JP2005507865A

JP2005507865A - カヴァラクトン組成物および使用法

Info

Publication number: JP2005507865A
Application number: JP2003518450A
Authority: JP
Inventors: ジョエルマクラリー; ピーターエス．スタアツ
Original assignee: シンタファーマシューティカルズコーポレーション
Priority date: 2001-08-10
Filing date: 2002-08-08
Publication date: 2005-03-24
Also published as: CA2457622A1; US20030105159A1; WO2003013436A2; WO2003013436A3; AU2002355432A1; EP1414427A4; EP1414427A2

Abstract

本発明は、カヴァラクトンを含有する組成物に関連し、より具体的には、カヴァラクトンおよびカプサイシノイドに由来する化合物を有する組成物に関連する。本組成物は、痛みの調節において有用であり、したがって、痛みの感覚を媒介する、または除去するために使用することが可能であり、それにより、痛みの解消および軽減を提供する。

Description

【背景技術】
【０００１】
背景
オセアニア（即ち、ミクロネシア、メラネシア、およびポリネシアの太平洋諸島の地域社会）は、不安およびストレスを減少させるその能力のために、カヴァの根が原住民の医術師によって高く尊重されてきた地域である。近年、カヴァ植物は、科学的に調べられ、その活性成分のあるものが同定されつつある。カヴァの根の精神活性成分は、カヴァラクトンとして同定された。カワイン、ジヒドロカワイン（マリンジニン（marindinin）としても知られる）、メチスティシン、ジヒドロメチスティシン、ヤンゴニン、およびデスメトキシヤンゴニンを含む、総計16個のカヴァラクトンがこれまでに同定された。これらの化合物は、置換型α-ピロンと特定的に呼ばれ得る、中性の、窒素の少ない化合物である。ラクトン環は、C-4位においてメトキシ基によって置換され、化合物は、C-6位におけるスチリル残基（例えば、ヤンゴニン、デスメチル-オキシヤンゴニン、カワイン、およびメチスティシン）かまたはフェニルエチル残基（例えば、ジヒドロカワインおよびジヒドロメチスティシン）のいずれかによるそれらの置換によって異なる。
【０００２】
カヴァの根の抽出物中における個々のカヴァラクトンは、その起源に依存して様々である。例えば米国においては、使用されるカヴァの根の抽出物における総カヴァラクトンレベルの濃度範囲は、一般に、10〜30重量％の範囲内にある。カヴァの根の抽出物は、薬学的なグレードの抽出物から作られる錠剤、カプセル、および糖衣錠の形態にある、植物性サプリメントとして、世界中で広く利用可能である。カヴァの根の抽出物のラクトンは、弛緩薬としての有効性が臨床試験において示されており、抗不安薬効果、神経性の不安、緊張、および不穏状態の解消を提供する。カヴァラクトンは、筋弛緩にも影響を与える。
【０００３】
ナス科（solanaceae family）に由来する物質であるカプサイシンは、痛みの媒介において有効であることが知られている。カプサイシンは、侵害受容器を脱感作することが知られ、様々な臨床試験によってその鎮痛性効果が研究されてきた。それは、痛みの解消のために有効な作用物質であることが知られており、例えば筋骨格痛および神経障害性疼痛を含む、様々なタイプの痛みを解消するために利用されてきた。しかし、カプサイシンが、その解消が求められる神経障害性疼痛とは異なる、灼熱痛の感覚、熱の感覚、および痛覚過敏を引き起こすことも知られている。そのように、カプサイシンを用いた治療プロトコールにおける患者の服薬遵守は低い。したがって、痛みの解消に対するカプサイシンの有益な効果には影響を与えないままで、カプサイシンの刺激、不快感、および灼熱痛を調節することができるような方法を開発することが望ましい。
【発明の開示】
【０００４】
概要
本発明は、カヴァラクトン含有組成物に関連し、より特定的には、カヴァラクトンおよびカプサイシノイドに由来する化合物を有する組成物に関連する。組成物は、痛みの調節において有用であり、したがって、痛みの感覚を媒介、または除去するために使用することができ、それにより、痛みの解消および軽減を提供する。
【０００５】
ある態様においては、本発明は、(a):(b)の重量比が5,000：1〜1：2（例えば、800：１〜1：1；500：1〜5：1）であるような、以下を有する鎮痛性局所用組成物に関連する：（a）カヴァラクトン；（b）カプサイシノイドまたはその合成誘導体；および（c）薬学的に許容される担体。他の局面においては、組成物は、有効量のカヴァラクトン、活性カヴァラクトン、またはカプサイシノイドを含む。他の局面においては、組成物は、1つもしくは複数のカヴァラクトンもしくは活性カヴァラクトン、または1つもしくは複数のカプサイシノイドを含み得る。
【０００６】
その他の態様においては、本明細書における組成物は、重量％で約1〜50％（または約1〜10％、または約10〜20％、または約20〜30％、または約30〜40％、または約40〜50％）のカヴァラクトン（例えば、1つまたは複数のカヴァラクトン、1つまたは複数の活性カヴァラクトン）、および、重量％で約0.001〜4％（または約0.001〜0.01％、または約0.01〜0.1％、または約0.1〜0.5％、または約0.5〜1％、または約1〜2％、または約2〜3％、または約3〜4％）のカプサイシノイドまたはその合成誘導体（例えば、1つまたは複数のカプサイシノイドまたはその誘導体）を有し得る。
【０００７】
その他の態様においては、組成物は、局所用組成物が約5〜20重量％のカヴァラクトン、および約0.01〜2重量％のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含むような；カプサイシノイドが8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド、8-メチル-N-バニリル-ノナミド、またはその組み合わせであるような；カプサイシノイドがN-バニリル-9-オクタデセナミドであるような；カヴァラクトンが、カワイン、ジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、メチスティシン、ヤンゴニン、デスメトキシヤンゴニン、またはその組み合わせから選択される活性カヴァラクトンであるような；カヴァラクトンが合成活性カヴァラクトンを含むような；および、カプサイシノイドが合成カプサイシノイドを含むような、本明細書の任意の組成物である。
【０００８】
本発明は、本明細書の組成物のいずれかを含有するパッチをも含む。ある態様は、組成物がカヴァラクトンおよびカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含むような、組成物を含有する材料層を含むパッチであり；ならびに、カヴァラクトンが活性カヴァラクトンであり、カプサイシノイドが8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド、8-メチル-N-バニリル-ノナミド、またはその組み合わせであるようなパッチである。
【０００９】
本発明は、(a):(b)の重量比が約5,000：1〜約1：2であるような；カヴァラクトンが、カワイン、ジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、メチスティシン、ヤンゴニン、デスメトキシヤンゴニン、またはその組み合わせから選択される活性カヴァラクトンであるような；(a):(b)の重量比が約800：1〜約1：1であるような；(a):(b)の重量比が約500：1〜約5：1であるような；局所用組成物が約1〜50重量％のカヴァラクトン、および、約0.001〜4重量％のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含むような；局所用組成物が約5〜20重量％のカヴァラクトン、および、約0.01〜2重量％のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含むような；カプサイシノイドが8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド、8-メチル-N-バニリル-ノナミド、またはその組み合わせであるような；カプサイシノイドがN-バニリル-9-オクタデセナミドであるような、（a）カヴァラクトン；（b）カプサイシノイドまたはその合成誘導体；および（c）薬学的に許容される担体を有する組成物を含む、本明細書の組成物のうちいずれかの有効量を、そのような治療が必要である被験者に同時に投与する段階を含む、被験者（例えば、ヒト、動物、哺乳動物）において無痛を提供するための方法にも関連する。
【００１０】
本発明は、カヴァラクトンおよびカプサイシノイドを同時に局所投与する段階を含む、カプサイシノイドと関連する刺激を改善するための方法；ならびに、痛みを調節するためにカプサイシノイドを被験者に投与するような方法にも関連する。本明細書の方法は、約1〜50重量％のカヴァラクトン、および、約0.001〜4重量％のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含む局所用組成物を被験者に投与する段階を含む方法であることが可能である。
【００１１】
本発明は、カヴァラクトンおよびカプサイシノイドを同時に局所投与する段階を含む、カプサイシンと関連する一次痛覚過敏および二次痛覚過敏を改善するための方法；本明細書の任意の組成物を被験者に局所投与する段階を含む、難治性の顔面筋疼痛（またはその症状）を治療するための方法；本明細書の任意の組成物を被験者に局所投与する段階を含む、変形性関節症痛（またはその症状）を治療するための方法；本明細書の任意の組成物を被験者に局所投与する段階を含む、神経障害性疼痛（またはその症状）を治療するための方法にも関連する。
【００１２】
他の態様においては、本発明は、カヴァラクトンが活性カヴァラクトン（例えば、生理学的な活性を示したカヴァラクトン）であるような、本明細書の任意の組成物に関連する。他の態様においては、本発明は、カヴァラクトンが、ジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、カワイン、ヤンゴニン、メチスティシン、デスメトキシヤンゴニン、もしくはその組み合わせ；または、S-(+) ジヒドロカワイン、S-ジヒドロメチスティシン、S-(+) カワイン、ヤンゴニン、S-メチスティシン、デスメトキシヤンゴニン、もしくはその組み合わせである、活性カヴァラクトンであるような、本明細書の任意の組成物に関連する。
【００１３】
他の態様においては、本発明は、組成物が経口摂取不可能であるような、本明細書の組成物のいずれかに；組成物が冷却駆風薬（例えば、ペパーミント、メントール、スペアミント、カルボン）を含まないような本明細書の組成物のいずれかに；組成物が非経口投与のためのものであるような本明細書の組成物のいずれかに；組成物が局所投与のためのものであるような本明細書の組成物のいずれかに；組成物が矯味剤（例えば、チョコレート、バニラ、フルーツ着香料）を含まないような本明細書の組成物のいずれかに；組成物がピペリジド（piperidide）を含まないような本明細書の組成物のいずれかに；組成物がピペリジドを本質的に含まないような（例えば、1重量％未満、または0.5重量％未満、または0.25重量％未満を含む）本明細書の組成物のいずれかに；組成物がオートミールに由来する材料を含まないような本明細書の組成物のいずれかに；組成物が関節支持補足物（例えば、ボズウエリン、グルコサミン、コンドロイチン、またはメチルスルホニルメタン）を含まないような本明細書の組成物のいずれかに；または、組成物が胃緩衝剤（例えば、ステビア、グリチルリジン酸）を含まないような本明細書の組成物のいずれかに関連する。
【００１４】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、付随する図面および下記の説明において示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなる。
【００１５】
詳細な説明
ある局面においては、本発明は、重量％で1〜50％（例えば、約1〜10％、約10〜20％、約20〜30％、約30〜40％、約40〜50％）のカヴァラクトン（例えば、カワイン、ジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、メチスティシン、ヤンゴニン、デスメトキシヤンゴニン、またはその組み合わせであるような、活性カヴァラクトン）、約0.001〜4％（例えば、約0.001〜0.01％、約0.01〜0.1％、約0.1〜0.5％、約0.5〜1％、約1〜2％、約2〜3％、約3〜4％）のカプサイシノイド、および薬学的に許容される担体を含む薬用軟膏に関連する。カヴァラクトンは、カヴァカヴァの根に由来する任意のラクトン含有化合物である。本明細書における「活性カヴァラクトン」という用語は、カワイン、ジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、メチスティシン、ヤンゴニン、デスメトキシヤンゴニン、またはその組み合わせのみを指す。カヴァラクトンまたは活性カヴァラクトンの量は、化合物の、望ましい効果（例えば、カプサイシンの刺激または灼熱痛の感覚の媒介）をもたらすために有効な量であることが可能である。
【００１６】
カプサイシノイドは、Capsicum frutescens LinneおよびCapsicum annum Linneを含む、ナス科のトウガラシの抽出物に由来する化合物、およびその化学的誘導体である。ある態様においては、カプサイシノイドは、ナス科のトウガラシの抽出物に由来する化合物（例えば、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン）である。その他の態様においては、カプサイシノイドは、8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド、8-メチル-N-バニリル-ノナミド、またはその組み合わせである。カプサイシノイドは、トウガラシ属の植物（例えば、ホットペッパー、チリペッパー、カイエンヌ）の果実からの抽出物として得られることが可能である、または、合成の起源であることが可能である。上記にて説明される植物または植物の抽出物において認められる化合物の誘導体であるカプサイシノイドは、当技術分野において既知の合成化学試薬および方法を用いて、天然材料源または合成材料源から合成される。カプサイシノイドの量は、化合物の、望ましい効果（例えば、痛みの調節、軽減、または解消）をもたらすために有効な量であることが可能である。
【００１７】
薬学的に許容される担体は、鉱物湯、液体石油、ホワイト油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、水、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セチルアルコール、2-オクチルドデカノール、およびステアリルアルコールを含み得る。許容される担体は、水、溶媒、緩和剤、界面活性剤、保存剤、またはその組み合わせを含み得る。存在する場合、水は5〜80重量％の量であることが可能である。水以外では、許容される担体は、1〜70重量％の量の、一価C1-C3アルカノール（例えば、メチルアルコールまたはエチルアルコール）のような比較的揮発性の溶媒、ならびに、0.1〜30重量％の量のシリコンオイルおよび合成エステルの形態にあるもののような緩和剤をも含み得る。許容される担体である他の溶媒は、例えばジメチルスルホキシド、C1-C20アルコール、グリコール、およびエーテルのような、カヴァラクトンおよびカプサイシノイドの投与に適した任意のものを含む。許容される担体には、陰イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、または陽イオン界面活性剤を含むことも可能である。総界面活性剤濃度は、0.1〜40重量％であることが可能である。陰イオン界面活性剤の例は、石けん、アルキルエーテル硫酸塩およびスルホン酸塩、アルキル硫酸塩およびスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルおよびジアルキルスルホサクシネート、C8-C20アシルイセチオン酸塩、アシルグルタミン酸塩、C8-C20アルキルエーテルリン酸塩、およびその組み合わせを含む。非イオン性界面活性剤の例は、疎水成分1モル当たり2〜100モルのエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドを用いて縮合させた、C10-C20脂肪アルコールまたは酸性疎水成分；2〜20モルのアルキレンオキシドを用いて縮合させた、C2-C10アルキルフェノール；エチレングリコールのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセリド；ソルビタン、モノC8-C20脂肪酸およびジC8-C20脂肪酸；ブロックコポリマー（エチレンオキシド／プロピレンオキシド）；ポリオキシエチレンソルビタン、およびその組み合わせを含む。潜在的に有害な微生物の増殖を妨げるために、生物学的に許容される担体において保存剤を含むことも可能であり、0.01〜2重量％の量で使用できる。保存剤の例は、パラ-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、および様々な四級アンモニウム化合物を含む。各保存剤は、組成物中の他の成分とのその適合性に基づいて選択されるべきである。本発明の軟膏は、身体の任意の特定の表面部分（皮膚、口、または歯肉を含む）に適用することが可能である。EUCERINクリームは、本明細書の組成物の作製において使用するために適した製剤である。
【００１８】
本発明は、各々単独で、または、組み合わせで加えられる材料を組み合わせる段階を含む、本明細書の組成物のいずれかを作製する方法にも関連する。成分は、乾燥状態または液体状態において組み合わせる、または加えることが可能であり、その組成物の成分と適合性である適切な装置（例えば、ドラム、鉢、容器）において混合することができる。
【００１９】
その他の局面においては、本発明は、カヴァラクトン／カプサイシノイドを含有する材料層を含むパッチである（例えば、米国特許第5,186,938号を参照のこと）。より具体的には、材料層、例えば、パッドまたは圧力感受性の接着剤は、重量％で約1〜50％（または約1〜10％、または約10〜20％、または約20〜30％、または約30〜40％、または約40〜50％）のカヴァラクトンまたは活性カヴァラクトン、および、約0.001〜4％（または約0.001〜0.01％、または約0.01〜0.1％、または約0.1〜0.5％、または約0.5〜1％、または約1〜2％、または約2〜3％、または約3〜4％）のカプサイシノイドを受容するための基質としての役割を果たす。組成物は、材料層と関連させた（例えば、含浸させた、埋め込まれた、または表面上を被覆させた）、重量％で1〜50％（または約1〜10％、または約10〜20％、または約20〜30％、または約30〜40％、または約40〜50％）のカヴァラクトンまたは活性カヴァラクトン、および、約0.001〜4％（または約0.001〜0.01％、または約0.01〜0.1％、または約0.1〜0.5％、または約0.5〜1％、または約1〜2％、または約2〜3％、または約3〜4％）のカプサイシノイドを有し得る。パッチは選択的に、カヴァラクトンまたは活性カヴァラクトンおよびカプサイシノイドの通過に対して抵抗性であるような、材料層の片側にしっかりと付着された保護層を有する。他の態様においては、本発明は、カヴァラクトン（例えば活性カヴァラクトン）およびカプサイシノイドの量が本明細書において説明される量のいずれかであるような、本明細書の組成物のいずれかを含むパッチである。
【００２０】
活性カヴァラクトンを含有する組成物は、埋め込み可能な考案物を用いて投与することができる。埋め込み可能な考案物および関連技術は、当技術分野において公知であり、本明細書において説明される純粋なカヴァラクトン化合物または組成物の、連続した、または遅延放出型の送達が望ましい場合に、送達系として有用である。付加的に、埋め込み可能な考案物送達系は、純粋なカヴァラクトン化合物または組成物の送達を、特定の点（例えば、局在部位、器官）に標的指向させるために有用である。Negrinら, Biomaterials, 22(6):563,(2001)。本発明において、代替の送達法に関わる遅延放出型技術を使用することも可能である。例えば、本明細書において説明される純粋なカヴァラクトン化合物および組成物の送達のために、ポリマー技術、徐放性技術、および（例えば、ポリマー、リポソームの）カプセル化技術に基づく遅延放出型製剤を使用することも可能である。純粋なジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、カワイン、メチスティシン、ヤンゴニン、デスメトキシヤンゴニン、またはその組み合わせ、またはその組成物（例えば、カヴァラクトン／カプサイシノイドの組み合わせ）を有する局所用パッチも、本発明に含まれる。
【００２１】
活性カヴァラクトンを送達するためのパッチも同様に本発明内にある。パッチは、（例えば、ポリマー、布、ガーゼ、包帯の）材料層、および、本明細書において説明されるようなカヴァラクトン／カプサイシノイドの組み合わせを含む。材料層の片側は、カヴァラクトン／カプサイシノイド組成物の通過を阻止するためにそれに付着された保護層を有し得る。パッチは付加的に、被験者上の適所にパッチを保持するための接着剤を含み得る。接着剤は、被験者の皮膚と接触した場合に一時的に皮膚に付着するような、天然または合成の起源のいずれかの組成物を含む組成物である。それは耐水性であることが可能である。長時間被験者の皮膚と接触させてそれを保持するために、パッチ上に接着剤を置くことができる。接着剤は、偶然の接触を受けた考案物を適所に保持するが、積極的な行動（例えば、剥ぎ取り、引き剥がし、または他の意図的な除去）の際には、接着剤が考案物または接着剤自体にかけられた外部からの圧力に屈し、接着接触を終わらせるような粘着性または粘着強度で作製されることが可能である。接着剤は、圧力感受性であることが可能であり、即ち、接着剤または考案物上に圧力をかけること（例えば、押すこと、こすること）による、接着剤（および皮膚に接着される考案物）の皮膚に対する配置を可能にし得る。同様に、組成物をゲルまたはペーストとして、フィルム形成ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール）および接着促進ポリマー（例えば、B.F.Goodrich CompanyからのPemulen TR2.RTMのような疎水性アクリル酸塩またはメタクリル酸塩ポリマー）からできた保護層の上に置くことにより処方されることが可能な、剥離可能な被覆物も含まれる。または、カヴァラクトン／カプサイシノイドの組み合わせのいずれかの1つまたは複数を含むヒドロゲル組成物（例えば、米国特許第5,961,479号または同第5,306,504号を参照のこと）を使用することができる。
【００２２】
本発明のその他の局面は、容器、容器内に入った本明細書のカヴァラクトン／カプサイシノイド組成物を含有する組成物、および、容器と共にラベル（例えば、ステッカー、製品差込み）を含み、痛みを伴う障害を治療するために、または、カプサイシノイドの刺激効果を調節するために、本明細書のカヴァラクトン／カプサイシノイド組成物を投与するための使用説明書を有する、包装された製品に関連する。
【００２３】
本発明は、カワイン、ジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、メチスティシン、ヤンゴニン、デスメトキシヤンゴニン、またはその組み合わせであるような、純粋な活性カヴァラクトンを有する薬学的組成物をも含む。被験者は、ヒトまたは動物（例えば、イヌ、ネコ）であることが可能である。「純粋な」という用語は、90％またはそれより高いレベルを指す。純粋な活性カヴァラクトンは、天然の手段（例えば、根の抽出および精製）または合成の手段（例えば、天然材料または合成材料からの合成）、またはその組み合わせに由来することが可能である。
【００２４】
カヴァの根の粗製抽出物（様々な抽出法(例えば、単純な溶媒浸漬、超臨界流体抽出)を用いて得られる）は、本発明の組成物を調製するためのカヴァラクトンまたは活性カヴァラクトンの供給源として使用することができる。望ましい場合、カヴァラクトンまたは活性カヴァラクトンは、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製することが可能である。それらはまた、容易に入手可能な開始材料から、従来的な化学的方法によって合成することもできる。例えば、Kostermans, Reclk.Trav.Chim.Pays-Bas., 70, 79 (1951)；Klohsら, J.Org.Chem., 24, 1829 (1959)；Spinoら, Tetrahedron Lett., 37, 6503 (1996)、および、各々において引用される参照を参照のこと。ある組成物において存在するカヴァラクトンまたは活性カヴァラクトンは、（天然供給源または合成供給源のいずれかからの）それらのカヴァラクトンを加えることによって濃縮させることができる。カヴァラクトンまたは活性カヴァラクトンは、1つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個別のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。それらは、シス二重結合核異性体形態もしくはトランス二重結合核異性体形態、またはE二重結合核異性体形態もしくはZ二重結合核異性体形態においても生じ得る。
【００２５】
本明細書の組成物は、カプサイシノイドおよびそれらの使用に関連する、灼熱痛または刺激（例えば、一次痛覚過敏効果および二次痛覚過敏効果）を改善するために有用である。そのようにして、本組成物は、カプサイシノイドが関与する治療計画の、より広範に渡る使用、および、患者の服薬遵守の改善を可能にする。本明細書の組成物は、（例えば、神経障害性の、炎症性の、顔面筋疼痛の、変形性関節症の）痛み、痛みの感覚、またはその症状の治療（例えば、解消、軽減、調節）において有用である。ある例においては、本明細書の実施例において例証されるように、本明細書の組成物を使用した治療プロトコールは、複数の外科的治療および複数の投薬計画が以前に不十分な結果（例えば、痛みまたは痛みの症状の不十分な解消）を与えていたような場合、または失敗していた場合に、解消を提供した。
【００２６】
本明細書にて説明されるカヴァラクトン-カプサイシノイドの組み合わせ組成物の、痛覚過敏に対する遮蔽効果に加え、本組成物は、カプサイシンの有効効果（例えば、痛みの解消、痛みの軽減、鎮痛性効果）が保持される、またはカヴァラクトンを含まないカプサイシン組成物と比較して相対的に影響を受けない一方で、カプサイシンに起因する望ましくない痛みまたは刺激の効果が調節されるという点で、付加的な恩典を有する。鎮痛性効果の保持は、例えばTjolsenら, Pain, 51, 13(1992)によって本質的に報告されているようなホルマリンテストを含む、様々な標準無痛プロトコールを用いて測定されることが可能である。使用される用量に依存して、カヴァラクトンは、カプサイシノイド単独を用いて得られることが可能なもの以上に無痛の程度を増強し得るか、または、いずれかの成分単独からは鎮痛性効果が全く得られないような用量において、無痛を誘導し得る。
【００２７】
本明細書において引用される全ての参照は、出版物、電子媒体、コンピューター読み取り可能な保存媒体、または他の形態であっても、その全体が参照として明確に組み入れられ、概要、論説、雑誌、刊行物、テキスト、論文、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願、および特許刊行物が含まれるがこれに限定されない。
【００２８】
態様は、特許請求の範囲において説明される本発明の範囲を限定しない、以下の典型的な実施例においてさらに説明される。
【００２９】
実施例
実施例 1
455gのEUCERINクリームを10 mlのEtOH溶液および5gの天然カプサイシン（トランス-8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド）（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WIから購入）と混合することによって、1％のカプサイシンクリームを調製した。
【００３０】
実施例 2
20％のカヴァに1％のカプサイシンを加えたクリームを、以下のように調製した：120 gのカヴァ抽出物ペースト（84％カヴァラクトン、Cosmopolitan Trading, Seattle, WAから購入）を、70℃において20 mlのEtOHを用いて均質の溶液に転換した。溶液に5 gのカプサイシンを加えた。溶液を、395 gのEUCERINクリームと混合し、室温にて一晩放置し、余分なEtOHを除去した。
【００３１】
実施例 3
1例の中国人男性（40歳）に、直径5 cm内の円運動によって、5 gの1％カプサイシンクリームを右の脛に、20％のカヴァに1％のカプサイシンを加えたクリームを左の脛に各々投与し、投与された部分を包帯で覆い、その後、痛覚過敏の程度をモニタリングした。5〜10分後、被験者は、1％のカプサイシンが投与された右の脛においては有意な痛みを体験した。対照的に、被験者は、20％のカヴァおよび1％のカプサイシンが投与された左の脛においては痛みを感じなかった。この効果は投与されたクリームが除去されるまで続いた。
【００３２】
実施例 4
2例の白人男性（45歳および40歳）および1例の日本人男性（48歳）からなる3例の他の被験者を用いて、実施例3と同じ実験を行った。全ての被験者において、カプサイシンによって引き起こされる痛覚過敏の有意な遮蔽効果が認められた。
【００３３】
実施例 5
第一肢においては、カプサイシンを1％の濃度において局所的に投与した。第二肢では、1％のカプサイシンに30％のカヴァを加えたクリームを局所的に投与した。双方のサンプル投与は被験者に対する盲検とした。10例の被験者に双方の混合物を投与した。全ての被験者において、1％のカプサイシンに関連する灼熱痛は弱まった（平均60〜80％に軽減した）。4例の被験者はカプサイシンによる灼熱痛を体験しなかった。その晩、数例の被験者において二次痛覚過敏を測定し、カヴァにカプサイシンを加えた組成物を投与された被験者においては著しく軽減したことが認められた。
【００３４】
実施例 6
4例の被験者において、二肢を1％のカプサイシンに局所的に曝露した。およそ1時間後、灼熱痛が非常に激しくなったときに、プラセボまたは30％のカヴァのいずれかを有効な部分に盲検的な様式で投与した。全ての被験者で、カプサイシンを投与された側において、カプサイシンに関連する灼熱痛における著しい軽減が報告されたが、プラセボを投与された側では報告されなかった。これは、カヴァ（例えば、カヴァラクトン）が、カプサイシンと関連する灼熱痛（二次痛覚過敏および一次痛覚過敏）を中和できたことを示す。
【００３５】
実施例 7
難治性の神経障害性疼痛、および顔面筋疼痛を有する患者に、1％のカプサイシンに30％のカヴァを加えたクリームを局所的に投与した。本患者では、投与された部分における痛みの著しい軽減が報告された。この効果は24時間続いた。これは、以前は、複数の外科的治療、複数の投薬法では行うことができなかった。本患者では、カプサイシンに関連する灼熱痛を伴わない快感熱も報告された。
【００３６】
本発明の多数の態様が説明された。それにも関わらず、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、様々な改変を行うことが可能であることは理解される。したがって、他の態様は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims

(a):(b)の重量比が5,000：1〜1：2である、以下を含む鎮痛性局所用組成物：（a）1つまたは複数のカヴァラクトン；（b）1つまたは複数のカプサイシノイドまたはその合成誘導体；および（c）薬学的に許容される担体。
(a):(b)の重量比が800：1〜1：1である、請求項1記載の組成物。
(a):(b)の重量比が500：1〜5：1である、請求項1記載の組成物。
局所用組成物が、重量％で約1〜50％（または約1〜10％、または約10〜20％、または約20〜30％、または約30〜40％、または約40〜50％）のカヴァラクトン、および、重量％で約0.001〜4％（または約0.001〜0.01％、または約0.01〜0.1％、または約0.1〜0.5％、または約0.5〜1％、または約1〜2％、または約2〜3％、または約3〜4％）のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含む、請求項1記載の組成物。
局所用組成物が、約5〜20重量％のカヴァラクトン、および、約0.01〜2重量％のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含む、請求項1記載の組成物。
カプサイシノイドが、8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド、8-メチル-N-バニリル-ノナミド、またはその組み合わせである、請求項1記載の組成物。
カプサイシノイドが、N-バニリル-9-オクタデセナミドである、請求項1記載の組成物。
カヴァラクトンが、カワイン、ジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、メチスティシン、ヤンゴニン、デスメトキシヤンゴニン、またはその組み合わせから選択される活性カヴァラクトンである、請求項1記載の組成物。
カヴァラクトンが合成活性カヴァラクトンを含む、請求項1記載の組成物。
カプサイシノイドが合成カプサイシノイドを含む、請求項1記載の組成物。
組成物がカヴァラクトンおよびカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含む、組成物を含有する材料層を含むパッチ。
カヴァラクトンが活性カヴァラクトンであり、カプサイシノイドが8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド、8-メチル-N-バニリル-ノナミド、またはその組み合わせである、請求項11記載のパッチ。
そのような治療を必要とする被験者に、(a):(b)の重量比が約5,000：1〜約1：2である、有効量の：（a）カヴァラクトン；（b）カプサイシノイドまたはその合成誘導体；および（c）薬学的に許容される担体を同時に投与する段階を含む、被験者において無痛を提供するための方法。
カヴァラクトンが、カワイン、ジヒドロカワイン、ジヒドロメチスティシン、メチスティシン、ヤンゴニン、デスメトキシヤンゴニン、またはその組み合わせから選択される活性カヴァラクトンである、請求項13の方法。
(a):(b)の重量比が約800：1〜約1：1である、請求項13記載の方法。
(a):(b)の重量比が約500：1〜約5：1である、請求項13記載の方法。
局所用組成物が、約1〜50重量％のカヴァラクトン、および、約0.001〜4重量％のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含む、請求項13記載の方法。
局所用組成物が、約5〜20重量％のカヴァラクトン、および、約0.01〜2重量％のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含む、請求項13記載の方法。
カプサイシノイドが8-メチル-N-バニリル-6-ノネナミド、8-メチル-N-バニリル-ノナミド、またはその組み合わせである、請求項13記載の方法。
カプサイシノイドがN-バニリル-9-オクタデセナミドである、請求項13記載の方法。
カヴァラクトンおよびカプサイシノイドを同時に局所投与する段階を含む、カプサイシノイドに関連する刺激を改善するための方法。
痛みを調節するためにカプサイシノイドが被験者に投与される、請求項21の方法。
約1〜50重量％のカヴァラクトン、および、約0.001〜4重量％のカプサイシノイドまたはその合成誘導体を含有する局所用組成物を被験者に投与する段階を含む、請求項21記載の方法。
カヴァラクトンおよびカプサイシノイドを同時に局所投与する段階を含む、カプサイシンと関連する一次痛覚過敏および二次痛覚過敏を改善するための方法。
請求項1記載の組成物を被験者に局所投与する段階を含む、難治性の顔面筋疼痛を治療するための方法。
請求項1記載の組成物を被験者に局所投与する段階を含む、変形性関節症痛を治療するための方法。
請求項1記載の組成物を被験者に局所投与する段階を含む、神経障害性疼痛を治療するための方法。