JP2006206529A

JP2006206529A - N-(4-pyridyl)ethylenediamine derivative

Info

Publication number: JP2006206529A
Application number: JP2005022598A
Authority: JP
Inventors: Sumio Shimizu; 純夫清水; Toshikazu Hakogi; 敏和箱木; Norihiko Tanimoto; 憲彦谷本
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2005-01-31
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2006-08-10

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a compound represented by formula (1). <P>SOLUTION: The compound represented by formula (2) and its salts are found out as efficient synthetic intermediates of the above-mentioned compound. [Wherein, R is H, an alkyl or a (substituted) aralkyl; R<SP>1</SP>is H, an alkyloxycarbonyl, a (substituted) aralkyloxycarbonyl or a (substituted) aryloxycarbonyl; R<SP>2</SP>is H and R<SP>3</SP>is H, or R<SP>2</SP>and R<SP>3</SP>are combinedly oxo; R<SP>4</SP>is H, an alkyloxycarbonyl, a (substituted) aralkyloxycarbonyl or a (substituted) aryloxycarbonyl; and R<SP>5</SP>is an alkyl, an alkyloxycarbonyl, a (substituted) aralkyloxycarbonyl or a (substituted) aryloxycarbonyl]. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、抗菌剤を製造する上で重要な中間体であるN-(4-ピリジル)エチレンジアミン誘導体、それらの製造方法、及びそれらを用いた抗菌剤の製造方法に関する。 The present invention relates to N- (4-pyridyl) ethylenediamine derivatives that are important intermediates for producing antibacterial agents, methods for producing them, and methods for producing antibacterial agents using them.

特許文献１には、抗菌剤として、式：

（式中、Ｒ⁵はアルキルであり、Ｒ⁹は水素、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ¹⁰はアルキルである。）で示される化合物が記載されている。
また、その中間体として、式：

で示される化合物が記載されている。
国際公開第０３／０７８４４０号パンフレット In Patent Document 1, as an antibacterial agent, a formula:

(Wherein R ⁵ is alkyl, R ⁹ is hydrogen, alkyl or halogen, and R ¹⁰ is alkyl).
Also, as its intermediate, the formula:

Are described.
International Publication No. 03/078440 Pamphlet

式：

（式中、Ｒ⁵はアルキルであり、Ｒ⁹は水素、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ¹⁰はアルキルである。）で示される化合物の製造方法を見出す。 formula:

In the formula, R ⁵ is alkyl, R ⁹ is hydrogen, alkyl or halogen, and R ¹⁰ is alkyl.

式：

（式中、Ｒ⁵はアルキルであり、Ｒ⁹は水素、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ¹⁰はアルキルである。）で示される化合物の合成中間体として、以下の（１）に示す化合物又はその塩が有用であることを見出した。
すなわち、本発明は、
（１）式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ¹は水素、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ²は水素であり、Ｒ³は水素であり、又はＲ²及びＲ³は一緒になってオキソであり、Ｒ⁴は水素、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキル、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルである。）で示される化合物又はその塩。
（２）式：

（式中、Ｒ⁴はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物と、式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルである。）で示される化合物を反応させ、
式：

（式中、Ｒ、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。
（３）式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ⁴はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物を還元し、式：

（式中、Ｒ、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。
（４）式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ⁴はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物と、式：Ｒ¹Ｘ（式中、Ｒ¹はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を反応させ、式：

（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同意義である。）で示される化合物又はその塩を製造する方法。
（５）式：

（式中、Ｒ⁵はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルである。）で示される化合物と、式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルである。）で示される化合物を反応させ、式：

（式中、Ｒ及びＲ⁵は前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。
（６）式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ⁵はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルである。）で示される化合物を還元し、式：

（式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物を製造する方法。
（７）式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物に、式：Ｒ¹Ｘ（式中、Ｒ¹はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を反応させ、
式：

（式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ⁵は前記と同意義である。Ｒ⁴はＲ¹と同じアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルである。）で示される化合物又はその塩を製造する方法。
（８）式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ¹はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁴はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物又はその塩と、式：

（式中、Ｒ⁶はアミノ保護基であり、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立してカルボキシ保護基であり、Ｒ⁹は水素、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ¹⁰はアルキルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を反応させ、式：

（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＸは前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。
（９）（４）又は（７）記載の方法により、式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ¹はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁴はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物又はその塩を製造する工程を含む、式：

（式中、Ｒ及びＲ⁵は前記と同意義であり、Ｒ⁹は水素、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ¹⁰はアルキルである）で示される化合物を製造する方法。
（１０）式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ¹は水素、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ²は水素であり、Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は水素、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物の硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ショウノウ-10-スルホン酸塩又はそれらの水和物。
（１１）式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ⁴はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物又はその塩と、式：

（式中、Ｒ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＸは前記と同意義である。）で示される化合物及びその塩を製造する方法。 formula:

(Wherein R ⁵ is alkyl, R ⁹ is hydrogen, alkyl or halogen, and R ¹⁰ is alkyl.) As a synthesis intermediate of the compound represented by (1), We have found that salt is useful.
That is, the present invention
(1) Formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl, or an optionally substituted aralkyl, and R ¹ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or an optionally substituted aryloxycarbonyl. R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen, or R ² and R ³ together are oxo, R ⁴ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or substituted a good aryloxycarbonyl be, R ⁵ is alkyl, alkyloxycarbonyl, a compound represented by substituted a good aryloxycarbonyl be also good aralkyloxycarbonyl or substituted.) or a salt thereof .
(2) Formula:

Wherein R ⁴ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ is alkyl, and a compound of the formula:

(Wherein R is hydrogen, alkyl or aralkyl which may be substituted.)
formula:

(Wherein R, R ⁴ and R ⁵ are as defined above).
(3) Formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl or an optionally substituted aralkyl, R ⁴ is an alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl or an optionally substituted aryloxycarbonyl; ⁵ is alkyl.) Is reduced to a compound of the formula:

(Wherein R, R ⁴ and R ⁵ are as defined above).
(4) Formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl or an optionally substituted aralkyl, R ⁴ is an alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl or an optionally substituted aryloxycarbonyl; ⁵ is alkyl.) And a compound represented by the formula: R ¹ X (wherein R ¹ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or optionally substituted aryloxycarbonyl). , X is a leaving group) and a compound represented by the formula:

(Wherein, R, R ¹ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above) or a salt thereof.
(5) Formula:

Wherein R ⁵ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, and a formula:

(Wherein R is hydrogen, alkyl, or optionally substituted aralkyl), and the compound represented by the formula:

(Wherein R and R ⁵ are as defined above).
(6) Formula:

(In the formula, R is hydrogen, alkyl, or an optionally substituted aralkyl, and R ⁵ is an alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or an optionally substituted aryloxycarbonyl.) Is reduced to a compound of the formula:

(Wherein R is as defined above, and R ⁵ is alkyl).
(7) Formula:

(Wherein R is hydrogen, alkyl or optionally substituted aralkyl and R ⁵ is alkyl), a compound represented by the formula: R ¹ X (wherein R ¹ is alkyloxycarbonyl, An aralkyloxycarbonyl which may be substituted or an aryloxycarbonyl which may be substituted, and X is a leaving group.)
formula:

Wherein R, R ¹ and R ⁵ are as defined above. R ⁴ is the same alkyloxycarbonyl as R ¹ , optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl. And a method for producing the salt thereof.
(8) Formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl or optionally substituted aralkyl, R ¹ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, R ⁴ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ is alkyl.) Or a salt thereof, and a formula:

Wherein R ⁶ is an amino protecting group, R ⁷ and R ⁸ are each independently a carboxy protecting group, R ⁹ is hydrogen, alkyl or halogen, R ¹⁰ is alkyl, and X is a desorbing group. A compound represented by the formula:

(Wherein R, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and X are as defined above).
(9) According to the method described in (4) or (7), the formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl or optionally substituted aralkyl, R ¹ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, R ⁴ is an alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl or an optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ is an alkyl.), Or a salt thereof. formula:

(Wherein R and R ⁵ are as defined above, R ⁹ is hydrogen, alkyl or halogen, and R ¹⁰ is alkyl).
(10) Formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl, or an optionally substituted aralkyl, and R ¹ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or an optionally substituted aryloxycarbonyl. , R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen, R ⁴ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ is alkyl Sulfates, hydrochlorides, phosphates, p-toluenesulfonates, camphor-10-sulfonates or hydrates thereof.
(11) Formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl or an optionally substituted aralkyl, R ⁴ is an alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl or an optionally substituted aryloxycarbonyl; ⁵ is alkyl.) Or a salt thereof, and the formula:

(Wherein R, R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and X are as defined above) and a method for producing a salt thereof.

上記（１）に示す化合物又はその塩を用いることにより、より効率的に、式：

（式中、Ｒ⁵はアルキルであり、Ｒ⁹は水素、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ¹⁰はアルキルである。）で示される化合物を製造することができる。 By using the compound shown in the above (1) or a salt thereof, the formula:

(Wherein R ⁵ is alkyl, R ⁹ is hydrogen, alkyl or halogen, and R ¹⁰ is alkyl).

本明細書中、各用語の定義は以下のとおりである。
「アルキル」とは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、t-ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示される。好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、特に好ましくはメチル、エチルである。
「アリール」とは、炭素数６〜１４個の単環又は縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
「アラルキル」とは、１〜３個の上記アリールが置換した上記アルキルを意味し、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。特に、ベンジルが好ましい。
「アルキルオキシカルボニル」のアルキルは、上記アルキルと同意義である。
「アラルキルオキシカルボニル」のアラルキルは、上記アラルキルと同意義である。
「アリールオキシカルボニル」のアリールは、上記アリールと同意義である。
「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールカルボニル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、アルコキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル」は、１〜３個のハロゲンで置換された上記アルキルを意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジクロロエチル、３，３，３−トリクロロ−ｎ−プロピル等が挙げられる。好ましくは、トルフルオロメチル、トリクロロメチルである。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記アルキルと同意義であり、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ-プロポキシ、t-ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシ、特に好ましくはメトキシである。
「アミノ保護基」としては、アルコキシカルボニル（例えば、t-ブトキシカルボニル）、置換されていもてよいアラルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、p-ニトロベンゾイル）、置換されていてもよいアシル（例えば、ホルミル、クロロアセチル）等が例示される。
「カルボキシ保護基」としては、アルキル（例：メチル、エチル、t-ブチル）、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、p-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル）、シリル基（t-ブチルジメチルシリル、ジフェニルt-ブチルシリル）等が例示される。
「脱離基」としては、例：ヒドロキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等）が挙げられる。特にハロゲンが好ましい。
「塩」としては、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸等）、有機酸塩（例えば、シュウ酸塩、酢酸塩、酪酸塩、ショウノウスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等）が挙げられる。これらの中でも、結晶として単離できる塩が特に好ましい。例えば、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ショウノウ-10-スルホン酸塩等が好ましい。
「水和物」には、０．５水和物、１水和物、１．５水和物、２水和物等が含まれる。 In this specification, the definition of each term is as follows.
“Alkyl” includes linear or branched C1-C6 alkyl, and examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. . C1-C3 alkyl is preferable, and methyl and ethyl are particularly preferable.
“Aryl” means a monocyclic or condensed aromatic carbocyclic group having 6 to 14 carbon atoms. For example, phenyl, naphthyl, phenanthryl and the like can be mentioned. In particular, phenyl is preferred.
“Aralkyl” means the above alkyl substituted with 1 to 3 of the above aryl, and examples thereof include benzyl and phenethyl. In particular, benzyl is preferred.
The alkyl of “alkyloxycarbonyl” has the same meaning as the above alkyl.
Aralkyl in “aralkyloxycarbonyl” has the same meaning as the above aralkyl.
The aryl of “aryloxycarbonyl” has the same meaning as the above aryl.
As the substituents of “optionally substituted aralkyl”, “optionally substituted aralkyloxycarbonyl”, “optionally substituted aryloxycarbonyl”, and “optionally substituted arylcarbonyl”, Examples include alkyl, halogen, nitro, haloalkyl, alkoxy and the like.
“Haloalkyl” means the above alkyl substituted with 1 to 3 halogens, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 3,3 , 3-trifluoro-n-propyl, trichloromethyl, dichloromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 1,1-dichloroethyl, 3,3,3-trichloro-n-propyl and the like. Preferred are trifluoromethyl and trichloromethyl.
The alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above alkyl, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like. C1-C3 alkoxy is preferable, and methoxy is particularly preferable.
Examples of the “amino protecting group” include alkoxycarbonyl (eg, t-butoxycarbonyl), optionally substituted aralkyloxycarbonyl (benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl), optionally substituted arylcarbonyl ( For example, p-nitrobenzoyl), optionally substituted acyl (for example, formyl, chloroacetyl) and the like are exemplified.
“Carboxy protecting group” includes alkyl (eg, methyl, ethyl, t-butyl), optionally substituted aralkyl (eg, benzyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl), silyl group (t -Butyldimethylsilyl, diphenyl t-butylsilyl) and the like.
Examples of the “leaving group” include hydroxy, halogen (F, Cl, Br, I, etc.), carbamoyloxy, substituted carbamoyloxy, acyloxy, methanesulfonyloxy, toluenesulfonyloxy and the like. Particularly preferred is halogen.
“Salts” include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, hydrobromic acid, etc.), organic acid salts (eg, oxalate, acetate, butyrate, camphor sulfonic acid) Salt, p-toluenesulfonate, methanesulfonate, benzoate, malonate, succinate, glutarate, adipate, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, malein Acid etc.). Among these, a salt that can be isolated as a crystal is particularly preferable. For example, sulfate, hydrochloride, phosphate, p-toluenesulfonate, camphor-10-sulfonate and the like are preferable.
“Hydrate” includes 0.5 hydrate, monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate and the like.

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ¹はアルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁴はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）

Wherein R is hydrogen, alkyl or an optionally substituted aralkyl, R ¹ is an alkyloxycarbonyl or an optionally substituted aralkyloxycarbonyl or an optionally substituted aryloxycarbonyl; ⁴ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ is alkyl.)

第１工程
式Ｉで示される化合物に、式ＩＩで示される化合物を反応させ、式ＩＩＩで示される化合物を製造する工程である。
本工程は、アミンとカルボン酸からアミドを製造するために使用される一般的な合成法を使用することができる。例えば、酸クロリドを式Ｉで示される化合物に反応させ、混合酸無水物に変換し、式ＩＩで示される化合物を反応させることにより、式ＩＩＩで示される化合物を製造することができる。混合酸無水物の製造は、塩基の存在下で行うことが好ましく、例えば、塩基として、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン)等を用いることができる。
溶媒としては、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができる。反応は、０〜１００℃、例えば、室温で行うことができる。 First Step In this step, a compound represented by formula II is reacted with a compound represented by formula II to produce a compound represented by formula III.
In this step, a general synthetic method used for producing an amide from an amine and a carboxylic acid can be used. For example, a compound of formula III can be prepared by reacting an acid chloride with a compound of formula I, converting it to a mixed acid anhydride, and reacting a compound of formula II. The mixed acid anhydride is preferably produced in the presence of a base. For example, as a base, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec -7-ene) and the like can be used.
As the solvent, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile or the like can be used. The reaction can be performed at 0 to 100 ° C., for example, at room temperature.

第２工程
式ＩＩＩで示される化合物を還元して、式ＩＶで示される化合物を得る工程である。
還元剤としては、アミドの還元に使用できる還元剤であればよく、例えば、Ｒｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド)、リチウムアルミニウムヒドリド、ボラン等を用いることができる。特に、Ｒｅｄ−Ａｌが好ましい。還元剤の量は、式ＩＩＩで示される化合物に対し、１〜１０当量使用することができる。例えば、Ｒｅｄ−Ａｌの場合、１〜６当量、例えば、４当量使用することができる。溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。反応は、０〜１００℃、例えば、室温で行うことができる。 Second Step In this step, the compound represented by the formula III is reduced to obtain the compound represented by the formula IV.
The reducing agent may be any reducing agent that can be used for amide reduction. For example, Red-Al (sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride), lithium aluminum hydride, borane, and the like can be used. In particular, Red-Al is preferable. The amount of the reducing agent can be used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to the compound represented by Formula III. For example, in the case of Red-Al, 1 to 6 equivalents, for example, 4 equivalents can be used. As the solvent, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane or the like can be used. The reaction can be performed at 0 to 100 ° C., for example, at room temperature.

第３工程
式ＩＶで示される化合物に、式：Ｒ¹Ｘ（式中、Ｒ¹はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を反応させ、式Ｖで示される化合物を製造する工程である。
本工程は、アミンと酸クロリドや酸無水物等の反応等で知られる公知の方法を用いればよい。本工程は、塩基の存在下でも行うことができる。反応は、０〜１００℃、例えば、室温で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸エチル等を用いることができる。 Third Step The compound represented by formula IV has the formula: R ¹ X (wherein R ¹ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or optionally substituted aryloxycarbonyl, Is a leaving group.) A compound represented by formula V is reacted to produce a compound represented by formula V.
In this step, a known method known by a reaction of an amine with an acid chloride or an acid anhydride may be used. This step can also be performed in the presence of a base. The reaction can be performed at 0 to 100 ° C., for example, at room temperature. As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methylene chloride, ethyl acetate or the like can be used.

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ¹はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁴はＲ¹と同じアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、式ＶＩ及びＶＩＩ中のＲ⁵はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、式ＶＩＩＩ及びＶ中のＲ⁵はアルキルである。）

Wherein R is hydrogen, alkyl or optionally substituted aralkyl, R ¹ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, R ⁴ is the same alkyloxycarbonyl as R ¹ , optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ in formulas VI and VII is alkyloxycarbonyl, optionally substituted Good aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, wherein R ⁵ in formulas VIII and V is alkyl.)

第４工程
式ＶＩで示される化合物に、式ＩＩで示される化合物を反応させ、式ＶＩＩで示される化合物を製造する工程である。
本工程は、アミンとカルボン酸からアミド誘導体を製造するために使用される一般的な合成法を使用することができる。例えば、式ＶＩで示される化合物にハロゲン化剤を反応させ、酸クロリドに変換し、式ＩＩで示される化合物を反応させることにより、式ＶＩＩで示される化合物を製造することができる。ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン等を用いることができる。酸クロリドの製造においては、溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル等を用いることができる。
酸クロリドと式ＩＩで示される化合物の反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアミノピリジン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン)等を用いることができる。塩基は、混合して用いてもよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができる。溶媒も混合して用いてもよい。反応は、０〜１００℃、例えば、室温で行うことができる。
なお、式ＶＩで示される化合物は、グリシンに、ハロゲン化炭酸アルキル、ハロゲン化炭酸アラルキル、ハロゲン化炭酸アリール、（例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸フェニル）又はニ炭酸ジ-t-ブチルを反応させることにより、製造することができる。例えば、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン）の存在下で行うことができる。 Fourth Step In this step, the compound represented by formula VI is reacted with the compound represented by formula II to produce a compound represented by formula VII.
In this step, a general synthesis method used for producing an amide derivative from an amine and a carboxylic acid can be used. For example, the compound represented by the formula VII can be produced by reacting the compound represented by the formula VI with a halogenating agent, converting it to an acid chloride, and reacting the compound represented by the formula II. As the halogenating agent, thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride and the like can be used. In the production of acid chloride, ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile and the like can be used as the solvent.
The reaction between the acid chloride and the compound of formula II is preferably carried out in the presence of a base. For example, pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine, N, N-dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene) and the like can be used. The bases may be used as a mixture. As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile and the like can be used. You may mix and use a solvent. The reaction can be performed at 0 to 100 ° C., for example, at room temperature.
In addition, the compound represented by the formula VI includes glycine, halogenated alkyl carbonate, halogenated aralkyl carbonate, aryl halide carbonate (for example, ethyl chlorocarbonate, methyl chlorocarbonate, benzyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate) or dicarbonate. It can be produced by reacting di-t-butyl. For example, it can be carried out in the presence of a base (for example, sodium hydroxide, sodium carbonate, triethylamine, pyridine).

第５工程
式ＶＩＩで示される化合物を還元して、式ＶＩＩＩで示される化合物を得る工程である。
還元剤としては、アミドの還元に使用できる還元剤であればよく、例えば、Ｒｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド）、リチウムアルミニウムヒドリド、ボラン等を用いることができる。特に、リチウムアルミニウムヒドリドが好ましい。還元剤の量は、式ＶＩＩで示される化合物に対し、１〜１０当量使用することができる。例えば、リチウムアルミニウムヒドリドの場合、１〜５当量、例えば、３当量使用することができる。溶媒としては、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。反応は、０〜１００℃、例えば、室温で行うことができる。 Fifth step is a step of reducing the compound represented by the formula VII to obtain the compound represented by the formula VIII.
The reducing agent may be any reducing agent that can be used for amide reduction. For example, Red-Al (sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride), lithium aluminum hydride, borane, and the like can be used. In particular, lithium aluminum hydride is preferable. The amount of the reducing agent can be used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to the compound represented by Formula VII. For example, in the case of lithium aluminum hydride, 1 to 5 equivalents, for example, 3 equivalents can be used. As the solvent, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane or the like can be used. The reaction can be performed at 0 to 100 ° C., for example, at room temperature.

第６工程
式ＶＩＩＩで示される化合物に、式：Ｒ¹Ｘ（式中、Ｒ¹はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｘは脱離基である。）で示される化合物を反応させ、式Ｖで示される化合物を製造する工程である。
本工程は、アミンと酸クロリドや酸無水物等の反応等で知られる公知の方法を用いればよい。本工程は、塩基の存在下でも行うことができる。反応は、０〜１００℃、例えば、室温で行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等を用いることができる。 Sixth Step A compound represented by the formula VIII has the formula: R ¹ X (wherein R ¹ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, Is a leaving group.) A compound represented by formula V is reacted to produce a compound represented by formula V.
In this step, a known method known by a reaction of an amine with an acid chloride or an acid anhydride may be used. This step can also be performed in the presence of a base. The reaction can be performed at 0 to 100 ° C., for example, at room temperature. As the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or the like can be used.

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ¹は水素、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁴はアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルであり、Ｒ⁶はアミノ保護基であり、Ｒ⁷及びＲ⁸はそれぞれ独立してカルボキシ保護基であり、Ｒ⁹は水素、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ¹⁰はアルキルであり、Ｘは脱離基である。）

Wherein R is hydrogen, alkyl, or an optionally substituted aralkyl, and R ¹ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or an optionally substituted aryloxycarbonyl. , R ⁴ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, R ⁵ is alkyl, R ⁶ is an amino protecting group, R ⁷ and R ⁸ is each independently a carboxy protecting group, R ⁹ is hydrogen, alkyl or halogen, R ¹⁰ is alkyl and X is a leaving group.)

第７工程
式ＩＸで示される化合物に、式Ｖで示される化合物を反応させ、式Ｘで示される化合物を製造する工程である。
本工程においては、反応を促進するために、よう化ナトリウム、臭化ナトリウム等を用いてもよい。
式Ｖで示される化合物は、式ＩＸで示される化合物に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量、使用することができる。
溶媒としては、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、炭化水素類（例えば、n-へキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ジメチルスルホキシド、水等があげられる。
反応温度は、０〜１００℃、好ましくは、０〜５０℃、より好ましくは、０〜３０℃である。
また、ＳＯをＳに変換するためには、還元剤を用いればよい。還元剤としては、金属（例えば、亜鉛、錫等）、ヨウ化物（例えば、よう化カリウム等）等を用いることができる。 Seventh Step This is a step for producing a compound represented by the formula X by reacting a compound represented by the formula IX with a compound represented by the formula V.
In this step, sodium iodide, sodium bromide or the like may be used to promote the reaction.
The compound represented by the formula V can be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to the compound represented by the formula IX.
Solvents include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (E.g., dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), hydrocarbons (e.g., n-hexane, benzene, toluene, etc.), amides (dimethylformamide, formamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), ketones ( Acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, propionitrile, etc.), dimethyl sulfoxide, water and the like.
The reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C., more preferably 0 to 30 ° C.
In order to convert SO to S, a reducing agent may be used. As the reducing agent, metals (for example, zinc, tin and the like), iodides (for example, potassium iodide and the like) and the like can be used.

第８工程
式Ｘで示される化合物から、式ＸＩで示される化合物を製造する工程である。
触媒として、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム、塩化錫（ＳｎＣｌ₂）、四塩化チタン等）、プロトン酸（例えば、塩酸、硫酸、過塩素酸、ギ酸、酢酸等）等を用いることができる。
溶媒としては、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）、エステル類（例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、炭化水素類（例えば、n-へキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、ニトロ類（例えば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水、等があげられる。これらは、単独で使用してもよく、混合して用いてもよい。
脱保護反応中に、アニソール等を使用することで保護基由来の共生成物を捕捉することができ、式ＸＩで示される化合物を効率よく得ることができる。 Eighth step is a step of producing a compound represented by formula XI from a compound represented by formula X.
As the catalyst, a Lewis acid (eg, aluminum chloride, tin chloride (SnCl ₂ ), titanium tetrachloride, etc.), a protonic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchloric acid, formic acid, acetic acid, etc.) can be used.
Solvents include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (E.g., dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.), hydrocarbons (e.g., n-hexane, benzene, toluene, etc.), amides (dimethylformamide, formamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone), ketones ( Acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (acetonitrile, propionitrile, etc.), nitros (eg, nitromethane, nitroethane, nitrobenzene), dimethyl sulfoxide, water, and the like. These may be used alone or in combination.
By using anisole or the like during the deprotection reaction, the co-product derived from the protecting group can be captured, and the compound represented by the formula XI can be obtained efficiently.

本発明には、式：

（式中、Ｒは水素、アルキル又は置換されていてもよいアラルキルであり、Ｒ¹は水素、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ²は水素であり、Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は水素、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニルであり、Ｒ⁵はアルキルである。）で示される化合物の塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩又はそれらの水和物も含まれる。
上記式で示される化合物は、へキサン等に容易に溶解するため、収率よく単離することは困難である。また、メタノール／水系では結晶化しない。本発明者は、塩として単離することを考え、各種の塩について検討した結果、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ショウノウ-10-スルホン酸(CSA)塩（例えば、(1S)-(+)-ショウノウ-10-スルホン酸塩）が、本化合物の塩として好ましいことを見出した。
特に、以下の化合物の塩又は水和物が好ましい。これらの塩は結晶化し、融点も高いので、工業的に使用しやすく、精製も容易であり、抗菌剤を合成する上で、非常に有用である。

The present invention includes a formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl, or an optionally substituted aralkyl, and R ¹ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or an optionally substituted aryloxycarbonyl. , R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen, R ⁴ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ is alkyl And a hydrochloride, sulfate, phosphate, p-toluenesulfonate, camphorsulfonate, or a hydrate thereof.
Since the compound represented by the above formula is easily dissolved in hexane or the like, it is difficult to isolate it in a high yield. Moreover, it does not crystallize in the methanol / water system. As a result of studying various salts, the present inventor considered isolation as a salt, and as a result, hydrochloride, sulfate, phosphate, p-toluenesulfonate, camphor-10-sulfonic acid (CSA) salt ( For example, (1S)-(+)-camphor-10-sulfonate) was found to be preferred as the salt of this compound.
In particular, salts or hydrates of the following compounds are preferred. Since these salts crystallize and have a high melting point, they are easy to use industrially and easily purified, and are very useful for synthesizing antibacterial agents.

（実施例）
以下に実施例をあげて説明するが、本発明の範囲を実施例に限定するものではない。

参考例１ (Example)
Examples will be described below, but the scope of the present invention is not limited to the examples.

Reference example 1

N-メチルグリシンのTHF、1N-NaOH（１：１、22.4 mL）混合溶液中にニ炭酸ジ-t-ブチル(2.45 g, 11.2 mmol) を室温で加えた。原料の消失を確認し、さらに1時間攪拌した後、2N-HCl (11.2 mL)を加え、生成した混合物を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせ、水(30 mL)で洗浄し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。このものをトルエン、ヘキサンの混合溶媒から再結晶することで、N-Boc-サルコシン (1.90 g, 93.9%)を無色の結晶として得た。
mp 90.1 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ10.5 (br s, 1H), 3.73 (dd, J = 4.9, 5.3 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). Di-t-butyl dicarbonate (2.45 g, 11.2 mmol) was added to a mixed solution of N-methylglycine in THF and 1N-NaOH (1: 1, 22.4 mL) at room temperature. After confirming disappearance of the raw materials and further stirring for 1 hour, 2N-HCl (11.2 mL) was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL × 2). The organic layers were combined, washed with water (30 mL), and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This was recrystallized from a mixed solvent of toluene and hexane to obtain N-Boc-sarcosine (1.90 g, 93.9%) as colorless crystals.
mp 90.1 ° C; ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ10.5 (br s, 1H), 3.73 (dd, J = 4.9, 5.3 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 2H ), 2.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

N-Boc-サルコシン (1.00 g, 5.55 mmol)とピバル酸クロリド (669 mg, 5.55 mmol)のTHF (27.7 mL)溶液にトリエチルアミン(1.55 mL)を0 ^oCで加え30分間攪拌した。そこに、4-アミノピリジン(522 mg)を加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、水(30 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせ、水(30 mL)で洗浄し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。このものをトルエン、ヘキサンの混合溶媒から再結晶することで、アミド体 (936 mg, 65.8%)を無色の結晶として得た。
mp 163 ℃; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.90 (br s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.50 (s,.9H). Triethylamine (1.55 mL) was added to a THF (27.7 mL) solution of N-Boc-sarcosine (1.00 g, 5.55 mmol) and pivalic acid chloride (669 mg, 5.55 mmol) at 0 ^° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. 4-aminopyridine (522 mg) was added thereto. The reaction mixture was stirred for 1 hour, water (30 mL) was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL x 2). The organic layers were combined, washed with water (30 mL), and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This was recrystallized from a mixed solvent of toluene and hexane to obtain an amide compound (936 mg, 65.8%) as colorless crystals.
mp 163 ° C; ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ8.90 (br s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.01 (s, 3H ), 1.50 (s, .9H).

アミド体の (45.0 g, 170 mmol)のトルエン (225 mL)溶液に、65%Red-Al トルエン溶液 (211 g, 678 mmol)をトルエン(98.0 mL)で希釈したものを-5 ℃で2.3時間かけて滴下した。反応混合物を3時間攪拌した後、酢酸エチル(99.0 mL)を同温で加えた。生じた溶液に4M NaOH 水溶液(180 mL)を加え、生じた混合物をトルエン、THFの１：１混合溶媒で(180 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせ、10% NaCl水溶液 (180 mL x 2)で洗浄し、減圧濃縮することで粗生成物(44.93 g)を得た。このものを次の反応に精製することなく用いた。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.17 (md, J = 5.3 Hz, 2H), 6.42 (md, J = 5.3 Hz, 2H), 5.14 (br s, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (td, J = 5.6, 5.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz)δ170.8, 153.2, 149.6, 107.1, 80.0, 47.5, 41.6, 40.5, 28.3. A solution of an amide compound (45.0 g, 170 mmol) in toluene (225 mL) diluted with 65% Red-Al toluene solution (211 g, 678 mmol) with toluene (98.0 mL) at -5 ° C for 2.3 hours. It was dripped over. After stirring the reaction mixture for 3 hours, ethyl acetate (99.0 mL) was added at the same temperature. 4M NaOH aqueous solution (180 mL) was added to the resulting solution, and the resulting mixture was extracted with a 1: 1 mixed solvent of toluene and THF (180 mL × 3). The organic layers were combined, washed with 10% NaCl aqueous solution (180 mL x 2), and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (44.93 g). This was used in the next reaction without purification.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ8.17 (md, J = 5.3 Hz, 2H), 6.42 (md, J = 5.3 Hz, 2H), 5.14 (br s, 1H), 3.50 (m, 2H) , 3.30 (td, J = 5.6, 5.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz) δ 170.8, 153.2, 149.6, 107.1, 80.0, 47.5, 41.6, 40.5, 28.3.

得られた粗アミンのTHF (225 mL)溶液に室温でニ炭酸ジ-t-ブチル(37.1 g, 170 mmol)を1時間かけて滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧下、溶媒を留去し、粗生成物を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー(from 16% to 50% ethyl acetate in hexane)で精製し、ジ-t-ブチルオキシカルボニル体 (53.8 g, 90% for 2 steps) を無色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz,スペクトルは1:1の回転異性体混合物として観測される)δ8.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.8, m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H/2), 2.83 (s, 3H/2),1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz,スペクトルは1:1の回転異性体混合物として観測される)δ155.4 (1C/2), 155.1 (1C/2), 152.9, 150.0, 149.9, 149.7, 118.2, 118.0, 82.0 (1C/2), 81.8 (1C/2), 79.9 (1C/2), 79.5 (1C/2), 47.3 (1C/2), 47.2 (1C/2), 46.8 (1C/2), 46.6 (1C/2), 35.4 (1C/2), 34.9 (1C/2), 28.4 (3C), 28.2 (3C). Di-t-butyl dicarbonate (37.1 g, 170 mmol) was added dropwise to a THF (225 mL) solution of the obtained crude amine at room temperature over 1 hour. After stirring the reaction mixture for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified by silica gel chromatography (from 16% to 50% ethyl acetate in hexane) to obtain a di-t-butyloxycarbonyl compound (53.8 g, 90% for 2 steps) as a colorless solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz, spectrum is observed as a 1: 1 rotamer mixture) δ 8.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.8, m, 2H ), 3.84 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H / 2), 2.83 (s, 3H / 2), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz, spectrum is observed as a 1: 1 mixture of rotamers) δ 155.4 (1C / 2), 155.1 (1C / 2), 152.9, 150.0, 149.9, 149.7, 118.2, 118.0, 82.0 (1C / 2), 81.8 (1C / 2), 79.9 (1C / 2), 79.5 (1C / 2), 47.3 (1C / 2), 47.2 (1C / 2), 46.8 ( 1C / 2), 46.6 (1C / 2), 35.4 (1C / 2), 34.9 (1C / 2), 28.4 (3C), 28.2 (3C).

参考例２

Reference example 2

グリシン(20.0 g, 266 mmol)、THF (133 mL)、4N NaOH 水溶液 (61.6 mL)の混合物中にクロロギ酸エチル(28.9 g, 266 mmol)を0 ^oCで10分かけて滴下した。原料が消失するまで攪拌した後、2N HClを加え、生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。このものをトルエン、ヘキサンの混合溶媒から再結晶することで、N-エトキシカルボニルグリシン (1.90 g, 93.9%)を無色の結晶として得た。
m.p. 58.0 ~ 58.5 ^oC; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ9.06 (br s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H). Ethyl chloroformate (28.9 g, 266 mmol) was added dropwise at 0 ^° C. over 10 minutes to a mixture of glycine (20.0 g, 266 mmol), THF (133 mL), and 4N NaOH aqueous solution (61.6 mL). After stirring until the raw material disappeared, 2N HCl was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This was recrystallized from a mixed solvent of toluene and hexane to obtain N-ethoxycarbonylglycine (1.90 g, 93.9%) as colorless crystals.
mp 58.0 to 58.5 ^o C; ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ9.06 (br s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s , 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

N-エトキシカルボニルグリシン(3.00 g, 20.4 mmol)の酢酸エチル(20.4 mL)溶液に塩化チオニル(2.91 g, 24.5 mmol)を室温で加えた。混合物を60℃で1.5時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。このものの酢酸エチル(34.0 mL)溶液を4-アミノピリジン (1.28 g, 13.6 mmol) のDMF (6.80 mL)溶液とトリエチルアミン(5.68 mmol)の混合物中に-15℃で滴下した。30分間攪拌した後、水(25 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(50 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(25 mL x 2)で洗浄し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ8.38 (md, J = 6.3 Hz, 2H), 7.64 (md, J = 6.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) d 171.1, 150.6, 147.7, 114.9, 62.2, 45.4, 15.0. To a solution of N-ethoxycarbonylglycine (3.00 g, 20.4 mmol) in ethyl acetate (20.4 mL) was added thionyl chloride (2.91 g, 24.5 mmol) at room temperature. After the mixture was stirred at 60 ° C. for 1.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. A solution of this in ethyl acetate (34.0 mL) was added dropwise to a mixture of 4-aminopyridine (1.28 g, 13.6 mmol) in DMF (6.80 mL) and triethylamine (5.68 mmol) at -15 ° C. After stirring for 30 minutes, water (25 mL) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL x 2). The organic layers were combined, washed with saturated brine (25 mL × 2), and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
¹ H NMR (CD ₃ OD, 300 MHz) δ 8.38 (md, J = 6.3 Hz, 2H), 7.64 (md, J = 6.6 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz) d 171.1, 150.6, 147.7, 114.9, 62.2, 45.4, 15.0.

LAH(1.53 g, 40.3 mmol)のTHF(20.0 mL)懸濁液に上記で得られたアミド体のTHF(20.3 mL)の懸濁液を0℃で滴下した。反応混合物を還流下4.5 h時間攪拌した後、0℃でメタノール(10 mL)、続いて、4 M NaOH 水溶液 (5 mL)を順次ゆっくりと滴下した。有機溶媒を減圧下留去した後、生じた残渣に2M NaOH 水溶液 (50 mL)を加え、生じた混合物をクロロホルム(100 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせ、水(50 mL x 2)で洗浄し、減圧濃縮することでジアミン (1.23 g, 59.9% for 2 steps)を無色のオイルとして得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.18 (td, J = 1.3, 6.3 Hz, 2H), 6.43 (td, J = 1.3, 6.3 Hz, 2H), 4.91 (br s, 1H), 3.22 (td, J = 5.3, 6.3 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 5.6, 6.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (br s, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz)δ153.3, 149.5, 107.4, 50.1, 41.6, 36.1. To a suspension of LAH (1.53 g, 40.3 mmol) in THF (20.0 mL), a suspension of the amide derivative obtained above in THF (20.3 mL) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred under reflux for 4.5 h, and methanol (10 mL) was added dropwise at 0 ° C., followed by 4 M NaOH aqueous solution (5 mL) slowly in order. After distilling off the organic solvent under reduced pressure, 2M NaOH aqueous solution (50 mL) was added to the resulting residue, and the resulting mixture was extracted with chloroform (100 mL × 2). The organic layers were combined, washed with water (50 mL × 2), and concentrated under reduced pressure to obtain diamine (1.23 g, 59.9% for 2 steps) as a colorless oil.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ8.18 (td, J = 1.3, 6.3 Hz, 2H), 6.43 (td, J = 1.3, 6.3 Hz, 2H), 4.91 (br s, 1H), 3.22 ( td, J = 5.3, 6.3 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 5.6, 6.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (br s, 2H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz ) δ153.3, 149.5, 107.4, 50.1, 41.6, 36.1.

得られたジアミン(1.00 g, 6.61 mmol)のTHF (5.00 mL)溶液に室温でニ炭酸ジ-t-ブチル(2.89 g, 13.2 mmol)を滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧下、溶媒を留去し、粗生成物を得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／へキサン)で精製し、ジ-t-ブチルオキシカルボニル体 (53.8 g, 90% for 2 steps) を無色の固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz,スペクトルは1:1の回転異性体混合物として観測される)δ8.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.8, m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H/2), 2.83 (s, 3H/2),1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz,スペクトルは1:1の回転異性体混合物として観測される)δ155.4 (1C/2), 155.1 (1C/2), 152.9, 150.0, 149.9, 149.7, 118.2, 118.0, 82.0 (1C/2), 81.8 (1C/2), 79.9 (1C/2), 79.5 (1C/2), 47.3 (1C/2), 47.2 (1C/2), 46.8 (1C/2), 46.6 (1C/2), 35.4 (1C/2), 34.9 (1C/2), 28.4 (3C), 28.2 (3C). Di-t-butyl dicarbonate (2.89 g, 13.2 mmol) was added dropwise to a solution of the obtained diamine (1.00 g, 6.61 mmol) in THF (5.00 mL) at room temperature. After stirring the reaction mixture for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate / hexane) to obtain a di-t-butyloxycarbonyl compound (53.8 g, 90% for 2 steps) as a colorless solid.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz, spectrum is observed as a 1: 1 rotamer mixture) δ 8.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 4.8, m, 2H ), 3.84 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H / 2), 2.83 (s, 3H / 2), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ¹³ C NMR (CDCl ₃ , 75 MHz, spectrum is observed as a 1: 1 mixture of rotamers) δ 155.4 (1C / 2), 155.1 (1C / 2), 152.9, 150.0, 149.9, 149.7, 118.2, 118.0, 82.0 (1C / 2), 81.8 (1C / 2), 79.9 (1C / 2), 79.5 (1C / 2), 47.3 (1C / 2), 47.2 (1C / 2), 46.8 ( 1C / 2), 46.6 (1C / 2), 35.4 (1C / 2), 34.9 (1C / 2), 28.4 (3C), 28.2 (3C).

攪拌棒、羽根、温度計をつけた2 L 4頚フラスコにジ-t-ブチルオキシカルボニル体(43.6 g)、DMF(0.30 L)、母核クロリド (100.0 g)を窒素雰囲気下で加えた後、10℃に冷却し、臭化ナトリウム(22.2 g)を投入した。氷水冷中で一晩攪拌し、反応終了を確認した後、DMF(0.70 L)、ヨウ化カリウム (125.0 g)を加えてから-45℃まで冷却し、塩化アセチル(0.039 L)を10分かけて滴下した。反応混合物を約1時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム5水和物(96.4 g)、塩化ナトリウム(54.0 g)を含む氷冷水(10.8 L)を加えた20 L 4頚フラスコに反応液を滴下して固体を析出させた。氷冷下一時間攪拌した後、ヌッチェでろ取し、固体を氷冷した5%食塩水で2回洗浄した。取り出した固体を乾燥させることで、ヨウ化ピリジニウム体 (169.4 g) を得た。
¹H NMR (DMSO-d6 スペクトルは1:1の回転異性体混合物として観測される):δ1.20 (s, 9H/2), 1.34 (s, 9H/2), 1.46 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 2.73 (s, 3H/2), 2.79 (d, 3H, J = 8.7 Hz), 2.89 (s, 3H/2), 3.20-3.54 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.18-5.32 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.97 (dd, 1H, J = 5.0 Hz, 8.3 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.48 (m, 12H), 8.09 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.74 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 9.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz). Di-t-butyloxycarbonyl compound (43.6 g), DMF in a 2 L 4 neck flask equipped with a stir bar, blade, and thermometer (0.30 L) and mother nucleus chloride (100.0 g) were added under a nitrogen atmosphere, then cooled to 10 ° C., and sodium bromide (22.2 g) was added. After stirring overnight in ice-water cooling and confirming the completion of the reaction, DMF (0.70 L) and potassium iodide (125.0 g) were added, and the mixture was cooled to −45 ° C., and acetyl chloride (0.039 L) was added dropwise over 10 minutes. After stirring the reaction mixture for about 1 hour, sodium thiosulfate pentahydrate (96.4 g) and ice-cold water (10.8 L) containing sodium chloride (54.0 g) were added dropwise to a 20 L 4-neck flask to precipitate a solid. After stirring for 1 hour under ice cooling, the mixture was filtered with Nutsche, and the solid was washed twice with 5% brine cooled with ice. The solid taken out was dried to obtain a pyridinium iodide body (169.4 g).
¹ H NMR (DMSO-d6 spectrum is observed as a 1: 1 rotamer mixture): δ1.20 (s, 9H / 2), 1.34 (s, 9H / 2), 1.46 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 2.73 (s, 3H / 2), 2.79 (d, 3H, J = 8.7 Hz), 2.89 (s, 3H / 2), 3.20-3.54 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.90 (q, 1H, J = 7.0 Hz), 5.18-5.32 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 5.97 (dd, 1H, J = 5.0 Hz , 8.3 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.48 (m, 12H), 8.09 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.74 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 9.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz).

攪拌棒、羽根、温度計をつけた5 L 4頚フラスコにヨウ化ピリジニウム体 (147.8 g, 0.095 mol相当)、CH₂Cl₂(0.95 L)、MeNO₂ (1.22 L) を窒素雰囲気下で加えて-40℃に冷却後、アニソール (124 mL)、2M AlCl₃-MeNO₂ (284 mL) を-40 ℃から-35 ℃で15分かけて滴下した。MeNO₂ (0.01 L) で洗浄し-40℃で15分攪拌した後、30分かけて-5 ℃に昇温し約1時間攪拌した。反応終了を確認した後、Et₂O(7.00 L)、冷却した0.5 N HCl (3.70 L) を加えた20 L 抽出機に反応液を注加し抽出、分液した。水層はEt₂O(2.50 L) で洗浄し、有機層は水 (1.50 L) で抽出した。水層を合併しn-BuOH (0.23 L) を加えた後に減圧濃縮した。残液に0.5 N HCl (0.60 L)、水 (0.30 L) を加えて溶解させた後、HP-20SSクロマトグラフィーで精製した。充填後にH₂O、0.01 N HCl、MeCN : 0.01 N HCl = 10 : 90の順で溶離した。溶出部を約0.26 kgまで減圧濃縮した後、一昼夜凍結乾燥し、粉体の目的物(51.3 g, 母核クロリドからの通算収率71.7%) を得た。
¹H NMR (D₂O) :δ1.55 (d, 3H, J = 8.0 Hz), 2.78 (s, 3H,), 3.27 (d, 1H, J = 20.0 Hz), 3.35 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.63 (d, 1H, J = 20.0 Hz), 3.77 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 4.94 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 8.20 (m, 2H).
元素分析 C₂₄H₃₄N₈O_9.5S₂Cl₃: 計算値C, 38.08; H, 4.53; N, 14.80; S, 8.47; Cl, 14.05. 実測値: C, 38.12; H, 4.40; N, 14.75; S, 8.32; Cl, 14.27. Pyridinium iodide (147.8 g, equivalent to 0.095 mol), CH ₂ Cl ₂ (0.95 L), MeNO ₂ (1.22 L) were added to a 5 L 4-neck flask equipped with a stir bar, blade and thermometer under a nitrogen atmosphere. After cooling to −40 ° C., anisole (124 mL) and 2M AlCl ₃ -MeNO ₂ (284 mL) were added dropwise at −40 ° C. to −35 ° C. over 15 minutes. After washing with MeNO ₂ (0.01 L) and stirring at −40 ° C. for 15 minutes, the temperature was raised to −5 ° C. over 30 minutes and stirring was continued for about 1 hour. After confirming the completion of the reaction, Et ₂ O The reaction solution was poured into a 20 L extractor to which (7.00 L) and cooled 0.5 N HCl (3.70 L) were added, followed by extraction and liquid separation. The water layer is Et ₂ O The organic layer was extracted with water (1.50 L). The aqueous layers were combined, n-BuOH (0.23 L) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. 0.5 N HCl (0.60 L) and water (0.30 L) were added to the remaining solution to dissolve it, and then purified by HP-20SS chromatography. After filling, elution was carried out in the order of H ₂ O, 0.01 N HCl, MeCN: 0.01 N HCl = 10: 90. The eluate was concentrated under reduced pressure to about 0.26 kg and then freeze-dried overnight to obtain the desired product (51.3 g, total yield 71.7% from mother nucleus chloride).
¹ H NMR (D ₂ O): δ1.55 (d, 3H, J = 8.0 Hz), 2.78 (s, 3H,), 3.27 (d, 1H, J = 20.0 Hz), 3.35 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.63 (d, 1H, J = 20.0 Hz), 3.77 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 4.94 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 5.89 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 7.7 Hz) , 8.20 (m, 2H).
Elemental analysis C ₂₄ H ₃₄ N ₈ O _9.5 S ₂ Cl ₃ : Calculated C, 38.08; H, 4.53; N, 14.80; S, 8.47; Cl, 14.05.Observed values: C, 38.12; H, 4.40; N, 14.75; S, 8.32; Cl, 14.27.

ジ-t-ブチルオキシカルボニル体(500 mg, 1.42 mmol)のメタノール(2.5 mL)溶液に1当量のp-トルエンスルホン酸1水和物又は、(dl)-ショウノウ-10-スルホン酸を加え、攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール、ジイソプロピルエーテル、又は、メタノール、酢酸エチル、ヘキサンの混合溶媒から結晶化し、無色の結晶（p-トルエンスルホン酸塩の収率68.2％、(dl)-ショウノウ-10-スルホン酸塩の収率72.6％）を得た。
p-トルエンスルホン酸塩の融点：100.2〜107.6 ℃
(dl)-ショウノウ-10-スルホン酸塩の融点：118.9〜118.2 ℃ To a solution of di-t-butyloxycarbonyl compound (500 mg, 1.42 mmol) in methanol (2.5 mL) was added 1 equivalent of p-toluenesulfonic acid monohydrate or (dl) -camphor-10-sulfonic acid, After stirring, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol, diisopropyl ether, or a mixed solvent of methanol, ethyl acetate, and hexane to give colorless crystals (p-toluenesulfonate yield 68.2%, (dl) -camphor-10-sulfonate salt). Yield 72.6%).
Melting point of p-toluenesulfonate: 100.2-107.6 ° C
Melting point of (dl) -camphor-10-sulfonate: 118.9-118.2 ° C

モノ-t-ブチルオキシカルボニル体(400 mg, 1.59 mmol)のジイソプロピルエーテル (5 mL)溶液に12N HCl (0.133 mL, 1.59 mmol)を加えた。10分間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン、無色の結晶（64.7％）を得た。
塩酸塩の融点：193.5〜194.5 ℃ To a solution of mono-t-butyloxycarbonyl compound (400 mg, 1.59 mmol) in diisopropyl ether (5 mL) was added 12N HCl (0.133 mL, 1.59 mmol). After stirring for 10 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was toluene and colorless crystals (64.7%) were obtained.
Melting point of hydrochloride: 193.5-194.5 ° C

ジアミンのエタノール溶液に1当量の硫酸、リン酸又は、2当量の濃塩酸を加え、10分間攪拌後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を水、エタノール、メタノールの混合溶媒から結晶化させ、無色の結晶を得た。
硫酸塩１水和物の融点：248〜249 ℃
リン酸塩２水和物の融点：195〜199 ℃
２塩酸塩１水和物の融点：175〜176 ℃

1 equivalent of sulfuric acid, phosphoric acid or 2 equivalents of concentrated hydrochloric acid was added to an ethanol solution of diamine, and after stirring for 10 minutes, the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from a mixed solvent of water, ethanol and methanol to obtain colorless crystals.
Melting point of sulfate monohydrate: 248-249 ° C
Melting point of phosphate dihydrate: 195-199 ° C
Melting point of dihydrochloride monohydrate: 175-176 ° C

Claims

formula:

(Wherein R is hydrogen, alkyl or optionally substituted aralkyl, R ¹ is hydrogen or alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl, optionally substituted aryloxycarbonyl. R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen, or R ² and R ^{3 taken} together are oxo, R ⁴ is hydrogen or alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl, substituted a good aryloxycarbonyl be, R ⁵ is alkyl, alkyloxycarbonyl, a compound represented by substituted a good aryloxycarbonyl be also good aralkyloxycarbonyl or substituted.) or a salt thereof .

formula:

(Wherein R is hydrogen, alkyl or aralkyl which may be substituted.)
formula:

(Wherein R, R ⁴ and R ⁵ are as defined above).

formula:

(Wherein R, R ⁴ and R ⁵ are as defined above).

formula:

(Wherein, R, R ¹ , R ⁴ and R ⁵ are as defined above) or a salt thereof.

formula:

(Wherein R and R ⁵ are as defined above).

formula:

(Wherein R is as defined above, and R ⁵ is alkyl).

formula:

Wherein R, R ¹ and R ⁵ are as defined above. R ⁴ is the same alkyloxycarbonyl as R ¹ , optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl. And a method for producing the salt thereof.

formula:

(Wherein R, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ and X are as defined above).

According to the method of claim 4 or 7, the formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl or optionally substituted aralkyl, R ¹ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, R ⁴ is alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl or optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ is alkyl.), Or a salt thereof. formula:

(Wherein R and R ⁵ are as defined above, R ⁹ is hydrogen, alkyl or halogen, and R ¹⁰ is alkyl).

formula:

Wherein R is hydrogen, alkyl, or an optionally substituted aralkyl, and R ¹ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or an optionally substituted aryloxycarbonyl. , R ² is hydrogen, R ³ is hydrogen, R ⁴ is hydrogen, alkyloxycarbonyl, optionally substituted aralkyloxycarbonyl, or optionally substituted aryloxycarbonyl, and R ⁵ is alkyl Sulfates, hydrochlorides, phosphates, p-toluenesulfonates, camphor-10-sulfonates or hydrates thereof.

formula: