JP2002529465A - Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびｃｒｆレセプターアンタゴニストに関する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 種々の障害の処置（温血動物におけるＣＲＦの分泌過多を示す疾患（例えば、発作）の処置を含む）に有用なＣＲＦレセプターアンタゴニストが開示される。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは構造（Ｉ）（その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含む）を有し、ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＡｒは、本明細書中に定義される。ＣＲＦレセプターアンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む組成物、ならびにこれらの使用に関する方法もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は一般的にＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、およびそれらを必
要としている温血動物に、このようなアンタゴニストを投与することによって、
障害を処置する方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジ視床下部（ｈｙｐｏｔ
ｈａｌｍｉ）から単離され、そして４１−アミノ酸ペプチドとして同定された（
Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。その
後、ヒトおよびラットＣＲＦの配列は単離され、同一であることが決定されたが
、ヒツジＣＲＦとは４１アミノ酸残基のうち７アミノ酸残基で異なった（Ｒｉｖ
ｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０：４８５１，
１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら、ＥＭＢＯ Ｊ．２：７７５，１９８３）。

【０００３】 ＣＲＦは、内分泌系、神経系、および免疫系の機能に、深在性の改変を産生す
ることが見出されている。ＣＲＦは、下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン（
「ＡＣＴＨ」）、β−エンドルフィン、および他のプロオピオメラノコルチン（
「ＰＯＭＣ」）誘導ペプチドの基礎およびストレス放出の主要な生理学的調節因
子であると考えられている（Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−
１３９７，１９８１）。簡潔には、ＣＲＦは、以下の全体に分布されていること
が見出されている、原形質膜レセプターに結合することによって、その生物学的
効果を開始すると考えられている：脳（ＤｅＳｏｕｚａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２
２４：１４４９−１４５１，１９８４）、下垂体（ＤｅＳｏｕｚａら、Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２４：５６０，１９８６；Ｗｙｎｎら、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２−６０８，１９８３
）、副腎（Ｕｄｅｌｓｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３１９：１４７−１５０，１９
８６）、および脾臓（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ
、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２２：６０９−６１７，１９８８）。ＣＲＦ
レセプターは、ＧＴＰ結合タンパク質に結合され（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎｏｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９，１９８６）、このＧＴＰ結合
タンパク質は、ｃＡＭＰの細胞内産生のＣＲＦ刺激性増加を媒介する（Ｂｉｌｅ
ｚｉｋｊｉａｎ，Ｌ．Ｍ．およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ １１３：６５７−６６２，１９８３）。ＣＲＦのレセプターは、現在、ラッ
ト（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｅｎｄｏ １３３（６）：３０５８−３０６１，１９９３
）、およびヒト脳（Ｃｈｅｎら、ＰＮＡＳ ９０（１９）：８９６７−８９７１
，１９９３；Ｖｉｔａら、ＦＥＢＳ ３３５（１）：１−５，１９９３）からク
ローニングされている。このレセプターは、７回膜貫通ドメイン（ｍｅｍｂｒａ
ｎｅ ｓｐａｎｎｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を含む４１５アミノ酸のタンパク質で
ある。ラット配列とヒト配列との間の同一性の比較は、アミノ酸レベルで高程度
の相同性（９７％）を表す。

【０００４】 ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生を刺激するその役割に加えて、ＣＲＦはまた、
ストレスに対する多くの内分泌応答、自律神経応答、および行動応答を調整し、
そして情動障害の病態生理学に関与し得ると考えられる。さらに、ＣＲＦは、免
疫系、中枢神経系、内分泌系、および心血管系間の情報伝達の重要な媒介物であ
ると考えられている（Ｃｒｏｆｆｏｒｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０
：２５５５−２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３
８：５２２−５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ ５：７７−８４，１９８２）。概して、ＣＲＦは、中枢の中枢神経系神経
伝達物質の１つであり、ストレスに対する身体全体の応答を統合する重大な役割
を果たすようである。

【０００５】 ＣＲＦの脳への直接投与は、ストレスの多い環境に曝された動物について観察
されるものと同一の、行動応答、生理学的応答、および内分泌応答を誘発する。
例えば、ＣＲＦの脳室内注入は、以下を結果として生じる：行動活性化（Ｓｕｔ
ｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ２９７：３３１，１９８２）、脳波の持続的活性化（
Ｅｈｌｅｒｓら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経
副腎髄質経路の刺激（Ｂｒｏｗｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９
２８，１９８２）、心拍数および血圧の上昇（Ｆｉｓｈｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ １１０：２２２２，１９８２）、酸素消費量の増加（Ｂｒｏｗｎ
ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３０：２０７，１９８２）、消化管活動の変
化（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，１９
８７）、食物消費量の抑制（Ｌｅｖｉｎｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ ２２：３３７，１９８３）、性行動の変更（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈ
ｊｉら、Ｎａｔｕｒｅ ３０５：２３２，１９８３）、および免疫機能妥協（ｃ
ｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）（Ｉｒｗｉｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ
７４４，１９８８）。さらに、臨床データは、ＣＲＦが、うつ病、不安関連障害
、および神経性食欲不振において、脳で過剰分泌され得ることを示唆している。
（ＤｅＳｏｕｚａ、Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：
２１５−２２３，１９９０）。従って、臨床データは、ＣＲＦレセプターアンタ
ゴニストがＣＲＦの神経精神障害顕在性分泌過多の処置に有用であり得る、新規
の抗うつ薬および／または抗不安薬を表し得ることを示唆している。

【０００６】 最初のＣＲＦレセプターアンタゴニストはペプチドであった（例えば、Ｒｉｖ
ｉｅｒら、米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｉｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２２４：８８９，１９８４を参照のこと）。これらのペプチドは、ＣＲＦレセ
プターアンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を減弱し得ることを証明し
たが、ペプチドＣＲＦレセプターアンタゴニストは、安定性の欠損および制限さ
れた経口活性を含むペプチド治療法の通常の弱点を被る。より最近では、小分子
ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告されている。例えば、置換４−チオ−５
−オキソ−３−ピラゾリン（ｐｙｙｒａｚｏｌｉｎｅ）誘導体（Ａｂｒｅｕら、
米国特許第５，０６３，２４５号）および置換２−アミノチアゾール誘導体（Ｃ
ｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅら、豪州特許ＡＵ−Ａ−４１３９９／９３）は、ＣＲＦ
レセプターアンタゴニストとして報告されている。これら特定の誘導体は、それ
ぞれ、１〜１０μＭの範囲および０．１〜１０μＭの範囲で、ＣＲＦのそのレセ
プターに対する結合を阻害することに有効であることが見出された。

【０００７】 より最近では、多数の低分子ＣＲＲレセプターアンタゴニストが提唱されてお
り、それらは以下の特許文献に開示されている化合物を含む：ＷＯ９４／１３６
４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６、
ＷＯ９４／１３６７７、ＷＯ９５／１０５０６、ＷＯ９５／３３７５０、ＷＯ９
６／３５６８９、ＷＯ９７／００８６８、ＷＯ９７／３５５３９、ＷＯ９７／３
５５８０、ＷＯ９７／３５８４６、ＷＯ９７／４４０３８、ＷＯ９８／０３５１
０、ＷＯ９８／０５６６１、ＷＯ９８／０８８４６、ＷＯ９８／０８８４７、Ｗ
Ｏ９８／１１０７５、ＷＯ９８／１５５４３、ＷＯ９８／２１２００およびＷＯ
９８／２９４１３。

【０００８】 ＣＲＦの生理学的重要性により、有意なＣＲＦレセプター結合活性を有しかつ
ＣＲＦレセプターを拮抗し得る生物学的活性低分子の開発が、所望の目標のまま
である。このようなＣＲＦレセプターアンタゴニストは、一般に、ストレス関連
障害を含む、内分泌的、精神医学的、および精神性の状態または疾病の処置に有
用である。

【０００９】 有意な発展が、ＣＲＦレセプターアンタゴニストの投与によって、ＣＲＦ調節
を達成することに向けて為されたが、当該分野において、有効な低分子ＣＲＦレ
セプターアンタゴニストが依然として必要とされている。また、このようなＣＲ
Ｆレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物、および例えばストレス関
連障害を処置するためのそれらの使用に関する方法の必要性が存在する。本発明
はこれらの必要性を満たし、そして他の関連した利点を提供する。

【００１０】 （発明の要旨） 簡潔には、本発明は、一般的に、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、よ
り具体的には、以下の一般構造（Ｉ）：

【００１１】

【化８】 を有するＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、これは、その立体異性体、プ
ロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、ｎ、ｍ、Ａ、Ｂ、Ｃ
、Ｘ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＡｒは以下に定義される通りである。

【００１２】 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、広範な治療用適用にわたる有用
性を有し、そして、ストレス関連障害を含む様々な障害または疾病を処置するの
に用いられ得る。このような方法は、有効量の本発明のＣＲＦレセプターアンタ
ゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、それらを必要とする動物に投与
する工程を包含する。従って、別の実施形態では、１種以上の本発明のＣＲＦレ
セプターアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤
と組み合わせて含む薬学的組成物が開示される。

【００１３】 本発明のこれらのおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照した場合に明ら
かである。この目的のために、様々な参考文献が本明細書中に記載され、これら
はより詳細な特定の手順、化合物および／または組成物を記載し、そしてこれら
は本明細書中で参考としてその全体が援用される。

【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、一般にコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）レセプターアンタゴニ
ストとして有用な化合物に関する。

【００１５】 第一の実施形態において、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、以下
の構造（Ｉ）：

【００１６】

【化９】 を有し、その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含み、 ここで： ｎは１または２であり； ＡおよびＣは、各々が独立して、窒素、炭素またはＣＨであり； Ｂは、窒素またはＣＲ₃であり； ただし、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは窒素であり；Ａ、Ｂおよび
Ｃの全てが窒素ではなく；Ａ−ＢまたはＢ−Ｃのいずれかが二重結合であり； Ｘは窒素またはＣＨであり； Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリー
ルであり； Ｒは、任意の置換基であり、該置換基は、各場合において、独立して、アル
キル、アルキリデニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり
、ここで、ｍは、０、１、２または３であり、そしてＲ置換基の数を表し； Ｒ₁は、−Ｃ（Ｈ）_0,1（Ｒ₄）（Ｒ₅）または−ＳＯ₂Ｒ₅であり； Ｒ₂は、水素またはアルキルであり； Ｒ₃は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり； Ｒ₄は、水素、ケト、アルキル、アルキリデニル、またはハロであり；そし
て Ｒ₅は、式−Ｙ−Ｚ−Ｒ₆のラジカルであり、ここで、 Ｙは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、または直接結合であり、 Ｚは、ＮＨ、−Ｎ（Ｒ₇）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、
ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＳＯ₂）、（ＳＯ₂）Ｎ
Ｈ、ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、または直接結合であり； Ｒ₆は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
または置換複素環アルキル（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｅ
ａｌｋｙｌ）であるか；または Ｒ₇およびＲ₈は、同一であるかまたは異なり、独立して、アルキル、置換
アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキル（ｓｕｂｓ
ｔｉｔｕｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｅａｌｋｙｌ）であるか；または Ｒ₆およびＲ₇は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式環（
ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ ｒｉｎｇ）、または置換複素環式環（ｓｕｂｓｔｉｔｕ
ｔｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ ｒｉｎｇ）を形成し； あるいは、Ｒ₄およびＲ₅が一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルキルシクロアルキル、置換シクロアルキルシクロアルキル、シ
クロアルキルアリール、置換シクロアルキルアリール（ｃｙｃｌｏａｌｋｙａｒ
ｙｌ）、シクロアルキル複素環、または置換シクロアルキル複素環を形成する。

【００１７】 本明細書中で使用される場合、上記の用語は以下の意味を有する： 「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分枝した、非環状
または環状の、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味し、一方、用語「低級
アルキル」は、アルキルと同様の意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含む。
代表的な飽和直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み；一方、飽和分枝アルキルは、イソプロピ
ル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを含む
。代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、−ＣＨ₂シクロプロピル、−ＣＨ₂シクロブチル、−ＣＨ₂
シクロペンチル、−ＣＨ₂シクロヘキシルなどを含み；一方、不飽和環状アルキ
ルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどを含む。環状アルキルは、
「単素環式環」とも称され、そしてデカリンおよびアダマンチルなどのジ−単素
環式環およびポリ−単素環式環を含む。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間
に少なくとも１つの二重または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」また
は「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖および分枝アルケニルは、エチレ
ニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペン
テニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどを含み；一方、代表的な直鎖および分
枝アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１
−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１ブチニルなどを含む。

【００１８】 「アルキリデニル」は、例えば、＝ＣＨ₂、＝ＣＨＣＨ₃、＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃、
＝Ｃ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃などの、同じ炭素原子から２つの水素原子が取り除か
れた２価のアルキルを表す。

【００１９】 「アルカンジイル」は、例えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−などの、同じ炭素原子または異なる炭素原子
から２つの水素原子が取り除かれた２価のアルキルを意味する。

【００２０】 「アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環式部分を意味す
る。

【００２１】 「アリールアルキル」は、例えばベンジル、−ＣＨ₂−（１または２−ナフチ
ル）、−（ＣＨ₂）₂フェニル、−（ＣＨ₂）₃フェニル、−ＣＨ（フェニル）₂な
どの、少なくとも１つのアルキル水素原子がアリール部分で置換されているアル
キルを意味する。

【００２２】 「ヘテロアリール」は、５−から１０員環でありかつ窒素、酸素および硫黄か
ら選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そして少なくとも１つの炭素
原子を含む芳香族複素環式環を意味し、単環式および二環式環系の両方を含む。
代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチ
オフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジ
ル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズオ
キサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
トリアジニル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル、およびキ
ナゾリニルを含む（しかし、これらに限定されない）。

【００２３】 「ヘテロアリールアルキル」は、−ＣＨ₂ピリジニル、−ＣＨ₂ピリミジニルな
どのような、少なくとも１つのアルキル水素原子がヘテロアリール部分で置換さ
れているアルキルを意味する。

【００２４】 「複素環」（本明細書中では「複素環式環」とも称される）は、飽和、不飽和
または芳香族のいずれかで、５−から７員単環式、または７−から１４−員多環
式複素環式環を意味し、そしてこれは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選
択される１から４個のヘテロ原子を含み、そしてここで窒素および硫黄ヘテロ原
子は必要に応じて酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化され
得、上記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した二環式環、および三環式（
そしてより多環式の）複素環式環を含む。複素環は、任意のヘテロ原子または炭
素原子を介して結合され得る。複素環は、上記で規定されたヘテロアリールを含
む。従って、上記に列挙された芳香族ヘテロアリールに加え、複素環はモルホリ
ニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロ
ラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒド
ロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テト
ラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどをも含む（しかし、これ
らに限定されない）。

【００２５】 「複素環アルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が複素環で置換さ
れているアルキルを意味する（例えば、−ＣＨ₂モルホリニルなど）。

【００２６】 「シクロアルキル」は、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプ
タン、シクロヘキセンなどの、３〜８個の炭素原子を含む、飽和または不飽和（
しかし芳香族ではない）炭素環式環を意味する。

【００２７】 「シクロアルキルシクロアルキル」は、デカリンなどの、シクロアルキル環に
縮合したシクロアルキル環を意味する。

【００２８】 「シクロアルキルアリール」は、テトラリンなどの、アリールに縮合したシク
ロアルキル環を意味する。

【００２９】 「シクロアルキル複素環」は、複素環式環に縮合したシクロアルキル環を意味
する。

【００３０】 本明細書中で用いられる用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が
置換基で置換された上記の基（例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルなど）の
いずれかを意味する。ケト置換基（「−Ｃ（＝Ｏ）−」）の場合は、２つの水素
原子が置換されている。置換された場合、「置換基」は本発明の状況においては
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、置
換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロア
リール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテ
ロアリールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキル、置換された
複素環アルキル、−ＮＲ_aＲ_b、−ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）Ｒ_b、−ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）ＮＲ_a ＮＲ_b、−ＮＲ_aＣ（＝Ｏ）ＯＲ_b、−ＮＲ_aＳＯ₂Ｒ_b、−ＯＲ_a、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_a、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b、−Ｓ
Ｈ、−ＳＲ_a、−ＳＯＲ_a、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ_a、−ＯＳ（＝Ｏ）₂Ｒ_a、−Ｓ（＝Ｏ
）₂ＯＲ_aを含み、ここでＲ_aおよびＲ_bは同一であるかまたは異なり、そして独立
して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換さ
れたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリー
ル、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロア
リールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキルまたは置換された
複素環アルキルである。

【００３１】 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

【００３２】 「ハロアルキル」は、例えばトリフルオロメチルなどの、少なくとも１つの水
素原子がハロゲンで置換されているアルキルを意味する。

【００３３】 「アルコキシ」は、例えばメトキシ、エトキシなどの、酸素ブリッジを介して
結合されたアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）を意味する。

【００３４】 「アルキルチオ」は、例えばメチルチオ、エチルチオなどの、硫黄ブリッジを
介して結合されたアルキル部分（すなわち、−Ｓ−アルキル）を意味する。

【００３５】 「アルキルスルホニル」は、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど
の、スルホニルブリッジを介して結合されたアルキル部分（すなわち、−ＳＯ₂
−アルキル）を意味する。

【００３６】 「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、例えばメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどの、窒素ブリッジを介して結
合された１または２個のアルキル部分（すなわち、−Ｎ−アルキル）を意味する
。

【００３７】 「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたアル
キルを意味する。

【００３８】 「モノ（シクロアルキル）メチルまたはジ（シクロアルキル）メチル」は、例
えばシクロプロピルメチル、ジシクロプロピルメチルなどの、１または２個のシ
クロアルキル基で置換されたメチル基を表す。

【００３９】 「アルキルカルボニルアルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたア
ルキルを表す。

【００４０】 「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル基または
−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル基で置換されたアルキル基を表す。

【００４１】 「アルキルオキシアルキル」は、−Ｏ−アルキル基で置換されたアルキルを表
す。

【００４２】 「アルキルチオアルキル」は、−Ｓ−アルキル基で置換されたアルキルを表す
。

【００４３】 「モノ（アルキル）アミノまたはジ（アルキル）アミノ」は、それぞれ、１ま
たは２個のアルキルで置換されたアミノを表す。

【００４４】 「モノ（アルキル）アミノアルキルまたはジ（アルキル）アミノアルキル」は
、モノ（アルキルアミノ）またはジ（アルキルアミノ）で置換されたアルキルを
表す。

【００４５】 本発明の状況において使用される場合、構造（Ｉ）の

【００４６】

【化１０】 は、１または２個のＲ置換基で必要に応じて置換された、−ＣＨ₂ＣＨ₂−もしく
は−ＣＨ＝ＣＨ−（すなわち、ｎ＝１かつｍ＝１または２の場合）、または１、
２もしくは３個のＲ置換基で必要に応じて置換された、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（
すなわち、ｎ＝２かつｍ＝１、２または３の場合）を表す。これに関する部分は
、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（Ｒ）−、−
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−
ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ（Ｒ）、−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ（Ｒ）ＣＨ₂および−ＣＨ₂ＣＨ
（Ｒ）ＣＨ（Ｒ）−であり、ここで、それぞれの場合のＲは、同一であるか、ま
たは異なり、そして独立して上記で述べられたＲ基から選択される。

【００４７】 従って、本発明の代表的な化合物は、以下の構造（Ｉａ）から（Ｉｎ）を含む
：

【００４８】

【化１１】

【００４９】 １つの好ましい実施形態においては、ｎが１であり、かつｍが０であり、そし
て本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、構造（Ｉａ）を有する。別の好
ましい実施形態においては、ｎが１であり、かつｍが１であり、そして本発明の
ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、構造（Ｉｂ）または（Ｉｃ）を有する。

【００５０】 Ａ、ＢおよびＣ部分の選択しだいで、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニス
トは、以下の構造（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）を有す
る化合物を含む：

【００５１】

【化１２】 化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）のＸがＣＨの場
合、本発明の代表的な化合物は以下の化合物（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）、（Ｉ
−３ａ）、および（Ｉ−４ａ）を含み；そして化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、
（Ｉ−３）および（Ｉ−４）のＸが窒素の場合、本発明の代表的な化合物は以下
の化合物（Ｉ−１ｂ）、（Ｉ−２ｂ）、（Ｉ−３ｂ）、および（Ｉ−４ｂ）を含
む：

【００５２】

【化１３】 。

【００５３】 １つの実施形態においては、Ｒ₁は、以下の構造で示される、−ＳＯ₂Ｒ₅であ
る：

【００５４】

【化１４】 。

【００５５】 別の実施形態においては、Ｒ₁は−Ｃ（Ｈ）_0,1（Ｒ₄）（Ｒ₅）であり、これは
、−ＣＨ（Ｒ₄）（Ｒ₅）および−Ｃ（Ｒ₄）（Ｒ₅）の両方を表す。これに関する
代表的な実施形態は、以下のＲ₁部分（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）を含む
：

【００５６】

【化１５】 本発明の代表的なＲ₄部分は、これらに限定されないが、水素、ケト（すなわ
ち、＝Ｏ）、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、＝ＣＨ₂、＝ＣＨＣＨ₃、およ
び＝ＣＨＣＨ₂ＣＨ₃を含む。従って、代表的なＲ₁部分は以下：

【００５７】

【化１６】 を含む（しかし、これらに限定されない）。

【００５８】 Ｒ₁のＲ₄およびＲ₅基が一緒になってシクロアルキルを形成する実施形態にお
いては、その結果のＲ₁基は、構造：

【００５９】

【化１７】 を有する。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなどを含む。同様に、置換されたシクロアルキルは、１個以上の上記で規定さ
れるような置換基を有する、シクロアルキルである。例えば、１つの実施形態に
おいては、シクロアルキルは１個以上のアルキル基で置換され、そして代表的な
Ｒ₁部分は以下を含む：

【００６０】

【化１８】 ここで、Ｒ’およびＲ’’は、同一であるか、または異なり、そして独立して、
例えば、メチルまたはエチルなどのアルキルから選択される。

【００６１】 Ｒ₁のＲ₄およびＲ₅基が一緒になってシクロアルキルアリールを形成する実施
形態において、その結果のＲ₁基は、構造：

【００６２】

【化１９】 を有する化合物を含み、上記で規定されるように必要に応じて置換された、それ
らのアナログを含む。

【００６３】 なおさらなる実施形態においては、Ｒ₄およびＲ₅は一緒になってシクロアルキ
ルシクロアルキルまたはシクロアルキル複素環を形成し、そしてその結果のＲ₁
基は、例えば、構造：

【００６４】

【化２０】 を有する化合物を含み、必要に応じて上記で規定されるように置換された、それ
らのアナログを含む。

【００６５】 上記で言及されるように、１つの実施形態においては、Ｒ₅は式−Ｙ−Ｚ−Ｒ₆ のラジカルであり、ここで、 Ｙは、アルカンジイル、置換されたアルカンジイル、または直接結合であり
、 Ｚは、ＮＨ、−Ｎ（Ｒ₇）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＳＯ₂）、（ＳＯ₂）ＮＨ
、ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、または直接結合であり； Ｒ₆は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ
ール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、複素環、置換された複
素環、複素環アルキル、もしくは置換された複素環アルキルであり；または、 Ｒ₇およびＲ₈は、同一であるか、または異なり、そして独立してアルキル、
置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換
されたアリールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環アルキル、もしく
は置換された複素環アルキルであり；または、 Ｒ₆およびＲ₇は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、複素環式環
もしくは置換された複素環式環を形成する。

【００６６】 １つの実施形態においては、Ｒ₅部分は、Ｙをアルカンジイルとして、Ｚを直
接結合として、そしてＲ₆を水素として有する。このようなＲ₅部分は、アルキル
、飽和アルキル、不飽和アルキル、低級アルキル、低級飽和アルキル、低級不飽
和アルキル、飽和直鎖アルキル、飽和分枝鎖アルキル、飽和環状アルキル、不飽
和環状アルキル、アルケニル、直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、アルキニル
、直鎖アルキニル、および分枝鎖アルキニルを含む。代表的な例は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブ
チル、１−エチルプロピル（すなわち、−ＣＨ（Ｅｔ）₂）、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、およびエチニルである。

【００６７】 別の実施形態においては、Ｒ₅部分は、直接結合であるＹおよびＺを有し、一
方、Ｒ₆は、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたア
リールアルキルなどの芳香族環を含む。代表的な例は、フェニル、およびクロロ
フェニルである。

【００６８】 別の実施形態においては、Ｒ₅部分は、直接結合であるＹ、ＮＨであるＺおよ
び上記で規定されるようなＲ₆を有する。従って、Ｒ₅がアミノであるように、Ｒ ₆ は水素であり得る。あるいは、Ｒ₅がアルキル置換アミノ基、例えばイソプロピ
ルアミノ、およびエチルアミノ、であるように、Ｒ₆はアルキルであり得る。あ
るいは、Ｒ₅がアリールアミノまたは置換されたアリールアミノ基、例えば（メ
トキシフェニル）アミノ、（（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ、（フ
ェニル置換フェニル）アミノ（（ビフェニル）アミノとしても公知）、および（
ジ（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ、であるように、Ｒ₆はアリールま
たは置換されたアリールであり得る。あるいは、Ｒ₅が（アリールアルキル）ア
ミノまたは（置換アリールアルキル）アミノ、例えば（ベンジル）アミノ（（フ
ェニルメチル）アミノとしても公知）、（シクロプロピルフェニル）アミノ、お
よび（フェニルエチル）アミノ、であるように、Ｒ₆はアリールアルキルまたは
置換されたアリールアルキルであり得る。この実施形態に従うと、好ましいＲ₄
はカルボニルである。

【００６９】 別の実施形態においては、Ｒ₅部分は、アルカンジイルであるＹ、Ｎ（Ｒ₇）で
あるＺおよび上記で規定されるようなＲ₆を有し、ここで、Ｒ₇もまた上記で規定
されるとおりである。従って、Ｒ₅は−Ｙ−Ｎ（Ｒ₇）（Ｒ₆）であり、すなわち
、ジ置換アミノ部分を含む。１つの実施形態においては、Ｙはメチレン、すなわ
ち、−ＣＨ₂−であり、従って、Ｒ₅は−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₇）（Ｒ₆）である。上記
で規定されるように、Ｒ₆およびＲ₇は、アルキル、置換されたアルキル、アリー
ル、置換されたアリール、、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、
複素環、置換された複素環、複素環アルキル、または置換された複素環アルキル
から各々選択され、ここで、Ｒ₆はさらに水素であり得る。１つの実施形態にお
いては、Ｒ₆は水素である。

【００７０】 −Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）基のＲ₆およびＲ₇基のいずれか一方または両方は、アルキ
ルまたは置換されたアルキルであり得、これは、飽和アルキル、不飽和アルキル
、低級アルキル、低級飽和アルキル、低級不飽和アルキル、飽和直鎖アルキル、
飽和分枝鎖アルキル、飽和環状アルキル、不飽和環状アルキル、アルケニル、直
鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、アルキニル、直鎖アルキニル、および分枝鎖
アルキニルを含む。代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、１−エチルプロピル（すな
わち、−ＣＨ（Ｅｔ）₂）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびエチ
ニルである。

【００７１】 −Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）基のＲ₆およびＲ₇基のいずれか一方または両方は、アリー
ル、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキルなど
の、芳香族環を含み得る。代表的な例は、フェニル、およびクロロフェニルであ
る。

【００７２】 従って、−Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）は、例えば、（プロピル）（シクロプロピルメチ
ル）アミノ、（２−シアノエチル）（メチル）アミノ、（２−シアノエチル）（
ベンジル）アミノ、（エチル）（（２−ジメチルアミノ）エチル））アミノ、（
２−ヒドロキシエチル）（ベンジル）アミノ、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ、（プロピル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチ
ル）アミノ、（カルボキシメチル）（メチル）アミノ、ジ（ベンジル）アミノ、
および（（２−ヒドロキシ）（２−フェニル）エチル））（メチル）アミノであ
り得る。

【００７３】 上記で述べられるように、Ｒ₆およびＲ₇は、それらが結合される窒素原子と一
緒になって、複素環式環または置換された複素環式環を形成し得る。従って、−
Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）は、アジリジニル、メチルで置換されたアジリジニル、

【００７４】

【化２１】 のような複素環式環、または、

【００７５】

【化２２】 のような置換された複素環を表し得る。

【００７６】 複素環は、上記で規定されるように、−Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）の窒素以外にさらに
ヘテロ原子（すなわち、炭素ではない原子）を含み得る。例えば、複素環は、２
個目の窒素、または酸素、または硫黄をさらに含み得る。２個目の窒素が存在す
る場合、その複素環は、例えば、ピペラジニルにおけるように、２つの窒素を有
する。酸素が存在する場合、その複素環は、例えば、モルホリニルにおけるよう
に、酸素と窒素の両方を有する。硫黄が存在する場合、その複素環は、例えば、
チオモルホリニルにおけるように、硫黄と窒素の両方を有する。これらの２個以
上のヘテロ原子を有する複素環は、置換、または非置換であり得る。例えば、モ
ルホリニル基は２つのアルキル基で置換され得る（例えば、モルホリニル酸素原
子のいずれかの側にある１個のメチル基）。複素環がピペラジニル基である場合
、式−Ｎ（Ｒ₆）（Ｒ₇）で明示的に示されない窒素原子は置換され得、ここで、
例示的な置換基は、例えば、アルキル（例えば、メチル）、置換されたアルキル
（例えば、２−ヒドロキシエチル）、またはアリールアルキル（例えば、ベンジ
ル）である。

【００７７】 別の実施形態においては、Ｙは置換されたアルカンジイルであり、Ｚはヘテロ
原子または直接結合であり、そしてＲ₆は上記で定義されるとおりである。好ま
しい実施形態においては、Ｒ₄は水素である。従って、Ｙは置換基を有している
アルカンジイルであり、ここで、その置換基は、例えば、ヒドロキシであり得る
。そのアルカンジイルは、例えば、エチレン（すなわち、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、
またはｎ−プロピレン（すなわち、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）であり得、従って、
置換されたアルカンジイルは、例えば、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−、または−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−であり得る。

【００７８】 別の実施形態においては、Ｙはアルカンジイル、例えば、メチレン（−ＣＨ₂
−）であり、Ｚはアミド、すなわち−ＮＨＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
−であり、そしてＲ₆は上記で規定されるとおりである。好ましい実施形態にお
いては、Ｒ₄は水素である。従って、１つの実施形態においては、Ｒ₅は−ＣＨ₂
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ₆である。

【００７９】 別の実施形態においては、Ｙはアルカンジイル、例えば、メチレン（−ＣＨ₂
−）、であり、Ｚはスルホニルアミド、すなわち、−ＮＨＳＯ₂−または−ＳＯ₂ ＮＨ−、であり、そしてＲ₆は上記で規定されるとおりである。好ましい実施形
態においては、Ｒ₄は水素である。従って、この実施形態においては、Ｒ₅は−Ｃ
Ｈ₂−ＮＨＳＯ₂−Ｒ₆である。

【００８０】 別の実施形態においては、ＹおよびＺは直接結合であり、そしてＲ₆は上記で
規定されるとおりである。従って、この実施形態においては、Ｒ₅は−Ｒ₆である
。１つの実施形態においては、Ｒ₅が−Ｒ₆の場合、Ｒ₄はアルキルである。別の
実施形態においては、Ｒ₅が−Ｒ₆の場合、Ｒ₄はカルボニルである。Ｒ₆部分は、
アルキル、飽和アルキル、不飽和アルキル、低級アルキル、低級飽和アルキル、
低級不飽和アルキル、飽和直鎖アルキル、飽和分枝鎖アルキル、飽和環状アルキ
ル、不飽和環状アルキル、アルケニル、直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニル、ア
ルキニル、直鎖アルキニル、および分枝鎖アルキニルであり得る。代表的な例は
、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、１−エチルプロピル（すなわち、−Ｃ
Ｈ（Ｅｔ）₂）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびエチニルである
。Ｒ₆は、置換されたアルキルであり得、ここで、置換されたアルキルは、１、
２、またはそれより多い置換基を有し得る。

【００８１】 別の実施形態においては、ＹおよびＺは直接結合であり、そしてＲ₆は上記で
規定されるとおりである。従って、この実施形態においては、Ｒ₅は−Ｒ₆である
。別の実施形態においては、Ｒ₅が−Ｒ₆の場合、Ｒ₄は水素である。１つの実施
形態においては、Ｒ₅が−Ｒ₆の場合、Ｒ₄はアルキルである。

【００８２】 別の実施形態においては、Ｙは直接結合であり、Ｚはエステル基、すなわち、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（＝Ｏ）−、であり、そしてＲ₆は上記で規定さ
れるとおりである。この実施形態においては、Ｒ₅は、−エステル−Ｒ₆であり、
そして好ましくはＲ₅は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ₆である。１つの実施形態において
は、Ｒ₄は水素である。そのＲ₆部分はアルキルであり得、好ましくは低級飽和ア
ルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルなどである。

【００８３】 別の実施形態においては、Ｙは置換されたアルカンジイルであり、Ｚは直接結
合または酸素であり、そしてＲ₆は上記で規定されるとおりである。この実施形
態においては、Ｒ₄は好ましくはＨである。代替の実施形態においては、Ｒ₄は好
ましくはアルキルである。アルカンジイルはＣ₁〜Ｃ₆アルカンジイル、例えば、
メチレン、エチレン、プロピレンなど、であり得、そして、アルカンジイル上の
置換基は、例えばヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルなどであり得る。従
って、Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−などであり得る
。１つの実施形態においては、Ｒ₆はアリールまたは置換されたアリール、例え
ば、フェニルまたはクロロフェニル、である。別の実施形態においては、Ｒ₆は
アルキルまたは置換されたアルキル、例えば、メチルまたはフルオロメチルであ
る。

【００８４】 別の実施形態においては、Ｒ₁はＳＯ₂Ｒ₅であり、ここでＹは直接結合であり
、Ｚは直接結合であり、そしてＲ₆は上記で規定されるとおりである。従って、
この実施形態においては、Ｒ₁は−ＳＯ₂−Ｒ₆である。

【００８５】 別の実施形態においては、Ｙはアルカンジイルであり、ＺはＯまたはＳであり
、そしてＲ₆は上記で規定されるとおりである。例えば、Ｙがメチレンであり、
ＺがＯであり、そしてＲ₆がアルキル、特にメチルである場合、Ｒ₅は、−ＣＨ₂
−Ｏ−ＣＨ₃であり得る。好ましい実施形態においては、Ｒ₄はカルボニルである
。別の好ましい実施形態においては、Ｒ₄は水素である。さらに別の好ましい実
施形態においては、Ｒ₄はアルキルである。

【００８６】 別の実施形態においては、Ｙは直接結合であり、Ｚは直接結合であり、そして
Ｒ₆は、式、＝ＣＨ₂、＝ＣＨ−ＣＨ₃、＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、＝ＣＨ−ＣＨ（
ＣＨ₃）−ＣＨ₃のアルキルまたは置換されたアルキル、およびこれらの同族体で
ある。その置換されたアルキル上の置換基は、例えば、ヒドロキシまたはハロゲ
ン（例えば、フルオロ）であり得る。

【００８７】 Ｒ₆部分は、アルキル、飽和アルキル、不飽和アルキル、低級アルキル、低級
飽和アルキル、低級不飽和アルキル、飽和直鎖アルキル、飽和分枝鎖アルキル、
飽和環状アルキル、不飽和環状アルキル、アルケニル、直鎖アルケニル、分枝鎖
アルケニル、アルキニル、直鎖アルキニル、および分枝鎖アルキニルであり得る
。代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、１−エチルプロピル（すなわち、−ＣＨ（Ｅ
ｔ）₂）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびエチニルである。

【００８８】 Ｒ₆部分は置換されたアルキルであり得、ここで、置換されたアルキルは１個
以上（ｏｎｅ ｏｒ ｍａｙ）の置換基を有し得る。適切な置換基には、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、およびハロゲン（すなわち、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、ヨード）が挙げられる。

【００８９】 Ｒ₆部分は、アリールのような芳香族環、置換されたアリール、アリールアル
キル、置換されたアリールアルキルを含み得る。代表的な例は、フェニル、メト
キシフェニル、およびクロロフェニルである。

【００９０】 Ｒ₆部分は、複素環、複素環アルキル、置換された複素環、置換された複素環
アルキル、例えば、フラニル、フラニルメチル、およびチエニル、チエニルメチ
ル（ｔｈｉｅｎｙｍｅｔｈｙｌ）、であり得る。

【００９１】 好ましい実施形態においては、Ｒ₅が−Ｒ₆であり、そしてＲ₆が上述のような
アルキルである場合、Ｒ₄は水素である。別の実施形態においては、Ｒ₅が−Ｒ₆
であり、そしてＲ₆が上述のようなアルキルである場合、Ｒ₄はアルキルである。
好ましい実施形態においては、Ｒ₅が−Ｒ₆であり、そしてＲ₆が上述のような芳
香族環を含む場合、Ｒ₄は水素である。別の実施形態においては、Ｒ₅が−Ｒ₆で
あり、そしてＲ₆が上述のような芳香族環を含む場合、Ｒ₄はアルキルである。

【００９２】 本発明の代表的なＲ₁基は、特に実施例において開示される各々のＲ₁基、およ
びメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル
、−ＣＨ（エチル）₂、−ＣＨ（ｎ−プロピル）₂、−ＣＨ（ｎ−ブチル）₂、−
ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ（メチル）（ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、−ＣＨ（エチル）（
ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、−ＣＨ（ｎ−プルピル）（ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、−ＣＨ（ｎ−ブチ
ル）（ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、−ＣＨＣ≡ＣＨ、−ＣＨ（メチル）（エチル）、−ＣＨ
（メチル）（ｎ−プロピル）、−ＣＨ（メチル）（ｎ−ブチル）、−ＣＨ（メチ
ル）（ｎ−ペンチル）、−ＣＨ（メチル）（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）₂）
、−ＣＨ（エチル）（ｎ−プロピル）、−ＣＨ（エチル）（ｎ−ブチル）、−Ｃ
Ｈ（エチル）（ｎ−ペンチル）、−ＣＨ（ｎ−プロピル）（ｎ−ブチル）、−Ｃ
Ｈ（ｎ−プロピル）（ｎ−ペンチル）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、１，２，３
，４−テトラヒドロナフチル（１および２）、ベンジル、２−クロロベンジル、
−ＣＨ（メチル）（ベンジル）、−ＣＨ（エチル）（ベンジル）、−ＣＨ（ｎ−
プロピル）（ベンジル）、−ＣＨ（ｎ−ブチル）（ベンジル）、−ＣＨ₂（シク
ロプロピル）、−ＣＨ₂（シクロブチル）、−ＣＨ₂ＣＨ（メチル）ＣＨ₂ＣＨ₃、
−ＣＨ₂ＣＨ（エチル）ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₃、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ、
−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈベンジルを含む。

【００９３】 本発明の代表的な任意のＲ基は、存在する場合には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、＝ＣＨ₂および＝ＣＨＣＨ₃を含む
。

【００９４】 本発明のさらに特定の実施形態としては、本発明の代表的なＡｒ基は、実施例
において同定されるＡｒ基、ならびに、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジ
メチル−フェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−４−クロロ
フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ト
リフルオロメチル−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、
２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−トリクロロメチ
ルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−ト
リフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル ２−メ
トキシ−４−メチルフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−
イル、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ジメチルア
ミノ−ピリジン−３−イルおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルを含
む（しかし、これらに限定されない）。

【００９５】 別の実施形態においては、本発明の化合物は上記の構造（Ｉ）を有し、ここで
Ｒ₄は、水素、ケト、Ｃ_1-6アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_3-6シクロアルキル
）メチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル
、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_1-6アルキルオキシ
Ｃ_1-6アルキルであり；Ｒ₅は水素、Ａｒ、Ｃ_1-6アルキルＡｒ、ＯＡｒ、Ｃ_1-8ア
ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_1-8アルキル）、モノ−もしくはジ（Ｃ_{3- 6} シクロアルキル）メチル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_1-6アルキル
オキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシＡｒ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、
チエニルＣ_1-6アルキル、フラニルＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-6アル
キル、モルホリニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノＣ_1-6アルキル
、アミノ、（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、ジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、（Ｃ_1-6ア
ルキルＡｒ）アミノ、（Ｃ_1-6アルキル）（Ａｒ）アミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボ
ニルＣ_1-6アルキル、スルホニル（Ｃ_1-8アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_1-6アルキ
ル、イミダゾリルで置換されたＣ_1-6アルキル、または式、−（Ｃ_1-6アルカンジ
イル）−Ｏ−（ＣＯ）_0,1−Ａｒのラジカルであり；あるいはＲ₄およびＲ₅は一
緒になってＣ_3-8シクロアルキルまたは、Ｃ_1-6アルキルから独立して選択される
１個以上の置換基で必要に応じて置換されているＡｒと縮合しているＣ_5-8シク
ロアルキルを形成し；そしてＡｒは、それぞれの場合において、独立して、ハロ
、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ベンジ
ルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、およびモノ−もしくはジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で必要
に応じて置換された、フェニルもしくはナフチルであり；または、ハロ、Ｃ_1-6
アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、
ベンジルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_{1 -6} アルキル）アミノ、およびピペリジニルから独立して選択される１、２もしく
は３個の置換基で必要に応じて置換された芳香族Ｃ_3-12複素環である。

【００９６】 本発明の化合物は、実施例においてより詳細に述べられる方法を含む、公知の
有機合成的手法により調製され得、そして一般的に遊離塩基として使用され得る
。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩の形態で用いられ得る。本発明の遊離
塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野において周知の方法により調製され得
、そして有機および無機酸から形成され得る。適切な有機酸には、マレイン酸、
フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シ
ュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マ
ンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコー
ル酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸に
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。従って、用語
、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」は、全てのいかなる受容可能な塩の形
態をも包含することが意図される。

【００９７】 一般に、構造（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の有機合成的手法に従って、そ
して、実施例において述べられる代表的な方法により、製造され得る。例えば、
構造（Ｉ）の合成は、以下に示されるように、所望の副構造（Ｉ−１）、（Ｉ−
２）、（Ｉ−３）または（Ｉ−４）の合成により、一般に実施される。次に、各
々のこれらの副構造の合成は、実施例において例示される。

【００９８】

【化２３】 構造（Ｉ−１）の一般的合成

【００９９】

【化２４】 構造（Ｉ−２）の一般的合成

【０１００】

【化２５】 構造（Ｉ−３）の一般的合成

【０１０１】

【化２６】 構造（Ｉ−４）の一般的合成

【０１０２】

【化２７】 。

【０１０３】 さらに、構造（Ｉ−１）および（Ｉ−４）の化合物は、以下の反応スキームＡ
により、のちに対応する構造（Ｉ−１）（構造「１０」）または（Ｉ−４）（構
造「８」）に変換される中間体４の合成を経由して製造され得る： 反応スキームＡ

【０１０４】

【化２８】 。

【０１０５】 構造（１−１）および（１−４）の化合物はまた、以下の反応スキームＢおよ
びＣに従って製造され得る： 反応スキームＢ

【０１０６】

【化２９】 反応スキームＣ

【０１０７】

【化３０】

【０１０８】 化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての効果は、様々なアッセイ法
によって決定され得る。本発明の適切なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦのその
レセプターへの特異的結合を阻害し、ＣＲＦと関連する活性を拮抗し得る。構造
（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について、１種以上の本
目的に一般的に認められたアッセイにより評価され得、これには、ＤｅＳｏｕｚ
ａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８，１９８７）およびＢａｔｔａ
ｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）により開示されたアッセ
イが含まれる（しかし、これらに限定されない）。上記のように、適切なＣＲＦ
アンタゴニストは、ＣＲＦレセプター親和性を示す化合物が含まれる。ＣＲＦレ
セプター親和性は、放射標識化ＣＲＦ（例えば、［¹²⁵Ｉ］チロシン−ＣＦＲ）
のそのレセプター（例えば、ラット大脳皮質膜から調製されるレセプター）との
結合を阻害する化合物の能力を測定する、結合研究によって決定され得る。Ｄｅ
Ｓｏｕｚａら（前出、１９８７）により記載された放射性リガンド結合アッセイ
は、ＣＲＦレセプターに対する化合物の親和性を決定するためのアッセイを提供
する。このような活性は、典型的には、レセプター由来の放射性標識化リガンド
の５０％を置換するのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ₅₀から計算され、そし
て以下の等式から計算される「Ｋ_i」値として報告される：

【０１０９】

【数１】 ここで、Ｌ＝放射性リガンドおよびＫ_D＝レセプターに対する放射性リガンドの
親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．２２：３０９９、１９７３）。

【０１１０】 ＣＲＦレセプター結合の阻害に加えて、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニ
スト活性が、ＣＲＦに関連する活性を拮抗する化合物の能力により確立され得る
。例えば、ＣＲＦはアデニル酸シクラーゼ活性を含む、様々な生化学プロセスを
刺激することが公知である。それゆえ、化合物は、ＣＲＦアンタゴニストとして
、例えば、ｃＡＭＰレベルを測定することにより、ＣＲＦ刺激アデニル酸シクラ
ーゼ活性を拮抗するその能力によって、評価され得る。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（
前出、１９８７）により記載されたＣＲＦ刺激アデニル酸シクラーゼ活性アッセ
イは、ＣＲＦ活性を拮抗する化合物の能力を決定するためのアッセイを提供する
。従って、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、一般的に、初期結合アッセ
イ（例えば、ＤｅＳｏｕｚａ（前出、１９８７）により開示される）、続いて、
ｃＡＭＰスクリーニングプロトコル（例えば、Ｂａｔｔａｇｌｉａ（前出、１９
８７）により開示される）を含むアッセイ技術によって決定され得る。

【０１１１】 ＣＲＦレセプター結合親和性を参照すると、本発明のＣＲＦレセプターアンタ
ゴニストは、１０μＭ未満のＫ_iを有する。本発明の好ましい実施形態では、Ｃ
ＲＦレセプターアンタゴニストは１μＭ未満のＫ_i、より好ましくは０．２５μ
Ｍ未満（すなわち、２５０ｎＭ）のＫ_iを有する。以下に、より詳細に述べられ
るように、本発明の代表的な化合物のＫ_i値は、実施例９において述べられる方
法によりアッセイされた。１μＭ未満のＫ_iを有している好ましい化合物は、化
合物番号Ｉ−２ａ−１からＩ−２ａ−６、Ｉ−２ａ−８、Ｉ−２ａ−９、Ｉ−２
ａ−１２からＩ−２ａ−２５、Ｉ−２ａ−２７からＩ−２ａ−４４、Ｉ−２ａ−
４６からＩ−２ａ−７６、Ｉ−４ｂ−１およびＩ−４ｂ−２である。２５０ｎＭ
未満のＫ_iを有しているより好ましい化合物は、化合物番号Ｉ−２ａ−１からＩ
−２ａ−４、Ｉ−２ａ−６、Ｉ−２ａ−８、Ｉ−２ａ−９、Ｉ−２ａ−１２から
Ｉ−２ａ−１８、Ｉ−２ａ−２０からＩ−２ａ−２５、Ｉ−２ａ−２８からＩ−
２ａ−３６、Ｉ−２ａ−３８からＩ−２ａ−４３、Ｉ−２ａ−４６からＩ−２ａ
−７３、Ｉ−２ａ−７６、Ｉ−４ｂ−１およびＩ−４ｂ−２である。

【０１１２】 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター部位で活性を
示し、そして、内分泌的、精神医学的、および神経性障害または疾病を含む、広
範な障害または疾病の処置のための治療薬として使用され得る。より具体的には
、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多から生じる生
理学的状態または障害を処置することに有用であり得る。ＣＲＦは、ストレスに
対する内分泌応答、行動応答および自動応答を活性化および統合する中枢の神経
伝達物質として考えられているので、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニスト
は、神経精神医学的障害の処置に用いられ得る。本発明のＣＲＦレセプターアン
タゴニストにより処置可能であり得る神経精神医学的障害は、情動障害（例えば
、うつ病）；不安関連障害（例えば、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害
、異常攻撃性、心血管異常（例えば、不安定狭心症）および反応性高血圧）；な
らびに摂食障害（例えば、神経性食欲不振、過食症、および過敏性腸症候群）を
含む。ＣＲＦアンタゴニストはまた、様々な疾患状態に関連したストレス誘導免
疫抑制および発作の処置に有用であり得る。本発明のＣＲＦアンタゴニストの他
の使用は、炎症性状態（例えば、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性
腸疾患およびＧ．Ｉ．運動（Ｇ．Ｉ．ｍｏｔｉｌｉｔｙ））、クッシング病、点
頭痙攣、てんかん、ならびに乳児および成人の両方における他の発作（ｓｅｉｚ
ｕｒｅｓ）、ならびに様々な物質乱用および禁断症状（アルコール症を含む）の
処置を含む。

【０１１３】 本発明の別の実施形態では、１つ以上のＣＲＦレセプターアンタゴニストを含
有する薬学的組成物が開示される。投与のために、本発明の化合物は薬学的組成
物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＣＲＦレセプターア
ンタゴニスト（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）ならびに薬学的に受容可能なキ
ャリアおよび／または希釈物を含有する。ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、
特定の疾患を処置するのに効果的な量で、つまり、ＣＲＦレセプターアンタゴニ
スト活性を達成するのに十分な量で組成物中に存在し、そして好ましくは患者に
対して受容可能な毒性である。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経路
に依存して、１投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量の、より好ましくは１
ｍｇ〜６０ｍｇのＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有し得る。適切な濃度お
よび投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。

【０１１４】 薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈物は、当業者によく知られて
いる。液体溶液として処方された組成物の場合、受容可能なキャリアおよび／ま
たは希釈物は生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて、抗酸化剤、
緩衝剤、静菌剤および他の通常の添加物を含み得る。組成物は、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、または錠剤としても処方され得、これらはＣＲＦレセプターアンタ
ゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤
を含む。当業者はさらに、適切な様式で、および容認されたやり方（例えば、Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇ
ｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐ
Ａ １９９０に開示されたやり方）に従って、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト
を処方し得る。

【０１１５】 さらには、本発明の文脈の範囲内においてプロドラッグもまた含まれる。プロ
ドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与される際に、インビボで構造
（Ｉ）の化合物を放出する、あらゆる共有結合したキャリアである。プロドラッ
グは、通常の操作またはインビボのいずれかにより、修飾が切断され親化合物を
与えるような方法で官能基を修飾することにより一般的に調製される。プロドラ
ッグは、例えば、患者に投与される際に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒド
リル基が、それらを切断してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成
するあらゆる基に結合された、本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの
代表的な例は、構造（Ｉ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテー
ト、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む（しかし、これらに限定されな
い）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエス
テルなどのようなエステルが使用され得る。

【０１１６】 立体異性体に関しては、構造（Ｉ）の化合物は不斉中心を有し得、そしてラセ
ミ化合物として、ラセミ混合物および独立したエナンチオマーまたはジアステレ
オマーとして生じ得る。このような、それらの混合物を含む、全ての異性形態は
本発明の中に含まれる。さらには、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは
多形として存在し得、これらは、本発明に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合
物のいくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このよう
な溶媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。

【０１１７】 別の実施形態では、本発明は、内分泌的、精神医学的、および神経性障害また
は疾病を含む、多様な障害または疾病を処置する方法を提供する。これらの方法
は、本発明の化合物を温血動物に、障害または疾病を処置するのに十分な量で投
与する工程を包含する。このような方法には、本発明のＣＲＦレセプターアンタ
ゴニストの、好ましくは薬学的組成物の形態での、全身投与が含まれる。本明細
書で用いられるように、全身投与は、経口および非経口の投与方法を包含する。
経口投与の場合、ＣＲＦレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物は、散
剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁
剤、およびエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、香料、保存料、懸濁化
剤、濃厚化剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加物を含有し
得る。非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与の場合、本発明の化合物は水性注入溶液
中で調製され得、これは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、
抗酸化剤、静菌剤、およびこのような溶液で一般的に用いられる他の添加物を含
み得る。

【０１１８】 上記のように、本発明の化合物の投与は、広範な障害または疾病を処置するた
めに用いられ得る。特に、本発明の化合物は、以下の処置のために温血動物に投
与され得る：うつ病、不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、異常攻撃性、不安定
狭心症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス誘
導免疫抑制、発作、炎症、クッシング病、点頭痙攣、てんかん、および物質乱用
または禁断症状。

【０１１９】 以下の実施例は、例示の目的で提供され、制限の目的で提供されない。

【０１２０】 （実施例） 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは実施例１〜１２で開示された方法
により調製され得る。実施例１３はレセプターの結合活性度（Ｋ_i）を決定する
ための方法を示し、実施例１４はＣＲＦ刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性の
ための本発明のスクリーニングした化合物のアッセイを開示する。

【０１２１】 （実施例１） （構造（Ｉ−１）の代表的な化合物の合成）

【０１２２】

【化３１】 （化合物（２）） エタノール中の２，４−ジクロロ−６−メチル−３−エチルエステルピリジン
（１）（５．０ｇ，２１．３６ｍｍｏｌｅ）、４−へプチルアミン（２１．３６
ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（２．９７ｍｌ、２１．３６ｍｍｏｌｅ）
を還流温度で一晩加熱した。エタノールをエバポレートし、残渣を酢酸エチルに
溶解し、飽和炭酸水素塩溶液およびブラインで洗浄した。炭酸水素ナトリウムお
よび減圧濃縮によって有機相を乾燥した。化合物（２）を、酢酸エチル−ヘキサ
ンでのシリカゲルカラム溶出によって化合物（１）および（３）と分離した。

【０１２３】 （化合物（４）） エタノール中の化合物（２）（２０．０ｍｍｏｌｅ）およびヒドラジン（２５
．０ｍｍｏｌｅ）を一晩還流した。エタノールをエバポレートし、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して化合物（４）
を得た。化合物（４）はこれ以上精製させることなく次の工程で用いた。

【０１２４】 （化合物（５）） 化合物（４）（１５．０ｍｍｏｌｅ）およびオキシ塩化リン（１５ｍｌ）を３
時間還流し、冷却し、氷に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨによって中和した。水相を酢酸
エチルによって抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムによって
乾燥し、濃縮することにより所望される化合物（５）を得た。

【０１２５】 （化合物（６）） 化合物（５）（１５．０ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液に、トリ−ｎ−ブチル（１
−エトキシ）ビニルスズ（１０．０ｍｍｏｌｅ）およびビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０％ｍｏｌｅ）を添加した。この混
合物を２４時間還流した。この溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。ブライン
で洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＣＣｌ₄に
溶解し、それを氷浴温度で過臭化ピリジニウム（７５．０ｍｍｏｌｅ）のＣＣｌ ₄ 懸濁液に注いだ。温度を室温まで上げ、４時間攪拌した。この混合物をクロロ
ホルムで希釈し、ブライン、塩酸溶液（１０％）、飽和炭酸水素塩溶液で連続的
に洗浄し、炭酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。化合物（６）をシリカ
ゲルカラムによって精製した。

【０１２６】 （化合物（７）） 化合物（６）（１０．０ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液に１Ｍのリチウム ヘキサ
メチルジシリザン（ｌｉｔｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ
）ＴＨＦ溶液（１１．０ｍｍｏｌｅ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し
た。この混合物を酢酸エチルで希釈した１Ｎ ＨＣｌで中和した。有機相をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し
、ＢＨ₃−ＴＨＦ（１Ｍ）を添加し、反応を８時間還流した。この混合物を１Ｎ
ＨＣｌで加水分解し、酢酸エチルで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和
溶液およびブラインにより洗浄後、減圧濃縮することで化合物（７）を得た。

【０１２７】 （化合物（８）） 化合物（７）（０．５ｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ溶液にＮａＨ（０．６ｍｍｏｌｅ
）を添加し、次に２，３−クロロ−５−トリフルオメチル−ピリジン（２，３−
ｃｈｌｏｒｏ−５−ｔｒｉｆｌｕｏｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）（０．６
ｍｍｏｌｅ）を添加した。この混合物を９０℃で一晩加熱した。この反応混合物
を１Ｎ ＨＣｌで中和し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、減圧濃縮した。化合物（８）を酢酸
エチル−ヘキサンでのシリカゲルカラム溶出により精製した。

【０１２８】 構造（Ｉ−１ｂ）の化合物は以下の反応スキームが示すように、２，４−ジク
ロロ−６−メチル−３−エチルエステルピリミジン（１’）を対応するピリジン
（１）の代わりに用いることを除いて同様の手順で生成され得る。

【０１２９】

【化３２】 （化合物（４’）） エタノール中の化合物（２’）（２０．０ｍｍｏｌｅ）および２，４−ジクロ
ロフェニルヒドラジン（２５．０ｍｍｏｌｅ）を一晩還流した。エタノールをエ
バポレートし、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮させることで化合物（４’）を得た。化合物（４’）はこれ以上精
製せずに次の工程に用いた。

【０１３０】 （化合物（５’）） （４’）（１５．０ｍｍｏｌｅ）およびオキシ塩化リン（ｏｘｙｃｈｌｏｒｉ
ｄｅ）（１５ｍｌ）の混合物を３時間還流し、冷却後、氷に注ぎ、１Ｎ ＮａＯ
Ｈで中和した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで所望の化合物（５’）を得た。

【０１３１】 （化合物（６’）） 化合物（５’）（１５．０ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液にトリ−ｎ−ブチル（１
−エトキシ）ビニルスズ（１０．０ｍｍｏｌｅ）およびビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０．０％ｍｏｌｅ）を添加した。こ
の混合物を２４時間還流した。この溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。ブラ
インで洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。その残渣をＣ
Ｃｌ₄に溶解し、それを氷浴温度で過臭化ピリジニウム（７５．０ｍｍｏｌｅ）
のＣＣｌ₄懸濁液に注いだ。温度を室温まで上げ、４時間攪拌した。混合物をク
ロロホルムで希釈し、ブライン、塩酸溶液（１０％）、飽和炭酸水素塩溶液で連
続的に洗浄し、炭酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮した。化合物（６’）を
シリカゲルカラムによって精製した。

【０１３２】 （化合物（７’）） 化合物（６’）（１０．０ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液に水素化ナトリウム（１
１．０ｍｍｏｌｅ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を
酢酸エチルで希釈した１Ｎ ＨＣｌで中和した。有機相をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦに溶解し、ＢＨ₃−ＴＨＦ
（１Ｍ）を添加し、この反応溶液を８時間還流した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ
で加水分解し、酢酸エチルで希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およ
びブラインにより洗浄後、減圧濃縮することで化合物（７’）を得た。

【０１３３】 （実施例２） （構造（Ｉ−２）の代表的な化合物の合成）

【０１３４】

【化３３】 （α−フタルイミド−２，４−トリクロロアセトフェノン（１）） フタルイミドカリウム（１６ｇｍ，８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（７０ｍｌ）懸濁液に、５℃においてα−２，４−トリクロロアセトフェ
ノン（１５ｇｍｓ，６７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。５分後、得られた
溶液を室温まで加温し、続いて５０℃で０．５時間加熱した。加熱後、溶液をポ
ンプによって濃縮し、得られた固体を酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム溶液の間
で分配し、得られた有機相を合わせた。これを乾燥し、全ての溶媒を除去して固
体を得た。この固体を塩化メチレンおよびエーテルから再結晶して化合物（１）
９．６ｇｍを得た。

【０１３５】 （化合物（２）） α−フタルイミド−２，４−トリクロロアセトフェノン（１）（９．６ｇｍ）
のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０ｍｌ）溶液を１時間還流した
。還流後ｔ．ｌ．ｃ．が反応の完了を示してから、高真空下で全ての溶媒を除去
し、黄褐色固体（２）を得た。

【０１３６】 （２−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−アミノピラゾール（３）） 化合物（２）（１４ｇ，３６ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（３００ｍＬ）懸濁
液に無水ヒドラジン（１．２ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。黄褐色の懸濁液は
ゆっくりと透明な暗褐色溶液に変化した。その溶液を室温で１時間攪拌し、更に
無水ヒドラジン（１．２ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２時間加熱
還流し、白色固体が生成した。この反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過に
より除いた。この濾液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの
間で分配した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて
濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトフラフィー（ｆ
ｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製することで褐色粘着性固
体として所望の生成物（３）（７．７ｇ，３３．８ｍｍｏｌ，９４％）を得た。
その確認をＧＣ／ＭＳで行った。

【０１３７】 （２−メチル−４−ヒドロキシ−７−（２’，４’−ジクロロフェニル）−ピ
ロゾールピリジン（ｐｙｒｒｏｚｏｌｅｐｙｒｉｄｉｎｅ）（４）） 化合物（３）（７．７ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）、エチルアセトアセテート（８
．４ｇ，６５ｍｍｏｌ）および１２０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物の
２００ｍＬベンゼン溶液を２時間還流した。その反応混合物を濃縮し、２０ｍＬ
のジフェニルエーテルに溶解した。そのジフェニルエーテルを２４０℃まで１０
分間加熱し、冷却して濾過することにより固体を採取し、ジエチルエーテルでリ
ンスした。生成物（４）を褐色固体（２．５ｇ，８．４ｍｍｏｌ，２５％）とし
て得た。確認は¹Ｈ ＮＭＲで行った。

【０１３８】 （２−メチル−４−クロロ−７−（２’，４’−ジクロロフェニル）−ピロゾ
ールピリジン（ｐｙｒｒｏｚｏｌｅｐｙｒｉｄｉｎｅ）（５）） 化合物（４）（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ
）の混合物を２時間還流し、冷却後砕いた氷に注ぎ、1ＮのＮａＯＨを用いて中
和した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ濃縮し、エーテル中で粉砕して黄色固体を得た。所望の生成物（
５）を淡黄色の固体（１．１ｇ，３．２ｍｍｏｌ，４７％）として得、ＧＣ／Ｍ
Ｓ、元素分析および¹Ｈ ＮＭＲにより同定した。

【０１３９】 （２−メチル−４−（Ｎ−４−へプチル）−７−（２’，４’−ジクロロフェ
ニル）−ピロゾールピリジン（６）） ５ｍＬのＲｅａｃｔｉ−Ｖｉａｌｓ中の（５）（０．３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ
）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５０ｍｇ）、０．８ｍＬの４−へ
プチルアミンの混合物を１８０℃で６時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸
エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した後シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル、１:１）で精製し、黄色油状物として所望の生成物（６）（１４０ｍｇ
，０．３６ｍｍｏｌ，３７％）を得、ＧＣ／ＭＳおよび¹Ｈ ＮＭＲで同定した
。

【０１４０】 （化合物（７）（Ｉ−２ａ−１）） ブタノン（２ｍＬ）中の２−メチル−４−（Ｎ−４−へプチル）−７−（２’
，４’−ジクロロフェニル）‐ピロゾールピリジン（６）（４３．９ｍｇ，０．
１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１，
２−ジブロモエタンの混合物を８５℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し
、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過および減圧濃縮した。化合物（７）をジクロロメタン−メタノール（
１０−１）でのシリカゲルカラム溶出により精製し、ＬＣ／ＭＳで同定した。

【０１４１】

【数２】 （化合物（８）） 化合物（７）（４３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を還流
温度で１６時間活性二酸化マンガン触媒（１００ｍｇ）で処理した。触媒をセラ
イトパッドを通して濾過することによって取り除き、濾液をエバポレートして乾
燥させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の分取ＴＬＣ（Ｐｒｅｐａｔｉｖｅ
ＴＬＣ）（シリカゲル）で精製し、化合物（８）を得た。

【０１４２】 あるいは、構造（Ｉ−２ａ）の化合物は以下の手順によっても調製され得る。

【０１４３】

【化３４】 （４−ニトロピラゾール（９）） ピラゾール（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（３０．０ｇ，４４１ｍｍｏｌ）を氷浴中
の２２０ｍｌの９７％硫酸に滴下した。その混合物を５５℃まで加熱し、３０ｍ
ｌの７０％硝酸（０．５ｍｏｌ，１．１当量）をゆっくり添加した。次いで、こ
の反応混合物を５５℃で３時間攪拌し（反応をＴＬＣ酢酸エチル／ヘキサン １
／１で確認した。ピラゾールのＲ_f＝０．４，Ｉ₂活性，ニトロピラゾールのＲ_f
＝０．６，ＵＶ活性）、冷却させ、６００ｍｌの氷水に注ぎ、６ＮのＮａＯＨ溶
液で中和した（ｐＨ＝７）。次いで生成物を酢酸エチルで抽出（５×１５０ｍｌ
）した。有機相を合わせ、水（１００ｍｌ）、ブライン溶液（１００ｍｌ）で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過および減圧濃縮により白色固体として所望
の生成物（９）（３７．０ｇ，３２６ｍｍｏｌ，７４％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝１１３（１００％） （４−アミノピラゾール（１０）） ４−ニトロピラゾール（９）（１５．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を炭素担持パラ
ジウム１０％（７．０ｇ，６．６５ｍｍｏｌ，５％ｍｏｌ）のエタノール（１０
０ｍｌ）懸濁液に添加した。この混合物を水素圧力（４０ｐｓｉ）下、室温で３
時間振盪した。反応の終了をＴＬＣで確認（酢酸エチル／ヘキサン １／１，４
−ニトロピラゾールのＲ_f＝０．６，ＵＶ活性，４−アミノピラゾールのＲ_f＝０
．１，ＵＶ活性）した。触媒をセライトパッドを通して濾過することにより取り
除き、溶媒をエバポレートした。生成物（１０）を赤紫色油状物（１０．５ｇ，
１２６ｍｍｏｌ，９５％）として得た。これは、精製なしで次の工程に用いた。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝８３（１００％）。

【０１４４】 （イミン（１１）） ４−アミノピラゾール（１０）（１０．５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、アセト酢酸
エチル（１８．０ｇ，１４０ｍｍｏｌ，１．０５当量）および触媒量のパラ−ト
ルエンスルホン酸一水和物（１．３ｇ，６．６５ｍｍｏｌ，５％）の１００ｍＬ
ベンゼン溶液をディーンスタークトラップを用いて約１時間還流した。反応の終
了をＴＬＣで確認（酢酸エチル／ヘキサン １／ １，４−アミノピラゾールの
Ｒ_f＝０．１，イミンのＲ_f＝０．５，ＵＶ活性，一晩後に褐色）した。溶媒を減
圧下で除去し、シリカクロマトグラフィーのショートカラムを通すことでイミン
を精製し、所望の生成物（１１）を黄褐色固体（２２．４ｇ，１２５ｍｍｏｌ，
９１％）として得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５（１００％）。

【０１４５】 （５−メチル−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２）） イミン（１１）（７．０３ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）
およびジフェニルエーテル（３０ｍＬ）の沸騰溶液に添加した。その混合物を固
体が生成するまで加熱した（５分間）。続けてその反応混合物をさらに２分間加
熱した。加熱を止めた。環化（ｃｙｌｃｉｚａｔｉｏｎ）の終了をＬＣ／ＭＳで
確認した（１９６の消失）。室温まで冷却後、３００ｍｌのジエチルエーテルを
添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。固体をジエチルエーテルでリンスした
。所望の生成物（１２）を黄褐色結晶性固体（５．０９ｇ，３４．１ｍｍｏｌ，
９５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］’＝１５０。

【０１４６】 （５−メチル−７−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１３）） オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中の環化した化合物（１２）（４．５８ｇ，３０
．７ｍｍｏｌ）を１１０℃で３０分間加熱した。反応の終了をＬＣ／ＭＳで確認
した（１５０の消失，１６８の出現）。室温まで冷却後、反応混合物を氷に注ぎ
、６Ｎ ＮａＯＨ溶液によってｐＨ＝５になるまでｐＨ調整を行った。固体を濾
過によって採取し、母水相を酢酸エチルで抽出（３×２５０ｍｌ）した。合わせ
た有機相に前述の固体を溶解させ、ブライン溶液（１×２５０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過および濃縮を行った。粗生成物をシリカゲルのショ
ートカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（１３）を淡黄色固
体（４．５０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ，８７％）として得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝１６７（１００％）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］’＝１６８。

【０１４７】 （３−ブロモ−５−メチル−７−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（
１４）） 塩素化合物（１３）（６００ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を氷浴中の水／メタノ
ール（１２ｍＬ／１２ｍＬ）混合物に溶解した。臭素（６２９ｍｇ，３．９４ｍ
ｍｏｌ，１．１当量）の水／メタノール（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液を冷却した混合
物に滴下した。１０分後、溶液はより透明になり、ＬＣ／Ｍは塩素化合物がもは
や存在しない事を示した。反応混合物からメタノールを取り除き、濃縮した。粗
反応混合物を酢酸エチルで抽出（３×５０ｍｌ）した。有機相を合わせ、ブライ
ン溶液で洗浄（１×１００ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過および減圧濃
縮を行った。所望の生成物（１４）が淡黄色固体として得られた。ＧＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝２４５，２４７（１００％）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］’＝２４６，２
４８。

【０１４８】 （３−ブロモ−５−メチル−７−（５−アミノノナン）−ピラゾロ［４，３ｂ
］ピリジン（１５）） 反応バイアル中の化合物（１４）（１．０ｇ，０．４ｍｍｏｌ）および５−ア
ミノノナン（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．５
ｇ，８ｍｍｏｌ）を１６０℃で一晩加熱した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧
下で濃縮した。この残渣をトルエンで粉砕し、生成した固体を単離し、減圧下で
乾燥させることで９１２ｍｇの生成物（１５）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ
：（Ｍ＋Ｈ）＝３５３，３５４。

【０１４９】 （３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−７−（５−アミノノナン
）−ピラゾロ［４，３ｂ］ピリジン（１６）） 化合物（１５）（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニ
ルボロン酸（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（６３
．７ｍｇ），エタノール（０．６ｍｌ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（０．６ｍ
ｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１０ｍｇ）およびトルエン（１．６ｍｌ）の混合物を
１６０℃で一晩加熱した。その溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を
ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し３４ｍｇの生成物（１６）を与えた。ＬＣＭＡ（Ｍ＋Ｈ）＝４１９，
４２０。

【０１５０】 （化合物（１７）（Ｉ−２ａ−２）） ２−ブタノン（３ｍｌ）中の化合物（１６）（３４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）
に炭酸カリウム（６７．１８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（
３０．４８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流温度で一晩加
熱した。その混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。この有機相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン（１−１
）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０ｍｇの生成物
（１７）（下の表２に「Ｃｄｐ．Ｎｏ．（Ｉ−２ａ−１）」として参照）を与え
た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５，４４６。

【０１５１】 本発明におけるさらに代表的な化合物は上記の実施例において示された製法に
よって調製し、それらの分析データを次の表１に示した。

【０１５２】

【表１】 あるいは、構造（Ｉ−２ｂ）の化合物は以下の反応スキームによって生成され
得る：

【０１５３】

【化３５】 （化合物（２’）） （１’）（４．５０ｇ，３０ｍｍｏｌ）（Ｔ．Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈら、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０：２８２５−２８３０，１９７５）およびオキシ塩化リ
ン（１５ｍＬ）の混合物を３時間還流し、冷却した。それを砕氷に注ぎ、１Ｎ
ＮａＯＨで中和した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮することで所望の生成物（２’）を得た。

【０１５４】 （化合物（３’）） メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の中の（２’）（３．３７ｇ，
２０ｍｍｏｌ）混合物にメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の臭素
（３．８４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌
した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出
した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで
所望の生成物（３’）を与えた。

【０１５５】 （化合物（４’）） ３ｍＬの４−へプチルアミン中の（３’）（２．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ）の混合物を１２０℃で５時間
還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の
間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し
、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望の生成物（４’
）を得た。

【０１５６】 （化合物（５’）） （４’）（１．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン攪拌溶液に、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５７８ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ，１０％ｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を添加し
、次に２，４‐ジクロロベンゼンボロン酸（ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｂ
ｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１．１４ｇ，６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール溶液
（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素下で一晩還流した。反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、一度飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。この残渣をシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（５’）を得た。

【０１５７】 （化合物（６’）） １０ＭＬ２−ブタノール中の（５’）（３９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１，２−
ジブロモエタン（１ｍＬ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の混
合物を４時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより所
望の生成物（６’）を得た。

【０１５８】 （実施例３） （構造（Ｉ−３）の代表的な化合物の合成）

【０１５９】

【化３６】 （Ｎ−Ｏｘｉｄｅ（４）） ＣｌａｙｔｏｎおよびＫｅｎｙｏｎによって開示された方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，２９５２−５７，１９５０）によって調製された化合物（３）（７．
３１ｇ，５０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（９．
４９ｇ，５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物をジ
クロロメタンと水の間で分配した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過および濃縮によってＮ−Ｏｘｉｄｅ（４）を所望の生成物として得た。

【０１６０】 （化合物（５）） Ｎ−ｏｘｉｄｅ（４）（４．８７ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（
１５ｍＬ）の混合物を３時間還流し、冷却後、砕氷に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨで中
和した。その水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウム下で乾燥させ、濃縮させることで化合物（５）を得た。

【０１６１】 （化合物（６）） メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の化合物（５）（３．６１ｇ
，２０ｍｍｏｌ）の混合物にメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の
臭素（３．８４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間
攪拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで
抽出した。この酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および
濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製するこ
とで化合物（６）を得た。

【０１６２】 （化合物（７）） ３ｍＬの４−アミノ−ヘプタン中の（６）（２．６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ）の混合物を１２０℃で５時間
還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の
間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥、濃縮させ
、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物（７）を与え
た。

【０１６３】 （化合物（８）） 化合物（７）（１．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン攪拌溶液にテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）
（５７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１０％ｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム
水溶液（８ｍＬ）を添加し、次に２，４−ジクロロ−ベンゼンボロン酸（１．１
４ｇ，６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（８ｍＬ）溶液を加えた。得られた黄褐
色混合物を一晩還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、一度
飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製す
ることにより化合物（８）を与えた。

【０１６４】 （化合物（９）） １０ｍＬの２−ブタノール中の化合物（８）（４０４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１
，２−ジブロモエタン（１ｍｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ
）の混合物を４時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素
ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ
とにより化合物（９）を得た。

【０１６５】 あるいは、構造（Ｉ−３ｂ）の化合物は以下の反応スキームによって調製され
得る。

【０１６６】

【化３７】 （化合物（２’）） メタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（１’）（Ｉｍａｉ，Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１２：１０３０−１０３９，１９６４）（３．３
４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物にメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）
中の臭素（３．８４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２
時間攪拌した。この反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過およ
び濃縮を行った。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する
ことにより所望の生成物（２’）を得た。

【０１６７】 （化合物（３’）） ３ｍＬの４−ヘプチルアミン中の（２’）（２．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ）の混合物を１２０℃で５時間
還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の
間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し
、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより所望の生成
物（３’）を得た。

【０１６８】 （化合物（４’）） （３’）（１．６３ｇ，５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬトルエン攪拌溶液にテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５７８ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ，１０％ｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を添加し、
次に２，４−ジクロロベンゼンボロン酸（１．１４ｇ，６ｍｍｏｌ）のエチルア
ルコール（８ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を窒素下で一晩還流した。
この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、一度飽和塩化アンモニウム溶液
で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮した。残渣を
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより所望の生成物
（４’）を得た。

【０１６９】 （化合物（５’）） １０ＭＬの２−ブタノール中の（４’）（３９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１，２
−ジブロモエタン（１ｍＬ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の
混合物を４時間還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルと炭酸水素ナト
リウム水溶液の間で分配した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製するこ
とにより所望の生成物（５’）を得た。

【０１７０】 （実施例４） （構造（Ｉ−４）の代表的な化合物の合成）

【０１７１】

【化３８】 （２−アミノ−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ
−ピロール−３−カルボニトリル（３）） アセトール（１）（２０．０ｍＬ，０．２６０ｍｏｌ）の２，４，６−トリメ
チルアニリン（２）（３６．５ｍＬ，０．２６０ｍｏｌ）溶液および４−トルエ
ンスルホン酸一水和物（０．２０ｇ）をベンゼン（１１５ｍＬ）中で水を除去す
るためにディーンスタークトラップを使用しながら還流した。２時間後、マロン
ニトリル（１６．４ｍＬ，０．２６０ｍｏｌ）を添加し、引き続き１４時間加熱
した。混合物を室温まで冷却し、濃縮させ、残渣をクロマトグラフ（酢酸エチル
の１５％ヘキサン溶液で溶出）することで２７．０ｇ（４３％）の化合物（３）
を褐色油状物として得た。

【０１７２】 （Ｎ−［３−シアノ−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−１Ｈ−ピロール−２−イル（ｙｌ）］アセトアミド（４）） 化合物（３）（２５．３ｇ，０．１０６ｍｏｌ）および無水酢酸（１１．０ｍ
Ｌ，０．１１７ｍｏｌ）の混合物を酢酸（２５ｍＬ）中で４５分間還流した。こ
れを室温まで冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮させることで３３．６ｇ（１００％）
の化合物（４）を黄色泡状物として得た。

【０１７３】 （２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジ
ヒドロ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ｏｎｅ）（５）） 化合物（４）（３２．１ｇ，０．１４４ｍｏｌ）および８５％リン酸（３０ｍ
Ｌ）の混合物を１３０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し
、激しく攪拌しながら氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させるこ
とで２１．６ｇ（６７％）の化合物（５）を淡紅色の固体として得た。

【０１７４】 （４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−３，７−ジヒドロ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン（６）） ＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）中の化合物（５）（１８．３ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）
の混合物を３時間還流し、室温まで冷却した。それを氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ
、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ（酢酸エチルの１０％ヘキサン溶液
で溶出）することで１６．３ｇ（８４％）の化合物（６）を黄褐色粉末として得
た。

【０１７５】 （４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−５−（２−クロロアセチル）−３，７−ジヒドロピロロ（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙ
ｒｒｏｌｏ）［２，３−ｄ］ピリミジン（７）） 化合物（６）（１１．２ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム溶液（１５０
ｍｌ）もしくは２０当量の塩化アルミニウムおよび２５当量の塩化クロロアセチ
ルに添加した。その溶液を還流温度で１６時間加熱した。有機相を分離し、水相
を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で
エバポレートすることにより化合物（７）を得た。

【０１７６】 （４−（４−ヘプチルアミノ）−２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリ
メチルフェニル）−５−（２−クロロアセチル）−３，７−ジヒドロピロロ（ｄ
ｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｏ）［２，３−ｄ］ピリミジン（８）） 化合物（７）（７３０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４−アミノヘプタン（２５０ｍｇ
，２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の
混合物を周囲の温度で１６時間攪拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラ
インで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥させるためにエバポ
レートすることにより化合物（８）を得た。

【０１７７】 （化合物（９）） （８）（４４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却
し、１Ｍのリチウムヘキサメチルジシリザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌ
ｉｚａｎｅ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）をゆっくり添加した。その反応溶液を還流
温度で１６時間加熱し、乾燥のためにエバポレートし、酢酸エチルおよびヘキサ
ンでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物（９）を得た。

【０１７８】 あるいは、構造（Ｉ−４ａ）の化合物は次の反応スキームによって調製され得
る。

【０１７９】

【化３９】 （エチル ２−アミノ−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル
）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（１１）） アセトール（１）（２０ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルア
ニリン（２）（３６．５ｍＬ，０．２６０ｍｏｌ）および４−トルエンスルホン
酸一水和物（０．２１ｇ）の溶液を、水の除去のためにディーンスタークトラッ
プを使いながらベンゼン（１１５ｍＬ）中で還流した。２時間後、エチルシアノ
アセテート（２７．７ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）を添加し、続けて１４時間加熱し
た。その混合物を室温まで冷却し、濃縮させ、残渣をクロマトグラフ（酢酸エチ
ルの１５％ヘキサン溶液で溶出）することにより、２１．４ｇ（２９％）の化合
物（１１）を黄色油状物として得た。

【０１８０】 （３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−７−（２，４，
６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ（ｐｙｒｒｏｌｏ）［２，３−ｂ］ピ
リジン（１２）） 化合物（１１）（１２．３ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）、エチル３−エトキシクロ
トネート（ｅｔｈｏｘｙｃｒｏｔｏｎａｔｅ）（６．７９ｇ，４３．０ｍｍｏｌ
）および４−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ）のキシレン（１００ｍ
Ｌ）溶液を３０分間還流した。次の３０分間で蒸留して溶媒を取り除き、混合物
を室温まで冷却した。無水エタノール（５０ｍＬ）中のｔ−ブトキシカリウム（
４．８２ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱し、室
温まで冷却した。酢酸（２．５０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、ジエチルエーテルで処理することで６．９１ｇ（４６％）の
化合物（１２）が白色粉末として沈殿した。

【０１８１】 （４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピロロ（ｐｙｒｒｏｌｏ）［２，３−ｂ］ピリジン（１３）） １．０Ｍの水酸化リチウム（２５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の化
合物（１２）（４．１１ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を還流温度で１７時間加熱した
。その混合物を室温まで冷却し、希塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃
縮した。この物質をジフェニルエーテル（２．５ｍＬ）中、２００℃で２時間加
熱し、室温まで冷却した。メタノール−酢酸エチルから結晶化させることで１．
４１ｇ（４３％）の化合物（１３）を白色粉末として得た。

【０１８２】 （４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−１Ｈ−ピロロ（ｐｙｒｒｏｌｏ）［２，３−ｂ］ピリジン（１４）） 化合物（１４）は、化合物（６）の調製において用いた上記のものと同様の手
順にしたがって化合物（１３）から調製した。

【０１８３】 （４−クロロ−２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）
−５−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ（ｐｙｒｒｏｌｏ）［２，３−ｂ
］ピリジン（１５）） 化合物（１５）は、化合物（７）の調製において開示された上記のものと同様
の手順にしたがって化合物（１４）から調製した。

【０１８４】 （４−（４−へプチルアミノ）−２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリ
メチルフェニル）−５−（２−クロロアセチル）−１Ｈ−ピロロ（ｐｙｒｒｏｌ
ｏ）［２，３−ｂ］ピリジン（１６）） 化合物（１６）は、化合物（８）の調製において開示された上記のものと同様
の手順にしたがって化合物（１５）から調製した。

【０１８５】 （化合物（１７）） 化合物（１７）は、化合物（９）の調製において使用された上記のものと同様
の手順にしたがって化合物（１６）から調製した。

【０１８６】 構造（Ｉ−４ｂ）の化合物もまた、以下の反応にしたがって調製し得る。

【０１８７】

【化４０】 （５−アリル−４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１８）） ナトリウムメトキシド（６．４１ｇ，１１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０
ｍＬ）攪拌溶液に塩酸アセトアミジン（１１．２ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を添加し
た。５分後に、アリルマロン酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ ａｌｌｙｌｍａｌｏ
ｎａｔｅ）（１８ｍＬ，９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で１５時間
加熱し、室温まで冷却した。これを減圧下で濃縮し、２０ｇの粗ピリジノン（ｐ
ｙｒｉｄｉｎｏｎｅ）を白色固体として得た。この物質をオキシ塩化リン（１０
０ｍＬ）中で５時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、砕氷（２００
ｍＬ）に注いだ。粉末ＮａＨＣＯ₃で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた
抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフ（酢
酸エチルの１０％ヘキサン溶液で溶出）することで７．３２ｇ（３０％）のピリ
ミジン（１８）を淡黄色油状物として得た。

【０１８８】 （５−アリル−４−クロロ−６−（２，４−ジクロロアニリノ）−２−メチル
ピリミジン（１９）） 鉱油分散水素化ナトリウム（６０％，１．３８ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）をピリ
ミジン（１８）（３．５０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロアニ
リン（３．０７ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）攪拌溶液に添加し
た。２５分後、この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮し、残渣をクロマ
トグラフ（ジクロロメタンで溶出）することで２．０９ｇ（３７％）のピリミジ
ン（１９）を白色粉末として得た。

【０１８９】 （４−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−５，７−ジ
アザインドール（ｄｉａｚａｉｎｄｏｌｅ）（２０）） 過ヨウ素酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｒｉｏｄａｔｅ）（３．８３ｇ，
１７．９ｍｍｏｌ）を（１９）（１．９４ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）のアセトン−
水の３：１攪拌溶液（５５ｍＬ）に添加した。均一性を得るために、混合物を軽
く加熱し、四酸化オスミウムの２．５％ｔ−ブタノール溶液（０．４ｍＬ）を添
加した。２０時間後、この混合物を水（５０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウ
ム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃
縮し、残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中で４
時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ（ジクロ
ロメタンで溶出）することにより０．９２９ｇ（５０％）のジアザインドール（
ｄｉａｚａｉｎｄｏｌｅ）（２０）を白色固体として与えた。

【０１９０】 （３−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ヘプチルアミ
ノ）−６−メチル−５，７−ジアザインドール（２１）） 臭素（０．０７７ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を（２０）（２１４ｍｇ，０．６８
５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２１ｍＬ）攪拌溶液に添加した。４時間後、その混
合物をＮａＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥
させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮することで粗臭化物を得た。この物質を４−
へプチルアミン（３ｍＬ）に溶解し、９０℃で４５分間加熱した。得られた混合
物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサンの１５％酢
酸エチル溶液で溶出）で精製することで、２２７ｍｇ（７０％）の（２１）を、
静置すると固化する黄色油状物として得た。

【０１９１】 （Ｎ−アリル−３−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−
へプチル）アミノ−６−メチル−５，７−ジアザインドール（２２）） 鉱油分散水素化ナトリウム（６０％，８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を（２１）
（１８６ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（５ｍＬ）に添加した。
１０分後、ヨウ化アリル（０．１５ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、９０分間
攪拌を続けた。この混合物を水およびＮａＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽
出した。合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮し、残渣を分
取ＴＬＣ（ヘキサンの５％酢酸エチル溶液で溶出）で精製することで１１７ｍｇ
（５８％）の（２２）を白色固体として得た。

【０１９２】 （化合物（２３）（Ｉ−４ｂ−１）） （５）（８３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８５ｍｇ，０．
８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）攪拌溶液にテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物を８３℃で４５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＣｌ水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を分取
ＴＬＣ（ヘキサンの１５％酢酸エチル溶液で溶出）で精製することで５９ｍｇ（
８６％）の（２３）を無色油状物として得た。

【０１９３】

【数３】 （化合物（２４）（Ｉ−４ｂ−２）） オレフィン（２３）（９．４ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）および１０％活性炭
担持パラジウム（３ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）中で水素バルーン下で５時間
攪拌した。この混合物をセライトプラグ（ｐｌｕｇ ｏｆ Ｃｅｌｉｔｅ）を通
して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサンの１５％酢酸エチル
溶液で溶出）で精製することで４．９ｍｇ（５２％）の（２４）を無色の油状物
として与えた。

【０１９４】

【数４】 （実施例５） （構造（Ｉ−２Ａ）のさらなる代表的な化合物の合成） 本発明のさらなる代表的な化合物を以下の反応スキームによって調製した。

【０１９５】

【化４１】 （化合物（２）） 化合物（１）（２７０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一
水和物（２２５ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＬ−２−アミノ−１−ペンタ
ノール（１ｍＬ）を１６０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、
ジクロロメタンで希釈した。これをシリカゲルカラム（ジクロロメタンの１０％
メタノール溶液により溶出）での精製により４０８ｍｇ（１００％）の化合物（
２）を黄色固体として得た。

【０１９６】

【数５】 （化合物（３）） 化合物（２）（４７８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ（５ｍＬ）に
溶解させ、１１０℃で４日間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固体のＮ
ａＯＨによって慎重に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾
燥させ（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮することで１５９ｍｇ（５１％）の化合物
（３）を黄色発泡体として得た。

【０１９７】

【数６】 （化合物（４）） 化合物（３）（１６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）攪拌
溶液に、鉱油分散水素化ナトリウム（６０％，１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を
添加した。５分後、１−ブロモプロパン（０．０５０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）
を添加し、引き続いて１０分間攪拌を行った。この混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウムで慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃縮し
、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタンの１０％メタノール溶液で溶出）で精製す
ることにより７ｍｇ（４０％）のＲ₁がｎ−プロピル基である化合物（４）を黄
色油状物として得た。

【０１９８】 この方法は、表２に示す化合物の合成において代表的なものである。

【０１９９】

【表２】 （実施例６） （構造（Ｉ−２Ａ）のさらなる代表的な化合物） 表３の代表的な化合物は、上記の実施例５で記載された方法によって生成した
。

【０２００】

【表３】 （実施例７） （構造（Ｉ−２Ａ）のさらなる代表的な化合物の合成） 表４の代表的な化合物は、以下の手順（Ｒ＝エチルもしくは水素（ｈｙｒｏｇ
ｅｎ））によって生成した。

【０２０１】

【化４２】

【０２０２】

【表４】 （実施例８） （構造（Ｉ−２Ａ）のさらなる代表的な化合物の合成） 表５の代表的な化合物は以下の手順によって生成した。

【０２０３】

【化４３】

【０２０４】

【表５】 （実施例９） （構造（Ｉ−２Ａ）のさらなる代表的な化合物の合成） 表６の代表的な化合物は以下の手順によって生成した。

【０２０５】

【化４４】

【０２０６】

【表６】 （実施例１０） （構造（Ｉ−２Ａ）のさらなる代表的な化合物の合成） 表７の代表的な化合物は以下の手順によって生成した。

【０２０７】

【化４５】

【０２０８】

【表７】 （実施例１１） （構造（Ｉ−２Ａ）のさらなる代表的な化合物の合成） 表８の代表的な化合物は以下の手順によって生成した。

【０２０９】

【化４６】

【０２１０】

【表８】 （実施例１２） （構造（Ｉ−２Ａ）のさらなる代表的な化合物の合成） 表９の代表的な化合物は以下の手順によって生成した。

【０２１１】

【化４７】

【０２１２】

【表９】 （実施例１３） （ＣＲＦレセプター結合活性を有する代表的化合物） 本発明の化合物を、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：８８〜１
００、１９８７）により一般的に記載されているような標準的な放射性リガンド
結合アッセイにより、ＣＲＦレセプターに対する結合活性について、評価し得る
。種々の放射性標識化ＣＲＦリガンドを利用することにより、このアッセイを、
本発明の化合物の任意のＣＲＦレセプターサブタイプとの結合活性を評価するた
めに使用し得る。簡潔には、この結合アッセイは、放射性標識化ＣＲＦリガンド
のＣＲＦレセプターからの置換を包含する。

【０２１３】 より具体的には、この結合アッセイは、１．５ｍｌのエッペンドルフチューブ
にて、ヒトＣＲＦレセプターで安定に形質転換したおよそ１×１０⁶個の細胞（
チューブ１個あたり）を用いて行う。各チューブは、非特異的結合を決定するた
めの未標識ソーバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロテンシンＩ（ｕｒｏｔｅｎ
ｓｉｎ Ｉ）またはＣＲＦ（最終濃度、１μＭ）と共にまたはそれなしで、約０
．１ｍｌのアッセイ緩衝液（例えば、Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝化生理食塩水
、１０ｍＭ塩化マグネシウム、２０μＭバシトラシン）、０．１ｍｌの［¹²⁵Ｉ
］チロシン−ヒツジＣＲＦ（最終濃度、約２００ｐＭまたはＳｃａｔｃｈａｒｄ
分析により測定したものとほぼ同じＫ_D）および０．１ｍｌのＣＲＦレセプター
含有細胞の膜懸濁液を受容する。この混合物を２２℃で２時間インキュベートし
、続いて、遠心分離により、結合した放射性リガンドと遊離の放射性リガンドと
を分離する。これらのペレットの２回の洗浄に続いて、これらのチューブをペレ
ットのすぐ上で切断し、そしてガンマカウンターにて、およそ８０％の効率で、
放射活性についてモニターする。全ての放射性リガンド結合データを、非線形最
小二乗曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤ ＯＦ Ｍｕｎｓｏｎ ａｎｄ Ｒｏｄ
ｂａｒｄ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０、１９９０）を用いて、
分析し得る。

【０２１４】 （実施例１４） （ＣＲＦ刺激アデニル酸シクラーゼ活性） また、本発明の化合物を種々の機能試験により評価し得る。例えば、本発明の
化合物を、ＣＲＦ刺激アデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングし得る
。ＣＲＦ刺激アデニル酸シクラーゼ活性の測定のためのアッセイを、Ｂａｔｔａ
ｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２、１９８７）により一般的に記載され
ているようにして、全細胞調製物にアッセイを適合するように改良して、実施し
得る。

【０２１５】 より具体的には、標準的なアッセイ混合物は、０．５ｍｌの最終容量で、以下
を含有し得る：２ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１ｍＭ
のＩＭＢＸ（ＤＭＥＭ緩衝液中）。刺激研究では、形質転換したＣＲＦレセプタ
ーを有する全細胞を、２４ウェルプレートに置き、そして特定のレセプターサブ
タイプの薬理学的な序列プロフィールを確立するために、種々の濃度のＣＲＦ関
連および無関連ペプチドを用いて、３７℃で１時間、インキュベートする。この
インキュベーションに続いて、培地を吸引し、ウェルを新鮮な培地で穏やかに１
回リンスし、そして培地を吸引する。細胞内ｃＡＭＰの量を決定するために、各
ウェルに、９５％エタノールおよび２０ｍＭ塩酸水溶液の溶液３００μｌを添加
し、そして得られた懸濁液を、−２０℃で１６〜１８時間インキュベートする。
この溶液を１．５ｍｌのエッペンドルフチューブ内に取り出し、そしてウェルを
さらなるエタノール／塩酸水溶液２００μｌで洗浄し、そして第一画分にプール
する。これらの試料を凍結乾燥し、次いで、酢酸ナトリウム緩衝液５００μｌで
再懸濁する。これらの試料中のｃＡＭＰの測定は、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ、ＭＡ）の単一抗体キッ
トを用いて、行う。これらの化合物の機能評価のためには、ｃＡＭＰ産生の８０
％刺激を引き起こす単一濃度のＣＲＦまたは関連ペプチドを、種々の濃度の競合
化合物（１０^-12〜１０^-6Ｍ）と共に、インキュベートする。

【０２１６】 本発明の特定の実施形態は、例示の目的上、本明細書中で記載されているが、
本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変を行われ得ることが
理解され得る。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は、限定さ
れない。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年５月１日（２００２．５．１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 を有する化合物であって、その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容
可能な塩を含み、 ここで： ｎは１または２であり； ＡおよびＣは、各々が独立して、窒素、炭素またはＣＨであり； Ｂは、窒素またはＣＲ₃であり； ただし、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは窒素であり；Ａ、Ｂおよび
Ｃの全てが窒素ではなく；Ａ−ＢまたはＢ−Ｃのいずれかが二重結合であり； Ｘは窒素またはＣＨであり； Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリー
ルであり； Ｒは、任意の置換基であり、該置換基は、各場合において、独立して、アル
キル、アルキリデニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり
、ここで、ｍは、０、１、２または３であり、そしてＲ置換基の数を表し； Ｒ₁は、−Ｃ（Ｈ）_0,1（Ｒ₄）（Ｒ₅）または−ＳＯ₂Ｒ₅であり； Ｒ₂は、水素またはアルキルであり； Ｒ₃は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり； Ｒ₄は、水素、ケト、アルキル、アルキリデニル、またはハロであり；そし
て Ｒ₅は、式−Ｙ−Ｚ−Ｒ₆のラジカルであり、ここで、 Ｙは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、または直接結合であり、 Ｚは、ＮＨ、−Ｎ（Ｒ₇）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、
ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＳＯ₂）、（ＳＯ₂）Ｎ
Ｈ、ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、または直接結合であり； Ｒ₆は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
または置換複素環アルキルであるか；または Ｒ₇およびＲ₈は、同一であるかまたは異なり、独立して、アルキル、置換
アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであるか；
または Ｒ₆およびＲ₇は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式環、
または置換複素環式環を形成し； あるいはＲ₄およびＲ₅が一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキ
ル、シクロアルキルシクロアルキル、置換シクロアルキルシクロアルキル、シク
ロアルキルアリール、置換シクロアルキルアリール（ｃｙｃｌｏａｌｋｙａｒｙ
ｌ）、シクロアルキル複素環、または置換シクロアルキル複素環を形成する、 化合物。

【化２】 のうちの１つを有する、化合物。

【化３】 のうちの１つを有する、化合物。

【化４】 のうちの１つを有する、化合物。

【化５】 のうち１つを有する、化合物。

【化６】 のうち１つを有する、化合物。

【化７】 を有する、請求項１に記載の化合物。

【化４８】 のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/24 25/24 (31)優先権主張番号 ０９／４０１，３６４ (32)優先日 平成11年９月21日(1999．9．21) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ネルソン， ジョディー アメリカ合衆国 カリフォルニア 92122， サン ディエゴ， カミニト セントロ ナンバー7407 8889 (72)発明者 ディック， ブライアン ピー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92122， サン ディエゴ， フィオレ テラス ナンバーエイ317 5215 (72)発明者 グオ， ジキアン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92126， サン ディエゴ， カミニト アルバレ ズ 11036 (72)発明者 ハン， チャールズ キュー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92129， サン ディエゴ， ゴールドフィッシュ コート 12341 (72)発明者 マッカージィ， ジェームズ アール． アメリカ合衆国 インディアナ 46077， ジオンスビル， オークリーフ ドライ ブ 4037 Ｆターム(参考） 4C065 AA07 BB05 CC06 DD04 EE03 HH02 JJ01 KK02 KK03 KK09 LL01 PP03 PP04 PP06 PP07 PP09 PP10 PP12 PP13 PP14 PP15 PP16 PP17 PP18 PP19 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB22 MA01 MA04 ZA06 ZA12 ZA18 ZC03

Claims (49)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造： 【化１】 を有する化合物であって、その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容
   可能な塩を含み、 ここで： ｎは１または２であり； ＡおよびＣは、各々が独立して、窒素、炭素またはＣＨであり； Ｂは、窒素またはＣＲ₃であり； ただし、Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも１つは窒素であり；Ａ、Ｂおよび
   Ｃの全てが窒素ではなく；Ａ−ＢまたはＢ−Ｃのいずれかが二重結合であり； Ｘは窒素またはＣＨであり； Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリー
   ルであり； Ｒは、任意の置換基であり、該置換基は、各場合において、独立して、アル
   キル、アルキリデニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり
   、ここで、ｍは、０、１、２または３であり、そしてＲ置換基の数を表し； Ｒ₁は、−Ｃ（Ｈ）_0,1（Ｒ₄）（Ｒ₅）または−ＳＯ₂Ｒ₅であり； Ｒ₂は、水素またはアルキルであり； Ｒ₃は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり； Ｒ₄は、水素、ケト、アルキル、アルキリデニル、またはハロであり；そし
   て Ｒ₅は、式−Ｙ−Ｚ−Ｒ₆のラジカルであり、ここで、 Ｙは、アルカンジイル、置換アルカンジイル、または直接結合であり、 Ｚは、ＮＨ、−Ｎ（Ｒ₇）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、
   ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＳＯ₂）、（ＳＯ₂）Ｎ
   Ｈ、ＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、または直接結合であり； Ｒ₆は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリ
   ールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、
   または置換複素環アルキルであるか；または Ｒ₇およびＲ₈は、同一であるかまたは異なり、独立して、アルキル、置換
   アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
   、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであるか；
   または Ｒ₆およびＲ₇は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環式環、
   または置換複素環式環を形成し； あるいはＲ₄およびＲ₅が一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキ
   ル、シクロアルキルシクロアルキル、置換シクロアルキルシクロアルキル、シク
   ロアルキルアリール、置換シクロアルキルアリール（ｃｙｃｌｏａｌｋｙａｒｙ
   ｌ）、シクロアルキル複素環、または置換シクロアルキル複素環を形成する、 化合物。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは１であり、
   以下の構造： 【化２】 のうちの１つを有する、化合物。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、ここでｎは２であり、そ
   して以下の構造： 【化３】 のうちの１つを有する、化合物。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、以下の構造： 【化４】 のうちの１つを有する、化合物。
5. 【請求項５】 請求項４の化合物であって、ここでＸはＣＨであり、そして
   以下の構造： 【化５】 のうち１つを有する、化合物。
6. 【請求項６】 請求項４の化合物であって、ここでＸは窒素であり、そして
   以下の構造： 【化６】 のうち１つを有する、化合物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物であって、Ａｒがフェニルまたは置
   換フェニルである、化合物。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、ここで置換フェニルが２
   ，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、２−メチル−４
   −クロロ−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２−クロロ−４−メ
   トキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、または２，４−ジメ
   トキシフェニルである、化合物。
9. 【請求項９】 Ａｒがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請
   求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ヘテロアリールがピリジニルである、請求項９に記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】 請求項９に記載の化合物であって、ここで置換ヘテロアリ
    ールが４−メチル−６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、４−ジメチルア
    ミノ−６−メチル−ピリジン−３−イルまたは６−ジメチルアミノ−ピリジン−
    ３−イルである、化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒがアルキルである、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒがアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ₁が−ＣＨ（
    ｎ−プロピル）₂、−ＣＨ（ｎ−プロピル）（ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、−ＣＨ（フェニ
    ル）（ＣＨ₂ＯＣＨ₃）、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ’）₂、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ’）（エ
    チル）、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ’）（ｎ−ブチル）、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ’）（ｔｅ
    ｒｔ−ブチル）、−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＲ’）（４−クロロ−フェニル）、−ＣＨ（
    ＣＨ₂ＯＲ）（ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃）、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｏフェニル
    ）であり、ここで、各々の場合のＲ’は、独立してＣ_1-6アルキルから選択され
    る、化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ₁が−ＳＯ₂Ｒ₅である、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ₁が−Ｃ（Ｈ）_0,1−（Ｒ₄）（Ｒ₅）である、請求項１に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ₁が−ＣＨ₂Ｒ₅である、請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ₁が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅である、請求項１７に記載の化合物
    。
20. 【請求項２０】 Ｒ₁が−ＣＨ（Ｒ₄）（Ｒ₅）である、請求項１７に記載の
    化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ₄が水素である、請求項１に記載の化合物
22. 【請求項２２】 Ｒ₄がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ₄がケトである、請求項１に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｙがアルカンジイルまたは置換アルカンジイルである、請
    求項１に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｙが直接結合である、請求項１に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 ＺがＮＨ、−Ｎ（Ｒ₇）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ₂、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ
    （＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＮＨ（ＳＯ₂）
    、（ＳＯ₂）ＮＨ、またはＮＲ₈Ｃ（＝Ｏ）Ｏである、請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｚが直接結合である、請求項１に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ₆が水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項
    １に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ₆がアリール、置換アリール、アリールアルキル、また
    は置換アリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ₆が複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換
    複素環アルキルである、請求項１に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ₂がメチルである、請求項１に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ₂がエチルである、請求項１に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 構造： 【化７】 を有する、請求項１に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 Ａｒが２，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−メチ
    ルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、または２−メトキ
    シ−４−トリフルオロメチルである、請求項３３に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 ｍが０である、請求項３３に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 Ｒ₁がＣＨ（アルキル）（アルキル）である、請求項３３
    に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 Ｒ₁がＣＨ（ｎ−プロピル）₂である、請求項３６に記載の
    化合物。
38. 【請求項３８】 Ｒ₁がＣＨ（ｎ−ブチル）₂である、請求項３６に記載の化
    合物。
39. 【請求項３９】 ｍが１であり、そしてＲがアルキルである、請求項３３に
    記載の化合物。
40. 【請求項４０】 Ｒがメチル、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項３
    ９に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 Ｒ₁が−ＣＨ₂（シクロアルキル）である、請求項４０に記
    載の化合物。
42. 【請求項４２】 Ｒ₁が−ＣＨ₂（シクロプロピル）である、請求項４１に記
    載の化合物。
43. 【請求項４３】 Ｒ₁がＣＨ（アルキル）（アルキル）である、請求項４０
    に記載の化合物。
44. 【請求項４４】 Ｒ₁がＣＨ（ｎ−プロピル）₂またはＣＨ（ｎ−ブチル）₂
    である、請求項４３に記載の化合物。
45. 【請求項４５】 請求項１に記載の化合物を薬学的に受容可能なキャリアま
    たは希釈剤と組み合わせて含む、組成物。
46. 【請求項４６】 温血動物においてＣＲＦの分泌過多を示す障害を処置する
    ための方法であって、該方法が、該動物に、有効量の請求項４５に記載の薬学的
    組成物を投与する工程を包含する、方法。
47. 【請求項４７】 前記障害が発作である、請求項４６に記載の方法。
48. 【請求項４８】 前記障害がうつ病である、請求項４６に記載の方法。
49. 【請求項４９】 前記障害が不安である、請求項４６に記載の方法。