JP2002521448A

JP2002521448A - 胃食道逆流疾患を治療するための方法および組成物

Info

Publication number: JP2002521448A
Application number: JP2000562019A
Authority: JP
Inventors: マッカロー，ジョン，アール．; ジェルッシ，トーマス，ピー．
Original assignee: セプラコアインコーポレーテッド
Priority date: 1998-07-28
Filing date: 1999-07-23
Publication date: 2002-07-16
Also published as: AU5126099A; EA200100188A1; CN1320036A; NZ509671A; PL345764A1; NO20010464D0; TR200100921T2; BG105218A; BR9912581A; US20040044039A1; HUP0102979A2; IL141047A0; CZ2001348A3; KR20010071047A; AR019947A1; HK1041226A1; CZ295776B6; HUP0102979A3; WO2000006165A1; US6147093A

Abstract

(57)【要約】ノルシスアプリドの光学的に純粋な（+）異性体を用いた組成物および該異性体を使用した方法を開示する。驚くべきことに、この化合物は中枢神経系の障害を治療するための効力の高い薬物であることを見出した。またこの化合物（+）ノルシスアプリドは、効力のある制吐薬であることも見出された。最後に、ノルシスアプリドの（+）異性体は、特定の有害な副作用および特定の有害な薬物相互作用も回避する。さらにこの化合物は、胃腸運動機能不全、胃食道逆流疾患、消化不良、胃不全麻痺、偽性腸閉塞の治療にも有用である。これはプロキネティック効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願は、1996年7月19日に出願された米国特許出願第08/684,753号（現在は米
国特許第5,739,151号）の分割出願として1997年8月5日に出願された米国特許出
願第08/905,941号の一部継続出願である。

【０００２】1. 発明の分野本発明は、中枢神経系（CNS）障害、嘔吐、および胃腸運動機能障害に関連す
る障害を治療するための方法および組成物に関する。他の態様において、本発明
は、シスアプリド（cisapride）の代謝産物およびかかる代謝産物の光学異性体
に関する。

【０００３】2. 発明の背景 2.1. 立体的関係および薬物作用多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合
物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載
する際、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために、接頭文字として
DおよびLまたはRおよびSが使用される。その化合物による平面偏光の回転の動向
を示すために接頭文字としてdおよびlまたは（+）および（-）が使用される。（
-）またはlは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（+）また
は（d）は、その化合物が右旋性であることを示す。所定の化学構造ついて、こ
れらの化合物（立体異性体と呼ばれる）は、お互いが相手の鏡像であること以外
は全く同じである。特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性
体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物またはラセミ混合物と呼ばれる。

【０００４】立体化学的純度は、最も処方されている薬物の多くがキラリティーを示す薬学
分野において重要である。βアドレナリン遮断薬であるプロプラノロールにより
適例が提供される。プロプラノロールのS-鏡像異性体の効力はR-鏡像異性体の10
0倍であることが知られている。しかし、薬学分野において効力が唯一の関心事
というわけではない。

【０００５】2.2. 薬理作用米国特許第4,962,115号、第5,057,525号および第5,137,896号（まとめて「Van
Daele」と呼ぶ）は、シスアプリドを含むN-(3-ヒドロキシ-4-ピペリデニル(pip
eridenyl))ベンズアミドを開示している。これらの化合物は、胃腸系の運動を刺
激すると言われている。Van Daeleは、これらの化合物のシスおよびトランスジ
アステレオマーラセミ体が従来法により別々に得ることができ、またこのシスお
よびトランスジアステレオマーラセミ体をさらにこれらの光学異性体に分割し得
ると述べている。

【０００６】シスアプリドは、ベンズアミド誘導体として知られる化合物のクラスの１つで
ある。（Schapiraら、Acta Gastroenterolog. Belg. LIII: 446-457, 1990を参
照されたい）。１つのクラスとして、これらのベンズアミド誘導体は、幾つかの
優れた薬理作用を有する。該ベンズアミド誘導体の優れた薬理作用は、神経伝達
物質であるセロトニンによりモジュレートされる神経系に及ぼすこれらの誘導体
の影響によるものである。セロトニンの役割およびベンズアミド誘導体の薬理学
は、多年にわたって様々な症状において広く関係していると示された（Phillis,
J.W., “The Pharmacology of Synapses”, Pergamon Press, Monograph 43, 1
970; Frazer, A.ら、Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30: 307-
348, 1990を参照されたい）。従って、ヒト体内におけるセロトニンの産生部位
、貯蔵部位およびセロトニン受容体の位置と、様々な病状または症状とのつなが
りを決定するために、これらの位置を決定することに焦点を当てて研究が行われ
てきた。

【０００７】この点に関して、セロトニンの産生および貯蔵の主な部位は、胃腸粘膜の腸ク
ロム親和細胞であることが発見された。また、セロトニンは腸平滑筋を刺激し、
腸内輸送の速度を早め、また吸収時間を短縮することにより、腸運動に対して強
力な刺激作用を有する（例えば下痢など）ことも発見された。この刺激作用は、
悪心および嘔吐にも関係している。

【０００８】ベンズアミド誘導体の多くは、胃腸管においてセロトニン神経系をモジュレー
トするので、しばしば有効な制吐薬であり、癌の化学療法または放射線療法の過
程で、特に強い催嘔吐性化合物（シスプラチン等）を使用する場合、嘔吐を抑制
するために一般的に使用される（Costallら、Neuropharmacology 26: 1321-1326
, 1987を参照されたい）。この作用は、該化合物がセロトニン（5HT）の作用を
特定の部位（科学文献において古典的にセロトニンM-受容体と呼ばれる5HT3-受
容体等）で遮断する能力の結果にほぼ間違いない（Clarkeら、Trends in Pharma
cological Sciences 10: 385-386, 1989を参照されたい）。化学療法および放射
線療法は、胃腸管内の損傷した腸クロム親和細胞からセロトニンを放出させるこ
とにより悪心および嘔吐を誘発しうる。神経伝達物質セロトニンの放出は、脳の
最後野領域の化学受容器引き金域において求心性迷走神経繊維（従って嘔吐反射
を誘発する）およびセロトニン受容体の両方を刺激する。ベンズアミド誘導体の
かかる作用が行われる解剖学的部位、およびかかる作用が中枢性（CNS）、末梢
性、またはその組み合わせであるかは、未だ解明されていない（Barnesら、J. P
harm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988を参照されたい）。

【０００９】ベンズアミド誘導体の第２の優れた作用は、食道から近位小腸までの胃腸平滑
筋の活動を促進し、これにより食道と小腸内の通過を加速し、胃を空にするのを
促進し、下部食道括約筋の緊張力を強化することである（Decktorら、Eur. J. P
harmacol. 147: 313-316, 1988を参照されたい）。ベンズアミド誘導体はコリン
作用性受容体アゴニストそのものではないが、上記平滑筋に対する作用は、ムス
カリン性受容体遮断薬（アトロピン等）または神経伝達のインヒビター（ナトリ
ウムチャンネルを遮断するテトロドトキシンのタイプなど）により遮断され得る
（FernandezおよびMassingham, Life Sci. 36: 1-14, 1985を参照されたい）。
小腸におけるセロトニンの収縮作用に対する同様の遮断活性が報告されている（
CraigおよびClarke, Brit. J. Pharmacol. 96: 247P, 1989を参照されたい）。
ベンズアミド誘導体の平滑筋に対する主な作用は、消化管壁の筋層間神経叢にお
ける介在ニューロン上に位置する5HT4受容体と呼ばれるセロトニン受容体のクラ
スに対するアゴニスト作用の結果であると考えられている（Clarkeら、Trends i
n Pharmacological Sciences 10: 385-386, 1989およびDumuisら、N.S. Arch. P
harmacol. 340: 403-410, 1989）。これらの受容体の活性化により、続いて周り
の平滑筋繊維の近くに位置する副交感神経終末からのアセチルコリンの放出が促
進される。筋収縮の実際の引金となるのは、平滑筋膜上のアセチルコリン受容体
へのアセチルコリンの結合である。

【００１０】シスアプリドは、メトクロプラミドと類似した特性を有するが、ドーパミン受
容体遮断活性を持たず（Reyntjensら、Curr. Therap. Res. 36: 1045-1046, 198
4を参照されたい）、結腸および消化管の上部における運動能を強化する（Milo,
Curr. Therap. Res. 36: 1053-1062, 1984を参照されたい）。しかし、この結
腸に対する作用はアトロピンによって完全に遮断されるわけではなく、該薬物の
直接的な作用の少なくとも一部を示す可能性がある（Schuurkesら、J. Pharmaco
l Exp. Ther. 234: 775-783, 1985を参照されたい）。培養したマウス胚小丘ニ
ューロン、および5HT4活性を示す終了点としてcAMP産生を用いたところ、ラセミ
体シスアプリドのEC50濃度は7×10^-8Mであった（Dumuisら、N.S. Arch. Pharmac
ol. 340: 403-410, 1989を参照されたい）。このクラスの薬物は、胃酸分泌に影
響を及ぼさず、直腸運動に対して様々な影響を及ぼす（Reyntjensら、Curr. The
rap. Res. 36: 1045-1046, 1984およびMilo, Curr. Therap. Res. 36: 1053-106
2, 1984を参照されたい）。

【００１１】ラセミ体シスアプリドは主に、胃の内容物が食道へと逆流することが特徴であ
る胃食道逆流疾患を治療するために使用される。シスアプリドは、鏡像異性体と
呼ばれる光学異性体の1：1ラセミ混合物、すなわち「Prepulsid(商標)」として
知られるcis(-)およびcis(+)シスアプリドの混合物としてのみ入手可能である。

【００１２】シスアプリドが中枢神経系に入りこんで5HT4受容体に結合するという観察結果
は、シスアプリドが中枢を媒介とした作用を有する可能性があることを示す。Du
miusら、N.S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989により示されたように、シ
スアプリドは5HT4受容体における有効なリガンドであり、これらの受容体は、中
枢神経系の幾つかの領域に位置する。セロトニン作動系のモジュレーションは、
様々な行動的影響を有し得る。

【００１３】シスアプリドは、そのプロキネティック薬（prokinetic agent）としての活性
により、消化不良、胃不全麻痺、便秘症、術後腸閉塞、および腸偽閉塞を治療す
るのにも有用でありうる。

【００１４】消化不良は、原発性胃腸機能不全の症状として、または中耳炎、胆嚢障害もし
くは栄養不良等の他の障害による合併症として現れる、消化力または消化機能の
低下を特徴とする状態である。胃不全麻痺は、胃の運動異常により、または糖尿
病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不振または筋緊張性ジストロフィー等の病
気の合併症として引き起こされる、胃の麻痺である。便秘症は、腸の筋肉の緊張
または腸の痙性の低下等の状態から生じる、大便の回数の少なさ、または排泄困
難性を特徴とする状態である。術後腸閉塞は、手術後の筋肉の緊張の歪みによる
腸の閉塞である。腸偽閉塞は、便秘症、仙痛様の痛み、および嘔吐があるが、物
理的な閉塞の形跡がないことを特徴とする症状である。

【００１５】ラセミ体シスアプリドを他の治療薬と同時に投与すると、肝臓によるシスアプ
リドの代謝を抑制するという問題が生じる。例えばケトコナゾールは、シスアプ
リドの速度論に著しい影響を及ぼす。この影響は、シスアプリドの代謝排出の抑
制により生じるものであり、定常状態の血漿レベルの8倍増加につながる（Lavri
jsen, K.ら、”The Role of CYP3A4 in the In-vitro Metabolism of Cisapride
in the Human Liver Microsomes an In-vitro and In-vivo Interactions of C
isapride with Co-administered Drugs,” Department of Pharmacokinetics an
d Drug Metabolism, Janssen Research Foundation, Beerse, Belgiumを参照さ
れたい）。またラセミ体シスアプリドと他の治療薬との相互作用は、心臓血管へ
の副作用（例えば心臓毒性など）も助長し得る。このような副作用の助長は、患
者の系内に存在する他の薬剤がラセミ体シスアプリドの代謝を妨害して体内にラ
セミ体シスアプリドが蓄積された場合に生じる。これらの相互作用は、特に、ラ
セミ体シスアプリドは他の治療薬の投与前、投与中または投与直後に使用される
場合が多いため、ラセミ体シスアプリドの使用に関する重大な欠点である。

【００１６】さらに、ヒトへのシスアプリドの投与は、頻脈、中枢神経系（「CNS」）への
影響、心収縮期血圧の上昇、他の薬物との相互作用、下痢、腹部痙攣、および心
臓減圧を含む、有害な作用を引き起こすことが分かった。さらに、ラセミ体シス
アプリドの静脈内投与が、ラセミ体シスアプリドの経口投与後には起こらないよ
うな更なる有害な作用（副作用）の発生を示すことが報告されている（Stacher
ら、Digestive Diseases and Sciences 32(11):1223-1230(1987)を参照されたい
）。

【００１７】シスアプリドは、ヒトに経口投与した後はほぼ完全に吸収されるが、親化合物
の生物学的利用能は、肝臓中における急速な初回通過代謝のために、ほんの40〜
50％である（Van Peerら、Progress in the Treatment of Gastrointestinal Mo
tility Disorders: The Role of Cisapride. Proceedings of a Symposium in
Frankfurt. November 1986. Johnson A. G.およびLux, G. 編. Excerpta Med
ica, Amsterdam, pp.23-29(1988)を参照されたい）。シスアプリドの投薬量の90
％を超える量が、ピペリジン窒素の酸化的N-脱アルキル化、または4-フルオロフ
ェノキシもしくはベンズアミド環のいずかで起こる芳香環ヒドロキシル化により
主に代謝される。ノルシスアプリド（norcisapride）と同定されるものは、代謝
されたシスアプリドのピペリジニルベンズアミド部分である（Meuldermans, W.
ら、Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988およびMeuldermans, W.ら、Dru
g Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988を参照されたい）。ノルシスアプリド
へのシスアプリドの代謝は、以下に示すように起こると考えられる。

【００１８】ノルシスアプリドは、薬物投与の72時間後にヒトの尿中に見出される、該薬物
を50〜80％含む主な尿代謝物である（Meuldermans, W.ら、Drug Metab. Dispos.
16(3): 410-419, 1988を参照されたい）。シスアプリドに見られる様に、短い
作用時間は、化合物の経口投与後に伴う不安定な薬理学的影響に関係がある場合
が多い。

【００１９】したがって、シスアプリドの利点を有し且つ上記欠点を持たない化合物を見出
すことが特に望ましい。

【００２０】3. 発明の概要本発明は、CNS障害を治療するのに有用な、光学的に純粋な（+）ノルシスアプ
リドを含む物質の新規組成物に関する。さらに、このような治療は、ラセミ体シ
スアプリドの投与に伴う有害な作用（下痢、腹部痙攣、心臓減圧ならびに血圧お
よび心拍数の上昇を含むがこれらに限定されない）を実質的に低減することによ
り達成し得ることを見出した。

【００２１】また光学的に純粋な(+)ノルシスアプリドは、有効な制吐薬であり、癌治療に
おいて化学療法または放射線療法により誘発される悪心および嘔吐を和らげるた
めの補助剤として有用であることも見出した。さらに、光学的に純粋な（+）ノ
ルシスアプリドは、ラセミ体シスアプリドの投与に伴う上記有害な作用を実質的
に低減させながら嘔吐を治療するために使用することができる。

【００２２】また、光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドを含む物質のこれらの新規組成
物は、胃食道逆流疾患、およびプロキネティック薬としての（+）ノルシスアプ
リドの活性に関係があると思われる他の症状（例えば消化不良、胃不全麻痺、便
秘症、術後腸閉塞、および腸偽閉塞等）を治療するのに有用であることも見出し
た。さらに、光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドは、ラセミ体シスアプリド
の投与に伴う上記有害な作用を実質的に低減させながらかかる症状を治療するた
めに使用することができる。

【００２３】このように、本発明は、光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドをヒトに投与
することにより、ヒトにおける上記症状を治療するための方法を含む。また本発
明は、投与方法を問わず、ラセミ体シスアプリドに比べて改善された生物学的利
用能を示す方法および組成物も含む。さらに本発明は、シスアプリドおよび他の
治療薬の同時投与に一般的に伴う抑制性の影響（例えば有害な薬物相互作用）を
生じることなく光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドおよび他の治療薬の両方
を投与することができるという予想外の利益をもたらすことによりヒトの病状を
治療するための方法および組成物も含む。

【００２４】上記病状を治療する際に、ラセミ体シスアプリドまたはラセミ体ノルシスアプ
リドよりも光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドの使用が優れていることを見
出した。

【００２５】4. 発明の詳細な説明本発明は、光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドを含む物質の新規な組成物
に関する。これらの組成物は、嘔吐の治療において活性を有する。さらに、光学
的に純粋な（+）ノルシスアプリドを含む物質のこれらの新規な組成物は、プロ
キネティック薬としての（+）ノルシスアプリドの活性に関係があると思われる
他の症状（例えば消化不良、胃不全麻痺、便秘症、および腸偽閉塞を含むがこれ
らに限定されない）を治療するために使用することもできる。さらに、光学的に
純粋な（+）ノルシスアプリドは、ラセミ体シスアプリドの投与に伴う有害な作
用を実質的に低減または回避しながらこれらの症状を治療するために使用するこ
とができる。

【００２６】さらに本発明は、例えばうつ病、躁病、双極性情動障害、不安および恐慌性障
害を含む（ただしこれらに限定されない）中枢神経系（「CNS」）障害を治療す
るための、実質的にその（-）異性体を含まない（+）ノルシスアプリドの使用を
包含する。また、上記症状の治療を必要とするヒトに、実質的にその（-）異性
体を含まないノルシスアプリドの（+）異性体を投与することにより、シスアプ
リドに関連する有害な作用（下痢、腹部痙攣、心臓減圧ならびに血圧および心拍
数の上昇を含むがこれらに限定されない）を実質的に低減しながら、ヒトにおけ
る上記症状を治療するための方法も開示される。さらに、本発明に従って、CNS
障害を治療するために使用される薬物（例えばベンゾジアゼピンなど）に伴う有
害な作用を実質的に回避または低減しながらCNS障害を治療するために、光学的
に純粋な（+）ノルシスアプリドを使用することができる。さらに、シスアプリ
ドおよび治療薬の投与に伴う有害な作用を予想外に回避しつつ、光学的に純粋な
（+）ノルシスアプリドおよび他の治療薬を同時に投与することにより、ヒトに
おける様々な病状を治療する方法が開示される。

【００２７】これらの組成物および方法の活性化合物は、シスアプリドの代謝誘導体の光学
的に純粋な異性体である。この代謝誘導体は、Meuldermans, W.らのDrug Metab.
Dispos. 16(3): 410-419, 1988およびMeuldermans, W.らのDrug Metab. Dispos
. 16(3): 403-409, 1988に記載されている。

【００２８】化学的に、本明細書中に開示される組成物および方法の活性化合物は、4-アミ
ノ-5-クロロ-N-（3-メトキシ-4-ピペリジニル）-2-メトキシベンズアミドとして
知られている、シス-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロ
ピル]-3-メトキシ-4-ピペリジニル]-2-メトキシベンズアミド（以下「シスアプ
リド」と称す）の代謝誘導体の（+）異性体（以下「（+）ノルシスアプリド」と
称す）である。「ノルシスアプリドの（+）異性体」という用語、および特に「
（+）ノルシスアプリド」という用語は、光学的に純粋な（+）ノルシスアプリド
および実質的に光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドを含む。同様に、本明細
書中に使用される「ラセミ体シスアプリド」、「ラセミ体ノルシスアプリド」ま
たは「シスアプリドのラセミ混合物」もしくは「ノルシスアプリドのラセミ混合
物」という用語は、シスジアステレオマーラセミ体を指す。

【００２９】本発明は、ラセミ体シスアプリドの投与に伴う有害な作用の随伴する不利点を
実質的に低減しながら、ヒトにおけるCNS障害を治療するための方法であって、
このような治療を必要とするヒトに、治療上有効な量の実質的にその（-）立体
異性体を含まない（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能な塩を投
与することを含んでなる方法を包含する。特に（+）ノルシスアプリドは、（1）
アルツハイマー病や老年痴呆などの認知障害、（2）精神分裂病、躁病、強迫性
障害および精神作用物質服用障害（psychoactive substance use disorder）等
の行動障害、（3）うつ病、双極性情動障害、不安および恐慌性障害等の気分障
害、（4）高血圧および睡眠障害等の自律神経機能調節障害、ならびに（5）ジル
・ド・ラ・ツレット症候群およびハンチントン病等の神経精神障害を含む（ただ
しこれらに限定されない）様々なCNS障害を治療するために使用することができ
る。これらの障害および他の関連する障害は当分野において周知である。したが
って、本発明に従って（+）ノルシスアプリドにより治療することができる他の
関連障害は、本明細書の開示に基づけば、当業者には自明である。

【００３０】好適な実施形態において、（+）ノルシスアプリドは、うつ病、双極性情動障
害、不安および恐慌性障害等の気分障害、ならびに精神分裂病や躁病などの行動
障害、より好ましくは気分障害、を治療するために使用される。

【００３１】また本発明は、CNS障害を患うヒトを治療するための、治療上有効な量の実質
的にその（-）立体異性体を含まない（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上
許容可能な塩を含む医薬組成物も包含する。

【００３２】本発明はさらに、ヒトにおいて制吐作用を引き出す方法であって、このような
制吐治療を必要とするヒトに治療上有効な量の、実質的にその（-）立体異性体
を含まない（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能な塩を投与する
ことを含んでなる方法を包含する。

【００３３】さらに、本発明は、制吐治療を必要とするヒトを治療するための制吐用組成物
であって、実質的にその（-）立体異性体を含まない（+）ノルシスアプリド、ま
たはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を包含する。

【００３４】本発明のさらなる態様は、ヒトにおける胃腸運動機能不全により引き起こされ
る症状を治療する方法であって、胃腸運動機能不全の治療を必要とするヒトに、
治療上有効な量の、実質的にその（-）立体異性体を含まない（+）ノルシスアプ
リド、またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法を含む。
ヒトにおける胃腸運動機能不全により引き起こされる症状には、胃食道逆流疾患
、消化不良、胃不全麻痺、便秘症、術後腸閉塞、および腸偽閉塞等が含まれるが
、これらに限定されない。

【００３５】さらにまた、本発明は、ヒトにおいて胃腸運動機能不全により引き起こされる
症状を治療するための医薬組成物であって、実質的にその（-）立体異性体を含
まない（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を
含む。

【００３６】さらに、これらの新規な組成物は、ラセミ体シスアプリドの投与により引き起
こされる有害な作用を実質的に低減しながら上記のような様々な障害を治療する
ために使用することができる。これらの新規組成物は、以下に記載するように、
場合により製薬上許容可能な担体、賦形剤またはこれらの組合せを含んでもよい
。

【００３７】生物学的利用能の向上により、ラセミ体シスアプリドまたはラセミ体ノルシス
アプリドよりも有効な薬力学的プロフィール、および治療する疾患の有効な管理
が可能となる。例えば、（+）ノルシスアプリドの投与により、投与回数を減ら
すことができるので、障害のより有効な管理を達成することができる。これによ
り、例えば患者が眠っている間の夜間治療などが容易となるだろう。同様に、（
+）ノルシスアプリドを癌患者の嘔吐の予防薬または治療薬として使用する場合
には、低頻度の投与回数が有益であろう。

【００３８】また本発明は、シスアプリドと他の治療薬との同時投与により強化される心臓
血管への副作用を低減することも包含する。ラセミ体シスアプリドは他の治療薬
と相互作用する場合がある。例えば、ラセミ体シスアプリドの代謝を妨害して体
内へのシスアプリドの蓄積を引き起こす治療薬がある。この蓄積は、ラセミ体シ
スアプリドに関係することが知られている心臓血管への有害な作用（例えば心臓
毒性等）を引き起こすまたは強化する可能性がある。したがって、ラセミ体シス
アプリドの同時投与またはラセミ体シスアプリドの前もしくは後の連続的な投与
によるこのような治療薬の存在は、ラセミ体シスアプリドの有害な作用を引き起
こすまたは強化する可能性がある。予想外にも、（+）ノルシスアプリドの使用
は、これらの有害な副作用を低減することを見出した。（+）ノルシスアプリド
はラセミ体ノルシスアプリドにより生じる有害な薬物相互作用を低減して有害な
作用を間接的に低減し、且つラセミ体シスアプリド自体の有害な作用を低減する
と考えられる。したがって、（+）ノルシスアプリドは、ラセミ体シスアプリド
の心臓血管への有害な副作用を引き起こすまたは強化することなく、ケトコナゾ
ール（シスアプリドの代謝を担うシトクロムP450系を阻害することが知られてい
る薬物）等の薬物と共に同時投与することができる。

【００３９】このように、本発明は、ヒトにおける上記障害を治療するための方法であって
、（a）治療上有効な量の、実質的にその（-）立体異性体を含まない（+）ノル
シスアプリド、またはその製薬上許容可能な塩と、（b）他の治療薬、とをヒト
に投与することを含んでなる方法を包含する。シスアプリドと他の治療薬の投与
に伴う抑制性同時投与問題は、光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドを該治療
薬と組み合わせて投与することにより克服することができる。従って医師は、（
+）ノルシスアプリドを他の薬物と共に投与した際に、ラセミ体シスアプリドの
心臓血管に対する副作用について心配する必要がない。

【００４０】（+）ノルシスアプリドと組み合わせて使用される、または（+）ノルシスアプ
リドを用いた治療中に投与され得る他の治療薬としては、抗真菌剤、抗ウイルス
剤、抗菌剤、抗腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、または選択的セロトニン取込み阻害剤
が挙げられるが、これらに限定されない。抗真菌剤の例としてはケトコナゾール
、イトラコナゾールおよびアンホテリシンBが挙げられるが、これらに限定され
ない。抗菌剤の例としては、テマフロキシン（temafloxicin）、ロメフロキシン
（lomefloxicin）、セファドロキシルおよびエリスロマイシンが挙げられるが、
これらに限定されない。抗ウイルス剤の例としては、リバビリン、リファンピシ
ン、AZT、DDI、アシクロビルおよびガンシクロビルが挙げられるが、これらに限
定されない。抗腫瘍剤の例としては、ドキソルビシンおよびシスプラチンが挙げ
られるが、これらに限定されない。（+）ノルシスアプリドと共に投与しうる他
の薬剤には、ジゴキシン、ジアゼパム、エタノール、アセノクマロール、フルオ
キセチン、ラニチジン、パラセタモール、テルフェナジン、アステミゾール、プ
ロプラノロール、およびシトクロムP450系を阻害することが知られている他の薬
剤が含まれるが、これらに限定されない。

【００４１】実質的に光学的に純粋な、または光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドの異
性体を用いると、より明瞭な投与量に依存した効力の定義（clearer dose relat
ed definitions of efficacy）、有害な作用の減少、したがって治療指数の改善
が得られる。かかる使用により、光学的に純粋な（+）ノルシスアプリドおよび
他の治療薬を両方用いた様々なヒトの病状の治療も可能となる。

【００４２】「有害な作用」という用語は、下痢、腹部痙攣および腹部の鈍痛等の胃腸障害
、疲れ、頭痛、心臓減圧、収縮期血圧の上昇、心拍数の増加、神経学的およびCN
S作用、ならびにシスアプリドと、シトクロムP450系によるシスアプリドの代謝
を阻害する他の薬物（ケトコナゾール、ジゴキシン、ジアゼパム、エタノール、
アセノクマロール、シメチジン、ラニチジン、パラセタモール、フルオキセチン
、テルフェナジン、アステミゾールおよびプロプラノロールを含むがこれらに限
定されない）との相互作用により生じる有害な作用を含むが、これらに限定され
ない。

【００４３】本明細書中に使用される「実質的にその（-）立体異性体を含まない」という
用語は、その組成物が少なくとも約90重量％の（+）ノルシスアプリドと約10重
量％以下の（-）ノルシスアプリドとを含むことを意味する。より好適な実施形
態においては、「実質的に（-）立体異性体を含まない」という用語は、その組
成物が少なくとも約95重量％の（+）ノルシスアプリドと約5重量％以下の（-）
ノルシスアプリドとを含むことを意味する。最も好適な実施形態において、本明
細書中に使用される「実質的にその（-）立体異性体を含まない」という用語は
、その組成物が約99重量％の（+）ノルシスアプリドを含むことを意味する。こ
れらのパーセンテージはその組成物中のノルシスアプリドの総量を基準とする。
「ノルシスアプリドの実質的に光学的に純粋な（+）異性体」または「実質的に
光学的に純粋な（+）ノルシスアプリド」および「ノルシスアプリドの光学的に
純粋な（+）異性体」および「光学的に純粋な（+）ノルシスアプリド」という用
語は、上記量に包含される。

【００４４】本明細書中で使用される「制吐作用を引き出す」および「制吐治療」という用
語は、癌の催嘔吐性の化学療法または放射線療法により自然に誘導されるまたは
これらの治療に伴う悪心および嘔吐の症状を和らげたり予防したりすることを意
味する。

【００４５】本明細書中で使用される「胃腸運動機能不全により引き起こされる症状を治療
する」という用語は、この障害に関連する症候および症状（胃食道逆流疾患、消
化不良、胃不全麻痺、便秘症、術後腸閉塞および腸偽閉塞を含むがこれらに限定
されない）を治療することを意味する。

【００４６】本明細書中で使用される「プロキネティック（prokinetic）」という用語は、
胃腸管のぜん動運動の強化およびこれによる胃腸管内の移動の促進を意味する。

【００４７】本明細書中で使用される「胃食道逆流疾患」という用語は、胃の内容物が食道
へと逆流することを特徴とする状態を意味する。

【００４８】本明細書中で使用される「消化不良」という用語は、原発性胃腸機能不全の症
状として、または中耳炎、胆嚢障害もしくは栄養不良等の他の疾患による合併症
として現れる、消化力または消化機能の低下を特徴とする状態を意味する。

【００４９】本明細書中で使用される「胃不全麻痺」という用語は、胃の運動異常により、
または糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不振もしくは筋緊張性ジストロ
フィー等の疾患の合併症として引き起こされる、胃の麻痺を意味する。

【００５０】本明細書中で使用される「便秘症」という用語は、腸の筋肉の緊張または腸の
痙性の欠損等の状態から生じる、大便の回数が少ないまたは排泄困難であること
を特徴とする状態を意味する。

【００５１】本明細書中で使用される「術後腸閉塞」という用語は、手術後の筋肉の緊張の
歪みによる腸内の閉塞を意味する。

【００５２】本明細書中で使用される「腸偽閉塞」という用語は、便秘症、仙痛様の痛み、
および嘔吐があるが、物理的な閉塞の形跡がないことを特徴とする状態を意味す
る本明細書中で使用される「同時投与」という用語は、２つの治療薬を、これら
の薬剤が両方とも体内に同時に存在するように、同時に、一緒に、または連続的
に投与する（特定の時間制限は無い）ことを意味する。

【００５３】シスアプリドのラセミ混合物は、1983年4月13日に公開された欧州特許出願第0
,076,530 A2号、米国特許第4,962,115号、第5,057,525号および第5,137,896号、
ならびにVan Daeleら、Drug Development Res. 8: 225-232 (1986)に記載された
方法により合成することができる（これらの開示内容は、本明細書中に参照とし
て組み入れられる）。ノルシスアプリドへのシスアプリドの代謝は、Meulderman
s, W.ら、Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 1988およびMeuldermans, W.ら
、Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988に記載されており、これらの開示
内容は、本明細書中に参照として組み入れられる。ノルシスアプリドは、市販の
公知の出発材料から、標準的な有機化学技法に従って合成することができる。当
業者であれば、EP 0,076,530 A2号およびVan Daeleに与えられた米国特許第5,13
7,896号の教示によりシスアプリドまたはノルシスアプリドを合成することがで
きる。

【００５４】ノルシスアプリドの（+）異性体は、そのラセミ混合物から従来手段を用いた
鏡像異性体の分割により、例えば光学的に活性な分解用の酸（resolving acid）
から得ることができる。例えば、”Enantiomers, Racemates and Resolutions,
” J. Jacques, A. ColletおよびS.H. Wilen, (Wiley-Intenscience, New York,
1981)、S.H. Wilen, A. ColletおよびJ. Jacques, Tetrahedron, 33, 2725 (197
7)、および”Stereochemistry of Carbon Compounds”, E.L. Eliel (McGraw-Hi
ll, NY, 1962)およびS.H. Wilen, page 268, “Tables of Resolving Agents an
d Optical Resolutions” (E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre
Dame, IN, 1972)を参照されたい。

【００５５】本明細書中で記載される疾患および/または障害の急性もしくは慢性的な管理
における（+）ノルシスアプリドの予防的もしくは治療的用量の大きさは、治療
する症状の重症度、および投与経路によって異なる。また、用量およびおそらく
投与回数は、個々の患者の年齢、体重および応答性によっても異なる。好適な投
薬レジメは、このようなファクターを考慮して当業者により簡単に選択され得る
。一般に、本明細書中に記載された症状のための（+）ノルシスアプリドの１日
の総投薬量の範囲は、１日１回または数回に分けて約0.5mg〜約500mgである。好
ましくは、１日の投薬量範囲は、１日１回または数回に分けて約1mg〜約250mgで
あるが、最も好ましくは、１日の投薬量範囲は、１日１回または数回に分けて約
5mg〜約100mgである。この投薬量は、１日に１回または2〜4回に分けて投与され
るのが好ましい。

【００５６】患者を管理する際、治療は低用量（おそらく約5mg〜約10mg）から始め、その
患者の全体的な反応によって約50mgまたはそれより多い量まで増やす。さらに、
子供および65歳を超える患者、および腎機能もしくは肝機能が低下した患者には
、最初は低用量を与え、そして個人の反応および血液レベルに基づいて力価測定
することが薦められる。当業者には自明であるように、幾つかのケースではこれ
らの範囲外の用量を使用することが必要であろう。さらに、臨床医または治療医
は、個々の患者の反応によって、何時どのように、治療を中断したり、調整した
り、または終了したりすべきかが分かるであろうことに留意されたい。

【００５７】患者に有効量のノルシスアプリドを投与するために、任意の好適な投与経路を
使用することができる。例えば、経口、直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内）
、経皮などの投与形態を使用することができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、
分散剤、懸濁剤、溶剤、カプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤およびパッチ等が
含まれる。

【００５８】本発明の医薬組成物は、活性成分として（+）ノルシスアプリド、またはその
製薬上許容可能な塩を含み、また、製薬上許容可能な担体、および場合により他
の治療成分を含むこともできる。

【００５９】「製薬上許容可能な塩」または「その製薬上許容可能な塩」とは、製薬上許容
可能な非毒性の酸または塩基(無機酸、無機塩基、有機酸および有機塩基を含む)
から調製される塩を指す。本発明の化合物は塩基性であるため、製薬上許容可能
な非毒性酸から塩を調製することができる。本発明の化合物に適した製薬上許容
可能な酸付加塩（acid addition salts）には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
（ベシル酸塩（besylate））、安息香酸塩、樟脳スルホン酸塩（camphorsulfoni
c acid）、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グル
タミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸
塩（pamoic acid）、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸
塩、p-トルエンスルホン酸塩等が含まれる。好適な酸付加塩は、塩化物および硫
酸塩である。最も好適な実施形態において、（+）ノルシスアプリドは遊離塩基
として投与される。

【００６０】本発明の組成物は、懸濁剤、溶剤およびエリキシル等の組成物、エアロゾル、
または経口用固体調製物（例えば散剤、カプセル剤および錠剤）の場合はデンプ
ン、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤および崩壊
剤等の担体を含むが、経口液体調製物よりは経口固体調製物のほうが好ましい。
好適な経口固体調製物はカプセル剤である。最も好ましい経口固体調製物は錠剤
である。

【００６１】経口投与に適した本発明の医薬組成物は、粉末もしくは顆粒として、または水
性液、非水性液、水中油エマルションもしくは油中水液エマルション中の溶液ま
たは懸濁液としてそれぞれ所定量の活性成分を含む、カプセル剤、カシェ剤、軟
質ゼラチンカプセル剤または錠剤などの独立した医薬単位剤形、あるいはエアロ
ゾルスプレーとして提供され得る。このような組成物は、任意の薬学的方法によ
り調製することができるが、全ての方法は、１以上の必要な成分を構成する担体
に活性成分を結合させる工程を含む。一般に、該組成物は、液体担体または細か
く砕いた固体担体またはこれらの両方に、活性成分を均一且つ十分に混合し、次
に必要であればその製品を所望の形に成形することにより、調製される。

【００６２】例えば錠剤は、場合により１以上の補助成分と共に圧縮または成形することに
より調製することができる。圧縮型錠剤は、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈
剤、界面活性剤または分散剤と混合し、自由に流動する形状（例えば粉末または
顆粒）の活性成分を好適な機械で圧縮することにより、調製することができる。
成形型錠剤は、好適な機械で、粉末状化合物を不活性液体希釈剤で湿らせた混合
物を成形することにより、作製することができる。望ましくは、各単位剤形（例
えば錠剤や軟質ゼラチンカプセル剤など）は、活性成分を約0.5mg〜約250mg、お
よび好ましくは約1mg〜約100mg、およびより好ましくは約5mg〜約50mg含む。錠
剤、カシェ剤またはカプセル剤の単位剤形は、数回分の投薬量のうちの１回分、
例えば約5mg、約10mg、または約25mgの活性成分を含むように製剤化される。

【００６３】錠剤およびカプセル剤は投与が簡単なため、最も有利な経口単位剤形であり、
この場合、固体の製薬担体が使用される。望ましい場合、錠剤を標準的な水性ま
たは非水性技法によりコーティングし、当分野で公知の技法を用いて持続性放出
できるよう製剤化することができる。

【００６４】本発明の医薬組成物は、当分野で公知の従来技法を用いて、軟質ゼラチンカプ
セル剤の単位剤形中に製剤化することができる（例えばEbert, Pharm. Tech., 1
(5): 44-50 (1977)を参照されたい）。軟質ゼラチンカプセル剤は、硬質ゼラチ
ンカプセル剤のゼラチン殻の厚みよりいくらか厚みのある軟らかい球形のゼラチ
ン殻を有し、ゼラチンは、グリセリン、ソルビトールまたは似たようなポリオー
ルを加えて可塑化される。カプセル殻の硬さは、ゼラチンのタイプならびに可塑
剤および水の量を変えることにより変えられる。軟質ゼラチン殻は、菌類の増殖
を防ぐために、メチル-およびプロピルパラベンおよびソルビン酸などの防腐剤
を含むことができる。活性成分は、植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよ
びプロピレングリコール等のグリコール、トリグリセリド、ポリソルベートなど
の界面活性剤、またはこれらの組み合わせ中等の液体ビヒクルまたは担体に溶解
または懸濁することができる。

【００６５】上記共通の剤形に加え、本発明の化合物は、持続性放出手段および/または送
達装置（例えば米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,5
98, 123号および第4,008, 719号に記載されたもの等があり、これらの開示内容
は、本明細書中に参考として組み込まれる）により投与することもできる。

【００６６】本発明は、本発明の化合物および組成物の調製法ならびにこれらの使用につい
て記載した以下の実施例を参照して、さらに定義される。当業者には、本発明の
目的および利益から逸脱することなく、材料および方法の両方に多くの変更を行
うことができることは自明であろう。

【００６７】5. 実施例 5.1. 実施例1 制吐作用制吐剤としての光学的に純粋なラセミ体シスアプリドおよびノルシスアプリド
の相対的な活性を、シロイタチにおける薬理学的研究により測定した。これらの
化合物の評価は、制吐作用を測定するための試験におけるこれらの相対的な効力
に基づいて行った。

【００６８】雄のシロイタチ（去勢し、臭器官を除去したもの、1.0〜2.0kg）をTriple F F
arms (Sayre、ペンシルバニア州)より購入した。これらを１つのケージに４匹入
れ、12時間の光周期を与え、無制限にRalston Purina Cat Chowを餌として与
えた。この動物施設の中で各シロイタチを最低24時間順化した後、断食しないで
アッセイに使用した。

【００６９】シロイタチの調製：各シロイタチを2〜5分間麻酔室に置いて5％イソフルラ
ン-O₂混合物で麻酔した。減圧下で排気ホースを用いて麻酔ガスを掃気した。動
物を取り出し、体重を量った。5％イソフルラン-O₂を入れた小さなノーズコーン
（nose cone）を用いて動物を麻酔下に維持している間に、止血帯および25G針を
備えた1mlツベルクリン注射器を用いて背側前足の静脈（頭部）に試験化合物ま
たはビヒクルを注射した。静脈の場所が分かり易いように各前足の毛を剃った。
麻酔の回復時間は5〜8分であった。

【００７０】薬物調製：硫酸モルヒネ（15mg/kg）を購入し、各アッセイの前に生理食塩水
で1mg/mlに希釈した。シスプラチン原末の重さを量り、75℃に加熱した生理食塩
水中に溶解して5mg/ml溶液を作成した（90mgをシンチレーションバイアルに入れ
、生理食塩水18mlで満たした）。溶液を攪拌棒で攪拌し、注射するまで40℃のイ
ンキュベータの中に保存した。溶液の色は透明な薄黄色であった。試験化合物は
、水溶性である場合、室温にて生理食塩水に溶解し（10mg塩基/10ml）、1mg/ml
溶液を塩基として作製した。3.0および10.0mg/kgの用量では、5mg/mlの溶液を調
製した。0.001mg/kgの用量の場合は0.01mg/mlの溶液を調製した。

【００７１】アッセイ：モルヒネ催吐モデル：実験は、各用量の試験化合物を5匹のシロイ
タチに投与し、1匹のシロイタチはビヒクル対照（即ち生理食塩水を投与）とし
て行った。試験化合物または生理食塩水（0.5ml）を時間0で静脈内注射した。5
分後に、硫酸モルヒネ0.3mg/kg を首筋に皮下投与した。モルヒネ注射後30分間
にわたり観察を記録した。

【００７２】シスプラチンモデル：時間0で麻酔した各シロイタチにシスプラチン10mg/kgを静
脈内注射した。6匹のシロイタチ（対照=1、試験化合物＝5）からなる複数のグル
ープに生理食塩水（0.5ml）または試験化合物を30分後に注射した。4時間にわた
り観察を記録した。

【００７３】両アッセイにおける試験化合物の最初の用量は、1.0mg/kgであった。用量は0.
5logの増分で増減させた。モルヒネにより誘導される嘔吐またはシスプラチンに
より誘導される嘔吐の減少％が、１用量で70％以上、1用量で約50％および1用量
で50％未満となるように、少なくとも3つの用量でテストするために試験を行っ
た。これらの３つの用量および効果を用いてED50値を生成した。

【００７４】実験観察およびデータ収集：6つのシロイタチ用のケージを入れたケージラッ
クに、プレキシグラスの扉を備え、良く見えるようにケージの底を上げ、シロイ
タチをそれぞれのケージの中に別々に入れた。嘔吐症状の発現および悪心の回数
、ならびにこれらが起こった時間を、試験薬物注射時から30分間にわたり記録し
た（モルヒネモデル）。嘔吐症状の発現および悪心の回数、ならびにこれらが起
こった時間を、シスプラチン注射時から4時間にわたり記録した（シスプラチン
モデル）。嘔吐症状の発現は固体または液体を吐き出すこととして、または胃の
内容物を吐き出してはいないが口を開いた悪心として定義した。悪心は、胸郭の
筋肉のリズム運動として定義した。嘔吐症状の発現および悪心のトータルを5匹
のシロイタチからなる各グループ毎に平均し、治療効果を、対照値と比べた嘔吐
症状の発現の減少％として以下の式により計算した。

【００７５】症状の発現数（食塩水）-症状の発現数（薬物）×100 症状の発現数（食塩水）平均％保護データポイント（mean % protection data point）は、プロビット
分析およびRS-1統計パッケージを用いてED50値を生成するために使用した。

【００７６】5.2 実施例２生物学的利用能１用量の試験物質またはビヒクルを、雄のビーグル犬に、23ga蝶形針を用いて
１分間かけてボーラスとして伏在静脈内に、または経口栄養により１回で、投与
する。このシスアプリドまたはノルシスアプリドの光学異性体またはラセミ混合
物の静脈内あるいは経口投与の前ならびに0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9
、12および24時間後に、各イヌから全血のうち2.0mｌを採取する。試験物質の投
与前にイヌを吊り上げて拘束し（sling-restraint）、0.083時間の血液サンプル
を採取した後に代謝ケージに移す。実験日の朝に橈側皮静脈に入れた血管カテー
テルから全ての血液サンプルを採取する。

【００７７】血液を容量3ccの注射器で採取する。最初の1.0〜2.0mlの血液を捨てる。次に
、全血の次の2.0mlをヘパリン化試験管に素早く移す。このヘパリン化試験管は
、血液を加えるまで氷上に置く。試験管に血液を入れた後、該試験管の中身を混
合し、遠心分離により血漿を得る。この血漿を慎重にデカントして、動物の番号
、投与した試験物質の用量、投与経路、投与日、および血液採取時間をラベル付
けした試験管に移す。分析するまで試験管を-20℃で保存する。

【００７８】各血漿サンプル中におけるノルシスアプリドの光学異性体またはラセミ体の濃
度分析は、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定する。各試験物質の血漿濃
度対サンプル時間を両投与経路についてプロットする。各試験物質の経口による
生物学的利用能は、経口投与のC_maxおよびAUCを静脈投与のC_maxおよびAUCと比較
することにより決定する。これらの両経路による各試験物質のt_1/2は、作用持続
時間の指標として計算される。

【００７９】5.3. 実施例3 5HT1A受容体活性受容体選択増幅技術（R-SAT）を用い（Receptor Technologies Inc., Winoosk
i, ヴァーモント州）、NIH 3T3細胞中で発現されたクローニングされたヒトセロ
トニン5HT_1A受容体サブタイプに対する、ラセミ体ノルシスアプリド、シスアプ
リドおよびこれらの鏡像異性体の潜在的なアゴニストおよび/またはアンタゴニ
スト活性を測定した（Bursteinら、J. Biol Chem., 270: 3141-3146 (1995); お
よびMessierら、Pharmacol. Toxicol., 76(5): 308-311(1995)）。

【００８０】アッセイは、マーカー酵素であるβ-ガラクトシダーゼと目的のセロトニン受
容体との同時発現を含むものであった。リガンドは該受容体および（したがって
）該マーカーを発現する細胞の増殖を刺激する。リガンドにより誘導される影響
は、該マーカーのアッセイにより測定することができる。

【００８１】 NIH 3T3細胞をインキュベートし、平板培養し、次にヒト5-HT_1Aセロトニン受
容体、pSV-β-ガラクトシダーゼ、およびサケ精子DNAを用いてトランスフェクト
した。1日後および2日後に培地を交換し、トリプシン処理した細胞のアリコート
を96ウェルプレートのウェルに入れた。リガンドの存在下で5日培養したあと、
β-ガラクトシダーゼのレベルを測定した。次にこれらの細胞をすすぎ、基質で
あるο−ニトロフェニルβ-Dガラクトピラノシドと共にインキュベートした。16
時間後、プレート読取り装置でこれらのプレートを405nmにて読取った。7つの異
なる濃度（10、2.5、0.625、0.156、0.039、0.0098および0.0024nM）で各化合物
の活性を３回テストした。

【００８２】試験した化合物はどれもヒト5-HT_1Aセロトニン受容体ではアゴニスト活性を示
さなかった。これらの化合物のアンタゴニスト阻害により得たデータを、以下の
等式に当てはめた。

【００８３】反応＝最大反応 + 最少反応 1+（リガンド濃度/EC₅₀）カリーダグラフ（KaleidaGraph）の非線形最小二乗法分析を用いて2μMの5-HT濃
度に対するアンタゴニスト活性について、IC₅₀値（特異的結合の50％を阻害する
のに必要な濃度）を計算した。その結果を表1および表2に示す。

【００８４】5HT2受容体活性受容体選択増幅技術（R-SAT）を用い（Receptor Technologies Inc., Winoosk
i, ヴァーモント州）、NIH 3T3細胞中で発現されたクローニングされたヒトセロ
トニン5HT₂受容体サブタイプに対する、ラセミ体ノルシスアプリド、シスアプリ
ドおよびこれらの鏡像異性体の潜在的なアゴニストおよび/またはアンタゴニス
ト活性を測定した（Bursteinら、J. Biol Chem., 270: 3141-3146 (1995); およ
びMessierら、Pharmacol. Toxicol., 76(5): 308-311(1995)）。

【００８５】アッセイは、マーカー酵素であるβ-ガラクトシダーゼと目的のセロトニン受
容体との同時発現を含むものであった。リガンドは該受容体および（したがって
）該マーカーを発現する細胞の増殖を刺激する。リガンドにより誘導される影響
は、該マーカーのアッセイにより測定することができる。

【００８６】 NIH 3T3細胞をインキュベートし、平板培養し、次にヒト5-HT₂セロトニン受容
体、pSV-β-ガラクトシダーゼ、およびサケ精子DNAを用いてトランスフェクトし
た。1日後および2日後に培地を交換し、トリプシン処理した細胞のアリコートを
96ウェルプレートのウェルに入れた。リガンドの存在下で5日培養したあと、β-
ガラクトシダーゼのレベルを測定した。次にこれらの細胞をすすぎ、基質である
ο−ニトロフェニルβ-Dガラクトピラノシドと共にインキュベートした。16時間
後、プレート読取り装置でこれらのプレートを405nmにて読取った。7つの異なる
濃度（10、2.5、0.625、0.156、0.039、0.0098および0.0024nM）で各化合物の活
性を３回試験した。

【００８７】試験した化合物はどれもヒト5-HT₂セロトニン受容体ではアゴニスト活性を示
さなかった。これらの化合物のアンタゴニスト阻害により得たデータを、以下の
等式に当てはめた。

【００８８】反応＝最大反応 + 最少反応 1+（リガンド濃度/EC₅₀）カリーダグラフ（KaleidaGraph）の非線形最小二乗法分析を用いて2μMの5-HT
濃度に対するアンタゴニスト活性について、IC₅₀値を計算した。その結果を表1
および表2に示す。

【００８９】

【表１】

【表２】 5.4 実施例4 5HT3受容体結合ラセミ体ノルシスアプリド、ラセミ体シスアプリド、ならびにこれらの（+）-
および（-）-鏡像異性体を、N1E-115細胞に由来する5HT₃受容体サブタイプへの
結合について試験した（Cerep, Celle l’Evescault, France）。

【００９０】適当なリガンドと共にインキュベートした後、調製物をGF/Bガラス繊維フィル
タを通して急速に減圧濾過し、BrandelまたはPackard細胞回収機を用いて氷冷緩
衝液で洗浄した。液体シンチレーションカクテル（Formula 989）を用いて液体
シンチレーションカウンター（LS6000、Beckman）により結合放射活性を測定し
た。

【００９１】受容体への特異的放射性リガンド結合は、過剰量の非標識リガンドの存在下に
おいて測定した全ての結合と非特異的結合との差として定義した。結果は化合物
の存在下で得られた特異的結合の阻害率（％）として表した。完全な競合曲線を
得るために3×10^-10〜10^-5Mの範囲の濃度を用いてIC₅₀を測定し、非線形再帰分
析により計算した。その結果を以下の表3および表4に示す。

【００９２】5HT4受容体ラセミ体ノルシスアプリド、ラセミ体シスアプリドならびにこれらの（+）-お
よび（-）-鏡像異性体を、モルモット線条体に由来する5HT₄受容体サブタイプへ
の結合について試験した（Cerep、 Celle l’Evescault, France）。

【００９３】適当なリガンドと共にインキュベートした後、調製物をGF/Bガラス繊維フィル
タを通して急速に減圧濾過し、BrandelまたはPackard細胞回収機を用いて氷冷緩
衝液で洗浄した。液体シンチレーションカクテル（Formula 989）を用いて液体
シンチレーションカウンター（LS6000、Beckman）により結合放射活性を測定し
た。

【００９４】受容体への特異的放射性リガンド結合は、過剰量の非標識リガンドの存在下に
おいて測定した全ての結合と非特異的結合との差として定義した。結果は化合物
の存在下で得られた特異的結合の阻害率（％）として表した。完全な競合曲線を
得るために3×10^-10〜10^-5Mの範囲の濃度を用いてIC₅₀を測定し、非線形再帰分
析により計算した。その結果を以下の表3および表4に示す。

【００９５】

【表３】

【表４】 5HT4受容体部位におけるアゴニスト活性は、組織培養中で増殖させたマウス胚
小丘ニューロンにおけるサイクリックAMP産生を増加させる活性化合物の能力に
基づくアッセイを用いて評価することもできる（Dumuisら、N.S. Arch. Pharmac
ol. 340: 403-410, 1989を参照されたい）。

【００９６】5.5. 実施例5 心臓血管に対する影響の測定麻酔していない正常血圧のラットまたは突発性高血圧のラット（SHR）を使用
する。試験物質を適当な経路で投与する前、ならびに1、2および4時間後に、温
度制御環境において血圧を間接的に記録する。試験物質は、ラセミ体、（+）お
よび（-）シスアプリド、ならびにラセミ体、（+）および（-）ノルシスアプリ
ドである。上記３つの連続的な時間ポイントのうちの任意の２つのポイントにお
ける心収縮期血圧の10％を超える（>10）変化は、有意であるとみなされる。頻
脈についても試験する。同じ正常血圧のラットまたは突発性高血圧のラットで、
血圧記録後すぐに心拍記録器により心拍数を記録する。前処理対照の読取り値よ
り20％を超える（>20）心拍数の増加は、有意であるとみなされる。

【００９７】モルモットまたは子豚を用いて同様の試験を行うことができる。

【００９８】5.6 実施例6 中枢神経系への影響ノルシスアプリドおよびシスアプリドのラセミ体および光学的に純粋な鏡像異
性体の記憶に対する影響を、Fosterらにより記載された方法（Drug Development
Research, 11: 97-106（1987））を用いて検査することができる。この技術で
は、「識別回避」範例（”discriminated escape”）パラダイムを用いて、マウ
スの記憶に対する薬理学的作用を試験する。マウスのグループを、ビヒクルおよ
び薬物処理と指定し、各マウスを、T字迷路装置の床から伝わる0.8mAのフットシ
ョックを避けるために、該T字迷路の正しいゴールアーム（goal arm）に入るよ
う訓練する。訓練期間中にマウスにビヒクルまたは試験化合物を投与する。

【００９９】マウスにまず、どちらかのゴールアームに入るとフットショックが止まるとい
う選択試行を行う。ただし、これらのマウスには、全ての後続する試行において
、彼らの選択したアームの反対側のアームでショックを避けるように訓練する。
マウスは、２つの連続的な正しい選択の学習基準が分かるまで訓練する（「最少
訓練」）。

【０１００】訓練の１週間後、全てのマウスの識別の保持力について試験する。保持力の測
定は、正しい選択試行（すなわち、マウスがフットショックを受けない側の迷路
のアームに入る試行）のパーセンテージである。（+）ノルシスアプリド、（-）
ノルシスアプリド、ラセミ体ノルシスアプリド、（+）シスアプリド、（-）シス
アプリド、ラセミ体シスアプリドおよびビヒクルをそれぞれ投与したマウスのグ
ループで、識別の保持力について比較する。

【０１０１】ノルシスアプリドまたはシスアプリドのラセミ体および光学的に純粋な鏡像異
性体が睡眠に及ぼす影響を、脳波計分析を用いて検査することができる。前身麻
酔下で頭部に電極を埋め込み、次に麻酔の効力が切れた後にこれらの電極を脳波
計記録装置に接続することにより脳波計を記録するため、ラットおよびイヌのグ
ループを用意する。これらの記録は連続的に行い、動物の睡眠状態を分類するた
めに使用する。睡眠状態は、「起きている」、「徐波睡眠」または「REM睡眠」
のいずれかに分類される。プラシーボ、ノルシスアプリドの異性体もしくはラセ
ミ体、またはシスアプリドの異性体もしくはラセミ体を投与した後の各睡眠状態
のパーセンテージを比較して、試験薬物の睡眠調節作用を評価する。

【０１０２】条件付き回避反応（CAR）の遮断を使用して、ラセミ体および光学的に純粋な
ノルシスアプリドまたはシスアプリドの、精神分裂病の症状を治療する能力を示
すことができる。この試験手順は、試験期間の開始時にレバーを押すことにより
フットショックを回避するよう訓練されたラットを使用する。試験期間の開始は
、非有害刺激（光またはブザー）により合図する。この手順を十分に訓練した動
物は、その時間の90％を超える時間フットショックを回避する。有効な抗精神病
薬である化合物は、この条件付き回避反応を遮断する。このように、（-）、（+
）、およびラセミ体ノルシスアプリド、ならびに（-）、（+）、およびラセミ体
シスアプリドについて、訓練したラットに一定用量の試験化合物および対照化合
物を投与し、次に条件付回避に及ぼすこれらの化合物の相対影響を測定すること
により、試験する。

【０１０３】ラセミ体および光学的に純粋なシスアプリドならびにノルシスアプリドの抗う
つ作用活性について、マウスの尾の吊り下げ試験を使用して試験する（Steruら
、Psychopharmacology 85: 367-370, 1985）。一定用量の（-）、（+）もしくは
ラセミ体ノルシスアプリド、または（-）、（+）もしくはラセミ体シスアプリド
、あるいは対照薬物をマウスに投与し、このマウスをテーブルの約15cm上のとこ
ろでそのマウスの尾にテープで固定されたフックから釣り下げる。この動物の動
きをポリグラフで記録する。マウスは一般に、数分間もがき、次に静かになって
（「行動的あきらめ」）からまたひとしきり動くことを繰り返す。標準的な試験
セッションの間のトータルの静止時間の短縮は、その試験化合物の潜在的な抗う
つ作用活性を示す。

【０１０４】様々な精神活性物質のうちの１つが投与されることを期待してレバーを押す（
「薬物を自己投与する」）よう訓練された実験動物(例えばラット)に、試験化合
物または対照化合物を投与することにより、ラセミ体および光学的に純粋なノル
シスアプリドおよびシスアプリドが精神作用物質服用障害に及ぼす影響について
、検査する。コカイン、アルコールおよびモルヒネを自己投与するよう別々に訓
練された動物を、この試験で使用する。動物がその物質を受け取るのに必要なレ
バーのプレス量を設定するのに、固定比率および累進比率（progressive ratios
）を用いる。標準的な自己投与セッションの前に、（-）、（+）およびラセミ体
ノルシスアプリド、または（-）、（+）およびラセミ体シスアプリドを一定用量
で投与する。自己投与回数の減少、またはレバーのプレス量/報酬比の低下は、
その試験化合物が精神作用物質服用疾患を治療するのに有用であることを示す。

【０１０５】5.7. 実施例７経口製剤

【表５】活性成分である（+）ノルシスアプリドを好適な篩でふるい、均一なブレンド
が形成されるまでラクトースとブレンドする。適量の水を加え、粉末を粒状化す
る。この粒子を乾燥させた後、ふるいにかけ、残りの賦形剤と共にブレンドする
。次に得られた粒子を圧縮して所望の形状の錠剤にする。（活性成分）対（賦形
剤）比、または圧縮重量を変えることにより、他の強度の錠剤を調製することが
できる。

【０１０６】当業者には、上記開示内容を照らし合わせれば、本発明の変更およびバリエー
ションが可能であることは自明であろう。このような変更は、特許請求の範囲に
よってのみ限定および定義される、本発明の精神および範囲内に含まれることを
理解されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC01 DD01 EE25 FF30 4C086 AA01 AA02 BC21 MA01 MA04 MA23 MA35 MA37 MA52 NA06 NA14 ZA66 ZA69 ZA73

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒトにおける胃腸運動機能不全により引き起こされる障害を
治療または予防する方法であって、前記ヒトに、治療上有効な量の実質的にその
（-）立体異性体を含まない（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能
な塩を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２】前記障害が、胃食道逆流疾患であることを特徴とする、請求
項１記載の方法。
【請求項３】前記障害が消化不良であることを特徴とする、請求項１記載
の方法。
【請求項４】前記障害が胃不全麻痺であることを特徴とする、請求項１記
載の方法。
【請求項５】前記障害が便秘症であることを特徴とする、請求項１記載の
方法。
【請求項６】前記障害が腸偽閉塞であることを特徴とする、請求項１記載
の方法。
【請求項７】前記（+）ノルシスアプリドが経口投与されることを特徴と
する、請求項１記載の方法。
【請求項８】前記（+）ノルシスアプリドが錠剤として投与されることを
特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】前記（+）ノルシスアプリドが非経口投与されることを特徴
とする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能な塩
の前記量が、１日あたり約0.5〜約500mgであることを特徴とする、請求項１記載
の方法。
【請求項１１】前記量が１日あたり約1mg〜約250mgであることを特徴とす
る、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】前記量が１日あたり約5mg〜約100mgであることを特徴とす
る、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】前記量が１日あたり１回〜４回の単位用量で投与されるこ
とを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能な塩
の前記量が、ノルシスアプリドの全量の少なくとも約90重量％であることを特徴
とする、請求項１記載の方法。
【請求項１５】ヒトにおける胃食道逆流疾患を治療するために前記ヒトに
おいてプロキネティック（prokinetic）作用を引き出す方法であって、前記ヒト
に、治療上有効な量の実質的にその（-）立体異性体を含まない（+）ノルシスア
プリド、またはその製薬上許容可能な塩を投与することを含んでなる、上記方法
。
【請求項１６】前記（+）ノルシスアプリドが、錠剤、カプセル剤または
液体懸濁剤として非経口または経口投与されること特徴とする、請求項１５記載
の方法。
【請求項１７】（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能な塩
の前記量が、１日あたり約0.5〜約500mgであることを特徴とする、請求項１６記
載の方法。
【請求項１８】投与される前記量が、１日あたり約1mg〜約250mgであるこ
とを特徴とする、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】投与される前記量が、１日あたり約5mg〜約100mgであるこ
とを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】前記量が、１日に1〜4回の分割量で投与されることを特徴
とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能な塩
の前記量が、ノルシスアプリドの全量の少なくとも約90重量％であることを特徴
とする、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】前記実質的にその（-）立体異性体を含まない（+）ノルシ
スアプリド、またはその製薬上許容可能な塩が、製薬上許容可能な担体と共に投
与されることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】前記実質的にその（-）立体異性体を含まない（+）ノルシ
スアプリド、またはその製薬上許容可能な塩が、製薬上許容可能な担体と共に投
与されることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項２４】ヒトへの投与に適した医薬組成物であって、実質的にその
（-）立体異性体を含まない（+）ノルシスアプリド、またはその製薬上許容可能
な塩、および製薬上許容可能な担体もしくは賦形剤を含むことを特徴とする上記
組成物。