JP2006502181A

JP2006502181A - ５−ｈｔ４レセプターアゴニストとしてのイミダゾピリジン化合物

Info

Publication number: JP2006502181A
Application number: JP2004537414A
Authority: JP
Inventors: 聡井口; 康弘勝; 香奈紺井; 洋英野口; 力内田
Original assignee: ファイザー株式会社
Priority date: 2002-09-20
Filing date: 2003-09-08
Publication date: 2006-01-19
Also published as: AR041302A1; DOP2003000703A; AU2003263424A1; TW200424198A; US20040122043A1; MXPA05001882A; EP1543005A1; PA8581401A1; US7012080B2; CA2497665A1; WO2004026869A1; BR0314284A; GT200300207A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子であり；Ｒ^２は、メチル基又はエチル基であり；Ｒ^３は、炭素原子数３〜６の分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数１〜６のアルコキシ基で置換されている炭素原子数３〜６のアルキル基であり；但し、前記アルキル基の末端炭素原子が前記アルコキシ基で置換されている場合には、前記アルキル基は、分枝鎖状アルキル基であるものとする］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。これらの化合物は、５−ＨＴ_４レセプター結合活性を有し、従って、哺乳動物（特にヒト）における胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群などの治療に有用である。また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物も提供する。

Description

本発明は、新規イミダゾピリジン化合物に関する。これらの化合物は、５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト結合活性を有し、従って、哺乳動物（特にヒト）における胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、心臓血管障害などの治療又は予防に有用である。また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。

《背景技術》
セロトニン（５−ＨＴ）レセプターは、多数のサブタイプ、例えば、５−ＨＴ_１、５−ＨＴ_２、５−ＨＴ_３、及び５−ＨＴ_４を有していることが知られている。これらの５−ＨＴ_４レセプターは、例えば、「ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１４６（１９８８），１８７−１８８」及び「Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）３４０：４０３−４１０」に開示されている。

５−ＨＴ_４レセプターモジュレーター（例えば、アゴニスト及びアンタゴニスト）は、種々の疾病、例えば、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、及び心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈［ｈｅａｒｔａｒｒｙｈｔｈｍｉａ］の治療に対して有効であることが見出されている（参照：「ＴｉＰｓ，１９９２，１３，１４１」；「ＦｏｒｄＡ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．ら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９９３，１３，６３３」；「ＧｕｌｌｉｋｓｏｎＧ．Ｗ．ら，ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９２，２６，４０５」；「ＲｉｃｈａｒｄＭ．Ｅｇｌｅｎら，ＴｉＰＳ，１９９５，１６，３９１」；「ＢｏｃｋａｅｒｔＪ．ら，ＣＮＳＤｒｕｇｓ，１，６」；「ＲｏｍａｎｅｌｌｉＭ．Ｎ．ら，ＡｒｚｈｅｉｍＦｏｒｓｃｈ．／ＤｒｕｇＲｅｓ．，１９９３，４３，９１３」；「ＫａｕｍａｎｎＡ．ら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ．１９９１，３４４，１５０」；及び「ＲｏｍａｎｅｌｌｉＭ．Ｎ．ら，ＡｒｚｈｅｉｍＦｏｒｓｃｈ．／ＤｒｕｇＲｅｓ．，１９９３，４３，９１３」）。

種々のイミダゾピリジン化合物が、５ＨＴレセプターアンタゴニスト又はアゴニストとして知られてきた。例えば、特開平０１−２５８６７４公報及び特表平０２−６４３２７４公報には、５ＨＴレセプターアンタゴニストとしてイミダゾピリジン化合物が開示されている。ＷＯ９６／０５１６６には、５ＨＴ_４アゴニストとして、イミダゾピリジン化合物が開示されている。ＷＯ９２／１５５９３；ＵＳＰ５，２６０，３０３；ＵＳＰ５，６０４，２３９；ＵＳＰ５，５９１，７４９；ＵＳＰ５，２１９，８５０；ＵＳＰ５，４３４，１６１；ＵＳＰ５，１３７，８９３；ＵＳＰ５，１９６，５４７；及びＥＰ５０４６７９には、５ＨＴ_３レセプターアンタゴニストとして、種々のイミダゾピリジン化合物が記載されている。ＷＯ９４／０８９９８には、５ＨＴ_４レセプターアンタゴニストとして、イミダゾピリジン化合物が開示されている。

また、異なる用途に対して合成されたイミダゾピリジン化合物が、ＪＰ２００１／６８７７；ＷＯ０１／５７６３；ＷＯ９９／５０２４７；ＷＯ９７／２７８５２、ＷＯ９７３８６６５、及びＥＰ２７４８６７に記載されている。
もし５ＨＴ_４レセプターアゴニストが提供されたのであれば、より５ＨＴ_４レセプターアゴニスト活性があることが望ましかったであろう。

ＵＳ出願番号６０／３４３，３７１（２００１年１０月２２日出願）には、種々のイミダゾピリジン５−ＨＴ_４レセプターモジュレーター化合物が開示されていた。ＵＳ出願番号６０／３４３，３７１には、特に、以下の式：

で表される化合物が開示されている。

ＱＴ延長は、トルサードドゥポワント（ＴｏｒｓａｄｅｓｄｅＰｏｉｎｔｅｓ：ＴｄＰ）の致死性心臓不整脈を生じやすくなる能力を有することが知られている。心臓作用能力持続時間を延長するその能力は、ＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける作用によることが確認されている。例えば、ＱＴ延長のために市場から撤退した医薬、例えば、シサプリド及びテルフェナジンが、強力なＨＥＲＧカリウムチャンネルブロッカーであることが知られている（ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．；２，ｐｐ９４７−９７３，２０００）。従って、もし、種々の疾病、例えば、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、及び心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈の治療に有用な新規５ＨＴ_４選択的アゴニストが提供されていた場合には、全身的投与によること、及びＨＥＲＧカリウムチャンネルにおいて減少した阻害活性を有することが望ましかったであろう。

《発明の簡潔な開示》
この度、驚くべきことに、ＵＳ出願番号６０／３４３，３７１によって広くカバーされている化合物が、全身的投与によること、及びＨＥＲＧカリウムチャンネルに対して減少した阻害活性を有することによって、種々の疾病、例えば、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、及び心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈の治療に有用な５ＨＴ_４選択的アゴニストであることが発見された。［^３Ｈ］ドフェチリド結合（これは、ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性を予測することができる）をチェックすることにより調査されるＨＥＲＧタイプカリウムチャンネルに対する親和性から、ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性を評価した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３０，ｐｐ１４７−１４８，２００１）。低い［^３Ｈ］ドフェチリド結合活性を有する選択された化合物を、Ｉ_ＨＥＲＧアッセイで評価して、ＨＥＲＧチャンネルにおける活性をチェックした。ピペリジン環中の窒素原子への分枝鎖基の導入は、ＨＥＲＧチャンネル対して減少した阻害活性を有する強力な５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト活性に貢献した。本発明の化合物は、少ない毒性、良好な吸収、良好な分布、及び良好な少ない医薬−医薬相互作用を示し、及び代謝安定性を有するであろう。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ^３は、炭素原子数３〜６の分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数１〜６のアルコキシ基で置換されている炭素原子数３〜６のアルキル基である（但し、前記アルキル基の末端炭素原子が前記アルコキシ基で置換されている場合には、前記アルキル基は、分枝鎖状アルキル基である）。］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。

本発明のイミダゾピリジン化合物は、５−ＨＴ_４レセプターアゴニスト活性を有し、従って、ＨＥＲＧチャンネルにおいて減少した阻害活性を有する５−ＨＴ_４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療又は予防に有用である。

従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を前記対象に投与することを含む哺乳動物対象における５−ＨＴ_４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療のための、医薬組成物を提供する。

更に、本発明は、式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジン化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量、並びに薬剤学的に許容することのできる担体を含む、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈などの治療用の医薬組成物も提供する。

また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を哺乳動物対象に投与することを含む、哺乳動物対象における５−ＨＴ_４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療方法も提供する。更に、本発明は、前記疾病状態の治療方法を提供する。また更に、本発明は、哺乳動物対象における５−ＨＴ_４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療又は予防用の医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物の使用も提供する。５−ＨＴ_４レセプター活性によって媒介される前記状態は、前記のとおりの疾病又は障害である。

《発明の詳細な説明》
本明細書において、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。

本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状の飽和の基、例えば、以下に限定されるものでないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、イソ−ペンチル基、ネオ−ペンチル基、第三ペンチル基、又はイソ−ヘキシル基を意味する。

本明細書において、用語「分枝鎖状アルキル」は、分枝鎖状の飽和の基、例えば、以下に限定されるものでないが、イソプロピル基、イソ−ブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、イソ−ペンチル基、ネオ−ペンチル基、第三ペンチル基、又はイソ−ヘキシル基を意味する。

本明細書において、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基、例えば、以下に限定されるものでないが、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ−ブトキシ基、第二ブトキシ基、第三ブトキシ基を意味する。

本明細書において、用語「治療する」は、その用語が用いられる障害又は状態あるいは前記障害又は状態の症状１つ以上を予防するか又はその進行を逆転、緩和、阻害することを表す。本明細書において、用語「治療」は、治療する（直前で定義されたとおりの「治療する」）行為を表す。

本明細書において、用語「モジュレーター」は、レセプター活性の調節に直接的又は間接的に影響する化合物、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、基質、及び酵素を意味する。

式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^１は、好ましくは、水素原子又は塩素原子；より好ましくは、塩素原子を表す。
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ^３は、好ましくは、イソ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチルエチル基を表し；Ｒ^３中の前記アルキル基は、無置換又はメトキシ基で置換されている。

本発明の好ましい個々の化合物は、５−アミノ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である。
本発明の好ましい個々の化合物は、５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である。
本発明の好ましい個々の化合物は、５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である。
本発明の好ましい個々の化合物は、５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である。
本発明の好ましい個々の化合物は、５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である。

《一般合成》
式（Ｉ）で表される本発明のイミダゾピリジン化合物は、種々の合成方法によって調製することができる。例えば、以下の反応工程式１に示すように、カルボキシレート化合物（II）を鹸化して相当するカルボン酸化合物（III）を得て、次いで続いて前記化合物（III）とアミン化合物（IV）とを結合反応させることによって、式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジン化合物を調製することができる。

反応工程式１：

（前記反応工程式において、Ｒ’はＣ_１−３アルキル基又はベンジル基であり；そして別の記号は全て既に規定したとおりである）

反応工程式１では、最初にカルボキシレート化合物（II）を、そのイミダゾピリジン環の８位においてエステル残基の鹸化を実施し、続いて酸性化して、相当するカルボン酸（III）を得ることができる。次いで、前記化合物（III）をアミン化合物（IV）と結合して、イミダゾピリジン化合物（Ｉ）を得ることができる。

前記鹸化及び前記酸性化は、通常の方法で実施することができる。典型的な方法では、適切な反応不活性溶媒中で水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムで処理することによって、前記鹸化を実施する。適切な溶媒としては、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びエチレングリコール；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、及び１，４−ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタン；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びヘキサメチルホスホリックトリアミド；及びスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を挙げることができる。この反応は、−２０〜１００℃、通常、２０℃〜６５℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、６０分間〜１０時間かけて実施することができる。典型的な方法では、適切な反応不活性溶媒、例えば、水中で、−２０〜６５℃、通常、０℃〜３０℃の範囲内の温度で、３０分間〜１０時間、通常、３０分間〜２時間かけて、希塩酸又は１０％水性クエン酸で処理することによって、前記酸性化を実施する。

前記結合反応は、反応不活性溶媒中で、適切な縮合剤の存在下で実施することができる。適切な縮合剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ［商標］）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−Ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及びクロロギ酸エチルを挙げることができる。適切な反応不活性溶媒としては、水性又は非水性の有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＥ、及びアセトニトリル；及びハロゲン化された炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、及び１，２−ジクロロエタン（好ましくは、ジクロロメタン）を挙げることができる。この反応は、−２０〜８０℃、通常、０℃〜３０℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、５時間〜２４時間かけて実施することができる。

反応工程式２：
反応工程式１において出発材料として使用されるカルボキシレート化合物（II）を、以下の反応工程で調製することができる。

反応工程式２では、ニコチネート化合物（Ｖ）［ここで、Ｒ’はＣ_１−３アルキル基又はベンジル基であり、及びＺはハロゲンであり；そしてそのアミノ基は、ピバロイル基によって保護されている］を、アンモニアと反応させて、化合物（VIII）を得ることができる。この反応は、一般的に、密封された管内で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びＴＨＦ中で実施することができる。この反応は、３０〜１５０℃、通常、５０℃〜１００℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。Ｒ^１がハロの場合には、化合物（VIII）を、適切な条件下で、ハロゲン又はＮ−ハロゲン化されたスクシミド又はＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（商標）で処理して、Ｒ^１がハロである化合物（IX）を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、及びブチル酸）；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタン；アミド、例えば、ＤＭＦ、及びヘキサメチルホスホリックトリアミド；スルホキシド、例えば、ＤＭＳＯ；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；及びピリジン中で実施することができる。この反応は、０〜８０℃、通常、２５〜７０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。次いで、前記化合物（IX）に、アミノ保護基の脱保護を実施して、化合物（Ｘ）を得ることができる。前記脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、及び水酸化ナトリウム）又は酸（例えば、塩酸及び硫酸）の存在下で実施することができる。前記脱保護は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で、２５〜８０℃、通常、５０〜６５℃の範囲内の温度で、１０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１０時間かけて実施することができる。

次いで、前記化合物（Ｘ）を、Ｘ’がハロゲンである化合物（XI）と反応させて、化合物（II）及び化合物（XII）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノール中で、２−ハロゲン化されたアルデヒド又は２−ハロゲン化されたケトン〔化合物（XI）〕の存在下で、２５〜１２０℃、通常、５０℃〜６５℃の範囲内の温度で、８時間〜７２時間、通常、８時間〜２４時間かけて実施することができる。得られた化合物（II）と化合物（XII）との混合物を、通常の分離技術で処理して、化合物（II）を得ることができる。適切な通常の分離技術としては、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを挙げることができる。

更に、式（Ｖ）で表される出発化合物は、公知であるか、あるいは当業者に公知の方法に従って公知化合物から調製することができる。

反応工程式３：
Ｒ^１がハロである化合物（Ｉ）を接触水素添加することにより、化合物（Ｉ’）〔Ｒ^１が水素原子である化合物（Ｉ）〕を調製することができる。

反応工程式３では、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で、水素又は水素源、例えば、ギ酸アンモニウム、トリエチルシラン、及び適当な金属含有触媒、例えば、パラジウム、プラチナ、ニッケル、酸化プラチナ、及びロジウムの存在下で、前記接触水素添加を実施することができる。好ましい触媒は、炭素上パラジウムである。この水素添加は、２０〜１００℃、通常、２５℃〜８０℃の範囲内の温度で、５分間〜４８時間、通常、３０分間〜２時間かけて実施することができる。

反応工程式４：

反応工程式４では、化合物（VI）をアンモニア水と反応させて、化合物（VII）を得ることができる。この反応は、一般的に、密封された管中で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びエチレングリコール；エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、及び１，４−ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタン；アミド、例えば、ＤＭＦ及びヘキサメチルホスホリックトリアミド；スルホキシド、例えば、ＤＭＳＯ；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；及びピリジンを挙げることができる。この反応は、３０〜１５０℃、通常、５０℃〜１００℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。化合物（II）は、適当な条件下で化合物（VII）と化合物（XI）とを反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で実施することができる。この反応は、２５〜６５℃、通常、５０℃〜６５℃の範囲内の温度で、３０分間〜４８時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。

反応工程式５：
反応工程式２、４、及び６において出発材料として使用されるニコチネート化合物（Ｖ’）及び（VI）を、以下の反応工程で調製することができる。

反応工程式５では、Ｚがハロゲンであるピリジン化合物（XIII）を、アンモニア水と反応させて、化合物（XIV）を得ることができる。この反応は、一般的に、密封された管中で実施される。この反応は、５０〜２００℃、通常、１００℃〜１６０℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。化合物（XIV）を、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、及びルチジンの存在下で、アシルクロライド、例えば、ピバロイルクロライドで処理して、化合物（XV）の混合物を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタンを挙げることができる。この反応は、−２０〜５０℃、通常、−１０℃〜３０℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１０時間かけて実施することができる。化合物（XV）を、アルカリ金属、例えば、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いてアルキルハロホルメート、例えば、クロロギ酸エチル又はカルボベンジルオキシクロライドで処理して、化合物（Ｖ’）及び（VI）を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、及び１，４−ジオキサンを挙げることができる。この反応は、−１００〜５０℃、通常、−１００〜２０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。更に、式（XIII）で表される出発化合物は、公知であるか又は当業者に公知の方法、例えば、「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９７６），５９，２２９−３５，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（１９９６），５１９−２４］及び「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８），１４８２−３」に従って公知化合物から調製することができる。

反応工程式６：
反応工程式１において出発材料として使用されるカルボキシレート化合物（II）を、以下の反応工程において調製することができる。

反応工程式６では、ニコチネート化合物（Ｖ’）〔ここで、Ｒ’は、Ｃ_１−３アルキル基又はベンジル基であり、及びＺは、ハロゲンであり；そしてアミノ基は、ピバロイル基によって保護されている〕を、アンモニアと反応させて、化合物（IX）を得ることができる。この反応は、一般的に、密封された管中で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で実施することができる。この反応は、３０〜１５０℃、通常、５０℃〜１００℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。次いで、化合物（IX）を、アミノ保護基の脱保護処理して、化合物（Ｘ）を得ることができる。前記脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、及び水酸化ナトリウム）又は酸（例えば、塩酸及び硫酸）の存在下で実施することができる。前記脱保護は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で、２５〜８０℃、通常、５０〜６５℃の範囲内の温度で１０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１０時間かけて実施することができる。

次いで、化合物（Ｘ）を、化合物（XI）と反応させて、化合物（II）及び化合物（XII）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノール中で、２−ハロゲン化されたアルデヒド又は２−ハロゲン化されたケトン〔化合物（XI）〕の存在下で、２５〜１２０℃、通常、５０℃〜６５℃の範囲内の温度で、８時間〜７２時間、通常、８時間〜２４時間かけて実施することができる。得られる化合物（II）と化合物（XII）との混合物を、通常の分離技術で処理して、化合物（II）を得ることができる。適切な通常の分離技術としては、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを挙げることができる。

反応工程式７

（ここで、Ｒ’は、Ｃ_１−３アルキル基であり、そして別の記号は、全て既に規定したとおりである）

反応工程式７では、カルボン酸化合物（III）をアミン化合物（XVI）と結合させて、イミダゾピリジン化合物（XVII）を得ることができる。次いで、化合物（XVII）を、ピペリジン環中の窒素原子の保護基の脱保護処理し、続いてアルキル化して、イミダゾピリジン化合物（Ｉ’）を得ることができる。

前記結合反応は、反応不活性溶媒中で、適切な縮合剤の存在下で実施することができる。適切な縮合剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ［商標］）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−Ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及びクロロギ酸エチルを挙げることができる。適切な反応不活性溶媒としては、水性又は非水性の有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＥ、及びアセトニトリル；並びにハロゲン化された炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、及び１，２−ジクロロエタン（好ましくは、ジクロロメタン）を挙げることができる。この反応は、−２０〜８０℃、通常、０℃〜３０℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、５時間〜２４時間かけて実施することができる。

得られた前記アミノ化合物を、アミノ保護基の脱保護処理して、化合物（XVIII）を得ることができる。前記脱保護は、当業者に公知の多く標準的な方法（例えば、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＨｙｄｒｏｘｙＧｒｏｕｐａｎｄｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，ｉｎＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，ｐｐ．１０−１４２，３０９−４０５」）によって実施することができる。次いで、ピペリジン環中のアミノ基のアルキル化を、通常の条件下で実施することができる。前記化合物を、反応不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中で、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの存在下で、約０℃〜約１００℃で、約５分間〜約４８時間かけて適当なハロゲン化アルキル（Ｒ^６−Ｚ）で処理することができる。

反応工程式８：
アミノ化合物（XXIII）〔Ｒ^ａ及びＲ^ｂはＣ_１−４アルキル基であり、そしてＲ^ｃはＣ_１−６アルキル基である〕を、以下の反応工程において調製することができる。

反応工程式８では、ピペリジン化合物（XIX）をエポキシド化合物（XX）と反応させて、ヒドロキシ化合物（XXI）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯ、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノール中で、−５０〜２５０℃、通常、０℃〜２００℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、１時間〜８０時間かけて実施することができる。この反応は、金属ハロゲン化物、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、及びヨウ化リチウムの存在下で実施することができる。通常の方法の下で、ヒドロキシ化合物（XXI）のアルコキシ化合物（XXII）への変換を実施することができる。ヒドロキシ基のアルキル化は、通常の条件下で実施することができる。前記化合物を、反応不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中で、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、及び水素化カリウムなどの存在下で、約０℃〜約２００℃、通常、０℃〜２００℃で、約５分間〜約１００時間、通常、１時間〜８０時間かけて、適当なハロゲン化アルキル（Ｒ^６−Ｚ）で処理することができる。あるいは、ヒドロキシ化合物（XXI）をＲ^ｃ _３Ｏ^＋ＢＦ_４ ⁻で処理して、化合物（XXII）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、１，２−ジクロロメタン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、及びニトロメタン中で、−５０〜２００℃、通常、０℃〜１００℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、１時間〜８０時間かけて実施することができる。得られる化合物（XXII）を、アミノ保護基の脱保護処理して、化合物（XXIII）を得ることができる。前記脱保護は、当業者に公知の多く標準的な方法（例えば、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＨｙｄｒｏｘｙＧｒｏｕｐａｎｄｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，ｉｎＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ編，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，ｐｐ．１０−１４２，３０９−４０５」）によって実施することができる。

反応工程式９：

前記ニコチネート化合物（Ｘ）を、以下の反応工程において調製することができる。

反応工程式９では、ピリジン化合物（XXIV）を、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いてＲ’ＣＯＺ又はＲ’ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ_１−３アルキル基又はベンジル基であり、そしてＺは、ハロゲンである）で処理して、化合物（XXVI）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、及び１，４−ジオキサンを挙げることができる。この反応は、−１００〜５０℃、通常、−１００〜２０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。あるいは、ピリジン化合物（XXIV）をカルボキシル化し、続いてエステル化することによって、化合物（XXVI）を調製することができる。前記ピリジン化合物（XXIV）を、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて二酸化炭素（気体又はドライアイス）で処理して、カルボン酸化合物（XXV）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、及び１，４−ジオキサンを挙げることができる。この反応は、−１００〜５０℃、通常、−１００〜２０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。前記化合物（XXV）を、エステル化して、化合物（XXVI）を得ることができる。前記エステル化は、当業者に公知の多く標準的な方法（例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄｅｄｉｔｉｏｎ．ｅｄ．Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．，ｐｐ３７３−３７７．）によって実施することができる。典型的なエステル化は、適切な反応不活性溶媒中で、塩基の存在下で、適切なＣ_１−３アルキルハライド又はベンジルハライドを用いて実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｒ’ＯＨ、及び１，４−ジオキサンを挙げることができる。適切な塩基としては、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、及びＤＢＵを挙げることができる。この反応は、−１００〜２００℃、通常、−１０〜１００℃の範囲内の温度で、１〜７２時間、通常、２〜６０時間かけて実施することができる。また、前記エステル化は、適切な反応不活性溶媒中で、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて実施することもできる。適切な溶媒としては、例えば、メタノール、ベンゼン、及びトルエンを挙げることができる。この反応は、−１００〜２００℃、通常、−１０〜１００℃の範囲内の温度で、１分間〜７２時間、通常、０．５〜６０時間かけて実施することができる。また、前記エステル化は、適切な反応不活性溶媒中で、ジアゾメタンを用いて実施することもできる。適切な溶媒としては、例えば、ジエチルエーテルを挙げることができる。この反応は、−１００〜２００℃、通常、−５０〜１００℃の範囲内の温度で、１分間〜７２時間、通常、０．５〜６０時間かけて実施することができる。あるいは、前記エステル化は、適切な溶媒中で、結合剤及び第三級アミンの存在下で、Ｒ’ＯＨを用いて実施することができる。適切な結合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣ、ジイソプロピルシアノホスホネート（ＤＩＰＣ）、ＢＯＰＣｌ、及び２，４，６−トリクロロ安息香酸クロライドを挙げることができる。適切な第三級アミンとしては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンを挙げることができる。適切な溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジクロロメタン、及び１，２−ジクロロエタンを挙げることができる。この反応は、−１００〜２００℃、通常、−５０〜１００℃の範囲内の温度で、１分間〜１００時間、通常、０．５〜８０時間かけて実施することができる。Ｒ^１がハロのときには、適切な条件下で化合物（XXVI）をハロゲン又はＮ−ハロゲン化されたスクシミド又はＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（商標）で処理して、Ｒ^１がハロである化合物（XXVII）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、及びブチル酸）；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタン；アミド、例えば、ＤＭＦ及びヘキサメチルホスホリックトリアミド；スルホキシド、例えば、ＤＭＳＯ；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；及びピリジン中で実施することができる。この反応は、０〜８０℃、通常、２５〜７０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。次いで、化合物（XXVII）を、アミノ保護基の脱保護処理して、化合物（Ｘ）を得ることができる。前記脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、及び水酸化ナトリウム）又は酸（例えば、塩酸及び硫酸）の存在下で実施することができる。前記脱保護は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で２５〜８０℃、通常、５０〜６５℃の範囲内の温度で、１０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１０時間かけて実施することができる。

更に、式（XXIV）で表される出発化合物は、公知であるか又は公知化合物から当業者に公知の方法〔例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６），１０８（１２）、３３１０−１８〕に従って調製することができる。

本発明は、前記で得られた化合物（Ｉ）の塩形態を包含する。本発明のイミダゾピリジン化合物が塩基性化合物である限りにおいて、本発明のイミダゾピリジン化合物は、多様な無機又は有機酸と、広範で多様な種々の塩基を形成することができる。

前記の式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジン塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、薬剤学的に許容することのできるアニオンを含む塩、例えば、クロライド、ブロマイド、ヨージド、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）を形成する酸である。前記酸付加塩は、通常の方法によって調製することができる。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、不整中心１つ以上を含むことがある。従って、前記化合物は、分離された（＋）−及び（−）−光学活性形態、並びにそのラセミ体で存在することができる。前記の全ての形態は、本発明の範囲内に含まれる。公知の方法、例えば、最終生成物又はその中間体の調製における光学選択的反応又はクロマトグラフィー分離によって、個々の異性体を得ることができる。

更に、本発明の化合物が水和物又は溶媒和物を形成するときには、それらも本発明の範囲内に含まれる。

本発明のイミダゾピリジン化合物は、５−ＨＴ_４レセプター結合活性（例えば、アゴニスト又はアンタゴニスト活性）を有し、従って、哺乳動物（特にヒト）における胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈などの治療又は予防に有用である。

本発明の化合物は、抗生剤、抗真菌剤、及び抗ウイルス剤から選択される別の治療成分１種以上と組み合わせて、有利に使用することができる。

≪生物学的活性の評価方法≫
本発明の化合物の５−ＨＴ_４レセプター結合親和性を、以下の手順によって決定する。

《膜の調製》
ブタの頭部は、屠殺場から供給された。線条体組織を切開し、重量を量り、そしてポリトロンホモジナイザー（最高速度で３０秒）中で、５０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）１５容量中でホモジナイズした。懸濁液を４℃で１５分間、４８，０００ｇで遠心分離した。得られたペレットを、適当な容量の５０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳ中に再懸濁し、アリコートに分け、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。

ウシの頭部も、屠殺場から供給された。線条体組織を切開し、重量を量り、そしてポリトロンホモジナイザー（最高速度で３０秒間）中で、５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）２０容量中でホモジナイズした。懸濁液を４℃で３０分間、２０，０００ｇで遠心分離した。得られたペレットを、５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ１５容量中に再懸濁し、ホモジナイズし、そして同じ方法で再び遠心分離した。最終的なペレットを、適当な容量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁し、アリコートに分け、使用するまで−８０℃で貯蔵した。

大脳皮質組織を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ（ＳＤ）ラット（ＪａｐａｎＳＬＣ）から摘出し、重量を量り、そして５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）１０容量中に入れた。これをポリトロンホモジナイザー（最高速度で３０秒間）でホモジナイズし、続いて４℃で１５分間、４８，０００ｇで遠心分離した。得られたペレットを、５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁し、ホモジナイズし、そして同じ方法で再び遠心分離した。最終的なペレットを、適当な容量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁し、アリコートに分け、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。

ホモジネートのタンパク質濃度を、ＢＳＡを標準として、ブラッドフォード法又はＢＣＡタンパク質法（Ｐｉｅｒｃｅ）によって測定した。

《結合アッセイ》
ブタ又はウシの５−ＨＴ_４レセプター及びラットの５−ＨＴ_３レセプターに対する化合物の親和性を、放射能標識された特異的リガンド、ＧＲ１１３８０８〔｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝［メチル−^３Ｈ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート〕及びＢＲＬ４３６９４〔１−メチル−Ｎ−（９−［メチル−^３Ｈ］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド〕を用いて評価した。５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）０．８〜１ｍＬ（最終体積）中に懸濁した［^３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ）２５〜１００ｐＭ及びブタ又はウシ線条体膜のタンパク質０．６〜１ｍｇ中、化合物をインキュベーションした。１０〜５０μＭの５−ＨＴを用いて、非特異的結合を決定した。５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）（最終体積５００μＬ）中に懸濁したラット皮質膜のタンパク質４００μｇを用いて、０．３ｎＭ［^３Ｈ］−ＢＲＬ４３６９４（ＮＥＮ）の結合を測定した。１０μＭ５−ＨＴを用いて非特異的結合を決定した。

プレートを、プレートシェイカー上で室温で３０分間インキュベーションした。４℃で６０〜９０分間０．２％ポリ（エチレンイミン）に予浸させたＷａｌｌａｃ−Ｂフィルターを通すＢｒａｎｄｅｌｌセルハーベスタを用いた急速濾過により、前記アッセイを停止した。前記フィルターを氷冷５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ１ｍＬで３回洗浄し、そしてマイクロ波中で又は室温で乾燥した。それらを袋に詰め、そしてメルトレックスシンチラント［ｍｅｌｔｉｌｅｘｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ］（Ｗａｌｌａｃ）を用いて加熱するか、又はベータプレートシント［ＢｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔ］（Ｗａｌｌａｃ）中に浸した。レセプターに結合した放射能を、Ｂｉｇ−ｓｐｏｔカウンター又はベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）又はＬＳカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて定量した。

《ヒト５−ＨＴ_４結合》
ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）トランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞をインハウスで調製及び培養した。収集した細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ，１：１０００希釈）を補った５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁し、そして手持式のポリトロンＰＴ１２００ディスラプターセットを氷上で３０秒間全力で使用してホモジナイズした。そのホモジネートを、４℃で３０分間、４０，０００×ｇで遠心分離した。次いで、そのペレットを、５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）中に再懸濁し、そして同じ方法でもう一度遠心分離した。最終的なペレットを、適当な容量の５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートし、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。膜画分のアリコートを、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）及びＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に使用した。

この結合実験に対して、［^３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ，最終０．２ｎＭ）２５μＬ及び膜ホモジネート及びＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁溶液（タンパク質１０μｇ及びＳＰＡビーズ１ｍｇ／ウェル）１５０μＬを用いて、試験化合物２５μＬを室温で６０分間インキュベーションした。前記最終濃度で、１μＭ−ＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって、非特異的結合を決定した。１０００ｒｐｍで遠心分離することによってインキュベーションを終了させた。ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を用いて数えることにより、レセプター−結合放射能を定量した。

≪機能アッセイ≫
ラット食道における５−ＨＴ_４レセプターの存在及びＴＭＭ調製物において部分的アゴニズムを示すその能力は、文献に報告されている〔参照：「Ｇ．Ｓ．Ｂａｘｔｅｒら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１）３４３：４３９−４４６」；「Ｍ．Ｙｕｋｉｋｏら，ＪＰＥＴ（１９９７）２８３：１０００−１００８」；及び「Ｊ．Ｊ．Ｒｅｅｖｅｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１）１０３：１０６７−１０７２」〕。より詳細には、以下の手順により部分的アゴニスト活性を測定することができる。

体重２５０〜３５０ｇの雄性ＳＤラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）を気絶させ、次いで頸部脱臼により殺した。食道を、胃に最も近い部分（遠位末端をわかるようにするため、胃の一部を含む）から気管のレベルまで切開し、次いで新鮮なクレブス溶液に入れた。

外側の骨格筋層を、鉗子を用いて、その下にある平滑筋層から一回で（胃から気管の方向に）剥がすことにより、外側の骨格筋層を摘出した。残された平滑筋の内管はＴＭＭとして知られていた。これを、本来の「胃の端」から２ｃｍとなるように調整切取し、そして残りを廃棄した。

温かい（３２℃）曝気クレブス液を充填した５ｍＬ器官溶液中に、ＴＭＭを完全に「開いた」管として縦方向に据え付けた。初期張力７５０ｍｇで組織を入れ、そして６０分間かけて放置して平衡状態にさせた。前記平衡期間の間、１５分間隔で２回、組織に再び張力をかけた。この時間の間ポンプの流速は、２ｍＬ／分に設定した。

平衡の後に、ポンプのスイッチを止めた。組織を１μＭカルバコールに曝すと、収縮し、そして１５分以内に定常収縮性プラトーに達した。次いで、組織を、１μＭ５−ＨＴで処理する（これは組織の下処理である）。前記組織は、かなり速く、１分以内に５−ＨＴに応答して弛緩した。最大弛緩が起こって測定が済んだら直ちに、組織を、元のベースライン（カルバコールと５−ＨＴの前）が回復する（通常、ベースラインは最初の平衡の後で元のベースラインより低くなっている）まで少なくとも１分間、最大速度（６６ｍＬ／分）で洗浄した。ポンプ流速を２ｍＬ／分に落とし、そして組織を６０分間放置した。

５−ＨＴに対する累積の濃度−効果曲線（ＣＥＣ）を、半−対数単位（ｈａｌｆ−ｌｏｇｕｎｉｔ）の増分で０．１ｎＭ〜１μＭの範囲で作成した（データ分析の５−ＨＴ曲線１）。投与間の接触時間は、３分又はプラトーが確立するまでであった。組織は、溶液中の５−ＨＴ濃度が高くなるにつれ、より速く応答した。曲線の終末では、レセプターの感度低下を防ぐため、できるだけ速く（最大速度で）洗浄した。ポンプ速度を２ｍＬ／分に落とし、そして組織を６０分間放置した。

５−ＨＴ（時間コントロール組織に対して）、他の５−ＨＴ_４アゴニスト（標準）、又は試験化合物（データ分析の曲線２）に対して、第二回のＣＥＣを実施した。他の５−ＨＴ_４アゴニスト及び試験化合物では接触時間が変化するので、各特定の剤に対する組織の個々の応答に応じて接触時間を調整した。試験化合物に曝された組織では、試験化合物の最終濃度の後に、高濃度（１μＭ）の５−ＨＴ_４アンタゴニスト〔ＳＢ２０３，１８６：１Ｈ−インドール−３−カルボン酸，２−（１−ピペリジニル）エチルエステル，Ｔｏｃｒｉｓ〕を溶液に、任意のアゴニストが誘発する弛緩を（もし存在するのなら）逆転することができるかどうかを見るため、加えた。ＳＢ２０３，１８６は、カルバコールに誘発された緊張を組織の元々の程度に回復し、５−ＨＴの誘発する弛緩を逆転した。

１００ｎＭ標準５−ＨＴ_４アンタゴニスト、例えば、ＳＢ２０３，１８６を用いて組織を予備インキュベーションすることによって、試験化合物のアゴニスト活性を確認した。曲線２の前のカルバコールの添加の５分前に、ＳＢ２０３，１８６を前記溶液に添加した。組織は、データ分析のために、「対」になっていなければならない、すなわち、或る組織中におけるＳＢ２０３，１８６の不在下の試験化合物を、分けられた組織中におけるＳＢ２０３，１８６の存在下の前記試験化合物と比較した。曲線３〔すなわち、５−ＨＴ曲線１、続いて試験化合物曲線２（−ＳＢ２０３，１８６）、続いて試験化合物曲線３（＋ＳＢ２０３，１８６）〕を実施することは不可能であった。

《ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）トランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞におけるアゴニスト誘発ｃＡＭＰ上昇》
ヒト５−ＨＴ_４（ｄ）トランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞を、インハウスで確立した。１０％ＦＣＳ、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ中で、３７℃及び５％ＣＯ_２において、前記細胞を培養した。

前記細胞を、集密度６０〜８０％まで培養した。化合物で処理する前日に、通常のものを透析されたＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）へ代え、そして前記細胞を一晩インキュベーションした。

化合物を、９６ウェルプレート中に準備した（１２．５μＬ／ウェル）。前記細胞を、ＰＢＳ／１ｍＭ−ＥＤＴＡを用いて収集し、遠心分離し、そしてＰＢＳで洗浄した。本アッセイの開始時に、細胞ペレットを２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、１０μＭパルジリン（Ｓｉｇｍａ）、及び１ｍＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）が補われたＤＭＥＭ中に濃度１．６×１０^５細胞／ｍＬで再懸濁し、そして室温で１５分間放置した。前記細胞をプレートに入れて（１２．５μＬ／ウェル）、反応を開始した。室温で１５分間インキュベーションした後に、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加えて反応を停止し（２５μＬ／ウェル）、そしてそのプレートを、室温で３０分間放置した。製造者の指示書に従って、均質の時間分解蛍光ベースｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を実施した。ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を用いて、ＨＴＲＦを測定した（励起３２０ｎｍ，発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ，遅延時間５０μｓ，ウィンドウ時間４００μｓ）。

６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの各ウェルの蛍光強度の比、次いでｃＡＭＰ標準曲線を用いたｃＡＭＰ定量に基づき、データを分析した。各化合物により誘導されたｃＡＭＰ生成の増加を、１０００ｎＭセロトニン（Ｓｉｇｍａ）により生成されるｃＡＭＰの量に対して標準化した。

《ヒトドフェチリド結合》
ヒトＨＥＲＧトランスフェクションされたＨＥＫ２９３Ｓ細胞を、インハウスで調製及び培養した。収集した細胞を、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁し、そして手持式のポリトロンＰＴ１２００ディスラプターセットを全力で２０秒間、氷上で使用して、ホモジナイズした。そのホモジネートを、４℃で２０分間、４８，０００×ｇで遠心分離した。次いで、そのペレットを、再懸濁し、ホモジナイズし、そして同じ方法でもう一度遠心分離した。最終的なペレットを、適当な容量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＭｇＣｌ_２（４℃でｐＨ７．４）中に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートし、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。膜画分のアリコートを、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）及びＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に使用した。

９６ウェルプレート中で、合計体積２００μＬで、結合アッセイを実施した。試験化合物２０μＬを、［^３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ，最終５ｎＭ）２０μＬ及び膜ホモジネート（２５μｇタンパク質）１６０μＬを用いて室温で６０分間インキュベーションした。前記最終濃度で、１０μＭドフェチリドによって、非特異的結合を決定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集器及び５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＭｇＣｌ_２（４℃でｐＨ７．４）を使用して０．５％予浸ＧＦ／Ｂベータプレートフィルター上で急速真空ろ過することによって、インキュベーションを終了させた。そのフィルターを乾燥し、サンプル袋中に入れ、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔを充填した。Ｗａｌｌａｃベータプレートカウンターを用いて、フィルターに結合した放射能を数えた。

《Ｉ_ＨＥＲＧアッセイ》
ＨＥＲＧカリウムチャンネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的実験に使用した。このチャンネルをＨＥＫ細胞内へ安定にトランスフェクションする方法は、他の文献（Ｚ．Ｚｈｏｕら，１９９８，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌｊｏｕｒｎａｌ，７４，ｐｐ２３０−２４１）に見出すことができる。実験の日よりも前に、培養フラスコから前記細胞を収集し、そして１０％ＦＣＳを含む標準ＭＥＭ培地中で、ガラス製カバースリップ上でプレーティングした。プレーティングされた細胞を、インキュベーター中で３７℃で９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２雰囲気に維持しながら貯蔵した。回収から１５〜２８時間後に、細胞を実験した。

標準的なパッチクランプ法を全細胞モードで使用して、ＨＥＲＧ電流を評価した。実験の間、標準的な外液〔組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ，１３０；ＫＣｌ，４；ＣａＣｌ_２，２；ＭｇＣｌ_２，１；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，５；ＮａＯＨによりｐＨ７．４〕を用いて、前記細胞を洗い流した。パッチクランプ増幅器及びパッチピペット（これは、標準的な内液〔組成（ｍＭ）；ＫＣｌ，１３０；ＭｇＡＴＰ，５；ＭｇＣｌ_２，１．０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ５，ＫＯＨによりｐＨ７．２〕で満たしたときに１〜３ＭＯｈｍの抵抗を有する）を用いて、全細胞記録を実施した。１５ＭΩより低いアクセス抵抗及び１ＧΩより大きいシール抵抗を有する細胞だけがを、更なる実験に対して許容した。シリーズ抵抗補正［ｓｅｒｉｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ］を、最大８０％まで適用した。リークサブトラクションは、行わなかった。しかしながら、許容することのできるアクセス抵抗は、記録される電流の大きさ及び安全に使用することのできるシリーズ抵抗補正のレベルに応じて変化する。ピペット溶液（＞５分間）を用いて全細胞配置及び細胞透析に対する充分量を達成した後に、前記細胞に標準的電圧プロトコルを適用して、膜電流を誘発させた。前記電圧プロトコルは、以下のとおりである。前記膜を、−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電位から１０００ｍｓで消極した。これに続いて、下降性の電圧傾斜［ｖｏｌｔａｇｅｒａｍｐ］（速度：０．５ｍＶｍｓｅｃ^−１）で前記保持電位に戻した。実験の間中４秒毎に（０．２５Ｈｚ）、前記電圧プロトコルを継続的に細胞に適用した。前記傾斜の間に約−４０ｍＶで誘発されるピーク電流の振幅を測定した。前記外液において安定に誘発された電流レスポンスが得られたら、ペリスタリックポンプによりベヒクル（前記標準的外液中０．５％ＤＭＳＯ）を１０〜２０分間適用した。ここで得られたのは、ベヒクル対照条件において誘発された電流レスポンスの振幅における最小の変化であり、０．３、１、３、又は１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。前記１０分間は、溶液リザーバーからの管を通過して、前記ポンプを経て、記録室へと供給溶液が通る時間を含んでいた。化合物溶液への細胞の暴露時間は、前記室内のその剤の濃度が意図する濃度に充分達した後の５分間以上であった。可逆性があった。最後に、前記細胞を、高濃度のドフェチリド（５μＭ）（特異的ＩＫｒブロッカー）に暴露して、非感受性内因性電流［ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｃｕｒｒｅｎｔ］を評価した。

全ての実験を室温（２３±１℃）で実施した。誘発された膜電流を、オンラインでコンピューター上に記録し、５００〜１ＫＨｚ（ベッセル−３ｄＢ）でフィルターがけし、そしてパッチクランプ増幅器及び特定のデータ分析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプル収集した。約−４０ｍＶで生じたピーク電流振幅を、オフラインでコンピューター上で測定した。

振幅の値１０個の相加平均を、対照条件下及び医薬の存在下で計算した。各実験におけるＩ_Ｎの％減少を、正規化電流値によって、以下の式：
Ｉ_Ｎ＝（１−Ｉ_Ｄ／Ｉ_Ｃ）ｘ１００
（式中、Ｉ_ｄは、医薬存在下における平均電流値であり、そしてＩ_Ｃは、対照条件下における平均電流値である）を用いて得た。各医薬濃度又は時間を一致させた対照に対して分離実験を実施した。そして、各実験における相加平均を、前記実験の結果として定義した。

以下に、試験結果をまとめる。

構造的に類似の比較化合物Ａ及びＢが１，９００及び１，３００のＴＩ値を示したのに対し、実施例１〜５の化合物は、５，０００〜１９，０００の範囲のＴＩ値を示した。
式（Ｉ）で表される本発明のイミダゾピリジン化合物は、経口、非経口、又は局所的経路で哺乳動物に投与することができる。一般的に、これらの化合物は、最も望ましくは一日当たり０．３ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは一日当たり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の投与量でヒトに投与されるが、治療される対象の体重及び状態、治療される疾病状態、及び選択される特定の投与経路によって必然的に変化するであろう。しかしながら、例えば、一日当たり体重１ｋｇ当たり０．０６ｍｇ〜２ｍｇの範囲の投与量レベルが、炎症の治療に最も望ましく利用される。

本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤と組み合わせて、前記で既に述べた経路のいずれかにより投与することができ、そのような投与は、一回の投与又は複数回の投与で実施することができる。より詳細には、本発明の新規治療薬は、広範な種々の投与形態で投与することができ、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態で、薬剤学的に許容することのできる種々の不活性担体と組み合わせることができる。前記担体としては、固体の希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び種々の無毒の有機溶媒などを挙げることができる。更に、経口医薬組成物を、適当に甘味付け及び／又は香味付けすることができる。一般的に、本発明の治療有効化合物は、５重量％〜７０重量％の範囲、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲の濃度レベルで前記投与形態中に存在する。

経口投与には、種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム、及びグリシンなどを含む錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート、並びに顆粒化バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムともに使用することができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様のタイプの固形組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましいときには、有効成分をさまざまな甘味料又は香料、着色剤又は染料と組合せることができ、更に、望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々の同様のそれらの組合せと組合わせることができる。

非経口投与には、ゴマ油又はピーナッツ油あるいは水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）することが好ましく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件下でのこれら溶液全ての調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術により容易に達成される。更に、皮膚の炎症状態を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準的な製剤慣行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより実施することができる。

以下の限定することのない実施例によって本発明を説明するが、本実施例において、特に断らない限り、全ての操作は、室温又は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲内で実施し；溶媒の蒸発は、６０℃以下の浴を用いて減圧下でロータリーエバポレーターを使用して実施し；反応は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）を用いて観察し、そして反応時間は単なる例示であり；融点（ｍ．ｐ．）は、補正しておらず（多型は異なる融点となることがある）；単離した全ての化合物の構造及び純度を、以下の方法の少なくとも一つ、すなわち、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）〔メルクシリカゲル６０Ｆ_２５４プレコートされたＴＬＣプレート又はメルクＮＨ_２Ｆ_２５４ｓプレコートされたＨＰＴＬＣプレート〕、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、又は微量分析で確かめた。収率は、例示の目的でのみ提供する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）又はＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商標）ＤＵ３０５０（アミノタイプ，３０〜５０μｍ）を用いて実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ａｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）質量スペクトルメーター上で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、Ｑｕａｔｔｒｏ II（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量スペクトルメーター上で得た。ＮＭＲデータは、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ２７０スペクトルメーター）又は３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００）において、溶媒として、特に断らない限り、重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を使用し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒｍｉｌｌｉｏｎ）で決定した；使用する慣用的な略語は、ｓ＝一重腺、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝幅広（ｂｒｏａｄ）などである。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外スペクトルメーター（ＩＲ−４７０）を用いて測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯＤＩＰ−３７０デジタル旋光計（ＪａｐａｎＳｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃＣＯ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学記号は、それらの通常の意味を有する；ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。

（実施例１：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：メチル・２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート）
氷冷エタノール−イソプロパノール（イソプロパノール１３％，−１５℃）浴中に浸した５Ｌ−４つ首丸底フラスコ中で、無水テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，３３１０−３３１８，１２６ｇ，４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下（内部温度を−１５℃〜−５℃に維持した）で６時間、滴下漏斗（１Ｌ）からヘキサン（５９８ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍ）の溶液を滴下した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で０℃（内部温度）で１２時間撹拌した。黄色がかった沈殿の形成に気が付いた。次いで、その懸濁液を−１５℃に冷却し、ジメチルカーボネート（１９４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を一度で加えた。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌し、１Ｎ水性塩酸１．５Ｌでクエンチし、１Ｎ水性塩酸の添加によりｐＨ値を〜４．５に制御し、次いで酢酸エチル６００ｍＬを加えた。層を分けた後に、有機層を、１Ｌの０．２Ｎ水性ＮａＯＨ（１Ｌ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。各々の水性層を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム（〜３００ｇ）上で乾燥し、そして濃縮した。その残さを、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そしてその溶液を共沸的に蒸発させて残りの酢酸エチルを除去した。その残さを、６０℃でゆっくりと撹拌しながらジイソプロピルエーテル（３６０ｍＬ）で溶解し、次いで種として、所望の生成物の結晶の小片（〜５ｍｇ）を加えた。淡黄色沈殿の形成に気が付いた。得られた懸濁液を、室温に（２時間）冷却し、そして室温で２時間撹拌した。その懸濁液を、ろ紙を通してろ過し、次いでそのケーキをジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。その固形物を、室温で１日、減圧下で乾燥して、淡黄色固体として標記化合物（１２０ｇ，３５８ｍｍｏｌ，７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）。

（工程２：メチル・５−クロロ−２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９３０ｍＬ）中のメチル・２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート（実施例１，工程１，１８６ｇ，５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、滴下漏斗（１Ｌ）から、７０℃（内部温度）で２．５時間、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（８１．５ｇ，６１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた淡黄色溶液を７０℃で２時間撹拌し、そして放置して室温まで冷却した。得られた溶液を、水３Ｌ中の塩化アンモニウム２５０ｇ及び亜硫酸水素ナトリウム１００ｇの溶液でクエンチし、そして酢酸エチル及びヘキサンの混合物（３Ｌ，３：１）で抽出した。層を分けた後に、その有機層を水（２Ｌ）で洗浄し、亜硫酸ナトリウム（３００ｇ）上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた淡黄色固体に、イソプロピルエーテル（１．４Ｌ）を加え、そして得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した後に、前記混合物をろ紙を通してろ過し、そしてそのケーキをイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、室温で減圧下で乾燥して、白色固体として標記化合物（１５３．９ｇ，４１６ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（１８Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）。

（工程３：メチル・２，６−ジアミノ−５−クロロニコチネート）
メタノール（１．５Ｌ）中のメチル・５−クロロ−２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート（実施例１，工程２，１５３．９ｇ，４１６ｍｍｏｌ）の無色溶液に、窒素雰囲気下で、メタノール（５００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８５ｇ，１．６５ｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間滴下した。メタノール中へのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶解は発熱性であったので、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは、氷冷水浴を用いて、粉末添加漏斗からメタノールへ２時間かけて少しずつ添加しなければならなかった。前記添加が完了した後に、得られた溶液を、窒素雰囲気下で、還流温度で１時間撹拌し、そして室温に冷却した。得られた懸濁液を蒸発させ、そしてメタノール約１．３Ｌを除去した（メタノール約７００ｍＬが残った）。この混合物に水（１．２Ｌ）を加え、そして水浴（内部温度を２０℃に維持した）を用いて室温で１時間撹拌し、次いで得られた懸濁液をろ紙を通してろ過し、そしてその淡黄色固形物を減圧下で５０℃で１２時間乾燥させて、淡黄色結晶として標記化合物７４．３ｇ（３６８．９ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
Ｒｆ値：０．２８（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ）、６．７７（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。

（工程４：メチル・５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート）
メタノール（７００ｍＬ）中のメチル・２，６−ジアミノ−５−クロロニコチネート（実施例１，工程３，１５ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトン（１０．４ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１６．７ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２２時間撹拌した。更にブロモアセトン２．５ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２４時間継続した。その反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムでクエンチし、そして真空条件下でメタノールを除去した。その残さを、酢酸エチル（２５０ｍＬｘ１０）で抽出し、メタノール少量を加えて、有機固形物を溶解した。その有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、暗褐色固体を得て、これを、酢酸エチルで洗浄し、そしてろ過して、淡褐色固体として標記化合物１０．５ｇ（４３．９ｍｍｏｌ，５９％）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。

（工程５：メチル・５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸）
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル・５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（実施例１，工程４，１０．５ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）及び１Ｎ水酸化リチウム（８７．７ｍＬ，８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１時間撹拌した。真空条件下で溶媒を除去した後に、その残さを水で懸濁し、そして２Ｎ塩酸で処理してｐＨ４に調整した。得られた固形物を、ろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして加熱しながら真空条件下で乾燥させて、褐色固体として標記化合物９．５ｇ（４２．２ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＣＯＯＨによる信号は観察されなかった。

（工程６：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１，工程５，７．０ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．０ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間撹拌した後に、温度を６０℃まで上昇させ、そして撹拌を２．５時間継続した。更に１，１’−カルボニルジイミダゾール２．５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてその混合物を、その温度で４０分間及び６０℃で２時間撹拌した。次いで、（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチルアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，２２７１−２２８１，６．３ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を室温で加え、そして撹拌を１８時間継続した。その混合物を、水（１６５ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿をろ過により収集し、そして水（２００ｍＬ）で洗浄した。そのろ液を、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。前記沈殿とその有機抽出物とを一緒にし、そして濃縮した。その残さを、酢酸エチル／ヘキサン（１：１から２：１）で溶離するカラムクロマトグラフィー（ベーシックシリカゲル）によって精製して、淡黄色固体（８．３９ｇ）を得て、これを、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物７．３ｇ（１９．４ｍｍｏｌ，６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ^＋）。
融点：２１６−２１９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７２，３２４６，２９５１，２９２０，１６３８，１６０７，１５６２，１５４５，１４３７，１３２１，１２６５，１１４８，１１０１，７１０ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８−１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．４１−１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．６１−１．８３（５Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、９．９２（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ_１９Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏに対する計算理論値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，７．４７；Ｎ，１８．５３。実測値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，７．６８；Ｎ，１８．４３。

（実施例２：５−アミノ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
メタノール（５ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１，工程６，１３４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム木炭（６７ｍｇ）、及びギ酸アンモニウム（２２４ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。その混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液を濃縮した。その残さを、２５％水性アンモニア（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、黄色非結晶質粉末として標記化合物９２．４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４３（Ｍ^＋）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２７，３１８０，２９５３，２９２４，１６３８，１５５８，１５１６，１４３１，１２９０ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１７−１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．４０−１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．６１−１．８５（５Ｈ，ｍ）、１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．２５−３．２９（２Ｈ，ｍ）、６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ_１９Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ・０．０５Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，８．５９；Ｎ，１９．６２。実測値：Ｃ，６４．８９；Ｈ，８．６４；Ｎ，１９．３６。

（実施例３：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：メチル・５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート）
実施例１の工程４に記載の手順に従って、メチル・２，６−ジアミノ−５−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例１，工程３）及び１−ブロモ−２−ブタノンから標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。

（工程２：５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸）
実施例１の工程５に記載の手順に従って、メチル・５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（実施例３，工程１）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）。ＣＯＯＨによる信号は観察されなかった。

（工程３：ｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６７ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例３，工程２，１０．００ｇ，４１．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル・４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｊ．Ｐｒｕｇｈ，Ｌ．Ａ．Ｂｉｒｃｈｅｎｏｕｇｈ及びＭ．Ｓ．Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２，２３５７−６０，１５．２０ｇ，７０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＣ（１０．７６ｍＬ，７０．９３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１８．１７ｍＬ，１０４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４３時間撹拌した。蒸発により溶媒を除去した。その残さを、水性重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）を用いて塩基性にし、そしてジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、ジクロロメタン／メタノール（１００：１から２０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー処理して、黄色油状体として標記化合物１９．０８ｇ（９０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．８８−１．２８（５Ｈ，ｍ）、２．８８−２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．５２−３．３８（２Ｈ，ｍ）、４．３０−３．９７（４Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．２１（１Ｈ，ｂｖ）。

（工程４：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
１０％塩酸メタノール溶液（３１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例３，工程３，１３．７１ｇ，３１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。室温で２６時間撹拌した後に、その混合物を、真空条件下で約５０ｍＬに濃縮した。その残さを、過剰量の炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで不溶性材料をろ去した。そのろ液を、エタノールを用いて共沸的に濃縮し、そしてジクロロメタンとメタノールとの混合物（５：１，２００ｍＬ）で希釈した。形成された無機固形物を、再びろ去した。そのろ液を、真空条件下で濃縮して、淡黄色非結晶質を得て、これを、エタノールから再結晶化して、灰白色固形物として標記化合物４．７９ｇ（４５％）を得た。更に、母液から標記化合物５．０９ｇ（４８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．１７（Ｍ＋Ｈ）^＋，３３４．１４（Ｍ−Ｈ）⁻。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１５３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８７，３３００，３１８８，２９６４，１６３９，１６０５，１５６２，１５１４ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３０−０．９０（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７４−１．５０（３Ｈ，ｍ）、２．５５−２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０４−２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、１０．０５−９．９４（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ_１６Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ・２．５Ｈ_２Ｏ・０．８ＥｔＯＨに対する計算理論値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，７．４９；Ｎ，１６．８０。実測値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，７．２７；Ｎ，１６．８０。

（工程５：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例３，工程４，４５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（６０６ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、炭酸カリウム（６４８ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５０２ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４２時間撹拌した後に、その反応混合物を冷却し、そして蒸発させた。その残さを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１：１から１：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）処理して、褐色固体（２９６ｍｇ）を得て、これを、酢酸エチルから再結晶化して、淡褐色固体として標記化合物１９１ｍｇ（３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋，４１８（Ｍ−Ｈ）⁻。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：２３４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１３６，２９４７，１６３６，１６０７，１５５８ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９８−１．３６（９Ｈ，ｍ）、２．３７−２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０２−２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．９６（２Ｈ，ｂｓｖ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｓ）。
Ｃ_２２Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏに対する計算理論値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，８．１６；Ｎ，１６．６８。実測値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，８．２０；Ｎ，１６．６２。

（実施例４：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１，ｔｅｒｔ−ブチル・４−［（ジベンジルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート）
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２４９２−２５０２，３．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（２．５ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、０℃でＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−Ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（６．１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、そしてジクロロメタンと水との間で分配した。ジクロロメタンで抽出した後に、一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さを、ヘキサン／酢酸エチル（６：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色非結晶質粉末として標記化合物４．０ｇ（７５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．５０−１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．７８−１．９５（２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．７５（２Ｈ，ｍ）、４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．４４（１０Ｈ，ｍ）。

（工程２：Ｎ，Ｎ−ジベンジルピペリジン−４−カルボキサミド）
メタノール（５５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル・４−［（ジベンジルアミノ）カルボニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４，工程１，４．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４Ｎ−ＨＣｌジオキサン溶液（８０ｍＬ，３２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を、６時間撹拌し、そして蒸発させた。得られた非結晶質を水性アンモニア中に溶解し、そしてその混合物を、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、無色非結晶質粉末として標記化合物３．０ｇ（９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋，３０７（Ｍ−Ｈ）⁻。

（工程３：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン）
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ｍｉｎ．８０％，１．５０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジルピペリジン−４−カルボキサミド（実施例４，工程２，３．０８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１５分間かけて滴下した。その混合物を、０℃で３０分間及び４０℃で４時間撹拌した。０℃に冷却した後に、水（３．３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（３．３ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）を、注意深く滴下した。得られた混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液を、真空条件下で濃縮して、淡黄色油状体として標記化合物２．８５ｇ（９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋，２９３（Ｍ−Ｈ）⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０−１．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７０−１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．４８（４Ｈ，ｓ）、７．１６−７．３５（１０Ｈ，ｍ）。

（工程４：１−｛４−［（ジベンジルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール）
メタノール（４０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アミン（実施例４，工程３，３．３ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルオキシラン（１２．１ｍＬ，１３４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１７時間４０℃で加熱した。揮発性成分を除去し、そしてその残さを、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１）で溶離するアミンゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色非結晶質として標記化合物３．０ｇ（７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（工程５：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン）
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物中の水素化ナトリウム（鉱油中ａｂｔ．６０％，３４２ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−｛４−［（ジベンジルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（実施例４，工程４，３．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。同じ温度で３０分間撹拌した後に、その混合物に、ヨードメタン０．５３ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で３日間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチルで抽出した後に、一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）で溶離するアミンゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色非結晶質として標記化合物０．７６ｇ（２４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１２（６Ｈ，ｓ）、０．９９−１．１９（２Ｈ，ｍ）、１．４３−１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ）、２．１１−２．２６（４Ｈ，ｍ）、２．８４−２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、７．１８−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。

（工程６：［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン）
メタノール（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（実施例４，工程５，７５６ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（５８３ｍｇ，９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％炭素上パラジウム（１８５ｍｇ）を周囲温度で加えた。その混合物を、８０℃で６時間加熱した。冷却した後に、その混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液を、真空条件下で濃縮した。得られた残さを、ジクロロメタンと水性アンモニアとの間で分配した。ジクロロメタンで抽出した後に、一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、淡黄色油状体として標記化合物２７５ｍｇ（６６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１５（６Ｈ，ｓ）、１．１７−１．２６（２Ｈ，ｍ）、１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｓ）、２．５３−２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）。

（工程７：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１の工程６に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例３，工程２）及び［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン（実施例４，工程６）を用いて、標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋，４２０（Ｍ−Ｈ）⁻。
融点：２１１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６６，３２５０，２９５５，２９３０，２９１８，１６３２，１６２０，１６００，１５４５，１４３７，１３１９，１２６８，１１４６，１１０５，９９８ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１６（６Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７１−１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．０８（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ_２１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_２・０．５Ｈ_２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，７．６８；Ｎ，１６．４２。実測値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，７．６２；Ｎ，１６．２４。

（実施例５：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１の工程６に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１，工程５）及び［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン（実施例４，工程６）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）^＋，４０６（Ｍ−Ｈ）⁻。
融点：２１１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７０，３３４２，３２０８，２９４０，２９１８，１６５５，１６０１，１５５５，１５４５，１４３７，１３１９，１２８８，１２６６，１１４７ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１６（６Ｈ，ｓ）、１．３９−１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．２９（２Ｈ，ｓ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
Ｃ_２１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_２に対する計算理論値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，７．４１；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，７．３８；Ｎ，１６．９３。

（実施例６：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシアミド）
（工程１：１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキシアミド）
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のイソニペコタミド（２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）及びピバルアルデヒド（２．０ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、チタニウム（IV）イソプロポキシド（４．６ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、窒素下で、室温で２１時間撹拌した。溶媒を除去し、その残さをエタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、そしてナトリウムシアノボロハイドライド（１．６ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８９時間撹拌した後に、水（３０ｍＬ）を加え、得られた沈殿をろ過により除去し、そしてそのろ液を濃縮した。その残さを、水（３０ｍＬ）で処理し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出し、そしてブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、白色固体を得て、これを、ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア溶液（２０：１：０．１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として標記化合物７１５ｍｇ（２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋１）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８２（９Ｈ，ｓ）、１．５２−１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．９１−２．０１（３Ｈ，ｍ）、２．０９−２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）。

（工程２：｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン）
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３４２ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキシアミド（実施例６，工程１，７１５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を０℃で加えた。その混合物を、４０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、そして硫酸ナトリウム五水和物及びフッ化カリウムでクエンチした。セライトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液を濃縮して、無色油状体として標記化合物の粗生成物（７８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５（Ｍ＋１）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（９Ｈ，ｓ）、１．１１−１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．４９−１．８６（５Ｈ，ｍ）、２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．５４−２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ）、３．６７−３．６９（２Ｈ，ｍ）。

（工程３：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシアミド）
実施例１の工程６に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例３，工程２）及び｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（実施例６，工程２）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）^＋。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：２５２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７０，３１４２，３０８６，２９４９，１６３６，１６０５，１５７８，１５６０，１５４３，１５１６，１４６６，１３５８，１３３９，１２７１，１２２９ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５（９Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．５２−１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．７１−１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｓ）、２．１６−２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．８０−２．８７（４Ｈ，ｍ）、３．４１−３．４５（２Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ_２１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏに対する計算理論値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，７．９５；Ｎ，１７．２５。実測値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，７．９４；Ｎ，１７．０６。

（実施例７：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシアミド）
実施例１の工程６に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１，工程５）及び｛［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（実施例６，工程２）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）^＋。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：２５６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０２，３１４４，２９５１，１６３８，１６０５，１５６４，１５４３，１５１６，１４３３，１３２１，１２８５，１２６７，１２３１ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：０．８２（９Ｈ，ｓ）、１．２３−１．４２（３Ｈ，ｍ）、１．６０−１．６４（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｓ）、２．１２−２．１９（２Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、９．９２（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ_２０Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ・０．１Ｈ_２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，６１．０１；Ｈ，７．７３；Ｎ，１７．７９。実測値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，７．６８；Ｎ，１７．５３。

（実施例８：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：ｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
実施例１の工程６に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１，工程５）及びｔｅｒｔ−ブチル・４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｊ．Ｐｒｕｇｈ，Ｌ．Ａ．Ｂｉｒｃｈｅｎｏｕｇｈ及びＭ．Ｓ．Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２，２３５７−６０）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ^＋）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０６−１．８４（１４Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．５８−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．４９（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．２２（２Ｈ，ｍ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。

（工程２：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシアミドジヒドロクロライド）
１０％塩酸メタノール溶液（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例８，工程１，１５．１ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。真空条件下で３０ｍＬまで溶媒を除去し、そしてその残さに、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿をろ過により収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色固体として標記化合物１３．９ｇ（９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３９−１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９１（３Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．６９−２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．２６（４Ｈ，ｍ）、８．３８−９．１３（８Ｈ，ｍ）。

（工程３：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例３の工程５に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシアミドジヒドロクロライド（実施例８，工程２）及び１−ヨード−３−メトキシ−３−メチルブタン^＊から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）^＋。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１９９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９９，３３２５，３１８２，２９２６，１６５７，１６２０，１６０１，１５７２，１５４７，１５１４，１４３１，１３２３，１２６１，１０７８，７２１ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１６（６Ｈ，ｓ）、１．３７−１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７２（３Ｈ，ｍ）、１．８２−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．９１−１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４０（２Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９５−２．９９（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．４３−３．４７（２Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．０９（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ_２１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_２・０．２Ｈ_２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，７．６７；Ｎ，１６．４６。実測値：Ｃ，５９．００；Ｈ，７．６６；Ｎ，１６．１９。

^＊１−ヨード−３−メトキシ−３−メチルブタンの調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール（３ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．３ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．９ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）、及びヨウ素（７．１ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を、０℃で３時間撹拌した。水性亜硫酸ナトリウム（５ｍＬ）及び水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ３）で抽出した。溶媒を除去した後に、その残さを、ヘキサンに懸濁し、そしてろ過した。そのろ液を濃縮した。その残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１００：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで処理して、淡黄色油状体として標記化合物６８４ｍｇ（９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１５（６Ｈ，ｓ）、２．１１−２．１７（２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）。
Ｒ_ｆ：０．３（ヘキサン）。

（実施例９：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：｛［１−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のイソニペコタミド（１．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（ＢｕｌｌｅｔｉｎｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＪａｐａｎ２００１，７４，１６９５−１７０２，１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ，３．３ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（８ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬｘ６）で抽出した。溶媒を除去して、褐色油状体として１−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−４−カルボキサミドの粗生成物を得て、これを、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解し、そしてテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．２６ｇ，４７．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。その混合物を、４０℃で３時間撹拌し、そして硫酸ナトリウム五水和物及びフッ化カリウムでクエンチした。セライトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液を濃縮して、無色油状体として標記化合物９２５ｍｇ（５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋１）^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３（６Ｈ，ｓ）、１．１３−１．３２（２Ｈ，ｍ）、１．５２−１．８０（３Ｈ，ｍ）、２．１２−２．２４（４Ｈ，ｍ）、２．５３−２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）。ＮＨ_２による信号は観察されなかった。

（工程２：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１の工程６に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１，工程５）及び｛［１−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（実施例９，工程１）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）^＋。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１９９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０９，３１５２，２９２２，２８６８，１６３８，１６０３，１５６０，１５４５，１５１２，１４２５，１３２１，１１１１，７１８ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３（６Ｈ，ｓ）、１．３４−１．４６（２Ｈ，ｍ）、１．５３−１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．７０−１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．１３（２Ｈ，ｓ）、２．１８−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ）、３．０９（２Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．４１−３．４６（２Ｈ，ｍ）、４．９８−５．０７（２Ｈ，ｍ）、７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．０９（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ_２１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_２に対する計算理論値：Ｃ，５９．７７；Ｈ，７．６４；Ｎ，１６．６０。実測値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，７．６５；Ｎ，１６．５５。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ^３は、炭素原子数３〜６の分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数１〜６のアルコキシ基で置換されている炭素原子数３〜６のアルキル基である（但し、前記アルキル基の末端炭素原子が前記アルコキシ基で置換されている場合には、前記アルキル基は、分枝鎖状アルキル基である）。］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩。
Ｒ^１が水素原子又は塩素原子である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が塩素原子である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３がイソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチルエチル基であり；Ｒ^３中の前記アルキル基が無置換又はメトキシ基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５−アミノ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である、請求項１に記載の化合物。
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である、請求項１に記載の化合物。
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である、請求項１に記載の化合物。
５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である、請求項１に記載の化合物。
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−［（１−イソブチルピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド及びその塩である、請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ^３は、炭素原子数３〜６の分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数１〜６のアルコキシ基で置換されている炭素原子数３〜６のアルキル基である（但し、前記アルキル基の末端炭素原子が前記アルコキシ基で置換されている場合には、前記アルキル基は、分枝鎖状アルキル基である）。］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量を含む、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、又は心臓血管障害の治療又は予防用の医薬組成物。
哺乳動物を対象とした５−ＨＴ_４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療又は予防の方法であって、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ^３は、炭素原子数３〜６の分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数１〜６のアルコキシ基で置換されている炭素原子数３〜６のアルキル基である（但し、前記アルキル基の末端炭素原子が前記アルコキシ基で置換されている場合には、前記アルキル基は、分枝鎖状アルキル基である）。］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ^３は、炭素原子数３〜６の分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数１〜６のアルコキシ基で置換されている炭素原子数３〜６のアルキル基である（但し、前記アルキル基の末端炭素原子が前記アルコキシ基で置換されている場合には、前記アルキル基は、分枝鎖状アルキル基である）。］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、又は心臓血管障害の治療又は予防の方法。
哺乳動物対象における５−ＨＴ_４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療又は予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ^２は、メチル基又はエチル基であり；
Ｒ^３は、炭素原子数３〜６の分枝鎖状アルキル基、又は炭素原子数１〜６のアルコキシ基で置換されている炭素原子数３〜６のアルキル基である（但し、前記アルキル基の末端炭素原子が前記アルコキシ基で置換されている場合には、前記アルキル基は、分枝鎖状アルキル基である）。］で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩の使用。
前記状態が、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、又は心臓血管障害である、請求項１３に記載の化合物の使用。