JP2003073354A6

JP2003073354A6 - 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Info

Publication number: JP2003073354A6
Application number: JP2002008747A
Authority: JP
Inventors: マツケンジー，アン・テイー
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1995-07-17
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 2006-10-26

Abstract

【課題】高脂血症および高コレステロール血症を治療する薬剤であるアトルバスタチンの安定な形態を提供する。
【解決手段】Ｘ線粉末回折および／または固体状態のＮＭＲによって特徴づけられる形態IIIと称せられる新規な結晶性形態の〔Ｒ−(R^*,R^*)〕−２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（アトルバスタチン）水和物、ならびに該化合物を含有する医薬組成物。
【選択図】図１

Description

【０００１】
【発明の背景】
本発明は、医薬として有用な結晶性形態の化学名〔Ｒ−(R^*,R^*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩によって知られているアトルバスタチン、この化合物を製造および単離する方法、この化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物、および医薬的治療方法に関するものである。本発明の新規な結晶性化合物は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ(HMG-CoAレダクターゼ）の阻害剤として有用でありそして血中脂質低下剤および血中コレステロール低下剤である。
【０００２】
参照により本明細書に加入した米国特許第4,681,893号は、トランス(±)−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル)−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔(２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル)エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを包含するあるトランス−６−〔２−(３−または４−カルボキサミド−置換されたピロール−１−イル)アルキル〕−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを開示している。
【０００３】
参照により本明細書に加入した米国特許第5,273,995号は、トランス−５−(４−フルオロフェニル)−２−(１−メチルエチル)−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔(２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドのＲ形態の開環した酸を有するエナンチオマー、すなわち〔Ｒ−(R^*,R^*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸を開示している。
【０００４】
参照により本明細書に加入した米国特許第5,003,080号；第5,097,045号；第5,103,024号；第5,124,482号；第5,149,837号；第5,155,251号；第5,216,174号；第5,245,047号；第5,248,793号；第5,280,126号；第5,397,792号；および第5,342,952号は、アトルバスタチンを製造する種々の方法および重要な中間体を開示している。
【０００５】
アトルバスタチンは、そのカルシウム塩、すなわち、〔Ｒ−(R^*,R^*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。このカルシウム塩は、アトルバスタチンを例えば経口的投与のための錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末などに有利に処方することを可能にするので、望ましい。さらに、厳密な製剤上の必要条件および規格を満足する処方を可能にするために、純粋な且つ結晶性形態でアトルバスタチンを製造することが必要である。
【０００６】
さらに、アトルバスタチンを製造する方法は、大規模な製造に耐えられる方法であることが必要である。さらに、生成物は、容易に濾過しそして容易に乾燥することができる形態にあることが望ましい。最後に、生成物は、特別な貯蔵条件を必要とすることなく長期間安定であることが経済的に望ましい。
【０００７】
上述した米国特許の方法は、大規模な製造に対して適当でない濾過および乾燥特性を有しそして熱、光、酸素および湿気から保護しなければならない無定形のアトルバスタチンを開示している。
【０００８】
驚くべきことにはそして意外にも、アトルバスタチンは、結晶性形態で製造することができるということが見出された。すなわち、本発明は、形態IIIと称される新規な結晶性形態のアトルバスタチンを提供する。形態IIIのアトルバスタチンは、従来の無定形の生成物に比較して異なる物理的特性を有している。
【０００９】
【発明の要旨】
したがって、本発明は、CuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で測定した２θ、ｄ−面間隔および＞25％の強度の相対強度によって表した次のＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶性形態IIIのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
【００１０】
【表１】

【００１１】
さらに、本発明は、Bruker AX-250分光計上で測定した化学シフトが100万部当たりの部数で表示された次の固体状態の¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする結晶性形態IIIのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
【００１２】
【表２】

【００１３】
HMG-CoAの阻害剤として、新規な結晶性形態のアトルバスタチンは、血中脂質低下剤および血中コレステロール低下剤として有用である。
【００１４】
さらに、本発明の他の実施化は、上述した治療方法において単位投与形態の結晶性形態IIIのアトルバスタチンの有効量を投与するための医薬組成物である。最後に、本発明は、形態IIIのアトルバスタチンを製造する方法に関するものである。
【００１５】
本発明を、さらに添付の図１および２に関する以下の非限定的な実施例によって説明する。図１は、形態IIIのアトルバスタチンのジフラクトグラム（Ｙ−軸＝０〜2815カウント／秒(cps)の最大強度）を示す。図２は、形態IIIのアトルバスタチンの星印によって確認された回転サイドバンドを有する固体状態の¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。
【００１６】
【発明の詳述】
結晶性形態IIIのアトルバスタチンは、そのＸ線粉末回折パターンによっておよび（または）その固体状態の核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）によって特徴づけることができる。
【００１７】
Ｘ線粉末回折
形態IIIのアトルバスタチン
形態IIIのアトルバスタチンは、そのＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。すなわち、CuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で、形態IIIのアトルバスタチンのＸ線回折パターンを測定した。
装置
IBM−コンパチブルインターフェイスを具備したSiemens D-500回折計−Kristalloflex、ソフトウェアー＝DIFFRAC AT（SOCABIM 1986, 1992)。
CuKα放射線（20mA、40KV、λ＝1.5406Å)。（スリット：１°でのＩおよびII）Kevex Psi Peltier 冷却シリコン〔Si(Li)〕検出器によって電子的にフィルター処理した。(１°でのIII、および0.15°でのIV)。
方法
シリコン標準は、毎日Ｘ線管アラインメントを検査するために試験する。
連続θ／２θカップル走査：２θにおいて4.00°〜40.00°。６°／分の走査速度：0.4秒／0.04°ステップ。
試料は、バイアルから取出しそしてAlホルダー中におけるゼロ−バックグランド石英上に圧縮する。試料の幅13〜15mm。試料は、室温で貯蔵しそして実験する。表１は、結晶性形態IIIのアトルバスタチンに対する、＞25％の相対強度を有する未粉砕試料におけるすべての線の２θ、ｄ−面間隔および相対強度を示す。また、コンピューターにより得られた端数のある数字をこの表に示したということは注目されなければならない。
【００１８】
【表３】

【００１９】
固体状態の核磁気共鳴（ＮＭＲ）
方法
すべての固体状態の¹³ＣＮＭＲ測定は、Bruker AX-250、250MHz NMR分光計を使用して行った。高分解能スペクトルは、高電力プロトンデカップリングおよびクロス−ポーラリゼーション（cp)（約５KHzでのマジック−アングル回転（MAS）を使用）を使用して得た。マジック−アングルは、FryeおよびMaciel（Frye J.S.およびMaciel G.E., J. Mag. Res., 1982；48：125）により記載されているようにサイドバンドを検出することによりKBrのBrシグナルを使用して調節した。カニスターデザインローターに充填した試料約300〜450mgを、それぞれの実験に使用した。化学シフトは、外部テトラキス（トリメチルシリル）シラン（3.50ppmでメチルシグナル)(Muntean J.V.およびStock L.M., J. Mag. Res., 1988；76：54）を参照した。表２は、結晶性形態IIIのアトルバスタチンに対する固体状態のＮＭＲスペクトルを示す。
【化１】

【００２０】
【表４】

【００２１】
本発明の結晶性形態IIIのアトルバスタチンは、無水の形態ならびに水和形態で存在することができる。一般に、水和形態は、非水和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。
【００２２】
本発明はまた、アトルバスタチンを、結晶性形態IIIのアトルバスタチンを生じる条件下で高い相対湿度にさらすことからなる結晶性形態IIIのアトルバスタチンの製法を提供する。形態IIIの結晶性アトルバスタチンが形成される正確な条件は、経験的に決定することができそして実施に適当であることが見出される方法を提供することができる。
【００２３】
すなわち、例えば出発物質が、“結晶性の〔Ｒ−(R^*,R^*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１)”と題する同時に出願された特願平９−５０６７１０号）に開示されている形態IIの結晶性のアトルバスタチン（結晶性形態Ｉおよび形態IVのアトルバスタチンもまた、この出願に開示されている）である場合は、所望の形態IIIの結晶性アトルバスタチンは、固体を11日間95％の相対湿度にさらすことによって得ることができる。
【００２４】
結晶性形態IIのアトルバスタチンは、無定形アトルバスタチン、無定形および結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの組み合わせまたは結晶性形態Ｉのアトルバスタチンから得ることができる。すなわち、例えば、出発物質が無定形、無定形および形態Iの組み合わせまたは結晶性形態Ｉのアトルバスタチンである場合は、所望の形態IIの結晶アトルバスタチンは、必要な形態への変換が完了するまで固体を約40〜50％の水を含有するメタノールに懸濁し次いで濾過することによって得ることができる。
【００２５】
結晶性形態Ｉのアトルバスタチンは、調節された条件における結晶化によって製造することができる。特にそれは、例えば酢酸カルシウムなどのようなカルシウム塩の添加によって相当する塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム塩など；アンモニアまたはアミン塩；好ましくはナトリウム塩の水溶液から、または無定形のアトルバスタチンを水に懸濁することによって製造することができる。一般に、ヒドロキシル性補助溶剤、例えば低級アルカノール、例えばメタノールなどの使用が好ましい。
【００２６】
本発明の化合物は、広範囲な種々の経口的および非経口的投与形態で製剤化しそして投与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十二指腸内的にまたは腹腔内的に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって例えば鼻内的に投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。当業者に明らかであるように、以下の投与形態は、活性成分として、化合物または本発明の化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有することができる。
【００２７】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際しては、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であることができる。固体の形態の製剤は粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェー、坐剤および分散顆粒を包含する。固体担体は、稀釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入物質としても作用し得る１種または２種以上の物質であることができる。
【００２８】
粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。
【００２９】
粉末および錠剤は、好ましくは約２または10％〜約70％の活性化合物を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を有しているかまたは有していない活性成分が担体によって囲まれそして活性成分が担体と一緒になってカプセルを提供する担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含するように企図される。同様に、カシェーおよびロゼンジも包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェーおよびロゼンジは、経口的投与に適した固体の投与形態として使用することができる。
【００３０】
坐剤の製造に際しては、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを、はじめに融解しそして活性成分を、例えば撹拌によってその中に均質に分散させる。それから、融解した均質な混合物を普通の大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによって固化させる。
【００３１】
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液、停留浣腸およびエマルジョン、例えば水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口的注射液に対しては、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。
【００３２】
経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて、適当な着色剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することができる。
【００３３】
経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することによって製造することができる。
【００３４】
また、使用直前に経口的投与用の液状形態の製剤に変換すべく企図された固体形態の製剤も包含される。このような液状形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンである。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。
【００３５】
医薬製剤は、好ましくは単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位使用形態は、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような別々の量の製剤を含有する包装された製剤であることができる。また、単位使用形態は、カプセル、錠剤、カシェーまたはロゼンジそれ自体であってもよく、またはそれは、包装された形態のこれらの何れかの適当な数であってもよい。
【００３６】
単位投与製剤における活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって、0.5mg〜100mg、好ましくは2.5mg〜80mgに変化または調節することができる。また、必要に応じて、組成物は他の相容性の治療剤を含有することもできる。
【００３７】
血中脂質低下剤および（または）血中コレステロール低下剤としての治療的使用においては、本発明の医薬的方法に利用される結晶性形態IIIのアトルバスタチンは、１日につき約2.5mg〜約80mgの初期投与量で投与される。約2.5mg〜約20mgの１日当たりの投与量範囲が好ましい。しかしながら、使用量は、患者の必要条件、処置される疾患の程度および使用される化合物によって変化することができる。特定の情況に対する適当な使用量の決定は、当該技術の熟練の範囲内にある。一般に、治療は化合物の最適の投与量より低い少量で開始される。その後、状況下における最適の作用に達するまで、使用量を少しずつ増加する。便宜上、所望により、全体の１日当たりの使用量を分割しそして１日中数回投与することができる。以下の非限定的実施例は、本発明の化合物を製造する好ましい方法を説明する。
【００３８】
【実施例】
実施例１
〔Ｒ−(R^*,R^*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−(１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態Ｉのアトルバスタチン）
（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ,４−ジフェニル−１−〔(２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（アトルバスタチンラクトン）(米国特許第5,273,995号）(75kg)、メチル第３ブチルエーテル（MTBE)(308kg)、メタノール(190Ｌ）の混合物を、48〜58℃で、水酸化ナトリウムの水溶液（950Ｌ中の5.72kg）と40〜60分反応させて、開環したナトリウム塩を形成させる。25〜35℃に冷却した後、有機層を捨てそして水性層を再びＭＴＢＥ(230kg)で抽出する。有機層を捨てそしてナトリウム塩のＭＴＢＥ飽和水溶液を、47〜52℃に加熱する。この溶液に、水（410Ｌ）に溶解した酢酸カルシウム半水和物（11.94kg）の溶液を少なくとも30分にわたって加える。酢酸カルシウム溶液の添加後直ぐに、混合物に種子として結晶性形態Ｉのアトルバスタチンのスラリー（水11Ｌおよびメタノール５Ｌ中の1.1kg）を加える。それから混合物を、51〜57℃に少なくとも10分加熱しそして15〜40℃に冷却する。混合物を濾過し、水（300Ｌ）およびメタノール（150Ｌ）の溶液で洗浄し次いで水（450Ｌ）で洗浄する。固体を、真空下60〜70℃で３〜４日間乾燥して結晶性の形態Iのアトルバスタチン（72.2kg）を得た。
【００３９】
実施例２
〔Ｒ−(R^*,R^*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態IIのアトルバスタチン）
無定形および結晶性形態Ｉのアトルバスタチンの混合物（100ｇ）を、メタノール（1200ml）および水（800ml）の混合物に懸濁しそして３日間撹拌する。物質を濾過し、減圧下70℃で乾燥して結晶性形態IIのアトルバスタチンを得た。
【００４０】実施例３
〔Ｒ−(R^*,R^*)〕−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態IIIのアトルバスタチン）
形態IIのアトルバスタチン（実施例２）を、50メッシュのスクリーンを通して100メッシュスクリーン上に通し（rotapped)、そして湿潤ジャー中において95％相対湿度に11日間さらして結晶性形態IIIのアトルバスタチンを得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】形態IIIのアトルバスタチンのジフラクトグラム（Ｙ−軸＝０〜2815カウント／秒(cps)の最大強度）を示す。
【図２】形態IIIのアトルバスタチンの星印によって確認された回転サイドバンドを有する固体状態の¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。

Claims

CuKα放射線を使用して測定した２θ値：16.6または20.0のうちの少なくとも一つを含有するＸ線粉末回折を有する結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
CuKα放射線を使用して測定した２θ値：16.6、20.0および20.3を含有するＸ線粉末回折を有する結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
CuKα放射線を使用して測定した２θ値：8.5、16.6および24.4を含有するＸ線粉末回折を有する結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
CuKα放射線を使用して測定した２θ値：4.1、5.0、5.8、7.7、8.5、16.0、16.6、17.7、18.3、18.9、19.5、20.0、20.3、21.1、21.7、23.3、24.4、25.0および25.4を含有するＸ線粉末回折を有する結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
CuKα放射線を使用して測定した２θ値：4.123、4.993、5.768、7.670、8.451、15.962、16.619、17.731、18.267、18.870、19.480、19.984、20.294、21.105、21.670、23.318、24.405、24.967および25.397を含有するＸ線粉末回折を有する結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
最低ppmの共鳴と別の共鳴との間の化学シフトの差：7.1または165.0を有する固体状態の¹³Ｃ核磁気共鳴を特徴とする結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
最低ppmの共鳴と他の共鳴との間の化学シフトの差：2.2、4.2、7.1、45.7、47.4および165.0を有する固体状態の¹³Ｃ核磁気共鳴を特徴とする結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
最低ppmの共鳴と他の共鳴との間の化学シフトの差：2.2、4.2、7.1、15.5、20.5、24.2、45.7、47.4、49.9、95.0、97.3、102.3、104.4、109.0、111.9、115.3、120.2、141.1、146.8および165.0を有する固体状態の¹³Ｃ核磁気共鳴を特徴とする結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。
ppmで表示された化学シフト：19.9、22.1、24.1、27.0、35.4、40.4、44.1、65.6、67.3、69.8、114.9、117.2、122.2、124.3、128.9、131.8、135.2、140.1、161.0、166.7および184.9を有する固体状態の¹³Ｃ核磁気共鳴を特徴とする結晶性形態IIIのアトルバスタチン水和物。