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JP2005519912A - プテリジン誘導体、その製造方法、およびその使用法 - Google Patents

プテリジン誘導体、その製造方法、およびその使用法 Download PDF

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JP2005519912A JP2003562117A JP2003562117A JP2005519912A JP 2005519912 A JP2005519912 A JP 2005519912A JP 2003562117 A JP2003562117 A JP 2003562117A JP 2003562117 A JP2003562117 A JP 2003562117A JP 2005519912 A JP2005519912 A JP 2005519912A
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Abstract

本発明は一般式（I）ならびにその酸付加塩（式中、R1はピペラジノ、p-フェニレンジアミン、2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ-[2.2.2]-オクタン、または3,8-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン基を示し、いずれも少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、R2、R4は同一であって、ピロリジノ基、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示し、いずれも少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、R3はアルキル基、アルコキシ基、アルキルメルカプト基、またはアルキルアミノ基を示し、いずれも少なくとも一つの置換基で置換されてもよい）に関する。これらのプテリジン誘導体はホスホジエステラーゼ阻害剤に適しているため、血栓塞栓疾患、神経変性疾患、炎症性疾患、喘息疾患、および血液腫瘍疾患の予防ならびに/または治療に適している。

Description

本発明は新規のプテリジン誘導体およびその製法方法に関する。さらに、本発明は、cAMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害、腫瘍成長阻害、血栓塞栓症予防、ならびに炎症性疾患、神経変性疾患、および喘息の治療を含む、プテリジン誘導体の適用に関する。
7-ベンジルアミノ-6-クロロ-2-ピペラジノ-ピロリジノプテリジンおよび異性体を有しないその誘導体の製造については、Merzらが既にJournal of Medical Chemistry 1988、41、4733-4743に記載している。生成化合物は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）の阻害剤として使用することができ、腫瘍細胞の成長を抑制できることが示された。6-クロロ-置換プテリジンでは、プテリジン環系の第2位における複素環置換基の高い活性のためには、ピペラジンによって提示されるように、塩基性窒素が第4位に含まれるべきであることが示された。
独国特許第A-3540952号では、2-ピペラジノ-プテリジンは、フッ素、塩素、臭素原子から選択されるハロゲン原子により、第6位が置換されていることが記述されている。これらの化合物が、腫瘍細胞および血小板のPDE活動をインビトロで阻害することが示されている。
独国特許第A-3323932号ではまた、2-ピペラジノ-プテリジン、ならびに腫瘍細胞および血小板のホスホジエステラーゼに対するインビトロでのその阻害効果が開示されている。プテリジンは、その第4位にジアルキルアミノ基、ピペリジノ基、モルフォリノ基、チオモルフォリノ基、または1-オキシドチオモルフォリノ基を有することが記載されている。
さらに、独国特許第A-3445298号では、第2、第4、第6、第7位において異なる多数の置換基を有するプテリジンが記載されており、それによってプテリジン構造上に2-ピペラジノ基を有する化合物は腫瘍成長の阻害剤に適していて、かつ抗血栓特性および転移阻害特性を持つことが示されている。
米国特許第A-2,940,972号では、三置換および四置換プテリジン誘導体が開示されており、これらの概論では、プテリジンが有用な薬理学的特性、すなわち冠状動脈拡張効果、鎮静効果、解熱効果、鎮痛効果を表すことが示されている。
その結果、本発明は、特に、例えば血栓塞栓疾患の予防および治療、炎症、神経変性疾患、および喘息の治療、ならびに血液腫瘍疾患の治療のためのPDE阻害に関してさらに改善された薬理学的特性を示す新規のプテリジン誘導体を、簡単な方法で提供することを目的とする。
本目的は一般式（I）の化合物およびその酸付加塩（ただし、一般式（I）の化合物は6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジンではない）により、本発明に従い解決される：
Figure 2005519912
式中、
R1はピペラジノ、p-フェニレンジアミノ、2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ-[2.2.2]-オクタン基、または3,8-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン基を示し、いずれの場合においても少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
R2、R4はいずれの場合においても同じであって、ピロリジノ基、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
R3はハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、もしくはアリール基を示すか（いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい）、または-X-R7基を示し、
式中、
XはO、S、またはNR8を示し、かつ
R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
R8は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい。
さらに、本目的は一般式（I）の化合物およびその酸付加塩により、本発明に従い解決される：
Figure 2005519912
式中、
R1はピペラジン、p-フェニレンジアミノ、2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン、または2,5-ジアザビシクロ-[2.2.2]-オクタン基であり、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
R2、R4はいずれの場合も同じであって、ピロリジノ基、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
R3はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、もしくはアリール基を示すか（いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい）、または-X-R7基を示し、
式中、
XはO、S、またはNR8を示し、かつ
R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
R8は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい。
さらに、本目的は一般式（II）の化合物（ただし一般式(II)の化合物は2,6-ジクロロ-4,7-ジピロリジノ-プテリジンではない）により解決される：
Figure 2005519912
式中、
R2、R4はいずれの場合も同じであって、ピロリジノ基、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、かつ
R9およびR10はハロゲンである。
さらに、本目的は一般式（II）の化合物により解決される：
Figure 2005519912
式中、
R2およびR4はいずれの場合も同じであって、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、かつ
R9およびR10はハロゲンである。
R1はピペラジノ基が望ましい。
R2基またはR4基は、ピロリジノ基、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基、特にピロリジノ基またはチアゾリジノ基が望ましい。
R3はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、またはC6-C10アリール基が望ましい。さらに、R3はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルメルカプト、またはC1-C6アルキルアミノ基が望ましい。特にR3はC1-C3アルキルアミノ、C1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキルメルカプト基が望ましい。特にR3はC1-C3アルコキシ、またはC1-C3アルキルメルカプト基、すなわちメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、またはプロピルメルカプトであり、特にメトキシまたはメチルメルカプト基である。R3が水素である場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特に塩素または臭素が望ましい。
R1基からR4基は少なくとも一つ、好ましくは一つから三つの置換基で、互いに独立して置換されうる。
R7およびR8は互いに独立して、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、またはC6-C10アリール基、特にC1-C3アルキル基で置換されていることが望ましい。
好ましい態様において、R8は水素またはC1-C6アルキルである。
さらにR9およびR10は、好ましくは互いに独立して塩素または臭素である。
通常の置換基の例には、ハロゲン、特にCl、F、またはBr、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、CN、CF3、C1-C4アルキル、特にC1-C3アルキル、C1-C4アルコキシ、特にC1-C3アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C7シクロアルキル、特にC3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルコキシ、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、アリール、ヘテロアリール、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR5COR6、NR5COOR6、S(O)R5、SO2R5、SO2NR5R6、SO3Hが含まれ、このC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、C3-C7-シクロアルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基から一つまたは複数の置換基が提供され、
式中、
R5およびR6は互いに独立してH、C1-C4アルキル、アリール、もしくはヘテロアリール、またはC3-C7シクロアルキル環もしくはC3-C7シクロアルケニル環を形成し、適用可能な場合、この環は一つもしくは複数のN原子、O原子、および/もしくはS原子を含んでよく、かつ/または一つのCH2基もしくはいくつかのCH2基は、一つもしくは複数のC=O基で置換されてもよい。
酸付加塩は通常薬学的に許容される酸付加塩である。これらの例には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、蟻酸塩、マロン酸塩、ナフタリン-2-スルホン酸塩、サリチル酸塩、および酢酸塩のような、有機酸付加塩および無機酸付加塩が含まれる。
さらに、本発明は以下の段階を含む、上記の化合物の製造法に関する：
ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、およびイミダゾリジンからなる群より選択される化合物と、2,4,6,7-テトラクロロプテリジンとの反応；
ピペラジン、p-フェニレンジアミン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、および3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される化合物と、得られた生成物との反応；
アルキル-M、アルケニル-M、アルキニル-M、シクロアルキル-M、シクロアルケニル-M、アリール-M、M-X-R7、またはアルキルホルムアミドまたはジアルキルホルムアミド、特にナトリウムアルコラート、ナトリウムアルキルチオラート、またはアルキルホルムアミドからなる群より選択される化合物と、得られた生成物との反応
（式中、R7はいずれの場合において少なくとも一つの置換基で置換されてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、
XはO、S、またはNR8を示し、
MはNaまたはLiであり、かつ
R8はいずれの場合において少なくとも一つの置換基で置換されてもよい水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示す）。
本発明による式（I）または式（II）の化合物は、様々な方法により通常の反応条件下で製造されうる。
高活性PDE阻害剤を獲得するための合成経路は、Merzら、1988において詳細に記されている。意外にも、さらなるヘテロ原子を含むこともできる五員環状アミンと同じ方法で、第4位および7位において置換されたプテリジンは、第4位および7位で異なって置換された以前に記載された化合物と少なくとも同じか、またはより良いPDE阻害剤を表す。この新たに発見された意外な特性は、高活性PDE阻害剤の製造法が結果的に極めて簡素化されるという点で大きな利点である。その結果、4,7二置換誘導体は、簡単な方法で、かつ直接原材料として有利に使用される2,4,6,7-テトラクロロプテリジンからの単純な段階で製造できる。第2位の置換およびその後の第6位の置換はさらなる反応段階で生じる。
本発明による方法のために使用される出発材料は市販されているか、または既知の方法により市販の化合物から製造されうる。
さらに、本発明の目的は、本化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物により解決される。
また、以下に薬剤としても指定された本発明による薬学的組成物は、以下において詳細に記載される。
本発明による薬剤は主として静脈内投与されるが、例えば筋肉内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、皮下、経口（orally）、経口（perorally）、または局所などに適用するその他の型でも投与される。投与は静脈内注射または静脈内注入が望ましい。
薬剤は既知の方法により製造され、そのために本発明による化合物は、それ自体、または適用可能な場合、適切な薬学的担体物質と組み合わせて使用される。本発明による薬剤が活性物質ならびに薬学的担体物質を含んでいる場合、混合物における活性物質含量は0.1〜99.5％であり、好ましくは全混合物の重量の0.5〜95％である。
本発明による薬剤は、十分なレベルの活性物質を確実に形成または維持することを前提条件として、任意の適切な製剤で適用することができる。これは例えば、適切な用量での経口投与または非経口投与で達成されうる。有利には、活性物質の薬学的調製物は、必要投与量に適合する標準用量形態で存在する。標準用量は、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル、座薬、または計量された量の粉末、顆粒、溶液、乳液、懸濁液などがある。
本発明の意味において「標準用量」とは、活性成分の個々の量を薬学的担体と組み合わせて含む、物理的に決定された構成単位を意味し、その活性物質の含量は、治療的単回用量の一部分または複数回分に相当する。単回用量は好ましくは、適用時に投与され、かつ日用量の全体、半分、三分の一、四分の一に対応する活性物質の量を通常含む。単回用量の半分または四分の一のような一部分のみを、単回治療投与用量に必要とする場合、標準用量は、例えば分割用の溝を有する錠剤の形態において有利に分割することができる。
本発明による薬剤は、標準用量で利用可能で、かつ例えばヒトへの適用を意図される場合、0.1〜500mg、好ましくは10〜300mg、特に50〜350mgの活性物質を含むのが望ましい。
通常ヒトの医学において、所望の結果を達成するために、活性物質は0.1〜5mg/kg体重、好ましくは1〜3mg/kg体重の日用量で投与され、数の形態で必要な場合、1〜3mg/kg体重の単一摂取で投与されるのが望ましい。単一摂取は0.1〜10mg/kg体重、好ましくは1〜5mg/kg体重の活性物質を含む。経口投与の場合でも類似した用量が適用される。
本発明による薬剤の治療的投与は、例えば食前の各々の場合に、および/または夕方に、特定時点または様々な時点で一日に1〜4回行うことができる。しかしながら、治療する個体の種類、体重、および年齢、病気の種類および重症度、調製物の種類、薬剤の適用、ならびに薬剤投与期間、投与間隔に応じて、引用された用量を逸脱する必要がある。結果として、上記の活性物質の量より少なく用いるのが十分な場合もあるが、上記記載の活性物質の量を超えなくてはならない場合もある。薬剤を一回のみ、または数日間隔で投与することも可能である。
活性物質の必要最適用量および適用の種類の明細は、専門家により専門の知識に基づいて決定されうる。
本発明による薬剤は、通常本発明による化合物を含み、かつ無毒性で薬学的に適合性の薬学的担体を、添加剤または希釈剤として、例えば固形、半固形、または液体の形態で利用されるか、または封入手段としてカプセル、錠剤コーティング、袋（bag）、もしくは治療活性成分用の他の容器の形態で利用される。例えば担体材料は、体内での薬剤の摂取のための薬剤として、処方剤、甘味料、味覚調整剤、着色料として、または保存料として作用しうる。
経口適用には、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル、例えばゼラチンのカプセル、拡散粉末、顆粒、水性懸濁液および油性懸濁液、乳液、溶液、ならびにシロップが使用されうる。
錠剤には不活性充填剤、例えばデンプンおよびデンプン誘導体、乳糖、微結晶性セルロース(MCC)、セルロースおよびセルロース誘導体、炭酸カルシウムもしくは塩化ナトリウム；接着剤、例えばデンプン、マクロゴール(PEG)、ポリビドン(PVP)、ゼラチン、またはアルギン酸塩、もしくはアラビン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、またはシリコン油；流動剤、例えば高分散二酸化珪素(エアロシル)；分解剤、例えばデンプンおよびデンプン誘導体もしくはクロスポビドン(qPVP)；溶解剤；保湿物質；味覚中和剤（gustatory corrector）または着色剤を含む。例えば、改善された適合性、同化、または遅延が達成されるように、胃腸管に薬剤の放出および吸収の遅延を引き起こす種類のものとなりうるコーティングまたは被覆物（jacket）が提供される。
ゼラチンカプセルは、例えば乳糖またはマンニトール、または例えばオリーブ油、ピーナッツ油、または大豆油のような油性希釈剤と混合した薬学的物質を他の担体とは別に含みうる。
水溶性懸濁液は、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビドン、トラガントゴムまたはアラビンのような懸濁剤；例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカ-エチレン-オキシカタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはレシチンのような湿潤剤、例えばメチル-ベンゾエートまたはプロピルヒドロキシ-ベンゾエートのような保存剤；味覚調整剤；例えばショ糖、シクラミン酸ナトリウム、デキストロースもしくは転化糖シロップのような甘味料を含む。
油性懸濁液は、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油またはパラフィン油と、蜜蝋、高融点蝋もしくはセチルアルコールのような濃化剤；また乳化剤のような補助物質；甘味料；味覚調整剤；保存剤および抗酸化剤を含みうる。
水で分散する粉末または顆粒は、本発明による化合物と、例えば分散剤、湿潤剤および懸濁剤、例えば前記記載の甘味料、味覚調整剤および着色剤と組み合わせて含みうる。
乳液は、例えばオリーブ油、ピーナッツ油、またはパラフィン油、ならびに乳化剤、例えばアラビン、トラガントゴム、ホスファチド、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、および甘味料、および味覚調整剤、ならびに保存料を含みうる。
水溶液は、メチル-ベンゾエートまたはプロピルヒドロキシ-ベンゾエートのような保存料；濃化剤；味覚調整剤；例えばショ糖、シクラミン酸ナトリウム、デキストロース、転化糖シロップのような甘味料、ならびに着色料を含みうる。
薬学的物質の非経口投与では、無菌的に注射可能または注入可能な水溶液、等張塩溶液またはその他の溶液が使用されうる。さらに例えば、無菌乳液、懸濁液またはインプラントが使用され得、これらは例えば、改善された互換性、同化、または遅延が達成されるように、胃腸管に薬剤調製物の放出と吸収の遅延を引き起こす種類のものでありうる。
式（I）における本発明による化合物はまた、cAMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害、腫瘍成長阻害、血栓塞栓症予防、炎症疾患、神経変性疾患および喘息疾患の治療のために適用されうる。
以下の実施例は本発明を説明する。
1.）2,6-ジクロロ-4,7-ジピロリジノ-プテリジンの製造
ジオキサン50ml中のピロリジン（2.21g；31.1mmol）とトリエチルアミン（3.15g；31.1mmol）の溶液を、ジオキサン100ml中の2,4,6,7-テトラクロロプテリジン（4g；14.8mmol）懸濁液に一滴ずつ30分以内に室温下で加える。混合物をさらに0.5時間かき混ぜて、その後溶剤を真空で除く。蒸留水で残留物を洗浄して、KOH上で乾燥する。流出剤（酢酸エーテル/ヘキサン 1：1）の圧縮を用いたシリカゲル60（0.040〜0.063mm）上のフラッシュクロマトグラフィーの後、明黄色結晶の生成物を得る。収率＞90％（純粋な2,4,6,7-テトラクロロプテリジンとして）。
2.）6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン（E 499）の製造
2,6-ジクロロ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン394mg（1.16mmol）とピペラジン400mg（4.64mmol）をジオキサン20mL中に懸濁する。反応混合物を1時間還流下で加熱して、溶剤は真空中で取り除く。残留物を水30mLで洗浄して、ろ過してKOH上で乾燥させる。黄色固体、収率90％
3.）6-メトキシ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン（E 293）の製造
メタノール10mL中ナトリウム1gの溶液を、ジオキサン50mL中200mgのE499の懸濁液に加える。混合物はかき混ぜながら還流下で2時間加熱する。溶剤をロータリー・エバポレータで大部分除去し、残留物を水50mL中に取り出し、分離した原材料をろ別する。フラッシュクロマトグラフィー（EtOH＋2.5％トリエチルアミン）後、最終生成物として黄白色の固体を得る。収率76％。
4.）2,6-ジクロロ-4,7-ジチアゾリジノ-プテリジンの製造
ジオキサン50ml中のチアゾリジン2.73g(30.6mmol)とトリエチルアミン3.09g（30.6mmol）の溶液を、ジオキサン100ml中の2,4,6,7-テトラクロロプテリジン（3.93g；14.6mmol）の懸濁液に一滴ずつ加える。溶剤を真空中で取り除き、残留物を水で洗浄し、乾燥する。シリカゲル60（0.040〜0.063mm）上のフラッシュクロマトグラフィーの後、流出剤（酢酸エーテル/ヘキサン 1：2）から生成物を結晶化する。明黄色の針状結晶。純粋な2,4,6,7-テトラクロロプテリジンとして収率＞90％。
5.）6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジチアゾリジノ-プテリジン（E 288）の製造
2,6-ジクロロ-4,7-ジチアゾリジノ-プテリジン（644mg；1.72mmol）とピペラジン（166mg；1.93mmol）をジオキサン25mLに懸濁する。それにトリエチルアミン（195mg；1.93mmol）を加えて、混合物を5時間還流下で加熱する。溶剤を真空中で除去し、残留物を水で完全に洗浄して、乾燥する。フラッシュクロマトグラフィー後、発光黄色固体を得る。収率80％。
6.）6-メトキシ-2-ピペラジノ-4,7-ジチアゾリジノ-プテリジン（E 289）の製造
メタノール8mL中のナトリウム800mgの溶液を、ジオキサン30mL中の6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジチアゾリジノ-プテリジン（158mg；0.037mmol）懸濁液に一滴ずつ加えて、混合物を還流下で2時間加熱する。溶剤をロータリー・エバポレータで除去し、残留物を水40mL中に取り出し、沈殿原材料をろ別する。フラッシュ・クロマトグラフィー後、ベージュ色の固体として最終生成物を得る。収率75％。
7.）6-メチルチオ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン（E 294）の製造
6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン（500mg；1.29mmol）とメタンチオレート（133mg：1.9mmol）をヘキサメチルリン酸トリアミド15mL中に懸濁して、80℃で1.5時間加熱する。冷却後、反応混合物を水50mLと混ぜ、沈殿物をろ別して、残留物を水で洗浄する。ろ液は各回クロロホルム75mLで3回抽出する。クロロホルム相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して、遠心により乾燥して、ろ過した沈殿物と組み合わせる。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（流出剤:エタノール＋5％トリエチルアミン）の後、流出剤を遠心分離して、残留物を完全に水で洗浄して、0.1N HClに溶解し、5％アンモニア溶液を用いて沈殿させる。明黄色の固体を得る。収率55％。
8.）増殖アッセイ法
本発明の化合物による腫瘍細胞の成長阻害を、ヒトの細胞株LXFL529Lで決定した。増殖アッセイ法として、Skehanらにより記述されている、スルホローダミンBアッセイ法（J. Natl. Cancer. Inst. 82 ((1990), 1107-1112）を使用した。
以下はIC50値[μM]の例である：
6-メトキシ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン: 3.4±1.0
6-メチルチオ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン: 3.0±0.3
6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン: 4.7±0.4
さらに、本発明による化合物E288（6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジチアゾリジノ-プテリジン）およびE289（6-メトキシ-2-ピペラジノ-4,7-ジチアゾリジノ-プテリジン）のインビトロ結果は、E499（6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジン）と比較して以下のようにまとめられる（すべてIC50の数値は[μM]で記載）。
Figure 2005519912
大細胞肺癌LXFL529、ならびに結腸癌COLO 205および気管支癌NCI-H460（図1/1）に加えて、その他の腫瘍細胞も、XTTアッセイ法においてより低いマイクロモル濃度範囲のIC50値で感受性であることがわかったため（Scudiero et al., Cancer Res. 48, (1988), 2827-4833）、新規活性物質の抗腫瘍スペクトルは広い。これにはヒト細胞株A431（繊維芽細胞）、OVCAR-3（卵巣癌）、BT-549およびMCF-7(乳癌)、SK-MEL-28およびSK-MEL-5（黒色腫）、SW 620およびHCT-15（結腸）、A549(肺癌)、ならびにラットの膠芽細胞C6が含まれる。
ヒトの腫瘍細胞株COLO 205およびNCI-H460に、E288、E289、およびE499の化合物を使用した時の成長阻害のIC50値の表示。

Claims (14)

  1. 6-クロロ-2-ピペラジノ-4,7-ジピロリジノ-プテリジンではないことを条件とする一般式（I）の化合物、およびその酸付加塩：
    Figure 2005519912
    式中、
    R1はピペラジノ、p-フェニレンジアミノ、2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ-[2.2.2]-オクタン基、または3,8-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
    R2、R4はいずれの場合も同じであって、ピロリジノ基、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
    R3はハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、もしくはアリール基を示すか（いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい）、または-X-R7基を示し、
    式中、
    XはO、S、またはNR8を示し、かつ
    R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
    R8は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい。
  2. 一般式（I）の化合物およびその酸付加塩：
    Figure 2005519912
    式中、
    R1はピペラジノ、p-フェニレンジアミノ、2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]-ヘプタン、または2,5-ジアザビシクロ-[2.2.2]-オクタン基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
    R2、R4はいずれの場合も同じであって、ピロリジノ基、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
    R3はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、もしくはアリール基を示すか（いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい）、または-X-R7基を示し、
    式中、
    XはO、S、またはNR8を示し、かつ
    R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
    R8は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい。
  3. R1がピペラジノ基を示す、請求項1または2記載の化合物。
  4. R2およびR4が、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示す、請求項1から3のいずれか一項記載の化合物。
  5. R3がC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、C1-C3アルキルメルカプト基、またはC1-C3アルキルアミノ基を示す、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
  6. R3がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、またはプロピルメルカプトを示す、請求項1から5のいずれか一項記載の化合物。
  7. R3が塩素または臭素を示す、請求項1および請求項3から6のいずれか一項記載の化合物。
  8. 酸付加塩が、無機酸または有機酸の生理的適合性酸付加塩である、請求項1から7のいずれか一項記載の化合物。
  9. 2,6-ジクロロ-4,7-ジピロリジノ-プテリジンではないことを条件とする、一般式（II）の化合物：
    Figure 2005519912
    式中、
    R2およびR4は請求項1において定義され、かつ
    R9およびR10はハロゲンである。
  10. 一般式（II）の化合物：
    Figure 2005519912
    式中、
    R2およびR4はいずれの場合も同じであって、チアゾリジノ基、オキサゾリジノ基、またはイミダゾリジノ基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、かつ
    R9およびR10はハロゲンである。
  11. 請求項1から10のいずれか一項記載の化合物、および一つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  12. cAMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害のための、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物の適用。
  13. 血液腫瘍疾患、神経変性疾患、炎症性疾患、血栓塞栓疾患、および喘息疾患の治療および/または予防のための、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物の適用。
  14. 以下の段階を含む、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物の製造法：
    ピロリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、およびイミダゾリジンからなる群より選択される化合物と、2,4,6,7-テトラクロロプテリジンとの反応；
    ピペラジン、p-フェニレンジアミン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、および3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンからなる群より選択される化合物と得られた生成物との反応；
    アルキル-M、アルケニル-M、アルキニル-M、シクロアルキル-M、シクロアルケニル-M、アリール-M、M-X-R7、アルキルホルムアミド、ジアルキルホルムアミド、特にナトリウムアルコラート、ナトリウムアルキルチオラート、およびアルキルホルムアミドからなる群より選択される化合物と、得られた生成物との反応
    （式中、R7はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよく、
    XはO、S、またはNR8を示し、
    MはNaまたはLiを示し、かつ
    R8は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはアリール基を示し、いずれの場合も少なくとも一つの置換基で置換されてもよい）。
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