JP2005509644A - 抗レトロウイルスのピリジン及びキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
レトロウイルスＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の複製を阻害するある種のピリジン及びキノリン誘導体を提供する。ある種のレトロウイルス感染を治療又は阻害する方法において有用な薬剤組成物について記載する。
Description
本発明は、抗レトロウイルス薬として有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、レトロウイルスＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の複製を阻害するピリジン及びキノリン誘導体に関する。
現在、ＨＩＶ感染者の治療のために約７種類のヌクレオシド逆転写（ＲＴ）阻害薬（ＮＲＴＩ）、約３種類の非ヌクレオシドＲＴ阻害薬（ＮＮＲＴＩ）及び約６種類のプロテアーゼ阻害薬（ＰＩ）が正式に承認されている。逆転写酵素及びプロテアーゼは、ウイルスにコードされた酵素である。個々の薬物の臨床効果は、薬物の性質及び分子標的によって異なる。
米国特許第５，２６８，３８９号は、ＨＩＶの複製を阻害すると言われているある種のチオカルボキシレートエステル化合物について記載している。ＨＩＶ−１に対するこれらの化合物の選択性は、ＨＩＶ−１ ＲＴとの高度に特異的な相互作用によるとされている。
米国特許第５，６９６，１５１号は、ＨＩＶ−１及びその逆転写酵素変異体の複製を阻害するある種のカルボチオアミドを対象とする。
細胞培養及びＡＩＤＳ患者におけるいくつかのＨＩＶ−１特異的ＲＴ阻害薬に耐性のあるＨＩＶ−１株の急速な出現は、クリニックにおけるこれらの阻害薬のさらなる進歩への関心を引き起こした。例えば、Ｂａｌｚａｒｉｎｉ他、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ６７（９）：５３５３−５３５９（１９９３）（「Ｂａｌｚａｒｉｎｉ Ｉ」）及びＢａｌｚａｒｉｎｉ他、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９２：２４６−２５３（１９９３）（「Ｂａｌｚａｒｉｎｉ ＩＩ」）を参照されたい。
知られている薬物に長期の有効性がないことは、用量制限及び／又は長期副作用の発生、又はより重要なことには薬物耐性ウイルス株の出現につながることがある。ＲＴ阻害薬とプロテアーゼ阻害薬は共に、特定の薬物に対する感受性の低下を示すウイルス株を選択する傾向がある。さらに、同一標的に対して作用する薬物の間にはかなりの交差耐性が存在する。
様々なＨＩＶ−１ ＲＴ阻害薬を組み合わせてウイルス耐性を解決しようとする試みが行われてきた。例えば、上記のＢａｌｚａｒｉｎｉ Ｉを参照されたい。しかしながら、既存の薬物が作用する標的とは異なる（ウイルスあるいは細胞の）標的において作用するＨＩＶの治療のための新たな化合物の必要性は依然として存在する。
本発明の目的は、単独でＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＣＭＶの出現を阻害又は抑制することができる化合物を提供することである。
本発明は、新規化合物２−［［１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１］、１，４−キシリル−ビス−２−スルホニルピリジン−Ｎ−オキシド［化合物２３］、１，４［１，２，４，５−テトラメチルベンジル］−ビス−（２’−スルホニルピリジン−Ｎ−オキシド）［化合物２５］、２−（４’−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物４０］、２［１−（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物５１］、エチル−Ｎ−［４−（ピリジル−Ｎ−オキシド−２−スルホニルメチル）フェニルカルボニル］カルバメート［化合物６０］、２−［（３−メトキシ−４−ベンジルオキシ）フェニルメチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６１］、２−［［（２−ニトロ−５−メチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６２］、２−［［［２，５−ビス（１−メチルエチル）−４−ブロモフェニル］メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６３］、２−［［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６４］、２−［［（３，５−ジニトロフェニル］メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６５］、２−［［（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６６］、２−［［（３−ニトロ−４−メチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６７］、２−［［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６９］、２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド［化合物７３］、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシド［化合物７６］、２−（２，５−ジメチルフェニルメチルスルホニル）−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシド［化合物７７］、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−４，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド［化合物８１］、２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］ピリジン［化合物１０６］、８−エチル−４−メチル−２−［（１−フェニルエチル）スルホニル］キノリン［化合物１０７］、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシエチル］スルホニル］ピリジン［化合物１２３］、３−クロロ−２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１２４］、３−クロロ−２−［［クロロ−（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１２５］、３−クロロ−２−［（フェニルメチル）チオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３２］、３−クロロ−２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３３］、４−（１，１−ジメチルエチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３４］、３−クロロ−２−［（フェニルメチル）スルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３６］、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３７］、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルフィニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３８］、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３９］、２［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］−１−メチルピリジニウムクロリド［化合物１４２］、２−ベンジルチオ−３−ニトロピリジン［化合物１４６］、２−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ）ピリジン［化合物１４８］、６−クロロ−（２−ベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１４９］、２−（２，５−ジメチルベンジルスルホニル）ピリジン［化合物１５０］、５−クロロ−２（ベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１５１］、２−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１５６］、２−（２，５−ジメチルフェニルメチルチオ）ピリジン塩酸塩［化合物１５７］、２−（１−シアノ−２−フェニルエテンチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１５８］、２−［１−シアノ−２−（ｐ−メトキシフェニル）エテンチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１５９］、２−［１−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１６０］、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］ピリジン［化合物１６１］、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］チオ］−４−メチルキノリン［化合物１６２］及び２−（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルフィニル）ピリジン［化合物１６３］、並びに薬剤として許容可能なそれらの塩に関する。
本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏにおいてＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＣＭＶの複製を阻害するのに有用である。また、化合物は、これらのウイルスによって引き起こされる疾患の治療的又は予防的処置に有用である。
さらに、本発明は、１種又は複数の上記化合物及び薬剤として許容可能な担体を含有する薬剤組成物に関する。
本発明は、以下の新規化合物２−［［１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１］、１，４−キシリル−ビス−２−スルホニルピリジン−Ｎ−オキシド［化合物２３］、１，４［１，２，４，５−テトラメチルベンジル］−ビス−（２’−スルホニルピリジン−Ｎ−オキシド）［化合物２５］、２−（４’−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物４０］、２［１−（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物５１］、エチル−Ｎ−［４−（ピリジル−Ｎ−オキシド−２−スルホニルメチル）フェニルカルボニル］カルバメート［化合物６０］、２−［（３−メトキシ−４−ベンジルオキシ）フェニルメチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６１］、２−［［（２−ニトロ−５−メチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６２］、２−［［［２，５−ビス（１−メチルエチル）−４−ブロモフェニル］メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６３］、２−［［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６４］、２−［［（３，５−ジニトロフェニル］メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６５］、２−［［（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６６］、２−［［（３−ニトロ−４−メチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６７］、２−［［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物６９］、２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド［化合物７３］、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシド［化合物７６］、２−（２，５−ジメチルフェニルメチルスルホニル）−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシド［化合物７７］、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−４，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド［化合物８１］、２［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］ピリジン［化合物１０６］、８−エチル−４−メチル−２−［（１−フェニルエチル）スルホニル］キノリン［化合物１０７］、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシエチル］スルホニル］ピリジン［化合物１２３］、３−クロロ−２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１２４］、３−クロロ−２−［［クロロ−（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１２５］、３−クロロ−２−［（フェニルメチル）チオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３２］、３−クロロ−２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３３］、４−（１，１−ジメチルエチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３４］、３−クロロ−２−［（フェニルメチル）スルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３６］、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３７］、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルフィニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３８］、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１３９］、２［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］−１−メチルピリジニウムクロリド［化合物１４２］、２−ベンジルチオ−３−ニトロピリジン［化合物１４６］、２−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ）ピリジン［化合物１４８］、６−クロロ−（２−ベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１４９］、２−（２，５−ジメチルベンジルスルホニル）ピリジン［化合物１５０］、５−クロロ−２（ベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１５１］、２−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１５６］、２−（２，５−ジメチルフェニルメチルチオ）ピリジン塩酸塩［化合物１５７］、２−（１−シアノ−２−フェニルエテンチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１５８］、２−［１−シアノ−２−（ｐ−メトキシフェニル）エテンチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１５９］、２−［１−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド［化合物１６０］、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］ピリジン［化合物１６１］、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］チオ］−４−メチルキノリン［化合物１６２］及び２−（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルフィニル）ピリジン［化合物１６３］、並びに薬剤として許容可能なそれらの塩に関する。
本明細書中のある種の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有することがあることから、そのような化合物のジアステレオマー及び回転異性体を含むすべての異性体は、本発明の一部として企図されていることは当業者には明らかであろう。本発明には、両者の純粋な形態及び混合物として（＋）及び（−）異性体が含まれ、ラセミ混合物が含まれる。異性体は、従来の技法を用い、光学的に純粋な、又は光学的に濃縮された出発物質を反応させることにより、あるいは本明細書中の化合物の異性体を分離することにより調製することができる。当業者は、本明細書中の一部の化合物について、ある異性体が他の異性体よりも優れた薬理活性を示すことがあることを理解しているであろう。
また、本明細書中のある種の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在できることは当業者には明らかであろう。一般に、水、エタノールなどの薬剤として許容可能な溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的にとって非溶媒和形態と等価である。
また、塩基性基を有する本明細書中のある種の化合物は、有機及び無機酸と共に薬剤として許容可能な塩を形成できることは当業者には明らかであろう。塩形成に適している酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸並びに当業者によく知られている他の鉱酸及びカルボン酸である。塩は、遊離塩基体を十分量の望ましい酸と接触させ、塩を生成することによって調製する。遊離塩基体は、塩を重炭酸ナトリウム希釈水溶液などの適当な塩基希釈水溶液で処理することによって再生することができる。遊離塩基体は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質においてそれぞれの塩体とは若干異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的にとってそれぞれの遊離塩基体と等価である。
また、本明細書中のある種の化合物は、酸性であること（例えば、カルボキシル基を含む化合物）は当業者には明らかであろう。本発明による酸性化合物は、無機及び有機塩基と共に薬剤として許容可能な塩を形成することができる。そのような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩及び銀塩である。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬剤として許容可能なアミンにより形成される塩も含まれる。
本明細書に開示されるような化合物は、当業者に知られている様々な方法によって調製することができる。例えば、各々の内容を参照により本明細書に組み込む米国特許第３，９６０，５４２号、第４，０１９，８９３号、第４，０５０，９２１号、及び、第４，２９４，９７０号は、２−チオ、２−スルフィニル、及び／又は２−スルホニル−ピリジンＮ−オキシド誘導体を調製する方法について記載している。例えば、もとの２−チオピリジンＮ−オキシドは、例えば、（１）アルカリ土類水酸化物などの酸受容体の存在下における２−クロロピリジンＮ−オキシドと適切なメルカプタンとの反応、（２）ベンジル型が好ましいが、それに限定されない適当なハロゲン化物と２−メルカプトピリジンＮ−オキシドのナトリウム塩との反応という２つの手順によって調製することができる。２つの手順の収率は同等である。
上記で製造されたアリール（又はヘテロアリール）アルキルチオピリジンは、当業者によく知られている方法により酸化することができる。この酸化は、単一調製ステップにおけるイオウと窒素双方のより高い酸化状態への変換を含む。この場合、生成物はスルホンであり、酸化の順序は、スルフィド→スルホキシド→スルホン→スルホンＮ−オキシドと進む。最も一般的に用いられる酸化剤は、氷酢酸に溶かした３０〜５０％過酸化水素であるが、これに限定されるものではない。３当量以上の過酸化物が必要である。アリール（又はヘテロアリール）アルキルチオピリジン−Ｎ−オキシドの類縁スルフィニル又はスルホニル化合物への変換は、過酸化水素、過酢酸、及び芳香族ペルオキシ酸から選択されるが、必ずしもそれらに限定されない酸化剤１又は２当量を用いることによって行うことができる。過酸化物と基質の比は、望ましい生成物によって異なる。
用いる溶媒は、文献中に記載された酸化剤によって異なる（Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ及びＬａｇｏｗｓｋｉ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｎ−Ｏｘｉｄｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９７１）。過酸化水素を用いる場合には氷酢酸及び水が好ましく、芳香族ペルオキシ酸と共に使用するのはクロロホルムなどの非極性溶媒が好ましい。溶媒として水を使用する場合、タングステン、バナジウム、ジルコニウム又はモリブデン塩の性質の触媒（米国特許第３，００５，８５２号、第３，００６，９６２号、及び第３，００６，９６３号、並びに英国特許第１，３３５，６２６号；各々の内容を参照により本明細書に組み込む）が一般に用いられる。温度及び時間は、用いるスルフィドの関数であり、その範囲は、水及び酢酸の場合には約５０℃から還流までから、クロロホルムについての約０℃から約６０℃までと異なる。
また、２−（アルファ−アリール−アルファ−クロロメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシドの合成は知られており、その内容を参照により本明細書に組み込む米国特許第４，３６０，６７７号に記載されている。これらの化合物の調製において一般的に用いられる出発物質のタイプは、当業者に知られている。これらのもとの２−アリールメチルスルホニルピリジン−Ｎ−オキシドは、米国特許第３，９６０，５４２号に記載の方法によって調製することができる。続く（アルファクロロメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシドへの変換は、知られている手順の変更形態を用いて行うことができる。（Ｃ．Ｙ．Ｍｅｙｅｒｓ、他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、９１、７５１０（１９６９）；Ｃ．Ｙ．Ｍｅｙｅｒｓ、他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１１０５（１９７４）；各々の内容を参照により本明細書に組み込む）。
溶媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、乾燥せずに用いる。水酸化ナトリウム（９７〜９８％）は、使用前に新たにすりつぶして粉末とし、湿気に長く曝さないように注意する。温度は、一般に約−５℃から約＋５℃に維持し、反応時間は約２５分から約３５分とする。
置換ピリジンＮ−オキシド化合物の合成は、各々の内容を参照により本明細書に組み込む米国特許第４，３９４，１５５号及び外国の特許公告ＥＰ３６３８８に記載されている。置換ピリジンＮ−オキシド化合物は、一般的に、まず適切なチオ化合物を調製することによって調製する。適当な溶媒（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族アルコール、好ましくはメタノール）に溶かした置換又は非置換ベンジルメルカプタンに、窒素雰囲気中室温において撹拌しながら、基本的に等モル量のアルカリ金属アルコキシドを加える。得られる溶液を、基本的に等モル量のアルカリ金属アルコキシドにより処理された置換ピリジンＮ−オキシド塩酸塩の溶液にゆっくりと加える。メルカプチドアニオンとピリジン−Ｎ−オキシドのモル比を約１に維持し、完全に反応するまで撹拌、窒素雰囲気及び室温における反応も維持する。すべての反応物が混合された後、反応混合物を約１から約６時間還流する。反応混合物を大過剰の氷水に注加して沈殿するチオ生成物を濾過し、水で数回洗浄し、風乾して含水エタノールなどのアルコールから再結晶する。
チオ化合物は、知られている手段、例えば、過剰のクロロホルムに溶かしたチオ化合物をｍ−クロロ過安息香酸のクロロホルム溶液中に約−１０℃から約１０℃において撹拌することによって望ましいスルフィニル又はスルホニル化合物に酸化することができる。反応容器に栓をし、約０℃において約２４時間保つ。濾過によって副生成物のｍ−クロロ安息香酸を除去し、残ったクロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で十分に洗浄する。クロロホルム溶液を乾燥し（無水硫酸マグネシウムにより）、溶媒を蒸発させる。最終生成物は、適当な溶媒（例えば、低級アルコール）から再結晶することができる。
本発明の化合物は、当業者に知られている従来のいかなる剤形でも投与することができる。本明細書中の化合物を含有する薬剤組成物は、従来の薬剤として許容可能な賦形剤及び添加剤並びに従来の技法を用いて調製することができる。このような薬剤として許容可能な賦形剤及び添加剤には、無毒性で適合する増量剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。非経口、経皮、皮下、筋肉内、舌下、吸入、直腸及び局所が含まれるが、これらに限定されないすべての投与経路が企図されている。
したがって、適切な投与単位剤形には、錠剤、カプセル剤、散剤、カシェ剤、顆粒剤及び液剤又は懸濁剤などの経口剤形、舌下及び口腔内投与剤形、エアロゾル、口腔内投与剤形、エアゾール剤、植込錠、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、眼内又は直腸投与剤形が含まれる。
固形組成物を錠剤の形態で調製する場合、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤を、微粉化した、又は微粉化していない本明細書中の化合物に加え、シリカ、ゼラチンデンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの薬剤媒体と混ぜることができる。錠剤は、ショ糖、様々なポリマー、又は適切な物質でコーティングすることができる。錠剤は、持効性又は遅効性活性を有するように、及び連続的に又は所定の間隔で所定量の有効成分を放出するように、イオン性樹脂などを用いて処理することができる。
ゼラチンカプセルの形態をした製剤は、例えば、グリコール又はグリセロールエステルなどの希釈剤と有効成分を混ぜ、得られる混合物を軟質又は硬質ゼラチンカプセルに封入することによって得ることができる。
シロップ剤又はエリキシル剤の形態をした製剤は、有効成分と一緒に、例えば、甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、矯味剤及び適切な色を含有することができる。
水分散可能な散剤又は顆粒剤は、分散剤、湿潤剤又はポリビニルピロリドンなどの懸濁剤、並びに甘味料及び／又は他の矯味剤と混ぜた有効成分を含有することができる。
直腸投与は、例えば、直腸温度において融解する結合剤、例えばココアバター又はポリエチレングリコールにより調製される坐剤を用いて提供することができる。
非経口、鼻腔内又は眼内投与は、薬理作用に適合する分散剤及び／又は可溶化剤、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含有する水性懸濁剤、等張食塩水液剤又は滅菌及び注射用液剤を用いて提供することができる。
したがって、静脈内注射用の水溶液を調製するために、コソルベント、例えば、エタノールなどのアルコール又はポリエチレングリコール若しくはプロピレングリコールなどのグリコール、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）８０などの親水性界面活性剤を用いることが可能である。筋肉内注射用油性溶液は、例えば、有効成分をトリグリセリド又はグリセロールエステルにより可溶化することによって調製することができる。
局所投与は、例えば、クリーム剤、軟膏又はゲル剤を用いて提供することができる。
経皮投与は、有効成分及び適切な溶媒を含有し、多くの薄層からなる形態、又は貯蔵体を有するパッチを用いて提供することができる。
吸入による投与は、例えば、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又はその他の生物学的に適合する噴射剤ガスと一緒にソルビタントリオレアート又はオレイン酸を含有するエアゾールを用いて提供することができる。また、有効成分単独、又は賦形剤と併せて、粉末形態で含有するシステムを用いることも可能である。
有効成分は、マイクロカプセル又はミクロスフェア、例えば、リポソームとして、場合により１種又は複数の担体又は添加剤と共に製剤化することができる。
植込錠は、慢性治療の場合に用いることができる持効性放出剤形の１つである。植込錠は、油性懸濁液の形態又は等張性媒体中のミクロスフェアの懸濁液の形態で調製することができる。
上記の疾患又は状態を治療するための本明細書に記載の化合物の１日量は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇである。したがって、平均体重が７０ｋｇの場合、用量レベルは１日当たり約０．１から約７００ｍｇとなり、単回又は２〜４回に分割して投与する。前述のいかなる範囲の投与も、毎日より大きな間隔、例えば数週若しくはそれ以上の期間にわたり１週に１から４回投与できることが企図されている。しかしながら、正確な投与量は、主治医によって決定され、投与する化合物の効力、患者の年齢、体重、状態及び反応によって異なる。
薬剤として許容可能な担体と混合され、単一剤形を製造することができる本発明の化合物の治療有効量は、治療される宿主の年齢及び状態並びに特定の投与様式によって異なる。一般に、本発明の化合物は、医学的に容認できない有害又は有毒な副作用を一切引き起こすことなく抗レトロウイルス的に有効な結果が得られる濃度レベルにおいて投与することが最も望ましい。
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与することができるが、本発明の化合物の活性にとって有害でなく、化合物との組合せが、治療する宿主に対して有害な効果を持たない１種又は複数の他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。実際、本発明の化合物を、他の抗ウイルス剤又はウイルス感染に伴う状態の治療に有用な他の薬剤と組み合わせることも企図されている。
以下の実施例は、本発明の特定の態様を単に例示するために示すものであって、本発明の制限と解釈されるべきではない。
２−［［１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
撹拌した室温の２−［［１−（５−アセチルアミノ−２−メチルフェニル）エチル］チオ］−ピリジン−Ｎ−オキシド３．０ｇ（０．０１モル）のメタノール１０ｍｌ溶液にＮａ２ＷＯ４０．１２ｇを加え、続いて２０分かけて３５％過酸化水素１ｇを加えた。室温の水浴を用い、発熱反応を冷却した。混合物を２０分間撹拌し、次いで３５％過酸化水素１．３ｇで滴下処理した。混合物を２時間３５〜４３℃まで温め、次いで室温において一夜撹拌した。次いで、混合物をエタノール５ｍｌ、水１０ｍｌ、及び濃ＨＣｌ５ｍｌで処理し、スチームコーン（ｓｔｅａｍ ｃｏｎｅ）上で１時間温めた。混合物を冷却し、水２０ｍｌで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮水性水酸化アンモニウムにより塩基性にすると粘着性の固体が得られた。この固体を水３０ｍｌ及び濃ＨＣｌ３ｍｌに取り、若干の不溶性物質を濾去した。濾液を塩基性にすると固体沈殿物が得られ、これを濾去し、水で洗浄し、一夜乾燥した。乾燥固体は、重さが０．８５ｇで１６５〜１７０℃で融解した。再結晶すると、融点が１８４〜１８８℃で、意図した構造に一致する赤外及びＮＭＲスペクトルを有する固体が得られた。
１，４−キシリル−ビス−２−スルホニルピリジン−Ｎ−オキシドの調製
１，４−キシリル−ビス−２−チオ−ピリジン−Ｎ−オキシド１４ｇの氷酢酸１７５ｍｌ混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液）２０ｍｌを加えた。混合物を週末にかけて撹拌し、次いで３０％Ｈ２Ｏ２８ｍｌをさらに加え、混合物を２時間、５０〜６０℃まで加熱した。混合物を冷却し、蒸発乾固した。次いで、クロロホルムを加え、混合物を沸騰させ、次いで冷却して一夜放置した。不溶生成物を濾去し、エタノール、次いでクロロホルムで洗浄した。融点２３３〜２３５℃を有する最終生成物１３．６ｇ得られた。分析Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｓ２として計算値：Ｃ＝５１．４２；Ｈ＝３．８４；Ｎ＝６．６６。実測値：Ｃ＝４７．３９；Ｈ＝４．１０；Ｎ＝６．７４。
１，４［１，２，４，５−テトラメチルベンジル］−ビス−（２’−スルホニルピリジン−Ｎ−オキシド）の調製
１，４［１，２，４，５−テトラメチルベンジル］−ビス−（２’−チオピリジン−Ｎ−オキシド）の氷酢酸１７５ｍｌ混合物に３０％水性Ｈ２Ｏ２２５ｍｌを加えた。反応混合物を一夜撹拌し、次いで追加の３０％Ｈ２Ｏ２２５ｍｌを加え、混合物を５０〜６０℃において４時間加熱した。次いで、水６００ｍｌ及び氷１００ｇを加えた。白色の固体を濾去し、室温において乾燥すると、融点２４２〜２４４℃を有していた。回収量は２．２ｇであった。赤外スペクトルは、構造と一致した。
２−（４’−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド）の調製
２−（４’−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニルメチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド）２．９ｇ（０．０１モル）のクロロホルム５０ｍｌ及びｐＨ７．５のリン酸緩衝液８０ｍｌとの混合物を４０℃に維持し、クロロホルム５０ｍｌに溶かした８５％メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）４ｇ（０．０２モル）を加えた。混合物を一夜撹拌し、次いでクロロホルム相を分離し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、デカントして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４からクロロホルムを濾過して蒸発させると、結晶化しない油２．５ｇが残った。赤外スペクトルは、構造と一致した。
２［１−（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２−［１−（９−アントリル）メチルチオ−ピリジン−Ｎ−オキシド１４．２７ｇ（０．０４５モル）のクロロホルム２５０ｍｌ混合物を１０℃まで冷却し撹拌した。次いで、クロロホルム２５０ｍｌに溶かしたメタクロロ過安息香酸１８ｇ（０．０９モル）をゆっくりと加え、反応混合物を室温まで温め、その温度に一夜保った。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、クロロホルム層を分離し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濾過し、溶媒を除去した。残渣をエタノールから再結晶すると、融点２１３〜２１５℃を有する固体１０ｇ（６６％）が得られた。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｓとして計算値：Ｃ＝６８．７６；Ｈ＝４．３３；Ｎ＝４．０１。実測値：Ｃ＝６７．３２；Ｈ＝４．２５；Ｎ＝３．８９。
エチル−Ｎ−［４−（ピリジル−Ｎ−オキシド−２−スルホニルメチル）フェニルカルボニル］カルバメートの調製
塩化メチレン５０ｍｌに溶かした４［（（１−オキソ−２−ピリジル）スルホニル）メチル］安息香酸５．８６ｇ（０．０２０モル）に、トリエチルアミン２ｇを加えた。混合物を室温において１０分間撹拌し、次いで０℃においてＣｌＣＯ２Ｅｔ１．９ｍｌを加え、混合物を０℃において３０分間撹拌した。この混合物にウレタン（Ｈ２ＮＣＯ２Ｅｔ）１．７８ｇを加え、混合物を６０分間還流した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、エタノールに溶かし、水に注加した。固体を濾去し、エーテルで洗浄し、風乾すると、融点９０〜９２℃を有する生成物２ｇが得られた。ＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。
２−［（３−メトキシ−４−ベンジルオキシ）フェニルメチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２−［（３−メトキシ−４−ベンジルオキシ）フェニルメチルチオ］−ピリジン−Ｎ−オキシド６．０ｇ（０．０１７モル）、Ｎａ２ＷＯ４０．０２ｇ及び氷酢酸１０ｍｌの混合物を調製し、４０℃にした。上記混合物に３５％過酸化水素４．２５ｍｌ（０．０１７モル）を加えた。次いで、混合物全体を１時間で８５℃にし、冷却し、次いで氷水に注加した。固体生成物を濾去して乾燥すると、粗製物質７．１ｇが得られた。この粗製物質をエタノールから再結晶すると、融点１３７〜１３９℃を有する純粋な生成物３．０ｇが得られた。
２−［［（２−ニトロ−５−メチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２−［［（５−メチル−２−ニトロフェニル）メチル］スルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド５グラム［５．０ｇ（０．０２モル）］を氷酢酸３０ｍｌ中でスラリにした。スラリを撹拌しながら４０％過酢酸３．６ｇ（１．１１モル）を滴下した。添加後、混合物を４時間６０℃まで加熱し、冷却して室温において一夜撹拌した。ＮａＨＳＯ３を用い、過剰の過酢酸を壊した。混合物をＫ２ＣＯ３溶液で中和し、固体を濾過して水で洗浄した。乾燥後、固体は、１７８〜１８３℃で融解し、意図した構造と一致するＮＭＲを有していた。
２−［［［２，５−ビス（１−メチルエチル）−４−ブロモフェニル］メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
過酸化水素水溶液（１．６ｇ）を、２−［［［２，５−ビス（１−メチルエチル）−４−ブロモフェニル］−メチル］チオ］−ピリジン−Ｎ−オキシド３．０ｇ（０．００７９モル）、メタノール５０ｍｌ、及びＮａ２ＷＯ４０．１ｇの混合物に滴下した。懸濁液を２時間加熱還流し、すべてを溶かした。混合物からメタノール約２５ｍｌを除去し、残った溶液を室温において結晶化させた。融点１６１〜１７５℃を有する結晶性物質を濾去し、メタノールから再結晶した結果、融点は１７１〜１７４℃であった。赤外及びＮＭＲスペクトルは、意図した構造と一致した。
２−［［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２−［［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メチル］スルフィニル］−ピリジン−Ｎ−オキシド１４．０ｇ（０．０４２６モル）の酢酸３５ｍｌ混合物に、過酢酸（４０％酢酸溶液）１０．１ｇを１時間かけて滴下した。反応混合物の温度は２７℃まで上昇し、フラスコ上に水浴を置いて温度を２５℃に保った。添加後、混合物を５時間７０℃まで加熱した。混合物を冷却し、追加の酢酸２０ｍｌ並びに固体重亜硫酸ナトリウム及び水を加えて過剰の過酢酸を壊した。水性混合物を炭酸カリウムで中和し、氷浴中で冷却すると、ほぼ白色の固体が沈殿した。この固体を濾去し、水で洗浄し、真空中で一夜乾燥すると、融点１６２〜１６４℃を有していた。赤外とＮＭＲスペクトルは共に、意図した構造と一致した。生成物をエタノールから再結晶すると、融点１６８〜１７０℃を有する針状の白色結晶が得られた。
Ｃ、Ｈ、Ｎ Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして計算値：Ｃ＝４３．８５％；Ｈ＝２．７６％；Ｎ＝８．５２％。実測値：Ｃ＝４３．２７％；Ｈ＝２．６５％；Ｎ＝８．２１％。
Ｃ、Ｈ、Ｎ Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして計算値：Ｃ＝４３．８５％；Ｈ＝２．７６％；Ｎ＝８．５２％。実測値：Ｃ＝４３．２７％；Ｈ＝２．６５％；Ｎ＝８．２１％。
２−［［（３，５−ジニトロフェニル］メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
氷酢酸３５ｍｌに溶かした２−［［（３，５−ジニトロフェニル］メチル］スルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド１４．０ｇ（０．０４３モル）に、過酢酸の４０％酢酸溶液８．２ｇを撹拌しながら０．５時間かけて滴下した。添加終了後、混合物を４．５時間７０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで追加の４０％過酢酸２．０ｇを加え、撹拌しながら、混合物を３時間４５〜５０℃まで加熱した。混合物の粘度が高くなるため、氷酢酸２０ｍｌを加えて良好な撹拌を可能にし、７０℃においてさらに１時間加熱を続け、続いて３０℃において一夜撹拌した。一部を処理すると、少量のスルホキシドが依然として存在することが分かったため、６５〜７０℃において加熱をさらに４時間続けた。次いで、水１００ｍｌ及び重亜硫酸ナトリウムを加えることにより過剰の過酢酸を壊した。炭酸カリウムにより混合物をｐＨ４まで中和した後、白色の固体を濾去し、次いで真空中で乾燥した。収量は１１．５ｇすなわち７９％であり、融点１９８〜２０１℃を有していた。この物質をエタノールから再結晶すると、融点２０２〜２０４℃の白色の固体が得られた。赤外及びＮＭＲスペクトルは、意図した構造と一致した。
２−［［（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２−［［（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル］スルフィニル］−ピリジン−１−オキシド９．５ｇの酢酸５０ｍｌ混合物に、過酢酸の４０％酢酸溶液９．１７ｇを撹拌しながら室温において滴下した。添加後、反応が完結するには短時間の加熱が必要であった。次いで、重亜硫酸ナトリウムを加えることにより過剰の過酢酸を壊し、続いて、水２００ｍｌ及び炭酸カリウムを加えて酸性溶液を中和した。白色の固体を濾去し、水で洗浄した。収量９．７ｇ、融点１６０〜１６２℃。赤外及びＮＭＲスペクトルは、意図した構造を支持した。
２−［［（３−ニトロ−４−メチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２−［［（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル］スルフィニル］−ピリジン−１−オキシド１２．１ｇ（０．０４２モル）の酢酸３５ｍｌ混合物に、過酢酸の４０％酢酸溶液９．２ｇ（１．１６モル）を０．５時間かけて室温において滴下した。反応混合物を２時間７０℃まで加熱し、次いで冷却し、室温で一夜撹拌した。７０℃において５時間の加熱時間をさらに設け、混合物の一部を処理すると、少量の出発物質が依然として存在することが分かった。７０℃においてさらに２時間加熱及び撹拌を行い、週末は室温に放置すると反応が完結した。次いで、重亜硫酸ナトリウムにより過剰の過酢酸を壊し、続いて水１００ｍｌを加え、炭酸カリウムで中和した。水性混合物を氷浴中で冷却すると、黄色／白色の結晶が沈殿した。これらを濾去し、水で洗浄して乾燥した。エタノールから再結晶すると、融点１５４〜１５６℃を有する白色のフワフワした針状晶２．９ｇが得られた。赤外及びＮＭＲスペクトルは、意図した構造と一致した。
２−［［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２−［［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）メチル］スルフィニル］−ピリジン−１−オキシド１６．１ｇ（０．０５５モル）及び酢酸６０ｍｌからなる混合物に、過酢酸の酢酸溶液（４０％）１３．５ｇ（１．３モル）を０．５時間かけて室温において滴下した。反応混合物を７０℃において６時間加熱した。反応物を通常の方法で処理したが、生成物は、出発物質及び望ましいスルホンの混合物であることが分かった。約１６％のスルホキシドを含有すると推定される単離物質（１０ｇ）を酢酸４０ｍｌに再溶解し、過酢酸の４０％酢酸溶液１．３３ｇを加えた。混合物を７０℃において７時間加熱し、次いで、室温において一夜撹拌した。重亜硫酸ナトリウムにより過剰の過酢酸を壊し、次いで、混合物を氷水に注加し、次いで、炭酸カリウムで中和した。固体を濾去し乾燥すると、融点１９９〜２０１℃を有していた。ＮＭＲスペクトルは、意図した構造を支持した。
２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシドの調製
ａ）２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ］−６−メチルピリジン−１−オキシドの調製
２−ブロモ−６−メチルピリジン塩酸塩４．４８ｇ（０．０２０モル）、２，５−ジメチルベンジルメルカプタン３．３４ｇ（０．０２２モル）及び粉末にした水酸化ナトリウム０．８８ｇ（０．０２２モル）の混合物を、ＤＭＦ３５ｍｌ中で３．５時間、室温において一緒に撹拌した。反応混合物を水に注加し、沈殿を濾去して水で洗浄した。収量１．９６ｇすなわち３８％。
ｂ）２−［（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルホニル］−６−メチルピリジン−１−オキシドの調製
ステップ（ａ）で単離したスルフィドを氷酢酸１５ｍｌに溶かし、次いで、３０％過酸化水素２ｍｌをタングステン酸ナトリウム５０ｍｇと一緒に加えた。反応混合物を４０℃において２時間加熱し、水に注加すると、生成物が沈殿した。収量、１．５３ｇ。
ｃ）２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］−６−メチルピリジン−１−オキシドの調製
上記ステップ（ｂ）で調製したスルホン（１．５３ｇすなわち０．００５３モル）を、ＮａＯＨ０．２４ｇ（０．００６モル）、四塩化炭素１．１ｇ（０．００７モル）及びＤＭＦ１５ｍｌの混合物に−１０〜０℃において加えた。３０分の撹拌後、反応混合物を水でクエンチし、沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥した。収量１．６７ｇ、融点１７７℃、分解。ＮＭＲスペクトルは、意図した構造を支持した。
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシドの調製
撹拌し冷却した２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ］−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシド５．４４ｇ（０．０１８モル）のクロロホルム１００ｍｌ溶液に、クロロホルム１５０ｍｌに溶かしたメタクロロ過安息香酸１２ｇ（０．０５モル）を加えた。反応混合物を一日間冷蔵庫中で冷却した。沈殿したメタクロロ安息香酸を除去し、反応混合物を重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄した。クロロホルム相を乾燥し、次いで、真空を用いてクロロホルムを除去した。固体生成物（５．０ｇ）は融点１９０℃〜１９８℃を有し、これをエタノール／酢酸エチル（９５／５）から再結晶すると、生成物３．２ｇ（５５％）が得られた。融点は１９７〜２００℃であった。Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３ＳＣｌとしての分析 計算値：Ｃ＝５５．２７、Ｈ＝４．９５、Ｎ＝４．３０、Ｓ＝９．８４、Ｃｌ＝１０．８８。実測値：Ｃ＝５５．２０、Ｈ＝４．９５、Ｎ＝３．９８、Ｓ＝９．４７、Ｃｌ＝１０．８３。
２−（２，５−ジメチルフェニルメチルスルホニル）−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシドの調製
撹拌した２−（２，５−ジメチルフェニル）−メチルチオ）−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシド３．５ｇ（０．０１２５モル）の酢酸７５ｍｌ溶液に、タングステン酸ナトリウム１５０ｍｇ、次いで３０％過酸化水素１０ｇを１０分間にわたって加えた。反応混合物を４５℃において２時間加熱し、一夜放置した。固体生成物をエタノール／水（７５／２５）から再結晶した。融点は２０８〜２０９℃であった。生成物は、ＳＯ２に帰属されるＩＲバンドを１３４０及び１１８０ｃｍ−１に示した。
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−４，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの調製
撹拌し冷却した２−（１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルチオ）−４，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド２．８８ｇ（０．０１モル）のクロロホルム５０ｍｌ溶液に、８０％活性メタクロロ過安息香酸７．５ｇ（０．０４３モル）を加えた。反応混合物を２日間冷蔵庫中で冷却した。沈殿したメタクロロ安息香酸を除去し、反応混合物を重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄した。クロロホルム相を乾燥し、次いで、真空を用いてクロロホルムを除去した。固体生成物（３．０ｇすなわち９８％）をエタノール／水から再結晶した。融点は２０１〜２０４℃であった。Ｃ１７Ｈ２１ＳＯ３Ｎとしての分析 計算値：Ｃ＝６４．０８、Ｈ＝６．６２、Ｎ＝４．３８、Ｓ＝１０．０３ 実測値：Ｃ＝６２．５３、Ｈ＝７．０９、Ｎ＝４．１６、Ｓ＝９．６４。
２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］ピリジンの調製
２−［（２，５−ジメチルフェニル）−クロロメチルスルホニル］−ピリジン−Ｎ−オキシド２．０ｇ（０．００６４モル）、ＰＣｌ３３．５ｇ（０．０２６モル）及びクロロホルム１５ｍｌの混合物を１時間還流した。エタノールを加えて過剰のＰＣｌ３を壊し、溶媒を蒸発させると、粗生成物２．６ｇが残った。粗製物質をエタノールから再結晶すると、融点１１７〜１１９℃を有する結晶性物質１．５ｇ（７９％）が得られた。赤外及びＮＭＲスペクトルは、構造に一致した。分析 Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓとしての計算値：Ｃ＝５６．８５；Ｈ＝４．７７；Ｎ＝４．７４。実測値：Ｃ＝５６．６７；Ｈ＝４．７８；Ｎ＝４．８１。
８−エチル−４−メチル−２−［（１−フェニルエチル）スルホニル］−キノリンの調製
８−エチル−４−メチル−２−［（１−フェニルエチル）チオ］−キノリン４．５ｇの酢酸４０ｍｌ混合物に、過酢酸の４０％酢酸溶液１７．３ｇをゆっくりと加えた。混合物を氷浴中で３時間撹拌し、室温とし、次いで室温において一夜撹拌した。白色の沈殿が生成し、これを濾去してエタノールから再結晶すると、融点１４６．５〜１４７．５℃を有していた。収量は２．７ｇであった。ＮＭＲスペクトルは構造を支持した。Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ２Ｓとして計算したＣ、Ｈ、Ｎ、Ｓ：理論値：Ｃ＝７１．９１；Ｈ＝６．８６；Ｎ＝３．８１；Ｓ＝８．７３；実測値：Ｃ＝７１．７３；Ｈ＝７．００；Ｎ＝３．５３；Ｓ＝６．４６。
２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシエチル］スルホニル］ピリジンの調製
出発物質（０．１ｇ）をメタノール２ｍｌに入れ、４０％トライトンＢ１０滴を加えた。混合物を４０℃において２時間加熱し、次いでメタノールを蒸発させた。ＮＭＲスペクトルは、意図した構造と一致し、化合物は、融点９１〜９３℃を有していた。
３−クロロ−２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
３−クロロ−２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド３．０グラムのジメチルホルムアミド１５ｍｌ溶液を５℃まで冷却し、次いでＮａＯＨ０．５ｇで処理した。混合物を５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル０．７５ｍｌを加えた。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで一夜放置した。冷水を加えて生成物を沈殿させた。固体を濾去し、水で洗浄して乾燥した、収量２．４ｇ、融点１４８〜１５４℃。赤外スペクトル及びＣＨ＆Ｎの元素分析は、構造を支持した。
３−クロロ−２−［［クロロ（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
３−クロロ−２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）−メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド２．２ｇ（０．０１モル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌ懸濁液に、四塩化炭素２ｇ（０．０１３モル）を加えた。混合物を１５℃まで冷却し、次いでＮａＯＨ０．５ｇ（０．０１３モル）で処理した。混合物を撹拌し、２時間室温まで温めた。次いで冷水に注加し、固体を濾去すると、融点１２５〜１２７℃を有していた。赤外及びＮＭＲスペクトルは、意図した構造と一致した。
３−クロロ−２−［（フェニルメチル）チオ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２，３−ジクロロピリジン−Ｎ−オキシド５ｇ、硫化ナトリウム４ｇ、及び水３０ｍｌの混合物を３時間、７０℃まで加熱した。混合物を冷却し、塩化ベンジル３．８ｇを滴下した。得られた混合物を４時間、７０℃まで加熱し、次いで冷却し、トルエンで抽出した。トルエン溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでトルエンを除去した。次いで、トルエン１０ｍｌを再び加え、結晶性沈殿を濾去し、冷トルエン５ｍｌで洗浄した。白色結晶１．４ｇが得られ、融点７０〜７３℃を有していた。ＣＨ＆Ｎの元素分析、赤外スペクトル及びＮＭＲスペクトルはすべて、意図した構造と一致した。トルエン母液から２番（１．８ｇ）及び３番（０．１ｇ）クロップが得られ、これらのクロップをエーテルから再結晶すると、融点７０〜７４℃を有する純粋な物質がさらに１．５ｇ得られた。
３−クロロ−２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
２，３−ジクロロピリジンＮ−オキシド（４．３ｇ、０．０２６モル）（米国特許第３，８５０，９３９号に従って調製）及び硫化ナトリウム（３．４ｇ、０．０２６モル）を水２５ｍＬと混ぜ、次いで２時間、７０度まで加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、塩化２，５−ジメチルベンジル（４．３ｇ、０．０２６モル）で滴下処理した。添加後、混合物を４時間、７０度まで加熱し、次いで氷浴中で冷却した。沈殿した固体を濾過し、冷トルエンで洗浄すると、生成物３．５ｇが残った。トルエンから再結晶すると、融点７７〜８０℃を有する純粋な生成物が得られた。化合物は、そのＮＭＲスペクトルにより同定した。ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３）：２．３（ｓ、６Ｈ）；４．５（ｓ、２Ｈ）；７．１〜８．０（ｍ、６Ｈ）。
４−（１，１−ジメチルエチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
窒素中、４−メトキシベンジルメルカプタン１０ｇ（０．０６５モル）のメタノール５０ｍｌ溶液に、水５ｍｌ及びメタノール４０ｍｌに溶かしたＮａＯＨ２．６ｇを加えた。上記混合物に、メタノール５０ｍｌに溶かした２−クロロ−４−ｔ−ブチルピリジン−Ｎ−オキシド１２ｇ（０．０６５モル）をゆっくりと加えた。窒素中撹拌しながら混合物を約３時間還流し、次いで室温において一夜撹拌した。次いで、水４００ｍｌを加え、混合物を撹拌し、わずかに温めて温浸した。飽和ＮａＣｌ溶液及びクロロホルム（４００ｍｌ）を加え、相を分離した。クロロホルム層を水４００ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、クロロホルムをｒｏｔｏｖａｐ上で除去すると、琥珀色で粘稠な油が残り、ゆっくりと結晶化した。これを石油エーテルに取り、濾過して乾燥すると、融点１３４〜１４３℃を有する粗生成物８．７ｇが得られた。酢酸エチル１２５ｍｌから再結晶すると、融点１４４．５〜１４６℃を有する白色の結晶性固体５．４ｇが得られた。赤外及びＮＭＲスペクトルは、構造と一致した。
３−クロロ−２−［（フェニルメチル）スルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
メタノール２５ｍｌに溶かした出発スルフィド（上記実施例２４参照）４．７ｇに、Ｎａ２ＷＯ４１つまみと、続いて５０％水性過酸化水素１．５ｇを加えた。混合物を室温において４時間撹拌し、濾過し、固体をＮａＨＳＯ３溶液と、続いて水で洗浄した。融点１１９〜１２２℃の乾燥した固体２．２ｇから、大部分は望ましいスルホキシドであるがスルホン及びスルフィドが一部混入していることを示すＮＭＲが得られた。また、融点１１８〜１２３℃の２番クロップ１．１ｇが得られた。トルエン及び酢酸エチルから再結晶しようと試みると、依然としたスルホンが混入した物質が得られたため、最終的には分取ＨＰＬＣにより混合物を分離し、次いで酢酸エチルから再結晶すると、融点１２４〜１２６℃を有していた。Ｃ、Ｎ＆Ｎの元素分析、赤外スペクトル及びＮＭＲスペクトルはすべて、意図した構造と一致した。
２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
Ｎａ２Ｓ８．０ｇ及びＮａＯＨ２．８ｇからなる水１００ｍｌ溶液を、２−クロロ−３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド１０．８ｇで処理した。混合物を８０℃において３時間加熱し、室温まで冷却し、次いで塩化２，６−ジクロロベンジル１２．０ｇで滴下処理した。反応混合物をさらに３時間、８０℃まで加熱し、次いで室温において一夜放置した。次いで、混合物を塩化メチレン２００ｍｌで２回抽出した。塩化メチレン相を乾燥し、次いで溶媒を除去すると、固体が得られた。固体をエーテルに取り、濾過すると、融点８５〜９０℃を有する物質６．６ｇが得られた。ＮＭＲから、望ましい生成物及び３−メチルピリジン−Ｎ−オキシド出発物質のジスルフィドの混合物が示唆された。分取ＨＰＬＣシリカカラム及び溶出液としての酢酸エチルで混合物を分離した。望ましい生成物は融点１３５〜１３８℃を有し、ＮＭＲ及び赤外スペクトルは、意図した構造を支持した。
２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルフィニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
メタノール１００ｍｌに溶かした２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチルチオ］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（上記実施例２８を参照）１０．５ｇ（０．０３５モル）に、タングステン酸ナトリウム１つまみ量を加え、次いで５０％過酸化水素４．２ｍｌ（０．４モル）を滴下した。温度を４時間、２５℃に維持し、次いでＮａＨＳＯ３の冷溶液をゆっくりと加えて残留Ｈ２Ｏ２を壊した。固体を濾過して風乾すると、融点１７８〜１８１℃を有し、収量は１０ｇであった。Ｃ、Ｈ、Ｎの元素分析；赤外スペクトル、及びＮＭＲスペクトルはすべて、意図した構造を支持した。
２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
クロロホルム１５０ｍｌに溶かした２［（２，６−ジクロロフェニル）メチルスルフィニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（上記実施例２９を参照）８．０ｇ（０．０３モル）に、メタクロロ過安息香酸１０ｇ（０．０５モル）を加えた。混合物を室温において２４時間撹拌し、次いで２０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、次いで過酸化物が存在しなくなるまで水性ＮａＨＳＯ３で洗浄した。クロロホルム層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで混合物を濾過し、水蒸気浴上で溶媒を除去した。残渣をエーテルに取り、濾過すると、融点２１５〜２１８℃を有する固体２ｇが得られた。Ｃ、Ｈ、Ｎの元素分析；赤外スペクトル、及びＮＭＲスペクトルはすべて、意図した構造を支持した。
塩化２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］−１−メチルピリジニウムの調製
１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジンチオン５．０ｇ及び塩化２，５−ジメチルベンジル６．２ｇのトルエン４０ｍｌ混合物を７０℃において５時間加熱した。冷却した混合物から淡黄色の固体を濾過した。収量は５ｇで融点１３０〜１３７℃であった。ＮＭＲ及び赤外スペクトルは、構造と一致した。
２−ベンジルチオ−３−ニトロピリジンの調製
撹拌したエタノール３５ｍｌ、水１ｍｌ、及び８５％ＫＯＨペレット２．０ｇ（０．０２５モル）の溶液に、ベンジルメルカプタン３．２ｇ（０．０２５モル）を加えた。この混合物に、２−クロロ−３−ニトロピリジン４ｇ（０．０２５モル）を加えた。添加終了後（２０分）、反応混合物を５５℃まで温め、その温度に２５分間保った。次いで、１時間かけて室温まで冷却した。固体（ＫＣｌ）を濾去し、濾液からエタノールを除去した。残渣をアセトン４０ｍｌで温め、冷却し、次いで濾過することにより、さらにＫＣｌを除去した。濾液を蒸発させると油が残り、固化した。固体をエタノール４０ｍｌから再結晶すると、融点５７〜５９℃を有する結晶２．３ｇが得られた。赤外スペクトルは、構造と一致した。不純な生成物として２番収量１．３ｇも得られた。
２−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ）ピリジンの調製
２−メルカプトピリジン５．６ｇ（０．０５モル）、水酸化カリウム（８５％ペレット）３．３ｇ（０．０５モル）、エタノール３５ｍｌ及び水５ｍｌの混合物を調製した。この混合物に、十分な撹拌を維持しながら塩化２，５−ジメチル−ベンジル７．８ｇ（０．０５モル）を加えた。混合物を撹拌し、４５分間４０℃まで加熱し、室温まで冷却し、次いで水１５０ｍｌを加えた。水性混合物をジエチルエーテル１５０ｍｌで抽出し、エーテル相を水１５０ｍｌで洗浄した。最後に、エーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを除去すると緑色の油が残った。赤外スペクトルは、２−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ）ピリジンの構造と一致した。
６−クロロ−（２−ベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
ＫＯＨ２ｇ（０．０３モル）のエタノール５０ｍｌ及び水０．５ｍｌ溶液を調製した。この溶液に、２，６−ジクロロピリジン−Ｎ−オキシド５ｇ（０．０３モル）及びベンジルメルカプタン３．８ｇ（０．０３モル）の混合物を加えた。得られた混合物を２時間撹拌及び加熱し、次いで蒸発乾固した。残渣をクロロホルム１００ｍｌで処理し、不溶部分（ＫＣｌ）を濾去した。クロロホルムを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固すると、融点７８〜９０℃を有する白色の固体が残った。この固体を酢酸エチルから再結晶すると、融点１１２〜１１５℃を有する生成物５．８ｇ（７７％）が得られた。分析 Ｃ１２Ｈ１０ＮＳＣｌＯとして計算値：Ｃ＝５７．２６、Ｈ＝４．００、Ｎ＝５．５７。実測値：Ｃ＝５７．０３、Ｈ＝３．００、Ｎ＝４．３２。
２−（２，５−ジメチルベンジルスルホニル）ピリジンの調製
十分に撹拌し冷却した（−１０℃）２−（２，５−ジメチル−ベンジルチオ）ピリジン６．９ｇ（０．０３モル）のクロロホルム７５ｍｌ溶液に、クロロホルム１００ｍｌに溶かしたメタクロロ過安息香酸１２ｇ（０．０６モル）の溶液を滴下した。混合物を１０分間−１０℃に保ち、次いでさらに６時間かけて室温まで温めた。室温において一夜撹拌した。次いで、水を加え、相を分離した。クロロホルム相を水性重炭酸ナトリウム、次いで水で再び洗浄した。クロロホルム相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いてクロロホルムを除去すると、油８ｇが得られた。油を少量のエタノールから結晶化すると、融点は７７〜７８℃で収量は３ｇ（３０％）であった。ＩＲスペクトルは、１１６０、１３１０ｃｍ−１にＳＯ２の存在を示した。
５−クロロ−２（ベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
８５％ＫＯＨペレット１．１ｇ（０．０１６モル）、エタノール５０ｍｌ、及び水０．５ｍｌからなる溶液を調製した。この溶液に、室温において撹拌しながら、エタノール２５ｍｌに溶かした２，５−ジクロロピリジン−Ｎ−オキシド３．３ｇ（０．０２モル）及びベンジルメルカプタン２．５ｇ（０．０２モル）の混合物をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間、約６０℃まで加熱し、次いで蒸発乾固した。残渣を水及びクロロホルムに取り、相を分離し、クロロホルム相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、クロロホルムを蒸発させると、固体が残った。固体をエタノールから再結晶すると、融点１３０〜１３３℃を有する物質３．０ｇが得られた。回収量は２．２ｇであった。構造は、そのＩＲスペクトルによって裏付けられた。
２−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
エタノール５０ｍｌに溶かしたオミジンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｍｉｄｉｎｅ）（４０％水溶液）２４．５ｇ（０．０６７５モル）に、３−クロロメチル−１−メチルピペリジン１０ｇ（０．０６７５モル）を加えた。混合物を撹拌し、水浴中５８℃において２時間温め、次いで室温において一夜撹拌した。次いで、混合物を濾過してＮａＣｌを除去し、濾液をｒｏｔｏｖａｐ上で蒸発させた。残った油状固体をアセトン５０ｍｌで処理して濾過し、残留ＮａＣｌを除去した。アセトンを蒸発させると油１５ｇが残った。これを水酸化ナトリウム希釈水溶液及びクロロホルムで処理した。相を分離し、クロロホルム層を乾燥し、次いでクロロホルムを除去すると、琥珀色の液体６ｇが残った。赤外スペクトルは、生成物の構造と一致した。
２−（２，５−ジメチルフェニルメチルチオ）ピリジン塩酸塩の調製
水２５ｍｌに、濃塩酸１０ｍｌ、次いで２−（２，５−ジメチルフェニルメチルチオ）ピリジン４．６ｇ（０．０２モル）を加えた。混合物を回転させ、次いで水を蒸発させると、固体が残った。固体をエタノールに取り、次いでエーテルを加えると黄色の固体が沈殿した。固体を濾去し、次いで沸騰したアセトンで処理し、熱いうちに濾過した。融点８３〜８５℃を有する淡黄色の固体４ｇが得られた。赤外スペクトルは、２５００ｃｍ−１に幅広いピークによってピリジン塩酸塩と、７４０ｃｍ−１及び８１５ｃｍ−１にピリジン環と一致するピークを示した。
２−（１−（シアノ）−２−（フェニルエテンチオ）ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
エタノール（６０ｍｌ）及びナトリウム金属０．５ｇを、電磁攪拌機、温度計及び冷却器が取り付けられた三口フラスコに加えた。ナトリウムをエタノールと完全に反応させ、ナトリウムエトキシドが生成した。次いで、２−（１−シアノメチルチオ）−ピリジン−Ｎ−オキシド４．２ｇ（０．０２５モル）と、続いてベンズアルデヒド２．７ｇ（０．０２５モル）を加えた。溶液は、直ちにオレンジ色、次いで赤色に変わり、沈殿が生成した。また、２７〜３６℃のわずかな温度上昇があった。１５分後、バッチを濾過すると、融点１７１〜１７３℃を有する黄色の固体が得られた。ＮＭＲは、構造と一致した。収量２．９ｇすなわち４６％。
２−［１−シアノ−２−（ｐ−メトキシフェニル）エテンチオ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
電磁攪拌機及び温度計が取り付けられた１２５ｍｌのエルレンマイヤーフラスコに、２−（２−シアノメチルチオ）−ピリジン−Ｎ−オキシド４．２ｇ（０．０２５モル）、４−メトキシベンズアルデヒド３．４ｇ（０．０２５モル）、エタノール６０ｍｌ及びナトリウムエトキシドのエタノール溶液３ｍｌを加えた。混合物を室温において一夜撹拌し、次いで濾過すると、融点１６９〜１７２℃を有する白色の固体４．３ｇ（６４．２％）が得られた。赤外スペクトルは、構造と一致しており、２２００ｃｍ−１にＣＮ吸収を示した。
２−［１−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンチオ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
温度計及び電磁攪拌機が取り付けられた１２５ｍｌのエルレンマイヤーフラスコに、２−（１−シアノメチルチオ）−ピリジン−Ｎ−オキシド４．２ｇ（０．０２５モル）、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド４．９ｇ（０．０２５モル）、エタノール６０ｍｌ及びナトリウムエトキシドのエタノール溶液３ｍｌを加えた。バッチは、黄色、次いでオレンジ色を呈し、１０分以内に極めて重い沈殿が生成した。エタノール数ｍｌを加え、バッチを１時間撹拌してから濾過した。反応中に３℃（２４〜２７℃）の温度上昇があった。融点１４１〜１５８℃を有する黄色の固体を単離した。粗製物質をエタノールから再結晶すると、融点１７６〜１７９℃を有する黄色の固体が得られ、そのＩＲスペクトルは、意図した構造を支持した。２．０ｇが単離された（収率２３．２％）。
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］ピリジンの調製
２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）−エチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド４．７ｇ（０．０１７モル）、クロロホルム６０ｍｌ、及びＰＣｌ３７．５ｇ（０．０５５モル）の混合物を、電磁攪拌機及び還流冷却器が取り付けられた１００ｍｌの丸底フラスコに入れた。混合物を１時間還流し、次いでｒｏｔｏｖａｐを用いて減圧下で溶媒を除去した。この残渣にエタノール２５ｍｌを加え、２回目の蒸発を行った。残渣を結晶化すると、白色の固体が得られ、これをエタノールから再結晶した。融点９５〜９６℃を有する生成物３．０ｇが得られた。ＩＲ、ＮＭＲ及び質量スペクトルは、意図した構造と一致した。
２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］チオ］−４−メチルキノリンの調製
ａ）２−チオール−４−メチルキノリン（出発物質）の調製
２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン１５．９ｇ及びＰ２Ｓ５２４．４ｇの混合物を油浴中１５０℃において加熱すると、均一な融解生成物が得られた。融解生成物を冷却し、次いで塩酸（濃ＨＣｌ９０ｍｌ及び１０％ＨＣｌ１０ｍｌ）１００ｍｌを加え、混合物を２時間還流した。次いで、混合物を、粗い濾紙を用いて大きなブフナー漏斗により熱濾過した。黄色／オレンジ色の固体を真空オーブン中で乾燥した、融点２５０〜２５３℃。ＮＭＲスペクトルは、望ましいチオールであることを示した。
２−ヒドロキシ−４−メチルキノリン１５．９ｇ及びＰ２Ｓ５２４．４ｇの混合物を油浴中１５０℃において加熱すると、均一な融解生成物が得られた。融解生成物を冷却し、次いで塩酸（濃ＨＣｌ９０ｍｌ及び１０％ＨＣｌ１０ｍｌ）１００ｍｌを加え、混合物を２時間還流した。次いで、混合物を、粗い濾紙を用いて大きなブフナー漏斗により熱濾過した。黄色／オレンジ色の固体を真空オーブン中で乾燥した、融点２５０〜２５３℃。ＮＭＲスペクトルは、望ましいチオールであることを示した。
ｂ）２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］チオ］−４−メチル−キノリンの調製
ナトリウム（１．２ｇ）をエタノール５０ｍｌに溶かし、次いで２−チオール−４−メチルキノリン（上記ステップ（ａ）に従って調製）９．５ｇ、及び２，５−ジメチルフェニル（２−ブロモエチル）ベンゼン１１．６ｇを撹拌しながら加えた。次いで、追加のエタノール５０ｍｌを加え、反応混合物を水蒸気浴上で５分間加熱し、次いで熱濾過し、少量の淡褐色の沈殿を除去した。冷却した濾液中には、赤みがかった沈殿が析出した。これを濾去し、四塩化炭素に溶解し、臭化ナトリウムを除去するために水に溶解した。有機層と水層の双方に不溶の物質が少量あり、濾過により除去した。層を分離し、四塩化炭素を有機層から除去した。残渣をエタノールから結晶化し、次いでイソプロパノールから再結晶すると融点８４〜８５℃であった。ＮＭＲスペクトルは、意図した構造に一致した。Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃ２０Ｈ２１ＮＳとして計算値：％Ｃ＝７８．１４；％Ｈ＝６．８９；％Ｎ＝４．５６；実測値：％Ｃ＝７８．１３；％Ｈ＝６．８５；％Ｎ＝４．４６。
ナトリウム（１．２ｇ）をエタノール５０ｍｌに溶かし、次いで２−チオール−４−メチルキノリン（上記ステップ（ａ）に従って調製）９．５ｇ、及び２，５−ジメチルフェニル（２−ブロモエチル）ベンゼン１１．６ｇを撹拌しながら加えた。次いで、追加のエタノール５０ｍｌを加え、反応混合物を水蒸気浴上で５分間加熱し、次いで熱濾過し、少量の淡褐色の沈殿を除去した。冷却した濾液中には、赤みがかった沈殿が析出した。これを濾去し、四塩化炭素に溶解し、臭化ナトリウムを除去するために水に溶解した。有機層と水層の双方に不溶の物質が少量あり、濾過により除去した。層を分離し、四塩化炭素を有機層から除去した。残渣をエタノールから結晶化し、次いでイソプロパノールから再結晶すると融点８４〜８５℃であった。ＮＭＲスペクトルは、意図した構造に一致した。Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃ２０Ｈ２１ＮＳとして計算値：％Ｃ＝７８．１４；％Ｈ＝６．８９；％Ｎ＝４．５６；実測値：％Ｃ＝７８．１３；％Ｈ＝６．８５；％Ｎ＝４．４６。
２−（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルフィニル）ピリジンの調製
撹拌し冷却した（−１０℃）２−（２，５−ジメチル−フェニル）メチルチオ）ピリジン４．６ｇ（０．０２モル）のクロロホルム５０ｍｌ溶液に、クロロホルム５０ｍｌに溶かした８５％活性メタクロロ過安息香酸４．１ｇ（０．０２モル）を３０分間にわたり加えた。反応混合物を０℃において２時間、次いで周囲温度において一夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄した。クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、真空を用いてクロロホルムを除去した。固体生成物（４．８５ｇすなわち９８．５％）が得られた；融点７７〜７９℃。１０５０及び１０６０ｃｍ−１にＩＲバンドを示した（Ｓ−Ｏ）。
ＨＩＶに対する活性
本明細書中の本発明の化合物、すなわち試験化合物のＨＩＶに対する活性を測定するために使用する細胞タイプは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．）から入手したヒトＴリンパ芽球（ＣＥＭ）細胞とした。ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）は、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌｌｏ及びＭ．Ｐｏｐｏｖｉｃ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）により提供された持続的にＨＩＶ−１に感染したＨ９細胞の培養液から入手した。ＨＩＶ−２（ＲＯＤ）は、Ｌ．Ｍ．Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ（Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。
本明細書中の本発明の化合物、すなわち試験化合物のＨＩＶに対する活性を測定するために使用する細胞タイプは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．）から入手したヒトＴリンパ芽球（ＣＥＭ）細胞とした。ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）は、Ｒ．Ｃ．Ｇａｌｌｏ及びＭ．Ｐｏｐｏｖｉｃ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）により提供された持続的にＨＩＶ−１に感染したＨ９細胞の培養液から入手した。ＨＩＶ−２（ＲＯＤ）は、Ｌ．Ｍ．Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ（Ｐａｓｔｅｕｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）から入手した。
試験化合物の抗ウイルス活性を測定するため、ＣＥＭ細胞を培地１ｍｌ当たり約３００，０００細胞の細胞密度で懸濁し、ＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ）又はＨＩＶ−２（ＲＯＤ）約１００ＣＣＩＤ５０（１００ＣＣＩＤ５０は、５０％細胞培養感染量）で感染させた。次いで、感染した細胞懸濁液１００μｌを、試験化合物の適当な段階（５倍）希釈液１００μｌが入った２００μｌのマイクロタイタープレートウエルに加えた。ＣＥＭ細胞におけるＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２シンシチウム形成に対する試験化合物の阻害効果は、感染後４日目に顕微鏡によって調べた。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２感染細胞培養液におけるシンシチウム形成を５０％阻害する試験化合物濃度と定義した。
場合によっては、ＣＥＭ細胞に対して化合物がかなりの細胞毒性を有し、ＥＣ５０の測定が困難となった。これらの場合、前の欄に表示した化合物濃度における試験化合物によるウイルス誘発細胞壊死性に対する細胞の防御パーセントを示す。
結果を表１に要約する。
ＨＣＭＶに対する活性
９６セル（９６−ｃｅｌｌ）のマイクロタイタープレートで増殖させた集密ＨＥＬ細胞に、ＣＭＶを１ウエル当たり１００ＰＦＵ（プラーク形成単位）の投入量で播種した。１〜２時間のインキュベーション時間後、残留ウイルスを除去し、感染した細胞を、様々な濃度の試験化合物を含有するＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）（２％不活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２μＭ Ｌ−グルタミン、及び０．３％重炭酸ナトリウムを添加）と共にさらにインキュベートした。抗ウイルス活性は、ＥＣ５０（５０％有効濃度）、すなわち７日後に、ウイルス誘発性細胞壊死性を未処理対照に比べて５０％低下させるのに必要な試験化合物濃度で表した。
９６セル（９６−ｃｅｌｌ）のマイクロタイタープレートで増殖させた集密ＨＥＬ細胞に、ＣＭＶを１ウエル当たり１００ＰＦＵ（プラーク形成単位）の投入量で播種した。１〜２時間のインキュベーション時間後、残留ウイルスを除去し、感染した細胞を、様々な濃度の試験化合物を含有するＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）（２％不活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２μＭ Ｌ−グルタミン、及び０．３％重炭酸ナトリウムを添加）と共にさらにインキュベートした。抗ウイルス活性は、ＥＣ５０（５０％有効濃度）、すなわち７日後に、ウイルス誘発性細胞壊死性を未処理対照に比べて５０％低下させるのに必要な試験化合物濃度で表した。
場合によっては、ＨＥＬ細胞に対して化合物がかなりの細胞毒性を有し、ＥＣ５０の測定が困難となった。これらの場合、前の欄に表示した化合物濃度における防御パーセントの推定値を示す。結果を表１に要約する。
Claims (2)
- ２−［［１−（５−アミノ−２−メチルフェニル）エチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、１，４−キシリル−ビス−２−スルホニルピリジン−Ｎ−オキシド、１，４［１，２，４，５−テトラメチルベンジル］−ビス−（２’−スルホニルピリジン−Ｎ−オキシド）、２−（４’−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニルメチルスルホニル）ピリジン−Ｎ−オキシド、２［１−（９−アントリル）メチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、エチル−Ｎ−［４−（ピリジル−Ｎ−オキシド−２−スルホニルメチル）フェニルカルボニル］カルバメート、２−［（３−メトキシ−４−ベンジルオキシ）フェニルメチルスルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（２−ニトロ−５−メチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［［２，５−ビス（１−メチルエチル）−４−ブロモフェニル］メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（３−ニトロ−４−クロロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（３，５−ジニトロフェニル］メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（３−メチル−４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（３−ニトロ−４−メチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（２−クロロ−４−ニトロフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］−６−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−（２，５−ジメチルフェニルメチルスルホニル）−６−クロロピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］−４，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド、２［（２，５−ジメチルフェニル）クロロメチルスルホニル］ピリジン、８−エチル−４−メチル−２−［（１−フェニルエチル）スルホニル］キノリン、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）−２−メトキシエチル］スルホニル］ピリジン、３−クロロ−２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、３−クロロ−２−［［クロロ−（２，５−ジメチルフェニル）メチル］スルホニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、３−クロロ−２−［（フェニルメチル）チオ］ピリジン−Ｎ−オキシド、３−クロロ−２−［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］ピリジン−Ｎ−オキシド、４−（１，１−ジメチルエチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド、３−クロロ−２−［（フェニルメチル）スルフィニル］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］チオ］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルフィニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド、２［［（２，５−ジメチルフェニル）メチル］チオ］−１−メチルピリジニウムクロリド、２−ベンジルチオ−３−ニトロピリジン、２−（（２，５−ジメチルフェニル）メチルチオ）ピリジン、６−クロロ−（２−ベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−（２，５−ジメチルベンジルスルホニル）ピリジン、５−クロロ−２（ベンジルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−（Ｎ−メチル−３−ピペリジルメチルチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−（２，５−ジメチルフェニルメチルチオ）ピリジン塩酸塩、２−（１−シアノ−２−フェニルエテンチオ）ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−シアノ−２−（ｐ−メトキシフェニル）エテンチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンチオ］ピリジン−Ｎ−オキシド、２−［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチルスルホニル］ピリジン、２−［［１−（２，５−ジメチルフェニル）エチル］チオ］−４−メチルキノリン及び２−（２，５−ジメチルフェニル）メチルスルフィニル）ピリジン並びに薬剤として許容可能なそれらの塩からなる群から選択される化合物。
- 請求項１に記載の化合物及び薬剤として許容可能な担体を含む組成物。
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