JP2007332145A - ケモカイン結合タンパク質およびその使用 - Google Patents
ケモカイン結合タンパク質およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007332145A JP2007332145A JP2007181221A JP2007181221A JP2007332145A JP 2007332145 A JP2007332145 A JP 2007332145A JP 2007181221 A JP2007181221 A JP 2007181221A JP 2007181221 A JP2007181221 A JP 2007181221A JP 2007332145 A JP2007332145 A JP 2007332145A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cbp
- administration
- protein
- chemokine
- mip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 102000027005 chemokine binding proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 121
- 108091008503 chemokine binding proteins Proteins 0.000 title description 2
- 101710172503 Chemokine-binding protein Proteins 0.000 claims abstract description 120
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 41
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 41
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 23
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 claims description 18
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 17
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 claims description 17
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 claims description 17
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 108010085650 interferon gamma receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 230000008827 biological function Effects 0.000 claims description 8
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035886 connective tissue-activating peptide Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 claims description 3
- 102400000498 Connective tissue-activating peptide III Human genes 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 101150093802 CXCL1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101100449536 Drosophila melanogaster gro gene Proteins 0.000 claims description 2
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 claims description 2
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims 1
- 101001026137 Cavia porcellus Glutathione S-transferase A Proteins 0.000 claims 1
- 101001026109 Gallus gallus Glutathione S-transferase Proteins 0.000 claims 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 claims 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 claims 1
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 claims 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 claims 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 claims 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 69
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 22
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 21
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 abstract description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 abstract description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 60
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 26
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 23
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 17
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 11
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- -1 olive oil Chemical compound 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 102000045341 human CCL5 Human genes 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 7
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700562 Myxoma virus Species 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 5
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 4
- 208000006586 Ectromelia Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010024503 Limb reduction defect Diseases 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001455645 Rabbitpox virus Species 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 208000006666 Shwartzman Phenomenon Diseases 0.000 description 3
- 231100000702 Shwartzman phenomenon Toxicity 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000011268 leukocyte chemotaxis Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 2
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 2
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 2
- 241000725630 Ectromelia virus Species 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000777471 Homo sapiens C-C motif chemokine 4 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 102000052292 human CCL4 Human genes 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 108010079250 myxoma virus growth factor Proteins 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101800003265 Beta-thromboglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 241000701372 Iridovirus Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical group [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700564 Rabbit fibroma virus Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 101710100170 Unknown protein Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000012871 acute dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220361483 c.31A>T Human genes 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ZBJWWKFMHOAPNS-UHFFFAOYSA-N loretin Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 ZBJWWKFMHOAPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010248 loretin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009120 phenotypic response Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
- C12N2710/24122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【課題】損傷、感染、および種々の疾患の状態に対する炎症および免疫反応における循環系から組織部位へのリンパ球および単球の移行に関連した広範囲の免疫病理学的状態を治療しうる抗免疫タンパク質を提供する。
【解決手段】ポックスウイルスによってコードされ、急性又は慢性の調節不全(dysregulated)炎症応答に関連した病徴に対するＴ７インターフェロン受容体相同体と相同のアミノ酸配列を有する新規のＩ型ケモカイン結合性タンパク質の使用。
【選択図】なし
【解決手段】ポックスウイルスによってコードされ、急性又は慢性の調節不全(dysregulated)炎症応答に関連した病徴に対するＴ７インターフェロン受容体相同体と相同のアミノ酸配列を有する新規のＩ型ケモカイン結合性タンパク質の使用。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般的には免疫学の分野に関し、特に、種々のポックスウイルスによってコードされるケモカイン結合タンパク質およびその使用に関する。
高等脊椎動物の細胞内に生存するウイルスは特に宿主免疫系を回避すべく進化したにちがいないことが、次第に明らかになってきている（Gooding，L.，Cell, 91:5-7，1992; Marrack，P．and Kappler，J.，Cell，76:323-332，1994; Smith，G.，Trends in Micro.，82:80-88，1994）。実際に、ウイルスの生存は、外来侵入物に対する多彩な宿主反応を回避、抑制、阻止、さもなければ混乱させることができる方式に左右される。免疫系のエフェクタアームにより付与される選択圧は、明らかに進化圧の強力な要素であり、現在生存するすべての真核ウイルスは、コードされたタンパク質として、またはこれらのウイルスの特定の生物学的生存方式により実証されるように、免疫系との抗争のインプリントまたはレムナントを含有する。
より大きなＤＮＡウイルス（すなわち、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、イリドウイルス、およびポックスウイルス）は、特に、感染された宿主の免疫認識および／またはクリアランスからウイルスを保護すべく機能するタンパク質をコードする。こうして、これらの「破壊性」ウイルスタンパク質は、免疫系の機能的働きに関する情報を提供しており、この増大するファミリーの新しいメンバが将来は更に多く発見され、同定される可能性がある。
1980年代に「ウイロカイン」という用語が提案されたが、これはサイトカインまたは宿主免疫レパートリにとって重要な他の分泌される調節剤などの細胞外シグナル分子を模倣することによって機能する感染細胞から分泌されるウイルスコード化タンパク質を記述するものである（Kotwal，G．and Moss，B.，Nature，335;176-178，1988）。その後、1990年代に「ウイロセプタ」という用語が導入されたが、これは次のような観測結果を説明するためであった。すなわち、重要な細胞の受容体と類似したタンパク質で、しかも宿主のサイトカインをそれらの正常な受容体から遠ざけることによって機能するこうしたタンパク質をいくつかのウイルスがコードし、これにより初期の段階で免疫回路を阻害することが観測された（Upton，et al.，Virology，184:370，1991; Schreiber and McFadden，Virology，204:692-705，1994）。
特定のポックスウイルスすなわち粘液腫ウイルスに関する最近の研究から、ウイルスが様々な方式によって免疫系を破壊することが示された（McFadden and Graham，Seminars in Virology，5:421-429，1994）。粘液腫ウイルスは、粘液腫症と呼ばれる飼いならされたウサギの毒性全身性疾患の病原菌である。粘液腫はもともと18世紀に報告されたもので、実験動物に対して発見された最初のウイルス病原体であるとともに、ペスト撲滅というはっきりした目的のためにかつて意図的に環境に導入された最初のウイルス薬剤であった。40年以上前にオーストラリアおよびヨーロッパの野生ウサギ個体群へ導入されて以来、ウサギおよびウイルスの両方の野生種は相互に進化圧および選択圧の影響を受け、その結果、接種を受けた地域で定常的な地方病が発生した（Fenner，F．and Ratcliffe，F.N.，"Myxomatosis"，Cambridge University Press，London，1965））。
粘液腫は、他のポックスウイルスに関連した生物学的な特徴の多く、すなわち、複製の細胞質位置および大きな二本鎖ＤＮＡゲノム（160キロベース）、を共有している。複数の系統から得られた事実によって、すべてのポックスウイルスと同様に、粘液腫は、様々な宿主組織中におけるウイルスの蔓延および増殖を可能にする働きを有する複数の遺伝子産物をコードすることが示唆される。これらのウイルス性タンパク質のいくつかは、特に、宿主炎症反応および獲得細胞性免疫の発達を妨害または停止するが、ポックウイルスは、一般に、こうした免疫調節タンパク質の宝庫であった（Turner，P.C．and Moyer，R.W.，Cur．Top．Microbiol．Imm．163:125-152，1990; Buller，R.M.L.，and Palumbo，G.J.，Micro．Dev.，55:80-122，1991; Smith，G.L.，J.，Gen．Virol.，94:1725-1740，1993; McFadden，G.，(Ed.)，"Viroceptors，virokines and related immune modulators encoded by DNA viruses"，R.G．Larudes Co.，Austin Texas，1995）。
こうした免疫調節遺伝子産物としては、例えば、細胞表皮成長因子受容体を介してパラ分泌様式で隣接細胞を刺激する粘液腫成長因子(MGF)（Upton，et al.，J．Virol.，61:1271-1275，1987; Opgenorth，et al.，Virol.，186:185-191，1992; Opgenorth，et al.，Virol.，192:701-708，1992; Opgenorth，et al.，J．Virol.，66:4720-4731，1992）；セリンプロテアーゼインヒビタ活性をもつ分泌糖タンパク質であって、しかも初期炎症反応の発達を抑制するSerpl（Upton，et al.，Virol.，179:628-631，1990; Lormas，et al.，JBC，268:516-521，1993; Macen，et al.，Virol，195:348-363，1993）；細胞性腫瘍壊死因子(TNF)受容体の分泌ウイルス性同族体であって、しかもウサギのTNFと結合し、かつそれを抑制するT2（Smith，et al.，BBRC，176:335-342，1991; Schreiber，M．and McFadden，G.，supra，1994; Upton，et al.，supra，1991）；細胞性インターフェロンγ受容体の分泌ウイルス性同族体であって、しかもウサギのインターフェロンγと結合し、かつそれを抑制するT7（Upton et al.，Science，258:1369, 1992; Upton and McFadden，Methods in Molecular Genetics，4:383，1994; Mossman，et al，In: "Viroceptors，virokines and related immune modulator s" p．41-54 Ed．McFadden，R.G．Landers，Co.，1995）；および機構は分かっていないが炎症反応内で妨害を示す表面受容体様タンパク質であるM11L（Opgenorth，et al.，supra; Graham，et al.，Virol，191:112-124，1992）が挙げられる。
免疫調節タンパク質にはまた、「ケモカイン」と呼ばれる化学走化性サイトカインも含まれる。ケモカインとは、特に好中球、好塩基球、単球、およびT細胞などの白血球に対する化学親和性物質である低分子量の免疫リガンドを指す。ケモカインには2つの主要なクラスがあり、いずれにもタンパク質の三次構造中にジスルフィド結合を形成する4個の保存システイン残基が含まれる。αクラスはC-X-C（ただし、Xは任意のアミノ酸である）と記述され、IL-8、CTAP-III、gro/MGSA、およびENA-78が含まれ、βクラスはC-Cと記述され、MCP-1、MIP-1αおよびβ、ならびに活性化調節性の正常T発現および分泌タンパク質(RANTES)が含まれる。これらのクラスの表記は、モチーフ中の最初の2個のシステインを介在残基が離間させるか否かに対応している。一般に、ほとんどのC-X-Cケモカインは、好中球に対する化学親和性物質であるが、単球に対しては化学親和性物質とはならず、一方、C-Cケモカインは、単球に対する親和性を示すが、好中球に対しては親和性を示さない。最近、リンホタクチンと呼ばれる新しいタンパク質が発見されたことにより、ケモカインの第3のグループすなわち「C」グループが示された（Kelner，et al.，Science，266:1395-1933，1994）。ケモカイングループは、リンパ球および単球を炎症部位へ浸潤させるうえで極めて重要であると考えられている。
更に多くの免疫調節ウイルス遺伝子が今後発見される可能性が強い。これらのおよび関連する遺伝子産物は、宿主の抗ウイルス防御機構の様々なアームを開裂させる有用な手段を提供するのみならず、細胞免疫レパートリの新しい要素を同定するプローブならびに炎症および免疫系の異常調節を抑制する新しいクラスの薬剤をも提供可能である。
本発明は、一括して「ケモカイン」と呼ばれる白血球化学走化性に関与する1クラスのサイトカインに対する、予期せずに発見された新規な溶解性ウイスル特異的抑制剤に関する。本発明のタンパク質はタイプIの「ケモカイン結合タンパク質(CBP-I)」であるとともに、粘液腫のT7遺伝子の遺伝子産物でもあるが、このT7遺伝子は既にインターフェロンγ(IFN-γ)受容体の同族体をコードすることが分かっている。しかしながら、ウサギのリガンド(IFN-γ)に対してT7遺伝子産物が極めて特異的であるこことは対照的に、本発明のCBP-Iは、マウスおよびヒトのc-ヘモカインと非常によく結合する。他のポックスウイルスによりコードされるCBP-Iおよび関連同族体は、過剰の白血球の流入が病原性突起と関連する種々の炎症性疾患の治療に役立つ。
本発明の知見は、損傷、感染、および種々の疾患の状態に対する炎症および免疫反応における循環系から組織部位へのリンパ球および単球の移行に関連した広範囲の免疫病理学的状態を治療しうる抗免疫タンパク質の重要で新しい供給源を提供する。
本発明のタイプＩケモカイン結合タンパク質(CBP-I)の具体例としては、粘液腫ウイルスが感染した細胞から得られる主要分泌タンパク質があり、M-T7オープンリーディングフレームによりコードされている（Upton，et al.，Science，258:1369，1992;ならびにGenBank Accession No: M81919; SEQ ID NO:1およびSEQ ID NO:2）。このタンパク質は、インターフェロンγ(IFN-γ)に対するヒトおよびマウス受容体と有意な配列類似性を有する。更に、粘液腫M-T7タンパク質は、ウサギTFN-γと特異的に結合するが、マウスまたはヒトTFN-γとは特異的な結合を示さない（Mossman，et al.，J．Biol．Chem.，270:3031-3038，1995）。
「ケモカイン結合タンパク質」という用語は、1つ以上のケモカインと結合し、かつこれを抑制するタンパク質を意味する。「ケモカイン」は、白血球化学走化性に寄与するサイトカインの1クラスである。ケモカインのαクラスはC-X-C（ただし、Xは任意のアミノ酸である）と記述され、インターロイキン(Il-8)、結合組織活性化タンパク質(CTAP-III)、メラニン細胞成長刺激活性(MGSA)gro/MGSA、IFN-γ誘導性タンパク質(IP-10)、好中球活性化ペプチド2(NAP2)、β-トロンボグロブリン、および上皮誘導好中球親和性物質(ENA-78)が含まれ；βクラスはC-Cと記述され、T細胞活性化遺伝子3(TCA-3)、単球化学走化性タンパク質(MCP-1、2、および3)、マクロファージ炎症タンパク質(MIP-1αおよびβ)、ならびに活性化調節性の正常T発現および分泌タンパク質(RANTES)が含まれる。
他のケモカインは、当該技術分野で使用される普通の方法によって検出することができる。例えば、化学親和性物質のin vitro研究に対する好ましいマイクロ化学走化性アッセイ系であるボイデンチャンバを使用して分子を試験してもよい。一連のウェルをプレキシガラスブロック中に形成するが、このウェルは上下2つのチャクバから成り、ニトロセルロースおよびポリカーボネートなどのいくつかのタイプの多孔性フィルタのいずれか1つで分離されている。対象細胞、例えば末梢血単核細胞、を各ウェルの上側チャンバへ添加し、試験物質、例えば化学親和性物質、を下側チャンバへ添加する。上側チャンバ中の細胞が下側チャンバ中の物質に親和性を示す場合、細胞は溶液中に存在する理論濃度勾配に沿って移行し、フィルタの孔を通ってゆっくりと進み、フィルタの下側に付着する。
こうしてケモカインファミリーのメンバであると思われるポリペプチドが、本発明のCBP-Iを使用してスクリーニングできる。従って、1実施態様において、本発明は、新規なケモカインをスクリーニングおよび同定する方法を提供する。該方法には、遊離のまたはマトリックスに結合した本発明のCBP-Iと1つ以上のケモカインを含有すると思われる組成物とを接触させる工程と、CBP-Iと組成物との結合を検出する工程とが含まれる。CBP-Iと組成物（ケモカイン）との結合を検出する方法は、当業者には分かるであろうが、本明細書中の実施例中に記載の方法が含まれる。
必要な場合には、CBP-Iとケモカインとの結合を検出する手段として種々の標識を使用することができる。ケモカインまたはCBP-Iを直接的または間接的に検出可能なように、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート化剤、または酵素を用いて標識することができる。当業者は他の好適な標識を知るかまたは通常の実験によりこうした標識を確認することができるであろう。
もう1つの実施態様において、本発明は、被検者の免疫病理学的疾患を治療する方法を提供する。該方法には、グリコシル化の程度にもよるがSDS-PAGEの減少により測定される分子量が約30〜40kDであること、粘液腫T7インターフェロンγ受容体の同族体とアミノ酸配列相同性を有すること、および粘液腫T7インターフェロンγ受容体の同族体の生物学的機能を有することを特徴とする治療上有効量の抗炎症タンパク質の被検者への投与が含まれる。「抗炎症」という用語は、炎症反応の減少または抑制を意味する。
本発明の具体的CBP-Iのグリコシル化および分泌型は、SDS-PAGEの減少条件下で測定した見かけの分子量が約38kDである。更に、このタンパク質は、粘液腫T7 IFN-γ受容体の同族体との相同性を有する。「相同性」という用語は、CBP-IとウイルスIFN-γ受容体とのアミノ酸レベルでの一致度を意味する。好ましくは、CBP-Iは粘液腫T7 IFN-γ受容体と50%〜95%のアミノ酸配列相同性を有する。相同性要件は厳しくはないが、CBP-Iは粘液腫T7 IFN-γ受容体の生物学的機能を保持していなければならない。言い換えると、この相同性は、CBP-Iがケモカインと結合し、かつこれを抑制するかぎり、それで十分である。
本発明は、官能性ポリペプチドCBP-Iとその官能性断片とを含む。本明細書中で使用する場合、「官能性ポリペプチド」という用語は、所定の官能性アッセイを介して同定され、かつ特定の生物学的、形態学的、または表現型の応答と関連する生物学的機能または活性を有してなるポリペプチドを意味する。CBP-Iペプチドの官能性断片としては、CBP-I活性が残存するCBP-I断片（例えば、ケモカインと結合する断片）が挙げられる。CBP-Iの生物学的活性を有するより小さいペプチドは本発明に含まれる。こうしたペプチドのケモカインに対する結合は、本明細書中に記載の方法を含めて当業者に一般的に知られた方法によって検定することができる。生物学的機能は、抗体分子が結合するエピトープ程度に小さいペプチド断片から細胞内の表現型の特徴的な誘導またはプログラミングに寄与しうる大きなペプチドまで様々である。「官能性ポリヌクレオチド」とは、本明細書中に記載された官能性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを指す。
CBP-I第一級アミノ酸配列に少量の変更を加えても、本明細書中に記載のCBP-Iポリペプチドと比較して実質的に同等な活性を有するタンパク質となる場合がある。こうした変更は、位置指定突然変異誘発などにより意図的に行ってもよいし、自発的に行ってもよい。こうした変更を加えて生成したポリペプチドはすべて、CBP-I活性が保持されているかぎり本発明に含まれる。更に、1つ以上のアミノ酸を除去することにより、その活性の有意な変化を伴わずに、得られる分子の構造の改質を行うこともできる。これによって、更に広範な有用性をもつより小さな活性分子の開発を行うことができる。例えば、CBP-I活性をもたせるうえで必要とならないアミノ末端またはカルボキシ末端アミノ酸を除去することが可能である。
本発明のCBP-Iポリペプチドにはまた、該ポリペプチド配列の保存的変異体も含まれる。本明細書中で使用される「保存的変異」という用語は、アミノ酸残基を生物学的に類似した他の残基で置換することを意味する。保存的変異としては、例えば、イソロイシン、バリン、ロイシン、またはメチオニンなどの疎水性残基で他の疎水性残基を置換すること、または極性残基で他の極性残基を置換すること、例えば、アルギニンでリシンを、グルタミン酸でアスパラギン酸を、もしくはグルタミンでアスパラギンを置換することなどが挙げられる。「保存的変異」という用語にはまた、無置換の母核アミノ酸の代わりに置換アミノ酸を使用することも含まれるが、この場合、置換ポリペプチドに対して産生された抗体が無置換ポリペプチドとも免疫反応を行うものとする。
本発明の方法に使用されるCBP-Iのウイルス供給源としては、粘液腫ウイルス、牛痘ウイルス、ショープ繊維腫ウイルス、エクトロメリアウイルス、ウサギ痘ウイルス、および他の哺乳類ポックスウイルスが挙げられるが、この場合、CBP-Iは、グリコシル化の程度にもよるが分子量約30〜40kDを有すること、粘液腫T7インターフェロンγ受容体の同族体との相同性を有すること、および粘液腫T7インターフェロンγ受容体の同族体の生物学的機能を有することを特徴とする抗炎症タンパク質の生物学的機能をもつものとする。
本発明の方法により治療される免疫病理学的疾患は、ケモカインの産生およびそれに続く罹患組織における反応性白血球の蓄積と関連付けることができる。この方法には、治療上有効量のCBP-Iの被検者への投与が含まれる。「免疫病理学的疾患」という用語は、一般に免疫応答または免疫性が関与する任意の疾患を意味する。本明細書中で使用される「治療上有効」とは、免疫病理学的疾患の原因を軽減するのに十分なCBP-I量を意味する。「軽減」とは、治療を受ける患者の疾患の有害な作用を減少させることを意味する。本発明の被検者は好ましくはヒトであるが、免疫病理学的疾患を患った任意の動物、例えば、ヒトの骨髄が移植されたSCIDマウス（ヒューマナイズドSCID）、を本発明の方法により治療できると考えられる。本発明の方法により治療可能な免疫学的疾患としては、例えば、後天性免疫不全症(AIDS)、毒素ショック症候群、同種異系移植片拒絶、関節硬化性プラーク成長、紫外線および放射線応答、ならびにT細胞、B細胞、マクロファージ、および免疫応答や急性期応答における他の炎症白血球の活性化が関連する疾患、更に腫瘍壊死因子媒介悪液質などの進行癌が関連する疾患が挙げられる。
本発明は、内毒血症もしくは敗血症性ショック（敗血症）などの免疫病理学的疾患または敗血症の症状を1つ以上を含む免疫病理学的疾患を治療または軽減する方法を提供する。該方法には、敗血症の症状を呈するかまたは敗血症が進行する恐れのある被検者に治療上有効量のCBP-Iを投与することが含まれる。「軽減」という用語は、治療される疾患の症状を減少または弱めることを意味する。
免疫学的疾患の症状を呈する患者については、CBP-Iを用いた治療に加えて、抗生物質または抗ウイルス剤を用いた治療を行ってもよい。典型的な抗生物質としては、ゲンタマイシンなどのアミノグリコシドまたはペニシリンもしくはセファロスポリンなどのβラクタムが挙げられる。従って、本発明の治療法には、殺菌量の抗生物質または十分量の抗ウイルス化合物の投与と実質的に同時に治療上有効量のCBP-Iを投与することが含まれる。
本明細書中で使用される「殺菌量」という用語は、治療を受ける患者中に細菌死滅血液濃度を得るのに十分な量を意味する。ヒトへの投与に対して安全であるとして一般に認知されている抗生物質の殺菌量は、当該技術分野で周知であり、また当該技術分野で知られているように、この殺菌量は特定の抗生物質および治療される細菌感染のタイプにより変わる。CBP-Iの投与は48時間以内に行うのが好ましく、好ましくは約2〜8時間以内、最も好ましくは抗生物質の投与と実質的に同時に行う。
本発明の方法においてCBP-Iの投与を行って再灌流後傷害を軽減することも可能である。動脈血栓症を治療する場合、組織プラスミノーゲン活性化因子(t-PA)などの血餅溶解剤による再灌流の誘発には、しばしば組織損傷が伴う。こうした組織損傷の少なくとも一部は、白血球（例えば、多形核白血球(PMN)が挙げられるが、これに限定されるものではない）が媒介していると考えられる。従って、CBP-Iの投与により白血球またはPMN‐内皮相互作用が阻害され、これによって再灌流後傷害が減少または抑制されるのであろう。CBP-Iの投与はまた、動脈傷害後に新たに生じる再発性アテローム硬化性プラーク成長を抑制するのに有用である。再狭窄およびプラークの新たな成長は、動脈壁の内層に対する局所的炎症応答によって悪化するものと考えられる。
本発明の方法はまた、アレルギー性疾患または自己免疫疾患に起因する炎症の治療に有用である。アレルギー性疾患としては、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、アトピー性皮膚炎、および食物性アレルギーが挙げられる。免疫系が宿主自身の組織を攻撃する自己免疫疾患としては、例えば、インシュリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球粘着性欠損症、リウマチ様および他の形態の免疫性関節炎、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性脈管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、紅斑点性狼瘡、多発性筋炎、類肉腫症、肉芽腫症、脈管炎、悪性貧血、CNS炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本甲状腺炎、グレーブス病、習慣性突発性流産、ルナール症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、AIDSの自己免疫性合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎、およびアジソン病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
この方法はまた、非悪性または免疫関連細胞増殖疾患の治療に有用である。こうした疾患としては、例えば、乾癬、尋常性天疱瘡、ベーチェット症候群、急性呼吸困難症候群(ARDS)、虚血性心疾患、アテローム硬化症、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、敗血症性ショックおよび他のタイプの急性炎症、脂質性組織球増殖症などがある。本質的には、ケモカイン産生（例えば、IL-8、MIP-1αまたはβの発現の誘発）に起因する炎症前突起や細胞浸潤と病理論学的に関連する任意の疾患が治療の対象となりうるものと考えられる。
本発明の方法はまた、微生物感染症の治療にも有用である。細菌、リケッチア、種々の寄生虫、およびウイルスなどの多くの微生物は、血管内皮および白血球に結合し、炎症反応を誘発して、例えば、インターロイキンが産生される。従って、本発明の方法に使用されるCBP-Iを患者に投与して、こうした感染症と関連した炎症を防止することができる。
本発明のCBP-Iの投与に対する用量範囲は、免疫応答の症状がある程度抑えられる所望の効果を得るのに十分な大きさの範囲である。不必要な交叉反応、アナフィラキシー反応などの有害な副作用を引き起こすほど用量を多くしてはならない。一般に、用量は、年齢、症状、性別、および患者の病気の程度により変わるが、当業者により決定することができる。悪い徴候が現れた場合は、個々の医師によって用量を調節することができる。1日もしくは数日にわたり毎日1回以上の投与で1回あたり約10pg〜100μgの範囲で用量を変化させることができる。
CBP-Iは、非経口投与、皮下投与、肺内投与、動脈内投与、直腸内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与など、任意の好適な手段で投与される。非経口注入としては、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、または腹腔内投与が挙げられる。CBP-Iはまた、例えば徐放性皮下埋植の形態で経皮投与するか、またはカプセル、粉末、もしくは顆粒の形態で経口投与してもよい。また、吸入によりCBP-Iを投与することもできる。例えば、肺の炎症性疾患の治療に使用する場合、好ましい投与経路は肺へのエアゾール投与である。
医薬品として許容しうる非経口投与用キャリア製剤としては、無菌または水性もしくは非水性の溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。非水性溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機エステルである。水性キャリアとしては、水、アルコール性／水性の溶液、乳濁液、または懸濁液、例えば、食塩水および緩衝媒体、が挙げられる。非経口担体としては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガー、または固定油が挙げられる。活性治療成分は、医薬品として許容でき、しかも該活性成分と相溶化しうる賦形剤と共にしばしば混合される。好適な賦形剤としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、およびエタノール、またはこれらの組合せが挙げられる。静脈担体としては、液体および栄養素補液、電解質補液（例えば、リンガーデキストロースに基づくもの）などが挙げられる。また、保存料やその他の添加剤（例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート化剤、不活性ガスなど）が存在していてもよい。
本発明はまた、本発明のCBP-Iを含有する薬剤または医薬用組成物の調製方法を提供する。該薬剤は、有害な免疫応答／炎症反応（本発明のCBP-Iと結合するケモカインが免疫応答の結果として産生される）の治療に使用されるものである。
本発明は、グリコシル化の程度にもよるが約30〜40kDの分子量を有し、粘液腫T7インターフェロンγ受容体の同族体とのアミノ酸配列相同性を有し、更に医薬用キャリア中で、粘液腫T7インターフェロンγ受容体の同族体の生物学的機能を有する抗炎症性タンパク質の免疫治療上有効量の少なくとも1回の投与量を含む医薬用組成物を提供する。
本発明は、本発明の方法に使用される本発明のCBP-Iを含有する医薬用製剤および組成物を提供する。その形態は投与経路に依存する。例えば、注入用組成物は、それぞれ単位用量が含まれるアンプルの形態で、または複数回の投与量を含有する容器の形態で提供できる。
CBP-Iを処方して、医薬品として許容される中性塩の形態で治療用組成物を調製してもよい。こうした塩としては、無機酸（例えば、塩酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸など）と共に形成される酸付加塩が挙げられる。塩としてはまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリシウム、水酸化第二鉄など）および有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなど）から形成される塩も含まれる。
適切な巨大分子（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン‐酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、またはラクチド／グリコリド共重合体）を選ぶことによって、送達制御を行うことが可能である。CBP-Iの放出速度は、巨大分子の濃度を変化させることによって制御可能である。
作用持続時間を制御するもう1つの方法は、CBP-Iをポリマー材料（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリラクチド／グリコリド共重合体、またはエチレン酢酸ビニル共重合体）の粒子中に包含させるものである。この他、例えば、コアセルベーション技術または界面重合技術によって調製されたマイクロカプセル中に（例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンのマイクロカプセル、またはポリ(メチルメタクロレート)マイクロカプセルを使用して）、あるいはコロイド薬物送達システム中にCBP-Iを封入することが可能である。コロイド分散系としては、巨大分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、脂質に基づく系（例えば、水中油エマルション、ミセル、混合ミセル、およびリポソーム）が挙げられる。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。これらは利用可能な典型的な例であるが、当業者にとって公知の他の手順を代わりに使用してもよい。
実施例１
材料及び方法
損傷誘発性アテローム硬化症のラットモデル：
９匹のＳＤ(Sprague Dawley)ラットにバルーン血管形成術を施すことによってその左腸骨大腿骨の動脈に損傷を与えた。全身性ペントバルビタール麻酔下で（体重 100ｇ当たり 6.5mgを筋肉内注射、Somnotrol、MTC Pharmaceuticals、ケンブリッジ、オンタリオ）、1.5mmのＵＳＣＩ血管形成用バルーンを静脈切開及び動脈切開によって動脈内に逆方向に進ませた。500pgのCBP-I（６匹のラット）又は生理食塩水（５匹のラット）を、後のバルーンによる損傷部位から上流に向かう血管形成用バルーンカテーテルの末端管腔内にCBP-I又は対照溶液を動脈内注射することによって与えた。次いで、バルーンを８バールの圧力に１分間膨らませた。血管形成術後、バルーンをすぼませて取り出し、動脈切開部位をn-ブチルシアノアクリレートモノマー(Nexaband、Veterinary Products Laboratories、フェニックス、アリゾナ)の局所塗布によって閉じた。各ラットを正常ラットの食餌で養って、手術後４週間追跡検査を行った。追跡検査では、ラットをユータニル(euthanyl)2.0ml/kg で殺し、大動脈を組織学的検査のために採収した。
損傷誘発性アテローム硬化症のウサギモデル：
７匹のコレステロール補給ニュージーランド白ウサギに末端(distal)腹大動脈のバルーン血管形成術を施した。全てのウサギ（ニュージーランド白系統）に２％コレステロールを含む10％落花生油食を４日／週与えた。これはバルーン損傷の２週前から始めた。麻酔（40mg/kg ケタリーン(ketalean)、８mg/kg キシラゼン(xylazene)及び 0.5mg/kg アセプロマジン(acepromazine)を筋肉内注射）後、３〜3.5mm の血管形成用バルーンカテーテル（バルーンと大動脈の直径の比は≧１：１）を、大腿動脈の静脈切開(femoral arterial cut down)によって導入した。バルーンを末端腹大動脈内で８バールの圧力に膨らませて、その末端胸大動脈に逆方向に進ませた。各ウサギにおいてＸ線透視による監視下でのバルーンの前進及び引き出しを３回行って確実に内皮を裸出させた。バルーン血管形成術による損傷の前後と、４週間の追跡調査において対比血管造影図を記録した。大腿アクセスの達成後すぐにヘパリン(400単位)を投与してカテーテル関連血栓症を低減させた。
材料及び方法
損傷誘発性アテローム硬化症のラットモデル：
９匹のＳＤ(Sprague Dawley)ラットにバルーン血管形成術を施すことによってその左腸骨大腿骨の動脈に損傷を与えた。全身性ペントバルビタール麻酔下で（体重 100ｇ当たり 6.5mgを筋肉内注射、Somnotrol、MTC Pharmaceuticals、ケンブリッジ、オンタリオ）、1.5mmのＵＳＣＩ血管形成用バルーンを静脈切開及び動脈切開によって動脈内に逆方向に進ませた。500pgのCBP-I（６匹のラット）又は生理食塩水（５匹のラット）を、後のバルーンによる損傷部位から上流に向かう血管形成用バルーンカテーテルの末端管腔内にCBP-I又は対照溶液を動脈内注射することによって与えた。次いで、バルーンを８バールの圧力に１分間膨らませた。血管形成術後、バルーンをすぼませて取り出し、動脈切開部位をn-ブチルシアノアクリレートモノマー(Nexaband、Veterinary Products Laboratories、フェニックス、アリゾナ)の局所塗布によって閉じた。各ラットを正常ラットの食餌で養って、手術後４週間追跡検査を行った。追跡検査では、ラットをユータニル(euthanyl)2.0ml/kg で殺し、大動脈を組織学的検査のために採収した。
損傷誘発性アテローム硬化症のウサギモデル：
７匹のコレステロール補給ニュージーランド白ウサギに末端(distal)腹大動脈のバルーン血管形成術を施した。全てのウサギ（ニュージーランド白系統）に２％コレステロールを含む10％落花生油食を４日／週与えた。これはバルーン損傷の２週前から始めた。麻酔（40mg/kg ケタリーン(ketalean)、８mg/kg キシラゼン(xylazene)及び 0.5mg/kg アセプロマジン(acepromazine)を筋肉内注射）後、３〜3.5mm の血管形成用バルーンカテーテル（バルーンと大動脈の直径の比は≧１：１）を、大腿動脈の静脈切開(femoral arterial cut down)によって導入した。バルーンを末端腹大動脈内で８バールの圧力に膨らませて、その末端胸大動脈に逆方向に進ませた。各ウサギにおいてＸ線透視による監視下でのバルーンの前進及び引き出しを３回行って確実に内皮を裸出させた。バルーン血管形成術による損傷の前後と、４週間の追跡調査において対比血管造影図を記録した。大腿アクセスの達成後すぐにヘパリン(400単位)を投与してカテーテル関連血栓症を低減させた。
４匹のウサギの末端腹大動脈内におけるバルーンによる損傷後、すぐに精製CBP-I(T7)タンパク質 500 pg/サンプルを注入した。３匹のウサギにおいて、生理食塩水の平行注入液を末端腹大動脈内に局所的に注入した。バルーンによる損傷後、すぐに各注入物を無菌 0.9％生理食塩水で総容量10mlに希釈してWolinskyカテーテルによって投与した。全ての注入は腸骨分岐の近位の腹大動脈内で3.25mmWolinskyバルーンによって行われた（最終圧力６±１バールに２分間膨らませた）。Ｘ線透視による監視下で、Wolinskyバルーンを腸骨分岐のすぐ上方に置いてその灌流バルーンがごく普通に腸骨分岐の 0.5〜2.5cm 上方に位置するようにし、第１の注入部位と呼んだ。上流の第２の部位は腸骨分岐に近位の 2.5cmよりも上方の領域に規定した。全ての検査において、バルーンによる損傷後、注入物をすぐに無菌 0.9％生理食塩水で総容量10mlに希釈してWolinskyカテーテルによって投与した。全ての注入は腸骨分岐の近位の腹大動脈内で3.25mm Wolinsky バルーンによって行われた（最終圧力６±１バールに２分間膨らませた）。
CBP-Iタンパク質の単離及び精製：
粘液腫T-7 タンパク質(CBP-I)は本明細書の実施例４に記載したようにして単離、精製した。
組織学的分析及び形態計測学的(morphometric)分析：
末端腹大動脈（ウサギ）の第１のWolinsky注入部位、又は灌流バルーンの最初の位置決めによって規定された第１の注入部位を示す上流の腸骨大腿骨動脈枝（ラット）にて組織学的分析を行った。ウサギにおいて、腸骨分岐近傍の下流の非注入部位（分岐の 0.5cm上方から分岐の0.5cm 下方まで）、及び上流の非注入部位（腸骨分岐の 2.5cm〜3.5cm 上方の上流腹大動脈）から内部対照切片を取り出した。腸骨分岐の 1.5〜2.5cm 上方の領域は、バルーン配置による潜在的に可変の注入量を有する境界ゾーンであると考えられ、したがってこの分析には含まれなかった。ラットにおいては、T-7 処置ラット及び生理食塩水注入ラット両方の第１のバルーン部位を組織学的評価に用いた。ホルマリン固定標本のヘマトキシリン及びエオシン染色を以前に記載されたようにして行った。簡単に言うと、以前に記載されたように各標本を10％(v/v)リン酸ナトリウム緩衝ホルマリンに固定し、処理し、含浸し、パラフィンに包埋してミクロトームによって５μm の切片に切断した。次いで、各標本由来の切片（最小で２切片／部位）をヘマトキシリン及びエオシンで染色し、光学顕微鏡検査法によって検査した。
シュワルツマン反応：
体重３kgの雌性ニュージーランド白ウサギに、E.coli血清型 0111:B4(Sigma)由来のリポ多糖(LPS)、及びカラムクロマトグラフィーを用いて均質に精製されたCBP-I(T7)タンパク質を注射した。0.1〜1.0 μg のCBP-Iが存在する50〜100 μg のLPS及びCBP-Iが存在しない50〜100 μg のLPSの８つの皮内注射液(各 0.1m)をウサギの背に注入した；片側に約 2.5cm毎に離された４つの注射部位がある。24時間後、ウサギの耳辺縁静脈に LPS100μg を静脈内投与する。静脈内注射の約４〜６時間後、内皮注射部位に壊死性炎症が発生した。その炎症が有意になるとすぐに、ユータノール(euthanol)の致死性注射によってウサギを殺した。損傷の大きさ及び赤みを評価して組織サンプルを集めた。
実施例２
新規ウイルスタンパク質へのサイトカインの結合
簡単に言うと、種々のヒトサイトカインを125Ｉで放射性同位元素標識し、対照又はポックスウイルス感染BGMK細胞から採取した分泌タンパク質に曝露し、架橋させ、次いでSDS-PAGEによって新規サイトカイン／タンパク質複合体を分析した。驚くべきことに、架橋アッセイは、何が明らかに試験される３つのヒトケモカイン（IL-8、RANTES、及び MIP-1βのそれぞれに結合した新規ウイルス特異的タンパク質）であるかをカバーしていない（図１）。図１Ａにヨウ素化リガンド及び組織培養上清を用いるゲル移動度変位アッセイを示す。組織培養上清(Sups)は以下のようにして調製した：BGMK（ベビーミドリザル腎細胞(Baby Green Monkey Kidney Cells)）に粘液腫(MYX)、ワクシニアウイルス(VV)、又はショープ繊維腫ウイルス(SFV)を感染多重度(MOI)３で感染させた。初期のSupsを採集するために、感染単層をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で３回洗浄し、次いで感染の４時間後に採集した血清フリー培地を補給した（Ｅ）。後期のSupsを、その単層をPBS で３回洗浄し、感染の４時間後に血清フリー培地を補給することによって調製し、次いで、これらのSupsを感染の18時間後に採集した（Ｌ）。偽(mock)Supsをウイルスの不存在下で同様の方法で調製した。SupsをAmicon濃縮器を用いて約15倍に濃縮した。製造業者のプロトコルに従って、ヨードビーズ(iodobeads)(Pierce)を用いてヒトケモカインIL-8、RANTES、及び MIP- βを125Ｉで標識した。
CBP-Iタンパク質の単離及び精製：
粘液腫T-7 タンパク質(CBP-I)は本明細書の実施例４に記載したようにして単離、精製した。
組織学的分析及び形態計測学的(morphometric)分析：
末端腹大動脈（ウサギ）の第１のWolinsky注入部位、又は灌流バルーンの最初の位置決めによって規定された第１の注入部位を示す上流の腸骨大腿骨動脈枝（ラット）にて組織学的分析を行った。ウサギにおいて、腸骨分岐近傍の下流の非注入部位（分岐の 0.5cm上方から分岐の0.5cm 下方まで）、及び上流の非注入部位（腸骨分岐の 2.5cm〜3.5cm 上方の上流腹大動脈）から内部対照切片を取り出した。腸骨分岐の 1.5〜2.5cm 上方の領域は、バルーン配置による潜在的に可変の注入量を有する境界ゾーンであると考えられ、したがってこの分析には含まれなかった。ラットにおいては、T-7 処置ラット及び生理食塩水注入ラット両方の第１のバルーン部位を組織学的評価に用いた。ホルマリン固定標本のヘマトキシリン及びエオシン染色を以前に記載されたようにして行った。簡単に言うと、以前に記載されたように各標本を10％(v/v)リン酸ナトリウム緩衝ホルマリンに固定し、処理し、含浸し、パラフィンに包埋してミクロトームによって５μm の切片に切断した。次いで、各標本由来の切片（最小で２切片／部位）をヘマトキシリン及びエオシンで染色し、光学顕微鏡検査法によって検査した。
シュワルツマン反応：
体重３kgの雌性ニュージーランド白ウサギに、E.coli血清型 0111:B4(Sigma)由来のリポ多糖(LPS)、及びカラムクロマトグラフィーを用いて均質に精製されたCBP-I(T7)タンパク質を注射した。0.1〜1.0 μg のCBP-Iが存在する50〜100 μg のLPS及びCBP-Iが存在しない50〜100 μg のLPSの８つの皮内注射液(各 0.1m)をウサギの背に注入した；片側に約 2.5cm毎に離された４つの注射部位がある。24時間後、ウサギの耳辺縁静脈に LPS100μg を静脈内投与する。静脈内注射の約４〜６時間後、内皮注射部位に壊死性炎症が発生した。その炎症が有意になるとすぐに、ユータノール(euthanol)の致死性注射によってウサギを殺した。損傷の大きさ及び赤みを評価して組織サンプルを集めた。
実施例２
新規ウイルスタンパク質へのサイトカインの結合
簡単に言うと、種々のヒトサイトカインを125Ｉで放射性同位元素標識し、対照又はポックスウイルス感染BGMK細胞から採取した分泌タンパク質に曝露し、架橋させ、次いでSDS-PAGEによって新規サイトカイン／タンパク質複合体を分析した。驚くべきことに、架橋アッセイは、何が明らかに試験される３つのヒトケモカイン（IL-8、RANTES、及び MIP-1βのそれぞれに結合した新規ウイルス特異的タンパク質）であるかをカバーしていない（図１）。図１Ａにヨウ素化リガンド及び組織培養上清を用いるゲル移動度変位アッセイを示す。組織培養上清(Sups)は以下のようにして調製した：BGMK（ベビーミドリザル腎細胞(Baby Green Monkey Kidney Cells)）に粘液腫(MYX)、ワクシニアウイルス(VV)、又はショープ繊維腫ウイルス(SFV)を感染多重度(MOI)３で感染させた。初期のSupsを採集するために、感染単層をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で３回洗浄し、次いで感染の４時間後に採集した血清フリー培地を補給した（Ｅ）。後期のSupsを、その単層をPBS で３回洗浄し、感染の４時間後に血清フリー培地を補給することによって調製し、次いで、これらのSupsを感染の18時間後に採集した（Ｌ）。偽(mock)Supsをウイルスの不存在下で同様の方法で調製した。SupsをAmicon濃縮器を用いて約15倍に濃縮した。製造業者のプロトコルに従って、ヨードビーズ(iodobeads)(Pierce)を用いてヒトケモカインIL-8、RANTES、及び MIP- βを125Ｉで標識した。
ゲル移動度変位アッセイは以下のようにして行った：ヨウ素化リガンド５μlをSUP 10μl と混合し、室温で２時間静置した。次いで化学架橋試薬1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC)(100mM リン酸カリウム溶液に200mM で溶かしたもの、pH7.5)2μl を15分間かけて添加し、さらに２μl を15分間かけて添加した。次いで、トリス-HCl(1.0M、pH7.5)2μl を添加することによって反応を止めた。得られた混合物をSDS-PAGE及びオートラジオグラフィーを用いて分析した。矢印はシフトした複合体を指し示すものである。
図１Ｂには、ヨウ素化 MIP-1βを偽、MYX 又はエクトロメリア(ECT)Sups と反応させたこと以外は図１Ａに記載したのと同様の実験を示す。このデータは、ショープ繊維腫ウイルス(SFV)又は粘液腫(MYX)が感染した細胞が、約50kDの架橋化学種（矢印で指したもの）を作り出す新規タンパク質を分泌するということを示しており、そして12kDのリガンドに結合した未知の化学種は約38kDであるということを示すものである。重要なことに、その新規複合体は、偽感染対照細胞、又はワクシニアウイルス(VV)、SFV のものとは異なる属（オルトポックスウイルス属）のポックスウイルス又は粘液腫（レポリポックスウイルス属）に感染した細胞由来の上清中には検出されない。
図２には125Ｉ-RANTES を競合相手とともに用いるゲル移動度変位アッセイを示す。ヨウ素化RANTESを０、１、10及び 100倍モル過剰の非標識ヒトRANTES、MIP-1β、MIP-1α、IL-8又はMCAFと混合した。次いで、この混合物を図１Ａに記載したようにして偽又は粘液腫初期Supsと反応させて、SDS-PAGE及びオートラジオグラフィーを用いて分析した。この図は、RANTESとの自己競合(self competition)並びに MIP-1β、MIP-1α、IL-8及びMCAFとの交差競合(cross competition)を示している。矢印はシフトした複合体を指し示すものである。
図３Ａにおいては、ヨウ素化 MIP-1βを０、１、10及び 100倍モル過剰の非標識ヒト MIP-1β、IFNγ、MCAF、MIP-1α、RANTES、又はIL-8と混合した。次いで、この混合物を図１Ａに記載したようにして偽又は粘液腫初期Supsと反応させて、SDS-PAGE及びオートラジオグラフィーを用いて分析した。この図は、MIP-1βとの自己競合、並びに IFNγ、MCAF、MIP-1α、RANTES、及びIL-8との交差競合を示している。矢印はシフトした複合体を指し示すものである。
図３Ｂにおいては、ヨウ素化 MIP-1βを、偽、MYX、雌ウシポックスウイルス(CPV)、ウサギポックスウイルス(RPV)、ECT、SFV、又はVV由来のSupsto混合して、SDS-PAGE及びオートラジオグラフィーを用いて分析した。矢印はシフトした複合体及び遊離のリガンドを指し示すものである。
図４においては、ヨウ素化IL-8を０、１、10及び 100倍モル過剰の非標識ヒト MIP-1β、MIP-1α、MCAF、又は IFNγと混合した。次いで、この混合物を図１Ａに記載したようにして偽又は粘液腫初期Supsと反応させて、SDS-PAGE及びオートラジオグラフィーを用いて分析した。この図は、IL-8との自己競合、並びに MIP-1α、MCAF、及び IFNγとの交差競合を示している。矢印はシフトした複合体を指し示すものである。
図２に示したように、リガンドとして125Ｉ標識RANTESを用いた場合、結合はRANTEd、MIP-1β、MIP-1α及びMCP-1を含むが、IL-8を含まない種々のコールド(cold)ケモカイン競合相手と競合することができた。同様に、125Ｉ-MIP-1βを標識リガンドとして用いた場合、非標識 MIP-1β、MCAF、MIP-1α及びRANTESとの競合が観察されたが、IL-8又はヒト IFNγとの競合は観察されなかった（図３）。しかしながら、標識IL-8をリガンドとして用いた場合、コールドIL-8並びに MIP-1α、MIP-1β、MCAFとの競合が観察されたが IFNγとの競合は観察されなかった（図４）。
C-X-C 及びC-C ケモカインがこのような珍しいパターンの交差競合を有するということは興味深いが、それはウイルスタンパク質を有するこれらの種々のヒトケモカインの様々な親和力定数に関係しているものと考えられる。ウイルス38kDa 分泌タンパク質種に結合しているケモカインの明白な広いスペクトルは、このタンパク質が多くのヒトケモカインの一般化された阻害剤であるということを示唆するものであり、したがって広範な白血球の化学走性を妨げる。
図５においては、Ｔ７タンパク質(CBP-I)を精製し（実施例３参照）、指示されたサイトカインと混合し、架橋し、SDS-PAGEによって分析し、抗Ｔ７抗体とのウェスタンブロッティングによって分析した。試験したサイトカインの中で、ヒトIL-8及びウサギ IFNγのみがＴ７と高分子複合体を形成し、結合特異性を示した。
図６においては、全ての３つの主要クラス（ＣＸＣ、ＣＣ及びＣ）由来の代表的なケモカインのスペクトルを図５に記載されたようにしてＴ７タンパク質(CBP-I)に対する結合について試験した。試験された全てのケモカインが比較できる結合活性を有するＴ７タンパク質を結合した。
実施例３
ＣＢＰ−Ｉの精製
CBP-Iを精製するために、粘液腫感染細胞の分泌タンパク質を濃縮し、MonoQクロマトグラフィーによって分画し、次いでサイズ濾過クロマトグラフィーによって分画した。図７には粘液腫ウイルス感染細胞の上清からのCBP-Iの均質になるまでの精製を示す。簡単に言うと、一晩置いた粘液腫ウイルス感染ベビーミドリザル腎(BGMK)細胞から上清を採収し、10,000RPM で１時間遠心分離し、攪拌限外濾過セル(Amicon)を用いて10倍濃縮した。ウイルスフリーの濃縮粘液腫上清(Sups)を20mMビス- トリスpH6.0(Sigma)中で透析し、精製前に４℃で保存した（レーン１）。CBP-Iを速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)を用いる２ステップ精製法によって粘液腫上清から均質になるまで精製した。簡単に言うと、粘液腫上清５mlを、低イオン強度出発緩衝液(20mMビス-トリスpH6.0)で予備平衡化したMonoQ HR5/5(Pharmacia)陰イオン交換カラム上に装填した。段階グラジエント法において溶離緩衝液(1M NaCl 20mMビス- トリスpH6.0)を500mM NaClまで増大させることによってタンパク質をカラムから溶離させた。タンパク質画分を集めてSDS-PAGEによって分離し、銀染色によって分析した。150〜200mM NaClで溶離されたタンパク質（画分21〜27）の分析によって、約37,000MW（CBP-I）及びウシ血清アルブミンのサイズに相当する未知の混入タンパク質の顕著なバンドが現れた（レーン２）。続いて、プールしたMonoQ 画分♯21〜27をHiLoad 16/60 Superdex 75ゲル濾過カラム(Pharmacia)上に装填し、20mMビス- トリスpH6.0を用いて流量 0.5ml／分にて溶離した。２カラム床容量と等しい容量に画分を集めて、SDS-PAGEによって分離し、銀染色によって分析した。Superdex 75 の通過流量(flow-through volume)から集めた画分♯26〜31には、精製CBP-Iに相当する約37kDの単一のタンパク質種が現れた（レーン３）。
実施例３
ＣＢＰ−Ｉの精製
CBP-Iを精製するために、粘液腫感染細胞の分泌タンパク質を濃縮し、MonoQクロマトグラフィーによって分画し、次いでサイズ濾過クロマトグラフィーによって分画した。図７には粘液腫ウイルス感染細胞の上清からのCBP-Iの均質になるまでの精製を示す。簡単に言うと、一晩置いた粘液腫ウイルス感染ベビーミドリザル腎(BGMK)細胞から上清を採収し、10,000RPM で１時間遠心分離し、攪拌限外濾過セル(Amicon)を用いて10倍濃縮した。ウイルスフリーの濃縮粘液腫上清(Sups)を20mMビス- トリスpH6.0(Sigma)中で透析し、精製前に４℃で保存した（レーン１）。CBP-Iを速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)を用いる２ステップ精製法によって粘液腫上清から均質になるまで精製した。簡単に言うと、粘液腫上清５mlを、低イオン強度出発緩衝液(20mMビス-トリスpH6.0)で予備平衡化したMonoQ HR5/5(Pharmacia)陰イオン交換カラム上に装填した。段階グラジエント法において溶離緩衝液(1M NaCl 20mMビス- トリスpH6.0)を500mM NaClまで増大させることによってタンパク質をカラムから溶離させた。タンパク質画分を集めてSDS-PAGEによって分離し、銀染色によって分析した。150〜200mM NaClで溶離されたタンパク質（画分21〜27）の分析によって、約37,000MW（CBP-I）及びウシ血清アルブミンのサイズに相当する未知の混入タンパク質の顕著なバンドが現れた（レーン２）。続いて、プールしたMonoQ 画分♯21〜27をHiLoad 16/60 Superdex 75ゲル濾過カラム(Pharmacia)上に装填し、20mMビス- トリスpH6.0を用いて流量 0.5ml／分にて溶離した。２カラム床容量と等しい容量に画分を集めて、SDS-PAGEによって分離し、銀染色によって分析した。Superdex 75 の通過流量(flow-through volume)から集めた画分♯26〜31には、精製CBP-Iに相当する約37kDの単一のタンパク質種が現れた（レーン３）。
最終CBP-I産物（図７）は、CBP-Iのグリコシル化不足の(under-glycosylated)変異体であると思われるより小さい成分(35kDa)と共精製された38kDa のグリコシル化タンパク質であった。
精製又は部分精製CBP-I１μg を、１μの組換え体ヒトRANTESとともに、又は組換え体ヒトRANTESなしに室温(RT)で２時間インキュベートした。インキュベート後、そのタンパク質にEDC(Sigma)を40mM（最終濃度）になるまで添加することによって室温で30分間架橋させ、1/10容量の１Ｍトリス(pH7.5)を添加することによって停止させた。この混合物にSDS 装填緩衝液を添加し、そのサンプルを３分間煮沸し、SDS-PAGEにかけ、銀染色によって検出した。精製又は部分精製CBP-IをRANTESとともにインキュベートした場合、銀染色分析によって約47kDの架橋複合体（CBP-I＋RANTES）が現れたが（レーン２及び４）、ゲル移動度が変位した複合体はRANTESが存在しない場合には観察されなかった（レーン１及び３）。
部分精製（すなわちMonoQ 単独）又は完全精製CBP-IをヒトRANTESとともに標準架橋アッセイで試験した場合、その結合活性がCBP-I単独によって与えられた特性であるかどうかを予測したように、CBP-I／ケモカインの特有の変位した１：１複合体が検出された（図８及び９）。図９には部分精製CBP-IへのヒトRANTESケモカインの結合を示す。部分精製CBP-I１μg を、組換え体ヒトRANTESなしで（レーン１）、又は組換え体ヒトRANTESの量を増加させながら（レーン２〜６）室温で２時間インキュベートした。インキュベート後、そのタンパク質にEDC(Sigma)を40mM（最終濃度）になるまで添加することによってRTで30分間架橋させ、1/10容量の１Ｍトリス(pH7.5)を添加することによって停止させた。この混合物にSDS 装填緩衝液を添加し、そのサンプルを３分間煮沸し、SDS-PAGEにかけ、銀染色によって検出した。CBP-IをRANTESとともにインキュベートした場合、銀染色によって約47kDの架橋結合複合体（CBP-I＋RANTES）が現れ（レーン２〜６）、この結合は、ケモカインリガンドの量を減少させることによって滴定することができる。現れた約66kDの単一の混入バンドは、MonoQ クロマトグラフィー中にCBP-Iとともに共分画されたが、Superdex 75 クロマトグラフィーによって除去されなかった未知のタンパク質である。
実施例４
ラット大腿動脈内の血管形成用バルーンによる損傷に見られるような抗再狭窄タンパク質としてのCBP-I(T-1)の効率の分析
炎症は、動脈壁内の促進されたアテローム硬化プラークと関連している。閉塞した動脈を開くために設計されたバルーン血管形成術及びその他の関連の血管形成術用装置の使用後、高い割合でプラーク再発、すなわち再狭窄が存在する。また、動脈損傷、ウイルス感染、脈管炎、ホモシスチン尿症、真性糖尿病、高血圧症、高脂血症、喫煙及び免疫複合体が引き起こした疾患に至る状況下でも促進されたアテローム硬化プラークの成長が報告されている。より大きなＤＮＡウイルスは、宿主免疫及び炎症防御機構による減退した阻害を有する宿主中でそのウイルスを増殖させる進化した機構、すなわち抗炎症タンパク質を有する。これらの例は、免疫を基礎とする疾患を治療又は予防する可能性がある抗炎症薬としてのウイルスタンパク質の使用を証明するものである。CBP-I(T-7)を、血管形成術後のプラーク成長を予防する可能性がある治療薬として試験した。CBP-Iはインターフェロンγ受容体相同体及びケモカイン阻害剤として作用するということが報告されている。CBP-Iを損傷誘発性アテローム硬化症の２つの動物モデル（ラット及びウサギ）において試験した。その結果は、注入の４週後にプラーク形成の有意な減少を示している。
実施例４
ラット大腿動脈内の血管形成用バルーンによる損傷に見られるような抗再狭窄タンパク質としてのCBP-I(T-1)の効率の分析
炎症は、動脈壁内の促進されたアテローム硬化プラークと関連している。閉塞した動脈を開くために設計されたバルーン血管形成術及びその他の関連の血管形成術用装置の使用後、高い割合でプラーク再発、すなわち再狭窄が存在する。また、動脈損傷、ウイルス感染、脈管炎、ホモシスチン尿症、真性糖尿病、高血圧症、高脂血症、喫煙及び免疫複合体が引き起こした疾患に至る状況下でも促進されたアテローム硬化プラークの成長が報告されている。より大きなＤＮＡウイルスは、宿主免疫及び炎症防御機構による減退した阻害を有する宿主中でそのウイルスを増殖させる進化した機構、すなわち抗炎症タンパク質を有する。これらの例は、免疫を基礎とする疾患を治療又は予防する可能性がある抗炎症薬としてのウイルスタンパク質の使用を証明するものである。CBP-I(T-7)を、血管形成術後のプラーク成長を予防する可能性がある治療薬として試験した。CBP-Iはインターフェロンγ受容体相同体及びケモカイン阻害剤として作用するということが報告されている。CBP-Iを損傷誘発性アテローム硬化症の２つの動物モデル（ラット及びウサギ）において試験した。その結果は、注入の４週後にプラーク形成の有意な減少を示している。
CBP-I注入後では生理食塩水注入との比較においてプラーク成長における有意な減少が存在する（図10Ａ〜Ｃ）。ラットモデルにおいては、CBP-I注入の４週間後の追跡検査ではプラークの平均面積は 0.005±0.002mm2であり（図10Ｂ、Ｃ）、プラークの平均厚さは8.33±4.01μm である（図10Ａ）（ｐ＜0.0003）。生理食塩水注入の場合、４週間後の追跡検査ではプラークの面積は 0.036±0.006mm2であり、プラークの厚さは62±7.35μm である（ｐ＜0.0003）。これはCBP-I注入の場合、プラークの面積及びプラークの厚さが７倍減少しているということを示している。プラークの発達の減退は、バルーンによる損傷直前のCBP-I単独注入の４週間後の追跡検査で観察された。目に見える損傷は、主に、ラット動脈損傷モデルに特有の平滑筋細胞増殖性変化からなる（図10）。
ウサギモデルでも、生理食塩水で処理した対照との比較において、プラークの面積及び厚さが有意に減少していた。４週間後の追跡検査では、CBP-I注入後のプラークの平均厚さは30±21.6μm であり、生理食塩水注入後は 600±200 μm であった（ｐ＜0.02）。この場合、観察されたプラークはコレステロール補給ウサギモデルで通常見られた線維及び脂肪泡沫細胞プラークであった（図11）。
損傷誘発性アテローム硬化症の２モデルにおけるウイルス抗炎症タンパク質の使用の検査（ウサギ及びラット）。両モデルで、組織学的分析においてその後のプラーク形成における有意な減少が検出可能であった。各場合において、タンパク質の単独注入がバルーン損傷直後に行われた。
実施例５
シュワルツマン反応
壊死性炎症の典型的な例の一つはシュワルツマン反応であり、この反応は、まずリポ多糖(LPS)をウサギの皮膚に導入し、次いで24時間後同じLPSを静脈内投与するものである。第二のLPS注射後短時間のうちに、浸潤マクロファージが第一の注射部位に再現性のある壊死性応答（これは高度に再現性があり、容易に定量化される）を誘発する。マクロファージ流入及び第一の注入部位での活性化を阻害するCBP-Iの能力が検査された。
実施例５
シュワルツマン反応
壊死性炎症の典型的な例の一つはシュワルツマン反応であり、この反応は、まずリポ多糖(LPS)をウサギの皮膚に導入し、次いで24時間後同じLPSを静脈内投与するものである。第二のLPS注射後短時間のうちに、浸潤マクロファージが第一の注射部位に再現性のある壊死性応答（これは高度に再現性があり、容易に定量化される）を誘発する。マクロファージ流入及び第一の注入部位での活性化を阻害するCBP-Iの能力が検査された。
LPSを精製T7タンパク質の存在下又は不存在下でウサギの背に皮内注射し、24時間後、LPSを静脈注射により投与した。皮内注射部位に炎症がすぐに現れ、その動物は安楽死した。そのデータを集めた。
LPS（100μg）損傷は出血性で膨らみがあるが、LPS(100μg)＋CBP-I(T7)タンパク質(１μg)を注射した皮膚はわずかに赤色で膨らみがあった。LPS50μgを用いた場合、CBP-I１μg によりシュワルツマン反応の全ての目に見える徴候が抑制された。CBP-Iを単独で皮内注射し、その後LPSを静脈注射した場合、炎症は誘発されなかった。ウシ血清アルブミン(1.0μg)をLPS100 μg とともに注射し、その後LPSを静脈注射した場合、炎症を抑制することはできなかった。これらの実験（ｎ＝２）は、精製CBP-Iタンパク質が局在化したシュワルツマン反応からウサギを保護することができるということを示している。
T7が IFNγ及びIL-8及びRANTES等のケモカインを結合することが示されたので、シュワルツマン反応におけるこれらのサイトカインのかかわり合いは興味深い。
サイトカインIL-12、IFNγ、TNFα(Ozmenら，J．Exp．Med.，180:907-915，1994)及びIL-8(Harada ら，Int．Immunol.，5:681-690，1993)が関与するシュワルツマン反応は複雑である。例えば、IFNγ(Billiauら，Euro．J．Immunol.，17:1851-1854，1987; Heremans，J．Immunol.，138:4175-4179，1987)又はIL-8（上記のHaradaら）のいずれかに対する中和抗体はシュワルツマン反応を遮断し又は抑制することは示されている。したがって、ウサギでのシュワルツマン反応におけるCBP-Iの抑制効果は、CBP-Iの IFNγもしくはケモカイン又はその両方に結合する能力によるものであり得る。CBP-Iは IFNγに対する化学種特異性を示すが、ケモカインには結合しないので、これらの実験はこの炎症モデルにおけるT7の IFNγとケモカインとの結合活性を識別するための試みにおいてラットで繰り返されるであろう。
概要：
クローニングされ配列決定された粘液腫CBP-I遺伝子は、公知のケモカイン受容体の分泌相同体ではなく、全てが７つの膜伸縮進行性(membrane-spanning)ドメイン（「ヘビ状物(serpentine)」と呼ばれる）を保有し、非常に多くの最近のレビューに記載されている(kelvin,D.J.ら，J．Leukocyte Biol.，54:604-612，1993; Murphy,P.M.，Ann．Rev．Imm.，12:593-633，1994; Horuk，R.，Imm．Today.，15:169-174，1994;及びHoruk,R.，Trends inPharm．Sci.，15:159-165，1994)。いくつかのＤＮＡウイルスは、ポックスウイルスにおける少なくとも１つの遺伝子候補(Massung,R.F．ら，Virology，197:511-528，1994)を含む、そのようなヘビ状物受容体の相同体をコードする(Ahuja,S.K．ら，Imm．Today，15:281-287，1994)が、本発明のCBP-Iはかかる特定の受容体ファミリーのメンバーではない。したがって、CBP-Iは、恐らく処理された組織におけるケモカインのスペクトルをモジュレートすることによって作用する新しいクラスの抗炎症タンパク質を示すものである。
サイトカインIL-12、IFNγ、TNFα(Ozmenら，J．Exp．Med.，180:907-915，1994)及びIL-8(Harada ら，Int．Immunol.，5:681-690，1993)が関与するシュワルツマン反応は複雑である。例えば、IFNγ(Billiauら，Euro．J．Immunol.，17:1851-1854，1987; Heremans，J．Immunol.，138:4175-4179，1987)又はIL-8（上記のHaradaら）のいずれかに対する中和抗体はシュワルツマン反応を遮断し又は抑制することは示されている。したがって、ウサギでのシュワルツマン反応におけるCBP-Iの抑制効果は、CBP-Iの IFNγもしくはケモカイン又はその両方に結合する能力によるものであり得る。CBP-Iは IFNγに対する化学種特異性を示すが、ケモカインには結合しないので、これらの実験はこの炎症モデルにおけるT7の IFNγとケモカインとの結合活性を識別するための試みにおいてラットで繰り返されるであろう。
概要：
クローニングされ配列決定された粘液腫CBP-I遺伝子は、公知のケモカイン受容体の分泌相同体ではなく、全てが７つの膜伸縮進行性(membrane-spanning)ドメイン（「ヘビ状物(serpentine)」と呼ばれる）を保有し、非常に多くの最近のレビューに記載されている(kelvin,D.J.ら，J．Leukocyte Biol.，54:604-612，1993; Murphy,P.M.，Ann．Rev．Imm.，12:593-633，1994; Horuk，R.，Imm．Today.，15:169-174，1994;及びHoruk,R.，Trends inPharm．Sci.，15:159-165，1994)。いくつかのＤＮＡウイルスは、ポックスウイルスにおける少なくとも１つの遺伝子候補(Massung,R.F．ら，Virology，197:511-528，1994)を含む、そのようなヘビ状物受容体の相同体をコードする(Ahuja,S.K．ら，Imm．Today，15:281-287，1994)が、本発明のCBP-Iはかかる特定の受容体ファミリーのメンバーではない。したがって、CBP-Iは、恐らく処理された組織におけるケモカインのスペクトルをモジュレートすることによって作用する新しいクラスの抗炎症タンパク質を示すものである。
本発明は目下好ましい態様に関して記載したが、本発明の精神から逸脱することなく種々の修飾がなされ得ることは理解されるであろう。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
Claims (8)
- 約30〜40kDの分子量を有し、
粘液腫T7インターフェロン−γ受容体相同体と相同のアミノ酸配列を有し、かつ、
粘液腫T7インターフェロン−γ受容体相同体の生物学的機能を有することを特徴とする抗炎症性ケモカイン結合性タンパク質の治療学的に有効な量を被験者に投与することにより被験者の再狭窄を治療するための医薬の製造における、前記抗炎症性ケモカイン結合性タンパク質の使用。 - ケモカインがクラスα又はクラスβのケモカインである、請求項１に記載の使用。
- ケモカインが、ＣＴＡＰ−ＩＩＩ、gro／ＭＧＳＡ、ＥＮＡ−78、ＭＣＰ−１、インターロイキン−８、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＰＦ−４、ＩＰ−１０、およびＮＡＰ−２からなる群から選ばれる、請求項２に記載の使用。
- 被験者にさらに抗生物質又は抗ウイルス薬を投与する、請求項１に記載の使用。
- ケモカイン結合性タンパク質の投与が１投与当たり約10pg〜100μgの用量である、請求項１に記載の使用。
- ケモカイン結合性タンパク質の投与方法が皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、直腸内投与及び経皮投与からなる群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
- ケモカイン結合性タンパク質が、配列番号２に示されるようなアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の使用。
- ケモカイン結合性タンパク質が、配列番号２と９５％のアミノ酸配列相同性を有する、請求項１に記載の使用。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42485095A | 1995-04-19 | 1995-04-19 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53232996A Division JP4077876B2 (ja) | 1995-04-19 | 1996-04-19 | ケモカイン結合タンパク質およびその使用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007332145A true JP2007332145A (ja) | 2007-12-27 |
Family
ID=23684134
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53232996A Expired - Fee Related JP4077876B2 (ja) | 1995-04-19 | 1996-04-19 | ケモカイン結合タンパク質およびその使用 |
| JP2007181221A Ceased JP2007332145A (ja) | 1995-04-19 | 2007-07-10 | ケモカイン結合タンパク質およびその使用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53232996A Expired - Fee Related JP4077876B2 (ja) | 1995-04-19 | 1996-04-19 | ケモカイン結合タンパク質およびその使用 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5834419A (ja) |
| EP (1) | EP0840615B1 (ja) |
| JP (2) | JP4077876B2 (ja) |
| AT (1) | ATE243526T1 (ja) |
| AU (1) | AU718049B2 (ja) |
| CA (1) | CA2218499C (ja) |
| DE (1) | DE69628838T2 (ja) |
| DK (1) | DK0840615T3 (ja) |
| ES (1) | ES2202452T3 (ja) |
| PT (1) | PT840615E (ja) |
| WO (1) | WO1996033730A2 (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495515B1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-12-17 | Viron Therapeutics, Inc. | Chemokine binding protein and methods of use therefor |
| PT901379E (pt) * | 1996-05-22 | 2001-02-28 | Univ Alberta | Proteinas de ligacao da quimoquina tipo 2 e metodos para a sua utilizacao |
| EP1034789A1 (en) * | 1996-05-22 | 2000-09-13 | University Of Alberta | Type-2 chemokine binding proteins and methods of use therefor |
| JP4191255B2 (ja) | 1997-02-21 | 2008-12-03 | オックソン セラピュティックス リミテッド | ケモカイン類に結合する可溶性ワクシニアウイルスタンパク質 |
| WO1999034818A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Broad spectrum chemokine antagonist and uses thereof |
| US6869606B1 (en) | 1999-02-22 | 2005-03-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Biotinylated-chemokine antibody complexes |
| US6589933B1 (en) | 1999-04-02 | 2003-07-08 | Viron Therapeutics, Inc. | Myxoma chemokine binding protein |
| WO2001004318A2 (en) * | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Viron Therapeutics, Inc. | Myxoma virus genes for immune modulation |
| AU2001261738A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-26 | London Health Sciences Centre | Compositions and methods for promoting immunosuppression |
| EP1331943A4 (en) * | 2000-10-11 | 2005-01-26 | Viron Therapeutics Inc | NUCLEIC ACID MOLECULES AND POLYPEPTIDES FOR IMMUNOMODULATION |
| US7718368B2 (en) | 2000-12-04 | 2010-05-18 | Viron Therapeutics Inc. | Immunomodulatory protein and useful embodiments thereof |
| AU1572702A (en) | 2000-12-04 | 2002-06-18 | Viron Therapeutics Inc | Novel immunomodulatory protein and useful embodiments thereof |
| WO2002080948A1 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | The Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for treating inflammation and related conditions |
| US20020165161A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-07 | Surromed, Inc. | Chemokine-binding proteins for treating congestive heart failure |
| US20030083305A1 (en) * | 2001-10-10 | 2003-05-01 | Peter Palese | Viral interferon antagonists and uses therefor |
| US7858297B2 (en) | 2001-12-18 | 2010-12-28 | Centre National De La Recherche Scientifique Cnrs | Chemokine-binding protein and methods of use |
| US20030161937A1 (en) * | 2002-02-25 | 2003-08-28 | Leiby Mark W. | Process for coating three-dimensional substrates with thin organic films and products |
| WO2003092615A2 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Use of anti-cd1 antibodies for the modulation of immune responses |
| JP2007527193A (ja) * | 2002-12-10 | 2007-09-27 | アンドキューブ ソシエタ パー アクシオン シンプリフィー | ケモカインに対する核受容体としてのｔｈａｐタンパク質と、転写調節、細胞増殖、および細胞分化におけるその役割 |
| JP2007020401A (ja) * | 2003-10-23 | 2007-02-01 | Univ Kurume | 可溶型インターフェロンγ受容体遺伝子導入法 |
| AU2006204133A1 (en) * | 2005-01-04 | 2006-07-13 | University Of Rochester | Blockade of ELR+CXC chemokines as a treatment for inflammatory and autoimmune disease |
| ES2453592T3 (es) | 2007-08-02 | 2014-04-08 | Novimmune Sa | Anticuerpos anti-RANTES y métodos de uso de los mismos |
| US8251876B2 (en) | 2008-04-22 | 2012-08-28 | Hill-Rom Services, Inc. | Breathing exercise apparatus |
| US9180271B2 (en) | 2012-03-05 | 2015-11-10 | Hill-Rom Services Pte. Ltd. | Respiratory therapy device having standard and oscillatory PEP with nebulizer |
| US20140130375A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-15 | Nike, Inc. | Article Of Footwear Incorporating A Knitted Component |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5464938A (en) * | 1990-04-09 | 1995-11-07 | Immunex Corporation | Isolated viral protein TNF antagonists |
| CA2081309A1 (en) * | 1990-04-24 | 1991-10-25 | Paul J. Zavodny | Soluble, truncated gamma-interferon receptors |
-
1996
- 1996-04-19 PT PT96921023T patent/PT840615E/pt unknown
- 1996-04-19 ES ES96921023T patent/ES2202452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-19 DK DK96921023T patent/DK0840615T3/da active
- 1996-04-19 CA CA002218499A patent/CA2218499C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 JP JP53232996A patent/JP4077876B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 US US08/634,924 patent/US5834419A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-19 WO PCT/IB1996/000680 patent/WO1996033730A2/en active IP Right Grant
- 1996-04-19 AT AT96921023T patent/ATE243526T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 EP EP96921023A patent/EP0840615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-19 DE DE69628838T patent/DE69628838T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-19 AU AU62379/96A patent/AU718049B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2007181221A patent/JP2007332145A/ja not_active Ceased
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JPN7007002421, ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ, Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９５， Ｖｏｌ．２７０， Ｎｏ．７, ｐｐ．３０３１−３０３８ * |
| JPN7007002422, ＳＣＩＥＮＣＥ, １９９２， Ｖｏｌ．２５８, ｐｐ．１３６９−１３７２ * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2218499C (en) | 2007-02-20 |
| EP0840615B1 (en) | 2003-06-25 |
| AU6237996A (en) | 1996-11-18 |
| DE69628838D1 (de) | 2003-07-31 |
| EP0840615A2 (en) | 1998-05-13 |
| PT840615E (pt) | 2003-10-31 |
| AU718049B2 (en) | 2000-04-06 |
| DE69628838T2 (de) | 2004-05-06 |
| JP4077876B2 (ja) | 2008-04-23 |
| WO1996033730A2 (en) | 1996-10-31 |
| ATE243526T1 (de) | 2003-07-15 |
| CA2218499A1 (en) | 1996-10-31 |
| DK0840615T3 (da) | 2003-08-18 |
| WO1996033730A3 (en) | 1996-12-12 |
| US5834419A (en) | 1998-11-10 |
| JPH11504036A (ja) | 1999-04-06 |
| ES2202452T3 (es) | 2004-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4077876B2 (ja) | ケモカイン結合タンパク質およびその使用 | |
| KR100196204B1 (ko) | 폭스비루스 성분의 조합에 기초한 파라뮤니티 유발인자, 그의 제조방법 및 그의 약제에의 이용 | |
| KR100560275B1 (ko) | 케모킨 길항물질로써 아미노 단부가 절두된 ｍｃｐ-2 | |
| EP0901379B1 (en) | Type-2 chemokine binding proteins and methods of use therefor | |
| CN110420331A (zh) | Alkbh5抑制物在治疗病毒感染性疾病中的应用 | |
| US10548946B2 (en) | Therapeutic compositions for neutralizing type I interferons, and methods of use | |
| US6495515B1 (en) | Chemokine binding protein and methods of use therefor | |
| CA2098926A1 (en) | Medicaments for the treatment of papillomavirus diseases | |
| US6589933B1 (en) | Myxoma chemokine binding protein | |
| JP2001524818A (ja) | ケモカインβ−６ | |
| EP1034789A1 (en) | Type-2 chemokine binding proteins and methods of use therefor | |
| AU754225B2 (en) | Chemokine binding protein and methods of use therefor | |
| CN112538108B (zh) | 高亲和pvr突变体 | |
| MXPA98009733A (en) | Chlorine type 2 ligature proteins and methods for your | |
| AU2814801A (en) | Type-2 chemokine binding proteins and methods of use therefor | |
| HK1017622B (en) | Type-2 chemokine binding proteins and methods of use therefor | |
| HUP9902909A2 (hu) | 2-Típusú kemokinkötő fehérjék és ezek alkalmazási eljárásai | |
| US20040241163A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammation and related conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101116 |
|
| A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20110329 |