JP2004502678A - ４−アルコキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸エステル及びその製造法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ｒ１及びＲ２が明細書中で挙げた意味を有する式（ＩＶ）の新規な４−アルコキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸エステル；中間生成物；ならびに該エステルの製造法に関する。本発明は、殺虫剤、殺ダニ剤及び除草剤化合物又は製薬学的に活性な成分の合成のための中間生成物としてのそれらの使用にも関する。
【化１】
【化１】
Description
【０００１】
本発明は新規な４−アルコキシ−シクロヘキサン−１−アミノ−カルボン酸エステル、それらの製造のための中間体及び方法ならびに殺虫性、殺ダニ性及び除草性化合物又は製薬学的に活性な化合物の合成における中間体としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
置換環状アミノカルボン酸は一般にＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ合成により又はＳｔｒｅｃｋｅｒ合成により得られ得、それぞれの場合に異なる異性体を生ずる。かくして一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１１】
【０００４】
の置換環状アミノカルボン酸の製造においてＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ合成の条件を用いると、基Ｒ１及びアミノ基が互いにシスに配置されている異性体（Ｉ−ａ）
【０００５】
【化１２】
【０００６】
を主に与えるが、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成の条件はトランス異性体（Ｉ−ｂ）
【０００７】
【化１３】
【０００８】
を主に与える（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４３７２−４３７９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）６８５−６９１；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）２４６０−２４６５；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５３（１９７５）３３３９−３３５０）。
【０００９】
Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応は一般に、溶媒もしくは溶媒混合物中で一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化１４】
【００１１】
の置換環状ケトンを炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物、一般的にはシアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウムと反応させ、続いて得られる一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化１５】
【００１３】
のヒダントインを単離することにより行われる。
【００１４】
ここで一般式（ＩＩＩ）のヒダントインは通常シス異性体（ＩＩＩ−ａ）
【００１５】
【化１６】
【００１６】
及びトランス異性体（ＩＩＩ−ｂ）
【００１７】
【化１７】
【００１８】
の混合物として得られる。
【００１９】
一般式（ＩＩＩ）のヒダントインを続いて既知の方法により、酸性もしくはアルカリ性条件下で加水分解し、一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸を得る。
【００２０】
次いで一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸を有機化学の既知の方法によりエステル化し、一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化１８】
【００２２】
の置換環状アミノカルボン酸エステルを得ることができる。
【００２３】
我々は、新規な式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）
【００２４】
【化１９】
【００２５】
［式中、
Ｒ１はＯＲ３を示し、
Ｒ２はアルキルを示し、
Ｒ３はアルキルを示す］
の化合物を見出した。
【００２６】
Ｒ１がＯＲ３を示し、
Ｒ２がＣ１−Ｃ６−アルキルを示し、
Ｒ３がＣ１−Ｃ４−アルキルを示す
式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）の化合物が好ましい。
【００２７】
Ｒ１がＯＲ３を示し、
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルを示し、
Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルを示す
式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）の化合物が特に好ましい。
【００２８】
いくつかの化合物（例えばＥＰ−Ａ−５９６２９８；ＷＯ ９５／２０５７２、ＥＰ−Ａ−６６８２６７；ＷＯ ９５／２６９５４；ＷＯ ９６／２５３９５；ＷＯ ９６／３５６６４；ＷＯ ９７／０２２４３；ＷＯ ９７／０１５３５；ＷＯ ９７／３６８６８；ＷＯ ９８／０５６３８からの）は一般式（ＩＶ）の置換環状アミノカルボン酸エステルを前駆体として必要とする。
【００２９】
例えばＥＰ−Ａ−５９６２９８；ＷＯ ９５／２０５７２；ＥＰ−Ａ−６６８２６７；ＷＯ ９５／２６９５４；ＷＯ ９６／２５３９５；ＷＯ ９６／３５６６４；ＷＯ ９７／０２２４３；ＷＯ ９７／０１５３５；ＷＯ ９７／３６８６８；ＷＯ ９８／０５６３８で開示されているこれらの化合物のあるものの場合、シス異性体（ＩＶ−ａ）が唯一の又は少なくとも主な異性体である一般式（ＩＶ）の置換環状アミノカルボン酸エステルを用いる製造が有利であり得る。
【００３０】
Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応のために用いられる溶媒は一般に約５０％濃度のメタノール水溶液（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１９８８）４０６９−４０７４）又は約５０％濃度のエタノール水溶液（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４３７２−４３７９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）６８５−６９１；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）２４６０−２４６５；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５３（１９７５）３３３９−３３５０；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５７（１９７９）１４５６−１４６１）である。最適化されたＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応においても、用いられた溶媒はエタノール水溶液であった（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２１（１９８４）１５２７−１５３１）。Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応のために知られているさらに別の溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６７（１９８４）１２９１−１２９７）。しかしながら、一般式（ＩＩＩ）のヒダントインの製造にこれらの溶媒を用いると、不満足な収率が得られる。さらに、単離される生成物は無機画分により有意に汚染されている。追加の精製操作は、シス及びトランス異性体に関して有意に変動する組成を有する生成物を生じ、一定の生成物の質が保証され得ない。
【００３１】
式（ＩＩ）
【００３２】
【化２０】
【００３３】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物を溶媒水中で炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物又はトリメチルシリルシアン化物（ＴＭＳＣＮ）と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化２１】
【００３５】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物が得られることが見出された。
【００３６】
驚くべきことに、本発明に従う方法により、式（ＩＩＩ）の化合物が高い収率及び純度で且つシス異性体（ＩＩＩ−ａ）
【００３７】
【化２２】
【００３８】
［式中、
Ｒ１はＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はアルキルを示す］
の高くて再現可能な割合を以って得られ得る。
【００３９】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ−ａ）において、基
Ｒ１はＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
特に好ましくは、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルを示す。
【００４０】
特別に好ましくは、Ｒ３はメチルを示す。
【００４１】
Ｒ３がメチルを示す式（ＩＩＩ−ａ）の化合物が強調される。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物ならびに式（ＩＩＩ−ａ）及び（ＩＩＩ−ｂ）の異性体は新規であり、本発明の主題の一部を成す。
【００４３】
一般式（ＩＩＩ−ｂ）において、可変のＲ１は上記で定義したとおりである。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物を既知の方法により加水分解し、式（Ｉ）
【００４５】
【化２３】
【００４６】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物を得、次いで既知の方法により式（ＩＶ）の化合物にエステル化することができる。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造のために用いられ得る好ましいアルカリ金属シアン化物はシアン化リチウム、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムであり；シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムが特に好ましい。
【００４８】
ケトンに基づいて、アルカリ金属シアン化物又はＴＭＳＣＮの量はケトンのモル当たり０．９〜３モルである。ケトンのモル当たり１〜２．５モルの量を用いるのが好ましく；ケトンのモル当たり１．１〜２モルの量のアルカリ金属シアン化物が特に好ましい。
【００４９】
炭酸アンモニウムの量はケトンのモル当たり０．５〜７モルの炭酸アンモニウムである。ケトンのモル当たり０．８〜５モルの量を用いるのが好ましく；ケトンのモル当たり１〜５モルの量の炭酸アンモニウムが特に好ましい。
【００５０】
本発明に従う方法のための反応温度は２０〜１００℃であり；３０〜７０℃の温度範囲が好ましい。
【００５１】
加圧又は減圧下で反応を行うこともできる。
【００５２】
反応生成物は簡単な方法で、反応混合物を濾過し、フィルター残留物を乾燥することにより単離される。濾過は０〜４０℃の温度で、好ましくは１５〜３０℃の温度で行われる。
【００５３】
この方法で、式（ＩＩＩ）の所望のヒダントインが高い収率及び純度で、再現可能な異性体比を以って得られる。
【００５４】
本発明に従う方法を例えば下記のスキームにより示すことができる：
【００５５】
【化２４】
【００５６】
本発明は、式（ＩＩ）
【００５７】
【化２５】
【００５８】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物を水中でアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムと反応させる
ことを特徴とする式（ＩＩＩ−ａ）
【００５９】
【化２６】
【００６０】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物の製造法も提供する。
【００６１】
４−メトキシシクロヘキサノンを水中でアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムと反応させることを特徴とする、
Ｒ１がＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はメチルを示す
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の製造法が特に好ましい。
【００６２】
アルカリ金属シアン化物として用いるのに適しているのは、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムであり；シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムが好ましい。シアン化ナトリウムが特に好ましい。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物に基づいて、アルカリ金属シアン化物の量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．９〜３モルである。式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．９〜２．５モルの量が好ましく；式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１〜２モルの量のアルカリ金属シアン化物が特に好ましい。
【００６４】
同時に、炭酸アンモニウムの量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．８〜２モルの炭酸アンモニウムである。式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１〜１．８モルの量を用いるのが好ましい。
【００６５】
溶媒水の量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり５００〜３０００ｍｌの水であり；式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１０００〜２５００ｍｌの水の量が好ましい。
【００６６】
本発明に従う方法のための反応温度は２０〜１００℃であり；３０〜７０℃の温度範囲が好ましい。
【００６７】
反応生成物は簡単な方法で、反応混合物を濾過し、フィルター残留物を乾燥することにより単離される。濾過は０〜４０℃の温度で、好ましくは０〜２０℃の温度で行われる。
【００６８】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物（シス／トランス混合物（ＩＩＩ−ａ）／（ＩＩＩ−ｂ））をアンモニア水で処理し、溶解しないで残る固体を既知の方法で単離することを特徴とする、式（ＩＩＩ−ａ）
【００６９】
【化２７】
【００７０】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物の単離法も提供する。
【００７１】
混合物中に存在する式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体に基づいて、アンモニアの量は式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり１〜３０モルである。式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり４〜２０モルの量が好ましく；式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり６〜１５モルの量のアンモニアが特に好ましい。
【００７２】
溶媒水の量は、式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たり５００〜３０００ｍｌの水であり；式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たり１０００〜２５００ｍｌの水の量が好ましい。
【００７３】
本発明に従う方法のための温度は０〜１００℃であり；１０〜６０℃の温度範囲が好ましい。
【００７４】
一般式（ＩＩＩ）のヒダントインを既知の方法により一般式（Ｉ）のアミノ酸に加水分解することができ、それを次いで既知の方法によりエステル化して式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００７５】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００７６】
【化２８】
【００７７】
［式中、
Ｒ１はＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを示す］
の置換環状アミノカルボン酸も提供する。
【００７８】
一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸はシス異性体（Ｉ−ａ）及びトランス異性体（Ｉ−ｂ）の混合物としてあるいは純粋な異性体として存在することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は新規であり、本発明の主題の一部を成す。
【００８０】
Ｒ１がＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はメチル又はエチルを示す
一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８１】
Ｒ１がＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はメチル又はエチルを示す
一般式（Ｉ−ａ）の化合物が特別に好ましい。
【００８２】
式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸又は式（ＩＶ）のアミノカルボン酸エステルは、例えば植物保護における活性化合物として又は製薬学的に活性な化合物として用いられる他の化合物の製造における中間体である。
【００８３】
かくして、例えば、ＥＰ−Ａ−５９６ ２９８、ＷＯ ９５／２０５７２、ＥＰ−Ａ−６６８ ２６７、ＷＯ ９５／２６９５４、ＷＯ ９６／２５３９５、ＷＯ ９６／３５６６４、ＷＯ ９７／０２２４３、ＷＯ ９７／０１５３５、ＷＯ ９７／３６８６８、ＷＯ ９８／０５６３８は、有害生物防除剤及び除草剤として用いられ得る置換フェニルケトエノール類の製造のために、置換環状アミノカルボン酸が必要であると開示している。
【００８４】
本発明の主題を、いかようにもそれを制限することなく、下記の実施例により例示する。
【００８５】
【実施例】
製造実施例
比較実施例１
【００８６】
【化２９】
【００８７】
２６．９ｇ［２８０ミリモル］の炭酸アンモニウム及び５．８８ｇ［１２０ミリモル］のシアン化ナトリウムを最初に１１０ｍｌの水中に入れる。室温で出発して、１１０ｍｌのエタノール中の７．７ｇ［６０ミリモル］の４−メトキシ−シクロヘキサノンの溶液を滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で１６時間撹拌し、次いで完全に濃縮する（ＨＰＬＣに従うと、シス／トランス比は６６：３４である）。粗生成物を１００ｍｌの５０％濃度エタノール水溶液と一緒に１時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、０〜５℃で１時間撹拌し、濾過する。フィルター残留物を乾燥し、５７．８％の生成物含有率（ＨＰＬＣ、標準と比較）を有する１２．０７ｇの固体を得、理論値の５８．７％の収率を得た；シス／トランス比は９１：９である。元素分析は１６％のナトリウム含有率を示す。
比較実施例２
比較実施例１の手順を繰り返した。仕上げに続き、８０：２０のシス／トランス比を有する生成物が得られた。
実施例１
【００８８】
【化３０】
【００８９】
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で１６時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９３．４％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５７．８８ｇの固体を与え、理論値の９０．９％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。元素分析は１．２％のナトリウム含有率を示す。
実施例２
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び２２．０５ｇ［０．４５モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９３．７％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５７．６４ｇの固体を与え、理論値の９０．８％の収率を生ずる；シス／トランス比は７２：２８である。元素分析は１．３％のナトリウム含有率を示す。
実施例３
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び１６．１７ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９４．１％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する６１．０２ｇの固体を与え、理論値の９６．５％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。
実施例４
実施例３の手順を繰り返す。これは９３．６％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５９．５４ｇの固体を与え、理論値の９３．７％の収率を生ずる。シス／トランス比は７１：２９である。
実施例５
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び１６．１７ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。室温で固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９５．４％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５８．５ｇの固体を与え、理論値の９３．９％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。
実施例６
【００９０】
【化３１】
【００９１】
４３．２ｇ［０．４５モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは２６．４ｇの固体を与え、理論値の４４．４％の収率を生ずる；シス／トランス比は＞９９．７：０．３である。
融点：２６７〜２６８℃（昇華）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８−１．４８（ｍ；２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ；４Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ；２Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ；１Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），８．３７（ｓ；１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７
３４．６ｇ［０．３６モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは１８．８ｇの固体を与え、理論値の３１．６％の収率を生ずる；シス／トランス比は９９．４：０．６である。
実施例８
２８．８ｇ［０．３モル］の炭酸アンモニウム及び１６．２ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは１５．５ｇの固体を与え、理論値の２６．１％の収率を生ずる；シス／トランス比は９９．２：０．８である。
実施例９
【００９２】
【化３２】
【００９３】
１３．５ｇ［１４０ミリモル］の炭酸アンモニウム及び１．６２ｇ［３３ミリモル］のシアン化ナトリウムを最初に５６ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、４．３ｇ［３０ミリモル］の４−エトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．５５ｇの固体を与える（理論値の７８．８％）；シス／トランス比は７２：２８である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．０９（ｔ；３Ｈ，シス），１．１２（ｔ；３Ｈ，トランス），１．３−１．４８（ｍ；２Ｈ，シス＋トランス），１．５７−１．６４（ｍ；４Ｈ，シス＋トランス），１．７７−１．９５（ｍ；２Ｈ，シス＋トランス），３．２５−３．３（ｍ；１Ｈ，シス＋トランス），３．４０（ｑ；２Ｈ，トランス），３．４５（ｑ；２Ｈ，シス），８．４０（ｓ，ｂｒ；１Ｈ，シス＋トランス）ｐｐｍ。
【００９４】
挙げることができる式（ＩＩＩ）
【００９５】
【化３３】
【００９６】
のさらなる例は：
実施例１０：Ｒ１＝Ｏ−ｎＣ３Ｈ７ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝８７／１３
実施例１１：Ｒ１＝Ｏ−ｎＣ４Ｈ９ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝８５／１５
実施例１２：Ｒ１＝Ｏ−ｉＣ４Ｈ９ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝５１／４９である。
実施例１３
【００９７】
【化３４】
【００９８】
オートクレーブ中で、１９．８ｇ［０．１モル］の４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン（シス／トランス比 ７１：２９）、４ｇ［０．１モル］の水酸化ナトリウム及び４００ｍｌの水を１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。これは２９．６ｇの固体を与える。
【００９９】
ＧＣ／ＭＳ（シリル化の後）に従うと、３．７％の出発材料及び８９．３％の４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸が存在する；シス／トランス比は７０：３０である。
ＧＣ／ＭＳ（ｓｉｌ．）：ｍ／ｅ＝３０２（生成物（ジシリル化）−１５）、２００（ベースピーク、生成物（ジシリル化）−ＣＯ２ＳｉＭｅ３）、１６８（２００−ＭｅＯＨ）。
実施例１４
【０１００】
【化３５】
【０１０１】
オートクレーブ中で、７．９ｇ［４０ミリモル］のシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン、１６０ｍｌの水及び１．６ｇ［４０ミリモル］の水酸化ナトリウムを１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。これは１１．２ｇの固体を与える。
融点＞４００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ３），３．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）ｐｐｍ。
実施例１５
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】
オートクレーブ中で、１ｇ［５ミリモル］のトランス−４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン、２０ｍｌの水及び０．２ｇ［５ミリモル］の水酸化ナトリウムを１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。
これは０．８ｇの固体を与える。
実施例１６
【０１０４】
【化３７】
【０１０５】
６．９ｇ［４０ミリモル］のシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸を５０ｍｌの無水メタノール中に懸濁させる。混合物を短時間加熱還流し、次いで０℃に冷却する。０〜５℃において、６．９ｇ［５８ミリモル］の塩化チオニルを滴下する。混合物を０〜５℃で半時間撹拌し、次いで室温に温め、４０℃に加熱し、４０℃で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルター残留物を２０ｍｌのメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。残留物を５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、残留物を乾燥する。これは５．６ｇのシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸メチル塩酸塩を与える（理論値の６３％）。
融点 ２９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．６４−１．８０（ｍ；４Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ；４Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ；１Ｈ），３．７６（ｓ；３Ｈ），８．６７（ｓ，ｂｒ；３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７
【０１０６】
【化３８】
【０１０７】
実施例１２で記載したと同じ方法で、トランス−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸メチル塩酸塩が製造される。
融点 １７３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１８５−２．３７（４ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＨ ３），３．５０（“ｄ”，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ３），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３），８．９４（ｂｒ，３Ｈ，＋ＮＨ３）ｐｐｍ。
【０１０８】
実施例１５に類似して、以下の式（ＩＶ）のアミノ酸エステルが得られる。
【０１０９】
【化３９】
【０１１０】
実施例１８：Ｒ１＝Ｏ−Ｃ２Ｈ５ Ｒ２＝Ｍｅ 融点＞２２０℃
実施例１９：Ｒ１＝Ｏ−ｎＣ３Ｈ７ Ｒ２＝Ｍｅ 融点＞２２０℃
実施例２０：Ｒ１＝Ｏ−ｎＣ４Ｈ９ Ｒ２＝Ｍｅ 融点１８３℃
実施例２１：Ｒ１＝Ｏ−ｉＣ４Ｈ９ Ｒ２＝Ｍｅ 融点１７９℃
実施例２２：Ｒ１＝ＯＭｅ Ｒ２＝Ｅｔ
ＭＳ（ｓｉｌｙｌ．）：ｍ／ｅ＝２７３（Ｍ＋）
実施例２３：Ｒ１＝ＯＭｅ Ｒ２＝ｎＢｕ １Ｈ−ＮＭＲ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝０．８８−０．９２（ｔ；３Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ；２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ；２Ｈ），１．６９−２．１（ｍ；１０Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ；１Ｈ），４．１４−４．１８（ｍ；２Ｈ），８．７７（ｓ，ｂｒ；３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２４
【０１１１】
【化４０】
【０１１２】
Ｒ１＝ＯＲ３であり、Ｒ３がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９７％、シス／トランス比＝７５：２５）の１０．２ｇを８６ｍｌの水及び９．８ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．３７ｇの固体を与える；シス／トランス比は９８．３：１．７である。
実施例２５
混合物を室温で４時間撹拌することを除いて、実施例２４を繰り返す。これは、９７．７：２．３のシス／トランス比を有する５．０３ｇの固体を与える。
実施例２６
Ｒ１＝ＯＲ３であり、Ｒ３がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９７％、シス／トランス比＝７５：２５）の１０．２ｇを８６ｍｌの水及び６．５ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．７３ｇの固体を与える；シス／トランス比は９７．３：２．７である。
実施例２７
Ｒ１＝ＯＲ３であり、Ｒ３がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９５．３％、シス／トランス比＝９８．２：１．８）の１０．４ｇを１７ｍｌの水及び０．６９ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９．５８ｇの固体を与える；シス／トランス比は＞９９．７：０．３である。
本発明は新規な４−アルコキシ−シクロヘキサン−１−アミノ−カルボン酸エステル、それらの製造のための中間体及び方法ならびに殺虫性、殺ダニ性及び除草性化合物又は製薬学的に活性な化合物の合成における中間体としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
置換環状アミノカルボン酸は一般にＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ合成により又はＳｔｒｅｃｋｅｒ合成により得られ得、それぞれの場合に異なる異性体を生ずる。かくして一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１１】
の置換環状アミノカルボン酸の製造においてＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ合成の条件を用いると、基Ｒ１及びアミノ基が互いにシスに配置されている異性体（Ｉ−ａ）
【０００５】
【化１２】
を主に与えるが、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成の条件はトランス異性体（Ｉ−ｂ）
【０００７】
【化１３】
を主に与える（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４３７２−４３７９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）６８５−６９１；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）２４６０−２４６５；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５３（１９７５）３３３９−３３５０）。
【０００９】
Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応は一般に、溶媒もしくは溶媒混合物中で一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化１４】
の置換環状ケトンを炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物、一般的にはシアン化ナトリウムもしくはシアン化カリウムと反応させ、続いて得られる一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化１５】
のヒダントインを単離することにより行われる。
【００１４】
ここで一般式（ＩＩＩ）のヒダントインは通常シス異性体（ＩＩＩ−ａ）
【００１５】
【化１６】
及びトランス異性体（ＩＩＩ−ｂ）
【００１７】
【化１７】
の混合物として得られる。
【００１９】
一般式（ＩＩＩ）のヒダントインを続いて既知の方法により、酸性もしくはアルカリ性条件下で加水分解し、一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸を得る。
【００２０】
次いで一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸を有機化学の既知の方法によりエステル化し、一般式（ＩＶ）
【００２１】
【化１８】
の置換環状アミノカルボン酸エステルを得ることができる。
【００２３】
我々は、新規な式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）
【００２４】
【化１９】
［式中、
Ｒ１はＯＲ３を示し、
Ｒ２はアルキルを示し、
Ｒ３はアルキルを示す］
の化合物を見出した。
【００２６】
Ｒ１がＯＲ３を示し、
Ｒ２がＣ１−Ｃ６−アルキルを示し、
Ｒ３がＣ１−Ｃ４−アルキルを示す
式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）の化合物が好ましい。
【００２７】
Ｒ１がＯＲ３を示し、
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルを示し、
Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルを示す
式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）の化合物が特に好ましい。
【００２８】
いくつかの化合物（例えばＥＰ−Ａ−５９６２９８；ＷＯ ９５／２０５７２、ＥＰ−Ａ−６６８２６７；ＷＯ ９５／２６９５４；ＷＯ ９６／２５３９５；ＷＯ ９６／３５６６４；ＷＯ ９７／０２２４３；ＷＯ ９７／０１５３５；ＷＯ ９７／３６８６８；ＷＯ ９８／０５６３８からの）は一般式（ＩＶ）の置換環状アミノカルボン酸エステルを前駆体として必要とする。
【００２９】
例えばＥＰ−Ａ−５９６２９８；ＷＯ ９５／２０５７２；ＥＰ−Ａ−６６８２６７；ＷＯ ９５／２６９５４；ＷＯ ９６／２５３９５；ＷＯ ９６／３５６６４；ＷＯ ９７／０２２４３；ＷＯ ９７／０１５３５；ＷＯ ９７／３６８６８；ＷＯ ９８／０５６３８で開示されているこれらの化合物のあるものの場合、シス異性体（ＩＶ−ａ）が唯一の又は少なくとも主な異性体である一般式（ＩＶ）の置換環状アミノカルボン酸エステルを用いる製造が有利であり得る。
【００３０】
Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応のために用いられる溶媒は一般に約５０％濃度のメタノール水溶液（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１９８８）４０６９−４０７４）又は約５０％濃度のエタノール水溶液（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６１，４３７２−４３７９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）６８５−６９１；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２１（１９７３）２４６０−２４６５；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５３（１９７５）３３３９−３３５０；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５７（１９７９）１４５６−１４６１）である。最適化されたＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応においても、用いられた溶媒はエタノール水溶液であった（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２１（１９８４）１５２７−１５３１）。Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ反応のために知られているさらに別の溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ６７（１９８４）１２９１−１２９７）。しかしながら、一般式（ＩＩＩ）のヒダントインの製造にこれらの溶媒を用いると、不満足な収率が得られる。さらに、単離される生成物は無機画分により有意に汚染されている。追加の精製操作は、シス及びトランス異性体に関して有意に変動する組成を有する生成物を生じ、一定の生成物の質が保証され得ない。
【００３１】
式（ＩＩ）
【００３２】
【化２０】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物を溶媒水中で炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物又はトリメチルシリルシアン化物（ＴＭＳＣＮ）と反応させることにより、式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化２１】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物が得られることが見出された。
【００３６】
驚くべきことに、本発明に従う方法により、式（ＩＩＩ）の化合物が高い収率及び純度で且つシス異性体（ＩＩＩ−ａ）
【００３７】
【化２２】
［式中、
Ｒ１はＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はアルキルを示す］
の高くて再現可能な割合を以って得られ得る。
【００３９】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ−ａ）において、基
Ｒ１はＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３は好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
特に好ましくは、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルを示す。
【００４０】
特別に好ましくは、Ｒ３はメチルを示す。
【００４１】
Ｒ３がメチルを示す式（ＩＩＩ−ａ）の化合物が強調される。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物ならびに式（ＩＩＩ−ａ）及び（ＩＩＩ−ｂ）の異性体は新規であり、本発明の主題の一部を成す。
【００４３】
一般式（ＩＩＩ−ｂ）において、可変のＲ１は上記で定義したとおりである。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物を既知の方法により加水分解し、式（Ｉ）
【００４５】
【化２３】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物を得、次いで既知の方法により式（ＩＶ）の化合物にエステル化することができる。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造のために用いられ得る好ましいアルカリ金属シアン化物はシアン化リチウム、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムであり；シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムが特に好ましい。
【００４８】
ケトンに基づいて、アルカリ金属シアン化物又はＴＭＳＣＮの量はケトンのモル当たり０．９〜３モルである。ケトンのモル当たり１〜２．５モルの量を用いるのが好ましく；ケトンのモル当たり１．１〜２モルの量のアルカリ金属シアン化物が特に好ましい。
【００４９】
炭酸アンモニウムの量はケトンのモル当たり０．５〜７モルの炭酸アンモニウムである。ケトンのモル当たり０．８〜５モルの量を用いるのが好ましく；ケトンのモル当たり１〜５モルの量の炭酸アンモニウムが特に好ましい。
【００５０】
本発明に従う方法のための反応温度は２０〜１００℃であり；３０〜７０℃の温度範囲が好ましい。
【００５１】
加圧又は減圧下で反応を行うこともできる。
【００５２】
反応生成物は簡単な方法で、反応混合物を濾過し、フィルター残留物を乾燥することにより単離される。濾過は０〜４０℃の温度で、好ましくは１５〜３０℃の温度で行われる。
【００５３】
この方法で、式（ＩＩＩ）の所望のヒダントインが高い収率及び純度で、再現可能な異性体比を以って得られる。
【００５４】
本発明に従う方法を例えば下記のスキームにより示すことができる：
【００５５】
【化２４】
本発明は、式（ＩＩ）
【００５７】
【化２５】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物を水中でアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムと反応させる
ことを特徴とする式（ＩＩＩ−ａ）
【００５９】
【化２６】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物の製造法も提供する。
【００６１】
４−メトキシシクロヘキサノンを水中でアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムと反応させることを特徴とする、
Ｒ１がＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はメチルを示す
式（ＩＩＩ−ａ）の化合物の製造法が特に好ましい。
【００６２】
アルカリ金属シアン化物として用いるのに適しているのは、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムであり；シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムが好ましい。シアン化ナトリウムが特に好ましい。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物に基づいて、アルカリ金属シアン化物の量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．９〜３モルである。式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．９〜２．５モルの量が好ましく；式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１〜２モルの量のアルカリ金属シアン化物が特に好ましい。
【００６４】
同時に、炭酸アンモニウムの量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり０．８〜２モルの炭酸アンモニウムである。式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１〜１．８モルの量を用いるのが好ましい。
【００６５】
溶媒水の量は式（ＩＩ）の化合物のモル当たり５００〜３０００ｍｌの水であり；式（ＩＩ）の化合物のモル当たり１０００〜２５００ｍｌの水の量が好ましい。
【００６６】
本発明に従う方法のための反応温度は２０〜１００℃であり；３０〜７０℃の温度範囲が好ましい。
【００６７】
反応生成物は簡単な方法で、反応混合物を濾過し、フィルター残留物を乾燥することにより単離される。濾過は０〜４０℃の温度で、好ましくは０〜２０℃の温度で行われる。
【００６８】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物（シス／トランス混合物（ＩＩＩ−ａ）／（ＩＩＩ−ｂ））をアンモニア水で処理し、溶解しないで残る固体を既知の方法で単離することを特徴とする、式（ＩＩＩ−ａ）
【００６９】
【化２７】
［式中、
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物の単離法も提供する。
【００７１】
混合物中に存在する式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体に基づいて、アンモニアの量は式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり１〜３０モルである。式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり４〜２０モルの量が好ましく；式（ＩＩＩ−ｂ）のトランス異性体のモル当たり６〜１５モルの量のアンモニアが特に好ましい。
【００７２】
溶媒水の量は、式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たり５００〜３０００ｍｌの水であり；式（ＩＩＩ）の化合物のモル当たり１０００〜２５００ｍｌの水の量が好ましい。
【００７３】
本発明に従う方法のための温度は０〜１００℃であり；１０〜６０℃の温度範囲が好ましい。
【００７４】
一般式（ＩＩＩ）のヒダントインを既知の方法により一般式（Ｉ）のアミノ酸に加水分解することができ、それを次いで既知の方法によりエステル化して式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００７５】
本発明は、一般式（Ｉ）
【００７６】
【化２８】
［式中、
Ｒ１はＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルを示す］
の置換環状アミノカルボン酸も提供する。
【００７８】
一般式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸はシス異性体（Ｉ−ａ）及びトランス異性体（Ｉ−ｂ）の混合物としてあるいは純粋な異性体として存在することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は新規であり、本発明の主題の一部を成す。
【００８０】
Ｒ１がＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はメチル又はエチルを示す
一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００８１】
Ｒ１がＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はメチル又はエチルを示す
一般式（Ｉ−ａ）の化合物が特別に好ましい。
【００８２】
式（Ｉ）の置換環状アミノカルボン酸又は式（ＩＶ）のアミノカルボン酸エステルは、例えば植物保護における活性化合物として又は製薬学的に活性な化合物として用いられる他の化合物の製造における中間体である。
【００８３】
かくして、例えば、ＥＰ−Ａ−５９６ ２９８、ＷＯ ９５／２０５７２、ＥＰ−Ａ−６６８ ２６７、ＷＯ ９５／２６９５４、ＷＯ ９６／２５３９５、ＷＯ ９６／３５６６４、ＷＯ ９７／０２２４３、ＷＯ ９７／０１５３５、ＷＯ ９７／３６８６８、ＷＯ ９８／０５６３８は、有害生物防除剤及び除草剤として用いられ得る置換フェニルケトエノール類の製造のために、置換環状アミノカルボン酸が必要であると開示している。
【００８４】
本発明の主題を、いかようにもそれを制限することなく、下記の実施例により例示する。
【００８５】
【実施例】
製造実施例
比較実施例１
【００８６】
【化２９】
２６．９ｇ［２８０ミリモル］の炭酸アンモニウム及び５．８８ｇ［１２０ミリモル］のシアン化ナトリウムを最初に１１０ｍｌの水中に入れる。室温で出発して、１１０ｍｌのエタノール中の７．７ｇ［６０ミリモル］の４−メトキシ−シクロヘキサノンの溶液を滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で１６時間撹拌し、次いで完全に濃縮する（ＨＰＬＣに従うと、シス／トランス比は６６：３４である）。粗生成物を１００ｍｌの５０％濃度エタノール水溶液と一緒に１時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、０〜５℃で１時間撹拌し、濾過する。フィルター残留物を乾燥し、５７．８％の生成物含有率（ＨＰＬＣ、標準と比較）を有する１２．０７ｇの固体を得、理論値の５８．７％の収率を得た；シス／トランス比は９１：９である。元素分析は１６％のナトリウム含有率を示す。
比較実施例２
比較実施例１の手順を繰り返した。仕上げに続き、８０：２０のシス／トランス比を有する生成物が得られた。
実施例１
【００８８】
【化３０】
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で１６時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９３．４％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５７．８８ｇの固体を与え、理論値の９０．９％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。元素分析は１．２％のナトリウム含有率を示す。
実施例２
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び２２．０５ｇ［０．４５モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９３．７％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５７．６４ｇの固体を与え、理論値の９０．８％の収率を生ずる；シス／トランス比は７２：２８である。元素分析は１．３％のナトリウム含有率を示す。
実施例３
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び１６．１７ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９４．１％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する６１．０２ｇの固体を与え、理論値の９６．５％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。
実施例４
実施例３の手順を繰り返す。これは９３．６％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５９．５４ｇの固体を与え、理論値の９３．７％の収率を生ずる。シス／トランス比は７１：２９である。
実施例５
１３４．６ｇ［１．４モル］の炭酸アンモニウム及び１６．１７ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。室温で固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９５．４％（ＨＰＬＣ、標準と比較）の生成物含有率を有する５８．５ｇの固体を与え、理論値の９３．９％の収率を生ずる；シス／トランス比は７１：２９である。
実施例６
【００９０】
【化３１】
４３．２ｇ［０．４５モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは２６．４ｇの固体を与え、理論値の４４．４％の収率を生ずる；シス／トランス比は＞９９．７：０．３である。
融点：２６７〜２６８℃（昇華）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８−１．４８（ｍ；２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ；４Ｈ），１．９１−１．９５（ｍ；２Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ；１Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），８．３７（ｓ；１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例７
３４．６ｇ［０．３６モル］の炭酸アンモニウム及び２９．４ｇ［０．６モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは１８．８ｇの固体を与え、理論値の３１．６％の収率を生ずる；シス／トランス比は９９．４：０．６である。
実施例８
２８．８ｇ［０．３モル］の炭酸アンモニウム及び１６．２ｇ［０．３３モル］のシアン化ナトリウムを最初に５６０ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、３８．５ｇ［０．３モル］の４−メトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは１５．５ｇの固体を与え、理論値の２６．１％の収率を生ずる；シス／トランス比は９９．２：０．８である。
実施例９
【００９２】
【化３２】
１３．５ｇ［１４０ミリモル］の炭酸アンモニウム及び１．６２ｇ［３３ミリモル］のシアン化ナトリウムを最初に５６ｍｌの水中に入れる。室温で出発し、４．３ｇ［３０ミリモル］の４−エトキシ−シクロヘキサンノンを滴下する。反応混合物を５５〜６０℃で４時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．５５ｇの固体を与える（理論値の７８．８％）；シス／トランス比は７２：２８である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．０９（ｔ；３Ｈ，シス），１．１２（ｔ；３Ｈ，トランス），１．３−１．４８（ｍ；２Ｈ，シス＋トランス），１．５７−１．６４（ｍ；４Ｈ，シス＋トランス），１．７７−１．９５（ｍ；２Ｈ，シス＋トランス），３．２５−３．３（ｍ；１Ｈ，シス＋トランス），３．４０（ｑ；２Ｈ，トランス），３．４５（ｑ；２Ｈ，シス），８．４０（ｓ，ｂｒ；１Ｈ，シス＋トランス）ｐｐｍ。
【００９４】
挙げることができる式（ＩＩＩ）
【００９５】
【化３３】
のさらなる例は：
実施例１０：Ｒ１＝Ｏ−ｎＣ３Ｈ７ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝８７／１３
実施例１１：Ｒ１＝Ｏ−ｎＣ４Ｈ９ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝８５／１５
実施例１２：Ｒ１＝Ｏ−ｉＣ４Ｈ９ 融点＞２５０℃ シス／トランス＝５１／４９である。
実施例１３
【００９７】
【化３４】
オートクレーブ中で、１９．８ｇ［０．１モル］の４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン（シス／トランス比 ７１：２９）、４ｇ［０．１モル］の水酸化ナトリウム及び４００ｍｌの水を１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。これは２９．６ｇの固体を与える。
【００９９】
ＧＣ／ＭＳ（シリル化の後）に従うと、３．７％の出発材料及び８９．３％の４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸が存在する；シス／トランス比は７０：３０である。
ＧＣ／ＭＳ（ｓｉｌ．）：ｍ／ｅ＝３０２（生成物（ジシリル化）−１５）、２００（ベースピーク、生成物（ジシリル化）−ＣＯ２ＳｉＭｅ３）、１６８（２００−ＭｅＯＨ）。
実施例１４
【０１００】
【化３５】
オートクレーブ中で、７．９ｇ［４０ミリモル］のシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン、１６０ｍｌの水及び１．６ｇ［４０ミリモル］の水酸化ナトリウムを１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。これは１１．２ｇの固体を与える。
融点＞４００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ３），３．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３）ｐｐｍ。
実施例１５
【０１０２】
【化３６】
オートクレーブ中で、１ｇ［５ミリモル］のトランス−４−メトキシシクロヘキサン−１−スピロ−５’−ヒダントイン、２０ｍｌの水及び０．２ｇ［５ミリモル］の水酸化ナトリウムを１６０℃で２４時間加熱する。氷−冷しながら塩酸を用いて反応混合物をｐＨ３に調節し、減圧下で実質的に濃縮する。トルエンを用いる共沸蒸留により残りの水を除去する。
これは０．８ｇの固体を与える。
実施例１６
【０１０４】
【化３７】
６．９ｇ［４０ミリモル］のシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸を５０ｍｌの無水メタノール中に懸濁させる。混合物を短時間加熱還流し、次いで０℃に冷却する。０〜５℃において、６．９ｇ［５８ミリモル］の塩化チオニルを滴下する。混合物を０〜５℃で半時間撹拌し、次いで室温に温め、４０℃に加熱し、４０℃で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、フィルター残留物を２０ｍｌのメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。残留物を５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、残留物を乾燥する。これは５．６ｇのシス−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸メチル塩酸塩を与える（理論値の６３％）。
融点 ２９８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１．６４−１．８０（ｍ；４Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ；４Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ；１Ｈ），３．７６（ｓ；３Ｈ），８．６７（ｓ，ｂｒ；３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１７
【０１０６】
【化３８】
実施例１２で記載したと同じ方法で、トランス−４−メトキシシクロヘキサン−１−アミノカルボン酸メチル塩酸塩が製造される。
融点 １７３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝１８５−２．３７（４ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨＯＣＨ ３），３．５０（“ｄ”，１Ｈ，ＣＨＯＣＨ３），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ ３），８．９４（ｂｒ，３Ｈ，＋ＮＨ３）ｐｐｍ。
【０１０８】
実施例１５に類似して、以下の式（ＩＶ）のアミノ酸エステルが得られる。
【０１０９】
【化３９】
実施例１８：Ｒ１＝Ｏ−Ｃ２Ｈ５ Ｒ２＝Ｍｅ 融点＞２２０℃
実施例１９：Ｒ１＝Ｏ−ｎＣ３Ｈ７ Ｒ２＝Ｍｅ 融点＞２２０℃
実施例２０：Ｒ１＝Ｏ−ｎＣ４Ｈ９ Ｒ２＝Ｍｅ 融点１８３℃
実施例２１：Ｒ１＝Ｏ−ｉＣ４Ｈ９ Ｒ２＝Ｍｅ 融点１７９℃
実施例２２：Ｒ１＝ＯＭｅ Ｒ２＝Ｅｔ
ＭＳ（ｓｉｌｙｌ．）：ｍ／ｅ＝２７３（Ｍ＋）
実施例２３：Ｒ１＝ＯＭｅ Ｒ２＝ｎＢｕ １Ｈ−ＮＭＲ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝０．８８−０．９２（ｔ；３Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ；２Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ；２Ｈ），１．６９−２．１（ｍ；１０Ｈ），３．２３（ｓ；３Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ；１Ｈ），４．１４−４．１８（ｍ；２Ｈ），８．７７（ｓ，ｂｒ；３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２４
【０１１１】
【化４０】
Ｒ１＝ＯＲ３であり、Ｒ３がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９７％、シス／トランス比＝７５：２５）の１０．２ｇを８６ｍｌの水及び９．８ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．３７ｇの固体を与える；シス／トランス比は９８．３：１．７である。
実施例２５
混合物を室温で４時間撹拌することを除いて、実施例２４を繰り返す。これは、９７．７：２．３のシス／トランス比を有する５．０３ｇの固体を与える。
実施例２６
Ｒ１＝ＯＲ３であり、Ｒ３がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９７％、シス／トランス比＝７５：２５）の１０．２ｇを８６ｍｌの水及び６．５ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは５．７３ｇの固体を与える；シス／トランス比は９７．３：２．７である。
実施例２７
Ｒ１＝ＯＲ３であり、Ｒ３がメチルである式（ＩＩＩ）の化合物（８−メトキシ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；純度９５．３％、シス／トランス比＝９８．２：１．８）の１０．４ｇを１７ｍｌの水及び０．６９ｇの２６％濃度アンモニア中で、５５℃において４時間撹拌する。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥する。これは９．５８ｇの固体を与える；シス／トランス比は＞９９．７：０．３である。
Claims (12)
- 式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）
Ｒ１はＯＲ３を示し、
Ｒ２はアルキルを示し、
Ｒ３はアルキルを示す］
の化合物。 - Ｒ１がＯＲ３を示し、
Ｒ２がＣ１−Ｃ６−アルキルを示し、
Ｒ３がＣ１−Ｃ４−アルキルを示す
請求項１に従う式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）の化合物。 - Ｒ１がＯＲ３を示し、
Ｒ２がメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルを示し、
Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はｉ−ブチルを示す
請求項１に従う式（ＩＶ−ａ）及び（ＩＶ−ｂ）の化合物。 - 式（ＩＩＩ）
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物。 - 式（ＩＩＩ−ａ）
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物。 - 式（ＩＩＩ−ｂ）
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物。 - 式（ＩＩ）
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物を溶媒水中で炭酸アンモニウム及びアルカリ金属シアン化物又はトリメチルシリルシアン化物（ＴＭＳＣＮ）と反応させる
ことを特徴とする式（ＩＩＩ）
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物の製造法。 - 式（ＩＩ）
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物を水中でアルカリ金属シアン化物及び炭酸アンモニウムと反応させる
ことを特徴とする式（ＩＩＩ−ａ）
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物の製造法。 - 式（ＩＩＩ）の化合物をアンモニア水で処理することを特徴とする式（ＩＩＩ−ａ）
Ｒ１は上記で定義したとおりである］
の化合物の単離法。 - 一般式（Ｉ）
Ｒ１はＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はアルキルを示す］
の化合物。 - Ｒ１がＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はＣ１−Ｃ４−アルキルを示す
請求項９に従う式（Ｉ）の化合物。 - Ｒ１がＯＲ３を示し、
ここで
Ｒ３はメチル又はエチルを示す
請求項９に従う式（Ｉ）の化合物。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2015516380A (ja) * | 2012-03-28 | 2015-06-11 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | シス−アルコキシ−置換スピロ環状フェニルアセチルアミノ酸エステル類及びシス−アルコキシ−置換スピロ環状１ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体を製造する方法 |
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| CN107857722A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-03-30 | 河南紫微星化学有限公司 | 一种螺虫乙酯的新型制备方法 |
| CN110128288B (zh) * | 2018-02-02 | 2023-07-28 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯衍生物的制备方法 |
| CN111574389B (zh) * | 2020-05-14 | 2023-08-18 | 河北威远生物化工有限公司 | 1-氨基-4-取代环己基羧酸及其盐的顺式异构体的制备方法 |
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| WO2025150038A1 (en) * | 2024-01-09 | 2025-07-17 | Adama Makhteshim Ltd. | A method for separation of cis and trans isomers of hydantoin-containing spiro-compound from an isomeric mixture |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997017092A1 (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Emory University | Amino acid analogs for tumor imaging |
| WO1998005638A2 (de) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Bayer Aktiengesellschaft | 2- und 2,5-substituierte phenylketoenole |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| WO1998005638A2 (de) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Bayer Aktiengesellschaft | 2- und 2,5-substituierte phenylketoenole |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015516380A (ja) * | 2012-03-28 | 2015-06-11 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | シス−アルコキシ−置換スピロ環状フェニルアセチルアミノ酸エステル類及びシス−アルコキシ−置換スピロ環状１ｈ−ピロリジン−２，４−ジオン誘導体を製造する方法 |
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