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JP2003534063A - キシナホ酸サルメテロール製剤のエアゾル容器 - Google Patents

キシナホ酸サルメテロール製剤のエアゾル容器

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JP2003534063A
JP2003534063A JP2001585855A JP2001585855A JP2003534063A JP 2003534063 A JP2003534063 A JP 2003534063A JP 2001585855 A JP2001585855 A JP 2001585855A JP 2001585855 A JP2001585855 A JP 2001585855A JP 2003534063 A JP2003534063 A JP 2003534063A
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JP
Japan
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valve
container
formulation
salmeterol xinafoate
container according
Prior art date
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ゴッドフリー，アン，ポーリーン
オットラングイ，デイビッド，ミカエル
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Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Publication date
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Priority claimed from GB0031502A external-priority patent/GB0031502D0/en
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Abstract

(57)【要約】 本発明はとりわけ、キシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が懸濁している1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフルオロエタンまたはこれらの混合物の液化噴射ガス（Ｂ）を含んでなる医薬用エアゾル製剤を含有するバルブで密閉した容器であって、前記製剤が実質的に無水であり、かつ２５℃および相対湿度６０％で保管したときに、無水状態を１２ヶ月にわたって保持できることを特徴とする、前記容器に関する。好ましくは、上記バルブが、実質的にエチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）のポリマーからなるバルブシールを１またはそれ以上含むことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、肺経路でキシナホ酸サルメテロールを投与するための、エアゾ
ル医薬製剤の新規な容器、およびそれらの製造方法に関する。
【０００２】 末梢の空気経路により医薬品を投与するエアゾルの使用は、数十年間にわ
たり知られてきた。このようなエアゾルは一般に、治療（薬）剤、１種以上のア
ジュバント、例えば溶剤または界面活性剤など、および１種以上の噴射剤を含ん
でなる。
【０００３】 過去に最も一般に使用された噴射剤は、クロロフルオロカーボンであり、
例えば、ＣＣｌ3Ｆ(フレオン（登録商標）１１)、ＣＣｌ２Ｆ２(フレオン（登録
商標）１２)、またはＣＦ２ＣｌＣＦ２Ｃl(フレオン（登録商標）１１４)である
。しかしながら、近年オゾン層に対する有害な影響に起因するこれらの圧縮不活
性ガスの段階的廃止のため、エアゾルスプレーの製造業者は成層圏のオゾン層を
保護する新規な圧縮不活性ガスを使用するようになってきた。
【０００４】 グリーンガスとしても知られる、これらの“オゾン層に優しい”ガスは、
例えば、パーフルオロカーボン、水素を含むクロロフルオロカーボン、および水
素を含むフルオロカーボンが含まれる。該水素を含むフルオロカーボンとしては
、ハイドロフルオロアルカン（HFA）、特に1,1,1,2‐テトラフルオロエタン（HF
A134a）、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパン（HFA227）、ならびに
その混合物が挙げられる。
【０００５】 エアゾル製剤の容器は通常、バルブに連結したバイアル本体（キャニスタ
ー）を含む。上記バルブはバルブステムを含み、その中を通して製剤を投薬する
。一般に上記バルブは、容器からの噴射剤の漏洩を防ぎ、かつバルブステムの往
復運動が可能になるように意図したゴム製のステムシールを含む。計量噴霧式吸
入器（metered dose inhaler）は、服用者に一作動当たり計量された一定量のエ
アゾル製剤を送達するよう設計されたバルブを含む。このような計量バルブは一
般に、一作動当たり正確に所定の服用量を投与するように決められた容量の計量
チャンバーを含む。
【０００６】 バルブを介して噴射剤が漏洩するのを防止するため、計量バルブはガスケ
ット（シールともいう）を含む。このガスケットは、例えば低密度ポリエチレン
、クロロブチル、黒色および白色のブタジエン‐アクリロニトリルゴム、ブチル
ゴムおよびネオプレンなどの好適なエラストマー性物質からなり得る。
【０００７】 計量噴霧式吸入器（MDI）に使用されるバルブは、エアゾル産業で周知のメ
ーカーから入手可能である。計量バルブはエアゾル製剤を送達するのに好適な市
販のキャニスター、例えばアルミニウム製キャニスターなどの金属製キャニスタ
ーと共に使用される。
【０００８】 肺経路で投与される治療剤の特定の一群は、気管支拡張薬を含む抗喘息薬
、および肺での局所治療効果および／または血中に吸収された後の全身性治療効
果を持つステロイドタイプの抗炎症薬である。4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェ
ニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノールはGB-A-2140
800において、広範な気管支拡張薬の1つとして記載されている。この化合物はま
た、サルメテロールという一般名でも知られ、そのキシナホ酸塩は喘息および慢
性閉塞性肺疾患(COPD)などの炎症性疾患の極めて有効な治療薬として広く知られ
るようになっている。
【０００９】 キシナホ酸サルメテロールなどの薬剤は、従来のクロロフルオロカーボン
噴射剤を、オゾン層を保護する新規な噴射剤で代替すると、懸濁液の安定性に問
題が生じる可能性がある。これは、上記噴射剤の極性が変わると時折、液化ガス
中へのキシナホ酸サルメテロールの一部溶解が起こるためである。この部分的な
溶解は、保管中の粒径の望ましくない増大および／または粒子の凝集を引き起こ
し得る。ハイドロフルオロアルカン（HFA）噴射剤中のキシナホ酸サルメテロー
ル製剤は、投与装置のバルブのゴム成分中に薬が吸収されやすいことが知られて
いる。これは次に以下のような問題を引き起こし得る。上記バルブが動かなくな
り（極端な例として）、微粒子質量が減少し、および／または微細な下気道中に
侵入しにくい粒子の凝集が起こり、その結果として投薬量が不均一になるという
問題を引き起こし、この問題は作動回数が増えるにつれ非常に深刻となる。
【００１０】 上記問題の解決は、一種またはそれ以上のアジュバントを加えることによ
り取り組まれてきた。該アジュバントとしては例えば、アルコール、アルカン、
ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ素化および非フッ素化界面活性剤、カルボ
ン酸、ポリエトキシレートなど）および通常のクロロフルオロカーボン噴射剤が
挙げられる。該クロロフルオロカーボン噴射剤は、潜在的なオゾン層の損傷を最
小限に抑えるため、少量を加える。例えば、EP0372777、WO91/04011、WO91/1117
3、WO91/11495、およびWO91/14422などを参照されたい。
【００１１】 賦形剤を含まないキシナホ酸サルメテロール製剤は、WO93/11743に記載さ
れている。
【００１２】 更に、WO96/32345、WO96/32151、WO96/32150、およびWO96/32099には、キ
ャニスター中に含まれた代替噴射ガスを用いたエアゾル製剤の薬剤粒子による、
キャニスター壁面への沈着を低減させる、１種以上のポリマーと組み合わせても
よい１種以上のフルオロカーボンポリマーで被覆したエアゾルキャニスターが記
載されている。
【００１３】 MDIから患者へ送達される処方された服用量のエアゾル投薬は、FDAや他の
規制機関の要件を満たしながら、製造者が要請する規格に常に合致することが重
要である。すなわち上記キャニスターから送達される薬用量は全て、狭い許容範
囲内で同一でなければならない。よって上記キャニスターの内容物が送達される
間、上記製剤が実質的に均質であることは重要である。さらに、懸濁液の濃度が
長期間保管しても著しく変化しないことも重要である。
【００１４】 医薬としてのエアゾル製剤が許認可を得るには、製品が厳密に規格と合致
しなければならない。一般に規格を設定する際のパラメーターの一つは、微粒子
質量（FPM）である。これは肺の内部、すなわち細気管支および肺胞へ送達可能
な薬物の量を、一定範囲内の直径、通常５ミクロンより小さい直径を有する薬の
粒子の量に基づいて評価する１つの手段である。
【００１５】 MDIからの作動による上記FPMは、例えば、標準のHPLC分析によって決定さ
れるアンデルセン・カスケード・インパクター（Andersen Cascade Impaction）
のステージ3，4および5に沈着した薬物の総量に基づいて計算することができる
。
【００１６】 エアゾル製剤のFPMは、MDIから分配される全ての投薬量について、MDIが長
期間保管された後であっても、設定された規格の範囲内であることが重要である
。
【００１７】 いかなる理論にも拘束されないことを願いつつ、本発明者らは、上記バル
ブのゴム成分中への薬剤の吸着および／または保管中のFPMの減少は、時間が経
過するにつれて製剤中へ水分が進入することによって促進され得る、という仮説
を立てた。
【００１８】 この仮説は、後述の表１に表されているように、40℃、相対湿度（RH）75
％および40℃、相対湿度20％で保管された、キシナホ酸サルメテロール／HFA 13
4aエアゾル製剤の入った通常のMDIを用いた研究によって支持された。
【００１９】 さらに、HFA 134a／キシナホ酸サルメテロール製剤のFPMと平均用量が製剤
への水の進入および／または吸着と共に経時的に減少し、MDIの性能が損なわれ
ることを示す証拠がある。
【００２０】 表２は40℃および相対湿度75％で保管した通常のMDI中のキシナホ酸サルメ
テロール／HFA 134aエアゾル製剤のFPMへの影響を示す。表３は40℃および相対
湿度75％で保管したとき、通常のMDIから送達される平均投薬量が時間経過とと
もに顕著に減少することを示している。
【００２１】 本発明者らは今般、製剤の含水量を慎重に制御することにより、噴射剤中
のキシナホ酸サルメテロール懸濁液の安定性を著しく向上させ得ることを見い出
した。とりわけ本発明者らは、キシナホ酸サルメテロール製剤が望ましくない粒
径の増大を示したり、および／またはそれらを含む容器がその内表面に好ましく
ない薬品の付着を示すことを発見した。これは非常に長い期間、製剤の含水量が
約200ppmを上回る時、アンデルセン・カスケード・インパクター（Andersen Cas
cade Impactor）を利用して試験した際に、上記製剤のFPMの減少によって示され
る。しかしながら上記製剤の含水量がこの水準より低く保たれるときは、該製剤
は何ヶ月もの間安定になり得、その結果呼吸気道中に侵入するのに十分小さいサ
イズの薬剤粒子を送達することが可能になり、治療上有用となる。
【００２２】 したがって、本発明は、キシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が懸濁し
ている、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テト
ラフルオロエタンまたはこれらの混合物の液化噴射ガス（Ｂ）を含んでなる（医
薬としての）エアゾル製剤を含有する、バルブで密閉（シール）した容器であっ
て、前記製剤が実質的に無水であり、２５℃および相対湿度６０％で保管された
場合、その状態を１２ヶ月にわたって保持できることを特徴とする、前記容器を
提供する。
【００２３】 前記キャニスターは上下逆さ（すなわちバルブが下）で保管するのが好ま
しい。
【００２４】 “実質的に無水”という用語を用いていることで、上記製剤の含水量は200
ppm w/wより低く、特に150ppm w/wより低く、更に厳密には100ppm w/wより低い
のが好ましいと理解されたい。
【００２５】 含水量とは自由水およびキシナホ酸サルメテロールに伴う可能性のあるあ
らゆる結晶水を含む、上記製剤に含まれる水の総量をいう。
【００２６】 上記製剤の含水量は、通常のカール・フィッシャー法（Karl Fischer meth
odology）によって決定され得る。典型的な場合これは、Couliometric滴定を用
いて、バルブを除いた上記製剤に含まれる水の総量を計ることを含む。
【００２７】 25℃および相対湿度60％で保管されたときに１５ヶ月間、特には１８ヶ月
間、ことに２４ヶ月間、上記製剤が依然として実質的に無水状態であるのが好ま
しい。
【００２８】 40℃および相対湿度75％の保管条件下で、含水量の上記限度が維持される
のが特に好ましい。
【００２９】 12ヶ月間、２５℃および相対湿度60％で保管したとき、上記製剤のFPMが15
％より多く低下しないのが好ましい。上記製剤のFPMが、６ヶ月間、好ましくは
１８ヶ月間、最も好ましくは２４ヶ月間、30℃および相対湿度60％で保管したと
き、10％より多く低下せず、特に5％より多く低下しないのが一層好ましい。
【００３０】 本発明において特に好ましいのは、薬剤として、他の微粒子状活性成分と
組み合わせられていてもよいキシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が懸濁して
いる、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラ
フルオロエタンまたはこれら混合物の液化噴射ガス（Ｂ）から実質的に構成され
るエアゾル製剤を含有するバルブで密閉された容器であって、前記製剤が実質的
に無水であり、２５℃および相対湿度６０％で保管されたとき、その状態を１２
ヶ月にわたって保持できることを特徴とする、前記容器である。
【００３１】 もっとも好ましいのは上記製剤がキシナホ酸サルメテロールを唯一の薬剤
として含むことである。
【００３２】 典型的には上記容器は金属製キャニスターを含む。キャニスターは、例え
ば、アルミニウムまたはその合金で作られていてもよく、場合によりプラスチッ
クもしくはラッカーで被覆されていてもよく、または陽極処理されていてもよい
。
【００３３】 実質的にフッ素化された表面が中に含まれる上記製剤に呈される（すなわ
ち、接する）ように上記キャニスターが表面処理（加工）されているのが望まし
い。例えば、上記キャニスターはその内表面をWO96/32151に記載されているよう
にフッ素化ポリマーコーティング（場合によってはフルオロカーボン以外のポリ
マーと組み合わせてもよいフルオロカーボンポリマー）、例えばポリエーテルサ
ルフォン（PES）とポリテトラフルオロエチレン（PTEE）のポリマーブレンドな
どで被覆してあるのが好ましい。上記キャニスターを被覆する他のポリマーとし
てFEP（フッ素化エチレンプロピレン）が考えられる。
【００３４】 側壁および厚さを増したベースを用いて強化されていたり、および/または
、実質的に楕円形のベースを有する（側壁およびベースキャニスターの角度を増
大させた）キャニスターは、ある目的、特にキャニスターが被覆されているかま
たは応力のかかる被覆および硬化条件（例えば、高温）に暴露される場合には、
変形しにくいため、有利である。
【００３５】 一般的に上記容器はバルブで密閉したキャニスターを含む。バルブはキャ
ニスターに対してガスケットシール（キャンシールとしても知られる）によって
密閉されている。
【００３６】 上記バルブは典型的な場合バルブ本体を含み、このバルブ本体はエアゾル
製剤が該バルブ本体に入り得る入口、医薬エアゾルが該バルブ本体から出得る出
口（もしくはオリフィス）および該出口からの流れを調節できる開/閉機構を含
む。
【００３７】 ひとつの態様としては、上記バルブはスライドバルブであり、その開/閉機
構は下部のステムシールを含み、該シールによって分配通路を持つバルブステム
を受容することができ、該バルブステムは該シール内でバルブが閉じている位置
から開いている位置へとスライド可能であり、開いた位置では該通路を介してバ
ルブ本体の内部と外部が通じている。
【００３８】 好ましくは、上記スライドバルブは計量バルブである。計量容量は、例え
ば20〜100μl、典型的には50〜100μl、例えば50または63μlである。適切には
上記バルブ本体は、一定量の医薬製剤を計量・分配するための計量チャンバーお
よび入口（もしくはオリフィス）を通って該計量チャンバーに入る流れが調節可
能な開/閉機構を定めている。上記バルブ本体が第2の入口（もしくはオリフィス
）を通して計量チャンバーと通じているサンプリングチャンバーを持ち、該入口
が開/閉機構によって調節可能であり、それにより上記計量チャンバーへの医薬
製剤の流れを加減するのが好ましい。
【００３９】 図１にその一例を示す。より好ましい態様では上記バルブは計量バルブで
あり、バルブ本体（１）が計量チャンバー（４）、サンプリングチャンバー（５
）およびそれらの間に内側でステムがスライド可能な上部ステムシール（12）を
持ち、該バルブステムは垂直の輸送通路（15）を持つため、バルブが閉じている
位置では分配通路が上記計量チャンバー（4）から隔離され、該計量チャンバー
は該輸送通路を通して上記サンプリングチャンバー（５）と通じている。そして
バルブが開いている位置では下部ステムシール（9）を通ってスライド可能であ
る分配通路（10）が上記計量チャンバーと通じ、該輸送通路は上記サンプリング
チャンバーから隔離される。
【００４０】 該ステムシールは適した素材のシートをリング状に切り取ることにより作
り得る。あるいは、該ステムシールは成形方法、例えば射出成形、圧縮成形又は
トランスファー成形により作り得る。
【００４１】 上記下部および／または上部ステムシールはエラストマー性材料からなる
のが好ましい。上記リングは通常弾性変形可能である。
【００４２】 本明細書でバルブシールとは、上部および下部のステムシール（計量チャ
ンバーシールともいう）ならびにガスケットシールのうち一つ以上をいう。
【００４３】 上記エラストマー性材料は熱可塑性エラストマー（TPE）または熱硬化性エ
ラストマーのいずれかでよく、場合によっては架橋してもよい。上記ステムシー
ルはまたエラストマー性物質が熱可塑性樹脂マトリックス中に分散した熱可塑性
エラストマーブレンドまたはアロイからなることもできる。場合により、上記エ
ラストマーはさらに、通常のポリマー添加剤例えば、加工助剤、着色剤、粘着剤
、潤滑剤、シリカ、タルクまたは鉱油などの加工オイルなどを適量含み得る。
【００４４】 適当な熱硬化性ゴムとしてはブチルゴム、クロロブチルゴム、臭化ブチル
ゴム、ニトリルゴム、シリコーンゴム、フルオロシリコーンゴム、フルオロカー
ボンゴム、多硫化ゴム、ポリプロピレンオキサイドゴム、イソプレンゴム、イソ
プレン−イソブテンゴム、イソブチレンゴムまたはネオプレン（ポリクロロプレ
ン）ゴムがある。
【００４５】 適当な熱可塑性エラストマーは業界で公知のように約80〜約95モルパーセ
ントのエチレンならびに1−ブテン、1−ヘキサンおよび１−オクテンからなるグ
ループから選択した総量約5〜約20モルパーセントの一種またはそれ以上のコモ
ノマーよりなる共重合体を含む。二種またはそれ以上の上記の共重合体は熱可塑
性ポリマーブレンドを形成するために混合しても良い。
【００４６】 他の適当な熱可塑性エラストマー群はスチレン−エチレン／ブチレン−ス
チレンのブロック共重合体である。これらのコポリマーはさらにポリオレフィン
（例えば、ポリプロピレン）およびシロキサンを含んでいてもよい。
【００４７】 熱可塑性のエラストマー性物質はまた以下の一種以上から選択し得る。す
なわち、ポリエステルゴム、ポリウレタンゴム、エチレン酢酸ビニルゴム、スチ
レンブタジエンゴム、コポリエーテルエステルTPE、オレフィンTPE、ポリエステ
ルアミドTPEおよびポリエーテルアミドTPEなどである。TPE物質の例はWO92/1119
0に記載されている。
【００４８】 他の特に適したエラストマーとしてはエチレンプロピレンジエンゴム（EPD
M）があり、例えばWO95/02651に記載されている。
【００４９】 上記バルブで医薬エアゾル懸濁液と接触する部分は全て、薬品がそこへ付
着する傾向を抑えるフルオロポリマーなどの物質で被覆され得る。適切なフルオ
ロポリマーとしてはポリテトラフルオロエチレン（PTFE）、フルオロエチレンプ
ロピレン（FEP）、およびPTFEとポリエーテルスルフォン（PES）のブレンドがあ
る。可動部分も全て、それらの望ましい運動特性を高めるように被覆され得る。
すなわち、摩擦コーティングを設けて摩擦接触を強めることもできるし、必要に
応じて摩擦接触を低減するのに潤滑剤を用いることもできる。
【００５０】 計量チャンバーの製造に使用する特に適した物質としては、ポリエステル
例えばポリブチレンテレフタレート（PBT）、アセタール（例えば、ポリオキシ
メチレン）およびポリアミド（例えば、ナイロン）、特にPBTおよびナイロン、
とりわけナイロンがある。計量チャンバーは金属（例えば、ステンレス鋼）から
なることもできる。
【００５１】 また、薬剤の付着を阻止するために、計量チャンバーおよび／またはバル
ブステムの製造用物質を望ましくはフッ素化していても良く、部分的にフッ素化
していても良く、またはフッ素を含む物質を含浸していても良い。
【００５２】 下部および／または上部のステムシールはさらに潤滑剤物質を含むのが好
ましい。下部および／または上部のステムシールは30％まで、好ましくは5〜20
％の潤滑剤物質を含むのが適している。
【００５３】 本明細書の‘潤滑剤’という用語は、バルブステムとシールの間の摩擦を
軽減するすべての物質を意味する。適切な潤滑剤としてはシリコーン油、PTFEも
しくはFEPなどのフルオロカーボンポリマー、またはジメチルシロキサンのよう
なシロキサンがある。
【００５４】 潤滑剤は、ステム、下部または上部のステムシールに被覆および含浸を含
むあらゆる適切な方法、例えば射出法またはオイルタンクを用いたタンポン法な
どによって使用することができる。
【００５５】 適切なバルブは、例えばフランス国のValois SA社(例えばDF10,DF30,DF60)
、イギリス国のBespak Plc社(例えばBK300,BK356,BK357)およびイギリス国の3M-
Neotechnic Ltd社(例えばSpraymiser(商標))などから市販されている。
【００５６】 典型的な場合バルブはガスケットシールによって缶に対して密閉されてい
る。ガスケットシールに使用するのに適切な物質としては下部および／または上
部ステムシールに適切なものとして上記したエラストマー性物質がある。
【００５７】 シールを除いて全体または実質的に全体が金属（例えばステンレス鋼）成
分からなるバルブ（例えば3M-Neotechnic社のSpraymiser）は、本発明での使用
に特に好ましい。さらに、部分的に金属製であるバルブも本発明の範囲内である
。
【００５８】 本発明において、使用する製剤の実質的に無水の状態を保つのに、本発明
者らは、吸湿性物質を製剤または容器中に共存させることが特に有利であること
を見出した。
【００５９】 本発明の好ましい一実施形態においては、キシナホ酸サルメテロール微粒
子（Ａ）が懸濁している、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしく
は1,1,1,2‐テトラフルオロエタンまたはこれらの混合物からなる液化噴射ガス
（Ｂ）を含んでなる医薬エアゾル製剤を含有するバルブで密閉した容器であって
、更に、水分を吸収する手段を含むバルブで密閉した該容器が提供される。
【００６０】 前記製剤は実質的に無水であり、その状態を１２ヶ月以上保持することを
特徴とする。
【００６１】 湿気を吸収する手段は一般に乾燥剤からなる。
【００６２】 表Aは、HFA134aを含む乾燥手段を入れたキャニスターが、乾燥手段を含ま
ない対照（通常の）キャニスターと比較して、初めはより低い湿分含有量を示し
、かつその後４週間にわたって40℃および相対湿度75％で保管したとき浸入する
湿分が著しく低減することを示している。
【００６３】 この実施形態のある態様によると、乾燥剤はキャニスター内部に含まれる
。乾燥剤は微粒子状であり、該粒子は肺に吸入されない粒径を持ち、大きさの平
均値（例えば、質量メジアン直径MMD）が100μmより大きいのが好ましい。この
実施形態の別の態様によると、乾燥剤は、たとえばその大きさのために、バルブ
を通り抜けられない（例えば、バルブの計量チャンバーに入れない）のが好まし
い。この態様の一例として、乾燥剤は錠剤またはビーズとして容器の中にある。
あるいは他の態様として、乾燥剤はキャニスターに接着しているためバルブを通
り抜けられない。
【００６４】 本特許出願の目的からして、キャニスターに含まれる乾燥剤は‘製剤’の
成分とはみなされない。
【００６５】 この態様で使用するのに適切な乾燥剤の例としては、ナイロンがある。他
の例としてシリカゲルが挙げられる。他の代表的な乾燥剤として無機物質、例え
ばゼオライト、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、吸湿性粘土、活
性化ベントナイトおよびモレキュラーシーブが挙げられる。ナイロンを使用する
ときは、吸湿性がより高い他の乾燥剤（例えば、上記の無機物質の一種）を補足
するのが好ましい。
【００６６】 乾燥剤は望ましくない湿気を吸収するのに十分な量で存在するべきで、典
型的には20〜50重量パーセントの水吸収容量を持つ。典型的には100μgから5g、
例えば1mgから5g、100mgから500mgなど、すなわち約100mgから250mgの乾燥剤が
典型的な計量噴霧式吸入器には適切である。
【００６７】 本発明の好ましい第2の実施形態においては、キシナホ酸サルメテロール微
粒子（Ａ）が懸濁している、1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもし
くは1,1,1,2‐テトラフルオロエタンまたはこれらの混合物からなる液化噴射ガ
ス（Ｂ）を含んでなる医薬エアゾル製剤を含有する、バルブで密閉した容器であ
って、該容器またはバルブが、部分的にまたは全体的に乾燥剤物質で作られてい
るかまたは乾燥剤物質を含むことを特徴とする容器が提供される。
【００６８】 このような製剤はまた、実質的に無水であり、かつ２５℃および相対湿度
６０％で保管したときその状態を１２ヶ月にわたって保持できることを特徴とす
る。
【００６９】 バルブ部品を製造する材料は少なくとも5％の乾燥剤、さらに好ましくは10
〜80％の乾燥剤、とりわけ20〜60％の乾燥剤を含むのが望ましい。一実施形態と
しては、アセタールに乾燥剤であるモレキュラーシーブを担持させる。
【００７０】 本明細書で担持（loading）とは被覆を含むものとする。しかしながら担持
される乾燥剤は、少なくとも部分的にバルブ部品を製造する材料に吸着させても
よい。
【００７１】 乾燥剤はキャニスターの中よりもバルブの中に含まれているのが好ましい
。
【００７２】 バルブが計量チャンバーを定めるバルブ本体を含む計量バルブであるとき、
乾燥剤は、例えばバルブの計量チャンバーの中に含まれ得る。例えば、計量チャ
ンバーは部分的にまたは、好ましくは全体的に、本来乾燥剤であるナイロンから
製造し得る。あるいは、計量チャンバーは乾燥剤によってコーティングされ得る
。
【００７３】 代わりに（または加えて）、乾燥剤は一以上のバルブシール中に含まれ得
る。本明細書で“バルブシール”とは、密閉（シール）を目的としてバルブに用
いられる、一般にエラストマー性物質からなる下部および／または上部のステム
シールおよびガスケットシールのうち一種またはそれ以上を包含する。
【００７４】 この場合、乾燥剤を含ませるバルブシールは、通常液化噴射ガスまたはそ
の蒸気と接触するものであるのが特に好ましい。
【００７５】 この実施形態の好ましい態様によると、バルブは“総金属”バルブで（す
なわち、例えば金属製計量チャンバーおよび金属製バルブステムを含めて（シー
ル部以外は）実質的に全てが金属の構成部品からなり）、乾燥剤は一以上のシー
ルに含まれる。
【００７６】 乾燥剤と組み合わせて追加の化合物を加えて、湿分吸収の効率を増大／最
適化するように誘導剤／チャネリング剤（conduit/channeling agent）として機
能させることができる。そのような追加の化合物としては、ポリエチレングリコ
ールなどの化合物がある。
【００７７】 本発明はさらに、そのバルブが実質的にエチレンプロピレンジエンモノマ
ー（EPDM）のポリマーからなる一以上のバルブシールを含むという特徴を持つ容
器を含む。バルブは、EPDMのポリマーから実質的になるガスケットシールによっ
て、缶に対して密閉されているのが好ましい。同様に、計量チャンバーの上部お
よび下部のステムシールがEPDMのポリマーから実質的になるのが好ましい。すべ
てのバルブシールがEPDMのポリマーから実質的になるのが最も好ましい。
【００７８】 上記EPDMはそれのみで存在していても良く、あるいは熱可塑性エラストマ
ーブレンドまたはアロイの一部として、例えば、連続的な熱可塑性樹脂マトリッ
クス（ポリプロピレンまたはポリエチレンなど）の中に実質的に均一に分散した
粒子の形態で存在し得る。市販の熱可塑性エラストマーブレンドおよびアロイに
はSANTOPRENE（商標）エラストマーがある。他の適切な熱可塑性エラストマーブ
レンドとしてはブチル−ポリエチレン（例えば、その比率は約2:3から約3:2まで
変動する）およびブチル−ポリプロピレンがある。
【００７９】 EPDMポリマーはハイドロフルオロカーボンを含む医薬エアゾル製剤中への
水の浸入の制御に関して優れた特性を持つように思われる。このことは、以下の
２点によって例証される。表2は、EPDMポリマーのシールを有するMDI中のキシナ
ホ酸サルメテロール／HFA134a製剤で、40℃および相対湿度75％で最大６ヶ月ま
で保管した場合であっても、FPMと使い始めに送達される服用量が安定している
ことを示している。そして表１はEPDMポリマーのシールを有するMDI中のキシナ
ホ酸サルメテロール／HFA134a製剤が、40℃および相対湿度75％で最大15ヶ月ま
で保管した場合であっても、安定した総含薬量（TDC）を持ち、物理的な外観が
変わらないことを示している。
【００８０】 HFA噴射剤の中に懸濁したキシナホ酸サルメテロールの製剤と共に使用する
、バルブのガスケット用素材としてEPDMポリマーを使用すると、従来材料で製造
されたシールと比較して、シールへの薬剤粒子の付着および／または吸着が低減
するようである。
【００８１】 さらにEPDMポリマーの特性は、ゴム中への薬剤の吸着に関して、従来使用
されてきた物質より優れていることが判明した。表1および2は、通常のニトリル
ゴムシールを含むキャニスターが高湿度の状態で保管されたとき、時間の経過と
ともにTDC、FPMおよび送達される投薬量が減少することを示している。
【００８２】 表3は使い始めの平均投薬量データおよび投薬量データの範囲であり、これ
は、すべてのバルブシールがEPDMポリマーよりなる場合のHFA134a中のキシナホ
酸サロメテロール製剤の安定性が従来のニトリルゴムに比較して向上しているこ
とをさらに支持している。
【００８３】 加えて、EPDMポリマーからなるシールは、この素材がハイドロフルオロカ
ーボンを含む製剤に対してもより安定であり、また劣化および／または変形によ
り強いため、従来のシールより耐用寿命が長いと思われる。よって、EPDMポリマ
ーの利点を製品の寿命の間、装置の機能が損なわれることなく、享受することが
できる。
【００８４】 EPDMポリマーはWest and Parker Seals社（アメリカ合衆国）を含む様々な
製造業者から入手できる。
【００８５】 本明細書でEPDMのポリマーから実質的になるガスケット／シールとは、90
％より多くの、特に95％より多くの、とりわけ99％より多くの、EPDMポリマーか
らなるシールを表すものと理解されたい。
【００８６】 本発明のさらなる態様は、キシナホ酸サルメテロール粒子およびHFA134a，
HFA227またはこれらの混合物からなる液体噴射剤から実質的になる医薬エアゾル
製剤を含むバルブで密閉された容器中で、バルブの構成部分への薬剤の付着およ
び／または吸着を低減する方法であって、EPDMのポリマーから実質的になるバル
ブシールを少なくとも１つ使用する方法を提供する。
【００８７】 本発明のさらなる態様は、バルブシールの製造にEPDMポリマーを用いるこ
とである。該EPDMポリマーを、バルブならびにキシナホ酸サルメテロール粒子お
よびHFA134a，HFA227またはその混合物からなる液体噴射剤から実質的になる医
薬エアゾル製剤とともに用いると、上記の利点が得られる。
【００８８】 本発明のさらなる態様は、活性成分として、他の微粒子医薬と組み合わせ
てもよいキシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が懸濁している、1,1,1,2,3,3,
3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフルオロエタンまた
はこれらの混合物からなる液化噴射ガス（Ｂ）から実質的になる医薬エアゾル製
剤を含有する、バルブでシール（密閉）したキャニスターを含む容器であって、
該製剤が界面活性剤および液化噴射ガスより極性の高い成分を実質的に含まず、
該バルブがEPDMのポリマーから実質的になる一以上のバルブシールを含むことを
特徴とする、前記容器である。
【００８９】 上記製剤はキシナホ酸サルメテロールを唯一の薬剤として含むのが好まし
い。
【００９０】 本発明の特定の態様は、そのバルブがEPDMのポリマーから実質的になるガ
スケットシールによって、キャニスターに対して密閉されている上記の容器であ
る。
【００９１】 バルブは計量バルブであるのが好ましい。
【００９２】 上記の容器で、計量バルブが、バルブステム７、８が通り抜ける、上部バ
ルブシール１２と下部バルブシール９および壁によって画定された計量チャンバ
ー４を含み、該２つのシールがEPDMのポリマーから実質的になることを特徴とす
るものが特に好ましい。
【００９３】 バルブが実質的にEPDMポリマーからなるガスケットシール３によってキャ
ニスターに対して密閉されており、下部ステムシール９が実質的にEPDMポリマー
からなる、上記容器がまた特に好ましい。
【００９４】 該計量バルブのバルブシール全てが実質的にEPDMポリマーからなるのが最
も好ましい。
【００９５】 サルメテロールはラセミ化合物の形態（好ましい）でもよいし、RまたはＳ
エナンチオマーとして富化または精製されていてもよいと理解されたい。本明細
書のキシナホ酸サルメテロールの量はラセミ化合物としてのサルメテロールの量
であり、ラセミ化合物以外のサルメテロールを用いる場合はこれらの量を適宜変
化させてもよいものと了解されたい。
【００９６】 本発明におけるエアゾル製剤のキシナホ酸サルメテロール粒子は吸入によ
って投与できる大きさでなければならない。上記粒子は、一方では、障害物と出
会うことなく肺気道中に侵入するように充分小さく、他方では、肺内に堆積し、
呼気によって排出されないように充分大きくなければならない。キシナホ酸サル
メテロール粒子が、肺の細気管支および肺胞まで侵入するのは、一般に、平均の
大きさ（例えば、MMD）が20μmより小さく、好ましくは5μmより小さく、例えば
1〜5μmの粒子のみが可能であると考えられる。
【００９７】 本発明で使用する医薬組成物はまた、他の治療剤例えば、抗炎症剤（例え
ば、コルチコステロイド（プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメ
サゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニ
ド）または非ステロイド性抗炎症薬NSAID（クロモグリク酸ナトリウム、ネドク
ロミルナトリウム、PDE-4阻害薬、ロイコトルエン拮抗剤、INOS阻害薬、トリプ
ターゼおよびエラスターゼ阻害薬、β-2-インテグリン拮抗剤、アデノシン2a作
動薬）、または、他のβアドレナリン作動薬（例えば、サルブタモール、ホルモ
テロール、フェノテロール、テルブタリンやその塩）坑感染症剤（例えば、抗生
物質、坑ウィルス剤）または、坑コリン剤、例えば、イプラトロピウム（例えば
臭化物）、チオトロピウム（例えば臭化物）、アトロピンまたはオキシトロピウ
ムと組み合わせて使用してもよい。またはプロピオン酸フルチカカゾンまたは臭
化イプラトロピウムとキシナホ酸サロメテロールの組み合わせが特に有用である
。
【００９８】 本発明において好ましい製剤は、界面活性剤および他の賦形剤、例えば共
溶媒（エタノールなど）を実質的に含まない（例えば、含有量が0.0001％より低
い）。
【００９９】 実質的にキシナホ酸サルメテロールとHFA噴射剤のみまたはキシナホ酸サル
メテロールとプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせおよびHFA噴射剤のみから
なる製剤が好ましい。実質的にキシナホ酸サルメテロールと抗コリン作用薬（臭
化物などのイプラトロピウムなど）の組み合わせおよびHFA噴射剤のみからなる
製剤も重要である。
【０１００】 1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフ
ルオロエタンまたはこれら混合物からなる液化噴射ガスに懸濁した、キシナホ酸
サルメテロール微粒子および上記製剤が完全に無水とならないような程度の少量
の水（のみ）からなる医薬エアゾル製剤がより好ましい。
【０１０１】 噴射剤は1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパン（HFA227）または1
,1,1,2‐テトラフルオロエタン（HFA134a）が好ましい。1,1,1,2‐テトラフルオ
ロエタンは特に重要である。1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパン（HF
A227）もまた重要である。製剤の製造に使用する噴射剤は、可能な限り無水でな
ければならず、例えば含水量が50ppmより低く、特には30ppmより低い。
【０１０２】 製剤中のキシナホ酸サルメテロールの好適な濃度は、0.03‐0.14％w/w、好
ましくは0.04‐0.08％w/w、さらに好ましくは0.05‐0.07％w/wである。計量容量
が63μlの計量バルブを用いたときは0.05％前後の濃度が適切である。
【０１０３】 充填されたキャニスターの商業的生産のための大規模なバッチ製造には、
医薬エアゾル製造業者に周知の通常のバルク製造方法および機械を用いることが
できる。すなわち、例えば、バルク製造法の１つでは、計量バルブをアルミニウ
ム製のキャニスターにクリンプして空の容器を形成する。薬剤をチャージ槽に加
え、液化噴射剤（他に溶解成分があるのならば、それと共に）をチャージ槽から
製造槽へ加圧充填する。次に、製剤のアリコートを計量バルブを介してキャニス
ター内に充填する。
【０１０４】 もう一つの方法では、製剤が揮発しないように十分低温の条件下で液化製
剤のアリコートをオープンキャニスターに加えた後、キャニスターに計量バルブ
をクリンプする。
【０１０５】 典型的には医薬用として製造されるバッチでは、各充填容器を重量検査し
、バッチ番号をコード付けし、放出試験まで保管用トレイに入れる。
【０１０６】 各充填容器は使用前に好適なチャネリング装置内に嵌め込んで患者の肺ま
たは鼻腔へ薬剤を投与するための計量噴霧式吸入器を形成するのが便宜である。
好適なチャネリング装置は、例えばバルブアクチュエーターおよび円筒形または
円錐状の通路（この通路を通って薬剤が充填キャニスターから計量バルブを経由
して患者の鼻腔または口腔へと送達される。例えば、マウスピースアクチュエー
ター。）を含んでなる。
【０１０７】 典型的な計量噴霧式吸入器の部品の構成は米国特許第5，261，538号を参照
できる。
【０１０８】 典型的な構成では、膨張チャンバーへ通じるオリフィスを有するノズルブ
ロックにバルブステムを取り付ける。この膨張チャンバーはマウスピース内に伸
びる出口オリフィスを有する。例えば、0.2〜0.65mmの範囲（例えば0.5mmまたは
0.6mm）のアクチュエーター（出口）オリフィス径が一般に好適で、さらに典型
的には0.2〜0.45mm、特には0.22、0.25、0.30、0.33または0.42 mmである。
【０１０９】 計量噴霧式吸入器は、1作動すなわち1パフ当たり固定された単位服用量、
例えば1パフ当たり10〜5000μgの範囲で薬剤を送達するように設計する。
【０１１０】 薬剤の投与は軽度、中度、または重度の急性または慢性症状の治療用、あ
るいは予防用とすることができる。治療は喘息、慢性閉寒性疾患（COPD）または
その他の呼吸器疾患に対するものであり得る。厳密な投与量は患者の年齢および
症状に依存し、投与の量と頻度は、最終的には医師の決定によると考えられる。
典型的には投与は1日に1回以上、例えば1〜8回であり、例えば各回1、2、3また
は4パフを与える。好ましい治療計画としては、25μg/パフのサルメテロール（
キシナホ酸塩として）を2パフ、1日2回行う。
【０１１１】 好適なチャネリング装置内に入れた上記の容器を含むMDI、およびその喘息
またはCOPDの治療用途もまた本発明の態様である。
【０１１２】 容器の内容物を湿気からさらに防ぐためには（特に、初めに使用する前に
保管している間）、上記容器を包んで密閉する可撓性パッケージを使用するのが
便宜であることも判明した。該可撓性パッケージは実質的に湿気を通さないもの
であり、好ましくは湿気を通さず、かつ容器に含まれる噴射剤は通すものである
。これには、熱可塑性でない基材（例えば、アルミホイルなどの金属製ホイル）
およびその上に配置されたヒートシールできる層、またポリエステルフィルムな
どの追加の保護層を含むものが好ましい。
【０１１３】 可撓性パッケージはまた、その中に吸湿性物質、例えば乾燥剤を含むのも
望ましい。この目的にはシリカゲルを含む小袋（sachet）が特に適している。
【０１１４】 可撓性パッケージの詳細は国際特許出願番号PCT/US99/27851を参照すると
明らかとなろう。
【０１１５】 本発明で使用する典型的なバルブを図1に示す。該バルブは、クリンプによ
りフェルール2内に密閉されたバルブ本体1を含み、フェルールそのものは、周知
の方法でガスケットシール（3）を介在させて容器のネック（示されていない）
に設置されている。
【０１１６】 バルブ本体1は、その下部に計量チャンバー4が、そして上部にサンプリン
グチャンバー5が形成され、該サンプリングチャンバーはまた伸縮バネ6のハウジ
ングともなる。“上部”および“下部”とういう用語は、容器のネック部位とバ
ルブが容器の下部にある使用状態の配向の容器に対して使用しており、図１に示
した、バルブの配向に対応している。バルブ本体1の中にはバルブステム7が配置
されており、その一部８は下部のステムシール9およびフェルール2を貫き、バル
ブの外に突き出ている。上記ステムの一部8には内部の軸方向または長手方向の
導管10が形成されており、該導管はステムの外部末端に開口しており、半径方向
の通路11と通じている。
【０１１７】 ステム7の上部は、上部ステムシール12の開口部を通ってスライドすること
ができ、かつシールを形成するのに充分なように前記開口部と係合する直径を有
している。上部ステムシール12は、下部ステムシール9および上部ステムシール1
2の間で計量チャンバー4を定めるスリーブ14によって、該下部および上部部分の
間で、バルブ本体1に形成されたステップ13に当接して配置されている。バルブ
ステム7は通路15を有し、図示したようにステムが不作動位置にあるときはこの
通路によって計量チャンバー4とサンプリングチャンバー5の間が連通し、このサ
ンプリングチャンバーはバルブ本体1の側面に形成されたオリフィス26を通して
容器の内部と通じている。
【０１１８】 バルブステム7は、伸縮バネ6により不作動位置である下方へ押し下げられ
ており下部ステムシール9に当接する突出部17をもっている。図1に示すような不
作動位置では、突出部17が下部ステムシール9に当接し、半径方向の通路11が下
部ステムシール9の下で開口しているため、計量チャンバー4は導管10から隔離さ
れ、内部の懸濁液は流出できない。
【０１１９】 半径方向で、横断面が“U”形のリング１８が、オリフィス26の下でバルブ
本体の周囲に配置され、バルブ本体の周囲に溝19を形成している。図1に示され
るように、上記リングは、バルブ本体1の上部に摩擦で嵌合するのに適した直径
の内側環状接触リムを有する別の部品として形成されており、該リングはオリフ
ィス26の下でステップ13に当接して配置されている。しかしながら、リング18は
、バルブ本体1の一体成形部品としても形成し得る。
【０１２０】 装置を使用するには、初めに容器を振り混ぜて、容器内の懸濁液を均質化
する。使用者はその後バルブステム7をバネ6の力に抗して押す。バルブステムを
押すと通路15の両端が、計量チャンバーから離れた上部ステムシール12の側面に
配置されるようになる。このようにして、計量チャンバー内に服用量が計り取ら
れる。さらにバルブステムを押すと、半径方向の通路11が計量チャンバー4の中
に移動し、同時に上部ステムシール12はバルブステム本体を密閉する。こうして
、計量服用量が半径方向通路11および出口導管10を通って放出される。
【０１２１】 バルブステムを解放すると、バネ6の力により図1に示した位置に戻る。す
ると通路15により、計量チャンバー4とサンプリングチャンバー6間が再び連通す
る。それにより、この段階で液体は圧力下で容器からオリフィス26を抜け、通路
15を通り、そしてそこから計量チャンバー4に流れ込み、該チャンバーを充填す
る。
【０１２２】 図2はバルブの別の図を示し、ガスケットシールおよび上部と下部のステム
シールは各々3、9、12と番号を付した。
【０１２３】 以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。以下の実施例は本発明を
説明するものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１２４】 実施例 実験 以下にデータを記載する全てのバルブは、別段記載のない限り、ニトリル
ゴムからなるバルブシールを有する。さらに、Valoisバルブの計量チャンバーは
アセタールからなり、Bespakバルブの計量チャンバーはPBTからなる。
【０１２５】 A．含湿量に対するキシナホ酸サルメテロールエアゾルの感受性 以下の実験ではキャニスターを上下逆にして保管した。バルブの計量体積
はすべて63μlである。含水量はカール−フィッシャー法によりバルブの外で計
測した。データはキシナホ酸サルメテロール製剤の湿気に対する感度を示し、そ
れはFPM（微粒子質量）の減少により計測した。
【０１２６】 （1）対照キャニスター Valois DF60バルブを備え、12gのHFA134aを含むアルミニウム製キャニスタ
ーを様々な温度および湿度の条件で保管し、含湿量を計測した。以下にその結果
を示す。
【０１２７】
【表１】 （2）乾燥剤を含む対照キャニスター HFA134ａ（すなわちプラセボ製剤）およびアセタールディスク（乾燥剤の
担体として）を含むPTFEおよびPESのポリマーブレンドによって被覆したキャニ
スターの含湿量をppm単位で測定した。各々のキャニスターはValoisバルブを適
切な位置にクリンプ留めすることによりシールした。該バルブはナイロンリング
（図1に示すリング18）を含まない。各キャニスターが有するアセタールディス
クは各々、乾燥剤無し、乾燥剤30％、乾燥剤60％を含む。用いた乾燥剤はモレキ
ュラーシーブである。以下に結果を示す。
【０１２８】 表A: 40℃、75％RHで保管したときのHFA134aの含湿量（PPM）
【表２】 表は、40℃および75％RHで4週間保管したとき、乾燥剤を含むHFA134ａを含
有するキャニスターが、乾燥剤を含まないHFA134ａを含有する対照（通常の）キ
ャニスターと比較して、初期の含湿量、および湿気の進入率がより低いことを示
す。
【０１２９】 （3）キシナホ酸サルメテロールを含むキャニスター Valois D60バルブを備え、12gのHFA134aおよび6.53mgのキシナホ酸サルメ
テロールを含むアルミニウム製キャニスターを様々な温度および湿度の条件で保
管し、含湿量およびFPM（アンデルセン・カスケード・インパクター）を計測し
た。以下にその結果を示す。
【０１３０】
【表３】 （4）キシナホ酸サルメテロールを含むキャニスター Valois DF60バルブを備え、12gのHFA134aおよび6.53mgのキシナホ酸サルメ
テロールを含むアルミニウム製キャニスターを様々な温度および湿度の条件で保
管し、含湿量およびFPM（アンデルセン・カスケード・インパクター）を計測し
た。以下にその結果を示す。
【０１３１】
【表４】 （5）キシナホ酸サルメテロールを含むキャニスター Bespakバルブを備え、12gのHFA134aおよび6.53mgのキシナホ酸サルメテロ
ールを含むアルミニウム製キャニスターを様々な温度および湿度の条件で保管し
、含湿量およびFPM（アンデルセン・カスケード・インパクター）を計測した。
以下にその結果を示す。
【０１３２】
【表５】 （6）キシナホ酸サルメテロールを含むキャニスター Valois DF60バルブを備え、12gのHFA134aおよび6.53mgのキシナホ酸サルメ
テロールを含むアルミニウム製キャニスターを様々な温度および湿度の条件で保
管し、含湿量およびFPM（アンデルセン・カスケード・インパクター）を計測し
た。以下にその結果を示す。
【０１３３】
【表６】 （7）キシナホ酸サルメテロールを含むキャニスター Valois DF60バルブを備え、12gのHFA134aおよび6.53mgのキシナホ酸サルメ
テロールを含むアルミニウム製キャニスターを様々な温度および湿度の条件で保
管し、含湿量およびFPM（アンデルセン・カスケード・インパクター）を計測し
た。以下にその結果を示す。
【０１３４】
【表７】 上記Aの実験（1）〜（7）より、高い湿度条件で保管されたニトリルゴムシ
ールを有するMDIは、特に高温で保管したとき、湿気を取り込む傾向があること
がわかる。湿気の進入は乾燥剤を用いることにより制御できる。さらに、このキ
シナホ酸サルメテロールを包含するキャニスターの含湿量の増大は薬剤のFPMの
減少に関連し得る。
【０１３５】 B．保管条件によるキシナホ酸サルメテロールエアゾルに対する影響 表１〜３の試料準備 データを表1〜3に示すMDIは、WO96/32150に記載されるようにPTFE/PESポリ
マーブレンドで被覆され、すべてのバルブシールが通常のニトリルゴム（比較と
して）またはEPDMポリマー（本発明）からなり、計量チャンバーはPBT（すなわ
ち通常の）からなるBespakバルブでシールされたアルミニウム製キャニスターで
作成した。
【０１３６】 さらに、該アルミニウム製キャニスターは、4.2mgのキシナホ酸塩であるサ
ルメテロールおよび12gのHFA134aからなる医薬エアゾル製剤を含有する。各々の
装置は、別段記載がない限り、40℃および相対湿度75％で保管した。
【０１３７】 キシナホ酸サルメテロールおよびHFA134aを含有するMDIの総含薬量（TDC）の 測定法 検査した各々のMDIキャニスターは（使用前に）ドライアイスおよびメタノ
ールの寒剤混合物の中で約5分間冷却し、クランプで固定した後、バルブアセン
ブリを好適なチューブカッターにより取り外した。キャニスターの内容物を容積
既知の容器へ定量的に移し、キャニスター、バルブおよびバルブの構成部品を定
量的に洗浄した。キャニスターの内容量および洗液を合わせた後HPLCにより分析
し、TDCを計算した。推測値より低いTDC値はバルブ構成部品への薬剤の吸着を意
味する。
【０１３８】 キャニスターの内容量とは、キャニスターに含まれる製剤の重量で、質量
の差により計算する。
【０１３９】 服用量とFPMの測定法 検査した各々のMDIキャニスターは、清浄なアクチュエーターに入れ、4回
発射することにより調整した。次にアンデルセン・カスケード・インパクターに
10回発射し、定量的に洗浄し、洗液のHPLC分析により付着した薬の量を定量した
。
【０１４０】 これにより、送達した服用量（一作動当たりカスケード・インパクターに
付着した薬剤の総量）およびFPM（ステージ3、4および5で一作動当たり付着する
製剤の総量）のデータを算定した。予測より低いFPM値は（1）吸着（2）付着（3
）粒子の成長の1つまたは2以上の組み合わせを意味する。表2に示す、送達した
服用量は上記測定3回分の平均値である。総服用量は装置の外に放出したすべて
の薬剤3回分の平均値である。
【０１４１】 表3に示す送達した服用量の平均値データは以下のようにして得られた。10
個のMDIキャニスターを各々、清浄なアクチュエーターに挿入し4回発射すること
により調整した。その後各々のMDIの二作動分を収集し、HPLCにより分析し、一
作動当たりの送達した服用量を計算した。送達した平均服用量は、算定した一作
動により送達した10回分の服用量の平均値である。
【０１４２】 表１：保管条件による、キシナホ酸サルメテロールエアゾルの総含薬量（TDC ）への影響
【表８】 注意：すべての結果は３回の個別の結果の平均値であり、初めのTDCは約4.2m
gである。
【０１４３】 表２：保管条件による、キシナホ酸サルメテロールエアゾルの送達服用量お
よびFPMへの影響（40℃、75％RH）
【表９】 表３：キシナホ酸サルメテロールエアゾルの送達服用量の平均値および送達
服用量の範囲に対する保管状態の影響
【表１０】 目視では、40℃、および相対湿度20％で保管した通常のMDI（すなわちニト
リルシールを用いる）から得られた薬物と、40℃、および相対湿度75％でEPDMポ
リマーシールにより保管した試料は同じ外観を有し、初期段階から変化の無いよ
うに見えた。しかしながら、40℃、および相対湿度75％で保管した通常のMDIか
ら得られた薬物の外観は、明瞭な結晶体で、多少の分解と再結晶化が起きたこと
を示している。
【０１４４】 表1は、40℃、相対湿度75％で15ヶ月間保管した、すべてのバルブシールが
EPDMポリマーからなるMDIから得られたTDC値が、同一状態で保管した従来のMDI
、および40℃、相対湿度20％で保管した従来のMDIから得られるTDCに匹敵するこ
とを示している。これらの例で得られたTDCの値は、初期段階で得られた値と大
差がない。だが、40℃、相対湿度75％で保管した通常のMDIは初期段階で得られ
た値からわずかな減少を示すように見られた。40℃、相対湿度75％で保管した対
応する通常のMDIは初期段階と比較し、著しく低いTDCを示す。
【０１４５】 表2は、通常のMDI（対照）の送達服用量が40℃、相対湿度75％で保管する
と減少することを示している。6/7ヶ月段階で傾向は明瞭となる。この傾向はす
べてのガスケットをEPDMポリマーから調製するMDIでは見受けられない。
【０１４６】 従来のMDI（すなわちニトリルシールを用いた）のFPMのデータは、40℃、
相対湿度75％で保管した後、著しい減少を示す。すべてのバルブシールをEPDMポ
リマーから調製するMDIでは、初期段階の値がより高いのに加えて、この傾向は
顕著に弱まる。
【０１４７】 これらの表から、以下が推断し得る。噴射剤としての液化HFA134aに懸濁し
たキシナホ酸サルメテロール微粒子の医薬エアゾル製剤を含むMDIにおいて、EPD
Mポリマーからなるガスケットシール（缶シール）および上部と下部のステムシ
ールを使用すると、特に高温、高湿度の条件で保管した場合に、通常のMDI中の
同種の製剤と比較して、製剤の安定性が向上すると結論することができる。
【０１４８】 C．キシナホ酸サルメテロールエアゾル容器の例 実施例１ 通常のアルミニウム製MDIキャニスター（Presspart，アメリカ合衆国）に
キシナホ酸サルメテロール6.53mgおよびゼオライトビーズ500mgを充填する。Val
ois DF60バルブ（ステンレス鋼製バルブステム；63μl容量のアセタール計量チ
ャンバー；白ブナ製ゴムシール）をクリンプ留めし、該バルブを通して無水（＜
50ppm）HFA134aを12g充填する。
【０１４９】 実施例２ 内表面をPESおよびPTFEのポリマーブレンドで被覆し、楕円形のベースを持
つ強化アルミニウム製キャニスターを用いる以外は、実施例1と同様の充填容器
を調製する。
【０１５０】 実施例３ FEPの被覆を用いる以外は、実施例2と同様の充填容器を調製する。
【０１５１】 実施例４〜６ ガスケットシールが白ブナゴムではなく、EPDMである以外は、実施例1〜3
と同様の充填容器を調製する。
【０１５２】 実施例７〜12 計量チャンバーがフッ素化されている以外は、実施例1〜6と同様の充填容
器を調製する。
【０１５３】 実施例13〜24 計量チャンバーがアセタールではなく、ナイロンである以外は実施例1〜12
と同様の充填容器を調製する。
【０１５４】 実施例25 内表面をPESおよびPTFEのポリマーブレンドで被覆した楕円形のベースを持
つ強化アルミニウム製キャニスター（Presspart，アメリカ合衆国）に、6.53mg
のキシナホ酸サルメテロールを充填する。
【０１５５】 Valois DF60バルブ（ステンレス鋼製バルブステム；63μl容量のナイロン計
量チャンバー；白ブナ製ゴムシール）をクリンプ留めし、該バルブを通して無水
（＜50ppm）HFA134aを12g充填する。
【０１５６】 実施例26 内表面をPESおよびPTFEのポリマーブレンドで被覆した楕円形のベースを持
つ強化アルミニウム製キャニスター（Presspart，アメリカ合衆国）に、キシナ
ホ酸サルメテロール6.53mgおよびゼオライトビーズ250mgを充填する。Spraymise
rの総金属（ステンレス鋼）バルブ（EPDMゴムシール）をクリンプ留めし、該バ
ルブを通して無水（＜50ppm）HFA134aを12g充填する。
【０１５７】 実施例27 内表面をPESおよびPTFEのポリマーブレンドで被覆した楕円形のベースを持
つ強化アルミニウム製キャニスター（Presspart，アメリカ合衆国）に、キシナ
ホ酸サルメテロール6.53mgおよびゼオライトビーズ1gを充填する。Spraymiserの
総金属（ステンレス鋼）バルブ（EPDMゴムシール）（3M）をクリンプ留めし、該
バルブを通して無水（＜50ppm）HFA134aを12g充填する。
【０１５８】 実施例28 内表面をPESおよびPTFEのポリマーブレンドで被覆した楕円形のベースを持
つ強化アルミニウム製キャニスター（Presspart，アメリカ合衆国）に、キシナ
ホ酸サルメテロール6.53mgおよび圧縮アルミナ錠剤5250mgを充填する。Spraymis
erの総金属（ステンレス鋼）で、バルブ（EPDMゴムシール）（3M）をクリンプ留
めし、該バルブを通して無水（＜50ppm）HFA134aを12g充填する。
【０１５９】 本明細書および請求の範囲を通じ、特に断りのない限り、「含む、含んでな
る」およびその変形は示された数値もしくは工程、または数値群を包含すること
を意味するが、その他の数値もしくは工程、または数値もしくは工程群を排除す
るものではない。
【０１６０】 引用した特許および特許出願の内容は参照により本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明で使用する典型的なバルブを示す。
【図２】 本発明で使用する別のバルブを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/06 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｍ 15/00 11/06 Ａ６１Ｐ 11/00 29/00 11/06 Ａ６１Ｊ 1/00 ３１３Ｚ 29/00 ３９０Ｓ Ｂ６５Ｄ 83/34 Ｂ６５Ｄ 83/14 Ｚ 83/36 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリップス，アラン，レズリー イギリス国 エスジー12 ０ディーピー ハートフォードシアー，ウエア，パーク ストリート，グラクソスミスクライン (72)発明者 ゴッドフリー，アン，ポーリーン イギリス国 エスジー12 ０ディーピー ハートフォードシアー，ウエア，パーク ストリート，グラクソスミスクライン (72)発明者 オットラングイ，デイビッド，ミカエル イギリス国 エスジー12 ０ディーピー ハートフォードシアー，ウエア，パーク ストリート，グラクソスミスクライン Ｆターム(参考） 3E014 PA01 PA02 PB01 PB08 PD02 PE03 PE21 4C076 AA93 BB22 CC05 CC15 CC46 DD35 FF43 4C206 AA01 FA14 KA01 MA02 MA05 MA33 MA43 MA77 NA03 ZA59 ZB11

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 キシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が懸濁してい
    る1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフル
    オロエタンまたはこれらの混合物の液化噴射ガス（Ｂ）を含んでなるエアゾル医
    薬製剤を含有する、バルブで密閉した容器であって、前記製剤が実質的に無水で
    あり、２５℃および相対湿度６０％で保管したときに無水状態を１２ヶ月にわた
    って保持することを特徴とする、前記容器。
  2. 【請求項２】 他の微粒子状活性成分と組み合わせられていてもよい
    キシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が医薬として懸濁している1,1,1,2,3,3,
    3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフルオロエタンまた
    はこれらの混合物の液化噴射ガス（Ｂ）から実質的に構成されてなるエアゾル医
    薬製剤を含有する、バルブで密閉した容器であって、前記製剤が実質的に無水で
    あり、２５℃および相対湿度６０％で保管したときに、無水状態を１２ヶ月にわ
    たって保持することを特徴とする、前記容器。
  3. 【請求項３】 上記製剤の含水量が２００ｐｐｍ未満であって、２５
    ℃および相対湿度６０％で保管したときに、その状態が１２ヶ月以上にわたって
    保たれる、請求項１または２に記載の容器。
  4. 【請求項４】 上記製剤の含水量が１００ｐｐｍ未満であって、２５
    ℃および相対湿度６０％で保管したときに、その状態が１８ヶ月にわたって保た
    れる、請求項３に記載の容器。
  5. 【請求項５】 ２５℃および相対湿度６０％で保管したときに、上記
    製剤のＦＰＭが１２ヶ月で１５％を超えて減少しない、請求項１〜４のいずれか
    １項に記載の容器。
  6. 【請求項６】 金属製キャニスターを含む、請求項１〜５のいずれか
    １項に記載の容器。
  7. 【請求項７】 キシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が懸濁してい
    る1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフル
    オロエタンまたはこれらの混合物の液化噴射ガス（Ｂ）を含んでなるエアゾル医
    薬製剤を含有する、バルブで密閉した容器であって、更に、水分を吸収する手段
    を含む、バルブで密閉した該容器。
  8. 【請求項８】 上記の水分を吸収する手段が乾燥剤物質を含んでなる
    、請求項７に記載の容器。
  9. 【請求項９】 上記乾燥剤が缶に収容されている、請求項７または８
    に記載の容器。
  10. 【請求項１０】 上記乾燥剤が、ゼオライト、アルミナ、ボーキサイ
    ト、無水硫酸カルシウム、吸水性粘土、活性化ベントナイト粘土およびモレキュ
    ラーシーブからなるリストから選択される請求項８または９に記載の容器。
  11. 【請求項１１】 キシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が懸濁して
    いる1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフ
    ルオロエタンまたはこれらの混合物の液化噴射ガス（Ｂ）を含んでなるエアゾル
    医薬製剤を含有する、バルブで密閉した、請求項１および請求項３〜１０のいず
    れか１項に記載の容器であって、上記容器またはバルブが、部分的にまたは全体
    的に、前記乾燥剤物質によって製造されているかまたは前記乾燥剤物質を含むこ
    とを特徴とする、前記容器。
  12. 【請求項１２】 上記乾燥剤が上記バルブ内に含まれている、請求項
    １１に記載の容器。
  13. 【請求項１３】 上記バルブが、計量チャンバーを画定するバルブ本
    体を含む計量バルブであり、上記乾燥剤がバルブの計量チャンバー内に含まれて
    いる、請求項１２に記載の容器。
  14. 【請求項１４】 上記バルブが１またはそれ以上のバルブシールを含
    んでなり、上記乾燥剤がバルブシールの中に含まれている、請求項１１〜１３の
    いずれか１項に記載の容器。
  15. 【請求項１５】 上記バルブが、主にエチレンプロピレンジエンモノ
    マー（EPDM）のポリマーからなる１またはそれ以上のバルブシールを含むことを
    特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の容器。
  16. 【請求項１６】 上記バルブが主にEPDMのポリマーからなるガスケッ
    トシールによってキャニスターに対して密閉されている、請求項１〜１５のいず
    れか１項に記載の容器。
  17. 【請求項１７】 計量バルブが上部と下部のステムシールを有する計
    量チャンバーを画定するバルブ本体およびステムを有しており、上記２つのステ
    ムシールが実質的にEPDMのポリマーからなることを特徴とする、請求項１〜１6
    のいずれか１項に記載の容器。
  18. 【請求項１８】 上記製剤が実質的に無水で、その状態を12ヶ月以上
    保持することを特徴とする、請求項6〜17のいずれか１項に記載の容器。
  19. 【請求項１９】 他の微粒子状活性成分と組み合わせられていてもよ
    いキシナホ酸サルメテロール微粒子（Ａ）が医薬として懸濁している1,1,1,2,3,
    3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフルオロエタンま
    たはこれらの混合物の液化噴射ガス（Ｂ）から実質的になるエアゾル医薬製剤を
    含有する、バルブで密閉したキャニスターを含む容器であって、該製剤が液化噴
    射ガスより高い極性を有する成分および界面活性剤を実質的に含まず、該バルブ
    が１つ以上の、実質的にEPDMポリマーからなるバルブシールを含むことを特徴と
    する、前記容器。
  20. 【請求項２０】 上記バルブが、実質的にEPDMポリマーからなるガス
    ケットシールによって、キャニスターに対して密閉されている、請求項１9に記
    載の容器。
  21. 【請求項２１】 計量バルブが上部および下部のステムシールを有す
    る計量チャンバーを画定するバルブ本体を有しており、上記２つのステムシール
    が実質的にEPDMのポリマーからなることを特徴とする請求項19または20に記載の
    容器。
  22. 【請求項２２】 上記製剤がキシナホ酸サルメテロールを唯一の薬剤
    として含む、請求項1〜21のいずれか１項に記載の容器。
  23. 【請求項２３】 上記製剤が実質的にキシナホ酸サルメテロールおよ
    び1,1,1,2,3,3,3‐ヘプタフルオロ‐n‐プロパンもしくは1,1,1,2‐テトラフル
    オロエタンまたはこれらの混合物からなる、請求項1〜22のいずれか１項に記載
    の容器。
  24. 【請求項２４】 製剤中の液化噴射ガスが1,1,1,2‐テトラフルオロエ
    タンである、請求項1〜23のいずれか１項に記載の容器。
  25. 【請求項２５】 上記製剤が、実質的にキシナホ酸サルメテロールと
    プロピオン酸フルチカゾンの組み合わせおよび1,1,1,2‐テトラフルオロエタン
    からなる請求項1〜21および24のいずれか１項に記載の容器。
  26. 【請求項２６】 上記製剤中のキシナホ酸サルメテロールの濃度が0.0
    3〜0.14％w/wである請求項1〜25のいずれか１項に記載の容器。
  27. 【請求項２７】 中に含まれる上記製剤に対して実質的にフッ素化さ
    れた表面が呈されるように上記キャニスターが表面処理されている請求項1〜26
    のいずれか１項に記載の容器。
  28. 【請求項２８】 キャニスターが、フルオロカーボン以外のポリマー
    と組み合わせられていてもよいフルオロカーボンポリマーで被覆処理されている
    請求項27に記載の容器。
  29. 【請求項２９】 ポリマーコーティングがPTFEおよびPESの混合物であ
    る請求項28に記載の容器。
  30. 【請求項３０】 計量チャンバーおよび／またはバルブステムの製造
    材料がフッ素化されているか、部分的にフッ素化されているか、またはフッ素を
    含む物質が含浸されている、請求項1〜29のいずれか１項に記載の容器。
  31. 【請求項３１】 請求項1〜30のいずれか１項に記載の容器が好適なチ
    ャネリング装置内に配置されてなる計量噴霧式吸入器。
  32. 【請求項３２】 請求項31に記載の計量噴霧式吸入器を使用する、喘
    息または慢性閉寒性肺疾患(COPD)の治療法。
  33. 【請求項３３】 容器を包装および密閉するための可撓性パッケージ
    であって、実質的に湿気を通さず、その中に請求項1〜30のいずれか１項に記載
    の容器または請求項31に記載の計量噴霧式吸入器を収容している可撓性パッケー
    ジを含んでなる製品。
  34. 【請求項３４】 容器を包装および密閉するための可撓性パッケージ
    であって、湿気を通さず、容器に含まれている噴射剤は通し、その中に請求項1
    〜30のいずれか１項に記載の容器または請求項31に記載の計量噴霧式吸入器を収
    容している可撓性パッケージを含んでなる製品。
  35. 【請求項３５】 可撓性パッケージがその中に吸湿性物質も含む、請
    求項33または34に記載の製品。
  36. 【請求項３６】 吸湿性物質がシリカゲルを含む小容器(sachet)であ
    る、請求項35に記載の製品。
  37. 【請求項３７】 実質的にキシナホ酸サルメテロール粒子およびHFA13
    4a，HFA227またはこれらの混合物の液化噴射剤からなるエアゾル医薬製剤を含む
    バルブで密閉された容器の中でバルブの構成部分への薬剤の付着および／または
    吸着を低減する方法であって、EPDMのポリマーから実質的になるバルブシールを
    少なくとも１つ使用する、前記方法。
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