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JP2005521675A - 喘息、ｃｏｐｄおよび他の疾患の治療におけるインドール−３−酢酸の使用 - Google Patents

喘息、ｃｏｐｄおよび他の疾患の治療におけるインドール−３−酢酸の使用 Download PDF

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JP2005521675A JP2003565470A JP2003565470A JP2005521675A JP 2005521675 A JP2005521675 A JP 2005521675A JP 2003565470 A JP2003565470 A JP 2003565470A JP 2003565470 A JP2003565470 A JP 2003565470A JP 2005521675 A JP2005521675 A JP 2005521675A
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methoxy
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Abstract

本発明は、一般式：
【化１】
Figure 2005521675

の１−(キナゾリン−４−イル)−および１−(キノリン−４−イル)−インドール−３−酢酸誘導体並びに喘息、鼻炎および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)のような呼吸器疾患；およびプロスタグランジンＤ２(ＰＧＤ２)によって介在される他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、ある種のインドール酢酸の新規な医薬の使用に関する。
ＥＰ Ａ １,１７０,５９４には、オーファンレセプターＣＲＴＨ２のリガンドであるプロスタグランジンＤ２によって介在されている病態を治療するのに有効な化合物を特定する方法が開示されている。ＧＢ １,３５６,８３４には、抗炎症、鎮痛、および解熱活性を有しているといわれている一連の化合物が開示されている。ＧＢ １,３５６,８３４の範囲内のある種の特定の化合物が、ＣＲＴＨ２レセプターで活性があることが、今や驚くべきことに見出され、その結果、喘息およびＣＯＰＤを含む種々の呼吸器疾患の治療に有効である可能性があると期待される。
最初の態様においては、本発明は、それゆえ、式(Ｉ)：
Figure 2005521675
 [式中Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、チオＣ１−６アルキルであり；
そしてＸは、ＮまたはＣＨである]の化合物、またはその医薬的に許容される塩の喘息およびＣＯＰＤの治療における使用を提供する。
用語「アルキル」は、単独であれ、他の基の部分としてであれ、直鎖および分枝したアルキル基を包含する。
好ましいＲ１は、水素、クロロまたはメチルである。
好ましいＲ２は、メチル、イソプロピルまたはメトキシである。
好ましいＲ４は、水素またはメトキシである。
好ましいＸは、ＣＨである。
本発明の好ましい化合物は、
１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
５−メトキシ−２−メチル−１−(４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
２−メチル−１−(２−メチル−４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(６−クロロ−２−キノリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(６,８−ジクロロ−４−キナゾリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(４−クロロ−２−キノリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
２,５−ジメチル−１−(４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
２,５−ジメチル−１−(４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
５−メトキシ−２−メチル−１−[２−(メチルチオ)−４−キナゾリニル]−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
５−メトキシ−１−(６−メトキシ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
２−メチル−１−[２−(メチルチオ)−４−キナゾリニル]−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−[２−(エチルチオ)−４−キナゾリニル]−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２−メチル−５−(１−メチルエチル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
２,５−ジメチル−１−[２−(メチルチオ)−４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２−メチル−５−(２−メチルプロポキシ)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−２−メチル−４−キノリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
５−メトキシ−２−メチル−１−(７−メチル−４−キノリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
１−(７−クロロ−４−キノリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
およびその医薬的に許容される塩を包含する。
式(Ｉ)のある種の化合物は、立体異性体の形で存在することが可能である。本発明は、式(Ｉ)の化合物の幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むその混合物のすべてを包含するものと理解されるであろう。互変異性体およびその混合物もまた本発明の態様を形成する。
式(Ｉ)のある種の化合物は、新規であると信じられ、本発明の更なる態様を形成する。
前記式(Ｉ)の化合物は、医薬的に許容される塩またはその溶媒和物、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン(benzathine)、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミン(tromethamine)またはプロカインのような塩基付加塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換され得る。
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての活性、特に、ＣＲＴｈ２レセプター活性の調節剤としての活性を有しており、ヒトおよびヒト以外の動物において、ＰＧＤ２およびその代謝物の過剰なまたは調節されていない産生によって悪化するかまたは引き起こされる病態/病気の治療(治療または予防)に使用されることができる。このような病態/病気の例は、次のものを包含する。
(１)[呼吸器]
以下を包含する閉塞性気道疾患：
気管支性、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(たとえば、遅発的喘息、気道の過剰反応)のような喘息；
不可逆性ＣＯＰＤのような慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；
気管支炎(好酸性気管支炎を含む)；
乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎のような急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎(クループ性、フィブリン性および偽膜性鼻炎を含む)、腺病性鼻炎、
慢性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む)；
鼻腔ポリープ症；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
肺繊維症(fibroid lung)；
特発性間質性肺炎；
のう胞性繊維症(cystic fibrosis)；
鎮咳活性；炎症に伴うまたは誘引された医原性の慢性の咳の治療；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば硬直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病)を包含する関節炎、
ベーチェット病、シェーグレン病および全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍、および春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患；
偏頭痛、鼻炎および湿疹のような消化管から離れた部位に発現する食物関連アレルギー；
(５)[中枢および末梢神経系]
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルトーヤコブ病および他のプリオン病、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ痴呆複合症)、ハンチントン病、前頭側頭型痴呆、レビー小体痴呆症および血管性痴呆症のような神経変性疾患および痴呆症、
ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、多病巣性運動神経障害のような多発性神経障害、
神経叢障害、
多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄炎および亜急性硬化性全脳炎のような中枢神経脱髄症、
重症筋無力症およびランバート−イートン症候群のような神経筋肉系疾患、
熱帯性痙性不全対麻痺およびスティッフマン症候群のような脊髄疾患、
小脳変性症および脳脊髄炎のような新生物随伴性症候群、
中枢神経損傷(CNS trauma)、
片頭痛および脳卒中；
(６)[他の組織および全身疾患]
アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
エリスマトーデス；全身性エリスマトーデス；
橋本甲状腺炎、タイプＩ糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球筋膜炎、
ＩｇＥ過剰症候群、ハンセン病、特発性血小板減少紫斑病、
術後癒着、
心臓、脳、末梢四肢における 敗血病および虚血／再灌流障害、
肝炎(アルコール性、脂肪肝炎および慢性ウイルス性)、
糸球体腎炎、腎障害、慢性腎不全および他の器官；
(７)[同種移植拒絶]
たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性の拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８)ＰＧＤ２またはその代謝物のレベル(level)の上昇に伴う病気。
したがって、本発明は、上記に定義したごとく治療に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカインレセプターがＣＲＴｈ２レセプターサブファミリーに属する病気を治療するために使用される。
本発明の化合物で治療できる特定の病態は、喘息、鼻炎およびＰＧＤ２またはその代謝物のレベルの上昇があるその他の病気である。好ましくは、本発明の化合物は、喘息の治療に用いられる。
更なる態様においては、本発明は、治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義されている式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
更なる態様においては、吸入および経口ステロイド、吸入β２−レセプターアゴニスト、および経口ロイコトリエンレセプターアゴニストのような喘息および鼻炎を治療するのに使用されている薬剤と併用して、治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義されている式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
更なる態様においては、本発明は、治療に使用するための薬剤の製造における、上記に定義されている式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、更には、上記に定義されたように、治療的に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を、患者に投与することを含んでなるプロスタグランジンＤ２によって介在される病気を治療する方法を提供する。
本発明は、また、上記に定義されたように、治療的に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を患者に投与することを含んでなる、喘息および鼻炎のような呼吸器疾患を患っているか、または前記疾患のリスクがある患者において、喘息および鼻炎、とくに喘息のような呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
上記に言及した治療用途のためには、投薬量は、使用される化合物、投与方式、要請される治療および適応疾患とともに、当然変化する。
式(Ｉ)の化合物およびその医薬的に許容される塩およびその溶媒和物は、それ自身で使用することも可能であるが、一般的には、式(Ｉ)の化合物/塩/溶媒和物(有効成分)を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と一緒にして、医薬組成物の形で投与されるものである。投与方式に依存しているが、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは、０.０５から８０％ｗ、更により好ましくは、０.１０から７０％ｗ、そしてより更に好ましくは、０.１０から５０％ｗの有効成分を含んでなる(すべての重量パーセントは、組成物全体に基づいている)。
本発明はまた、上記に定義されているように、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物と一緒に医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾールおよびドライパウダー製剤の形で、局所的に(たとえば、肺および/または気道または皮膚に)投与するか；または、たとえば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または顆粒の形で経口投与によって、または溶液または懸濁液の形で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または、坐剤の形で直腸投与によって、または経皮的によって、全身的に(systemically)投与することが可能である。好ましくは、本発明の化合物は、経口的に投与される。
(実験の部)
式(Ｉ)の化合物は、ＧＢ １,３５６,８３４に述べられている手順によって製造することができる。
薬理データ
細胞内でのカルシウム動員
ＣＲＴｈ２レセプターとＧα１６Ｇ−プロテイン(ＨＥＫ−ｈｒＣＲＴｈ２−Ｇα１６)の両方で共トランスフェクトされたヒト胎児腎臓細胞を、１０％(v:v) 熱不活化ウシ胎児血清(heat inactivated foetal bovine serum)(New Zealand sourced; Hyclone)、１％(v:v) 非必須アミノ酸(Gibco BRL)、１％(v:v) ペニシリン／ストレプトマイシン(Gibco BRL)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン(Gibco BRL)を、補充したダルベッコ変法イーグル培地(ＤＭＥＭ；Sigma)で、通常の方法で単層(monolayer)培養し、１mg/ml(v:v) ジェネテシン(Gibco BRL)抗生物質選択のもとで、増殖させた。
アッセイの約２４時間前に、細胞を１００μｌの増殖培地中で、接種密度１００,０００細胞/ウェルで、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンで被覆されているプレート(Becton Dickinson)中で培養する(該プレートは、それぞれのウェルの底から細胞観察および蛍光測定が可能である透明な底部を有し、黒の壁で仕切られている)。培養は、すべて、標準的な組織培養条件(３７℃、５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中)で保たれる。
細胞内のカルシウム濃度(level)の変化をＨＥＫ−ｈｒＣＲＴｈ２−Ｇα１６細胞中で測定することを可能にするために、ｆｌｕｏ−３ＡＭが、蛍光カルシウム指示薬として使用された。最終濃度が５μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭ 蛍光細胞質カルシウム指示色素(fluorescent cytoplasmic calcium indicator dye)(Tefs Lab)、２.２μｌ/ｍｌのプルロニックＦ１２７(Molecular Probes)[色素の取り込みを促進するため]、および０.５ｍＭのブリリアントブラック色素(brilliant black)(Sigma)[緩衝塩類溶液(Balanced Salt Solution)(ＢＳＳ；１２５ｍＭ 塩化ナトリウム、５.４ｍＭ 塩化カリウム、１６.２ｍＭ 炭酸水素ナトリウム、０.８ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ 塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ リン酸二水素ナトリウム、５.５ｍＭ Ｄ−(＋)−グルコース、０.１％ ＢＳＡ、および水酸化ナトリウム(ｐＨを７.４にする))中のバックグラウンドの蛍光を減少させるため]から成る色素負荷緩衝液(dye loading buffer)を調製する。アッセイの日に、細胞は、存在する増殖培地を取り除き、１００μｌの色素負荷緩衝液をそれぞれのウェルに加えることによって、暗所で６０分間３７℃で色素負荷(dye loaded)される。
試験化合物を、ＤＭＳＯ中、保存濃度１０ｍＭで調製する。評価される化合物を、次いで、阻害用量反応曲線を作成するために、ＢＳＳ緩衝液で必要な濃度まで連続的に希釈することによって調製する。これらの希釈物を、次いで、アッセイの前に、３７℃まであらかじめ温められている最初の添加プレート(1st addition plate)に入れる。ＰＧＤ２(Cayman Chemical) Ｅ/[Ａ]曲線は、アゴニストの濃度が増加するのに応じて細胞内のカルシウムの流動(flux)を測定することによって、それぞれの独立したアッセイについて作成される。これにより、アゴニストのポテンシー(potency)の値(ｐ[Ａ]５０)を、所定の日にＨＥＫ−ｈｒＣＲＴｈ２−Ｇα１６細胞について決定することができる。一旦、ＰＧＤ２のｐ[Ａ]５０が決定されると、ＰＧＤ２の２×ｐ[Ａ]５０を包含する別のアッセイプレートを、２番目の添加プレート(2nd addition plate)(すなわちアゴニストプレート)として準備する。このＰＧＤ２プレートもまた、アッセイの前に３７℃まであらかじめ温める。得られた阻害曲線データを次いで下記のようにフィットさせ、ＩＣ５０値(ＰＧＤ２に対する応答の５０％阻害を生じさせる試験化合物の濃度)を概算する。
細胞内のＣａ２＋([Ｃａ２＋]ｉ)の増加の測定を、次いで、９６ウェルＦＬＩＰｒを用いて行う。試験ＡＲ−Ｃ化合物それ自身(最初の添加プレート)を加えるか、または試験化合物(最初の添加プレート)を、次に参照アゴニストとしてＰＧＤ２(２番目の添加プレート)を加えた後、蛍光変化を測定する。
細胞内のＣａ２＋([Ｃａ２＋]ｉ)の増加の測定を、次いで、約１０,０００蛍光ユニット(fluorescence units)の基底値を得るために適切なレベルにセットされたレーザー強度で行う。化合物活性だけを評価するために、蛍光記録を５分にわたって測定し(最初の添加プレート)、次いでアゴニストを加えて競合している化合物活性を更に２分間評価する。ＰＧＤ２によって生じる最大蛍光シグナルは、一般的には、１５,０００ユニットよりも大きく、添加後１５秒で得られる。
アゴニスト分析
ＰＧＤ２コントロールＥ/[Ａ]曲線データの絶対蛍光ユニットを、４パラメーターロジスティック曲線フィッティングプログラム(4 parameter logistic curve fitting program)を用いて、次の形の Hill の式にフィットさせる。
Figure 2005521675
 式中、αおよびβは、それぞれ上方および下方漸近線(asymptote)であり、そして[Ａ]５０およびｍは、それぞれ位置(location)および勾配(slope)のパラメーターである。次に、計算したα値を用いて、絶対蛍光ユニットを、この値の％として表した。アゴニズムを示したＡＲ−Ｃ化合物の場合、ｐ[Ａ]５０を、内因活性(intrinsic activity)と同様に概算した(試験アゴニストのα/ＰＧＤ２のα)。
アンタゴニスト分析
アンタゴニスト親和性値(antagonist affinity values)を、pIC50 Cheng-Prusoff 分析を用いて概算した。この目的のために、ＰＧＤ２ Ｅ/[Ａ]曲線を作成し(上記参照)、式１にフィットさせ、ポテンシー([Ａ]５０])および勾配(ｍ)値を概算した。次いで、試験化合物の効果を参照アゴニスト ＰＧＤ２の２×ｐ[Ａ]５０濃度に対し、評価した。得られた阻害曲線データを、次に式１にフィットさせ、ＩＣ５０値(ＰＧＤ２に対する応答の５０％阻害を生じさせる試験化合物の濃度)を概算した。
式(Ｉ)の化合物は、１０μＭ未満(＜)のＩＣ５０値を有している。特に、１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸は、ｐＡ２値＝５.８を有し、１−(６,８−ジクロロ−４−キナゾリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸は、ｐＡ２値＝６.０を有し、そして、１−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２−メチル−５−(１−メチルエチル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸は、ｐＡ２値＝６.８を有している。

Claims (9)

  1. 喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の治療における式(Ｉ)：
    Figure 2005521675
     [式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；
    Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、チオＣ１−６アルキルであり；
    そしてＸは、ＮまたはＣＨである]の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
  2. Ｒ１が、水素、クロロまたはメチルである請求項１記載の使用。
  3. Ｒ２が、メチル、イソプロピルまたはメトキシである請求項１または２記載の使用。
  4. Ｒ４が、水素またはメトキシである請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
  5. ＸがＣＨである請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
  6. 式(Ｉ)の化合物が、
    １−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ５−メトキシ−２−メチル−１−(４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ２−メチル−１−(２−メチル−４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(６−クロロ−２−キノリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(６,８−ジクロロ−４−キナゾリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(４−クロロ−２−キノリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ２,５−ジメチル−１−(４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ２,５−ジメチル−１−(４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ５−メトキシ−２−メチル−１−[２−(メチルチオ)−４−キナゾリニル]−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ５−メトキシ−１−(６−メトキシ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ２−メチル−１−[２−(メチルチオ)−４−キナゾリニル]−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−[２−(エチルチオ)−４−キナゾリニル]−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２,５−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２−メチル−５−(１−メチルエチル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ２,５−ジメチル−１−[２−(メチルチオ)−４−キナゾリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−４−キナゾリニル)−２−メチル−５−(２−メチルプロポキシ)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−４−キノリニル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−２−メチル−４−キノリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    ５−メトキシ−２−メチル−１−(７−メチル−４−キノリニル)−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    １−(７−クロロ−４−キノリニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；
    およびその医薬的に許容される塩から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
  7. 治療における使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
  8. 治療的に有効な量の請求項１〜６に定義された式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、患者に投与することを含んでなるプロスタグランジンＤ２によって介在される病気を治療する方法。
  9. 治療的に有効な量の請求項１〜６に定義された式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を患者に投与することを含んでなる、喘息および鼻炎のような呼吸器疾患を患っているか、または前記疾患のリスクがある患者において、喘息および鼻炎のような呼吸器疾患を治療する方法。
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