JP2005517006A

JP2005517006A - ブラジキニン拮抗薬として有用なメチル上に置換基を有するｎ−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体

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Publication number: JP2005517006A
Application number: JP2003565952A
Authority: JP
Inventors: ウツド，マイケル・アール; アンソニー，ネビル・ジエイ; ボツク，マーク・ジー; フエン，ドン−メイ; クダツク，スコツト・デイ; スー，ダイ・シイ; ウエイ，ジエニー・ミウ−チユン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-02-04
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2023-02-04
Also published as: IS7372A; JP4098249B2; JO2356B1; CA2474373A1; EP1501787B1; TW200302718A; NO20043739L; PE20030986A1; US6919343B2; ECSP045217A; CN1328247C; ATE309202T1; AU2003216169B2; ES2250899T3; HRP20040677A2; US20050084463A1; MXPA04007660A; WO2003066577A1; CN1630633A; CA2474373C

Abstract

Ｎ−ビフェニル（置換メチル）アミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体は、ブラジキニンＢ１経路に関連する疼痛および炎症などの症状の治療もしくは予防において有用なブラジキニンＢ１拮抗薬または逆作動薬である。

Description

本発明は、アミノシクロアルカンカルボキサミド化合物に関する。詳細には本発明は、ブラジキニン拮抗薬または逆作動薬であるアミノシクロアルカンカルボキサミド化合物に関する。

ブラジキニン（「ＢＫ」）は、急性および慢性疼痛および炎症を伴う病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすキニンである。ブラジキニン（ＢＫ）は他のキニン類と同様に、キニノゲンと称される血漿および組織前駆体に対するカリクレイン酵素の触媒作用によって産生されるオータコイドペプチドである。ＢＫの生理活性には、Ｂ１およびＢ２と称される少なくとも２種類のＧ蛋白結合ＢＫ受容体が介在する。正常細胞ではＢ１受容体ではなくＢ２受容体が発現され、炎症、組織損傷または細菌感染はＢ１受容体発現を急速に誘発し得るものと考えられている。これによってＢ１受容体は、特に魅力的な薬剤標的となる。疼痛および炎症の管理においてキニン類、具体的にはＢＫが有すると推定される役割が原動力となって、強力かつ選択的なＢＫ拮抗薬の開発が行われてきた。近年、鎮痛および抗炎症特性を有する有用な治療薬がＢＫ受容体経路が介在する病気を改善するのではないかという期待があって、その開発努力が注目されるようになった（例えば、M. G. Bock and J. Longmore, Current Opinion in Chem.. Biol., 4: 401-406 (2000)参照）。

従って、ブラジキニン受容体の活性化を遮断または逆転させる上で有効な新規な化合物が必要とされている。そのような化合物は、疼痛および炎症の管理において、さらにはブラジキニンが介在する疾患および障害の治療もしくは予防において有用であると考えられる。さらにそのような化合物は、研究手段としても有用である（in vivoおよびin vitroで）。

カナダ特許出願公開２０５０７６９には、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬の製造における中間体である下記式の化合物が開示されている。

本発明は、ブラジキニン拮抗薬または逆作動薬であるビフェニルシクロアルカンカルボキサミド誘導体、そのような化合物を含む医薬組成物ならびにそれらの治療薬としての使用方法を提供する。

本発明は、下記式Ｉの化合物およびそれの製薬上許容される塩を提供する。

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
Ｒ^３ａは、
（１）水素および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキル
から選択され；
Ｒ^３ｂは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄおよびＮＲ^１Ｒ^２から選択される１〜４個の基で置換されていても良いＣ_１−４アルキル
から選択されるか、あるいは
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらがいずれも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）およびＣ_１−４アルキルオキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良い環外メチレンを形成しており；
Ｒ^５は、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＣＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル、
（２）独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ_３−６アルキニル、
（４）ヒドロキシエチルで置換されていても良いＣ_２−６アルケニル、
（５）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−アリール（アリールは、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される）、
（６）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−複素環［前記複素環は、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個以下の別の環窒素原子を有していても良く、環がベンゾ縮合していても良い５員のヘテロ芳香環；（ｂ）１〜３個の環窒素原子およびそれのＮ−オキサイドを有し、環がベンゾ縮合していても良い６員のヘテロ芳香環；および（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５員もしくは６員の非芳香族複素環から選択される］、
（７）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、および
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ
から選択され；
Ｒ^６ａは、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＳＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ｄ、ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−８アルキル、
（２）Ｃ_３−８シクロアルキル、
（３）ＣＯ_２Ｒ^ａで置換されていても良いＣ_２−８アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（８）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、
（９）ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１０）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（１１）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１２）ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ｄ、
（１３）ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１４）ＣＯＲ^ａ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、
（１７）Ｃ（＝ＮＯＲ^ａ）Ｒ^ａ、
（１８）Ｃ（＝ＮＯＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（１９）ＯＲ^ａ、
（２０）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、
（２１）Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ、
（２２）ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および
（２３）置換されていても良い複素環［前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し３個以下の別の環窒素原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルであり；前記置換基は、独立に１〜５個のハロゲン原子、ＯＲ^ａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａから選択されるＣ_１−４アルキルで置換されていても良い１〜３個の基である］
から選択され；
Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは独立に、
（１）水素、および
（２）Ｒ^６ａからの基［ただし、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃのうちで１個以下が複素環である］
から選択され；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）ニトロ、
（５）ＯＲ^ａ、
（６）ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（８）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、
（９）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および
（１０）Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ
から選択され；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、
（３）独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル、
（４）Ｃ_３−６シクロアルキル、および
（５）独立にハロゲンおよびＣ_１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いピリジル
から選択され；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立に、
（１）水素、
（２）独立にハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノおよびＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−フェニル、および
（４）Ｃ_３−６シクロアルキル
から選択され；あるいは
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員、５員または６員の環を形成しており；あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、環状イミドを形成しており；
Ｒ^ｄは、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、
（２）Ｃ_１−４アルキルオキシ、および
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル
から選択され；
ｋは０、１または２であり；
ｍは０または１である。

式Ｉの化合物において、Ｒ^１およびＲ^２の例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルなどがある。式Ｉの１実施形態には、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素である化合物がある。

式Ｉの化合物におけるＲ^３ａおよびＲ^３ｂの例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルなどがある。式Ｉの１実施形態には、Ｒ^３ａの一つが水素であり、Ｒ^３ｂがＣ_１−４アルキルである化合物がある。それの１小群において、Ｒ^３ｂはメチルである。

式Ｉの化合物におけるＲ^４ａおよびＲ^４ｂの例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、クロロメチル、１−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、アセチルオキシメチル、メチルチオメチル、アミノメチル、メチルアミノ−メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（メチルスルホニル）オキシメチルなどがある。あるいは同一炭素原子上のＲ^４ａとＲ^４ｂが一体となって、メチレンを表す。式Ｉの１実施形態には、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの一方が水素であり、他方が水素、ハロゲンおよびＣ_１−４アルキル（ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄおよびＮＲ^１Ｒ^２から選択される基で置換されていても良い）から選択されるか、あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂがそれらの両方が結合している炭素原子と一体となって環外メチレンを形成している化合物がある。それの１小群において、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂはそれぞれ水素である。別の小群では、Ｒ^４ａは水素であり、Ｒ^４ｂはＣＨ_２−ハロゲン、ＣＨ_２−ＯＲ^ａ、ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ、ＣＨ_２−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄおよびＣＨ_２−ＮＲ^１Ｒ^２から選択される。さらに別の小群では、Ｒ^４ａは水素であり、Ｒ^４ｂはヒドロキシメチル、アセチルオキシメチル、クロロメチル、（メタンスルホニル）オキシメチル、（メチルチオ）メチルおよび（ジメチルアミノ）メチルから選択される。

式Ｉの化合物におけるＲ^５の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチル−プロピル、ブロモメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、シアノメチル、アミノメチル、アセチルアミノメチル、ジメチル−アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルスルホニルメチル、フェニルチオメチル、フェノキシメチル、１−アミノエチル、１−アセチルアミノメチル、１−イミダゾリル−メチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、３−ピリジルカルボニルメチル、１−クロロエチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−フェニルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−カルボキシエチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−ニトロエチル、１，１−ジフルオロ−１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２−オキソプロピル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−フェニルシクロプロピル、アリル、エテニル、１−（１−ヒドロキシエチル）ビニル、３−ブチニル、プロパルギル、フェニル、ベンジル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、２−ナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−シアノフェニル、２−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル、５−イソオキサゾリル、２−ベンゾチエニル、２−チエニルメチル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、３−テトラヒドロフラニル、４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、５−カルボキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−２−ピリジル、５−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−ヒドロキシ−３−ピリジル、２−メトキシ−３−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、５−クロロ−３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、５−ブロモ−３−ピリジル、５−メチル−３−ピリジル、３−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル、５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、１−メチル−４−ピラゾリル、１−ピラゾリルメチル、１−メチル−２−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、４−チアゾリル、５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル、２−オキソ−５−ピラニル、３−イソオキサゾリル、３−ピリダジニル、５−ピリミジニル、４−ピリミジニル、１−メチル−５−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−チアゾリル、５−メチル−１−ピラゾリルメチル、（３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、５−メチル−４−チアゾリル、２−キノキサリニル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、ベンジル−アミノカルボニル、２−フェネチルアミノカルボニルなどがある。

式Ｉの１実施形態では、Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＣＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−６アルキルである化合物がある。それの１小群では、Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−５アルキルである化合物がある。別の１小群には、Ｒ^５がＣ_１−５アルキル、およびハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１〜５個の基で置換されたＣ_１−３アルキルから選択される化合物がある。さらに別の小群では、Ｒ^５は１〜５個のハロゲン原子、あるいはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択される基で置換されたＣ_１−３アルキルから選択される。

式Ｉの別の実施形態には、Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いＣ_３−６シクロアルキルである化合物がある。１小群では、Ｒ^５はシアノおよびフェニルから選択される基で置換されていても良いＣ_３−６シクロアルキルである。

式Ｉの別の実施形態には、Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−アリールであり、アリールがフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される化合物がある。それの１小群では、Ｒ^５は独立にハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。さらに別の小群では、Ｒ^５はメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびメトキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良いフェニルである。

式Ｉの別の実施形態には、Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−複素環であり、前記複素環がイソオキサゾリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、オキサジアゾリル、１−オキシドピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される化合物がある。それの１小群では、Ｒ^５はイソオキサゾリル（１個もしくは２個のＣ_１−４アルキルで置換されていても良い）、チエニル、ピリジニル（ヒドロキシ、トリフルオロメチルもしくはハロゲンで置換されていても良い）、ベンゾチエニル、フリル、テトラヒドロフラニル、オキサジアゾリル（Ｃ_１−４アルキルで置換されていても良い）、１−オキシドピリジニル（ハロゲンもしくはＣ_１−４アルキルで置換されていても良い）、ピラゾリル（Ｃ_１−４アルキルで置換されていても良い）、イミダゾリル（Ｃ_１−４アルキルで置換されていても良い）、１，２，４−トリアゾリル（Ｃ_１−４アルキルで置換されていても良い）、チアゾリル（Ｃ_１−４アルキルで置換されていても良い）、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される。別の小群では、Ｒ^５は５−イソオキサゾリル、５−ピリミジニル、５−ブロモ−３−ピリジルおよびそれらのＮ−オキサイドならびに５−トリフルオロメチル−３−ピリジルから選択される。

式Ｉの化合物において、Ｒ^６ａの例には、１−メチルエチル、１−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−オキソ−２−メトキシエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロ−ブトキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、４−トリフルオロ−メチルフェノキシカルボニル、メトキシアミノカルボニル、メトキシカルボニルメチル、ホルミル、ヒドロキシ、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１−メチル−５−テトラゾリル、２−メチル−５−テトラゾリル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、メチルアミノスルホニル、ジメチル−アミノスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、２−フルオロエトキシ−カルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチル−アミノ、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、シクロ−プロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびアミノ−カルボニルなどがある。式Ｉの化合物において、Ｒ^６ｂの例には、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびメトキシカルボニルなどがある。Ｒ^ｃの例には、水素、クロロ、フルオロおよびメチルなどがある。Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂの例には、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、メチルスルホニル、クロロおよびフルオロなどがある。

式Ｉの別の実施形態には、ｍが０である化合物がある。

式Ｉの別の形態には、下記式Ｉ（１）によって表される化合物がある。

式中、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃおよびＲ^７ａは式Ｉ下で示したものと同じ定義を有する。

式Ｉ（１）の小群には、Ｒ^６ａが（１）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲ^ａ、（６）Ｃ_１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子、またはＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＯＲ^ａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（８）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（９）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲ^ａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される化合物である。さらに別の小群には、Ｒ^６ａがＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、メチルテトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａから選択される化合物である。

式Ｉ（１）の別の小群には、Ｒ^６ｂが水素、ハロゲンおよびＣＯ_２Ｒ^ａから選択される化合物である。さらに別の小群では、Ｒ^６ｂは水素またはハロゲンである。

式Ｉ（１）の別の小群には、Ｒ^６ａが（１）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲ^ａ、（６）Ｃ_１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子、またはＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＯＲ^ａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（８）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（９）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、および（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基が１〜５個のハロゲン原子、ＯＲ^ａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａで置換されていても良いＣ_１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の基である置換されていても良い複素環から選択され；Ｒ^６ｂが水素およびハロゲンから選択され；Ｒ^６ｃが水素である化合物がある。

式Ｉ（１）のさらに別の小群には、Ｒ^５がＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子またはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ_３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される化合物がある。

式Ｉの別の実施形態には、下記式Ｉ（２）によって表される化合物がある。

式中、ｍ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃおよびＲ^７ａは式Ｉ下で記載のものと同じ定義を有する。

式Ｉ（２）の１実施形態において、Ｒ^３ｂはメチルである。

式Ｉ（２）の別の実施形態において、Ｒ^６ｂは水素またはハロゲンである。１小群においてＲ^６ｂは水素であり、別の小群においてＲ^６ｂはフッ素または塩素である。

式Ｉ（２）の別の実施形態において、Ｒ^６ａは（１）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲ^ａ、（６）Ｃ_１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子、またはＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＯＲ^ａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（８）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（９）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲ^ａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される。１小群において、Ｒ^６ａはＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、メチルテトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａから選択される。別の小群において、Ｒ^６ａはＣＯ_２Ｒ^ａ、メチルテトラゾリルおよびメチルオキサジアゾリルから選択される。

式Ｉ（２）の別の実施形態において、Ｒ^ｃは水素またはハロゲンである。１小群において、Ｒ^ｃは水素である。

別の実施形態において、Ｒ^７ａは水素またはハロゲンである。１小群において、Ｒ^７ａは水素である。別の小群において、Ｒ^７ａはフッ素である。さらに別の小群において、Ｒ^６ｂは水素、フッ素または塩素であり、Ｒ^７ａは水素またはフッ素である。

式Ｉ（２）の別の実施形態において、Ｒ^５はＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ_３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される。

式Ｉの別の実施形態には、下記式Ｉ（３）の化合物がある。

式中、ｍは０または１であり；Ｒ^６ａは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａであり；Ｒ^ａはＣ_１−４アルキル、特にメチルであり；Ｒ^６ｂは水素、フッ素または塩素であり；Ｒ^３ｂはＣ_１−４アルキル、特にメチルであり；Ｒ^５は、Ｃ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ_３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）、特にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロメチル、シアノメチル、５−ピリミジニル、５−イソオキサゾリルおよび５−ブロモ−３−ピリジニルおよびそれらのＮ−オキサイドから選択され；Ｒ^７ａは水素またはフッ素である。

いくつかの代表的化合物には下記のものがある。

別段の断りがない限り、以下の用語は下記で示した意味を有する。

「アルキル」ならびに例えばアルコキシ、アルカノール、アルケニル、アルキニルなどの「アルク」という接頭語を有する他の基は、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。

「アルケニル」は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を有する直鎖もしくは分岐の炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルなどがある。

「アルキニル」は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ結合を有する直鎖もしくは分岐の炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルなどがある。

「環状イミド」には、コハク酸イミド、マレイミド、フタルイミドなどがある。

「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、それには単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに縮合環系などがある。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分的または完全に不飽和の環を含有することができ、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成することができる。

シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系などがある。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロ−ナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。

「ハロアルキル」は、少なくとも１個から全ての水素原子がハロゲンで置き換わった上記で定義のアルキル基を意味する。そのようなハロアルキル基の例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどがある。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

「置換されていても良い」とは、置換および未置換の両方を含むものである。従って例えば、置換されていても良いアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことが考えられる。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有する場合があることから、エナンチオマーとして存在する可能性がある。本発明による化合物が２以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。本発明には、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それのラセミ混合物ならびにジアステレオマーの混合物などの全ての可能な立体異性体が含まれる。上記式Ｉは、ある一定の位置での詳細な立体化学を示さずに記載されている。本発明には、式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩が含まれる。エナンチオマーのジアステレオマー対は例えば、好適な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によって、あるいはキラルＨＰＬＣカラムで個々の立体異性体に分離することができる。さらに、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、立体配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。

本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有することができ、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。

本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。そのような例としては、ケト−エノール互変異体として知られるケトンおよびそれのエノール型があり得る。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。

塩
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から製造される塩には、天然および合成源の両方から誘導される１級、２級および３級アミン類などがある。塩を形成することができる製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。

本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、製薬上許容される無毒性の無機および有機酸から製造することができる。そのような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。

プロドラッグ
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。そのようなプロドラッグは通常、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。そこで、本発明の治療方法では、「投与」という用語は、具体的に開示された化合物あるいは具体的には開示されていないが患者に対して投与した後にin vivoで指定の化合物に変換される化合物を記載の各種条件で投与することを包含するものである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の手順については、例えばバンガードの著作（″Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体環境に導入した時に産生される活性種などがある。

医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（製薬上許容される賦形剤）、ならびに２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または１以上の成分の解離、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。

本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（もしくはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分もしくは補助剤を含む。その組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈など）投与に好適な組成物などがある。ただし、所定の場合に最も好適な経路は、特定の宿主、その有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。その医薬組成物は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。

実際、式Ｉによって表される化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。そこで本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提供することができる。さらに前記組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放手段および／または投与機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって製造することができる。通常、そのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。通常、前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、取得物を所望の形状に成形することができる。

そこで、本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくは製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の他の治療活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。

使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例としては、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。

経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる好ましい経口単位製剤である。適宜に、錠剤を標準的な水系もしくは非水系法によってコーティングすることができる。

本発明の組成物を含む錠剤は、場合によっては１以上の補助製剤または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約０．１〜約５００ｍｇを含有させる。

非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類および油中のそれらの混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。

注射用途に好適な本発明の医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらに前記組成物は、無菌注射液剤もしくは分散液などの即時調製用の無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射形態は無菌であるべきであり、容易に注射できるような有効な流動性を有するものでなければならない。前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。そこで好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して防腐しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。

本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに前記組成物は、経皮機器での使用に好適な形態であることができる。それらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の処理方法によって製造することができる。例として、約５重量％〜約１０重量％の前記化合物とともに親水性材料および水を混合することで所望の粘度のクリームまたは軟膏を製造することで、クリームや軟膏の調製を行う。

本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であることができる。その混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、軟化もしくは溶融させた担体と前記組成物を混合し、次に鋳型で冷却および成型することで形成することができる。

上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、所期の被投与者の血液と等張の製剤とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。

下記のものは、式Ｉの化合物についての代表的な医薬製剤の例である。

用途
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体、特にブラジキニンＢ１受容体の拮抗薬または逆作動薬であることから、疼痛および炎症などのブラジキニン受容体経路が介在する疾患および状態の治療および予防において有用である。その化合物は、例えば内臓痛（膵臓炎、間質性膀胱炎、腎仙痛）、神経因性疼痛（帯状疱疹後神経痛、神経損傷、外陰痛などの「ジニア類（dynias）」、幻肢痛、神経根ひきぬき損傷、疼痛性外傷単神経障害、疼痛性多発性神経障害など）、中枢性疼痛症候群（あらゆるレベルの神経系での実質的にあらゆる病変によって引き起こされる可能性がある）、および術後疼痛症候群（例：乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨および関節の疼痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、手術中疼痛（全身手術、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症などの疼痛、ならびにアンギナに関連する疼痛および各種起源の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）の治療または予防において有効であると考えられる。

さらに本発明の化合物を用いて、過敏性気道を治療し、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）などの気道疾患に関連する炎症事象ならびに運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウィルスまたは細菌による増悪、他の非アレルギー性喘息および「小児喘鳴症候群」を治療することもできる。本発明の化合物を用いて、肺気腫などの慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性および多年生）および血管運動性鼻炎を治療することもできる。その化合物は、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉肺、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症などの塵肺症に対して有効でもあり得る。

本発明の化合物は、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵臓炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、乾癬および湿疹などの炎症性皮膚障害、関節リウマチおよび火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷によって生じる浮腫、脳浮腫および血管浮腫の治療にも用いることができる。それらの化合物は、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗、またはインシュリン炎（例：高血糖、利尿、蛋白尿および亜硝酸塩およびカリクレイン排泄増加）に関連する糖尿病症状を治療するのに用いることができる。それらの化合物は、消化管もしくは子宮の痙攣の治療用の平滑筋弛緩剤として用いることができる。さらにそれら化合物は、肝臓疾患、多発性硬化症、心血管疾患（例：アテローム性動脈硬化）、鬱血性心不全、心筋梗塞；神経変性疾患（例：パーキンソン病およびアルツハイマー病）、癲癇、敗血性ショック（例えば、抗低血液量および／または抗低血圧薬として）、群発性頭痛などの頭痛、予防用途および急性用途などの片頭痛、閉鎖頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺肥大および膀胱機能亢進に対して有効であることができる。これらの疾患および状態の動物モデルは当業界で公知であり、本発明の化合物の可能な用途を評価する上で好適である可能性がある。最後に、本発明の化合物は研究手段としても有用である（in vivoおよびin vitro）。

本発明の化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、疼痛および炎症の治療において有用である。

その化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、例えば骨および関節の疼痛（骨関節炎）、反復運動疼痛、歯痛、癌疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、手術中疼痛（全身手術、婦人科）および慢性疼痛などの疼痛の治療または予防において有効であると考えられる。

特に、例えば炎症性気道疾患（慢性閉塞性肺疾患）などの炎症性疼痛は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで本発明の化合物によって効果的に治療されると考えられる。

本発明の化合物はさらに、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵臓炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害、関節リウマチおよび火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷から生じる浮腫を治療するのに用いることができる。

それら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、外科的介入後に用いることができ（例：術後鎮痛剤として）、各種起源の炎症性疼痛（例：骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）の治療に用いることができ、さらにはアンギナ、月経もしくは癌に関連する疼痛の治療に用いることができる。

それら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、糖尿病性血管障害、後毛細管抵抗またはインシュリン炎（例：高血糖、利尿、蛋白尿および亜硝酸塩およびカリクレイン排泄増加）に関連する糖尿病症状を治療するのに用いることができる。

それら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、乾癬および湿疹などの炎症性皮膚障害を治療するのに用いることができる。

それら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、消化管もしくは子宮の痙攣の治療における、あるいはクローン病、潰瘍性大腸炎もしくは膵臓炎の治療における平滑筋弛緩剤として用いることができる。

そのような化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで治療的に用いて、過敏性気道を治療し、喘息などの気道疾患に関連する炎症事象を治療し、喘息における気道過敏を抑制、制限または改善することができる。

それらの化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで治療的に用いて、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）などの内因性および外因性喘息ならびに運動誘発気管支収縮、職業性喘息、ウィルスもしくは細菌増悪喘息、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴小児症候群」を治療することができる。

それらの化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉肺、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症などの塵肺症ならびに成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患もしくは気道疾患、気管支炎、アレルギー性鼻炎および血管運動性鼻炎に対して有効であることもできる。

さらにそれら化合物は、それぞれが例えば本発明の化合物０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤、カシェ剤またはカプセルを３〜４時間ごとに１回、１日に１回、２回もしくは３回、あるいは（長期放出製剤で）週に１回、２回もしくは３回投与することで、肝臓疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症ショック（例：抗低血液量および／または抗低血圧薬として）、脳浮腫、群発性頭痛などの頭痛、予防用途および急性用途などの片頭痛、閉鎖頭部外傷、過敏性腸症候群および腎炎に対して有効であることができる。

併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制もしくは改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他の薬剤は、それについて一般的に使用される経路および量によって、式Ｉの化合物と同時にあるいは順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の有効成分も含むものなどがある。別個にまたは同じ医薬組成物で投与される、式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の有効成分の例には、（１）プロポキシフェン（ダルボン（Darvon））などのモルヒネおよび他のオピエート受容体作動薬；（２）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニザル（flufenisal））、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカン（tenoxican））、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）およびコキシブ類（セレコキシブ、バレコキシブ（valecoxib）、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）などのＣＯＸ−２阻害薬のような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）；（３）ベタメタゾン、ブデゾニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンなどのコルチコステロイド類；（４）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン（fexofenadine）およびレボセチリジンなどのヒスタミンＨ１受容体拮抗薬；（５）シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなどのヒスタミンＨ_２受容体拮抗薬；（６）オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬；（７）ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）およびジロートンなどのロイコトリエン拮抗薬および５−リポキシゲナーゼ阻害薬；（８）硝酸塩（ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビド等）、β−遮断薬（アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロールおよびチモロール等）、ならびにカルシウムチャンネル遮断薬（ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピンおよびニモジピン等）のようなアンギナ、心筋虚血用の薬剤；（９）トルテロジン（tolterodine）およびオキシブチニンなどの抗ムスカリン薬のような失禁薬；（１０）消化管鎮痙薬（アトロピン、スコポラミン、ジシクロミン、抗ムスカリン薬、ならびにジフェノキシレートなど）；骨格筋弛緩剤（シクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン）；（１１）アロプリノール、プロベニシド（probenicid）およびコルヒチンなどの痛風薬；（１２）メトトレキセート、オーラノフィン、金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸ナトリウムなどの関節リウマチ用薬剤；（１３）アレンドロン酸塩またはエステルおよびラロキシフェンなどの骨粗鬆症用薬剤；プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンなどの鬱血除去薬；（１４）局所麻酔剤；（１５）アシクロビル、バラシクロビルおよびファムシクロビル（famcyclovir）などの抗ヘルペス薬；ならびに（１５）オンダンセトロンおよびグラニセトロン（granisetron）などの制吐薬などがあるが、これらに限定されるものではない。

生物学的評価
ブラジキニンＢ１またはＢ２受容体に結合するための特定の化合物の親和性の評価
ヒト、ウサギ、ラットまたはイヌのＢ１受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞またはヒトＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合アッセイを行う。全ての種類の受容体について、細胞を培養フラスコからＰＢＳ／１ｍＭＥＤＴＡに回収し、１０００×ｇで１０分間遠心する。細胞ペレットを、氷冷した２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（溶解緩衝液）中ポリトロン（polytron）で均質化し、２００００×ｇで２０分間遠心する。膜ペレットを溶解緩衝液中で再度均質化し、再度２００００×ｇで遠心し、最終的なペレットを、１％ＢＳＡを補充したタンパク質５ｍｇ／アッセイ緩衝液ｍＬ（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に再懸濁させ、−８０℃で冷凍させる。

アッセイ当日、膜を１４０００×ｇで５分間遠心し、１０ｎＭエナリプリラート（enalprilat）、１４０μｇ／ｍＬバシトラシンおよび０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中に所望のタンパク質濃度まで再懸濁させる。^３Ｈ−デス−ａｒｇ１０、ｌｅｕ９カリジンは、ヒトおよびウサギＢ１受容体に用いられる放射性リガンドであり、^３Ｈ−ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンをラットおよびイヌＢ１受容体に用い、^３Ｈ−ブラジキニンを用いて、ヒトＢ２受容体を標識する。

全てのアッセイにおいて、化合物をＤＭＳＯストック溶液から希釈し、４μＬをアッセイ管に入れて最終ＤＭＳＯ濃度を２％とする。その後、放射性リガンド１００μＬおよび膜懸濁液１００μＬを加える。Ｂ１受容体アッセイについての非特異的結合を１μＭのデス−ａｒｇ１０カリジンを用いて測定し、Ｂ２受容体についての非特異的結合を１μＭブラジキニンを用いて測定する。管を室温（２２℃）で６０分間インキュベートし、次にトムテック（Tomtec）９６ウェル回収システムを用いて濾過する。フィルターに保持された放射能を、ワラック（Wallac）ベータプレート（Beta-plate）シンチレーションカウンタを用いてカウントする。

本発明の化合物は、５μＭ未満という結果で示されるように、上記アッセイでＢ１受容体に対するアフィニティを有する。アッセイ結果が１μＭ未満であることが有利であり、さらに有利にはその結果は０．５μＭ未満である。本発明の化合物がブラジキニンＢ１受容体に対してアフィニティが大きいことがさらに有利である。より有利には、Ｂ１受容体に対するアフィニティは、Ｂ２受容体に対してのものと比較して少なくとも１０倍、好ましくは１００倍より大きい。

ブラジキニンＢ１拮抗薬に関するアッセイ
Ｂ１作動薬誘発カルシウム動員を、蛍光画像プレート読取装置（ＦＬＩＰＲ）を用いてモニタリングした。Ｂ１受容体を発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルまたは３８４ウェルプレートで平板培養し、イスコブ（Iscove）調整ＤＭＥＭ中で終夜インキュベートした。ウェルを生理緩衝食塩水で２回洗浄し、４μＭフルオ（Fluo）−３とともに３７℃で１時間インキュベートした。次に、プレートを緩衝塩溶液で２回洗浄し、緩衝液１００μＬを各ウェルに加えた。プレートをＰＬＩＰＲユニットに入れ、２分間平衡とした。被験化合物を容量５０μＬで加え、次に５分後に、作動薬（デス−ａｒｇ１０カリジン）５０μＬを加えた。拮抗薬の非存在下および存在下での相対蛍光ピーク高さを用いて、被験化合物によるＢ１受容体作動薬応答の粗大程度を計算した。代表的には、８〜１０種類の濃度の被験化合物を評価して、阻害曲線を作成し、４パラメータ非線形回帰曲線適合ルーチンを用いてＩＣ_５０値を求めた。

ブラジキニン逆作動薬のアッセイ
一時的にトランスフェクションしたＨＥＫ２９３細胞を用いてヒトＢ１受容体での逆作動薬活性を評価した。トランスフェクションから１日後、細胞フラスコを、６μＣｉ／ｍＬ［^３Ｈ］ミオイノシトールで終夜標識した。アッセイ当日、培地を除去し、付着した細胞をリン酸緩衝生理食塩水２０ｍＬで２回軽く洗った。アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４）を加え、フラスコを軽く叩いて細胞を引き離した。細胞を８００×ｇで５分間遠心し、細胞１×１０^６個で１０ｍＭ塩化地理有無を補給したアッセイ緩衝液に再懸濁させた。室温で１０分後、０．５ｍＬずつを被験化合物もしくは媒体の入った管に分配した。さらに１０分後、管を３７℃水浴に移して３０分間経過させた。１２％過塩素酸を加えることでインキュベーションを終了し、管を氷上に３０分間置いた。酸をＫＯＨで中和し、管を遠心して沈殿物をペレットとした。生成した［^３Ｈ］イノシトール・１リン酸を標準的なイオン交換クロマトグラフィー法によって回収し、液体シンチレーソｈンカウンティングによって定量した。逆作動薬活性を、被験化合物が［^３Ｈ］イノシトール・１リン酸蓄積の基底線（媒体とともにインキュベートした細胞）レベルを低下させた程度によって求めた。

使用される略称
下記の略称は、明細書中で別段の断りがない限り、ここに示した意味を有する。

ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＤＣＭ：塩化メチレン、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ、
ｅｑ．：当量、
ＥＳ（またはＥＳＩ）−ＭＳ：電子スプレーイオン化−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析、
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、
Ｍｅ：メチル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＭＨｚ：メガヘルツ、
ＭｓＣｌ：塩化メシル、
ＮＥｔ_３：トリエチルアミン、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

式Ｉの化合物は、下記の説明のための図式に従って製造することができる。

図式１において、ＴＨＦなどの適切な溶媒中にてＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの標準的なペプチドカップリング試薬の組み合わせを用いてビアリールメタナンアミン誘導体（１）を保護アミノシクロアルカン酸（２）にカップリングさせることで化合物（Ｉａ）を組み立てて（３）を得る。次に、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中ＨＣｌなどの酸の作用によってＢｏｃ保護基を脱離させてアンモニウム塩を得て、それからアンモニアなどの適切な塩基およびクロロホルムなどの適切な溶媒を用いて塩基を含まない誘導体（４）を得ることができる。次に、このアミン誘導体（４）をカルボン酸またはカルボン酸等価物と反応させて、標題化合物（Ｉａ）を得る。別法として、（４）の酸−塩を最終反応で用いて、標題化合物（Ｉａ）を得ることができる。ただし、トリエチルアミンなどの適切な塩基を加える。

別法として、図式１ａに示したようにビアリールメタンアミン誘導体（１）をアシル化アミノシクロアルカン酸（５）とカップリングさせることによって化合物（Ｉａ）を組み立てることができる。

図式２ａ〜２ｃに示したように、多くの合成戦略を用いて、中間体のビアリールメタンアミン誘導体（１）を組み立てることができる。

図式２ａにおいて、トリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンおよび酢酸パラジウムなどの金属触媒の存在下に、芳香族ボロン酸誘導体（６）または適切なボロン酸エステル誘導体と芳香族ハライド（７）との間のスズキ反応を用いて、シアノビアリール誘導体（８）を組み立てる。次に、得られたシアノビアリール中間体（８）を、適切な溶媒中で水素およびラネーＮｉなどの金属を用いて接触還元して、相当するアミンビアリール誘導体（１ａ）とする。

別法として、図式２ｂに示したように、Ｂｏｃなどの適切な保護基で１級アミンを保護した後、メタンアミン誘導体（９）を、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中にてパラジウム触媒を用いてピナコールボロンエステル（１１）とする。このボロンエステル（１１）を、スズキ反応条件を用いてアリールハライド誘導体（７）にカップリングさせて（１）を得る。

ビアリールメタンアミン誘導体製造の第３の方法を図式２ｃに示してある。最初に、図示のようにアリール亜鉛化合物（１３）との（１２）のパラジウム触媒カップリングを用いて、ビアリール部分（１４）を組み立てる。次に、ハロゲン化、そのハロゲンのアジドによる求核的な置き換えおよび還元という３段階の手順によってビアリール（１４）のメチル基を形成して、相当するアミン中間体（１ａ）を得る。別法として、ビアリールメタンアミン（Ｉａ）は、前述のようにアリールカルボニトリル（１６）およびアリール亜鉛化合物（１３）を原料としても製造することができる。得られたビアリールカルボニトリル（８）を水素を用いて還元して、（Ｉａ）を得る。

官能基交換を用いて、各種の式Ｉの化合物を得ることができることは、当業者には明らかであろう。図式３に示したように誘導体（３ａ）を、最初にＴＦＡなどの強酸の作用により、次に水およびメタノール等の有機溶媒の好適な混合物中における２５〜１００℃でのアルカリ加水分解によってビス脱保護して、アミノ酸誘導体（１７）を得る。カルボン酸（Ｒ^５ＣＯＯＨ）をＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの適切な組み合わせのペプチドカップリング試薬で事前に活性化することで「活性エステル」を形成し、それを次にアミノ酸誘導体（１７）と反応させて（１８）を得る。ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの適切な組み合わせのペプチドカップリング試薬の作用下に、後者の化合物をアミン（ＨＮＲ^ｂＲ^ｃ）またはアルキルオキシアミン（Ｈ_２ＮＯＲ^ａ）のいずれかと反応させて、それぞれ特許請求されている化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）を形成することができる。

Ｎ−アルキル化を図式４に示してある。アミン（４）をＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンなどの酸捕捉剤存在下に高温で過剰のアルキルヨージド（Ｉ−Ｒ^１）でアルキル化して、ビス−アルキル化物とともに（１９）を得る。次に、カルボン酸もしくはカルボン酸等価物との反応によって、２級アミン（１９）を標題化合物に変換して、（Ｉｄ）を得る。

１，２−シス−または１，２−トランス−シクロプロピル部分を有する式Ｉの化合物の製造を図式５および６に示してある。公知の方法（K. Burgess et al., J. Org. Chem., 57, 5931-5936 (1992)）により、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを誘導体（２０）とする。文献（L. S. Lin et al., Tetrahedron Lett., 41: 7013-7016 (2000)）に従って、メタンスルホン酸を用いてＮ−Ｂｏｃ基を脱離させて、アミン（２１）を得る。このアミンを適切なペプチドカップリング条件下でカルボン酸またはカルボン酸等価物と反応させて、（２２）を得る。次にそのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ＤＣＭなどの適切な溶媒中ＴＦＡなどの酸で開裂させて酸（２３）を得る。次に、ビアリールメタンアミン（１）を、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの適切な組み合わせのペプチドカップリング試薬を用いてその酸（２３）とカップリングさせて標題化合物（Ｉｅ）を得る。当業者に公知の手順を用いて、（Ｉｅ）をさらに別の式Ｉの化合物とすることができる。例えばアセチル基を加水分解によって脱離させて、相当するアルコールを得ることができる。そのアルコールを、スルホニルクロライドで処理することで相当するスルホン酸エステルに変換することができ、そのスルホン酸エステルを、ハライド源で処理することで相当するハライドに変換することができる。上記および他の官能基変換による式Ｉの化合物の製造は、マーチの著作（March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5^th Ed., John Wiley & Sons, 2000）などの代表的な有機化学の教科書に記載されている。

図式６では、公知の手順に従って（K. Burgess et al., J. Org. Chem., 57: 5931-5936 (1992)）、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを誘導体（２４）とする。ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＴＦＡなどの酸を用いてＮ−Ｂｏｃ基を脱離させる。このアミンをＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＥｔ_３などの適切なペプチドカップリング条件下でカルボン酸またはカルボン酸等価物と反応させて、（２５）を得る。次に、ＤＭＦなどの適切な非プロトン溶媒中２０〜１００℃の温度で、ビアリールメタンアミン（１）によってラクトン（２５）を開環させて、標題化合物（Ｉｆ）を製造する。前記のような当業者には公知の手順を用いて、（Ｉｆ）をさらに別の標題化合物とすることができる。

下記の実施例は本発明を説明することを目的として提供されるものであるが、本発明はこれら実施例の特定のものに限定されるものではない。化合物は、ＡＣＤ／命名法第４．５３版（Advanced Chemistry Development Inc.（著作権）1994-2000; Address: 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H3V9, Canada）を用いて命名した。

３−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル

当業者には公知の標準的な手順を用いて市販の（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミンをＢｏｃ保護して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルカーバメートを得た。

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルカーバメート（７．６ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．０７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（２．０６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．４５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）をＮ_２下に室温で加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃを加えることで反応停止し、セライト濾過した。有機抽出液を水で３回、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーバメートを、質量イオン（ＥＳ＋）が３３３の透明な明黄色油状物として得た。

ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーバメート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（１．２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の５：１ＴＨＦ：水混合物（２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および最後に酢酸パラジウム（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、９０℃油浴に入れて終夜撹拌・加熱した。約１８時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し（４回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。この油状物について、１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４′−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ）を得た。これは、ＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲによって純粋であることがわかった。

４′−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（２０５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。その均一溶液を無水塩化水素で飽和させ、２０分間静置した。乾燥窒素を溶液に約３０分間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去して、油状残留物を得た。次に、油状物をＤＣＭに溶かし、溶媒を除去した。このプロセスを、固体のアミン塩酸塩が得られるまで繰り返した。

上記のアミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（８．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ４．５ｍＬに溶かした。その室温溶液に、ＥＤＣＩ（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後（約１６．５時間）、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＮＨＣｌ、５％重炭酸ナトリウム、半ブライン（３回）、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それについて１％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物を含有する分画の回収および溶媒除去によって、４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル１０８ｍｇ（８６％）を得た。

４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かしたものを冷却して０℃とした。その均一溶液を無水塩化水素で飽和させ、３０分間静置した。次に、乾燥窒素を溶液に約５０分間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去して、油状残留物を得た。その油状物をＤＣＭに溶かし、溶媒を除去した。固体アミン塩酸塩が得られるまで、このプロセスを繰り返した。

上記のアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリフルオロプロピオン酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（３．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１．６ｍＬおよびＤＭＦ１．６ｍＬに溶かした。この室温溶液に、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後（約１８時間）、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＮＨＣｌ、５％重炭酸ナトリウム、半ブライン（３回）、次にブラインの順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それについて、１％から１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行った。

生成物を含有する分画を回収し、溶媒を除去することで、標題化合物３６ｍｇ（６７％）を発泡固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ^＋実測値：４６７）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ：δ７．５５５、７．５４０、７．５３５、７．５２０、７．５１５、７．５００、７．３９３、７．３７３、７．３１９、７．３０２、７．２９８、７．２４０、７．２２２、７．２２１、７．２１１、７．１８８、７．１６７、７．１６５、５．１１６、５．０９９、５．０８１、５．０６４、３．６５９、３．２６８、３．２４１、３．２１４、３．１８７、１．５０８、１．４９０、１．４８３、１．４７７、１．４７４、１．４７０、１．４６５、１．４５４、１．４４４、１．０５６、１．０４９、１．０３６、１．０３１、１．０２３、１．００７、０．９９９、０．９９５、０．９８２、０．９７４）によって純度を求めた。

３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボキサミド

４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（４６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）溶液をＮ_２下に室温で２０分間撹拌し、有機溶媒を減圧下に除去した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、４ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物を４時間加熱還流し、６ＮＨＣｌで中和した。各種直線勾配を用いる０．０５％ＨＣｌ酸−含水アセトニトリル溶媒系を用いるデルタパック（delta-pack）Ｃ１８カラム、３００Å、孔径１５μｍでの分取ＨＰＬＣによって精製を行った。ＨＰＬＣによって測定して純度９９％の生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、４′−（（１Ｒ）−１−｛［（１−アミノシクロプロピル）−カルボニル］アミノ｝エチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸を白色固体として得た。

トリフルオロプロピオン酸（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、次に４′−（（１Ｒ）−１−｛［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝エチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸（１７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、次にｐＨ＝１０となるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を室温でＮ_２下に２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、４０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、３−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸を白色粉末として得た。

上記酸（２２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（１６７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次にｐＨ＝１０となるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。各種直線勾配を用いる０．０５％ＨＣｌ酸−含水アセトニトリル溶媒系によるデルタ−パックＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製を行った。ＨＰＬＣによる測定で純度９９％の生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。純度は、ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ^＋実測値：４８２）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６０〜０．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）．３．４４（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）によって測定した。

３−フルオロ−４′−｛１−メチル−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル

２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（３．７５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、文献（J. Org. Chem., 59: 2620-2622 (1994)）に従って製造）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、連続撹拌しながら、カリウムトリメチルシラノレート（２．６２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）と室温で６０時間反応させた。反応液を水およびＤＣＭで希釈した。水相のｐＨを１ＭＨＣｌを用いて約４に調節した。水層を追加のＤＣＭで３回抽出した。有機層を蓄積し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸３．５９ｇを白色固体として得た。それは理論と一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

トルエン８２ｍＬに、上記の酸（２．００ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．８６ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下に１時間還流後、ベンジルアルコール（１．７０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜還流させた。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を５％重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それについて、０％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣｍを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画の回収および溶媒除去によって、ベンジルＮ−［１−（４−ブロモフェニル）−１−メチルエチル］カーバメート２．２６ｇを得た。それは、理論と一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

上記の臭化物（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍＬに加え、次にビス（ピナコラト）ボロン（０．８７５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８４６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（．０６３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下に８０℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸メチル（０．９６５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０６３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（７．１８ｍＬ、２Ｍ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、ほとんどのＤＭＦを減圧下に除去し、２相混合物を酢酸エチルで希釈した。水層のｐＨを１ＭＨＣｌで中性としてから、追加の２倍容量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して残留物を得た。それについて、０％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物を含有する分画の回収および溶媒除去によって、４′−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル０．２５ｇを得た。それは、理論と一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

４′−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−メチルエチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を脱水エタノール６．０ｍＬに溶かした。Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気を水素に交換した。反応混合物を７２時間撹拌した。セライト濾過後、エタノールを減圧下に除去して、４′−（１−アミノ−１−メチルエチル）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル０．１５ｇを得た。それは、次の反応に直接用いることができるだけの純度のものであった。

上記のアミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした。その撹拌溶液に、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］シクロプロパンカルボン酸（６７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、そして最後にＥＤＣＩ（６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について、１％から３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４′−｛１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］−１−メチルエチル｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル（８２ｍｇ）を得た。それは、理論と一致するＬＣ／ＭＳおよびプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

上記の取得物（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かしたものを冷却して０℃とした。この均質溶液を無水塩化水素で飽和させ、３０分間放置した。乾燥窒素を溶液に約３０分間吹き込んだ。溶媒を減圧下に除去して油状残留物を得た。それを次の反応でそのまま用いた。

上記アミン（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにトリエチルアミン（２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、最後に無水トリフルオロ酢酸（２０μＬ、０．１１．ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後氷浴を外し、撹拌を計３０分間続けた。反応混合物について、０．５％から２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物を含有する分画を回収し、溶媒を除去して、標題化合物３４ｍｇ（８４％）を発泡固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＭＳ、Ｍ＋Ｈ^＋実測値：４６７）およびプロトンＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ：δ７．５５２、７．５３７、７．５３１、７．５１７、７．５１２、７．４９７、７．４４２、７．４２５、７．４２０、７．３０２、７．２９７、７．２８０、７．２５０、７．２３１、７．２０３、７．１８１、７．１５９、３．６４４、１．６６４、１．４４４、１．４３２、１．４２４、１．４１２、１．０８０、１．０６８、１．０６０、１．０４８）によって純度を測定した。

Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド

ＤＭＦ０．１ｍＬを含む２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（１５．００ｇ、５６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に、オキサリルクロライド（９．３０ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で７５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２１５０ｍＬに再度溶解し、溶液をアンモニアガスで３回飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、終夜真空乾燥させた。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２４．７ｍＬ、０．１６９ｍｏｌ）に溶かし、１２０℃で５時間加熱した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を反応経過時間にわたって加えて、その反応を完了させた。溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、終夜真空乾燥した。その中間体のジオキサン（５７ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７０４ｇ、６７．６９ｍｍｏｌ）、５ＮＮａＯＨ（１３．５ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）および７０％酢酸（５７ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間、次に９０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルで濾過して、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールを橙赤色−黄色結晶として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムとＭ＋Ｈ^＋について３０５．０６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。

（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２０．２０ｇ、０．１６７ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３５．５３ｇ、０．１７５０ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．０９ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（２００．６ｇ、１．６６７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。追加の硫酸マグネシウム（１００．３ｇ、０．８３３ｍｏｌ）を加え、反応液を２４時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物について、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、Ｎ−［（１Ｅ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムとＭ＋Ｈ^＋（^８１Ｂｒ）について３０８．０９の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。

Ｎ−［（１Ｅ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２．６５ｇ、０．１０６６ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５５０ｍＬ）溶液に−４８℃で、メチルマグネシウムクロライド（３．０Ｍのエーテル溶液、５３．３１ｍＬ、０．１５９９ｍｏｌ）を滴下した。反応を塩化アンモニウム水溶液で停止し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物について、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムとＭ＋Ｈ^＋（^８１Ｂｒ）について３２４．１４の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。

Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２６．２９ｇ、８１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４０．８ｍＬ、０．１６３ｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を減圧下に濃縮し、エーテルを加えた。白色固体を回収し、冷エーテルで洗浄し、真空乾燥して、（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−アミニウムクロライドを得た。それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

上記の（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−エタン−アミニウムクロライド（１４．２４ｇ、５５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）溶液に０℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７．９８ｇ、８２．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２５６ｇ、８１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタン−アミニウムクロライドを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタンアミニウムクロライド（２６．４２ｇ、８３．０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３１．６３ｇ、０．１２４６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．４５ｇ、０．２４９１ｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．２６５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下に３時間９０℃で加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーボネートをベージュ固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（１．５０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーボネート（１．８０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を密閉フラスコ中１００℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１０％酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−エチルカーバメートを黄色油状物として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで３回共沸を行って、（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライドを得た。

（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライド（０．５００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロ−プロパン−１−カルボン酸（０．３００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．５４５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８６３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［（｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピルカーバメートを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。その生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンで３回共沸させて、１−［（｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］−シクロプロパンアミニウムクロライドを得た。それは、Ｍ＋Ｈ^＋について３９９．２１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。

上記化合物（０．２９０ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．１３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を追加のＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って標題化合物を得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ^＋についての４９５．２２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９３〜６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．３２〜５．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５１〜１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．１５〜１．０１（ｍ、２Ｈ）。

３−クロロ−３′−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル

ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、４１．８ｍＬ、０．１０４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に−７８℃で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１４．７６ｇ、０．１０４５ｍｏｌ）を滴下し、次に３−ブロモクロロベンゼン（２０．００ｇ、０．１０４５ｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ドライアイスで反応停止し、昇温させて室温とした。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水に溶かし、エーテルで洗浄した。水系部分に、１ＮＨＣｌを加えてｐＨ＝２とし、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−ブロモ−６−クロロ安息香酸を得た。それは理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（１７．７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、１００ｍＬ、０．２００ｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃で１．５時間撹拌し、昇温させて室温とし、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、０％から５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、２−ブロモ−６−クロロ安息香酸メチルを淡黄色油状物として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。

２−ブロモ−６−クロロ安息香酸メチル（２．２５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチルカーボネート（実施例１１参照、３．００ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を密閉フラスコ中１００℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１０％酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４′−｛（１Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−クロロ−３′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチルを得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと３回共沸させて、（１Ｒ）−１−［３′−クロロ−３−フルオロ−２′−（メトキシカルボニル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライドを得た。

上記化合物（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパン−１−カルボン酸（０．６１４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）−アミノ］エチル｝−３−クロロ−３′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチルを白色固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと３回共沸させて、１−［（｛（１Ｒ）−１−［３′−クロロ−３−フルオロ−２′−（メトキシカルボニル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンアミニウムクロライドを得た。それは、Ｍ＋Ｈ^＋について３９１．２１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。

上記化合物（０．３００ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．１４２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．１４７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を追加のＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ^＋について４８７．２２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．５１〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、１．５２〜１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．２７〜１．０３（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド

２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（１７．８２ｇ、７２．１５ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルスズ（１５．００ｇ、７２．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を、１２５℃で７２時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、酢酸エチルと０．５ＮＨＣｌとの間で分配した。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（２−フルオロ−６−ヨード−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールを得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ^＋について２９１．０１の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。

５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２３．４８ｇ、８０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．７９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６．０９ｇ、０．１１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールを得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ^＋について３０５．０６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。

２−フルオロ−４−ブロモ−ベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に０℃で、メチルリチウム溶液（１．４ＭのＥｔ_２Ｏ溶液、７０．３ｍＬ）をゆっくり加えた。１時間後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗アルコールのＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）およびＴＥＡ（１４．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（７．４２ｍＬ、９５．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。終夜の反応期間後、反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗メシレートのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をアジ化ナトリウム（１２．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）で終夜処理した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ_３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗アジドのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルホスフィン（１ＭＴＨＦ溶液、９０．１ｍＬ）を３０分間かけて加えた。１時間後、１ＭＨＣｌ１００ｍＬを加え、混合物を終夜加熱した。混合物を冷却し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。炭酸カリウムを加えることで水層を塩基性とし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗アミン（９．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を、無水Ｂｏｃ（９．００ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を濃縮した。粗カーバメートのＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１２．１ｇ、１２３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカーバメートを粘着性固体として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲを与えた。

５−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（１．４９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］エチルカーバメート（１．７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０５７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０１０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中混合物を、密閉フラスコ中１００℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、０％から２０％酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチルカーバメートを黄色油状物として得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムを与えた。生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと３回共沸させて、１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライドを得た。

１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エタンアミニウムクロライド（０．６７０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−１−アミノシクロ−プロパン−１−カルボン酸（０．４１９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドカルボン酸（０．７２６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［（｛１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロピルカーバメートを得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ^＋について４９９．７の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。この時点では、キラルセル（Chiralcel）ＯＤカラム１０％イソプロパノール／ヘキサン（０．１％ＴＦＡ含有）でエナンチオマーを分割した。Ｒエナンチオマーが最初に溶出し、それを本合成の残りの工程で用いた。

上記生成物を酢酸エチルに溶かし、ＨＣｌガスで飽和させた。溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと３回共沸させて、（１Ｒ）１−［（｛１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］−エチル｝アミノ）カルボニル］シクロプロパンアミニウムクロライドを得た。それはＭ＋Ｈ^＋について３９９．６の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。

上記化合物（０．１０５ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０４９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（０．０５１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を追加のＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、１０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。それは、理論と一致するプロトンＮＭＲスペクトラムおよびＭ＋Ｈ^＋について４９５．３２の質量イオン（ＥＳ＋）を与えた。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．６８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．８９〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８〜１．０１（ｍ、２Ｈ）。

表１中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。

表２中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。

表３中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。

表４中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。

表５中の以下の化合物を、実施例２に記載の方法と同様の方法によって製造した。

表６中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。

表７中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。

表８中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。

１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸に代えて市販の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を用い、表９中の以下の化合物を、実施例３に記載の方法と同様の方法によって製造した。

１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸に代えて市販の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸を用い、表１０中の以下の化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法によって製造した。

Claims

下記式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ_１−４アルキル
から選択され；
Ｒ^３ａは、
（１）水素および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキル
から選択され；
Ｒ^３ｂは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）Ｃ_１−４アルキル（ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄおよびＮＲ^１Ｒ^２から選択される１〜４個の基で置換されていても良い）
から選択されるか、あるいは
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが、それらがいずれも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）およびＣ_１−４アルキルオキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良い環外メチレンを形成しており；
Ｒ^５は、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＣＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、Ｃ_３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−６アルキル、
（２）独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ_３−６アルキニル、
（４）ヒドロキシエチルで置換されていても良いＣ_２−６アルケニル、
（５）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−アリール（アリールは、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される）、
（６）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−複素環［前記複素環は、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個以下の別の環窒素原子を有していても良く、環がベンゾ縮合していても良い５員のヘテロ芳香環；（ｂ）１〜３個の環窒素原子およびそれのＮ−オキサイドを有し、環がベンゾ縮合していても良い６員のヘテロ芳香環；および（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５員もしくは６員の非芳香族複素環から選択される］、
（７）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、および
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ
から選択され；
Ｒ^６ａは、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＳＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ｄ、ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−８アルキル、
（２）Ｃ_３−８シクロアルキル、
（３）ＣＯ_２Ｒ^ａで置換されていても良いＣ_２−８アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（８）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、
（９）ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１０）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（１１）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１２）ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ｄ、
（１３）ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（１４）ＣＯＲ^ａ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、
（１７）Ｃ（＝ＮＯＲ^ａ）Ｒ^ａ、
（１８）Ｃ（＝ＮＯＲ^ａ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（１９）ＯＲ^ａ、
（２０）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、
（２１）Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ、
（２２）ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および
（２３）置換されていても良い複素環［前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し３個以下の別の環窒素原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルであり；前記置換基は、１〜５個のハロゲン原子、ＯＲ^ａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａで置換されていても良いＣ_１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の基である］
から選択され；
Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃは独立に、
（１）水素、および
（２）Ｒ^６ａからの基［ただし、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂおよびＲ^６ｃのうちで１個以下が複素環である］
から選択され；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）ニトロ、
（５）ＯＲ^ａ、
（６）ＣＯ_２Ｒ^ａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（８）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、
（９）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および
（１０）Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ
から選択され；
Ｒ^ａは、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、
（３）独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル、
（４）Ｃ_３−６シクロアルキル、および
（５）独立にハロゲンおよびＣ_１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いピリジル
から選択され；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立に、
（１）水素、
（２）独立にハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノおよびＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−フェニル、および
（４）Ｃ_３−６シクロアルキル
から選択され；あるいは
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員、５員または６員の環を形成しており；あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、環状イミドを形成しており；
Ｒ^ｄは、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ_１−４アルキル、
（２）Ｃ_１−４アルキルオキシ、および
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル
から選択され；
ｋは０、１または２であり；
ｍは０または１である。］
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３ａが水素であり、Ｒ^３ｂがＣ_１−４アルキルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂの一方が水素であり、他方が水素、ハロゲンおよびＣ_１−４アルキル（ハロゲン、ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｄ、ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄおよびＮＲ^１Ｒ^２から選択される基で置換されていても良い）から選択されるか、あるいはＲ^４ａおよびＲ^４ｂがそれらの両方が結合している炭素原子と一体となって環外メチレンを形成している請求項１に記載の化合物。
Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂがそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＣＯＲ^ａ、ＳＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＣ_３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ_１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｃ_１−５アルキル、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択される１〜３個の基で置換されたＣ_１−３アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が１〜５個のハロゲン原子、あるいはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択される基で置換されたＣ_１−３アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いＣ_３−６シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−アリールであり、アリールがフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される請求項１に記載の化合物。
独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−複素環であり；前記複素環が、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個以下の別の環窒素原子を有し、環がベンゾ縮合していても良い５員のヘテロ芳香環；および（ｂ）１〜３個の環窒素原子を有し、環がベンゾ縮合していても良い６員のヘテロ芳香環から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３ハロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されていても良い（ＣＨ_２）_ｋ−複素環であり、前記複素環がイソオキサゾリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、フリル、オキサジアゾリル、１−オキシドピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、５−イソオキサゾリル、５−ピリミジニル、５−ブロモ−３−ピリジルおよびそれのＮ−オキサイドならびに５−トリフルオロメチル−３−ピリジルから選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５が、イソオキサゾリル（Ｃ_１−４アルキルで置換されていても良い）、ピリミジニル、ピリジニル（Ｃ_１−４アルキルで置換されていても良い）およびそれらのＮ−オキサイドから選択される請求項１に記載の化合物。
下記式Ｉ（１）を有する請求項１に記載の化合物。

［式中、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃおよびＲ^７ａは請求項１で定義の通りである。］
Ｒ^６ａが（１）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲ^ａ、（６）１〜５個のハロゲン原子またはＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＯＲ^ａから選択される基で置換されていても良いＣ_１−８アルキル、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（８）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（９）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲ^ａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^６ａがＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、メチルテトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａから選択される請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^６ｂが水素、ハロゲンおよびＣＯ_２Ｒ^ａから選択される請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^６ｂが水素またはハロゲンである請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^６ａが（１）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲ^ａ、（６）１〜５個のハロゲン原子またはＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＯＲ^ａから選択される基で置換されていても良いＣ_１−８アルキル、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（８）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（９）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、および（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲ^ａもしくはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択され；Ｒ^６ｂが水素、フッ素および塩素から選択され；Ｒ^６ｃが水素である請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^５がＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子またはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ_３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される請求項１５に記載の化合物。
下記式Ｉ（２）を有する請求項１に記載の化合物。

［式中、ｍ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^６ｃおよびＲ^７ａは請求項１で定義の通りである。］
Ｒ^３ｂがメチルである請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^６ｂが水素またはハロゲンである請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^６ｂが水素である請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^６ｂがフッ素または塩素である請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^６ａが、（１）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲ^ａ、（６）Ｃ_１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子またはＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＯＲ^ａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（８）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（９）ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲ^ａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^６ａが、ＣＯ_２Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａ、メチルテトラゾリル、メチルオキサジアゾリル、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃおよびＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＯＲ^ａから選択される請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^６ａが、ＣＯ_２Ｒ^ａ、メチルテトラゾリルおよびメチルオキサジアゾリルから選択される請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^６ｃが水素である請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^７ａが水素またはハロゲンである請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^７ａが水素またはフッ素である請求項２２に記載の化合物。
Ｒ^５が、Ｃ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ_３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される請求項２２に記載の化合物。
下記式Ｉ（３）を有する請求項１に記載の化合物。

［式中、ｍは０または１であり；Ｒ^６ａは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ＣＯ_２Ｒ^ａまたはＣ（Ｏ）ＮＨＯＲ^ａであり；Ｒ^ａはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^６ｂは水素、フッ素または塩素であり；Ｒ^３ｂはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^５は、Ｃ_１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ_３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）、特にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロジフルオロメチルから選択され；Ｒ^７ａは水素またはフッ素である。］
下記のものから選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
疼痛および炎症の治療または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
骨関節炎、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛、筋肉損傷痛、線維筋痛、手術中疼痛の治療方法において、そのような治療を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性腸疾患、鼻炎、膵臓炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害、関節リウマチ、火傷、捻挫もしくは骨折に関連する外傷によって生じる浮腫、手術後介入、骨関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎または痛風によって生じる炎症性疼痛の治療または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
アンギナ、月経または癌に関連する疼痛の治療または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
糖尿病性血管障害、後毛細管抵抗、インシュリン炎に関連する糖尿病症状、乾癬、湿疹、消化管もしくは子宮の痙攣、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵臓炎の治療方法において、そのような治療を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。
アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉肺、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症などの塵肺症、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、肝臓疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、敗血症ショック、脳浮腫、頭痛、片頭痛、閉鎖頭部外傷、過敏性腸症候群または腎炎によって生じる疼痛の治療または予防方法において、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を含む方法。