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JP2003530439A - 増殖性疾患を処置するためのα，β−不飽和スルホン - Google Patents

増殖性疾患を処置するためのα，β−不飽和スルホン

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JP2003530439A
JP2003530439A JP2001576033A JP2001576033A JP2003530439A JP 2003530439 A JP2003530439 A JP 2003530439A JP 2001576033 A JP2001576033 A JP 2001576033A JP 2001576033 A JP2001576033 A JP 2001576033A JP 2003530439 A JP2003530439 A JP 2003530439A
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halogen
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Temple Univ School of Medicine
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｑ1は、（ａ）式（ＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される）のフェニル基；（ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル及び９−アントリルから成る群から選択される芳香族基；及び（ｃ）式（ＩＩＩ）（式中、ｎ1は、１又は２であり、Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され、Ｘ1は、酸素、窒素、硫黄及び（Ｆ２）から成る群から選択される）の芳香族基；から成る群から選択され、Ｑ2は、（ｄ）式（ＩＩ）のフェニル基（上述のように規定される）；（ｅ）１−ナフチル、２−ナフチル及び９−アントリルから成る群から選択される芳香族基；（ｆ）式（ＩＶ）（ｎ1は、１又は２であり、Ｙ3及びＹ4は、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立して炭素、酸素、窒素、硫黄及び（Ｆ２）から成る群から選択され、但し、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の全てが炭素であってはならない）の芳香族基；及び（ｇ）１−ピペラジニル；から成る群から選択され、但し、Ｑ1又はＱ2の少なくとも１つは、式（ＩＩ）のフェニル基以外である］のスルホン、又は医薬上許容しうるその塩は、例えば抗癌剤を含む抗増殖性作用物質として有用である。式（Ｖ）［式中、Ｘは、硫黄又は酸素であり；Ｙa及びＹbは、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され；Ｒ1〜Ｒ5は、上述のように規定される］のスルホン、又は医薬上許容しうるその塩もまた、例えば抗癌剤を含む抗増殖性作用物質として有用である。 【化４３】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、癌及び他の増殖性疾患の処置のための組成物及び方法に関するもの
である。
【０００２】 発明の背景 トランスメンブランレセプターにて受容される細胞外シグナルは、シグナル変
換経路によって細胞内に伝達され（ペレック（Pelech）ら、Science ２５７：１
３３５（１９９２））、これは、例えば細胞の増殖、分化又はアポトーシスの誘
導など、広範な生理学的プロセスに結びつけられてきた（デイビス（Davis）ら
、J. Biol. Chem. ２６８：１４５５３（１９９３））。マイトジェン（分裂誘
発因子）活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ：Mitogen Activated Protein Ki
nase）カスケードは、主要なシグナル系であり、これにより細胞は、細胞外（ex
tracellular）の刺激（合図）を細胞内（intracellular）の応答に変換する（ニ
シダ（Nishida）ら、Trends Biochem. Sci. １８：１２８（１９９３）；ブルマ
ー（Blumer）ら、Trends Biochem. Sci. １９：２３６（１９９４））。このカ
スケードの多くのステップは、異なる種にて発見されたＭＡＰキナーゼに対して
保存されており、又相同である。
【０００３】 哺乳動物細胞において、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ：Extracellula
r-Signal-Regulated Kinase）類、ＥＲＫ−１及びＥＲＫ−２は、典型的、且つ
、ＭＡＰＫファミリーの最も良く研究されたメンバーであり、その全てが上流二
重特異性キナーゼ（upstream dual specificity kinase）によるトレオニン及び
チロシン残基におけるリン酸化で活性化されるという独特の特性を有する（ポサ
ダ（Posada）ら、Science ２５５：２１２（１９９２）；ビッグス（Biggs III
）ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA ８９：６２９５（１９９２）；ガーナー（G
arner）ら、Genes Dev. ６：１２８０（１９９２））。
【０００４】 最近の研究によって、ｃ−Ｊｕｎ ＮＨ２−末端キナーゼ１及び２（ＪＮＫ−
１及びＪＮＫ−２））として知られる、ＭＡＰＫ類の更なるサブグループが同定
され、これは異なる基質特異性を有し、又これらは異なる刺激により調節される
（ヒビ（Hibi）ら、Genes Dev. ７：２１３５（１９９３））。ＪＮＫ類はスト
レス活性化プロテインキナーゼ（ＳＰＫ：stress-activated protein kinase）
類のメンバーである。ＪＮＫ類はＵＶ照射、前炎症性サイトカイン及び環境スト
レスでの細胞の処理によって活性化されることが示されてきた（デリジャルド（
Derijard）ら、Cell １０２５（１９９４））。活性化されたＪＮＫは、ｃ−Ｊ
ｕｎ蛋白質のアミノ末端に結合し、これをｓｅｒ６３及びｓｅｒ７３においてリ
ン酸化することによって、蛋白質の転写活性を増加する（アドラー（Adler）ら
、Proc. Natl. Acad. Sci. USA ８９：５３４１（１９９２）；クウォック（Kwo
k）ら、Nature ３７０：２２３（１９９４））。
【０００５】 推定されたＪＮＫ類の一次シーケンスの分析は、これらがＥＲＫ類と遠い関係
にあることを示す（デイビス（Davis）、Trends Biochem. Sci. １９：４７０（
１９９４））。ＥＲＫ類とＪＮＫ類の双方は、外部刺激に応答するなかでＴｙｒ
及びＴｈｒにおいてリン酸化され、その結果活性化する（デイビス（Davis）、T rends Biochem. Sci. １９：４７０（１９９４））。このリン酸化（Ｔｈｒ及び
Ｔｙｒ）位置は、それらの活性化において臨界的な役割を演じ、ＥＲＫ類とＪＮ
Ｋ類の間で保存されている（デイビス（Davis）、Trends Biochem. Sci. １９：
４７０（１９９４））。しかし、これらのリン酸化の位置は、別個の二重リン酸
化モチーフの中に位置している：Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（ＪＮＫ）及びＴｈｒ
−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（ＥＲＫ）。ＭＡＰＫ類及びＪＮＫ類の外部シグナルによるリ
ン酸化は、幾つかの成長因子レセプター類及び他のシグナル変換分子類を包含す
る蛋白質の多くのファミリーを構成する、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ：pr
otein tyrosine kinase）類の活性化を含むことが多い。
【０００６】 蛋白質チロシンキナーゼ類は、良く定義された化学反応、即ち、チロシン残基
のリン酸化を触媒する酵素である（ハンター（Hunter）ら、Annu Rev Biochem
５４：８９７（１９８５））。特にレセプターチロシンキナーゼ類は、これらキ
ナーゼ類の基質ドメインに対する遮断薬（ブロッカー）類が、効果的且つ選択的
な抗増殖作用物質（剤）を産するのに適当であることから、薬剤設計の魅力的な
ターゲットである。抗増殖作用物質としての蛋白質チロシンキナーゼブロッカー
類の使用可能性は、クエルセチンがＰＴＫブロッカーとして示唆された１９８１
年という早い時期に認識された（グラジアニ（Graziani）ら、Eur. J. Biochem. １３５：５８３−５８９（１９８３））。
【０００７】 最も良く理解されたＭＡＰＫ経路は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫキナー
ゼカスケードを構成する細胞外シグナル調節キナーゼ類を含む（ボーデウィジン
（Boudewijn）ら、Trends Biochem. Sci. ２０，１８（１９９５））。一度この
経路が異なる刺激によって活性化されると、ＭＡＰＫは、核の中に移動して遺伝
子転写を活性化する幾つかの転写因子を含む種々の蛋白質をリン酸化する。この
経路のネガティブ調節は、おそらくこれら事象のカスケードを阻止できる。
【０００８】 レセプターチロシンキナーゼ類をターゲットとし、又、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥ
Ｋ／ＥＲＫキナーゼカスケードを阻止する、新規な抗癌化学療法作用物質が必要
とされている。一般にオンコプロテイン（腫瘍蛋白質）（oncoprotein）類、及
び特にシグナル変換蛋白質は、その活性が細胞増殖にとって基本的なものである
蛋白質のサブクラスを代表し、又その活性が増殖性疾患（proliferative diseas
e）において大きく増幅されることから、化学療法のより選択的なターゲットに
適当である。
【０００９】 又、腫瘍細胞のような増殖細胞を高度に選択的に死滅させるが、正常細胞は死
滅させない新規な細胞抗増殖性作用物、及び特に抗癌治療法も必要である。
【００１０】 発明の要約 本発明の目的は、癌及びその他の増殖性疾患を処置するための化合物、組成物
及び方法を提供することである。生物学的に活性な化合物類は、特定のスルホン
化合物類の形にある。
【００１１】 本発明の目的は、高度に選択的に腫瘍細胞を死滅させるが、正常細胞は死滅さ
せない化合物を提供することである。
【００１２】 本発明の一実施態様によると、式Ｉ
【００１３】
【化２４】
【００１４】 ［式中、 Ｑ1は、 （ａ）式ＩＩ
【００１５】
【化２５】
【００１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ
ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成
る群から選択される） のフェニル基（ラジカル）； （ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル及び９−アントリルから成る群から選択さ
れる芳香族基（ラジカル）；及び （ｃ）式ＩＩＩ
【００１７】
【化２６】
【００１８】 （式中、 ｎ1は、１又は２であり、 Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され
、 Ｘ1は、酸素、窒素、硫黄及び
【００１９】
【化２７】
【００２０】 から成る群から選択される） の芳香族基（ラジカル）； から成る群から選択され、 Ｑ2は、 （ｄ）式ＩＩ
【００２１】
【化２８】
【００２２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ
ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成
る群から選択される） のフェニル基（ラジカル）； （ｅ）１−ナフチル、２−ナフチル及び９−アントリルから成る群から選択さ
れる芳香族基（ラジカル）； （ｆ）式ＩＶ
【００２３】
【化２９】
【００２４】 （式中、 ｎ2は、１又は２であり、 Ｙ3及びＹ4は、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され
、 Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立して炭素、酸素、窒素、硫黄及び
【００２５】
【化３０】
【００２６】 から成る群から選択され、 但し、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の全てが炭素であってはならない） の芳香族基（ラジカル）；及び （ｇ）１−ピペラジニル； から成る群から選択され、 但し、Ｑ1又はＱ2の少なくとも１つは、式ＩＩのフェニル基以外である］ に従う新規化合物又は医薬上許容しうるその塩が提供される。
【００２７】 本発明の他の実施態様によると、式Ｖ
【００２８】
【化３１】
【００２９】 ［式中、Ｘは、硫黄又は酸素であり；Ｙa及びＹbは、独立して水素、ハロゲン及
びニトロから成る群から選択され；Ｒ1からＲ5は、上述のように規定される］ に従うＺ−立体配置の新規化合物又は医薬上許容しうるその塩が提供される。
【００３０】 他の実施態様によると、本発明に従う化合物の製造方法が提供される。そのよ
うな一実施態様によると、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
【００３１】
【化３２】
【００３２】 の化合物を、式
【００３３】
【化３３】
【００３４】 の化合物と縮合させることによって製造される（ここで、Ｑ1及びＱ2は式Ｉにつ
いて上述のように規定される）。
【００３５】 式Ｉａの化合物は、例えば、グリコール酸ナトリウムを式Ｑ1ＣＨ2Ｃｌと反応
させ、式
【００３６】
【化３４】
【００３７】 のチオ酢酸化合物を形成し、次いでこれを酸化して式１ａの化合物を形成するこ
とによって調製することができる（ここで、Ｑ1は上述のように規定される）。
【００３８】 別法では、チオ酢酸化合物Ｑ1ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯＯＨは、式ＨＳＣＨ2ＣＯＯＲ
の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル）を、前記Ｑ1ＣＨ2Ｃｌ化合物と反応
させて、式
【００３９】
【化３５】
【００４０】 の化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル）を形成し、次いでこれをアルカリ若
しくは酸加水分解によって対応するチオ酢酸化合物に変換することによって調製
される。
【００４１】 式Ｖに従う化合物の製造方法もまた提供される。式
【００４２】
【化３６】
【００４３】 （式中、Ｙb、Ｙa及びＸは、上述のように規定される） の化合物は、式
【００４４】
【化３７】
【００４５】 （式中Ｒ1〜Ｒ5は、上述のように規定される） の化合物と反応され、式Ｖａ
【００４６】
【化３８】
【００４７】 のスルフィド化合物を形成する。このスルフィド化合物は、次いで酸化されて式
Ｖのスルホン化合物を形成する。
【００４８】 「アルキル」という用語は、別途言及しない限り、それ自体で又は他の置換基
の部分として、指定された炭素原子数（即ち、Ｃ１〜Ｃ６とは、１〜６個の炭素
を意味する）を有し、又直鎖又は有枝鎖基を含む、ジ−及び複数（マルチ）−基
（ラジカル）を含む直鎖又は有枝鎖炭化水素基（ラジカル）を意味する。最も好
ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、特に、エチル及びメチルである。
【００４９】 単独で又は他の用語との組み合わせにおいて使用される「アルコキシ」という
用語は、別途言及しない限り、上述のように規定される指定された数の炭素原子
を、分子の残部に酸素原子を介して結合して有するアルキル基、例えば、メトキ
シ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、及びそのより高次の相同物及
び異性体のようなものを意味する。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、特に、
エトキシ及びメトキシである。
【００５０】 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００５１】 「置換（置換された）」とは、１個の原子又は原子群が、他の基に結合された
置換基として水素を置き換えたことを意味する。
【００５２】 又、医薬上許容しうるキャリアと、上述の式Ｉ若しくは式Ｖの化合物又は医薬
上許容しうるその塩の１つ以上と、を含むことを特徴とする医薬組成物も提供さ
れる。
【００５３】 本発明の他の実施態様によると、増殖性疾患、特に癌のために個体を処置する
方法であって、前記個体に、有効量の式Ｉ若しくはＶの化合物又は医薬上許容し
うるその塩を、単独で又は医薬上許容しうるキャリアと組み合わせて投与するこ
とを含むことを特徴とする方法が提供される。
【００５４】 本発明の他の実施態様によると、癌に罹患する個体中の腫瘍細胞の成長を阻害
する方法であって、前記個体に、有効量の式Ｉ若しくはＶの化合物又は医薬上許
容しうるその塩を、単独で又は医薬上許容しうるキャリアと組み合わせて投与す
ることを含むことを特徴とする方法が提供される。
【００５５】 他の実施態様によると、癌に罹患する個体中の癌細胞、より好ましくは腫瘍細
胞のアポトーシスを誘導する方法であって、前記個体に、有効量の式Ｉ若しくは
Ｖの化合物又は医薬上許容しうるその塩を、単独で又は医薬上許容しうるキャリ
アと組み合わせて投与することを含むことを特徴とする方法が提供される。
【００５６】 発明の詳細な説明 本発明によると、ある種のα，β−不飽和スルホン類は、正常細胞を死滅させ
ることなく、選択的に種々の腫瘍細胞タイプを死滅させる。本発明のスルホン類
は、二重結合が存在することによるｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性によって特徴づけら
れる。この化合物類は、カーン−インゴールド−プレログ法（Cahn-Ingold-Prel
og system）［「有機化学命名法（Nomenclature of Organic Chemistry）」の「
ＩＵＰＡＣ １９７４ 推奨（Recommendations）、セクションＥ：立体化学（S
tereochemistry）」（ジョン・ウィリー アンド サンズ インコーポレイテッ
ド（John Wiley & Sons, Inc.）、ニューヨーク、ニューヨーク州、第４版、１
９９２、ｐ．１２７〜１３８）］に従って命名する。二重結合の周囲の立体（ス
テアリン）の関係は、「Ｚ」又は「Ｅ」として指示する。両方の立体配置が本発
明の範囲に含まれる。
【００５７】
【化３９】
【００５８】 本発明の一実施態様によると、化合物類は式Ｉに従い、式Ｉに示されるように
Ｅ−立体配置を有する。式Ｉの化合物は、２つの環系Ｑ1及びＱ2の存在によって
特徴づけられ、その少なくとも１つは複素環（ヘテロ環）若しくは多環系を含む
。他の環系は、もしも複素環若しくは多環系でなければ、上記式ＩＩに従う置換
若しくは未置換のフェニル基（ラジカル）を含む。
【００５９】 環系Ｑ1及びＱ2は、任意に置換される。「置換（置換された）」とは、１つの
原子又は原子群が、環炭素原子に結合された置換基として水素を置き換えたこと
を意味する。
【００６０】 式ＩＩのフェニル環上での如何なる置換度も可能である。式ＩＩのフェニル環
中の水素を置き換える置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６
トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロアルコキシから成る群から選択される
。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましい実施
態様によると、式ＩＩのフェニル環上の置換基は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びトリフルオロメチルから成る群から選択さ
れる。
【００６１】 置換基がアルキル若しくはアルコキシ基であるか又はそれを含んでいる場合、
炭素鎖は、有枝鎖又は直鎖であってよく、直鎖であることが好ましい。好ましく
は、アルキル及びアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキ
シを含み、最も好ましくはメチル及びメトキシを含む。同様の優先傾向は、Ｃ１
〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ基中の炭素鎖についても当てはまる。
【００６２】 フェニル環は、式ＩＩに示すように、ペンタ−置換（五置換）までであってよ
い。式ＩＩのフェニル環の位置に関し、多置換のパターンは、如何なる置換パタ
ーンをも含み得る。例えば、トリ−置換（三置換）は、位置２、３及び４での置
換、位置２、４及び５での置換、又は位置２、４及び６での置換を含み得る。同
様に、テトラ−置換（四置換）のパターンは、例えば、位置２、３、４及び５で
の置換、又は位置２、３、５及び６での置換を含み得る。
【００６３】 ある実施態様によると、式ＩＩのフェニル環はトリ−置換され、即ち、Ｒ1〜
Ｒ5のうち２つのみが水素である。典型的な置換基の組み合わせを表１に示す。
【００６４】
【表１】
【００６５】 他のある実施態様によると、式ＩＩのフェニル環はテトラ−置換され、即ち、
Ｒ1〜Ｒ5のうち１つのみが水素である。典型的な置換基の組み合わせを表２に示
す。
【００６６】
【表２】
【００６７】 他の実施態様によると、式ＩＩのフェニル環は、好ましくはハロゲン、最も好
ましくは同じハロゲンでペンタ−置換される。
【００６８】 フェニル環がモノ−置換（一置換）される（Ｒ1〜Ｒ5のうち１つのみが水素以
外である）場合、非水素置換基は、好ましくは、２−若しくは４−位置（Ｒ1又
はＲ3が水素以外である）に配置される。この環が、ジ−置換（二置換）される
（Ｒ1〜Ｒ5のうち２つが水素以外である）場合、非水素置換基は、好ましくは、
２−及び４−位置（Ｒ1及びＲ3が水素以外である）に配置されるか、又は３−及
び４−位置（Ｒ2及びＲ3が水素以外である）に配置される。
【００６９】 ある好ましい実施態様によると、式ＩＩのフェニル環の４−位置が置換され、
即ち、Ｒ3が水素以外である。これらの実施態様において、好ましくは、Ｒ3はハ
ロゲン又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである。好ましい一実施態様によると、Ｒ1は
水素又はハロゲン；Ｒ3はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ又はトリフルオロメ
チル；Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素である。
【００７０】 式ＩのＱ1が、式ＩＩＩの５−若しくは６−員芳香族複素環基（ラジカル）で
ある場合、好ましい基は、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−チエニル−１，１−ジオキシド（二酸化物）、３−チエニル−１，１−
ジオキシド、２−ピリジル及び３−ピリジルを含む。上記複素環基は、任意にハ
ロゲン若しくはニトロでモノ−若しくはジ−置換され得る。式ＩのＱ2が、式Ｉ
Ｖの５−若しくは６−員芳香族複素環基である場合、好ましい基は、２−フリル
、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チエニル−１，１−ジオキシ
ド、３−チエニル−１，１−ジオキシド、２−チアゾリル、２−ピロリル、２−
ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含む。上記複素環基は、任意にハロ
ゲン若しくはニトロでモノ−若しくはジ−置換され得る。
【００７１】 本発明の他の実施態様によると、α，β−不飽和スルホン化合物は、Ｚ−立体
配置のものであり、式Ｖの構造を有する。式Ｖの複素環の環は、任意にハロゲン
若しくはニトロでモノ−若しくはジ−置換され得る。好ましい複素環基（ラジカ
ル）は、未置換の２−フリル、３−フリル、２−チエニル及び３−チエニルを含
む。式Ｖ中のフェニル環上での置換基の選択及び置換パターンに関する優先傾向
は、上記式ＩＩに対するものと同様である。
【００７２】 如何なる理論によっても束縛されることを望まないが、本発明の化合物類は、
ＭＡＰＫシグナル変換経路に作用し、それによって腫瘍細胞の成長及び生育力（
生存率）に影響を及ぼすものと思われる。この細胞成長阻害は、ＥＲＫ及びＪＮ
ＫタイプのＭＡＰＫの調節と関連付けられる。如何なる理論によっても束縛され
ることを望まないが、本発明のスルホン類は、おそらくＥＲＫ−２のリン酸化能
力をブロック（阻止）する。
【００７３】 本発明の化合物類は、細胞死を誘導することによって腫瘍細胞の増殖を阻害す
ることが示された。これらの化合物類は、限定されるものではないが、胸部（乳
，乳房）、前立腺、卵巣、肺、結腸直腸、脳（即ち、神経膠腫（グリオーム））
及び腎臓を含む広範囲の腫瘍タイプに対して有効であると思われる。これらの化
合物類は、白血病細胞に対しても有効であると思われる。これらの化合物類は、
腫瘍細胞を死滅させる濃度において正常細胞を死滅させない。
【００７４】 本発明の化合物類は、癌に罹患する個体（動物及びヒトを含む哺乳動物）に投
与することができる。
【００７５】 これらの化合物類は、癌ではない増殖性疾患、即ち、良性の指標によって特徴
付けられる増殖性疾患の処置においても有用であると思われる。このような疾患
は、異常に上昇した割合で体にて細胞がつくられる「細胞増殖性（cytoprolifer
ative）」又は「過増殖性（hyperproliferative）」として知られるものであっ
てもよい。このような疾患は、限定されるものではないが、新生児の血管腫症、
二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性（myelodegenerative）疾患、神
経線維腫症、神経節細胞腫症（神経節神経腫症）、ケロイド形成、骨のパジェッ
ト病、胸部の線維嚢胞疾患（乳房線維嚢胞病）、ペロニーズ＆ドュプレン（Pero
nies and Duputren's）線維症、再発狭窄症及び硬変（症）を含む。
【００７６】 本発明のα，β−不飽和スルホン化合物類による、この広範囲の腫瘍細胞の処
理は、細胞増殖の阻害及びアポトーシス細胞死の誘導を導く。
【００７７】 本発明の化合物類で処理された腫瘍細胞は、細胞サイクルのＧ２／Ｍ相（期）
に蓄積する。この細胞は、Ｇ２／Ｍ相を出るときにアポトーシスを経るらしい。
正常細胞をこのスルホン化合物類で処理しても、アポトーシスをもたらさない。
【００７８】 式Ｉの（Ｅ）−α，β不飽和スルホン類は、下記の図式１に従った、Ｑ2−ア
ルデヒド類の、Ｑ1−ＣＨ2−スルホニル酢酸類とのクネベナゲル縮合によって製
造することができる（式中、Ｑ1及びＱ2は、式Ｉについて上述のように規定され
る）。Ｑ1−ＣＨ2−チオ酢酸Ｂは、チオグリコール酸ナトリウムとＱ1−ＣＨ2−
Ｃｌ化合物Ａとの反応によって形成される。チオ酢酸化合物Ｂは、次いで３０％
過酸化水素で酸化され、対応するスルホニル酢酸化合物Ｃを与える。ベンジルア
ミン及び氷酢酸の存在下でのクネベナゲル反応を介したＣのアルデヒドＤとの縮
合は、所望の（Ｅ）−α，β−不飽和スルホンＥを産する。
【００７９】
【化４０】
【００８０】 下記は、式Ｉのα，β−不飽和スルホン類（Ｅ）−Ｑ1−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ｑ2を製造するための、上述の図式に従った、より詳細な２部の合成手順で
ある。
【００８１】 一般手順１：（Ｅ）−α，β不飽和スルホン類の合成 Ａの部 メタノール（２００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（８ｇ、０．２ｍｏｌ）
に、チオグリコール酸（０．１ｍｏｌ）をゆっくり加え、形成した沈殿物を、フ
ラスコの内容物の攪拌によって溶解する。その後、化合物Ｑ1−ＣＨ2−Ｃｌ（０
．１ｍｏｌ）を段階的に加え、その反応混合物を２〜３時間還流する。冷ました
内容物を粉砕氷上に注ぎ、希塩酸（２００ｍｌ）で中和する。生成した対応する
チオ酢酸化合物Ｑ1−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯＯＨ（０．１ｍｏｌ）を、１時間還流す
ることによって、氷酢酸（１２５ｍｌ）中における３０％過酸化水素（０．１２
ｍｏｌ）での酸化に供する。内容物を冷まし、粉砕氷上に注ぐ。分離した固形物
を熱水から再結晶させ、対応する純粋なスルホニル酢酸Ｑ1−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2Ｃ
ＯＯＨを得る。
【００８２】 Ｂの部 氷酢酸（１２ｍｌ）中の、スルホニル酢酸化合物（１０ｍｍｏｌ）、アルデヒ
ドＱ2−ＣＨＯ（１０ｍｍｏｌ）、及びベンジルアミン（２００ｍｌ）の混合物
を、２〜３時間還流する。内容物を冷まし、冷エーテル（５０ｍｌ）で処理する
。沈殿した全ての生成物を濾過によって分離する。濾液を更なるエーテルで希釈
し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍｌ）、亜硫酸水素（重亜硫酸）ナトリウ
ム飽和溶液（２０ｍｌ）、希塩酸（２０ｍｌ）、そして最後に水（３５ｍｌ）で
連続的に洗浄する。脱水エーテル層のエバポレーションにより、所望のα，β−
不飽和スルホン（Ｅ）−Ｑ1−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ2が固形物として得られ
る。
【００８３】 Ａの部の別法によれば、適当なスルホニル酢酸は、チオグリコール酸をチオグ
リコレート（チオグリコール酸エステル（塩））ＨＳＣＨ2ＣＯＯＲ（ここで、
Ｒはアルキル基、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキル）に代えることによって生成す
ることができる。これは、アルキルチオアセテート（アルキルチオ酢酸エステル
（塩））中間体（Ｆ）
【００８４】
【化４１】
【００８５】 の形成を導き、これは、次いでアルカリ若しくは酸加水分解によって対応するチ
オ酢酸Ｂに変換される。
【００８６】 （Ｚ）−α，β−不飽和スルホン類は、適当なチオール類の、任意に置換され
たフェニルアセチレンへの求核付加によって、生成したスルフィド（硫化物）の
その後の過酸化水素による酸化を伴って製造される。この手順は、レディー（Re
ddy）ら［Sulfur Letters １３：８３−９０（１９９１）］によって（Ｚ）−
スチリルベンジルスルホン類に関して一般的に記載されている手順に類似する。
その全開示を参照により本明細書に援用する。
【００８７】 （Ｚ）−α，β−不飽和スルホン合成の第１段階では、任意にモノ−若しくは
ジ−置換された式ＶＩの複素環メルカプタンのナトリウム塩
【００８８】
【化４２】
【００８９】 が、フェニルアセチレン又は適当な置換フェニルアセチレンと反応せられ、対応
する（Ｚ）−α，β−不飽和スルフィドの純粋なＺ−異性体を高収率にて形成す
る。
【００９０】 この合成の第２段階では、（Ｚ）−α，β−不飽和スルフィド中間体は、過酸
化水素での処理によって、純粋なＺ−異性体型の対応するスルホンへと酸化され
る。
【００９１】 下記は、（Ｚ）−α，β−不飽和スルホン類を製造するための、より詳細な２
部の合成手順である。
【００９２】 一般手順２：（Ｚ）−α，β−不飽和スルホン類の合成 Ａの部 ４６０ｍｇ（０．０２ｇ原子）の（ｉ）ナトリウム、（ｉｉ）任意にモノ−若
しくはジ−置換された式ＶＩの複素環メルカプタン（０．０２ｍｏｌ）及び（ｉ
ｉｉ）８０ｍｌの無水メタノールから調製された式ＶＩの化合物のナトリウム塩
の還流メタノール溶液に、新たに蒸留された置換若しくは未置換フェニルアセチ
レンを加える。混合物を２０時間還流し、冷ました後、粉砕氷上に注ぐ。粗生成
物を濾過し、乾燥させ、メタノール若しくは水性メタノールから再結晶させて、
純粋な（Ｚ）−α，β−不飽和スルフィドを得る。
【００９３】 Ｂの部 ３０ｍｌの氷酢酸中の（Ｚ）−α，β−不飽和スルフィド（３．０ｇ）の氷冷
溶液を、７．５ｍｌの３０％過酸化水素で処理する。反応混合物を１時間還流し
、次いで粉砕氷上に注ぐ。分離した固形物を濾過し、乾燥し、又２−プロパノー
ルから再結晶させて、純粋な（Ｚ）−α，β−不飽和スルホンを得る。この化合
物の純度を薄層クロマトグラフィーによって確かめ、又幾何学的配置を赤外線及
び核磁気共鳴スペクトルデータの分析によって指定した。
【００９４】 本発明のスルホン化合物類は、このスルホン類に対する抗体を産生させる目的
で、キャリア（担体）分子への結合を許す化学基で誘導化することができる。適
当な誘導体化の化学作用は、当業者には周知である。好ましくは、この誘導体は
、カルボン酸誘導体を含む。キャリアは、適当なホスト動物において免疫反応を
起こし得るように十分に大きい如何なる分子をも含み得る。そのような好ましい
キャリアの１つは、キーホールリンペット（笠貝）ヘモシアニン（keyhole limp
et haemocyanin：ＫＬＨ）である。
【００９５】 本発明はまた、式Ｉ及びＶに従う化合物の、分離された光学異性体にも向けら
れる。ある化合物は、１つ以上のキラル中心を有するだろう。「分離（分離され
た）」とは、同一化学式の対応する光学異性体（同士）から実質的に精製された
化合物を意味する。好ましくは、分離された異性体は、重量にて、少なくとも約
８０％、より好ましくは少なくとも９０％の純度、更に好ましくは少なくとも９
８％の純度、最も好ましくは少なくとも約９９％の純度である。本発明は、ジア
ステレオマー、並びにそのラセミ体及び分離された、鏡像異性体的に（enantiom
erically）純粋な形態、及び医薬上許容しうるその塩をも包含することを意図す
る。分離された光学異性体は、周知のキラル分離手法によってラセミ混合物から
精製することができる。そのような方法の１つによれば、式Ｉ又は式Ｖの構造を
有する化合物のラセミ混合物、又はそのキラル中間体は、例えば、ダイセル・キ
ラルパック・ファミリーシリーズのカラム（ダイセル ケミカル インダストリ
ーズ リミテッド（Daicel Chemical Industries, Ltd.,）東京、日本）の一つ
など、適当なキラルカラムを用いるＨＰＬＣによって、純度９９重量％の光学異
性体へと分離される。このカラムは、製造元の指示書に従って操作する。
【００９６】 本発明の化合物類は、医薬上許容しうる塩の形態をとることができる。「医薬
上許容しうる塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するのに、又遊離酸若し
くは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般に用いられる塩を包含する。塩の性質
は、それが医薬上許容しうるものであれば、臨界的ではない。適当な医薬上許容
しうる酸付加塩は、無機酸から、又は有機酸から調製することができる。このよ
うな無機酸の例は、塩化水素酸（塩酸）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭
酸、硫酸及びリン酸である。適当な有機酸は、脂肪族化合物、脂環式化合物、芳
香族化合物、芳香族脂肪族（araliphatic）、複素環式化合物、カルボン酸及び
スルホン酸の各クラスの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（mesylic）、サリチル酸、
サリチル酸（salicyclic）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル
酸、エンボニン酸（embonic）（パモイン（pamoic））酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスル
ホン酸、ステアリン酸、アルゲニン酸（algenic）、β−ヒドロキシ酪酸、サリ
チル酸（salicyclic）、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から選択することがで
きる。式Ｉの化合物の、適当な医薬上許容しうる塩基付加塩は、カルシウム、リ
チウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、
又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）（me
glumine(N-methylglucamine)）及びプロカインから生成される有機塩を含む。こ
れら全ての塩は、対応する式Ｉ若しくはＶの化合物から通常の手段によって、例
えば、適当な酸若しくは塩基を式Ｉ若しくはＶの化合物と反応させることによっ
て、調製することができる。
【００９７】 本発明のスルホン類は、医薬上許容しうるキャリアとの組み合わせにおいて、
医薬組成物の形態で投与しうる。そのような処方中、活性成分は０．１〜９９．
９９重量％含んでいて良い。「医薬上許容しうるキャリア」とは、その処方の他
の成分及び受容者（レシピエント）への有毒性に適合する如何なるキャリア、希
釈剤又は賦形剤をも意味する。
【００９８】 本発明の化合物類は、癌に罹患する個体（動物及びヒトを含む哺乳動物）に投
与することができる。
【００９９】 これらの化合物類は、癌ではない増殖性疾患、即ち、良性の指標によって特徴
付けられる増殖性疾患の処置においても有用であると思われる。このような疾患
は、異常に上昇した割合で体にて細胞がつくられる「細胞増殖性（cytoprolifer
ative）」又は「過増殖性（hyperproliferative）」として知られるものであっ
てもよい。このような疾患は、限定されるものではないが、新生児の血管腫症、
二次進行性多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性（myelodegenerative）疾患、神
経線維腫症、神経節細胞腫症（神経節神経腫症）、ケロイド形成、骨のパジェッ
ト病、胸部の線維嚢胞疾患（乳房線維嚢胞病）、ペロニーズ＆ドュプレン（Pero
nies and Duputren's）線維症、再発狭窄症及び硬変（症）を含む。
【０１００】 本発明の化合物類は、経口及び非経口投与を含む如何なるルート（経路）によ
っても投与しうる。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、
鼻腔内、直腸、膣内、嚢内（例えば、膀胱へ）、皮内、局所又は皮下投与を含む
。又、後発させるための薬剤の全身若しくは局所放出での、制御された処方にお
ける薬剤の患者の体への点滴注入は、本発明の範囲に包含されることが意図され
る。例えば、薬剤は、循環への制御された放出、又は腫瘍成長の局所部位への放
出のために、貯蔵体（デポット）中にとどまらせることができる。
【０１０１】 活性作用物質は、好ましくは、選択された投与ルート及び標準的な医薬慣例に
基づいて選択される医薬上許容しうるキャリアと共に投与される。活性作用物質
は、医薬調製の分野にて標準的な慣例に従った投薬型に処方することができる。
アルフォンソ ジェナーロ（Alphonso Gennaro）編、レミントン医薬科学（Remi ngton's Pharmaceutical Sciences ）、第１８版（１９９０）［マック パブリ
ッシング コーポレーション（Mack Publishing Co.）、イーストン、ペンシル
ベニア州］を参照されたい。好適な投薬型は、例えば、錠剤（タブレット）、カ
プセル、溶液、非経口溶液、トローチ、坐剤（坐薬）、又は懸濁液を含み得る。
【０１０２】 非経口投与のために、活性作用物質は、適当なキャリア又は希釈剤、例えば、
水、油（特に植物油）、エタノール、塩溶液、水性デキストロース（グルコース
）及び関連する糖溶液、グリセロール、又はプロピレングリコール若しくはポリ
エチレングリコールなどのグリコールと混合しうる。非経口投与のための溶液類
は、好ましくは、活性作用物質の水溶性塩を含む。安定化剤、抗酸化剤及び保存
剤もまた加えうる。好適な抗酸化剤は、サルファイト（亜硫酸塩）、アスコルビ
ン酸、クエン酸及びその塩、及びＥＤＴＡナトリウムを含む。好適な保存剤は、
塩化ベンザルコニウム、メチル−若しくはプロピル−パラベン、及びクロルブタ
ノールを含む。非経口投与のための組成物は、水性若しくは非水性溶液、分散液
、懸濁液又は乳濁液（エマルジョン）の型をとることができる。
【０１０３】 経口投与のために、活性作用物質は、錠剤、カプセル、丸薬（ピル）、粉末、
顆粒又は他の適当な経口投薬型の調製のために、１つ以上の固体不活性成分と組
み合わせることができる。例えば、活性作用物質は、フィラー（充填剤）、結合
剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解抑制剤（ソリューションリターダ）、吸収促進剤、湿
潤剤吸収剤又は滑剤などの、少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることができ
る。錠剤の一実施態様によると、活性作用物質は、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及び澱粉と組み合わせる
ことができ、そして、通常の錠剤加工方法（tableting method）によって錠剤に
形成することができる。
【０１０４】 治療的利点を得るための、本発明に従う特定の化合物用量は、勿論患者のサイ
ズ（背格好）、重さ（体重）、年齢及び性別、疾患の性質及び段階、疾患の攻撃
性、及び投与ルートを含む、個々の患者の特定の状況によって決定される。例え
ば、日々の用量として、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日を利用しうる。より
高い又はより低い用量もまた意図される。
【０１０５】 本発明の具体例を、以下の非限定的な例によって説明する。下記の各例におい
て、スルホニル酢酸化合物Ｑ1−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＯＯＨは、一般手順１のＡの
部（上記（Ｅ）−α，β不飽和スルホン類の合成）に従って作製した。最終的な
、スルホン化合物（Ｅ）−Ｑ1−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ2は、２−プロパノー
ルから再結晶させ、純度は薄層クロマトグラフィーによって確認した。３−チエ
ニル−１，１−ジオキシド基を含む化合物は、対応する３−チエニルスルホンを
酸化することによって生成した。
【０１０６】 例１ （Ｅ）−２−ピリジンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ピリジンカル
ボキシアルデヒド（2-pyridinecarboxaldehyde）（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般
手順１のＢの部に供した。融点１１０〜１１１℃の表題の化合物が５４％の収率
で得られた。
【０１０７】 例２ （Ｅ）−３−ピリジンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１５５〜１５６℃の表題の化合物が６０％の収率で得られた。
【０１０８】 例３ （Ｅ）−４−ピリジンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−ピリジンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。表題
の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１０９】 例４ （Ｅ）−２−ピリジンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
１７〜１１９℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１１０】 例５ （Ｅ）−３−ピリジンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
６７〜１６９℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１１１】 例６ （Ｅ）−４−ピリジンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
０７〜１０９℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１１２】 例７ （Ｅ）−２−ピリジンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
４３〜１４５℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１１３】 例８ （Ｅ）−３−ピリジンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
６１〜１６２℃の表題の化合物が５９％の収率で得られた。
【０１１４】 例９ （Ｅ）−４−ピリジンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
５８〜１６０℃の表題の化合物が５４％の収率で得られた。
【０１１５】 例１０ （Ｅ）−２−チオフェンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−チオフェンカ
ルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融
点１４６〜１４８℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１１６】 例１１ （Ｅ）−２−チオフェンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１５８〜１５９℃の表題の化合物が５６％の収率で得られた。
【０１１７】 例１２ （Ｅ）−２−チオフェンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１６９〜１７０℃の表題の化合物が５４％の収率で得られた。
【０１１８】 例１３ （Ｅ）−４−ブロモ−２−チオフェンエテニル−４−フルオロベンジルスルホ
ン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−
チオフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部
に供した。融点１５５〜１５７℃の表題の化合物が５４％の収率で得られた。
【０１１９】 例１４ （Ｅ）−４−ブロモ−２−チオフェンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−チ
オフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に
供した。融点１５０〜１５１℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１２０】 例１５ （Ｅ）−４−ブロモ−２−チオフェンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−チ
オフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に
供した。融点１５４〜１５５℃の表題の化合物が５４％の収率で得られた。
【０１２１】 例１６ （Ｅ）−５−ブロモ−２−チオフェンエテニル−４−フルオロベンジルスルホ
ン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−
チオフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部
に供した。融点１６１〜１６２℃の表題の化合物が５５％の収率で得られた。
【０１２２】 例１７ （Ｅ）−５−ブロモ−２−チオフェンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−チ
オフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に
供した。融点１９０〜１９２℃の表題の化合物が５０％の収率で得られた。
【０１２３】 例１８ （Ｅ）−５−ブロモ−２−チオフェンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−チ
オフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に
供した。融点１９９〜２０２℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１２４】 例１９ （Ｅ）−２−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−４−フルオロベンジル
スルホン 氷酢酸（１０ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１ｍｌ）中の例１０の化合物（５
００ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、冷ました内容物を粉砕氷（１００ｇ）上に
注いだ。分離した固形物を濾過し、２−プロパノールから再結晶させた。融点１
２６〜１２８℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１２５】 例２０ （Ｅ）−２−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−４−クロロベンジルス
ルホン 氷酢酸（１０ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１ｍｌ）中の例１１の化合物（５
００ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、冷ました内容物を粉砕氷（１００ｇ）上に
注いだ。分離した固形物を濾過し、２−プロパノールから再結晶させた。融点１
０８〜１１０℃の表題の化合物が５５％の収率で得られた。
【０１２６】 例２１ （Ｅ）−２−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−４−ブロモベンジルス
ルホン 氷酢酸（１０ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１ｍｌ）中の化合物１２（５００
ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、冷ました内容物を粉砕氷（１００ｇ）上に注い
だ。分離した固形物を濾過し、２−プロパノールから再結晶させた。融点１４５
〜１４７℃の表題の化合物が５６％の収率で得られた。
【０１２７】 例２２ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカ
ルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融
点１５９〜１６１℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１２８】 例２３ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１６９〜１７０℃の表題の化合物が５９％の収率で得られた。
【０１２９】 例２４ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１７５〜１７７℃の表題の化合物が７０％の収率で得られた。
【０１３０】 例２５ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−ヨードベンジルスルホン ４−ヨードベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１７７〜１７９℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１３１】 例２６ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−メチルベンジルスルホン ４−メチルベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１３５〜１３６℃の表題の化合物が５５％の収率で得られた。
【０１３２】 例２７ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−メトキシベンジルスルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカ
ルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融
点１３０〜１３１℃の表題の化合物が５５％の収率で得られた。
【０１３３】 例２８ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−トリフルオロメトキシルベンジルスル
ホン ４−トリフルオロメトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−
チオフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部
に供した。融点２０１〜２０２℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１３４】 例２９ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−２，４−ジクロロベンジルスルホン ２，４−ジクロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェ
ンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した
。融点１２５〜１２６℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１３５】 例３０ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−３，４−ジクロロベンジルスルホン ３，４−ジクロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェ
ンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した
。融点１５２〜１５３℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１３６】 例３１ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−シアノベンジルスルホン ４−シアノベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１６８〜１７０℃の表題の化合物が５４％の収率で得られた。
【０１３７】 例３２ （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−ニトロベンジルスルホン ４−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−チオフェンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
２０３〜２０５℃の表題の化合物が５４％の収率で得られた。
【０１３８】 例３３ （Ｅ）−３−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−４−フルオロベンジル
スルホン 氷酢酸（１０ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１ｍｌ）中の例２２の化合物（５
００ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、冷ました内容物を粉砕氷（１００ｇ）上に
注いだ。分離した固形物を濾過し、２−プロパノールから再結晶させた。融点９
５〜９９℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１３９】 例３４ （Ｅ）−３−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−４−クロロベンジルス
ルホン 氷酢酸（１０ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１ｍｌ）中の例２３の化合物（５
００ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、冷ました内容物を粉砕氷（１００ｇ）上に
注いだ。分離した固形物を濾過し、２−プロパノールから再結晶させた。融点１
１５〜１２０℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１４０】 例３５ （Ｅ）−３−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−４−ブロモベンジルス
ルホン 氷酢酸（１０ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１ｍｌ）中の例２４の化合物（５
００ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、冷ました内容物を粉砕氷（１００ｇ）上に
注いだ。分離した固形物を濾過し、２−プロパノールから再結晶させた。融点１
５２〜１５５℃の表題の化合物が５０％の収率で得られた。
【０１４１】 例３６ （Ｅ）−３−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−４−メトキシベンジル
スルホン 氷酢酸（１０ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１ｍｌ）中の例２７の化合物（５
００ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、冷ました内容物を粉砕氷（１００ｇ）上に
注いだ。分離した固形物を濾過し、２−プロパノールから再結晶させた。融点９
２〜９５℃の表題の化合物が５４％の収率で得られた。
【０１４２】 例３７ （Ｅ）−３−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−２，４−ジクロロベン
ジルスルホン 氷酢酸（１０ｍｌ）及び３０％過酸化水素（１ｍｌ）中の例２９の化合物（５
００ｍｇ）の溶液を、１時間還流し、冷ました内容物を粉砕氷（１００ｇ）上に
注いだ。分離した固形物を濾過し、２−プロパノールから再結晶させた。融点１
３５〜１３９℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１４３】 例３８ （Ｅ）−２−フランエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−フランカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
０３〜１０５℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１４４】 例３９ （Ｅ）−２−フランエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−フランカルボキ
シアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１０
６〜１０８℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１４５】 例４０ （Ｅ）−２−フランエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−フランカルボキ
シアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１２
５〜１２７℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１４６】 例４１ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
１４〜１１７℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１４７】 例４２ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカルボキ
シアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１５
４〜１５６℃の表題の化合物が５０％の収率で得られた。
【０１４８】 例４３ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカルボキ
シアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１５
６〜１５８℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１４９】 例４４ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−ヨードベンジルスルホン ４−ヨードベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカルボキ
シアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１６
６〜１７０℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１５０】 例４５ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−メチルベンジルスルホン ４−メチルベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカルボキ
シアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１２
３〜１２６℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１５１】 例４６ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−メトキシベンジルスルホン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
１７〜１１９℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１５２】 例４７ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−トリフルオロメチルベンジルスルホン ４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フ
ランカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供し
た。融点１６７〜１６９℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１５３】 例４８ （Ｅ）−３−フランエテニル−２，４−ジクロロベンジルスルホン ２，４−ジクロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカ
ルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融
点１０４〜１０６℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１５４】 例４９ （Ｅ）−３−フランエテニル−３，４−ジクロロベンジルスルホン ３，４−ジクロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカ
ルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融
点１３１〜１３３℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１５５】 例５０ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−シアノベンジルスルホン ４−シアノベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカルボキ
シアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１７
５〜１７８℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１５６】 例５１ （Ｅ）−３−フランエテニル−４−ニトロベンジルスルホン ４−ニトロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−フランカルボキ
シアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点２１
０〜２１３℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１５７】 例５２ （Ｅ）−２−チアゾールエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−チアゾールカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１３３〜１３７℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１５８】 例５３ （Ｅ）−２−ピロールエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ピロールカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。表題の
化合物が得られた。
【０１５９】 例５４ （Ｅ）−２−ピロールエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ピロールカルボ
キシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。表題の
化合物が得られた。
【０１６０】 例５５ （Ｅ）−２−ニトロ−４−チオフェンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ニトロ−４−チ
オフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に
供した。融点２２８〜２３０℃の表題の化合物が５６％の収率で得られた。
【０１６１】 例５６ （Ｅ）−２−ニトロ−４−チオフェンエテニル−４−ヨードベンジルスルホン ４−ヨードベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ニトロ−４−チ
オフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に
供した。融点１７７〜１７９℃の表題の化合物が６７％の収率で得られた。
【０１６２】 例５７ （Ｅ）−２−ニトロ−４−チオフェンエテニル−２，４−ジクロロベンジルス
ルホン ２，４−ジクロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ニトロ−
４−チオフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢ
の部に供した。融点２２８〜２３０℃の表題の化合物が６４％の収率で得られた
。
【０１６３】 例５８ （Ｅ）−２−ニトロ−４−チオフェンエテニル−４−メトキシベンジルスルホ
ン ４−メトキシベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ニトロ−４−
チオフェンカルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部
に供した。融点１７０〜１７２℃の表題の化合物が５６％の収率で得られた。
【０１６４】 例５９ （Ｅ）−１−ピペラジンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び１−ピペラジンカ
ルボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融
点１５６〜１５７℃の表題の化合物が５０％の収率で得られた。
【０１６５】 例６０ （Ｅ）−１−ピペラジンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び１−ピペラジンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１２６〜１２８℃の表題の化合物が５０％の収率で得られた。
【０１６６】 例６１ （Ｅ）−１−ピペラジンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び１−ピペラジンカル
ボキシアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点
１２８〜１２９℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１６７】 例６２ （Ｅ）−１−ナフタレンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び１−ナフトアルデ
ヒド（1-naphthaldehyde）（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供し
た。融点１４８〜１５０℃の表題の化合物が５５％の収率で得られた。
【０１６８】 例６３ （Ｅ）−２−ナフタレンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ナフトアルデ
ヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１８５〜１８
６℃の表題の化合物が５８％の収率で得られた。
【０１６９】 例６４ （Ｅ）−１−ナフタレンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び１−ナフトアルデヒ
ド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１４２〜１４３
℃の表題の化合物が６３％の収率で得られた。
【０１７０】 例６５ （Ｅ）−２−ナフタレンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ナフトアルデヒ
ド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１９１〜１９３
℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１７１】 例６６ （Ｅ）−１−ナフタレンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び１−ナフトアルデヒ
ド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１４７〜１４９
℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１７２】 例６７ （Ｅ）−２−ナフタレンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ナフトアルデヒ
ド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１９３〜１９４
℃の表題の化合物が５４％の収率で得られた。
【０１７３】 例６８ （Ｅ）−４−フルオロスチリル−１−（ナフチルメチル）スルホン １−（ナフチルメチル）スルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベ
ンズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１
４２〜１４４℃の表題の化合物が５２％の収率で得られた。
【０１７４】 例６９ （Ｅ）−４−クロロスチリル−１−（ナフチルメチル）スルホン １−（ナフチルメチル）スルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−クロロベン
ズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１９
５〜１９７℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１７５】 例７０ （Ｅ）−４−ブロモスチリル−１−（ナフチルメチル）スルホン １−（ナフチルメチル）スルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベン
ズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点２０
７〜２０９℃の表題の化合物が５５％の収率で得られた。
【０１７６】 例７１ （Ｅ）−２−ニトロスチリル−１−（ナフチルメチル）スルホン １−（ナフチルメチル）スルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベン
ズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１８
８〜１９２℃の表題の化合物が６２％の収率で得られた。
【０１７７】 例７２ （Ｅ）−３−ニトロスチリル−１−（ナフチルメチル）スルホン １−（ナフチルメチル）スルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び３−ニトロベン
ズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１９
２〜１９４℃の表題の化合物が５９％の収率で得られた。
【０１７８】 例７３ （Ｅ）−４−ニトロスチリル−１−（ナフチルメチル）スルホン １−（ナフチルメチル）スルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベン
ズアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点２５
２〜２５４℃の表題の化合物が６１％の収率で得られた。
【０１７９】 例７４ （Ｅ）−９−アントラセンエテニル−４−フルオロベンジルスルホン ４−フルオロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び９−アントラアル
デヒド（9-anthralehyde）（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供し
た。融点９３〜９５℃の表題の化合物が５６％の収率で得られた。
【０１８０】 例７５ （Ｅ）−９−アントラセンエテニル−４−クロロベンジルスルホン ４−クロロベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び９−アントラアルデ
ヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１２２〜１２
４℃の表題の化合物が５３％の収率で得られた。
【０１８１】 例７６ （Ｅ）−９−アントラセンエテニル−４−ブロモベンジルスルホン ４−ブロモベンジルスルホニル酢酸（１０ｍｍｏｌ）及び９−アントラアルデ
ヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液を一般手順１のＢの部に供した。融点１７２〜１７
５℃の表題の化合物が５１％の収率で得られた。
【０１８２】 腫瘍細胞系に対するスルホン類の影響 Ａ．細胞 正常な線維芽細胞、及び前立腺、結腸、肺及び胸部原発腫瘍細胞に対するスル
ホン類の影響を、下記の細胞系（ライン）を用いて試験した：前立腺腫瘍細胞系
ＤＵ−１４５；結腸直腸腫瘍細胞系ＤＬＤ−１；非小細胞肺腫瘍細胞系Ｈ１５７
；及び胸部腫瘍細胞系ＢＴ−２０。ＢＴ−２０はエストロジェン非応答性細胞系
である。ＮＩＨ／３Ｔ３及びＨＦＬは、それぞれ正常なネズミ（murine）及びヒ
ト線維芽細胞である。ＢＴ−２０、ＤＬＤ−１及びＨ１５７は、ペニシリン及び
ストレプトマイシンを補充した１０％ウシ胎児（fetal bovine）血清含有ダルベ
ッコ（Dulbecco's）修飾イーグル（Eagle's）培地（ＤＭＥＭ）中で成長させた
。ＤＵ１４５は、ペニシリン及びストレプトマイシンを含む１０％ウシ胎児血清
含有ＲＰＭＩ中で培養した。ＮＩＨ３Ｔ３及びＨＦＬ細胞は、ペニシリン及びス
トレプトマイシンを補充した１０％仔ウシ（calf）血清含有ＤＭＥＭ中で成長さ
せた。全ての細胞培養を５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で３７℃に維持した。
【０１８３】 Ｂ．スルホン類での処理及び生育力検定 細胞を２．５ｍＭ濃度にて試験化合物で処理し、９６時間後に細胞の生育力（
生存率）をトリパンブルー排除法（Trypan blue exclusion method）によって決
定した。結果を表１に示す。各化合物の活性は、最低活性が５〜１０％の範囲内
である、細胞誘導死の範囲（％死）として記録した。
【０１８４】 正常細胞ＨＦＬ及びＮＩＨ３Ｔ３を、表１中の化合物と同一の化合物で、同一
の濃度及び時間条件の下で処理した。正常細胞は５％の成長阻害を示したが、明
らかな細胞死は示さなかった。％細胞死は、表１中に下記のように記録した。 （−）＝０％ （＋）＝５〜１０％ （＋＋）＝１０〜１５％ （＋＋＋）＝４０〜５０％ （＋＋＋＋）＝５０〜６０％ （＋＋＋＋＋）＝＞８０％ ＮＤ＝測定せず
【０１８５】
【表３】
【０１８６】 ここで引用した全ての参考文献は、参照によって本明細書に援用する。本発明
は、本発明の精神又は基本的な特質から逸脱することなく、他の特定の態様にて
実施され得る。従って、本発明の範囲を示すためには、上述の詳細な説明より寧
ろ添付の特許請求の範囲を参照されたい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｋ 31/4402 ４Ｃ２０６ 31/4406 31/4406 ４Ｈ００６ 31/4409 31/4409 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/10 9/10 17/02 17/02 19/08 19/08 25/00 25/00 35/00 35/00 35/02 35/02 Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 213/32 213/32 277/26 277/26 295/04 295/04 307/38 307/38 333/18 333/18 333/28 333/28 333/42 333/42 333/48 333/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レディー，イー，プレムクマー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19085 ヴィラノバ アタベリー ロード 547 (72)発明者 レディー，エム，ブイ，ラマナ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19082 アッパー ダービー セント ジ ョウゼフ ドライブ 921 Ｆターム(参考） 4C033 AD04 4C037 HA01 UA03 4C055 AA01 BA02 BA06 BA21 BB02 BB15 CA01 CA02 CA06 CA21 CB02 CB15 DA01 DA06 DA21 DB02 DB15 FA03 FA32 FA42 4C069 AC07 BB03 BB28 CC06 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BB02 BC05 BC17 BC50 BC82 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA51 ZA89 ZA96 ZB26 ZB27 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA19 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA51 ZA89 ZA96 ZB26 ZB27 4H006 AA01 AA03 AB28 TA02 【要約の続き】

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｑ1は、 （ａ）式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ
    ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成
    る群から選択される） のフェニル基； （ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル及び９−アントリルから成る群から選択さ
    れる芳香族基；及び （ｃ）式ＩＩＩ 【化３】 （式中、 ｎ1は、１又は２であり、 Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され
    、 Ｘ1は、酸素、窒素、硫黄及び 【化４】 から成る群から選択される） の芳香族基； から成る群から選択され、 Ｑ2は、 （ｄ）式ＩＩ 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ
    ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成
    る群から選択される） のフェニル基； （ｅ）１−ナフチル、２−ナフチル及び９−アントリルから成る群から選択さ
    れる芳香族基； （ｆ）式ＩＶ 【化６】 （式中、 ｎ2は、１又は２であり、 Ｙ3及びＹ4は、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され
    、 Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立して炭素、酸素、窒素、硫黄及び 【化７】 から成る群から選択され、 但し、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の全てが炭素であってはならない） の芳香族基；及び （ｇ）１−ピペラジニル； から成る群から選択され、 但し、Ｑ1又はＱ2の少なくとも１つは、式ＩＩのフェニル基以外である］ の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｑ1は、式ＩＩ 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ
    ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成
    る群から選択される） のフェニル基である請求項１の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1〜Ｒ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルコキ
    シ及びトリフルオロメチルから成る群から選択される請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 （Ｅ）−３−フランエテニル−３，４−ジクロロベンジルス
    ルホンである請求項３の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1は、水素又はハロゲン；Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ア
    ルコキシ又はトリフルオロメチル；Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、水素である請求項３の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｑ2は、３−フリル、３−チエニル、３−チエニル−１−ジ
    オキシド、２−ニトロ−４−チエニル、９−アントリル、１−ナフチル及び２−
    ナフチルから成る群から選択される請求項５の化合物。
  7. 【請求項７】 （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−クロロベンジルスル
    ホンである請求項５の化合物。
  8. 【請求項８】 （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−ブロモベンジルスル
    ホンである請求項５の化合物。
  9. 【請求項９】 （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−４−メトキシベンジルス
    ルホンである請求項５の化合物。
  10. 【請求項１０】 （Ｅ）−３−チオフェンエテニル−２，４−ジクロロベン
    ジルスルホンである請求項５の化合物。
  11. 【請求項１１】 （Ｅ）−３−チオフェン−１，１−ジオキソエテニル−２
    ，４−ジクロロベンジルスルホンである請求項５の化合物。
  12. 【請求項１２】 （Ｅ）−３−フランエテニル−４−クロロベンジルスルホ
    ンである請求項５の化合物。
  13. 【請求項１３】 （Ｅ）−３−フランエテニル−４−ブロモベンジルスルホ
    ンである請求項５の化合物。
  14. 【請求項１４】 （Ｅ）−３−フランエテニル−４−ヨードベンジルスルホ
    ンである請求項５の化合物。
  15. 【請求項１５】 （Ｅ）−３−フランエテニル−４−メトキシベンジルスル
    ホンである請求項５の化合物。
  16. 【請求項１６】 （Ｅ）−３−フランエテニル−４−トリフルオロメチルベ
    ンジルスルホンである請求項５の化合物。
  17. 【請求項１７】 （Ｅ）−３−フランエテニル−２，４−ジクロロベンジル
    スルホンである請求項５の化合物。
  18. 【請求項１８】 （Ｅ）−２−ニトロ−４−チオフェンエテニル−４−クロ
    ロベンジルスルホンである請求項５の化合物。
  19. 【請求項１９】 （Ｅ）−２−ニトロ−４−チオフェンエテニル−４−メト
    キシベンジルスルホンである請求項５の化合物。
  20. 【請求項２０】 （Ｅ）−９−アントラセンエテニル−４−フルオロベンジ
    ルスルホンである請求項５の化合物。
  21. 【請求項２１】 （Ｅ）−９−アントラセンエテニル−４−クロロベンジル
    スルホンである請求項５の化合物。
  22. 【請求項２２】 （Ｅ）−９−アントラセンエテニル−４−ブロモベンジル
    スルホンである請求項５の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｑ1は、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、Ｑ2は、式
    ＩＩ 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ
    ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成
    る群から選択される） のフェニル基である請求項１の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
  24. 【請求項２４】 （Ｅ）−２−ニトロスチリル−１−（ナフチルメチル）ス
    ルホン、（Ｅ）−３−ニトロスチリル−１−（ナフチルメチル）スルホン及び（
    Ｅ）−４−ニトロスチリル−１−（ナフチルメチル）スルホンから成る群から選
    択される請求項２３の化合物。
  25. 【請求項２５】 式Ｖ 【化１０】 （式中、Ｘは、硫黄又は酸素であり；Ｙa及びＹbは、独立して水素、ハロゲン及
    びニトロから成る群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立してハ
    ロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
    キシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフ
    ルオロメチルから成る群から選択される） の化合物又は医薬上許容しうるその塩。
  26. 【請求項２６】 医薬上許容しうるキャリアと、請求項１又は２５の化合物
    又は医薬上許容しうるその塩と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 増殖性疾患のために個体を処置する方法であって、前記個
    体に有効量の請求項１又は２５の化合物又は医薬上許容しうるその塩を投与する
    ことを含むことを特徴とする方法。
  28. 【請求項２８】 前記増殖性疾患は、新生児の血管腫症、二次進行性多発性
    硬化症、慢性進行性骨髄変性疾患、神経線維腫症、神経節細胞腫症、ケロイド形
    成、骨のパジェット病、胸部の線維嚢胞疾患、ペロニーズ＆デュプレン線維症、
    再発狭窄症及び硬変から成る群から選択されることを特徴とする請求項２７の方
    法。
  29. 【請求項２９】 前記増殖性疾患は癌であることを特徴とする請求項２７の
    方法。
  30. 【請求項３０】 前記癌は、卵巣、胸部、前立腺、肺、腎臓、結腸直腸及び
    脳の癌から成る群から選択されるか、又は前記癌は白血病であることを特徴とす
    る請求項２９の方法。
  31. 【請求項３１】 癌に罹患する個体中の腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する
    方法であって、前記個体に有効量の請求項１又は２５の化合物又は医薬上許容し
    うるその塩を投与することを含むことを特徴とする方法。
  32. 【請求項３２】 前記腫瘍細胞は、卵巣、胸部、前立腺、肺、結腸直腸、腎
    臓及び脳の腫瘍から成る群から選択されることを特徴とする請求項３１の方法。
  33. 【請求項３３】 式Ｉａ 【化１１】 の化合物を、式 【化１２】 の化合物と縮合させることを含む ［ここで、 Ｑ1は、 （ａ）式ＩＩ 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ
    ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成
    る群から選択される） のフェニル基； （ｂ）１−ナフチル、２−ナフチル及び９−アントリルから成る群から選択さ
    れる芳香族基；及び （ｃ）式ＩＩＩ 【化１４】 （式中、 ｎ1は、１又は２であり、 Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され
    、 Ｘ1は、酸素、窒素、硫黄及び 【化１５】 から成る群から選択される） の芳香族基； から成る群から選択され、 Ｑ2は、 （ｄ）式ＩＩ 【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ
    ル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルから成
    る群から選択される） のフェニル基； （ｅ）１−ナフチル、２−ナフチル及び９−アントリルから成る群から選択さ
    れる芳香族基； （ｆ）式ＩＶ 【化１７】 （式中、 ｎ2は、１又は２であり、 Ｙ3及びＹ4は、独立して水素、ハロゲン及びニトロから成る群から選択され
    、 Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立して炭素、酸素、窒素、硫黄及び 【化１８】 から成る群から選択され、 但し、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の全てが炭素であってはならない） の芳香族基；及び （ｇ）１−ピペラジニル； から成る群から選択され、 但し、Ｑ1又はＱ2の少なくとも１つは、式ＩＩのフェニル基以外である］ ことを特徴とする請求項１の化合物の製造方法。
  34. 【請求項３４】 式Ｉａの化合物は、グリコール酸ナトリウムを式Ｑ1ＣＨ2 Ｃｌの化合物と反応させ、式 【化１９】 のチオ酢酸化合物を形成し、次いでこれを酸化して式Ｉａの化合物を形成するこ
    とによって調製されることを特徴とする請求項３３の方法。
  35. 【請求項３５】 前記チオ酢酸化合物Ｑ1ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯＯＨは、式ＨＳ
    ＣＨ2ＣＯＯＲの化合物（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル）を、式Ｑ1ＣＨ2Ｃｌ
    の化合物と反応させて、式 【化２０】 の中間体を形成し、該中間体を加水分解して前記チオ酢酸化合物Ｑ1ＣＨ2ＳＣＨ2 ＣＯＯＨを得ることによって調製されることを特徴とする請求項３３の方法。
  36. 【請求項３６】 式 【化２１】 の化合物を、式 【化２２】 の化合物と反応させ、式Ｖａ 【化２３】 のスルフィド化合物を形成すること、及び該式Ｖａの化合物を酸化して請求項２
    ５の化合物を形成すること、を含む （ここで、Ｘは、硫黄又は酸素であり；Ｙａ及びＹｂは、独立して水素、ハロゲ
    ン及びニトロから成る群から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立し
    てハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カ
    ルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルコキシ及びト
    リフルオロメチルから成る群から選択される） ことを特徴とする請求項２５の化合物の製造方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１の化合物又は医薬上許容しうるその塩の分離され
    た光学異性体。
  38. 【請求項３８】 請求項２５の化合物又は医薬上許容しうるその塩の分離さ
    れた光学異性体。
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