JP2003502279A - 抗炎症性インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＸはＣＨ_２又はＳＯ_２であり；Ｒ^１は、置換されていてよいアリール又はヘテロアリール環であり；Ｒ^２及びＲ^３は、多様な特性基であり；Ｒ^４は、基ＮＨＣＯＲ^１５、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５又はＯＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７｛ここで、Ｒ^１５は置換されていてよいアルキル、置換されていてよいアリール又は置換されていてよいヘテロアリールであり、かつＲ^１６及びＲ^１７は、独立して水素、置換されていてよいアルキル、置換されていてよいアリール及び置換されていてよいヘテロアリールから選択される、但しＲ^１６又はＲ^１７の少なくとも１つが水素以外である、又はＲ^１６及びＲ^１７は、それらに結合した窒素原子と一緒になって別のへテロ原子を有していてよく、置換されていてよい複素環を形成する｝であり；かつＲ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して水素、官能基又は置換されていてよいヒドロカルビル基又は置換されていてよい複素環基から選択され；及び更に、Ｒ ^４が基ＮＨＣＯＲ^１５である場合には、Ｒ^１５は置換されたアルキル、置換されていてよいアリール又は置換されていてよいヘテロアリールであるという条件である］で示される治療学化合物；並びに該化合物を含有する医薬組成物が記載されており、かつ特許の保護が請求されている。該化合物及び組成物は、単球化学誘引物質タンパク質−１又はＲＡＮＴＥＳ（正常Ｔ細胞が発現分泌すると調節される物質）によって媒介される疾患、例えば炎症性疾患の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、化合物、その製造並びに該化合物を含んでいる医薬組成物並びに、
特に炎症性疾患の治療におけるその使用に関する。

【０００２】 ＭＣＰ−１は、白血球走化性及び活性化を媒介するプロ炎症性サイトカインの
ケモカインファミリーの一員である。ＭＣＰ−１は、最も強力で選択的なＴ細胞
及び単球化学誘引物質の一つであり、活性化剤として公知であるＣ−Ｃケモカイ
ンである。ＭＣＰ−１は、慢性関節リウマチ、糸状体腎炎、肺線維症、再発狭窄
症（国際特許出願公表第ＷＯ９４／０９１２８号明細書）、歯槽骨炎(Jones他,
1992, J. Immunol., 149, 2147)及び喘息を含む多数の炎症性疾患の病態生理学
において関係している。ＭＣＰ−１がその病理学において役割を果たすと考えら
れる他の疾患分野は、アテローム性動脈硬化症(例えばKoch他, 1992, J. Clin.
Invest., 90, 772-779)、乾癬(Deleuran他, 1996, J. Dermatological Science,
13,. 228-236)、皮膚の遅延型過敏性反応、炎症性腸疾患(Grimm他, 1996, J. L
eukocyte Biol., 59,. 804-812)、多発性硬化症及び脳外傷(Berman他, 1996, J.
Immunol., 156,. 3017-3023)である。ＭＣＰ−１阻害剤は、発作、再灌流障害
、虚血、心筋梗塞及び移植拒絶を治療するためにも有用でありうる。

【０００３】 ＭＣＰ−１は、ＭＣＰ−１レセプター（ＣＣＲ２レセプターとしても公知であ
る）を通して作用する。ＭＣＰ−２及びＭＣＰ−３も、ＭＣＰ−１レセプターを
通しての少なくとも一部分で作用しうる。従って、この明細書中で、「ＭＣＰ−
１の阻害又は拮抗」又は「ＭＣＰ−１の媒介された効果」が参照される場合には
、これはＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３がＭＣＰ−１レセプターを通して作用
している場合のＭＣＰ−２及び／又はＭＣＰ−３の媒介された効果の阻害又は拮
抗を含む。

【０００４】 同時係属中の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４０及びＰＣＴ／Ｇ
Ｂ９８／０２３４１には、ＭＣＰ−１阻害剤であり、ひいては治療における適用
を有するインドール環構造をベースとする化合物群が記載されており、かつ特許
の保護が請求されている。

【０００５】 ＮＭＤＡアンタゴニストとしての特定のインドール誘導体の使用が記載されて
いるのは、米国特許第５０５１４４２号、国際特許出願公表第９３１２７８０号
、欧州特許第４８３８８１号明細書である。ロイコトリエン生合成の阻害剤とし
ての他のインドール及びその使用は、例えば欧州特許出願公開第２７５６６７号
明細書に記載されている。

【０００６】 出願人は、インドール環上の特別な置換基が、ＭＣＰ−１阻害剤として治療学
的に使用される場合に、有利な結果を生じさせることを見いだした。

【０００７】 本発明によれば、式（Ｉ）

【０００８】

【化５】

【０００９】 ［式中、Ｘは、ＣＨ_２又はＳＯ_２であり、 Ｒ^１は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環であり； Ｒ^２は、カルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ^８、−ＳＯ _２ ＮＨＲ^９、テトラゾール−５−イル、ＳＯ_３Ｈ、又は式（ＶＩ）

【００１０】

【化６】

【００１１】 ｛上記式中、Ｒ^８は、水素、アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＯ _２ Ｒ^１２（ここで、Ｒ^１２はアルキル、アリール、ヘテロアリール又はハロゲン
アルキルである）から選択されるか、又はＲ^８は基−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−ＣＯＯ
Ｈ（ここで、ｒは１〜３の整数であり、かつ各Ｒ^１３基は独立して水素又はアル
キルから選択される）であり；Ｒ^９は、水素、アルキル、場合により置換された
アリール、例えば場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたヘテ
ロアリール、例えば５員又は６員のヘテロアリール基、又は基ＣＯＲ^１４（ここ
で、Ｒ^１４はアルキル、アリール、ヘテロアリール又はハロゲンアルキルである
）であり；Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又はアルキル、特にＣ_１〜４アル
キルから選択される｝の基であり； Ｒ^３は、水素、官能基、場合により置換されたアルキル、場合により置換された
アルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール
、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアルコキシ、場
合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアラルキルオキシ、場合
により置換されたシクロアルキルであり； Ｒ^４は、基ＮＨＣＯＲ^１５、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５又はＯＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７｛ここ
で、Ｒ^１５は場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール又
は場合により置換されたヘテロアリールであり、かつＲ^１６及びＲ^１７は独立し
て水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール及び場
合により置換されたヘテロアリールから選択される、但しＲ^１６又はＲ^１７の少
なくとも１つは水素以外である、又はＲ^１６及びＲ^１７はそれらと結合した窒素
原子と一緒になって、場合により別のへテロ原子を有している場合により置換さ
れた複素環を形成する｝であり；かつ Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して水素、官能基又は場合により置換されたヒドロ
カルビル基又は場合により置換された複素環基から選択される］で示される化合
物が提供される。

【００１２】 好適には、Ｒ^４が基ＮＨＣＯＲ^１５である場合には、Ｒ^１５は置換されたアル
キル、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリール
である。

【００１３】 式（Ｉ）の化合物は、単球化学誘引物質タンパク質−１の阻害剤である。それ
に加えて、これらは、走化性が誘発されるＲＡＮＴＥＳ（正常Ｔ細胞が発現分泌
すると調節される物質）を阻害すると思われる。ＲＡＮＴＥＳは、類似した生物
学的プロフィールを有しているＭＣＰ−１と同じファミリーからの別のケモカイ
ンであるが、しかしＣＣＲ１レセプターを通して作用する。結果として、これら
の化合物は、これらの薬剤によって媒介される疾患、特に炎症性疾患を治療する
ために使用されることができる。

【００１４】 本明細書中で、用語「アルキル」は、単独で又は接尾辞として使用される場合
には、直鎖、分枝鎖の構造を含む。これらの基は、１０個まで、好ましくは６個
まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてよい。同様に、用語「
アルケニル」及び「アルキニル」は、例えば２〜１０個、好ましくは２〜６個の
炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の構造を指す。環状成分、例えばシク
ロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは性質が類似であるが、し
かし少なくとも３つの炭素原子を有する。「アルコキシ」のような用語は、当工
業界において理解されているようにアルキル基を含む。

【００１５】 用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。アリール
基に関連して、芳香族炭素環基、例えばフェニル及びナフチルを含む。用語「ヘ
テロシクリル」は、例えば４〜２０個、好適には５〜８個の環原子を有し、その
少なくとも１つはへテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素である、芳香族環又は
非芳香族環を含む。そのような基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリ
ジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル又はベンゾフリルを含む。

【００１６】 「ヘテロアリール」は、芳香族性を有する上記のそれらの基を指す。用語「ア
ラルキル」は、アリール置換されたアルキル基、例えばベンジルを指す。

【００１７】 本明細書中において使用される他の表現は、炭素及び水素原子を有する任意の
構造を指す「ヒドロカルビル」を含む。例えば、これらはアルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロア
ルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであってよい。

【００１８】 用語「官能基」は反応性置換基を指す。これらは、電子供与性又は電子求引性
を有していてよい。そのような基の例はハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）_ｎ Ｒ^１８、ＯＲ^１８、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１８、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^{２ ０} 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^１８、−ＮＲ^１８ＣＯ
ＮＲ^１９Ｒ^２０、−Ｎ＝ＣＲ^１９Ｒ^２０、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１９Ｒ^２０又は−ＮＲ ^１９ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１８［ここで、Ｒ^１８、Ｒ^１９及びＲ^２０は、独立して水素又
は場合により置換されたヒドロカルビルから選択されるか、又はＲ^１９及びＲ^{２ ０} は一緒になって場合により別のへテロ原子、例えばＳ（Ｏ）_ｍ、酸素及び窒素
を有する場合により置換された環を形成し、ｎは１又は２の整数であり、ｍは１
又は２である］を含む。

【００１９】 ヒドロカルビル基Ｒ^１８、Ｒ^１９及びＲ^２０に適した任意の置換基は、ハロゲ
ン、ペルハロゲンアルキル、例えばトリフルオロメチル、メルカプト、ヒドロキ
シ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルケ
ニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（ここ
で、アリール基はハロゲン、ニトロ又はヒドロキシによって置換されていてよい
）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、オキ
シイミノ又はＳ（Ｏ）_ｎＲ^ｘ［ここで、ｎは上記で定義されたものであり、かつ
Ｒ^ｘはアルキル、例えばＣ_１〜４アルキルである］を含む。

【００２０】 これらのヒドロカルビル又は複素環基に適した置換基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９及び
Ｒ^２０の上記で挙げられたものを含む。

【００２１】 好適には、Ｒ^１は、場合により置換されたフェニル、ピリジル、ナフチル、フ
リル又はチエニル環であり、特に置換されたフェニル又はピリジル環である。

【００２２】 式（Ｉ）中のＲ^１に適した任意の置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル
、ハロゲン、ペルハロゲンアルキルを含むハロゲンアルキル、例えばトリフルオ
ロメチル、メルカプト、アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルケニルオキシ、
アルキニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルカノイ
ル、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジ
アルキルアミノ、オキシイミノ、スルホンアミド、カルバモイル、モノ又はジア
ルキルカルバモイル又はＳ（Ｏ）_ｍＲ^２１［ここで、ｍは上記で定義されたもの
であり、かつＲ^２１はヒドロカルビルである］を含む。

【００２３】 置換基Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７及び必要に応じてＲ^４の特別な例は、水素、ヒドロ
キシ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、例えばアラルキル、カルボキ
シアルキル又はそのアミド誘導体；アルコキシ；アリールオキシ；アラルキルオ
キシ；又はアルキル、アリール又はアラルキルで場合により置換されたアミノ基
を含む。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及び／又はＲ^７に適当している特別の官能基は、副次
−式（ＩＶ）の基である。

【００２４】

【化７】

【００２５】 基Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の特別な例は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアルコ
キシである。特にＲ^６及びＲ^７は水素である。Ｒ^５は、水素であってもよいが、
しかし付加的に好適には、小さい置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン又はメト
キシである。 Ｒ^１の特別な置換基は、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、
トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４ アルカノイルオキシ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、
Ｃ_１〜４アルキルスルファニル、Ｃ_１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４アル
キルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ_１〜４アルキル、Ｎ−（Ｃ_{１ 〜４} アルキル）_２カルバモイルＣ_１〜４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜４アルキル）、
カルバモイル−Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル又はＣ_１〜４ア
ルコキシＣ_１〜４アルキルを含む。 付加的に又は選択的に、２つのそのような置換基が一緒になって、Ｒ^１環上の
隣接した炭素原子に結合した式−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｏ−の二価の基を形成して
もよい。 Ｒ^１の好ましい置換基は、１つ又はそれ以上の無極性の置換基、例えばハロゲ
ンである。 特に、Ｒ^１は１つ又はそれ以上のハロゲン基、特に塩素により置換される。Ｒ ^１ 基の特別な例は、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェ
ニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は２，３−ジクロロピリド−５−イ
ルである。 基Ｒ^２の例は、カルボキシ；シアノ；テトラゾール−５−イル；ＳＯ_３Ｈ；−
ＣＯＮＨＲ^８［ここで、Ｒ^８はシアノ、ヒドロキシ、−ＳＯ_２Ｒ^１２（ここで、
Ｒ^１２はアルキル、例えばＣ_１〜４アルキル、アリール、例えばフェニル、ヘテ
ロアリール又はトリフルオロメチルである）から選択されるか、又はＲ^８は基−
（ＣＨＲ^１０）_ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、ｒは１〜３の整数であり、かつ各Ｒ^１０ 基は独立して水素又はアルキル、例えばＣ_１〜４アルキルから選択される）であ
る］を含むか；又はＲ^２は基−ＳＯ_２ＮＨＲ^９［ここで、Ｒ^９は場合により置換
されたフェニル又は場合により置換された５又は６員のヘテロアリール基である
か、又は基ＣＯＲ^１４（ここで、Ｒ^１４はアルキル、例えばＣ_１〜４アルキル、
アリール、例えばフェニル、ヘテロアリール又はトリフルオロメチルである）で
ある］であるか、又はＲ^２は、式（ＶＩ）

【００２６】

【化８】

【００２７】 ［式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又はアルキル、特にＣ_１〜４アルキ
ルから選択される］で示される基である。 好ましくは、Ｒ^２はカルボキシであるか又はその製薬学的に認容性の塩もしく
はエステルである。 適している基Ｒ^３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、シ
アノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシアルキル、例えばＣ _１〜４ アルコキシメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシアルコキシ、
例えばカルボキシメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチル
スルホニル又はカルボキシＣ_３〜６シクロアルキル、−（ＣＨＲ^２２）_ｒ−ＮＲ ^２３ Ｒ^２４（ここで、ｒは０〜２であり、各Ｒ^２２は独立して水素又はアルキル
、特にＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^２３及びＲ^２４は独立してＨ及びＣ_１〜４ア
ルキルから選択されるか又は、Ｒ^２３及びＲ^２４はそれらが結合している窒素と
一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ_２から選択される１つの別のへテ
ロ原子を場合により有している５員又は６員環を形成する）を含む。好適にはR
^２３及びR^２４は、一緒になって複素環、例えばモルホリノ又はピペラジニルを
形成する。 他のそのような基Ｒ^３は、場合により置換されたアリール基、例えば場合によ
り置換されたフェニル又はナフチル基を含む。フェニル基Ｒ^３に適した置換基は
、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ
、ホルミル、フェニル、メトキシ、フェノキシ又はフェニルから選択される１つ
又はそれ以上の基を含む。 Ｒ^３は、上記に挙げられたような範囲の置換基、特に、水素又は小さい置換基
、例えばＣ_１〜４アルキル、特にメチル又はトリフルオロメチルを含んでいてよ
く、かつ好ましくは水素である。 Ｒ^４の定義中に現れるような基Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７に適した任意の置換
基は、上記で定義されている官能基並びにアリール又はヘテロシクリル基を含み
、その際、これらはそれぞれ、それ自体１つ又はそれ以上の官能基又は別のアリ
ール又はヘテロシクリル基により置換されていてよい。 基Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７の置換基の特別な例は、ハロゲン、例えばクロロ
；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ；Ｃ _１〜４ アルコキシ；カルボキシ；スルホンアミド；ＣＯＮＨ_２；アルキルアミド
から選択される１つ又はそれ以上の基を含み、その際、アルキル成分は、場合に
より、例えば、官能基、例えばカルボキシ；モルホリノ；ピリジル；ピリミジニ
ル；ハロゲン、例えばクロロ、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、カル
バモイル、アシル、例えばアセチル又はヒドロキシアルキル（ここで、アルキル
基は好適に少なくとも２つの炭素原子を含む）、例えばヒドロキシエチルにより
場合により置換されたフェニルで置換される。フェニル基Ｒ^１５の置換基の他の
例は、アルカノイルアミノ基、例えばメトイルアミノである。 Ｒ^１５、Ｒ^１６及び／又はＲ^１７がヘテロシクリル基であるか、又はＲ^１６及
びＲ^１７が一緒になって場合により置換された複素環を形成する場合には、これ
らは、官能基、例えばハロゲン又はヒドロキシにより、又はアルキル基、例えば
メチル又はエチル、又はアルケニル又はアルキニル基により置換されていてよく
、任意のこれらの基は、例えばヒドロキシ並びに別のヘテロアリール基、例えば
ピリジルで置換されていてよい。複素環基Ｒ^１５、Ｒ^１６及び／又はＲ^１７の特
別な例は、場合により置換されたチオフェニル、場合により置換されたイミダゾ
リル、場合により置換されたピリジルである。 従って、チオフェニル基Ｒ^１５、Ｒ^１６及び／又はＲ^１７は、ピリジル−チオ
フェニルを有していてよいのに対して、Ｒ^１５、Ｒ^１６及び／又はＲ^１７の置換
されたイミダゾリル基の例は、メチルイミダゾリルであり、かつハロゲンピリジ
ル、特にクロロピリジルは、これらの基の置換されたピリジル成分の例である。

【００２８】 Ｒ^１５の特別な例は、官能基により場合により置換されたアルキル、特にメチ
ル又は特にヘテロシクリル基を含み、ここでヘテロシクリル基が、官能基、例え
ばハロゲン又はヒドロキシにより又はアルキル基、例えばメチルにより場合によ
り置換されていてよい。好ましくは、Ｒ^１５は置換されたアルキル基である。置
換基が官能基である場合には、好ましくは、Ｒ^１９及びＲ^２０が上記で定義され
たものである式ＮＲ^１９Ｒ^２０の基である。こうして、置換されたアルキル基Ｒ ^１５ の例は、モルホリノメチル又は置換されたアルキルアミノ基で置換されてい
るアルキル、例えばメチルを含み、その際、置換基は、カルボキシ、アルカノイ
ル、フェニル又はアルキルスルホニルを含む。

【００２９】 Ｒ^１５の他の例は、例えば、アルキル、例えばメチル、官能基、例えばクロロ
又はヘテロシクリル基、例えばピリジルにより場合により置換されたヘテロシク
リル基である。

【００３０】 Ｒ^１６及びＲ^１７の特別な例は、アルキル、例えばメチルである。

【００３１】 ＸはＣＨ_２又はＳＯ_２であり、かつ好ましくはＣＨ_２である。

【００３２】 式（Ｉ）の化合物の好適な製薬学的に認容性の塩は、酸付加塩、例えばメタン
スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩
並びにリン酸及び硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適している塩
は、塩基性塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩
、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン
、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジ
ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン又はアミノ酸、例えばリシン
である。荷電した官能基の数及びカチオン又はアニオンの原子価に応じて、１つ
又はそれ以上のカチオン又はアニオンが存在してよい。好ましい製薬学的に認容
性の塩は、ナトリウム塩である。 カルボキシ又はヒドロキシ基を有している式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分
解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親の酸又は
アルコールを生じる製薬学的に認容性のエステルである。 カルボキシに適した製薬学的に認容性のエステルは、アルキルエステル、例え
ばＣ_１〜６アルキルエステル、例えばエチルエステル、Ｃ_１〜６アルコキシメチ
ルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシメチルエステ
ル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３〜８シクロアル
コキシ−カルボニルオキシＣ_１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル
、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ_１〜６ アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオ
キシエチルを含み、かつ本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成されてい
てよい。 式（Ｉ）の化合物の適している製薬学的に認容性のエステルは、ヒドロキシ基
を有している式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルであり、無機
エステル、例えばリン酸エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテル及び、
エステル分解の生体内加水分解の結果として親のヒドロキシ基を与える関連化合
物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び
２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシの生体内で加
水分解可能なエステルを形成する基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェ
ニルアセチル及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカル
ボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（
ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える
）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを含む。 生体内で加水分解可能ではないエステルは、式（Ｉ）の化合物の製造における
中間体として有用であり、ひいてはこれらは本発明の別の態様を形成する。 従って、式（Ｉ）の化合物の例は次のものを含む：

【００３３】

【表１】

【００３４】

【表２】

【００３５】 式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４０及びＰ
ＣＴ／ＧＢ９８／０２３４１号に記載されているような方法により好適に製造さ
れる。 特に、Ｒ^４がＮＨＣＯＲ^１５又はＮＨＳＯ_２Ｒ^１５である式（Ｉ）の化合物は
、式（ＶＩＩ）

【００３６】

【化９】

【００３７】 ［式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は式（Ｉ）に関して定義されてい
るものであり、Ｒ^２は式（Ｉ）に関して定義されているような基Ｒ^２又はその保
護された形である］で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ） Ｚ−Ｒ^２２ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｚは脱離基であり、かつＲ^２２は、基ＣＯＲ^１５′又はＳＯ_２Ｒ^１５′ （ここで、Ｒ^１５′は式（Ｉ）に関して定義されているような基Ｒ^１５又はその
前駆物質である］で示される化合物と反応させることにより製造されることがで
き； 及びその後、所望の場合又は必要に応じて： （ｉ）前駆物質基Ｒ^１５′を、基Ｒ^１５に変換し、及び／又は基Ｒ^１５を異なる
そのような基に変換し； （ｉｉ）基Ｒ^２′を基Ｒ^２に脱保護する。 適した脱離基Ｚは、ハロゲン、例えばクロロを含む。反応は好適には、塩基、
例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在で、有機溶剤、例えばジクロロメタ
ン又はテトラヒドロフラン中で行われる。適度な温度、例えば０〜５０℃及び有
利に周囲温度が反応において使用される。

【００３８】 Ｒ^４が基ＯＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＡ）

【００３９】

【化１０】

【００４０】 ［式中、Ｘ、Ｒ^２′、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、式（Ｉ）に関して定
義されたものであり、Ｒ^２は式（Ｉ）に関して定義された基Ｒ^２又はその保護さ
れた形である］で示される化合物を、式（ＶＩＩＩＡ） Ｚ−ＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７ （ＶＩＩＩＡ） ［式中、Ｚ、Ｒ^１６及びＲ^１７は上記で定義されたものである］で示される化合
物と反応させることにより、幅広く類似した方法によって製造されることができ
る。

【００４１】 式（ＶＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＸ）

【００４２】

【化１１】

【００４３】 ［式中、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、式（Ｉ）に関して定義されたものであり
、かつＲ^２′は、式（ＶＩＩ）に関して定義されたものであり、かつＲ^４０は保
護基である］で示される化合物を、式（Ｘ） Ｒ^１−Ｘ−Ｚ^１ （Ｘ） ［式中、Ｒ^１及びＸは、式（Ｉ）に関して定義されたものであり、かつＺ^１は脱
離基である］で示される化合物と反応させ、かつその後保護基Ｒ^４０を除去する
ことにより製造されることができる。

【００４４】 Ｚに適した脱離基は、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物又はヨウ化物並び
にメシレート又はトシレートを含む。反応は好適には、塩基、例えば水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムの存在で、有機溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＤＣＭ中で行われ
る。場合により、反応は適した相間移動触媒の存在で行われる。塩基及び溶剤の
選択は、特定の溶剤が、当業者に理解されているように一部の塩基のみと相溶性
であるという点で、ある程度相互依存している。例えば、水素化ナトリウムは、
好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランと使用されてもよく、
かつ水酸化ナトリウムは、好ましくはジクロロメタン及び相間移動触媒と使用さ
れる。

【００４５】 反応は、適度な温度で、例えば０〜５０℃及び有利におおよそ周囲温度で実施
されることができる。

【００４６】 好ましくは、Ｒ^２′は、式ＩＸの化合物中のエステル基であり、かつこれは、
引き続き、プロセスにおいて後ほど従来の方法により、酸に又は別のエステル又
は塩に変換されてもよい。例えば、Ｘが基ＳＯ_２であり、かつＲ^２がカルボキシ
のメチルエステルである場合には、無水ピリジン又はＤＭＦ中でヨウ化リチウム
との反応により相応するカルボン酸に変換されてもよい。

【００４７】 適した保護基Ｒ^４０はアセチル又はベンジルを含む。使用される反応条件は、
保護基Ｒ^４０の性質に応じて変化しうるものであり、かつ当業者には明らかであ
る。アセチル基は、強塩基、例えばナトリウムメトキシドとの反応により除去さ
れることができるのに対し、ベンジル基は、例えば、触媒、例えばパラジウム触
媒の存在での水素化により除去されることができる。

【００４８】 式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＩ）

【００４９】

【化１２】

【００５０】 ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^４０は、上記で定義されたものであり、かつＲ ^４２ 及びＲ^４３は、環化されて適切に置換されたピロール環を形成することがで
きる成分の組合せを表す］で示される化合物の環化により製造されることができ
る。例えば、Ｒ^４２及びＲ^４３の一方は、式−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４４）Ｎ_３［ここで
、Ｒ^４４は、上記で定義された基Ｒ^２である］の基又はその保護された形であっ
てよく、かつ他方は水素であってよい。式（ＸＩＩ）の化合物を形成するための
環化は、ついで、有機溶剤、特に高沸点の非プロトン性溶剤、例えばキシレン又
はトルエン中で、例えば還流下に加熱することにより行われることができる。

【００５１】 選択的に、Ｒ^４２及びＲ^４３の一方は、ニトロであってよく、かつ他方は、式
−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^２′［ここで、Ｒ^２′は式（ＶＩＩ）に関して上記で定義さ
れたものである］の基であってよい。これらの化合物は、水素の存在で、触媒、
例えば炭素上のパラジウムの存在で環化する。反応は、適度な温度で、例えば０
〜８０℃、有利におおよそ周囲温度で行われてよい。

【００５２】 従って、式（ＸＩＩ）の化合物の例は、式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）

【００５３】

【化１３】

【００５４】 で示される化合物を含む。

【００５５】 Ｒ^３が水素である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＸＶ）

【００５６】

【化１４】

【００５７】 で示される化合物を式（ＸＶＩ） Ｎ_３ＣＨ_２Ｒ^２′ （ＸＶＩ） ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^２′は、上記で定義されたものである］で示さ
れる化合物と反応させることにより製造されることができる。反応は、−２０〜
０℃、好適には約０℃の低い温度で有機溶剤、例えばエタノール中で行われてよ
い。反応は、好適には塩基、例えばアルコキシド、特にエトキシド、例えばカリ
ウムエトキシドの存在で行われる。 式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ） Ｒ^４７ＣＨ_２Ｒ^２′ （ＸＶＩＩ） ［式中、Ｒ^２′は上記で定義されるものであり、かつＲ^４７は、脱離基、例えば
ハロゲン化物及び特に臭化物である］で示される化合物を、アジ化物塩、例えば
アルカリ金属アジ化物、特にアジ化ナトリウムと反応させることにより好適に製
造される。 式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）

【００５８】

【化１５】

【００５９】 ［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^３、Ｒ^４０及びＲ^２′は上記で定義されたもので
ある］で示される化合物を、式（ＸＩＸ）

【００６０】

【化１６】

【００６１】 ［式中、Ｒ^２′は上記で定義されたものであり、かつＲ^４８は、脱離基、例えば
ヒドロキシである］で示される化合物と反応させることにより製造されることが
できる。式（ＸＶＩ）の化合物の例は、オキサレート、例えばジエチルオキサレ
ートである。反応は、有機溶剤、例えばＴＨＦ中で、塩基、例えば水素化ナトリ
ウムの存在で好適に行われる。０〜４０℃の適度な温度及び有利に周囲温度で使
用される。 式（ＶＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＸ）及び（Ｘ）の間でそれと類似の反応
を使用して好適に製造され、ここで、式（ＩＸ）の化合物の代わりに、式（ＩＸ
Ａ）の化合物

【００６２】

【化１７】

【００６３】 ［式中、Ｒ^２′、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は上記で定義されたものである］が
使用される。そのような化合物は、式（ＸＸ）

【００６４】

【化１８】

【００６５】 ［式中、Ｒ^２′、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は上記で定義されたものである］の
相応するニトロ化合物の還元により得ることができる。

【００６６】 式（Ｘ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ
）及び（ＸＸ）の化合物は、公知の化合物であるか、又はこれらは従来の文献方
法による公知の化合物から製造されることができる。

【００６７】 本発明の別の態様によれば、療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用す
るための、本明細書中で定義されたような式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に認
容性の塩又は生体内で加水分解可能なそのエステルが提供される。特に、化合物
は炎症性疾患の治療方法において使用される。

【００６８】 本発明の別の態様によれば、温血動物、例えばヒトにおけるＭＣＰ−１で媒介
された作用に拮抗するために、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に認容性の塩又は
生体内で加水分解可能なそのエステルの有効量を、そのような治療を必要とする
前記動物に投与することによりなる方法を提供する。

【００６９】 本発明は、本明細書中で定義された式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に認容性
の塩又はその生体内の加水分解可能なエステルを、製薬学的に認容性の希釈剤又
は担持剤を組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。

【００７０】 本発明の組成物は、経口的使用（例えば錠剤、ロセンジ、硬カプセル剤又は軟
カプセル剤、水性又は油性の懸濁剤、乳剤、分散可能な粉末又は顆粒、シロップ
剤又はエリキシル剤として）、局所使用（例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤又
は水性又は油性の溶液又は懸濁剤として）、通気法による投与（例えば微細に分
散した粉末又は液体エーロゾルとして）又は吸入による投与（例えば微細に分散
した粉末として）又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与
用の滅菌の水性又は油性の溶液として、又は直腸内投与用の座薬として）に適し
た形であってよい。

【００７１】 本発明の組成物は、当業者に十分公知の従来の製薬付形剤を用いて従来の手順
により得ることができる。従って、経口的使用を目的とする組成物は、例えば、
１つ又はそれ以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は保存剤を含有していてよ
い。

【００７２】 錠剤製剤に適した製薬学的に認容性の付形剤は、次のものを含む：例えば、不
活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カ
ルシウム、粒状化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルゲン酸(algenic
acid)；結合剤、例えばデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸又はタルク；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプ
ロピル及び酸化防止剤、例えばアスコルビン酸。錠剤製剤は、被覆されていなく
てもよく、又はそれらの崩壊及び引き続き胃腸系内への活性成分の吸収を変性す
るために又はそれらの安定性及び／又は外観を改善するために、そのつど従来の
コーティング剤及び当業者に十分公知の手順を用いて被覆されていてよい。

【００７３】 経口的使用のための組成物は、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルの形
で又は活性成分が水又は油、例えば落花生油、液体パラフィン又はオリーブ油と
混合された軟ゼラチンカプセルとしてであってよい。

【００７４】 水性懸濁剤は、微細に粉砕された形の活性成分を一般に、１つ又はそれ以上の
沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピ
ロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤又は湿潤剤、例えばレシ
チン又は脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合物（例えばポリオキシエチレンス
テアリン酸塩）又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、例え
ばヘプタデカエチレンオキシセタノール又は脂肪酸及びヘキシトールから誘導さ
れる部分エステルとのエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエート又は長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮
合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトー
ルから誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキ
シエチレンソルビトールモノオレエート又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から
誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合物、例えばポリエチレンソ
ルビタンモノオレエートと共に含有する。水性懸濁剤は、１つ又はそれ以上の防
腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル）、酸化防止剤（例え
ばアスコルビン酸）、着色剤、香味剤及び／又は甘味剤（例えばスクロース、サ
ッカリン又はアスパルテーム）を含有していてもよい。

【００７５】 油性懸濁剤は、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ
油）又は鉱油（例えば液体パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより処
方されていてよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばみつろう、硬質パラフィン又
はセチルアルコールを含んでいてもよい。甘味剤、例えば上記で述べたもの及び
香味剤は、口に合う経口製剤を提供するために添加されてよい。これらの組成物
は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存されてよい。

【００７６】 水の添加による水性懸濁剤の製造に適している分散可能な粉末及び顆粒は、一
般に活性成分を、分散剤又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１つ又はそれ以上の防腐剤
と共に含有する。適した分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、すでに上記された
ものによって例証される。付加的な付形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も
存在していてよい。

【００７７】 本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形であってもよい。油相は、植物油
、例えばオリーブ油又は落花生油又は鉱油、例えば液体パラフィン又はこれらの
任意の混合物であってよい。適している乳化剤は、例えば、天然に産出するガム
、例えばアカシアガム又はトラガカントガム、天然に産出するホスファチド、例
えばダイズ、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル
又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）及びエチレンオキシドと
の前記部分エステルの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ートであってよい。乳剤も甘味剤、香味剤及び防腐剤を含有していてよい。

【００７８】 シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセリン、プロピレングリ
コール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースで処方されていてよく、
かつ、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び／又は着色剤を含有していてもよい。

【００７９】 医薬組成物は、滅菌注射用水又は油性懸濁剤の形であってもよく、これは、上
記で挙げられている適当な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤の１つ又はそれ以上
を使用して、公知の手順によって処方されてよい。滅菌した注射可能な製剤は、
非毒性の非経口的に認容性の希釈剤又は溶剤中の滅菌した注射可能な溶液又は懸
濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。

【００８０】 座薬製剤は、活性成分を、常温で固体であるが直腸温度で液体でありひいては
直腸で溶融して薬を放出する、適した非刺激性の付形剤を混合することによって
製造されることができる。適した付形剤は、例えばココアバター及びポリエチレ
ングリコールを含む。

【００８１】 局所的製剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤及び水性又は油性の溶液又は
懸濁剤は、活性成分を、従来の、局所的に認容性の、当業者に十分公知の従来の
手順を用いて付形剤又は希釈剤と共に処方することにより一般に得ることができ
る。

【００８２】 通気法による投与のための組成物は、例えば、３０μ又はそれ以下の平均粒径
を有している微細に分散した粉末の形であってよく、その際、粉末自体は、活性
成分単独で又は１つ又はそれ以上の生理学的に認容性の担持剤、例えばラクトー
スで希釈される。通気法のための粉末は、ついで、ターボ−吸入器装置を用いて
、活性成分１〜５０ｍｇを含んでいるカプセル剤中に有利に保持され、例えば、
公知の薬剤ナトリウムクロモグリケートの通気法に使用される。

【００８３】 吸入による投与のための組成物は、微細に分散された固体又は液滴を含んでい
るエーロゾルとして活性成分を分配するために配置された、従来の加圧されたエ
ーロゾルの形であってよい。従来のエアゾール噴射剤、例えば揮発性フッ素化炭
化水素又は炭化水素は使用されてよく、かつエーロゾル装置は活性成分の計量配
量した量を分配するために有利に配置される。

【００８４】 製剤に関する更なる情報のためには、読者はComprehensive Medicinal Chemis
try (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990の
第5巻、第25.2章を参照のこと。

【００８５】 一回量の形を生じるための１つ又はそれ以上の付形剤と組み合わせられる活性
成分の量は、治療されるホスト及び投与の特別な経路により必然的に変化する。
例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活
性剤化合物を、適切かつ有利な量の付形剤と配合されて含有し、これは一般に全
組成物約５〜約９８質量％で変化しうる。単位用量形は、一般に約１ｍｇ〜約５
００ｍｇの活性成分を含む。投与経路及び投与計画に関する更なる情報のために
は、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistryの第5巻の第25.3章を参照のこ
と（Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board）、Pergamon Press 1990。

【００８６】 式Ｉの化合物の治療又は予防の目的のための用量サイズは、薬の十分公知の原
理による、動物又は患者の年齢及び性別及び投与経路の種類及び状態の重度に応
じて自然に変化する。上記で言及されるように、式Ｉの化合物が、ネズミのファ
ルネシル化作用に単独で又は部分的に帰因する疾患又は医学的状態を治療するの
に有用である。

【００８７】 式Ｉの化合物を治療又は予防の目的のために使用するには、一般に、例えば、
０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の一日量が受容されるように投与され、
その際、必要に応じて分割した用量で与えられる。一般に、非経口的経路が使用
される場合には、より少ない用量が投与される。こうして、例えば、静脈投与に
は、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が一般に使用される。
同様に、吸入による投与には、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の
用量が使用される。しかしながら経口投与が好ましい。

【００８８】 本発明の別の態様は、炎症性疾患の治療のための医薬品の製造における上記で
定義された式（Ｉ）の化合物の使用を含む。 本発明は、以下の例によって制限されることなく例証され、この場合、別記さ
れない限りは以下の一般的な方法が使用される。 製造１ エチル Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ニトロインドール−２−カル
ボキシレート ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のエチル ４−ニトロインドール−２−カルボキシレ
ート（２６ｇ）[S. M. Parmerter他, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 4621に
より製造される]、３，４−ジクロロベンジル塩化物（１６ｍｌ）、炭酸カリウ
ム（１７ｇ）及びヨウ化カリウム（２ｇ）を６０℃で２時間撹拌した。反応混合
物を真空内で濃縮しかつ残留物を水及びジクロロメタンとの間で分配した。イソ
ヘキサンを、組み合わせた有機抽出物に添加して、黄色針状晶（３９ｇ、８９％
）として生成物の結晶化を生じさせた。ＮＭＲ ｄ （ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．
３０（ｔ，３Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．８８（
ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ
，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）３９５
（ＭＨ^＋），３９３。 製造２ エチル Ｎ−ベンジル４−アミノインドール−２−カルボキシレート ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のエチル ４−ニトロインドール−２−カルボキシレ
ート（８．２ｇ）、無水炭酸カリウム（６．０ｇ）及び臭化ベンジル（４．３ｍ
ｌ）の混合物を５０〜６０℃で２時間撹拌した。溶剤を真空内で蒸発させ、かつ
残留物をジクロロメタン及び水（それぞれ２５０ｍｌ）の間で分配した；有機層
を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）かつ蒸発させて、黄色固体（１２ｇ）を得、
これをテトラヒドロフラン／エタノール（２００ｍｌ、１：１）の混合物中に溶
解させかつ水（５０ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（２６ｇ）の溶液を添加
しながら撹拌した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、かつジクロロメタン及び水
（それぞれ２００ｍｌ）の間で分配し、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄しかつ
乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。組み合わせた有機抽出物を真空内で濃縮しかつ残留
物を、溶離液としてジクロロメタンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製して、茶色固体（１．４ｇ、１４％）として生成物を得た；ＮＭＲ ｄ （ＣＤ _３ ＳＯＣＤ_３） １．２８（ｔ，３Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），５．５７（ｓ
，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ
），６．９５〜７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１５〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．
６０（ｓ，１Ｈ）。 製造３ エチル Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ニトロインドール−２−カル
ボキシレート 水酸化ナトリウム（３Ｍ、２０ｍｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のエ
チル ４−ニトロインドール−２−カルボキシレート（４ｇ）、３，４−ジクロ
ロベンジル塩化物（４．７３ｍｌ）及び硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム（０．２ｇ）の激しく撹拌した溶液に添加した。反応混合物を４８時間撹拌し
、ついで２Ｍ ＨＣｌ及びジクロロメタンの間で分配した。組み合わせた有機抽
出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）かつ真空内で濃縮し、かつ残留物を、溶離液とし
てイソヘキサン：２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製して、黄色の結晶性固体（５．２６ｇ、７８％）として生成物を得た；ＮＭＲ
δ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．３（ｔ，３Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），５．９５
（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ），８．２（ｔ，２Ｈ）
；Ｍ／ｚ（＋） ３９３．３（Ｍ^＋）。 エチル Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−アミノインドール−２−カル
ボキシレート テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のエチル Ｎ−（３，４−ジクロロベン
ジル）−４−ニトロインドール−２−カルボキシレート（２．４１ｇ）の溶液を
、三塩化チタン（１５％水溶液、５０ｍｌ）の存在で室温で一晩撹拌した。反応
混合物を４０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、かつジクロロメタン中の５％メ
タノールで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）かつ真
空内で濃縮させて、茶色固体（１．９８ｇ、８９％）として生成物を得た；ＮＭ
Ｒ ｄ （ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．３（ｔ，３Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），５．
７（ｓ，４Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ
），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ）：Ｍ／ｚ
（＋） ３６３．３（ＭＨ^＋）。 製造４ エチル ４−クロロアセトアミド−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドー
ル−２−カルボキシレート エチル ４−アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カ
ルボキシレート（２．０３ｇ）、クロロアセチル塩化物（０．５ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（４．０ｍｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で１６時間撹拌
した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）かつ真空内で濃縮した
。残留物をトルエンで擦り、淡灰色固体（１．６１ｇ、６５％）として生成物を
得た；ＮＭＲ ｄ （ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．２８（ｔ，３Ｈ），４．３０（ｑ
，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１
Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），
７．７８（ｄ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ４３９（
Ｍ^＋），４３７。

【００８９】 例１ 化合物２ エチル ４−クロロアセトアミド−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インド
ール−２−カルボキシレート（０．１５ｇ）及びモルホリン（２．０ｍｌ）を、
メトキシエタノール（５．０ｍｌ）中に溶解させ、かつ反応混合物を７２時間撹
拌した。ついで反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、かつ生じた固体を濾過
しかつ真空内に乾燥させた。固体を、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）及びメタノール（２
．５ｍｌ）中に溶解させ、かつこれにＮａＯＨ（３Ｍ、２．０ｍｌ）を添加した
。反応混合物を１６時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を水中に溶解させ、か
つ酢酸の滴加により沈殿させた。生じた固体を濾過しかつ真空内で乾燥させて、
白色固体（０．１ｇ、６３％、２段階）として表題化合物を得た；ＮＭＲ ｄ （
ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ２．５８（ｔ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．６５
（ｔ，４Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ
，３Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ
）；Ｍ／ｚ（−） ４６２（Ｍ^＋），４６０，４１８。

【００９０】 例２ 上記の例１に記載された手順を、適切なアミンを用いて繰り返した。こうして
以下に記載された化合物を得た。

【００９１】 化合物３ ４９％の収率、２段階；ＮＭＲ ｄ （ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ２．２７（ｓ，３
Ｈ），２．５４（ｔ，４Ｈ），２．６２（ｔ，４Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），
５．８４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．
３３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７２（
ｄ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ４７５（Ｍ^＋），４７３，
４２９，１０９。

【００９２】 化合物６ １４％の収率、２段階；Ｍ／ｚ（−） ５１０（Ｍ^＋），５０８，４６４。

【００９３】 例３ 化合物８のジエステル エチル ４−クロロアセトアミド−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インド
ール−２−カルボキシレート（０．４ｇ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（０
．５７ｇ）及びトリエチルアミン（１．２５ｍｌ）を、メトキシエタノール（４
．０ｍｌ）中に溶解させ、かつ反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混
合物を冷却しかつ水及び酢酸エチルの間で分配した。組み合わせた有機抽出物を
乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮し、かつ残留物を、溶離液としてトルエン：酢
酸エチル（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体（
０．１７ｇ、３８％）として、生成物エチル ４−［（Ｎ−（メトキシカルボニ
ルメチル）−グリシル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドー
ル−２−カルボキシレートを得た；ＮＭＲ ｄ （ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．２８
（ｔ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，
３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ
），７．１０〜７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，
１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），１０．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）
４９４，４９２（Ｍ^＋）。

【００９４】 例４ 化合物１１のジエステル 塩化メタンスルホニル（０．１ｍｌ）を、ジクロロメタン（４．０ｍｌ）中の
エチル ４−［（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）グリシル）アミノ］−Ｎ−
（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキレート（０．３３ｇ）
及びトリエチルアミン（０．４７ｍｌ）の撹拌溶液に添加し、かつ反応混合物を
３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎかつ酢酸エチルで抽出した。組み合わ
された有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）かつ濃縮し、かつ残留物をエーテル
で擦り、濾過し及び真空内で乾燥させて、白色固体（０．２４ｇ、６３％）とし
て生成物を得た；ＮＭＲ ｄ （ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．２７（ｔ，３Ｈ），３
．１０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２８
（ｑ＋ｓ，２Ｈ＋２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），７
．２８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），１０．０
０（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋） ５７２，５７０（Ｍ^＋）。

【００９５】 例５ 上記の例４に記載された手順を、適切な酸塩化物を用いて繰り返した。こうし
て以下に記載される化合物を得た。

【００９６】 化合物１２のジエステル ６４％の収率；Ｍ／ｚ（−） ５３４（Ｍ^＋），５３２。

【００９７】 例６ 化合物１４のジエステル サルコシンエチルエステル塩酸塩（１．２３ｇ）及び炭酸カリウム（１．１１
ｇ）を、アセトン（２５ｍｌ）中のエチル ４−クロロアセトアミド−Ｎ−（３
，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート（７００ｍｇ）の
溶液に添加し、撹拌しかつ６５℃で一晩加熱した。反応混合物を水（５０ｍｌ）
及び酢酸エチル（５０ｍｌ）の間で分配し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出
し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。組み合わせた有機抽出物を真空内で濃縮し
、かつ残留物を、溶離液として３０％酢酸エチル：トルエンを用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、黄色固体（７６８ｍｇ、９２％）として生成物
を得た；ＮＭＲ ｄ （ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．２１（ｔ，３Ｈ），１．２８（
ｔ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２
Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），
６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６
７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），Ｍ／ｚ（＋） ５２０．３（ＭＨ^＋） 例７ 上記の例６に記載された手順を、適切なアミンを用いて繰り返した。こうして
以下に記載された化合物を得た。

【００９８】 化合物１３のジエステル ９３％の収率；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．１５（ｔ，３Ｈ），１．
２８（ｔ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８７（
ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２
Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．１５〜７．４４（ｍ，８Ｈ），７．５３（ｄ
，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋） ５９
６．５（ＭＨ^＋）。

【００９９】 例８ 化合物１５のジエステル ＤＭＦ（２ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．０２６ｍｌ）の溶液を、ＤＭＦ（４
ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１５ｍｇ、鉱油中６０％）及びエチル ４−［（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル）グリシル］アミノ−Ｎ−（３，
４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート（化合物１３のジエ
ステル）（２００ｍｇ）の溶液に添加し、かつアルゴン雰囲気下で周囲温度で４
時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）で急冷しかつ酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）で抽出し、かつ組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）かつ真
空内で濃縮して、淡茶色油状物（９３ｍｇ、４５％）として生成物を得た；ＮＭ
Ｒ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） １．０５（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），３
．２１（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．７０
（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），５．８４（ｓ，
２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０７〜７．４０（
ｍ，８Ｈ），７．４８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋）６１０．５（ＭＨ ^＋ ）。

【０１００】 例９ 化合物８ エチル ４−［（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）グリシル）アミノ］−Ｎ
−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カルボキシレート（０．１５
ｇ）をＴＨＦ／メタノール（１：１）（１０ｍｌ）中に溶解させ、かつ水酸化ナ
トリウム（２Ｍ、２．５ｍｌ）を添加し、かつ反応混合物を１６時間撹拌した。
ついで反応混合物を真空内で濃縮しかつ残留物を水中に溶解させた。溶液を酢酸
の滴加により酸性化し、白色固体の沈殿が生じ、これを濾過し、水で洗浄しかつ
真空内で乾燥させて、白色固体（１０８ｍｇ、７９％）として所望の最終生成物
を得た；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）３．４０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ
，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．２０〜７．３
８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ
，１Ｈ），１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）。 例１０ 上記の例９に記載された手順を、適当なエステルを用いて繰り返した。こうし
て以下に記載された化合物を得た。

【０１０１】 化合物１１ ７９％の収率；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）３．１０（ｓ，３Ｈ），４．
０２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．８８（
ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，
１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−）５
２８（Ｍ^＋），５２６，３６０，３５８，２８９，２５３，２１７。

【０１０２】 化合物１２ ７８％の収率；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ２．００（ｄ，３Ｈ），４．
０３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．４０（
ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３
Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），１０．１３（ｂｒｓ，
１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ４９２（Ｍ^＋），４９０，３２４，２５３，２２４。

【０１０３】 化合物１４ ６０％の収率；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ２．４６（ｓ，３Ｈ），３．
３８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．９２（
ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２
Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ４６２．２（Ｍ−Ｈ^＋）。

【０１０４】 化合物１５ １５％の収率；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ３．２１（ｓ，２Ｈ），３．
３１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），５．８３（
ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｍ，６
Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）；
Ｍ／ｚ（−）５５４．３（Ｍ−Ｈ^＋）。

【０１０５】 化合物１３ ２５％の収率；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ３．４４（ｓ，２Ｈ），３．
４６（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．８７（
ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．３６（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５
３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），Ｍ／ｚ（−） ５３８．２（Ｍ−Ｈ^＋
），２５３．２。

【０１０６】 例１１ Ｎ−ベンジル−４−（２−（ピリド−２−イル）チオフェン−５−スルホニル）
）アミノインドール−２−カルボン酸（化合物１） ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のエチル Ｎ−ベンジル−４−アミノインドー
ル−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ）及びピリジン（０．０８ｍｌ）の溶液
に２０℃で、２−（ピリド−２−イル）チオフェン−５−スルホニル塩化物（１
４０ｍｇ）を添加し、かつ反応混合物を２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２Ｍ
、１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を真空内で濃縮し、かつ残留物を、溶離液として
酢酸エチルを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体
を得、これを６０℃でエタノール（５０ｍｌ）中に溶解させかつ２時間撹拌しな
がらＮａＯＨ（２Ｍ、４．０ｍｌ）で処理した。溶剤を真空内で蒸発させ、残留
物を水（５０ｍｌ）中に溶解させかつ濾過した。澄明な黄色の濾液を２Ｎ ＨＣ
ｌで酸性化し、かつジクロロメタン／メタノール（９：１、１００ｍｌ）で抽出
した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）かつ蒸発させて、淡茶色固体を得、これ
をエーテルで擦り、オフホワイトの粉末（１５０ｍｇ、６３％、２段階）として
生成物を得た；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）５．８７（ｓ，２Ｈ），６．９
〜７．１（ｍ，９Ｈ），７．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．
６３（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．５０
（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ４８８（Ｍ−Ｈ^＋）。

【０１０７】 例１２ 上記の例１１に記載された手順を、適切なアミノインドール及び塩化スルホニ
ルを用いて繰り返した。こうして以下に記載された化合物を得た。

【０１０８】 ４−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニル）アミノ−Ｎ−（３，４−ジクロ
ロベンジル）インドール−２−カルボン酸（化合物４） ６６％の収率（２段階）；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）２．００（ｓ，３
Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ）
，７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７
．５６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，４Ｈ），１０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），１
０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ５３２（Ｍ−Ｈ^＋），５３０。

【０１０９】 Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−（ピリド−２−イル）チオフェ
ン−５−スルホニル））アミノインドール−２−カルボン酸（化合物５） ６９％の収率（２段階）；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ５．８０（ｓ，２
Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｄ，
１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１
Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ５５８（Ｍ−Ｈ^＋），５５６。

【０１１０】 Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１−メチルイミダゾール−４−スル
ホニル）アミノインドール−２−カルボン酸（化合物７） ６６％の収量（２段階）；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ３．６０（ｓ，３
Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（１Ｈ，ｄ）
，７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ）．７
．５０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），１０．２
０（ｂｒｓ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ４７９（Ｍ−Ｈ^＋），４７７。

【０１１１】 Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−クロロピリジル−５−スルホニ
ル）アミノインドール−２−カルボン酸（化合物９） ３０％の収率（２段階）；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）５．８５（ｓ，２
Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ
），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７
．４６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），８．６
２（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ５１２（Ｍ−Ｈ^＋），５１０，５０８。

【０１１２】 例１３ メチル Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（ジメチルカルバモイルオキ
シ）インドール−２−カルボキシレート（化合物１０のメチルエステル） 塩化ジメチルカルバモイル（８３ｍｇ）を、ジクロロメタン中のメチル Ｎ−
（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレ
ート（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（６５ｍｇ）及びＤＭＡＰ（５ｍｇ）の
撹拌溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。反
応混合物を塩酸（２Ｍ、７０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ_４）、真空内で濃縮し、かつ残留物を、溶離液として６０％酢酸エチル：イソ
ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色ガム（１３２
ｍｇ、７４％）として生成物を得た；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３） ２．９４
（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｓ，
２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．３６（
ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（＋） ４
２１（ＭＨ^＋）。

【０１１３】 例１４ Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（ジメチルカルバモイルオキシ）イン
ドール−２−カルボン酸（化合物１０） 上記の例９に記載された方法を用いる例１３の化合物の脱エステルにより化合物
１０を生じた。 ９３％の収率；ＮＭＲ ｄ（ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１
１（ｓ，３Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９４〜７
．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ）， ７．２９〜７．３９（ｍ，２Ｈ
），７．５０（ｄ，１Ｈ）；Ｍ／ｚ（−） ４０５（Ｍ−Ｈ^＋）。 例１５ ｈＭＣＰ−１アンタゴニストのための生物学的アッセイ 以下の生物学的試験方法、データ及び例は、本発明を説明するのに利用される
。 省略形： ＡＴＣＣ American Type Culture Collection、Rockviile、USA。 ＢＣＡ ビシンクロニン酸(Bicinchroninic acid)（硫酸銅と共に使用、タンパ
ク質を分析するため） ＢＳＡ ウシ血清アルブミン ＤＭＥＭ Dulbeccoの変性イーグル培地 ＥＧＴＡ エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）テトラ酢酸 ＦＣＳ ウシ胎仔血清 ＨＥＰＥＳ （Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ′−［２−エタン
スルホン酸］） ＨＢＳＳ ハンクス液(Hank′s Balanced Salt Solution)ｈＭＣＰ−１ ヒトの
単球化学誘引物質タンパク質−１ ＰＢＳ リン酸塩緩衝食塩水 ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応法 ＡＭＰＬＩＴＡＱ^ＴＭ（Perkin-Elmer Cetusから入手可能）は、熱安定なＤＮ
Ａポリメラーゼ源として使用される。 結合緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭ ＭｇＣｌ
_２、０．５％ウシ胎仔血清であり、１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ ７．２に調節した。 非必須アミノ酸（１００×濃縮物）は次のものである：Ｌ−アラニン、８９０
ｍｇ／ｌ；Ｌ−アスパラギン、１３２０ｍｇ／ｌ；Ｌ−アスパラギン酸、１３３
０ｍｇ／ｌ；Ｌ−グルタミン酸、１４７０ｍｇ／ｌ；グリシン、７５０ｍｇ／ｌ
；Ｌ−プロリン、１１５０ｍｇ／ｌ及び；Ｌ−セリン、１０５０ｍｇ／ｌ。 ヒポキサンチン及びチミジンサプルメント（５０×濃縮物）は、次のものであ
る：ヒポキサンチン、６８０ｍｇ／ｌ及び；チミジン、１９４ｍｇ／ｌ。 ペニシリン−ストレプトマイシンは、次のものである：ペニシリンＧ（ナトリ
ウム塩）；５０００単位／ｍｌ；硫酸ストレプトマイシン、５０００μｇ／ｍｌ
。 ヒトの単球細胞系ＴＨＰ−１細胞は、ＡＴＣＣ（寄託番号ＡＴＣＣ ＴＩＢ−
２０２）から入手可能である。 ハンクス液（ＨＢＳＳ）はGibcoから得られた；Proc. Soc. Exp. Biel. Med.,
1949, 71, 196を参照。 合成細胞培地、ＲＰＭＩ １６４０はGibcoから得られた；これは、無機塩［Ｃ
ａ（ＮＯ_３）_２・４Ｈ_２Ｏ １００ｍｇ／ｌ；ＫＣｌ ４００ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ _４ ・７Ｈ_２Ｏ １００ｍｇ／ｌ；ＮａＣｌ ６０００ｍｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ_３ ２
０００ｍｇ／ｌ及びＮａ_２ＨＰＯ_４（無水）８００ｍｇ／ｌ］、Ｄ−ブドウ糖２
０００ｍｇ／ｌ、還元グルタチオン１ｍｇ／ｌ、アミノ酸及びビタミンを含む。 ＦＵＲＡ−２／ＡＭは、１−［２−（５−カルボキシオキサゾール−２−イル
）−６−アミノベンゾフラン−５−オキシ］−２−（２′−アミノ−５′−メチ
ルフェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸ペンタアセトキシメ
チルエステルであり、かつMolecular Probes、Eugene、オレゴン、USAから得ら
れた。 血沈緩衝液は、８．５ｇ／ｌ ＮａＣｌ及び１０ｇ／ｌ ヒドロキシエチルセル
ロースを含有する。 溶解緩衝液は、０．１５Ｍ ＮＨ_４Ｃｌ^-、１０ｍＭ ＫＨＣＯ_３、１ｍＭ ＥＤ
ＴＡである。 全細胞結合緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ_２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ_３であり、１Ｍ ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．２に調節した。 洗浄緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭ ＭｇＣｌ
_２、０．５％熱不活性化ＦＣＳ、０．５Ｍ ＮａＣｌであり、１Ｍ ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．２に調節した。 一般的な分子生物学の手順は、“Molecular Cloning - A Laboratory Manual
” 第２版, Sambrook, Fritsch及びManiatis（Cold Spring Harbor Laboratory,
1989）に記載されている任意の方法に従うことができる。 ｉ）ｈＭＣＰ−１レセプターのクローニング及び発現 ＭＣＰ−１レセプターＢ（ＣＣＲ２Ｂ）ｃＤＮＡを、公表されたＭＣＰ−１レ
セプターシーケンスをベースとする適したオリゴヌクレオチドプライマーを用い
るＴＨＰ−１細胞ＲＮＡからＰＣＲによりクローニングした（Charoほか, 1994,
Proc. Nail. Acad. Sci. USA, 91, 2752）。生じるＰＣＲ生成物を、ベクター
ＰＣＲ−ＩＩ^ＴＭ（InVitrogen、サンディエゴ、CA.）にクローニングした。エ
ラーフリーＣＣＲ２Ｂ ｃＤＮＡを、それぞれｐＣＤＮＡ３／ＣＣ−ＣＫＲ２Ａ
及びｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂを生じさせるために、Hind III-Not I断片として
真核性発現ベクターｐＣＤＮＡ３（InVitrogen）にサブクローニングした。 線形化されたｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２Ｂ ＤＮＡを、リン酸カルシウム沈殿に
よりＣＨＯ−Ｋ１セルにトランスフェクションした（Wiglerほか、1979, Cell,
16, 777）。トランスフェクションされた細胞を、細胞をトランスフェクション
してから２４時間後に、Geneticin Sulphate（G418, Gibco BRL）１ｍｇ／ｍｌ
でのの添加により選択した。ＲＮＡ及びノーザンブロッティングの調製は、予め
記載されたようにして実施した（Needham他, 1995, Prot. Express. Purific.,
6, 134）。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７（ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ）は、最も高いＭＣＰ
−１レセプターＢ発現体と確認された。 ｉｉ）膜断片の調製 ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１×
非必須アミノ酸、１×ヒポキサンチン及びチミジンサプルメント及びペニシリン
−ストレプトマイシン（５０μｇ ストレプトマイシン／ｍｌで、Gibco BRL）で
補われたＤＭＥＭで成長させた。膜断片を、上記に記載されたように細胞溶解／
分画遠心分離法を使用して製造した（Siciliano他, 1990, J. Biol. Chem., 265
, 19658）。タンパク質濃度を、製造業者の説明書に従ってＢＣＡタンパク質分
析評価により評価した（Pierce, Rockford、イリノイ）。 ｉｉｉ）アッセイ ^１２５Ｉ ＭＣＰ−１を、Bolton及びHunter接合を用いて調製した（Bolton他,
1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc]。平衡結合アッ
セイを、Ernst他, 1994, J. Immunol., 152, 3541の方法を使用して実施した。
簡単には、可変量の^１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１を、結合緩衝液１００μｌ中の精製
したＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜７μｇに添加した。室温で１時間のインキュベー
ション後、結合する反応混合物を濾過し、かつ氷冷した結合緩衝液を使用してプ
レート洗浄器（Brandel MLR-96T Cell Harvester）によって５回洗浄した。フィ
ルター・マット（Brandel GF/B）を、使用前に０．３％ポリエチレンイミンで６
０分間予備浸漬した。濾過に続いて個々のフィルターを、３．５ｍｌ 管(Sarste
dt No. 55.484)中に分離し、かつ結合した^１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１を測定した(L
KB 1277 Gammamaster)。可変濃度の未標識ＭＣＰ−１の存在で、^１２５Ｉ標識１
００ｐＭ ＭＣＰ−１を使用することより、低温競合(cold competition)研究を
上記のようにして実施した。非特異性性結合を、反応中の２００倍のモル過剰の
未標識ＭＣＰ−１の混在物により測定した。 ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞から製造された膜断片での配位子結合研究を、ＣＣＲ
２Ｂレセプターが選択的に膜タンパク質及び結合ＭＣＰ−１ ０．２ピコモル／
ｍｇの濃度で及び高い親和性（ＩＣ_５０＝１１０ｐＭ、Ｋ_ｄ＝１２０ｐＭ）で存
在することを示した。これらの膜への結合は、完全に可逆的でありかつ室温で４
５分後に平衡に達しかつ、１００ｐＭ〜５００ｐＭの濃度でＭＣＰ−１を使用す
る場合には、ＭＣＰ−１結合及びＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜の濃度の間には比例
関係があった。 ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解した試験化合物は、８点の用量作用曲線を用いて
二重反復した濃度範囲（０．０１〜５０ｍＭ）に関して１００ｐＭ標識ＭＣＰ−
１と競合して試験し、かつＩＣ_５０濃度を計算した。

【０１１４】 本発明の試験された化合物は、本明細書中に記載されたｈＭＣＰ−１レセプタ
ー結合アッセイにおいて、５０μＭ以下のＩＣ_５０値を有していた。例えば、表
１中の化合物２は、ｈＭＣＰ−１中で１．１７μＭのＩＣ_５０を示した。 ｂ）ＴＨＰ−１細胞中のＭＣＰ−１で媒介されたカルシウム流動 ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１を、１０％ウシ胎仔血清、６ｍＭグルタミン及びペ
ニシリン−ストレプトマイシン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌで、Gibco
BRL）で補われた合成細胞培地ＲＰＭＩ １６４０中で成長させた。ＴＨＰ−１細
胞を、ＨＢＳＳ（Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋の欠如）＋１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ中で洗
浄し、かつ３×１０^６細胞／ｍｌの密度で同じ緩衝液中に再懸濁させた。ついで
細胞を、３７℃で３０分間の１ｍＭ ＦＵＲＡ−２／ＡＭで負荷し、ＨＢＳＳで
２回洗浄し、かつ１×１０^６細胞／ｍｌ中に再懸濁させた。ＴＨＰ−１細胞懸濁
液（０．９ｍｌ）を、磁気かくはん棒及び１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＭｇＣ
ｌ_２及び２ｍＭ ＣａＣｌ_２を含有する予備加熱された（３７℃）ＨＢＳＳ ２．
１ｍｌを有している使い捨ての５ｍｌセルに添加した。セルを、蛍光分光光度計
（Perkin Elmer、Norwalk、CT）中に置き、撹拌しながら３７℃での４分間、予
備インキュベートした。蛍光を７０秒にわたって記録し、かつ細胞を１０秒後に
、ｈＭＣＰ−１をセルに添加することによって刺激した。［Ｃａ^２＋］ｉを、選
択的に３４０ｎｍ及び３８０ｎｍでの励起により及び引き続き５１０ｎｍでの蛍
光放出の強度の測定により測定した。３４０ｎｍ及び３８０ｎｍでの励起に従う
放出された蛍光の強度の比、（Ｒ）を計算し、かつ以下の式に従う細胞質［Ｃａ ^２＋ ］を与えてかつ評価するために表示した：

【０１１５】

【数１】

【０１１６】 ここで、３７℃でのＦＵＲＡ−２ Ｃａ^２＋錯体のＫ_ｄが２２４ｎｍであるとみ
なした。Ｒ_ｍａｘは１０ｍＭイオノマイシン(Ionomycin)の添加後に測定された
最大蛍光比であり、Ｒ_ｍｉｎは５ｍＭ ＥＧＴＡを含有しているＣａ^２＋遊離溶
液の引き続く添加により測定される最小比であり、かつＳｆ２／Ｓｂ２は、それ
ぞれＲ_ｍｉｎ及びＲ_ｍａｘで測定された３８０ｎｍの励起での蛍光値の比である
。 ｈＭＣＰ−１でのＴＨＰ−１細胞の刺激は、特異的及び用量に依存して、［Ｃ
ａ^２＋］ｉ中の迅速で一過性の増大を誘導した。用量作用曲線は、約２ｎｍのＥ
Ｃ_５０を示した。ＤＭＳＯ（１０μｌ）中に溶解した試験化合物を、配位子添加
の前に１０秒間、細胞懸濁液にこれらを添加しかつ［Ｃａ^２＋］ｉ中の一過性の
増大の減少を測定することによってカルシウム放出の阻害を分析した。また、試
験化合物を、ｈＭＣＰ−１の代わりの添加によるアゴニスト活性の欠如をチェッ
クした。 ｃ） ｈＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳ媒介された走化性 試験管内の走化性アッセイを、ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１を使用して実施した
。ポリカーボネート膜を通しての細胞移動は、Coulter計測により直接的に又は
ミトコンドリア呼吸鎖によるテトラゾリウム塩の開裂を測定する比色生存度アッ
セイの使用により間接的に（Scudiero D.A.他 1988, Cancer Res., 48, 4827-48
33）、通過するものを数え上げることにより測定した。 化学誘引物質を、製造業者の説明書に従ってＰＶＰ不含の５μｍ孔径のポリカ
ーボネート粘着性枠にはめたフィルター膜（NeuroProbe MBシリーズ、Cabin Joh
n, MD 20818, USA）を備えた走化性チャンバーの下部ウェルを形成する９６−ウ
ェルミクロタイタープレート中に導入した。化学誘引物質を、合成細胞培地中で
適切に、ＲＰＭＩ １６４０(Gibco)で希釈するか又は２ｍＭグルタミン及び０．
５％ ＢＳＡで又は選択的にフェノールレッド(Gibco)＋０．１％ ＢＳＡを有し
ないＣａ^２＋及びＭｇ^２＋を有するＨＢＳＳで補われた。各希釈溶液を、３０分
間、真空下に脱気しかつチャンバーの下部ウェル中に置き（４００μｌ）、かつ
ＴＨＰ−１細胞（１００μｌ ＲＰＭＩ １６４０＋０．５％ ＢＳＡ中５×１０
^５個）を各ウェルの上部チャンバー中でインキュベートした。走化性の阻害には
、化学誘引物質を、予め決定された（１ｎＭ ＭＣＰ−１）一定の副最大濃度に
保持し及び濃度を変えることでＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度＜０．０５％ ｖ／
ｖ）中に溶解した試験化合物と共に下部ウェルに添加した。チャンバーを、５％
ＣＯ_２下に３７℃で２時間インキュベートした。培地を上部ウェルから除去し
、これをついでチャンバを開ける前に２００μｌ生理食塩水で洗い流し、膜表面
をワイピングして乾燥させ、９６−ウェルプレートを６００ｇで５分間遠心分離
して、細胞を捕集する。上澄み（１５０μｌ）をアスピレートし、かつ細胞増殖
試薬ＷＳＴ−１、｛４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−フェニルジスルホネート｝１０μ
ｌに加えて電子カップリング試薬（Boehringer Mannheim（Cat.no. 1644 807）
）をウェルに添加して戻した。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、か
つ可溶性ホルマザン生成物の吸光度を４５０ｎｍでミクロタイタープレートリー
ダで読み取った。データをスプレッドシートに入力し、化学誘引物質の不在下で
の任意のランダムな移動を補正し、かつ平均吸光値、平均標準誤差及び有意差の
検定を計算した。ｈＭＣＰ−１は、特徴的な二相応答を有する細胞移動の依存し
ている濃度、最大０．５〜１．０ｎｍを誘導した。

【０１１７】 上記のアッセイの選択的な形で、蛍光的に標識付けした細胞を、終点検出を援
助するために使用することができる。この場合に、使用されるＴＨＰ−ｌ細胞を
、５ｍＭ Calcein AM（グリシン、Ｎ，Ｎ′−［［３′，６′−ビス（アセチル
オキシ）−３−オキソスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），９′−［９Ｈ］
キサンテン］−２′，７′−ジイル］ビス（メチレン）］ビス［Ｎ−［２−［（
アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキソエチル］］−ビス［（アセチルオキシ
）メチル］エステル；Molecular Probes）の存在下の暗所での４５分間のインキ
ュベーションにより蛍光的に標識付けする。細胞を遠心分離により捕集しかつＣ
ａ^２＋、Ｍｇ^２＋及び０．１％のＢＳＡを有するＨＢＳＳ（フェノールレッドを
有しない）中に再懸濁させた。細胞懸濁液５０μｌ（２×１０^５細胞）を、各々
ウェルの上にフィルターに配置し、かつ上記のように、ユニットを５％のＣＯ_２ 下で３７℃で２時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、細胞を
リン酸塩緩衝食塩水を有するフィルターの上面を洗浄除去し、プレートから除去
されたフィルター及びフィルターの下面又は下部ウェルに引き寄せられた細胞の
数を、４８５ｎｍ励起、５３８ｎｍの放出波長（fmax, Molecular Devices）で
蛍光を読み取ることにより評価した。データを、スプレッドシートに入力し、化
学誘引物質の不在での任意のランダム移動を補正し、かつ平均の蛍光値、平均標
準誤差、試験下での化合物の％阻害及びＩＣ_５０及び有意差の検定を計算するこ
とができる。ＭＣＰ−１で誘発された走化性に加えて、アッセイのこの選択的な
形を、ＲＡＮＴＥＳ（２ｎＭ）で誘発された走化性の阻害を測定するのに使用し
た。

【０１１８】 ｄ）ヒトの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）への結合 ｉ）ヒトＰＢＭＣｓの調製 新鮮なヒトの血（２００ｍ１）をボランティア提供者から得、クエン酸ナトリ
ウム抗凝血剤中に収集して０．３８％の最終濃度を得た。血を沈降緩衝液と混合
し、かつ３７℃で２０分間インキュベートした。上澄みを収集し、かつ１７００
ｒｐｍで５分間遠心分離した（Sorvall RT6000D）。得られたペレットを２０ｍ
ｌ ＲＰＭＩ／ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍｌ）中に再懸濁させ、かつ細胞４×５ｍｌを
、１５ｍ１の遠心分離管中のLymphoprepae ４×５ｍｌ（Nycomcd）の上に慎重に
階層化した。管を１７００ｒｐｍで３０分間回転させ（Sorvall RT6000D）、か
つ生じた細胞層を除去しかつ５０ｍｌのファルコン管に移した。細胞を溶解緩衝
液中で２回洗浄して、任意の残留する赤血球細胞を除去してＲＰＭＩ／ＢＳＡ中
での２回の洗浄が続いた。細胞を５ｍｌの結合緩衝液で再懸濁させた。細胞の数
をCoulterカウンタで測定し、かつ付加的な結合緩衝液を１．２５×１０^７ ＰＢ
ＭＣｓ／ｍｌの最終濃度を得るために添加した。

【０１１９】 ｉｉ）アッセイ ［^１２５Ｉ］ＭＣＰ−１を、Bolton及びHunter接合を用いて調製した(Bolton
他, 1973, Biochem. J., 133. 529; Amersham International plc]。平衡結合分
析評価を、Ernst他, 1994, J. Immunol., 152, 3541の方法を使用して実施した
。簡単には、５０μｌの^１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１（最終濃度１００ｐＭ）を、９
６ウェルプレート中の細胞懸濁液４０μｌ（５ｘ１０^５細胞）に添加した。ＤＭ
ＳＯ中の１０ｍＭの保存溶液から全細胞結合緩衝液中に希釈した化合物を、アッ
セイにおける５％の一定のＤＭＳＯ濃度を保持するために５μｌの最終体積に添
加した。全体の結合を、化合物の不在で決定した。非特異性結合を、１００ｎＭ
の最終アッセイ濃度を与えるために、５μｌの冷ＭＣＰ−１の添加によって定義
した。アッセイウェルを、全細胞結合緩衝液で１００μｌの最終体積にし、かつ
プレートでシールした。３７℃での６０分間のインキュベーションに引き続き、
結合する反応混合物を濾過し、かつプレート洗浄器（Brandel MLR-96T Cell Har
vester）を使用して氷冷の洗浄緩衝液を用いて１０秒間洗浄した。フィルタマッ
ト（Brandel GF/B）を、使用前に０．３％ ポリエチレンイミン、さらに０．２
％ ＢＳＡ中に６０分間予備浸漬した。濾過に続いて、個々のフィルターを、３
．５ｍｌ 管（Sarstedt番号55.484）に分離し、かつ結合した^１２５Ｉ標識ＭＣ
Ｐ−１を測定した（LKB 1277 Gammamaster）。

【０１２０】 試験化合物の力価は、６点の用量作用曲線を用いて二重反復アッセイにより決
定し、かつＩＣ_５０濃度を決定した。

【０１２１】 表Ｉ中の化合物番号１３は、２０μｍで９４％の抑制を示した。

【０１２２】 生理的に容認性ではない毒性は、本発明の試験される化合物の有効量では観察
されなかった。

【０１２３】 例１６ 医薬組成物 以下の例は、ヒトにおける治療学的又は予防学的な使用のための本明細書中で
定義されているような本発明の製薬学的な剤形（活性成分を「化合物Ｘ」と呼ぶ
）を説明するが、しかし制限することを意図しない：

【０１２４】

【表３】

【０１２５】

【表４】

【０１２６】

【表５】

【０１２７】

【表６】

【０１２８】 注：上記の製剤中の化合物Ｘは、例中で説明された化合物を含んでいてよい。
上記の製剤は、製薬工業において十分公知の従来の手順によって得ることができ
る。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、従来の手段で、腸溶被覆されていてもよく、例えば
酢酸フタル酸セルロースのコーティングを備えている。エーロゾール製剤（ｈ）
〜（ｋ）は、標準の計量供給される用量エーロゾールディスペンサーと組み合わ
せて使用されてよく、かつ沈殿防止剤ソルビタントリオレエート及びダイズレシ
チンは、他の沈殿防止剤、例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキ
オレエート、ポリソルベート８０、ポリグリセリンオレエート又はオレイン酸に
より置換されてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB07 CC12 CC25 CC92 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 BC17 BC38 BC50 BC73 BC88 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA66 ZA67 ZA81 ZA89 ZA96 ZB01 ZB07 ZB11 ZB15 ZB21 ZC01 ZC41 4C204 AB01 BB01 BB09 CB03 DB25 EB02 FB14 GB32

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＸはＣＨ_２又はＳＯ_２であり、 Ｒ^１は、置換されていてよいアリール又はヘテロアリール環であり； Ｒ^２は、カルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ^８、−ＳＯ _２ ＮＨＲ^９、テトラゾール−５−イル、ＳＯ_３Ｈ又は式（ＶＩ）の基： 【化２】 ｛上記式中、Ｒ^８は、水素、アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＯ _２ Ｒ^１２（ここで、Ｒ^１２はアルキル、アリール、ヘテロアリール又はハロゲン
   アルキルである）から選択されるか、又はＲ^８は、基−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−ＣＯ
   ＯＨ（ここで、ｒは１〜３の整数であり、かつ各Ｒ^１３基は独立して水素又はア
   ルキルから選択される）であり；Ｒ^９は、水素、アルキル、置換されていてよい
   アリール、例えば置換されていてよいフェニル又は置換されていてよいヘテロア
   リール、例えば５又は６員のヘテロアリール基、又は基ＣＯＲ^１４（ここで、Ｒ ^１４ はアルキル、アリール、ヘテロアリール又はハロゲンアルキルである）であ
   り；Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素又はアルキル、特にＣ_１〜４アルキルか
   ら選択される｝であり； Ｒ^３は、水素、官能基、置換されていてよいアルキル、置換されていてよいアル
   ケニル、置換されていてよいアルキニル、置換されていてよいアリール、置換さ
   れていてよいヘテロシクリル、置換されていてよいアルコキシ、置換されていて
   よいアラルキル、置換されていてよいアラルキルオキシ、置換されていてよいシ
   クロアルキルであり； Ｒ^４は、基ＮＨＣＯＲ^１５、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５又はＯＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７｛ここ
   で、Ｒ^１５は置換されていてよいアルキル、置換されていてよいアリール又は置
   換されていてよいヘテロアリールであり、かつＲ^１６及びＲ^１７は、独立して水
   素、置換されていてよいアルキル、置換されていてよいアリール及び置換されて
   いてよいヘテロアリールから選択される、但しＲ^１６又はＲ^１７の少なくとも１
   つが水素以外である、又はＲ^１６及びＲ^１７は、それらに結合した窒素原子と一
   緒になって別のへテロ原子を有していてよく、置換されていてよい複素環を形成
   する｝であり；かつ Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して水素、官能基又は置換されていてよいヒドロカ
   ルビル基又は置換されていてよい複素環基から選択され； 及び更に、Ｒ^４が基ＮＨＣＯＲ^１５である場合には、Ｒ^１５は置換されたアルキ
   ル、置換されていてよいアリール又は置換されていてよいヘテロアリールである
   という条件である］で示される化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ^４の定義に現れる基Ｒ^１５、Ｒ^１６及びＲ^１７が、少なく
   とも１つの官能基により置換されているか、又はそれ自体１つ又はそれ以上の官
   能基もしくは別のアリール又はヘテロシクリル基により置換されていてよいアリ
   ール又はヘテロシクリル基である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^４が基ＮＨＣＯＲ^１５又はＮＨＳＯ_２Ｒ^１５であり、かつ
   Ｒ^１５が置換されたアルキル基又は置換されていてよいヘテロシクリル又は置換
   されていてよいフェニル基である、請求項１又は２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^１５が式ＮＲ^１９Ｒ^２０｛ここで、Ｒ^１９及びＲ^２０は独
   立して水素又は置換されていてよいヒドロカルビルから選択されるか、又はＲ^{１ ９} 及びＲ^２０は一緒になって、別のへテロ原子、例えばＳ（Ｏ）_ｍ、酸素及び窒
   素を有していてよく（ここで、ｎは１又は２の整数であり、ｍは１又は２である
   ）、置換されていてよい環を形成する｝の基により置換されたアルキルである、
   請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２がカルボキシである、請求項１から４までのいずれか１
   項記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１が３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロ
   ロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は２，３−ジクロロピリド−
   ５−イルである、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 ＸがＣＨ_２である、請求項１から６までのいずれか１項記載
   の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物を製造する方法において、前記方法が
   次の工程： （ａ）Ｒ^４がＮＨＣＯＲ^１５又はＮＨＳＯ_２Ｒ^１５である場合には、式（ＶＩＩ
   ） 【化３】 ［式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、請求項１で定義されたもので
   あり、かつＲ^２は、式（Ｉ）に関して定義された基Ｒ^２であるか又はその保護さ
   れた形である］で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ） Ｚ−Ｒ^２２ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｚは、脱離基であり、かつＲ^２２は、基ＣＯＲ^１５′又はＳＯ_２Ｒ^{１５ ′} （ここでＲ^１５′は、式（Ｉ）に関して定義された基Ｒ^１５又はその前駆物質
   である）］で示される化合物と反応させるか； 又は（ｂ）Ｒ^４が基ＯＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７である場合には、式（ＶＩＩＡ） 【化４】 ［式中、Ｘ、Ｒ^２′、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は請求項１で定義された
   ものであり、かつＲ^２は請求項１で定義された基Ｒ^２又はその保護された形であ
   る］で示される化合物を、式（ＶＩＩＩＡ） Ｚ−ＣＯＮＲ^１６Ｒ^１７ （ＶＩＩＩＡ） ［式中、Ｚ、Ｒ^１６及びＲ^１７は上記で定義されたものである］で示される化合
   物と反応させ、 かつその後、所望の場合又は必要に応じて： （ｉ）前駆物質基Ｒ^１５′を基Ｒ^１５に変換する及び／又は基Ｒ^１５を異なるそ
   のような基に変換し； （ｉｉ）基Ｒ^２′を基Ｒ^２に脱保護する ことからなることを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造法。
9. 【請求項９】 請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物を、製薬学
   的に認容性の担持剤との組合わせで含有している医薬組成物。
10. 【請求項１０】 単球化学誘引物質タンパク質−１又はＲＡＮＴＥＳ（正常
    Ｔ細胞が発現分泌すると調節される物質）によって媒介される疾患、例えば炎症
    性疾患の治療に使用するための薬物の製造に使用するための、請求項１から７ま
    でのいずれか１項記載の化合物。