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JP2005514452A - フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用 - Google Patents

フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物（ここで基は明細書において定義される通りである）およびその医薬としての使用、特に血清グルコースおよび血清脂質低下剤としての使用が記載される。該医薬は、糖尿病、特に２型糖尿病およびその合併症、症候群Ｘ、様々な形態のインスリン抵抗性、および高脂血症の予防および治療に有用であり、副作用が少なく、特に肝臓毒性が少ないかあるいは全くない。
【化１】

Description

本明細書に記載する本発明は、フェニル(アルキル)カルボン酸誘導体およびジオニック(dionic)フェニルアルキル-複素環誘導体およびそれらの医薬、特に血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用に関する。
糖尿病は世界中に広くみられる疾患であり、主要な臨床的合併症を伴う。合併症には、大血管性(アテローム性動脈硬化症)および微小血管性(網膜症、腎症および神経障害)の障害がある。かかる合併症は疾患の結果として避けられないものであり、患者の生活と幸福を深刻に脅かす。糖尿病は様々な異常を伴うことがあり、例えば、肥満、高血圧症および高脂血症を伴う。様々な臨床的形態の糖尿病性疾患が知られており、もっとも一般的なものは２型および１型糖尿病である。２型糖尿病は、インスリン作用への感受性が低くなることによって特徴づけられ（インスリン抵抗性）、この欠損を補償しようとして体内の実際のインスリンレベルが上昇し、その結果、グルコースレベルが上昇する。多数の報告により、２型糖尿病自体に加えて、異脂肪血症、肥満、動脈性高血圧症および糖尿病に特徴づけられるある種の大血管性および微小血管の症状などの、多くの疾患状態におけるインスリン抵抗性の関与が確認されている。インスリン抵抗性と、肥満、高血圧症および異脂肪血症の組み合わせは症候群Ｘとして知られている。
長年使用されている薬剤、例えばビアグナイ度系薬（biguanidines）およびスルホニルウレア薬は、２型糖尿病の治療用として市販されている。ビアグナイド系の場合(もっともよく知られているのはメトホルミンである)、作用機構は未解明であり、有効性は一晩中満足されるものではないようである。スルホニルウレア薬は、β−細胞によるインスリン分泌を促進するが、可能性のある副作用として低血糖症が発症することがある。
最近上市された薬剤は、チアゾリジンジオン類（thiazolidinediones）、即ち、インスリン-感作性抗糖尿病性化合物、例えば、トログリタゾン (J. Med. Chem.、1989、32、421-428)、ピオグリタゾン (Arzneim. Forsch./ Drug Res.、1990、40 (1)、37-42)およびロシグリタゾン(Bioorg. Med. Chem. Lett.、1994、4、1181-1184)などであり、これらは高血糖、糖尿病性高脂血症およびインスリンレベルを下げることができる。かかる化合物はＰＰＡＲγの高親和性合成リガンドである(J. Biol. Chem.、1995、270、12953-12956)。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (ＰＰＡＲ)は、炭水化物および脂質代謝に関与する遺伝子発現を制御する機能を有する核内受容体のスーパーファミリーに属する受容体である(J. Med. Chem.、2000、43、527-550)。ＰＰＡＲの様々なサブタイプが同定されている:ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβ(ＰＰＡＲδとも称される）。ガンマアイソフォーム(ＰＰＡＲγ)は脂肪細胞の分化の制御およびエネルギーの恒常性に関与しており、アルファアイソフォーム（ＰＰＡＲα)は脂肪酸酸化を制御する結果、血漿中の遊離脂肪酸レベルを調節する。抗糖尿病性作用を有する新規な分子の同定を目的とする構造と活性の関係の研究において、ＰＰＡＲγの活性化と血清グルコース低下活性の間の相関関係が確認された (J. Med. Chem.、1996、39、665-668; J. Med. Chem.、1998、41、5020-5036; 5037-5054; 5055-5069)。インスリン-感作作用は、この一群の化合物に関する限りは活性化されたＰＰＡＲγによって制御される脂肪酸動員作用と関与しているようであり、これは、組織のインスリン抵抗性を向上させ、血清グルコースレベルを上昇させ、インスリンレベルを低下させると考えられる(Diabetes、1998、47、507-514)。
トログリタゾンにおいて既に観察され、このクラスのその他の化合物についても危惧されている副作用は、重篤な肝臓毒性（これによって米国市場からトログリタゾンが撤廃された）、コレステロールの上昇、体重増加および浮腫である。
最近、混合特性を有する分子、即ちＰＰＡＲγとＰＰＡＲαの両方のリガンドが見いだされた (KRP 297、Diabetes、1998、47、1841-1847; DRF 2725、Diabetes、2001、50、suppl.2、A108; AZ 242、Diabetes、2001、50、suppl. 2、A121-A122)。これら化合物は潜在的に糖尿病性疾患の制御に有効である一方、血清グルコースおよび血清脂質低下作用を有しつつ、もっぱらＰＰＡＲγのリガンドであるチアゾリジンジオン群の化合物の一群に典型的な副作用が低減されている。
すべての科学社会がこの考えに同意しているわけではない。チアゾリジンジオン誘導体であるかそれ以外であるかを問わず、新世代の化合物に関する最近の研究によると、(MC555、J. Biol. Chem.、1998、Vol. 273 (49)、32679-32684; NC2100 Diabetes、2000、49、759-767、YM440、Metabolism、2000、49、411-417)、遺伝子トランス活性化試験において、筋組織によるインビトロのグルコース取り込み試験およびインビボのＰＰＡＲγ発現が欠損したトランスジェニック動物における試験により、ＰＰＡＲγ活性化とこれら化合物の血清グルコースおよび血清脂質低下活性の間には直接の相関があるわけではないという説が導かれた(Toxicology Letters、2001、120、9-19)。これは、これら分子の血清グルコース低下活性は必ずしもＰＰＡＲγ活性化とは関連しておらず、これら化合物は別の生化学的標的との相互作用を介して炭水化物および脂質代謝を調節することができるのであろうということを示している。このことは、糖尿病動物(db/dbマウス、およびob/ob マウス)のインビボスクリーニングの使用およびインビトロ／インビボ試験（L6細胞）を選択した研究によって確認されており (J. Med. Chem.、1998、41、4556-4566)、これら研究は、必ずしも良好なＰＰＡＲリガンドでない潜在的インスリン-感作薬を同定することを目的とするものであった。これらの実験によっても動物モデルにおいて抗糖尿病性活性を確実に有する化合物の選択は未だに研究の余地があることが示された(DRF 2189、J. Med. Chem.、1998、41、1619-1630; JTT-501、J. Med. Chem.、1998、41、1927-1933)。
結論として、チアゾリジンジオン類に属する第一の化合物がおそらくＰＰＡＲγ活性に関連するかなりの肝臓毒性その他の副作用を伴うということが判明したことから、科学者らは異なる作用機作を有する新規化合物を探索するようになったといえ、かかる作用機作は、インスリン感受性およびグルコース恒常性に対して有害な副作用無しに同様またはより良好な効果を示すものである (J. Med. Chem.、2001、44、2601-2611)。
（発明の概要）
このたび式（Ｉ）の化合物が血清グルコースおよび血清脂質低下剤として有効であり、毒性が低いことが報告され、それゆえ医薬、特に高脂血症および高血糖の治療薬として有用であることが見いだされた。
好ましい用途は糖尿病、特に２型糖尿病およびその合併症、様々な形態のインスリン抵抗性および高脂血症である症候群Ｘの予防および治療である。
本明細書に記載する本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物:
Figure 2005514452
 ［式中：Ａは、ＣＨ；炭素原子数２〜４のアルカニルイリデン、特にＣＨ２−ＣＨ；炭素原子数２〜４のアルケニルイリデン、特にＣＨ＝Ｃ；
Ａｒは、単環式、二環式または三環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１または複数のヘテロ原子を含むへテロアリール（ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアルコキシによって置換されていてもよく、該アルキルおよびアルコキシは少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい）；単環式、二環式または三環式アリールアルキルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１または複数のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキル（アルキル残基は炭素原子数１〜３であり、該アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアルコキシによって置換されていてもよく、該アルキルおよびアルコキシは少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい）；
ｆは、０または１の整数である；
ｈは、０または１の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０または１の整数であり、ｎが０の場合、Ｒ１は存在せず、ＣＯＹがベンゼンに直接結合する；
ＱおよびＺは、同一であっても異なっていてもよく、以下からなる群から選択される；ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（ＣＯ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＮＨＣ（Ｏ）；
Ｒは、Ｒ２、ＯＲ２から選択される；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＷ、ＳＯ３ −、ＯＲ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）Ａｒから選択される（Ａｒはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアルコキシによって置換されていてもよく、該アルキルおよびアルコキシは少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい）；
Ｒ２は、Ｈ、少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、；
Ｒ３は、Ｈ、少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ＡｒＣＨ２から選択される（Ａｒは、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアルコキシによって置換されていてもよく、該アルキルおよびアルコキシは少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい；
Ｗは、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２から選択される；
Ｒ４は、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル；
Ｙは、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＨ２から選択される；
Ｒ５は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル；
あるいはＡ、ＣＯＹおよびＲ１はともに以下のタイプの環を形成してもよい：
Figure 2005514452
 ］およびその医薬上許容される塩、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、幾何異性体または立体異性体および互変異性体である。
本明細書に記載する本発明のさらなる目的は、該化合物の、高脂血症および高血糖の治療薬、特に２型糖尿病およびその合併症の治療薬としての使用および該化合物を活性成分として含む医薬組成物である。
これらおよびその他の目的は実施例により以下により詳細に説明する。
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）の化合物において、炭素原子数２〜４のアルカニルイリデンとは、基−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＣＲ８＜であり、ここでＲ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、メチルまたはエチル、ｐは１〜３の整数である。炭素原子数２〜４のアルケニルイリデンとは、基−ＣＲ９Ｒ１０＝Ｃ＜、−ＣＲ９Ｒ１０−ＣＲ１１＝Ｃ＜、−ＣＲ９＝ＣＲ１０−ＣＲ１１＜、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ＜、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＜、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ＜、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＜、−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ＜、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ＝Ｃ＜であり、ここでＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、メチルまたはエチルである。すべての場合において＜の記号は、ＡとＣＯＹおよびＲ１との結合を示す。
式（Ｉ）の化合物において、第一の好ましい化合物の群は、Ａｒがヘテロアリールであり、好ましくはヘテロ原子として窒素を含む化合物（例えば、インドール、またはピリジン）であって、分子の残りの部分に可能なすべての位置を介して結合しているものである；これらのなかで特に好ましいのは、１−インドリルおよび１−ピリジル基である。この第一の群の化合物について、好ましくはｆは０、ｍは１または２、Ｑは酸素、そしてＲは水素である。
第二の好ましい化合物の群は、Ａｒが、１または複数のハロゲン原子、アルキル、アルコキシまたは低級ハロアルキル、好ましくはメチル、メトキシまたはトリフルオロメチル、ニトロ、モノ−またはジ−アルキルアミンによって置換されていてもよいアリールである化合物である。この第二の群の化合物について、好ましくはｆは０、ｍは０、１または２、Ｑは酸素またはＨＮＣ（Ｏ）Ｏ、そしてＲは水素である。
特に好ましいのはＲ１がＣＯＷである化合物である。
さらにより好ましいのは以下の化合物である：
ｉ．ジエチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデンマロネート
ｉｉ．ジエチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｉｉｉ．ジメチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデンマロネート
ｉｖ．ジメチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｖ．４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロン酸
ｖｉ．メチル（２Ｓ）−アミノ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−アセテート
ｖｉｉ．メチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンゾエート
ｖｉｉｉ．メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］プロパノエート
ｉｘ．メチル２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］アセテート
ｘ．メチル２−スルホ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］アセテートナトリウム塩
ｘｉ．メチル（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］−フェニル］アセテート
ｘｉｉ．メチル２−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−プロパノエート
ｘｉｉｉ．ジメチル４−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エトキシ］ベンジル−マロネート
ｘｉｖ．メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−２−シアノ−プロペノエート
ｘｖ．メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−２−シアノ−プロパノエート
ｘｖｉ．ジメチル４−［２−（３−インドリル）エトキシ］ベンジリデンマロネート
ｘｖｉｉ．ジメチル４−［２−（１−ナフチル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｘｖｉｉｉ．ジメチル４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｘｉｘ．ジメチル４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｘｘ．５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニルメチレン］−チアゾリジン−２、４−ジオン
ｘｘｉ．５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
ｘｘｉｉ．ジメチル３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｘｘｉｉｉ．ジメチル３−［２−（フェニル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｘｘｉｖ．ジメチル３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル］−４−メトキシベンジルマロネート
ｘｘｖ．ジメチル４−メトキシ−３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｖｉ．ジメチル３−（２−フェニルエトキシ）−４−メトキシベンジルマロネート
ｘｘｖｉｉ．ジメチル４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｘｘｖｉｉｉ．ジメチル４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピルオキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｉｘ．ジメチル４−［２−（２−ナフチル）エトキシ］ベンジルマロネート
ｘｘｘ．（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−［４−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］オキシフェニル］エチルプロパノエート
ｘｘｘｉ．ジメチル４−［［（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｘｉｉ．ジメチル４−［［（４−トリフルオロトリル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｘｉｉｉ．ジメチル４−［［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｘｉｖ．ジメチル４−［［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｘｖ．ジメチル４−［２−（ピリジニオ）エトキシ］ベンジルマロネートメタン−スルホナート
ｘｘｘｖｉ．ジメチル４−［［（４−ニトロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｘｖｉｉ．ジメチル３−［［（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｘｖｉｉｉ．ジメチル３−［［（４−ブチルフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｘｘｉｘ．ジメチル４−［［（４−ブチルフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｌ．ジメチル３−［［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
ｘｌｉ．（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エチルプロペノエート
ｘｌｉｉ．（Ｅ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）エトキシ］−フェニル］エチルプロペノエート
ｘｌｉｉｉ．（Ｒ、Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（フェニル）エトキシ］フェニル］エチルプロパノエート
ｘｌｉｖ．（Ｒ、Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）エトキシ］−フェニル］メチルプロパノエート
ｘｌｖ．ジメチル４−［２−（２、３−ジメチル−１−インドリル）エトキシ］ベンジル−マロネート。
前記式の化合物は方法Ａ−Ｈに記載する反応を用いて調製される。
式（Ｉ）の化合物においてＡがアルケニルイリデン、Ｒ１＝ＣＯＷ、ＣＮおよびＹ＝ＯＨ、ＯＲ５、ＮＨ２である場合、またはＲ１およびＣＯＹおよびＡがともに上記式（Ｉ）で示されるように環を形成する場合、Ａ＝−ＣＨ＝Ｃ＜についての例である以下に記載する方法Ａを用いるとよい。
方法Ａ：
Figure 2005514452
特に断りのない限り、様々な記号の意味は、一般式に示したものと同じである。
一般式Ｉの化合物は、上記の図式に従って合成することができる。一般式ＩａおよびＩｂの化合物から開始し、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋにより還流しながら、５〜２４時間、好ましくは１８時間、Ｋｎｏｖｅｎａｇｅｌ反応において通常用いられる酢酸ピペリジンなどの有機塩基と有機酸との塩の触媒の存在下、あるいはＤＭＦなどの非プロトン性双極性溶媒中（Synthetic Communications、2000、30 (4)、713- 726）、ピペリジンなどの有機塩基の存在下で、２０〜１００℃、好ましくは８０℃で１時間から３日間、好ましくは２日間反応させる。
式（Ｉ）の化合物においてＱがＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｏから選択される場合、以下に記載する方法Ｂを用いるとよい。
方法Ｂ：
Figure 2005514452
 ここでＬは脱離基（例えばＭｓＯ、ＴｓＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）であり、Ａ、ＣＯＹおよびＲ１は以下の環を形成する。
Figure 2005514452
特に断りのない限り、様々な基の意味は上記式（Ｉ）におけるものと同じである。
一般式Ｉの化合物は上記の図式に従って合成することができる。一般式Ｉｃ、Ｉｄ（ここでＬは脱離基、例えば、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホナートおよびメタンスルホナート）の化合物から開始する。
反応はＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＫＯＨ、あるいはＮａＨなどのアルカリ金属水素化物といった塩基の存在下、Ｎ２およびＡｒなどの気体を用いて維持される不活性雰囲気中で行う。反応温度は０〜１２０℃、好ましくは３０−１００℃、反応時間は１〜４８時間、好ましくは６〜１８時間とする。
式（Ｉ）の化合物においてＱがＯ、またはＳから選ばれる場合、以下の方法Ｃを用いるとよい。
方法Ｃ：
Figure 2005514452
 ここでＡ、ＣＯＹおよびＲ１は以下の環を形成する。
Figure 2005514452
特に断りのない限り、様々な基の意味は上記式（Ｉ）に示すものと同じとする。
一般式Ｉの化合物は上記図式にしたがって合成することができる。一般式Ｉｅ、Ｉｆの化合物から開始し、縮合剤としてトリアリールホスフィン／ジアルキルアゾジカルボン酸エステル（例えばＰＰＨ３／ＤＥＡＤおよび類似の化合物）を基質に対して１：２当量の比、好ましくは１．３−１．５当量の比で用いる。反応はＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨＣｌ３などの非プロトン性溶媒中、Ｎ２およびＡｒなどの気体を用いて維持される不活性雰囲気中で行う。反応温度は０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃とし、反応時間は３時間〜６日間、好ましくは１８時間〜３日間とする。
式（Ｉ）の化合物においてＱがＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、またはＳＣ（Ｏ）ＮＨから選択される場合、以下の方法Ｄを用いるとよい。
方法Ｄ：
特に断りのない限り、様々な基の意味は上記式（Ｉ）において示したのと同じとし、ＭがＯＨ、ＮＨ２、ＳＨから選択される場合、Ｘは−ＮＣＯであり、ＭがＮＣＯの場合、ＸはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２である。
Ａ、ＣＯＹおよびＲ１は以下の環を形成してもよい。
Figure 2005514452
一般式（Ｉ）の化合物は上記の図式にしたがって合成することができる。ＭまたはＸがＮＣＯ基の場合、一般式Ｉｇ、Ｉｈの化合物から開始して、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３などの非プロトン性溶媒中、触媒として、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、Ｎ２およびＡｒなどの気体を用いて維持される不活性雰囲気中で行う。反応温度は０〜４０℃、好ましくは２５℃とし、反応時間は１〜４８時間、好ましくは１８時間とする。
式（Ｉ）の化合物においてＱがＮＨＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＨから選択される場合、以下の方法Ｅを用いるとよい。
方法Ｅ：
Figure 2005514452
特に断りのない限り、様々な基の意味は上記式（Ｉ）にて示したものと同じであり、ＭがＮＨ２の場合、ＸはＣＯＯＨ、ＭがＣＯＯＨの場合、ＸはＮＨ２である。
一般式（Ｉ）の化合物は上記図式にしたがって合成することができる。ＸまたはＭがＣＯＯＨ基の場合、一般式Ｉｉ、Ｉｌの化合物から開始し、縮合剤としてジエチルホスホロシアニデート、ＥＥＤＱ、ＤＣＣまたはＣＤＩなどを基質に対して１−３当量の比、好ましくは１−１．５当量用い、反応をＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦなどの有機溶媒中、温度２０〜８０℃、好ましくは２５℃で、反応時間１８時間〜３日間、好ましくは２４時間にて行う。合成は酸を酸ハロゲン化物に誘導し、縮合をトリエチルアミンなどのプロトン受容体の存在下、上記と同様の条件にて行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物においてＡｒが芳香族複素環である場合、ピリジニウム基によって例証される以下の方法Ｆを用いるとよい。
方法Ｆ：
Figure 2005514452
特に断りのない限り、様々な基の意味は上記式（Ｉ）において示したものと同じでありＬはＭｓＯ、ＴｓＯ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩなどの脱離基である；ｍは１〜３の整数である。
一般式（Ｉ）の化合物は上記図式にしたがって一般式Ｉｍの化合物から合成することができる。ここでＬは脱離基、例えば、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホナートおよびメタンスルホナートである。反応は方法Ｂにおいて記載したのと同じ条件を用いて行う。
式（Ｉ）の化合物においてＺが一般式について記載されたもののうちＮＨ以外を表す場合、以下の方法Ｇを用いるとよい。
方法Ｇ：
Figure 2005514452
特に断りのない限り、様々な基の意味は上記式（Ｉ）について示したものと同じであり、Ｚ１がＯ、Ｓ、ＮＨから選択される場合ＸはＮＣＯ、ＣＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ、ＳＣ（Ｏ）Ｃｌから選択され、Ｚ１がＯの場合ＸはＯＨ、ＳＨから選択され、Ｚ１がＣＯＯＨの場合ＸはＮＨ２である。
一般式（Ｉ）の化合物は、ＸまたはＺ１がＣＯＯＨ基の場合、一般式Ｉｎ、Ｉｐの化合物から上記図式にしたがって合成することができ、ＸまたはＺ１がＯまたはＮ基の場合、方法Ｅに記載した反応条件を用いて合成することができる。ＸがＮＣＯ基でＺ１がＯ、ＮまたはＳ基の場合、反応は方法Ｄ＊に記載の条件において行うとよい。ＸがＯＨまたはＳＨ基でＺ１がＯ基の場合、反応は方法Ｃ＊に記載のように行うとよい。ＸがＯＣ（Ｏ）ＣｌまたはＳＣ（Ｏ）Ｃｌ基でありＺ１がＮ基の場合、反応はＣＨＣｌ３、ＴＨＦなどの有機溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基をプロトン受容体として用い、温度０〜６０℃、好ましくは２５℃、反応時間２〜２４時間、好ましくは１８時間行う。
＊これらの場合、Ａ、ＣＯＹおよびＲ１は以下の環を形成してもよい。
Figure 2005514452
式（Ｉ）の化合物においてＲ１＝ＯＲ３でありＡ＝ＣＨ＝Ｃの場合、以下の方法Ｈを用いるとよい。
方法Ｈ：
Figure 2005514452
特に断りのない限り、様々な基の意味は一般式において示したものと同じである。
一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉｑおよび式Ｉｒの化合物から（後者はTetrahedron、1992、48 (19)、3991-4004に記載のようにして得られる）、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、アルカリ金属水素化物、好ましくはＮａＨなどの無機塩基の存在下、温度２０〜１００℃、好ましくは室温で、反応時間１〜４８時間、好ましくは２０時間の反応によって合成することができる。
式（Ｉ）の化合物においてＡがアルカニルイリデンの場合、対応するＡがアルケニルイリデンの式（Ｉ）の化合物から調製することができる。
一般式Ｉの飽和化合物は、不飽和化合物の触媒的水素化による還元により得られる。触媒的水素化はＨ２の存在下、大気圧から６０ｐｓｉの圧力、好ましくは５０ｐｓｉにて、Ｃに支持された金属、例えばＰｄ／Ｃなどの触媒を１〜２０％、好ましくは１０％用いて行う。プロトン性または非プロトン性溶媒（ＭｅＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦなど、好ましくはＭｅＯＨ）中の触媒の使用量は１〜１００％ｗ／ｗ、通常は１０％ｗ／ｗであり、反応時間は１８時間〜３日間、好ましくは２４時間とする。還元は有機溶媒（例えばＭｅＯＨ）中、水素化物（ＮａＢＨ４など）によって反応時間１〜２４時間、好ましくは２時間、反応温度０〜８０℃、好ましくは２５℃で行ってもよい。別の還元方法は、アルカリ金属（例えばＭｇ）をプロトン性溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥＴＯＨなど）中で用い、温度２０〜４０℃、好ましくは２５℃、反応時間２〜２４時間、好ましくは６時間行うものである。
特に断りのない限り、出発化合物は市販のものまたは実施例の説明に従って常套方法によって調製できるものである。以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
ジエチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデン−マロネート（ＳＴ１４４５）の調製
中間体化合物１−（２−ヒドロキシ−エチル）インドールの調製
J. Med. Chem.、1998、41/10、1619-1639において報告されている中間体化合物をその文献に記載されているようにして、ただし反応時間を３０分から３０時間に変えて調製した。インドール（５．００ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３．６０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）および５０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の２−ブロモエタノール（６．４０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）から開始して、Ｔ＝２５−３０℃にて、５．００ｇの油状生成物（収率＝７３％）を得た。
中間体化合物１−（２−メタン−スルホニルオキシエチル）インドールの調製
２５ｍＬの無水ジクロロメタン中の１−（２−ヒドロキシエチル）インドール（１．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（７３６ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．０６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をＴ＝５０℃で２時間撹拌しながら放置した。この後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解しＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を水溶液から分離し、ＨＣ１の０．１Ｎ溶液（２ｘ５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣を１００ｍＬのヘキサンで粉砕して１．１０ｇの固体生成物をろ過後に得た（収率＝７４％）。
融点 (Mp) = 75℃にて分解; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン 3: 7、前部比（rontal ratio） (Fr) = 0.61 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.62 (d、1H)、7.38 (d、1H)、7.22 (m、2H)、7. 18 (m、2H)、6.57 (d、1H)、4.50 (m、4H)、2.60 (s、3H); 元素分析 (E. A. ) により確認：C11H13NO3S
中間体化合物４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
J. Med. Chem. 1998、41 (10)、1619-1639において報告されている中間体化合物を、別の合成方法によって調製した。中間体化合物１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）インドール（１．４０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（８８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）から開始し、３０ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（１９０ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を用いた。反応混合物を連続的に撹拌しながら８０℃で１８時間放置した。この後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて１．５０ｇの生成物（収率＝９６％）を得た。
ジエチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデン−マロネート（ＳＴ１４４５）の調製
方法Ａ
１５ｍＬの無水トルエン中の４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびジエチルマロネート（８４５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＡｃＯＨ（４７．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（６６．９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋで還流して７時間放置した。この後、混合物を乾燥させ粗反応生成物をＡｃＯＥｔ：ヘキサン３：７を溶出液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し１．５０ｇの油状生成物（収率＝７０％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.66 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.60 (m、2H)、7.40 (m、3H)、7.22 (d、1H)、7.20 (d、1H)、7.15 (t、1H)、6.80 (d、2H)、6.45 (d、1H)、4.45 (t、2H)、4.25 (m、6H)、1.25 (m、6H); HPLC: カラム・イナーティシル（Inertisil) ODS-3 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (70: 30 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 19. 47 分; 元素分析 (E. A. ) により確認 ：C24H25NO5
ジエチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロネート（ＳＴ１４４６）の調製
実施例１に記載のようにして得たＳＴ１４４５（０．９０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジオキサンに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）による触媒的水素化（６０ ｐｓｉ）を４８時間室温で行った。この後、懸濁液をセライトでろ過し、ろ過物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８を溶出液として用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３８０ｍｇの油状生成物（収率＝４２％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.60 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.60 (d、1H)、7.30 (d、1H)、7. 18 (m、2H)、7.00 (M、3H)、6.70 (d、2H)、6.45 (d、1H)、4.42 (t、2H)、4.20 (t、2H)、4.05 (m、4H) 3.45 (t、1H) 3.05 (d、2H)、1.15 (t、6H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 (5μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (70: 30 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 19. 16 分; 元素分析 (E. A. ) により確認:C24H27NO5
ジメチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデン−マロネート（ＳＴ１４４３）の調製
方法Ｂ
無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＮａＨ（３６０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素流下で、１５ｍＬの無水ＤＭＦ中のジメチル４−ヒドロキシベンジリデンマロネート（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物の清澄（３０分間）の後、１５ｍＬの無水ＤＭＦ中の、実施例１に記載のように調製した１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）インドール（２．９０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１８時間７０℃で窒素流下で撹拌しながら放置した。この後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を反応に添加し、生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＨ２ＯおよびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ乾燥させた。粗反応生成物をＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８を溶出液として用い、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３．１０ｇの固体生成物（収率＝６５％）を得た。
融点 (Mp) = 68-70℃; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt : ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.61 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.65 (s、1H)、7.62 (d、1H)、7.40 (m、3H)、7.20 (m、3H)、6.82 (d、2H)、6.50 (d、1H)、4.50 (t、2H)、4.30 (t、2H)、3. 80 (d、6H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm) (150 x 3.9mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (60: 40 v/v)、pH = 3、T = 30℃、流速 = 0.5mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 12. 75 分; 元素分析 (E. A. ) により確認 ；C22H21NO5
ジメチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロネート（ＳＴ１４４４）の調製
実施例３に記載のようにして調製したＳＴ１４４３（１．５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、４５ｍＬのジオキサンに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を用いた触媒的水素化（６０ｐｓｉ）を２４時間室温で行った。懸濁液をセライトでろ過し、ろ過物を減圧下で蒸発させ油状残渣を得、これをＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して０．９０ｇの油状生成物（収率＝６０％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt : ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0. 63; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.62 (d、1H)、7.40 (d、1H)、7.20 (m、2H)、7.10 (2d、3H)、6.80 (d、2H)、6.50 (d、1H)、4.50 (t、2H)、4.25 (t、2H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.15 (d、2H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5μm) (150 x 3.9mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (60: 40 v/v)、pH = 3、T = 30℃、流速 = 0. 5mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 13.15 分; 元素分析 (E. A. ) により確認 :C22H23NO5
４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロン酸（ＳＴ１４６７）の調製
メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例３に記載のようにして調製したＳＴ１４４４（０．９５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ ２Ｎ（３ｍＬ）を添加し、反応物を撹拌しながら室温で２４時間放置した。この後、反応物を減圧下で蒸発させ、残渣に、水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ １Ｎで酸性にしてｐＨ＝４とし、生成物をＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ減圧下で蒸発させた。残渣をＡｃＯＥｔに再溶解しヘキサンで沈殿させて２５０ｍｇの生成物（収率＝２８％）を得た。
融点 (Mp) = 112-114℃ TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0. 28 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.60 (d、1H)、7.50 (d、1H)、7.30 (d、1H)、7.20 (t、1H)、7.10 (m、3H)、6.80 (d、2H)、6.45 (d、1H)、4. 50 (t、2H)、4.30 (t、2H)、3.60 (t、1H)、3.05 (d、2H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5μm) (150 x 3.9mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (55: 45 v/v)、pH = 4、T = 30℃、流速 = 0.5mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 4. 40分; 元素分析 (E. A. ) により確認； C2OH19NO5、KF = 0. 8% H2O
メチル（２Ｓ）−アミノ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］アセテート（ＳＴ１５３９）の調製
中間体化合物４−ヒドロキシ−（２Ｓ）−α−フェニルグリシンハイドロクロリドメチルエステルの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−（２Ｓ）−α−フェニルグリシン（５．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（７．２０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌しながら室温で２４時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して６．５０ｇの生成物を白色固体（収率＝１００％）として得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt : ヘキサン 5: 5、前部比 (Fr) = 0. 21 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.30 (d、2H)、6.90 (d、2H)、5.20 (s、1H)、3.80 (s、3H)
メチル（２Ｓ）−アミノ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］−フェニル］アセテート（ＳＴ１５３９）の調製
生成物を実施例３（方法Ｂ）の記載に従って、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ（２Ｓ）−α−フェニルグリシンハイドロクロリドメチルエステル（１．１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および実施例１に記載のように調製した１−（２−メタン−スルホニルオキシエチル）インドール（１．２０ｇ、５．００ｍｏｌ）から出発して調製した。ただしＮａＨの量（２８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、反応時間（１８時間ではなく６時間）およびクロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８ではなくＡｃＯＥｔ）を変更し、５００ｍｇの油状生成物（収率＝３１％）を得た。
[α] D 20=-7° (c = 0.1 MeOH中) ; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: MeOH 9: 1、前部比 (Fr) = 0.51 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.62 (d、1H)、7.40 (d、1H)、7.22 (m、4H)、7.10 (t、1H)、6.80 (d、2H)、6.55 (d、1H)、4.50 (s+t、3H)、4.30 (t、2H)、3.70 (s、3H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (60: 40 v/v)、pH = 4. 2、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 6.52分; 元素分析 (E. A、) により確認； C19H20N203
メチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンゾエート（ＳＴ１６７１）の調製 生成物を実施例３（方法Ｂ）に記載のようにして、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、実施例１の記載のように調製した１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）インドール（０．９５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヒドロキシベンゾエート（６００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１１４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）から調製した。ただし、反応時間（１８時間ではなく２４時間）およびクロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８ではなく１：９）を変更した。得られた不純な生成物をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２１樹脂によるクロマトグラフィーにより、溶出液としてＡｃＯＥｔを用いて精製し、５４０ｍｇの生成物を白色固体（収率＝４７％）として得た。
融点 (Mp) = 70-73℃、TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0. 48 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8. 00 (d、2H)、7.65 (d、1H)、7.40 (d、1H)、7.20 (m、3H)、6.90 (d、2H)、6.60 (d、1H)、4.60 (t、2H)、4.40 (t、2H)、3.90 (s、3H); HPLC: カラム: 対称 (5 μm)-(250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (60: 40 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0. 75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 24.66分; 元素分析 (E. A. ) により確認； C18H17NO3
メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−プロパノエート（ＳＴ１６２６）の調製
生成物を実施例３（方法Ｂ）に記載のようにして、実施例１に記載のように調製した１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）インドール（１．１０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヒドロキシフェニルプロパノエート（８２０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１４２ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）から調製した。ただし、溶媒（無水ＤＭＦではなく無水アセトニトリル（１．５ｍＬ））およびクロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８ではなく１：９）を変更した。得られた残渣をさらにヘキサンで粉砕して残っている溶媒を除去して、２７０ｍｇの生成物を白色固体（収率＝１９％）として得た。
融点 (Mp) = 85℃、TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.49 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.62 (d、1H)、7.40 (d、1H)、7.20 (m、3H)、7.10 (d、2H)、6.80 (d、2H)、6.50 (d、LH)、4.50 (t、2H)、4.30 (T、2H)、3.82 (S、3H)、2.90 (T、2H)、2.60 (t、2H); HPLC: カラム: 対称 (5 μm)- (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (60: 40 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 22. 33分; 元素分析 (E. A. ) により確認；C2OH21NO3
メチル２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］アセテート（ＳＴ１６２７）の調製
生成物を実施例３（方法Ｂ）に記載のように、実施例１に記載のように調製した１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）インドール（８６０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（６００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１１２ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）から調製した。ただし溶媒（無水ＤＭＦではなく無水アセトニトリル（１．５ｍＬ））およびクロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８ではなく１：９）を変更して２４３ｍｇの生成物を白色固体（収率＝２２％）として得た。
融点 (Mp) = 50- 52℃、TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.46 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.62 (d、1H)、7.40 (d、1H)、7.20 (m、5H)、6.80 (d、2H)、6.55 (d、1H)、4.58 (t、2H)、4.30 (t、2H)、3.70 (s、3H)、3.60 (s、2H); HPLC: カラム: 対称 (5 μm)- (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (60: 40 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 17.38分; 元素分析 (E. A. ) により確認;C19H19NO3
メチル２−スルホ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］−フェニル］酢酸ナトリウム塩（ＳＴ１７０６）の調製
中間体化合物メチル４−ヒドロキシ−α−スルホフェニル酢酸ナトリウム塩の調製
生成物をＳＯＣｌ２（１．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加したＭｅＯＨ（４４ｍＬ）に溶解した４−ヒドロキシ−α−スルホフェニル酢酸ナトリウム塩一水和物（２．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を室温で２４時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で処理した。得られた不純な残渣を溶出液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ８：２を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１．２５ｇの油状生成物（収率＝６３．５％）を得た。
1H NMR (D20,300 MHz) δ 7.30 (d、2H)、6.80 (d、2H)、4.95 (s、1H)、3.65 (s、3H); 元素分析 (E. A. ) により確認; C9H10S06Na ; KF = 2.2% H2O
メチル２−スルホ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］−フェニル］酢酸ナトリウム塩（ＳＴ１７０６）の調製
生成物を実施例３（方法Ｂ）に記載のように、３．４ｍＬの無水ＤＭＦ中のメチル４−ヒドロキシ−スルホフェニル酢酸ナトリウム塩（１．１０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、実施例１に記載のように調製した、１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）インドール（０．９８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１４７．６ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）から調製した。ただし、反応時間および温度（１８時間ではなく３時間、８０℃ではなく１２０℃）に変更した。暗色の半固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理し、得られた粗固体を溶出液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ９：１を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４００ｍｇの固体生成物（収率＝２１．４％）を得た。
融点 (Mp) = 253-258℃ (分解) ; TLC: シリカゲル、溶出液 CHCl3 : MeOH 7: 3、前部比 (Fr) = 0.58 ; 1H NMR (CD30Dd4、300 MHz) δ 7.55 (m、4H)、7.25 (d、IH)、7. 18 (T、1H)、7.00 (t、1H) 6.80 (d、2H)、6.42 (d、1H)、4. 85 (S、1H)、4.50 (t、2H)、4.30 (t、2H)、3.70 (S、3H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (50: 50 v/v)、pH =3、T = 30℃、流速 = 1 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 6. 07分; 元素分析 (E. A.) により確認; C19H18NO6NaS
メチル（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−［４−２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］アセテート（ＳＴ１７０９）の調製
中間体化合物メチル（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテートの調製
生成物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した実施例６に記載のように調製した４−ヒドロキシ−（２Ｓ）−α−フェニルグリシンメチルエステルハイドロクロリド（１．２４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）から調製した。この溶液に０℃でＴＥＡ（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（８９６ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間放置した。この後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応物に添加し、生成物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＨ２Ｏ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ減圧下で蒸発させて乾燥させ、１．２９ｇの固体生成物（収率＝７９％）を得た。
融点 (Mp) = 152℃ ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.90 (d、2H)、7.50 (m、3H)、7.20 (d、2H)、6.80 (d、2H)、5.70 (d、1H)、3. 80 (s、3H)
メチル（２Ｓ）−ベンゾイルアミノ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］アセテート（ＳＴ１７０９）の調製
生成物を実施例３（方法Ｂ）に記載のように、メチル（２Ｓ）−ベンゾイルアミノ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）アセテート（０．７０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、実施例１に記載のように調製した１−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）インドール（０．５８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（７２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）から開始して調製した。２４時間（１８時間ではない）に変更した。この方法において酢酸エチルではなくＣＨ２Ｃｌ２を用いて含水生成物を抽出した。生成物のクロマトグラフィーによる精製をＡｃＯＥｔ：ヘキサン７：３（２：８ではない）を溶出液として用いて行って５３０ｍｇの油状生成物（収率＝５０％）を得た。
[α]D 20 = -2.6° (c = CHCl3中1%) ; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt : ヘキサン 5: 5、前部比 (Fr) = 0.65 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7. 80 (d、2H)、7.60 (d、1H)、7.55-7. 10 (m、9H)、6.82 (d、2H)、6.50 (d、1H)、5.70 (d、1H)、4.50 (t、2H)、4.22 (t、2H)、3.75 (s、3H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (65: 35 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 13. 57分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C26H24N204、KF = 1.5% H2O
メチル２−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］−フェニル］プロパノエート（ＳＴ１７３３）の調製
中間体化合物メチル２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ）フェニル）プロパノエートの調製
生成物を気体状ＨＣｌで飽和したＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解したＤ、Ｌ３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸水和物（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から調製した。反応溶液を室温で４時間放置した。減圧下での溶媒の蒸発後、油状残渣をジエチルエーテルに再溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させ、操作を３回繰り返して（３ｘ１０ｍＬ）５４０ｍｇの油状生成物（収率＝１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.10 (d、2H)、6.90 (d、2H)、5.00 (brs、1H)、4.45 (t、1H)、3.80 (s、3H)、3.00 (dd、2H).
メチル２−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］−フェニル］プロパノエート（ＳＴ１７３３）の調製
生成物を実施例３（方法Ｂ）に記載のようにして５０ｍＬの無水ＤＭＦ中のメチル２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（８００ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）および実施例１に記載のように調製した１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）インドール（９７０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１０８ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）から開始して、４０℃で２４時間（７０℃で１８時間ではない）にて調製した。該方法において生成物を酢酸エチルではなくＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、得られた残渣をＡｃＯＥｔ：ヘキサン３：７（２：８ではない）を溶出液として用いてクロマトグラフィーにより精製して２７０ｍｇの固体生成物（収率＝１８％）を得た。
融点 (Mp) = 70-72℃ ; TLC; シリカゲル、溶出液 AcOEt : ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.22 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.65 (d、1H)、7.40 (d、1H)、7.12 (m、3H)、7.10 (d、2H)、6.80 (d、2H)、6.55 (d、1H)、4.50 (t、2H)、4.40 (brt、1H)、4.22 (T、2H)、3.80 (s、3H)、3.00 (dq、2H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 (5 μm)- (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN: KH2PO4 50mM (65: 35 v/v)、pH = 不変、T= 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 9.39分; 元素分析 (E. A. ). により確認; C20H21N04
ジメチル４−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−エトキシ］ベンジルマロネート（ＳＴ１７０５）の調製
中間体化合物１−メタン−スルホニルオキシ−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチルの調製
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）フェニルエタノール（５００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（３３６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（３８１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１８時間放置した。この後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で抽出し、溶液をろ過した。有機溶液を減圧下で蒸発させて７２０ｍｇの油状生成物（収率＝９８％）を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.10 (d、2H)、6.70 (d、2H)、4.40 (t、2H)、3.00 (m、8H)、2:85 (s、3H)
中間体化合物ジメチル４−ヒドロキシベンジルマロネートの調製
生成物をジメチル４−ヒドロキシベンジリデンマロネート（５．００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）から、特許出願第ＷＯ９４／１３６５０号の「複素環誘導体およびその医薬における使用」における方法に記載のように、ＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）による触媒的水素化により調製した。ただし反応時間（５時間ではなく２４時間）および圧力（大気圧ではなく５０ｐｓｉ）を変更して５．００ｇの油状生成物（収率＝９９％）を得た；分析データは上記文献において報告されているものと同様であった。
ジメチル４−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−エトキシ］ベンジルマロネート（ＳＴ１７０５）の調製
生成物を実施例３（方法Ｂ）に記載のようにして、ジメチル４−ヒドロキシベンジルマロネート（７０８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、１−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エチル（７２４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（７１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）から開始して調製した。粗反応生成物を溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン１５：８５（２：８ではない）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して油状生成物を得、これをさらにヘキサンでの処理により精製して２７０ｍｇの生成物（収率＝２４％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン 4: 6、前部比 (Fr) = 0.55 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.18 (d、2H)、7.12 (d、2H)、6. 80 (d、2H)、6.75 (m、2H)、4.10 (t、2H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.18 (d、2H)、3.00 (t、2H)、2.90 (s、6H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (65: 35 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 19. 13分; 元素分析 (E. A. ) により確認 C22H27NO5
メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−２−シアノプロペノエート（ＳＴ１４６２）の調製
中間体化合物メチルα−シアノ−４−ヒドロキシシンナメートの調製
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のα−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸（２０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（２４．９ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を撹拌しながら６０℃で２４時間放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して１８．０ｇの生成物を淡黄色固体（収率＝８５％）として得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.28 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8. 20 (s、1H)、8. 10 (d、2H)、7.10 (d、2H)、3.90 (s、3H)
メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−２−シアノプロペノエート（ＳＴ１４６２）の調製
方法Ｃ
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例１に記載のように調製した１−（２−ヒドロキシエチル）インドール（１．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびメチルα−シアノ−４−ヒドロキシシンナメート（１．１０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＥＡＤ（１．３０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１：９０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５日間撹拌しながら放置した。得られた残渣を減圧下での溶媒の蒸発後に、溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８を用いたＳｉＯ２ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８５０ｍｇの固体生成物（収率＝４４％）を得た。
融点 (Mp) = 142-144℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 AｃOEt：ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0. 38 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8.10 (s、1H)、7.90 (d、2H)、7.60 (d、1H)、7.35 (d、1H)、7. 10 (m、2H)、7.05 (t、1H)、6.80 (d、2H)、6.45 (d、1H)、4.50 (t、2H)、4.25 (t、2H)、3.80 (s、3H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm)- (150 x 3.9mm)、移動相 CH3CN:H2O (60: 40 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0. 5mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 13. 86分; 元素分析 (E. A. ) により確認 C21H18N203
メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−２−シアノプロパノエート（ＳＴ１４９９）の調製
実施例１４に記載のように再調製したＳＴ１４６２（１．３０ｇ、３．７０ｍｏｌ）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）による触媒的水素化（１５ｐｓｉ）を２４時間行った。懸濁液をセライトでろ過し、ろ過物を減圧下で蒸発させ、残渣を溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン３：７を用いてＳｉＯ２ゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６２０ｍｇの油状生成物（収率＝４８％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt：ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.42 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7. 62 (d、1H)、7.40 (d、1H)、7.20 (m、5H)、6.80 (d、2H)、6.55 (d、1H)、4.50 (t、2H)、4.30 (t、2H)、3.80 (s、3H)、3.65 (t、IH)、3.15 (m、2H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm)- (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (70: 30 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 14. 47分; 元素分析 (E. A.) により確認 C21H20N2O3
ジメチル４−［２−（３−インドリル）エトキシ］ベンジリデン−マロネート（ＳＴ１４７４）の調製
生成物を３−（２−ヒドロキシエチル）インドール（２．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ジメチル４−ヒドロキシベンジリデンマロネート（３．３０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（３．２０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．８０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載のように調製した。ただし、反応時間（５日間ではなく４日間）およびクロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８ではなく、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン３：７およびイソプロピルエーテル：ヘキサン６：４）を変更して固体残渣を得、これをＡｃＯＥｔおよびヘキサンで結晶化して４８０ｍｇの生成物（収率＝９．５％）を得た。
融点 (Mp) = 105. 7℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン 1 : 1、前部比 (Fr) = 0.65 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8. 00 (brs、1H)、7.65 (s、1H)、7.61 (d、1H)、7.40 (m、3H)、7.20 (m、3H)、6.85 (d、2H)、4.25 (t、2H)、3.82 (d、6H)、3.22 (t、2H); HPLC: カラム: 対称 (5 μm) (150 x 3.9mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (50: 50 v/v)、pH = 3、T = 30℃、流速 = 0.5mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 22:85 分; 元素分析 (E. A. ) により確認 C22H2105
ジメチル４−［２−（１−ナフチル）エトキシ）ベンジル−マロネート（ＳＴ１４７５）の調製
生成物を、１−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン（１．５０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジルマロネート（１．９０ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（１．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載のように調製した。ただし、反応時間（５日間ではなく１日）に変更し、１：９０ｇの油状生成物を精製後に得た（収率＝６１％）。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン2:8、前部比 (Fr) = 0.42 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8.10 (d、1H)、7.90 (d、1H)、7.70 (t、1H)、7.47 (m、2H)、7.42 (d、2H)、7.10 (d、2H) 6. 80 (d、2H)、4.25 (t、2H)、3.62 (s、6H)、3. 60 (m、3H)、3.20 (d、2H); HPLC: カラム: 対称 (5 μm) (150 x 3.9mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (55: 45 v/v)、pH = 3、T = 30℃、流速 = 0. 7 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 28.46分; 元素分析 (E. A.) により確認; C24H24O5
ジメチル４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］ベンジルマロネート（ＳＴ１４７６）の調製
生成物を２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（８００ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジルマロネート（１．７０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（１．４０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．１０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載のように調製した。ただし、反応時間（５日間ではなく３日間）およびクロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８ではなく３：７）を変更して８５０ｍｇの油状生成物（収率＝３８％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン 1 : 1、前部比 (Fr) = 0. 36; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8.50 (d、1H)、7.60 (td、1H)、7.22 (d、1H)、7.12 (m、1H)、7.08 (d、2H)、6. 80 (d、2H)、4.32 (t、2H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.22 (t、2H) 3.15 (d、2H); HPLC: カラム: 対称 (5 μm) (150 x 3.9mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (25: 75 v/v)、pH = 3、T = 30℃、流速 = 0.5mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 11. 71分; 元素分析 (E. A. ) により確認 C19H21NO5、KF = 3. 14% H2O
ジメチル４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１４９３）の調製
生成物を２−（４−クロロフェニル）エタノール（７００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジルマロネート（１．２０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（１．１０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．６０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載のように調製した。ただし反応時間（５日間ではなく３日間）およびクロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン［２：８ではなく３：７］）に変更して８００ｍｇの油状生成物（収率＝４７％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン3: 7、前部比 (Fr) = 0. 47 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.22 (q、4H)、7.11 (d、2H)、6.80 (d、2H)、4.20 (t、2H)、3.70 (s、6H)、3.6 (t、1H)、3.15 (d、2H) 3.05 (t、2H); HPLC: カラム: 対称 (5 μm) (150 x 3.9mm)、移動相 CH3CN: KH2PO4 50mM (55: 45 v/v)、pH = 5.5、T = 30℃、流速 = 1. 0mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 23. 42分; 元素分析 (E. A. ) により確認 C2OH21ClO5
５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル−メチレン］チアゾリジン−２、４−ジオン（ＳＴ１８６２）の調製
中間体化合物４−［２−（４−クロロ−フェニル）エトキシ］ベンズアルデヒドの調製
生成物を４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）エタノール（２：８０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．５７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（３．７０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載のように調製した。ただし、反応時間（５日間ではなく一晩）を変更した。精製後、２．６０ｇの生成物を得た（収率＝６１％）。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 9.90 (s、1H)、7.80 (d、2H)、7.30 (dd、4H)、6.90 (d、2H)、4.20 (t、2H)、3.10 (t、2H)
５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル−メチレン］チアゾリジン−２、４−ジオン（ＳＴ１８６２）の調製
生成物を２０ｍＬの無水トルエン中の４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（７０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、チアゾリジン−２、４−ジオン（３２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２９．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、実施例１（方法Ａ）に記載のように調製した。ただし、反応時間（７時間ではなく５時間）を変更した。混合物を冷却した後、黄色生成物の結晶を分離し、これを０℃で３０分間放置し、ろ過し、まず冷トルエン、次いで水で粉砕し、乾燥させた。７８６ｍｇの生成物を得た（収率＝８１％）。
融点 (Mp) = 202-203℃; TLC: シリカゲル、溶出液 CH2Cl2:CH3OH 9: 1、前部比 (Fr) = 0.6 ; 1H NMR (DMSOd6、300 MHz) δ 7.70 (s、1H)、7.50 (d、2H)、7.30 (s、4H)、7.10 (d、2H)、4.25 (t、2H)、3.05 (t、2H); HPLC: カラム: LunaC18 (5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相: NH4H2PO4 0. 1M : CH3CN (3: 7 v/v)、pH = 不変、流速 = 1 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 11.25分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C18H14NO3SCl
５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル−メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＳＴ１８６４）の調製
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の実施例２０に記載のように調製したＳＴ１８６２（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、少しずつ粉末状のＭｇ（６０７ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間２５℃で放置した。この後、溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加し、ＨＣｌ１Ｎ溶液によりｐＨ２まで酸性にし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。プールした有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で蒸発させて乾燥させた。このようにして得られた残渣を溶出液としてＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ９９．５：０．５を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して不純な生成物を得、これをメタノールで再結晶化して１８０ｍｇの生成物（収率＝３０％）を得た。
融点 (Mp) = 147-148℃; TLC: シリカゲル、溶出液 CHCl3:CH3OH 9.95 : 0.05、前部比 (Fr) = 0.16 ; 1H NMR (DMSOd6、300 MHz) δ12.00 (brs、1H)、7.40 (s、4H)、7.20 (d、2H)、6.90 (d、2H)、4.90 (m、1H)、4.20 (t、2H)、3. 30 (m、2H)、3.00 (m、2H); HPLC : カラム: LunaC18 (5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相: NH4H2PO4 0、05M : CH3CN (4: 6 v/v)、pH = 4、流速 1 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 14. 31分; 元素分析 (E. A.) により確認;C18H16NO3SCl
ジメチル３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］−ベンジルマロネート（ＳＴ１８６３）の調製
中間体化合物ジメチル３−ヒドロキシ−ベンジリデンマロネートの調製
生成物を３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ジメチルマロネート（２．８３ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３１４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２２１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）から開始して実施例１（方法Ａ）に記載のように調製した。ただし、反応時間（７時間ではなく５時間）を変更した。精製後、３．９１ｇの生成物を得た（収率＝６７％）。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.80 (s、1H)、7.30 (m、1H)、6.90 (m、3H)、3.90 (s、6H)
中間体化合物ジメチル３−ヒドロキシ−ベンジルマロネートの調製
３−ヒドロキシベンジリデンマロネート（１．５１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのメタノールに溶解し、１５１ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を５０ｐｓｉ、室温で１８時間、触媒的水素化を行った。この後、混合物をセライトでろ過し、有機相を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を溶出液としてヘキサン：酢酸エチル８：２を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．３１ｇの生成物を得た（収率＝８６％）。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.20 (t、1H)、6. 80 (m、3H)、3.60 (s、7H)、3.20 (d、2H)
ジメチル３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１８６３）の調製
生成物を３−ヒドロキシベンジルマロネート（６６４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）エタノール（４３５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９５３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（５７２μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載のように調製した。ただし、反応時間（５日間ではなく一晩）を変更した。精製後、７００ｍｇの生成物を得た（収率＝６６％）。
TLC: シリカゲル、溶出液 : ヘキサン: 酢酸エチル 8: 2、前部比 (Fr) = 0.35 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.20 (m、5H)、6.70 (m、3H)、4.10 (t、2H)、3.70 (s、6H)、3.65 (t、1H)、3.20 (d、2H)、3.00 (t、2H); HPLC: カラム: Luna C18 (5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 : NH4H2PO4 0、05M : CH3CN (4: 6 v/v)、pH = 4、流速 1 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 25. 72分; 元素分析 (E. A.) により確認 ;C2OH21Cl05
ジメチル［２−（フェニル）エトキシ］ベンジルマロネート（ＳＴ１８９５）の調製 実施例２２に記載のように調製したＳＴ１８６３（４７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノールに溶解し、６０ｐｓｉで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）により７２時間室温で触媒的水素化を行った。懸濁液をセライトでろ過し、ろ過物を減圧下で蒸発させ、９５ｍｇの生成物（収率＝２２％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 ヘキサン: 酢酸エチル 8: 2、前部比 (Fr) = 0.29 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.30 (m、6H)、6.75 (m、3H)、4.15 (t、2H)、3.70 (s+t、7H)、3.20 (d、2H)、3.10 (t、2H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 (5μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN:H2O (70: 30 v/v)、pH = 3.5、流速 = 0. 75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 13.63分; KF = 0.4% H2O; 元素分析 (E. A. ) により確認 ;C20H22O5
ジメチル３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバモイル］−４−メトキシベンジルマロネート（ＳＴ１９３３）の調製
中間体化合物メチル５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸の調製
生成物をＤＭＦ（４５ｍＬ）中の５−ホルミルサリチル酸（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）から開始してＥＰ０８４６６９３Ａ１に記載の手順に従って調製し、１．５９ｇの生成物（収率＝ ６８％）を得た。分析データは参考文献において報告されているとおりであった。
中間体化合物５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸の調製
生成物を濃ＨＣｌ（３３ｍＬ）を含む無水ＡｃＯＨ（３３ｍＬ）中のメチル５−ホルミル−２−メトキシベンゾエート（２．３５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）から開始してＥＰ０８４６６９３Ａ１に記載の手順に従って調製し、１．５９ｇの生成物（収率＝７３％）を得た。分析データは参考文献において報告されているとおりであった。
中間体化合物ジメチル３−カルボキシ−４−メトキシベンジリデンマロネートの調製
生成物を３２ｍＬの無水トルエン中の５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸（８００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ジメチルマロネート（５８６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（４０．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から開始して実施例１（方法Ａ）に記載の手順に従って調製した。ただし反応時間（７時間ではなく５時間）を変更した。この後、混合物を冷却し４℃で３０分後、結晶を分離してこれをろ過し、トルエンで数回粉砕した。８７０ｍｇの生成物を得た（収率＝６７％）。
1H NMR (DMSOd6,300 MHz) δ 7.90 (s、1H)、7. 80 (s、1H)、7.70 (d、1H)、7.20 (d、1H)、3.90 (s、3H)、3.80 (d、6H)
中間体化合物ジメチル３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル］４−メトキシベンジリデンマロネートの調製
方法Ｅ
無水ＤＭＦ（６．２ｍＬ）中のジメチル−３−カルボキシ−４−メトキシベンジリデン−マロネート（６２０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素流下で４−トリフルオロメチルベンジルアミン（３６８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ジエチルホスホロシアニデート（３７７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で窒素流下で２４時間放置した。この後、反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。次いで有機相をＨＣｌ ＩＮ、ＮａＯＨ ＩＮおよび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた残渣を溶出液としてヘキサン：酢酸エチル６：４を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２４９ｍｇの生成物を得た（収率＝２６％）。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8. 30 (s、1H)、8.10 (brs、1H)、7.70 (s、1H)、7.50 (m、5H)、6.90 (d、1H)、4.70 (d、2H)、3.90 (s、3H)、3.80 (d、6H)
ジメチル３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル］４−メトキシベンジルマロネート（ＳＴ１９３３）の調製
ジメチル３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル］４−メトキシ−ベンジリデンマロネート（１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、７４ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。このようにして得られた混合物を５７ｐｓｉで１８時間室温で水素化した。この後、懸濁液をセライトでろ過し、ろ過物を溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥させ、１４０ｍｇの生成物を白色固体（収率＝９４％）として得た。
融点 (Mp) = 126-12:8℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 ヘキサン：酢酸エチル６：４、前部比 (Fr) = 0.2 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8.30 (m、1H)、8.10 (d、1H)、7.60 (d、2H)、7. 50 (d、2H)、7.30 (dd、1H)、6.90 (d、1H)、4.70 (d、2H)、3.90 (s、3H)、3.70 (s+t、7H)、3.20 (d、2H). HPLC: カラム・イナーティシル-ODS 3 (5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN:H2O (70: 30 v/v)、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 8. 85分; KF =1.55% H2O; 元素分析 (E. A. ) により確認 C22H22F3NO6
ジメチル４−メトキシ−３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１８６１）の調製
中間体化合物ジメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデンマロネートの調製
生成物を１２０ｍＬの無水トルエン中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、ジメチルマロネート（２．６０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２５１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１７７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）から開始して実施例１（方法Ａ）に記載の手順に従って調製した。ただし、クロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ヘキサン：酢酸エチル７：３ではなく８：２）に変更した。５．２０ｇの生成物を得た（収率＝９８％）。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.70 (s、1H)、7.00 (m、2H)、6.90 (d、1H)、5.60 (brs、1H)、4.00 (s、3H)、3.90 (s、3H)、3.80 (s、3H)
中間体化合物ジメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルマロネートの調製
１８０ｍＬのメタノール中のジメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジリデンマロネート（５．２０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を６０ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ（５２０ｍｇ）により１８時間室温で水素化した。この後、反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。４．９０ｇの生成物を得た（収率＝９３．５％）。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 6.70 (m、3H)、3.90 (s、3H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.20 (d、2H)
ジメチル４−メトキシ−３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジルマロネート（ＳＴ１８６１）の調製
生成物を９ｍＬの無水ＴＨＦ中のジメチル３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルマロネート（９００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）エタノール（５８２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（７６５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載の手順に従って調製した。ただし、反応時間（５日間ではなく一晩）およびクロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液（ヘキサン：酢酸エチル８：２ではなく７：３）を変更した。５５０ｍｇの生成物を得た（収率＝４０％）。
融点 (Mp) = 55-56℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 ヘキサン：酢酸エチル 7: 3、前部比 (Fr) = 0. 8 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.25 (m、4H)、6.75 (m、3H)、4.20 (t、2H)、3.80 (s、3H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.10 (m、4H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm) (3.9 x 150mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN : NH4H2PO4 (50: 50 v/v)、流速 0.75mL/分、pH = 3.2、205 nm UV 検出器、保持時間 = 23.23分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C21H23Cl06
ジメチル３−（２−フェニルエトキシ）−４−メトキシベンジル−マロネート（ＳＴ１８９２）の調製
２５ｍＬのメタノール中の実施例２５に記載のように調製したＳＴ１８６１（４７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ）を添加し、その結果得られた懸濁液をＨ２下で５０ｐｓｉで２日間室温で放置した。この後、懸濁液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を溶出液としてヘキサン：酢酸エチル８：２を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１３０ｍｇの生成物（収率＝３０％）を得た。
TLC : シリカゲル、溶出液 ヘキサン：酢酸エチル6:4、前部比 (Fr) = 0.55 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.30 (m、5H)、6.75 (m、3H)、4.20 (t、2H)、3.80 (s、3H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.10 (m、4H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 (5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN : NH4H2PO4 50mM (50: 50 v/v)、流速 = 0.75mL/分、pH = 3.2、205 nm UV 検出器、保持時間 = 8.92分; 元素分析 (E. A. ) により確認 C21H2406
ジメチル４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１８９３）の調製
生成物を１５ｍＬのＴＨＦ中の実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジル−マロネート（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシフェニル）エタノール（３８３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（５６８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８５６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載のように調製した。ただし、反応時間（５日間ではなく一晩）を変更した。２７７ｍｇの生成物を得た（収率＝２９．５％）。
TLC: シリカゲル、溶出液 ヘキサン：酢酸エチル8:2; 前部比 (Fr) = 0.2 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.20 (d、2H)、7.10 (d、2H)、6.80 (m、4H)、4.10 (t、2H)、3.80 (s、3H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.15 (d、2H)、3.00 (t、2H); HPLC: カラム・イナーティシルODS-3 (5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN:H2O (60: 40 v/v)、流速 0.75mL/分、pH = 不変、205 nm UV 検出器、保持時間 = 23.93分; 元素分析 (E. A.) により確認; C21H2406
ジメチル４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピルオキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１８９４）の調製
生成物を１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジルマロネート（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール（４１９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（５６８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８５７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）から開始して、実施例１４（方法Ｃ）に記載のように調製した。ただし、反応時間を５日間ではなく一晩とした。４００ｍｇの生成物を得た（収率＝４１．１％）。
TLC: シリカゲル、溶出液 ヘキサン：酢酸エチル8:2; 前部比 (Fr) = 0.22 ; 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 7.10 (dd、4H)、6.80 (dd、4H)、3.90 (t、2H)、3.80 (s、3H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.20 (d、2H)、2.70 (t、2H)、2.00 (m、2H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 (5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN:H2O (60: 40 v/v)、流速 0.75mL/分、pH = 不変、205 nm UV 検出器、保持時間 = 32. 46分; KF = 0. 15% H2O ; 元素分析 (E. A. ) により確認;C22H2606
ジメチル４−［２−（２−ナフチル）エトキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１９８５）の調製
生成物を１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジルマロネート（４７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ナフタレン−エタノール（３４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（４５１ｍｇ、２，６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６８１ｍｇ、２，６ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載の手順に従って調製した。ただし、反応時間を５日間ではなく２日間とし、クロマトグラフィーによる精製に用いる溶出液を変更した（ヘキサン：酢酸エチル８：２ではなく９：１）。このようにして得られた生成物をさらにイソプロパノールによる結晶化によって精製した。１６７ｍｇの生成物を得た（収率＝２１．３％）。
融点 (Mp) = 68. 5℃; TLC: シリカゲル、溶出液 ヘキサン：酢酸エチル8:2; 前部比 (Fr) = 0.7 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7. 80 (m、4H)、7.40 (m、3H)、7.10 (d、2H)、6.90 (d、2H)、4.20 (t、2H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.20 (t、2H)、3.10 (d、2H); HPLC: カラム: 対称-C18 (3.5 μm) (4.6 x 75mm)、T = 室温、移動相 CH3CN:H2O (60: 40 v/v)、流速 0.9 mL/分、pH = 不変、205 nm UV 検出器、保持時間 = 10.80分; KF = 0.3% H2O; 元素分析 (A. E. ) により確認 C24H24O5
エチル（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−［４−［（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシフェニル］プロパノエート（ＳＴ１５００）の調製
方法Ｄ
生成物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した４−メトキシベンジルイソシアナート（４００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンゾイル−Ｌ−チロシンエチルエステル（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から調製した。ＮＥｔ３（２０μＬ）を溶液に添加し、反応物を撹拌しながら１８時間室温で放置した。溶液を蒸発させて９８０ｍｇの生成物を白色固体（収率＝９２％）として得た。
融点 (Mp) = 149- 151℃; [α] D 20 = +69.3 (c = 0.5% CHC13中) ; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: CH2Cl2 2:8、前部比 (Fr) = 0.61 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7. 80 (d、2H)、7.50 (m、3H)、7.30 (d、2H)、7.10 (dd、4H)、6.90 (d、2H)、6.60 (d、1H)、5.30 (m、1H)、5.05 (q、1H)、4.40 (d、2H)、4.20 (q、2H)、3.80 (s、3H) 3.25 (m、2H)、1.30 (t、3H); HPLC: カラム: 対称 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN : KH2PO4 50mM (50: 50 v/v)、pH = 不変、T= 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 19. 16分; KF = 0. 8% H2O ; 元素分析 (E. A. ) により確認; C27H28N206
ジメチル４−［［（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１５３８）の調製
生成物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮＥｔ３（２０μｌ）中の４−メトキシベンジルイソシアナート（４００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジル−マロネート（７００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、得られた残渣を反応溶媒の蒸発後、溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン３：７を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して７４０ｍｇの白色固体（収率＝７２％）を得た。
融点 (Mp) = 78. 6℃; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン 3: 7、前部比 (Fr) = 0.22 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.22 (d、2H)、7.20 (d、2H)、7.10 (d、2H)、6.90 (d、2H)、5.20 (m、1H)、4.40 (d、2H)、3.80 (s、3H) 3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.20 (D、2H); HPLC:カラム: 対称 (5 μm)- (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (50: 50 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 16.12分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C21H23NO7
ジメチル４−［［（４−トリフルオロトリル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１６２０）の調製
生成物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮＥｔ３（２０μｌ）中の４−トリフルオロトリルイソシアナート（４１０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジル−マロネート（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、得られた残渣を反応溶媒の蒸発後、溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン３：７を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３５０ｍｇの生成物を白色固体（収率＝３７．１％）として得た。
融点 (Mp) = 109. 1℃; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン３：７、前部比 (Fr) = 0.44 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7. 60 (q、4H)、7.20 (d、2H)、7.10 (d、3H)、3.70 (s、6H)、3. 60 (t、1H)、3.20 (d、2H); HPLC:カラム: 対称 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (60: 40 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 16. 44分; 元素分析 (E. A. ) により確認 C2OH18F3NO6
ジメチル４−［［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジルマロネート（ＳＴ１８１８）の調製
生成物を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮＥｔ３（１０μｌ）中の２，４−ジクロロフェニルイソシアナート（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジル−マロネート（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、得られた残渣を反応溶媒の蒸発後に、溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１２０ｇの生成物を白色固体（収率＝７４％）として得た。
融点 (Mp) = 84℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン3:7、前部比 (Fr) = 0. 39 ; 1H NMR (CDCL3、300 MHz) δ 8.10 (brd、1H)、7.40 (m、2H)、7.22 (m、3H)、7.15 (d、2H)、3.70 (s+t、7H)、3.20 (d、2H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 (5 μm)- (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (60: 40 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 28. 13分; 元素分析 (E. A. ) により確認 ;C19H17Cl2NO6
ジメチル４−［［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ］−ベンジルマロネート（ＳＴ１６９６）の調製
生成物を無水ＴＨＦ（１６．６ｍＬ）およびＮＥｔ３（２０μＬ）中の４−クロロフェニルイソシアナート（５６０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジル−マロネート（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、溶媒の蒸発後、反応残渣をＡｃＯＥｔ（１３０ｍＬ）に溶解しＮａＯＨ ０．１Ｎ溶液で抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。得られた残渣を溶媒の蒸発後、溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５５０ｍｇの生成物を白色固体（収率＝３８％）として得た。
融点 (Mp) = 125-127℃; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt: ヘキサン3:7、前部比 (Fr) = 0.37 ; 1H NMR (CDCL3、300 MHz) δ 7.40 (d + s、2H)、7.30-7. 20 (m、4H)、7.10 (d、2H)、6.90 (brs、1H)、3.70 (s、6H)、3.65 (t、1H)、3.20 (d、2H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5μm)- (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O (65: 35 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 14. 78分; 元素分析 (E. A. ) により確認 C19H18ClNO6
ジメチル４−［２−（ピリジニオ）エトキシ］ベンジル−マロネートメタンスルホナート（ＳＴ１７９９）の調製
中間体化合物ジメチル４−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］ベンジリデン−マロネートの調製
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のジメチル４−ヒドロキシベンジリデン−マロネート（２．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）にＮａＨ（２４４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、およそ３０分後、２−ブロモエタノール（１．３７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間放置した。この後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を混合物に添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２．００ｇの油状生成物（収率＝８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.70 (s、1H)、7.40 (d、2H)、6.90 (d、2H)、4.10 (t、2H)、4.00 (t、2H)、3.85 (d、6H)
中間体化合物ジメチル４−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］ベンジル−マロネートの調製
生成物をジメチル４−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］ベンジリデン−マロネート（４．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）から、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）によるＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）での２４時間の触媒的水素化により調製した。この後、溶液をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて４．２０ｇの油状生成物（収率＝９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.10 (d、2H)、6.85 (d、2H)、4.10 (t、2H)、3.95 (t、2H)、3.70 (s、3H)、3.65 (t、1H)、3.20 (d、2H)
中間体化合物ジメチル４−［２−（メタンスルホニル）エトキシベンジル−マロネートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のジメチル４−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］ベンジル−マロネート（２．００ｇ、７．００ｍｍｏｌ）に無水ピリジン（１．６６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびメシルクロリド（２．４３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を５０℃で６時間放置した。溶媒の蒸発後、残渣をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）に再溶解し、有機相をＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）、次いでＨＣｌ １Ｎ（２ｘ５０ｍＬ）、再びＨ２Ｏで洗浄しｐＨを中性にした。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、蒸発させて２．０２ｇの油状生成物（収率＝８０％）を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.10 (d、2H)、6.85 (d、2H)、4.60 (t、2H)、4. 22 (d、2H)、3.70 (s、3H)、3.65 (t、1H)、3.20 (d、2H)、3.10 (s、3H)
ジメチル４−［２−（ピリジニオ）エトキシ］ベンジル−マロネートメタンスルホナート（ＳＴ１７９９）の調製
方法Ｆ
生成物をピリジン（１５ｍＬ）に溶解したジメチル４−［２−（メタンスルホニル）エトキシ］ベンジル−マロネート（９６０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）から調製した。反応混合物を７５℃で１８時間放置した。溶媒の蒸発後、油状残渣をジエチルエーテルで洗浄した。不純な残渣を溶出液としてＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ５：５を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９４０ｍｇの油状生成物（収率＝８２．３％）を得た。
TLC : シリカゲル、溶出液 CHC1 4.2 : CH30H 2.8 :イソプロパノール 0.7 : CH3COOH 1.05 : H2O 1. 05、前部比 (Fr) = 0.48 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 9.40 (brd、2H)、8,42 (brt、1H)、8.00 (brd、2H)、7.05 (d、2H)、6.75 (d、2H)、5.35 (m、2H)、4.5 (m、2H)、3.70 (s、6H)、3.60 (t、1H)、3.10 (d、2H)、2:80 (s、3H); HPLC: カラム: Spherisorb-SCX (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN : NH4H2PO4 50mM (40: 60 v/v)、pH = 3.5、T = 30℃、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 18. 65分; KF = 4. 5% H2O ; 元素分析 (E. A.) により確認 ;C19H22NO5・CH303S
ジメチル４−［［（４−ニトロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１８６５）の調製
生成物を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＮＥｔ３（２０μＬ）中の実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジル−マロネート（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルイソシアナート（１２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、得られた残渣を反応溶媒の蒸発後、溶出液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ１：１を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２２１ｍｇの生成物を得た（収率＝７３％）。
融点 (Mp) = 128-130℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 ヘキサン:AcOEt1:1、前部比 (Fr) = 0.55 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 8. 20 (d、2H)、7. 60 (d、2H)、7.30 (d、2H)、7.10 (d、2H)、3.70 (s+t、7H)、3.25 (d、2H); HPLC: カラム: luna C18、(5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 NH4H2PO4 0,05M : CH3CN 4: 6 (v/v)、pH = 4、流速 = 1 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 8. 56分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C19H18N208
ジメチル３−［［（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１９０７）の調製
生成物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例２２に記載のように調製したジメチル３−ヒドロキシベンジル−マロネート（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルイソシアナート（１８８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２０μＬ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、反応時間は１８時間ではなく７２時間とし、溶媒の減圧下での蒸発後、残渣を溶出液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ７：３を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１８１ｍｇの生成物を得た（収率＝５４％）。
融点 (Mp) = 62-64℃ ; TLC : シリカゲル、溶出液ヘキサン： AcOEt 6: 4、前部比 (Fr) = 0. 36 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.30 (m、4H)、7.00 (m、2H)、6.90 (d、2H)、5.20 (brm、1H)、4.40 (m、2H)、3.80 (s、3H)、3.70 (s+t、7H)、3.20 (d、2H); HPLC: カラム: 対称-C18、(5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN:H2O 1: 1 (v/v)、pH = 不変、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 17.58分; KF = 0.18% H2O ; 元素分析 (E. A. ) により確認; C21H23NO7
ジメチル３−（４−ブチルフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１９０８）の調製
生成物を５ｍＬの無水ＴＨＦ中の実施例２２に記載のように調製したジメチル３−ヒドロキシベンジル−マロネート（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｐ−ブチルフェニルイソシアナート（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２０μＬのＮＥｔ３から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、３６時間後、さらに５２．５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のｐ−ブチルフェニルイソシアナートを添加し、反応物をさらに４日間室温で放置した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を溶出液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ８：２を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１３０ｍｇの生成物を得た（収率＝３７．５％）。
融点 (Mp) = 53-54℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液ヘキサン:AcOEt8:2、前部比 = 0.26 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.30 (d、1H)、7.20 (m、2H)、7.10 (m、5H)、6.80 (brs、1H)、3.70 (s、6H) 3.65 (t、1H)、3.20 (d、2H) 2.60 (t、2H)、1.60 (m、2H)、1.30 (m、2H)、0.90 (t、3H); HPLC:カラム: 対称-C18、(5 μm) (4. 6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN:H2O 7: 3 (v/v)、pH = 不変、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 16.17分; 元素分析 (E. A.) により確認; C23H27NO6
ジメチル４−［［（４−ブチルフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１９０９）の調製
生成物を５ｍＬの無水ＴＨＦ中の、実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジル−マロネート（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｐ−ブチルフェニルイソシアナート（２２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２０μＬ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、反応時間は１８時間ではなく２４時間とし、溶媒の減圧下での蒸発後、生成物を溶出液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ８：２を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して１２９ｍｇの生成物（収率＝３７％）を得た。
融点 (Mp) = 90-92℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液ヘキサン:AcOEt8:2、前部比 (Fr) = 0.23 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.30 (m、3H)、7.10 (d、2H)、7.00 (m、3H)、6.80 (brs、1H)、3.70 (s、6H) 3.65 (t、1H)、3.25 (d、2H)、2.60 (t、2H)、1.60 (m、2H)、1.35 (m、2H)、0.90 (t、3H); HPLC: カラム: 対称-C18、(5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 30℃、移動相 CH3CN:H2O 7: 3 (v/v)、pH = 不変、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 15. 96分; KF = 0. 52% H2O ; 元素分析 (E. A.) により確認; C23H27NO6
ジメチル３−［［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ１８５６）の調製
生成物を３０ｍＬの無水ＴＨＦ中の実施例２２に記載のように調製したジメチル３−ヒドロキシベンジル−マロネート（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−イソシアナート（７７４ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２０μＬ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで処理し、ろ過し、ろ過物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を２つのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１つめは溶出液としてＣＨＣｌ３：ヘキサン８：２、２つめはヘキサン：酢酸エチル７：３を用いた。５２０ｍｇの生成物（収率＝３９．６％）を得た。
融点 (Mp) = 79-80℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液ヘキサン:酢酸エチル6:4、前部比 (Fr) = 0.6 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.40 (d、1H)、7.30 (m、3H)、7.10 (m、2H)、6.90 (brs、1H)、3.70 (s+t、7H)、3.25 (d、2H) ; HPLC: カラム: Luna C18 (5 μm) (4.6 x 75mm)、T=50℃、移動相 NaH2PO4 0,05M : CH3CN (50: 50 v/v)、流速 = 1 mL/分、pH = 不変、205 nm UV 検出器、保持時間 = 24.34分; 元素分析 (E. A.) により確認; C19H18ClNO6
（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニルエチルプロペノエート（ＳＴ２１３５）および（Ｅ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エチルプロペノエート（ＳＴ２１３６）の調製
トリエチルホスホノジアゾアセテートの調製
生成物をトリエチルホスホノアセテート（８．６０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、８０％ ＮａＨ（１．０４ｇ、４１．８６ｍｍｏｌ）およびトシルアジド（７．５０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）から開始してTetrahedron、1992、48 (19)、3991-4004に記載のように調製して６．６０ｇの生成物（収率＝６９％）を得た。分析データは文献に報告されているとおりであった。
トリエチル２−エトキシホスホノアセテートの調製
生成物をトリエチルホスホノジアゾアセテート（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、無水エタノール（３６ｍＬ）および二価ロジウムアセテートダイマー（８８．３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）から開始してTetrahedron、1992、48 (19)、3991-4004に記載の手順に従って調製し、３．２０ｇの生成物（収率＝６０％）を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 4.30-4. 20 (m、7H)、3.70 (dq、2H)、1.40 (m、12H)
（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］−フェニル］エチルプロペノエート（ＳＴ２１３５）および（Ｅ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エチルプロペノエート（ＳＴ２１３６）の調製
方法Ｈ
トリエチル２−エトキシホスホノアセテート（３．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８０％ＮａＨ（３８４ｍｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、室温でおよそ３０分後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した実施例２０に記載のように調製した４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を撹拌しながら室温で２０時間放置した。溶媒の減圧下での蒸発後、残渣を２つのＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーによって精製した。１つめはＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８、２つめはＡｃＯＥｔ：ヘキサン５：９５を溶出液として用いた。２．７０ｇの２つの異性体の混合物を得（収率＝６３％）、これをそのままＳＴ２２１１（実施例４３）およびＳＴ２１３０（実施例４２）の合成に用いた。ＺおよびＥ異性体を単離するために、混合物をさらに２つのＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィーにより精製した。１つめは、ＡｃＯＥｔ：ヘキサン５：９５を、２つめはＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いて３３０ｍｇのＳＴ２１３５（Ｚ異性体）を半固体（収率＝９．６％）として得、３８０ｍｇのＳＴ２１３６（Ｅ異性体）を油状生成物（収率＝１１％）として得た。
ＳＴ２１３５（Ｚ異性体）についての分析データ；TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン2:8、前部比 (Fr) = 0.32 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.65 (d、2H)、7.22 (dd、4H)、6.95 (s、1H)、6.85 (d、2H)、4.30 (q、2H)、4.20 (t、2H)、4.00 (q、2H)、3.10 (t、2H)、1.40 (t、6H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 C18 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O(85: 15 v/v)、pH = 不変、T = 室温、流速 = 0.9 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 16. 67分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C21H23Cl04
ＳＴ２１３６（Ｅ異性体）についての分析データ；TLC : シリカゲル、溶出液 AcOEt：ヘキサン2:8、前部比 (Fr) = 0.36 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.25 (dd、4H)、7. 10 (d、2H)、6.80 (d、2H)、6.10 (s、1H)、4.20 (q + t、4H)、3.90 (q、2H)、3.05 (t、2H)、1.40 (t、3H)、1.18 (t、3H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 C18 (5 μm) (250 x 4. 6mm)、移動相 CH3CN:H2O(85 : 15 v/v)、pH = 不変、T = 室温、流速 = 0. 9 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 10. 79分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C21H23Cl04
（Ｒ、Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（フェニル）エトキシ］フェニル］−エチルプロパノエート（ＳＴ２１３０）の調製
無水エタノール（２０ｍＬ）中の実施例４１に記載のようにして得たＳＴ２１３５とＳＴ２１３６の混合物（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下、４０ｐｓｉ、室温で６時間放置した。セライトでのろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を溶出液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ９５：５を用いてＳｉＯ２ゲルでのクロマトグラフィーにより精製して４７０ｍｇの生成物（収率＝８６％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン2:8、前部比 (Fr) = 0.46 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.25 (dd、4H)、7. 18 (d、2H)、6.80 (d、2H)、4.20 (t、4H)、3.95 (t、1H)、3.60 (m、1H)、3.35 (m、1H)、3.10 (t、2H)、2.90 (d、2H)、1.22 (t、3H)、1. 18 (t、3H); HPLC: カラム・イナーティシルODS-3 C18 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O(85: 15 v/v)、pH = 不変、T = 室温、流速 = 0.9 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 8.98分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C21H2604
（Ｒ、Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］メチルプロパノエート（ＳＴ２２１１）の調製
無水メタノール（７３ｍＬ）中の実施例４１に記載のようにして得たＳＴ２１３５とＳＴ２１３６の混合物（１．１５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末形状のＭｇ（１．１７ｇ）および少量のＩ２の結晶を添加し、混合物を室温で６時間放置した。この後、溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加し、ＨＣｌ １Ｎ溶液によりｐＨ２まで酸性にし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン５：９５を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、７９０ｍｇの油状生成物（収率＝７１％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン2:8、前部比 (Fr) = 0.42 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ7. 25 (m、4H)、7.20 (d、2H)、6. 80 (d、2H)、4.20 (T、2H)、3.95 (t、1H)、3.70 (s、3H)、3.60 (m、1H)、3.40 (m、1H)、3.10 (t、2H)、3.00 (d、2H)、1.20 (t、3H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 C18 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O(85: 15 v/v)、pH = 不変、T = 室温、流速 = 1 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 6. 56分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C2OH23ClO4
ジメチル４−［２−（２、３−ジメチル−１−インドリル）エトキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ２２０６）の調製
中間体化合物２、３−ジメチル−１（２−ベンジルオキシエチル）インドールの調製
無水ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の２，３ジメチル−１−インドール（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に粉砕したＫＯＨ（１．５５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびベンジル２−ブロモエチルエーテル（５．８０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間放置した。この後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を混合物に添加し、生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、３．２０ｇの油状生成物（収率＝８３％）を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.55 (d、1H)、7.30-7. 10 (m、8H)、4.42 (s、2H)、4.30 (t、2H)、3.80 (t、2H)、2.40 (s、3H)、2.30 (s、3H)
中間体化合物２、３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）インドールの調製
生成物を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した２、３−ジメチル−１−（２−ベンジルオキシエチル）インドール（３．２０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）から、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）により、Ｈ２下で、５０Ｐｓｉ、室温で４日間処理して調製した。セライトでの反応混合物のろ過後、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を溶出液としてヘキサン：ＡｃＯＥｔ６：４を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して９００ｍｇの生成物（収率＝４４％）を得た。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7. 60 (brd、1H)、7.30 (d、1H)、7.15 (m、2H)、4.30 (t、2H)、3.95 (t、2H)、2.40 (s、3H)、2.30 (s、3H)
ジメチル４−［２−（２、３−ジメチル−１−インドリル）エトキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ２２０６）の調製
生成物を９０ｍＬの無水ＴＨＦ中の実施例１３に記載のように調製したジメチル４−ヒドロキシベンジル−マロネート（１．１３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、２、３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）インドール（９００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１．２５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．６２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から開始して実施例１４（方法Ｃ）に記載の手順に従って調製した。ただし、反応時間は５日間ではなく１日とし、精製に用いた溶出液はヘキサン：酢酸エチル８：２ではなく７：３とした。生成物を２つのシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、１つめには溶出液としてヘキサン：酢酸エチル９：１を、２つめにはＣＨ２Ｃｌ２を用いて５０６ｍｇの生成物（収率＝２６％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン3:7、前部比 (Fr) = 0.50 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.50 (d、1H)、7.30 (d、1H)、7.10 (m、2H)、7.05 (d、2H)、6.70 (d、2H)、4.50 (t、2H)、4.20 (t、2H)、3.70 (s、3H)、3.60 (t、1H)、3.10 (d、2H)、2.40 (s、3H)、2.20 (s、3H); HPLC: カラム・イナーティシル-ODS-3 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O(80 : 20 v/v)、pH = 不変、T = 室温、流速 = 0. 9 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 9.96分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C24H27NO5
（Ｒ、Ｓ）−２−エトキシ−３−［３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］メチルプロパノエート（ＳＴ２３２４）の調製
中間体化合物（Ｚ、Ｅ）−２−エトキシ−３−［３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エチルプロペノエートの調製
生成物を実施例４１（方法Ｈ）に記載のように調製した。実施例４１に記載のように調製したトリエチル２−エトキシホスホノアセテート（３．６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）から開始して、これを０℃で無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のＮａＨ８０％（４８０ｍｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、室温でおよそ３０分後、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒の減圧下での蒸発後、残渣を精製して２つの異性体の１．２９ｇの混合物を得た（収率＝３０％）。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt：ヘキサン２：８、前部比 (Fr) = 0. 32 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.65 (d、2H)、7.22 (dd、4H)、6.95 (s、1H)、6. 85 (d、2H)、4.30 (q、2H)、4.20 (t、2H)、4.00 (q、2H)、3.10 (t、2H)、1.40 (t、6H)
（Ｒ、Ｓ）−２−エトキシ−３−［３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル]−メチルプロパノエート（ＳＴ２３２４）の調製
無水メタノール（７３ｍＬ）中の（Ｚ、Ｅ）−２−エトキシ−３−［３−［２−（４−クロロ−フェニル）エトキシ］フェニル］エチルプロペノエート（１．２９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に粉末形状のＭｇ（１．６５ｇ）および少量のＩ２の結晶を添加し、混合物を室温で２４時間放置した。この後、溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加し、ＨＣｌ １Ｎ溶液でｐＨ２まで酸性にし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン５：９５を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して９１６ｍｇの油状生成物（収率＝８０％）を得た。
TLC ; シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン2:8、前部比 (Fr) = 0.45 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ7. 25-7.20 (m、5H)、6.80 (m、3H)、4.15 (t、2H)、4.00 (t、1H)、3.70 (s、3H)、3.60 (m、1H)、3.35 (m、1H)、3.05 (t、2H)、2.95 (d、2H)、1.15 (t、3H); HPLC: カラム・イナーティシル ODS-3 C18 (5 μm) (250 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O(85 : 15 v/v)、pH = 不変、T = 30℃、流速 = 1ml/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 6.42分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C20H23Cl04
５−［３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル−メチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（ＳＴ２４３１）の調製
生成物を３３ｍＬの無水トルエン、チアゾリジン−２，４−ジオン（５５０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）中の３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．２２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）から実施例１（方法Ａ）に記載のように調製した。ただし反応時間（７時間ではなく５時間）を変更した。混合物を冷却した後、黄色生成物の結晶を分離しこれを３０分間０℃で放置し、次いでろ過し、まず冷トルエン次いで水で粉砕し、そして乾燥させた。１．２８ｇの生成物を得た（収率＝７６％）。
融点 (Mp) = 186-187℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 CH3Cl : CH3OH 9.8 : 0.2 ; 前部比 (Fr) = 0.45 ; 1H NMR (DMSOd6、300 MHz) δ 12.60 (brs、1H)、7.70 (s、1H)、7.40-7. 30 (m、6H)、7.10 (m、2H)、4. 25 (t、2H)、3.05 (t、2H); HPLC: カラム: 対称-C18 (5 μm) (4.6 x 150mm)、T = 室温、移動相: NH4H2PO4 0,05 M: CH3CN (4: 6 v/v)、pH = 不変、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 11.25分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C18H14NO3SCl
５−［３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル−メチル］−チアゾリジン−２、４−ジオン（ＳＴ２３９０）の調製
無水ＭｅＯＨ（５２ｍＬ）中の実施例４６に記載のように調製したＳＴ２４３１（９００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、粉末形状のＭｇ（９７２ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で５時間放置した。この後、溶媒を蒸発させ、水を残渣に添加し、ＨＣｌ １Ｎ溶液でｐＨ２まで酸性にし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。プールした有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾燥させた。このようにして得られた残渣を溶出液としてＣＨＣｌ３を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して生成物を得たが、不純であったため、メタノールで再結晶化して溶出液としてＣＨＣｌ３を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２５５ｍｇの生成物（収率＝２：８％）を得た。
融点 (Mp) = 90-91℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 CHCl3 : CH30H 9. 8 : 0.2、前部比 (Fr) = 0.45 ; 1H NMR (DMSOd6、300 MHz) δ 12.00 (brs、1H)、7.40 (m、5H)、7.20 (t、1H)、6.80 (m、3H)、4.90 (dd、1H)、4.15 (t、2H)、3.35 (m、1H)、3.00 (m、3H); HPLC: カラム: 対称-C18 (5 μm) (4.6 x 250mm)、T = 室温、移動相: NH4H2PO4 0.05M : CH3CN (4: 6 v/v)、pH = 不変、流速 0.7 mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 12. 22 分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C18H16NO3SCl
ジメチル３−［［（４−トリフルオロトリル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ２４１３）の調製
生成物を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＮＥｔ３（２０μＬ）中の４−トリフルオロトリルイソシアナート（１．２９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）および実施例２２に記載のように調製したジメチル３−ヒドロキシベンジル−マロネート（１．１０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、得られた残渣を、反応溶媒の蒸発後、溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン８：２を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６５０ｍｇの生成物を白色固体（収率＝３３％）として得た。
融点 (Mp) = 93-94℃ ; TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン2:8、前部比 (Fr) = 0.13 ; 1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ 7.60 (m、4H)、7.30 (m、2H)、7.05 (m、2H)、3.70 (s+t、7H)、3.20 (d、2H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm) (150 x 4.6mm)、移動相 CH3CN;H2O(60: 40 v/v)、pH = 不変、T = 室温、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 8.77分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C2OH18F3NO6
ジメチル３−［［（２、４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート（ＳＴ２４２４）の調製
生成物を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＮＥｔ３（１０μＬ）中の２，４−ジクロロフェニルイソシアナート（７０７ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および実施例２２に記載のように調製したジメチル３−ヒドロキシベンジル−マロネート（６００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から開始して実施例３０（方法Ｄ）に記載のように調製した。ただし、反応溶媒の蒸発後、得られた残渣を溶出液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサン２：８を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６１０ｍｇの生成物（収率＝５６．９％）を得た。
TLC: シリカゲル、溶出液 AcOEt:ヘキサン2:8、前部比 (Fr) = 0.40 ; 1H NMR (CDCL3、300 MHz) δ 8.20 (d、1H)、7.40 (m、4H)、7.10 (m、2H)、3.70 (s+t、7H)、3.25 (d、2H); HPLC: カラム: 対称 C18 (5 μm)- (150 x 4.6mm)、移動相 CH3CN:H2O(60: 40 v/v)、pH= 不変、T = 室温、流速 = 0.75mL/分、205 nm UV 検出器、保持時間 = 9.51分; 元素分析 (E. A. ) により確認; C19H17Cl2NO6
本明細書に記載する本発明による化合物は、医薬として、特に血清グルコースおよび血清脂質低下活性を有する医薬の調製に有用である。好適な用途は、糖尿病、特に２型糖尿病、およびその合併症、症候群Ｘ、様々な形態のインスリン抵抗性および高脂血症の予防および治療である。
特に有利なことに、本明細書に記載する本発明による化合物は、良好な薬理活性を示しつつ、肝臓毒性は低い。
インビボで糖尿病マウスモデルにおいて、またインビトロで脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞系において実験が行われてきた(潜在的抗糖尿病活性についての予想的アッセイについての文献において報告されている。例えば、Sarges et al. 、J Med Chem 39: 4783-4803,1996、Luo et al.、Diabetic Med 15: 367-374、1998およびBierer et al. 、J Med Chem 41: 894-901、1998を参照されたい)。
薬理活性
３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース消費の測定
グルコース消費を分化した３Ｔ３−Ｌ１細胞において評価した。
マウス線維芽細胞（３Ｔ３−Ｌ１）を５ｘ１０３／ｃｍ２の密度で播種し、１２−ウェルプレートで１ｍｌのＤＭＥＭ（グルコース２５ｍＭ含有、１０％ＣＳ、グルタミン４ｍＭ、ピルビン酸１ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ追加）中、５％ＣＯ２加湿雰囲気下で３７℃で培養した。
集密に達してから２，３日後、１．５ｍＬのＤＭＥＭ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）０．５ｍＭ、デキサメタゾン１μＭおよびグルコース２５ｍＭおよび１０％ＦＢＳ中のブタインスリン１０μｇ／ｍｌ含有）の添加により分化を誘導した。
２日後、細胞をＩＢＭＸとデキサメタゾンを含有しない同じ培地にさらに２日間曝した。
細胞をＤＭＥＭ（グルコース２５ｍＭおよび１０％ＦＢＳ含有）にさらに数日間維持し、培地を２−３日間隔で交換した(Clancy BM and Czech MP、J. Biol. Chem.、265 : 12434-12443、1990; Frost SC and Lane M. D、J. Biol. Chem. 260 : 2645-2652、1985)。
細胞をトリグリセリド蓄積の評価によってモニターして、分化の誘導の１０−１２日間後に用いた。
グルコース消費の評価のために、細胞を２２時間ＤＭＥＭ（グルコース２５ｍＭ、インスリン０．２５ｎＭ（最大下濃度）およびＤＭＳＯ（終濃度０．１％）に溶解した被験化合物（１、５、１０、２５μＭ）含有）中でインキュベートした。
ロシグリタゾンを陽性対照として用いた。
培地中のグルコースの分析は、Cobas Mira S 自動分析器(Roche)により、HK 125グルコースキット（ABX Diagnostics）を用いて行った。被験化合物により刺激されたグルコース消費を対照化合物と比較しての％増加として評価した。
化合物２２を例にとると、表１は、グルコース消費の４０％増加を誘導するアッセイした化合物の最小濃度を対照化合物（ロシグリタゾン）と比較して示す。
得られた結果により、被験化合物は参照化合物（ロシグリタゾン）と同程度に３Ｔ３−Ｌ１細胞におけるグルコース消費を増加させることができたということが導かれる。
Figure 2005514452
ｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病および血清脂質低下活性
実験動物の突然変異により、肥満、高脂血症およびインスリン抵抗性が関与する非インスリン依存的糖尿病を示すモデルの開発が可能となり、新規な抗糖尿病化合物の有効性を試験することが可能となる（Reed and Scribner、Diabetes、Obesity and metabolism 1 : 75-86、1999）。
製薬会社によってよく用いられている遺伝的糖尿病マウスモデルは、Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪｄｂ／ｄｂマウスである。
このモデルの遺伝的基礎は、レプチン受容体遺伝子の欠損であり、これによりレプチン抵抗性が起こり、過食症、肥満、高インスリン血症およびインスリン抵抗性、そして島分泌不全の症状および高血糖につながる（Kodama et al.、Diabetologia 37 : 739-744、1994 ; Chen et al.、Cell 84 : 491-495、1996）。
高血糖には肥満とインスリン抵抗性が伴うため、ｄｂ／ｄｂマウスはヒトの２型糖尿病と類似した特徴を有し、インスリン感作化合物のアッセイに有用である。
チアゾリジンジオンはかかる化合物の１群を構成する（Day、Diabet. Med. 16 : 179-192、1999 ; Mudaliar and Herry、Annu. Rev. Mred. 52 : 239-257、2001、Drexler et al.、Geriatrix 56 : 20-33、2001）。
市販されている３種のチアゾリジンジオンのうち、トログリタゾンは肝臓毒性が強いため撤廃され、その他の２つの化合物、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは糖尿病性高血糖の低下に有用であるが、副作用として体重増加、浮腫、肝臓毒性、ＬＤＬ−コレステロール上昇および貧血を示すことが知られている (Schoonjans and Auwerx、The Lancet 355 : 1008-1010、2000; Peters、Am. J. Manag. Care 7 : 587-595、2001:Gale、The Lancet 357 : 1870-1875、2001)。
実験においてＣ５７ＢＬ／ＫｓＪｄｂ／ｄｂマウスはJackson Lab (via Ch. River)から購入した。標準条件（２２±２℃；５５±１５％湿度；１５−２０換気／時間；１２時間明暗周期（明条件午前７．００から午後７．００）および標準的4 RF21飼料(Mucedola)での１０日の順化の後、血液サンプルを吸収後条件で（絶食期間午前８．３０から午後４．３０）、Jelco 22G カテーテル (Johnson and Johnson)によって尾静脈から採取した。グルコース、インスリン、トリグリセリド、コレステロール、遊離脂肪酸および尿素の血漿レベルをモニターして治療群間のマウスの分布が調和するようにした。
治療開始時、動物の体重を測定し、水と飼料の消費をモニターするために並べた。
マウスを２週間経口的に１日２回処置した（午前８．３０および午後６．３０）。
化合物は１０ｍｌ／ｋｇの媒体（脱イオン水中、ＣＭＣ１％、Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５％含有）中で実施例２２の化合物２５ｍｇ／ｋｇに相当する用量で投与した。ロシグリタゾンは５ｍｇ／ｋｇの用量で投与した（Lohray et al. J. Med Chem 41、1619-1630、1998）。
動物を最後の処置の７時間後に吸収後条件（絶食午前９．３０から午後４．３０）で（断頭により）屠殺した。多数の重要な脂質および炭水化物代謝変数の血清レベルを測定した。
本明細書に記載する本発明による化合物は、血清トリグリセリドレベルを参照化合物であるロシグリタゾンと同様に減少させる良好な能力を示す。例として、表２に、実施例２２の化合物とロシグリタゾンの血清脂質低下活性を示す。
さらに被験化合物は、ロシグリタゾンと同様に、血清グルコースレベルも低下させることができ（表３）、肝臓への毒性が低いことの指標である体重変化およびトランスアミナーゼ（ＧＰＴ）値の変化も少ない（表４）。例として、表３に実施例２２の化合物の血清グルコース低下活性、表４にロシグリタゾンと比較した同化合物による体重及びトランスアミナーゼ値の変化を示す。
さらにロシグリタゾンと違い、本発明による化合物は、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる。例として、表４に実施例２２の化合物と参照化合物ロシグリタゾンについてのＨＤＬ−コレステロールレベルの変化を示す。ＨＤＬ−コレステロールの上昇はＰＰＡＲα拮抗作用およびアテローム性動脈硬化症のリスクが低いことの指標である。
ＰＰＡＲα拮抗作用は、実際、組織における脂肪酸酸化を上昇させ、細胞内トリグリセリドの蓄積を減少させる。これはインスリン抵抗性に好ましい(Virkamaki et al.、Diabetes 50、2337-2343、2001 ; Mensink et al.、Diabetes 50,2545-2554、2001 ; Kelley and Goodpaster、Diabetes Care 24、933-941、2001)。例えば、ＰＰＡＲαアゴニストであるフィブラートは、高脂血症を低下させるだけでなく、糖尿病性疾患による重篤な合併症および死因である、インスリン感受性（Matsui et al.、Diabetes 46、348-353、1997）、アテローム性動脈硬化症および心血管障害（Fruchart et al.、Current Atherosclerosis Reports 3、83-92、2001）を改善させることができることが知られている。
これら化合物の高脂血症、糖尿病およびかかる疾患状態に伴う心血管性合併症に対する有用性は明らかである。
ｄｂ／ｄｂマウスにおける血清脂質低下活性
Figure 2005514452
 スチューデントｔ検定：黒三角は対照に対してＰ＜０．００１であることを示す。
Figure 2005514452
ｄｂ／ｄｂマウスにおける体重増加およびＧＰＴおよびＨＤＬ−コレステロール血清レベルの変化
Figure 2005514452
スチューデントｔ検定：黒三角は対照に対してＰ＜０．００１であることを示す。
本明細書に記載する本発明の目的は、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または１または複数の式（Ｉ）の化合物と本明細書に記載する本発明に示す疾患の治療に有用なその他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物であり、その他の活性成分とは例えば、血清グルコースおよび血清脂質低下活性を有する化合物であり、医薬組成物は分離された剤形でも併合療法に好適な形態でもよい。本明細書に記載する本発明による活性因子は、薬学分野で通常用いられている好適な媒体および／または賦形剤との混合物であろう。例えば、好適な媒体および／または賦形剤としては「Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook」（最新版）に記載のものが挙げられる。本明細書に記載する本発明による化合物は、治療上有効量の活性成分を含むものである。用量は、専門家、例えば臨床医や一次医療医師により、治療すべき疾患のタイプ、患者の状態、その他の活性成分の同時投与などを考慮して決定される。用量の例としては、０．１〜２００ｍｇ／日が推奨される。
医薬組成物の例は、経口または非経口、静脈内、筋肉内、皮下および経皮投与が可能なものである。この目的に好適な医薬組成物は、錠剤、硬または軟カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、および即時調製液剤のための固体形態である。非経口投与用組成物は例えば、あらゆる筋肉内、静脈内および皮下注射可能形態、溶液、懸濁液および乳濁液の形態が挙げられる。リポソーム製剤も言及に値する。活性成分の徐放によって特徴づけられる形態も含まれ、経口投与形態、好適な層で被覆された錠剤、マイクロカプセル化された散剤、シクロデキストリンとの複合体、または例えば皮下型の持効性形態、例えば持効性注射剤またはインプラントなどが挙げられる。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）の化合物:
    Figure 2005514452
     ［式中：Ａは、ＣＨ；炭素原子数２〜４のアルカニルイリデン、特にＣＨ２−ＣＨ；炭素原子数２〜４のアルケニルイリデン、特にＣＨ＝Ｃ；
    Ａｒは、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１０アリールまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１または複数のヘテロ原子を含むへテロアリール（ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアルコキシによって置換されていてもよく、該アルキルおよびアルコキシは少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい）；単環式、二環式または三環式アリールアルキルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１または複数のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキル（アルキル残基は炭素原子数１〜３であり、該アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアルコキシによって置換されていてもよく、該アルキルおよびアルコキシは少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい）；
    ｆは、０または１の整数である；
    ｈは、０または１の整数である；
    ｍは、０〜３の整数である；
    ｎは、０または１の整数であり、ｎが０の場合、Ｒ１は存在せず、ＣＯＹがベンゼンに直接結合する；
    ＱおよびＺは、同一であっても異なっていてもよく、以下からなる群から選択される；ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（ＣＯ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、およびＮＨＣ（Ｏ）；
    Ｒは、Ｒ２、ＯＲ２から選択される；
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＷ、ＳＯ３ −、ＯＲ３、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）Ａｒから選択される（Ａｒはハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアルコキシによって置換されていてもよく、該アルキルおよびアルコキシは少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい）；
    Ｒ２は、Ｈ、少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、；
    Ｒ３は、Ｈ、少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ＡｒＣＨ２から選択される（Ａｒは、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびアルコキシによって置換されていてもよく、該アルキルおよびアルコキシは少なくとも１つのハロゲンによって置換されていてもよい；
    Ｗは、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２から選択される；
    Ｒ４は、直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル；
    Ｙは、ＯＨ、ＯＲ５、ＮＨ２から選択される；
    Ｒ５は直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル；
    あるいはＡ、ＣＯＹおよびＲ１はともに以下のタイプの環を形成してもよい：
    Figure 2005514452
     ］およびその医薬上許容される塩、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、幾何異性体または立体異性体および互変異性体。
  2. Ａｒがヘテロアリール、好ましくはヘテロ原子として窒素を含むヘテロアリール、そして好ましくはｆが０、ｍが１または２、Ｑが酸素、およびＲが水素である請求項１の化合物。
  3. Ａｒが１または複数のハロゲン原子、アルキル、アルコキシまたは低級ハロアルキル、ニトロ、モノ−またはジ−アルキルアミンによって置換されていてもよいアリールであり、好ましくはｆが０、ｍが０、１または２、Ｑが酸素またはＨＮＣ（Ｏ）Ｏ、そしてＲが水素である請求項１の化合物。
  4. Ｒ１がＣＯＷである請求項１〜３のいずれかの化合物。
  5. 以下からなる群から選択される請求項１の化合物：
    ｉ．ジエチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデンマロネート
    ｉｉ．ジエチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｉｉｉ．ジメチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデンマロネート
    ｉｖ．ジメチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｖ．４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジルマロン酸
    ｖｉ．メチル（２Ｓ）−アミノ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−アセテート
    ｖｉｉ．メチル４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンゾエート
    ｖｉｉｉ．メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］プロパノエート
    ｉｘ．メチル２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］アセテート
    ｘ．メチル２−スルホ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］アセテートナトリウム塩
    ｘｉ．メチル（Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］−フェニル］アセテート
    ｘｉｉ．メチル２−ヒドロキシ−３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−プロパノエート
    ｘｉｉｉ．ジメチル４−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エトキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｉｖ．メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−２−シアノ−プロペノエート
    ｘｖ．メチル３−［４−［２−（１−インドリル）エトキシ］フェニル］−２−シアノ−プロパノエート
    ｘｖｉ．ジメチル４−［２−（３−インドリル）エトキシ］ベンジリデンマロネート
    ｘｖｉｉ．ジメチル４−［２−（１−ナフチル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｘｖｉｉｉ．ジメチル４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｘｉｘ．ジメチル４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｘｘ．５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニルメチレン］−チアゾリジン−２、４−ジオン
    ｘｘｉ．５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン
    ｘｘｉｉ．ジメチル３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｘｘｉｉｉ．ジメチル３−［２−（フェニル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｘｘｉｖ．ジメチル３−［Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル］−４−メトキシベンジルマロネート
    ｘｘｖ．ジメチル４−メトキシ−３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｖｉ．ジメチル３−（２−フェニルエトキシ）−４−メトキシベンジルマロネート
    ｘｘｖｉｉ．ジメチル４−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｘｘｖｉｉｉ．ジメチル４−［３−（４−メトキシフェニル）プロピルオキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｉｘ．ジメチル４−［２−（２−ナフチル）エトキシ］ベンジルマロネート
    ｘｘｘ．（２Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−［４−［（４−メトキシベンジル）−カルバモイル］オキシフェニル］エチルプロパノエート
    ｘｘｘｉ．ジメチル４−［［（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｘｉｉ．ジメチル４−［［（４−トリフルオロトリル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｘｉｉｉ．ジメチル４−［［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｘｉｖ．ジメチル４−［［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｘｖ．ジメチル４−［２−（ピリジニオ）エトキシ］ベンジルマロネートメタン−スルホナート
    ｘｘｘｖｉ．ジメチル４−［［（４−ニトロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｘｖｉｉ．ジメチル３−［［（４−メトキシベンジル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｘｖｉｉｉ．ジメチル３−［［（４−ブチルフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｘｘｉｘ．ジメチル４−［［（４−ブチルフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｌ．ジメチル３−［［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ］ベンジル−マロネート
    ｘｌｉ．（Ｚ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］フェニル］エチルプロペノエート
    ｘｌｉｉ．（Ｅ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）エトキシ］−フェニル］エチルプロペノエート
    ｘｌｉｉｉ．（Ｒ、Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（フェニル）エトキシ］フェニル］エチルプロパノエート
    ｘｌｉｖ．（Ｒ、Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）エトキシ］−フェニル］メチルプロパノエート
    ｘｌｖ．ジメチル４−［２−（２、３−ジメチル−１−インドリル）エトキシ］ベンジル−マロネート。
  6. 医薬としての請求項１〜５のいずれかの化合物。
  7. 請求項１〜５のいずれかの少なくとも１つの化合物を医薬上許容される媒体および／または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
  8. 血清グルコースおよび血清脂質低下活性を有する医薬の調製のための請求項１〜５のいずれかの化合物の使用。
  9. 糖尿病、特に２型糖尿病、およびその合併症、様々な形態のインスリン抵抗性および高脂血症である症候群Ｘの予防および治療のための医薬の調製のための請求項１〜５のいずれかの化合物の使用。
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