JP2006176499A - 眼疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 眼疾患治療剤を提供する。
【解決手段】 本発明は、ラエンネックを有効成分とする眼疾患治療剤である。有効成分であるラエンネックは涙液量の増加作用などにより、広範囲な眼疾患に対して治療効果を有し、しかも生体由来成分ではあるが安全性が高い。従って本発明の眼疾患治療剤は種々の眼疾患、特に角膜障害、ドライアイ、眼精疲労、炎症性眼疾患（例えば、マイボーム腺機能不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎等）、活性酸素による眼疾患（例えば、白内障、緑内障、加齢性黄斑変性症、視神経乳頭萎縮等）の予防・治療に利用することができる。

Description

本発明は眼疾患治療剤に関する。より詳細には、ラエンネック（商品名、登録商標、以下同様）を有効成分として含有する眼疾患治療剤に関する。

近年、テレビ、パソコン、ゲーム機などデジタル化製品の繁用化、コンタクトレンズの普及などに伴いドライアイ、眼精疲労などの症状を有する者が増加している。ドライアイや眼精疲労の自覚症状としては、眼乾燥症状、ゴロゴロ感、かゆみ、かすみ、遠近調節不良などが挙げられ、主として涙液の異常による角膜上皮障害に起因すると考えられている。係るドライアイや眼精疲労は日常生活に支障をきたす疾患であるが、根治的な治療法は未だ知られていない。ドライアイなどの治療剤として、種々の物質が提案されている（例えば特許文献１など）。しかし、それらの物質は多くが合成物であり、生体由来の安全性の高い物質が望まれている。
特開平９−１９４３６３号公報

また、炎症性眼疾患（例えば、マイボーム腺機能不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎等）に対する治療には主としてステロイド剤が使用されている。しかし、ステロイド剤は優れた抗炎症作用を示すが、強い作用を有するために重篤な副作用を惹起するおそれがあり、その使用に際しては細心の注意を必要とし、手軽に且つ長期に使用することはできないという問題がある。
更に、活性酸素による生体組織・臓器の傷害が問題になっているが、眼科領域でも例外ではなく、活性酸素による眼疾患（例えば、白内障、緑内障、加齢性黄斑変性症、視神経乳頭萎縮等）の予防・治療法が求められている。

上述の問題から、本発明者は、生体由来物質であって、安全性の高い物質であり、眼疾患の予防・治療に有効な物質を種々検討したところ、ラエンネックが種々の眼疾患の予防・治療に有効であることを見出して、本発明を完成した。即ち、本発明は、ラエンネックを有効成分として含有し、ドライアイ、炎症性眼疾患などの広範囲の眼疾患に有効な眼疾患治療剤を提供する。
ラエンネックは胎盤抽出物を含有する製剤であり、慢性肝疾患の治療に用いられている。ラエンネックは１９７４年より医薬品として認可されており、安全性は高いと考えられる。係るラエンネックの眼疾患に対する作用は知られていなかった。

本発明の眼疾患治療剤はラエンネックを有効成分として含有することからなる。眼疾患としては、例えば眼疾患が、角膜障害、ドライアイ、眼精疲労、炎症性眼疾患（例えば、マイボーム腺機能不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎等）、活性酸素による眼疾患（例えば、白内障、緑内障、加齢性黄斑変性症、視神経乳頭萎縮等）などが例示される。本発明の眼疾患治療剤は、内服用又は点眼用として使用するのが好ましい。

本発明の眼疾患治療剤の有効成分であるラエンネックは、後記実施例に示されるように各種眼疾患に対して予防・治療作用を有するので、本発明の眼疾患治療剤は広範な眼疾患の予防・治療に有用であり、生体由来成分を有効成分としているが、安全性は極めて高い。

上述のように、本発明の眼疾患治療剤はラエンネックを有効成分として含有することからなる。ラエンネック注射剤は既に販売されており、係るラエンネック製剤を適宜製剤化して、本発明に使用することができる。

本発明の眼疾患治療剤は、内服用又は点眼用の剤形で投与するのが好ましい。
内服用としては、ラエンネック注射剤又はそれを凍結乾燥した粉末を、必要に応じて、適宜の薬理的に許容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）などの製薬上必要な成分と混合し、適宜な製剤形態に調製することにより得られ、製剤形態としては錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが例示できる。

また、点眼用としては、ラエンネック注射薬を、精製水、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン等）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等）、防腐剤（例えば、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム等）、緩衝剤（例えば、リン酸ナトリウム等）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム等）などの慣用の製薬上必要な成分と混合し、常法に準じて点眼薬の形態に製剤化することにより得られる。液性としては中性付近のｐＨ（ｐＨ５〜８）に調整するのが好ましく、更に浸透圧も１付近に調整するのが好ましい。
製剤中におけるラエンネックの含量は、製剤形態、適用疾患、患者の年齢・体重・症状により適宜調整することができる。

本発明の製剤の効果的な投与量及び投与スケジュールは経験的に決定することができ、当該決定は当業者にとって自明である。投与量は投与ルート、適用疾患、患者の年齢・体重・症状などによって適宜調整されるが、点眼用の場合には、0.001〜3％（ｗ／ｖ、以下同様）、好ましくは0.01〜１％程度の製剤を、一日１回〜数回点眼する。
また、内服用の場合には、１〜100mg/kg体重の範囲から選択され、好ましい範囲は2.5〜50 mg/kg体重、より好ましくは25 mg/kg体重程度であり、これを１日１回又は数回に分けて投与される。

本発明の眼疾患治療剤は広範囲な眼疾患に適用することができ、特に角膜障害、ドライアイ、眼精疲労、炎症性眼疾患（例えば、マイボーム腺機能不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎等）、活性酸素による眼疾患（例えば、白内障、緑内障、加齢性黄斑変性症、視神経乳頭萎縮等）の予防・治療に効果的である。

以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。なお、以下の実施例で使用した製剤及び試験方法は以下のとおりである。
（１）製剤
内服用製剤の調製：市販ラエンネック注射剤３管（６ｍｌ）を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥粉末をカプセルに充填して、1カプセル中に当該粉末３５０mgを含有した製剤を調製し、それを使用した。
点眼用製剤の調製：市販ラエンネック注射剤１管（２ｍｌ）を約８ｍｌの精製水と混和し、必要に応じて保存剤などを添加した後、エタノール消毒済み点眼剤用容器に分注して点眼用製剤を調製し、それを使用した。なお、ラエンネック注射剤のｐＨは５.５〜６.５であり、浸透圧比（生理食塩水に対する比）は約１である。この製剤の安全性は、正常成人ボランティア２８名（男性１６名、女性１２名、年齢２４〜６８歳）により確認した。

（２）試験方法
（Ａ）生体染色試験（ローズベンガル染色、フルオレセイン染色）
１％フルオレセイン・１％ローズベンガル混合液２μlを用いて角結膜を染色し、染色状態を図として記録するとともに染色度をスコア化することにより調査票に記入した。記録およびスコア化は可能な限り写真を用いて客観的に行った。
より具体的には、１％フルオレセインと１％ローズベンガルの混合液を、使い捨て先端チップを装着したマイクロピペットを用いて２μl点眼する。マイクロピペットの先端チップは使い捨てのため汚染の危険性は低く、一定量の点眼が可能であるため、再現性高めることができる。２種の色素による生体染色と涙液層破壊時間（ＢＵＴ）の測定が同時に行える。ローズベンガルは角結膜上のムチンに被覆されていない分化異常のある上皮細胞を染色する。フルオレセインは角結膜上皮の接着の弱い部分（バリアー機能の破綻した部分）や上皮欠損部を染色し、ドライアイによる点状表層角膜症、角膜上皮欠損、角膜潰瘍等の観察に有用である。フルオレセイン染色ではコバルトフィルターを通して、細隙灯検査により染色部を観察するごとができる。

１）フルオレセイン染色・ローズベンガル染色
図１に示されるように、角膜上皮、角膜中央部、角膜下部のローズベンガル染色度を３点満点でスコア化し、その合計点（ＡＤスコア）で評価とする（計９点）。
より具体的には、ドライアイにおける角結膜上皮障害の評価にはvan Bijsterveld (Arch. Ophthalmol., 82: 10-14, 1969)のスコア（ＡＤスコア）が用いられることが多い。耳側結膜、角膜、鼻側結膜の３つの現象で、それぞれ３点満点で合計９点満点として評価した。無染色が０点、一部染色が軽度で１点、２／３程度の染色性の場合は中等度で２点、全面に染色しているときは重度で３点となる。その一例を図１に示す。

２）涙液層破壊時間（ＢＵＴ）
１％フルオレセイン・１％ローズベンガル混合液２μ１を用いて染色後、細隙灯顕微鏡により測定する。涙液層の厚さは瞬目直後に最大となり、涙液は内下方に流れ、角膜上の厚さは徐々に減少する。眼表面を覆う涙液層の乾く時間を測定する。正常は１０秒以上である。５秒以下はドライアイの疑いとなる。
（Ｂ）結膜充血
下記のスコアにより評点する。
０点：全くなし、１点：少しあり、２点：ある程度あり、３点：多量あり

（Ｃ）シルマー試験（第１法）
ワットマンNo.1ろ紙３５Ｘ５ｍｍを使用した。下瞼耳側にシルマー紙をかけて、５分間測定する。開眼瞼、瞬目自由とする。５分間で滲み込んだ涙の長さを測定する。正常値は１０ｍｍ以上である。
（Ｄ）涙液メニスカス試験（メニスコメトリー）
涙液メニスカスは眼瞼縁に沿って広がる帯状の涙液の貯留部位で、その涙液貯留量は眼表面全体の７０〜９５％を占めるとされている。涙液メニスカスにおける涙液量の測定は、メニスコメトリーにより行われる(Yokoi N et al. Br. J. Ophthalmol., 83:92-97, 1999)。メニスコメトリーでは涙液メニスカスが凹面であるため、凹面鏡にたとえて水平の格子縞からなるターゲットを投影することにより、その鏡面反射像を光学式によって解析することにより、涙液メニスカスの曲率半径（ｒ）を非侵襲的に計測するものである。
涙液の量的評価法には臨床的には種々の方法があるが、涙液メニスカスの高さの評価が一番再現性が高く、ドライアイのスクリーニングに最も有用であると考えられている。

実施例１
自覚症状として、外刺激に対して涙が出ない；異物感；易疲労感；繰り返す眼の発疹；眼のかゆみ；眼脂過多；眼痛；及び灼熱感を有する患者１３名に対し、その了解を得て、前記内服用製剤を夕食後に２カプセル毎日内服させた（ラエンネック群）。一方、同様な自覚症状を有する患者３名にはプラセボを投与した（プラセボ群）。２８日間の連続経口投与が行われた。
その結果を表１に示す。

上記の表１に示されるように、ラエンネック内服は眼局所に働き、各種の眼疾患の治療に有効であることが判明した。特に、マイボーム腺機能不全及びドライアイの治療に対して有効であった。更に顕著に認められた所見としては涙液量の増加である。なお、自覚症状はラエンネック群の全員で改善された。また、この試験において、ラエンネック群に副作用は認められなかった。
また、加齢性黄斑変性症の前兆として知られる神経ドルーゼンを認めた症例１例についてドルーゼンが消失した。他に、視神経乳頭萎縮を認めた症例があり、改善傾向を認めた。つまり、視神経の再生が示唆された（視神経乳頭陥凹比の改善）。

実施例２
実施例１と同様な自覚症状を有する患者３名の了解を得て、前記ラエンネック点眼用製剤を１回１滴、１日４回、３−４時間ごとの点眼にて投与した。治療の期間は８週間で、２週ごとに検査（角膜染色など）を行った。
その結果、自覚症状は３名とも改善した。シルマー試験（涙液ダイナミック）では２名が改善し、１名は不変であった。涙液メニスカス(涙液量)は３名とも改善した。角結膜上皮の状態は３項目（フルオレセイン・ローズベンガル染色、ＢＵＴ及び結膜充血）より判定したが、３名とも改善した。
これらの結果から、ラエンネック点眼薬は種々の眼疾患の治療に有効であり、特にドライアイに対して顕著な効果を有する。
なお、この試験において、副作用は認められなかった。

実施例３
人間の体内に自然に存在するチオレドキシン(以下、ＴＲＸという)は、さまざまな疾患を引き起こす活性酸素から細胞や組織を守る働きを持っており、体内のＴＲＸ濃度の測定で生体が受けているストレスが計測できる。炎症の強い状態ではＴＲＸ強度は高くなっていると考えられる。
そこで、被験者３名の了解を得て、ラエンネック点眼用製剤を点眼する前後において被験者より涙液を採取し、涙液中に含まれるＴＲＸの濃度について、市販のＥＬＩＳＡキットにより測定した（被験者３については右目のみ試験した）。
その結果を表２に示す。

上記表２に示されるように、ラエンネック点眼用製剤を点眼することによりＴＲＸ濃度が激減しており、ラエンネックがＴＲＸと同様に抗酸化作用を有し、炎症を緩和し、眼の受けているストレスを低減していることが明らかとなった。

実施例４
通常の点眼治療にて十分な症状改善が得られなかったドライアイ患者（３例６眼）を対象とし、事前に了解を得て、前記ラエンネック点眼用製剤を一日４回点眼した。上記患者の原疾患は、それぞれシェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、ドライアイである。
点眼前及び点眼後２週ごとに８週まで、前述した涙液メニカス試験、涙液層破壊時間（ＢＵＴ）、生体染色法（フルオレセイン染色・ローズベンガル染色）及びシルマー試験で検査し、それぞれメニカスの曲率半径（ｒ）、ＢＵＴ、ＡＤスコア及びシルマー値を測定した。３例６眼の平均値を、それぞれ図２、図３、図４及び図５に示す。
図２〜５に示されるように、症状の改善が認められ、特にＡＤスコアは顕著に減少し、上皮障害は著しく改善された。従って、ラエンネック点眼用製剤は涙液を増加させ、眼表面を安定化させる作用があることが判明した。

生体染色（フルオレセイン染色・ローズベンガル染色）のＡＤスコアの評価法の一例を示す図である。 実施例４におけるメニカスの曲率半径（ｒ）の経時変化を示す図である。 実施例４におけるＢＵＴ（涙液層破壊時間）の経時変化を示す図である。 実施例４におけるＡＤスコアの経時変化を示す図である。 実施例４におけるシルマー値の経時変化を示す図である。

Claims (3)

1. ラエンネック（商品名）を有効成分として含有する眼疾患治療剤。
2. 眼疾患が、角膜障害、ドライアイ、炎症性眼疾患又は活性酸素による眼疾患である請求項１記載の眼疾患治療剤。
3. 剤形が内服用又は点眼用である請求項１又は２記載の眼疾患治療剤。

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