JP2004203751A - Substituted 6,6-heterobicyclic derivatives - Google Patents

Abstract

［式中ＡはＮ又はＣＲ^７、ＢはＮＲ^１Ｒ^２，ＣＲ^１Ｒ^２Ｒ^１０，ＯＣＲ^１Ｒ^２Ｒ^１０等を，ＧはＮ又はＣＲ^４を，ＫはＯ，Ｓ，Ｃ＝ＯＣＲ^６Ｒ^１２，ＮＲ^５等を，Ｄ，ＥはＣ＝Ｏ，Ｓ，Ｏ，ＣＲ^４Ｒ^６，ＮＲ^８等を示す。］
【選択図】 なし[Object] To provide a corticotropin releasing factor (hormone) CRF (CRH) antagonist useful for Alzheimer's disease and obesity.
A substituted 6,6-heterobicyclic derivative having the following formula I is a pharmaceutical composition containing them, for example, 8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4 , 6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3b] pyrazin-2-one.

[Where A is N or CR ⁷ , B is NR ¹ R ² , CR ¹ R ² R ¹⁰ , OCR ¹ R ² R ¹⁰ , G is N or CR ⁴ , K is O, S, C = OCR ⁶ R ¹² , NR ^5, etc., and D, E indicate C = O, S, O, CR ⁴ R ⁶ , NR ^8, etc. ]
[Selection diagram] None

Description

［式中、破線は任意の二重結合を表わし；
Ａは窒素またはＣＲ７であり；
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり；
Ｇは、窒素若しくはＣＲ４であり且つそれが結合している全ての原子に対して単結合しているかまたはＧは炭素であり且つＫに対して二重結合していて；
Ｋは、ＧまたはＥに対して二重結合している場合、窒素若しくはＣＲ６であり、または両方の隣接する環原子に対して単結合している場合、Ｋは、酸素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２若しくはＮＲ８であり、またはＫは２原子スペーサーであり、この場合、そのスペーサーの２個の環原子の一方は酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２、ＮＲ６またはＣＲ６であり、そしてもう一方はＣＲ６Ｒ１２またはＣＲ９であり；
ＤおよびＥは、それぞれ独立して、両方の隣接する環原子に対して単結合している場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＲ４Ｒ６若しくはＮＲ８であり、またはそれが隣接する環原子に対して二重結合している場合、窒素若しくはＣＲ４であり；
Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する６員または７員環は、１〜３個の二重結合、酸素、窒素および硫黄より選択される０〜２個のヘテロ原子、および０〜２個のＣ＝Ｏ基またはＣ＝Ｓ基を含有していてよく、この場合、このような基の炭素原子は環の一部分であり、そして酸素原子および硫黄原子は環上の置換基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、場合により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているものであり、ここにおいて、前述の基Ｒ１中のＣ１−Ｃ４アルキル基はそれぞれ、場合により、１個または２個の二重結合または三重結合を含有していてよく；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであって、場合により、１〜３個の二重結合または三重結合を含有していてよいもの；アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールであって、そのアリールおよびその（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールのアリール残基が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンズオキサゾリルより選択されるもの；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であって、そのシクロアルキルおよびその（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル残基の炭素原子の１個または２個は、場合によりおよび独立して、酸素若しくは硫黄原子でまたはＮＺ（式中、Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルである）で置換されていてよいものであり、そしてここにおいて、前述の基Ｒ２はそれぞれ、場合により、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
−ＮＲ１Ｒ２または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、飽和した３〜８員環より選択される環を形成してよく、それらの５〜８員環は、場合により、１個または２個の二重結合を含有していてよく、そしてここにおいて、このような５〜８員環の環炭素原子の１個または２個は、場合によりおよび独立して、酸素若しくは硫黄原子でまたはＮＺ２（式中、Ｚ２は、水素、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ２アルキルより選択され；
炭素原子に対して結合しているＲ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）より選択され、ここにおいて、前述の基Ｒ４およびＲ６中のＣ１−Ｃ２アルキル残基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有していてよく；そして窒素原子に対して結合している場合のＲ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され；
Ｒ５は、置換フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここにおいて、前述の基Ｒ５はそれぞれ、２〜４個の置換基Ｒ１３で置換されていて、それら置換基の最大３個までは、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より独立して選択されることができ、そしてそれら置換基の１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨより独立して選択されることができ、そして前述の基Ｒ５中のＣ１−Ｃ４アルキル残基およびＣ１−Ｃ６アルキル残基はそれぞれ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルより独立して選択される１個または２個の置換で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；そして
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
但し、式ＩのＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する環には、互いに隣接する２個の二重結合は存在できないという条件付きであり；
但し、（１）Ｂが−ＮＲ¹Ｒ²であり、−ＮＲ¹Ｒ²が環を形成しないかまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成するときは、あるいは
（２）Ｂが、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰であり、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰が環を形成しないかまたはアリールまたはヘテロアリール環を形成するときは、あるいは
（３）Ｂが、−ＯＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰であり、ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰がアルキルであるときは、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する二環式核は下記a,bまたはc：
【０００８】
【化５】

（ここで、Ｒ７は水素、メチルまたはハロであり、Ｒ４またはＲ６は水素又はアルキルであり、Ｒ５はフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、Ｒ３は水素またはアルキルである）であり得ない。しかし、式Iの化合物が、８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；またはこのような化合物の薬学的に許容しうる塩である場合を除く。］
を有する化合物およびこのような化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００９】
式Ｉの更に具体的な実施態様の例は次であり、式中、Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ８であり、ここにおいて、Ｒ８は上に定義の通りであり、破線はそれぞれ任意の二重結合を表わし、そして（Ｒ）ｎは０〜４個の置換基を表わし、ここにおいて、このような置換基は式Ｉの定義で上に定義された通りである。
【００１０】
【化６】

【００１１】
【化７】

【００１２】
【化８】

【００１３】
【化９】

本発明の更に具体的な実施態様には、Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２または−ＳＣＨＲ１Ｒ２であり、そしてＲ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、場合により、１個のヒドロキシ基、フルオロ基、ＣＦ３基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてよく且つ場合により１個の二重結合または三重結合を含有してよいものであり；そしてＲ２がベンジルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよいものであり、ここにおいて、そのＣ１−Ｃ６アルキルおよびそのベンジルのフェニル残基は、場合により、１個のフルオロ基、ヒドロキシ基、ＣＦ３基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基またはクロロ基で置換されていてよい式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１４】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、Ｂが、飽和または不飽和の５員炭素環式環を形成するＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０残基であるかまたはそれを含有し、ここにおいて、その環炭素原子の１個は、場合により、酸素原子または硫黄原子で置換されていてよい式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１５】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、Ｒ３がメチル、エチル、クロロまたはメトキシであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；そしてＲ５が二または三置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここにおいて、それら置換基の最大３個までは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）より独立して選択されることができ、そしてそれら置換基の１個は、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択されることができ、そして前述の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１６】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、ＡがＮ、ＣＨまたはＣＣＨ３である式Ｉを有する化合物が含まれる。
本発明の他の更に具体的な実施態様には、ＧがＮである式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１７】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、Ｇが炭素であり、そしてＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する環がベンゾ環である式Ｉを有する化合物が含まれる。
本発明の他の更に具体的な実施態様には、ＧがＮであり；ＤがＮＨまたはＮ（メチル）であり；そしてＥ---ＫがＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）である式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１８】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、ＧがＮであり、そしてＤ---Ｅ---ＫがＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＣＨ３である式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１９】
本発明の好ましい化合物の例は、
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン
である。
【００２０】
式Ｉを有する化合物の他の例は次である。
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（ブチルエチルアミノ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチルエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピルエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（ブチルエチルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチルエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピルエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−キノリン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−キノリン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
８−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（エチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（ブチルエチルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（エチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（ブチルエチルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−（１−エチルプロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−ジエチルアミノ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−（エチルプロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−（ブチルエチルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
５−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−ジエチルアミノ−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（エチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；および
８−（ブチルエチルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン。
【００２１】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物における、（ａ）ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される疾患を含むが、それらに制限されるわけではない疾患であって、ＣＲＦに拮抗することによってその治療が影響されうるまたは促進されうる上記疾患、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性疾患、痛み、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスに誘発された睡眠障害；線維筋肉痛などの疼痛知覚；大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児虐待に誘発されたうつ病、月経前症候群に関係した気分障害および分娩後うつ病を含めたうつ病などの気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスに誘発された頭痛；癌；過敏腸症候群、クローン病；痙攣性結腸；術後腸閉塞；潰瘍；下痢；ストレスに誘発された発熱；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食症などの摂食障害；出血性ストレス；化学薬品依存および嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたは他の薬物への依存）；薬物およびアルコール離脱症状；ストレスに誘発された精神病エピソード；甲状腺機能正常な病的症候群；抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）異常症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレスに誘発された免疫機能不全（例えば、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリの閉込めによって誘発される機能不全、ヒツジの方向転換ストレスまたはイヌのヒト−動物相互関係に関連したストレス）を含めた免疫機能不全；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧症；頻拍；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；および低血糖症より選択される疾患の治療、予防または抑制のための医薬組成物であって、このような疾患の治療において有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物における、（ａ）ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される疾患を含むが、それらに制限されるわけではない疾患であって、ＣＲＦに拮抗することによってその治療が影響されうるまたは促進されうる疾患、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性疾患、痛み、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスに誘発された睡眠障害；線維筋肉痛などの疼痛知覚；大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児虐待に誘発されたうつ病、月経前症候群に関係した気分障害および分娩後うつ病を含めたうつ病などの気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスに誘発された頭痛；癌；過敏腸症候群、クローン病；痙攣性結腸；術後腸閉塞；潰瘍；下痢；ストレスに誘発された発熱；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食症などの摂食障害；出血性ストレス；ストレスに誘発された精神病エピソード；甲状腺機能正常な病的症候群；抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）異常症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレスに誘発された免疫機能不全（例えば、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリの閉込めによって誘発される機能不全、ヒツジの方向転換ストレスまたはイヌのヒト−動物相互関係に関連したストレス）を含めた免疫機能不全；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学薬品依存および嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたは他の薬物への依存）；薬物およびアルコール離脱症状；高血圧症；頻拍；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；および低血糖症より選択される疾患の治療、予防または抑制の方法であって、この治療を必要とする対象に対して、このような疾患を治療する場合に有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。
【００２３】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の疾患または状態であって、ＣＲＨ結合タンパク質を阻害することによってその治療または予防が影響されうるまたは促進されうる疾患または状態を治療するまたは予防する方法であって、前記哺乳動物に対して、ＣＲＨ結合タンパク質阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。
【００２４】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の疾患または状態であって、ＣＲＨ結合タンパク質を阻害することによってその治療または予防が影響されうるまたは促進されうる疾患または状態を治療するまたは予防するための医薬組成物であって、ＣＲＨ結合タンパク質阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明は、式Ｉを有する化合物の光学異性体および他の立体異性体を全て包含する。このような化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を有する場合、本発明は、ラセミ混合物、並びにこのような化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、およびそれらの混合物を全て包含するということが理解される。
【００２６】
本発明の化合物には、１個またはそれ以上の水素原子、窒素原子または炭素原子がそれらの同位体（例えば、トリチウムまたは炭素−１４同位体）で置換されていること以外は上記のものに一致する化合物が含まれる。このような化合物は、代謝薬物動態学的研究においておよび結合検定において研究および診断用手段として有用である。
【００２７】
【発明の実施の形態】
式II〜Ｖまでを有する次の化合物は、式Ｉを有する化合物の合成における中間体として有用である。
【００２８】
【化１０】

【００２９】
【化１１】

式II〜Ｖを有する上の化合物において、Ｔは、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３であり；Ｗは、シアノ、−ＣＨＯまたは−ＣＯＯ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）であり、そしてＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｇ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに関して上に定義の通りである。
【００３０】
本発明の化合物および組成物を製造する方法を以下に記載する。次の考察および反応スキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｇ、Ｚ、Ｚ２、ＴおよびＷ、破線並びに構造式Ｉ、II、III、IVおよびＶは、特に断らない限り、上に定義の通りである。
【００３１】
【化１２】

【００３２】
【化１３】

【００３３】
【化１４】

【００３４】
【化１５】

【００３５】
【化１６】

【００３６】
【化１７】

【００３７】
【化１８】

【００３８】
【化１９】

Ｂが−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１１である式Ｉを有する化合物は、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIを有する化合物と、式ＢＨを有する化合物とを、塩基の存在下において、Ｃｕ（Ｉ）Ｘ（式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードである）などの有機金属化合物または酸（ｐ−ＴｓＯＨ（Ｔｓ＝トシル）または別の立体障害フェノールなど）または当業者に知られている等価物質を用いてまたは用いることなく反応させることによって製造できる。この反応に適した溶媒には、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびＴＨＦが含まれる。過剰のＢＨは、試薬としても塩基としても用いることができる。炭酸カリウム若しくはナトリウム、トリアルキルアミン、カリウム若しくはナトリウム（Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）または水素化ナトリウムなどの他の塩基も用いることができる。Ｒ７が、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＣＮなどの電子吸引基である場合、その反応は、概して、ほぼ室温〜約１３０℃の温度で行われる。Ｒ７が電子吸引基でない場合、その反応温度は、概して、約５０℃〜約２７０℃でありうるし、そして圧力は、概して、約４０ｐｓｉ〜約３００ｐｓｉでありうる。圧力反応器を用いることができる。
【００３９】
或いは、式Ｉを有する化合物は、Ｔがブロモまたはヨードである式IIを有する化合物と、１当量のまたは過剰のＢＨおよび炭酸ナトリウム若しくはカリウムまたはナトリウム若しくはカリウム（Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）などの塩基とを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（II）またはパラジウム（０）触媒の存在下において、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などのラセミまたはキラルのホスフィノ剤と一緒に反応させることによって製造できる。或いは、予め製造されたＰｄ（II）（ＢＩＮＡＰ）を、トルエン、キシレンまたはジオキサン若しくはスルホランなどの適当に不活性な（すなわち、間近の反応に関して不活性な）溶媒中においてほぼ室温〜約１８０℃の温度で、好ましくは、ほぼ還流温度で直接的に用いることができる。
【００４０】
Ｂが−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１１または−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１１である式Ｉを有する化合物は、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIの化合物と、式ＢＨを有する化合物とを、ＢＨを脱プロトン化することができる塩基（例えば、水素化ナトリウム若しくはカリウム、またはジイソプロピルアミドナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ジイソフロピルアミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ナトリウムＣ１−Ｃ４アルコキシドまたはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属塩基）の存在下において、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｃ２−Ｃ５アルコール、クロロホルム、ベンゼン、キシレン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）または上の溶媒の２種類若しくはそれ以上の混合物（例えば、ＤＭＳＯおよびＴＨＦ）などの適当な不活性溶媒中、約０℃〜約１８０℃、好ましくは、約５０℃〜約１８０℃の温度で反応させることによって製造できる。
【００４１】
Ｂが−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ２Ｒ１２）Ｒ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＳＲ１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉを有する化合物は、下記のように、Ｗがシアノ、ホルミルまたはカルボキシである式IIIを有する化合物から製造できる。
【００４２】
Ｗがシアノである式IIIを有する化合物と基Ｒ２を含有するグリニャール試薬との反応は、Ｂが−ＣＯＲ２である式Ｉの対応する化合物を生じるであろう。更に、ＢがＣＯＲ２である式Ｉを有する化合物とＲ１を含有するグリニャール試薬との反応は、Ｂが−ＣＲ１Ｒ２ＯＨである式Ｉの対応する化合物を生じるであろう。Ｗがホルミルである式IIIを有する化合物と基Ｒ２を含有するグリニャール試薬との反応は、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨである式Ｉの対応する化合物を生じるであろう。上のグリニャール反応に適した溶媒には、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンおよびグリムなどのエーテル性溶媒が含まれる。
【００４３】
Ｂが−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１または−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である式Ｉを有する化合物は、慣用法によって製造できる。例えば、Ｂが−ＣＲ１′Ｒ２′ＯＨ（式中、Ｒ１′およびＲ２′は、それぞれ、Ｒ１′はＲ1ではないし且つＲ２′はＲ２ではないことを除いて、Ｒ１およびＲ２として定義される）である式Ｉを有する化合物と、酢酸中の濃硫酸などの酸または水酸化（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニウムメチルエステルなどのバージェス（Burgess）分子内塩との反応は、Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である式Ｉの化合物を生じるであろう。炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）または酸化白金触媒をＣ１−Ｃ４アルカノール溶媒、酢酸エチル、ベンゼンまたはＴＨＦ中で用いる、Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である式Ｉの化合物の水素化は、Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２である式Ｉの化合物を生じるであろう。四塩化炭素などの不活性有機溶媒中における、Ｂが−ＣＲ１Ｒ２ＯＨである式Ｉの化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄またはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素との反応は、それぞれ、Ｂが−ＣＲ１Ｒ２Ｆまたは−ＣＲ１Ｒ２Ｃｌである式Ｉの化合物を与えるであろう。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ４アルカノールなどの適当な不活性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる、Ｂが−ＣＯＲ２である式Ｉの化合物の還元は、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨである式Ｉの化合物を生じるであろう。水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの塩基の存在において、ＤＭＦ、エーテル、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはＴＨＦなどの不活性有機溶媒中、ほぼ室温でアルキルハライド（ヨウ化アルキルなど）を用いる、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨである式Ｉの化合物のアルキル化は、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＲ１である式Ｉの対応する化合物を生じるであろう。
【００４５】
Ｂが−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１である式Ｉを有する化合物は、Ｃ１−Ｃ４アルカノールまたは酢酸などの適当な不活性溶媒中において適当なアミンまたは還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは四水素化アルミニウムリチウムなど）を用いる、Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉの対応する化合物の還元的アミノ化などの慣用法によって製造できる。
【００４６】
Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉの化合物の、Ｂが−Ｃ（Ｓ）Ｒ２である式Ｉの化合物への変換は、当該技術分野において周知の標準法を用いて（例えば、ローソン（Lawesson's）試薬または五硫化二リン（Ｐ２Ｓ５）を用いて）行うことができる。（Ｃ１−Ｃ４）アルカノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはＴＨＦ若しくはエーテル中の四水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤をほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度で用いる、Ｂが−Ｃ（Ｓ）Ｒ２である式Ｉの化合物の還元は、Ｂが−ＣＨＲ２ＳＨである式Ｉの対応する化合物を与える。ＤＭＦのような不活性溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の存在下においてほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度でアルキルハライド（ヨウ化アルキルなど）を用いる、Ｂが−ＣＨＲ２ＳＨである式Ｉの化合物のアルキル化は、Ｂが−ＣＨＲ２ＳＲ１である式Ｉの対応する化合物を与えるであろう。
【００４７】
式IIを有する化合物は、下記のように式IVまたはＶを有する化合物から製造できる。
Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIを有する化合物は、式IVを有する化合物と、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである１当量〜過剰のＰＯＴ３とを、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アニリン、好ましくは、ジエチルアニリンの存在下または不存在下において、溶媒（ジクロロエタン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアセトアミドなど）を用いてまたは用いることなく、ほぼ室温〜約１８０℃、好ましくは、約１００℃〜約１５０℃の温度で反応させることによって製造できる。或いは、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIを有する化合物は、Ｔが−ＯＳＯ２ＣＦ３である式IIの対応する化合物と、ハロゲン化ナトリウム若しくはカリウムとを、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な不活性溶媒中、約６０℃〜約１８０℃の温度で反応させることによって製造できる。Ｔが−ＯＳＯ２ＣＦ３である式IIの化合物は、式IVを有する化合物とＴｆ２Ｏとを、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下において、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、エーテルまたはトルエンなどの適当な不活性溶媒中、約０℃〜約５０℃、好ましくは、約０℃〜ほぼ室温の温度で反応させることによって製造できる。
【００４８】
或いは、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIを有する化合物は、式Ｖを有する化合物と、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−ニトリルおよびＣｕ（Ｉ）Ｔ２（式中、Ｔは、クロロ、ブロモまたはヨードである）とを、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの適当な不活性溶媒中においてほぼ室温〜約１５０℃、好ましくは、約４０℃〜約１００℃の温度で反応させることによって製造できる。
【００４９】
Ｗがシアノである式IIIを有する化合物は、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIの対応する化合物と、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化ナトリウムまたはシアン化ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アルミニウムとを、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、トルエンまたはキシレンなどの適当な不活性溶媒中においてほぼ室温〜約１８０℃、好ましくは、約６０℃〜約１５０℃の温度で、Ｐｄ（II）ＯＡｃまたはＰｄ（０）（ＰＰｈ３）４を用いてまたは用いることなく反応させることによって製造できる。
【００５０】
Ｗが−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＨである式IIIを有する化合物は、Ｔがブロモまたはヨードである式IIの化合物と、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬とを、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、ベンゼンまたは塩化メチレンなどの適当な不活性溶媒中において約−１２０℃〜ほぼ室温、好ましくは、約−１１０℃〜約−６０℃の温度で反応させた後、ＤＭＦまたはＣＯ２（気体またはドライアイス）などの適当な求電子試薬で急冷して、Ｗが−ＣＨＯおよび−ＣＯＯＨである式IIIを有する化合物をそれぞれ与えることによって製造できる。
【００５１】
一般的な有機化学情報を、本明細書中で論評された反応順序の一つが変更されうる全ての場合に当てはめることができるということは理解される。反応順序の変更は、実行可能である合成のいずれかの段階で保護基を用いるまたは合成のいずれか好都合な段階でエステル基を対応するＣ１−Ｃ４アルキル基に還元するなどの、ある順序の特定の段階での特定の反応の実行可能性に基づく。Ｒ３がブロモ、クロロ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯＯＨである式Ｉを有する化合物は、文献で記載された方法により、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｆまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である対応する化合物に変換することができる。この変換は、特定の合成の最後の段階で行われる必要はないがむしろ、初期の段階でより好都合に行われうる。
【００５２】
Ｒ３が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である式Ｉまたは本明細書中に記載の他の式を有する化合物は、Ｒ３がクロロ、ブロモまたはヨードである対応する化合物と、Ｃ１−Ｃ４アルカノールまたはＣ１−Ｃ４アルカンチオールなどの求核試薬とを、有機塩基または無機塩基と一緒に反応させることによって製造できる。この反応に適した塩基には、ナトリウムおよび水素化ナトリウムが含まれる。Ｒ３がフルオロである式Ｉまたは本明細書中に記載の他の式のいずれかを有する化合物は、Ｒ３がクロロである対応する化合物と、フッ化テトラブチルアンモニウムとを、ＤＭＳＯ、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの適当な不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。テトラヒドロフランが好ましい。その反応温度は、ほぼ室温〜約１８０℃でありうる。ＴＨＦ、エーテルまたはジオキサンなどの適当な不活性溶媒中においてほぼ室温〜約１００℃の温度でＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を用いる、Ｒ３がエステルである化合物の還元は、Ｒ３がメチルである対応する化合物を与える。Ｂが−ＣＯＯＨである化合物の、Ｂが−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である対応する化合物への変換は、当該技術分野において周知の方法を用いて行うことができる。標準的な文献法を用いる、Ｂが−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である化合物の還元は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４アルキル）誘導体の変形の一つである化合物を与えるであろう。
【００５３】
６員環の右側がベンゾ環、ピリド環、ピリミド環またはピリダジノ環であり、（Ｒ）ｎが、式IVで定義の０〜３個の置換基であり、そしてＲ３、Ｒ５およびＲ７が、式IVに関して上に定義の通りである式IV−ａを有する化合物は、スキーム１で示されたように、６員環がベンゾ環、ピリド環、ピリミド環またはピリダジノ環であり、（Ｒ）ｎが、式IVの化合物について前に定義された置換基である０〜３個の置換基であり、そしてＸ１がＢｒまたはＩである式VI−ａの化合物から出発して製造することができる。式VII−ａを有する化合物は、文献で記載されたように（Tetrahedron Lett.,37,1043-1044,1996；Tetrahedron,36,3111-4,1995；J.Chem.Soc.Chem.Commun.,2551-2553,1995；J.Org.Chem.,49,5237-5243,1984；Synlett,765-766,1995；Synlett,207,1992 を参照されたい）、スズキ（Suzuki）カップリング、スティル（Stille）カップリングまたはウルマン（Ullman）ビアリール合成を用いて製造することができる。適当な反応条件の例は、（ａ）Ｘ１がＢｒまたはＩである式VI−ａの化合物と、水性炭酸ナトリウム、水性水酸化ナトリウム、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、１０％ＴｌＯＨ、ナトリウム若しくはカリウム（Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）などの塩基およびＲ５−Ｂ（ＯＨ）２とを、触媒量（０．５モル％〜５０モル％）のＰｄ（０）またはＰｄ（III）化合物の存在下において、ラセミまたはキラルのホスフィノリガンド、好ましくは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と一緒に、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノールなどのＣ１−Ｃ６アルカノール、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはジオキサンなどの適当な不活性溶媒中、約２５℃〜約１５０℃、好ましくは、ほぼ室温〜約１２０℃の温度で反応させることである。
【００５４】
或いは、式VII−ａを有する化合物は、文献で記載された方法を用いて製造することができる（Tetrahedron,49,49-64,1993；Chem.Ber.93,2479-2484,1960；Can.J.Chem.,38,1445,1960；Can.J.Chem.,38,2152-2158,1960；Pol.J.Chem.,66,801-805,1992；Chem.Pharm.Bull.,31,3460-3464,1983 を参照されたい）。
【００５５】
式VIII−ａを有する化合物は、ニトロ基をアミノ基に還元する既知の方法を用いて製造することができる。好ましい方法は、炭素上５〜１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を酢酸エチル、ベンゼン、ＴＨＦまたはＣ１−Ｃ４アルカノールなどの不活性溶媒中において約１４ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉの圧力、ほぼ室温で用いる水素化である。
【００５６】
式IV−ａを有する化合物は、式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）を有する化合物の式VIII−ａの化合物を、酸またはルイス酸の存在下において溶媒を用いてまたは用いることなく加熱することによって製造できる。このような反応条件の例は、（ａ）ポリリン酸中で加熱すること；（ｂ）ディーン・スターク（Dean-Stark）トラップ装置を用いてトルエン、ベンゼンまたはキシレン中において酸触媒（ｐ−ＴｓＯＨ、硫酸、ＨＣｌ（ｇ）など）の存在下で加熱すること；および（ｃ）ジクロロエタン、Ｐｈ２Ｏまたはダウサーム（Dowtherm）Ａなどの適当な溶媒中においてＳｎＣｌ４、ＺｎＣｌ２／ＨＣｌまたはＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下で加熱することである。
【００５７】
６員環の右側がベンゾ環、ピリド環、ピリミド環またはピリダジノ環であり、（Ｒ）ｎが、式IVで定義の０〜３個の置換基であり、そしてＲ３、Ｒ５およびＲ７が、式IVに関して上に定義の通りである式IV−ｂおよびＶａを有する化合物は、スキーム２で示されたように、６員環がベンゾ環、ピリド環、ピリミド環またはピリダジノ環であり、（Ｒ）ｎが、式IVの化合物について前に定義された置換基である０〜３個の置換基であり、Ｘ１がＢｒまたはＩであり、そしてＷ１がＣＮ、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である式VI−ｂの化合物から出発して製造することができる。式VI−ｂの化合物のVIII−ｂへの変換は、式VI−ａの化合物の式VIII−ａの化合物への変換について上に記載されたのと同様の方法によって行うことができる。式IV−ｂおよびＶａを有する化合物は、スキーム２で示されたように、Ｗ１がそれぞれ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）およびＣＮである式VIII−ｂの化合物を、適当なＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）と一緒に、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ３またはＺｎＣｌ２などのルイス酸の存在下においてジクロロエタン中で還流しながら加熱することによって製造できる。Ｈ２Ｏ／（Ｃ１−Ｃ４アルコール）中で還流しながら水酸化ナトリウムを用いる、または水／ＴＨＦ若しくは水／ジオキサン中において室温〜還流の温度で水酸化リチウムを用いるIV−ｂおよびＶａの塩基加水分解に続いて、油浴中において約１４０℃〜約１８０℃の温度で加熱することによって脱炭酸を行って、式IV−ｃおよびＶｂを有する化合物をそれぞれ与える。
【００５８】
式IV−ｄを有する化合物は、スキーム３で示されたように、Ｗ１が−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または−ＣＯＮＨ２である式VIII−ｂの化合物と、（Ｒ３ＣＯ）２ＯまたはＲ３ＣＯＯＨまたはＲ３Ｃ（ＯＣ１−Ｃ２アルキル）３とを、酢酸中またはトルエン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン若しくはクロロホルムなどの適当な不活性有機溶媒中において２５℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは、還流しながら反応させた後、８５％リン酸または酢酸、塩酸若しくは硫酸などのほぼ水性酸、好ましくは、５０〜８５％リン酸中で加熱することによって製造できる。或いは、Ｗ１が−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または−ＣＯＮＨ２である式VIII−ｂの化合物を、式Ｒ３ＣＯＮＨ２の化合物と一緒に約１８０℃〜約２３０℃の温度で加熱することは、式IV−ｄの化合物を与えるであろう。式Ｖ−ｃを有する化合物は、スキーム３で示されたように、Ｗ１がＣＮである式VIII−ｂの化合物を、式Ｒ３ＣＯＮＨ２を有する過剰の化合物と一緒にほぼ還流温度で加熱することによって製造できる。
【００５９】
ＸがＯ、ＳまたはＮＲ８である式Ｉ−Ａを有する化合物は、スキーム４で示されたように、式IXを有する化合物で出発して製造することができる。Ｒ４がＨであり且つＸがＯである式Ｘを有する化合物は、例えば、ＬｉＡｌＨ４または水素化ジイソブチルアルミニウムをＴＨＦ、エチルエーテルまたはジオキサン中においてほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度で用いて、式IXの対応する化合物を還元することによって製造できる。Ｒ４が水素であり且つＸが硫黄である式Ｘを有する化合物は、−ＣＨ２ＯＨ基の対応する−ＣＨ２ＳＨ基への変換について文献で知られている標準法によって製造できる。文献で記載された方法を用いてＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）を用いる、Ｒ４がＨであり且つＸがＯである式Ｘの化合物の酸化は、ホルミル基を有する対応する化合物を与えるであろう。このようなホルミル基に対するグリニャール付加（式Ｒ４ＭｇＢｒを有するグリニャール試薬を用いる）は、Ｒ４が式Ｉについて前に定義の通りである式Ｘの化合物を与えるであろう。標準的な文献法を用いるこのようなホルミル基の還元的アミノ化は、Ｒ４がＨであり且つＸがＮである式Ｘの化合物を与えるであろう。或いは、式IXの化合物のカルボン酸の対応する−ＣＯＮＲ８基への変換に続いて、ＢＨ３・ＤＭＳまたはＬｉＡｌＨ４を用いる還元は、Ｒ４がＨであり且つＸがＮＲ８である式Ｘの化合物を与えるであろう。
【００６０】
式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｃを有する化合物は、スキーム４で示されたように、それぞれ式ＸおよびIXを有する化合物から、ＸがＳ、ＮＲ8またはＯである式Ｘの化合物と、式Ｒ６ＣＨＯまたはＲ６ＣＨ（ＯＣ１−Ｃ２アルキル）２を有する化合物および酸触媒（ｐ−ＴｓＯＨ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＣｌなど）とを、ディーン・スタークトラップ装置下または無水硫酸ナトリウムの存在下において、トルエン、キシレンまたはベンゼンなどの不活性溶媒、好ましくは、トルエン中、０〜１０当量の水と一緒に約７０℃〜約１６０℃の温度で反応させることによって製造できる。式Ｉ−ＢおよびＩ−Ｄを有する化合物は、それぞれ式ＸおよびIXを有する化合物と、トリホスゲンまたはチオホスゲンおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基とを、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、クロロホルムなどの不活性有機溶媒、好ましくは、塩化メチレンまたは乾燥ＴＨＦ中において約０℃〜約２５℃の温度で反応させることによって製造できる。
【００６１】
式Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−ＱおよびＩ−Ｆを有する化合物は、スキーム５で示されたように、ＸがＯＨである式Ｘを有する化合物で出発して製造することができる。式XIを有する化合物は、式Ｘの化合物と過剰の塩化チオニルとを、無水塩化メチレン中においてほぼ室温で反応させることによって製造できる。次に、その溶媒および過剰の塩化チオニルを除去し、そしてその残留物と、式Ｎａ−、Ｋ−若しくはＬｉ−ＣＲ４（ＣＯＯＣ１−Ｃ４アルキル）２またはＮａ−、Ｋ−若しくはＬｉ−ＣＲ４（ＣＮ）を有する化合物とを、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、スルホランまたはＣ１−Ｃ４アルカノールなどの適当な溶媒中においてほぼ室温〜約１００℃の温度、好ましくは、ほぼ室温で反応させる。式Ｉ−Ｑを有する化合物は、文献で知られている標準的なアミド環化法を用いて製造することができる。このような方法には、酸環化（４０〜８５％リン酸中において約１００℃〜約１５０℃の温度で加熱すること；水性酢酸／ＨＣｌ中で加熱すること、または塩基加水分解、脱炭酸に続くアミド環化など）が含まれる。式Ｉ−Ｅを有する化合物は、式Ｉ−Ｑを有する化合物の臭素化に続く塩基（ＤＢＵまたはＤＢＮなど）脱離によって製造することができる。式Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇを有する化合物は、ＢＨ３・ＤＭＳまたはＴＨＦ中のＢＨ３と一緒にまたはＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４と一緒に加熱するなどの標準的な還元法により、それぞれ式Ｉ−ＱおよびＩ−Ｅを有する化合物を還元することによって得ることができる。
【００６２】
（Ｒ）ｎが、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１２などの０〜３個の置換基である式Ｉ−Ｈ〜Ｉ−Ｌを有する化合物は、スキーム６で示されたように、ＸがＮＲ８、ＯまたはＳである式XIIの化合物で出発して製造することができる。式XIIIを有する化合物は、式XIIの対応する化合物と、アシルハライド（Ｘ１ＣＨ（Ｒ６）ＣＯＬ（Ｘ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレートまたはトシレートであり、そしてＬは、クロロ、ブロモまたはヨードである）など）とを、トリ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミン、ピリジンまたは置換ピリジンなどの塩基の存在下において、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、エーテルまたはジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの適当な溶媒中において約０℃〜約１８０℃、好ましくは、ほぼ室温〜約６０℃の温度で反応させることによって製造できる。式Ｉ−Ｈを有する化合物は、式XIIIを有する化合物と塩基とを反応させることによって製造できる。この反応で用いるのに適した塩基には、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドおよび炭酸ナトリウムまたはカリウムが含まれる。式Ｉ−Ｈを有する化合物の塩基でのアルキル化に続く、エーテル、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはＤＭＥなどの適当な溶媒中においてＨＭＰＡを用いてまたは用いることなく約−７８℃〜ほぼ室温の温度でアルキルハライドを用いる急冷は、式Ｉ−Ｊを有する化合物を与えるであろう。この反応に適した塩基には、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドおよびブチルリチウムが含まれる。式Ｉ−ＨまたはＩ−Ｊを有する化合物と、ＢＨ３・ＤＭＳ、ＢＨ３、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との反応は、それぞれ式Ｉ−ＫまたはＩ−Ｉを有する化合物を与えるであろう。式Ｉ−ＨまたはＩ−Ｊを有する化合物とＰＯＣｌ３またはＰＣｌ５との反応に続く、基Ｒ6を有する有機金属物質（Ｒ６３ＡｌまたはをＲ６２Ｚｎなど）との反応は、Ｎ−Ｒ５残基の隣の原子に追加のＲ６置換基を有する式Ｉ−ＩまたはＩ−Ｋを有する化合物を生じるであろう。
【００６３】
式Ｉ−Ｍ〜Ｉ−Ｐを有する化合物は、スキーム７で示されたように、スキーム６で記載されたのと同様の方法によって製造することができる。式Ｉ−Ｎ、Ｉ−ＯおよびＩ−Ｐで示されたような二重結合形成は、文献で知られている標準法を用いて、臭素化に続く脱離によって行うことができる。或いは、式Ｉ−Ｎ、Ｉ−ＯおよびＩ−Ｐを有する化合物は、式Ｉ−Ｍを有する化合物と塩基とを反応させ、そしてＰｈＳｅＳｅＰｈ、ＰｈＳＳＯ２Ｐｈ、ＰｈＳＳＯＰｈ、ＰｈＳＳＰｈまたは等価物質で急冷した後、ＮａｌＯ４を用いる酸化および塩基を用いる脱離を行って製造することができる。式IX、ＸおよびXIVを有する化合物などの単環式ピリジンまたはピリミジン出発物質は、米国を指定し、そして1995年５月18日に出願され且つ1995年12月21日に公開されたＰＣＴ特許出願第PCT/IB95/00373号で記載されたのと同様の方法によって製造することができる。
【００６４】
式の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の薬学的に許容しうる酸で処理することによって慣用法で製造することができる。慣用的な濃縮または結晶化の技術を用いて、塩を単離することができる。適当な酸を代表するものは、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸および関連酸である。
【００６５】
式Ｉを有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩（以下、集合的に「本発明の活性化合物」と称する）は、１回かまたは多数回用量で単独でまたは薬学的に許容しうる担体と一緒に投与することができる。適当な医薬用担体には、不活性固体希釈剤または増量剤、滅菌水溶液、油（例えば、ラッカセイ油、ゴマ油）および各種有機溶媒が含まれる。次に、式Ｉを有する新規化合物および薬学的に許容しうる担体を混合することによって形成された医薬組成物は、錠剤、散剤、口中錠、乳剤、油状軟ゲル剤、シロップ剤、注射用液剤等のような様々な剤形で容易に投与することができる。これら医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤等のような追加成分を含有しうる。例えば、経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤の他に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に有用である。同様の種類の固体組成物も、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。これに好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与用に水性懸濁剤またはエリキシル剤が望まれる場合、その中の必須活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、そして所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。
【００６６】
非経口投与用には、本発明の活性化合物またはその薬学的に許容しうる塩をゴマ油若しくはラッカセイ油、水性プロピレングリコールまたは滅菌水溶液中に含有する液剤を用いることができる。このような水性液剤は、必要ならば適当に緩衝されるべきであり、そしてその液体希釈剤は最初に充分な食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特別な水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌水性基剤は全て、当業者に知られている標準的な技法によって容易に利用可能である。
【００６７】
本発明の活性化合物の有効な投薬量は、医師によって一般的に知られているように、予定の投与経路並びに患者の年齢および体重などの因子に依存するであろう。投薬量は、治療される特定の疾患にも依存するであろう。例えば、ストレスに誘発された疾患、炎症性疾患、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス並びに薬物およびアルコール離脱症状のための１日量は、概して、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（治療される患者の体重）であろう。
【００６８】
本発明の活性化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のＣＲＦアンタゴニスト活性を測定するのに用いることができる方法は、Endocrinology,116,1653-1659(1985) および Peptides,10,179-188(1985) で記載されている。ＩＣ５０値として表わされる式Ｉの化合物の結合活性は、概して、約０．５ナノモル〜約１０マイクロモルである。
【００６９】
式Ｉを有する化合物のＣＲＦ結合タンパク質阻害活性を測定するのに用いることができる方法は、Brain Research,(1997),745(1,2),248-256 で記載されている。
【００７０】
【実施例】
本発明を次の実施例で更に詳しく説明する。しかしながら、本発明は、これら実施例の具体的な詳細に制限されないということは理解されるであろう。融点は補正されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）およびＣ１３核磁気共鳴スペクトル（Ｃ１３ ＮＭＲ）は、デュテロクロロホルム（ＣＤＣｌ３）中溶液について測定されており、そしてピーク位置はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場の百万分率（ｐｐｍ）で表わされる。ピークの形は次のように示される。ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，幅広。
【００７１】
次の略語を実施例で用いる。Ｐｈ＝フェニル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＨＲＭＳ＝高分解質量分析。
実施例１
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−クロロ−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７５ｍｇ，０．２２７ミリモル）およびＮ−ブチルエチルアミン（６５ｍｇ，０．６８２ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中混合物を、１３５℃の油浴中で１５時間加熱した。その反応混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、粗製物質１１４ｍｇを与えた。ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラム精製は、標題化合物５０ｍｇを無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．２−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７２】
実施例２
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン
２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（４０ｍｇ，０．０９９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中冷却溶液に対して、ＴＨＦ（０．３ｍｌ，０．３ミリモル）中１．０Ｍリチウムビストリメチルシリルアミド（ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）を−７８℃で加え且つその温度で１時間撹拌した後、室温まで３０分間加温した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物３８ｍｇを黄褐色結晶として与えた。その結晶を、ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２９ｍｇ（８１％）を白色結晶，ｍｐ１７９〜１８１℃として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７３】
実施例３
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン（１３ｍｇ，０．０３５４ミリモル）および２Ｍボランジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・ＤＭＳ）（０．０４４ｍｌ，０．０８８４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ２ｍｌ中混合物を、還流しながら２時間加熱した。その混合物をメタノール０．２ｍｌおよび濃塩酸（ＨＣｌ）０．２ｍｌで急冷し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。その残留物を水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物１４．７ｍｇを褐色結晶として与えた。その結晶を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９ｍｇを無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７４】
実施例４
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１３６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３ｍｌ中、−７８℃溶液に対して、ＴＨＦ（０．１４ｍｌ，０．１４ミリモル）中１．０ＭのＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２を−７８℃で加えた。その温度で２０分間撹拌した後、その反応混合物を室温まで加温し、そして室温で一晩中撹拌した。その混合物を水および飽和塩化ナトリウムで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、金色油状物５１ｍｇを与えた。その油状物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４１ｍｇ（７９％）を金色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７５】
実施例５
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン
３−ペンタノール（５．８ｍｌ，５２．７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に対して、水素化ナトリウム（ＮａＨ）を少量ずつ１０分間にわたって加えた。４−クロロ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン（４．０００６ｇ，１３．５２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後、１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯを加えた。得られた混合物を１２℃の油浴中で１．５時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して標題化合物を５．００２ｇの黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７６】
その黄色固体を、対応するＨＣｌ塩として製造し且つ濃縮乾固させた。残留物をヘキサンで研和して、オフホワイト固体を与えた。その固体をＥｔＯＡｃから再結晶させて、４．０２０ｇ（７８％）の白色結晶，ｍｐ１５３〜１５６℃を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７７】
実施例６
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン
［４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（７９ｍｇ，０．２３１ミリモル）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．１ｍｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（２２ｍｇ，０．１１６ミリモル）のトルエン１０ｍｌ中混合物を、ディーン・スターク装置を用いて還流しながら３時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ且つ濃縮して、１００ｍｇの粗製物質を与えた。その粗製物質を、クロロホルム中２％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４０ｍｇ（５０％）を透明油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８７（２組のｓ，４Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７８】
実施例７
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン
標題化合物を、実施例６で記載されたのと同様の方法により、４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ニコチン酸から出発して製造して、標題化合物を油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７９】
実施例８
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１３１ミリモル）および２Ｍ ＢＨ３・ＤＭＳ（０．１６ｍｌ，０．３２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３ｍｌ中混合物を、還流しながら３時間加熱した。その混合物を０．５ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで急冷し、そして得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮乾固させた。その残留物を水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物３８ｍｇを褐色結晶として与えた。その結晶を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２２ｍｇを無色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８０】
実施例９
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン
４−ブロモ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン（１３０ｍｇ，０．３６５ミリモル）、１−エチルプロピルアミン（０．１３ｍｌ，１．０９５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｍｇ，０．０７３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４．５５ｍｇ，０．００７３ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（４９ｍｇ，０．５１ミリモル）のトルエン２ｍｌ中混合物を、１３０〜１５０℃油浴中で５時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そして１−プロピルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、１６０ｍｇの粗製物質を与えた。その粗製物質を、クロロホルム中５％〜１５％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７８ｍｇ（６２％）を淡黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
対応するＨＣｌ塩を淡黄色固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８１】
実施例１０
２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン
標題化合物を、実施例５で記載されたのと同様の手順を用いて、３−ヒドロキシテトラヒドロフランおよび４−クロロ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリンから出発して、淡黄色固体として製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．８−４．１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】
実施例１１
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
２−［４−（１−エチルプロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル（１００ｍｇ，０．２１９ミリモル）、８５％リン酸（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を、還流しながら２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて９１ｍｇの透明油状物を与えた。その油状物を、塩化メチレン（ＣＨＣｌ２）中１０％メタノール（ＭｅＯＨ）を溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色結晶，ｍｐ１３８〜１４０℃を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
実施例１２
５−（１−エチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
標題化合物を、実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−［４−（１−エチルプロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステルおよび水性リン酸から出発して、黄褐色固体，ｍｐ１２４〜１２６℃として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．５−１．７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８４】
実施例１３
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
３−アミノメチル−４−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−２−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ，０．２９３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中混合物に対して、トリホスゲン（３４ｍｇ，０．１１４ミリモル）を０℃で加えた。その反応混合物を室温まで徐々に暖め且つ１時間撹拌した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮乾固させて、１００ｍｇ（９２．５％）の黄褐色固体を与えた。その固体を、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７５ｍｇ（６９．４％）を白色結晶性固体，ｍｐ２５８〜２６０℃として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８５】
実施例１４
４−（１−エチルプロポキシ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−８Ｈ−プテリジン−７−オン
６−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−４−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（１００ｍｇ，０．３０５ミリモル）のエタノール２ｍｌ中溶液に対して、ピルビン酸（３０ｍｇ，０．３３５ミリモル）を加え、そして得られた混合物を還流しながら１時間加熱した。追加のピルビン酸６０ｍｇを加え、そして得られた混合物を還流しながら一晩中加熱した。その混合物を水で急冷し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状残留物を与えた。その残留物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８６】
実施例１５
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン
標題化合物を、実施例８で記載されたのと同様の方法により、ＴＨＦ中の５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンおよびＢＨ３・ＤＭＳから出発して、透明油状物として収率８６％で製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８７】
実施例１６
８−（１−エチルプロポキシ）−２，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン
４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−Ｎ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（２５０ｍｇ，０．７６３ミリモル）およびピルビン酸（６７ｍｇ，０．７６３ミリモル）のＥｔＯＨ８ｍｌ中混合物を、還流しながら一晩中加熱した。その反応混合物を冷却し、そして淡黄色結晶沈澱を形成させ且つ濾過して、８３ｍｇの標題化合物，ｍｐ２１５〜２１７℃を与えた。その濾液を濃縮乾固させて、更に２００ｍｇの所望の生成物を黄色固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】
実施例１７および１８の標題化合物を、実施例１３で記載されたのと同様の方法を用いて、４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ニコチンアミドおよびトリホスゲンから出発して単離した。
【００８９】
実施例１７
４−クロロ−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
白色結晶，ｍｐ１２５〜１２７℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９０】
実施例１８
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン
親化合物は、透明油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＣｌ塩、白色固体，ｍｐ２０６〜２０９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９１】
実施例１９
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン
親化合物は、透明油状物である。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＣｌ塩、白色固体，ｍｐ１９０〜１９２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】
製造例Ａ
２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（１０３ｍｇ，０．３１５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ４ｍｌ中溶液に対して、塩化クロロアセチル（３６ｍｇ，０．３１５ミリモル）およびトリエチルアミン（３２ｍｇ，０．３１５ミリモル）を０℃で加えた。その混合物を室温まで加温し且つ室温で一晩中撹拌した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、１２５ｍｇの褐色残留物を与えた。その褐色残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５９ｍｇを黄褐色固体，ｍｐ７９〜８２℃として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
【００９３】
製造例Ｂ
４−クロロ−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−［４−クロロ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１７３ｍｇ，０．４６ミリモル）およびｐ−ＴｓＯＨ（５６ｍｇ）のトルエン１０ｍｌ中混合物を、ディーン・スタークトラップ装置を用いて還流しながら９時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、１８４ｍｇの粗製物質を与えた。その粗製物質を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチルエーテルからの再結晶後に、標題化合物９５ｍｇを白色結晶，ｍｐ１３６〜１３９℃として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】
製造例Ｃ
２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−オール２′，４′，６′−トリメチルビフェニル−２−イルアミン（６０７ｍｇ，２．８８ミリモル）およびメチルアセチルアセトン（６０７ｍｇ，５．７５ミリモル）のポリリン酸（３ｍｌ）中混合物を、１７０℃油浴中で２．５時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そしてクロロホルムで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物を油状物として与えた。その油状物を真空中でポンプ吸入した後、エーテルおよびヘキサンの混合物で研和して、標題化合物６４２ｍｇ（８１％）をベージュ色固体として与えた。その固体を酢酸エチルから再結晶させて、ベージュ色固体，ｍｐ＞２５０℃を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９５】
製造例Ｄ
４−クロロ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−オール（３３５ｍｇ，１．２１ミリモル）およびＰＯＣｌ３（２．５ｍｌ）の混合物を、１３０℃油浴中で３時間加熱した。その混合物を急冷し且つ氷水に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、３５０ｍｇの粗製物質を褐色油状物として与えた。その油状残留物を、溶離剤としてクロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３１６ｍｇ（８７％）を黄色油状物として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】
製造例Ｅ
トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イルエステル
２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−オール（４１６ｍｇ，１．５ミリモル）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５０８ｍｌ，１．８ミリモル）およびトリエチルアミン（１８２ｍｇ，１．８ミリモル）の塩化メチレン５ｍｌ中混合物を、室温で１時間撹拌した。その混合物を水で急冷し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、５８７ｍｇの標題化合物を褐色ガラス状態として与えた。その物質を次の反応に直接的に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９７】
製造例Ｆ
４−ブロモ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン
トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イルエステル（４２６ｍｇ，１ミリモル）および臭化カリウム（ＫＢｒ）（８０９ｍｇ，１．１ミリモル）の、乾燥ＤＭＳＯ１ｍｌおよび乾燥ＴＨＦ３ｍｌの混合物中混合物を、１２０℃油浴中で３時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、３５８ｍｇの標題化合物をオフホワイト固体として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８７（，６Ｈ）ｐｐｍ。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to pharmaceutically active substituted 6,6-heterobicyclic derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of administering them to subjects in need of corticotropin releasing factor antagonist activity.
[0002]
The substituted heterocyclic derivatives claimed in this case show activity as corticotropin releasing factor (hormone) CRF (CRH) antagonists.
[0003]
[Prior art]
CRF antagonists are described for peptides and pyrazirinone in U.S. Patent Nos. 4,605,642 and 5,063,245, respectively. They are also reviewed in the following. PCT Patent Application No. PCT / IB95 / 00439, filed June 6, 1995 and published December 14, 1995, specifying the United States; filed May 18, 1995, and filed December 12, 1995, specifying the United States. PCT Patent Application No. PCT / IB95 / 00373, published on Nov. 21; US Patent Application No. 08 / 448,539, filed in the PCT on November 12, 1993 and filed in the United States National Phase on June 14, 1995. PCT Patent Application No. WO 95/10506, filed October 12, 1993 and published April 20, 1995, and filed in the PCT on November 26, 1993 and in the United States on July 24, 1995. Migrated U.S. Patent Application No. 08 / 481,413; U.S. Patent Application No. 08 / 254,820 filed April 19, 1995; U.S. Preliminary Patent Application No. 60 / 008,396 filed December 8, 1995; and 1995 U.S. Preliminary Patent Application No. 60 / 006,333 filed on November 8. All of the foregoing patent applications are incorporated herein by reference in their entirety.
[0004]
The importance of CRF antagonists has been described in the literature, e.g. T. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, pp. 16-25; Lovenberg et al., Current Pharmaceutical Design, 1995, 1,305-316; and U.S. Patent No. 5,063,245, discussed above. A current overview of the various activities possessed by CRF antagonists can be found in M.E. J. Owens et al., Pharm. Rev., 43, 425-473 (1991). Based on studies described in these two and other references, CRF antagonists have been induced in a wide range of stress-related diseases, depression, major depressive disorder, single episode depression, recurrent depression, pediatric abuse Mood disorders such as depression, postpartum depression, dysthymia, bipolar disorder and circulatory temperament; chronic fatigue syndrome; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; general anxiety disorder; panic disorder; fear Pain such as obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, fibromyalgia; headache; gastrointestinal disorders; hemorrhagic stress; ulcers; stress-induced psychotic episodes; fever; diarrhea; postoperative ileus; Irritable bowel syndrome; Crohn's disease; spastic colon; inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis; pain; asthma: psoriasis; allergy; osteoporosis; preterm birth; hypertension; Congestive heart failure; sleep disorders; neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Alzheimer's senile dementia, multiple cerebral infarction dementia, Parkinson's disease and Huntington's disease; head trauma; ischemic neuron injury; excitotoxic neuron injury; epilepsy; Seizures; spinal cord trauma; psychosocial dwarfism; euthyroid morbid syndrome; antidiarrheal hormonal syndrome; obesity; chemical dependence and addiction; drug and alcohol withdrawal symptoms; infertility, cancer; infertility; muscles Convulsions; urinary incontinence; hypoglycemia, and immune dysfunction, including stress-induced immune dysfunction, immunosuppression and human immunodeficiency virus infection; and effective in treating stress-induced infections in humans and animals. is there.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The compounds of the present invention are also believed to be inhibitors of CRH binding proteins and are therefore useful in the treatment of diseases that can be affected or promoted by inhibiting such proteins. Examples of such diseases are Alzheimer's disease and obesity.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present invention uses the formula
[0007]
Embedded image

Wherein the dashed line represents any double bond;
A is nitrogen or CR7;
B is -NR1R2, -CR1R2R10, -C (= CR2R11) R1, -NHCR1R2R10, -OCR1R2R10, -SCR1R2R10, -CR2R10NHR1, -CR2R10OR1, -CR2R10SR1, or -COR2;
G is nitrogen or CR4 and is single bonded to all atoms to which it is attached, or G is carbon and double bonded to K;
When K is double bonded to G or E, it is nitrogen or CR6, or when it is single bonded to both adjacent ring atoms, K is oxygen, sulfur, C = O , C = S, CR6R12 or NR8, or K is a two atom spacer, wherein one of the two ring atoms of the spacer is oxygen, nitrogen, sulfur, C = O, C = S, CR6R12, NR6 or CR6 and the other is CR6R12 or CR9;
D and E are each independently a single bond to both adjacent ring atoms, C = O, C = S, sulfur, oxygen, CR4R6 or NR8, or a ring to which it is adjacent Nitrogen or CR4 when double bonded to an atom;
The 6- or 7-membered ring containing D, E, K, and G has 0 to 2 heteroatoms selected from 1 to 3 double bonds, oxygen, nitrogen and sulfur, and 0 to 2 It may contain a C ＝ O or C ＝ S group, wherein the carbon atoms of such a group are part of a ring and the oxygen and sulfur atoms are substituents on the ring;
R1 is C1-C6 alkyl, optionally hydroxy, fluoro, chloro, bromo, iodo, C1-C4 alkoxy, CF3, -C (= O) (C1-C4 alkyl), -C (= O) -O- (C1-C4) alkyl, -OC (= O) (C1-C4 alkyl), -OC (= O) N (C1-C4 alkyl) (C1-C2 alkyl), -NHCO (C1-C4 alkyl) ), -COOH, -COO (C1-C4 alkyl), -CONH (C1-C4 alkyl), -CON (C1-C4 alkyl) (C1-C2 alkyl), -S (C1-C4 alkyl), -CN, -NO2, -SO (C1-C4 alkyl), -SO2 (C1-C4 alkyl), -SO2NH (C1-C4 alkyl) and -SO2N (C1-C4 alkyl) (C1-C2 alkyl ) Is substituted with one or two substituents independently selected, wherein each of the aforementioned C1-C4 alkyl groups in the group R1 is, if necessary, one or two. Which may contain a double or triple bond of
R2 is C1-C12 alkyl optionally containing 1 to 3 double or triple bonds; aryl or (C1-C4 alkylene) aryl, wherein the aryl and the When the aryl residue of the (C1-C4 alkylene) aryl is phenyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, pyrrolopyridyl, oxazolyl and Benzoxazolyl; C3-C8 cycloalkyl or (C1-C6 alkylene) (C3-C8 cycloalkyl), which cycloalkyl and its (C1-C6 alkylene) (C3-C8 cycle One or two of the carbon atoms of the 5- to 8-membered cycloalkyl residue of alkyl) are optionally and independently at an oxygen or sulfur atom or at NZ, where Z is hydrogen, C1-C4 alkyl or Benzyl)), wherein each of the aforementioned groups R2 is optionally substituted with 1 to 3 chloro, fluoro, hydroxy and C1-C4 alkyl. With substituents or C1-C6 alkoxy, -OC (= O) (C1-C6 alkyl), -OC (= O) N (C1-C4 alkyl) (C1-C2 alkyl), -S (C1-C6 alkyl) ), Amino, -NH (C1-C2 alkyl), -N (C1-C2 alkyl) (C1-C4 alkyl), -N (C1-C4 alkyl) -CO- (C1-C4 alkyl) ), -NHCO (C1-C4 alkyl), -COOH, -COO (C1-C4 alkyl), -CONH (C1-C4 alkyl), -CON (C1-C4 alkyl) (C1-C2 alkyl), -SH, Selected from -CN, -NO2, -SO (C1-C4 alkyl), -SO2 (C1-C4 alkyl), -SO2NH (C1-C4 alkyl) and -SO2N (C1-C4 alkyl) (C1-C2 alkyl). May be substituted with one substituent;
-NR1R2 or -CR1R2R10 may form a ring selected from saturated 3- to 8-membered rings, the 5- to 8-membered rings optionally containing one or two double bonds. And wherein one or two of such ring carbon atoms of the 5- to 8-membered ring is optionally and independently at an oxygen or sulfur atom or at NZ2, wherein Z2 is hydrogen, Benzyl or C1-C4 alkyl).
R3 is hydrogen, C1-C4 alkyl, -O (C1-C4 alkyl), chloro, fluoro, bromo, iodo, -S (C1-C4 alkyl) or -SO2 (C1-C4 alkyl);
R8, R9 and R12 are each independently selected from hydrogen and C1-C2 alkyl;
R4 and R6 attached to the carbon atom are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, hydroxy (C1-C2 alkyl), trifluoromethyl, cyano, Amino, nitro, -O (C1-C4 alkyl), -N (C1-C4 alkyl) (C1-C2 alkyl), -CH2SCH3, -S (C1-C4 alkyl), -CO (C1-C4 alkyl),- Selected from C (= O) H or -C (= O) O (C1-C4 alkyl), wherein each of the C1-C2 alkyl residues in the aforementioned groups R4 and R6 is optionally one R6 when bound to a nitrogen atom may contain a double or triple bond; and R6 is selected from hydrogen and (C1-C4) alkyl;
R5 is a substituted phenyl, naphthyl, pyridyl or pyrimidyl, wherein each of the aforementioned groups R5 is substituted with 2 to 4 substituents R13, and up to 3 of those substituents are chloro, It can be independently selected from C1-C6 alkyl, -O (C1-C6 alkyl) and-(C1-C6 alkylene) O (C1-C6 alkyl), and one of those substituents is bromo, Iodo, formyl, cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, -NH (C1-C4 alkyl), -N (C1-C2 alkyl) (C1-C6 alkyl), -C (= O) O (C1-C4 alkyl ), -C (= O) (C1-C4 alkyl), -COOH, -SO2NH (C1-C4 alkyl), -SO2N (C1-C2 alkyl) (C1-C4 alkyl) ), -SO2NH2, -NHSO2 (C1-C4 alkyl),-(C0-C1 alkylene) -S- (C1-C2 alkyl),-(C0-C1 alkylene) -SO- (C1-C2 alkyl),-( It can be independently selected from C0-C1 alkylene) -SO2- (C1-C2 alkyl) and (C1-C4 alkylene) -OH, and comprises a C1-C4 alkyl residue and a C1-C1-alkyl residue in the aforementioned group R5. Each C6 alkyl residue may be substituted with one or two substitutions independently selected from fluoro, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino and acetyl;
R7 is hydrogen, methyl, halo (eg, chloro, fluoro, iodo or bromo), hydroxy, methoxy, -C (= O) (C1-C2 alkyl), -C (= O) O (C1-C2 alkyl) , Hydroxymethyl, trifluoromethyl or formyl;
R10 is hydrogen, hydroxy, methoxy or fluoro; and
R11 is hydrogen or C1-C4 alkyl;
With the proviso that the ring containing D, E, K and G of formula I cannot have two double bonds adjacent to each other;
However, (1) B is -NR¹R^TwoAnd -NR¹R^TwoWhen does not form a ring or forms a nitrogen-containing heteroaryl ring, or
(2) B is -CR¹R^TwoR^TenAnd -CR¹R^TwoR^TenWhen does not form a ring or forms an aryl or heteroaryl ring, or
(3) B is -OCR¹R^TwoR^TenAnd CR¹R^TwoR^TenIs alkyl, the bicyclic nucleus containing A, D, E, K and G is a, b or c:
[0008]
Embedded image

(Where R7 is hydrogen, methyl or halo, R4 or R6 is hydrogen or alkyl, R5 is phenyl, pyridyl or pyrimidyl, and R3 is hydrogen or alkyl). However, when the compound of formula I is 8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] Pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine; Except when the compound is a pharmaceutically acceptable salt. ]
And pharmaceutically acceptable salts of such compounds.
[0009]
Examples of more specific embodiments of Formula I are as follows, wherein X is oxygen, sulfur or NR8, wherein R8 is as defined above, and the dashed line is any double Represents a bond, and (R) n represents 0-4 substituents, wherein such substituents are as defined above in the definition of Formula I.
[0010]
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[0011]
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[0012]
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[0013]
Embedded image

In a more specific embodiment of the present invention, B is -CHR1R2, -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2 or -SCHR1R2, and R1 is C1-C6 alkyl, optionally having one hydroxy group. R2 is benzyl or C1-C6 alkyl, which may be substituted by a group, fluoro group, CF3 group or C1-C4 alkoxy group and may optionally contain one double or triple bond; And optionally may contain one double or triple bond, wherein the C1-C6 alkyl and the benzyl residue of the benzyl optionally have one fluoro group, It may be substituted with a hydroxy group, CF3 group, C1-C2 alkyl group, C1-C2 alkoxy group or chloro group. Include compounds having the formula I.
[0014]
In another more specific embodiment of the invention, B is or contains a NR1R2 or CR1R2R10 residue forming a saturated or unsaturated 5-membered carbocyclic ring, wherein the ring is Include compounds having Formula I wherein one of the carbon atoms is optionally replaced with an oxygen or sulfur atom.
[0015]
In another more particular embodiment of the invention, R3 is methyl, ethyl, chloro or methoxy; R4, R6, R8, R9 and R12 are each independently hydrogen or methyl; Is di- or trisubstituted phenyl, pyridyl or pyrimidyl, wherein up to three of these substituents are C1-C4 alkyl, -O (C1-C4 alkyl) and-(C1-C4 alkylene) -O- (C1-C4 alkyl) can be independently selected, and one of the substituents is-(C0-C1 alkylene) -S- (C1-C2 alkyl),-(C0-C1 alkylene) -SO- (C1-C2 alkyl),-(C0-C1 alkylene) -SO2- (C1-C2 alkyl), CF3, -OCF3, -CHO,-(C1-C4 (Alkylene) -OH, cyano, chloro, fluoro, bromo and iodo can be independently selected, and each of said (C1-C4) alkyl groups optionally has one double bond or triple bond And compounds having formula I which may contain
[0016]
Other more specific embodiments of the present invention include compounds having Formula I wherein A is N, CH or CCH3.
Another more specific embodiment of the present invention includes compounds having Formula I wherein G is N.
[0017]
Other more specific embodiments of the present invention include compounds having Formula I wherein G is carbon and the ring containing D, E, K and G is a benzo ring.
In another more specific embodiment of the present invention, G is N; D is NH or N (methyl);---Included are compounds having Formula I wherein K is CH2-CH2, CH = CH, C (O) -CH2 or CH2-C (O).
[0018]
In another more specific embodiment of the present invention, G is N and D---E---K is C (O) -O-CH2, CH2-O-CH2, C (O) -CH2-CH2, C (O) -CH = CH, CH2-CH2-CH2-, CH2-CH2-C (O) , CH = CH-C (O), CH = CH-CH2, CH = CH-NH or CH = CH-NCH3.
[0019]
Examples of preferred compounds of the present invention include
4- (butylethylamino) -2,6-dimethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
4- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2-dihydro-3-oxa-1,8-diazanaphthalen-4-one;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
(1-Ethylpropyl)-[2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolin-4-yl] -amine
It is.
[0020]
Other examples of compounds having formula I are:
4- (butylethylamino) -2,6-dimethyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one ;
4- (butylethylamino) -2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one;
4- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one;
(Butylethyl)-[2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amine ;
(Propylethyl)-[2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl]- Amine;
(Diethyl)-[2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amine ;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl ] -Amines;
(1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine;
4- (butylethylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one;
4- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one;
(Butylethyl)-[2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amine;
(Propylethyl)-[2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amine;
(Diethyl)-[2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -amine;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4-yl]- Amine;
(1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydropyrido [2,3-d] pyrimidine;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
4- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -quinoline;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -1,2-dihydro-3-oxa-1,8-diazanaphthalen-4-one;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-bromophenyl) -quinolin-4-yl] -amine;
4- (butylethylamino) -2,6-dimethyl-8- (2,6-dimethyl-4-chlorophenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,6-dimethyl-4-chlorophenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,6-dimethyl-4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
4- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-chlorophenyl) -quinoline;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,6-dimethyl-4-chlorophenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,6-dimethyl-4-chlorophenyl) -1,2-dihydro-3-oxa-1,8-diazanaphthalen-4-one;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,6-dimethyl-4-chlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
(1-ethylpropyl)-[2-methyl-8- (2,6-dimethyl-4-chlorophenyl) -quinolin-4-yl] -amine;
8- (1-hydroxymethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-hydroxymethylpropylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8-diethylamino-6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (ethylpropylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (butylethylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-hydroxymethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8- (1-hydroxymethylpropylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8- (1-ethylpropylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8-diethylamino-6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8- (ethylpropylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8- (butylethylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
4- (1-hydroxymethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
4- (1-hydroxymethylpropylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
4- (1-ethylpropylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
4-diethylamino-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
4- (ethylpropylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
4- (butylethylamino) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
5- (1-hydroxymethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
5- (1-hydroxymethylpropylamino) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
5- (1-ethylpropylamino) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
5-diethylamino-5-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
5- (ethylpropylamino) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene; and
8- (butylethylamino) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene.
[0021]
The invention further relates to (a) diseases, including but not limited to, CRF-induced or promoted in mammals, including humans, by antagonizing CRF. The above diseases whose treatment may be affected or promoted, or (b) inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, pain, asthma, psoriasis and allergies; general anxiety disorders; panic disorders; phobias Obsessive-compulsive disorder; post-traumatic stress disorder; stress-induced sleep disorder; pain perception such as fibromyalgia; major depression, single episode depression, recurrent depression, depression induced by child abuse Mood disorders, including depression, including mood disorders associated with premenstrual syndrome and postpartum depression; mood modulation; bipolar disorder; circulatory temperament; chronic fatigue syndrome; Headache; cancer; irritable bowel syndrome, Crohn's disease; spastic colon; postoperative ileus; ulcer; diarrhea; stress-induced fever; human immunodeficiency virus (HIV) infection; Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease Gastrointestinal disorders; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; hemorrhagic stress; chemical dependence and addiction (eg, to alcohol, nicotine, cocaine, heroin, benzodiazepines or other drugs). Drug and alcohol withdrawal symptoms; stress-induced psychotic episodes; euthyroid morbid syndrome; antidiarrheal hormone (ADH) abnormal syndrome; obesity; infertility; head trauma; spinal cord trauma; ischemic neurons Injury (eg, cerebral ischemia such as cerebral hippocampal ischemia); excitotoxic neuron injury; epilepsy; Stress-induced immune dysfunction (eg, porcine stress syndrome, bovine transport fever, equine paroxysmal fibrous spasm, and dysfunction induced by chicken entrapment, sheep turning stress or canine human-animals); Immune dysfunction, including interrelated stress); muscle spasms; urinary incontinence; senile dementia of the Alzheimer type; multiple cerebral infarction dementia; amyotrophic lateral sclerosis; hypertension; tachycardia; congestive heart failure; A pharmaceutical composition for the treatment, prevention or suppression of a disease selected from osteoporosis; premature birth; and hypoglycemia, wherein the compound of formula I or a pharmaceutically effective amount thereof is effective in the treatment of such a disease. A pharmaceutical composition as described above comprising an acceptable salt and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0022]
The invention further relates to (a) diseases, including but not limited to, CRF-induced or promoted in mammals, including humans, by antagonizing CRF. Diseases whose treatment may be affected or facilitated, or (b) inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, pain, asthma, psoriasis and allergies; general anxiety disorders; panic disorders; phobias; Obsessive-compulsive disorder; post-traumatic stress disorder; stress-induced sleep disorders; pain perception such as fibromyalgia; major depression, single-episode depression, recurrent depression, depression induced by child abuse Mood disorders such as depression, including premenstrual syndrome-related mood disorders and postpartum depression; mood modulation; bipolar disorder; circulatory temperament; chronic fatigue syndrome; Headache; cancer; irritable bowel syndrome, Crohn's disease; spastic colon; postoperative ileus; ulcer; diarrhea; stress-induced fever; human immunodeficiency virus (HIV) infection; Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease Neurodegenerative diseases; gastrointestinal diseases; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; hemorrhagic stress; stress-induced psychotic episodes; thyroid dysfunction syndrome; antidiarrheal hormone (ADH) abnormal syndrome Obesity; infertility; head injury; spinal cord injury; ischemic neuron injury (eg, cerebral ischemia such as cerebral hippocampal ischemia); excitotoxic neuron injury; epilepsy; seizures; stress-induced immune dysfunction ( For example, porcine stress syndrome, bovine transport fever, equine paroxysmal fibrous spasm, and dysfunction induced by chicken confinement, Immune dysfunction (including azalea turning stress or dog human-animal interaction-related stress); muscle spasm; urinary incontinence; senile dementia of the Alzheimer type; multiple cerebral infarction dementia; amyotrophic lateral sclerosis Chemical dependence and addiction (eg, dependence on alcohol, nicotine, cocaine, heroin, benzodiazepine or other drugs); drug and alcohol withdrawal symptoms; hypertension; tachycardia; congestive heart failure; osteoporosis; preterm birth; and hypoglycemia A method for treating, preventing or suppressing a disease selected from the group consisting of a compound of the formula I or a pharmaceutically effective amount thereof in a subject in need thereof, which is effective in treating such a disease. The method relates to the above method comprising administering a physiologically acceptable salt.
[0023]
The invention further relates to a method of treating or preventing a disease or condition in a mammal, including a human, wherein the treatment or prevention can be affected or promoted by inhibiting a CRH binding protein. And administering to said mammal a CRH binding protein inhibiting amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0024]
The present invention is further directed to treating or preventing a disease or condition in a mammal, including a human, wherein the treatment or prevention can be affected or promoted by inhibiting a CRH binding protein. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a CRH binding protein inhibiting amount of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable carrier thereof.
[0025]
The present invention includes all optical isomers and other stereoisomers of the compounds having Formula I. Where such a compound has one or more chiral centers, the invention includes racemic mixtures as well as individual enantiomers and diastereoisomers of such compounds, and mixtures thereof. It is understood that.
[0026]
The compounds of the present invention are identical to those described above except that one or more hydrogen, nitrogen or carbon atoms are replaced by their isotopes (eg, tritium or carbon-14 isotopes). Compounds that include Such compounds are useful as research and diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and in binding assays.
[0027]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The following compounds having formulas II-V are useful as intermediates in the synthesis of compounds having formula I.
[0028]
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[0029]
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In the above compounds having formulas II-V, T is chloro, bromo, iodo or -OSO2CF3; W is cyano, -CHO or -COO (C0-C4 alkyl), and A, D, E , K, G, R3 and R5 are as defined above with respect to Formula I.
[0030]
Methods for making the compounds and compositions of the present invention are described below. In the following discussions and reaction schemes, R1-R13, A, B, D, E, K, G, Z, Z2, T and W, dashed lines and structural formulas I, II, III, IV and V are not specifically stated. As defined above.
[0031]
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[0032]
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[0033]
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[0034]
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[0035]
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[0036]
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[0037]
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[0038]
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Compounds of formula I wherein B is -NR1R2 or -NHCR1R2R11 can be prepared by combining a compound having formula II wherein T is chloro, bromo or iodo and a compound having formula BH in the presence of a base with Cu (I) Organometallic compounds such as X (where X is chloro, bromo or iodo) or acids (such as p-TsOH (Ts = tosyl) or another sterically hindered phenol) or equivalents known to those skilled in the art. It can be produced by reacting with or without use. Suitable solvents for this reaction include DMSO, NMP and THF. Excess BH can be used both as a reagent and as a base. Other bases such as potassium or sodium carbonate, trialkylamine, potassium or sodium (C1-C4 alkoxide) or sodium hydride can also be used. When R7 is an electron withdrawing group such as -COO (C1-C4 alkyl) or CN, the reaction is generally performed at a temperature from about room temperature to about 130 <0> C. When R7 is not an electron withdrawing group, the reaction temperature can generally be from about 50 ° C. to about 270 ° C., and the pressure can generally be from about 40 psi to about 300 psi. A pressure reactor can be used.
[0039]
Alternatively, a compound having formula I is a compound having formula II wherein T is bromo or iodo and one equivalent or excess of BH and a base such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium (C1-C4 alkoxide). 2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl (BINAP) and the like in the presence of a palladium (II) or palladium (0) catalyst such as Pd (OAc) 2 or Pd (PPh3) 4 It can be prepared by reacting with a racemic or chiral phosphino agent. Alternatively, pre-made Pd (II) (BINAP) can be prepared at about room temperature to about 180 ° C. in a suitably inert (ie, inert for the reaction at hand) solvent such as toluene, xylene or dioxane or sulfolane. It can be used directly at temperature, preferably at about reflux temperature.
[0040]
Compounds of Formula I where B is -OCR1R2R11, -SCR1R2R11 or -NHCR1R2R11 can deprotonate BH with a compound of Formula II where T is chloro, bromo or iodo and a compound having formula BH. Possible bases (e.g. sodium or potassium hydride or organic metals such as sodium diisopropylamide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium C1-C4 alkoxide or n-butyllithium Base) in the presence of tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylsulfoxide, acetone, C2-C5 alcohol, chloroform, benzene, xylene, toluene, N, N-dimethylformamide In a suitable inert solvent such as (DMF), methylene chloride, 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) or a mixture of two or more of the above solvents (eg, DMSO and THF), from about 0 ° C. to about It can be produced by reacting at a temperature of 180C, preferably from about 50C to about 180C.
[0041]
Compounds having Formula I wherein B is -CR1R2R11, -C (C = CR2R12) R1, -CR2R11NHR1, -CR2R11OR1, -CR2R11SR1 or -C (O) R2, have the formula: wherein W is cyano, formyl or carboxy, as shown below. Can be prepared from a compound having formula III:
[0042]
Reaction of a compound having formula III wherein W is cyano with a Grignard reagent containing a group R2 will yield the corresponding compound of formula I wherein B is -COR2. Further, reaction of a compound having Formula I wherein B is COR2 with a Grignard reagent containing R1 will yield a corresponding compound of Formula I wherein B is -CR1R2OH. Reaction of a compound having formula III wherein W is formyl with a Grignard reagent containing a group R2 will yield the corresponding compound of formula I wherein B is -CHR2OH. Suitable solvents for the above Grignard reaction include ethereal solvents such as THF, ether, dioxane and glyme.
[0043]
Compounds of formula I wherein B is -CR1R2R11 or -C (C = CR2R11) R1 can be prepared by conventional methods. For example, B is -CR1'R2'OH, where R1 'and R2' are each defined as R1 and R2, except that R1 'is not R1 and R2' is not R2. The reaction of a compound of formula I with an acid such as concentrated sulfuric acid in acetic acid or a Burgess internal salt such as hydroxylated (carboxysulfamoyl) triethylammonium methyl ester is such that B is -C (= CR2R11 ) Will yield a compound of formula I which is R1. Using palladium on carbon (Pd / C) or platinum oxide catalyst in a C1-C4 alkanol solvent, ethyl acetate, benzene or THF, hydrogenation of a compound of formula I wherein B is -C (= CR2R11) R1 Will be -CHR1R2. The reaction of a compound of formula I wherein B is -CR1R2OH with diethylaminosulfur trifluoride or triphenylphosphine / carbon tetrachloride in an inert organic solvent such as carbon tetrachloride, wherein B is -CR1R2F or -CR1R2Cl, respectively. Will yield a compound of formula I
[0044]
Reduction of a compound of Formula I where B is -COR2 using sodium borohydride in a suitable inert solvent such as a C1-C4 alkanol will give a compound of Formula I where B is -CHR2OH. Using an alkyl halide (such as an alkyl iodide) at about room temperature in an inert organic solvent such as DMF, ether, DMSO, dioxane or THF in the presence of a base such as sodium hydride (NaH), where B is -CHR2OH Alkylation of the compound of formula I will result in the corresponding compound of formula I wherein B is -CHR2OR1.
[0045]
Compounds of formula I wherein B is -CR2R10NHR1 can be prepared by reacting a suitable amine or reducing agent (sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride or tetrahydrogen) in a suitable inert solvent such as C1-C4 alkanol or acetic acid. And the corresponding compound of formula I wherein B is -C (O) R2.
[0046]
Conversion of a compound of Formula I where B is -C (O) R2 to a compound of Formula I where B is -C (S) R2 can be accomplished using standard methods well known in the art (e.g., Lawson (Lawesson's reagent or diphosphorus pentasulfide (P2S5)). (C1-C4) a reducing agent such as sodium borohydride in an alkanol or lithium aluminum tetrahydride in THF or ether at a temperature from about room temperature to about the reflux temperature, wherein B is -C (S) R2 Reduction of the compound of I gives the corresponding compound of formula I wherein B is -CHR2SH. Using an alkyl halide (such as an alkyl iodide) at a temperature of about room temperature to about reflux in the presence of a base such as sodium hydride in an inert solvent such as DMF, the compound of formula I wherein B is -CHR2SH Alkylation will give the corresponding compound of formula I wherein B is -CHR2SR1.
[0047]
Compounds having Formula II can be prepared from compounds having Formula IV or V as described below.
Compounds having formula II wherein T is chloro, bromo or iodo are obtained by combining a compound having formula IV with one equivalent to an excess of POT3 wherein T is chloro, bromo or iodo by di (C1-C4 alkyl) aniline, Preferably, with or without a solvent (such as dichloroethane, DMF, dimethylsulfoxide (DMSO) or acetamide) in the presence or absence of diethylaniline, from about room temperature to about 180 ° C, preferably about 100 ° C. It can be produced by reacting at a temperature of about 150 ° C. Alternatively, a compound having formula II wherein T is chloro, bromo or iodo is obtained by converting a corresponding compound of formula II wherein T is -OSO2CF3 and a sodium or potassium halide to a suitable compound such as sulfolane, DMSO, DMF or acetonitrile. It can be produced by reacting in an inert solvent at a temperature of about 60 ° C to about 180 ° C. Compounds of formula II where T is -OSO2CF3 can be prepared by combining a compound of formula IV with Tf2O in the presence of a base such as triethylamine or pyridine in a suitable inert solvent such as THF, methylene chloride, dioxane, ether or toluene. The reaction can be carried out at a temperature of about 0 ° C. to about 50 ° C., preferably about 0 ° C. to about room temperature.
[0048]
Alternatively, a compound having formula II wherein T is chloro, bromo or iodo can be obtained by combining a compound having formula V with (C1-C7 alkyl) -nitrile and Cu (I) T2, wherein T is chloro, bromo or iodo. Iodine) in a suitable inert solvent such as acetonitrile, acetone, methylene chloride, THF, dioxane, benzene, toluene, dichloroethane, DMF, DMSO or N-methylpyrrolidinone (NMP) at about room temperature to about 150 ° C. , Preferably at a temperature of about 40 ° C to about 100 ° C.
[0049]
Compounds of formula III wherein W is cyano are represented by the corresponding compounds of formula II wherein T is chloro, bromo or iodo and potassium cyanide, copper cyanide, sodium cyanide or di (C1-C4 alkyl) aluminium At a temperature of about room temperature to about 180 ° C., preferably about 60 ° C. to about 150 ° C., in a suitable inert solvent such as dimethyl sulfoxide, DMF, toluene or xylene at a temperature of Pd (II) OAc or Pd (0) It can be produced by reacting with or without (PPh3) 4.
[0050]
Compounds of formula III where W is -CHO or -COOH are compounded with a compound of formula II wherein T is bromo or iodo and an organolithium reagent such as t-BuLi, s-BuLi or n-BuLi, THF, After reacting in a suitable inert solvent such as dioxane, ether, benzene or methylene chloride at a temperature of about -120C to about room temperature, preferably about -110C to about -60C, DMF or CO2 (gas Or by quenching with a suitable electrophile such as dry ice) to give compounds having formula III wherein W is -CHO and -COOH, respectively.
[0051]
It is understood that general organic chemistry information can be applied in all cases where one of the reaction sequences discussed herein can be varied. Altering the reaction sequence may be performed in any particular way of the synthesis, such as by using a protecting group at any stage of the synthesis or reducing the ester group to the corresponding C1-C4 alkyl group at any convenient stage of the synthesis. Based on the feasibility of the particular reaction at the stage. Compounds of formula I wherein R3 is bromo, chloro, -COO (C1-C4 alkyl) or -COOH can be prepared by methods described in the literature, wherein R3 is (C1-C4 alkyl), -O (C1-C4 alkyl). ), F or —S (C1-C4 alkyl). This transformation need not be performed at the last stage of a particular synthesis, but rather can be performed more conveniently at an earlier stage.
[0052]
Compounds of Formula I wherein R3 is -O- (C1-C4 alkyl) or -S (C1-C4 alkyl), or other formulas described herein, are those compounds wherein R3 is chloro, bromo or iodo. To a nucleophile such as a C1-C4 alkanol or C1-C4 alkanethiol together with an organic or inorganic base. Suitable bases for this reaction include sodium and sodium hydride. Compounds having Formula I where R3 is fluoro or any of the other formulas described herein include the corresponding compound where R3 is chloro and tetrabutylammonium fluoride in DMSO, methylene chloride or tetrahydrofuran. The reaction can be carried out in a suitable inert solvent such as Tetrahydrofuran is preferred. The reaction temperature can be from about room temperature to about 180C. Reduction of a compound where R3 is an ester using LiAlH4 / AlCl3 in a suitable inert solvent such as THF, ether or dioxane at a temperature from about room temperature to about 100 ° C gives the corresponding compound where R3 is methyl. Conversion of a compound where B is -COOH to the corresponding compound where B is -CO (C1-C3 alkyl) can be performed using methods well known in the art. Reduction of compounds where B is -CO (C1-C3 alkyl) using standard literature methods will give compounds where R3 is one of the variants of the (C1-C4 alkyl) derivative.
[0053]
On the right side of the 6-membered ring is a benzo, pyrido, pyrimido or pyridazino ring, (R) n is 0 to 3 substituents as defined in formula IV, and R3, R5 and R7 are Compounds having formula IV-a as defined above for IV, wherein the 6-membered ring is a benzo, pyrido, pyrimido or pyridazino ring as shown in Scheme 1 and (R) n is , 0-3 substituents as defined above for compounds of formula IV, and can be prepared starting from compounds of formula VI-a wherein X1 is Br or I. Compounds having formula VII-a have been described as described in the literature (Tetrahedron Lett., 37, 1043-1044, 1996; Tetrahedron, 36, 3111-4, 1995; J. Chem. Soc. Chem. Commun., Chem., 49, 5237-5243, 1984; Synlett, 765-766, 1995; Synlett, 207, 1992), Suzuki coupling, Stille. ) Can be prepared using coupling or Ullman biaryl synthesis. Examples of suitable reaction conditions include (a) a compound of formula VI-a where X1 is Br or I, aqueous sodium carbonate, aqueous sodium hydroxide, Ba (OH) 2, Cs2CO3, K3PO4, 10% TlOH, sodium Or a base such as potassium (C1-C4 alkoxide) and R5-B (OH) 2 in the presence of a catalytic amount (0.5 mol% to 50 mol%) of a Pd (0) or Pd (III) compound. , Racemic or chiral phosphino ligands, preferably Pd (PPh3) 4, together with C1- such as dimethoxyethane (DME), N, N-dimethylformamide (DMF), benzene, dimethylacetamide (DMA), ethanol, etc. In a suitable inert solvent such as C6 alkanol, dioxane, N-methylpyrrolidinone (NMP) or dioxane, 25 ° C. to about 0.99 ° C., preferably, is to react at a temperature of about room temperature to about 120 ° C..
[0054]
Alternatively, compounds having formula VII-a can be prepared using methods described in the literature (Tetrahedron, 49, 49-64, 1993; Chem. Ber. 93, 2479-2484, 1960; Can. J. Chem., 38, 1445, 1960; Can. J. Chem., 38, 2152-2158, 1960; Pol. J. Chem., 66, 801-805, 1992; Chem. Pharm. Bull., 31, 3460- 3464, 1983).
[0055]
Compounds having formula VIII-a can be prepared using known methods for reducing a nitro group to an amino group. A preferred method is hydrogenation using 5-10% palladium on carbon (Pd / C) in an inert solvent such as ethyl acetate, benzene, THF or a C1-C4 alkanol at a pressure of about 14 psi to about 55 psi at about room temperature. is there.
[0056]
The compound having the formula IV-a can be obtained by converting a compound having the formula R3-C (O) -CH (R7) -COO (C1-C2 alkyl) of the formula VIII-a into a solvent in the presence of an acid or Lewis acid. It can be produced by heating with or without the use. Examples of such reaction conditions include: (a) heating in polyphosphoric acid; (b) acid catalyst (p-TsOH, in toluene, benzene or xylene using a Dean-Stark trap). Heating in the presence of sulfuric acid, HCl (g)); and (c) in the presence of a Lewis acid such as SnCl4, ZnCl2 / HCl or AlCl3 in a suitable solvent such as dichloroethane, Ph2O or Dowtherm A. Is to heat.
[0057]
On the right side of the 6-membered ring is a benzo, pyrido, pyrimido or pyridazino ring, (R) n is 0 to 3 substituents as defined in formula IV, and R3, R5 and R7 are Compounds having formulas IV-b and Va as defined above for IV, wherein the 6-membered ring is a benzo, pyrido, pyrimido or pyridazino ring as shown in Scheme 2, and (R) n is 0-3 substituents as defined above for compounds of formula IV, X1 is Br or I, and W1 is CN, -CONH2 or -COO (C1-C2 alkyl )) Can be prepared starting from a compound of formula VI-b Conversion of the compound of formula VI-b to VIII-b can be carried out by methods similar to those described above for the conversion of the compound of formula VI-a to the compound of formula VIII-a. Compounds having formulas IV-b and Va can be prepared by converting a compound of formula VIII-b wherein W1 is -COO (C1-C2 alkyl) and CN, as shown in Scheme 2, to a suitable R3C (O) CH2COO It can be prepared by heating under reflux in dichloroethane in the presence of a Lewis acid such as SnCl4, AlCl3, TiCl3 or ZnCl2 together with (C1-C4 alkyl). For base hydrolysis of IV-b and Va using sodium hydroxide while refluxing in H2O / (C1-C4 alcohol) or using lithium hydroxide in water / THF or water / dioxane at room temperature to reflux. Subsequently, decarboxylation is performed by heating at a temperature of about 140 ° C. to about 180 ° C. in an oil bath to provide compounds having formulas IV-c and Vb, respectively.
[0058]
Compounds having formula IV-d include compounds of formula VIII-b wherein W1 is -COO (C1-C2 alkyl) or -CONH2, as shown in Scheme 3, and (R3CO) 2O or R3COOH or R3C ( (OC1-C2 alkyl) 3 in acetic acid or in a suitable inert organic solvent such as toluene, dioxane, acetonitrile, methylene chloride or chloroform at a temperature of from 25C to about 150C, preferably with reflux. Then, it can be prepared by heating in 85% phosphoric acid or a substantially aqueous acid such as acetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, preferably 50 to 85% phosphoric acid. Alternatively, heating a compound of formula VIII-b, wherein W1 is -COO (C1-C2 alkyl) or -CONH2, with a compound of formula R3CONH2 at a temperature of about 180C to about 230C, is obtained by heating a compound of formula IV- d. Compounds of formula Vc are prepared by heating a compound of formula VIII-b, where W1 is CN, with an excess of a compound of formula R3CONH2 at about reflux temperature, as shown in Scheme 3. it can.
[0059]
Compounds having formula IA wherein X is O, S or NR8 can be prepared starting with compounds having formula IX, as shown in Scheme 4. Compounds having the formula X wherein R4 is H and X is O can be prepared, for example, using LiAlH4 or diisobutylaluminum hydride in THF, ethyl ether or dioxane at a temperature from about room temperature to about the reflux temperature, using the formula IX It can be prepared by reducing the corresponding compound. Compounds having the formula X wherein R4 is hydrogen and X is sulfur can be prepared by standard methods known in the literature for converting a -CH2OH group to a corresponding -CH2SH group. Oxidation of a compound of formula X where R4 is H and X is O using PCC (pyridinium chlorochromate) using methods described in the literature will give the corresponding compound with a formyl group. . Grignard addition to such a formyl group (using a Grignard reagent having the formula R4MgBr) will give a compound of formula X wherein R4 is as defined above for formula I. Reductive amination of such formyl groups using standard literature methods will give compounds of formula X where R4 is H and X is N. Alternatively, following conversion of the compound of formula IX to the corresponding -CONR8 group of the carboxylic acid, reduction with BH3.DMS or LiAlH4 gives a compound of formula X where R4 is H and X is NR8. There will be.
[0060]
Compounds having formulas IA and IC can be prepared from compounds having formulas X and IX, respectively, as shown in Scheme 4, from a compound of formula X wherein X is S, NR8 or O, and a compound of formula R6CHO or The compound having R6CH (OC1-C2 alkyl) 2 and an acid catalyst (such as p-TsOH, HCl, HBr, H2SO4 or HCl) can be combined with toluene, xylene or under a Dean-Stark trap device or in the presence of anhydrous sodium sulfate. It can be prepared by reacting with 0 to 10 equivalents of water in an inert solvent such as benzene, preferably toluene, at a temperature of about 70C to about 160C. Compounds having formulas IB and ID can be prepared by combining a compound having formulas X and IX, respectively, with a base such as triphosgene or thiophosgene and triethylamine or pyridine, such as methylene chloride, THF, dioxane, ether, benzene, chloroform and the like. It can be prepared by reacting in an inert organic solvent, preferably methylene chloride or dry THF, at a temperature of about 0C to about 25C.
[0061]
Compounds having formulas IG, IE, IQ and IF can be prepared starting with compounds having formula X where X is OH, as shown in Scheme 5. Compounds of formula XI can be prepared by reacting a compound of formula X with an excess of thionyl chloride in anhydrous methylene chloride at about room temperature. Then the solvent and excess thionyl chloride are removed and the residue is combined with the formula Na-, K- or Li-CR4 (COOC1-C4 alkyl) 2 or Na-, K- or Li-CR4 (CN) Is reacted in a suitable solvent such as DMSO, THF, NMP, sulfolane or C1-C4 alkanol at a temperature from about room temperature to about 100 ° C., preferably at about room temperature. Compounds having formula IQ can be prepared using standard amide cyclization methods known in the literature. Such methods include acid cyclization (heating at a temperature of about 100 ° C. to about 150 ° C. in 40-85% phosphoric acid; heating in aqueous acetic acid / HCl, or base hydrolysis, decarboxylation Followed by amide cyclization). Compounds having formula IE can be prepared by bromination of a compound having formula IQ followed by elimination of a base (such as DBU or DBN). Compounds having formulas IF and IG can be prepared by standard reduction methods such as heating with BH3.DMS or BH3 in THF or with LiAlH4 in THF, respectively, to form compounds IQ and IQ, respectively. It can be obtained by reducing a compound having -E.
[0062]
Compounds having formulas IH to IL wherein (R) n is 0 to 3 substituents such as R4, R6, R8, R9 or R12, as shown in Scheme 6, wherein X is It can be prepared starting with a compound of formula XII which is NR8, O or S. Compounds of formula XIII can be prepared by reacting a corresponding compound of formula XII with an acyl halide (X1CH (R6) COL (X1 is chloro, bromo, iodo, mesylate or tosylate and L is chloro, bromo or iodo) )) In the presence of a base such as tri- (C1-C4 alkyl) amine, pyridine or substituted pyridine, with a suitable compound such as methylene chloride, chloroform, THF, DMSO, dioxane, ether or dimethoxyethane (DME). It can be produced by reacting in a solvent at a temperature of about 0 ° C to about 180 ° C, preferably about room temperature to about 60 ° C. Compounds of formula IH can be prepared by reacting a compound of formula XIII with a base. Suitable bases for use in this reaction include sodium, sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, butyllithium, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium diisopropylamide and sodium or potassium carbonate. Following alkylation of a compound having formula I-H with a base, at or about -78 ° C with or without HMPA in a suitable solvent such as ether, THF, methylene chloride, dioxane, benzene, toluene or DME. Quenching with an alkyl halide at a temperature of about room temperature will give a compound having Formula IJ. Suitable bases for this reaction include lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium diisopropylamide and butyllithium. The reaction of a compound having formula IH or IJ with a reducing agent such as BH3.DMS, BH3, diisobutylaluminum hydride or lithium aluminum hydride yields a compound having formula IK or II, respectively. Will give. Subsequent to the reaction of a compound having the formula IH or IJ with POCl3 or PCl5, the reaction with an organometallic material having a group R6 (such as R63Al or R62Zn) results in the addition of an atom next to the NR5 residue. Compounds of formula II or IK with additional R6 substituents will result.
[0063]
Compounds having formulas IM to IP can be prepared by a method similar to that described in Scheme 6, as shown in Scheme 7. Double bond formation as shown in formulas IN, IO and IP can be achieved by bromination followed by elimination using standard methods known in the literature. Alternatively, compounds having the formulas IN, IO and IP can be obtained by reacting a compound having the formula IM with a base and quenching with PhSeSePh, PhSSO2Ph, PhSSOPh, PhSSPh or an equivalent, followed by Nal04. And elimination using a base. Monocyclic pyridine or pyrimidine starting materials, such as compounds having formulas IX, X and XIV, designate the United States and are PCT patent applications filed May 18, 1995 and published December 21, 1995 It can be manufactured by a method similar to that described in PCT / IB95 / 00373.
[0064]
Acid addition salts of compounds of the formula may be prepared in a conventional manner by treating a solution or suspension of the corresponding free base with one chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable acid. The salts can be isolated using conventional concentration or crystallization techniques. Representative of suitable acids are acetic acid, lactic acid, succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, cinnamic acid, fumaric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrogen bromide Acids, sulfonic acids such as hydroiodic acid, sulfamic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and related acids.
[0065]
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts (hereinafter collectively referred to as "active compounds of the invention"), alone or in multiple doses, alone or pharmaceutically acceptable It can be administered together with a carrier. Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions, oils (eg, peanut oil, sesame oil) and various organic solvents. Next, the pharmaceutical composition formed by mixing the novel compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier can be used as tablets, powders, lozenges, emulsions, oily soft gels, syrups, injection solutions. And can be easily administered in various dosage forms such as These pharmaceutical compositions may, if desired, contain additional ingredients such as flavorings, binders, excipients and the like. For example, for oral administration tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate can be used in combination with various disintegrants such as starch, methylcellulose, alginic acid and certain complex silicates. Can be used together with binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often useful for tableting. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules. Preferred materials for this include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions or elixirs are desired for oral administration, the essential active ingredients therein include various sweetening or flavoring agents, coloring or coloring agents, and if desired, emulsifying or suspending agents. , Water, ethanol, propylene glycol, glycerin and combinations thereof.
[0066]
For parenteral administration, solutions containing the active compound of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof in sesame or peanut oil, aqueous propylene glycol or sterile aqueous solution may be employed. Such aqueous solutions should be suitably buffered if necessary, and the liquid diluent first rendered isotonic with sufficient saline or glucose. These particular aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. All sterile aqueous bases used are readily available by standard techniques known to those skilled in the art.
[0067]
Effective dosages of the active compounds of the present invention will depend on the intended route of administration and factors such as age and weight of the patient, as generally known by physicians. The dosage will also depend on the particular disease being treated. For example, daily doses for stress-induced, inflammatory, Alzheimer's, gastrointestinal, anorexia nervosa, hemorrhagic stress and drug and alcohol withdrawal symptoms generally range from about 0.1 to about 50 mg. / Kg (weight of the patient to be treated).
[0068]
Methods that can be used to determine the CRF antagonist activity of the active compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts are described in Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) and Peptides, 10, 179-188 (1985). It is described in. The binding activity of the compounds of formula I, expressed as IC50 values, is generally from about 0.5 nanomolar to about 10 micromolar.
[0069]
Methods that can be used to determine the CRF binding protein inhibitory activity of compounds having Formula I are described in Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248-256.
[0070]
【Example】
The invention is described in more detail in the following examples. It will be understood, however, that the invention is not limited to the specific details of these embodiments. Melting points are uncorrected. Proton nuclear magnetic resonance spectra (1H NMR) and C13 nuclear magnetic resonance spectra (C13 NMR) have been measured on solutions in deuterochloroform (CDCl3), and the peak positions are lower than those of tetramethylsilane (TMS). Expressed in parts per million (ppm). The shape of the peak is shown as follows. s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quadruple; m, multiplet; b, wide.
[0071]
The following abbreviations are used in the examples. Ph = phenyl; iPr = isopropyl; HRMS = high resolution mass spectrometry.
Example 1
4- (butylethylamino) -2,6-dimethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one
4-chloro-2,6-dimethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one (75 mg, 0.227 Of N-butylethylamine (65 mg, 0.682 mmol) in DMSO (1 ml) was heated in a 135 ° C. oil bath for 15 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give 114 mg of crude material. Purification on silica gel column using 5% ethyl acetate in hexane as eluent gave 50 mg of the title compound as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.2-3.55 (m, 4H), 2.88-3.05 (dd, 1H), 2 .70-2.85 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (s, 3H) ), 1.97 (s, 3H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.2 ( (t, 3H), 0.98 (t, 3H) ppm.
[0072]
Example 2
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one
2-chloro-N- [4- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenylamino) -pyridin-3-yl] -acetamide (40 mg, 0.099 mmol) To a cooled solution in dry THF, 1.0 M lithium bistrimethylsilylamide (LiN (SiMe3) 2) in THF (0.3 ml, 0.3 mmol) was added at -78 C and stirred at that temperature for 1 h. Thereafter, the mixture was heated to room temperature for 30 minutes. The mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give 38 mg of the title compound as tan crystals. The crystals were purified by silica gel column chromatography using 5% ethyl acetate in hexane as eluent to give 29 mg (81%) of the title compound as white crystals, mp 179-181 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.97 (m, 6H) ppm.
[0073]
Example 3
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine
8- (1-Ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one (13 mg, A mixture of 0.0354 mmol) and 2M borane dimethyl sulfide complex (BH3.DMS) (0.044 ml, 0.0884 mmol) in 2 ml of dry THF was heated at reflux for 2 hours. The mixture was quenched with 0.2 ml of methanol and 0.2 ml of concentrated hydrochloric acid (HCl) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours before being concentrated to dryness. The residue was quenched with water, neutralized with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give 14.7 mg of the title compound as brown crystals. The crystals were purified by silica gel column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent to give 9 mg of the title compound as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (s, 9H), 1.71 (m, 4H), 0.98 (t, 6H) ppm.
[0074]
Example 4
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one
8- (1-Ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one (50 mg, To a −78 ° C. solution in 3 ml of dry THF (0.136 mmol) was added 1.0 M LiN [Si (CH 3) 3] 2 in THF (0.14 ml, 0.14 mmol) at −78 ° C. . After stirring at that temperature for 20 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with water and saturated sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give 51 mg of a golden oil. The oil was purified by silica gel column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent to give 41 mg (79%) of the title compound as a golden oil.
1H NMR (CDCl3) δ 6.9 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.70 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
[0075]
Example 5
4- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline
To a solution of 3-pentanol (5.8 ml, 52.7 mmol) in dry THF (5 ml) was added sodium hydride (NaH) in small portions over 10 minutes. A solution of 4-chloro-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline (4.006 g, 13.52 mmol) in dry THF (10 ml) was added. After stirring at room temperature for 10 minutes, 15 ml of dry DMSO was added. The resulting mixture was heated in a 12 ° C. oil bath for 1.5 hours. The mixture was quenched with water and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried, filtered, and concentrated to give the title compound as 5.002 g of a yellow solid.
1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.84 (m, 4H), 1.02 (t, 6H) ppm.
[0076]
The yellow solid was prepared as the corresponding HCl salt and concentrated to dryness. The residue was triturated with hexane to give an off-white solid. The solid was recrystallized from EtOAc to give 4.020 g (78%) of white crystals, mp 153-156 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 14.05 (brs, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1 .91 (s, 6H), 1.06 (t, 6H) ppm.
[0077]
Example 6
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene
[4- (1-Ethylpropoxy) -6-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenylamino) -pyridin-3-yl] -methanol (79 mg, 0.231 mmol), 37% aqueous formaldehyde ( A mixture of 0.1 ml) and p-TsOH (22 mg, 0.116 mmol) in 10 ml of toluene was heated at reflux using a Dean-Stark apparatus for 3 hours. The mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated, dried and concentrated to give 100 mg of crude material. The crude material was purified by silica gel column chromatography using 2% methanol in chloroform as eluent to give 40 mg (50%) of the title compound as a clear oil.
1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.87 (two sets of s, 4H), 4.16 (m, 1H), 2.28 (s, 2H) 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
[0078]
Example 7
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2-dihydro-3-oxa-1,8-diazanaphthalen-4-one
The title compound was prepared from 4- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenylamino) -nicotinic acid by a method similar to that described in Example 6. To give the title compound as an oil.
1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.80 (m, 4H), 1.02 (t, 6H) ppm.
[0079]
Example 8
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one ( A mixture of 50 mg, 0.131 mmol) and 2M BH3.DMS (0.16 ml, 0.32 mmol) in 3 ml of dry THF was heated at reflux for 3 hours. The mixture was quenched with 0.5 ml of 1N HCl, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and concentrated to dryness. The residue was quenched with water, neutralized with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give 38 mg of the title compound as brown crystals. The crystals were purified by silica gel column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent to give 22 mg of the title compound as a colorless oil.
1H NMR (CDCl3) δ 6.91 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.75 (m, 4H), 0.99 (t , 6H) ppm.
[0080]
Example 9
(1-Ethylpropyl)-[2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolin-4-yl] -amine
4-bromo-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline (130 mg, 0.365 mmol), 1-ethylpropylamine (0.13 ml, 1.095 mmol), Pd (OAc ) 2 (1.7 mg, 0.073 mmol), BINAP (4.55 mg, 0.0073 mmol) and sodium tert-butoxide (49 mg, 0.51 mmol) in 2 ml of toluene in a 130-150 ° C. oil bath. For 5 hours. The mixture was quenched with water and extracted with 1-propyl ether. The organic layer was dried and concentrated to give 160 mg of crude material. The crude material was purified by silica gel column chromatography using 5% to 15% methanol in chloroform as eluent to give 78 mg (62%) of the title compound as a pale yellow oil.
1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1 .20 (t, 6H) ppm.
The corresponding HCl salt was prepared as a pale yellow solid.
1H NMR (CDCl3) δ 9.87 (brs, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.62 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m , 4H), 1.87 (s, 6H), 0.97 (t, 6H) ppm.
[0081]
Example 10
2-methyl-4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) -8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline
The title compound was prepared from 3-hydroxytetrahydrofuran and 4-chloro-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline using a procedure similar to that described in Example 5. Prepared as a pale yellow solid.
1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (d, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.13 (m , 1H), 4.14 (d, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2. 20 (m, 2H), 1.89 (s, 6H) ppm.
[0082]
Example 11
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H- [1,8] naphthyridin-2-one
2- [4- (1-Ethylpropylamino) -6-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenylamino) -pyridin-3-ylmethyl] -malonic acid dimethyl ester (100 mg, 0.219 mmol) A mixture of 85% phosphoric acid (3 ml) and water (3 ml) was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous MgSO4, filtered, and concentrated to dryness to give 91 mg of a clear oil. The oil was purified by silica gel column chromatography using 10% methanol (MeOH) in methylene chloride (CHCl2) as eluent to give tan crystals, mp 138-140 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (s, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.71 (m, 4H), 0.96 (t, 6H) ppm.
[0083]
Example 12
5- (1-ethylpropylamino) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H- [1,8] naphthyridin-2-one
The title compound was converted to 2- [4- (1-ethylpropylamino) -6-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenylamino) using a method similar to that described in Example 11. -Pyridin-3-ylmethyl] -malonic acid dimethyl ester and aqueous phosphoric acid, prepared as a tan solid, mp 124-126 ° C. 1H NMR (CDCl3) δ 6.91 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0 .94 (t, 6H) ppm.
[0084]
Example 13
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one
3-Aminomethyl-4-N- (1-ethylpropyl) -6-methyl-2-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -pyridine-2,4-diamine (100 mg, 0.293 mmol) To a mixture of in dry THF was added triphosgene (34 mg, 0.114 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to dryness to give 100 mg (92.5%) of a tan solid. The solid was purified by silica gel column chromatography using 20% to 40% EtOAc in hexane as eluent to give 75 mg (69.4%) of the title compound as a white crystalline solid, mp 258-260 ° C. 1H NMR (CDCl3) δ 6.92 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
[0085]
Example 14
4- (1-ethylpropoxy) -2,6-dimethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -8H-pteridin-7-one
To a solution of 6- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-4-N- (2,4,6-trimethylphenyl) -pyrimidine-4,5-diamine (100 mg, 0.305 mmol) in 2 ml of ethanol Then, pyruvate (30 mg, 0.335 mmol) was added and the resulting mixture was heated at reflux for 1 hour. An additional 60 mg of pyruvic acid was added and the resulting mixture was heated at reflux overnight. The mixture was quenched with water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to give an oily residue. The residue was purified by silica gel column chromatography using 15% ethyl acetate in hexane as eluent to give the title compound as a yellow solid.
1H NMR (CDCl3) δ 6.99 (s, 2H), 5.39 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.88 (s, 6H), 1.7-1.9 (m, 4H), 0.99 (t, 6H) ppm.
[0086]
Example 15
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro- [1,8] naphthyridine
The title compound was prepared in a similar manner as described in Example 8 by using 5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4 in THF. Prepared as a clear oil in 86% yield starting from -dihydro-1H- [1,8] naphthyridin-2-one and BH3.DMS.
1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 0.94 (t , 6H) ppm.
[0087]
Example 16
8- (1-ethylpropoxy) -2,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -4H-pyrido [2,3-b] pyrazin-3-one
4- (1-Ethylpropoxy) -6-methyl-N-2- (2,4,6-trimethylphenyl) -pyridine-2,3-diamine (250 mg, 0.763 mmol) and pyruvate (67 mg, 0 (.763 mmol) in 8 ml of EtOH was heated at reflux overnight. The reaction mixture was cooled and a pale yellow crystalline precipitate formed and was filtered to give 83 mg of the title compound, mp 215-217 ° C. The filtrate was concentrated to dryness to give an additional 200 mg of the desired product as a yellow solid.
1H NMR (CDCl3) δ 6.98 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.04 (t, 6H) ppm.
[0088]
The title compounds of Examples 17 and 18 were converted to 4- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenyl using a method similar to that described in Example 13. Isolated from amino) -nicotinamide and triphosgene.
[0089]
Example 17
4-chloro-5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one
White crystals, mp 125-127 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
[0090]
Example 18
1- (4-bromo-2,6-dimethylphenyl) -5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene
The parent compound is a clear oil.
1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.65 (m, 4H), 0.92 (t, 6H) ppm.
HCl salt, white solid, mp 206-209 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 14.5 (brs, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.72 (m, 4H), 0.94 (t, 6H) ppm.
[0091]
Example 19
1- (4-chloro-2,6-dimethylphenyl) -5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene
The parent compound is a clear oil.
1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.67 (m, 4H), 0.95 (t, 6H) ppm.
HCl salt, white solid, mp 190-192 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 14.5 (brs, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.74 (m, 4H), 0.97 (t, 6H) ppm.
[0092]
Production Example A
2-chloro-N- [4- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-2- (2,4,6-trimethylphenylamino) -pyridin-3-yl] -acetamide
For a solution of 4- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-N2- (2,4,6-trimethylphenyl) -pyridine-2,3-diamine (103 mg, 0.315 mmol) in 4 ml of dry THF, Chloroacetyl chloride (36 mg, 0.315 mmol) and triethylamine (32 mg, 0.315 mmol) were added at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. The mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give 125 mg of a brown residue. The brown residue was purified by silica gel column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent to give 59 mg of the title compound as a tan solid, mp 79-82 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (brs, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).
[0093]
Production Example B
4-chloro-2,6-dimethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one
3- [4-chloro-2-methyl-6- (2,4,6-trimethylphenylamino) -pyrimidin-5-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester (173 mg, 0.46 mmol) and p- A mixture of TsOH (56 mg) in 10 ml of toluene was heated at reflux using a Dean-Stark trap for 9 hours. The mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with brine, dried and concentrated to give 184mg of crude material. The crude material was purified by silica gel column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent to give, after recrystallization from ethyl ether, 95 mg of the title compound as white crystals, mp 136-139 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 2.41 (s , 3H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (d, 3H) ppm.
[0094]
Production Example C
2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolin-4-olA mixture of 2 ', 4', 6'-trimethylbiphenyl-2-ylamine (607 mg, 2.88 mmol) and methylacetylacetone (607 mg, 5.75 mmol) in polyphosphoric acid (3 ml) was placed in a 170 ° C. oil bath. Heated for 2.5 hours. The mixture was quenched with water and extracted twice with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give the title compound as an oil. The oil was pumped in vacuo and then triturated with a mixture of ether and hexane to give 642 mg (81%) of the title compound as a beige solid. The solid was recrystallized from ethyl acetate to give a beige solid, mp> 250 ° C.
1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (d, 1H), 7.9 (brs, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.37 (d) , 3H) ppm.
[0095]
Production Example D
4-chloro-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolineA mixture of 2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolin-4-ol (335 mg, 1.21 mmol) and POCl 3 (2.5 ml) was heated in a 130 ° C. oil bath for 3 hours did. The mixture was quenched and poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give 350 mg of crude material as a brown oil. The oily residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform as eluent to give 316 mg (87%) of the title compound as a yellow oil.
1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (s, 6H) ppm.
[0096]
Production Example E
Trifluoromethanesulfonic acid 2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolin-4-yl ester
2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolin-4-ol (416 mg, 1.5 mmol), trifluoromethanesulfonic anhydride (508 ml, 1.8 mmol) and triethylamine (182 mg, 1 mmol) (8 mmol) in 5 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was quenched with water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried and concentrated to give 587 mg of the title compound as a brown glass. The material was used directly for the next reaction.
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (s, 6H) ppm.
[0097]
Production Example F
4-bromo-2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline
2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolin-4-yl ester of trifluoromethanesulfonic acid (426 mg, 1 mmol) and potassium bromide (KBr) (809 mg, 1.1 mmol) The mixture in a mixture of 1 ml of dry DMSO and 3 ml of dry THF was heated in a 120 ° C. oil bath for 3 hours. The mixture was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give 358 mg of the title compound as an off-white solid.
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.87 (, 6H) ppm.

Claims (40)

formula

Wherein the dashed line represents any double bond;
A is nitrogen or CR ⁷ ;
B ^{is, -NR 1 R 2, -CR 1} R 2 R 10, -C (= CR 2 R 11) R 1, -NHCR 1 R 2 R 10, -OCR 1 R 2 R 10, -SCR 1 R 2 ^{R 10, -CR 2 R 10 NHR} 1, be ^{-CR 2 R 10 oR 1, -CR} 2 R 10 SR 1 or -COR ^2;
G is nitrogen or CR ⁴ and is single-bonded to all atoms to which it is attached, or G is carbon and double-bonded to K;
When K is double bonded to G or E, it is nitrogen or CR ⁶ , or when it is single bonded to both adjacent ring atoms, K is oxygen, sulfur, C = O, C = S, CR ⁶ R ¹² or NR ⁸ , or K is a two atom spacer, wherein one of the two ring atoms of the spacer is oxygen, nitrogen, sulfur, CＣO, C = S, CR ⁶ R ¹² , NR ⁶ or CR ⁶ and the other is CR ⁶ R ¹² or CR ⁹ ;
D and E are each independently a single bond to both adjacent ring atoms, C 酸 素 O, C ＝ S, sulfur, oxygen, CR ⁴ R ⁶ or NR ⁸ , or Is nitrogen or CR ⁴ when is double bonded to an adjacent ring atom;
The 6- or 7-membered ring containing D, E, K, and G has 0 to 2 heteroatoms selected from 1 to 3 double bonds, oxygen, nitrogen and sulfur, and 0 to 2 It may contain a C ＝ O or C ＝ S group, wherein the carbon atoms of such a group are part of a ring and the oxygen and sulfur atoms are substituents on the ring;
R ¹ is C ₁ -C ₆ alkyl, optionally hydroxy, fluoro, chloro, bromo, iodo, C ₁ -C ₄ alkoxy, CF ₃ , —C (＝ O) (C ₁ -C ₄ alkyl ), - C (= O) -O- (C 1 -C 4) alkyl, -OC (= O) (C 1 -C 4 alkyl), - OC (= O) N (C 1 -C 4 alkyl) (C ₁ -C _{2 alkyl), - NHCO (C 1 -C} 4 alkyl), - COOH, -COO (C 1 -C 4 _{alkyl), - CONH (C 1 -C} 4 alkyl), - CON (C ₁ -C ₄ alkyl) (C ₁ -C _{2 alkyl), - S (C 1 -C} 4 _{alkyl), - CN, -NO 2,} -SO (C 1 -C 4 _{alkyl), - SO 2 (C 1} - C _{4 alkyl), - SO 2 NH (C} 1 -C 4 alkyl) and -SO ₂ N (C ₁ -C ₄ alkyl) (C ₁ -C ₂ alkyl) than independently Are those which are substituted with one or two substituents selected Te, wherein optionally each is C ₁ -C ₄ alkyl groups in the radicals R ¹ described above, one or two It may contain double or triple bonds;
R ² is C ₁ -C ₁₂ alkyl, optionally containing 1 to 3 double or triple bonds; aryl or (C ₁ -C ₄ alkylene) aryl, The aryl residue of the aryl and the (C ₁ -C ₄ alkylene) aryl is phenyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl, pyridyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl , indolyl, pyrrolopyridyl, those selected from oxazolyl and benzoxazolyl; a C ₃ -C ₈ cycloalkyl or (C ₁ -C ₆ alkylene) (C ₃ -C ₈ cycloalkyl), its cycloalkyl and The (C ₁ -C ₆ alkylene) (C ₃ -C ₈ cycloalkyl) One or two carbon atoms of the 5- to 8-membered cycloalkyl residue Le) is optionally and independently, oxygen or sulfur atom or NZ (wherein, Z is hydrogen, C ₁ -C ₄ are those optionally substituted by alkyl or benzyl), and wherein optionally each of the group R ² above, is selected from chloro, fluoro, independently from hydroxy and C ₁ -C ₄ alkyl with 1-3 substituents, or C ₁ -C ₆ alkoxy, -OC (= O) (C 1 -C 6 alkyl), - OC (= O) N (C 1 -C 4 alkyl) (C ₁ -C _{2 alkyl), - S (C 1 -C} 6 alkyl), amino, -NH (C ₁ -C ₂ alkyl), - N (C ₁ -C ₂ alkyl) (C ₁ -C ₄ alkyl), - N (C ₁ -C ₄ alkyl) -CO- (C ₁ -C ₄ alkyl), - NHCO C ₁ -C ₄ alkyl), - COOH, -COO (C 1 -C 4 alkyl), - CONH (C ₁ -C ₄ alkyl), - CON (C ₁ -C ₄ alkyl) (C ₁ -C ₂ alkyl ), - SH, -CN, -NO 2, -SO (C 1 -C 4 _{alkyl), - SO 2 (C 1} -C 4 _{alkyl), - SO 2 NH (C} 1 -C 4 alkyl) and -SO Optionally substituted with one substituent selected from ₂ N (C ₁ -C ₄ alkyl) (C ₁ -C ₂ alkyl);
-NR ¹ R ² or -CR ¹ R ² R ¹⁰ may form a ring selected from 3-8 membered ring saturated, their 5-8 membered ring, optionally, one or two And wherein one or two of such ring carbon atoms of the 5- to 8-membered ring optionally and independently is an oxygen or sulfur atom or NZ ² Wherein Z ² is hydrogen, benzyl or C ₁ -C ₄ alkyl;
R ³ is hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, —O (C ₁ -C ₄ alkyl), chloro, fluoro, bromo, iodo, —S (C ₁ -C ₄ alkyl) or —SO ₂ (C ₁ − C ₄ alkyl);
R ⁸ , R ⁹ and R ¹² are each independently selected from hydrogen and C ₁ -C ₂ alkyl;
R ⁴ and R ⁶ attached to a carbon atom are each independently hydrogen and C ₁ -C ₆ alkyl, fluoro, chloro, bromo, iodo, hydroxy, hydroxy (C ₁ -C ₂ alkyl), trifluoromethyl, cyano, amino, nitro, -O (C ₁ -C _{4 alkyl), - N (C 1 -C} 4 alkyl) (C ₁ -C _{2 alkyl), - CH 2 SCH 3,} -S (C ₁ -C ₄ alkyl), - CO (C ₁ -C ₄ alkyl), - C (= O) H or -C (= O) is selected from O (C ₁ -C ₄ alkyl), wherein the above The C ₁ -C ₂ alkyl residues in the radicals R ⁴ and R ⁶ each optionally may contain one double or triple bond; and when attached to a nitrogen atom R ⁶ is selected from hydrogen and C ₁ -C ₄ alkyl;
R ⁵ is a substituted phenyl, naphthyl, pyridyl or pyrimidyl, wherein each of the aforementioned groups R ⁵ is substituted by 2 to 4 substituents R ¹³ , and up to 3 of these substituents , Chloro, C ₁ -C ₆ alkyl, —O (C ₁ -C ₆ alkyl) and — (C ₁ -C ₆ alkylene) O (C ₁ -C ₆ alkyl), and one of them substituents, bromo, iodo, formyl, cyano, trifluoromethyl, nitro, amino, -NH (C ₁ -C _{4 alkyl), - N (C 1 -C} 2 alkyl) (C ₁ - C ₆ alkyl), - C (= O) O (C 1 -C 4 alkyl), - C (= O) (C 1 -C 4 _{alkyl), - COOH, -SO 2 NH} (C 1 -C 4 alkyl _{), - SO 2 N (C} 1 -C 2 alkyl) (C ₁ -C ₄ alkyl), - SO _{2 NH 2, -NHSO 2 (C} 1 -C 4 alkyl), - (C ₀ -C ₁ alkylene) -S- (C ₁ -C ₂ alkyl), - (C ₀ -C ₁ alkylene) -SO- ( C ₁ -C ₂ alkyl), - (C ₀ -C _{1 alkylene) -SO 2 - (C 1 -C} 2 alkyl) and - (C ₁ -C ₄ alkylene) it is independently selected from -OH And the C ₁ -C ₄ alkyl residue and the C ₁ -C ₆ alkyl residue in the aforementioned group R ⁵ are each independently selected from fluoro, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino and acetyl Optionally substituted with one or two substitutions;
R ⁷ is hydrogen, methyl, halo (eg, chloro, fluoro, iodo or bromo), hydroxy, methoxy, —C (＝ O) (C ₁ -C ₂ alkyl), —C (＝ O) O (C ₁ —C ₂ alkyl), hydroxymethyl, trifluoromethyl or formyl;
R ¹⁰ is hydrogen, hydroxy, methoxy or fluoro; and R ¹¹ is hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl;
With the proviso that the ring containing D, E, K and G of formula I cannot have two double bonds adjacent to each other;
However, when (1) B is -NR ¹ R ² and -NR ¹ R ² does not form a ring or forms a nitrogen-containing heteroaryl ring, or (2) B is -CR ¹ R ² R ¹⁰ and —CR ¹ R ² R ¹⁰ do not form a ring or form an aryl or heteroaryl ring, or (3) B is —OCR ¹ R ² R ¹⁰ and CR ¹ R ^{When 2} R ¹⁰ is alkyl, the bicyclic nucleus containing A, D, E, K and G is a, b or c:

(Where R7 is hydrogen, methyl or halo, R4 or R6 is hydrogen or alkyl, R5 is phenyl, pyridyl or pyrimidyl, and R3 is hydrogen or alkyl). However, when the compound of formula I is 8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] Pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine; Except when the compound is a pharmaceutically acceptable salt. ]
And pharmaceutically acceptable salts of such compounds. B is -NR ¹ R ^2, is -NHCHR ¹ R ² or -OCHR ¹ R ^2, and R ¹ is a C ₁ -C ₆ alkyl, optionally, one fluoro group, or a C ₁ - R ² is optionally substituted with a C ₄ alkoxy group and optionally containing one double or triple bond; and R ² is a C ₁ -C ₄ alkyl or — (C ₁ -C ₂ an alkyl) -CO- (C ₁ -C ₂ alkyl), optionally, a compound of claim 1 in which may contain one double or triple bond. B ^{is, -CHR 1 R 2, -NR 1} R 2, -NHCHR 1 R 2, a -OCHR ¹ R ² or -SCHR ¹ R ^2, and R ¹ is a C ₁ -C ₆ alkyl, Optionally substituted with one hydroxy, cyclopropylfluoro, CF ₃ or C ₁ -C ₄ alkoxy group and optionally containing one double or triple bond. And R ² is benzyl or C ₁ -C ₆ alkyl, which may optionally contain one double or triple bond, wherein the C ₁ -C ₆ alkyl and phenyl residues the benzyl is optionally substituted with one fluoro group, a cyclopropyl group, a hydroxy group, CF ₃ group, C ₁ -C ₂ alkyl group, C ₁ -C ₂ alkoxy or chloro group May be charged The compound according to 1. A is, N, A compound according to claim 1 is CH or CCH _3. The compound according to claim 1, wherein G is nitrogen. The compound of claim 1, wherein G is carbon and the ring containing D, E, K and G is a benzo ring. G is be N; D is NH, be NCH _3; and E --- K is, is _{CH 2 -CH 2, CH = CH} , C (O) -CH 2 or CH ₂ -C (O) A compound according to claim 1. G is be N; D --- E --- K is, C (O) -O-CH 2, CH 2 -O-CH 2, C (O) -CH 2 -CH 2, C (O) _{-CH = CH, CH 2 -CH 2} -CH 2 -, CH 2 -CH 2 -C (O), CH = CH-C (O), CH = CH-CH 2, CH = CH-NH or CH = a compound according to claim 1 is a CH-NCH _3. R ³ is methyl, and ^{R 4, R 6, R 8} , A compound according to claim 1 R ⁹ and R ¹² are each hydrogen. R ⁵ is a di- or tri-substituted phenyl, wherein these two or three substituents, C ₁ -C ₄ alkyl, -O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C ₄ alkyl), CF ₃ , —OCF ₃ , —CHO, — (C ₁ -C ₄ alkylene) -OH, independently of cyano, chloro, fluoro, bromo and iodo. The compound of claim 1, wherein each of said selected (C ₁ -C ₄ ) alkyl groups may optionally contain one double or triple bond. The compound according to claim 1, wherein R ³ is methyl, ethyl, chloro or methoxy, and R ⁴ , R ⁶ , R ⁸ , R ⁹ and R ¹² are each independently hydrogen or methyl. R ⁵ is a di- or tri-substituted phenyl, pyridyl or pyrimidyl, wherein these two or three substituents, C ₁ -C ₄ alkyl, -O (C ₁ -C ₄ alkyl), - ( C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, -OCF 3,} -CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, cyano, chloro, fluoro, bromo and iodo more independently is selected, each optionally, the (C ₁ -C ₄₎ alkyl group described above, one double bond or a compound according to may claim 1, containing a triple bond. B is -CHR ¹ R ^2, is -NHCHR ¹ R ² or -OCHR ¹ R ^2, and CHR ¹ R ² group of B is, according to claim 1 is a cyclopentane ring, a tetrahydrofuran ring or a tetrahydrothienyl ring Compound. Inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, pain, asthma, psoriasis and allergy in mammals; general anxiety disorder; panic disorder; phobia; obsessive-compulsive disorder; post-traumatic stress disorder; Sleep disturbances induced by pain; pain perception such as fibromyalgia; major depression, single-episode depression, recurrent depression, depression induced by child abuse, mood disorders related to premenstrual syndrome and postpartum Mood disorders such as depression, including depression; dysthymia; bipolar disorder; circulatory temperament; chronic fatigue syndrome; stress-induced headache; cancer; irritable bowel syndrome, Crohn's disease; spastic colon; Ulcers; diarrhea; stress-induced fever; human immunodeficiency virus (HIV) infection; neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; Eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; hemorrhagic stress; chemical dependence and addiction (eg, dependence on alcohol, nicotine, cocaine, heroin, benzodiazepine or other drugs); drugs and alcohol withdrawal Symptoms; stress-induced psychotic episodes; euthyroid morbid syndrome; anti-diarrheal hormone (ADH) abnormal syndrome; obesity; infertility; head trauma; spinal cord trauma; Cerebral ischemia such as blood); excitotoxic neuron damage; epilepsy; seizures; stress-induced immune dysfunction (eg, caused by porcine stress syndrome, bovine transport fever, equine paroxysmal fibrous spasm, and chicken confinement) Dysfunction, sheep turning stress or stress related to dog human-animal interactions Muscular spasm; urinary incontinence; senile dementia of the Alzheimer's type; multiple cerebral infarction dementia; amyotrophic lateral sclerosis; hypertension; tachycardia; congestive heart failure; osteoporosis; preterm delivery; A pharmaceutical composition for the treatment, prevention or suppression of a disease selected from diseases, an amount of the compound according to claim 1 which is effective in the treatment of such a disease, and a pharmaceutically acceptable carrier. The above pharmaceutical composition comprising: Inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, pain, asthma, psoriasis and allergies in non-human mammals; general anxiety disorder; panic disorder; phobia; obsessive-compulsive disorder; post-traumatic stress Disorders; stress-induced sleep disorders; pain perception such as fibromyalgia; major depression, single-episode depression, recurrent depression, child abuse-induced depression, mood disorders associated with premenstrual syndrome Mood disorders such as depression, including and postpartum depression; mood swings; bipolar disorder; circulatory temperament; chronic fatigue syndrome; stress-induced headache; cancer; irritable bowel syndrome, Crohn's disease; spastic colon; Posterior bowel obstruction; ulcer; diarrhea; stress-induced fever; human immunodeficiency virus (HIV) infection; neurodegeneration such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease Patients; gastrointestinal disorders; eating disorders such as anorexia nervosa and bulimia; bleeding stress; chemical dependence and addiction (eg, dependence on alcohol, nicotine, cocaine, heroin, benzodiazepine or other drugs); Stress-induced psychotic episodes; euthyroid morbid syndrome; anti-diarrheal hormone (ADH) abnormal syndrome; obesity; infertility; head trauma; spinal cord trauma; ischemic neuronal injury (eg, Cerebral ischemia such as cerebral hippocampal ischemia); excitotoxic neuron damage; epilepsy; seizures; Associated with dysfunction induced by confinement, sheep turning stress or dog human-animal interactions Muscular spasm; urinary incontinence; senile dementia of the Alzheimer type; multiple cerebral infarction dementia; amyotrophic lateral sclerosis; hypertension; tachycardia; congestive heart failure; osteoporosis; 2. A method for treating, preventing or suppressing a disease selected from hypoglycemia, wherein the amount is effective in treating such a disease in a subject in need of the treatment. The above method comprising administering a compound of formula (I). 4. The compound according to claim 3, wherein G is carbon and the ring containing D, E, K and G is a benzo ring. A compound according to claim 16 R ³ is methyl. R ⁵ is di- or tri-substituted phenyl in the ortho or para position, wherein the two or three substituents are C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, —O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, one double bond or a compound according to may claim 17, containing a triple bond. R ⁵ is a di- or tri-substituted pyridyl at the ortho or para position, wherein these two or three substituents, C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, -O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, one double bond or a compound according to may claim 17, containing a triple bond. G is be N; D --- E --- K is C (C ₀ -C _{1 alkyl) -O-C (C 0 -C} 1 alkyl) (C ₀ -C ₁ alkyl) is a claim 3 The compound according to the above. G is be N; D --- E --- A compound according to claim 3 K is CH ₂ -O-CH _2. A compound according to claim 21 R ³ is methyl. R ⁵ is di- or tri-substituted phenyl in the ortho or para position, wherein the two or three substituents are C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, —O (C ₁ -C ₄ alkyl) , - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, from bromo and iodo are independently selected, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, one double bond or a compound according to may claim 22 containing a triple bond. R ⁵ is a di- or tri-substituted pyridyl at the ortho or para position, wherein these two or three substituents, C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, -O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, the compounds according to one double or triple bond may contain claim 22. G is be N; D --- E --- K _{is, O-C (C 0 -C} 1 alkyl) (C ₀ -C ₁ alkyl) -C (C ₀ -C ₁ alkyl) (C ₀ - C _{1 alkyl), S-C (C 0} -C 1 alkyl) (C ₀ -C ₁ alkyl) -C (C ₀ -C ₁ alkyl) (C ₀ -C ₁ alkyl) or N (C ₀ -C ₁ alkyl) -C (C ₀ -C ₁ alkyl) (C ₀ -C ₁ alkyl) -C (C ₀ -C ₁ alkyl) (C ₀ -C ₁ alkyl) compounds of claim 3 wherein. G is be N; D --- E --- K is, the _{O-CH 2 -CH 2, O} -CH = CH, S-CH 2 -CH 2, claim 3 is S-CH = CH A compound as described. A compound according to claim 26 R ³ is methyl. R ⁵ is di- or tri-substituted phenyl in the ortho or para position, wherein the two or three substituents are C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, —O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, one double bond or a compound according to may claim 27 containing a triple bond. R ⁵ is a di- or tri-substituted pyridyl at the ortho or para position, wherein these two or three substituents, C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, -O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, one double bond or a compound according to may claim 27 containing a triple bond. G is be N; D --- E --- K _{is, NH-CH 2 -CH 2,} NMe-CH 2 -CH 2 -N-R 5, NH-CH = CH-N-R 5 or NCH ₃ a compound according to claim 3 -CH = a CH-N-R ^5. A compound according to claim 30 R ³ is methyl. R ⁵ is di- or tri-substituted phenyl in the ortho or para position, wherein the two or three substituents are C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, —O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, the compounds of claim 31, may contain one double or triple bond. R ⁵ is a di- or tri-substituted pyridyl at the ortho or para position, wherein these two or three substituents, C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, -O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, the compounds of claim 31, may contain one double or triple bond. G is be N; D --- E --- K _{is, N = C (C 0 -C} 1 alkyl) -C (= O), N (C 0 -C 1 alkyl) -C (= O) -C (C ₀ -C ₁ alkyl), C (= O) -N (C 0 -C 1 alkyl) -C (= O), C (C 1) = N-C (= O), C (C ₀ -C ₁ alkyl) = N-C (= O ), CH 2 CH 2 CH 2, CH 2 -CH 2 -C (= O), CH 2 -N (C 0 -C 1 alkyl) -C (= The compound according to claim 3, which is O). A compound according to claim 34 R ³ is methyl. R ⁵ is di- or tri-substituted phenyl in the ortho or para position, wherein the two or three substituents are C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, —O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, one double bond or a compound according to may claim 35 containing a triple bond. R ⁵ is a di- or tri-substituted pyridyl at the ortho or para position, wherein these two or three substituents, C ₁ -C ₄ alkyl, cyclopropyl, -O (C ₁ -C ₄ alkyl), - (C ₁ -C ₄ alkylene) -O- (C ₁ -C _{4 alkyl), CF 3, OCF 3,} CHO, - (C 1 -C 4 alkylene) -OH, chloro, fluoro, bromo and are independently selected from iodo, each optionally, the C ₁ -C ₄ alkyl group described above, one double bond or a compound according to may claim 35 containing a triple bond. Wherein the compound is
4- (butylethylamino) -2,6-dimethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2-dihydro-3-oxa-1,8-diazanaphthalen-4-one;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
(1-Ethylpropyl)-[2-methyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinolin-4-yl] -amine 4- (1-ethylpropoxy) -2-methyl-8- (2 , 4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
2-methyl-4- (tetrahydrofuran-3-yloxy) -8- (2,4,6-trimethylphenyl) -quinoline;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H- [1,8] naphthyridin-2-one;
5- (1-ethylpropylamino) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H- [1,8] naphthyridin-2-one;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one;
4- (1-ethylpropoxy) -2,6-dimethyl-8- (2,4,6-trimethylphenyl) -8H-pteridin-7-one;
5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro- [1,8] naphthyridine;
8- (1-ethylpropoxy) -2,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -4H-pyrido [2,3-b] pyrazin-3-one;
4- (5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1H-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-one; 5- (1 -Ethylpropoxy) -7-methyl-1- (2,4,6-trimethylphenyl) -1H-pyrido [2,3-d] pyrimidine-2,4-dione;
1- (4-bromo-2,6-dimethylphenyl) -5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene;
1- (4-chloro-2,6-dimethylphenyl) -5- (1-ethylpropoxy) -7-methyl-1,4-dihydro-2H-3-oxa-1,8-diazanaphthalene; The compound of claim 1 which is a pharmaceutically acceptable salt of such a compound. formula

Wherein R ³ , R ⁷ and R ⁵ are as defined in claim 1 and T is Cl, Br, I or OTf.
A compound having the formula: 8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -6-methyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -3,4-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] pyrazin-2-one;
8- (1-ethylpropoxy) -1,6-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine; The compound of claim 1 which is a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.