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JP2003081937A - ベンゼンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

ベンゼンスルホンアミド誘導体

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Publication number
JP2003081937A
JP2003081937A JP2001272327A JP2001272327A JP2003081937A JP 2003081937 A JP2003081937 A JP 2003081937A JP 2001272327 A JP2001272327 A JP 2001272327A JP 2001272327 A JP2001272327 A JP 2001272327A JP 2003081937 A JP2003081937 A JP 2003081937A
Authority
JP
Japan
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branched
hydrogen
alkyl
straight
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001272327A
Other languages
English (en)
Inventor
Eifu Ri
英富 李
Akihiko Watanabe
昭彦 渡辺
Timothy B Lowinger
ビー． ローウィンジャー、ティモシー
Kevin B Bacon
ビー． ベーコン、ケビン
Norihiro Kawamura
典広 河村
Takuya Shintani
拓也 新谷
Tetsuo Kikuchi
哲雄 菊地
Toshiya Moriwaki
俊哉 森脇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to ARP020103259A priority patent/AR037235A1/es
Priority to DE60221569T priority patent/DE60221569T2/de
Priority to ES07013793T priority patent/ES2354378T3/es
Priority to US10/489,029 priority patent/US7700586B2/en
Priority to EP02772265A priority patent/EP1461038B9/en
Priority to DE60238149T priority patent/DE60238149D1/de
Priority to PCT/EP2002/009873 priority patent/WO2003022277A1/en
Priority to EP07013793A priority patent/EP1849469B1/en
Priority to JP2003526406A priority patent/JP4517047B2/ja
Priority to CA002459432A priority patent/CA2459432C/en
Priority to ES02772265T priority patent/ES2294167T3/es
Priority to TW091120389A priority patent/TWI262187B/zh
Priority to GT200200178A priority patent/GT200200178A/es
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Priority to US12/763,072 priority patent/US8242118B2/en
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬品の活性成分として有用なベンゼンスル
ホンアミド誘導体に関する。本発明のベンゼンスルホン
アミド誘導体は、ＣＣＲ３（ＣＣタイプ ケモカイン
レセプター ３）拮抗活性を有し、ＣＣＲ３活性に関係
する疾患の予防および治療のために、特に喘息、アトピ
ー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎およびその他の炎症性／
免疫性疾患の治療のために使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の活性成分
として有用なベンゼンスルホンアミド誘導体に関する。
本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、ＣＣＲ３
（ＣＣタイプ ケモカイン レセプター ３）拮抗活性
を有し、ＣＣＲ３活性に関係する疾患の予防および治療
のために、特に喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性
鼻炎およびその他の炎症性／免疫性疾患の治療のために
使用することができる。
【０００２】
【従来の技術】ケモカインは、走化性を示すサイトカイ
ンであり、その主要な機能は、関連したケモカインレセ
プターをその表面に発現する炎症性細胞の炎症部位への
移動、および炎症性細胞の活性化である。ケモカインに
は、Ｃ−−Ｘ−−Ｃ（アルファ）およびＣ−−Ｃ（ｉ）
の２つのクラスがあり、これは、最初の２つのシステイ
ンが１つのアミノ酸により隔てられている（Ｃ−−Ｘ−
−Ｃ）か、または隣接している（Ｃ−−Ｃ）かによる。
【０００３】ケモカインのＣ−Ｃファミリーのひとつで
あるエオタキシンは、８．４ｋＤａ（７４アミノ酸）の
ポリペプチドであり、前記レセプターＣＣＲ３とのみ高
い親和力で結合する。In vitroおよびin vivoで、エオ
タキシンは、ＣＣＲ３を発現する炎症性細胞の走化性を
引き起こす[Elsner J., Hochstetter R., Kimming D.お
よび Kapp A.: Human eotaxin represents a potent ac
tivator of the respiratory burst of human eosinoph
ils. Eur. J. Immunol., 26: 1919-1925, 1996.]。
【０００４】前記ケモカインレセプターＣＣＲ３は、Ｇ
タンパク質結合性の７つの膜貫通性ドメインレセプター
（ＧＰＣＲ）であり、エオタキシンの他、エオタキシン
−２（ＣＣＬ２４）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣ
Ｐ−３（ＣＣＬ７）およびＭＣＰ−４（ＣＣＬ１３）を
含む公知のリガンドに結合する。ＣＣＲ３は、慢性喘息
の病理に関係した炎症性細胞の表面に発現する。そのよ
うな炎症性細胞は、好酸球[Sabroe I., Conroy D.M., G
erard N.P., Li Y., Collins P.D., Post T.W., Jose
P.J., Williams T.J., Gerard C.J., Ponath P.D. J. I
mmunol. 161: 6139-6147, 1998]、好塩基球[Uguccioni
M., Mackay C.R., Ochensberger B., Loetscher P., Rh
is S., LaRosa G.J., Rao P., Ponath P.D., Baggiolin
i M., Dahinden C.A. J. Clin. Invest. 100: 1137-114
3, 1997]、Ｔｈ２細胞[Sallusto F., Mackay C.R., Lan
zavecchia A. Science. 277: 2005-2007, 1997]、肺胞
マクロファージ[Park I.W., Koziel H., Hatch W., Li
X., Du B., Groopman J.E. Am. J. Respir. Cell Mol.
Biol. 20:864-71, 1999]、およびマスト細胞[Oliveira
S.H. および Lukacs N.W. Inflamm. Res. 50: 168-17
4. 2001]を含む。ごく最近、上皮細胞系の一つであるＢ
ＥＡＳ−２Ｂが、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γで刺激さ
れてＣＣＲ３を発現したことが報告された[Stellato
C., Brummet M.E., Plitt J.R., Shahabuddin S., Baro
ody F.M., Liu M., Ponath P.D., およびBeck L.A. J.
Immunol., 166: 1457-1461, 2001.]。
【０００５】動物モデルでは、エオタキシンノックアウ
トマウスは抗原チャレンジ後に好酸球の減少を示し[Rot
henberg M.E., MacLean J.A., Pearlman E., Luster A.
D.および Leder P. J. Exp. Med., 185: 785-790, 199
7]、ＩＬ５／エオタキシンダブルノックアウトマウスで
は、抗原チャレンジによる好酸球の増加またはＡＨＲは
認められなかった[Foster P.S., Mould A.W., Yang M.,
Mackenzie J., Mattes J., Hogan S.P., Mahalingam
S., Mckenzie A.N.J., Rothenberg M.E., Young I.G.,
Matthaei K.I. および Webb D.C. Immunol. Rev., 179,
173-181, 2001]。臨床的には、エオタキシンおよびＣ
ＣＲ３ ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現は、アトピー
性喘息性の肺組織の中に観測され、ＡＨＲ、減少したＦ
ＥＶ1および肺の好酸球増加症に関連する[Ying S., Rob
in D.S., Meng Q., Rottman J.,Kennedy R., Ringler
D.J., Mackay C.R., Daugherty B.L., Springer M.S.,
Durham S.R., Williams T.J. および Kay A.B.: Enhanc
ed expression of eotaxin and CCR3 mRNA and protein
in atopic asthma. Association with airway hyperre
sponsiveness and predominant colocalization of eot
axin mRNA to bronchial epithelial and endothelial
cells. Eur. J. Immunol., 27, 3507-3516,1997; Lamkh
ioued Renzi P.M., AbiYounes S., GarciaZepada E.A.,
Allakhverdi Z., Ghaffar O., Rothenberg M.D., Lust
er A.D. および Hamid Q.: Increased expressions of
eotaxin in bronchoalveolar lavage and airways of a
sthmatics contributes to the chemotaxis of eosinop
hils to the site of inflammation. J.Immunol., 159:
4593-4601, 1997; Jahnz-Royk K., Plusa T. およびMi
erzejewska J.: Eotaxin in serum of patients with a
sthma or chronic obstructive pulmonary disease: re
lationship with eosinophil cationic protein and lu
ng function. Mediators of Inflammation, 9: 175-17
9, 2000]。さらに、アレルギー性鼻炎においては、ＣＣ
Ｒ３発現Ｔｈ２リンパ球が、鼻ポリープ中で、エオタキ
シン発現細胞と隣接した好酸球とともに共局在化してい
る[Gerber B.O., Zanni M.P., Uguccioni M., Loetsche
r M., Mackay C.R., Pichler W.J., Yawalkar N., Bagg
iolini M. および Moser B.: Functional expression o
fthe eotaxin receptor CCR3 in T lymphocytes co-loc
alizing with eosinophils. CURRENT BIOLOGY 7: 836-8
43, 1997]。その上、喘息のリスクファクターとして知
られるウィルス感染（ＲＳＶ、インフルエンザウィル
ス）は、組織好酸球増加症に関連した肺組織におけるエ
オタキシン発現の増加につながる[Matsukura S., Kokub
o F., Kubo H., Tomita T., Tokunaga H., Kadokura
M., Yamamoto T.,Kuroiwa Y., Ohno T., Suzaki H. お
よび Adachi M.: Expression of RANTES by normal air
way epithelial cells after influenza virus A infec
tion. Am.J. Respir. Cell and Mol. Biol., 18: 255-2
64, 1998; Saito T., Deskin R.W., Casola A., Haeber
le H., Olszewska B., Ernest P.B., Alam R., Ogra P.
L.および Garofalo R.: Selective regulation of chem
okine production in human epithelial cells. J. Inf
ec. Dis., 175: 497-504, 1997]。
【０００６】そのように、ＣＣＲ３とエオタキシンを含
む関連ケモカインとの結合は、喘息、鼻炎、およびアレ
ルギー性疾患、ならびに慢性関節リウマチ、甲状腺機能
亢進症およびアテローム性動脈硬化症等の自己免疫性疾
患を含む炎症性および免疫調節性疾患の重要なメディエ
ーターとして関係する。そして、ＣＣＲ３と関連するケ
モカインとの結合は、ＨＩＶを含むウィルス感染症[(Ma
rone G, de Paulis A,Florio G, Petraroli A, Rossi
F, Triggiani M.: Int Arch Allergy Immunol2001 Jun;
125(2)/89-95), (Li Y et al.,: Blood 2001 Jun 1; 97
(11):3484-90), および (Marone G, Florio G, Petrar
oli A, Triggiani M, de Paulis A: Trends Immunol 20
01 May;22 (5):229-32)]、肺臓肉芽腫(Ruth JH, Lukacs
NW, Warmington KS, Polak TJ, Burdick M, Kunkel S
L, Strieter RM, Chensue SW:J Immunol 1998 Oct 15;1
61 (8):4276-82)、およびアルツハイマー病(Xia MQ, Qi
nSX, Wu LJ, Mackay CR, および Hyman BT: Am J Patho
l 1998 Jul;153 (1):31-37)の重要な因子にも関係して
いる。
【０００７】したがって、ＣＣＲ３は重要なターゲット
であり、ＣＣＲ３に対する拮抗作用は、このような炎症
性および免疫調節性疾患の治療に有効であると思われ
る。
【０００８】ＷＯ ２０００／７６５１４およびＷＯ
２０００／７６５１３は、下記の一般式で表される、Ｃ
ＣＲ３活性を含むケモカインレセプターのシクロペンチ
ルモジュレーターを開示している。
【化７】 式中、Ｘ”、ｘ、ｙ、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ4'、Ｒ5'、
Ｒ6'、Ｒ7'およびＲ8'は、前記出願の中で定義されてい
る。
【０００９】その他の出願もまた、ＣＣＲ３のモジュレ
ーターを開示している。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記文
献およびその他の文献のいずれも、ＣＣＲ３拮抗活性を
有するシンプルなフェニルナフチルベンゼンスルホンア
ミド誘導体を開示していない。
【００１１】効果的なＣＣＲ３拮抗活性を有し、ＣＣＲ
３活性に関係した疾患の予防および治療に使用すること
ができる化合物の開発が望まれてきた。
【００１２】
【課題を解決するための手段】ベンゼンスルホンアミド
誘導体の化学修飾に対する広範な研究の結果、本発明者
らは、本発明に関係した構造を有する化合物が、予期し
ないほど優れたＣＣＲ３拮抗活性を有することを見出し
た。本発明は、それらの発見に基づいて成し遂げられ
た。
【００１３】本発明は、下記式（Ｉ）で示される新規な
ベンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異体および立
体異性体、ならびにそれらの塩を提供する。
【化８】 式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、任意にハロゲン置換さ
れた直鎖もしくは分枝Ｃ1 -6アルキル、直鎖もしくは分
枝Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1 -6ア
ルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル）
アミノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルカノイル、または
ニトロであり、Ｒ2は、水素、ハロゲン、任意にハロゲ
ン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、直鎖も
しくは分枝Ｃ1-6アルコキシ、またはシアノであるか、
または、Ｒ1およびＲ2は、共同して、隣接するフェニル
基に縮合したベンゼン環を形成し、Ｒ3は、水素、ハロ
ゲン、または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6
アルキルであり、ＸはＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ5
は、水素、ハロゲン、任意にハロゲン置換された直鎖も
しくは分枝Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは
分枝Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6
アルカノイルアミノ、フェニル−（ＣＨ2）q−カルボニ
ルアミノ（ここでｑは０から６までの整数である）、直
鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルベンゾイルアミノ、ナフ
チルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シア
ノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルスルホニル、また
は、−ＳＯ2−ＮＲ51Ｒ52、もしくは、−ＣＯ−ＮＲ51
Ｒ52の式で表される置換基であり、ここで、Ｒ51とＲ52
は、同一であるかまたは異なり、そして水素、直鎖もし
くは分枝Ｃ1-6アルキルを表すか、またはＲ51およびＲ
52は、共同して、隣接するＮ原子とともに飽和の５〜８
員環を形成し、その環は任意にＮＨで中断されており、
Ｒ6は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、または
直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシであるか、または、
Ｒ5およびＲ6は、共同して、隣接するフェニル環に縮合
したピロール環を形成し、そして、Ｒ7は、
【化９】 を表し、式中、ｎは１から３までの整数を表し、ｍは０
から３までの整数を表し、Ｒ71は、水素、任意にヒドロ
キシか直鎖もしくは分枝ヒドロキシＣ1-6アルコキシで
置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシカルボ
ニル、任意に直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルで置換さ
れたフェニル、ベンジル、またはホルミルを表し、Ｒ
711およびＲ712は、同一であるかまたは異なり、そし
て、水素、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6ア
ルキルを表し、ｐは２から４までの整数を表し、Ｒ72は
水素または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ
73は水素または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであ
り、Ｒ74は水素または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル
であるか、またはＲ73およびＲ74は、共同して、隣接す
るＮ原子とともに飽和の５〜８員環を形成し、その環は
任意にＮＨまたはＯで中断されており、Ａ環は、窒素原
子ＮAが唯一のヘテロ原子である飽和の３〜８員環を表
し、そして、Ｂ環は、窒素原子ＮBが唯一のヘテロ原子
である飽和の３〜８員環を表す。
【００１４】本発明の化合物は、非常に優れたＣＣＲ３
拮抗活性を示す。それらは、したがって、ＣＣＲ３関連
疾患の治療に有用な医薬または医療用組成物の生産に好
適である。
【００１５】より具体的には、本発明の化合物はＣＣＲ
３に拮抗するので、それらは、下記の疾患の治療および
予防に有用である。すなわち、喘息、鼻炎、およびアレ
ルギー性疾患、ならびに慢性関節リウマチ、甲状腺機能
亢進症、およびアテローム性動脈硬化症等の自己免疫性
疾患である。
【００１６】したがって、ＣＣＲ３は重要なターゲット
であり、ＣＣＲ３に対する拮抗作用は、このような炎症
性および免疫調節性疾患の治療に有効であると思われ
る。
【００１７】本発明の化合物は、さらに、ＨＩＶを含む
ウィルス感染症、肺臓肉芽腫およびアルツハイマー病の
ような疾患の治療および予防に有用である。これらの疾
患もまたＣＣＲ３に関連するからである。
【００１８】式（Ｉ）における好ましい化合物は、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は上記で定義した通りで
あり、Ｒ5はクロロ、ヨード、ニトロまたはシアノであ
り、そしてＲ6は水素である。
【００１９】式（Ｉ）におけるその他の好ましい化合物
は、Ｒ1は、ハロゲン、または任意にハロゲン置換され
た直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ2は、ハロ
ゲン、または任意にハロゲン置換された直鎖もしくは分
枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は水素
であり、ＸはＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ5はハロゲ
ン、ニトロ、またはシアノであり、Ｒ6は水素であり、
そして、Ｒ7は、
【化１０】 を表し、式中、ｎは１から３までの整数を表し、ｍは０
から３までの整数を表し、Ｒ71は、水素、任意にヒドロ
キシか直鎖もしくは分枝ヒドロキシＣ1-6アルコキシで
置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシカルボ
ニル、任意に直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルで置換さ
れたフェニル、ベンジル、またはホルミルを表し、ｐは
２から４までの整数を表し、Ｒ72は水素または直鎖もし
くは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ73は水素または直鎖
もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ74は水素または
直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであるか、またはＲ73
およびＲ74は、共同して、隣接するＮ原子とともに飽和
の５〜８員環を形成し、その環は任意にＮＨまたはＯで
中断されており、Ａ環は、窒素原子ＮAが唯一のヘテロ
原子である飽和の３〜８員環を表し、そして、Ｂ環は、
窒素原子ＮBが唯一のヘテロ原子である飽和の３〜８員
環を表す。
【００２０】式（Ｉ）におけるさらにその他の好ましい
化合物は、Ｒ1およびＲ2は、同一であるかまたは異な
り、そして、クロロまたはメチルを表し、Ｒ3は水素で
あり、Ｒ4は水素であり、ＸはＯ、ＮＨ、またはＳであ
り、Ｒ5はクロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであ
り、Ｒ6は水素であり、そして、Ｒ7は、
【化１１】 を表し、式中、ｎは１から３までの整数を表し、ｍは０
から３までの整数を表し、Ｒ71は、水素、任意にヒドロ
キシか直鎖もしくは分枝ヒドロキシＣ1-6アルコキシで
置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シク
ロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシカルボ
ニル、任意に直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルで置換さ
れたフェニル、ベンジル、またはホルミルを表し、ｐは
２から４までの整数を表し、Ｒ72は水素または直鎖もし
くは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ73は水素または直鎖
もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ74は水素または
直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであるか、またはＲ73
およびＲ74は、共同して、隣接するＮ原子とともに飽和
の５〜８員環を形成し、その環は任意にＮＨまたはＯで
中断されており、Ａ環は、窒素原子ＮAが唯一のヘテロ
原子である飽和の３〜８員環を表し、そして、Ｂ環は、
窒素原子ＮBが唯一のヘテロ原子である飽和の３〜８員
環を表す。
【００２１】式（Ｉ）におけるさらにその他の好ましい
化合物は、Ｒ1は、ハロゲン、または任意にハロゲン置
換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ
2は、ハロゲン、または任意にハロゲン置換された直鎖
もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は水素であり、ＸはＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ5
はクロロ、ヨード、ニトロ、またはシアノであり、Ｒ6
は水素であり、そして、Ｒ7は、
【化１２】 を表し、式中、ｎは１を表し、ｍは１を表し、Ｒ71は、
水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチ
ル、分枝ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエト
キシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、トリル、ベンジ
ル、またはホルミルを表し、ｐは２を表し、Ｒ72は水
素、メチルまたはエチルであり、Ｒ73は水素またはメチ
ルであり、Ｒ74は水素、メチルまたはエチルであるか、
またはＲ73およびＲ74は、共同して、隣接するＮ原子と
ともにピペリジノ、モルホリノまたはピロリジノを形成
し、Ａ環はピペリジノまたはピロリジノを表し、そし
て、Ｂ環はピロリジノを表す。
【００２２】式（Ｉ）におけるさらにその他の好ましい
化合物は、Ｒ1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、
メチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ト
リフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミ
ノ、アセチル、またはニトロであり、Ｒ2は、水素、フ
ルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはシアノで
あるか、またはＲ1およびＲ2は、共同して、隣接するフ
ェニルに縮合したベンゼン環を形成し、Ｒ3は水素、ク
ロロまたはメチルであり、Ｒ4は水素であり、ＸはＯ、
ＮＨ、またはＳであり、Ｒ5は、水素、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、イソブチルカ
ルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、
ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、フェネ
チルカルボニルアミノ、メチルベンゾイルアミノ、ナフ
チルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シア
ノ、メチルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ピ
ペラジノスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、また
はピペラジノカルボニルであり、Ｒ6は水素、メチル、
またはメトキシであるか、またはＲ5およびＲ6は、共同
して、隣接するフェニル環に縮合したピロール環を形成
し、そして、Ｒ7は、
【化１３】 を表し、式中、ｎは１を表し、ｍは１を表し、Ｒ71は、
水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチ
ル、分枝ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエト
キシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、トリル、ベンジ
ル、またはホルミルを表し、ｐは２を表し、Ｒ72は水
素、メチルまたはエチルであり、Ｒ73は水素またはメチ
ルであり、Ｒ74は水素、メチルまたはエチルであるか、
またはＲ73およびＲ74は、共同して、隣接するＮ原子と
ともにピペリジノ、モルホリノまたはピロリジノを形成
し、Ａ環はピペリジノまたはピロリジノを表し、そし
て、Ｂ環はピロリジノを表す。
【００２３】本発明の好ましい化合物は、下記の通りで
ある。１−｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−
５−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、１−
｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロ
フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン、１−
｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロ
フェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、２−
［（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）スルホニ
ル］−４−ニトロフェニル ３，５−ジメチルフェニル
エーテル、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ
−（３−フェニルプロピル）−３−（１−ピペラジニル
スルホニル）アニリン、１−｛［２−（３，５−ジクロ
ロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−
４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、４−（３，５−
ジクロロフェノキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニ
ル）−１−ピペリジニル］スルホニル｝ベンゾニトリ
ル、４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−（１−
ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、１−｛［２
−（２，５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニ
ル］スルホニル｝ピペラジン、２−（４−｛［２−
（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニ
ル］スルホニル｝−１−ピペラジニル）エタノール、２
−［２−（４−｛［２−（３，５−ジメチルフェノキ
シ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１−ピペラ
ジニル）エトキシ］エタノール、およびこれらの互変異
体もしくは立体異性体、ならびに生理学的に許容可能な
それらの塩。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明の前記式（Ｉ）の化合物
は、種々の公知の方法を組み合わせて調製することがで
きる。いくつかの実施形態では、出発原料または中間体
として使用される化合物におけるアミノ基、カルボキシ
ル基およびヒドロキシル基等の一以上の置換基は、当業
者に公知の保護基で保護することが有利である。前記保
護基の例は、Greene and Wutsの"Protective Groups in
Organic Synthesis (2nd Edition)"に記述されてい
る。
【００２５】一般式（Ｉａ）で表される化合物は、下記
の反応Ａによって調製することができる。
【化１４】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＸは上記で定義した
通りであり、Ｒ5'はニトロまたはＣ1-6アルキルスルホ
ニルであり、そして、Ｒ7'は、上記で定義したＲ7と同
じであるか、または保護されたＲ7である。
【化１５】
【００２６】Ａ−１（式中、ＬおよびＬ’は、同一であ
るかまたは異なり、そして、例えば塩素、臭素またはヨ
ウ素原子等のハロゲン原子、例えばベンゼンスルホニル
オキシ、ポリスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンス
ルホニルオキシ等のＣ6-10アリールスルホニルオキシ
基、および、例えばメタンスルホニルオキシ等のＣ1-4
アルキルスルホニルオキシ基等のような脱離基を表
す。）およびＨ−Ｒ7'を反応させてＡ−２を得ることが
できる。その反応は、例えば、ジオキサンおよびテトラ
ヒドラフラン等のエーテルや、ジクロロメタンおよびト
リクロロメタン等のハロゲン化アルキルや、アセトニト
リル等のニトリルや、ジメチルホルムアミドおよびジメ
チルアセトアミド等のアミドや、ジメチルスルホキシド
等のスルホキシドや、その他の溶媒を含む溶媒中で行う
ことができる。必要に応じ、上記で列挙した溶媒から選
択される二種類以上を混合して使用することが可能であ
る。
【００２７】前記反応における温度は、限定されない
が、通常およそマイナス１０℃から２００℃であり、好
ましくは約１０℃から８０℃である。前記反応は、通常
３０分から４８時間行われ、好ましくは１時間から２４
時間行われる。
【００２８】前記反応は、塩基の存在下で行うことが有
利である。前記塩基の例としては、水素化ナトリウムま
たは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリ
ウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまた
は炭酸カリウム等の炭酸塩、ならびに、炭酸水素ナトリ
ウムおよび炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、トリエチ
ルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等
の有機アミンを含む。
【００２９】次に、Ａ−２および
【化１６】 は、化合物（Ｉａ）を得るために、前記Ａ−１およびＨ
−Ｒ7'の反応と同様の方法で反応させることができる。
【００３０】化合物（Ｉａ）は、さらに反応させ、Ｒ7'
を改変、例えば脱保護するか、またはＲ5'を改変してア
ミノ基を得ることができる。アミノ基は、次に、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルコキシおよびアミ
ドを得るために反応させる。
【００３１】他の方法として、一般式（Ｉｂ）で表され
る化合物を、下記の反応Ｂによって調製することができ
る。
【化１７】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は上記で定義した通り
であり、Ｒ5"はハロゲンまたはニトロであり、そして、
Ｒ7'は、上記で定義したＲ7と同じであるか、または保
護されたＲ7である。
【化１８】
【００３２】前記反応Ｂは、Ｒ5"がＢｒであるときは特
に有利である。まず、Ｂ−１およびスルホン酸ハライド
（例えば、クロロスルホン酸）またはその等価物を反応
させてＢ−２を得る。その反応は、例えば、ジオキサン
およびテトラヒドラフラン等のエーテルや、ジクロロメ
タンおよびトリクロロメタン等のハロゲン化アルキル
や、アセトニトリル等のニトリルや、ジメチルホルムア
ミドおよびジメチルアセトアミド等のアミドや、ジメチ
ルスルホキシド等のスルホキシドや、その他の溶媒を含
む溶媒中で行うことができる。必要に応じ、上記で列挙
した溶媒から選択される二種類以上を混合して使用する
ことが可能である。
【００３３】前記反応における温度は、限定されない
が、通常およそマイナス１０℃から２００℃であり、好
ましくは約１０℃から８０℃である。前記反応は、通常
３０分から４８時間行われ、好ましくは１時間から２４
時間行われる。
【００３４】次に、Ｂ−２およびＨ−Ｒ7'を反応させて
Ｂ−３を得る。その反応は、例えば、ジオキサンおよび
テトラヒドラフラン等のエーテルや、ジクロロメタンお
よびトリクロロメタン等のハロゲン化アルキルや、アセ
トニトリル等のニトリルや、ジメチルホルムアミドおよ
びジメチルアセトアミド等のアミドや、ジメチルスルホ
キシド等のスルホキシドや、その他の溶媒を含む溶媒中
で行うことができる。必要に応じ、上記で列挙した溶媒
から選択される二種類以上を混合して使用することが可
能である。
【００３５】前記反応における温度は、限定されない
が、通常およそマイナス１０℃から２００℃であり、好
ましくは約１０℃から８０℃である。前記反応は、通常
３０分から４８時間行われ、好ましくは１時間から２４
時間行われる。前記反応は、塩基の存在下で有利に行う
ことができる。
【００３６】次に、Ｂ−３およびアリールボロン酸を銅
の存在下で反応させ、ジアリールエーテル（Ｉｂ）を得
ることができる。
【００３７】化合物（Ｉｂ）は、さらに反応させ、Ｒ7'
を改変、例えば脱保護するか、またはＲ5'を改変して例
えばシアノ基を得ることができる。
【００３８】下記化合物（Ｉｃ）は、下記の反応Ｃによ
って有利に調製することが可能である。
【化１９】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は上記で定義した通り
であり、Ｘ’はＮＨまたはＳであり、そして、Ｒ7'は、
上記で定義したＲ7と同じであるか、または保護された
Ｒ7である。
【化２０】
【００３９】まず、Ｃ−１およびスルホン酸ハライド
（例えば、クロロスルホン酸）を反応させてＣ−２を得
る。その反応は、例えば、ジオキサンおよびテトラヒド
ラフラン等のエーテルや、ジクロロメタンおよびトリク
ロロメタン等のハロゲン化アルキルや、アセトニトリル
等のニトリルや、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
アセトアミド等のアミドや、ジメチルスルホキシド等の
スルホキシドや、その他の溶媒を含む溶媒中で行うこと
ができる。必要に応じ、上記で列挙した溶媒から選択さ
れる二種類以上を混合して使用することが可能である。
【００４０】前記反応における温度は、限定されない
が、通常およそマイナス１０℃から２００℃であり、好
ましくは約１０℃から８０℃である。前記反応は、通常
３０分から４８時間行われ、好ましくは１時間から２４
時間行われる。
【００４１】次に、Ｃ−２およびＨ−Ｒ7'を反応させて
Ｃ−３を得る。その反応は、Ｂ−２およびＨ−Ｒ7'から
Ｂ−３を得るための反応と同様の方法により行うことが
できる。
【００４２】次に、Ｃ−３を、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物およびトリフルオロメタンスルホン酸塩化
物等のトリフルオロメタンスルホネートと反応させて、
Ｃ−４を得る。
【００４３】化合物（Ｉｃ）は、さらに反応させ、Ｒ7'
を改変、例えば脱保護するか、またはＢｒを改変して例
えばシアノ基等を得ることができる。
【００４４】前記式（Ｉ）で示した化合物またはその塩
が、互変異性体および／または立体異性体（例：幾何異
性体および配座異性体）を有するときは、それらの分離
した各異性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれ
る。
【００４５】式（Ｉ）の化合物またはその塩が、その構
造に不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体およ
びラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００４６】式（Ｉ）で示される化合物の代表的な塩に
は、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または有機
塩基もしくは無機塩基との反応によって製造される塩を
含む。そのような塩は酸付加塩および塩基付加塩とし
て、それぞれ知られている。
【００４７】酸付加塩を形成する酸は、特に限定されな
いが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
等の無機酸、および、特に限定されないが、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロ
モベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸等の有機酸を含む。
【００４８】塩基付加塩は、特に限定されないが、水酸
化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基、およ
び、特に限定されないが、エタノールアミン、トリエチ
ルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等
の有機塩基から誘導される塩を含む。無機塩基の例とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等を含む。
【００４９】本発明の化合物またはその塩は、その置換
基次第で、低級アルキルエステルまたは公知の他のエス
テル、および／または水和物もしくは別の溶媒和物を形
成するように修飾しても良い。それらのエステル、水和
物、および溶媒和物は本発明の範囲に含まれる。
【００５０】本発明の化合物は、特に限定されないが、
通常のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒
剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶剤、懸濁剤、シロッ
プ、固体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液等の経
口剤の形で投与して良い。また、本発明の化合物は、特
に限定されないが、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投
与、筋肉内投与のような薬学の分野の当業者によく知ら
れている形態等により非経口投与しても良い。本発明の
化合物は、当業者によく知られている適切な経鼻用ビヒ
クルの局所的使用を介した鼻腔内投与形態または経皮配
送システムを用いた経皮ルートを介した投与形態で投与
されうる。
【００５１】本発明の化合物の使用に関する投与計画
は、特に限定されないが、年齢、体重、性別、患者の医
学的状態、病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレ
ベル、使用される剤形、投与される特定の化合物および
その塩を含む、種々の要素を考慮して、当業者によって
選定される。
【００５２】本発明の化合物は、投与に先立ち、１種以
上の薬学的に許容可能な添加物と共に製剤されるのが好
ましい。その添加物は、特に限定されないが、担体、希
釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合
剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材等の不活性物質で
ある。
【００５３】本発明のさらに他の実施形態は、本発明の
化合物と、１種以上の薬学的に許容可能な添加物であっ
て、製剤の他の成分と共存でき、患者に有害でない添加
物を含む薬学的製剤である。本発明の薬学的製剤は、本
発明の化合物の治療的有効量と１種以上の薬学的に許容
される添加物を混ぜて調製される。本発明の調合物を作
製するには、活性物質を希釈剤と混合しても担体に封入
しても良く、その担体は、カプセル、小袋、紙または他
の容器の形でも良い。前記担体は希釈剤を兼ねてもよ
く、固体、半固体、ビヒクルとして作用する液体でもよ
く、または、例えば活性化合物を重量で１０％まで含有
する錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル、懸濁
液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、軟・
硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用液および包装滅
菌散剤の形になりうる。
【００５４】経口投与のために、活性成分は、経口用で
非毒性の薬学的に許容される担体（特に限定されない
が、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、
炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチル
セルロース等）と、そして必要に応じ、崩壊剤（特に限
定されないが、トウモロコシ粉、デンプン、メチルセル
ロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギ
ン酸等）と、そして必要に応じ、結合剤（特に限定され
ないが、例えば、ゼラチン、アラビアゴム、天然糖、ベ
ータラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成
ゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナ
トリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレン
グリコール、ワックス等）と、そして必要に応じ、滑沢
剤（特に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナ
トリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食
塩、タルク等）と共に混合してもよい。
【００５５】散剤では、担体は、細かく砕いた活性成分
と混合される細かく砕いた固体でもよい。活性成分は、
結合力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形と
大きさに圧縮し、錠剤にしてもよい。前記散剤および錠
剤は、好ましくは、本発明の新規組成物である活性成分
を約１〜約９９重量％含んでいる。好適な固体担体は、
カルボキシメチルセルロースマグネシウム、低融点ワッ
クスおよびカカオ脂である。
【００５６】滅菌溶液製剤は、懸濁液、乳濁液、シロッ
プ、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、薬学的に
許容される担体、例えば滅菌水、滅菌有機溶媒またはそ
れらの混合物に溶解または懸濁することができる。
【００５７】活性成分はまた、適切な有機溶媒、例えば
プロピレングリコール水溶液に溶かすこともできる。他
の調合物は、細かく砕いた活性成分をデンプン水溶液、
ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）ナトリウム水溶
液または適切なオイルに分散させて作製できる。
【００５８】製剤は、単位用量形態、すなわちヒトまた
は他の哺乳類への投与に適した単位用量を含む物理的に
分割した単位でも良い。単位用量形態は１個のカプセル
もしくは錠剤、または多数のカプセルもしくは錠剤で良
い。「単位用量」とは、所望の治療効果を生みだすため
に計算された、１種以上の添加物と混合された本発明の
活性化合物の予め決められた量である。単位用量中の活
性成分の量は、関係する特定の処置に応じて、約０．１
から約１０００ｍｇまたはそれ以上に変化または調整す
ることができる。
【００５９】本発明の典型的経口投与量は、指示された
効果のために使用するときは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１ｍｇ
／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好まし
くは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日
である。非経口投与の場合、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／
日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍ
ｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与すること
が一般的に有利であることが証明されている。本発明の
化合物は、一日一回のみ投与しても良く、または、１日
の全用量を、１日２回、３回またはそれ以上に分割して
投与しても良い。勿論、経皮形態を経由するときは、投
与は継続的である。
【００６０】
【実施例】本発明を以下に実施例の形態で記述するが、
これらは本発明の境界を何ら限定するように解釈される
べきではない。以下の実施例において、全ての量に関す
る値は、他に述べない限り、重量％である。融点は未補
正値である。1ＨＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300
（1Ｈ測定時３００ＭＨｚ）スペクトロメータを用いて
ＣＤＣｌ3で測定した。ケミカルシフトは百万分率（ｐ
ｐｍ）で報告している。内部標準０ｐｐｍには、テトラ
メチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。結合定数（Ｊ）は、
ヘルツで示しており、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂ
ｒは、それぞれ、一重線(singlet)、二重線(doublet)、
三重線(triplet)、四重線(quartet)、多重線(multiple
t)および広幅線(broad)を表す。マススペクトルデータ
は、FINNIGAN MAT95を用いて記録した。ＴＬＣは、プレ
コートされたシリカゲルプレート(Merck silica gel 60
F-254)を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフ
ィー分離には、シリカゲル(WAKO-gel C-200（７５〜１
５０μｍ）)を用いた。全ての化学物質は、試薬級であ
り、Sigma-Aldrich、和光純薬化学工業株式会社、東京
化成工業株式会社、Arch corporationから購入した。
【００６１】本発明の化合物の効果は、以下のアッセイ
および薬理学テストで試験した。
【００６２】［レセプター結合アッセイにおける化合物
のＩＣ５０値の決定］ （１）細胞 ヒトＣＣＲ３形質転換Ｋ５６２細胞を使用した。クロー
ニングしたＣＣＲ３ｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３ベクター
により構成し、Ｋ５６２細胞系にトランスフェクション
した。前記ヒトＣＣＲ３形質転換Ｋ５６２細胞は、１０
％ ＦＣＳ（カタログ番号A-1115-L, Hyclone）、５５
μＭ ２−メルカプトエタノール（カタログ番号21985-
023, Life Technologies）、１ｍＭ ピルビン酸ナトリ
ウム（カタログ番号11360-070, Life Technologies）、
１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ
／ｍｌのストレプトマイシン（カタログ番号15140-122,
Life Technologies）、ならびに０．４ｍｇ／ｍｌのジ
ェネティシン（カタログ番号10131-035, Life Technolo
gies）を含むＲＰＭＩ−１６４０（カタログ番号22400-
089, Life Technologies）（以下、「培地」と呼ぶ）中
で保持した。レセプター結合アッセイに先立ち、細胞
は、前記培地を含む５ｍＭ 酪酸ナトリウム（カタログ
番号193-01522, 和光）（２×１０5細胞／ｍｌ）で２０
〜２４時間前処理し、ＣＣＲ３の発現を増加させた。
【００６３】（２）レセプター結合アッセイ 酪酸塩で前処理した細胞は、結合用緩衝液（２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ
ＭｇＣｌ2、０．５％ ＢＳＡ、０．１％ ＮａＮ3）
中に２×１０6細胞／ｍｌの細胞濃度で懸濁させ、９６
ウェル丸底ポリプロピレンプレート（カタログ番号336
5, Costar）内に６０μｌ／ウェルで添加した。前記結
合用緩衝液で希釈した化合物（最終濃度の４倍の高濃
度）は、前記ポリプロピレンプレート内に３０μｌ／ウ
ェルで添加した。125Ｉで標識したヒトエオタキシン
（カタログ番号IM290, Amersham Pharmacia Biotech）
は、前記結合用緩衝液で０．４ｎＭ（最終濃度；０．１
ｎＭ）に希釈し、前記ポリプロピレンプレート内に３０
μｌ／ウェルで添加した。総合して１２０μｌ／ウェル
の結合反応混合物（６０μｌ／ウェルの細胞懸濁液、３
０μｌ／ウェルの化合物溶液、および３０μｌ／ウェル
の125Ｉ標識エオタキシン）を、前記ポリプロピレンプ
レート内において室温で１時間インキュベートし、イン
キュベート後、１００μｌ／ウェルの前記反応混合物を
濾過プレート（カタログ番号MAFB-N0B, Millipore）に
移し、洗浄用緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．
６、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５％
ＢＳＡ、０．１％ ＮａＮ3、０．５Ｍ ＮａＣｌ）
で２回洗浄した。前記９６ウェル濾過プレートは、１０
０μｌ／ウェルの０．５％ ポリエチレンイミン（カタ
ログ番号P-3143, Sigma）を用いて室温で２〜４時間前
処理し、使用前に前記洗浄用緩衝液で２回洗浄した。非
特異性結合は、５００ｎＭの無標識エオタキシン（カタ
ログ番号23209， GenzymeTechne）の存在下におけるパ
ラレルのインキュベーションにより決定した。前記フィ
ルター上に残った放射能は、４５μl／ウェルのシンチ
ラント（Microscint20, カタログ番号6013621， Packar
d）を加えた後、液体シンチレーションカウンタ（TopCo
unt（商標）、Packard）を用いて測定した。各濃度の化
合物における阻害％を計算し、阻害曲線からＩＣ５０値
を決定した。
【００６４】［カルシウム移動アッセイにおける化合物
のＩＣ５０値の決定］ （１）細胞 ヒトＣＣＲ３形質転換Ｋ５６２細胞を使用した。前記ヒ
トＣＣＲ３形質転換Ｋ５６２細胞は、１０％ ＦＣＳ、
５５μＭ ２−メルカプトエタノール（カタログ番号21
985-023, Life Technologies）、１ｍＭ ピルビン酸ナ
トリウム、１００ユニット／ｍｌのペニシリンＧおよび
１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、ならびに０．
４ｍｇ／ｍｌのジェネティシンを含むＲＰＭＩ−１６４
０中で保持した。カルシウム移動アッセイに先立ち、細
胞を、前記培地を含む５ｍＭ 酪酸ナトリウム（２×１
０5細胞／ｍｌ）で２０〜２４時間前処理し、ＣＣＲ３
の発現を増加させた。
【００６５】（２）カルシウム移動アッセイ 酪酸塩で前処理した細胞は、Fluo-3AM（カタログ番号F-
1242, Molecular Probes）を含むけい光発色液（Hank's
溶液（カタログ番号05906， 日水製薬株式会社）、２
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、０．１％ ＢＳＡ、
１ｍＭ プロベネシッド（カタログ番号P-8761， Sigm
a）、1μＭ Fluo-3AM、０．０１％ pluronic F-127
（カタログ番号P-6866, Molecular Probes））を加え、
細胞濃度１×１０7細胞／ｍｌとした。次に、細胞を、
カルシウムアッセイ用緩衝液（Hank's 溶液（カタログ
番号05906， 日水製薬株式会社）、２０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ ｐＨ７．６、０．１％ ＢＳＡ、１ｍＭ プロベネ
シッド（カタログ番号P-8761，Sigma））で洗浄した。
細胞懸濁液（３．３×１０6細胞／ｍｌ）を９６ウェル
透明底ブラックプレート（カタログ番号3904, Costar）
内に６０μｌ／ウェルで添加した。前記カルシウムアッ
セイ用緩衝液で希釈した化合物（最終濃度の５倍濃度）
は、アッセイの１０分前に、前記プレート内に２０μｌ
／ウェルで添加した。前記カルシウムアッセイ用緩衝液
で５０ｎＭ濃度に希釈したヒト組換えエオタキシン（最
終濃度；１０ｎＭ）は、ポリプロピレンプレート（カタ
ログ番号3365, Costar）内に添加した。細胞質中のカル
シウムの移動は、FDSS-6000またはFDSS-3000（浜松ホト
ニクス）を用いて、１０ｎＭエオタキシンによる刺激後
６０秒間以上測定した。各濃度の化合物における阻害％
を計算し、阻害曲線からＩＣ５０値を決定した。
【００６６】［走化性アッセイにおける化合物のＩＣ５
０値の決定］ （１）細胞 ヒトＣＣＲ３形質転換Ｌ１．２細胞を使用した。ヒトＣ
ＣＲ３発現Ｌ１．２の安定な形質転換細胞は、J. Exp.
Med. 183:2437-2448, 1996に記述の方法を参照し、エレ
クトロポレーションにより確立した。前記ヒトＣＣＲ３
形質転換Ｌ１．２細胞は、１０％ ＦＣＳ、１００ユニ
ット／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのス
トレプトマイシン、ならびに０．４ｍｇ／ｍｌのジェネ
ティシンを含むＲＰＭＩ−１６４０中で保持した。走化
性アッセイの一日前に、細胞を、前記培地（５×１０5
細胞／ｍｌ）を含む５ｍＭ 酪酸ナトリウムで２０〜２
４時間前処理し、ＣＣＲ３の発現を増加させた。
【００６７】（２）走化性アッセイ 酪酸塩で前処理した細胞は、走化性用緩衝液（Hank's
溶液（カタログ番号05906， 日水製薬株式会社）、２０
ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、０．１％ ヒト血清ア
ルブミン（カタログ番号A-1887， Sigma）に懸濁させ、
細胞濃度１．１×１０7細胞／ｍｌとした。９０μｌの
細胞懸濁液と１０μｌの走化性用緩衝液で希釈（最終濃
度の１０倍濃度）した化合物溶液の混合物を、３７℃で
１０分間プレインキュベートした。細胞および化合物の
混合物は、２４ウェル走化性用チャンバ（Transwell
（商標）、カタログ番号3421、Costar、孔径５μｍ）の
上段のチャンバ内に添加した。走化性用緩衝液で希釈し
た１０ｎＭ ヒト組換えエオタキシン（カタログ番号23
209、Genzyme Techne）溶液の０．５ｍｌを、前記走化
性プレートの下段のチャンバに添加した。次に、ＣＯ2
インキュベーター中、３７℃で４時間走化性テストを行
った。４時間のインキュベーション後、移動した細胞
を、FACScan（Becton Dickinson）を用いてカウントし
た。各濃度の化合物における阻害％を計算し、阻害曲線
からＩＣ５０値を決定した。
【００６８】［選択性テスト］選択性テストは、ＣＣＲ
１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣＲ
８、ＣＸＣＲ１およびＰＡＲ−１（ペプチダーゼ活性化
レセプター(peptidaseactivate receptor)）の安定な形
質転換細胞を用い、カルシウム移動アッセイおよびレセ
プター結合アッセイにより行った。本テストのための方
法は、ＣＣＲ３と同様である。違いは、これらの選択性
テストに対し、異なった安定な形質転換細胞を用いたこ
とのみである。
【００６９】［ヒト好酸球を用いた走化性アッセイによ
る化合物のＩＣ５０値の決定］ヒト好酸球は、末梢血液
から精製して得た。２５ｍｌのヘパリン化血液を、５０
ｍｌ試験管（カタログ番号2335-050， 岩城硝子株式会
社， 日本）に入った１５ｍｌのモノポリ分解培養液（M
ono‐Poly Resolving Medium、カタログ番号16-980-49D
N、ICN Biomedicals社、日本）の上に静かに注いで層を
作り、そして次に、４００Ｇで室温において２０分間遠
心分離した。遠心分離後、赤血球を、低張での溶解によ
り除去した。多形核白血球ペレットを、抗ヒトＣＤ１６
マイクロビーズ（カタログ番号130-045-701、Milteynyi
Biotec Gmbh、ドイツ）を用いて４℃で３０分間インキ
ュベートした。前記細胞を洗浄した後、細胞懸濁液を、
VarioMACS（カタログ番号130-090-282、Milteynyi Biot
ec Gmbh、ドイツ）に取り付けたＢＳカラム（カタログ
番号130-041-304、Milteynyi Biotec Gmbh、ドイツ）に
通し、磁気で標識された好中球を除去した。得られた好
酸球を用いた走化性アッセイは、ＣＣＲ３に安定な形質
転換細胞、Ｌ１．２細胞を用いた実験プロトコールと同
様にして行った。
【００７０】［霊長類の慢性喘息モデル：実験プロトコ
ール］ 実験材料および方法：本研究に用いた動物は、野生状態
で捕獲したカニクイザル（Macaca fascicularis）の成
体オスで、体重４．０から９．０ｋｇである（Charles
River BRF社）。研究に用いた全ての動物は、吸入した
ブタ回虫抽出物に対して、自然に発生する呼吸過敏を示
した。動物は、密閉されていない網張りの檻の中に設け
られた、環境を管理された部屋の中に個別に収容し、餌
を１日に２回と、水を必要に応じて与えた。各動物は、
研究の日の直前に約１２時間絶食させた。各研究のため
に、前記動物は、ケタミン塩酸塩（７ｍｇ／ｋｇ、筋
注、Ketaset、アイオワ州 Fort Dodge）およびキシラジ
ン（１．２ｍｇ／ｋｇ、筋注、Bayer Corp.、インディ
アナ州 Elkart）で麻酔し、カフス付きの気管内挿入管
（５．０ｍｍ ＩＤ、Mallinckrodt Critical Care、ニ
ューヨーク州 Glen Falls）を挿管し、特別に設計した
固定用椅子に座らせた。必要に応じ、麻酔状態を維持す
るためにケタミン（５ｍｇ／ｋｇ、筋注）を使用した。
【００７１】研究プロトコール：一日おきに合計三日間
（第３、第５および第７日）ブタ回虫抽出物の吸入を行
い、吸入三日前（第０日）および三日後（第１０日）
に、吸入したメサコリンに対する気道反応性（ＡＲ）を
測定した。前記気道反応性の測定直後には、気道細胞分
画（ＡＣＣ）を評価するための気管支肺胞洗浄（ＢＡ
Ｌ）を行った。動物は、研究の合間に６から８週間、気
道反応性および炎症がベースラインレベル（抗原投与以
前）に戻るまで休ませた。治療の研究は、抗原に対する
感度の経時変化が起こらないことを確認するための対照
溶媒を用いた研究と共に行った。 エタノール：ＰＥＧ４００：水（体積比１０：５０：４
０）に溶解させた試験化合物は、軽い麻酔状態下で投与
した。
【００７２】エアロゾル配送システムおよび吸入チャレ
ンジ：エアロゾル吸入チャレンジは、Bird Mark 7A レ
スピレータおよびミクロネブライザー（モデル8158）を
用いた断続的な陽圧呼吸法によって投与した。各チャレ
ンジは、３０回の呼吸からなる（最大吸入圧力＝２０ｃ
ｍＨ2Ｏ）。ブタ回虫抽出物（Greer Laboratories、ノ
ースカロライナ州ルノワール）は、各動物についてあら
かじめ決定しておいた最終閾濃度までＰＢＳで希釈し、
エアロゾル（粒子サイズ＜２μｍ）として投与した。メ
サコリン（Sigma Chemical社、ミズーリ州セントルイ
ス）は、ＰＢＳに１００ｍｇ／ｍｌ濃度で溶解し、そし
て、噴霧のため、３０、１０、３、１、０．３および
０．１ｍｇ／ｍｌを、連続希釈によりつづけて調製し
た。
【００７３】呼吸抵抗（Ｒｒｓ）の測定：動物は、気管
内挿入菅を通じてハーバードベンチレータ（Harvard Ap
paratus、マサチューセッツ州 S. Natick）に接続し、
毎分３０〜３５回呼吸の速度で通気した。気流量は、Fl
eish（Hans Rudolph）のニューモタコグラフを用いて測
定し、胸圧は、バリジン(validyne)圧力変換器を用いて
（気管内挿入管の遠心端圧と室内圧との差異として）測
定した。前記ニューモタコグラフおよびバリジン(valid
yne)は、前置増幅器に、そして次にＭＩ2呼吸解析器（M
alvern、PA）に接続した。前記解析器は、流量および圧
力の一次シグナルを用いて、気道抵抗およびコンプライ
アンスを（ならびにその他多数の呼吸パラメータを）計
算した。
【００７４】メサコリン用量反応の測定：吸入したメサ
コリンに対する気道反応性を評価するために、種々の濃
度のメサコリンを、Ｒｒｓの増加が１００から２００％
の間となるまで累積的に投与し、累積用量反応曲線を作
図した。対照溶媒群のチャレンジは、メサコリンの最初
の用量投与に先立って行った。Ｒｒｓの変化は、エアロ
ゾルチャレンジ後、１０分間以上継続的に測定した。エ
アロゾルチャレンジは５から１０分に分けるか、または
Ｒｒｓがベースライン値に戻るまで行った。
【００７５】ＰＣ100値の決定：ＰＢＳにより得られる
抵抗を０に設定した。メサコリンの各用量における抵抗
の０から上の増加パーセンテージをコンピュータに入力
し、そのプログラムは、ベースラインから１００％上の
抵抗増加を引き起こした正確なメサコリン濃度（ＰＣ
100）を決定するためのアルゴリズムを用いた。ＰＣ100
値の差（第１０日から第０日）を、対数（底１０）で計
算してデータを標準化し、動物間のＰＣ100絶対値にお
けるバラツキの大きさを補正した。
【００７６】気管支肺胞洗浄：メサコリン用量反応測定
に続いて、各サルを仰臥位にさせ、気管竜骨を経由して
ファイバー気管支鏡（Olympus Optical、Model 3C-10、
ニューヨーク州レイクサクセス）を挿入し、第５から第
７分枝の気管支まで押し込んだ。全量１５ｍｌの重炭酸
イオン緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を注入し、前記気
管支鏡のチャンネルを通じて穏やかに吸引した。集めた
サンプルは、ただちに４℃において２０００ｒｐｍで１
０分間遠心分離した。生じたペレットは、Ｃａ++および
Ｍｇ++を含まないHank's 平衡塩類溶液に再懸濁させ
た。肺細胞構成に対しＢＡＬ処理が引き起こし得る効果
を回避するために、ＢＡＬは右および左の肺に交互に施
した。ＢＡＬ流中、単位ミリリットル当たりの全白血球
数は、Coulter計数器（Coulter社、フロリダ州マイア
ミ）を使用して求めた。ＢＡＬ細胞分画は、Wrigh's染
色液にて染色したサイトスピンスライド標本を用いて少
なくとも２００個の細胞を計数することにより決定し
た。
【００７７】血液試料：血液試料は、試験化合物の初回
投与の前と、３０分、１時間および２時間後（第２日目
の朝）、その後の各投与の前にただちに、ならびに最終
投与の３０分、１時間および２時間後（第９日目の夜）
に採集した。血液は、大腿静脈から採集してＥＤＴＡ中
に入れ、４℃において１５００ｒｐｍで１５分間遠心分
離し、血漿は、前記試験化合物のアッセイに用いるまで
マイナス７０℃で保存した。
【００７８】統計的解析：全てのデータは、Studentの
ｔ−テストを用いて統計的に評価した。０．０５未満の
ｐ値は、統計的に有意であるとみなした。
【００７９】レセプター結合アッセイ（ＲＢＡ）、Ｃａ
2+移動アッセイ（Ｃａ2+）の結果を、以下の実施例およ
び実施例の表に示す。データは、固相合成法により得ら
れ、したがって純度レベルが約４０から９０％である化
合物に対応する。実用上の理由から、前記化合物は、以
下の３クラスの活性に分類した。 ＩＣ50＝Ａ≦１μΜ＜Ｂ≦１０μΜ＜Ｃ
【００８０】本発明の化合物はまた、レセプター結合ア
ッセイにおいて、ＣＣＲ１、ＣＣＲ５、ＣＣＲ７、ＣＣ
Ｒ８およびＣＸＣＲ１に対して１００倍以上の選択性を
示す。
【００８１】本発明の化合物は、ヒト好酸球のエオタキ
シン誘導走化性に対して用量依存性阻害効果を示し、か
つ、in vivoアッセイにおいて強力な活性を示す。
【００８２】（実施例１−１）
【化２１】 （１） ２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホニルク
ロリド（３．８４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３
０ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ−ピペラジン（３．０７ｇ、１
６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（２．３３ｇ、１８ｍｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ
（１０ｍｌ）中混合物を、０℃で攪拌しながら滴下し
た。次に、その混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒
をエバポレーションし、残渣にＣＨ2Ｃｌ2を加えた。そ
の混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液、食塩水（ブライ
ン）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で逐次洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレーションして、
白色粉末状の４−［（２−クロロ−５−ニトロフェニ
ル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステルを得た（５．８０ｇ、９５．３％）。
【００８３】
【化２２】 （２） ３，５−ジメチルフェノール（１．９２ｇ、１
５．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、Ｎａ
Ｈ（６０％、０．６２９ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を、
０℃で攪拌しながら加えた。３０分後、前記混合物に４
−［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）スルホニル］
−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（５．８０ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その混
合物を室温で２時間攪拌した。１００ｍｌの氷水を加
え、生じた沈殿を濾過により採集し、水洗し、さらに減
圧乾燥して、白色粉末状の４−｛［２−（３，５−ジメ
チルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝
−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を得た（６．９０ｇ、９８．２％）。 融点２３２〜２３３℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ7Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値４９２、実測値４９２． 分子量：４９１．５６７５ ＲＢＡによる活性評価：Ｃ Ｃａ2+による活性評価：Ｃ
【００８４】（実施例１−２）
【化２３】 実施例１−１で調製した４−｛［２−（３，５−ジメチ
ルフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−
１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（６２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍ
ｌ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を０℃で加
え、その混合物を０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下
でエバポレーションし、トルエン２０ｍｌを加え、その
溶媒を再び減圧下でエバポレーションした。残渣にＣＨ
2Ｃｌ2（１５ｍｌ）を加え、その混合物を０℃に冷却し
た。４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）
を加え、その混合物を０℃で１５分間攪拌した。溶媒を
エバポレーションし、残渣にジエチルエーテル（５ｍ
ｌ）を加えた。生じた沈殿を濾過により採集し、乾燥し
て、１−｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５
−ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン塩酸塩を得
た（４８０ｍｇ、８８．９％）。 融点２６４〜２６６℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値３９２、実測値３９２． 分子量：４２７．９１０１ ＲＢＡによる活性評価：Ａ Ｃａ2+による活性評価：Ａ
【００８５】上記実施例１−１または１−２の記述と同
様の方法により、表１（化２４〜化４５）に記載の実施
例１−３から１−６７までの化合物を合成した。
【００８６】表１（化２４〜化４５）
【化２４】
【００８７】
【化２５】
【００８８】
【化２６】
【００８９】
【化２７】
【００９０】
【化２８】
【００９１】
【化２９】
【００９２】
【化３０】
【００９３】
【化３１】
【００９４】
【化３２】
【００９５】
【化３３】
【００９６】
【化３４】
【００９７】
【化３５】
【００９８】
【化３６】
【００９９】
【化３７】
【０１００】
【化３８】
【０１０１】
【化３９】
【０１０２】
【化４０】
【０１０３】
【化４１】
【０１０４】
【化４２】
【０１０５】
【化４３】
【０１０６】
【化４４】
【０１０７】
【化４５】
【０１０８】（実施例２−１）
【化４６】 （１） ３，５−ジメチルチオフェノール（８２．９４
ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
にＮａＨ（６０％、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加
えた。１０分後、前記溶液に、実施例１−１のステップ
（１）で調製した４−［（２−クロロ−５−ニトロフェ
ニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（１６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を
加えた。生じた混合物を室温で一夜攪拌した。６０ｍｇ
のＫ2ＣＯ3を加え、その混合物を室温で６時間攪拌し
た。酢酸エチルを加え、その混合物を、１０％Ｎａ2Ｃ
Ｏ3水溶液、食塩水で逐次洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で
乾燥した。溶媒をエバポレーションして３ｍｌまで濃縮
し、生じた白色結晶を濾過により採集し、乾燥して４−
（｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）スルファニ
ル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−１−ピペラ
ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１４
８ｍｇ、７２．９％）。
【０１０９】
【化４７】 （２） ４−（｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）
スルファニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−
１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ
2（３ｍｌ）溶液に、４ＮＨＣｌの１，４−ジオキサン
溶液（０．５ｍｌ）を加え、その混合物を室温で一夜攪
拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣に５ｍｌのジ
エチルエーテルを加えた。生じた沈殿を濾過により採集
し、乾燥して、１−（｛２−［（３，５−ジメチルフェ
ニル）スルファニル］−５−ニトロフェニル｝スルホニ
ル）ピペラジン塩酸塩を得た（８２ｍｇ、９３．８
％）。 融点２２５〜２２７℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ2［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値４０８、実測値４０８． 分子量：４４３．９７４７ ＲＢＡによる活性評価：Ａ Ｃａ2+による活性評価：Ａ
【０１１０】上記実施例２−１の記述と同様の方法によ
り、表２（化４８）に記載の実施例２−２および２−３
の化合物を合成した。
【０１１１】表２（化４８）
【化４８】
【０１１２】（実施例３−１）
【化４９】 （１） ３，５−ジメチルアニリン（９６．９ｍｇ、
０．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にＮ
ａＨ（６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続
いて実施例１−１のステップ（１）で調製した４−
［（２−クロロ−５−ニトロフェニル）スルホニル］−
１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１６２．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混
合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒をエバポレーショ
ンし、残渣に１５ｍｌの氷水を加えた。その混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。抽出液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ
3水溶液、食塩水で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。
溶媒をエバポレーションし、残渣に１０ｍｌのジエチル
エーテルを加え、生成した沈殿を濾過により採集し、乾
燥して、４−（｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）
アミノ］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−１−ピ
ペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た
（１１０ｍｇ、５６．１％）。
【０１１３】
【化５０】 （２） ４−（｛２−［（３，５−ジメチルフェニル）
アミノ］−５−ニトロフェニル｝スルホニル）−１−ピ
ペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０
ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）懸濁
液に、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍ
ｌ）を加え、その混合物を室温で２時間攪拌し、濾過し
た。濾液をエバポレーションし、残渣に５ｍｌのジエチ
ルエーテルを加えた。生じた沈殿を濾過により採集し、
乾燥して、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−４−ニ
トロ−２−（１−ピペラジニルスルホニル）アニリン二
塩酸塩を得た（１１５ｍｇ、８１．２％）。 融点１７５〜１７９℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値３９１、実測値３９１． 分子量：４６３．３８６４ ＲＢＡによる活性評価：Ａ
【０１１４】上記実施例３−１の記述と同様の方法によ
り、表３（化５１〜５２）に記載の実施例３−２から３
−６までの化合物を合成した。
【０１１５】表３（化５１〜５２）
【化５１】
【０１１６】
【化５２】
【０１１７】（実施例４−１）
【化５３】 ２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
（２．０５ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液
に、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（１．２３
ｇ、８ｍｍｏｌ）とＮＥｔ3（０．８９ｇ、８．８ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。その混合
物を室温で２時間攪拌した。上記混合物に３，５−ジク
ロロフェノール（１．９６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、
続いてＮａＨ（６０％、０．５６ｇ、３ｍｍｏｌ）を加
えた。生じた混合物を６５℃で８時間攪拌し、室温に冷
却した。生じた沈殿を濾過により採集し、ＴＨＦ、Ｅｔ
2Ｏ、および水で逐次洗浄し、減圧乾燥して、白色粉末
状の１−｛［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−５
−ニトロフェニル］スルホニル｝−４−（１−ピロリジ
ニル）ピペリジンを得た（３．２ｇ、７９．９％）。 融点２１７〜２１８℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｃl2Ｎ3Ｏ5Ｓ［Ｍ
＋Ｈ］+による計算値５０１、実測値５００および５０
２ 分子量：５００．４０４６ Ｃａ2+による活性評価：Ａ
【０１１８】上記実施例４−１の記述と同様の方法によ
り、表４（化５４〜化５７）に記載の実施例４−２から
４−１４までの化合物を合成した。
【０１１９】表４（化５４〜化５７）
【化５４】
【０１２０】
【化５５】
【０１２１】
【化５６】
【０１２２】
【化５７】
【０１２３】（実施例５−１）
【化５８】 （１） 実施例１−１のステップ（２）で調製した４−
｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロ
フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（６．８０ｇ、１３．８３ｍｍ
ｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１）を、メタノール（６
００ｍｌ）中、１気圧のＨ2雰囲気下、室温で５時間攪
拌した。Ｐｄ−Ｃを濾過して除いた。濾液をエバポレー
ションし、３０ｍｌまで濃縮した。生成した結晶を濾過
により採集して、４−｛［５−アミノ−２−（３，５−
ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピ
ペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た
（６．０ｇ、９４．０％）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ5Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値４６２、実測値４６２． 分子量：４６１．５８４６ ＲＢＡによる活性評価：Ｃ Ｃａ2+による活性評価：Ｃ
【０１２４】（実施例５−２）
【化５９】 （１） 塩化銅（Ｉ）（３９．６ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１．２ｍｇ、
０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）中混合物
に、実施例５−１で調製した４−｛［５−アミノ−２−
（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］スルホニ
ル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（９２．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を６０℃で加え
た。その混合物を６５〜７０℃で２時間攪拌し、室温に
冷却した。溶媒をエバポレーションした。残渣にＣＨ2
Ｃｌ2を加え、その混合物を、１５ｍｌの４Ｎ ＮａＯ
Ｈ、３０ｍｌの食塩水で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
した。溶媒をエバポレーションし、残渣をシリカゲルの
分取用ＴＬＣで精製して（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝３
５／１）、４−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチ
ルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（５６．
０ｍｇ、５８．２％）。
【０１２５】
【化６０】 （２） ４−｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチル
フェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジン
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．０ｍｇ、
０．０８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）懸
濁液に、０．３ｍｌの４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液を加
え、その混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒をエバポ
レーションし、残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）を加
えた。生じた沈殿を濾過により採集し、乾燥して、１−
｛［５−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）
フェニル］スルホニル｝ピペラジン塩酸塩を得た（２
４．０ｍｇ、６９．２％）。 融点２０２〜２０４℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ［Ｍ
＋Ｈ］+による計算値３８１、実測値３８１． 分子量：４１７．３５７６ ＲＢＡによる活性評価：Ａ Ｃａ2+による活性評価：Ａ
【０１２６】上記実施例５−１または５−２の記述と同
様の方法により、表５（化６１〜６２）に記載の実施例
５−３から５−７までの化合物を合成した。
【０１２７】表５（化６１〜６２）
【化６１】
【０１２８】
【化６２】
【０１２９】（実施例６−１）
【化６３】 （１） 実施例５−１のステップ（１）で調製した４−
｛［５−アミノ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）
フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（１３８．５ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）溶液に、テトラフルオ
ロホウ酸ニトロソニウム（３８．５ｍｇ、０．３３ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、その溶液を０℃で３０分間攪拌し
た。溶媒をエバポレーションした。残渣をメタノール
（５ｍｌ）に溶解し、その溶液に、Ｃｕ2Ｏ（６４．４
ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ4・３Ｈ2Ｏ
（７２４．８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水に溶か
した溶液を０℃で加えた。その混合物を０℃で３０分間
攪拌した。溶媒をエバポレーションし、酢酸エチルを加
えた。その混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ水、食塩水で逐次
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレーショ
ンし、残渣をシリカゲルの分取用ＴＬＣで精製して（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝２０／１）、４−｛［２−
（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ヒドロキシフェ
ニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（３９．０ｍｇ、２８．１％）を得
た。
【０１３０】
【化６４】 （２） ４−｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）
−５−ヒドロキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペラ
ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．０ｍ
ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）懸
濁液に、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．
１８ｍｌ）を加え、その混合物を室温で５時間攪拌し
た。溶媒をエバポレーションし、残渣に３ｍｌのジエチ
ルエーテルを加えた。生じた沈殿を濾過により採集し、
乾燥して、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−
（１−ピペラジニルスルホニル）フェノール塩酸塩を得
た（９．０ｍｇ、８７．０％）。 融点＞２８６Ｚ； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値３６３、実測値３６３． 分子量：３９８．９１２０ ＲＢＡによる活性評価：Ｃ Ｃａ2+による活性評価：Ｃ
【０１３１】（実施例６−２）
【化６５】 （１） 実施例６−１のステップ（１）で調製した４−
｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ヒドロ
キシフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｍｇ、０．０４
ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチ
ル（３０．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3
を加えた。その混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒
を減圧下でエバポレーションし、３ｍｌの氷水を加え
た。生じた白色沈殿を濾過により採集し、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ水、水で洗浄し、乾燥して、白色粉末状の４−｛［２
−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−メトキシフェ
ニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルを得た（２０．０ｍｇ、９７．１
％）。
【０１３２】
【化６６】 （２） ４−｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）
−５−メトキシフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．０ｍ
ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶
液に、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（０．２
ｍｌ）を加え、その混合物を室温で５時間攪拌した。溶
媒をエバポレーションし、残渣に３ｍｌのジエチルエー
テルを加えた。生じた沈殿を濾過により採集し、乾燥し
て、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−
ピペラジニルスルホニル）フェノール塩酸塩を得た（１
２．０ｍｇ、７６．９％）。 融点１７５〜１７７℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値３７７、実測値３７７． 分子量：４１２．９３９１ ＲＢＡによる活性評価：Ａ Ｃａ2+による活性評価：Ｂ
【０１３３】上記実施例６−１または６−２の記述と同
様の方法により、表６（化６７）に記載の実施例６−３
および６−４の化合物を合成した。
【０１３４】表６（化６７）
【化６７】
【０１３５】（実施例７−１）
【化６８】 実施例５−１のステップ（１）で調製した４−｛［５−
アミノ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニ
ル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（３６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）
の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中混合物に、フェニルア
セチルクロリド（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５ｍｌ）溶液を、０℃で攪拌しながら添加した。
次に、その混合物を、室温で３時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2
を加えた。前記混合物を、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液、食
塩水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で逐次洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレーションした。
残渣に無水ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）を加えた。その溶液
に、４Ｎ ＨＣｌの２，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液
を、０℃で攪拌しながら加えた。次に、その混合物を、
室温で３時間攪拌した。得られた沈殿を採集して、生成
物をＨＣｌ塩として得た。そのＨＣｌ塩を１０ｍｌの氷
水に懸濁させ、そして、その混合物に飽和ＮａＨＣＯ3
水を加えてｐＨを８に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。
抽出液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水、食塩水で逐次洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレーション
した。残渣に５ｍｌのメタノールを加え、生じた白色沈
殿を濾過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、
Ｎ−［４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−（１
−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−２−フェニル
アセトアミドを得た（３３０ｍｇ、８６．０％）。融点
２２８〜２３０℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値４８０、実測値４８０． 分子量：４７９．６０２７ ＲＢＡによる活性評価：Ｃ Ｃａ2+による活性評価：Ｃ
【０１３６】上記実施例７−１の記述と同様の方法によ
り、表７（化６９〜化７１）に記載の実施例７−２から
７−９までの化合物を合成した。
【０１３７】表７（化６９〜化７１）
【化６９】
【０１３８】
【化７０】
【０１３９】
【化７１】
【０１４０】（実施例８−１）
【化７２】 （１） ４−ブロモアニソール（２．００ｇ、１０．７
ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２０ｍｌ）溶液に、クロロス
ルホン酸（１．４９ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を０℃で
加えた。その混合物を室温で２時間攪拌し、そして次
に、氷水（５０ｍｌ）の中に注いだ。その混合物を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未
精製の５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリドを得た（０．７６０ｇ、２４．９％）。
【０１４１】
【化７３】 （２） ５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル
クロリド（７６０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ
3Ｎ（４４５μｌ、３．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ
2（２０ｍｌ）溶液に、１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピペラジン（５２１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、
０℃で加えた。その混合物を室温で６時間攪拌し、そし
て次にＥｔ2Ｏで希釈し、１０％クエン酸溶液、ＮａＨ
ＣＯ3水溶液、および食塩水で洗浄した。有機層を無水
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製のスル
ホンアミドを得た（７１６ｍｇ）。前記スルホンアミド
（７１６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍ
ｌ）溶液に、１Ｍ ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３．３
０ｍｌ、３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合
物を０℃で１時間攪拌した。３Ｍ ＮａＯＨ水（２０ｍ
ｌ）で塩基性にした後、前記混合物に、ＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（７１８ｍ
ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を
室温で一夜攪拌し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機抽出液を
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ジ
（Ｂｏｃ）−化合物を得た。炭酸ｔ−ブチルエステルを
加水分解するために、残渣を、Ｋ2ＣＯ3（４５５ｍｇ、
３．２９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を用い
て、室温で５時間処理した。ＭｅＯＨをエバポレーショ
ンにより除去した後、残渣を１０％クエン酸溶液で酸性
にした。この水性混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。その
有機抽出液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして
濃縮して、４−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニ
ル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステルを得た（５２６ｍｇ、４７．０％）。
【０１４２】
【化７４】 （３） ４−［（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニ
ル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（４１０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏ
ｌ）、３，５−ジメチルフェニルボロン酸（２１９ｍ
ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１７７ｍ
ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ
４Ａ粉末（８２０ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中混
合物に、Ｅｔ3Ｎ（０．６７８ｍｌ、４．８７ｍｍｏ
ｌ）を室温で加えた。この混合物を、大気中、室温で一
夜攪拌した。生じたスラリーを、セライトを通して濾過
した。濾液をＡｃＯＥｔで希釈し、そして、ＮＨ4Ｃｌ
水、ＮａＨＣＯ3水、および食塩水で洗浄した。有機層
を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
残渣にＥｔ 2Ｏを加えた。生じた沈殿を濾過により採集
し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。その固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
＝９９／１）、４−｛［５−ブロモ−２−（３，５−ジ
メチルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペ
ラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（３
２０ｍｇ、６２．６％）。
【０１４３】
【化７５】 （４） ４−｛［５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル
フェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジン
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．０ｍｇ、
４８．０μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）溶液
に、４Ｍ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１００μ
ｌ、４００μｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室
温で一夜攪拌した。溶媒をエバポレーションにより除去
した。生じた残渣をＥｔ2Ｏに懸濁させ、そして濾過に
より採集して、白色アモルファス状の１−｛［５−ブロ
モ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニル］ス
ルホニル｝ピペラジン塩酸塩を得た（２０．０ｍｇ、９
０．２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ２．３１
（６Ｈ，ｓ）， ３．１２〜３．３８（４Ｈ，ｂｒ），
３．６０〜３．８４（４Ｈ，ｂｒ）， ６．７２（２
Ｈ，ｓ）， ６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
６．８７（１Ｈ，ｓ）， ７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．３，８．７Ｈｚ）， ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）， ９．７９〜１０．４０（２Ｈ，ｂ
ｒ）； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ21ＢｒＮ2Ｏ3Ｓ［Ｍ
＋Ｈ］+による計算値４２５および４２７、実測値４２
５および４２７． 分子量：４６１．８０８６ ＲＢＡによる活性評価：Ａ Ｃａ2+による活性評価：Ａ
【０１４４】（実施例９−１）
【化７６】 実施例８−１のステップ（３）で調製した４−｛［５−
ブロモ−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）フェニ
ル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル（９５．０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）、
ＣｕＣＮ（３２．４ｍｇ、３６２μｍｏｌ）、およびＰ
ｄ（ＰＰｈ3）4（２０．９ｍｇ、１８．１μｍｏｌ）の
ＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を、１５０℃で一夜加熱し
た。室温に冷却した後、前記混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈
し、そして、アンモニア溶液および食塩水で洗浄した。
有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製して（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／１〜２／１）、
４−｛［５−シアノ−２−（３，５−ジメチルフェノキ
シ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラジンカルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１４．０ｍｇ、１
６．４％）。４−｛［５−シアノ−２−（３，５−ジメ
チルフェノキシ）フェニル］スルホニル｝−１−ピペラ
ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．０ｍ
ｇ、２９．７μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）溶
液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２ｍｌ）を
室温で加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。ジオ
キサンをエバポレーションにより除去した。残渣をＥｔ
2Ｏ中に懸濁させた。生じた沈殿を濾過により採集し
て、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−（１−
ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル塩酸塩を得た
（６．０ｍｇ、４９．６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ２．３４
（６Ｈ，ｓ）， ３．２８〜３．４７（４Ｈ，ｂｒ），
３．６７〜３．８３（４Ｈ，ｂｒ）， ６．７８（２
Ｈ，ｓ）， ６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
６．９５（１Ｈ，ｓ）， ７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．９，８．６Ｈｚ）， ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ）， ９．９７〜１０．３２（２Ｈ，ｂ
ｒ）； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値３７２、実測値３７２． 分子量：４０７．９２２５ ＲＢＡによる活性評価：Ａ Ｃａ2+による活性評価：Ａ
【０１４５】（実施例１０−１）
【化７７】 （１） ４−クロロ安息香酸（１．００ｇ、６．３９ｍ
ｍｏｌ）に、クロロスルホン酸（２．５５ｍｌ、３８．
３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この混合物を１５０℃
で６時間加熱した。室温に冷却した後、前記混合物をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で希釈した。この溶液を氷水中に加えた。二相
を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、そして次に無水
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、未精製
の４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸を得
た（０．７２０ｇ、４３．９％）。
【０１４６】
【化７８】 （２） ４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香
酸（２００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ
（１３０μｌ、０．９３８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ 2（５
ｍｌ）溶液に、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラ
ジン（１６１ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え
た。この混合物を室温で一夜攪拌し、そして次にＣＨ2
Ｃｌ2で希釈し、１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機
層を無水Ｎａ 2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。残渣をＥｔ2Ｏ中に懸濁させ、そして、生じた沈殿
を濾過により採集して、未精製の３−｛［４−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］スルホ
ニル｝−４−クロロ安息香酸を得た（２００ｍｇ、６
３．０％）。
【０１４７】
【化７９】 （３） ３−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−４−クロロ安
息香酸（３４０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、ジメチル
アンモニウムクロリド（１３７ｍｇ、１．６８ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（１９３ｍｇ、１．０１ｍｍｏ
ｌ）、およびＨＯＢＴ（１３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中混合物に、Ｅｔ3Ｎ（４１０μｌ、
２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温
で２日間攪拌した。前記混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、
そして、１０％クエン酸溶液、ＮａＨＣＯ3水溶液、お
よび食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーで精製して（ＡｃＯＥｔ）、４−
（｛２−クロロ−５−［（ジメチルアミノ）カルボニ
ル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（２５８ｍｇ、７
１．１％）。
【０１４８】
【化８０】 （４） ４−（｛２−クロロ−５−［（ジメチルアミ
ノ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）−１−ピペラ
ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４８ｍ
ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルフェ
ノール（１４０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（２ｍｌ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（１２９ｍｇ、
１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を１５
０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、前記混合物
に氷水（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水相をＣ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3水
溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過し、そして濃縮した。この残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＡｃＯＥ
ｔ＝１／２）、４−（｛２−（３，５−ジクロロフェノ
キシ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニ
ル｝スルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステルを得た（１８２ｍｇ、５６．８％）。
【０１４９】
【化８１】 （５） ４−（｛２−（３，５−ジクロロフェノキシ）
−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ス
ルホニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（１５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＣＨ
2Ｃｌ2溶液に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３
００ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混
合物を室温で一夜攪拌した。溶媒をエバポレーションに
より除去した。生じた残渣をＥｔ2Ｏ中に懸濁させ、濾
過により採集して、４−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ピペラジニルスル
ホニル）ベンズアミド塩酸塩を得た（５０．０ｍｇ、３
７．６％）。 融点１９７〜１９９℃； ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ
［Ｍ＋Ｈ］+による計算値４５８、実測値４５８． 分子量：４９４．８２７９ ＲＢＡによる活性評価：Ｂ Ｃａ2+による活性評価：Ｂ
【０１５０】上記実施例１０−１の記述と同様の方法に
より、表１０（化８２）に記載の実施例１０−２の化合
物を合成した。
【０１５１】表１０（化８２）
【化８２】
【０１５２】（実施例１１−１）
【化８３】 （１） ５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．００
ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）溶液
に、クロロスルホン酸（０．８６ｍｌ、１２．９ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。その混合物を一夜還流させた。前記混
合物を室温に冷却した後、ＣＨＣｌ3で希釈し、次に、
氷水を加えた。有機層をＣＨＣｌ3で抽出し、食塩水で
洗浄した。前記抽出した有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、淡黄色のオイル
を得た。前記オイルをＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ
た。その溶液に、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（１．２０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１２ｍ
ｌ、６．４５ｍｍｏｌ）を逐次加えた。その混合物を室
温で４時間攪拌した。前記混合物を減圧下で濃縮した。
残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層
を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
で精製して（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、淡褐色固体の４
−［（２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロフェニ
ル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステルを得た（１．００ｇ、３８．４％）。
【０１５３】
【化８４】 （２） ３，５−ジメチルフェノール（３３．３ｍｇ、
０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶
液に、水素化ナトリウム（６０％オイルサスペンショ
ン、１１．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
た。その混合物を室温で３０分間攪拌した。前記混合物
に、４−［（２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロフ
ェニル）スルホニル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏ
ｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液をゆっくりと
加えた。その混合物を７０℃で一夜攪拌した。前記混合
物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣を氷水
で洗浄し、次に減圧下で乾燥して、白色固体の４−
｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−４−メチル
−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジン
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（９２．８
ｍｇ、７４．１％）。
【０１５４】
【化８５】 （３） 二口フラスコを火で炙って乾燥し、その中に４
−｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−４−メチ
ル−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１−ピペラジ
ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ、
０．３６８ｍｍｏｌ）を入れた。これを減圧乾燥し、次
にアルゴン置換した。前記フラスコに、無水ＤＭＦ、ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール（０．０５８５
ｍｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．
０３６９ｍｌ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混
合物を１１０℃で３時間攪拌し、追加のピロリジン
（０．０１８５ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて１１
０℃でさらに１時間攪拌した。前記混合物を室温に冷却
した後、追加のＤＭＦを用いて前記反応フラスコ中の混
合物を洗い流し、前記混合物を、４Ｍ酢酸アンモニウム
水を含むＤＭＦ溶液中に移した。この溶液に、２０％ｗ
／ｖ塩化チタン（III）水溶液（１．５０ｍｌ、１．９
８ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた懸濁液を室温で１５分
間攪拌した。この混合物に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え
て塩基性にし、ジエチルエーテルで希釈した。前記混合
物を濾過し、次に有機層をジエチルエーテルで抽出し、
食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーで精製して（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、
淡褐色固体の４−｛［５−（３，５−ジメチルフェノキ
シ）−１Ｈ−インドール−６−イル］スルホニル｝−１
−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得
た（４２．２ｍｇ、２３．６％）。
【０１５５】
【化８６】 （４） ４−｛［５−（３，５−ジメチルフェノキシ）
−１Ｈ−インドール−６−イル］スルホニル｝−１−ピ
ペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．
４ｍｇ、０．０３１７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍ
ｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１０ｍｌ）を０℃
で加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌した。前記混
合物にトルエンを加え、次に減圧下で濃縮した。残渣を
ジエチルエーテル中で粉砕して、５−（３，５−ジメチ
ルフェノキシ）−６−（１−ピペラジニルスルホニル）
−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸塩を得た（１２．
７ｍｇ、８０．２％）。 ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ［Ｍ＋
Ｈ］+による計算値３６８、実測値３６８． 分子量：４９９．５１２９ ＲＢＡによる活性評価：Ｃ Ｃａ2+による活性評価：Ｃ
【０１５６】上記実施例１１−１の記述と同様の方法に
より、表１１（化８７）に記載の実施例１１−２の化合
物を合成した。
【０１５７】表１１（化８７）
【化８７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 5/16 Ａ６１Ｐ 5/16 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/02 11/02 11/06 11/06 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 207/48 207/48 211/96 211/96 295/12 295/12 Ｚ 295/22 295/22 Ａ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ローウィンジャー、ティモシー ビー. 兵庫県西宮市千歳町５−７−203 (72)発明者 ベーコン、ケビン ビー. 兵庫県神戸市東灘区向洋町中５−15−914 (72)発明者 河村 典広 奈良県奈良市学園新田町3034−２−313 (72)発明者 新谷 拓也 京都府相楽郡精華町精華台４−24−１ (72)発明者 菊地 哲雄 奈良県奈良市大安寺５−４−12−205 (72)発明者 森脇 俊哉 奈良県生駒市北大和２−25−４ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC08 DD01 EE01 FF30 4C069 AA12 AA23 BA01 BC18 BC34 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC21 BC50 BC73 GA04 GA07 GA16 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA16 ZA34 ZA45 ZA59 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZC06 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 MA04 MA14 MA33 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA52 MA55 MA56 MA57 MA61 MA63 MA72 MA79 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA16 ZA34 ZA45 ZA59 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZC06 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 AB28

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）のベンゼンスルホンアミド
    誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれ
    らの塩： 【化１】 式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、任意にハロゲン置換さ
    れた直鎖もしくは分枝Ｃ1 -6アルキル、直鎖もしくは分
    枝Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1 -6ア
    ルキルアミノ、ジ（直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル）
    アミノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルカノイル、または
    ニトロであり、Ｒ2は、水素、ハロゲン、任意にハロゲ
    ン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、直鎖も
    しくは分枝Ｃ1-6アルコキシ、またはシアノであるか、
    または、Ｒ1およびＲ2は、共同して、隣接するフェニル
    基に縮合したベンゼン環を形成し、Ｒ3は、水素、ハロ
    ゲン、または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、
    Ｒ4は、水素、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6
    アルキルであり、ＸはＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ5
    は、水素、ハロゲン、任意にハロゲン置換された直鎖も
    しくは分枝Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは
    分枝Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6
    アルカノイルアミノ、フェニル−（ＣＨ2）q−カルボニ
    ルアミノ（ここでｑは０から６までの整数である）、直
    鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルベンゾイルアミノ、ナフ
    チルカルボニルアミノ、テノイルアミノ、ニトロ、シア
    ノ、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルスルホニル、また
    は、−ＳＯ2−ＮＲ51Ｒ52、もしくは、−ＣＯ−ＮＲ51
    Ｒ52の式で表される置換基であり、ここで、Ｒ51とＲ52
    は、同一であるかまたは異なり、そして水素、直鎖もし
    くは分枝Ｃ1-6アルキルを表すか、またはＲ51およびＲ
    52は、共同して、隣接するＮ原子とともに飽和の５〜８
    員環を形成し、その環は任意にＮＨで中断されており、
    Ｒ6は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、または
    直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシであるか、または、
    Ｒ5およびＲ6は、共同して、隣接するフェニル環に縮合
    したピロール環を形成し、そして、Ｒ7は、 【化２】 を表し、式中、ｎは１から３までの整数を表し、ｍは０
    から３までの整数を表し、Ｒ71は、水素、任意にヒドロ
    キシか直鎖もしくは分枝ヒドロキシＣ1-6アルコキシで
    置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシカルボ
    ニル、任意に直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルで置換さ
    れたフェニル、ベンジル、またはホルミルを表し、Ｒ
    711およびＲ712は、同一であるかまたは異なり、そし
    て、水素、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6ア
    ルキルを表し、ｐは２から４までの整数を表し、Ｒ72は
    水素または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ
    73は水素または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであ
    り、Ｒ74は水素または直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル
    であるか、またはＲ73およびＲ74は、共同して、隣接す
    るＮ原子とともに飽和の５〜８員環を形成し、その環は
    任意にＮＨまたはＯで中断されており、Ａ環は、窒素原
    子ＮAが唯一のヘテロ原子である飽和の３〜８員環を表
    し、そして、Ｂ環は、窒素原子ＮBが唯一のヘテロ原子
    である飽和の３〜８員環を表す。
  2. 【請求項２】 Ｒ5がクロロ、ヨード、ニトロまたはシ
    アノであり、かつＲ6が水素である請求項１に記載のベ
    ンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異体もしくは立
    体異性体、またはそれらの塩。
  3. 【請求項３】 下記の条件を満たす請求項１に記載のベ
    ンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異体もしくは立
    体異性体、またはそれらの塩。式中、Ｒ1は、ハロゲ
    ン、または任意にハロゲン置換された直鎖もしくは分枝
    Ｃ1 -6アルキルであり、Ｒ2は、ハロゲン、または任意に
    ハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルで
    あり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は水素であり、ＸはＯ、Ｎ
    Ｈ、またはＳであり、Ｒ5はハロゲン、ニトロ、または
    シアノであり、Ｒ6は水素であり、そして、Ｒ7は、 【化３】 を表し、式中、ｎは１から３までの整数を表し、ｍは０
    から３までの整数を表し、Ｒ71は、水素、任意にヒドロ
    キシか直鎖もしくは分枝ヒドロキシＣ1-6アルコキシで
    置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシカルボ
    ニル、任意に直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルで置換さ
    れたフェニル、ベンジル、またはホルミルを表し、ｐは
    ２から４までの整数を表し、Ｒ72は水素または直鎖もし
    くは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ73は水素または直鎖
    もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ74は水素または
    直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであるか、またはＲ73
    およびＲ74は、共同して、隣接するＮ原子とともに飽和
    の５〜８員環を形成し、その環は任意にＮＨまたはＯで
    中断されており、Ａ環は、窒素原子ＮAが唯一のヘテロ
    原子である飽和の３〜８員環を表し、そして、Ｂ環は、
    窒素原子ＮBが唯一のヘテロ原子である飽和の３〜８員
    環を表す。
  4. 【請求項４】 下記の条件を満たす請求項１に記載のベ
    ンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異体もしくは立
    体異性体、またはそれらの塩。式中、Ｒ1およびＲ2は、
    同一であるかまたは異なり、そして、クロロまたはメチ
    ルを表し、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は水素であり、Ｘは
    Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ5はクロロ、ヨード、ニ
    トロ、またはシアノであり、Ｒ6は水素であり、そし
    て、Ｒ7は、 【化４】 を表し、式中、ｎは１から３までの整数を表し、ｍは０
    から３までの整数を表し、Ｒ71は、水素、任意にヒドロ
    キシか直鎖もしくは分枝ヒドロキシＣ1-6アルコキシで
    置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シク
    ロアルキル、直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルコキシカルボ
    ニル、任意に直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルで置換さ
    れたフェニル、ベンジル、またはホルミルを表し、ｐは
    ２から４までの整数を表し、Ｒ72は水素または直鎖もし
    くは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ73は水素または直鎖
    もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ74は水素または
    直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルであるか、またはＲ73
    およびＲ74は、共同して、隣接するＮ原子とともに飽和
    の５〜８員環を形成し、その環は任意にＮＨまたはＯで
    中断されており、Ａ環は、窒素原子ＮAが唯一のヘテロ
    原子である飽和の３〜８員環を表し、そして、Ｂ環は、
    窒素原子ＮBが唯一のヘテロ原子である飽和の３〜８員
    環を表す。
  5. 【請求項５】 下記の条件を満たす請求項１に記載のベ
    ンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異体もしくは立
    体異性体、またはそれらの塩。式中、Ｒ1は、ハロゲ
    ン、または任意にハロゲン置換された直鎖もしくは分枝
    Ｃ1 -6アルキルであり、Ｒ2は、ハロゲン、または任意に
    ハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ1-6アルキルで
    あり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は水素であり、ＸはＯ、Ｎ
    Ｈ、またはＳであり、Ｒ5はクロロ、ヨード、ニトロ、
    またはシアノであり、Ｒ6は水素であり、そして、Ｒ
    7は、 【化５】 を表し、式中、ｎは１を表し、ｍは１を表し、Ｒ71は、
    水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチ
    ル、分枝ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエト
    キシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔｅｒ
    ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、トリル、ベンジ
    ル、またはホルミルを表し、ｐは２を表し、Ｒ72は水
    素、メチルまたはエチルであり、Ｒ73は水素またはメチ
    ルであり、Ｒ74は水素、メチルまたはエチルであるか、
    またはＲ73およびＲ74は、共同して、隣接するＮ原子と
    ともにピペリジノ、モルホリノまたはピロリジノを形成
    し、Ａ環はピペリジノまたはピロリジノを表し、そし
    て、Ｂ環はピロリジノを表す。
  6. 【請求項６】 下記の条件を満たす請求項１に記載のベ
    ンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異体もしくは立
    体異性体、またはそれらの塩。式中、Ｒ1は、水素、フ
    ルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ブチ
    ル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキ
    シ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチル、またはニトロ
    であり、Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、イ
    ソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、
    メトキシ、またはシアノであるか、またはＲ1およびＲ2
    は、共同して、隣接するフェニルに縮合したベンゼン環
    を形成し、Ｒ3は水素、クロロまたはメチルであり、Ｒ4
    は水素であり、ＸはＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ｒ
    5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセ
    チルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−
    ブチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジル
    カルボニルアミノ、フェネチルカルボニルアミノ、メチ
    ルベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、テノ
    イルアミノ、ニトロ、シアノ、メチルスルホニル、ジメ
    チルアミノスルホニル、ピペラジノスルホニル、ジメチ
    ルアミノカルボニル、またはピペラジノカルボニルであ
    り、Ｒ6は水素、メチル、またはメトキシであるか、ま
    たはＲ5およびＲ6は、共同して、隣接するフェニル環に
    縮合したピロール環を形成し、そして、Ｒ7は、 【化６】 を表し、式中、ｎは１を表し、ｍは１を表し、Ｒ71は、
    水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチ
    ル、分枝ペンチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシエト
    キシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔｅｒ
    ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル、トリル、ベンジ
    ル、またはホルミルを表し、ｐは２を表し、Ｒ72は水
    素、メチルまたはエチルであり、Ｒ73は水素またはメチ
    ルであり、Ｒ74は水素、メチルまたはエチルであるか、
    またはＲ73およびＲ74は、共同して、隣接するＮ原子と
    ともにピペリジノ、モルホリノまたはピロリジノを形成
    し、Ａ環はピペリジノまたはピロリジノを表し、そし
    て、Ｂ環はピロリジノを表す。
  7. 【請求項７】 前記ベンゼンスルホンアミド誘導体が下
    記の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載
    のベンゼンスルホンアミド誘導体、その互変異体もしく
    は立体異性体、または生理学的に許容可能なそれらの
    塩。１−｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５
    −ニトロフェニル］スルホニル｝ピペラジン、１−
    ｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロ
    フェニル］スルホニル｝−４−メチルピペラジン、１−
    ｛［２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロ
    フェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、２−
    ［（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）スルホニ
    ル］−４−ニトロフェニル ３，５−ジメチルフェニル
    エーテル、４−（３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ
    −（３−フェニルプロピル）−３−（１−ピペラジニル
    スルホニル）アニリン、１−｛［２−（３，５−ジクロ
    ロフェノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−
    ４−（１−ピロリジニル）ピペリジン、４−（３，５−
    ジクロロフェノキシ）−３−｛［４−（１−ピロリジニ
    ル）−１−ピペリジニル］スルホニル｝ベンゾニトリ
    ル、４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−（１−
    ピペラジニルスルホニル）ベンゾニトリル、１−｛［２
    −（２，５−ジクロロフェノキシ）−５−ニトロフェニ
    ル］スルホニル｝ピペラジン、２−（４−｛［２−
    （３，５−ジメチルフェノキシ）−５−ニトロフェニ
    ル］スルホニル｝−１−ピペラジニル）エタノール、お
    よび２−［２−（４−｛［２−（３，５−ジメチルフェ
    ノキシ）−５−ニトロフェニル］スルホニル｝−１−ピ
    ペラジニル）エトキシ］エタノール。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載のベンゼンスルホンアミ
    ド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、または生
    理学的に許容可能なそれらの塩を活性成分として含む医
    薬。
  9. 【請求項９】 一以上の薬学的に許容可能な添加物をさ
    らに含む請求項８に記載の医薬。
  10. 【請求項１０】 前記ベンゼンスルホンアミド誘導体、
    その互変異体もしくは立体異性体、または生理学的に許
    容可能なそれらの塩がＣＣＲ３アンタゴニストである請
    求項８に記載の医薬。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載のベンゼンスルホンア
    ミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、または
    生理学的に許容可能なそれらの塩を活性成分として含む
    抗炎症薬。
  12. 【請求項１２】 喘息、鼻炎、およびアレルギー性疾
    患、ならびに慢性関節リウマチ；甲状腺機能亢進症およ
    びアテローム性動脈硬化症等の自己免疫性疾患からなる
    群から選択される疾患の治療および予防に有用である請
    求項１１に記載の抗炎症薬。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載のベンゼンスルホンア
    ミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、または
    生理学的に許容可能なそれらの塩を活性成分として含
    む、ＨＩＶ、肺臓肉芽腫およびアルツハイマー病からな
    る群から選択される疾患を治療または予防するための薬
    剤。
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