JP2006516621A - 高度に溶解性の薬剤の制御された放出 - Google Patents

Abstract

この発明は、高度に水溶性の薬物又は他の治療剤の全身送達のための持続的放出用配合物を提供する。これらの薬剤の投与方法及び投与に有用なデバイスも又、開示する。特に、持続的放出用配合物は、緑内障の治療のために、該配合物の投与方法及び投与に適したデバイスを含めて開示される。

Description

多くのデバイスが、生きている生物体内での長期間にわたる薬物の局所的送達用に開発されてきた。かかるデバイスは、高濃度の活性化合物を、それらの活性が望まれる場所に与えるが、同薬物の全身の濃度は低いままであるという利点を有している。活性化合物が毒性である場合(これは、薬物がステロイド化合物又は抗新生物化合物である場合に、しばしば本当である)には、低い全身濃度を維持することは、大いに重要である。同様に、薬物の高い局所濃度を維持することは、病気が、安全限界又はその近くの薬物によってのみ効果的に治療されうる場合に重要である。

化合物を単一投与量で送達し及びかかる化合物の制御された送達を与える移植可能な薬物組成物が開発されている。特に、米国特許第６，０５１，５７６号において、Ashton等は、生物学的液体中で比較的低い溶解度を有し且つｐＨ７．４かその近くで急速に加水分解されて親化合物を形成する単一化合物を形成するために２つ以上の薬物化合物(特許薬物)を共有結合した医薬組成物を記載している。それ故、Ashton等の化合物は、親化合物の高い局所的濃度を、低い全身濃度を維持しつつ与えることができる。

高い局所的濃度を送達する現在の能力にもかかわらず、生理学的液体中で容易に溶解する薬剤の局所的な持続的放出による薬物の送達を与える改良されたデバイスに対する要求がある。多くの治療剤は、高度に水溶性の、それ故、通常用いられる持続的放出用システムによる配合物及び送達に適さない塩の形態で最も容易に入手できる。

発明の概要
持続的放出用配合物は、治療上有効な量の少なくとも一種の薬剤を含む内部コア及び該内部コアの少なくとも一部をカバーする外側ポリマースキンを有して製造される。ある具体例において、この薬剤は、約１０ｍｇ／ｍｌ以下の水溶液における溶解度を有する遊離の塩基である。他の具体例において、この薬剤は、約１０ｍｇ／ｍｌ以下の水溶液における溶解度を有する電荷の中性のプロトン化された酸である。この発明の、持続的放出用配合物を送達するためのデバイス及び方法を含む他の具体例も又、記載される。特に、緑内障を治療するための方法を記載する。

図面の簡単な説明
図１は、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)及びポリエチレングリコールで被覆したデバイスからのアルブミンの放出プロフィルを示している。
図２は、ポリエチレングリコールで被覆したデバイスからのアルブミンの放出プロフィルを示している。

発明の詳細な説明
この発明は、水に高度に溶解性(本明細書にて定義)の薬物又は他の治療剤の全身送達のための持続的放出用配合物及びデバイスを提供する。かかる薬剤は、遊離の塩基又はプロトン化した酸形態で与えた場合、持続的放出による治療用配合物における利用並びにこれらの配合物の送達のための方法及び器具に適当でありうる。

この発明の好適具体例において、この治療剤は、例えば疎水性の粘性油として与えられる遊離の塩基である。ここで用いる場合、用語「遊離の塩基」は、薬剤が水に溶解されたならば、主としてプロトン化した(塩)形態で存在する塩基性窒素の部位を有する薬剤を意味する。遊離の塩基は、約４より大きく且つ約１４より小さい、好ましくは約５より大きく且つ約１２より小さいｐＫａを有する共役酸を有する。制限することなく、塩基性窒素を典型的に含む部分は、アミン、ヒドラジン、アニリン、ピリジン、アミジン、及びグアニジンである。

他の具体例において、この治療剤は、プロトン化した酸である。ここで用いる場合、用語「プロトン化した酸」は、水溶液中で脱プロトン化して塩を形成することができる部分を有する薬剤を意味し、該部分は、約４より大きく且つ約１４より小さい、好ましくは約５より大きく且つ約１２より小さいｐＫａを有する。制限はしないが、典型的な酸性部分には、カルボキシレート、ホスフェート、スルホンアミド、チオール、イミダゾール、及びイミドが含まれる。

塩形態(例えば、プロトン化酸の非プロトン化形態及び遊離の塩基のプロトン化形態)の薬剤は、好ましくは、高度に水に溶解性であり、この薬剤自体(例えば、プロトン化された酸又は遊離の塩基)は、好ましくは、低い水溶性を有する。

ここで論じる場合、遊離の塩基の形態の薬剤は、「非帯電の」又は「電荷が中性の」形態にあることを指し；プロトン化された場合は、かかる薬剤は、「帯電した」、「プロトン化した」又は「塩」形態であることを指す。同様に、プロトン化酸薬剤は、「非帯電の」又は「電荷が中性の」形態であることを指し；その脱プロトン化した形態において、かかる薬剤は、「帯電した」、「脱プロトン化した」又は「塩」形態であることを指す。

この薬剤の少なくとも一部分は、生体適合性(即ち、生物学的に許容される)ポリマービヒクルに組み込まれ、ここでは、同義語的にポリマースキン、チューブ、又はコーティングと呼ぶ。幾つかの具体例において、この薬剤は、ポリマービヒクル内に分散された複数の顆粒として存在する。かかる場合には、この薬剤が、ポリマービヒクル中で比較的不溶性であることは好ましいが、この薬剤は、このポリマービヒクルに関して限定的溶解度係数を有してよい。とにかく、この薬剤のこのポリマービヒクル中での溶解度は、該薬剤の一部が該ポリマービヒクル中に分散するが、残りは実質的に顆粒形態で存在し続けるようなものであるべきである。

幾つかの具体例において、ポリマービヒクルが、比較的疎水性の薬剤に対する優れた溶媒として作用する比較的非極性又は疎水性ポリマーであることは、好ましい。かかる場合に、該薬剤の該ポリマービヒクルにおける溶解度は、該薬剤が該ポリマービヒクル中に溶解し、該ポリマービヒクル中に均質に分布するようなものであるべきである。

如何なる特定の機構に拘束されることも望まないが、遊離の塩基薬剤の放出は、所定の生理学的部位において、遊離の塩基が内部コアから拡散して生理学的液体中でプロトン化される際に起きることが予想される。プロトン化に際して、この薬剤は、周囲の液体中に溶解する。プロトン化酸を利用する具体例において、この薬剤の放出は、該酸が内部コアから拡散して生理学的液体中でプロトン化する際に起き、その後、該薬剤が急速に該液体に溶解することが予想される。何れの具体例においても、薬剤の放出速度は、該薬剤の内部コアからの拡散速度又は帯電した薬剤のすぐ周りの液体への拡散の速度によるよりも、該薬剤のイオン化の速度(例えば、遊離の塩基のプロトン化の速度又はプロトン化した酸の脱プロトン化の速度)によって一層制御されるということが予想される。

ある具体例において、ビヒクル又はコーティングは、この薬剤を用いて、実質的に均質な系として形成することができ、少なくとも一種の適当なモノマーと適当な薬剤との混合とその後の該モノマーのポリマー系への重合により形成することができ、他の具体例においては、この薬剤を液体ポリマー又はポリマー分散液中に混合してからポリマーを更に処理してこの発明のコーティングを形成する。適当な更なる処理は、適当な架橋剤を用いる架橋、液体ポリマー又はポリマー分散液の更なる重合、適当なモノマーとの共重合、適当なポリマーブロックとのブロック共重合などを包含することができる。この更なる処理は、薬剤をポリマー中に捕捉し、それで、該薬剤は、該ポリマービヒクル中に懸濁され又は分散される。

ある具体例において、この薬剤は、皮膚への投与の前に、ポリマーマトリクスと混合される。このポリマーマトリクス材料は、該薬剤を不安定化させないように選択される。好ましくは、このマトリクス材料は、適宜、該薬剤の持続的放出が、遊離塩基の薬剤のプロトン化の速度により、又はプロトン化された酸の脱プロトン化の速度よって制御されるように選択し、それで、該薬剤のマトリクス中への分散は、該薬剤のマトリクスからの放出速度に殆ど又は全く影響を有しない。

この発明により、ポリマーマトリクス及び／又はポリマービヒクル中での利用のために選択される材料は、薬物送達用デバイスの放出期間中安定であるように選択される。他の具体例においては、生物腐食性材料を利用し、それで、該デバイスが、予め決めた時間にわたって該薬剤を放出した後、現場で腐食するようにすることができる。何れの場合にも、これらの材料は、好ましくは、所望の送達用デバイスの寿命にわたって、これらの材料が、安定であって、有意に腐食せず、且つ該デバイスの細孔寸法及び透過性が変化しないように選択される。

このマトリクス、ビヒクル又は両方に用いられるポリマー材料は、単一のポリマー又はポリマーの混合物から形成することができる。ある具体例において、この材料は、少なくとも２種の異なる分子量を有するポリマー又はコポリマーを含む混合物である。ある具体例において、このポリマー混合物は、異なるモノマーユニットを有するコポリマーを含み、異なるモノマーユニットのモル比は、１：１でない。

ある具体例において、このマトリクスとして又はビヒクルとして用いられるポリマーは、約４０℃より高い、好ましくは約４５℃より高い、一層好ましくは約５０℃より高い、最も好ましくは約５５℃より高い融点を有する。

この発明により、内部コアは、少なくとも一種の製薬上活性な薬剤を含むことができ；好ましくは、２種以上の薬剤を用い、該薬剤は、プロトン化の競合状態を有するべきでない。例えば、２種の薬剤を用い且つ一方が遊離塩基である場合には、他方は、プロトン化された酸であるべきでなく；同様に、一の薬剤がプロトン化された酸である場合には、他の薬剤は、遊離塩基であるべきでない。しかしながら、遊離塩基は、適宜、他の遊離塩基と結合することができ、且つプロトン化した酸は、適宜、他のプロトン化した酸と結合することができる。任意所定の遊離塩基又はプロトン化した酸は又、容易にプロトン化又は脱プロトン化されない一種以上の薬剤と結合することができる。

この(これらの)薬剤をポリマーマトリクスと混合する場合には、一種以上のポリマー材料を利用することができる。脂質(長鎖脂肪酸を含む)及びワックス、抗酸化剤、及び放出調節剤(例えば、水)を含む他の材料も又、内部コアと一緒に利用することができる。これらの材料は、生体適合性であってよく、且つ製造プロセス中(例えば、抽出プロセス中)安定なままでいることができる。

これらのポリマー又は他の生体材料(内部コア中のマトリクスの部分として混合)は、薬剤のマトリクスからの放出速度が、少なくとも部分的に、該薬剤の物理化学的特性により決定され、マトリクスの特性により決定されるのではないように選択することができる。ある具体例において、このマトリクスのｐＨは、それが該薬剤の放出速度を調節するように選択することができる。例えば、該薬剤が遊離塩基である場合には、このマトリクスは、例えば、該薬剤のｐＫａより大きいｐＫａを有し、それにより、該薬剤のプロトン化速度を遅くして最終的には該薬剤の放出速度を遅くする塩基性部分を含むことができる。このマトリクスは又、遊離塩基薬剤のｐＫａより小さいが比較的それに近いｐＫａを有する部分を有することもできる。かかる具体例の何れかにおいて、このマトリクスは、遊離塩基薬剤のプロトン化に対する緩衝剤として機能し、最終的には、該デバイスからのその放出に対する緩衝剤として機能する。加えて、このマトリクスのｐＨ微小環境は、塩基性添加剤の添加により又はホスフェート若しくは他の標準的緩衝剤の利用によって変化させることができ、それにより、該薬剤のプロトン化及びマトリクスからのその拡散を制御することができる。

同様に、プロトン化酸剤を利用する具体例において、このマトリクスは、例えば、該プロトン化酸より低いｐＫａを有する酸部分を含むことができる。このマトリクスは又、プロトン化酸剤のｐＫａより大きいが比較的それに近いｐＫａを有することもできる。かかる具体例の何れかにおいて、このマトリクスは、プロトン化酸剤のイオン化に対する緩衝剤として、最終的にはデバイスからのその放出に対する緩衝剤として機能する。加えて、酸添加剤又はホスフェート又は他の標準的緩衝剤は又、マトリクスのｐＨ微小環境を変え、それにより、薬剤のプロトン化及びそのマトリクスからの放出を制御するために利用することもできる。

ある具体例において、このマトリクス、ビヒクル、又は両方のためのポリマー材料は、薬剤の放出の制御を助成するように選択する。ある具体例において、このポリマーは、一種より多くのポリマー又は２種以上のモノマーのコポリマーを有するポリマー混合物であってよく、ここに、該剤の放出速度は、少なくとも部分的に、ビヒクル又はマトリクス中のポリマーのモル比又はコポリマーモノマーのモル比によって決定される。ある具体例において、この薬剤の放出速度は、更に、マトリクス又はビヒクルの化学特性を変化させるポリマーへの非ポリマー性添加剤によって調節することができる。

図１及び２は、ポリマー混合物(図１)及び単一ポリマー(図２)からの薬剤の放出プロフィルの例を示している。

ある具体例において、この(これらの)薬剤は、皮内、筋肉内、静脈内、又は皮下部位への持続的放出用に製造される。例えば、この薬剤は、ポリマー又はヒドロゲル内に配合することができ、それを、身体内の部位に導入することができ、そこに、それは、適当な寸法で安定なままで且つ少なくとも一定の日数にわたって、一層好ましくは２〜１０週間以上にわたって局在化されている。他の具体例において、高度に水溶性の薬剤は、持続的放出用デバイスにて与えることができ、該デバイスは、更に、身体の一以上の特定の場所に移植することができ、好ましくは、(位置の性質により、又はデバイスを固定することにより)移植された位置又は区画から移動することは実質的にありそうにない。

この発明の他の面は、持続的放出(例えば、持続的放出用デバイス)のために配合された一種以上の高度に水溶性の薬剤を含む医薬パッケージ、及び患者における使用のための指示書又はラベルを提供する。

塩形態では高度に溶解性であるが各遊離塩基又はプロトン化酸形態では低い溶解度を有する典型的薬剤には、チモロールマレエート、ベタクソロールヒドロクロリド、メトホルミンヒドロクロリド、バンコマイシンヒドロクロリド、エリスロマイシンラクトビオネート、ラニチジンヒドロクロリド、セルトラリンヒドロクロリド、チクロピジンヒドロクロリド、ニコチンビタートレート、オキシブチニンヒドロクロリド、セフロキシンアクセチル、及びカプトプリル、トラマドール、ジルチアゼム、プロパノロール、アモキシシリン、セファクロール、クリンダマイシン、アジスロマイシン、セフタジジンの塩、並びにある種の炭酸脱水酵素インヒビター(例えば、ドルゾラミドヒドロクロリド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、及びジクロルフェナミド)が含まれる。他の薬剤例えばタンパク質、ペプチド又はこれらの誘導体も又、適当である。

ある具体例において、非帯電型の薬剤の水溶性は、１０ｍｇ/ｍｌ未満であり、又は１．０ｍｇ/ｍｌ、０．１ｍｇ/ｍｌ、０．０１ｍｇ/ｍｌ若しくは０．００１ｍｇ/ｍｌ未満でさえある。

ある具体例において、塩形態の薬剤は、非帯電形態と比較して少なくとも１０倍水溶性であり、又は少なくとも１００倍、１０００倍若しくは好ましくは１０，０００倍水溶性でさえある。

ある別の具体例において、生物学的液体(例えば、血清、滑液、脳脊髄液、リンパ液、尿など)中で処理した場合、持続的放出用配合物は、治療上活性な形態の薬剤の、少なくとも２４時間にわたる持続的放出を与え、そしてその放出期間にわたって、該剤のポリマースキンの外側の液体中の濃度は、ポリマースキンの内側の該剤の濃度の１０％未満であり、尚一層好ましくは５％、１％未満であり若しくは０．１％未満でさえある。

他の具体例において、主題の発明は、病気又は他の生理学的状態例えば緑内障の危険を治療し又は低減させる方法及び組成物を提供する。この発明は、特に、高度に水溶性の塩形態の治療剤の全身送達のための持続的放出用組成物を企図している。好適具体例において、かかる高度に水溶性の薬剤には、抗緑内障剤例えばベタクサロールヒドロクロリド又はチモロールマレエート、又はある種の炭酸脱水酵素インヒビター例えばアセタゾラミドが含まれる。

「持続的放出用デバイス」又は「持続的放出用配合物」とは、薬剤を長期間にわたって制御された様式で放出するデバイス又は配合物を意味する。本発明に適した持続的放出用デバイス及び配合物の例は、例えば、米国特許第６，３７５，９７２号、米国特許出願第５，３７８，４７５号、米国特許出願第５，７７３，０１９号、及び米国特許出願第５，９０２，５９８号中に見出すことができる。例えば、持続的放出用デバイスは、縫合糸、ステント、外科用スクリュー、プロテーゼジョイント、人工弁、プレート、ペースメーカーなどを包含することができるが、これらに限られない。

この発明の他の面において、薬剤及びポリマーマトリクスで被覆されたデバイスを、スクリュー、プレート、ウォッシャー、縫合糸、プロテーゼアンカー、タックス、ステープル、電気導線、弁、膜などの外科移植に適用することができる。このデバイスは、カテーテル、移植可能な血管取付け用ポート血液貯蔵用バッグ、血液用チューブ、中央静脈用カテーテル、人工カテーテル、血管移植片、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管縫合糸、人工心臓、ペースメーカー、心室補助ポンプ、体外デバイス、血液フィルター、血液透析用ユニット、血液吸着用ユニット、血漿交換用ユニット、及び血管内に配備するためのフィルターであってよい。

加えて、Chou等により、米国暫定出願第６０／３７７，９７４号(２００２年５月７日出願)及び米国暫定出願第６０／４３７，５７６号(２００２年１２月３１日出願)に開示された持続的放出用薬物送達用デバイスを形成する同時押出し方法は、本発明に適用可能であり、適宜、利用しうる。上記の各明細書は、そっくりそのまま、本明細書中に援用する。

本発明により、持続的放出用デバイスは、治療上有効な薬剤を含む内部コア又はリザーバー、及びコアの少なくとも一部を囲むチューブを(ここでは、スキン、ビヒクル、又は第一被覆層と同義的に言及する)含む。この薬剤は、塩形態ではなく、非帯電形態で存在する。内部コアは、適宜、薬剤を散在させたポリマーマトリクスを含むことができる。ある具体例において、チューブ及び／又はポリマーマトリクスは、適宜、該薬剤に対して透過性、半透性、又は不透過性であってよい。好ましくは、このチューブは、不透過性のポリマースキンであって、コアの少なくとも一部を被覆するが、該コアの少なくとも一部を覆わないままで残し、それにより、該薬剤の、覆われた部分からでなく覆われてない部分からの放出を容易にする。

それ故、このチューブは、好適具体例において、該薬剤に対して不透過性である。他の具体例において、このチューブは、該剤に対して半透性又は透過性であってよい。このチューブは又、適宜、円板などの部材を該チューブの一端又は両端に含むこともでき、該部材は、適宜、該薬剤に対して、透過性、半透性又は不透過性である。特定の具体例においては、不透過性の円板をチューブの一端で利用し、透過性又は半透性の部材を他端で利用し、それにより、該薬剤の該チューブの一端からの放出を容易にする。好適具体例において、このチューブは、ポリマー製の被覆層である。

更に別の具体例において、このデバイスは、薬剤に対して適宜透過性、半透性又は不透過性の少なくとも一の更なる被覆層を含むことができる。例えば、このチューブは、薬剤の通過に対して不透過性であって、内部コアの一部を覆い一部を覆わない第一の被覆層を形成することができる。適宜、該薬剤に透過性又は半透性の第二の層を利用して、該第一の層と内部コアの両方を覆うことができる。かかる具体例においては、該薬剤は、非被覆内部コアから第二の被覆層を通って通過するが、第一の層は通らない。

このチューブで覆われた内部コアの部分は、増減させることができ、それにより、該コアからの該薬剤の通過速度を増大させることができる。多数の層を利用する具体例においては、第三の被覆層を利用して、透過性又は半透性の第二の層の少なくとも一部を覆うことができ、それにより、該薬剤の放出速度の一層正確な制御を可能にすることができる。かかる具体例においては、この第三の被覆層は、該薬剤の内部コアから哺乳動物例えばヒトとの接触部位への放出を遅くするように選択することができる。この第三の被覆層は、該薬剤の生物学的環境への漸増する放出又は制御を与える必要はないが、該第三の被覆層は、その特性又は特徴を有するように有利に選択することができる。

該薬剤の所望の送達速度に依って、該チューブは、該薬剤の一層速い放出速度のために内部コアの表面積の小部分のみを覆うことができ、又は該薬剤の一層遅い放出速度のために内部コアの表面積の大きい部分を覆うこともできる。

一層速い放出速度のためには、このチューブは、該内部コアの表面積の１０％以下を覆うことができる。ある具体例においては、一層速い放出速度のために、この内部コアの表面積の約５〜１０％を、該チューブで覆う。幾つかの具体例においては、５％未満を覆い、他の具体例においては、１％未満を覆うことができ、又は０．１％未満を覆うことさえできる。

一層遅い放出速度のためには、このチューブは、該内部コアの表面積の少なくとも１０％を覆うことができる。好ましくは、この内部コアの表面積の少なくとも２５％を、第一の被覆層で覆う。尚一層遅い放出速度のためには、該表面積の少なくとも５０％を覆うことができる。尚一層遅い放出速度のためには、該表面積の少なくとも７５％を覆うことができる。尚一層遅い放出速度のためには、該表面積の少なくとも９５％を覆うことができる。

こうして、内部コアの表面積の任意の部分(但し、１００％未満)を、第一の不透過性被覆層で覆って、該薬剤の所望の放出速度を達成することができる。好適具体例において、該薬剤の放出を可能にするための該コアの１００％未満の被覆が望ましく、好ましくは、約９７％未満の被覆が望ましい。幾つかの具体例においては、該コアの約１０％以上を、スキンで覆わないままにすることができる。他の具体例においては、覆ってない部分は、約２５％以上であり、約５０％、７５％又は９０％以上でさえある。

第一の被覆は、頂部、底部又は任意の側面を含む(これらに限られない)内部コアの何処にでも位置させることができる。加えて、それは、頂部と側面、又は底部と側面、又は頂部と底部、又は頂部、底部又は側面の対抗面又はこれらの任意の組合せであってよい。

この第一の層の組成例えばポリマーは、上記の制御された放出を可能にするように選択する。該第一の層の好適な組成は、活性薬剤、該薬剤の所望の放出速度、及び投与様式などの因子に依って変化しうる。この活性薬剤の正体は、その分子の大きさが、少なくとも部分的に、その第二層への放出速度を決めるので重要である。

更に別の具体例においては、第一の被覆層は、該薬剤に対して半透性であり又は透過性であるが、第二の層は、不透過性であって該デバイスの一部を覆っている。

この内部コアマトリクス、チューブ、及び／又は任意の更なる層につき選択される材料は、該デバイスの形成中及び放出期間中安定であるように、非生物腐食性であるように選択される。他の具体例において、このポリマーマトリクス又はチューブ又は更なる層は、適宜、生物腐食性であってよい。

一度移植したならば、このデバイスは、薬剤の身体内部領域への連続的供給を、これらの領域への更なる侵襲的貫入なしで与える。それよりも、このデバイスは、身体内に留まって、該薬剤の患部への連続的供給源として役立つ。他の具体例においては、このデバイスは、付着手段例えば非腐食性ポリマー被覆層の拡張部、裏部材、支持リング、縫合タブ又は縫合糸を更に含む。

非生物腐食性ポリマー被覆層は、完全に又は部分的に内部コアを覆うことができる。この点において、このペレットを、崩壊に対して防護し、その所望の部位から物理的に変位するのを防止するのであれば、及びこのポリマー被覆層が放出速度を不当に遅らせることがないのであれば、内部コアの表面積の任意の部分(１００％以下)を、ポリマー被覆層で覆うことができる。他の具体例において、このポリマー被覆層は生物腐食性であってよいが、但し、その生理学的環境における分解は、薬剤の放出に悪影響を及ぼさないものとする。

多くのポリマーを利用して、本発明のデバイスを構築することができる。かかるポリマーは、好ましくは、不活性の、非免疫原性の且つ／又は所望の透過性のものである。

このデバイスの製造に適当でありうる材料には、生体適合性で且つ該材料が接触する体液に実質的に不溶性の天然の又は合成の材料が含まれる。急速に溶解する材料又は液体に高度に溶解性の材料は、壁の溶解が薬物の放出の定常性並びに長期にわたって適所に留まるシステムの能力に影響を及ぼすので、望ましくない。

生体適合性で且つ接触する体液に実質的に不溶性の天然の又は合成の材料には、ポリビニルアセテート、架橋されたポリビニルアルコール、架橋されたポリビニルブチレート、エチレンエチルアクリレートコポリマー、ポリエチルヘキシルアクリレート、ポリビニルクロリド、ポリビニルアセタール、可塑化エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、エチレンビニルクロリドコポリマー、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルフォルマル、ポリアミド、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化軟ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニリデンクロリド、ポリアクリロニトリル、架橋されたポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ(１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート)、ビニリデンクロリド、アクリロニトリルコポリマー、ビニルクロリド−ジエチルフマレートコポリマー、シリコーンゴム、特別医薬等級ポリジメチルシロキサン、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボネートコポリマー、ビニリデンクロリド−ビニルクロリドコポリマー、ビニルクロリド−アクリロニトリルコポリマー及びビニリデンクロリド−アクリロニトリルコポリマーが含まれるが、これらに限られない。

特に、本発明のデバイスは、上に列記したポリマー又は生体適合性で且つ接触する体液に実質的に不溶性であり、有効薬剤の通過に本質的に不透過性の任意の他のポリマーの何れかから作ることができる。用語「不透過性」は、ここで用いる場合、その層が、所望の局所的又は全身的な生理学的又は薬理学的効果を得るのに必要な速度での有効薬剤の通過を許さないことを意味する。

不透過性円板を含む一種以上の不透過性層を利用する具体例において、その不透過性部分は、内部コア及び／又は他の被覆層上の何処に位置してもよい(第一の透過性又は半透性の被覆層及び内部コアの頂部、底部又は任意の側面を含むが、これらに限られない)。加えて、この不透過性層は、デバイスの頂部と側面、又は底部と側面、又は頂部と底部、又は頂部、底部若しくは側面の対抗面又はこれらの任意の組合せの上に位置させることができる。

ある具体例においては、一種以上の層を利用し、各層は、好ましくは、生体適合性であり、デバイスが接触する体液に本質的に不溶性である。

本発明によれば、薬剤は、低い化学ポテンシャルの方へ向かって(即ち、該デバイスの外表面に向かって)拡散する。該デバイスの外表面においては、並行が再び確立される。多数の被覆層を利用するある具体例においては、外側被覆層の両側での条件が一定に維持される場合には、有効薬剤の定常フラックスが、フィックの拡散法則に従って確立される。拡散によってこの材料を通る薬物の通過速度は、一般に、その中の薬物の溶解度、並びに壁の厚みに依存する。これは、該チューブ又は第一の層の製造のための適当な材料の選択が、利用する特定の薬物に依存することを意味する。

有効薬剤の、本発明のポリマー層を通る拡散速度は、シンク条件下で行なう拡散細胞研究によって測定することができる。シンク条件下で行なう拡散細胞研究において、レセプター区画内の薬物の濃度は、ドナー区画内の高濃度と比較した場合、実質的にゼロである。これらの条件下において、薬物放出の速度は、下記により与えられる：
Ｑ／ｔ＝(Ｄ・Ｋ・Ａ・ｄＣ)／ｈ
(式中、Ｑは、放出される薬物の量であり、Ｄは、拡散係数であり、Ｋは、分配係数であり、Ａは、表面積であり、ｄＣは、膜を横切る薬物の濃度の差であり、ｈは、膜の厚みである)。

水の充満した細孔から層を通って薬剤が拡散する場合には、分配現象はない。従って、Ｋは、この方程式から除かれる。シンク条件下では、もし、ドナー側からの放出が非常に遅いならば、ｄＣ値は、実質的に一定であり、ドナー区画の濃度に等しい。それ故、放出速度は、膜の表面積(Ａ)、厚み(ｈ)及び拡散率(Ｄ)に依存するようになる。本発明のデバイスの構築において、膜の大きさ(及び表面積)は、主に、有効薬剤の分子サイズに依存する。

従って、透過性の値は、Ｑ対時間のプロットの勾配から得ることができる。透過性Ｐは、下記による拡散係数Ｄに関係する：
Ｐ＝(Ｋ・Ｄ)／ｈ
一度、薬剤の通過に対して透過性の被覆について、透過性が確立されれば、その薬剤の通過に対して不透過性の被覆で覆われた領域の表面積を測定することができる。これは、利用可能な表面積を、所望の放出速度が得られるまで漸減させることによって行われる。

透過性又は半透性被覆層材料としての使用に適した典型的な微孔性材料は、例えば、米国特許第４，０１４，３３５号(参考として、そっくりそのまま、本明細書中に援用する)に記載されている。これらの材料には、架橋されたポリビニルアルコール、ポリオレフィン又はポリビニルクロリド又は架橋したゼラチン；再生した、不溶性の、非腐食性セルロース、アシル化セルロース、エステル化セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートジエチル−アミノアセテート；ポリウレタン、ポリカーボネート、並びにポリカチオン及びポリアニオン改変された不溶性コラーゲンの共沈により形成された微孔性ポリマーが含まれる。架橋されたポリビニルアルコールが、好適である。

この発明のデバイスは、有効量の薬剤を得ること及び薬剤を所望の形状に圧縮することによるなどの様々な方法で作ることができる。一度形作れば、第一の被覆層は、デバイスを、所望のポリマーを含む溶液に一回以上漬けることにより塗布することができる。適宜、第１の被覆は、デバイスの外表面にポリマー溶液を滴下させ、噴霧し、或は被覆することによって塗布することができる。第２の被覆層を得るためにポリビニルアルコール溶液を利用する場合には、幾つかの被覆を塗布することによって所望の厚みを得ることができる。各被覆は、次の被覆を塗布する前に乾燥させることができる。最後に、このデバイスを、加熱して、外表面の透過性を調節することができる。

ある具体例において、一つ以上の不透過性円板を、半透性又は透過性の層の上に、不透過性ポリマー層を被覆する前に直接適用することができる。円筒形のコアの場合には、不透過性フィルムを該コアの周囲に、円板を一端又は両端に適用した後に、巻くことができる。こうして、不透過性フィルム及び不透過性円板の両方を含む第２の被覆層を適宜利用することができる。

不透過性ポリマー層は、薬剤の、覆われていない領域(拡散層又はポート)ではなく、該不透過性ポリマー層を横切る放出を実質的に阻止するだけ十分に厚くあるべきである。インプラントの大きさを最小にすることは望ましいため、不透過性層の厚みは、０．０１〜２ミリメートル、好ましくは０．０１〜０．５ミリメートル未満であってよい。

同様に、不透過性円板も又、薬物の放出を、特別に製造された膜又はポートを通るものを除いて、実質的に阻止するのに十分な厚みであるべきである。インプラントの大きさを最小にすることは望ましいため、不透過性円板の厚みは、０．０１〜２ミリメートル、好ましくは０．０１〜１ミリメートル未満であってよい。

ある別の具体例においては、持続的放出用デバイスは、治療上活性な剤を含む内部コアの自立性外層又はチューブとの同時押出しによって形成される。このコアは、適宜、治療上活性な薬剤をポリマーマトリクスと、デバイスの形成前に混合し、それにより、コアの粘度を増大させ且つ押出適性を増進させることによっても形成される。それにより、この薬剤(及びマトリクス(利用する場合))は、持続的放出送達用デバイスの内部コアを形成し、これは、Chou等により、米国暫定出願第６０／３７７，９７４号中及び米国暫定出願第６０／４３７，５７６号(これらの教示を、そっくりそのまま、参考として本明細書中に援用する)に一層完全に記載された発明に従って形成することができる。このデバイスは、好ましくは、チューブ形状である(他の断面を有する製品も製造できるが)。適宜、一種類より多くの活性薬剤を内部コアに含有させて、多数の薬剤の持続的放出を可能にすることもできる。

押出し法(適用する場合)は、患者に移植することのできる十分な大きさの製品を形成するのに十分な圧力及び流量で同時押出しされたコア／マトリクス材料を生む能力を有する。幾つかの具体例において、このデバイスは、眼に移植することのできる大きさである(制限はしないが、結膜下に眼の強膜内に移植することを含む)。

ここで議論する場合には、低溶解度の薬剤は、水溶液中で約１０ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を有するものである。

治療剤の溶解度も、ＬｏｇＰの式で議論することができ、高い溶解度の薬剤は、典型的に、約４以下のＬｏｇＰ値を有し、中位の溶解度の薬剤は、典型的に、約４より大きく約７未満のＬｏｇＰ値を有し、そして低い溶解度の薬剤は、約７以上のＬｏｇＰ値を有する。ここで用いる場合、薬剤の「ＬｏｇＰ」は、Ｐ(分配係数)の対数を指し、ここに、Ｐは物質がオクタノールと水の間で如何によく分配されるかの測定値である。Ｐ自身は、下記により、水相中の化合物の濃度の、オクタノール中の化合物の濃度に対する比として定義される定数である：
分配係数、Ｐ＝[有機相]／[水相]（式中、[]＝濃度）
ＬｏｇＰ＝ｌｏｇ₁₀(分配係数)＝ｌｏｇ₁₀Ｐ

実際問題として、ＬｏｇＰ値は、それを測定する条件及び分配溶媒の選択によって変化する。ＬｏｇＰ値１は、化合物の濃度が、有機相において水相の１０倍高いことを意味する。ＬｏｇＰ値が１増えることは、有機相中の化合物の濃度が、水相と比べて１０倍増えることを示す。従って、ＬｏｇＰ値が３の化合物は、ＬｏｇＰ値が４の化合物より１０倍水溶性であり、ＬｏｇＰ値が３の化合物は、ＬｏｇＰ値が５の化合物より１００倍水溶性である。

本発明のある具体例において、塩形態の薬剤は、約５以下のＬｏｇＰ値を有することができ；他の具体例においては、この塩のＬｏｇＰ値は、４以下であってよく、又は別の具体例においては、３以下であってよい。ある具体例においては、非帯電形態の薬剤は、約５以上のＬｏｇＰを有することができ；他の具体例においては、非帯電薬剤のＬｏｇＰは、約７以上であってよく、約９以上であってさえよい。

語句「製薬上許容しうるキャリアー」は、ここで用いる場合、製薬上許容しうる材料、組成物又はビヒクル例えば液体若しくは固体フィルター、希釈剤、賦形剤、溶媒若しくは封入材料であって、主題の薬物を一の器官又は身体の部分から他の器官又は身体の部分に運搬し又は輸送することに関与するものを意味する。各キャリアーは、配合物の他の成分と相容性であり、そして患者に対して有害でないという意味において「許容しうる」ものでなければならない。製薬上許容しうるキャリアーとして役立ちうる材料の幾つかの例には、(１)糖例えばラクトース、グルコース及びシュークロース；(２)澱粉例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉；(３)セルロース及びその誘導体例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート；(４)粉末トラガカントゴム；(５)モルト；(６)ゼラチン；(７)タルク；(８)賦形剤例えばカカオ脂及び坐薬ワックス；(９)油例えば南京豆油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；(１０)グリコール例えばプロピレングリコール；(１１)ポリオール例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；(１２)エステル例えばエチルオレエート及びエチルラウレート；(１３)寒天；(１４)緩衝剤例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；(１５)アルギン酸；(１６)発熱物質非含有水；(１７)等張塩溶液；(１８)リンゲル溶液；(１９)エチルアルコール；(２０)リン酸緩衝溶液；及び(２１)他の医薬配合物で用いられる無毒性の適合性物質が含まれる。

持続的放出用システムと付属デバイスの上記の記載は、単に、この発明の説明であり、何れにせよ、様々な適当な組成物が当業者に周知であるので、この発明の範囲を制限するものと考えるべきではない。特に、この発明を作る方法は、選択した活性薬剤及びポリマーの正体に依存する。活性薬剤、第一の被覆、第二の被覆(フィルム及び円板)、又は所望であれば第三の被覆の組成が与えられれば、当業者は、本発明のデバイスを、慣用の被覆技術を利用して、容易に作ることができるであろう。

この発明は、下記の非制限的実施例を参照することにより、一層完全に理解することができる。

実施例１
ポリ−(Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧＡ)及びウシアルブミン(１：１、ｗ：ｗ)を含むペレット(直径１．５ｍｍ、２．０ｍｇ)を手で圧縮した。次いで、このペレットを、アセトン中のＰＬＧＡ／ＰＥＧ(ポリエチレングリコール)溶液に浸漬被覆して、風乾した。この乾燥した被覆されたペレットを、次いで、シリコーンアレイに挿入して該アレイで覆ったが、直径０．５９ｍｍの孔をシリコーンで覆わずに、アルブミンの拡散を可能にするために残した。

このペレットを、１．０ｍｌのリン酸緩衝液(ｐＨ７．４)中に入れて、その放出を３７℃で試験した。試料を周期的に採って、アルブミンについてＨＰＬＣによって分析した。

図１は、ＰＬＧＡ／ＰＥＧ(８／２)で被覆したペレットの累積的放出プロフィルを示している。

実施例２
ポリ−(Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧＡ)及びウシアルブミン(１：１、ｗ：ｗ)を含むペレット(直径１．５ｍｍ、２．０ｍｇ)を手で圧縮した。次いで、このペレットを、アセトン中のＰＬＧＡ溶液に浸漬被覆して、風乾した。この乾燥した被覆されたペレットを、次いで、シリコーンアレイに挿入して該アレイで覆ったが、直径０．５９ｍｍの孔をシリコーンで覆わずに、アルブミンの拡散を可能にするために残した。

このペレットを、１．０ｍｌのリン酸緩衝液(ｐＨ７．４)中に入れて、その放出を３７℃で試験した。試料を周期的に採って、アルブミンについてＨＰＬＣによって分析した。

図２は、ＰＬＧＡで被覆したペレットの累積的放出プロフィルを示している。

ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)及びポリエチレングリコールで被覆したデバイスからのアルブミンの放出プロフィルを示している図である。 ポリエチレングリコールで被覆したデバイスからのアルブミンの放出プロフィルを示している図である。

Claims (67)

1. 下記：
   治療上有効な量の少なくとも一種の薬剤を含む内部コア；及び
   該内部コアの少なくとも一部を覆う外部ポリマースキン
   を含む持続的放出用配合物であって、少なくとも一種の薬剤が、適宜、遊離塩基又はプロトン化酸であり、該少なくとも一種の薬剤が、水溶液において約１０ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する、当該配合物。
2. 内部コアが、更に、該少なくとも一種の薬剤と混合されたポリマーマトリクスを含む、請求項１に記載の配合物。
3. 外部ポリマースキンが、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリ(ビニルアセテート)(ＰＶＡＣ)、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)(ＥＶＡ)、又はポリ(ジ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧＡ)である、請求項１又は２に記載の配合物。
4. ポリマーマトリクスが、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリ(ビニルアセテート)(ＰＶＡＣ)、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)(ＥＶＡ)、又はポリ(ジ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧＡ)である、請求項２に記載の配合物。
5. 外部ポリマースキンが、非生物腐食性である、請求項１又は２に記載の配合物。
6. 非生物腐食性ポリマースキンを、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)、ポリビニルアルコール、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択する、請求項５に記載の配合物。
7. ポリマーマトリクスが、非生物腐食性である、請求項２に記載の配合物。
8. 非生物腐食性ポリマースキンを、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)、ポリビニルアルコール、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択する、請求項７に記載の配合物。
9. ポリマーマトリクスが、生物腐食性である、請求項２に記載の配合物。
10. 生物腐食性ポリマーマトリクスを、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択する、請求項９に記載の配合物。
11. 外部ポリマースキンが、生物腐食性である、請求項１又は２に記載の配合物。
12. 外部ポリマースキンが、生物腐食性であり且つポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択する、請求項１又は２に記載の配合物。
13. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの直ぐ周囲の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、内部コア内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の１０％未満である、請求項１又は２に記載の配合物。
14. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの直ぐ周囲の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、内部コア内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の５％未満である、請求項１又は２に記載の配合物。
15. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの直ぐ周囲の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、内部コア内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の１％未満である、請求項１又は２に記載の配合物。
16. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの直ぐ周囲の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、内部コア内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の０．１％未満である、請求項１又は２に記載の配合物。
17. 少なくとも一種の薬剤と外部ポリマースキンを同時押出しする、請求項１又は２に記載の配合物。
18. ポリマーマトリクスが、前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより大きいｐＫａを有する塩基性部分、又は前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより小さいｐＫａを有する酸性部分を含む、請求項２に記載の配合物。
19. 外部ポリマースキンが、前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより大きいｐＫａを有する塩基性部分、又は前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより小さいｐＫａを有する酸性部分を含む、請求項１又は２に記載の配合物。
20. 外部ポリマースキンが、前記の少なくとも一種の薬剤に対して不透過性であって、内部コアの１００％未満を覆っている、請求項１に記載の配合物。
21. 外部ポリマースキンが、前記の少なくとも一種の薬剤に対して不透過性であって、内部コアの約７５％以下を覆っている、請求項１に記載の配合物。
22. 外部ポリマースキンが、前記の少なくとも一種の薬剤に対して不透過性であって、内部コアの約５０％以下を覆っている、請求項１に記載の配合物。
23. 塩形態の少なくとも一種の薬剤を、チモロールマレエート、ベタクソロールヒドロクロリド、メトホルミンヒドロクロリド、バンコマイシンヒドロクロリド、カプトプリル、エリスロマイシンラクトビオネート、ラニチジンヒドロクロリド、セルトラリンヒドロクロリド、トラマドールヒドロクロリド、チクロピジンヒドロクロリド、ニコチンビタートレート、オキシブチニンヒドロクロリド、ジルチアゼムヒドロクロリド、プロパノロール、アモキシシリン、セフロキシンアクセチル、セファクロール、クリンダマイシン、アジスロマイシン、セフタジジン、ドルゾラミドヒドロクロリド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、及びジクロルフェナミドから選択する、請求項１又は２に記載の配合物。
24. 下記：
    表面を有する支持体、及び
    該表面に付着させた、治療上有効な量の少なくとも一種の薬剤を有する内部コアを含む持続的放出用配合物、
    を含む薬物送達用デバイスであって、該少なくとも一種の薬剤が、遊離塩基又はプロトン化酸であり、約１０ｍｇ／ｍｌ以下の水への溶解度を有し、外部ポリマースキンが、内部コアの少なくとも一部分を覆うことを特徴とする、当該デバイス。
25. 内部コアが、更に、少なくとも一種の薬剤と混合したポリマーマトリクスを含む、請求項２４に記載のデバイス。
26. 外側ポリマースキンが、前記の少なくとも一種の薬剤に対して不透過性であり、内部コアの１００％未満を覆っている、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
27. 外部ポリマースキンが、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリ(ビニルアセテート)(ＰＶＡＣ)、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)(ＥＶＡ)、又はポリ(ジ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧＡ)である、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
28. ポリマーマトリクスが、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリ(ビニルアセテート)(ＰＶＡＣ)、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)(ＥＶＡ)、又はポリ(ジ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧＡ)である、請求項２５に記載のデバイス。
29. 外部ポリマースキンが、非生物腐食性である、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
30. 外部ポリマースキンが、非生物腐食性であり、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)、ポリビニルアルコール、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択される、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
31. ポリマーマトリクスが、非生物腐食性である、請求項２５に記載のデバイス。
32. 非生物腐食性ポリマーマトリクスを、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)、ポリビニルアルコール、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択する、請求項３１に記載のデバイス。
33. ポリマーマトリクスが、生物腐食性である、請求項２５に記載のデバイス。
34. 生物腐食性ポリマーマトリクスを、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択する、請求項３３に記載のデバイス。
35. 外部ポリマースキンが、生物腐食性である、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
36. 外部ポリマースキンが、生物腐食性であり、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択される、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
37. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの外側の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、該ポリマースキン内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の１０％未満である、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
38. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの外側の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、該ポリマースキン内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の５％未満である、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
39. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの外側の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、該ポリマースキン内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の１％未満である、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
40. 少なくとも一種の薬剤と外部ポリマースキンを同時押出しする、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
41. ポリマーマトリクスが、前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより大きいｐＫａを有する塩基性部分、又は前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより小さいｐＫａを有する酸性部分を含む、請求項２５に記載のデバイス。
42. 外部ポリマースキンが、前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより大きいｐＫａを有する塩基性部分、又は前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより小さいｐＫａを有する酸性部分を含む、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
43. 塩形態の少なくとも一種の薬剤を、チモロールマレエート、ベタクソロールヒドロクロリド、メトホルミンヒドロクロリド、バンコマイシンヒドロクロリド、カプトプリル、エリスロマイシンラクトビオネート、ラニチジンヒドロクロリド、セルトラリンヒドロクロリド、トラマドール、チクロピジンヒドロクロリド、ニコチンビタートレート、オキシブチニンヒドロクロリド、ジルチアゼム、プロパノロール、アモキシシリン、セフロキシンアクセチル、セファクロール、クリンダマイシン、アジスロマイシン、セフタジジン、ドルゾラミドヒドロクロリド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、及びジクロルフェナミドから選択する、請求項２４又は２５に記載のデバイス。
44. 高度に溶解性の薬剤の持続的放出による投与を与える方法であって、下記：
    治療上有効な量の少なくとも一種の薬剤を用意し、該少なくとも一種の薬剤は、遊離塩基又はプロトン化酸の何れかであり、該少なくとも一種の薬剤は、約１０ｍｇ／ｍｌ以下の水への溶解度を有し、
    少なくとも部分的に外部ポリマースキンに覆われた、少なくとも一種の薬剤を含む内部コアを有する持続的放出用配合物を形成し；
    持続的放出用配合物を製薬上許容しうるキャリアー中に与え；そして
    この持続的放出用配合物を患者に投与する
    ことを含む、当該方法。
45. 内部コアが、更に、ポリマーマトリクス中に分散された少なくとも一種の薬剤を含む、請求項４４に記載の方法。
46. 外部ポリマースキンが、前記の少なくとも一種の薬剤に対して不透過性であり、内部コアの１００％未満を覆っている、請求項４４又は４５に記載の方法。
47. 外部ポリマースキンが、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリ(ビニルアセテート)(ＰＶＡＣ)、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)(ＥＶＡ)、又はポリ(ジ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧＡ)である、請求項４４又は４５に記載の方法。
48. ポリマーマトリクスが、ポリカプロラクトン(ＰＣＬ)、ポリ(ビニルアセテート)(ＰＶＡＣ)、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)(ＥＶＡ)、又はポリ(ジ−ラクチド−コ−グリコリド)(ＰＬＧＡ)である、請求項４５に記載の方法。
49. 外部ポリマースキンが、非生物腐食性である、請求項４４又は４５に記載の方法。
50. ポリマースキンが、非生物腐食性であり、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)、ポリビニルアルコール、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択される、請求項４４又は４５に記載の方法。
51. ポリマーマトリクスが、非生物腐食性であり、請求項４５に記載の方法。
52. 非生物腐食性ポリマーマトリクスを、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ(エチレン−コ−ビニルアセテート)、ポリビニルアルコール、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択する、請求項５１に記載の方法。
53. ポリマーマトリクスが、生物腐食性である、請求項４５に記載の方法。
54. 生物腐食性ポリマーマトリクスを、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択する、請求項５２に記載の方法。
55. 外部ポリマースキンが、生物腐食性である、請求項４４又は４５に記載の方法。
56. 外部ポリマースキンが、生物腐食性であり、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、及びこれらの誘導体及びコポリマーから選択される、請求項４４又は４５に記載の方法。
57. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの外側の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、該ポリマースキン内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の１０％未満である、請求項４４又は４５に記載の方法。
58. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの外側の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、該ポリマースキン内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の５％未満である、請求項４４又は４５に記載の方法。
59. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの外側の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、該ポリマースキン内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の１％未満である、請求項４４又は４５に記載の方法。
60. 少なくとも一種の薬剤の持続的放出が、少なくとも２４時間にわたって起き、その放出期間にわたって、ポリマースキンの外側の液体中の少なくとも一種の薬剤の濃度が、該ポリマースキン内の該少なくとも一種の薬剤の濃度の０．１％未満である、請求項４４又は４５に記載の方法。
61. 少なくとも一種の薬剤及び外部ポリマースキンを同時押出しする、請求項４４又は４５に記載の方法。
62. ポリマーマトリクスが、前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより大きいｐＫａを有する塩基、又は前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより小さいｐＫａを有する酸性部分を含む、請求項４４又は４５に記載の方法。
63. 外部ポリマースキンが、前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより大きいｐＫａを有する塩基、又は前記の少なくとも一種の薬剤のｐＫａより小さいｐＫａを有する酸性部分を含む、請求項４４又は４５に記載の方法。
64. 塩形態の少なくとも一種の薬剤を、チモロールマレエート、ベタクソロールヒドロクロリド、メトホルミンヒドロクロリド、バンコマイシンヒドロクロリド、カプトプリル、エリスロマイシンラクトビオネート、ラニチジンヒドロクロリド、セルトラリンヒドロクロリド、トラマドール、チクロピジンヒドロクロリド、ニコチンビタートレート、オキシブチニンヒドロクロリド、ジルチアゼム、プロパノロール、アモキシシリン、セフロキシンアクセチル、セファクロール、クリンダマイシン、アジスロマイシン、セフタジジン、ドルゾラミドヒドロクロリド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、及びジクロルフェナミドから選択する、請求項４４又は４５に記載の方法。
65. 下記を含む緑内障を治療する方法：
    緑内障の治療に有効な少なくとも一種の薬剤の高度に水溶性の塩の治療上有効な量の遊離塩基を用意し、
    外部ポリマースキンにより少なくとも部分的に覆われた、該遊離塩基を含む内部コアを有する持続的放出用配合物を形成し；
    持続的放出用配合物を製薬上許容しうるキャリアー内に与え；そして
    この持続的放出用配合物を、緑内障を有する患者に投与する。
66. 内部コアが、更に、ポリマーマトリクス内に分散された遊離塩基を含む、請求項６３に記載の方法。
67. 薬剤が、チモロールマレエート又はベタクソロールヒドロクロリドである、請求項６２又は６３に記載の方法。

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