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JP2003503399A - チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用 - Google Patents

チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用

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JP2003503399A
JP2003503399A JP2001507012A JP2001507012A JP2003503399A JP 2003503399 A JP2003503399 A JP 2003503399A JP 2001507012 A JP2001507012 A JP 2001507012A JP 2001507012 A JP2001507012 A JP 2001507012A JP 2003503399 A JP2003503399 A JP 2003503399A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物が開示される。これらの化合物はヒトＰＰＡＲδの選択的アクチベーターを含む。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はある新規な化合物に関する。特に、本発明はヒト・ペルオキシソーム
増殖因子活性受容体（“ｈＰＰＡＲδ”）のデルタサブタイプを活性化する化合
物に関する。本発明はまた、新規化合物の製造法および使用法ならびにｈＰＰＡ
Ｒδアクチベータの使用法に関する 。
【０００２】 心血管疾患にはいくつかの独立した危険因子が関係してきた。それには高血圧
、フィブリノーゲン濃度の上昇、高濃度のトリグリセリド、高ＬＤＬコレステロ
ール値、高総コレステロール値、および低濃度のＨＤＬコレステロール値が挙げ
られる。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（「スタチン」）は高濃度ＬＤＬ−
ｃを特徴とする症状の治療に有効である。ＬＤＬ−ｃを低下させるだけでは、患
者によっては、特にＬＤＬ−ｃが通常濃度の患者には心血管疾患の危険性を軽減
させるのに不十分であることが分かっている。この集団プールは低ＨＤＬ−ｃと
いう独立した危険要因によって確認されている。低濃度ＨＤＬ−ｃに関連する心
血管疾患の危険増加には、未だに薬物療法による首尾よい対応がなされていない
（すなわち、近年、ＨＤＬ−ｃの上昇に有効な薬剤は市販されていない）。(Bis
gaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70).
【０００３】 Ｘ症候群（代謝症候群を含む）は高インスリン血症、肥満症、高濃度のトリグ
リセリド、尿酸、フィブリノーゲン、低密度ＬＤＬ粒子およびプラスミノーゲン
・アクチベータ阻害剤１（ＰＡＩ−１）、ならびにＨＤＬ−ｃ濃度の減少などの
異常の総体として漠然と定義されている。
【０００４】 ＮＩＤＤＭ（インスリン非依存型または２型真性糖尿病）は、異常なブドウ糖
産生および骨格筋によるグルコース摂取の減少を順に引き起こすインスリン抵抗
性であることが示されている。これらの要因はやがて耐糖能異常（ＩＧＴ）およ
び高インスリン血症を引き起こす。
【０００５】 ３つの哺乳類ペルオキシソーム増殖因子活性受容体が単離され、ＰＰＡＲ−α
、ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ（ＮＵＣ１またはＰＰＡＲ−βとしても公知
）と呼ばれている。これらのＰＰＡＲはＤＮＡ配列エレメント（ＰＰＡＲ応答エ
レメント（ＰＰＲＥ）と呼ばれる）と結合することにより標的遺伝子の発現を調
節する。これまでＰＰＲＥは脂質代謝を調節するタンパク質をコードするいくつ
かの遺伝子のエンハンサー中で同定されており、このことはＰＰＡＲが脂肪生成
のシグナル伝達カスケードおよび脂質の恒常性維持において中心的な役割を果た
していることを示唆している(H. Keller and W. Wahli, Trends Endoodn. Met 2
91-296, 4 (1993))。
【０００６】 現在、チアゾリジンジオンがＰＰＡＲ−γの強力かつ選択的なアクチベータで
あり、ＰＰＡＲ−γ受容体と直接結合するということが報告されているが(J. M.
Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995))、これはＰＰＡ
Ｒ−γがチアゾリジンジオンの治療作用に対する可能性のある標的であるという
証拠となっている。
【０００７】 臨床においては、核内受容体ＰＰＡＲ−γのアクチベータ、例えばトログリタ
ゾンは２型糖尿病患者のインスリン作用を向上させ、血清グルコースを減少させ
、わずかであるが有意に血清トリグリセリド濃度を低下させる効果があることが
示されている。例えば、D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabet
es, 90-96, 5(2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-3
48, 32(3), (1997); およびM. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-41
6, 58(7), (1997)を参照。
【０００８】 このトリグリセリド低下作用のメカニズムは、主にリポタンパク質リパーゼ（
ＬＰＬ）遺伝子発現の誘導による、極めて低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）
のクリアランスの顕著な増加によると思われる。例えば、B. Staels et al., Ar
terioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17(9), (1997)を参照。
【０００９】 フィブラート系薬剤は血清トリグリセリドを２０〜５０％低下させ、ＬＤＬｃ
を１０〜１５％低下させ、ＬＤＬ粒子の大きさを、アテローム発生性のより高い
低密度から正常密度へ移行させ、ＨＤＬｃを１０〜１５％上昇させる種の薬剤で
ある。実験的証拠では、血清脂質でのフィブラート系薬剤の作用はＰＰＡＲαの
活性化によって媒介されることが示されている。例えば、B. Staels et al., Cu
rr. Pharm. Des., 1-14, 3(1), (1997)参照。ＰＰＡＲαの活性化により、肝臓
において脂肪酸の異化作用を高め、新たな脂肪酸合成を低下させる酵素の転写が
起こり、トリグリセリド合成およびＶＬＤＬの生成／分泌が低下する。さらに、
ＰＰＡＲαの活性化はアポＣ−IIIの生成を低下させる。ＬＰＬ活性阻害剤であ
るアポＣ−IIIの低下はＶＬＤＬのクリアランスを向上させる。例えば、J. Auwe
rx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124(Suppl), (1996
)を参照。
【００１０】 １以上のＰＰＡＲで活性化するかまたは相互作用するある化合物は、動物モデ
ルにおいてトリグリセリドおよびコレステロール濃度の調節に関係してきた。例
えば、米国特許第５，８４７，００８号(Doebber et al.)および同第５，８５９
，０５１号（Adams et al.)、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ９７／２８１４９(Leibow
itz et al.)およびＷＯ９９／０４８１５(Shimokawa et al.)を参照。近年の報
告(Berger et al., J. Biol. Chem. (1999), vol. 274, pp. 6718-6725)には、
ＰＰＡＲδの活性化はグルコースまたはトリグリセリド濃度を調節しないようで
あると述べられている。
【００１１】 一つの態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬上許容される
塩および溶媒和物
【化３】 ｛式中、 ＸはＣＯＯＨ（もしくはその加水分解可能なエステル）またはテトラゾール基
を表し； Ｘ１はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、Ｓ、結合（すなわち存在しない）、ＣＨ２または
ＣＨを表し（ここで、点線はＸ１がＣＨであるとき、示された結合が二重結合で
あることを示す）； Ｘ２はＯまたはＳを表し； Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンを表し； ｎは１または２であり； ＹおよびＺの一方はＮであって、他方はＳまたはＯであり； ｙは０、１、２、３、４、５であり； Ｒ３はそれぞれ独立にＣＦ３またはハロゲンを表す｝ を提供する。
【００１２】 もう一つの態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効な量の投与を含
んでなる、ヒトＰＰＡＲデルタ（「ｈＰＰＡＲδ」）により媒介される疾患また
は病状の予防または治療法を開示する。ｈＰＰＡＲδにより媒介される疾患また
は症状には、異脂肪血症（dyslipidemia）（併発性糖尿病性異脂肪血症、および
混合性異脂肪血症を含む）、Ｘ症候群（本願中に定義した通り、代謝症候群を包
含する）、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患（アテローム性動脈硬化
症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む）、２型真性糖尿病、１型糖
尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、ならびに肥満症、食欲不振大食症および神
経性食欲不振症などの疾患に罹っている患者の食欲および摂食の調節などが挙げ
られる。特に、本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリ
グリセリド血症および混合性異脂肪血症などの心血管疾患および症状の治療およ
び予防において有効である。
【００１３】 もう一つの態様では、本発明は、本発明の化合物を、好ましくは医薬上許容さ
れる賦形剤まてたは担体と会合して含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１４】 また、もう一つの態様では、本発明は、治療、特にヒト薬剤への使用のための
本発明の化合物を提供する。
【００１５】 また、もう一つの態様では、本発明は、ｈＰＰＡＲδにより媒介される疾患ま
たは症状を治療する薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。 またもう一つの態様では、本発明は、ｈＰＰＡＲδアゴニストの投与によって
トリグリセリドを低下させる方法を提供する。好ましくはｈＰＰＡＲδアゴニス
トは選択的アゴニストである。
【００１６】 またもう一つの態様では、本発明は、トリグリセリド濃度を低下させる薬剤の
製造のためのｈＰＰＡＲδアゴニストの使用を提供する。好ましくはｈＰＰＡＲ
δアゴニストは選択的アゴニストである。
【００１７】 さらなる態様では、本発明は、ｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、
２型糖尿病の治療、インスリン抵抗性の軽減、または血圧を低下させる方法を提
供する。好ましくはｈＰＰＡＲδアゴニストは選択的アゴニストである。
【００１８】 さらなる態様では、２型糖尿病の治療、インスリン抵抗性の軽減、または血圧
低下の薬剤の製造のためのｈＰＰＡＲδアゴニストの使用が提供される。好まし
くはｈＰＰＡＲδアゴニストは選択的アゴニストである。
【００１９】 さらなる態様では、本発明は、ｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、
フィブリノーゲン濃度の低下のための方法を提供する。好ましくはｈＰＰＡＲδ
アゴニストは選択的アゴニストである。
【００２０】 さらなる態様では、フィブリノーゲン濃度を低下させる薬剤の製造のためのｈ
ＰＰＡＲδアゴニストの使用を提供する。好ましくはｈＰＰＡＲδアゴニストは
選択的アゴニストである。
【００２１】 さらなる態様では、本発明は、ｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、
ＬＤＬｃ濃度の低下のための方法を提供する。好ましくはｈＰＰＡＲδアゴニス
トは選択的アゴニストである。
【００２２】 さらなる態様では、本発明は、ＬＤＬｃ濃度を低下させる薬剤の製造のための
ｈＰＰＡＲδアゴニストの使用を提供する。好ましくはｈＰＰＡＲδアゴニスト
は選択的アゴニストである。
【００２３】 さらなる態様では、本発明は、ｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、
ＬＤＬ粒子の大きさを低密度から正常密度に移行するための方法を提供する。好
ましくはｈＰＰＡＲδアゴニストは選択的アゴニストである。
【００２４】 さらなる態様では、本発明は、ＬＤＬ粒子の大きさを低密度から正常密度に移
行する薬剤の製造のためのｈＰＰＡＲδアゴニストの使用を提供する。好ましく
はｈＰＰＡＲδアゴニストは選択的アゴニストである。
【００２５】 本明細書において「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物、ならびにその
医薬上許容される塩および溶媒和物を意味する。
【００２６】 加水分解可能なエステルおよびテトラゾール誘導体は本発明の範囲に含まれる
が、データは、エステルが有効な化合物ではあるが、実際にはそれらは加水分解
して酸となり、この酸が有効成分であろうことを示唆していることから、酸が好
ましい。容易に加水分解するエステルはアッセイ条件下またはin vivoでカルボ
ン酸を生成する。一般にカルボン酸は結合アッセイおよび一時的トランスフェク
ションアッセイの両方において活性となるが、エステルは通常うまく結合しない
が、おそらく加水分解のため一時的トランスフェクションアッセイ中では活性で
ある。好ましい加水分解可能なエステルはＣ１−６アルキルエステルであり、こ
こでアルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。メチルまたはエチルエ
ステルがより好ましい。
【００２７】 従って、好ましくはＸはＣＯＯＨを表し； 好ましくはＸ１はＯ、Ｓ、または存在しない。より好ましくはＸ１はＯを表す
。 好ましくはＸ２はＳである。 好ましくはＲ１はＨまたはＣＨ３であり、より好ましくはＣＨ３である。 好ましくはＲ２はＨである。 好ましくはＺはＮである。 好ましくはＹはＳである。 好ましくはｎは１である。
【００２８】 好ましくはｙは１または２である。ｙが２の場合、好ましくは置換基のうち一
方がハロゲンであり；より好ましくは一方がハロゲンで他方がＣＦ３である。よ
り好ましくはｙは１である。ｙが１の場合、好ましくは置換基は環のパラ位にあ
り、より好ましくはＣＦ３である。
【００２９】 特定の化合物は式（II）の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和
物および加水分解可能なエステル
【化４】 ｛式中、 Ｘ１はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、Ｓ、結合（すなわち存在しない）、ＣＨ２または
ＣＨを表し（ここで、点線はＸ１がＣＨであるとき、示された結合が二重結合で
あることを示す）； Ｘ２はＯまたはＳであり； Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンであり； Ｒ２は独立にＨ、ＯＣＨ３またはハロゲンであり； ｎは１または２であり； ＹおよびＺの一方はＮであって、他方はＳまたはＯであり； Ｒ３はＨ、ＣＦ３またはハロゲンである｝ である。
【００３０】 各可変部に対する好ましい群を、各可変部について個別に概略列挙したが、本
発明の好ましい化合物には式（Ｉ）のいくつかの、または各可変部が各可変部に
ついて好ましい、より好ましい、または最も好ましい群から選択されるものが含
まれる。従って、本発明は好ましい、より好ましい、および最も好ましい群のあ
らゆる組合わせを含むものである。
【００３１】 好ましくは、式（Ｉ）の化合物はｈＰＰＡＲδアゴニストである。本明細書に
おいて「アゴニスト」、または「活性化化合物」、または「アクチベータ」など
は、以下に記載される結合アッセイにおいて、関連するＰＰＡＲ、例えばｈＰＰ
ＡＲδに対して少なくとも６．０、好ましくは少なくとも７．０のｐＫｉを有し
、かつ、以下に記載される１０−５以下の濃度でのトランスフェクションアッセ
イのおいて示された適当な陽性対照に対して、関連するＰＰＡＲの少なくとも５
０％の活性を達成する化合物を意味する。好ましくは本発明のアゴニストは１０ −７ 以下、より好ましくは１０−９以下の濃度でのトランスフェクションアッセ
イにおいてヒトＰＰＡＲδの５０％の活性を達成する。
【００３２】 最も好ましくは式（Ｉ）の化合物は選択的ｈＰＰＡＲδアゴニストである。本
明細書のおいて「選択的ｈＰＰＡＲδアゴニスト」とは、ＰＰＡＲδに対するＥ
Ｃ５０がＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲαに対するそのＥＣ５０よりも少なくとも１
０倍低いｈＰＰＡＲδアゴニストである。かかる選択的化合物は「１０倍選択的
」と言ってもよい。ＥＣ５０は以下に記載されるトランスフェクションアッセイ
で定義し、化合物がその最大活性の５０％を達成する濃度である。最も好ましい
化合物は１００倍を超える選択的ｈＰＰＡＲδアゴニストである。
【００３３】 本発明のＰＰＡＲδ選択的化合物はｄｂ／ｄｂマウスおよび霊長類モデルにお
いてＨＤＬ−ｃを上昇させ、霊長類モデルにおいてフィブリノーゲンを低下させ
る。これらのＰＰＡＲδ選択的アゴニストは予期しないことに霊長類においてト
リグリセリドおよびインスリンレベルを低下させる。
【００３４】 文献の示唆するところでは、かかるトリグリセリドおよびフィブリノーゲン低
下作用はＰＰＡＲαアゴニスト活性によるものであるので、ＰＰＡＲδアゴニス
ト活性をαまたはγまたはα／γ二重活性など他のＰＰＡＲ活性に付加すること
でさらなるトリグリセリドまたはフィブリノーゲン低下作用がもたらさせるかど
うかは明白ではない。発明者らは驚くべきことにＰＰＡＲδ活性をＰＰＡＲα活
性を含む他のＰＰＡＲ活性に付加することでインスリン抵抗性を軽減させるだけ
でなく、さらにトリグリセリド、ＬＤＬｃ、またはフィブリノーゲンを低下させ
る効果があることを見出した。
【００３５】 本発明の好ましい化合物は、 ２−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸、 ３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
、 ３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン
酸、 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸、 ２−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸、 ３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、 （Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］
−２−プロペン酸、 ３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸メチル ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸、 ２−（｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝スル
ファニル）酢酸、 ２−［メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）アニリノ］酢酸、 ２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェ
ニル｝酢酸、 ２−［２−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸、 ２−［３−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸、 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸
、 （Ｅ）−３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペ
ン酸、 ２−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸、 ２−［３−フルオロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸メチ
ル、 ２−［３−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−ブロモフェニル］−１
，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−ブロモフェニル］−１
，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチル
、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−クロロフェニル］−１
，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−クロロフェニル］−１
，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチル
、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−フルオロフェニル］−
１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−フルオロフェニル］−
１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチ
ル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジフルオロフェニ
ル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢
酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジフルオロフェニ
ル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢
酸エチル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジクロロフェニル
］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸
、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジクロロフェニル
］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸
エチル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル
］フェノキシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル
］フェノキシ｝酢酸エチル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルフ
ァニル］フェノキシ｝酢酸エチル、 ５−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシメチル］−２H−テト
ラゾール、 ５−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）ベンジル］−２H−テトラゾール
、 ５−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
１，３−チアゾール−５−イル｝スルファニル）ベンジル］−２H−テトラゾー
ル ５−［４−（｛４−メチル−２−［４−トリフルオロメチル］フェニル｝−１
，３−オキサゾール−５−イル）スルファニル］ベンジル］−２H−テトラゾー
ル ５−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）ベンジル］−２H−テ
トラゾール、および ５−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝スルファニル）ベンジル］−２H
−テトラゾール である。
【００３６】 本発明のさらに好ましい化合物は、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノ
キシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェ
ノキシ｝酢酸、 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸メ
チル、 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸、 （Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−
２−プロペン酸、 ２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニ
ル｝酢酸、および ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルフ
ァニル］フェノキシ｝酢酸 である。
【００３７】 本発明の特に好ましい化合物は、２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル
｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸。
【００３８】 上に記載した総ての好ましいおよび最も好ましい化合物は選択的ｈＰＰＡＲδ
アゴニストである。
【００３９】 また当業者ならば、本発明の化合物がその医薬上許容される塩または溶媒和物
の形態でも利用されることも理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物の生理学上
許容される塩としては、医薬上許容される無機もしくは有機酸または塩基から形
成された従来の塩ならびに第四級アンモニウム酸付加塩が挙げられる。好適な酸
のより具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸
、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、マレ
イン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸(palmoic)、マロン酸、ヒドロキシマレイン
酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロン酸(steroic)
、タンニン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬上許
容されないが、本発明の化合物およびその医薬上許容される塩を得る際の中間体
として有効な塩の製造に有用である。好適な塩基性塩のより具体的な例としては
、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム
、亜鉛、Ｎ’−Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン
、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカ
イン塩が挙げられる。有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が溶媒と複
合体を形成することができ、そこで反応あるいは沈殿または結晶化するすること
が理解できるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例
えば水との複合体は「水和物」として知られる。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は
本発明の範囲内にある。以下、本発明の化合物という場合には式（Ｉ）の化合物
およびその医薬上許容される塩および溶媒和物の双方が含まれる。
【００４０】 当業者ならば、本明細書で治療という場合、確立された疾患または症状の治療
だけでなく予防にも及ぶことが理解されるであろう。さらに、治療用に必要な本
発明の化合物の量は治療される症状の性質ならびに患者の年齢および状態によっ
て異なり、最終的には担当医または獣医師の裁量にあることも理解されるであろ
う。しかしながら一般には、成人の治療に用いる用量は典型的には１日あたり０
．０２〜５０００ｍｇ、好ましくは１日あたり１〜１５００ｍｇの範囲となる。
所望の用量は便宜には一回量、またはは適当な間隔、例えば１日あたり２回、３
回、４回またはそれ以上の部分用量で投与される分割用量であってもよい。
【００４１】 本発明の化合物は治療上、そのままの化学薬品として投与することも可能であ
るが、医薬製剤として有効成分を提供するのが好ましい。従って、本発明はさら
に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１以
上の医薬上許容される担体および、所望により他の治療および／または予防上の
成分とともに含んでなる医薬製剤を提供する。
【００４２】 本発明の製剤には経口、口内、非経口、経皮、吸入、経鼻、経粘膜、インプラ
ント、または直腸投与用に特に処方されたものを含むが、経口投与が好ましい。
口内投与では、製剤は従来の方法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をと
り得る。経口投与のための錠剤およびカプセル剤としては、結合剤（例えば、シ
ロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプン
粘漿剤またはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、ラクトース、砂糖、微
晶質セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール
）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリ
エチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまた
はグリコール酸ナトリウムデンプン）またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤
剤といった従来の賦形剤を含んでよい。錠剤は当業者に十分公知の方法に従って
コーティングしてもよい。
【００４３】 あるいは、本発明の化合物は水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、
シロップまたはエリキシル剤などの経口用液体製剤に配合してもよい。さらに、
これらの化合物を含有する製剤は使用前に水または他の好適なビヒクルを用いて
構成する乾燥製品と提供してもよい。かかる液体製剤にはソルビトールシロップ
、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、ま
たは食用硬化油などの沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレエートまたは
アラビアガムなどの乳化剤；アーモンド油、精留ココナツ油、油性エステル、プ
ロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含
む）；および、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビ
ン酸などの保存剤といった従来の添加剤を含んでもよい。かかる製剤は、例えば
、ココアバターまたは他のグリセリドなど従来の坐剤基剤を含有する坐剤として
処方してもよい。
【００４４】 さらに、本発明の製剤は注射または点滴による非経口投与用に処方してもよい
。注射用製剤は油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルショ
ンの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの調剤
物質を含んでよい。あるいは、有効成分は、好適なビヒクル（例えば、パイロジ
ェンフリーの無菌水）を用いて使用前に構成する粉末の形態をとってもよい。
【００４５】 本発明の製剤はまたデポー製剤として処方してよい。かかる長期作用製剤はイ
ンプラント（例えば、皮下または筋内）または筋肉注射によって投与すればよい
。従って、本発明の化合物は好適な重合性または疎水性の物質（例えば許容され
る油中のエマルションとして）、イオン交換樹脂、または例えばやや難溶性塩と
して難溶性誘導体を用いて処方してもよい。
【００４６】 本発明による製剤は有効成分を０．１〜９９％、便宜には錠剤およびカプセル
剤では３０〜９５％、液体製剤では３〜５０％含有してもよい。
【００４７】 本発明における使用のための式（Ｉ）の化合物は他の治療薬、例えばスタチン
および／または例えばＭＴＰ阻害剤およびＬＤＬＲアップレギュレーターなどの
他の脂質低下薬と組み合わせて用いてよい。本発明の化合物はまた抗糖尿病薬、
例えばメトホルミン、スルホニルウレアまたはＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰ
ＰＡＲα／γアゴニスト（例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチ
アゾリジンジオン）と組み合わせて用いてもよい。この化合物はまたアンギオテ
ンシン・アンタゴニスト（テルミサルタンなど）、カルシウムチャネル・アンタ
ゴニスト（ラシジピンなど）、およびＡＣＥ阻害剤（エナラプリルなど）などの
抗高血圧剤と組み合わせて用いてもよい。従って本発明はさらなる態様において
、ｈＰＰＡＲδに媒介される疾病の治療における式（ＩＩ）の化合物とさらなる
治療薬を含んでなる組合せの使用を提供する。
【００４８】 式（Ｉ）の化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、化合物は便宜な経
路で逐次または同時に投与すればよい。
【００４９】 上記に述べた組合せは便宜には医薬製剤での使用向けに提供してもよく、従っ
て上記で定義された組合せを所望により医薬上許容される担体または賦形剤とと
もに含んでなる医薬製剤は本発明のさらなる態様をなす。かかる組合せの個々の
成分は個別のまたは組み合わせた医薬製剤で逐次または同時に投与してよい。
【００５０】 同じ製剤中に組み合わせる場合、２つの化合物は安定し、かつ互い、また製剤
の他の成分に適合していなければならず、投与用に処方できる。個別に処方する
場合、便宜にはかかる化合物について当技術分野で公知の方法で便宜な製剤とし
て製造できる。
【００５１】 式（Ｉ）の化合物を同一の疾患に対して有効な第２の治療薬と組み合わせて用
いる場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合とは異なる。
当業者でならば、適当な用量が容易に理解されるであろう。
【００５２】 本発明の化合物は、Mitsunobuプロトコール(O. Mitsunobu, 1981 Synthesis,
p1)を用いてＡのような部分をアルコール（Ｂ）にカップリングさせる一般法に
より、またはＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＮａＨのような好適な非求核塩
基を用いてＡをハロゲン化アルキル（Ｃ）でアルキル化することにより便宜に製
造できる。この合成は好ましくはＲによって保護された酸基を用いて行われるこ
とを注記しておく。好ましくは、Ｒは加水分解されて式（Ｉ）の酸を与えること
ができる１〜６アルキルであるか、または容易に加水分解できるのであればその
結果得られるエステルを投与することができる。
【化５】
【００５３】 例えば、ｎが１であり、ＹがＳであり、ＺがＮであり、かつ、Ｒ３がパラ-Ｃ
Ｆ３であるとき：
【化６】 Ａ型の中間体のいくつかは市販されているが、他のものは以下に示されるよう
に合成することができる。Ｂ型の中間体の合成もまた以下に示す。
【００５４】 さらに、テトラゾール誘導体は、Mitsunobuプロトコール(O. Mitsunobu, 1981
Synthesis, p1)を用いてＤのような部分をアルコール（Ｂ）にカップリングさ
せる一般法により、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＮａＨのような好適な非
求核塩基を用いてＤをハロゲン化アルキル（Ｃ）でアルキル化することにより、
あるいはＮａＯＨのような好適な非求核塩基を用いてＥのような部分をハロゲン
化アルキル（Ｃ）でカップリングすることによって便宜に製造できる。
【化７】
【００５５】 例えば、ｎが１であり、ＹがＳであり、ＺがＮであり、かつ、Ｒ３がパラ-Ｃ
Ｆ３であるとき：
【化８】
【００５６】 本発明を以下の中間体および実施例によりさらに説明するが、これらに限定さ
れるものではない。中間体 中間体１
【化９】 ０℃で乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ
）の十分に攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−メチル−２−［４
−（トリフルオロメチル）フェニル］−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１
２．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間
攪拌した。０℃で水（２ｍＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（６ｍＬ）
をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。沈殿を濾過し、ＥｔＯ
Ａｃ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄した。蒸発後に黄色の固体が
得られ、それをＭｅＯＨ−水から結晶化させると、上記中間体１（９．９０ｇ，
３６ｍｍｏｌ，９０％）が黄色の固体として得られた。融点１２０〜１２２℃。
【００５７】中間体２
【化１０】 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の中間体１（８．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）お
よびＥｔ３Ｎ（６．０７ｇ，８．３６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）攪拌
溶液にＭｅＳＯ２Ｃｌ（５．４９ｇ，３．７１ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）をゆっくり
と添加した。２時間後、０℃でさらにＥｔ３Ｎ（６ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２ Ｃｌ（４．８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、ｔｌｃ（ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ１：１）が反応の完了を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ
）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２４０ｍＬ）および水（２×２４０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させると中間体２（８．０ｇ，２７ｍｍｏｌ
，９０％）が黄色の固体として得られた。
【００５８】中間体３
【化１１】 ２−クロロアセト酢酸メチル（９．８８ｇ，８．０ｍＬ，６５．６ｍｍｏｌ）
および４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド酸（５．６７ｇ，３０ｍｍｏｌ
）の正味の混合物を１２０℃で４８時間油浴中で加熱した。暗色混合物を室温ま
で冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００
ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させ
るとシロップとなった。そのシロップをアセトンに溶かし、ヘキサンで沈殿させ
た。固体（反応していない４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド酸）を濾過
し、ヘキサンでさらに洗浄した。この溶液を６０℃で真空蒸発させて２−クロロ
アセト酢酸メチルの痕跡を取り除いた。得られた混合物をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製すると中間体３
（２．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ，２５％）が白色の固体として得られた。
【００５９】中間体４
【化１２】 ０℃で乾燥ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２１３ｍｇ，５．６ｍｍ
ｏｌ）の十分に攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の中間体３（１．
６ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間攪
拌した。０℃で水（０．３ｍＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）および水（０
．９ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。沈殿を濾過
し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄した。蒸発後に中
間体４（１．１ｇ，４．３ｍｍｏｌ，７７％）が黄色の固体として得られた。
【００６０】中間体５
【化１３】 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の中間体４（２．５７ｇ，１０ｍｍｏｌ）お
よびＥｔ３Ｎ（２．０２ｇ，２．７８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）攪拌
溶液にＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．８３ｇ，１．２４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）をゆっくり
と添加した。２時間後、０℃でさらにＥｔ３Ｎ（４ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２ Ｃｌ（３．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、ｔｌｃ（ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ１：１）が反応の完了を示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×８０ｍＬ）および水（２×８０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させ、濾過して蒸発させると中間体５（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ，１０
０％）が黄色の固体として得られた。
【００６１】中間体６
【化１４】 乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５７０ｍ
ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃に加熱した。固体Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ
，１．５３ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−クロロアセト酢酸メチル（４５２ｍｇ
，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５５℃で１．５時間攪拌した。次いで反
応物を水（４０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）とで分液した。有機層をさらにブ
ライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させると黄色のオイ
ルとなった。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のこの油の溶液を乾燥トルエン（１０ｍＬ
）中のＮＨ４ＯＡｃ（０．６４ｇ，８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。次い
で反応物を一晩還流した。それを氷／水（６０ｍL）に注ぎ、エーテル（４×３
０ｍL）で抽出した。有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、
濾過して蒸発させると粗生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると中間体６（３２０ｍｇ，１．１２ｍ
ｍｏｌ，３７％）が白色の固体として得られた。
【００６２】中間体７
【化１５】 ０℃で乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３８ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）の十分に攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体６（２８５
ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間攪
拌した。０℃で水（１００μＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ（１００μＬ）および水（３
００μＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。沈殿を濾過
し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄すると中間体７（
２１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，８２％）が白色の固体として得られた。
【００６３】中間体８
【化１６】 乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸（１．２２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶
液を５５℃に加熱した。固体Ｋ２ＣＯ３（６９１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え
、次いで２−クロロアセト酢酸メチル（１．５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え
た。懸濁液を５５℃で１．５時間攪拌した。次いで反応物を水（１５０ｍＬ）と
エーテル（１５０ｍＬ）とで分液した。有機層をさらにブライン（２×１５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させると黄色のオイルとなった。ＡｃＯ
Ｈ（２０ｍＬ）中のこのオイルの溶液を乾燥トルエン（２０ｍＬ）中のＮＨ４Ｏ
Ａｃ（２．１３ｇ，２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。次いで反応物を一晩還
流した。それを氷／水（２００ｍL）に注ぎ、エーテル（４×１００ｍL）で抽出
した。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発
させると粗生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製すると中間体８（７２０ｍｇ，３．１３
ｍｍｏｌ，３２％）が白色の固体として得られた。
【００６４】中間体９
【化１７】 ０℃で乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）の十分に攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体８（４３４
ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間攪
拌した。０℃で水（１００μＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ（１００μＬ）および水（３
００μＬ）をゆっくりと添加することによって反応物をクエンチした。沈殿を濾
過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄すると中間体９
（３４９ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，４６％）が得られた。それをさらに精製する
ことなく使用した。
【００６５】中間体１０
【化１８】 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−オキソペンタン酸エチル（６７０ｍ
ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）チオベンズアミド（６
７７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。室温まで冷却した後、溶液
をＡｃＯＥｔで希釈した。ヘキサンの添加後に沈殿が生じた。それを濾過し、ヘ
キサンで洗浄すると中間体１０（３００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）が白色の固体
として得られた。母液を蒸発させるとシロップとなり、それをフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製するとさらな
る中間体１０（３００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）が得られた。全体の収率は６０
％であった。
【００６６】中間体１１
【化１９】 ０℃で乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３１ｍｇ，０．８ｍｍｏ
ｌ）の十分に攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および乾燥ＣＨ２Ｃｌ ２ （１．５ｍＬ）中の中間体１０（２６４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっ
くりと添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。０℃で水（５０．０μＬ）、
５Ｎ ＮａＯＨ（５０．０μＬ）および水（１５０μＬ）をゆっくりと添加する
ことによって反応をクエンチした。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＣＨ ２ Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄した。蒸発後に中間体１１（１３３ｍｇ，０．４６
ｍｍｏｌ，５７％）が黄色の固体として得られた。
【００６７】中間体１２
【化２０】 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−オキソペンタン酸メチル（８９０
ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）チオベンズアミド（
８２０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。室温まで冷却した後、溶
液をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）およびブライン（
２×５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。黄色の固体
が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
１：１）によって精製すると標題の化合物（１．３２ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１０
０％）が白色の固体として得られた。
【００６８】中間体１３
【化２１】 ０℃で乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）の十分に攪拌した溶液に、乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の中間体１２（６５
９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間
攪拌した。０℃で水（１００．０μＬ）、５Ｎ ＮａＯＨ（１００．０μＬ）お
よび水（３００μＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。
沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＨＦで洗浄した。
蒸発後に標題の化合物が黄色の固体として得られた（４７２ｍｇ，１．６４ｍｍ
ｏｌ，８２％）。
【００６９】中間体１４
【化２２】 アクリル酸メチルおよび４−ブロモ−３−メチルフェノールを一般法４に記載
のＨｅｃｋ条件を用いてカップリングした。粗生成物をアセトン：ヘキサンから
結晶化させると標題の化合物（４０％）が非晶質固体として得られた。
【００７０】中間体１５
【化２３】 Ｐｄ／Ｃ １０％（５００ｍｇ）の存在下、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の中間
体１４（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて５０〜６０ｐｓｉで水素
化した。１５分後、混合物をセライトで濾過し、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄して
蒸発させると、標題の化合物（１．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ，１００％）が無色の
シロップとして得られた。
【００７１】中間体１６
【化２４】 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−メチルアニシジン（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）
、ブロモ酢酸メチル（２．２５ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０４ｇ，２
重量％）、およびＮｅｔ３（２．２５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を１時間還流した。溶
媒を蒸発させた。残った残渣をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すと、標題の化合物（７０％）が黄色のオイルと
して得られた。 NMR (DMSO-d6) δ2.97 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)、3.72 (s, 3H)、4.18 (s, 2H)、
6.68 (d, 2H)、6.85 (d, 2H) MS m/z 210 (M+1)-
【００７２】中間体１７
【化２５】 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体１６（１．９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を０
℃でＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中の１Ｍ ＢＢｒ３にゆっくりと添加した。得ら
れた溶液を低温で２時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５
０ｍＬ）で抽出し、乾燥、蒸発させた。ＭｅＯＨ中のこの残渣および塩化アセチ
ル（１．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流した。溶媒を蒸発させた。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付すと標題の化合物（４５％）が黄色の
オイルとして得られた。 NMR (MeOH-d4) δ3.39 (s, 3H)、3.72 (s, 3H)、4.51 (s, 2H)、6.87 (d, 2H)、
7.48 (d, 2H) MS m/z 196 (M+1)-
【００７３】中間体１８
【化２６】 一般法５に記載のように３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを塩
化ジメチルチオカルバモイルで処理すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃ４：１）後に褐色のオイル（９５％）が得られた。残渣をテトラ
デカン中で還流すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：
１）後に標題の化合物（７７％）が黄色のオイルとして得られた。
【００７４】中間体１９
【化２７】 一般法５に記載のように２−（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸メチルを塩化
ジメチルチオカルバモイルで処理すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ４：１）後に黄色のオイル（８４％）が得られた。そのオイルをテ
トラデカン中で還流すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
４：１）後に標題の化合物（５３％）が黄色のオイルとして得られた。
【００７５】中間体２０
【化２８】 乾燥アセトニトリル（１２５ｍＬ）中のブロモ酢酸メチル（３．８０ｇ，２．
３５ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン（
４．１３ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７．９ｇ，５５ｍｍ
ｏｌ）を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、溶媒
を蒸発させた。残ったシロップをＥｔＯＡｃ（４００ｍL）に再溶解し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨ（３×４００ｍＬ）および水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾
過して蒸発させると純粋な標題の化合物（５．５０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ，９９
％）が白色の固体として得られた。
【００７６】中間体２１
【化２９】 乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の中間体２０（５．３３ｇ，２４ｍｍｏ
ｌ）、ｍＣＰＢＡ（７．２５ｇ，４２ｍｍｏｌ）およびｐ-ＴｓＯＨ（４８０ｍ
ｇ）の溶液を４８時間還流した。反応混合物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）で
希釈し、ＫＩ水溶液（２×２００ｍＬ）、ＮａＨＳＯ３（２×２００ｍＬ）で順
次洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させると標題の化合物（５．０ｇ，２１ｍｍ
ｏｌ，８７％）がシロップとして得られた。
【００７７】中間体２２
【化３０】 乾燥メタノール（１８０ｍＬ）中の中間体２１（４．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）
の溶液をＭｅＯＨ（４０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中のＮａＯＣＨ３０．５Ｎ溶液で
処理した。室温で１時間後、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で中和した。溶媒
を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とで分液
した。有機溶液を分離し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発
させると標題の化合物（３．３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ，８４％）が褐色の固体と
して得られた。
【００７８】中間体２３
【化３１】 一般法５に記載のように４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを塩化ジメチルチ
オカルバモイルで処理すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ４：１）後に黄色の固体（９０％）が得られた。その固体をテトラデカン中で
還流すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）後に標
題の化合物（７４％）が褐色のオイルとして得られた。
【００７９】中間体２４
【化３２】 一般法５に記載のように３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを
塩化ジメチルチオカルバモイルで処理すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ４：１）後に褐色のオイル（９５％）が得られた。その油をテ
トラデカン中で還流すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
４：１）後に標題の化合物（１７％）が黄色のオイルとして得られた。
【００８０】中間体２５
【化３３】 一般法５に記載のうように中間体２２を塩化ジメチルチオカルバモイルで処理
すると暗色のオイル（１００％）が得られた。その暗色の油をテトラデカン中で
還流すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）後に化
合物（４７％）が褐色の固体として得られた。その褐色の固体をＮａＯＭｅ／Ｈ
ＯＭｅで処理すると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１
）後に標題の化合物（３４％）が無色のシロップとして得られた。
【００８１】置換チオベンズアミドの製造のための一般法Ａ トルエン（１００ｍＬ）中のＰ４Ｓ１０（０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣ
Ｏ３（２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約３０分間加熱還流した。置換ベンズア
ミド（１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１時間攪拌した。次いで反応物
を蒸発乾固させ、ブライン（１００ｍL）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して蒸発させると最終生成物が得られ
た。
【００８２】中間体２６
【化３４】 一般法Ａに記載のように標題の化合物を製造すると、オレンジ色の固体が得ら
れた（８８％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋１）
【００８３】中間体２７
【化３５】 一般法Ａに記載のように標題の化合物を製造すると、オレンジ色の固体が得ら
れた（９９％）。 ＭＳ ｍ／ｚ １７１
【００８４】中間体２８
【化３６】 一般法Ａに記載のように標題の化合物を製造すると、オレンジ色の固体が得ら
れた（５８％）。 ＭＳ ｍ／ｚ １５５
【００８５】中間体２９
【化３７】 一般法Ａに記載のように標題の化合物を製造すると、黄色の固体が得られた（
８７％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋１）
【００８６】中間体３０
【化３８】 一般法Ａに記載のように標題の化合物を製造すると、褐色がかったオレンジ色
の固体が得られた（７８％）。 ＭＳ ｍ／ｚ １７３
【００８７】中間体３１
【化３９】 一般法Ａに記載のようにすて標題の化合物を製造すると、黄色の半固体が得ら
れた（５５％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２７３
【００８８】中間体３２
【化４０】 一般法Ａに記載のように標題の化合物を製造すると、黄色の固体が得られた（
５０％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２２３
【００８９】２−置換フェニル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルエ ステルの製造のための一般法Ｂ ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の置換チオベンズアミド（１ｍｍｏｌ）の溶液に２
−クロロアセト酢酸エチル（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩加熱還流
した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。固体をＥｔ２Ｏまたはヘキ
サンから結晶化させると最終生成物が得られる。
【００９０】中間体３３
【化４１】 一般法Ｂに記載のように中間体２６を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（４１％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３２７（Ｍ＋１）
【００９１】中間体３４
【化４２】 一般法Ｂに記載のように中間体２７を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（２９％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２８１
【００９２】中間体３５
【化４３】 一般法Ｂに記載のように中間体２８を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（２５％）。 1H-NMR (CDCl3) δ1.35 (t, 3H)、2.75 (s, 3H)、4.35 (q, 2H)、7.15 (t, 2H)
、7.95 (dd, 2H)。
【００９３】中間体３６
【化４４】 一般法Ｂに記載のように中間体２９を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（４６％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３１５
【００９４】中間体３７
【化４５】 一般法Ｂに記載のように中間体３０を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（４１％）。 1H-NMR (CDCl3) δ1.35 (t, 3H)、2.75 (s, 3H)、4.35 (q, 2H)、7.25 (dd, 1H)
、7.65 (m, 1H)、7.75 (ddd, 1H)。
【００９５】中間体３８
【化４６】 一般法Ｂに記載のように中間体３１を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（５８％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３８３
【００９６】中間体３９
【化４７】 一般法Ｂに記載のように中間体３２を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（５６％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３３３
【００９７】２−置換フェニル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−１，３−チアゾールの 製造のための一般法Ｃ ０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２ｍｍｏｌ）の溶液に２−置
換フェニル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
を添加した。反応物を攪拌する一方で、それを室温まで温める。全出発原料が消
失した後、反応物を注意深く水（５ｍL）に続いて１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で
処理する。混合物をセライトで濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）
で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発させると最終生成物が得ら
れた。
【００９８】中間体４０
【化４８】 一般法Ｃに記載のように中間体３３を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（７５％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２８５（Ｍ＋１）
【００９９】中間体４１
【化４９】 一般法Ｃに記載のように中間体３４を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（８７％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２３９
【０１００】中間体４２
【化５０】 一般法Ｃに記載のように中間体３５を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（８９％）。 1H-NMR (CDCl3) δ1.7 (bs, 1H)、2.35 (s, 3H)、4.75 (s, 2H)、7.05 (t, 2H)
、7.80 (dd, 2H)。
【０１０１】中間体４３
【化５１】 一般法Ｃに記載のように中間体３６を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（５６％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋１）
【０１０２】中間体４４
【化５２】 一般法Ｃに記載のように中間体３７を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（５２％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２４１
【０１０３】中間体４５
【化５３】 一般法Ｃに記載のように中間体３８を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（２７％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３４１
【０１０４】中間体４６
【化５４】 一般法Ｃに記載のように中間体３９を反応させると、標題の化合物が灰白色の
固体として得られた（６３％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２９１
【０１０５】２−置換フェニル−５−クロロメチル−４−メチル−１，３−チアゾールの製造 のための一般法Ｄ ０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−置換フェニル−５−ヒドロキシメ
チル−４−メチル−１，３−チアゾール（１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。２〜４時
間後、反応が完了した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し
て蒸発させると最終生成物が得られる。
【０１０６】中間体４７
【化５５】 一般法Ｄに記載のように中間体４０を反応させると、標題の化合物が白色の固
体として得られた（４０％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３０３中間体４８
【化５６】 一般法Ｄに記載のように中間体４１を反応させると、標題の化合物が白色の固
体として得られた（８０％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（Ｍ＋１）
【０１０７】中間体４９
【化５７】 一般法Ｄに記載のように中間体４２を反応させると、標題の化合物が淡黄色の
固体として得られた（１００％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２４１
【０１０８】中間体５０
【化５８】 一般法Ｄにの記載にように中間体４３を反応させると、標題の化合物が淡黄色
の固体として得られた（７４％）。 1H-NMR (CDCl3) δ2.40 (s, 3H)、4.70 (s, 2H)、7.40 (dd, 1H)、7.60 (dd, 1H
)、7.90 (d, 1H)。
【０１０９】中間体５１
【化５９】 一般法Ｄに記載のように中間体４４を反応させると、標題の化合物が淡黄色の
固体として得られた（８３％）。 1H-NMR (CDCl3) δ2.30 (s, 3H)、4.60 (s, 2H)、7.00 (dd, 1H)、7.40 (m, 1H)
、7.50 (m, 1H)。
【０１１０】中間体５２
【化６０】 一般法Ｄに記載のように中間体４５を反応させると、標題の化合物が淡黄色の
固体として得られた（１００％）。 1H-NMR (CDCl3) δ2.40 (s, 3H)、4.70 (s, 2H)、7.80 (s, 1H)、8.30 (s, 2H)
。
【０１１１】中間体５３
【化６１】 一般法Ｄに記載のように中間体４６を反応させると、標題の化合物が淡黄色の
固体として得られた（１００％）。 1H-NMR (CDCl3) δ2.40 (s, 3H)、4.70 (s, 2H)、7.55-7.75 (m, 3H)。
【０１１２】中間体５４
【化６２】 クロロスルホン酸を０℃に冷却し、次いで１０．０ｇ（０．０５Ｍ）の２−メ
チルフェノキシ酢酸エチルを１０分間にわたって添加した。反応混合物を０〜５
℃で３０分間攪拌し、水浴を外して２時間攪拌を続けた。反応混合物を氷に注ぐ
と白色の固体が生じ、それを氷水で洗浄して高真空下で乾燥させると標題の化合
物が得られた（１２．８４６ｇ，８６％）。
【０１１３】中間体５５
【化６３】 ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド ５０ｍｌのメタノール中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾ
ニトリル（５．２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の溶液に１０ｍｌの水およびＮａＳＨ
ｘＨ２Ｏ（７．７１ｇ，１３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１２時間加
熱した後、溶媒を真空除去し、残渣を水（２００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（
２×１５０ｍｌ）で抽出した。
【０１１４】 有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させると粗残渣が得られ、それ
を４０Ｍシリカカートリッジを用いヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出する
Biotage FlashEluteによって精製すると３．２７ｇ（５３％）の２−フルオロ−
４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド、中間体５５が黄色の固
体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ２２３（Ｍ＋１）
【０１１５】中間体５６
【化６４】 一般法Ｂに記載のように中間体５５を反応させると、標題の化合物が淡黄色の
固体として得られた（７１％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋１）
【０１１６】中間体５７
【化６５】 一般法Ｃに記載のように中間体５６を反応させると、標題の化合物が淡黄色の
固体として得られた（８３％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ２９１（Ｍ＋１）
【０１１７】中間体５８
【化６６】 一般法Ｄに記載のように中間体５７を反応させると、標題の化合物が淡黄色の
固体として得られた（１００％）。 ３：１ヘキサン／酢酸エチルでの出発アルコールのＲｆは０．２５である。 ３：１ヘキサン／酢酸エチルでの塩化物のＲｆは０．７５である。
【０１１８】中間体５９
【化６７】 一般法５に記載のようにシアン化４−ヒドロキシベンジルを塩化ジメチルチオ
カルバモイルで処理すると、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）後に黄色の固
体（７８％）が得られた。その固体をテトラデカン中で還流すると、カラムクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）後に標題の化合物（４０％）が灰白色の固
体として得られた。
【０１１９】中間体６０
【化６８】 一般法５に記載のようにシアン化４−ヒドロキシ−２−メチルベンジルを塩化
ジメチルチオカルバモイルで処理すると、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）
後に黄色の固体（４８％）が得られた。その固体をテトラデカン中で還流すると
、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）後に標題の化合物（６０％）が灰白色の
固体として得られた。
【０１２０】中間体６１
【化６９】 乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体５９（１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＮ
ａＯＨ（０．２ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で５時間加熱した。次いで、中
間体５（１．２５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃でさらに１時
間攪拌し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製すると標題の化合物（７１％）
が黄色の固体として得られた。
【０１２１】中間体６２
【化７０】 一般法１に記載のように中間体４と４−ヒドロキシフェニルアセトニトリルを
カップリングすると、標題の化合物（５６％）が黄色のオイルとして得られた。
中間体６３
【化７１】 一般法１に記載のように中間体４とシアン化４−ヒドロキシベンジルをカップ
リングすると、標題の化合物（３９％）が淡黄色の固体として得られた。
【０１２２】中間体６４
【化７２】 乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体５９（１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＮ
ａＯＨ（０．２ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で５時間加熱した。次いで、中
間体２（１．６５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃でさらに１時
間攪拌し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製すると標題の化合物（７５％）
が黄色のオイルとして得られた。
【０１２３】中間体６５
【化７３】 一般法１に記載のように中間体２とシアン化４−ヒドロキシ−２−メチルベン
ジルとをカップリングすると、標題の化合物（２６％）が黄白色の固体として得
られた。
【０１２４】中間体６６
【化７４】 乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体６０（１．６７ｇ，７．１ｍｍｏｌ）お
よびＮａＯＨ（０．３２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で５時間加熱した
。次いで、中間体２（１．６５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃
でさらに１時間攪拌し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製すると標題の化合
物（２０％）が黄色のオイルとして得られた。
【０１２５】実施例 構造Ａの化合物と構造Ｂの化合物とをMitsunobuカップリングする一般法＃１ ０℃で乾燥ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のＡ（ここで、Ｘ＝Ｏ）（１．０ｍｍｏｌ
）、Ｂ（０．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の十
分に攪拌した溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（１７４ｍｇ
，１５７μｌ，１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで反応物を室温で
４８時間攪拌した。蒸発後に粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製すると所望の生成物が得られた。
【０１２６】Ａと、Ｃのようなハロゲン化アルキルとをカップリングする一般法＃２ 乾燥アセトニトリル（５．０ｍＬ）中のＡ（１．１ｍｍｏｌ）、Ｃ（１．０ｍ
ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機
層を分離し、さらに１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）および水（３×５０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させると最終生成物が得られた。
【０１２７】エステルを加水分解する一般法＃３ ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の対応するエステル（１ｍｍｏｌ）の溶液（ある場合に
は溶解性を助けるためにＭｅＯＨを数滴加えた）を１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２ｍ
Ｌ，２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した（反応が遅いときは５０℃
まで昇温した）。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）で中和し、有機溶
媒を蒸発させると不溶性の生成物を含む水溶液が得られた。不溶物が固体であれ
ば、それを濾過し、乾燥させると最終生成物が得られた。不溶物がオイルであれ
ば、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を分離し、水（２×３
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させると最終生成物が得られた。
【０１２８】Ｈｅｃｋカップリング反応のための一般法＃４ 乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の対応するα，β−不飽和エステル（４４．０ｍｍ
ｏｌ，１．７５当量）、対応するハロフェノール（２５．０ｍｍｏｌ，１．０当
量）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．７６ｇ，２．５ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｐｄ ２ （ｄｂａ）３（０．５７ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，０．０２５当量）およびＥｔ ３ Ｎ（２．７８ｇ，３．８３ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ，１．１当量）の懸濁液を
１１０℃（油浴）で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、それをＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）と２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）とで分液し、セライトで濾過し、さら
にＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、さらに水（２×１００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーおよび／または結晶化によって精製した。
【化７５】
【０１２９】フェノキシエステルをチオフェノキシエステルに変換する一般法＃５ 乾燥ジオキサン（２２．５ｍＬ）中の対応するフェノキシ酸エステル（１５ｍ
ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．０４ｇ，４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチ
ルアミノピリジン（１８４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルチオカル
バモイル（２．２２ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。室温まで冷
却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とで分液した
。有機層を分離し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発さ
せると粗４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニルエステルが得られ、そ
れをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３０】 テトラデカン（４５ｍＬ）中の対応する粗４−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−フェニルエステル（１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１６時間還流した。室温まで
冷却した後、溶媒をデカントし、残ったオイルをヘキサンで数回洗浄した。それ
をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、粗４−ジメチルカ
ルバモイルスルファニル−フェニルエステルが得られた。
【０１３１】 乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の対応する粗４−ジメチルカルバモイルスルファ
ニル−フェニルエステル（５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中の０．５Ｎ Ｎａ
ＯＭｅ（１１ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。室温まで冷却
した後、溶液をさらに精製することなく次の工程に使用するか、または以下のよ
うに精製した：それを１Ｎ ＨＣｌ（５．５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２０
０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させると粗生成物が得られた。混合物をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製するとチオフェノキシエステルが得ら
れた。
【０１３２】４−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニルアセトニトリルとハロゲン化 アルキル（Ｃ）とをカップリングする一般法＃６ 乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の対応する粗４−ジメチルカルバモイルスルファ
ニル−フェニルアセトニトリル（４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（０．２ｇ
，５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流した。次いでハロゲン化アルキ
ルを添加し、得られた混合物を１時間還流し、室温で１８時間攪拌した。減圧下
で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製
するとニトリル誘導体が得られた。
【０１３３】ニトリルをテトラゾールに変換する一般法＃７ トルエン（３０ｍＬ）中の対応するニトリル（１．１４ｇ，３．６ｍｍｏｌ，
１当量）、酸化ジブチルスズ（０．３６ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，０．４当量）お
よびアジ化トリメチルシリル（０．５３ｍｌ，３．９６ｍｍｏｌ，１．１当量）
の混合物を１５０℃（油浴）で４時間一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、メ
タノールでチェースした。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると固体が得られ、
それをフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製
すると最終生成物が得られた。
【０１３４】実施例１
【化７６】 ２−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸メチル 一般法２に記載のように中間体２と４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルをカッ
プリングすると標題の化合物（５２％）が白色の固体として得られた。
【０１３５】実施例２
【化７７】 ２−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸 一般法３に記載のように実施例１を加水分解すると標題の化合物（７４％）が
固体として得られた：融点１４９−１５０℃。 元素分析：C20H16NO3F3Sとしての計算値: C, 58.96; H, 3.96; N, 3.44; S, 7.8
7。 実測値:C, 58.88; H, 4.04; N, 3.37; S, 7.94。
【０１３６】実施例３
【化７８】 ３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸メチル 一般法１に記載のように中間体１と３−（４’−ヒドロキシフェニル）−プロ
パノン酸メチルをカップリングすると標題の化合物（２３％）が得られた。
【０１３７】実施例４
【化７９】 ３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸 一般法３に記載のように実施例３を加水分解すると標題の化合物（７２％）が
固体として得られた：融点１７２−１７４℃。 元素分析：C21H18NO3F3Sとしての計算値: C, 59.85; H, 4.31; N, 3.32。実測値
: C, 59.79; H, 4.38; N, 3.36。
【０１３８】実施例５
【化８０】 ３−［３−メトキシ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸 メチル 一般法１に記載のように中間体１と３−（３’−メトキシ−４’−ヒドロキシ
フェニル）−プロパノン酸メチルをカップリングすると標題の化合物（２２％）
が得られた。
【０１３９】実施例６
【化８１】 ３−［３−メトキシ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸 一般法３に記載のように実施例５を加水分解すると標題の化合物（７３％）が
固体として得られた：融点１５０−１５２℃。 元素分析：C22H20NO4F3Sとしての計算値：C, 58.53; H, 4.47; N, 3.10; S, 7.1
0。 実測値：C, 58.31; H, 4.45; N, 3.07; S, 6.98。
【０１４０】実施例７
【化８２】 ３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸メチル 一般法１に記載のように中間体４と３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロパ
ノン酸メチルをカップリングすると標題の化合物（６０％）が黄色の固体として
得られた。
【０１４１】実施例８
【化８３】 ３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸 一般法３に記載のように実施例７を加水分解した。粗生成物をアセトン：ヘキ
サンから結晶化させると標題の化合物（８５％）が白色の固体として得られた：
融点９８−１００℃。 元素分析：C21H18NO4F3としての計算値：C, 62.22; H, 4.48; N, 3.46。実測値
：C, 62.03; H, 4.51; N, 3.46。
【０１４２】実施例９
【化８４】 ３−［４−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル 一般法１に記載のように中間体１３と３−（４’−ヒドロキシフェニル）−プ
ロパノン酸メチルをカップリングすると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ４：１）後に標題の化合物（２０％）が白色の固体として得られた
。
【０１４３】実施例１０
【化８５】 ３−［４−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１，３−チアゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸 一般法に記載のように実施例９を加水分解すると標題の化合物（４５％）が白
色の固体として得られた：融点１４２−１４７℃。ＨＰＬＣでは３．９４２分に
単一のピークを示した。 質量分析：C22H20NO3F3Sとしての計算値: (M + 1)+: 436.1194。実測値(H. R. M
. S): 436.1173。
【０１４４】実施例１１
【化８６】 ２−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸メチル 一般法１に記載のように中間体４と４−ヒドロキシフェノキシ酢酸メチルをカ
ップリングすると標題の化合物（３３％）が得られた。
【０１４５】実施例１２
【化８７】 ２−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸 一般法３に記載のように実施例１１を加水分解すると標題の化合物（４３％）
が白色の固体として得られた：融点１３６−１３８℃。 元素分析：C20H16NO5F3としての計算値：C, 58.87; H, 3.96; N, 3.44。実測値
：C, 58.88; H, 4.00; N, 3.37。
【０１４６】実施例１３
【化８８】 ３−［４−（２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１，３−チアゾール−５−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチル 一般法１に記載のように中間体１１と３−（４’−ヒドロキシフェニル）−プ
ロパノン酸メチルをカップリングすると、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）後に標題の化合物（４０％）が白色の固体とし
て得られた。
【０１４７】実施例１４
【化８９】 ３−［４−（２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１，３−チアゾール−５−イル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸 一般法３に記載のように実施例１３を加水分解すると標題の化合物（８５％）
が白色の固体として得られた：融点１２８−１３０℃。 元素分析：C22H20NO3F3Sとしての計算値：C, 60.68; H, 4.63; N, 3.22; S, 7.3
6。 実測値：C, 60.56; H, 4.65; N, 3.22; S, 7.28。
【０１４８】実施例１５
【化９０】 ３−［４−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸メチル 一般法１に記載のように中間体７と３−（４’−ヒドロキシフェニル）−プロ
パノエートをカップリングすると、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ２：１）後に標題の化合物（４５％）が無色のオイルとして得られた。
【０１４９】実施例１６
【化９１】 ３−［４−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸 一般法３に記載のように実施例１５を加水分解すると標題の化合物（８２％）
が白色の固体として得られた：融点１３４−１３５℃。 元素分析：C21H18NO4F3としての計算値: C, 62.22; H, 4.48; N, 3.46。実測値
：C, 62.31; H, 4.55; N, 3.41。
【０１５０】実施例１７
【化９２】 （Ｅ）−３−［４−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニ ル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペン酸 メチル 一般法２に記載のように中間体２と４−ヒドロキシ桂皮酸メチルをカップリン
グすると標題の化合物（９２％）が黄色の固体として得られた。
【０１５１】実施例１８
【化９３】 （Ｅ）−３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ ル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペン酸 一般法に記載のように実施例１７を加水分解した。粗生成物をアセトン：水か
ら結晶化させると標題の化合物（８５％）が白色の固体として得られた：融点２
２６−２２８℃。 元素分析：C21H16 NO3F3Sとしての計算値: C, 60.14; H, 3.85; N, 3.34; S, 7.
65。実測値：C, 60.07; H, 3.75; N, 3.39; S, 7.65。
【０１５２】実施例１９
【化９４】 （Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロ メチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］− ２−プロペン酸メチル 一般法２に記載のように中間体２と４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸メチ
ルをカップリングすると標題の化合物（１００％）が黄色の固体として得られた
。
【０１５３】実施例２０
【化９５】 （Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロ メチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］− ２−プロペン酸 一般法３に記載のように実施例１９を加水分解した。粗生成物をアセトン：水
から結晶化させると標題の化合物（６２％）が白色の固体として得られた：融点
２３５−２３７℃。 元素分析：C22H18NO4F3Sとしての計算値: C, 58.79; H, 4.04; N, 3.12; S, 7.1
3。 実測値：C, 59.03; H, 4.09; N, 3.13; S, 7.03。
【０１５４】実施例２１
【化９６】 （Ｅ）−３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ ル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペン 酸メチル 一般法２に記載のように中間体５と４−ヒドロキシ桂皮酸メチルをカップリン
グすると標題の化合物（６０％）が固体として得られた。
【０１５５】実施例２２
【化９７】 （Ｅ）−３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ ル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペン 酸 一般法３に記載のように実施例２１を加水分解すると標題の化合物（９２％）
が白色の固体として得られた：融点１９３℃。ＨＰＬＣでは３．６８９分に単一
のピークを示した。 質量分析：C21H16NO4F3としての計算値: (M + 1)+: 404.1110。実測値(H. R. M.
S): 404.1098。
【０１５６】実施例２３
【化９８】 ３−［３−メトキシ−４−（｛４−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン 酸エチル 一般法２に記載のように中間体５と３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）プロパノン酸エチルをカップリングすると標題の化合物（８９％）がオイ
ルとして得られた。
【０１５７】実施例２４
【化９９】 ３−［３−メトキシ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン 酸 一般法３に記載のように実施例２３を加水分解すると標題の化合物（６７％）
が固体として得られた：融点１６２−１６３℃。 元素分析：C22H20NO5F3としての計算値: C, 60.69; H, 4.63; N, 3.22。実測値
：C, 60.52; H, 4.71; N, 3.21。
【０１５８】実施例２５
【化１００】 ３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸メ チル 一般法２に記載のように中間体２と中間体１５をカップリングすると標題の化
合物（９４％）が褐色のオイルとして得られた。
【０１５９】実施例２６
【化１０１】 ３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸 一般法３に記載のように実施例２５を加水分解した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：
ヘキサンから結晶化させると標題の化合物（４０％）が黄色の固体として得られ
た：融点１４１−１４３℃。 元素分析：C22H20NO3F3Sとしての計算値: C, 60.68; H, 4.63; N, 3.22; S, 7.3
6。 実測値：C, 60.44; H, 4.78; N, 3.17; S, 7.25。
【０１６０】実施例２７
【化１０２】 （Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメ チル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］− ２−プロペン酸メチル 一般法２に記載のように中間体５と中間体１４をカップリングすると標題の化
合物が白色の固体として得られた。融点１２４−１２６℃（７２％）。
【０１６１】実施例２８
【化１０３】 （Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメ チル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］− ２−プロペン酸 一般法に記載のように実施例２７を加水分解すると標題の化合物（９７％）が
白色の固体として得られた：融点１５５−１６５℃。ＨＰＬＣでは３．５７９分
に単一のピークを示した。 質量分析：C22H18NO4F3としての計算値: (M + 1)+: 418.1266。実測値(H. R. M.
S): 418.1278。
【０１６２】実施例２９
【化１０４】 ３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸 メチル 一般法２に記載のように中間体５と中間体１５をカップリングすると標題の化
合物（８０％）がオイルとして得られた。
【０１６３】実施例３０
【化１０５】 ３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸 一般法３に記載のように実施例２９を加水分解した。粗生成物をアセトン：ヘ
キサンから結晶化させると標題の化合物（５０％）が黄色の固体として得られた
：融点１１３−１１５℃。 元素分析：C22H20NO4F3としての計算値: C, 63.00; H, 4.81; N, 3.34。実測値
：C, 63.07; H, 4.83; N, 3.43。
【０１６４】実施例３１
【化１０６】 ２−［４−（２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１，３−チアゾール−５−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸メチル 一般法１に記載のように中間体１１と４−ヒドロキシルフェニル酢酸メチルを
カップリングすると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ４：１）後に標題の化合物（４２％）が白色の固体として得られた。
【０１６５】実施例３２
【化１０７】 ２−［４−（２−｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ −１，３−チアゾール−５−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸 一般法３に記載のように実施例３１を加水分解した。粗生成物をアセトン：水
から結晶化させると標題の化合物（９７％）が白色の固体として得られた：融点
１２８−１３０℃。 元素分析：C21H18NO3F3Sとしての計算値: C, 59.85; H, 4.31; N, 3.32; S, 7.6
1。 実測値：C, 59.92; H, 4.41; N, 3.26; S, 7.52。
【０１６６】実施例３３
【化１０８】 Ｎ−［４−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］−４−メチル−チアゾー ル−５−イルメトキシ）アニリノ］酢酸メチル 一般法２に記載のようにＮ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン酸メチルと
中間体１２をカップリングすると標題の化合物（２５％）が黄色の固体として得
られた。 1H-NMR (アセトン-d6) δ2.32 (s, 3H)、3.53 (s, 3H)、3.75 (s, 2H)、5.08 (s
, 2H)、6.43 (d, 2H)、6.72 (d, 2H)、7.68 (d, 2H)、8.02 (d, 2H)。MS m/z 43
7 (M+1)
【０１６７】実施例３４
【化１０９】 ２−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）アニリノ］酢酸 一般法３に記載のように実施例３３を加水分解すると標題の化合物（２０％）
が黄色の固体として得られた。 1H-NMR (アセトン-d6) δ2.47 (s, 3H)、3.89 (s, 2H)、5.09 (s, 2H)、6.51 (d
, 2H)、6.73 (d, 2H)、7.83 (d, 2H)、8.06 (d, 2H)。MS m/z 437 (M+1)-。
【０１６８】実施例３５
【化１１０】 ２−［３−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸メチル 一般法２に記載のように中間体２と３−クロロ−４−ヒドロキシルフェニル酢
酸メチルをカップリングすると標題の化合物（７０％）が黄色の固体として得ら
れた。
【０１６９】実施例３６
【化１１１】 ２−［３−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸 一般法３に記載のように実施例３５を加水分解すると標題の化合物（９０％）
が白色の固体として得られた：融点１２６−１２７℃。 元素分析：C20H15NO3F3SClとしての計算値: C, 54.37; H, 3.42; N, 3.17。実測
値：C, 54.41; H, 3.41; N, 3.24。
【０１７０】実施例３７
【化１１２】 Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］−４−メチ ル−チアゾール−５−イルメトキシ）アニリノ］酢酸メチル 一般法２に記載のように中間体１７と中間体２をカップリングすると標題の化
合物（３５％）が黄色の固体として得られた。 1H-NMR (アセトン-d6) δ2.46 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)、4.10 (s
, 3H)、5.25 (s, 2H)、6.80 (d, 2H)、6.92 (d, 2H)、7.82 (d, 2H)、8.18 (d,
2H)。 MS m/z 451 (M+1)
【０１７１】実施例３８
【化１１３】 Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］−４−メチ ル−チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル］酢酸 一般法３に記載のように実施例３７を加水分解すると標題の化合物（４５％）
が黄色の固体として得られた：融点１２４−１２６℃。1H-NMR (アセトン-d6)
δ2.47 (s, 3H)、3.09 (s, 3H)、408 (s, 2H)、5.25 (s, 2H)、6.70 (d, 2H)、6
.91 (d, 2H)、7.83 (d, 2H)、8.16 (d, 2H); MS m/z 437 (M+1)-。 この化合物は不安定で通常周囲温度で分解した。
【０１７２】実施例３９
【化１１４】 ２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニ ル］酢酸メチル 乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１８（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およ
びＭｅＯＨ（１．６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）中の０．５Ｎ ＮａＯＭｅの溶液を
７０℃で３時間加熱した。次いで中間体５（１８４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を７０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１）によって精
製すると標題の化合物（３４％）が黄色の固体として得られた。
【０１７３】実施例４０
【化１１５】 ２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニ ル］酢酸 一般法３に記載のように実施例３９を加水分解すると標題の化合物（４６％）
が白色の固体として得られた：融点１５８−１６０℃。 元素分析：C20H15NO3F3SCl 0.20HClとしての計算値: C, 53.48; H, 3.42; N, 3.
12; S, 7.20。実測値：C, 53.55; H, 3.42; N, 3.08; S, 7.17。
【０１７４】実施例４１
【化１１６】 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸メ チル 乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１９（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およ
びＭｅＯＨ中の０．５Ｎ ＮａＯＭｅ（１．６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を
７０℃で３時間加熱した。次いで中間体５（１８４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を７０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１）によって精
製すると標題の化合物（１４％）が黄色の固体として得られた。
【０１７５】実施例４２
【化１１７】 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例４１を加水分解すると標題の化合物（６８％）
が黄色の固体として得られた：融点１３１−１３３℃。 元素分析：C20H16NO4F3Sとしての計算値: C, 56.73; H, 3.81; N, 3.31。実測値
：C, 57.03; H, 4.05; N, 3.28。
【０１７６】実施例４３
【化１１８】 ２−｛［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］スルファニル｝酢酸メ チル 一般法２に記載のように中間体５と２−（４−ヒドロキシフェニルチオ）酢酸
メチルをカップリングすると標題の化合物（６９％）がオイルとして得られた。
【０１７７】実施例４４
【化１１９】 ２−｛［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］スルファニル｝酢酸 一般法３に記載のように実施例４３を加水分解すると粗生成物が得られ、それ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ９：１）によっ
て精製し、次いでエーテルから結晶化させると標題の化合物（５０％）が白色の
固体として得られた：融点１３８−１４０℃。ＨＰＬＣでは３．５８０分に単一
のピークを示した。 質量分析：C20H16NO4F3Sとしての計算値: (M + 1)+: 424.0830。実測値(H. R. M
. S): 424.0821。
【０１７８】実施例４５
【化１２０】 ２−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸メチ ル 一般法１に記載のように中間体５と中間体２２をカップリングすると標題の化
合物（７０％）が褐色のオイルとして得られた。
【０１７９】実施例４６
【化１２１】 ２−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸 一般法３に記載のように中間体４５を加水分解した。粗生成物をＭｅＯＨ：水
から結晶化させると標題の化合物（９０％）が黄色の固体として得られた：融点
１３６−１３７℃。 元素分析：C21H18NO5F3としての計算値: C, 59.86; H, 4.31; N, 3.32。実測値
：C, 59.77; H, 4.45; N, 3.32.)
【０１８０】実施例４７
【化１２２】 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル］酢酸メチル 乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２３（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およ
びＭｅＯＨ中の０．５Ｎ ＮａＯＭｅ（１．６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を
７０℃で３時間加熱した。次いで中間体２（１８４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を７０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１）によって精
製すると標題の化合物（３６％）が黄色の固体として得られた。
【０１８１】実施例４８
【化１２３】 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル］酢酸 一般法３に記載のように実施例４７を加水分解すると標題の化合物（７８％）
が白色の固体として得られた：融点２０２−２０３℃。 元素分析：C20H16NO2F3S2 0.85 HClとしての計算値: C, 52.86; H, 3.74; N, 3.
08。 実測値：C, 52.85; H, 3.93; N, 3.11。
【０１８２】実施例４９
【化１２４】 ２−［３−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸メチル 一般法２に記載のように中間体５と３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸
メチルをカップリングすると標題の化合物（６５％）が黄色の固体として得られ
た。
【０１８３】実施例５０
【化１２５】 ２−［３−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸 一般法３に記載のように実施例４９を加水分解すると標題の化合物（７３％）
が白色の固体として得られた：融点１８９−１９１℃。 元素分析：C20H15NO4F3Cl 1.0HClとしての計算値: C, 51.96; H, 3.49; N, 3.03
。 実測値：C, 51.67; H, 3.65; N, 3.03。
【０１８４】実施例５１
【化１２６】 ２−｛３−メトキシ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニ ル｝酢酸メチル 乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２４（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およ
びＭｅＯＨ中の０．５Ｎ ＮａＯＭｅ（１．６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を
７０℃で３時間加熱した。次いで中間体２（１８４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を７０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精
製すると標題の化合物（３２％）が黄色の固体として得られた。
【０１８５】実施例５２
【化１２７】 ２−｛３−メトキシ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニ ル｝酢酸 一般法３に記載のように実施例５１を加水分解すると標題の化合物（２１％）
が白色の固体として得られた：融点１８１−１８２℃。 元素分析：C21H18 NO3F3S2 0.25 HClとしての計算値: C, 54.52; H, 3.98; N, 3
.03。 実測値：C, 54.53; H, 4.23; N, 2.79。
【０１８６】実施例５３
【化１２８】 ２−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸メチル 一般法２に記載のように中間体２と中間体２２をカップリングすると標題の化
合物（７４％）が黄色の固体として得られた。
【０１８７】実施例５４
【化１２９】 ２−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸 一般法３に記載のように実施例５３を加水分解すると標題の化合物（６４％）
が黄色の固体として得られた：融点１７４−１７６℃。 元素分析：C21H18NO4F3Sとしての計算値: C, 57.66; H, 4.15; N, 3.20; S, 7.3
3。 実測値：C, 57.67; H, 4.18; N, 3.15; S, 7.30。
【０１８８】実施例５５
【化１３０】 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸メチ ル 乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２３（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およ
びＭｅＯＨ中の０．５Ｎ ＮａＯＭｅ（１．６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を
７０℃で３時間加熱した。次いで中間体５（１８４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を７０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精
製すると標題の化合物（１０％）が黄色の固体として得られた。
【０１８９】実施例５６
【化１３１】 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸 一般法３に記載のように実施例５５を加水分解すると標題の化合物（９２％）
が白色の固体として得られた：融点１３５−１３６℃。 元素分析：C20H16NO3F3S 0.50 HClとしての計算値: C, 56.44; H, 3.91; N, 3.2
9。 実測値：C, 56.14; H, 3.85; N, 3.10。
【０１９０】実施例５７
【化１３２】 （Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメ チル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２ −プロペン酸メチル 一般法２に記載のように中間体２と中間体１４をカップリングすると標題の化
合物（１００％）が褐色の固体として得られた。
【０１９１】実施例５８
【化１３３】 （Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメ チル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２ −プロペン酸 一般法３に記載のように実施例５７を加水分解した。粗生成物をＥｔＯＡｃ：
ヘキサンから結晶化させると標題の化合物（２５％）が白色の固体として得られ
た：融点２００−２０３℃。 元素分析：C22H18NO3F3Sとしての計算値: C, 60.96; H, 4.19; N, 3.23。実測値
：C, 60.74; H, 4.23; N, 3.20。
【０１９２】実施例５９
【化１３４】 ２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル ｝酢酸メチル 乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１８（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およ
びＭｅＯＨ中の０．５Ｎ ＮａＯＭｅ（１．６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を
７０℃で３時間加熱した。次いで中間体２（１８４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を７０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９：１）によって精
製すると標題の化合物（５４％）が黄色の固体として得られた。
【０１９３】実施例６０
【化１３５】 ２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル ｝酢酸 一般法に記載のように実施例５９を加水分解した。粗生成物をアセトン：ヘキ
サンから結晶化させると標題の化合物（９６％）が白色の固体として得られた。
元素分析：C20H15NO2F3S2Clとしての計算値: C, 52.46; H, 3.30; N, 3.06; Cl,
7.74; S, 14.01。実測値：C, 52.44; H, 3.35; N, 3.01; Cl, 7.83; S, 13.88
。
【０１９４】実施例６１
【化１３６】 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸メチ ル 乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１９（２００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およ
びＭｅＯＨ中の０．５Ｎ ＮａＯＭｅ（１．６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を
７０℃で３時間加熱した。次いで中間体２（１８４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を
加え、反応物を７０℃でさらに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精
製すると標題の化合物（１５％）が黄色の固体として得られた。
【０１９５】実施例６２
【化１３７】 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］− １，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例６１を加水分解した。粗生成物をアセトン：ヘ
キサンから結晶化させると標題の化合物（５０％）が黄色の固体として得られた
：融点１９０℃。 元素分析：C20H16NO3F3S2としての計算値: C, 54.66; H, 3.67; N, 3.19; S, 14
.59。 実測値：C, 54.45; H, 3.71; N, 3.02; S, 14.83。
【０１９６】実施例６３
【化１３８】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノ キシ｝酢酸メチル 一般法２に記載のように中間体５と中間体２５をカップリングすると標題の化
合物（８５％）が褐色の固体として得られた。
【０１９７】実施例６４
【化１３９】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノ キシ｝酢酸メチル 一般法３に記載のように実施例６３を加水分解した。粗生成物をＭｅＯＨ：水
から結晶化させると標題の化合物（６７％）が白色の固体として得られた：融点
１５６−１５７℃。 元素分析：C21H18NO4F3Sとしての計算値: C, 57.66; H, 4.15; N, 3.20; S, 7.3
3。 実測値：C, 57.47; H, 4.14; N, 3.13; S, 7.26。
【０１９８】実施例６５
【化１４０】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキ シ｝酢酸メチル 一般法２に記載のように中間体２と中間体２５をカップリングすると標題の化
合物（８７％）が褐色の固体として得られた。
【０１９９】実施例６６
【化１４１】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキ シ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例６５を加水分解した。粗生成物をＭｅＯＨ：水
から結晶化させると標題の化合物（６０％）が黄色の固体として得られた：融点
１３９−１４１℃。 元素分析：C21H18NO3F3S2としての計算値: C, 55.62; H, 4.00; N, 3.09; S, 14
.14。 実測値：C, 55.52; H, 4.11; N, 3.13; S, 14.29。
【０２００】 実施例６６の製法の別法実施例６７
【化１４２】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキ シ｝酢酸 中間体５４（４．６８ｍｇ，１６ｍＭ）を９．６ｇのスズ粉末とともにエタノ
ール（２０ｍＬ）およびジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で還流した。３時間
後、反応混合物を氷およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に注いで濾過した。相を
分離し、水層を２×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させると３．５ｇ（９７％）が得られた。この
物質は容易にジスルフィドを形成するのでそのまま用いた。中間体２（４．０ｇ
，１４．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．１ｇ，３１．０ｍＭ）を含む
アセトニトリル（５０ｍＬ）にこれを溶解し、１時間攪拌した後、エーテル（２
００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＮａＯＨ
０．１Ｎ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発さ
せると粗生成物（６．５７ｇ）が得られ、それをヘキサン：エーテル（１：１）
でスラリーにし、濾過すると標題の化合物が得られた（５．０ｇ，７４％）。こ
の物質を上記のように加水分解した（実施例６５を得るため）。
【０２０１】実施例６８
【化１４３】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−ブロモフェニル］−１， ３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチル 実施例６７に記載のように中間体４７と中間体５４をカップリングした。粗生
成物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）でクロマトグラフィーに付す
と標題の化合物（６１％）が透明なオイルとして得られた。 1H-NMR (CDCl3) δ1.45 (t, 3H)、2.35 (s, 3H)、2.45 (s, 3H)、4.30 (s, 2H)
、4.45 (q, 2H)、4.80 (s, 2H)、6.75 (d, 1H)、7.30 (dd, 1H)、7.40 (d, 1H)
、7.75 (d, 2H)、7.95 (d, 2H)。
【０２０２】実施例６９
【化１４４】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−ブロモフェニル］−１， ３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例６８を加水分解した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２ ／ＭｅＯＨ（８５：１５）でクロマトグラフィーに付すと標題の化合物（５９％
）が白色の固体として得られた：融点＞２５０℃。 ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋１）
【０２０３】実施例７０
【化１４５】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−クロロフェニル］−１， ３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチル 実施例６７に記載のように中間体４８と中間体５４をカップリングした。粗生
成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）でクロマトグラフィーに付すと
標題の化合物（５３％）が透明なオイルとして得られ、これを放置すると固化し
た。 1H-NMR (CDCl3) δ1.15 (t, 3H)、2.00 (s, 3H)、2.10 (s, 3H)、3.90 (s, 2H)
、4.05 (q, 2H)、4.45 (s, 2H)、6.45 (d, 1H)、6.95 (dd, 1H)、7.00 (d, 1H)
、7.20 (d, 2H)、7.65 (d, 2H)。 MS m/z 447
【０２０４】実施例７１
【化１４６】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−クロロフェニル］−１， ３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例７０を加水分解した。粗生成物をアセトニトリ
ルから結晶化させると標題の化合物（７３％）が淡黄色の固体として得られた：
融点１０９℃。 ＭＳ ｍ／ｚ ４２０
【０２０５】実施例７２
【化１４７】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−フルオロフェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチル 実施例６７に記載のように中間体４９と中間体５４をカップリングした。粗生
成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００％）でクロマトグラフィーに付すと標題の化合物（
７２％）が透明なオイルとして得られ、これは放置すると固化した。 1H-NMR (CDCl3) 1.45 (t, 3H)、2.35 (s, 3H)、2.45 (s, 3H)、4.25 (s, 2H)、4
.35 (q, 2H)、4.80 (s, 2H)、6.75 (d, 1H)、7.30 (m, 3H)、7.40 (d, 1H)、8.0
5 (m, 2H)。 MS m/z 431
【０２０６】実施例７３
【化１４８】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−フルオロフェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例７２を加水分解すると標題の化合物（７３％）
が黄色の泡沫として得られた：融点４５−４６℃。 元素分析：C20H18FNO3S2としての計算値: C, 59.53; H, 4.50; N, 3.47; S, 15.
89。 実測値：C, 59.67; H, 5.11; N, 3.38; S, 15.96。 MS m/z 404 (M+1)
【０２０７】実施例７４
【化１４９】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジクロロフェニル］ −１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エ チル 実施例６７に記載のように中間体５０と中間体５４をカップリングした。粗生
成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００％）でクロマトグラフィーに付すと標題の化合物（
４９％）が透明なオイルとして得られ、これは放置すると固化した。 1H-NMR (CDCl3) δ1.25 (t, 3H)、2.10 (s, 3H)、2.20 (s, 3H)、4.05 (s, 2H)
、4.15 (q, 2H)、4.55 (s, 2H)、6.50 (d, 1H)、7.05 (dd, 1H)、7.15 (d, 1H)
、7.40 (d, 1H)、7.60 (dd, 1H)、7.90 (d, 1H)。
【０２０８】実施例７５
【化１５０】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジクロロフェニル］ −１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例７４を加水分解した。粗生成物をエーテルから
沈殿させると標題の化合物（７５％）が白色の固体として得られた：融点１４３
℃。 元素分析：C20H17Cl2NO3S20.2H2Oとしての計算値: C, 52.03; H, 3.75; N, 3.03
; S, 13.89。実測値：C, 52.00; H, 3.321; N, 2.96; S, 12.76。
【０２０９】実施例７６
【化１５１】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジフルオロフェニル ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸 エチル 実施例６７に記載のように中間体５１と中間体５４をカップリングした。粗生
成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８／２）でクロマトグラフィーに付すと標題の化
合物（７９％）が黄色の固体として得られた。 1H-NMR (CDCl3) δ1.05 (t, 3H)、1.95 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)、3.85 (s, 2H)
、4.05 (q, 2H)、4.40 (s, 2H)、6.40 (d, 1H)、6.85-7.05 (m, 3H)、7.35 (m,
1H)、7.55 (m, 1H)。 MS m/z 449
【０２１０】実施例７７
【化１５２】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジフルオロフェニル ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例７６を加水分解した。粗生成物をアセトニトリ
ルから結晶化させると標題の化合物（７７％）が黄色の固体として得られた：融
点１１９℃。 MS m/z 422 (M+1)
【０２１１】実施例７８
【化１５３】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］ フェノキシ｝酢酸エチル 実施例６７に記載のように中間体５２と中間体５４をカップリングした。粗生
成物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８／２）でクロマトグラフィーに付すと標
題の化合物（７０％）が透明なオイルとして得られ、これは放置すると固化した
。 1H-NMR (CDCl3) δ1.20 (t, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.20 (s, 3H)、4.05 (s, 2H)
、4.15 (q, 2H)、4.55 (s, 2H)、6.50 (d, 1H)、7.05 (dd, 1H)、7.10 (d, 1H)
、7.80 (s, 1H)、8.20 (s, 2H)。
【０２１２】実施例７９
【化１５４】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］ フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例７８を加水分解した。粗生成物をエーテルから
沈殿させると標題の化合物（８９％）が白色の固体として得られた：融点１７８
℃。 元素分析：C22H17F6NO3S2としての計算値: C, 50.67; H, 3.29; N, 2.69; S, 12
.30。 実測値：C, 50.88; H, 3.68; N, 2.64; S, 10.40。
【０２１３】実施例８０
【化１５５】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリフ ルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファ ニル］フェノキシ｝酢酸エチル 実施例６７に記載のように中間体５３と中間体５４をカップリングした。粗生
成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００％）でクロマトグラフィーに付すと標題の化合物（
５０％）が透明なオイルとして得られ、これは放置すると固化した。 1H-NMR (CDCl3) δ1.20 (t, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.20 (s, 3H)、4.05 (s, 2H)
、4.15 (q, 2H)、4.55 (s, 2H)、6.55 (d, 1H)、7.05 (dd, 1H)、7.15 (d, 1H)
、7.55 (t, 1H)、7.65 (m, 2H)。 MS m/z 500 (M+1)
【０２１４】実施例８１
【化１５６】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリフ ルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファ ニル］フェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例８０を加水分解した。粗生成物をエーテルから
沈殿させると標題の化合物（８１％）が黄色の泡沫として得られた：融点＜５０
℃。 元素分析：C21H17F4NO3S2としての計算値: C, 53.50; H, 3.63; N, 2.97; S, 13
.60。 実測値：C53.86; H, 3.63; N, 2.87; S, 13.82。 MS m/z 472 (M+1)
【０２１５】実施例８２
【化１５７】 ｛４−［（｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４ −メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチ ルフェノキシ｝酢酸エチル 一般法２に記載のように中間体５８と中間体２５をカップリングすると標題の
化合物が黄色のオイルとして得られた（１００％）。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９９（Ｍ＋１）
【０２１６】実施例８３
【化１５８】 ｛４−［（｛２−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４ −メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］−２−メチ ルフェノキシ｝酢酸 一般法３に記載のように実施例８２を加水分解すると標題の化合物が白色の固
体として得られた（９％）。 MS m/z 471 (M+1) 1H NMR (CD3OD) δ= 2.19 (s, CH3)、2.22 (s, CH3)、4.24 (s, CH2)、4.70 (s,
CH2)、6.75 (d, 1Harom) 7.21 (m, 2Harom)、7.65 (m, 2Harom)、8.35 (t, 1Ha
rom)
【０２１７】実施例８４
【化１５９】 ５−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシメチル］−２Ｈ−テトラ ゾール 一般法に記載のように中間体６２を酸化ジブチルスズおよびトリメチルシリル
アジドと反応させると標題の化合物（４０．６％）が白色の固体として得られた
：融点１５６℃。
【０２１８】実施例８５
【化１６０】 ５−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール 一般法に記載のように中間体６３を酸化ジブチルスズおよびトリメチルシリル
アジドと反応させると標題の化合物（７３％）が白色の固体として得られた：融
点２０８℃。
【０２１９】実施例８６
【化１６１】 ５−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾー ル 一般法＃７に記載のように中間体６１を酸化ジブチルスズおよびトリメチルシ
リルアジドと反応させると標題の化合物（８７％）が白色の固体として得られた
：融点２１４℃。
【０２２０】実施例８７
【化１６２】 ５−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１ ，３−チアゾール−５−イル｝スルファニル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール 一般法＃７に記載のように中間体６４を酸化ジブチルスズおよびトリメチルシ
リルアジドと反応させると標題の化合物（８０％）が白色の固体として得られた
：融点１７７℃。
【０２２１】実施例８８
【化１６３】 ５−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）ベンジル］−２Ｈ−テト ラゾール 一般法＃７に記載のように中間体６５を酸化ジブチルスズおよびトリメチルシ
リルアジドと反応させると標題の化合物（４４％）が白色の固体として得られた
：融点１６５℃。
【０２２２】実施例８９
【化１６４】 ５−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フ ェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝スルファニル）ベンジル］−２Ｈ− テトラゾール 一般法＃７に記載のように中間体６２を酸化ジブチルスズおよびトリメチルシ
リルアジドと反応させると標題の化合物（５％）が白色の固体として得られた：
融点２４８℃。
【０２２３】結合アッセイ シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（ＳＰＡ）を用い、化合物をｈ
ＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδとの結合能力に関して試験した。Ｐ
ＰＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は大腸菌(E. coli)でポリＨｉｓタグが
付いた融合タンパク質として発現し、精製された。次ぎにこのＬＢＤをビオチン
で標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズに固定化した。
次ぎにこれらのビーズを一定量の適当な放射性リガンド（ＰＰＡＲγには３Ｈ−
ＢＲＬ４９６５３、ｈＰＰＡＲαには２−（４−（２−（２，３−ジトリチオ−
１−ヘプチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）エチル）フェノ
キシ）−２−メチルブタノン酸（ＷＯ／００８００２に記載）、またＰＰＡＲδ
にはＧＷ２４３３（このリガンドの構造および合成についてはBrown, P. J et a
l. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918を参照））および種々の濃度の試験化合物と
ともにインキュベーションし、平衡に達した後にビーズに結合した放射活性をシ
ンチレーションカウンターで測定した。非特異的な結合の量は対応する非標識リ
ガンド５０μＭを含有する対照ウェルによって評価され、これを各データ点から
差し引いた。各試験化合物について、リガンド濃度に対する結合した放射性リガ
ンドのＣＰＭをプロットし、単純競合結合を推定するデータの非線形最小二乗近
似から見掛けのＫi値を求めた。このアッセイの詳細は他でも報告されている（B
lanchard, S. G. et al. Development of a Scintillation Proximity Assay fo
r Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain
. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119参照）。
【０２２４】 見掛けのｐＫｉ値は上記の酸の例では総て＞６．５であった（ｐＫｉ値は、方
程式Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［Ｌ］／Ｋｄ（ここで、ＩＣ５０は放射性リガンドの
特異的結合を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度であり、［Ｌ］は用い
た放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは受容体における放射性リガンドに対する
解離定数である）に従って見掛けのＫｉ値に達するために必要な試験化合物の濃
度の−ｌｏｇである）。カルボン酸（例えば実施例６１）のエステル前駆体のｐ
Ｋｉは６．５未満であったが、これらのエステルは、おそらくそのアッセイ条件
下で有効な酸に加水分解されることから、以下に記載の一時的トランスフェクシ
ョンアッセイにおいて有効であった。
【０２２５】トランスフェクションアッセイ 化合物をＣＶ−１細胞で一時的トランスフェクションアッセイにおいてＰＰＡ
Ｒサブタイプを活性化する能力に関して機能的能力でスクリーニングした（トラ
ンスフェクションアッセイ）。同一の標的遺伝子に対する受容体サブタイプの相
対的転写活性を比較できるようにし、さらに内因性の受容体の活性化が得られた
翻訳物を複雑にしないようにするため、これまでに確立されているキメラ受容体
系を用いた。例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Simth-Oliver, T. A.; W
ikison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolid
inedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated
receptor γ (PPARγ), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6参照。ネズミお
よびヒトＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδに対するリガンド結合ドメ
インをそれぞれ酵母転写因子ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメインと融合させた。ＣＶ
−１細胞を、分泌性胎盤アルカリ性ホスファターゼ（ＳＰＡＰ）およびβ−ガラ
クトシダーゼの発現を駆動するＧＡＬ４ ＤＮＡ結合部位５コピーを含むリポー
ター構築物とともにそれぞれのＰＰＡＲキメラの発現ベクターで一時的にトラン
スフェクトした。１６時間後、培地を１０％脱脂ウシ胎児血清および適当な濃度
の試験化合物を添加したＤＭＥ培地に取り換えた。さらに２４時間後、細胞抽出
物を調製し、アルカリ性ホスファターゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性をアッ
セイした。アルカリ性ホスファターゼ活性は、β−ガラクトシダーゼ活性を内部
標準として、トランスフェクション効率に関して補正した（例えば、Kliewer, S
. A. et al., Cell 83, 813-819 (1995)参照）。ｈＰＰＡＲγアッセイではロシ
グリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）を陽性対照として用いた。ｈＰＰＡＲαおよび
ｈＰＰＡＲδアッセイの陽性対照は２［４−（２−（３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−へプチウレイド）エチル）−フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
とした。なおこれはBrown, Peter J. et al., Synthesis Issue 7, 778-782 (1997)または特許公報ＷＯ９７３６５７
９に記載のようにして製造できる。 上記酸の例は総て、１０−７Ｍ以下の濃度で陽性対照に対して少なくとも５０
％のｈＰＰＡＲδの活性化を示した。上記酸の例の大部分はｈＰＰＡＲαおよび
ｈＰＰＡＲγよりもｈＰＰＡＲδに少なくとも１０倍選択性があった。
【０２２６】in vivoによる評価 in vivo試験は約６０日齢のｄｂ／ｄｂマウスで行った。５ｍｌ／ｋｇ，ｂ.ｉ
．ｄ．量で７日間の経口胃管栄養で投与するビヒクルまたは化合物に動物を無作
為化した。処理７日後、動物をイソフルオランガスで麻酔し、血清グルコース、
トリグリセリド、総コレステロールおよびＨＤＬコレステロール、ならびに非エ
ステル化遊離脂肪酸濃度の分析のために心臓穿刺によって放血した。 実施例６６の化合物はアカゲザルモデルで調べた。肥満症のアカゲザルにおけ
る６ヶ月の用量上昇試験では、各用量（２８日間０．１、０．３、１および３ｍ
ｇ／ｋｇｂｉｄ）でＨＤＬｃが上昇した。ＨＤＬｃは各々サルで３ｍｇ／ｋｇの
用量で４０％を超えて高まった。リポタンパク質粒子組成のＮＭＲ分析では、Ｌ
ＤＬｃ粒子のより小さいもの、より大きなものへＬＤＬｃ組成が移行しているこ
とが示された。血清ＴＧ濃度は各々のサルで３０％を超えて低下していた。空腹
時インスリンは各々サルで２０％を超えて低下していた。血清フィブリノーゲン
濃度は１０〜２０％低下しており、用量０．３および１ｍｇ／ｋｇでピーク活性
が見られた。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月１５日（２００１．６．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 ＸはＣＯＯＨ（もしくはその加水分解可能なエステル）またはテトラゾール基
を表し； Ｘ１はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、Ｓ、結合（すなわち存在しない）、ＣＨ２または
ＣＨを表し（ここで、点線はＸ１がＣＨであるとき、示された結合が二重結合で
あることを示す）； Ｘ２はＯ、Ｓを表し； Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンを表し； ｎは１または２であり； ＹおよびＺの一方はＮであって、他方はＳまたはＯであり； ｙは１または２を表し； Ｒ３はそれぞれ独立にＣＦ３またはハロゲンを表す｝。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/12 9/12 25/00 25/00 Ｃ０７Ｄ 277/24 Ｃ０７Ｄ 277/24 277/26 277/26 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エスター、ユー‐ジュアン、チャウ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、スミスクライン、 ビーチャム、コーポレーション内 (72)発明者 カート、デイル、ハフナー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、スミスクライン、 ビーチャム、コーポレーション内 (72)発明者 ミラード、ハースト、ランバート、ザ、サ ード アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、スミスクライン、 ビーチャム、コーポレーション内 (72)発明者 パトリック、リード、マロニー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、スミスクライン、 ビーチャム、コーポレーション内 (72)発明者 マイケル、ローレンス、シエラ フランス国レ、ジュリ、アブニュ、ド、ケ ベック、25、ゾーヌ、アンデュストリエ ル、ド、クルタブフ、ラボラトワール、グ ラクソスミスクライン、サントル、ド、ル シェルシュ内 (72)発明者 ダニエル、デビッド、スターンバック アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、スミスクライン、 ビーチャム、コーポレーション内 (72)発明者 マーコス、ルイス、シュナイドマン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、ダー ハム、グレーフィールド、ブールバード、 5222 (72)発明者 ティモシー、マーク、ウィルソン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、スミスクライン、 ビーチャム、コーポレーション内 (72)発明者 ワーキアング、エリック、ズー アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ、スミスクライン、 ビーチャム、コーポレーション内 (72)発明者 フランソワーズ、ジャンヌ、ジェリベール フランス国レ、ジュリ、アブニュ、ド、ケ ベック、25、ゾーヌ、アンデュストリエ ル、ド、クルタブフ、ラボラトワール、グ ラクソスミスクライン、サントル、ド、ル シェルシュ内 Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD04 AD16 AD17 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA08 BB01 BC01 4C063 AA01 BB08 CC52 CC62 DD47 EE01 4C086 AA02 AA03 BC69 BC82 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA70 ZC21 ZC33 ZC35

Claims (50)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物 【化１】 ｛式中、 ＸはＣＯＯＨ（もしくはその加水分解可能なエステル）またはテトラゾール基
    を表し； Ｘ１はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、Ｓ、結合（すなわち存在しない）、ＣＨ２または
    ＣＨを表し（ここで、点線はＸ１がＣＨであるとき、示された結合が二重結合で
    あることを示す）； Ｘ２はＯ、Ｓを表し； Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンを表し； ｎは１または２であり； ＹおよびＺの一方はＮであって、他方はＳまたはＯであり； ｙは０、１、２、３、４、５を表し； Ｒ３はそれぞれ独立にＣＦ３またはハロゲンを表す｝。
  2. 【請求項２】 ｈＰＰＡＲδアゴニストである、式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】 選択的ｈＰＰＡＲδアゴニストである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＣＯＯＨである、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘ１がＯ、Ｓを表すか、または存在しない、請求項１、２、３または４のいず
    れか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘ１がＯを表す、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘ２がＳを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１がＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ２がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＺがＮを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ＹがＳを表す、請求項１〜１０に記載のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｎが１を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ｙが１または２を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ｙが２を表す、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ３置換基の一方がハロゲンである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ３置換基の一方がハロゲンであって、他方がＣＦ３である、請求項１５に記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ｙが１を表す、請求項１３に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ３置換基がパラ位にある、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ３がＣＦ３である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 式（II）の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および加水分
    解可能なエステル 【化２】 ｛式中、 Ｘ１はＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、Ｓ、結合（すなわち存在しない）、ＣＨ２または
    ＣＨを表し（ここで、点線はＸ１がＣＨであるとき、示された結合が二重結合で
    あることを示す）； Ｘ２はＯまたはＳであり； Ｒ１はＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンであり； Ｒ２は独立にＨ、ＯＣＨ３またはハロゲンであり； ｎは１または２であり； ＹおよびＺの一方はＮであって、他方はＳまたはＯであり； Ｒ３はＨ、ＣＦ３またはハロゲンである｝。
  21. 【請求項２１】 ２−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸、 ３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
    、 ３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン
    酸、 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸、 ２−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸、 ３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
    １，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸、 （Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロ
    メチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］
    −２−プロペン酸、 ３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
    １，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸メチル ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝酢酸、 ２−（｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
    ］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニル｝スル
    ファニル）酢酸、 ２−［メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）アニリノ］酢酸、 ２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
    ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェ
    ニル｝酢酸、 ２−［２−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸、 ２−［３−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸、 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸
    、 （Ｅ）−３−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェ
    ニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−２−プロペ
    ン酸、 ２−［４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−
    １，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸、 ２−［３−フルオロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
    ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸、 ２−［３−クロロ−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸メチ
    ル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−ブロモフェニル］−１
    ，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−ブロモフェニル］−１
    ，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチル
    、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−クロロフェニル］−１
    ，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−クロロフェニル］−１
    ，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチル
    、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−フルオロフェニル］−
    １，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−フルオロフェニル］−
    １，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸エチ
    ル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジフルオロフェニ
    ル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢
    酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジフルオロフェニ
    ル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢
    酸エチル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジクロロフェニル
    ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸
    、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，４−ジクロロフェニル
    ］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸
    エチル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，５−ビス（トリフルオ
    ロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル
    ］フェノキシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３，５−ビス（トリフルオ
    ロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル
    ］フェノキシ｝酢酸エチル、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルフ
    ァニル］フェノキシ｝酢酸エチル から選択される化合物。
  22. 【請求項２２】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
    ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノ
    キシ｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
    ）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェ
    ノキシ｝酢酸、 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸メ
    チル、 ２−｛４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］
    −１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノキシ｝酢酸、 （Ｅ）−３−［２−メチル−４−（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロ
    メチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メトキシ）フェニル］−
    ２−プロペン酸、 ２−｛３−クロロ−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
    ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェニ
    ル｝酢酸、 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［３−フルオロ−４−（トリ
    フルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルフ
    ァニル］フェノキシ｝酢酸 から選択される化合物。
  23. 【請求項２３】 ２−｛２−メチル−４−［（｛４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル
    ）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝メチル）スルファニル］フェノ
    キシ｝酢酸。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜２３のいずれか一項の化合物を含んでなる、医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 医薬上許容される賦形剤または担体をさらに含んでなる、請求項２４に記載の
    医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 治療に用いられる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ｈＰＰＡＲδにより媒介される疾病または病状を予防または治療する薬剤の製
    造のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  28. 【請求項２８】 ｈＰＰＡＲδにより媒介される疾病または病状が異脂肪血症、Ｘ症候群、心不
    全、高コレステロール血症、心血管疾患、２型真性糖尿病、１型糖尿病、インス
    リン抵抗性、高脂血症、肥満症、食欲不振大食症、および神経性食欲不振症であ
    る、請求項２７に記載の使用。
  29. 【請求項２９】 治療上有効な量の、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を投与する
    ことを含んでなる、ｈＰＰＡＲδにより媒介される疾病または病状の治療法。
  30. 【請求項３０】 ｈＰＰＡＲδにより媒介される疾病または病状が低脂血症、Ｘ症候群、心不全
    、高コレステロール血症、心血管疾患、２型真性糖尿病、１型糖尿病、インスリ
    ン抵抗性、高脂血症、肥満症、食欲不振大食症、および神経性食欲不振症である
    、請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 治療上有効な量のｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、患者において
    トリグリセリドを低下させる方法。
  32. 【請求項３２】 トリグリセリドの低下を必要とする患者においてトリグリセリドを低下させる
    薬剤の製造のためのｈＰＰＡＲδアゴニストの使用。
  33. 【請求項３３】 ｈＰＰＡＲδアゴニストが選択的アゴニストである、請求項３２に記載の使用
    、または請求項３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 アゴニストが請求項１〜２３に記載の化合物である、請求項３３に記載の使用
    または方法。
  35. 【請求項３５】 治療量のｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、患者において２型糖尿
    病を治療する、インスリン抵抗性を軽減する、または血圧を低下させる方法。
  36. 【請求項３６】 ２型糖尿病の治療、インスリン抵抗性の軽減、または血圧の低下を必要とする
    患者において２型糖尿病を治療する、インスリン抵抗性を軽減する、または血圧
    を低下させる薬剤の製造のためのｈＰＰＡＲδアゴニストの使用。
  37. 【請求項３７】 ｈＰＰＡＲδアゴニストが選択的アゴニストである、請求項３６に記載の使用
    、または請求項３５に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 アゴニストが請求項１〜２３に記載の化合物である、請求項３７に記載の使用
    または方法。
  39. 【請求項３９】 治療量のｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、患者においてフィブロ
    ゲン濃度を低下させる方法。
  40. 【請求項４０】 フィブロゲン濃度の低下を必要とする患者においてフィブロゲン濃度を低下さ
    せる薬剤の製造のためのｈＰＰＡＲδアゴニストの使用。
  41. 【請求項４１】 ｈＰＰＡＲδアゴニストが選択的アゴニストである、請求項４０に記載の使用
    、または請求項３９に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 アゴニストが請求項１〜２３に記載の化合物である、請求項４１に記載の使用
    または方法。
  43. 【請求項４３】 治療量のｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、患者においてＬＤＬｃ
    を低下させる方法。
  44. 【請求項４４】 ＬＤＬｃの低下を必要とする患者においてＬＤＬｃを低下させる薬剤の製造の
    ためのｈＰＰＡＲδアゴニストの使用。
  45. 【請求項４５】 ｈＰＰＡＲδアゴニストが選択的アゴニストである、請求項４４に記載の使用
    、または請求項４３に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 アゴニストが請求項１〜２３に記載の化合物である、請求項４５に記載の使用
    または方法。
  47. 【請求項４７】 治療量のｈＰＰＡＲδアゴニストの投与を含んでなる、患者においてＬＤＬ粒
    子の大きさを低密度から正常密度に移行する方法。
  48. 【請求項４８】 ＬＤＬ粒子の大きさを低密度から正常密度に移行することを必要とする患者に
    おいてＬＤＬ粒子の大きさを低密度から正常密度に移行する薬剤の製造のための
    ｈＰＰＡＲδアゴニストの使用。
  49. 【請求項４９】 ｈＰＰＡＲδアゴニストが選択的アゴニストである、請求項４８に記載の使用
    、または請求項４７に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 アゴニストが請求項１〜２３に記載の化合物である、請求項４９に記載の使用
    または方法。
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