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JP2007126473A - 新規化合物と治療方法 - Google Patents

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JP2007126473A
JP2007126473A JP2006350711A JP2006350711A JP2007126473A JP 2007126473 A JP2007126473 A JP 2007126473A JP 2006350711 A JP2006350711 A JP 2006350711A JP 2006350711 A JP2006350711 A JP 2006350711A JP 2007126473 A JP2007126473 A JP 2007126473A
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Stichting Rega VZW
Institute of Organic Chemistry and Biochemistry CAS
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Abstract

【課題】改良された選択性インデックス（すなわち、従来から公知のヌクレオチドアナログより毒性が低く、さらにより有効であること）を有する抗ウイルス化合物；オリゴヌクレオチドプローブおよびポリペプチド用のハプテン性ラベルとして適切な化合物；難燃性樹脂の調製に有用な化合物；および抗感染剤として有用なヌクレオチドアナログを提供する。
【解決手段】Ｎ６置換９−（Ｒ）−（２−ホスホノメトキシプロピル）アデニン、Ｎ６置換９−（２−ホスホノメトキシプロピル）２，６−ジアミノプリン、Ｎ６置換９−（２−ホスホノメトキシエチル）２，６−ジアミノプリン、Ｎ６置換９−（２−ホスホノメトキシエチル）アデニン等。ヘルペスウイルスに感染したまたは感染のおそれのある被験体を、治療的に受容可能な用量のこれらの化合物および治療的に受容可能なこれらの塩により処置する工程を包含する方法。
【選択図】なし

Description

本願は、ヌクレオチドアナログおよび適切な実用（特に、診断法および治療法）におけるそれらの使用に関する。本願はまた、ハプテン性ラベルとしてのこのようなヌクレオチドアナログの使用に関する。
ホスホネート基を含有するヌクレオチドアナログは、例えば、米国特許第4,659,825号、第4,808,716号、第4,724,233号、第5,142,051号、第5,302,585号、第5,208,221号、第5,352,786号、第5,356,886号、欧州特許出願公開第269,947号、第481,214号、第630,381号、第369,409号、第454,427号、第618,214号および第398,231号、ならびにWO 95/07920号およびWO 94/03467号に開示される。これらの特許の教示は、ホスホネート基が、2-(メトキシ)プロピル基、2-(メトキシ)エチル基、2-メトキシ-3-ヒドロキシプロピル基、または2-メトキシ-3-フルオロプロピル基により、規定のプリン塩基と（一般にその塩基の９位において）結合する化合物（それぞれPMP、PME、HPMP、およびFPMP化合物として知られる）を含む。プリン塩基は、それらのアザアナログおよびデアザアナログを含み得る。代表的なプリン塩基は、アデニン、2,6-ジアミノプリン、およびグアニンである。
米国特許第5,142,051号は、プリン塩基がN６-ジメチルアデニン-9-イルである(RS)HPMP化合物を開示する。
欧州特許第454,427号は、FPMP化合物のプリン塩基が、置換アミノ（アルキルアミノが開示されている）により置換されることの開示を包含する。
欧州特許第468,119号は、プリンヘテロ環塩基が６位で「NHR」により、そして２位でHまたはNH２により置換されるが、Rは定義されない特定のメトキシホスホネート抗ウイルス剤を開示する。
欧州特許第481,214号は、プリン塩基が独立して、その２位または６位においてNHR５またはN(R５)２（ここで、R５は、ヒドロキシ、酸素、窒素、またはハロゲンからなる群から独立して選択される置換基により置換されても置換されなくてもよいC1-C20のアルキル、アリール、またはアリール-アルキル）により置換される、RNAまたはDNAウイルスに対する抗ウイルス剤としての特定のメトキシホスホネート抗ウイルス化合物を開示する。
WO 94/03467号は、プリンまたはそのアナログをヘテロ環塩基とする、レトロウイルスの処置に使用されるためのPMP化合物を開示する。ここで、２位および／または６位および／または８位は、特に、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アルキルオキシアミノまたはヘテロ環アミノにより置換され、ここで、アルキルは、C１-C６を含む直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル基（例えば、メチル、エチル、2-プロピル、n-ペンチルまたはネオペンチル）であり；アルコキシは、Ｏ-アルキルであり；アラルキルまたはヘテロアラルキルは、-R-Arであり、ここで-R-はアルキル(-R)に対応するアルキレンであり、そしてArは、（ヒドロキシル、ハロ、アミノ、スルホニル、カルボニル、あるいはヒドロキシ、ハロ、アミノ、スルホニル、またはカルボニルで置換されたC１-C３アルキルにより）置換されるかまたは未置換の、C６-C20および任意に酸素または窒素から選択されるヘテロ原子を有する芳香族（例えば、フェニル、ナフチル、キノリルまたはベンジル）であり；アラルキルアミノおよびヘテロアラルキルアミノは、式-N(Z)2の基として定義され（ここでＺは、独立してＨまたは-R-Arである（ただし、少なくとも１個のＺが-R-Arである））；ヘテロ環アミノは、少なくとも１個のＮ原子（普通１個）および任意にさらに少なくとも１個の他のヘテロ原子を有する飽和または不飽和のヘテロ環（例としては、ピロリジン、モルホリン、またはピペリジン）である。WO 94/03467号は、環構造が３〜６個の環原子を有し、かつ単環式であり、そしていくつかの実施態様においてプリン6-アミノ基の置換基がプリンN１と一緒になって、N１-N６-エテノアデニンのようにプリニル部分に縮合されたN-ヘテロ環を形成することを開示する。
WO 94/03467号は、多くの特別なN６-置換(R)-PMPDAP化合物（ 9-(R)-(2-ホスホノメトキシプロピル)-2-アミノ-6-シクロヘキシルアミノプリンおよび9-(R)-(2-ホスホノメトキシプロピル)-2-アミノ-6-シクロプロピルアミノプリンを含む）を開示する。
WO 95/07920号は、アミノ基がC１-C20アルキル（ここで、アルキルは直鎖、分枝鎖、または環状残基を包含し、以下が挙げられる：メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチル、シクロブチル、ならびに（ピペリジニルまたはモルホリノのような）「環状N-、S-、またはO-ヘテロカルボニル」により一置換された、保護されたヘテロ環塩基を有する種々の抗ウイルス性メトキシホスホネート化合物を開示する。
欧州特許第434,450号は、2,6-ジアミノプリニル塩基の６位がシクロプロピルアミノまたはN-シクロプロピル-N-メチルアミノにより置換された2,6-ジアミノプリンを含有する、特定の非ホスホニルヌクレオシドアナログを開示する。欧州特許第421,819号は、置換基がシクロプロピルメチルアミノである同様のヌクレオシドを開示する。Dalugeら（第34回抗菌剤および化学療法インターサイエンス会議(34th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、1994年10月４日〜７日）は、プリンの６位がシクロプロピルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、またはN-アジリジニルにより置換されたカルボビル（carbovir）誘導体を開示する。
Cihlarら、「抗菌剤および化学療法(Antimicrobial Agents and CHemotherapy)」39(1):117-124(1995)は、N6-アミノヘキシル-PMEDAPを開示する。
Holyら、「ACS Symp. Ser.」401:57-71(1989)、およびHoly、「Kem.Ind.」38(10):457-462(1989)は、特定のN6-置換ヌクレオチドアナログの抗ウイルス活性を記載する。
改良された選択性インデックス（すなわち、従来から公知のヌクレオチドアナログより毒性が低く、さらにより有効であること）を有する抗ウイルス化合物を提供する本発明の目的である。
オリゴヌクレオチドプローブおよびポリペプチド用のハプテン性ラベルとして適切な化合物を調製することが、目的である。
難燃性樹脂の調製に有用な化合物を調製することが、さらなる目的である。
抗感染剤として有用なヌクレオチドアナログを得ることが、さらなる目的である。
DNAウイルスの処置に有用な化合物を提供することが、本発明の他の目的である。
本発明によって以下が提供される：
１． ＤＮＡウイルスに感染したまたは感染のおそれのある被験体を、治療的に受容可能な用量の以下の構造(1)を有する化合物および治療的に受容可能なそれらの塩により処置する工程を包含する方法であって：
Figure 2007126473
ここで、
Ｙは、独立して、OH、-OR3、-OCH(R16)OC(O)R3、モノホスフェート、ジホスフェート、アミノ酸アミデート、ポリペプチドアミデート、-NHR3、または-N(R3)2であり；
R3は、独立して、非置換の、 C1-C15アルキル、アリール、C2-C15アルケニル、 C2-C15アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリールであり；R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれもC1-C6アルコキシ、C1-C6カルボキシルアルキルエステル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、N-モルホリノ、またはアミノで置換されている）であり；および／または、R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれも-CH2-がNH、Ｓ、またはＯで置換されている）であり；
R2'およびR2は、独立して、ハロ、NH2、ＸまたはＨであるが、少なくとも１つのR2はXであり;
R1はCH3、C≡CH、 CH=CH2、CH2F またはアジドメチルであり；
R16は、ＨまたはR3であり；および
Ｘは、-(CH2)m(O)n(CH2)mN(R1O)2 であり、ここで、m は 0-2、n は 0-1、そして
R1Oは独立して
Ｈ、
C1-C15アルキル、 C2-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C6-C15 アリールアルキニル、C2-C15アルキニル、 C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、 C5-C15アラルキル、 C6-C15ヘテロアラルキル、 C5-C6アリール、C2-C6ヘテロシクロアルキル、
N6に隣接しないアルキル部分中のメチレンが-O-により置換された、C2-C15アルキル、C3-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C3-C15アルキニル、C7-C15アリールアルキニル、Cl-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、C5-C15アラルキル、C6-C15ヘテロアルキル、またはC3-C6ヘテロシクロアルキルであり、
必要に応じて両方のR1Oは、Ｎと共に連結して、１個または２個のＮヘテロ原子、さらに必要に応じて、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する飽和または不飽和C2-C5ヘテロ環を形成するか、
あるいは、上記R1O基の１つは１〜３個のハロ、CN または N3で置換されるが；少なくとも１個のR1O基はＨでない；そして
ＺはＮまたはCHであり、ただし、ヘテロ環の核は、１つのＺのみによりプリンと異なる；
方法。
（２）前記ウイルスがVZVであり、R1がCH3であり、ＹがOHまたはOR3であり、R2はＨであり、そしてＸが：
Figure 2007126473
である、項目１に記載の方法。
（３）R1が(S)立体配置をとる、項目１に記載の方法。
（４）R2がＨである、項目１に記載の方法。
（５）R1がCH3である、項目１に記載の方法。
（６）１つのR10基がＨではない、項目１に記載の方法。
（７）両方のR10基ともＨではない、項目１に記載の方法。
（８）１つのR10がC3-C4シクロアルキルである、項目１に記載の方法。
（９）１つのR10がC1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキルである、項目１に記載の方法。
（１０）１つのR10がC2-C15アルケニルまたはC3-C15アルニキルである、項目１に記載の方法。
（１１）１つのR10が
Figure 2007126473
である、項目１に記載の方法。
（１２）R1が(R)立体配置をとるCH3である、項目１に記載の方法。
（１３）R2がＨである、項目８に記載の方法。
（１４）R1がCH3である、項目１に記載の方法。
（１５）前記化合物が、9-(R)-(2-ホスホノメトキシプロピル)-6-エチルメチルアミノアデニン、9-(R)-(2-ホスホノメトキシプロピル)-6-アリルアミノアデニン、9-(R)-(2-ホスホノメトキシプロピル)-6-シクロプロピルアミノアデニン、9-(R)-(2-ホスホノメトキシプロピル)-6-(2-ジメチルアミノエチル)アミノアデニン、または9-(R)-(2-ホスホノメトキシプロピル)-2-アミノ-6-(2-ジメチルアミノエチル)アミノアデニンである、項目１に記載の方法。
（１６）以下の構造(1)を有する化合物および治療的に受容可能なそれらの塩：
Figure 2007126473
ここで、
Ｙは、独立して、OH、-OR3、-OCH(R16)OC(O)R3、モノホスフェート、ジホスフェート、アミノ酸アミデート、ポリペプチドアミデート、-NHR3、または-N(R3)2であり;
R3は、独立して、非置換の、C1-C15アルキル、 アリール、 C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリールであり；R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれもC1-C6アルコキシ、C1-C6カルボキシルアルキルエステル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、N-モルホリノ、またはアミノで置換されている）であり；および／または、R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれも-CH2-がNH、Ｓ、またはＯで置換されている）であり；
R2'およびR2は、独立して、ハロ、NH2、ＸまたはＨであるが、少なくとも１つのR2はＸであり;
R1は、H、CH3、C≡CH、 CH=CH2、CH2F またはアジドメチルであり；
R16は、ＨまたはR3であり；および
Ｘは、-(CH2)m(O)n(CH2)mN(R1O)2 であり、ここで、m は 0-2、n は 0-1、そして
R1Oは独立して
Ｈ、
C1-C15アルキル、C2-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C6-C15 アリールアルキニル、C2-C15アルキニル、 C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6アルキル、 C5-C15アラルキル、 C6-C15ヘテロアラルキル、 C5-C6アリール、 C2-C6ヘテロシクロアルキル、
N6に隣接しないアルキル部分中のメチレンが-O-により置換された、C2-C15アルキル、C3-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C3-C15アルキニル、C7-C15アリールアルキニル、Cl-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、C5-C15アラルキル、C6-C15ヘテロアルキルまたはC3-C6 ヘテロシクロアルキルであり、
必要に応じて両方のR1Oは、Ｎと共に連結して、１個または２個のＮヘテロ原子、さらに必要に応じて、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する飽和または不飽和C2-C5ヘテロ環を形成するか、
あるいは、上記R1O基の１つは１〜３個のハロ、CNまたはN3で置換されるが；少なくとも１個のR1O基はＨでない；そして
ＺはＮまたはCHであり、ただし、ヘテロ環の核は、１つのＺのみによりプリンと異なる、ただし、該へテロ環核がプリン１を超えないＺ分だけプリンから交わし、Ｒ１がＣＨ３でありかつＲ２がＮＨ２であるとき、−Ｎ（Ｒ１０）２は、ジメチルアミノ、シクロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピロリジノアミノ、ピペラジノアミノ、モルホリノアミノまたはベンジルアミノではない。
（１７）Ｒ１がアジドメチルまたはビニルである、項目１６に記載の化合物。
（１８）Ｒ１がＣＨ３が（Ｓ）立体配置である、項目１６に記載の化合物。
（１９）下記構造(2)を有する化合物および治療的に受容可能なそれらの塩：
Figure 2007126473
ここで、
Ｙは、独立して、OH、-OR3、-OCH(R16)OC(O)R3、モノホスフェート、ジホスフェート、アミノ酸アミデート、ポリペプチドアミデート、-NHR3、または-N(R3)2であり;
Ｘは、-(CH2)m(O)n(CH2)mN(R1O)2であり、ここで m は０〜２、n は０〜１であり、そして；
ＺはＮまたはCHであり、ただし、ヘテロ環の核は、１つのＺのみによりプリンと異なり；
R3は、独立して、非置換の、C1-C15アルキル、アリール、C2-C15アルケニル、 C2-C15アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリールであり；R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれもC1-C6アルコキシ、C1-C6カルボキシルアルキルエステル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、N-モルホリノ、またはアミノで置換されている）であり；および／または、R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれも-CH2-がNH、Ｓ、またはＯで置換されている）であり；
R2'およびR2は、独立してハロ、NH2、ＸまたはＨであるが、少なくとも１つの
R2はＸであり;
Ｅは、-(CH2)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2F)CH2-、-CH(CH20H)CH2-、-CH(CH=CH2)CH2-、-CH(C≡CH)CH2-、-CH(CH2N3)CH2-、
Figure 2007126473
-CH(R6)OCH(R6')-、-CH(R9)CH20-、または-CH(R8)O-であり、ここで 右側の結合は、プリン、モノアザプリンまたはモノデアザプリンのヘテロ環の９位と連結し、そしてＹと-CH(CH20H)CH2-のヒドロキシル基、R4、R6、R8、またはR9は連結して、６員環を形成し；
破線は任意の（または二重）結合を表し；
R4およびR5は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノであり、あるいはアシロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される、１〜５個の炭素原子を有する置換基であり；
R6およびR6'は、独立して、Ｈ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC2-C7アルカノイルであり；
R7は、独立して、Ｈ、C1-C6アルキル、または一緒になって -O- または-CH2-を形成し；
R8は、Ｈ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはCl-C6ハロアルキルであり；
R9は、Ｈ、ヒドロキシメチル、またはアシロキシメチルであり；そして
R1Oは独立して
Ｈ、
C1-C15 アルキル、 C2-C15 アルケニル、C6-C15 アリールアルケニル、C6-C15アリールアルキニル、C2-C15アルキニル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6アルキル、 C5-C15アラルキル、C6-C15ヘテロアラルキル、 C5-C6アリール、C2-C6ヘテロシクロアルキル、
N6に隣接しないアルキル部分中のメチレンが-O-により置換された、C2-C15アルキル、C3-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C3-C15アルキニル、C7-C15アリールアルキニル、Cl-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、C5-C15アラルキル、C6-C15ヘテロアルキル、またはC3-C6ヘテロシクロアルキルであり、
必要に応じて両方のR1Oは、Ｎと共に連結して、１個または２個のＮヘテロ原子、さらに必要に応じて、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する飽和または不飽和C2-C5ヘテロ環を形成するか、
あるいは、上記R1O基の１つは、１〜３個のハロ、CN または N3で置換されるが；少なくとも１個のR1O基はＨでない；
R16はＨまたはR3であり；
ただし、
(a) Ｅが-CH(CH3)CH2-であり、かつR2がNH2である場合、Ｘは、ジメチルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはベンジルアミノのいずれでもない；
(b) Ｅが-CH(CH２OH)CH2-であり、かつR2がＨである場合、Ｘは、ジメチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、またはジエチルアミノのいずれでもない；
(c) Ｅが-(CH2)2-であり、かつR2がNH2である場合、Ｘは、C5-C7シクロアルキルアミノまたはジメチルアミノのいずれでもない。
（２０）少なくとも１つのＹがOR3であり、そしてR3がアリール、オルト-(C1-C6アルコキシアリール)、-C6H4C(O)O(C1-C6アルキル)、または-OCH2OC(O)(C1-C6アルキルまたはアリール)である、項目１９に記載の化合物。
（２１）Ｅキラル炭素原子において、(R)または(S)立体配置を有する、項目１９に記載の化合物。
（２２）(R)立体配置を有する、項目１９に記載の化合物。
（２３）(S)立体配置を有する、項目１９に記載の化合物。
（２４）Ｅが-CH(CH3)CH2-であり、かつR2がNH2である場合、Ｘがアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルコキシアミノ、またはヘテロ環アミノのいずれでもない化合物をさらに除外する、項目１９に記載の化合物。
（２５）Ｅが-CH(CH3)CH2-であり、かつR2がＨまたはNH2である場合、Ｘがアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アルコキシアミノ、またはヘテロ環アミノのいずれでもない化合物をさらに除外する、項目１９に記載の化合物。
（２６）R10が、置換されていないか、あるいは１〜３個のハロ、CN、またはN3で置換されているC3-C8アルキニルまたはアルケニルである、項目１９に記載の化合物。
（２７）R10が、-CH2CH=CH2、-CH(CH3)CH=CH2、-CH2C(CH3)=CH2、または-CH2CH=CH(CH3) である、項目１９に記載の化合物。
（２８）項目１９に記載の化合物を治療有効量で被験体に投与する工程を包含するウイルス感染を処置するための方法。
（２９）項目２８に記載の方法であって、前記ウイルス感染がＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＣＭＶ、ＶＺＶ、ワクシニアウイルス、またはＨＨＶ−６である、方法。
（３０）１つのR10基がＨではない、項目１９に記載の化合物。
（３１）両方のR10基がＨではない、項目１９に記載の化合物。
（３２）以下の構造(1)を有する化合物および治療的に受容可能なそれらの塩：
Figure 2007126473
ここで、
Ｙは、独立して、OH、-OR3、-OCH(R16)OC(O)R3、モノホスフェート、ジホスフェート、アミノ酸アミデート、ポリペプチドアミデート、-NHR3、または-N(R3)2であり;
R3は、独立して、非置換の、C1-C15アルキル、 アリール、 C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリールであり；R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれもC1-C6アルコキシ、C1-C6カルボキシルアルキルエステル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、N-モルホリノ、またはアミノで置換されている）であり；および／または、R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれも-CH2-がNH、Ｓ、またはＯで置換されている）であり；
R2'およびR2は、独立して、ハロ、NH2、ＸまたはＨであるが、少なくとも１つのR2はＸであり;
R1は、H、CH3、C≡CH、 CH=CH2、CH2F またはアジドメチルであり；
R16は、ＨまたはR3であり；および
Ｘは、-(CH2)m(O)n(CH2)mN(R1O)2 であり、ここで、m は 0-2、n は 0-1、そして
R1Oは独立して
Ｈ、
C1-C15アルキル、C2-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C6-C15 アリールアルキニル、C2-C15アルキニル、 C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6アルキル、 C5-C15アラルキル、 C6-C15ヘテロアラルキル、 C5-C6アリール、 C2-C6ヘテロシクロアルキル、
N6に隣接しないアルキル部分中のメチレンが-O-により置換された、C2-C15アルキル、C3-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C3-C15アルキニル、C7-C15アリールアルキニル、Cl-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、C5-C15アラルキル、C6-C15ヘテロアルキルまたはC3-C6 ヘテロシクロアルキルであり、
必要に応じて両方のR1Oは、Ｎと共に連結して、１個または２個のＮヘテロ原子、さらに必要に応じて、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する飽和または不飽和C2-C5ヘテロ環を形成するか、
あるいは、上記R1O基の１つは１〜３個のハロ、CNまたはN3で置換されるが；少なくとも１個のR1O基はＨでない；そして
ＺはＮまたはCHであり、ただし、ヘテロ環の核は、１つのＺのみによりプリンと異なる。
（３３）免疫抑制を必要とする被験体を、治療的に有効な用量の以下の構造(1)を有する化合物および治療的に受容可能なそれらの塩により処置する工程を包含する方法であって：
Figure 2007126473
ここで、
Ｙは、独立して、OH、-OR3、-OCH(R16)OC(O)R3、モノホスフェート、ジホスフェート、アミノ酸アミデート、ポリペプチドアミデート、-NHR3、または-N(R3)2であり;
R3は、独立して、非置換の、C1-C15アルキル、 アリール、 C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリールであり；R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれもC1-C6アルコキシ、C1-C6カルボキシルアルキルエステル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、N-モルホリノ、またはアミノで置換されている）であり；および／または、R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれも-CH2-がNH、Ｓ、またはＯで置換されている）であり；
R2'およびR2は、独立して、ハロ、NH2、ＸまたはＨであるが、少なくとも１つのR2はＸであり;
R1は、H、CH3、C≡CH、 CH=CH2、CH2F またはアジドメチルであり；
R16は、ＨまたはR3であり；および
Ｘは、-(CH2)m(O)n(CH2)mN(R1O)2 であり、ここで、m は 0-2、n は 0-1、そして
R1Oは独立して
Ｈ、
C1-C15アルキル、C2-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C6-C15 アリールアルキニル、C2-C15アルキニル、 C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6アルキル、 C5-C15アラルキル、 C6-C15ヘテロアラルキル、 C5-C6アリール、 C2-C6ヘテロシクロアルキル、
N6に隣接しないアルキル部分中のメチレンが-O-により置換された、C2-C15アルキル、C3-C15アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C3-C15アルキニル、C7-C15アリールアルキニル、Cl-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、C5-C15アラルキル、C6-C15ヘテロアルキルまたはC3-C6 ヘテロシクロアルキルであり、
必要に応じて両方のR1Oは、Ｎと共に連結して、１個または２個のＮヘテロ原子、さらに必要に応じて、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する飽和または不飽和C2-C5ヘテロ環を形成するか、
あるいは、上記R1O基の１つは１〜３個のハロ、CNまたはN3で置換されるが；少なくとも１個のR1O基はＨでない；そして
ＺはＮまたはCHであり、ただし、ヘテロ環の核は、１つのＺのみによりプリンと異なる；
方法。
発明の要旨
本発明の目的は、DNAウイルスに感染したまたは感染のおそれのある被験体を、治療的に受容可能な用量の以下の構造(1)を有する化合物および治療的に受容可能なそれらの塩により処置する工程を包含する方法により達成される。
Figure 2007126473
ここで、
Ｙは、独立して、OH、-OR3、-OCH(R16)OC(O)R3、モノホスフェート、ジホスフェート、アミノ酸アミデート、ポリペプチドアミデート、-NHR3、または-N(R3)2であり;
R3は、独立して、非置換の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリールであり；R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれもC1-C6アルコキシ、C1-C6カルボキシルアルキルエステル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、N-モルホリノ、またはアミノで置換されている）であり；および／または、R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれも-CH2-がNH、Ｓ、またはＯで置換されている）であり；
R2'およびR2は、独立してハロ、NH2、ＸまたはＨであるが、少なくとも１つのR2はＸであり;
R1はCH3、C≡CH、 CH=CH2、CH2F またはアジドメチルであり；
R16は、ＨまたはR3であり；および
Ｘは、-(CH2)m(O)n(CH2)mN(R1O)2 であり、ここで、m は 0-2、n は 0-1であり、および
R1Oは独立して
Ｈ、
C1-C15 アルキル、 C2-C15 アルケニル、C6-C15 アリールアルケニル、C6-C15 アリールアルキニル、C2-C15 アルキニル、 C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、 C5-C15 アラルキル、 C6-C15 ヘテロアラルキル、 C5-C6 アリール、 C2-C6 ヘテロシクロアルキル、
N6に隣接しないアルキル部分中のメチレンが-O-により置換されたC2-C15 アルキル、C3-C15 アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C3-C15アルキニル、C7-C15アリールアルキニル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、C5-C15 アラルキル、C6-C15 ヘテロアルキルまたはC3-C6 ヘテロシクロアルキルであり；
必要に応じて両方のR1Oは、Ｎと共に連結して、１個または２個のＮヘテロ原子、さらに必要に応じて、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する飽和または不飽和C2-C5ヘテロ環を形成するか、
あるいは、上記R1O基の１つは１〜３個のハロ、CN または N3で置換されるが；１個または２個のR1O基はＨでない；そして
ＺはＮまたはCHであり、ただし、ヘテロ環の核は、１つのＺのみによりプリンと異なる。
予期し得ずかつ驚くべきことに、アデニンまたはジアミノプリンのN6置換により、規定の化合物に関して、DNA ウイルスに対する極端に高い能力を獲得する結果となる。このような化合物は、そうでなければ、DNAウイルスに対する活性をほとんどかまたは全く有さないと考えられていた。さらに、驚くべきことにキラル的にエンリッチされるかあるいは純粋な(S)エナンチオマーは、抗ウイルス活性である。以前は、(R)エナンチオマーのみが著しく抗ウイルス活性であり、その上レトロウイルスに対してのみであった。
また、本発明に従って、下記の構造(2)を有する新規化合物および治療的に受容可能なそれらの塩が提供される。
Figure 2007126473
ここで、
Ｙは、独立して、OH、-OR3、-OCH(R16)OC(O)R3、モノホスフェート、ジホスフェート、アミノ酸アミデート、ポリペプチドアミデート、-NHR3、または-N(R3)2である；
Ｘは、-(CH2)m(O)n(CH2)mN(R1O)2であり、ここで m は０〜２、n は０〜１である；
ＺはＮまたはCHであり、ただし、ヘテロ環の核は、１つのＺのみによりプリンと異なる；
R3は、独立して、非置換の、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリールである；R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれもC1-C6アルコキシ、C1-C6カルボキシルアルキルエステル、ハロ、カルボキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、N-モルホリノ、またはアミノで置換されている）である；および／または、R3は、独立して、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アルキニルアリール、またはアルケニルアリール（これらはいずれも-CH2-がNH、Ｓ、またはＯで置換されている）である；
R2'およびR2は、独立して、ハロ、NH2、Ｘ、またはＨであるが、少なくとも１つのR2はＸである；
Ｅは、-(CH2)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH2F)CH2-、-CH(CH20H)CH2-、-CH(CH=CH2)CH2-、-CH(C≡CH)CH2-、-CH(CH2N3)CH2-、
Figure 2007126473
-CH(R6)OCH(R6')-、-CH(R9)CH20-、または-CH(R8)O-であり、ここで 右側の結合は、プリン、モノアザプリンまたはモノデアザプリンのへテロ環の９位と連結し、そしてここでＹと-CH(CH20H)CH2-のヒドロキシル基、R4、R6、R8、またはR9は連結して、６員環を形成する；
破線は任意の（または二重）結合を表す；
R4およびR5は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノであるか、あるいはアシロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される１〜５個の炭素原子を有する置換基である；
R6およびR6'は、独立して、Ｈ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC2-C7アルカノイルである；
R7は、独立して、Ｈ、C1-C6アルキル、または一緒になって -O- または-CH2-を形成する；
R8は、Ｈ、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6ハロアルキルである；
R9は、Ｈ、ヒドロキシメチル、またはアシロキシメチルである；そして
R1Oは、独立して、
Ｈ、
C1-C15 アルキル、 C2-C15 アルケニル、C6-C15 アリールアルケニル、C6-C15 アリールアルキニル、C2-C15 アルキニル、 C1-C6アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、 C5-C15 アラルキル、 C6-C15 ヘテロアラルキル、 C5-C6 アリール、 C2-C6 ヘテロシクロアルキル、
N6に隣接しないアルキル部分中のメチレンが-O-により置換された、C2-C15 アルキル、C3-C15 アルケニル、C6-C15アリールアルケニル、C3-C15アルキニル、C7-C15アリールアルキニル、C1-C6-アルキルアミノ-C1-C6 アルキル、C5-C15 アラルキル、C6-C15 ヘテロアルキル、またはC3-C6 ヘテロシクロアルキルであり；
必要に応じて、両方のR1Oは、Ｎと共に連結して、１個または２個のＮヘテロ原子、さらに必要に応じて、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する飽和または不飽和C2-C5ヘテロ環を形成するか、
あるいは、上記R1O基の１つは１〜３個のハロ、CN または N3で置換されるが；少なくとも１個または２個のR1O基はＨでない；
R16はＨまたはR3である；
ただし、
(a) Ｅが-CH(CH3)CH2-であり、かつR2がNH2である場合、Ｘは、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピロリジノアミノ、ピペリジノアミノ、モルホリノアミノ、またはベンジルアミノのいずれでもない；
(b) Ｅが-CH(CH２OH)CH2-であり、かつR2がＨである場合、Ｘは、ジメチルアミノ、N-メチル-N-ジエチルアミノ、またはジエチルアミノのいずれでもない；
(c) Ｅが-(CH2)2-であり、かつR2がNH2である場合、Ｘは、C5-C7シクロアルキルアミノまたはジメチルアミノいずれでもない。
発明の詳細な説明
本明細書中で用いられるように、そして直接の文脈により変更されない限り：
１． アルキルは、C1-C15の分枝状、直鎖状、または環状の飽和炭化水素を意味し、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピル、n-、sec-、イソ-およびtert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、l-メチルブチル、l-エチルプロピル、ネオペンチル、およびt-ペンチルが含まれる。
２. アルケニルは、少なくとも１つ（一般に、１つ〜３つ）のcisまたはtransに配向した共役二重結合または非共役二重結合を含有するC2-C15の分枝状、直鎖状、または環状の炭化水素を意味し、アリル、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、 1-、2-および3-ブテニル、 l-および2-イソブテニルなどが含まれる。
３．アルキニルは、少なくとも１つ（一般に、１つ〜３つ）の三重結合を有するC2-C15の分枝状、直鎖状、または環状の炭化水素を意味し、例えば、2-プロピニルである。
４．アリールまたはヘテロアリールは、炭素のみの環原子、あるいは炭素原子および１個または２個のN-、S-、またはO-のヘテロ原子の環原子を含有する少なくとも１個の３〜６員環を含む共鳴(resonant)環式環構造または縮合多環式環構造を意味し、例えば、フェニル、 2-および4-イミダゾリル、 2-、4-および5-オキサゾリル、 2-、3-、4-または5-イソキサゾリル、2-、3-、4-または5-フラザニル、2-、4- および5-チアゾリル、3-、4-および5-イソチアゾリル、3-および4-ピラゾリル、 2-、3-および4-ピリジニルまたは2-、4-および5-ピリミジニル、l-、2-、3-または4-アゼチジン、2-、3-、4-、または5-チオフェン、2-、3-、4-、または5-フラニル、l-、2-、3-、4-または5-ピロリル、ならびにそれらの二重結合がシフトしたアナログ（例えば、2H--ピロール）またはそれらの二重結合が飽和したアナログ（例えば、2-ピロリニルまたは3-ピラゾリニル）が含まれる。一般に、前記のものは例であるが、酸素または窒素以外の任意の環原子は、N6アミノ基への結合部位として働く。しかし、２つのR10 が一緒になる環境においては、環の窒素もまた、プリンの6-炭素に直接結合する。
５．アルカリール、 アルケニルアリール、 アルキニルアリール、 アリールアルキル、 アリールアルキニル、またはアラルケニルは、少なくとも１つ（一般に、１つ〜３つ）のアリール基で置換された、アルキル、アルキニルまたは アルケニルを意味するか、あるいは少なくとも１つ（一般に、１つ〜３つ）のアルキル、アルキニルまたはアルケニル基で置換されたアリールを意味する。これらがR10基である場合、これらは脂肪族（飽和または不飽和）炭素またはアリール炭素を介してN6と結合する。
６．ヘテロシクロアルキルは、 C3-C6を有する環を形成する、完全に飽和した任意のアルキル基であり、環内の１〜３個のCH2基がNH、ＯまたはＳで置換されている。通常、１〜２個のメチレン基のみが、ヘテロ原子で置換されている。 ヘテロシクロアルキルは、上記で定義したヘテロアリール基の飽和した対応物を包含し、例えば、ピペラジニル、モルホリノ、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルが挙げられる。上記で定義した不飽和ヘテロ環の場合のように、酸素または窒素以外の任意の環原子は、N6アミノ基への結合部位として働くが、２つのR10 が一緒になる環境において、環の窒素もまた、プリンの6-炭素に直接結合する。
Rlは、代表的にはCH3である。
R2およびR2'は、通常、Ｘ、ＨまたはNH2であるが、R2'またはR2の内の少なくとも１つはＸである。いくつかの実施態様では、R2'およびR2の両方がＸ（このときこれらは、同じでも異なっていても良い）であるが、一般に、R2またはR2'の内の１つのみがＸである。実施態様としては、それぞれ以下のR2およびR2'置換が挙げられる：Ｈ、Ｘ；NH2、Ｘ；Ｘ、Ｘ；Ｘ、Ｈ；Ｘ、NH2。通常、Ｘは６位に見られ、そして２位は、NH2またはＨで置換されている。R2またはR2'はまた、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）であり、そこで、いくつかの実施態様では、他のR2またはR2'はＸである。ハロ化合物は、中間体として特に有用である。本明細書中の化合物がDNAウイルス感染の処置または予防のために用いられる場合、一般に、R2はＨであるが、R2がNH2である化合物でも十分である。
R３は、重要な官能基ではなく、そして広範囲で変化し得る。R３としては、例えば、 以下が挙げられる：C3-C6アリール (フェニル、 2-および 3-ピロリル、 2-および3-チエニル、 2-および4-イミダゾリル、 2-, 4-および5-オキサゾリル、 3-および4-イソキサゾリル、2-、4-および5-チアゾリル、 3-、 4-および5-イソチアゾリル、 3-および4-ピラゾリル、 1-、2-、3-および 4-ピリジニル、および 1-、2-、4-および5-ピリミジニルを含む)、ハロ、アルキルC1-C12アルコキシ、CN、N02、OH、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオールエステル、C1-C12ハロアルキル (1-6 ハロゲン原子)、C2-C12アルケニルまたはC2-C12アルキニルで置換されたC3-C6アリール[2-、3-および4-アルコキシフェニル (C1-C12アルキル)、2-、3-および4-メトキシフェニル、2-、3-および4-エトキシフェニル、 2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジエトキシフェニル、2-および3-カルボエトキシ-4-ヒドロキシフェニル、2-および3-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル、2-および3-エトキシ-5-ヒドロキシフェニル、 2-および3-エトキシ-6-ヒドロキシフェニル、2-、3-および4-0-アセチルフェニル、2-、3-および4-ジメチルアミノフェニル、2-、3-および4-メチルメルカプトフェニル、2-、3-および4-ハロフェニル (2-、3-および4-フルオロフェニルおよび 2-、3-および 4-クロロフェニルを含む]、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジメチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ビスカルボキシエチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジメトキシフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジハロフェニル(2,4-ジフルオロフェニルおよび3,5-ジフルオロフェニルを含む)、2-、3-および4-ハロアルキルフェニル (１〜５個のハロゲン原子、C1-C12アルキル；4-トリフルオロメチルフェニルを含む）、2-、3-および4-シアノフェニル、2-、3-および4-ニトロフェニル、2-、3-および4-ハロアルキルベンジル (１〜５個のハロゲン原子、C1-C12アルキル；4-トリフルオロメチルベンジル、ならびに2-、3-および4-トリクロロメチルフェニル、ならびに2-、3-および 4-トリクロロメチルフェニル)、 4-N-メチルピペリジニル、 3-N-メチルピペリジニル、 1-エチルピペラジニル、ベンジル、-C6H4-C(O)-O アルキルC1-C5 (C1-C4 アルキル；2-、3-および4-エチルサリチルフェニルを含む)、 2-,3-および4-アセチルフェニル、1,8-ジヒドロキシナフチル (-O-C10H6-0H) およびアリールオキシエチル [C6-C9 アリール (フェノキシエチルを含む)]、 2,2'-ジヒドロキシビフェニル、 アルコキシエチル [C1-C6 アルキル、；CH2-CH2-0-CH3 (2-メトキシエチル)を含む]、OHまたは１〜３個のハロ原子で置換されたアルキル（-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF3、および-CH2CC13を含む)、2-、3-および4-N,N-ジアルキルアミノフェニル、-C6H4CH2-N(CH3)2、
Figure 2007126473
-N-2-プロピルモルホリノ、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、-CH2-C(O)-N(R11)2（ここで、各R11は同じかまたは異なるＨまたはC1-C4アルキル）、-CH2-S(O)(R11)、 -CH2-S(O)2(R11)、-CH2-CH(OC(O)CH2R11)、-CH2(OC(O)CH2R11)、コレステリル、５個または６個の炭素のモノサッカリド、ジサッカリドまたはオリゴサッカリド (３〜９個のモノサッカリド残基）、エノールピルベート(HOOC-C(=CH2)O)、グリセロール、α-D-β-ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に天然に存在する飽和または不飽和C6-C26、C6-C18、またはC6-ClO 脂肪酸（例えば、リノレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、2-アルキルピリジニル (C1-4アルキル) 、
Figure 2007126473
３〜５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、C1-C12アルコキシ (メトキシおよびエトキシを含む)、シアノ、ニトロ、OH、C1-C12ハロアルキル (１〜６個のハロゲン原子；-CH2-CCl3を含む）、C1-C12アルキル (メチルおよびエチルを含む)、C2-C12アルケニル、またはC2-C12アルキニルから選択される、１〜２個の原子または基によりアリール部分が置換された、Cl-C4アルキレン-C3-C6 アリール (ベンジル, -CH2-ピロリル、-CH2-チエニル、-CH2-イミダゾリル、-CH2-オキサゾリル、-CH2-イソキサゾリル、-CH2-チアゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-ピラゾリル、-CH2-ピリジニルおよび-CH2-ピリミジニルを含む)、ならびに以下の表１aに記載の他の化合物。本明細書中の化合物のヒドロキシル基は、W094/21604中で開示された基III、IV、またはＶの内の１つで任意に置換される。
R4およびR5は、代表的にＨ、ハロまたはOHであり、好ましくは、Ｈである。
R6およびR6'は、一般的には、Ｈまたはメチルである。通常R6は、Ｈまたはメチルであるが、一方R6'はＨである。
R7は、通常Ｈである。
R8およびR9は、代表的にＨ、メチル、またはヒドロキシメチルである。
R10基は、重要な官能基である。PMPシリーズでの抗DNAウイルス活性の予期せぬ発現の原因となる。これらの基の１つまたは両方は、Ｈではない。
代表的に、R10基は、各R10に対して全体で１〜６個の炭素原子および０〜１個のＮおよび任意に１個のSまたはO原子のオーダーであり、比較的小さい。両方の
R10が水素でない場合、一方のR10は、任意に他方より小さい（例えば、一方は２〜６個の炭素原子を含み得、そして他方は１個のみを含み得る）。
通常、R10中のヘテロ原子は、末端に位置せず、CH2またはCHを置換する。いくつかの実施態様では、ヘテロ原子は、２つのR10 基が環化して環を形成するときに生じるように、ヘテロ環塩基の6-アミノ基により与えられる。このような場合では、Ｎは、プリンの６炭素に結合する。しかし、環Ｎ原子を含有するヘテロ環アルキルまたはヘテロ環アリールは、Ｎ原子を介してC-6と結合する必要はない。直接環炭素原子を介するか、あるいはアルキル基またはアルコキシアルキル基を介在して、このような基を結合することは、また本発明の範囲内である。このような介在連結基は、一般には小さい（C1-C4）（例えば、メチレン、エチレンまたはエトキシ）。
通常、R10は、C1-C6アルキル; C3-C6シクロアルキル; C3-C4 シクロアルキル置換C1-C2アルキル；C1-C3 アルキルで一、二、または三置換されたC3-C4 シクロアルキル ; -CH(Phe)2; アリル；あるいはＨ原子がC1-C3アルキル基で置換されたアリルである。
特に興味深い実施態様は、鎖内(intrachain)Ｎおよび／またはＯ原子をさらに含有するR10アルキル, アルケンまたはアルキンであり、ここで、１つの鎖内Ｎ原子は、酸性（NH）であってもよく、またはアルキル（代表的には、C1-C5）で置換されていてもよい。一般に、このようなR10基は、単一のN(alk)2基を末端とし、ここで、本明細書中で定義されているように、alkはアルキルである。このようなR10基は、通常R10（= HまたはC1-C4 アルキル）と対をなす。ヘテロ原子が、CH2を置換するために用いられる場合、鎖内のＯまたはNHは、本明細書中で記載のアルキルのいずれの中でも用いられる。代表的な、R10構造としては、以下が挙げられる：
-(CH2)2N(CH3)(CH2CH3) 、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3N(CH3)2、-CH2NHCH2CH20CH2NH(CH3)2、-CH2NHCH2OCH2N(CH3)2 、
Figure 2007126473
２つのR10が一緒に連結した構造としては、以下が挙げられる：
Figure 2007126473
R10基、特に上記の２つの段落に記載されるもの（特に、アルキルまたはアルケン）の水素原子は、必要に応じて、順番に１〜３の任意のハロゲン（特にＦ）、シアノ、またはアジド、あるいはそれらの組合せにより置換される。代表的な実施態様としては、-CH2F、 -CH2CN、 -(CH2)2N3、-(CH2)2CH2F、-CH2N3、-CH2(フルオロシクロプロピル）、-CHFCH3、あるいは-(CH2)2NH(CH3)(CH2F)が挙げられる。
いくつかの実施態様では、１つのR2がNH2のとき、R10 はC1-C6-アルキルアミノ-C1-C6-アルキルアミノまたはピロリジノであるが、好ましくは前者である。
R10基は、キラルなＮまたはＣ原子を有し得る。これらは、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物として適切に用いられるか、あるいは、それらは、キラル的に純粋であっても良い。一般に、それらは、キラル的に純粋であることが好ましい。
Ｚは、プリン核を生成するために通常選択されるが、必要に応じてアザまたはデアザ (モノアザまたはモノデアザ) プリン核（例えば、1-デアザ、3-デアザ、8-アザ、または7-デアザ）を生成するために選択される。
Ｅは、一般にアセタール (構造(5)または-CH(R6)OCH(R6')-)ではない。代表的には、Ｅは、-(CH2)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH20H)CH2-、-CH(CH=CH2)CH2-、-CH(C≡CH)CH2-、-CH(CH2N3)CH2-、-CH(R9)CH20-、または-CH(R8)O-であり、最も一般的には、-(CH2)2-、-CH(CH3)CH2-、-または-CH(CH20H)CH2-である。
種々のＥ基中のキラル炭素原子(単数または複数) は、ジアステレオマーまたはラセミ体であり、あるいは、それらは、必要に応じてエナンチオマー的に純粋であるか、またはエンリッチされる。一般に、親化合物中で最も活性であることが発見されているエナンチオマーまたはジアステレオマーが選択され、例えば、HPMP化合物は、(S)エナンチオマーであり、一方PMP化合物は、(R)エナンチオマーである。
Ｙ基は、代表的に、OHであるか、または化学的手段または生物学的手段によりOHに転換し得る。インビボでの加水分解に対しては、Ｙは通常OR3（ここで、R3 は上記にある）であるか、あるいはＹは、-OCH(R16)OC(O)R3または-OCH(R16)OC(O)OR3である。Ｙは、大部分は中間体においてOPRTである。本発明の中間体化合物としての特定の最終的な使用は、Ｙがオリゴヌクレオチドまたはタンパク質であることを意図する。PRTは、従来からのヒドロキシル保護基である（例えば、Greeneら、(下記) 10-142頁参照）。
特に有用なＹ基は、アルキルアシルオキシメチル基およびそれらの誘導体であり、以下が挙げられる：
Figure 2007126473
アミノ保護基の使用は、本発明の化合物の合成の間に（例えば、必要とされるR2NH2基を保護するのに）必要とされ得る。R10は、本明細書中の親化合物に対する公知の合成法に用いられ得るか、またはその合成法において有用であることが予期され得るアミノ保護基であっても良いし、またはなくても良い。アミノ保護基は、Greeneら、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」315-385頁(1991)に記載されており、例としては、以下が挙げられる：カルバメート (メチルおよびエチル、9-フルオレニルメチル、9(2-スルホ)フルオレニルメチル、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチル, 2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,lO-ジオキソ-l0,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、4-メトキシフェナシル)；置換エチル (2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-フェニルエチル、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチル、 1,1-ジメチル-2-ハロエチル、 1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、 1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチル、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチル、 1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチル、 2-(2'- および 4'-ピリジル)エチル、 2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、 t-ブチル、1-アダマンチル、ビニル、アリル、1-イソプロピルアリル、シンナミル、4-ニトロシンナミル、8-キノリル、N-ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p-メトキシベンジル、 p-ニトロベンジル、 p-ブロモベンジル、 p-クロロベンジル(p-chorobenzyl)、 2,4-ジクロロベンジル、 4-メチルスルフィニルベンジル、 9-アントリルメチル、 ジフェニルメチル)；補助開裂(assisted cleavage)を伴う基、例えば、2-メチルチオエチル、 2-メチルスルホニルエチル、 2-(p-トルエンスルホニル)エチル、 [2-(1,3-ジチアニル)]メチル、 4-メチルチオフェニル、 2,4-ジメチルチオフェニル、 2-ホスホニオエチル、 2-トリフェニルホスホニオイソプロピル、 1,1-ジメチル-2-シアノエチル、 m-クロロ-p-アシルオキシベンジル、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5-ベンズイソキサゾリルメチル、または 2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチル；光開裂可能な基、例えば、m-ニトロフェニル、3,5-ジメトキシベンジル、 o-ニトロベンジル、 3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、 フェニル(o-ニトロフェニル)メチル)；尿素型誘導体 (フェノチアジニル-(10)-カルボニル、N'-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル、 N'-フェニルアミノチオカルボニル)；種々のカルバメート類 (t-アミル、S-ベンジルチオカルバメート、 p-シアノベンジル、 シクロブチル、 シクロヘキシル、 シクロペンチル、 シクロプロピルメチル、 p-デシロキシベンジル、 ジイソプロピルメチル、2,2-ジメトキシカルボニルビニル、 o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジル、 1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピル、 1,1-ジメチルプロピニル、 ジ(2-ピリジル)メチル、 2-フラニルメチル、 2-ヨードエチル、イソボルニル、 イソブチル、イソニコチニル、 p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1-メチルシクロブチル、 1-メチルシクロヘキシル、 1-メチル-1-シクロプロピルメチル、 1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチル、 1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチル、 1-メチル-1-フェニルエチル、 1-メチル-1-(4-ピリジル)エチル、 フェニル、 p-(フェニルアゾ)ベンジル、 2,4,6-トリ-t-ブチルフェニル、 4-(トリメチルアンモニウム)ベンジル、 2,4,6-トリメチルベンジル)； アミド類 (N-ホルミル、N-アセチル、 N-クロロアセチル(N-choroacetyl)、 N-トリクロロアセチル(N-trichoroacetyl)、N-トリフルオロアセチル、N-フェニルアセチル、 N-3-フェニルプロピオニル、 N-ピコリノイル、 N-3-ピリジルカルボキサミド、 N-ベンゾイルフェニルアラニル、 N-ベンゾイル、 N-p-フェニルベンゾイル)；補助開裂を伴うアミド類 (N-o-ニトロフェニルアセチル、 N-o-ニトロフェノキシアセチル、 N-アセトアセチル、 (N'-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、 N-3-(p-ヒドロキシフェニル)プロピオニル、 N-3-(o-ニトロフェニル)プロピオニル、 N-2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロピオニル、 N-2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、 N-4-クロロブチリル、 N-3-メチル-3-ニトロブチリル、 N-o-ニトロシンナモイル、 N-アセチルメチオニン、N-o-ニトロベンゾイル. N-o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、 4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン)；環状イミド誘導体 (N-フタルイミド、 N-ジチアスクシノイル、 N-2,3-ジフェニルマレオイル、 N-2,5-ジメチルピロリル、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3-5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、 1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドニル)； N-アルキルおよびN-アリールアミン類 (N-メチル、 N-アリル、 N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、 N-3-アセトキシプロピル、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)、第四級アンモニウム塩 、 N-ベンジル、 N-ジ(4-メトキシフェニル)メチル、 N-5-ジベンゾスベリル、 N-トリフェニルメチル、 N-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、 N-9-フェニルフルオレニル、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレン、 N-フェロセニルメチル、N-2-ピコリルアミンN'-オキシド)、イミン誘導体 (N-1,1-ジメチルチオメチレン、 N-ベンジリデン、 N-p-メトキシベンジリデン(benylidene)、 N-ジフェニルメチレン、 N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレン、 N,(N',N'-ジメチルアミノメチレン、 N,N'-イソプロピリデン、 N-p-ニトロベンジリデン、 N-サリチリデン、N-5-クロロサリチリデン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレン、 N-シクロヘキシリデン)； エナミン誘導体 (N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル))；N-金属誘導体 (N-ホウ素誘導体. N-ジフェニルホウ酸誘導体、 N-[フェニル(ペンタカルボニルクロムまたはタングステン)]カルベニル、N-銅またはN-亜鉛キレート); N-N誘導体 (N-ニトロ、 N-ニトロソ、 N-オキシド)； N-P 誘導体 (N-ジフェニルホスフィニル、N-ジメチルチオホスフィニル、N-ジフェニルチオホスフィニル、 N-ジアルキルホスホリル、 N-ジベンジルホスホリル、N-ジフェニル ホスホリル); N-Si誘導体; N-S誘導体; N-スルフェニル誘導体 (N-ベンゼンスルフェニル、 N-o-ニトロベンゼンスルフェニル、 N-2,4-ジニトロベンゼンスルフェニル、 N-ペンタクロロベンゼンスルフェニル、 N-2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェニル、 N-トリフェニルメチルスルフェニル、 N-3-ニトロピリジンスルフェニル); および N-スルホニル誘導体 (N-p-トルエンスルホニル、N-ベンゼンスルホニル、 N-2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、 N-2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホニル、 N-2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、 N-ペンタメチルベンゼンスルホニル、 N-2,3,5,6,-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホニル、 N-4-メトキシベンゼンスルホニル、 N-2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニル、 N-2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホニル、 N-2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル、 N-メタンスルホニル、 N-β-トリメチルシリルエタン(silyethane)スルホニル、 N-9-アントラセンスルホニル、 N-4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホニル、 N-ベンジルスルホニル、 N-トリフルオロメチルスルホニル、 N-フェナシルスルホニル)、そして特にカルバメートおよびアミド、さらにより代表的には、-NHC(O)R3または-N=CR4N(R3)2。
構造(1)の化合物の１つの実施態様では、R1はCH3であり、ＹはOHまたはOR3であり、R2はＨであり、R2'はＸであり、そしてＸは以下のいずれかの１つである：
Figure 2007126473
構造(2)の化合物の１つの実施態様では、Ｅは-(CH2)2-であり、ＹはOHまたはOR3であり、R2はNH2であり、R2'はＸであり、そしてＸは以下のいずれかの１つである：
Figure 2007126473
。
構造(2)の化合物の他の実施態様では、 Ｅは-CH(CH2OH)CH2-であり、ＹはOHまたはOR3であり、R2はＨであり、R2'はＸであり、そしてＸは以下のいずれかの１つである：
Figure 2007126473
。
構造(1)の化合物の他の実施態様では、R1はCH3であり、ＹはOHまたはOR3であり、R2はNH2であり、R2'はＸであり、そしてＸは以下のいずれかの１つである：
Figure 2007126473
。
構造(1)の化合物のさらなる実施態様では、R1はCH3であり、ＹはOHまたはOR3であり、R2およびR2'は共にＸであり、そしてＸは以下のいずれかの１つから独立して選択される：
Figure 2007126473
。
有用性
本発明の新規な化合物は、それ自体で有用であるか、または広範な診断的、治療的、および工業的有用性を有するポリマーの調製における中間体として有用である。
この化合物は、ポリホスホネート難燃剤の調製において有用である。不飽和の非共鳴部位(例えば、ビニル、アリル、または他の脂肪族不飽和部位)を含む本発明のこの化合物を、公知のビニルホスホネートを重合するための従来使用されてきた方法、または当業者に明らかである明らかにそれに類似した方法によって、ポリビニルポリマーに組み込む。これらのモノマーを、それ自体で公知であるフリーラジカル触媒法(例えば、過硫酸塩または電子線の使用によって)ビニル樹脂と共重合する。ビニル基を既に含まない本発明の化合物でもなお、ビニルホスホネートモノマーを調製する中間体として有用であり、あるいは他の方法を使用して重合され得る。
本発明の化合物はまた、化合物の置換基の化学的特性を利用する親和性吸収マトリックスの調製における使用のための中間体として適切である。例えば、マトリックス結合形態におけるホスホネート基は、正に帯電した分子のクロマトグラフィー分離において有用である。本明細書中の化合物の他の固定化の例は、タンパク質、例えば、本発明の化合物の認識に関与する酵素)、例えば、輸送タンパク質(Cihlar,前出を参照のこと)の精製において有用である。本発明の化合物をポリマー性樹脂に取り込む適切な方法は、当業者には容易に明らかであり、例えば、この化合物は、これまでに公知の架橋剤を使用して、ホスホネートのヒドロキシル基またはヒドロキシメチル置換基を架橋することによって、取り込まれる。ヘテロ環塩基以外の基を介した結合によって、疎水性アフィニティークロマトグラフィーにおいて有用な樹脂を生成する。他の適切な結合法は、Cihlar(前出)に記載される。
本発明の化合物は、標識されたオリゴヌクレオチドプローブを調製するための中間体として有用である(例えば、Ｙがオリゴヌクレオチドになる)。これらのオリゴヌクレオチドは、標的核酸配列のアッセイにおいて直接的に有用である。本発明の化合物の任意のヒドロキシル基がこの目的のために有用であるが、代表的には、本発明の化合物のホスホネート基が予め決定された配列を有するオリゴヌクレオチドの末端に共有結合する。このオリゴヌクレオチドの構造または配列は、その相補的配列についての結合競合性がある限りは、重要ではない。この特性を有する多くのオリゴヌクレオチドが周知である(例えば、従来のホスホジエステル、またはホスホロチオエートオリゴヌクレオチド)。
本発明の化合物は、一般に、末端でオリゴヌクレオチドに取り込まれる。それらが非ホスホニル遊離ヒドロキシル基を含む場合、それらは必要に応じてオリゴヌクレオチドの配列内部に取り込まれる。鎖の伸長に参加し得る遊離ヒドロキシル基を含まない本発明の末端で取り込まれたジホスホリル化合物もまた、デオキシNTPが今まで使用されていた(米国特許第5,276,143号の実施例８を参照のこと)のと本質的に同一の様式におけるDNA配列決定において有用である。本発明のヌクレオチドアナログ(二リン酸化される場合)は、ジデオキシヌクレオチド型DNA配列決定プロトコルのための鎖ターミネーターとして有用であるが、ただしそのヌクレオチドアナログはポリメラーゼ媒介鎖伸長に適切な遊離ヒドロキシル基を欠く。これらの化合物は、ヒドロキシメチルであるＲを有さず、そしてリン原子を取り込む環式構造を有しない(しかし、このような除外された構造を有する化合物は中間体となり得る)。このヌクレオチドアナログは、DNA配列決定(Otvosら、「Nucl. Acids Res.」15:1763-1777(1987))に必要な他の試薬(例えば、Klenow ポリメラーゼまたはT4ポリメラーゼ、dNTPなど)と共に、キットに含まれる。
オリゴヌクレオチドを取り込んだ本発明の化合物が、その相補的配列と結合競合的であるならば（すなわち、塩基対合し得る場合）、このヌクレオチドモノマーはハイブリダイゼーションに関与する。しかし、本発明の取り込まれたヌクレオチドアナログが塩基対形成または他の様式でハイブリダイゼーションに関与することは必要ではない。それがオリゴヌクレオチドの末端に位置する場合、それは免疫学的認識部位、またはハプテン認識部位として有用であり、本発明の化合物に結合し得る抗体によるオリゴヌクレオチドの検出を容易にする。
本発明の化合物はまた、親和性吸収マトリックス(上記のようにそれ自身で親和性部分として機能するのとは対照的に)、プロセスコントロールのための固定化酵素、または免疫アッセイ試薬の調製における、リンカーまたはスペーサーとして有用である。本明細書中の化合物は、所望の基質を架橋するための部位として適切である多数の官能基を含む。例えば、ホルモン、ペプチド、抗体、薬物などの親和性試薬を不溶性の基質に結合させるために一般的に行われている。これらの不溶化された試薬は、製造された調製物、診断用サンプル、および他の不純混合物から、親和性試薬についての結合パートナーを吸収するための公知の様式において使用される。同様に、固定化された酵素は、酵素の容易な回収を伴う触媒的変換を実施するために使用される。二機能性の化合物は、診断試薬の調製における検出可能な基に分析物を結合させるために一般的に用いられる。
本発明の化合物中に存在する多くの官能基は、架橋における使用に適切である。例えば、ホスホン酸は、アルコールと共にエステルを形成させるためか、またはアミンと共にアミドを形成させるために用いられる。OH、アジド(所望であれば架橋の前にアミノに還元される)、またはビニルで置換されたＲ基は、例示的な適切な部位である。同様に、Ｂ基上に見出されるアミノ、ハロ、アシル、および他の反応性部位が適切である。反応性基の適切な保護が、架橋試薬を製造する間に必要な場合使用される。一般に、本明細書中の化合物は、ホスホン酸を介してそれらを、本明細書に示す同様の様式で、結合パートナーのヒドロキシル基またはアミノ基に結合することにより使用され、そしてＲ基を介して他の結合パートーナーに共有結合させることにより使用される。例えば、ステロイドホルモンのような第１の結合パートナーを本発明のホスホン酸にエステル化し、次いでこの結合をヒドロキシメチルＲを介してシアノゲンブロマイド活性化セファロースと架橋させ、それによって固定化されたステロイドを得る。他の結合のための化学が周知である。例えば、Maggio、「酵素-免疫アッセイ(Enzyme-Immunoassay)」(CRC、1988、71〜135頁)およびそこに援用される参考文献を参照のこと。
本発明のオリゴヌクレオチドは、あらゆる従来の検出可能な標識(例えば、フルオレセインのような蛍光部分、C14またはＨ３の様な放射性同位元素、適切なフリーラジカルなど(これらは全て、免疫アッセイまたは診断用プローブのための標識として使用されてきた))で標識される。この標識は、オリゴヌクレオチド上または本発明のヌクレオチドアナログ残基上に存在する。適切な標識方法は周知であり、そしてヒドロキシル基、アリル基などの反応基と共に容易に使用される。簡易な方法は、陽子交換によるＨ３で本発明の化合物を標識することである。この化合物はまた、従来の方法を使用してビオチニル化される。例えばアナログ構造については米国特許第5,276,143号を参照のこと。しかし、本発明のオリゴヌクレオチドはまた、外部の検出可能な標識なしに診断用プローブアッセイにおいて、直接的に有用である。この代替方法の１つの実施態様において、本発明の化合物に対する抗体が作製される。このような抗体(これは次に標識されるか、あるいは二重抗体形態において使用される)は本発明のアナログに結合し、それゆえタンパク質またはオリゴヌクレオチドについての標識としてその存在を検出するのに有用である。
本発明の化合物は、微生物感染の処置、腫瘍の処置、または他の以下の適用について有用である。本発明の化合物により、処置し得る微生物感染として、ウイルス、寄生虫、酵母、および真菌が挙げられるが、この化合物はウイルスに対して最も有効であると考えられており、これは好ましい有用性を構成している。ウイルス感染の例としては、ヘルペスウイルス(CMV、HSV 1、HSV 2、EBV、水痘帯状疱疹ウイルス[VZV](構造(１)の新規な化合物は、例外的にこのウイルスに有効であり、それゆえ通常は局所投与により、帯状疱疹および鶏痘の処置において有用である)、ウシヘルペスウイルス１型、ウマヘルペスウイルス１型、HHV-6、パピローマウイルス(HPV１〜55型、ガン原性HPVを含む)、フラビウイルス(黄熱病ウイルス、アフリカブタ熱ウイルス、および日本脳炎ウイルスを含む)、トガウイルス(ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルスを含む)、インフルエンザウイルス(Ａ〜Ｃ型)、レトロウイルス(HIV-１、HIV-２、HTLV-I、HTLV-II、SIV、FeLV、FIV、MoMSV)、アデノウイルス(１〜８型)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス)、エンテロウイルス(１〜３型ポリオウイルス、コクサッキー、Ａ型肝炎ウイルス、およびEHCOウイルス)、胃腸炎ウイルス(ノーウォークウイルス、ロタウイルス)、ハンターウイルス(Hantaanウイルス)、ポリオーマウイルス、パポバウイルス、ライノウイルス、１〜４型パラインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器性シンシチウムウイルス(RSV)、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＥ型肝炎ウイルスなど、を含むDNAまたはRNAウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる。
個々のヌクレオチドアナログの抗ウイルス活性は、酵素阻害アッセイ、組織培養アッセイ、動物モデルアッセイ、ならびに当業者に理解される同様のアッセイを用い、抗ウイルス(または他の抗微生物)活性の日常的なアッセイによって決定される。
原生動物の寄生虫感染は、本発明の化合物を使用して処置される。用語原生動物は、Protozoa門の、SarcomastigophoraおよびSporozoa亜門のメンバーを含む。より詳細には、本明細書で使用される用語原生動物は、ヒトまたは家畜のいずれかにおいて疾患の原因となるため、ヒトにとって重要である寄生性原生動物属を含む。これらの属は大部分について、Baker(1969)の分類に従って、Sarcomastigophora亜門のMastighphora上綱、およびSporozoa亜門のTelosporea綱に分類される。これらの寄生性原生動物の属の例として、Histomonas、Pneumocystis、Trypanosoma、Giardia、Trichomonas、Eimeria、Isopora、Leishmania、Entamoeba、Toxoplasma、およびPlasmodiumが挙げられる。寄生性原生動物としては、Plasmodium falciparum、Plasmodium berghei、Plasmodium malariae、Plasmodium vivax、Leishmania braziliensis、Leishmania donovani、Trypanosoma cruzi、Trypanosoma brucei、Trypanosoma rhodesiense、Pneumocystis carinii、Entamoeba histolytica、Trichomonas vaginalisなど(de Vries, E.ら、「Mol Biochem. Parasitol」 47:43-50(1991)およびトリパノソーマ(Kaminskyら、「J. Parasitol.」 80(6):1026-30(1994))が挙げられる。ＲがCH2OHでかつＢが3-デアザアデニンである化合物が、特にマラリアの寄生の処置において興味深い。
本発明のヌクレオチドアナログが、Candida glabrata、Candida ropicalis、Candida albicans、および他のCandida属、Cryptococcus neoformansを含むCryptococcus属、Blastomyces dermatidisを含むBlastomyces属、Torulopsis glabrataを含むTorulopsis属、Coccidioides immitisを含むCoccidioides属、Aspergillus属などにより引き起こされる酵母または真菌感染を処置するために使用される。
治療用に有用な本発明の化合物は、経口形態または持続放出形態において有用である。これらの使用において、エステルまたは他の基が、例えば遊離のアミノ基またはヒドロキシル基を生じるように、インビボで除去される(例えば加水分解または酸化される)。適切な保護または前駆体エステルまたはアミダートが、前駆体の加水分解が所望される細胞内に見出されることが予期されるエステラーゼおよび／またはカルボキシペプチダーゼの基質特異性に基づいて選択される。これらの酵素の特異性が知られていない範囲で、所望の基質特異性が見出されるまで、本発明の多数のヌクレオチドアナログをスクリーニングする。このことは、遊離のホスホネートまたは抗微生物活性の出現から明らかとなる。一般に、(ｉ)腸管上部で、加水分解されないかまたは比較的ゆっくり加水分解される、(ii)腸管および細胞透過性、および(iii)細胞質および／または全身循環で加水分解される、化合物を選択する。特定の組織由来の細胞を用いるスクリーニングが、標的ウイルスまたは微生物感染を受ける器官内で放出される前駆体(例えば、肝臓の場合は、肝臓内で加水分解し得る前駆体薬物)を同定するために用いられる。他の感染(例えば、CMVまたはHIV)が、全ての組織内で実質的に同じ速度、実質的に同じ程度に加水分解される前駆体を用いて必要に応じて処置される。当該分野で公知のアッセイ(腸管安定性、細胞浸透性、肝ホモジェネート安定性、および血漿安定性アッセイを含む)が、これらの目的に適切である。これらのアッセイが、前駆体の生物学的利用率を決定するために用いられる。しかし、たとえ誘導体がインビボで変換されなくても、それらは化学的中間体としては有用なままである。
本発明のヌクレオチドアナログはまた、(１)生体薬物または他の産物(例えば、タンパク質またはワクチン)の生成の際に、ウイルスの拡散または増殖を除去するかまたは減少させるために組織培養系に適用され得る、（２)臨床的サンプル(例えば、血液)におけるウイルスの拡散または増殖を除去するかまたは減少させるために使用され得る、および(３)細胞にタンパク質産生を続行させておく間、組織培養物または細菌細胞の増殖を停止させるために(毒性量の化合物を用いて)使用され得る。
本明細書中の化合物は、免疫刺激を抑制することが見出されている。従って、それらは、種々の薬剤(例えば、コンカナバリンＡ)により刺激されたＴリンパ球の代謝活性を抑圧し得る；第１に、自己免疫疾患(例えば関節炎)の処置において、または移植拒絶の抑制において適用が見出される。それらの薬学的活性濃度は、５mg/kg〜100mg/kg体重の範囲である。
薬学的処方物。 本明細書中の化合物およびその生理学的に受容可能な塩(以降は、まとめて活性成分という)は、処置されるべき状態に適切な任意の経路による投与のために処方される。化合物および処方物は、好ましくは滅菌されている。
活性成分を、薬学的処方物中に配置する。処方物(家畜およびヒトの使用両方のための)は、少なくとも１つの上記の活性成分を、１つまたはそれ以上の受容可能なそのためのキャリアおよび必要に応じて他の治療用成分と共に含む。キャリア(単数または複数)は、処方物の他の成分と適合可能であり、そして患者に対して有害でないという意味で、「受容可能」でなければならない。
好都合には、処方物は単位容量形態で提示され、そして薬学分野で周知の任意の方法で調製され得る。一般的に、その処方物は、一様にそして直接的に、活性成分を液体キャリア、または細かく分割された固体のキャリア、またはその両方と合わせ、次いで必要であれば、製品を成形することにより調製される。
経口投与に適切な本発明の処方物は、予め決定された量の活性成分を含むカプセル、カシェ剤、または錠剤のような分離した単位；粉または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提示され得る。この活性成分はまたボーラス、舐剤、またはペースト剤として存在し得る。
眼または他の外側組織(例えば口、および皮膚)の外側感染用には、その処方物は、好ましくは、例えば、0.075〜20％w/w(活性成分(単数または複数)を、0.1％と20％との間の範囲で、0.1％w/w(例えば、0.6％w/w、0.7％w/w)ずつの増加で含む)、代表的には0.2％〜15％w/w、そして最も代表的には0.5％〜10％w/wの量で、活性成分(単数または複数)を含む局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏において処方される場合、その活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏ベースのいずれかで使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリームベースを用いてクリーム中に処方され得る。
所望の場合は、クリームベースの水相は、例えば、少なくとも30％w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール(PEG400を含む)、およびそれらの混合物のような、２つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所処方物は、望ましくは皮膚または他の適用部位を通しての、活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透性増強剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式における公知の成分から構成され得る。この相は、乳化剤だけ、または少なくとも１つの乳化剤と、脂質または油、あるいは脂質および油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。これはまた、油および脂質の両方を含むことが好ましい。本発明の処方物の使用に適切なエマルジョン安定剤として、Tween(R)60、Span(R)80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノ-ステアリン酸、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。適切な油または脂肪として、直鎖または分岐鎖、モノ-または二塩基性アルキルエステル(例えば、ジ-イソアジピン酸、イソセチルステアリン酸、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスチン酸、デシルオレイン酸、イソプロピルパルミチン酸、ステアリン酸ブチル、または2-エチルヘキシルパルミチン酸など)が挙げられる。これらは、単独または必要とされる特性に依存して、組み合わせで使用され得る。あるいは、高融点脂質(例えば、白軟パラフィンおよび／または流動パラフィン、または鉱物油)が使用され得る。
眼への局所投与に適切な処方物はまた、活性成分が適切なキャリア(特に活性成分についての水性溶媒)中に溶解されているかまたは懸濁されている、点眼液を含む。活性成分は、代表的には0.01〜20重量％濃度でこのような処方物中に存在する。
鼻腔投与に適切な処方物(ここで、キャリアは固体である)として、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末(30ミクロン、35ミクロンなどのように、５ミクロンずつの増加で、20と500ミクロンとの間の範囲の粒子サイズを含む)を含み、これは粉末の容器から鼻腔経路を通って迅速に吸入されることによって投与される。キャリアが液体である、例えば鼻腔スプレーまたは点鼻薬として投与するための適切な処方物として、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。エアロゾル投与に適切な処方物は、従来の方法に従って調製され得、そしてニューモシスティス肺炎の処置のためのペンタミジンのような他の治療用薬物と共に送達され得る。
膣投与に適切な処方物は、活性成分に加えて当該分野で適切であることが公知のこのようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー処方物として存在し得る。
非経口投与に適切な処方物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、およびその処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液；および懸濁剤および濃縮剤を含み得る水性または非水性滅菌懸濁液が挙げられる。その処方物は、単位用量、または複数回用量の容器(例えばシールされたアンプル、およびバイアル)で提供され得、そして使用の直前に、注射のための滅菌液体キャリア(例えば水)の添加のみを必要とする、凍結乾燥(lyophilized)状態で保存され得る。用時調製の注射溶液および懸濁液は、上記の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書中で上記に記載のように、１日の用量または単位の１日のサブ用量を含み、または活性成分の適切な画分を含む処方物である。
本発明はさらに、少なくとも１つの上記で規定されたような活性成分を、そのために獣医用のキャリアと共に含む、獣医用組成物を提供する。獣医用キャリアは、その組成物を投与するための材料であり、そして獣医学分野で不活性または受容可能な、固体、液体、または気体材料であり得、そして活性成分と適合性である。これらの獣医用組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本明細書の化合物は、必要に応じて、活性成分として、１つまたはそれ以上の活性化合物を含む制御された放出の薬学的処方物において用いられ、ここで活性成分の放出は、より少ない回数の投与を可能にするために制御され、そして調節される。一般的に、この化合物は制御放出系(例えば、WO 92/14450または米国特許第5,098,443号の硝子体内移植、または米国特許第4,740,365号または米国特許第5,141,752号のマトリックス)から投与される。他にも多くが公知であり、そして本明細書での使用に適切である。
治療的投与。 投与の適切な経路として、経口、直腸、鼻腔、局所(眼、口内、および舌下を含む)、膣、および非経口(皮下、筋肉内、硝子体内、静脈内、皮内、髄膜腔内、および硬膜外を含む)が挙げられる。投与の好ましい経路は、患者の状態、化合物の毒性、および注射部位、とりわけ臨床医に公知の要件に依存する。
上記の治療用適用のそれぞれについて、活性成分の要求量(上記に規定された)は、処置されるべき状態の重篤度、感染性病原体、その使用が予防であるかまたは急性感染の処置のためであるか、感染部位または病状(例えば、CMV網膜炎は全身注射または硝子内注射によって処置され、または多発性硬化症患者におけるHHV-6の処置においては、必要に応じて胞膜内投与によって)を含む多数の要因、および担当医または獣医の考察における他の要因に結局は依存する。しかし、一般に、臨床医による考察に対する適切な用量は、類似のメトキシホスホネート(前出を参照のこと)の範囲内にあり、効力の差異を考慮に入れて、一般的に、用量当たり0.1〜250mg/kgレシピエント体重(2.5mg/kg/用量、3.0mg/kg/用量、3.5mg/kg/用量などのような、0.5 mg/kg/用量ずつ増える0.1mgと250 mg/kg/用量との間の範囲で活性成分を含む)、代表的には0.5〜50 mg/kg体重/用量の範囲、最も普通には１〜15 mg/kg体重/用量である。他に指示がなければ、活性成分の全重量は、Ｙがポリマーでない化合物として計算される。
所望の用量が、単位用量形態で、適切な間隔を置いて、通常は比較的高い誘導用量およびより低い、頻度の少ない維持用量で投与される。この化合物はまた、例えば、ウイルス感染前の約１〜７日の投与により予防的に使用される。HPV腫瘍または増殖およびヘルペス病変はしばしば、局部注射または局所用ゲル、または軟膏などのいずれかによ、局部的に処置される。
一般に、内部環化された化合物は、対応する環化されていないヌクレオチドアナログよりも高い経口生物学的利用能を有すること、および／または同用量の対応する環化されていないヌクレオチドアナログと比較した場合、毒性の減少を示すことが予期される。さらに、Ｎ６-置換化合物はそれ自身毒性がより低く、そして同等のグアニン誘導体よりも選択的である。従って、用量はそれに従って調製される。
本発明の化合物は、必要に応じて感染または上記の状態の処置または予防のために、他の治療用薬剤と組み合わせて使用される。このようなさらなる治療用薬物の例は、ウイルス、寄生虫、細菌感染または関連する状態の処置または予防、あるいは腫瘍または関連する状態の処置に有効な薬物を含む。これらは以下を含む。3'-アジド-3'-デオキシチミジン(ジドブジン、ATZ)、2'-デオキシ-3'-チアシチジン(3TC)、2',3'-デオキシ-2',3'-ジデヒドロアデノシン(D4A)、2',3'-デオキシ-2',3'-ジデヒドロチミジン(D4T)、カルボビル(炭素環式2',3'-デオキシ-2',3'-ジデヒドログアノシン)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシウリジン、5-フルオロチミジン、(Ｅ)-5-(2-ブロモビニル)-2'-デオキシウリジン(BVDU)、2-クロロ-2'-デオキシアデノシン、2-デオキシコホルマイシン、5-フルオロウラシル、5-フルオロウリジン、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン、5-トリフルオロメチル-2'-デオキシウリジン、6-アザウリジン、5-フルオロオロチン酸、メトトレキセート、トリアセチルウリジン、1-(2'-デオキシ-2'-フルオロ-1-β-D-アラビノシル)-5-ヨードシチジン(FIAC)、テトラヒドロイミダゾ(4,5,1-jk)-(1,4)-ベンゾジアゼピン-2(1H)-チオン(TIBO)、2'-ノル-サイクリックGMP、6-メトキシプリンアラビノシド(ara-M)、6-メトキシプリンアラビノシド2'-O-吉草酸、シトシンアラビノシド(ara-C)、2',3'-デオキシヌクレオシド(例えば、2',3'-デオキシシチジン(ddC)、2',3'-デオキシアデノシン(ddA)、および2',3'-デオキシイノシン(ddI)など)、非環式ヌクレオチド(例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビルなど)、非環式ヌクレオシド(例えば、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMDAP、FPMPA、HPMPA、およびHPMPDAP)、(2R,5R)-9-[テトラヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2-フラニル]アデニン、(2R,5R)-1-[テトラヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2-フラニル]チミン、他の抗ウイルス剤(リバビリン(アデニンアラビノシド)、2-チオ-6-アザウリジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、3-デアザネオプラノシン、ネオプラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォスカルネット(ホスホノホルメート３ナトリウム)を含む)、抗生物質(殺菌フルオロキノロン(シプロフロキサシン、ペフロキサシンなど)、アミノグリコシド系抗生物質(ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど)、βラクタマーゼ阻害剤(セファロズポリン、ペニシリンなど)を含む)、他の抗生物質(テトラサイクリン、イソニアザイド、リファンピシン、セフォペラゾン、クライスロマイシン、およびアジスロマイシンを含む)、抗寄生虫剤および抗真菌剤(ペンタミジン(1,5-ビス(4'-アミノフェノキシ)ペンタン)、9-デアザイノシン、スルファメトキサゾール、スルファダイアジン、キナピラミン、キニン、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンフォテリシンＢ、5-フルオロシトシン、クロトリマゾール、ヘキサデシルホスホコリン、およびナイスタチンを含む)、腎排出阻害剤(例えば、プロベネシド、ヌクレオシド輸送インヒビター(例えば、ジピリダモール、ジラゼプ、およびニトロベンジルチオイノシンなど)、免疫調節剤(例えば、FK506、シクロスポリンＡ、チモシンα-1)、サイトカイン(TNFおよびTGF-βを含む)、インターフェロン(IFN-α、IFN-β、IFN-γを含む)、インターロイキン(インターロイキン1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、13を含む)、マクロファージ/顆粒細胞コロニー刺激因子(GM-CSF、G-CSF、M-CFSを含む)、サイトカインアンタゴニスト(抗TNF抗体、抗インターロイキン抗体、可溶性インターロイキンレセプター、プロテインキナーゼＣインヒビター、および特にHIVの処置においては、IFN-α、IL-2、またはIL-12の同時療法を含む)などが挙げられる。
免疫原および抗体。 本発明の化合物は免疫原として使用され、この化合物またはその代謝産物と特異的に結合し得る抗体が調製される。免疫原性組成物は、診断、あるいはこの化合物またはその代謝産物についての質的コントロールアッセイにおける使用のための抗体の調製において中間体として有用である。この抗体は、任意の便利な均質または不均質手順(例えば、蛍光偏光免疫アッセイ、蛍光免疫アッセイ(フルオレセインなどの蛍光標識を使用する)、放射性免疫アッセイ、酵素免疫アッセイ(アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、ウレアーゼなどの酵素指標を使用する)、および記載された方法(WO 92/22639)による比濁阻害アッセイ)による、その化合物の存在、非存在、または量の測定のために有用である。競合型アッセイは通常、抗体、およびアッセイされるべき化合物と結合したトレーサー(例えば、蛍光標識または放射性標識)を必要とする。本発明の化合物に対する抗体は望ましくは、天然に存在するヌクレオチドまたはヌクレオシドと交差反応しない。
本発明の免疫原は、タンパク質またはペプチドのような免疫原性物質に関連する前駆体または加水分解産物を含む。免疫原性物質として、Freundのアジュバント、免疫原生タンパク質(例えば、ウイルス、細菌、酵母、植物、および動物のポリペプチド)、特にキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、またはダイズトリプシンインヒビター、および免疫原性多糖のようなアジュバントが挙げられる。
ハプテン免疫原の製造のための方法は、架橋に利用可能な官能基を考慮に入れて、それ自体従来的なものであり、そしてここで有用である。ポリペプチド免疫原(または本発明の化合物への架橋によって免疫原性にさせることが所望されるポリペプチド)は、ホスホネート部分よりむしろ複素環式塩基上の部位に結合され得る。一般に、この部位は、ポリペプチドそれ自身またはそのポリペプチドに機能的に共有結合した架橋によるホスホネートのアミド化またはエステル化により架橋されるホスホニルヒドロキシルである(ここで、Ｙは、50以上のアミノ酸残基、通常は1000未満のアミノ酸残基を有する免疫原性タンパク質である)。この結合体は従来の様式で調製される。例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、無水コハク酸、またはN,N-二置換カルボジイミドが本発明の結合体の調製に有用である。代表的には動物は、免疫原性結合体および従来の様式で調製されたモノクローナル抗体に対して免疫化される。
合成方法
本明細書中の化合物は、それ自身公知である方法により調製される。例えば、WO 94/03467号およびWO 95/07920号、または下記のスキーム１および２を参照のこと（任意のOH-アルキル化保護基がイソプロピルまたはＲ３の代わりに用いられ得、そしてＲ３およびiPrは、交換可能に使用され得ることに留意のこと）。一般にスキーム１において、6-クロロプリンを、等量の水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムのいずれかの存在下で、60℃〜100℃にて、DMF中でまずアルキル化する。次いで、生成物をシリカクロマトグラフィーにより単離し、そして結晶化が起こるまで石油エーテルをゆっくりと添加することにより、酢酸エチルから結晶化させる（2-アミノ-6-クロロプリニルPME/PMP化合物は結晶性であるが、6-クロロプリニルPME/PMP化合物はオイルである）。得られた6-クロロ化合物を、還流下にて、エタノール溶液中で過剰の（５倍〜10倍）対応するアミンで処理する。反応物をTLCまたはHPLC解析することを続いて行う。次いで、混合物をエバポレートし、カチオン交換カラム（Dowex 50）上で脱イオン化し、20％水性メタノールで洗浄し、そして20％水性メタノール中の2.5％アンモニアの使用により化合物を遊離させる。溶離物をエバポレートし、そして五酸化リンで乾燥し、ヒドロキシル基を脱保護するために、残渣をアセトニトリル中の10％(v/v）ブロモトリメチルシラン（化合物１mM当たり５ml）で処理する。混合物を一晩静置し、そしてWO 94/03467に記載の通り処理する。
スキーム２に示される、本発明の化合物を作製する別の方法では、6-クロロプリン（Ｒ２=ＨまたはNH2）を、還流温度または100℃〜120℃のオートクレーブ中で、無水エタノールまたは無水メタノール中の過剰の（５〜10倍）第１級アミンまたは第２級アミンで３〜１２時間処理する。溶媒を真空中に入れ、そして残渣を同じ溶媒で共蒸留する。残渣を、結晶化、カチオン交換樹脂上での脱イオン化、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。このように得られた6-（置換アミノ）プリン誘導体（Ｒ２=ＨまたはNH2）を、ジメチルホルムアミド溶液中で1/2モル当量の炭酸セシウム、１モル当量の水素化ナトリウムと共に、100℃で１時間前処理し、そして例えばPME-、(R)-PMP、または(S)-PMP誘導体の調製に用いられる適切な有機リンシントン（synthon）で処理する（1.1〜1.5モル当量を混合物に添加する）。混合物を、100℃〜120℃で８時間〜16時間加熱し、溶媒をストリッピングし、そしてジエステル中間体をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離する。ブロモトリメチルシランでのさらなる処理および精製を、上記のように行う。
Ｎ６置換基がTMS脱保護に対して不安定であり得ることが予想されるホスホニル保護基（例えば、Ｒ10がアルキルエーテルである場合）を用いることは、必須ではない。この場合、遊離酸は、アミンの添加に対して出発物質として使用される。
以下のスキームにおいて、ハロゲン、OMS、O-ニトロベンジルスルホニル、またはO-トリフィルは、必要に応じてOTの代わりに使用される。
スキーム１
Figure 2007126473
スキーム２
Figure 2007126473
ホスホノアミデート、ホスホノエステル、および内部で環化したエステル（ここで、Ｒはヒドロキシメチルであり、そしてＹは一緒になる）はすべて、WO 95/07920号に記載の方法と類似の方法か、または当業者に明らかな他の方法により調製される。
Ｙがオリゴヌクレオチドである本発明の化合物は、ＹがOHである親モノマーから調製される。モノマーを、従来の化学（例えば、Uhlmannらの「Chemical Reviews」90(4):543頁の553、part cおよび図23（1990）、またはMazurらの「Tetrahedron Let.」40(20):3949頁のスキーム(1)および3955頁（1984）の方法）を用いて、反応性中間体に転換する。例えば、オリゴヌクレオチド鎖をマトリックス（例えば、3'-5'または5'〜3'方向に制御された多孔ガラス）上で合成する。ここで、オリゴヌクレオチドのそれぞれの末端である3'または5'末端は、マトリックスに結合し、そして、オリゴヌクレオチドは、最後のヌクレオチド末端の5'または3'ヒドロキシルをそれぞれ除いて、保護される。Uhlmannらの図23に示される出発物質と類似する構造１の化合物の保護されたO-クロロフェニル誘導体が調製される。これはUhlmannらの方法を用いて、オリゴヌクレオチドの末端OHに共有結合する。
あるいは、本発明の化合物を、Mazurらの化合物12に類似する中間体に転換する。このアナログを、Mazurらの3955頁に示されるジヌクレオチド調製化学を本質的に用いて、オリゴヌクレオチドに付加する。Mazurらが、乾燥ピリジン中でDowex 50の存在下DCCを用いて、ホスホネート12と第２のヌクレオシドユニットとを縮合したのと同様の方法で、本発明の化合物のピリジニウム塩（フリーのヒドロキシル基を含まない）を他の保護オリゴヌクレオチドのフリーの5'または3'末端と縮合させる。いずれかの方法による反応の後、オリゴヌクレオチド（本発明の化合物の付加の間に存在する場合）をマトリクスから分離し、そして脱保護する。
あるいは、本発明の化合物を、化学的にヌクレオチドトリホスフェートアナログに転換する。これは、公知の反応（例えば、 DMF中における活性化ホスホネート（例えば、モルホリデートまたはイミダゾリデート）と、トリス（トリ-n-ブチルアンモニウム）ピロホスフェートとの反応）を用いて達成される。
表１は、酸素を介してまたは直接に、リン原子にそれぞれ結合し得るＲ３エステルおよびＹアミデート部分を列挙する。構造１〜５、８〜10、および16、17、19〜22のエステルは、フリーのヒドロキシルを有するヌクレオチドアナログと、対応するハライド（クロリドまたはアシルクロリドなど）およびN,N-ジシクロヘキシル-N-モルホリンカルボキサミジン（または、DBU、トリエチルアミン、Cs2CO3、N,N-ジメチルアニリンなどの他の塩基）を、DMF（あるいはアセトニトリルまたはN-メチルピロリドンのような他の溶媒）中で反応させることにより合成される。構造５〜７、11、12、21、および23〜26のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩（または、13、14、および15のような化合物の場合は、対応するアミン）と、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート、あるいは他の活性化ホスホネートとの反応により合成される。これらの方法は、すべてのエステルの調製において最適ではあり得ず、特に、エステル結合が感受性（例えば、加水分解に対して）である場合の調製には最適ではあり得ない。フリーのホスホネートまたは他のジエステル中間体（例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなど）からこれらのエステルを調製することは、望ましくあり得る。
Figure 2007126473
＊-各Ｒ15は、同一または異なるＣ１〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルを含む）である。
#-キラル中心は、(R)、(S)、またはラセミ体である。
本明細書中での使用に適切な他のエステルは、欧州特許第632,048号に記載される。
本発明の任意の化合物が前記の方法の１つにより製造され得ない限り、従来の方法を参照して、他の方法が当業者に明らかである（例えば、Liottaら、「有機合成方法概論（Compendium of Organic Synthesis Methods）」（John Wiley & Sons、New York）、第１巻、Ian T. HarrisonおよびShuyen Harrison、1971；第２巻、Ian T. HarrisonおよびShuyen Harrison、1974；第３巻、Louis S. HegedusおよびLeroy Wade、1977；第４巻、Leroy G. Wade Jr.、1980；第５巻、Leroy G. Wade Jr.、1984；および第６巻、Michael B. Smith；March, J.、「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）、第３版」、（John Wiley & Sons、New York、1985）；ならびに「包括有機合成 現代有機化学における選択性、ストラテジー、および効率（Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry）、全９巻」）、Barry M. Trost主編（Pergamon Press、New York、1993印刷）。
化合物を記載の通り合成し、そして、従来の方法を用いてHSV-1、HSV-2、CMV、VZV、ワクシニアウイルス、MSV、HIV-1、およびHIV-2に対する活性についてアッセイした。この方法において、E6SMまたはHEL細胞培養物のいずれかにおいて細胞変性（cylopathicity)をもたらすウイルスの阻害をアッセイする(例えば、De Clercqら、「J. Infect Dis.」141:563（1981）および「Nature」323:464（1986）、Snoeckら、「Antiviral Res.」21:197（1993）、Snoeckら、「J. Med.Vir.」42:338（1994）およびBabaら、「Eur. J. Clin. Microbiol.」6:158（1987）を参照のこと）。この研究には以下のウイルスが包含された：ヘルペス単純ウイルスタイプ１（HSV-1）、KOS株およびTK-欠失B 2006株およびVMW 1837、HSV-2（Ｇ株）、ワクシニアウイルス（VV）、および水疱性口内炎ウイルス（VSV）（E6SM細胞中）；サイトメガロウイルスAD-169株およびDavis株（HEL細胞）、水痘−帯状疱疹ウイルス（VZV）OKA株（TK+）、YS（TK+）、07/1（TK-）、およびYS/R（TK-）（HEL細胞中）。100 CCID50を細胞培養物に、１時間のウイルス吸着期間で接種した。
MT-4またはCEM/O細胞中のHIV誘導細胞変性の阻害は、Balzariniら、「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」86:332（1989）に記載の通りに行った。100CCID50のHIV-1(HTLV-III）またはHIV-2（LAV-2株）を細胞培養物に接種した。
マウスC3H/3T3線維芽細胞のMSV-形質転換の阻害を、Balzariniら、「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」86:332（1989）に従い測定した。80フォーカス形成単位のMSV（De ClercqおよびMerigan、「Proc. Soc. Exp. Biol. Med.」137:590（1971）に従って調製した）を細胞培養物に接種した。
結果を、表１〜７に記載する。これらの表において、6-cyprNH-DAP、6-cyhexNH-DAP、6-phenetNH-DAP、ピロリジノまたはピロール、pipまたはピペリジノ、モルホリノ、ベンズヒドリルアミノ、およびフルフリルアミノは、それぞれ、2-アミノ-6-(N−シクロプロピル）プリン、2-アミノ-6-(N-シクロヘキシル）プリン、2-アミノ-6-(N-[2-フェニル]エチル）プリン、6-(N-ピロロ）プリン、6-(N-ピペリジノ）プリン、6-(N-モルホリノ）プリン、ジフェニルメチルアミノプリン、および6-((2-フリル）メチルアミノ）プリンを意味すると理解される。抗ウイルス活性は、EC50（μg/ml）で表され；NA＝不活性なし；ND＝測定しなかった。
さらに、処理したリンパ球の代謝活性を測定することにより、選択した化合物の免疫系の刺激を抑制または阻害する能力を評価した。断片化し、プールしたマウスの脾臓を、微細なナイロンシーブを通過させることにより、脾細胞の単細胞懸濁液を調製した。赤血球を、0.83％の塩化アンモニウムをpH7.5の0.01M Tris-HCl中に含有する赤血球溶解緩衝液（Sigma）により除去した。十分な洗浄（リン酸緩衝化生理食塩水中で２回、不完全RPMI-1640媒体で１回）を繰り返した後、細胞を96ウェルＵ底細胞培養プレート（Costar）の３連のウェル中に播種した。細胞の数は、最終100μl中、１ウェル当たり５×105であった。これらをマイトジェンの非存在下、あるいはPWM（1μg/ml）、またはConA（4μg/ml）、またはLPS（5μg/ml）の存在下で、72時間培養（37℃、５％CO2、100％相対湿度；Heraeusインキュベーター）した。マイトジェンの適用後10〜30分に（およびマイトジェンで刺激されていない細胞に）、試験化合物を添加した。これらの最終的濃度は、0.0005〜500μMの範囲であった。細胞の回収の６時間前に、これらを0.5μCiの3H-チミジンでパルスした。Dynatech Multimash Harvestor 2000を用いて、細胞をグラスマイクロファイバーフィルター上に回収した。チミジンの取り込み（cpm）を、液体シンチレーション計数により測定した。
50％阻害濃度（IC 50 ）の決定。薬物濃度とチミジン取り込みの％阻害の間の関係を、次の形式のHillの式により記載した：％阻害＝[CN/(IC50+CN)]×Imax（式１）、ここで、 Imaxは、チミジン取り込みの最大阻害であり、IC50は最大阻害の50％をもたらす濃度であり、そしてＮは、いわゆる「形態」係数（”shape”factor）である。阻害値の式１へのフィッティングおよびデータからのそのパラメータの評価を、Hewlett-Packard 86Bコンピュータ上で、Gauss-Newton最小化アルゴリズムのLevenberg-Marcquardt改変に基づく反復（iteration）手順を用いて実行した。二重または多重（「ｍ」）測定で観察される改変を含むこのデータを、
表６〜８に報告する。
Figure 2007126473
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Figure 2007126473
すべての引用文献は、本明細書中で参考として明確に援用される。以下の実施例は、例示のためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
請求の範囲は、米国特許法第104条の下で明確である発明の日付において、適切な法令および司法の権限の下、特許性がないいかなる主題をも排除すると解釈されるべきである。特に、請求の範囲は、米国特許法第103条の下で自明であるとして、あるいは米国特許法第102条の下で新規性がないとされる、本明細書中に引用される先行技術におけるいかなる主題（特に、上記の発明の背景に記載される引用文献に開示および記載される化合物）をも排除すると解釈されるべきである。

Claims (1)

  1. 本願明細書等に記載の治療方法。
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