JP2004519426A - チエノピリミジン - Google Patents
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Abstract
Ｒ１、Ｒ２およびＸが請求項１のように定義される式（Ｉ）
【化１】
で示されるチエノピリミジンおよびその生理学的に許容できる塩がホスホジエステラーゼＶ阻害を示し、心臓血管系の疾患の治療およびインポテンスの治療および／または療法のために用いることができる。
【化１】
で示されるチエノピリミジンおよびその生理学的に許容できる塩がホスホジエステラーゼＶ阻害を示し、心臓血管系の疾患の治療およびインポテンスの治療および／または療法のために用いることができる。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化４】
【０００３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ２またはＨａｌを表し、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、モノ−Ｒ５−置換Ｒ３またはＲ４を表し、
Ｒ３は、１〜１０個の炭素原子を有する線状または分岐アルキレン基を表し、そのうち１または２個のＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＮＨまたはＮＡにより置換されており、
Ｒ４は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキレン基を表し、
Ｒ５は、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＮを表し、
ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。）
で示される化合物、およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物に関する。
【０００４】
（背景技術）
ピリミジン誘導体が、例えば、ＷＯ９９／５５７０８、ＥＰ９３４３２１、ＥＰ２０１１８８またはＷＯ９３／０６１０４に開示されている。
【０００５】
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬の調製に用いることができる化合物を見つけることが目的であった。
【０００６】
式Ｉで示される化合物およびその塩および／または溶媒和物は、非常に価値のある薬理学的特性を有し、許容性が良好であることが発見された。
【０００７】
特に、これらは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）の特異的阻害を示す。
【０００８】
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンが、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３６巻、３７６５頁（１９９３年）および同書の第３７巻、２１０６頁（１９９４年）に記載されている。
【０００９】
式Ｉの化合物の生物学的活性は、例えば、ＷＯ９３／０６１０４に記載の方法により決めることができる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼへの、本発明の化合物の親和性は、そのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度）を測定することにより決められる。
【００１０】
既知の方法（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１年、第１０巻、３１１頁）により単離された酵素を用いてこの決定をすることができる。実験は、Ｗ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎの修正バッチ法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９年、第１８巻、５２２８頁）を用いて行うことができる。
【００１１】
従って、これらの化合物は、心臓血管系の疾患、特に、心不全の治療、およびインポテンス（勃起機能不全）の治療および／または療法に適している。
【００１２】
これらの化合物は、さらに、アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、心臓血管の通過低下症、末梢血管障害、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のための、および女性の性的障害の治療に適している。
【００１３】
インポテンスの治療のための置換されたピラゾロピリミジノンの使用が例えばＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
【００１４】
これらの化合物は、ウサギの陰茎海綿体のフェニルエフリン誘発収縮の阻害剤として有効である。この生物学的作用は、例えば、Ｆ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔら著、Ｊ．Ｕｒｏｌ、第１５０巻、１３１０頁〜１３１５頁（１９９３年）に記載の方法により示すことができる。収縮の阻害は、インポテンスの治療および／または療法に対する、本発明の化合物の有効性を示している。
【００１５】
式Ｉで示される化合物は、人または獣医薬における薬物活性成分として用いることができる。これらは、さらに、さらなる薬物活性成分の調製用の中間体として用いることができる。
【００１６】
従って、本発明は、式Ｉで示される化合物、および請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およびその塩の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【００１７】
【化５】
【００１８】
（式中、Ｘは上記と同様に定義され、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＯＨ３または反応性エステル化ＯＨ基を表す。）
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【００１９】
【化６】
【００２０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様に定義される。）
で示される化合物と反応させる、または
ｂ）式Ｉで示される化合物中の基Ｘを、例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するまたはＣＯＯＨ基をアミドまたはシアノ基に転化することにより、もう一つの基Ｘに転化する、
および／または、式Ｉで示される化合物をそれらの塩の一つに転化する方法に関する。
【００２１】
前記および下記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＬは特記しない限り式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおけるのと同様に定義される。
【００２２】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００２３】
前記式において、アルキル基は好ましくは分岐しておらず、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくはイソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であるが、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル、イソペンチル基またはヘキシル基でもある。
【００２４】
Ａは、さらに、例えばビニル基またはプロペニル基のような炭素数２〜６のアルケニル基でもある。
【００２５】
Ａは、さらに、例えばトリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル基である。
【００２６】
Ｘは、モノ−Ｒ５−置換Ｒ３またはＲ４である。
【００２７】
Ｒ３は、１〜１０個の炭素原子を有する線状または分岐アルキレン基であり、アルキレン基は好ましくは、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基、ペンチレン基、１−、２−または３−メチルブチレン基、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン基、１−エチル−プロピレン基、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン基、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン基、１−または２−エチルブチレン基、１−エチル−１−メチル−プロピレン基、１−エチル−２−メチルプロピレン基、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン基、線状または分岐ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基またはデシレン基である。
【００２８】
Ｒ３は、さらに、例えばｂｕｔ−２−エニレン基またはヘクス−３−エニレン基である。メチレン基、エチレン基、プロピレン基またはブチレン基が特に好ましい。
【００２９】
Ｒ４は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン基、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン基、シクロヘキシルメチレン基、シクロヘキシルエチレン基、シクロヘキシルプロピレン基またはシクロヘキシルブチレン基である。Ｒ４は、また、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基である。
【００３０】
Ｒ５は、好ましくは、例えばＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＯＯＡである。
【００３１】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、であるがＩでもある。
【００３２】
基Ｒ１およびＲ２は同一または異なってよく、好ましくは、フェニル環の３または４位に配される。これらは、例えば、各々の場合独立してＨ、ＯＨ、アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、あるいは一緒になってアルキレン基、例えば、プロピレン基、ブチレン基またはペンチレン基、さらには、エチレンオキシ基、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基である。それらは、好ましくは、各々の場合、アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基でもある。
【００３３】
溶媒和という用語は水和物、または、例えば、アルコレートを意味する。
【００３４】
本発明全体において、２回以上現れる全ての基は同一または異なってよい、すなわち互いに独立している。
【００３５】
従って、本発明は、特に、前記基の少なくとも一つが前記好ましい意味の一つを有する式Ｉで示される化合物に関する。幾つかの好ましい群の化合物を以下の下位Ｉａ〜Ｉｆで示すことができ、これらは式Ｉに当てはまり、式Ｉに定義されるもののすべては詳しく示さないが、
Ｉａにおいて、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＮで置換されたＲ３を表し、
Ｉｂにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｉｃにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ｉｄにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ｉｅにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ２、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはＣＦ３を表し
Ｉｆにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ２、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはＣＦ３を表し、
また、これらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和も挙げられる。
【００３６】
式Ｉで示される化合物およびその調製のための出発材料は、さらに、文献（例えば、標準的作業においては、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているように、それ自体知られている方法により、既知でその反応に適した正確な条件下に調製される。ここで、それ自体知られている別の方法を用いることもできるが、ここでは詳細に述べない。
【００３７】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記意味、特に、前記の好ましい意味を有する。
【００３８】
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基である場合、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらに、２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００３９】
式Ｉで示される化合物は、好ましくは、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００４０】
要すれば、出発材料を、その場で、反応混合物から単離することなく形成することもできるが、その代わりに、直ちに式Ｉで示される化合物にさらに転化される。
【００４１】
一方、反応を段階的に行うことができる。
【００４２】
式ＩＩおよびＩＩＩで示される出発化合物は一般的に知られている。知られていない場合、それ自体知られている方法により調製することができる。式ＩＩで示される化合物は、例えば、ＰＯＣｌ３との反応により、チオフェン誘導体およびＣＮ−置換アルキレンカルボン酸エステルから得られる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２３巻、４５３頁（１９８８年））、対応するヒドロキシピリミジンから得ることができ。ヒドロキシピリミジンは、ピリミジン誘導体の調製のために従来から行われている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｅ９ｂ／２）、対応するテトラヒドロベンゾチエンピリミジン化合物の脱水素、またはアルデヒドもしくはニトリルを用いた２−アミノベンゾチオフェン−３−カルボン酸誘導体の環化により調製される。
【００４３】
詳しくは、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との反応は、不活性溶媒の存在または不存在下に、約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で行われる。
【００４４】
酸結合剤、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属ヒドロキシド、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウムまたはカルシウムの弱酸の炭酸塩または重炭酸塩あるいは別の塩の添加、または、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基、または過剰のアミン化合物の添加が好ましい。
【００４５】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）のようなグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００４６】
さらに、式Ｉの化合物中の基Ｘを、例えば、エステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨを得ることにより別の基Ｘに転化することができる。
【００４７】
エステル基は、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、水、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサン中、０〜１００℃の温度でケン化することができる。カルボン酸は、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボン酸塩化物に転化することができ、これらは、カルボキサミドに転化することができる。既知の方法によりそこから水を除去するとカルボニトリルが得られる。
【００４８】
式Ｉで示される酸は、塩基を用いて、例えば、エタノールのような不活性溶媒中において当量の酸および塩基を反応させ、続いて、蒸発を行うことにより、対応する酸付加塩に転化することができる。この反応に適当な塩基は、特に、生理学的に許容できる塩を与えるものである。すなわち、式Ｉで示される酸は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に、または、対応するアンモニウム塩に転化することができる。特に、例えばエタノールアミンのような、生理学的に許容できる塩を与える有機塩基も、この反応に適している。
【００４９】
一方、式Ｉで示される塩基は、酸を用いて、例えばエタノールのような不活性溶媒中で当量の塩基と酸を反応させ、続いて蒸発を行うことにより、対応する酸付加塩に転化することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容できる酸を与えるものである。すなわち、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、またはスルファミン酸、さらに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族またはヘテロ環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、またはラウリル硫酸を用いることができる。式Ｉで示される化合物の単離および／または精製のために、生理学的に許容できる酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を用いることができる。
【００５０】
本発明は、さらに、特に非化学的方法による薬剤の調製のための、式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用に関する。これらは、ここで、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体賦形剤または助剤と一緒に、かつ任意に１または２以上のさらなる活性成分と組み合わせて、適当な投与形状に転化することができる。
【００５１】
本発明は、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての、式Ｉで示される医薬およびその生理学的に許容できる塩に関する。
【００５２】
本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の少なくとも一つのを含んでなる薬剤に関する。
【００５３】
これらの薬剤は、人および獣医薬における薬として用いることができる。適当な賦形剤は、経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適していると共に新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に適しているのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、腸投与に適しているのは座剤、非経口投与に適しているのは溶液、好ましくは、油性または水性の溶液、さらに、懸濁液、乳化液またはインプラントであり、局所投与に適しているのは軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物は凍結乾燥しても良く、得られる凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調製のために用いることができる。前記製剤は、滅菌乾燥するおよび／または、潤滑剤、防腐剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝物質、着色剤および風味剤および／または複数のさらなる活性成分、例えば、１または２以上のビタミンのような助剤を含んでよい。
【００５４】
式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩は、ｃＧＭＰ（シクログアノシンモノホスフェート）水準の上昇が炎症の阻害または予防および筋肉弛緩につながる病気と闘うために用いることができる。本発明の化合物は、特に、心臓血管系の疾患の治療においておよびインポテンスの治療および／または療法のために用いられる。
【００５５】
本発明は、アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、心臓血管の通過低下症、末梢血管障害、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のための、および女性の性的障害の治療のための医薬を調製するための、式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００５６】
通常、この物質は、好ましくは、投与単位当たり１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与される。日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０２〜１０ｍｇである。しかしながら、各患者への特定投与量は、種々の因子、例えば、用いられる特定化合物の効果、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄割合、医薬組み合わせ、および治療が適用される特定疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００５７】
前記および下記において、全ての温度は℃で与えられる。以下の実施例において、「通常の作業」は、要すれば水を添加し、要すれば最終生成物の構成に依り２〜１０のｐＨを設定し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによりおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【００５８】
質量分析（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１
シクロヘキサノン３５７ｍｌを、メタノール５００ｍｌ中に硫黄１１５ｇおよびシアノ酢酸メチル３００ｍｌを含む懸濁液中に、室温で滴加する。次に、ジエチルアミン３５０ｍｌをゆっくり添加し、その間、温度を最高５０℃に維持する。混合物をさらに１２時間攪拌し、４℃に冷却し、結晶を分離除去し、氷冷メタノールで洗った。乾燥により、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（「ＡＡ」）５８０ｇ（融点１３０℃）を得る。
【００５９】
クロロアセトニトリル４０ｍｌを、ジオキサン６００ｍｌ中に「ＡＡ」１０６ｇを含む溶液に添加し、ＨＣｌを４０〜５０℃で攪拌下に３時間通す。混合物をさらに２時間攪拌し、溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、２−クロロ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「ＡＢ」）（融点２８５〜２８６℃）を得る。
【００６０】
水素化ナトリウム（５０％懸濁液）１．７ｇを、ＴＨＦ１００ｍｌ中に「ＡＢ」５．０ｇおよびグリコール酸ブチル２．８ｇを含む溶液に添加し、混合物を３時間環流する。溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサ−ヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ）酢酸ブチル（「ＡＣ」）５．０ｇを得る。
【００６１】
ＤＭＦ１ｇを、塩化チオニル５０ｍｌ中に「ＡＣ」５．０ｇを含む溶液に添加し、混合物を４５℃で２時間攪拌する。溶媒を除去後、混合物を通常の作業に付して、（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ）酢酸ブチル（「ＡＤ」）４．５ｇを得る。
【００６２】
実施例２
（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ）酢酸ブチル（「ＡＥ」）を、「ＡＡ」をクロロプロピオニトリルと同様に反応させ、さらに実施例１と同様に反応させることにより得た。
【００６３】
実施例３
１−メチルピロリドン３０ｍｌ中に「ＡＤ」４．５ｇおよび３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン４．５ｇを含む溶液を、１００℃で１時間加熱する。溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル１．８ｇを得る。
【００６４】
化合物［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチルを、同様に、「ＡＥ」から得る。
【００６５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミン、
３，４−ジメトキシベンジルアミン、
４−メトキシベンジルアミン、
３，４−ジクロロベンジルアミン、
４−クロロベンジルアミン、
４−メチルベンジルアミン、
４−フルオロベンジルアミン、
ベンジルアミン、
３−クロロ−４−ニトロベンジルアミン、
２，４−ジクロロベンジルアミン、
２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン、
３−フルオロベンジルアミン、
２−メトキシベンジルアミン、
２−クロロベンジルアミン、または
３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン
を同様に「ＡＤ」または「ＡＥ」と反応させて、以下の化合物を得る。
【００６６】
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ酢酸ブチル、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ｝酢酸ブチル、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ）酢酸ブチル
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ｝酢酸ブチル。
【００６７】
実施例４
「ＡＢ」を実施例１と同様にチオグリコール酸エチルと反応させて、化合物（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル（「ＡＦ」）（融点１７２℃）を得る。
【００６８】
「ＡＦ」４．０ｇ、塩化ホスホリル５０ｍｌおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン１ｍｌの混合物を９０℃で２時間攪拌する。塩化ホスホリルの除去後、混合物を通常の作業に付して、（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル（「ＡＧ」）２．５ｇを得る。
【００６９】
実施例３と同様にして「ＡＧ」から以下のベンジルアミン誘導体を得る。
【００７０】
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、融点９８〜９９度、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）酢酸エチル、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５ チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル｝酢酸エチル。
【００７１】
実施例５
過酸化水素（３０％）１．１ｇを、氷酢酸５０ｍｌ中に［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル２．０ｇを含む溶液に添加し、混合物を室温で３時間攪拌する。混合物を、通常の作業に付して、［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル（融点１５８〜１６０℃）１．７ｇを得る。
【００７２】
実施例４で得られたスルファニル誘導体から、同様にして以下の化合物を得る。
【００７３】
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル）酢酸エチル、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル。
【００７４】
実施例６
エチレングリコールモノエチルエーテル６０ｍｌおよび２Ｍ ＮａＯＨの２０ｍｌ中に［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル１．８ｇを含む溶液をスチーム浴中で３０分間攪拌する。
【００７５】
混合物を通常の作業に付して、［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸（融点１３６〜１３７℃）１．７ｇを得る。
【００７６】
得られる化合物を、イソプロパノール２０ｍｌおよびエタノールアミン０．３ｇ中に高温で溶解し、冷却し、エーテルを添加する。沈殿した結晶を分離除去し、［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩（融点１４８〜１４９℃）１．７ｇを得る。
【００７７】
実施例３で得られたエステルから、同様にして、以下のカルボン酸誘導体を得る。
【００７８】
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ）酢酸、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５ チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ｝酢酸、
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、エタノールアミン塩、１３９〜１４０℃、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ）酢酸、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］ −５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ｝酢酸。
【００７９】
実施例７
メタノール中のＮａＯＨを用いて、実施例４および５で得られたメチルエステル誘導体からエステル分解により、実施例６と同様にして以下のカルボン酸誘導体を得る。
【００８０】
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、エタノールアミン塩、融点１６１〜１６２℃、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）酢酸、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル｝酢酸、
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、エタノールアミン塩、無定形、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル）酢酸、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル｝酢酸。
【００８１】
以下の実施例は薬剤に関する。
【００８２】
実施例Ａ：注射バイアル
２回蒸留水３Ｌ中に式Ｉで示される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封止した。各注射バイアルは活性成分５ｍｇを含む。
【００８３】
実施例Ｂ：座剤
式Ｉで示される活性成分２０ｇを、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと溶融し、混合物を型に注入し、冷却させた。各座剤は活性成分２０ｍｇを含む。
【００８４】
実施例Ｃ：溶液
実施例１の活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏの９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏの２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ｍｌ中に含む溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌまで補給し、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤として用いることができる。
【００８５】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを、無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
【００８６】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉで示される活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモ澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来法により、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように、圧縮して錠剤を得る。
【００８７】
実施例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を、実施例Ｅと同様に圧縮し、続いて、従来法により、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【００８８】
実施例Ｇ：カプセル
実施例Ｉの活性成分２ｋｇを、従来法により、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むように、硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【００８９】
実施例Ｈ：アンプル
２回蒸留水６０Ｌ中に式Ｉの活性成分１ｋｇを含む溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封止する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含む。
【００９０】
実施例Ｉ：吸引スプレー
式Ｉの活性成分１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０Ｌに溶解し、溶液を、ポンプ機能を有する市販のスプレー容器中に移す。溶液は、口または鼻の中に噴霧することができる。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの投与量に相当する。
（技術分野）
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ２またはＨａｌを表し、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、モノ−Ｒ５−置換Ｒ３またはＲ４を表し、
Ｒ３は、１〜１０個の炭素原子を有する線状または分岐アルキレン基を表し、そのうち１または２個のＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＮＨまたはＮＡにより置換されており、
Ｒ４は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキレン基を表し、
Ｒ５は、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＮを表し、
ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。）
で示される化合物、およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物に関する。
【０００４】
（背景技術）
ピリミジン誘導体が、例えば、ＷＯ９９／５５７０８、ＥＰ９３４３２１、ＥＰ２０１１８８またはＷＯ９３／０６１０４に開示されている。
【０００５】
本発明は、価値のある特性を有する新規化合物、特に、医薬の調製に用いることができる化合物を見つけることが目的であった。
【０００６】
式Ｉで示される化合物およびその塩および／または溶媒和物は、非常に価値のある薬理学的特性を有し、許容性が良好であることが発見された。
【０００７】
特に、これらは、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）の特異的阻害を示す。
【０００８】
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンが、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第３６巻、３７６５頁（１９９３年）および同書の第３７巻、２１０６頁（１９９４年）に記載されている。
【０００９】
式Ｉの化合物の生物学的活性は、例えば、ＷＯ９３／０６１０４に記載の方法により決めることができる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼへの、本発明の化合物の親和性は、そのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度）を測定することにより決められる。
【００１０】
既知の方法（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１年、第１０巻、３１１頁）により単離された酵素を用いてこの決定をすることができる。実験は、Ｗ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎの修正バッチ法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９年、第１８巻、５２２８頁）を用いて行うことができる。
【００１１】
従って、これらの化合物は、心臓血管系の疾患、特に、心不全の治療、およびインポテンス（勃起機能不全）の治療および／または療法に適している。
【００１２】
これらの化合物は、さらに、アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、心臓血管の通過低下症、末梢血管障害、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のための、および女性の性的障害の治療に適している。
【００１３】
インポテンスの治療のための置換されたピラゾロピリミジノンの使用が例えばＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
【００１４】
これらの化合物は、ウサギの陰茎海綿体のフェニルエフリン誘発収縮の阻害剤として有効である。この生物学的作用は、例えば、Ｆ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔら著、Ｊ．Ｕｒｏｌ、第１５０巻、１３１０頁〜１３１５頁（１９９３年）に記載の方法により示すことができる。収縮の阻害は、インポテンスの治療および／または療法に対する、本発明の化合物の有効性を示している。
【００１５】
式Ｉで示される化合物は、人または獣医薬における薬物活性成分として用いることができる。これらは、さらに、さらなる薬物活性成分の調製用の中間体として用いることができる。
【００１６】
従って、本発明は、式Ｉで示される化合物、および請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およびその塩の調製方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【００１７】
【化５】
（式中、Ｘは上記と同様に定義され、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＯＨ３または反応性エステル化ＯＨ基を表す。）
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【００１９】
【化６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同様に定義される。）
で示される化合物と反応させる、または
ｂ）式Ｉで示される化合物中の基Ｘを、例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するまたはＣＯＯＨ基をアミドまたはシアノ基に転化することにより、もう一つの基Ｘに転化する、
および／または、式Ｉで示される化合物をそれらの塩の一つに転化する方法に関する。
【００２１】
前記および下記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＬは特記しない限り式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおけるのと同様に定義される。
【００２２】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００２３】
前記式において、アルキル基は好ましくは分岐しておらず、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、さらに好ましくはイソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であるが、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル、イソペンチル基またはヘキシル基でもある。
【００２４】
Ａは、さらに、例えばビニル基またはプロペニル基のような炭素数２〜６のアルケニル基でもある。
【００２５】
Ａは、さらに、例えばトリフルオロメチルのようなハロゲン化アルキル基である。
【００２６】
Ｘは、モノ−Ｒ５−置換Ｒ３またはＲ４である。
【００２７】
Ｒ３は、１〜１０個の炭素原子を有する線状または分岐アルキレン基であり、アルキレン基は好ましくは、例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ｓｅｃ−ブチレン基、ペンチレン基、１−、２−または３−メチルブチレン基、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン基、１−エチル−プロピレン基、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン基、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン基、１−または２−エチルブチレン基、１−エチル−１−メチル−プロピレン基、１−エチル−２−メチルプロピレン基、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン基、線状または分岐ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基またはデシレン基である。
【００２８】
Ｒ３は、さらに、例えばｂｕｔ−２−エニレン基またはヘクス−３−エニレン基である。メチレン基、エチレン基、プロピレン基またはブチレン基が特に好ましい。
【００２９】
Ｒ４は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン基、好ましくは、例えばシクロペンチルメチレン基、シクロヘキシルメチレン基、シクロヘキシルエチレン基、シクロヘキシルプロピレン基またはシクロヘキシルブチレン基である。Ｒ４は、また、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基である。
【００３０】
Ｒ５は、好ましくは、例えばＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＯＯＡである。
【００３１】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、であるがＩでもある。
【００３２】
基Ｒ１およびＲ２は同一または異なってよく、好ましくは、フェニル環の３または４位に配される。これらは、例えば、各々の場合独立してＨ、ＯＨ、アルキル基、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、あるいは一緒になってアルキレン基、例えば、プロピレン基、ブチレン基またはペンチレン基、さらには、エチレンオキシ基、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基である。それらは、好ましくは、各々の場合、アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基でもある。
【００３３】
溶媒和という用語は水和物、または、例えば、アルコレートを意味する。
【００３４】
本発明全体において、２回以上現れる全ての基は同一または異なってよい、すなわち互いに独立している。
【００３５】
従って、本発明は、特に、前記基の少なくとも一つが前記好ましい意味の一つを有する式Ｉで示される化合物に関する。幾つかの好ましい群の化合物を以下の下位Ｉａ〜Ｉｆで示すことができ、これらは式Ｉに当てはまり、式Ｉに定義されるもののすべては詳しく示さないが、
Ｉａにおいて、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＮで置換されたＲ３を表し、
Ｉｂにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｉｃにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ｉｄにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ｉｅにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ２、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはＣＦ３を表し
Ｉｆにおいて、
Ｒ１およびＲ２は、各々互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ２、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３は、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはＣＦ３を表し、
また、これらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和も挙げられる。
【００３６】
式Ｉで示される化合物およびその調製のための出発材料は、さらに、文献（例えば、標準的作業においては、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているように、それ自体知られている方法により、既知でその反応に適した正確な条件下に調製される。ここで、それ自体知られている別の方法を用いることもできるが、ここでは詳細に述べない。
【００３７】
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＸは前記意味、特に、前記の好ましい意味を有する。
【００３８】
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基である場合、これは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらに、２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００３９】
式Ｉで示される化合物は、好ましくは、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００４０】
要すれば、出発材料を、その場で、反応混合物から単離することなく形成することもできるが、その代わりに、直ちに式Ｉで示される化合物にさらに転化される。
【００４１】
一方、反応を段階的に行うことができる。
【００４２】
式ＩＩおよびＩＩＩで示される出発化合物は一般的に知られている。知られていない場合、それ自体知られている方法により調製することができる。式ＩＩで示される化合物は、例えば、ＰＯＣｌ３との反応により、チオフェン誘導体およびＣＮ−置換アルキレンカルボン酸エステルから得られる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２３巻、４５３頁（１９８８年））、対応するヒドロキシピリミジンから得ることができ。ヒドロキシピリミジンは、ピリミジン誘導体の調製のために従来から行われている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｅ９ｂ／２）、対応するテトラヒドロベンゾチエンピリミジン化合物の脱水素、またはアルデヒドもしくはニトリルを用いた２−アミノベンゾチオフェン−３−カルボン酸誘導体の環化により調製される。
【００４３】
詳しくは、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物との反応は、不活性溶媒の存在または不存在下に、約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で行われる。
【００４４】
酸結合剤、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属ヒドロキシド、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウムまたはカルシウムの弱酸の炭酸塩または重炭酸塩あるいは別の塩の添加、または、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンのような有機塩基、または過剰のアミン化合物の添加が好ましい。
【００４５】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）のようなグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンのようなケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００４６】
さらに、式Ｉの化合物中の基Ｘを、例えば、エステルまたはシアノ基を加水分解してＣＯＯＨを得ることにより別の基Ｘに転化することができる。
【００４７】
エステル基は、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、水、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサン中、０〜１００℃の温度でケン化することができる。カルボン酸は、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボン酸塩化物に転化することができ、これらは、カルボキサミドに転化することができる。既知の方法によりそこから水を除去するとカルボニトリルが得られる。
【００４８】
式Ｉで示される酸は、塩基を用いて、例えば、エタノールのような不活性溶媒中において当量の酸および塩基を反応させ、続いて、蒸発を行うことにより、対応する酸付加塩に転化することができる。この反応に適当な塩基は、特に、生理学的に許容できる塩を与えるものである。すなわち、式Ｉで示される酸は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に、または、対応するアンモニウム塩に転化することができる。特に、例えばエタノールアミンのような、生理学的に許容できる塩を与える有機塩基も、この反応に適している。
【００４９】
一方、式Ｉで示される塩基は、酸を用いて、例えばエタノールのような不活性溶媒中で当量の塩基と酸を反応させ、続いて蒸発を行うことにより、対応する酸付加塩に転化することができる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容できる酸を与えるものである。すなわち、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、またはスルファミン酸、さらに、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族またはヘテロ環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、またはラウリル硫酸を用いることができる。式Ｉで示される化合物の単離および／または精製のために、生理学的に許容できる酸との塩、例えば、ピクリン酸塩を用いることができる。
【００５０】
本発明は、さらに、特に非化学的方法による薬剤の調製のための、式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の使用に関する。これらは、ここで、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体賦形剤または助剤と一緒に、かつ任意に１または２以上のさらなる活性成分と組み合わせて、適当な投与形状に転化することができる。
【００５１】
本発明は、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての、式Ｉで示される医薬およびその生理学的に許容できる塩に関する。
【００５２】
本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の少なくとも一つのを含んでなる薬剤に関する。
【００５３】
これらの薬剤は、人および獣医薬における薬として用いることができる。適当な賦形剤は、経腸（例えば、経口）、非経口または局所投与に適していると共に新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に適しているのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、腸投与に適しているのは座剤、非経口投与に適しているのは溶液、好ましくは、油性または水性の溶液、さらに、懸濁液、乳化液またはインプラントであり、局所投与に適しているのは軟膏、クリームまたは粉末である。新規化合物は凍結乾燥しても良く、得られる凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の調製のために用いることができる。前記製剤は、滅菌乾燥するおよび／または、潤滑剤、防腐剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝物質、着色剤および風味剤および／または複数のさらなる活性成分、例えば、１または２以上のビタミンのような助剤を含んでよい。
【００５４】
式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩は、ｃＧＭＰ（シクログアノシンモノホスフェート）水準の上昇が炎症の阻害または予防および筋肉弛緩につながる病気と闘うために用いることができる。本発明の化合物は、特に、心臓血管系の疾患の治療においておよびインポテンスの治療および／または療法のために用いられる。
【００５５】
本発明は、アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、心臓血管の通過低下症、末梢血管障害、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のための、および女性の性的障害の治療のための医薬を調製するための、式Ｉで示される化合物およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物の使用に関する。
【００５６】
通常、この物質は、好ましくは、投与単位当たり１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与される。日用量は、好ましくは、体重１ｋｇ当たり０．０２〜１０ｍｇである。しかしながら、各患者への特定投与量は、種々の因子、例えば、用いられる特定化合物の効果、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間および方法、排泄割合、医薬組み合わせ、および治療が適用される特定疾患の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００５７】
前記および下記において、全ての温度は℃で与えられる。以下の実施例において、「通常の作業」は、要すれば水を添加し、要すれば最終生成物の構成に依り２〜１０のｐＨを設定し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによりおよび／または結晶化により精製することを意味する。
【００５８】
質量分析（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１
シクロヘキサノン３５７ｍｌを、メタノール５００ｍｌ中に硫黄１１５ｇおよびシアノ酢酸メチル３００ｍｌを含む懸濁液中に、室温で滴加する。次に、ジエチルアミン３５０ｍｌをゆっくり添加し、その間、温度を最高５０℃に維持する。混合物をさらに１２時間攪拌し、４℃に冷却し、結晶を分離除去し、氷冷メタノールで洗った。乾燥により、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸メチル（「ＡＡ」）５８０ｇ（融点１３０℃）を得る。
【００５９】
クロロアセトニトリル４０ｍｌを、ジオキサン６００ｍｌ中に「ＡＡ」１０６ｇを含む溶液に添加し、ＨＣｌを４０〜５０℃で攪拌下に３時間通す。混合物をさらに２時間攪拌し、溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、２−クロロ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（「ＡＢ」）（融点２８５〜２８６℃）を得る。
【００６０】
水素化ナトリウム（５０％懸濁液）１．７ｇを、ＴＨＦ１００ｍｌ中に「ＡＢ」５．０ｇおよびグリコール酸ブチル２．８ｇを含む溶液に添加し、混合物を３時間環流する。溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサ−ヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ）酢酸ブチル（「ＡＣ」）５．０ｇを得る。
【００６１】
ＤＭＦ１ｇを、塩化チオニル５０ｍｌ中に「ＡＣ」５．０ｇを含む溶液に添加し、混合物を４５℃で２時間攪拌する。溶媒を除去後、混合物を通常の作業に付して、（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ）酢酸ブチル（「ＡＤ」）４．５ｇを得る。
【００６２】
実施例２
（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ）酢酸ブチル（「ＡＥ」）を、「ＡＡ」をクロロプロピオニトリルと同様に反応させ、さらに実施例１と同様に反応させることにより得た。
【００６３】
実施例３
１−メチルピロリドン３０ｍｌ中に「ＡＤ」４．５ｇおよび３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン４．５ｇを含む溶液を、１００℃で１時間加熱する。溶媒を除去し、混合物を通常の作業に付して、［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル１．８ｇを得る。
【００６４】
化合物［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチルを、同様に、「ＡＥ」から得る。
【００６５】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミン、
３，４−ジメトキシベンジルアミン、
４−メトキシベンジルアミン、
３，４−ジクロロベンジルアミン、
４−クロロベンジルアミン、
４−メチルベンジルアミン、
４−フルオロベンジルアミン、
ベンジルアミン、
３−クロロ−４−ニトロベンジルアミン、
２，４−ジクロロベンジルアミン、
２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン、
３−フルオロベンジルアミン、
２−メトキシベンジルアミン、
２−クロロベンジルアミン、または
３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン
を同様に「ＡＤ」または「ＡＥ」と反応させて、以下の化合物を得る。
【００６６】
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ酢酸ブチル、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル、
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ｝酢酸ブチル、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ）酢酸ブチル
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸ブチル、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ｝酢酸ブチル。
【００６７】
実施例４
「ＡＢ」を実施例１と同様にチオグリコール酸エチルと反応させて、化合物（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル（「ＡＦ」）（融点１７２℃）を得る。
【００６８】
「ＡＦ」４．０ｇ、塩化ホスホリル５０ｍｌおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン１ｍｌの混合物を９０℃で２時間攪拌する。塩化ホスホリルの除去後、混合物を通常の作業に付して、（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル（「ＡＧ」）２．５ｇを得る。
【００６９】
実施例３と同様にして「ＡＧ」から以下のベンジルアミン誘導体を得る。
【００７０】
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、融点９８〜９９度、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）酢酸エチル、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５ チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル｝酢酸エチル。
【００７１】
実施例５
過酸化水素（３０％）１．１ｇを、氷酢酸５０ｍｌ中に［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸エチル２．０ｇを含む溶液に添加し、混合物を室温で３時間攪拌する。混合物を、通常の作業に付して、［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル（融点１５８〜１６０℃）１．７ｇを得る。
【００７２】
実施例４で得られたスルファニル誘導体から、同様にして以下の化合物を得る。
【００７３】
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル）酢酸エチル、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸エチル。
【００７４】
実施例６
エチレングリコールモノエチルエーテル６０ｍｌおよび２Ｍ ＮａＯＨの２０ｍｌ中に［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸ブチル１．８ｇを含む溶液をスチーム浴中で３０分間攪拌する。
【００７５】
混合物を通常の作業に付して、［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸（融点１３６〜１３７℃）１．７ｇを得る。
【００７６】
得られる化合物を、イソプロパノール２０ｍｌおよびエタノールアミン０．３ｇ中に高温で溶解し、冷却し、エーテルを添加する。沈殿した結晶を分離除去し、［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸のエタノールアミン塩（融点１４８〜１４９℃）１．７ｇを得る。
【００７７】
実施例３で得られたエステルから、同様にして、以下のカルボン酸誘導体を得る。
【００７８】
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ）酢酸、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５ チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸、
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ｝酢酸、
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、エタノールアミン塩、１３９〜１４０℃、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ）酢酸、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］ −５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ｝酢酸。
【００７９】
実施例７
メタノール中のＮａＯＨを用いて、実施例４および５で得られたメチルエステル誘導体からエステル分解により、実施例６と同様にして以下のカルボン酸誘導体を得る。
【００８０】
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、エタノールアミン塩、融点１６１〜１６２℃、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル）酢酸、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸、
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル｝酢酸、
［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、エタノールアミン塩、無定形、
［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（４−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（４−メチルベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル）酢酸、
［４−（３−クロロ−４−ニトロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（３−フルオロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（２−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、
［４−（２−クロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸、及び
｛４−［３，５−ジ（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル｝酢酸。
【００８１】
以下の実施例は薬剤に関する。
【００８２】
実施例Ａ：注射バイアル
２回蒸留水３Ｌ中に式Ｉで示される活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを含む溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封止した。各注射バイアルは活性成分５ｍｇを含む。
【００８３】
実施例Ｂ：座剤
式Ｉで示される活性成分２０ｇを、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと溶融し、混合物を型に注入し、冷却させた。各座剤は活性成分２０ｍｇを含む。
【００８４】
実施例Ｃ：溶液
実施例１の活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏの９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏの２８．４８ｇおよび塩化ベンズアルコニウム０．１ｇを２回蒸留水９４０ｍｌ中に含む溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌまで補給し、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤として用いることができる。
【００８５】
実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを、無菌条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。
【００８６】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉで示される活性成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモ澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来法により、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含むように、圧縮して錠剤を得る。
【００８７】
実施例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を、実施例Ｅと同様に圧縮し、続いて、従来法により、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【００８８】
実施例Ｇ：カプセル
実施例Ｉの活性成分２ｋｇを、従来法により、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むように、硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【００８９】
実施例Ｈ：アンプル
２回蒸留水６０Ｌ中に式Ｉの活性成分１ｋｇを含む溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下に凍結乾燥し、滅菌条件下に封止する。各アンプルは、活性成分１０ｍｇを含む。
【００９０】
実施例Ｉ：吸引スプレー
式Ｉの活性成分１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０Ｌに溶解し、溶液を、ポンプ機能を有する市販のスプレー容器中に移す。溶液は、口または鼻の中に噴霧することができる。１回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの投与量に相当する。
Claims (16)
- 式Ｉ：
あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘは、モノ−Ｒ５−置換Ｒ３またはＲ４を表し、
Ｒ３は１〜１０個の炭素原子を有する線状または分岐アルキレン基を表し、そのうち１または２個のＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＮＨまたはＮＡにより置換されており、
Ｒ４は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキレン基を表し、
Ｒ５は、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＮを表し、
ｍは０、１または２であり、
ｎは１または２であり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。）
で示される化合物、およびその生理学的に許容できる塩および／または溶媒和物。 - Ｘが、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＯ（ＣＨ２）ｎＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２またはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＮで置換されたＲ３を表す
請求項１に記載の化合物、および生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。 - Ｒ１およびＲ２が、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｘが、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表す
請求項１に記載の化合物、および生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。 - Ｒ１およびＲ２が、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｘが、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３が、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表す
請求項１に記載の化合物、および生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。 - Ｒ１およびＲ２が、各々互いに独立してＨａｌ、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘが、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３が、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表す
請求項１に記載の化合物、および生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。 - Ｒ１およびＲ２が、各々互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ２、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘが、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３が、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはＣＦ３を表す
請求項１に記載の化合物、および生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。 - Ｒ１およびＲ２が、各々互いに独立してＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＮＯ２、ＯＨまたはＯＡを表し、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を表し、
Ｘが、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡで置換されたＲ３を表し、
Ｒ３が、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を表し、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはＣＦ３を表す
請求項１に記載の化合物、および生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。 - 以下に示す請求項１に記載の化合物：
（ａ）２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［４，５］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメトキシ］酢酸
（ｂ）２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［４，５］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルファニル］酢酸
（ｃ）２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［４，５］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルスルフィニル］酢酸
（ｄ）２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ［４，５］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルエトキシ］酢酸
および生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。 - 請求項１に記載の式Ｉで示される化合物およびその塩を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩ：
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
で示される化合物と反応させる、または
ｂ）式Ｉで示される化合物中の基Ｘを、例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するまたはＣＯＯＨ基をアミドまたはシアノ基に転化することにより、もう一つの基Ｘに転化する、
および／または、式Ｉで示される化合物をそれらの塩の一つに転化する方法。 - 医薬としての、請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物、生理学的に許容できるその塩および／または溶媒和物。
- ホスホジエステラーゼＶの抑制のための請求項１０に記載の医薬。
- 心臓血管系の病気と闘うための、およびインポテンスの治療および／または治療のための請求項１０または１１に記載の医薬。
- アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、心臓血管の通過低下症、末梢血管障害、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のための、および女性の性的障害の治療のための請求項１０、１１または１２に記載の医薬。
- 請求項１０〜１３のいずれかに記載の医薬の少なくとも１つと、任意に、賦形剤および／または助剤、および任意に、他の活性成分を含んでなる製剤。
- 心臓血管系の病気と闘うための、およびインポテンスの治療および／または治療のための医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容できるその塩または溶媒和物の使用。
- アンギナ、高血圧、高肺動脈圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化、心臓血管の通過低下症、末梢血管障害、発作、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のための、および女性の性的障害の治療のための医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および／または生理学的に許容できるその塩または溶媒和物の使用。
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