍＭ ＴｒｉｓｐＨ７．４、１％ＳＤＳ）
１００μＬに再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲａｐ１
を溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心（室温にて１５０００×ｇで３０秒間）
によってペレットとする。

【０３７６】 Ｒａｐ１抗体Ｒａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（Santa Cruz Biotech）２μｇ
を含む希釈緩衝液（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０
ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４））１ｍＬに上清を加える。
この第２の蛋白／抗体混合物を氷上にて４℃で１〜２時間インキュベートする。
４℃で４５分間回転させることで、パンソルビン（Calbiochem）上に免疫複合体
を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害薬を含まない溶解緩衝
液１ｍＬで３回洗浄し、レムリサンプル緩衝液に再懸濁させる。９５℃で５分間
加熱することでビーズからＲａｐ１を溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心によ
ってペレットとする。上清について、１２％アクリルアミドゲル（ビスアクリル
アミド：アクリルアミド、１：１００）上でのＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、螢光写
真撮影によってＲａｐ１を肉眼観察できるようにする。

【０３７７】 手順Ｂ： ＰＳＮ−１細胞を１０ｃｍプレートで各３〜４日ごとに継代培養して、ほぼ集
密なプレート１：２０および１：４０に分ける。アッセイを行う前日に、細胞を
１５ｃｍプレートで平板培養して、各アッセイで同段階の集密度が確保されるよ
うにする。これら細胞についての培地は、１５％ウシ胎仔血清および１×Ｐｅｎ
／Ｓｔｒｅｐ抗生物質混合物を加えたＲＰＭ１ １６４０（Gibco）である。

【０３７８】 アッセイ当日、トリプシン処理によって細胞を１５ｃｍプレートから回収し、
培地で細胞４０００００個／ｍＬまで希釈する。これら希釈細胞０．５ｍＬを、
２４ウェルプレートの各ウェルに加え、ウェル当たりの最終細胞数を２００００
０個とする。次に、細胞を３７℃で終夜成長させる。

【０３７９】 アッセイ対象の化合物を１／２対数希釈でＤＭＳＯで希釈する。アッセイ対象
の最終濃度範囲は、０．１〜１００μＭである。各化合物当たり４種類の濃度が
代表的である。それらの化合物を希釈して、各濃度が最終濃度の１０００倍とな
るようにする（すなわち、１０μＭデータ点の場合、１０ｍＭの化合物原液が必
要である）。

【０３８０】 各１０００倍化合物原液２μＬを培地１ｍＬで希釈して、２倍化合物原液を得
る。培地対照溶液（培地１ｍＬに対してＤＭＳＯ２μＬ）を用いる。２倍化合物
原液０．５ｍＬを細胞に加える。

【０３８１】 ２４時間後、培地をアッセイプレートから吸引する。各ウェルをＰＢＳ１ｍＬ
で洗浄し、ＰＢＳを吸引する。５％２−メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥサンプル緩衝液（Novex）１８０μＬを各ウェルに加える。アッセイプレ
ート用アダプターを含む加熱ブロック（heat block）を用いて、プレートを１０
０℃で５分間加熱する。プレートを氷上に置く。１０分後、ウェル当たりＲＮＡ
ｓｅ／ＤＮａｓｅ混合物２０μＬを加える。この混合物は１ｍｇ／ｍＬ ＤＮａ
ｓｅＩ（Worthington Enzymes）、０．２５ｍｇ／ｍＬ ＲｎａｓｅＡ（Worthin
gton Enzymes）、０．５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）および５０ｍＭ
ＭｇＣｌ_２である。プレートを氷上に１０分間放置する。サンプルをゲルに負荷
するかあるいは用時まで−７０℃で保管する。

【０３８２】 各アッセイプレート（通常、３種類の化合物（それぞれ４点滴定で）と対照）
が、１５ウェルの１４％Ｎｏｖｅｘゲルを必要とする。各サンプル２５μＬをゲ
ルに負荷する。ゲルを約３．５時間にわたり１５ｍＡで動かす（run）。ゲルが
十分に離れて移動して、２１ｋｄ（Ｒａｐ１）と２９ｋｄ（Ｒａｂ６）との間で
十分な分離が得られるようにすることが重要である。

【０３８３】 次に、ゲルをＮｏｖｅｘプレカットＰＶＤＦ膜に３０Ｖ（定電圧）で１．５時
間移動させる。移動後直ちに、ウェスタン遮断緩衝液（２％脱脂粉乳を含むウェ
スタン洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０））２０ｍＬ中で終夜遮
断する。週末にかけて遮断する場合は、０．０２％アジ化ナトリウムを加える。
膜をゆっくり揺らしながら４℃で遮断する。

【０３８４】 遮断液を廃棄し、抗Ｒａｐ１抗体（Santa Cruz Biochemical SC1482）を１：
１０００で（ウェスタン遮断緩衝液で希釈）含み、抗Ｒａｂ６抗体（Santa Cruz
Biochemical SC310）を１：５０００で（ウェスタン遮断緩衝液で希釈）含む新
鮮な遮断液２０ｍＬを加える。軽く揺らしながら、膜を室温で１時間インキュベ
ートする。遮断液を廃棄し、膜をウェスタン洗浄緩衝液によって各洗浄１５分間
にて３回洗浄する。２種類のアルカリホスファターゼ接合抗体（アルカリホスフ
ァターゼ接合抗ヤギＩｇＧおよびアルカリホスファターゼ接合抗ウサギＩｇＧ［
Santa Cruz Biochemical］）のそれぞれを１：１０００で（ウェスタン遮断緩衝
液で希釈）含む遮断液２０ｍＬを加える。膜を１時間インキュベートし、前述の
ように３回洗浄する。

【０３８５】 ゲル当たりアマシャム（Amersham）ＥＣＦ検出試薬約２ｍＬをオーバーヘッド
透明シート（ECF）に乗せ、検出試薬上に、ＰＶＤＦ膜を下方を向くように乗せ
る。それを１分間インキュベートし、次に膜を新鮮な透明シート上に乗せる。

【０３８６】 現像した透明シートを蛍光画像装置で走査し、検出可能なＲａｐ１ａウェスタ
ンシグナルを生じる化合物の最低濃度からＲａｐ１ａ最小阻害濃度を求める。使
用されるＲａｐ１ａ抗体は、未プレニル化／未プロセシングＲａｐ１ａのみを識
別するものであることから、検出可能なＲａｐ１ａウェスタンシグナルの有無が
Ｒａｐ１ａプレニル化の阻害を示す。

【０３８７】 手順Ｃ： 本手順によって、Ｒａｐ１ａプロセシングの阻害についてのＥＣ_５０を求める
ことができる。以下のような変更を加え、手順Ｂに記載の方法に従ってアッセイ
を行う。１５ｍＡ／ゲルで２．５〜３時間にわたり、予め成形しておいた１０％
から２０％勾配アクリルアミドミニゲル（Novex Inc.）上でサンプル２０μＬを
移動させる。プレニル化型および未プレニル化型のＲａｐ１ａを、ポリクローナ
ル抗体（Ｒａｐ１／Ｋｒｅｖ−１ Ａｂ＃１２１；Santa Cruz Research製品番
号ｓｃ−６５）と次にアルカリホスファターゼ接合抗ウサギＩｇＧ抗体を用いた
ブロッティングによって検出する。Ｒａｐ１ａ総量に対する未プレニル化Ｒａｐ
１ａのパーセントを、Ｉｍａｇｅｑｕａｎｔ（登録商標）ソフトウェア（Molecu
lar Dynamics）を用いるピーク積算によって求める。プレニル化蛋白の見かけの
分子量が相対的に大きいことで、未プレニル化Ｒａｐ１ａはプレニル化蛋白と識
別される。ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアでの４−パラメータ曲線適合を用い
て、用量−応答曲線およびＥＣ_５０値を得る。

【０３８８】 実施例２８ in vivo腫瘍成長阻害アッセイ（ヌードマウス） 癌細胞成長の阻害薬としてのin vivoでの効力は、当業界で公知のいくつかの
方法によって確認することができる。そのようなin vivo効力試験の例は、コー
ルらの文献に記載されている（N.E.Kohl et al., Nature Medicine, 1: 792-797
(1995)およびN.E.Kohl et al., Proc.Nat.Acad.Sci., U.S.A., 91: 9141-9145
(1994)）。

【０３８９】 腫瘍遺伝子で突然変異させたヒトＨａ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓで形質転換
させた齧歯動物線維芽細胞（ＤＭＥＭ塩１ｍＬ中、細胞１０^６個／動物）を、第
０日に、８〜１２週齢雌ヌードマウス（Harlan）の左脇腹に皮下注射する。各腫
瘍遺伝子群のマウスを無作為に、媒体投与群、化合物投与群または併用投与群に
割り付ける。動物には、第１日から開始して実験期間中毎日、皮下投与を行う。
別法として、連続注入ポンプによって、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻
害薬を投与することができる。化合物、併用化合物または媒体を、総容量０．１
ｍＬで投与する。全ての媒体投与動物が直径０．５〜１．０ｃｍの病変を示した
時点で、代表的には細胞を注射してから１１〜１５日後に、腫瘍を切除し、秤量
する。各細胞系についての各投与群における腫瘍の平均重量を計算する。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 27/02 27/02 31/10 31/10 31/12 31/12 31/14 31/14 35/00 35/00 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 515/08 Ｃ０７Ｄ 515/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 デインスモア，クリストフアー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ストツカー，ジエラルド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 アンソニー，ネビル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ビシヨア，ダグラス・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シツカローン，テレンス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 デソルムズ，エス・ジエーン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C072 AA03 AA06 BB02 BB07 BB08 CC02 CC03 CC04 CC11 CC12 DD07 EE09 FF05 GG06 GG07 GG09 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 BC38 GA09 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA01 ZA33 ZA36 ZA75 ZA81 ZB26 ZB33 ZC20 ZC75

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ａの化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩
   または立体異性体。 【化１】 ［式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ^１０Ｏ
   −、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ
   ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −； ｃ）未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
   上の置換基が、未置換もしくは置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケ
   ニル、アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択されるもの から選択され；あるいは ２個のＲ^１ａ、２個のＲ^１ｂ、２個のＲ^１ｃまたは２個のＲ^１ｅが同一炭素上
   で一体となって−（ＣＨ_２）_ｖ−を形成していても良く； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２または ｈ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されている、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリ
   ールから選択され； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 １）水素、 ２）Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−ならびに ３）未置換であるかあるいは ａ）Ｒ^１０Ｏ−、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１０、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環、 ｊ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、 ｋ）（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、 ｌ）Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｍ）Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、 ｎ）ＣＮおよび ｏ）ＮＯ_２ から選択される１以上の置換基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、複素環、アリ
   ール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホ
   ニル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 から選択されるか；あるいは Ｒ^６とＲ^７が一体となって環を形成していても良く； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロ
   アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
   ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ
   、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ま
   たはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるか、あるいは未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは
   置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（
   Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
   （ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロアルキル、
   Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−
   、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるかあるいはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ
   ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（
   Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置
   換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換ベンジル、
   未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換アリールおよび未
   置換もしくは置換複素環から選択され； Ｒ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３パーフルオロアルキ
   ル、未置換もしくは置換ベンジル、未置換もしくは置換アリール、未置換もしく
   は置換複素環、ならびに未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換
   複素環で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
   ）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
   ）_２−、Ｓ（Ｏ）_ｍおよび−Ｃ（Ｒ^１ｄ）_２−から選択され； Ｗはヘテロアリールであり； Ｖは、 ａ）ヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｘは独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）
   ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ
   ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択さ
   れ； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環から選
   択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１以上の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
   ル、 ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； Ｚ^２は、結合、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環
   から選択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１以上の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
   ル、 ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４であり； ｖは２〜６である。］
2. 【請求項２】 下記式Ａで表される請求項１に記載の化合物あるいは該化合
   物の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化２】 ［式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^１ｄおよびＲ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル
   、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（
   ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０） _２ またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−； ｃ）未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
   上の置換基が、未置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアル
   キル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（
   Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（
   Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２およびＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択されるもの から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１または ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換されている、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリ
   ールから選択され； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１または ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２ で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、複素環、アリール、
   アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか
   ら選択されるか；あるいは Ｒ^６とＲ^７が一体となって環を形成していても良く； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０ シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロ
   アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１２Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）
   ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ
   、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ま
   たはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるか、あるいは未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは
   置換複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（
   Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ
   （ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（
   Ｒ^１０）_２またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロアルキル、
   Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−
   、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、
   Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるかあるいはパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ
   ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（
   Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置
   換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、未置換もしくは置換
   アリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換アリールおよび未
   置換もしくは置換複素環から選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
   ）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
   ）_２−、Ｓ（Ｏ）_ｍおよび−Ｃ（Ｒ^１ｄ）_２−から選択され； Ｗはヘテロアリールであり； Ｖは、 ａ）ヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ
   （Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換ヘテロアリー
   ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１以上の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； Ｚ^２は、結合、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環
   から選択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１以上の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
3. 【請求項３】 下記式Ａで表される請求項２に記載の化合物あるいは該化合
   物の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化３】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃおよびＲ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであって、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
   上の置換基が、未置換もしくは置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケ
   ニル、Ｒ^１０Ｏ−および−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択されるもの から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
   れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリールおよび複素
   環から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６ア
   ルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオ
   ロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２ 、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ま
   たはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル
   、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−
   、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によ
   って置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素； ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロ
   アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；および ｃ）未置換であるかあるいはＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、（Ｒ^１０） _２ Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１Ｏ
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、未置換もしくは置換
   アリールおよび未置換もしくは置換複素環から選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換アリールおよび未
   置換もしくは置換複素環から選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
   ）_２−およびＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^２は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−
   、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ
   ）_２−、Ｓ（Ｏ）_ｍおよび−Ｃ（Ｒ^１ｄ）_２−から選択され； Ｖは、 ａ）イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソ
   キノリニルおよびチエニルから選択されるヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｗは、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニルまた
   はイソキノリニルから選択されるヘテロアリールであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
   −、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
   ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは独立に、１個ま
   たは２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； Ｚ^２は、結合、未置換もしくは置換アリールおよび未置換もしくは置換複素環
   から選択され；その置換アリールまたは置換複素環は独立に、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
4. 【請求項４】 下記式Ｂで表される請求項１に記載の化合物あるいは該化合
   物の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化４】 ［式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル から選択され； Ｒ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
   れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは１個もしくは２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリールまたは複素環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環ア
   ルキル環、複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル
   、ヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ２} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
   されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
   置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
   選択され； Ｒ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換ベンジル、
   未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、ならびに未置換もし
   くは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アル
   キルから選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｖは、 ａ）イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソ
   キノリニルおよびチエニルから選択されるヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｘは独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ
   （Ｏ）_ｍから選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環から選
   択され；その置換アリールまたは置換複素環は独立に、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
   ル ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
5. 【請求項５】 下記式Ｂで表される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容
   される塩または立体異性体。 【化５】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
   れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
   −、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されてい
   るＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
   されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
   置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
   選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｖは、 ａ）イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソ
   キノリニルおよびチエニルから選択されるヘテロアリールおよび ｂ）アリール から選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
   −、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
   ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは独立に、１個ま
   たは２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
6. 【請求項６】 下記式Ｃ−１で表される請求項４に記載の化合物あるいは該
   化合物の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化６】 ［式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル から選択され； Ｒ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
   れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
   −、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ _１ 〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ２} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
   されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
   置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
   選択され； Ｒ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置換ベンジル、
   未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、ならびに未置換もし
   くは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アル
   キルから選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｖはフェニルまたはピリジルであり； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
   −、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
   ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１個または２
   個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
7. 【請求項７】 下記式Ｃで表される請求項５に記載の化合物あるいは該化合
   物の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化７】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
   れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
   −、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されてい
   るＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
   されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
   置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
   選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは独立に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、
   −ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ ^１０ ）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ
   （Ｏ）_ｍから選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
   ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１個または２
   個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
8. 【請求項８】 下記式Ｄで表される請求項６に記載の化合物あるいは該化合
   物の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化８】 ［式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル から選択され； Ｒ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
   れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは１個もしくは２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリール、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環ア
   ルキル環、アリール、アロイル、アリールスルホニルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ２} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
   されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０およびＲ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置
   換ベンジルおよび未置換もしくは置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
   選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
   −、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環から選
   択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
   ル ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
9. 【請求項９】 下記式で表される請求項７に記載の化合物あるいは該化合物
   の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化９】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
   はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
   、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
   れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
   −、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０− から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
   されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
   置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
   選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
   −、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
   ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１個または２
   個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
10. 【請求項１０】 下記式Ｅで表される請求項６に記載の化合物あるいは該化
    合物の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化１０】 ［式中、 Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
    はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
    、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
    ル から選択され； Ｒ^１ｅは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
    はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
    れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、Ｈ；未置換であるかまたは１個もしくは２個の ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）アリール、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１１、 ｆ）−ＳＯ_２Ｒ^１１、 ｇ）Ｎ（Ｒ^１０）_２、 ｈ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０多環アルキル環 で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０多環ア
    ルキル環、アリール、アロイル、アリールスルホニルから選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
    ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ２} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
    されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０およびＲ^１２は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、未置換もしくは置
    換ベンジルおよび未置換もしくは置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
    選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
    −、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換複素環から選
    択され；その置換アリールまたは置換複素環は、１個または２個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｈ）−Ｓｉ（Ｃ_１−４アルキル）_３または ｉ）Ｃ_１−４パーフルオロアルキル で置換されたＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニルまたはＣ_２−８アルキニ
    ル ２）置換もしくは未置換アリールまたは置換もしくは未置換複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^４、 １１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、 １２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６または １３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
11. 【請求項１１】 下記式Ｅで表される請求項７に記載の化合物あるいは該化
    合物の医薬的に許容される塩または立体異性体。 【化１１】 ［式中、 Ｒ^１ａおよびＲ^１ｅは独立に、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは独立に、 ａ）水素 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２また
    はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルおよび ｃ）未置換であるかあるいはアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル
    、Ｒ^１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキ
    ル から選択され； Ｒ^４は、未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ハロゲンまたは ｃ）アリールまたは複素環 で置換されている、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキルから選択さ
    れ； Ｒ^６およびＲ^７は独立に、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ ^１０ Ｃ（Ｏ）−またはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）−、および ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）
    −、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０− から選択され； Ｒ^８は独立に、 ａ）水素； ｂ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
    ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −；および ｃ）未置換もしくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２またはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換
    されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素またはメチルであり； Ｒ^１０は独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジルおよび未置換もしくは
    置換アリールから選択され； Ｒ^１１は独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよび未置換もしくは置換アリールから
    選択され； Ａ^１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−およびＯから選択され； Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）
    −、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−およびＳ（Ｏ） _ｍ から選択され； Ｚ^１は、未置換もしくは置換アリールまたは未置換もしくは置換ヘテロアリー
    ルから選択され；その置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、１個または２
    個の １）未置換であるかあるいは ａ）Ｃ_１−４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ^６Ｒ^７、 ｃ）Ｃ_３−６シクロアルキル、 ｄ）アリールもしくは複素環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７ で置換されたＣ_１−４アルキル、 ２）アリールまたは複素環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ^６、 ５）ＮＲ^６Ｒ^７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ_２、 ８）ＣＦ_３、 ９）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７または １１）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル で置換されており； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは２、３または４であり； ｒは０〜５であり； ｓは独立に０、１、２または３であり； ｔは１、２、３または４である。］
12. 【請求項１２】 １８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６
    −ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシク
    ロノナデシン−９−カルボニトリル（１）； １７，１８−ジヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテ
    ノ−１２Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシ
    クロオクタデシン−９−カルボニトリル（２）； （±）−１７，１８，１９，２０−テトラヒドロ−１９−フェニル−５Ｈ−６
    ，１０：１２，１６−ジメテノ−２１Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１
    １］オキサジアザシクロノナデシン−９−カルボニトリル（３）； ２１，２２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２３Ｈ−ベ
    ンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，８，１１］オキサジアザシクロノナデ
    シン−９−カルボニトリル（４）； ２２，２３−ジヒドロ−２３−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６
    −ジメテノ−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１２］オ
    キサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（５）； ２２，２３−ジヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２
    ４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１１］オキサジアザエイ
    コシン−９−カルボニトリル（６）； ２２，２３−ジヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２
    ３−メチル−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１１］オ
    キサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（７）； （±）−５−ヒドロキシ−５−メチル−２４−オキソ−２１，２２，２３，２
    ４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ−ベンゾ［
    ｏ］イミダゾ［４，３−ｈ］［１，９，１２］オキサジアザシクロヘンエイコシ
    ン−９−カルボニトリル（８）； １７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１
    ２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［
    １，８，１２，１６］オキサトリアザ−シクロドコシン−９−カルボニトリル（
    ９）； ３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−
    ６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３
    ，４−ｈ］［１，８，１２，１６］−オキサトリアザシクロドコシン−９−カル
    ボニトリル（１０）； ２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１
    ８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５
    Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキ
    サトリアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１１）； ２４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１８−エチル−３−メチル−１７−オ
    キソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−
    ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１
    ２，１６］オキサトリアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１２）； １８−エチル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラ
    ヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ
    ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコシ
    ン−９−カルボニトリル（１３）； ２４−アセチル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テト
    ラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［
    ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコ
    シン−９−カルボニトリル（１４）； ３−メチル−２４−メチルスルホニルエチル−１７−オキソ−１７，１８，２
    ３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２
    ６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリ
    アザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１５）； ３，２４−ジメチル−１７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ
    −５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミ
    ダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザシクロドコシン−９
    −カルボニトリル（１６）； １７，１８−ジヒドロ−１５−ヨード−３−メチル−１７−オキソ−５Ｈ−６
    ，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１
    ，８，１２］オキサジアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリル（１７）； １７，１８−ジヒドロ−３−メチル−１７−オキソ−１５−フェニル−５Ｈ−
    ６，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［
    １，８，１２］オキサジアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル（１８
    ）； トランス−１５−［２−（３−クロロフェニル）エテニル］−１７，１８−ジ
    ヒドロ−３−メチル−１７−オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
    １９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２］オキサジアザシクロ
    オクタデシン−９−カルボニトリル（１９）； １８−ベンジル−１７，１８−ジヒドロ−１５−ヨード−３−メチル−１７−
    オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ［
    ３，４−ｈ］［１，８，１２］オキサジアザ−シクロオクタデシン−９−カルボ
    ニトリル（２０） から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩または立体異
    性体。
13. 【請求項１３】 ２２，２３−ジヒドロ−２３−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−６
    ，１０：１２，１６−ジメテノ−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］
    ［１，８，１２］オキサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（５）： 【化１２】 である請求項１２に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩また
    は立体異性体。
14. 【請求項１４】 ２２，２３−ジヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−６，１０：１２，
    １６−ジメテノ−２４Ｈ−ベンゾ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，８，１１
    ］オキサジアザエイコシン−９−カルボニトリル（６）： 【化１３】 である請求項１２に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩また
    は立体異性体。
15. 【請求項１５】 １７−オキソ−１７，１８，２３，２４−テトラヒドロ−
    ５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダ
    ゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサトリアザ−シクロドコシン−９
    −カルボニトリル（９）： 【化１４】 である請求項１２に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩また
    は立体異性体。
16. 【請求項１６】 １８−エチル−３−メチル−１７−オキソ−１７，１８，
    ２３，２４−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２５Ｈ，
    ２６Ｈ−ベンゾ［ｎ］イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１２，１６］オキサト
    リアザシクロドコシン−９−カルボニトリル（１３）： 【化１５】 である請求項１２に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩また
    は立体異性体。
17. 【請求項１７】 １７，１８−ジヒドロ−１５−ヨード−３−メチル−１７
    −オキソ−５Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１９Ｈ，２０Ｈ−イミダゾ
    ［３，４−ｈ］［１，８，１２］オキサジアザシクロオクタデシン−９−カルボ
    ニトリル（１７）： 【化１６】 である請求項１２に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩また
    は立体異性体。
18. 【請求項１８】 医薬用担体および該担体中に分散した治療上有効量の請求
    項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
19. 【請求項１９】 医薬用担体および該担体中に分散した治療上有効量の請求
    項４に記載の化合物を含有する医薬組成物。
20. 【請求項２０】 医薬用担体および該担体中に分散した治療上有効量の請求
    項８に記載の化合物を含有する医薬組成物。
21. 【請求項２１】 医薬用担体および該担体中に分散した治療上有効量の請求
    項１２に記載の化合物を含有する医薬組成物。
22. 【請求項２２】 処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項
    １８に記載の組成物を投与する段階を有する、プレニル蛋白トランスフェラーゼ
    の阻害方法。
23. 【請求項２３】 処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項
    ２１に記載の組成物を投与する段階を有する、プレニル蛋白トランスフェラーゼ
    の阻害方法。
24. 【請求項２４】 癌治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請
    求項１８に記載の組成物を投与する段階を有する癌治療方法。
25. 【請求項２５】 癌治療を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請
    求項２１に記載の組成物を投与する段階を有する癌治療方法。
26. 【請求項２６】 処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求
    項１８に記載の組成物を投与する段階を有する、神経線維腫性良性増殖性障害の
    治療方法。
27. 【請求項２７】 処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求
    項１８に記載の組成物を投与する段階を有する、網膜血管新生に関係する視覚消
    失の治療方法。
28. 【請求項２８】 処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求
    項１８に記載の組成物を投与する段階を有する、デルタ型肝炎ウィルスおよび関
    連ウィルス感染の治療方法。
29. 【請求項２９】 処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求
    項１８に記載の組成物を投与する段階を有する、再狭窄の予防方法。
30. 【請求項３０】 処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求
    項１８に記載の組成物を投与する段階を有する、多嚢胞性腎臓疾患の治療方法。
31. 【請求項３１】 放射線療法との併用で治療上有効量の請求項１８に記載の
    組成物を用いる、腫瘍細胞に放射線感受性を与える方法。
32. 【請求項３２】 抗新生物剤との併用で治療上有効量の請求項１８に記載の
    組成物を使用して癌を治療する方法。
33. 【請求項３３】 前記抗新生物剤がパクリタクセルである請求項３１に記載
    の方法。
34. 【請求項３４】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることで製造される医薬組成物。
35. 【請求項３５】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。