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JP2003507412A - 多孔性粒子を形成するための単純アミノ酸の使用 - Google Patents

多孔性粒子を形成するための単純アミノ酸の使用

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JP2003507412A
JP2003507412A JP2001518031A JP2001518031A JP2003507412A JP 2003507412 A JP2003507412 A JP 2003507412A JP 2001518031 A JP2001518031 A JP 2001518031A JP 2001518031 A JP2001518031 A JP 2001518031A JP 2003507412 A JP2003507412 A JP 2003507412A
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particle
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therapeutic
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アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 ０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する粒子は、疎水性アミノ酸またはその塩と、治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらのいずれかの組合せとを含む。好ましい粒子は、リン脂質を含み、約５から約３０ミクロンのメジアン幾何学直径および約１から約５ミクロンの空気力学的直径を有する。粒子は、噴霧乾燥により形成されえ、肺系への送達に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、その教示全体が参照により本明細書に組み込まれる、１９９９年８
月２５日に提出された米国特許願第０９／３８２，９５９号の一部継続出願であ
る。
【０００２】 発明の背景 治療薬を気道に送達するためのエーロゾルは、例えば、Ａｄｊｅｉ，Ａ．とＧ
ａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，７：５６５〜５６９（１９９０）；並
びにＺａｎｅｎ，Ｐ．とＬａｍｍ，Ｊ．−Ｗ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１
１４：１１１〜１１５（１９９５）に述べられている。気道は、中咽頭と喉頭と
を含む上気道と、その後に気管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下
気道とを包含する。上気道および下気道は、誘導気道と呼ばれる。その後、末端
細気管支は、最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る呼吸細気管支に分
かれる。Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、６：２７３〜３１３（１９９０）
におけるＧｏｎｄａ，Ｉ．「気道への治療および診断薬の送達のためのエーロゾ
ル（Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐ
ｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ）」。深肺または肺胞は、全身薬物送達のための吸
入治療エーロゾルの主要標的である。
【０００３】 吸入エーロゾルは、喘息および嚢胞性線維症などの局所肺疾患の治療のために
使用されており（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，
１４０：１３１７〜１３２４（１９８９））、ペプチドおよび蛋白質の全身送達
の潜在的可能性も有している（ＰａｔｔｏｎおよびＰｌａｔｚ，Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１７９〜１９６（１９
９２））。しかし、肺薬物送達戦略は、高分子の送達に関する多くの難点も存在
している；該難点としては、エーロゾル適用の際の蛋白質の変性、咽頭腔におけ
る吸入薬剤の過度の損失（しばしば８０％を超える）、沈着部位の制御が困難で
あること、呼吸パターンの変動性による治療結果の再現性の欠如、潜在的に局所
毒性作用をもたらす可能性がある、薬剤の迅速すぎる吸収が頻繁に起こること、
肺マクロファージによる食作用などが挙げられる。
【０００４】 吸入治療の効率を改善するための治療用エーロゾル吸入器の設計に多大の努力
が払われている。Ｔｉｍｓｉｎａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０１：１〜
１３（１９９５）；並びにＴａｎｓｅｙ，ＩＰ．，Ｓｐｒａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ
．Ｍａｒｋｅｔ，４：２６〜２９（１９９４）。また、特に、吸入治療の効率を
大きく低下させる現象である粒子凝集を回避する必要性に関して、乾燥粉末エー
ロゾル表面テクスチャーの設計にも関心が払われている。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ
．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．およびＮｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏ
ｌ Ｓｃｉ．，２７：７６９〜７８３（１９９６）。大きい粒子径の乾燥粉末製
剤（「ＤＰＦ」）は、低い凝集性（Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｙ ５８：１〜１０（１９８９）９、容易なエーロゾル化、および
潜在的に低い食作用などの流動特性を改善している。Ｒｕｄｔ，Ｓ．とＲ．Ｈ．
Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２２：２６３〜２
７２（１９９２）；Ｔａｂａｔａ，Ｙ．とＩｋａｄａ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａ
ｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２２：８３７〜８５８（１９８８）。吸入治療用の乾燥粉末
エーロゾルは、一般に、主として５μｍ未満の範囲の平均幾何学直径で製造され
る。Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｄ．，Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ，３：１０１〜１０５（１９９２）；並びにＧｏｎｄａ，Ｉ．「
エーロゾル送達における物理−化学的原理（Ｐｈｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ａｅｒｏｓｏｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」Ｔｏｐ
ｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１よ
り、Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．とＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編集、Ｍｅｄｐｈａｒ
ｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｐ．
９５〜１１５，１９９２。大きな「担体」粒子（薬剤を含まない）は、治療用エ
ーロゾルと共に同時送達され、数ある恩恵の中でも特に、効率的なエーロゾル適
用を実現するのを助ける。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．
とＮｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２７：７６９〜７８
３（１９９６）。
【０００５】 ヒトの肺は、数分から数時間の期間にわたって、加水分解によって開裂される
沈着したエーロゾルを除去することまたは速やかに分解することができる。上気
道においては、線毛上皮が、粒子を気道から口腔へと一掃する「粘膜毛様体エス
カレーター」に寄与する。Ｐａｖｉａ，Ｄ．「肺粘膜毛様体クリアランス（Ｌｕ
ｎｇ Ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ）」Ａｅｒｏｓｏｌｓ ａ
ｎｄ ｔｈｅ Ｌｕｎｇより、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｗ．とＰａｖｉａ，Ｄ．編集、Ｂ
ｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８４。Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｍ．
Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４０：１３１７〜１３２４（１９８９）。
深肺では、肺胞マクロファージが粒子の沈着後すぐにそれらを貪食することがで
きる。Ｗａｒｈｅｉｔ，Ｍ．Ｂ．およびＨａｒｔｓｋｙ，Ｍ．Ａ．，Ｍｉｃｒｏ
ｓｃｏｐｙ Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．，２６：４１２〜４２２（１９９３）；Ｔｈｅ
Ｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｓ．Ｍ．Ｒｅｉｃ
ｈａｒｄおよびＪ．Ｆｉｌｋｉｎｓ編集、Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ
．３１５〜３２７，１９８５におけるＢｒａｉｎ，Ｊ．Ｄ．，「肺マクロファー
ジの生理学と病態生理学（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍａｃｒｏｐｈｇｅｓ）；Ｄｏｒｒ
ｉｅｓ，Ａ．Ｍ．とＶａｌｂｅｒｇ，Ｐ．Ａ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉ
ｓｅａｓｅ １４６：８３１〜８３７（１９９１）；並びにＧｅｈｒ，Ｐ．，Ｍ
ｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｒｅｓ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，２６：４２３〜４３６（１
９９３）。粒子直径が３μｍを超えると、マクロファージによる食作用は、次第
に低下する。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ７：６１
〜６６（１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐ
ｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４８〜７５０（１９６１）；並
びにＲｕｄｔ，Ｓ．とＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２
２：２６３〜２７２（１９９２）。しかし、粒子径が大きくなると、咽頭あるい
は鼻領域における過度の沈着のために粒子（標準的な質量密度を有する）が気道
と細葉に入る確率も低下することが見出されている。Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．，Ｊ．
Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，１７：８１１〜８２５（１９８６）。
【０００６】 局所および全身吸入療法は、しばしば治療薬の比較的緩徐な制御放出によって
恩恵を得ることができる。Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１，Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎとＫ．Ｋ．Ｍ
ｉｄｈａ編集、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
Ｐｕｈｌｉｓｈｅｒｓ，ｐ．９５〜１１７（１９９２）におけるＧｏｎｄａ，
Ｉ．「エーロゾル送達における物理化学的原理（Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」。
治療用エーロゾルからの緩徐な放出は、投与薬剤が気道または細葉に滞留する時
間を延長させ得、血流中に薬剤が発現する割合を低下させることができる。また
、投与頻度を低減することにより患者のコンプライアンスが上昇する。Ｌａｎｇ
ｅｒ，Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７〜１５３３（１９９０）；並び
にＣｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕ
ｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ、６：２７３〜３１３（１９９０）におけ
るＧｏｎｄａ，Ｉ．「気道への治療および診断薬の送達のためのエーロゾル（Ａ
ｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ）」。
【０００７】 肺への制御放出薬物送達は、多くの薬剤の摂取方法を単純化しうる。Ｇｏｎｄ
ａ，Ｉ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，５：１〜９（１９９０）；並
びにＺｅｎｇ，Ｘ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１２４：１４９〜１６４（
１９９５）。肺薬物送達は、自主投与が簡単であり、肺が薬剤吸収のための大き
な粘膜表面を提供し、吸収された薬剤の一次通過肝作用がなく、経口経路に比べ
て酵素活性とｐＨが仲介する薬剤分解が少ないため、経口、経皮および非経口投
与に対する魅力的な代替策である。高分子などの多くの分子の比較的高い生体利
用性が吸入を通して達成しうる。Ｗａｌｌ，Ｄ．Ａ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ，２：１〜２０（１９９５）；Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．とＰｌａｔｚ，Ｒ．，Ａ
ｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，８：１７９〜１９６（１９９２）；並びに
Ｂｙｒｏｎ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｌ．Ｒｅｖ．，５：１０７〜１３
２（１９９０）。その結果として、いくつかの治療薬のエーロゾル製剤が肺への
送達のために現在使用されているか若しくは試験中である。Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．
Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２８：７９〜８５（１９
９４）；Ｄａｍｍｓ，Ｂ．とＢａｉｎｓ，Ｗ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ（１９９６）；Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，
１２（９）：１３４３〜１３４９（１９９５）；並びにＫｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ
．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１３（１）：８０〜８３（１９９６）。
【０００８】 現在、吸入によって投与されている薬剤は、主として液体エーロゾル製剤であ
る。しかしながら、多くの薬剤と賦形剤、特に、蛋白質、ペプチド（Ｌｉｕ，Ｒ
．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，３７：１７７〜１８４（１９９
１））およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）などの生分解性担
体は、長期間の水性環境においては不安定である。このことは、液体製剤として
の保存に問題を生じる可能性がある。さらに、液体製剤のエーロゾル適用の際に
蛋白質の変性が起こりうる。Ｍｕｍｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒ
ｅｓ．，１１：１２〜２０（１９９４）。これらのことおよびその他の制限を考
慮して、乾燥粉末製剤（ＤＰＦ）は、肺送達用のエーロゾル製剤として関心を集
めつつある。Ｄａｍｍｓ，Ｂ．およびＷ．Ｂａｉｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９６）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍ．
Ｒｅｓ．，１３（１）：８０〜８３（１９９６）；並びにＴｉｍｓｉｎａ，Ｍ．
ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０１：１〜１３（１９９４）。しかし、ＤＰ
Ｆの不利な点は、超微粒子の粉末は、通常、流動性およびエーロゾル適用特性が
低いため、口腔と咽喉での沈着を免れた吸入エーロゾルの分画である、エーロゾ
ルの呼吸用分画が比較的少ない。Ｇｏｎｄａ，Ｉ．，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１より、Ｄ．Ｃｒｏｍｍ
ｅｌｉｎおよびＫ．Ｍｉｄｈａ編集、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｍｅｄｐｈａｒｍ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐ．９５〜１１７（１９９２）
。多くのエーロゾルについての主たる懸念は、疎水性、静電性および毛管相互作
用などの粒子−粒子間相互作用によって引き起こされる粒子の凝集である。
【０００９】 局所または全身送達のいずれかのための、治療薬の短期および長期放出の両方
のための有効な乾燥粉末吸入療法は、最小限の凝集を示す粉末および薬剤が有効
に送達されるまで肺の自然のクリアランス機序を回避する手段または一時中止さ
せる手段が必要である。
【００１０】 乾燥粉末肺送達のための１つの製剤は、吸入器を作動したときの担体からの活
性粒子の分離に関連する。混合の必要性から、これらの粉末の調製は、数多くの
ステップを伴なう。さらに、これらの粉末の送達方法は、いくつかの不利な点を
伴なう。例えば、担体からの活性粒子の放出が非効率的である。さらに、担体は
、活性粒子よりも有意に高い容積を占め、そのため、高い薬剤用量を実現するこ
とが困難である。その上、大きなラクトース粒子は、咽喉の背部に衝撃を与えて
咳を引き起こすことがある。
【００１１】 したがって、上述した問題を最小限に抑えるまたは排除する、吸入に適した乾
燥粉末が求められている。
【００１２】 発明の要旨 本発明は、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する粒子に関する。前記
粒子は、アミノ酸またはその塩を含む。１つの態様では、当該粒子は、治療薬、
予防薬もしくは診断薬またはそれらの組合せを含む。別の態様では、粒子は、リ
ン脂質を含む。さらに別の態様では、粒子は、約５μｍから約３０μｍのメジア
ン幾何学直径を持つ。さらなる態様では、粒子は、約１から約５ミクロンの空気
力学的直径を持つ。
【００１３】 また、本発明は、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する粒子の製造方
法に関する。前記方法は、治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらの組合せ
とアミノ酸またはその塩とを含む混合物を形成し、該混合物を噴霧乾燥して約０
．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する粒子を生成することを含む。本発明の
１つの態様では、混合物は、リン脂質を含む。他の態様では、前記混合物は、有
機溶媒または有機−水性共溶媒を含む。
【００１４】 さらに、本発明は、肺系への薬物送達方法に関する。前記方法は、治療、予防
または診断を必要とする患者の気道に、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を
有する粒子の有効量を投与することを含む。粒子は、治療薬、予防薬もしくは診
断薬またはそれらの組合せとアミノ酸またはその塩とを含む。１つの態様では、
粒子は、リン脂質を含む。別の態様では、呼吸器系への送達は、深肺への送達を
含む。本発明のさらに別の態様では、呼吸器系への送達は、中心気道への送達を
含む。本発明のさらなる態様では、呼吸器系への送達は、上気道への送達を含む
。
【００１５】 また、本発明は、肺系への薬物送達のための組成物に関する。前記組成物は、
治療薬、予防薬もしくは診断薬とアミノ酸またはその塩とを取り込んだ、約０．
４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する粒子を含む。
【００１６】 好ましいアミノ酸は、疎水性アミノ酸を含む。その例としては、限定されない
が、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリンおよびフェニルアラニンなどが
挙げられる。使用できる他のアミノ酸は、粒子を生成するために用いる溶媒系に
不溶性のアミノ酸である。
【００１７】 好ましいリン脂質としては、限定されないが、ホスファチジン酸、ホスファチ
ジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルグリセロー
ル類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルイノシトール類およびそれらの
組合せが挙げられる。
【００１８】 本発明は、いくつかの利点を有する。例えば、本発明の粒子は、患者の呼吸器
系に投与される量で非毒性であると予想されるアミノ酸が取り込まれる。さらに
、アミノ酸は、比較的安価で、それ故全体的な粒子製造コストを低下させる。さ
らに、本発明は、持続放出特性および改善された製剤性を付与することができる
。吸入器の作動時に担体から活性粒子が放出される方法とは対照的に、本発明の
粒子全体が肺系の所望する部位に達する。薬剤をより高用量かつより高い効率で
送達することができる。咽喉の背部での粒子物質の停滞が回避される。粒子の生
成方法は、放出や溶媒回収の問題を提起しない、簡単で安価な溶媒を使用して実
施できる。前記方法は、クラス３またはそれ以上の溶媒の使用を可能にする。さ
らに、前記方法は、吸入器作動時に、担体から活性粒子を放出する粉末を生成す
るために用いる方法よりも少ない工程段階しか必要としない。
【００１９】 発明の詳細な説明 本発明の特徴とその他の詳細を、本発明のステップとしてまたは本発明の部分
の組合せとして、より詳しく説明し、特許請求の範囲に示す。本発明の態様は、
本発明の例示として示すものであり、限定としてではないことは明白であろう。
本発明の本質的な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく様々な態様におい
て使用できるであろう。
【００２０】 本発明は、アミノ酸またはその塩を含む約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度
を有する粒子およびかかる粒子の製造方法を対象とする。また、本発明は、患者
の肺系への前記粒子の送達方法を対象とする。
【００２１】 好ましい態様では、アミノ酸は、疎水性である。適切な疎水性アミノ酸として
は、天然疎水性アミノ酸および非天然疎水性アミノ酸が挙げられる。非天然アミ
ノ酸としては、例えば、ＤおよびＬ立体配置のβ−アミノ酸が挙げられ、疎水性
アミノ酸のラセミ混合物が使用されうる。また、適切な疎水性アミノ酸としては
、アミノ酸誘導体または類似体をも挙げられる。本明細書で使用するとき、アミ
ノ酸類似体としては、下記式：−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−、［式中、Ｒは、脂肪族
基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基
であり、Ｒは、天然に生じるアミノ酸の側鎖に対応しない］を有するＤまたはＬ
立体配置のアミノ酸が挙げられる。本明細書で使用するとき、脂肪族基としては
、完全に飽和しており、窒素、酸素または硫黄などの１個または２個のヘテロ原
子を含む；および／または１個またはそれ以上の不飽和単位を含むものである、
直鎖、分枝または環状Ｃ１‐Ｃ８炭化水素が挙げられる。芳香族基としては、フ
ェニルおよびナフチルなどの炭素環式芳香族基、並びにイミダゾリル、インドリ
ル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、ピラニル、オキサゾリル、ベン
ゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびアクリジンチ
ルなどの複素環式芳香族基が挙げられる。
【００２２】 脂肪族、芳香族またはベンジル基上の適切な置換基としては、−ＯＨ、ハロゲ
ン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−Ｏ（脂肪族、置換脂肪族、ベンジル
、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−ＣＮ、−ＮＯ2 、−ＣＯ
ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル
基、アリール基または置換アリール基）、−Ｎ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベン
ジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）2 、−ＣＯＯ（脂
肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換ア
リール基）、−ＣＯＮＨ2 、−ＣＯＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基
、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、−ＳＨ、−Ｓ （脂肪
族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族
基）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2 が挙げられる。また、置換ベンジル基
または芳香族基は、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有しうる。また、
置換脂肪族基は、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置
換基として有しうる。置換脂肪族、置換芳香族または置換ベンジル基は、１個ま
たはそれ以上の置換基を有しうる。アミノ酸置換基を修飾することは、例えば、
親水性である天然アミノ酸の脂質親和性または疎水性を高めることができる。
【００２３】 多くの適切なアミノ酸、アミノ酸類似体およびその塩が商業的に入手されうる
。その他のものは、当該技術分野において公知の方法によって合成されうる。合
成手法は、例えば、ＧｒｅｅｎとＷｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）
」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５および７章、１９９１に述
べられている。
【００２４】 疎水性は、一般に、非極性溶媒と水との間でのアミノ酸の分配に関して定義さ
れる。疎水性アミノ酸は、非極性溶媒に選択性を示す酸である。アミノ酸の相対
的疎水性は、疎水性スケールで表わすことができ、グリシンは、０．５の値を持
つ。かかるスケールでは、水に選択性を有するアミノ酸は、０．５より低い数値
を有し、非極性溶媒に選択性を有するアミノ酸は、０．５より大きい数値を有す
る。本明細書で使用するとき、疎水性アミノ酸の語は、疎水性スケールで０．５
またはそれ以上の数値を有する、すなわち、少なくともグリシンに等しい、非極
性酸中に分配する傾向を持つアミノ酸を指す。
【００２５】 使用できるアミノ酸の例としては、限定されないが、グリシン、プロリン、ア
ラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン、イソロイシン
、フェニルアラニン、トリプトファンなどが挙げられる。好ましい疎水性アミノ
酸としては、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニンお
よびグリシンが挙げられる。疎水性アミノ酸の組合せも使用されうる。さらに、
疎水性と親水性（水に選択的に分配する）アミノ酸の組合せも、全体としての組
合せが疎水性である場合には、使用されうる。
【００２６】 本発明の好ましい態様では、アミノ酸は、例えば、７０：３０（ｖｏｌ／ｖｏ
ｌ）のエタノール：水共溶媒のような使用する溶媒系に不溶性である。
【００２７】 アミノ酸は、少なくとも１０重量％の量で本発明の粒子中に存在しうる。好ま
しくは、アミノ酸は、約２０から約８０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる
。疎水性アミノ酸の塩は、少なくとも１０重量％の量で本発明の粒子中に存在し
うる。好ましくは、アミノ酸の塩は、約２０から約８０重量％の範囲の量で粒子
中に存在しうる。
【００２８】 治療薬、予防薬または診断薬の例としては、治療、予防または診断作用を持つ
合成無機および有機化合物、蛋白質、ペプチド、ポリペプチド、多糖類および他
の糖類、脂質、並びにＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列などが挙げられる。核酸配列
としては、遺伝子、相補的ＤＮＡまたはＲＮＡに結合して転写を阻害するアンチ
センス分子、およびリボザイムなどが挙げられる。取り込む対象となる作用物質
は、血管作用性薬剤、神経作用性薬剤、ホルモン、抗凝固薬、免疫調節薬、細胞
毒性薬剤、予防薬、抗生物質、抗ウイルス薬、アンチセンス、抗原および抗体な
どの種々の生物活性を有しうる。一部の場合には、蛋白質は、さもなければ適切
な応答を誘発するために注入によって投与しなければならないであろう抗体また
は抗原であってもよい。幅広い分子量を有する化合物を、例えば、１モル当り１
００〜５００，０００グラムまたはそれ以上を被包することができる。
【００２９】 前記粒子は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫または嚢胞性線維症
の治療のための薬剤などの肺の内部への局所送達のための治療薬、または全身治
療のための治療薬を含みうる。例えば、嚢胞性線維症などの疾患の治療のための
遺伝子を、喘息のためのβ作用物質ステロイド、抗コリン作動性薬剤およびロイ
コトリエン修飾因子と同じように、投与することができる。他の特異的治療薬剤
としては、限定されないが、ヒト成長ホルモン、インスリン、カルシトニン、ゴ
ナドトロピン放出ホルモン（「ＬＨＲＨ」）、顆粒球コロニー刺激因子（［「Ｇ
−ＣＳＦ」］、上皮小体ホルモン関連ペプチド、ソマトスタチン、テストステロ
ン、プロゲステロン、エストラジオール、ニコチン、フェンタニール、ノルエチ
ステロン、クロニジン、スコポラミン、サリチル酸塩、クロモリンナトリウム、
サルメテロール、ホルメテロール、アルブテロールおよびＶａｌｉｕｍが挙げら
れる。
【００３０】 様々な診断薬のいずれかを粒子内に組み込むことができ、かかる粒子は、患者
に投与された後組み込まれた薬剤を局所的または全身的に送達することができる
。生体適合性または薬理学的に許容されるガスを、当業者に既知のテクノロジー
を用いて粒子内に組み込むか若しくは粒子の孔に捕獲することができる。ガスと
いう用語は、画像化が実施される温度でガスであるかまたはガスを生成すること
ができる化合物を指す。１つの実施態様では、粒子のまわりにガス不透過性バリ
アを形成することによって粒子中のガスの貯留を改善する。そのようなバリアは
当業者には周知である。
【００３１】 診断薬としてはまた、限定されないが、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、コ
ンピュータ連動断層撮影法（ＣＡＴ）、シングルフォトンエミッションコンピュ
ータ断層撮影法、Ｘ線、Ｘ線透視および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）において使用
される市販の薬剤を含む結像剤が挙げられる。
【００３２】 ＭＲＩにおける造影剤として使用するための適当な物質の例としては、限定さ
れないが、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）およびガドペントテー
トジメグルミン(gadopentotate dimeglumin) のような現在市販されているガド
リニウムキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムが挙
げられる。
【００３３】 ＣＡＴおよびＸ線のために有用な物質の例としては、ジアトリゾエートおよび
イオタラメートに代表されるイオン性モノマー、イオパミドール、イソヘキソー
ル(isohexol)およびイオベルソル(ioversol)のような非イオン性モノマー、イオ
トロール(iotrol)およびイオジキサノール(iodixanol) のような非イオン性ダイ
マー、およびイオン性ダイマー、例えばイオキサグレートなどの、静脈内投与の
ためのヨウ素ベースの物質が挙げられる。
【００３４】 本発明の粒子はまた、錠剤製剤の前駆物質でありうる。
【００３５】 好ましくは、治療薬、予防薬、診断薬またはそれらの組合せは、約１重量％未
満から約９０重量％までの範囲の量で噴霧乾燥粒子中に存在しうる。
【００３６】 本発明のもう１つの実施態様では、粒子は、本明細書でホスホグリセリドとも
称されるリン脂質を含む。好ましい実施態様では、リン脂質は肺に対して内因性
である。もう１つの好ましい実施態様では、リン脂質としては、数ある中でも特
に、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールア
ミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類、ホスファチ
ジルイノシトール類およびそれらの組合せが挙げられる。リン脂質の特定例とし
ては、限定されないが、ホスファチジルコリン類、ジパルミトイルホスファチジ
ルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰ
ＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホ
スファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはそれらのいずれかの組合せが挙げ
られる。
【００３７】 リン脂質は約０から約９０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。好ましく
は、約１０から約６０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。
【００３８】 リン脂質を含む粒子を調製し、投与する適当な方法は、Ｈａｎｅｓらに１９９
９年１月５日に交付された米国特許第５，８５５，９１３号およびＥｄｗａｒｄ
ｓらに１９９９年１１月１６日に交付された米国特許第５，９８５，３０９号に
述べられている。両特許の教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる
。
【００３９】 本発明のさらにもう１つの実施態様では、粒子は、限定されないが、上述した
リン脂質のような界面活性剤を含む。例えば、ヘキサデカノール；ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）のような脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウ
リルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸のような界面活性脂肪酸；グリコ
コール酸塩；サーファクチン(surfactin) ；ポロキソマー(poloxomer) ；トリオ
レイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ８５）のようなソルビタン脂肪酸エステル；チロ
キサポールのような他の界面活性剤も使用できる。
【００４０】 本明細書で使用するとき、「界面活性剤」の語は、水と有機ポリマー液の間の
界面、水／空気界面または有機溶媒／空気界面のような２つの不混和相の間の界
面に選択的に吸着する(absorbs) いずれの薬剤をも指す。界面活性剤は一般に親
水性部分と親油性部分を持つので、ミクロ粒子に吸着(absorbing) したとき、同
様に被覆した粒子を誘引しない外部環境に対してそれらの部分を提示する傾向が
あり、それによって粒子の凝集を低下させる。界面活性剤はまた、治療薬または
診断薬の吸収を促進し、薬剤のバイオアベイラビリティーを高めることができる
。
【００４１】 界面活性剤は約０から約９０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。好まし
くは、約１０から約６０重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。
【００４２】 本発明の好ましい実施態様は、粒子は、治療薬、予防薬もしくは診断薬または
それらの組合せと、疎水性アミノ酸またはその塩と、リン脂質とを含む。
【００４３】 本発明の１つの実施態様では、粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組
合せは、治療、予防または診断上の役割を持ちうる。例えば、本発明の粒子は界
面活性剤を患者の肺に送達するために使用できる。これは、内因性肺界面活性剤
を補足するまたは置換する必要がある医学適応症、例えば小児呼吸窮迫症候群(i
nfant respiratory distress syndrome)の症例において特に有用である。
【００４４】 本発明の粒子は所望する薬剤放出特性を持つことができる。１つの実施態様で
は、粒子は、その転移温度に従って選択される１つまたはそれ以上のリン脂質を
含む。例えば、患者の体温よりも高い相転移温度を持つリン脂質またはリン脂質
の組合せを含む粒子を投与することにより、治療薬、予防薬または診断薬の放出
を緩徐化することができる。他方で、低い転移温度を持つリン脂質を粒子中に含
むことによって速やかな放出が得られる。制御された放出特性を持つ粒子および
生物活性剤の放出を調節する方法は、１９９９年８月２５日に提出された米国特
許仮出願第６０／１５０，７４２号、および「乾燥粉末製剤からの放出の調節（
Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｆｒｏｍ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅ
ｒ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」と題する、代理人ドケット番号２６８５．１
０１２−００１号の下に本願と同時に提出された米国特許願の中に述べられてお
り、両特許願の内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】 粒子、特に制御された放出または除放性特性を持つ粒子はまた、他の物質も含
みうる。例えば、粒子は、生体適合性の、好ましくは生分解性のポリマー、コポ
リマーまたは混合物を含みうる。そのようなポリマーは、例えばＥｄｗａｒｄｓ
らに１９９９年２月２３日に交付された米国特許第５，８７４，０６４号に述べ
られており、その教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。好まし
いポリマーは、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度、約５μｍから約３０μｍ
の平均直径、および約１から５ミクロン、好ましくは約１から約３ミクロンの空
気力学的直径を持つ、空気力学的に軽い粒子を形成することができるものである
。ポリマーは、ｉ）送達される薬剤と、該薬剤の安定化と送達時の活性の保持を
提供するポリマーとの間の相互作用；ｉｉ）ポリマーの分解速度、そしてそれに
よる薬物放出プロフィールの速度；ｉｉｉ）化学修飾を通しての表面特性と標的
能力；およびｉｖ）粒子の多孔度を含む粒子の種々の特性を、至適化するように
作製することができる。
【００４６】 ポリ無水物のような表面腐食性ポリマーを粒子形成のために使用することがで
きる。例えば、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサンアンヒドリド］
（ＰＣＰＨ）のようなポリ無水物が使用できる。適切な生分解性ポリ無水物は米
国特許第４，８５７，３１１号に述べられている。
【００４７】 もう１つの実施態様では、ポリ（ヒドロキシ酸）を含むポリエステルに基づく
もののようなバルク腐食性ポリマーが使用できる。例えば、ポリグリコール酸（
ＰＧＡ）、ポリアクチン酸（ＰＬＡ）またはそれらのコポリマーが、粒子を形成
するために使用できる。ポリエステルは、またアミノ酸のような荷電基または官
能基化できる基を有していてもよい。好ましい実施態様では、制御放出特性を備
えた粒子は、ＤＰＰＣのようなリン脂質を組み込んだポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）およ
び／またはポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）から形成
できる。
【００４８】 さらなる他のポリマーとしては、限定されないが、ポリアミド、ポリカーボネ
ート、ポリエチレンなどのポリアルキレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレング
リコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルエーテルおよびポリビニルエステルのようなポ
リビニル化合物、アクリル酸とメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他の
多糖類、ペプチドまたは蛋白質、またはそれらのコポリマーもしくは混合物が挙
げられる。ポリマーは、種々の制御された薬物送達適用のためにインビボでの適
切な安定性と分解速度に応じて選択する、またはそれらを持つように改変するこ
とができる。
【００４９】 １つの実施態様では、当該粒子は、Ｈｒｋａｃｈら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕ
ｌｅｓ，２８：４７３６〜４７３９（１９９５）；およびＨｒｋａｃｈら、「ポ
リ（Ｌ−乳酸−コ−アミノ酸）グラフトコポリマー：機能的生分解性バイオマテ
リアルのクラス（Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ−ｃｏ−ａｍｉｎｏ
ａｃｉｄ）Ｇｒａｆｔ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ａ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｆｕｎ
ｃｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）」
Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ
ｆｏｒ Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓ
ｅｒｉｅｓ Ｎｏ．６２７，Ｒａｐｈａｅｌ Ｍ．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅら編集
、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，第８章、ｐ．９３〜
１０１，１９９６の中で述べられているように、官能基化されたポリエステルグ
ラフトコポリマーを含む。
【００５０】 生分解性ポリマー以外の物質が、本発明の噴霧乾燥粒子中に含まれうる。適切
な物質としては、様々な非生分解性ポリマーおよび様々な賦形剤が挙げられる。
賦形剤の例としては、限定されないが、ラクトース、多糖類、シクロデキストリ
ンのような糖および／または界面活性剤が挙げられる。
【００５１】 本発明のさらにもう１つの実施態様では、粒子はまた、カルボン酸部分と多価
金属塩を含む。そのような組成物は、１９９９年８月２５日に提出された米国特
許仮出願第６０／１５０，６６２号、および代理人ドケット番号２６８５．２０
１０−００１号の下に本願と同時に提出された、「噴霧乾燥大型孔性粒子のため
の製剤（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ Ｌａｒ
ｇｅ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」と題する米国特許願の中に述べら
れており、両特許願の教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。好
ましい実施態様では、粒子はクエン酸ナトリウムと塩化カルシウムを含む。
【００５２】 本発明の粒子は、肺系への薬物送達に適した組成物中で使用できる。例えば、
そのような組成物は、当該粒子と、患者への投与、好ましくは吸入を通した投与
のための製薬上許容される担体とを含みうる。粒子は、例えば、治療薬を担って
いない、例えば約５０μｍから約１００μｍの範囲の平均直径を持つより大きな
担体粒子と同時送達することができる。
【００５３】 本発明の粒子は約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を持つ。本明細書で使用
するとき、「空気力学的に軽い粒子」の語句は、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタッ
プ密度を持つ粒子を指す。約０．１ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を持つ粒子が好
ましい。乾燥粉末の粒子のタップ密度はＧｅｏＰｙｃTM装置（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ
ｒｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ ３０
０９３）を使用して得られうる。デュアルプラットホームマイクロプロセッサ制
御タップ密度テスター（Ｄｕａｌ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓ
ｓｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔａｐ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｔｅｓｔｅｒ）（Ｖ
ａｎｋｅｌ，ＮＣ）も使用できる。タップ密度はエンベロープ質量密度の標準測
定値である。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、それを中に包み込むことが
できる最小球体エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義される。タップ密度
は、「ＵＳＰかさ密度およびタップ密度」、米国薬局方協約、Ｒｏｃｋｖｉｌｌ
ｅ，ＭＤ，第１０版補遺、４９５０〜４９５１、１９９９の方法を用いて測定で
きる。低いタップ密度に寄与することができる特徴は不規則な表面テクスチャー
と多孔性構造である。
【００５４】 空気力学的に軽い粒子は好ましいサイズ、例えば少なくとも約５ミクロン（μ
ｍ）の体積メジアン幾何学直径（ＶＭＧＤ）を持つ。１つの実施態様では、ＶＭ
ＧＤは約５μｍから約３０μｍである。本発明のもう１つの実施態様では、粒子
は約１０μｍから約３０μｍの範囲のＶＭＤＧを持つ。他の実施態様では、粒子
は少なくとも５μｍ、例えば約５μｍから約３０μｍのメジアン直径、質量メジ
アン直径（ＭＭＤ）、質量メジアンエンベロープ直径（ＭＭＥＤ）または質量メ
ジアン幾何学直径（ＭＭＧＤ）を持つ。
【００５５】 粒子の直径、例えばＭＭＧＤまたはＶＭＧＤは、マルチサイザー（Ｍｕｌｔｉ
ｓｉｚｅｒ）ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，Ｌｕｔｏｎ，Ｂ
ｅｄｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）のような電気的ゾーンセンシング装置またはレーザー
回折装置（例えばＳｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪによって製造さ
れているＨｅｌｏｓ）を用いて測定できる。粒子直径を測定するための他の装置
は当該技術分野において周知である。サンプル中の粒子の直径は、粒子組成物お
よび合成の方法などの因子に依存して変化する。サンプル中の粒子のサイズ分布
は、気道内の標的部位における至適沈着を可能にするように選択できる。
【００５６】 空気力学的に軽い粒子は、好ましくは約１μｍから約５μｍの、本明細書では
「空気力学的直径」とも称される「質量メジアン空気力学的直径」（ＭＭＡＤ）
を持つ。本発明の１つの実施態様では、ＭＭＡＤは約１μｍから約３μｍである
。もう１つの実施態様では、ＭＭＡＤは約３μｍから約５μｍである。
【００５７】 実験的には、空気力学的直径は重力沈降法を用いて測定することができ、かか
る方法により、粒子全体が一定の距離を沈降するのに要する時間を使用して、直
接粒子の空気力学的直径を推定する。質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）
を測定するための間接的方法は多段液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）である。
【００５８】 工程条件ならびに吸入器の効率、特に分散性に関する効率は、肺系に送達でき
る粒子のサイズに寄与しうる。
【００５９】 空気力学的に軽い粒子は、あらかじめ選択されたサイズ分布を持つ粒子サンプ
ルを提供するために、例えば濾過または遠心分離によって製造または分離するこ
とができる。例えば、サンプル中の粒子の約３０％、５０％、７０％または８０
％より多くが、少なくとも約５μｍという選択された範囲内の直径を持つことが
できる。粒子の一定のパーセンテージが属さねばならない選択範囲は、例えば約
５から約３０μｍ、または最適には約５から約１５μｍでありうる。１つの好ま
しい実施態様では、粒子の少なくとも一部が約９から約１１μｍの直径を持つ。
任意に、粒子サンプルはまた、少なくとも約９０％、または任意に約９５％また
は約９９％が選択範囲内の直径を持つように製造することができる。粒子サンプ
ル中に空気力学的に軽い、より大きな直径の粒子がより高い比率で存在すること
は、その中に組み込まれた治療薬または診断薬の深肺への送達を増強する。大き
な直径の粒子とは、一般に、少なくとも約５μｍのメジアン幾何学直径を持つ粒
子を意味する。
【００６０】 約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度、少なくとも約５μｍのメジアン直径、
そして約１から約５μｍ、好ましくは約１から約３μｍの空気力学的直径を備え
た空気力学的に軽い粒子は、口腔咽頭領域における慣性および重力沈着をより多
く免れることができ、気道または深肺に標的される。より大きな、より多孔性の
粒子は、吸入治療のために現在使用されているもののようなより小さく密なエー
ロゾル粒子よりも効率的にエーロゾル適用することができるので、それらの使用
は好都合である。
【００６１】 より小さな、比較的密な粒子に比べて、好ましくは少なくとも約５μｍのメジ
アン直径を持つ、より大きな空気力学的に軽い粒子はまた、食細胞の細胞質ゾル
空隙からの粒子のサイズ排除により、潜在的に肺胞マクロファージによる食作用
吸収と肺からのクリアランスをより成功裡に回避することができる。肺胞マクロ
ファージによる粒子の食作用は、粒子直径が約３μｍを越えると急激に低下する
。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ７：６１〜６６（
１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．とＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４８〜７５０（１９６１）；およびＲｕｄｔ
，Ｓ．とＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２２：２６３〜２
７２（１９９２）。粗表面を持つ球体のような統計的に等方性の形態の粒子に関
しては、粒子エンベロープ容積は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ内
で必要とされる細胞質ゾル空隙の容積とほぼ等しい。
【００６２】 従って空気力学的に軽い粒子は、肺において被包薬剤をより長期間放出するこ
とができる。吸入後、空気力学的に軽い生分解性粒子は肺に沈着することができ
、その後粒子の大部分が肺胞マクロファージによる食作用を受けずに、緩やかな
分解と薬物放出を生じる。薬物は比較的ゆっくりと肺胞液内に、そして制御され
た速度で血流に送達され、過度に高い濃度の薬物に曝露された細胞の毒性応答の
可能性を最小限に抑えることができる。空気力学的に軽い粒子は、それ故、特に
制御された放出適用における吸入療法に極めて適している。
【００６３】 当該粒子は、深肺または上気道または中心気道のような気道の選択された領域
への局所送達のために、適切な材料、表面粗度、直径およびタップ密度で製造す
ることができる。例えば、上気道送達のためにはより高密度またはより大きな粒
子が使用でき、あるいは同じまたは異なる治療薬を１回の投与で肺の異なる領域
を標的とするように投与しうることを条件として、サンプル中における異なるサ
イズの粒子の混合物が使用できる。約３から約５μｍの範囲の空気力学的直径を
持つ粒子が中心気道および上気道への送達にとって好ましい。深肺への送達のた
めには約１から約３μｍの範囲の空気力学的直径を持つ粒子が好ましい。
【００６４】 エーロゾルの慣性嵌入と重力沈降が通常の呼吸条件での気道および肺細葉にお
ける主要な沈着機序である。Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ
Ｓｃｉ．，２６：２９３〜３１７（１９９５）。２つの沈着機序の重要性は、粒
子（またはエンベロープ）容積ではなくエーロゾルの質量に比例して上昇する。
肺におけるエーロゾル沈着部位はエーロゾルの質量によって決定されるので（少
なくとも平均空気力学的直径が約１μｍをこえる粒子については）、粒子表面の
不規則性と粒子の多孔性を高めることによってタップ密度を低下させることは、
他の物理的パラメータがすべて等しければ、より大きな粒子エンベロープ容積を
肺に送達することができる。
【００６５】 タップ密度が低い粒子は、実際のエンベロープ球体直径に比べて小さな空気力
学的直径を持つ。空気力学的直径、ｄaer は、式：
【００６６】
【数１】
【００６７】 ［式中、エンベロープ質量ρはｇ／ｃｍ3 の単位である］ によってエンベロープ球体直径、ｄに関係づけられる（Ｇｏｎｄａ，Ｉ．「エー
ロゾル送達における物理−化学的原理（Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐ
ｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ ａｅｒｏｓｏｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」Ｔｏｐｉｃ
ｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９１より（
Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎとＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編集）、ｐ．９５〜１１
７，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｅｒｓ，１９９２）。ヒト肺の肺胞領域における単分散エーロゾル粒子の
最大沈着（〜６０％）は、約ｄaer ＝３μｍの空気力学的直径について起こる。
Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．ら、Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，１７：８１１〜８２５
（１９８６）。その小さなエンベロープ質量密度により、最大深肺沈着を示す単
分散吸入粉末を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径ｄは：
【００６８】
【数２】
【００６９】 ［式中、ｄは常に３μｍより大きい］ である。例えば、エンベロープ質量密度、ρ＝０．１ｇ／ｃｍ3 を示す空気力学
的に軽い粒子は、９．５μｍの大きさのエンベロープ直径を持つ粒子について最
大沈着を示す。粒子サイズが大きくなると粒子間接着力が低下する。Ｖｉｓｓｅ
ｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５８：１〜１０。従って、大
きな粒子サイズは、より低い食作用損失に寄与することに加えて、エンベロープ
質量密度の低い粒子に関して深肺へのエーロゾル適用の効率を高める。
【００７０】 本発明の１つの実施態様では、噴霧乾燥粒子は約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタッ
プ密度と約５μｍから約３０μｍのメジアン直径を持ち、これらが組み合わさっ
て約１から約５μｍの空気力学的直径、さらに深肺への送達に関しては好ましく
は約１から約３μｍの空気力学的直径を生じる。空気力学的直径は、以前に直径
約５ミクロン未満、好ましくは約１から約３ミクロンの非常に小さな粒子の使用
によって達成された肺内での最大沈着を提供するように算出される。当該粒子は
次いで食作用に供される。より大きな直径を持つが十分に軽い（すなわち「空気
力学的に軽い」特徴の）粒子を選択することは、肺への等しい送達をもたらすが
、大きなサイズの粒子は食作用を受けない。なめらかな表面を持つものに比べて
粗いまたは不均質な表面を持つ粒子を使用することによって送達が改善されうる
。
【００７１】 本発明のもう１つの実施態様では、粒子は約０．４ｇ／ｃｍ3 未満の質量密度
と約５μｍから約３０μｍの平均直径を持つ。質量密度、ならびに質量密度、平
均直径および空気力学的直径の間の関係については、その全体が参照により本明
細書に組み込まれる、１９９６年５月２４日に提出された米国出願第０８／６５
５，５７０号の中で論じられている。好ましい実施態様では、約０．４ｇ／ｃｍ 3 未満の質量密度と約５μｍから約３０μｍの平均直径を持つ粒子の空気力学的
直径は約１μｍから約５μｍである。
【００７２】 本発明はまた、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を持つ粒子を調製する方
法に関する。１つの実施態様では、当該方法は、治療薬、予防薬もしくは診断薬
またはそれらの組合せとアミノ酸またはその塩とを含む混合物を形成する工程を
含む。使用できる治療薬、予防薬または診断薬としては、限定されないが、上述
したものが挙げられる。アミノ酸またはその塩としては、限定されないが、上述
したものが挙げられる。
【００７３】 好ましい実施態様では、混合物は、例えば上述した界面活性剤のような界面活
性剤を含む。もう１つの好ましい実施態様では、混合物は、例えば上述したリン
脂質のようなリン脂質を含む。有機溶媒または水性−有機溶媒を使用して該混合
物を形成することができる。
【００７４】 使用できる適当な有機溶媒としては、限定されないが、例えばエタノール、メ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のようなアルコール
が挙げられる。他の有機溶媒としては、限定されないが、パーフルオロカーボン
、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルtert- ブチル
エーテル等が挙げられる。
【００７５】 使用できる共溶媒としては、水性溶媒、および限定されないが、上述したよう
な有機溶媒のような有機溶媒が挙げられる。水性溶媒としては、水および緩衝液
が挙げられる。１つの実施態様では、約５０：５０から約９０：１０( エタノー
ル：水) の範囲のエタノール：水比率を有するエタノール水溶媒が好ましい。
【００７６】 混合物は中性、酸性またはアルカリ性ｐＨを用いうる。任意に、ｐＨ緩衝液を
溶媒または共溶媒または形成された混合物に加えることができる。好ましくは、
ｐＨは約３から約１０の範囲をとりうる。
【００７７】 当該混合物を噴霧乾燥する。適当な噴霧乾燥手法は、例えばＫ．Ｍａｓｔｅｒ
ｓ「噴霧乾燥ハンドブック（Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４の中に述べ
られている。一般に、噴霧乾燥の間、加熱空気または窒素のような高温ガスから
の熱を使用して、継続的な液体供給を噴霧することによって形成される小滴から
溶媒を蒸発させる。
【００７８】 好ましい実施態様では、回転噴霧器を使用する。回転噴霧化を使用する適当な
噴霧乾燥器の例としては、Ｎｉｒｏ，Ｄｅｎｍａｒｋによって製造されるモバイ
ルマイナー（Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ）噴霧乾燥器が挙げられる。高温ガスは
、たとえば、空気、窒素またはアルゴンでありうる。
【００７９】 好ましくは、本発明の粒子は、約１００℃から約４００℃の入口温度と約５０
℃から約１３０℃の出口温度を使用する噴霧乾燥によって得られる。
【００８０】 特定の理論に縛られることなく、その疎水性と低い水溶性のために、疎水性ア
ミノ酸は、エタノール：水共溶媒を使用する場合、乾燥工程中の殻の形成を促進
すると考えられる。また、アミノ酸は、乾燥工程中の殻の形成を促進するように
リン脂質の相挙動を変化させうると考えられる。
【００８１】 本発明の粒子は肺系への送達のために使用できる。本発明の粒子を使用して、
エーロゾル適用を介した気道への治療薬または診断薬の制御された全身または局
所送達を提供することができる。エーロゾル適用による肺への粒子の投与は、比
較的大きな直径の、例えばメジアン直径約５μｍをこえる治療用エーロゾルを深
肺に送達することを可能にする。当該粒子は、粒子の凝集を低減し、粉末の流動
性を改善するために粗い表面テクスチャーを持つように製造することができる。
噴霧乾燥した粒子は改善されたエーロゾル適用特性を持つ。噴霧乾燥粒子は、乾
燥粉末吸入装置を介してのエーロゾル適用を高め、口腔、咽喉および吸入装置内
でのより低い沈着を導く特徴を備えて製造することができる。
【００８２】 当該粒子は単独で、あるいは液体、例えば食塩水、または粉末のような呼吸器
系への投与のための適切な製薬学的に許容されうる担体中で投与されうる。それ
らは、治療薬を含まない、例えば約５０μｍから約１００μｍの範囲の質量メジ
アン直径を有するより大きな担体粒子と同時送達することができる。
【００８３】 エーロゾルの用量、製剤および送達システムは、例えばＧｏｎｄａ，Ｉ．「治
療薬および診断薬の気道への送達のためのエーロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｏ
ｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｒａｃｔ
）」Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒ
ｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３〜３１３，１９９０より；
Ｍｏｒｅｎ、「エーロゾルの投与形態と製剤（Ａｅｒｏｓｏｌ ｄｏｓａｇｅ
ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅより、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎら編集、Ｅｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１
９８５の中で述べられているように、個々の治療適用に合わせて選択しうる。
【００８４】 生分解性ポリマーの使用は、肺における制御された放出および長期間の局所作
用または全身バイオアベイラビリティーを可能にする。高分子をポリマー殻内に
閉じ込め、保護することができるので、エーロゾル適用の際の高分子薬物の変性
を最小限に抑えることができる。ペプチダーゼインヒビターと共にペプチドを同
時被包すると、ペプチドの酵素的分解を最小限に抑えることができる。肺送達は
注射の必要性を好都合に低下させるかまたは排除することができる。例えば、毎
日のインスリン注射の必要が回避できる。
【００８５】 本発明はまた、肺系への薬物送達のための方法に関する。当該方法は、治療、
予防または診断を必要とする患者の気道に、治療薬、予防薬または診断薬と疎水
性アミノ酸とを含む粒子の有効量を投与することを含む。好ましい実施態様では
、粒子はリン脂質を含む。本明細書で使用するとき、「有効量」の語は、所望す
る作用または効果を達成するために必要な量を意味する。
【００８６】 約１から約３μｍの空気力学的直径を持つように、約５から約３０μｍの範囲
の幾何学サイズ（または平均直径）と約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有
する多孔性または空気力学的に軽い粒子は、深肺への送達にとって理想的な特性
を示すことが認められた。しかし、中心気道および上気道への送達のためには、
例えば約３から約５μｍの範囲のより大きな空気力学的直径が好ましい。本発明
の１つの実施態様に従えば、粒子は約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度と約５
μｍから約３０μｍの平均直径を持つ。本発明のもう１つの実施態様に従えば、
粒子は約０．４ｇ／ｃｍ3 未満の質量密度と約５μｍから約３０μｍの平均直径
を持つ。本発明の１つの実施態様では、粒子は約１μｍから約５μｍの空気力学
的直径を持つ。本発明のもう１つの実施態様では、粒子は約１μｍから約３μｍ
ミクロンの空気力学的直径を持つ。本発明のさらにもう１つの実施態様では、粒
子は約３μｍから約５μｍの空気力学的直径を持つ。
【００８７】 医薬、例えば上記に列挙した薬物の１つまたはそれ以上を含む粒子を、治療、
予防または診断を必要とする患者の気道に投与する。呼吸器系への粒子の投与は
当該技術において既知であるような手段によって実施できる。例えば、粒子は吸
入装置から送達される。好ましい実施態様では、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介
して粒子を投与する。定量吸入器 （ＭＤＩ）、ネブライザまたは点滴注入手法
も使用できる。
【００８８】 そのような装置は当該技術において既知である。例えばＤＰＩは、いずれもＶ
ａｌｅｎｔｉｎｉらに対して１９７６年８月５日に発行された米国特許第４，０
６９，８１９号および１９９１年２月２６日に発行された米国特許第４，９９５
，３８５号に記述されている。他の適当な吸入器の例は、Ｐａｔｔｏｎらに１９
９９年１２月７日に発行された米国特許第５，９９７，８４８号に述べられてい
る。粒子を患者の気道に投与するために使用できる様々な他の適当な装置および
吸入方法が当該技術において既知である。その例としては、限定されないが、ス
ピンヘイラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｈ
ｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）、ロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（登録商標
）（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）、フローキャ
ップス（ＦｌｏｗＣａｐｓ）（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐ
ｏｒｔｕｇａｌ）、インハレーター（Ｉｎｈａｌａｔｏｒ）（登録商標）（Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびエアロライ
ザー（Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ）（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒ
ｌａｎｄ）、ディスクヘイラー（ｄｉｓｋｈａｌｅｒ）（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌ
ｃｏｍｅ，ＲＴＰ，ＮＣ）、および当業者に既知であるようなその他のものが挙
げられる。好ましくは、乾燥粉末吸入器を介して乾燥粉末として粒子を投与する
。
【００８９】 本発明の１つの実施態様では、粒子の肺系への送達は、その全体が参照により
本明細書に組み込まれる、代理人ドケット番号第２６８５．２００１−０００号
の下に２０００年６月９日に提出された米国特許出願、「大きな治療用マスエー
ロゾルの高効率送達（Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ
ａ Ｌａｒｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍａｓｓ Ａｅｒｏｓｏｌ）」、
出願番号第０９／５９１，３０７号の中で述べられているような、単一の呼吸作
動ステップである。本発明のもう１つの実施態様では、吸入器の容器に貯蔵され
ている粒子の量の少なくとも５０％が１回の呼吸活性化ステップで被験者の呼吸
器系に送達される。さらなる実施態様では、少なくとも５ｍｇ、好ましくは少な
くとも１０ｍｇの医薬が、容器に封入された粒子を１回の呼吸で被験者の気道に
投与することによって送達される。１５、２０、２５、３０、３５、４０および
５０ｍｇの量が送達できる。
【００９０】 下記の非制限的実施例を参照することにより本発明がさらに理解されるであろ
う。
【００９１】 実施例 下記の実施例で使用する方法および材料の一部は、１９９８年１２月１５日に
提出された米国出願第０９／２１１，９４０号、１９９６年１０月２９日に提出
された米国出願第０８／７３９，３０８号、現在の米国特許第５，８７４，０６
４号、１９９６年５月２４日に提出された米国出願第０８／６５５，５７０号、
１９９７年５月２３日に提出された米国出願第０９／１９４，０６８号、１９９
７年５月２３日に提出されたＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８９５号、１９９７年１１
月１７日に提出された米国出願第０８／９７１，７９１号、１９９７年１月１６
日に提出された米国出願第０８／７８４，４２１号、現在の米国特許第５，８５
５，９１３号、および１９９９年６月２２日に提出された米国出願第０９／３３
７，２４５号の中に述べられており、これらはすべて、その全体が参照により本
明細書に組み込まれる。
【００９２】 材料 Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙからロイシンを入手し
た。ＤＰＰＣはＡｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ
，ＡＬ）より入手した。
【００９３】 噴霧乾燥 Ｎｉｒｏのモバイルマイナー噴霧乾燥器を使用した。使用したガスは除湿した
空気であった。ガスの温度は約８０から約１５０℃の範囲であった。噴霧器の速
度は約１５，０００から約５０，０００ＲＰＭの範囲であった。ガス速度は７０
から９２ｋｇ／時で、液体供給速度は約５０から約１００ｍｌ／分の範囲であっ
た。
【００９４】 幾何学サイズ分布の分析 コールターマルチサイザーＩＩ（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ Ｉ
Ｉ）を用いてサイズ分布を測定した。約５〜１０ｍｇの粉末を、粒子の一致が５
〜８％になるまでイソトン(isoton)ＩＩ溶液５０ｍＬに加えた。５００，０００
をこえる粒子を各々のバッチの球体に関して計数した。
【００９５】 空気力学的サイズ分布の分析 エアロサイザー／エアロディスペンサー（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ／Ａｅｒｏｄｉ
ｓｐｅｎｓｅｒ）（Ａｍｈｅｒｓｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
，Ａｍｈｅｒｓｔ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を使用して空気力学的サイズ
分布を測定した。約２ｍｇの粉末をエアロディスペンサーに導入し、飛行時間型
測定によって空気力学的サイズを測定した。
【００９６】 実施例１ ４０重量％のアミノ酸と６０重量％のＤＰＰＣを含む混合物を７０／３０ｖｏ
ｌ／ｖｏｌのエタノール−水共溶媒中で形成し、噴霧乾燥した。結果を表１に示
す。
【００９７】 表１は、いくつかのアミノ酸を含む粒子についてのメジアン幾何学直径および
空気力学的直径、それらの疎水性および推定タップ密度を示す。タップ密度は上
述した等式を用いて推定した。
【００９８】
【表１】
【００９９】 実施例２ 種々の比率のロイシンとラクトースおよび６０重量％のＤＰＰＣを含む混合物
を７０／３０ｖｏｌ／ｖｏｌのエタノール−水共溶媒中で形成し、噴霧乾燥した
。混合物は次のものを含んだ：（Ａ）６０：４０のＤＰＰＣ：ロイシン、（Ｂ）
６０：２０：２０のＤＰＰＣ：ロイシン：ラクトースおよび（Ｃ）６０：４０の
ＤＰＰＣ：ラクトース。噴霧乾燥の操作条件は各々の実施について一定なままと
した（それらは、１００℃の入口温度、２０，０００ＲＰＭの噴霧器スピン速度
、６５ｍｌ／分の液体供給速度および−１５から−２０℃の範囲の露点を含んだ
）。結果を表２に示す。要約すると、ロイシンを漸増量のラクトースで置き換え
ると、収率と粒子の幾何学的サイズの低下、および粒子のＭＭＡＤと密度の上昇
をもたらした。漸増量のラクトースはまた、粒子が凝集する傾向も上昇させると
思われた。
【０１００】
【表２】
【０１０１】 一方、本発明は特定であった。
【０１０２】 実施例３ 硫酸アルブテロールを含む粒子を次のようにして調製した。７６％ＤＳＰＣ、
２０％ロイシンおよび４％硫酸アルブテロールを含む混合物を７０／３０（ｖ／
ｖ）のエタノール／水共溶媒中で形成し、噴霧乾燥した。生じた粒子の質量メジ
アン幾何学直径は８．２μｍであり、質量メジアン空気力学的直径は２．８μｍ
であった。
【０１０３】 実施例４ ４％硫酸アルブテロール、６０％ＤＰＰＣおよび３６％ロイシン、アラニンま
たはグリシンを含む粒子を上述したように形成した。各々のセットの粒子の特性
の比較を表３に示す。各々の製剤について、表は使用したアミノ酸、質量メジア
ン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）、体積メジアン幾何学直径（ＶＭＧＤ）、および
等式
【０１０４】
【数３】
【０１０５】 を用いて算出した密度を示している。データは、３つのアミノ酸すべてが肺送達
に適した粒子を形成する上で有用であったことを明らかにしている。ロイシンと
アラニンの製剤が深肺への選択的な送達に最も適すると思われ、一方グリシン製
剤は中心および上気道への選択的送達により適していると思われた。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】 本発明をその好ましい実施態様を引用して詳細に示し、説明してきたが、添付
の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細
の様々な変更を行いうることは当業者には明白であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 51/00 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リップ，マイケル，エム． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02169 クインシー，サザン アートリー ナンバー302 1015 (72)発明者 ニーブン，ラルフ，ダブリュ． アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02451 ウォールサム，フォックス ロー ド 87，アパートメント 706 Ｆターム(参考） 4C076 AA26 BB27 CC15 DD01 DD06 DD15 DD51 DD63 DD67 FF02 FF03 FF36 FF43 GG09 4C085 HH03 HH05 HH07 JJ17 LL09

Claims (59)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療、予防または診断を必要とする患者の気道に、治療薬、
    予防薬もしくは診断薬またはそれらのいずれかの組合せとアミノ酸またはその塩
    とを含有してなり、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する粒子の有効量
    を投与すること、 を含む、肺系への薬物送達方法。
  2. 【請求項２】 粒子が、約５マイクロメートルから約３０マイクロメートル
    のメジアン幾何学直径を有する請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 粒子が、約１から約５ミクロンの空気力学的直径を有する請
    求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 粒子が、約１から約３ミクロンの空気力学的直径を有する請
    求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 粒子が、約３から約５ミクロンの空気力学的直径を有する請
    求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 呼吸系への送達が、深肺への送達を含む請求項１記載の方法
    。
  7. 【請求項７】 呼吸系への送達が、中心気道への送達を含む請求項１記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 呼吸系への送達が、上気道への送達を含む請求項１記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 アミノ酸が疎水性である請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 疎水性アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、アラニン、
    バリンおよびフェニルアラニンからなる群より選ばれる請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 疎水性アミノ酸が粒子中に少なくとも１０重量％の量で存
    在する請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 治療薬、予防薬または診断薬が、粒子中に約１重量％から
    約９０重量％の範囲の量で存在する請求項１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 粒子が界面活性剤を含有してなる請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 粒子がリン脂質を含有してなる請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 リン脂質が肺に対して内因性である請求項１４記載の方法
    。
  16. 【請求項１６】 リン脂質が、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエ
    タノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類、
    ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せからなる群より選ばれる請
    求項１４記載の方法。
  17. 【請求項１７】 （ａ）治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらのいず
    れかの組合せとアミノ酸またはその塩とを含んでなる混合物を形成する工程；な
    らびに （ｂ）該混合物を噴霧乾燥して、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する
    粒子を製造する工程、 を含む、０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する粒子の調製方法。
  18. 【請求項１８】 粒子が、約５マイクロメートルから約３０マイクロメート
    ルのメジアン幾何学直径を有する請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 粒子が、約１から約５ミクロンの空気力学的直径を有する
    請求項１７記載の方法。
  20. 【請求項２０】 粒子が、約１から約３ミクロンの空気力学的直径を有する
    請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 粒子が、約３から約５ミクロンの空気力学的直径を有する
    請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 アミノ酸が疎水性である請求項１７記載の方法。
  23. 【請求項２３】 疎水性アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、アラニン、
    バリン、フェニルアラニンおよびそれらのいずれかの組合せからなる群より選ば
    れる請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 疎水性アミノ酸が、粒子中に少なくとも１０重量％の量で
    存在する請求項１９記載の方法。
  25. 【請求項２５】 治療薬、予防薬または診断薬が、粒子中に約１から約９０
    重量％の範囲の量で存在する請求項１７記載の方法。
  26. 【請求項２６】 混合物が界面活性剤を含有してなる請求項１７記載の方法
    。
  27. 【請求項２７】 混合物がリン脂質を含有してなる請求項１７記載の方法。
  28. 【請求項２８】 リン脂質が肺に対して内因性である請求項２７記載の方法
    。
  29. 【請求項２９】 リン脂質が、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエ
    タノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類、
    ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せからなる群より選ばれる請
    求項２７記載の方法。
  30. 【請求項３０】 混合物が有機溶媒を含有してなる請求項１７記載の方法。
  31. 【請求項３１】 混合物が、有機溶媒と水性溶媒とを含む共溶媒を含有して
    なる請求項１７記載の方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１７記載の方法により製造された粒子。
  33. 【請求項３３】 治療、予防または診断を必要とする患者の気道に、請求項
    １７記載の方法により製造された粒子の有効量を投与することを含む方法。
  34. 【請求項３４】 治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらのいずれかの
    組合せとアミノ酸またはその塩とを含有してなり、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタ
    ップ密度を有する粒子。
  35. 【請求項３５】 約５マイクロメートルから約３０マイクロメートルのメジ
    アン幾何学直径を有する請求項３４記載の粒子。
  36. 【請求項３６】 約１から約５ミクロンの空気力学的直径を有する請求項３
    ４記載の粒子。
  37. 【請求項３７】 約１から約３ミクロンの空気力学的直径を有する請求項３
    ６記載の粒子。
  38. 【請求項３８】 約３から約５ミクロンの空気力学的直径を有する請求項３
    ６記載の粒子。
  39. 【請求項３９】 アミノ酸が疎水性である請求項３４記載の粒子。
  40. 【請求項４０】 疎水性アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、アラニン、
    バリン、フェニルアラニンおよびそれらの組合せからなる群より選ばれる請求項
    ３９記載の粒子。
  41. 【請求項４１】 アミノ酸が、粒子中に少なくとも約１０重量％の量で存在
    する請求項３４記載の粒子。
  42. 【請求項４２】 治療薬、予防薬または診断薬が、粒子中に約１重量％から
    約９０重量％の範囲の量で存在する請求項３４記載の粒子。
  43. 【請求項４３】 界面活性剤をさらに含有してなる請求項３４記載の粒子。
  44. 【請求項４４】 リン脂質をさらに含有してなる請求項３４記載の粒子。
  45. 【請求項４５】 リン脂質が肺に対して内因性である請求項４４記載の粒子
    。
  46. 【請求項４６】 リン脂質が、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエ
    タノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類、
    ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せからなる群より選ばれる請
    求項４４記載の粒子。
  47. 【請求項４７】 リン脂質およびアミノ酸またはその塩を含有してなり、約
    ０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタップ密度を有する粒子。
  48. 【請求項４８】 治療薬、予防薬または診断薬をさらに含有してなる請求項
    ４７記載の粒子。
  49. 【請求項４９】 約５ミクロンから約３０ミクロンのメジアン幾何学直径を
    有する請求項４７記載の粒子。
  50. 【請求項５０】 約１から約５ミクロンの空気力学的直径を有する請求項４
    ７記載の粒子。
  51. 【請求項５１】 約１から約３ミクロンの空気力学的直径を有する請求項５
    ０記載の粒子。
  52. 【請求項５２】 約３から約５ミクロンの空気力学的直径を有する請求項５
    ０記載の粒子。
  53. 【請求項５３】 アミノ酸が疎水性である請求項４７記載の粒子。
  54. 【請求項５４】 疎水性アミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、アラニン、
    バリン、フェニルアラニンおよびそれらのいずれかの組合せからなる群より選ば
    れる請求項５３記載の粒子。
  55. 【請求項５５】 アミノ酸が、粒子中に少なくとも１０重量％の量で存在す
    る請求項４７記載の粒子。
  56. 【請求項５６】 リン脂質が、粒子中に約１０から６０重量％の範囲の量で
    存在する請求項４７記載の粒子。
  57. 【請求項５７】 リン脂質が肺に対して内因性である請求項４７記載の粒子
    。
  58. 【請求項５８】 リン脂質が、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエ
    タノールアミン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルセリン類、
    ホスファチジルイノシトール類およびそれらの組合せからなる群より選ばれる請
    求項４７記載の粒子。
  59. 【請求項５９】 治療薬、予防薬もしくは診断薬またはそれらのいずれかの
    組合せとアミノ酸またはその塩とを含有してなり、約０．４ｇ／ｃｍ3 未満のタ
    ップ密度を有する粒子を含有してなる、肺系への薬物送達用組成物。
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