JP2007535496A - Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼのインヒビター - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物およびそのような化合物を調製する方法を開示する。式（Ｉ）の新規化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する。別の実施形態において、本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、およびその薬学的組成物をＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置するために使用する方法を開示する。その化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルもまた、本発明に包含される。

Description

（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、このようなインヒビターを一種以上含有する薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法およびこのようなインヒビターを使用してＣ型肝炎および関連する障害を処置する方法に関する。本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての新規化合物をさらに開示する。本出願は、２００４年２月２７日に出願された米国仮特許出願番号６０／５４８，２５１号からの優先権を主張する。

（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ型肝炎、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液に関連したＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因となる因子として関与している（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルスに誘導される肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））ならびに他の形態の肝疾患（例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）とは、区別されるべきである。

近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローニングされ、発現された（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端までに、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ５ａおよびＮＳ５ｂ）を含む。ＮＳ３は、約６８ｋｄａのタンパク質であり、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされ、二つの別個のドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）そのタンパク質のＣ末端にあるＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構が類似しているので、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部でポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従って、ウイルス複製の間の４つのウイルスタンパク質の産生を担っている。このことにより、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学療法の魅力的な標的になっている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。本発明の化合物はまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。

約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質が、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部の自己切断は、分子内（すなわち、シス）で生じるが、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。

ＨＣＶプロテアーゼについての天然の切断部位の分析は、Ｐ１でのシステインの存在およびＰ１’でのセリンの存在を明らかにし、これらの残基が、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂの接合部に厳密に保存されていることを明らかにした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合部は、Ｐ１にトレオニン、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒへの置換は、この接合部でのトランスプロセシングではなく、シスプロセシングの必要条件となると仮定されている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位より変異誘発に対して耐性である。例えば、非特許文献３を参照のこと。また、切断部位の上流領域の酸性残基が、効率的な切断には必要であることが見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。

報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（例えば、特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ）（ＭＢｉｐ）から選択される親和性インヒビター（非特許文献９）、ｃＶ_ＨＥ２（「ラクダのような形の（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。選択的にＣ型肝炎ウイルスＲＮＡを破壊するように設計されたリボザイムが、近年開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。

１９９８年４月３０日に公開された特許文献５（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、１９９８年５月２８日に公開された特許文献６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）および１９９９年２月１８日に公開された非特許文献７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．）に対する参照もまたなされる。

ＨＣＶは、肝硬変、および肝細胞癌の誘導に関与していた。ＨＣＶ感染を罹患する患者の予後は、現在、芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染と関連する免疫または寛解が欠如するので、他の形態の肝炎より処置が困難である。現在のデータは、肝硬変の診断後の４年での生存率が５０％未満であることを示している。局所的な切除可能な肝細胞癌を有すると診断された患者の５年での生存率は、１０〜３０％であるのに対して、局所的な切除可能ではない肝細胞癌を有すると診断された患者の５年での生存率は、１％未満である。

以下の式のペプチド誘導体：

を開示する特許文献８（特許文献９、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（Ｃａｎａｄａ）Ｌｔｄ；２０００年１０月１２日公開）に対する参照がなされる。

ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記載する非特許文献１３に対する参照がなされる。その文献に開示される化合物は、以下の式：

を有する。

アリル官能基およびエチル官能基を含む特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記載する非特許文献１４に対する参照がなされる。

以下の式：

のペプチド誘導体を開示する特許文献１０（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１０内に規定される。その一連の例示的な化合物は、以下：

である。

以下の式：

のペプチド誘導体を開示する特許文献１１（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）に対する参照がなされ、式中の種々の要素は、特許文献１１内に規定される。その一連の例示的な化合物は、以下：

である。

以下の型：

のＮＳ３プロテアーゼインヒビターを開示する特許文献９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｃａｎａｄａ）に対する参照がまたなされ、式中の種々の部分は、特許文献９内に規定される。

Ｃ型肝炎に対する現在の療法としては、インターフェロン−α（ＩＦＮ_α）療法およびリバビリンとインターフェロンとの組合せ療法が挙げられる。例えば、非特許文献１５を参照のこと。これらの療法は、低い持続性応答率および高頻度の副作用を欠点として有する。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在ＨＣＶ感染に対して利用可能であるワクチンは存在しない。

Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして以下の一般式：

の特定の化合物（Ｒは、特許文献１２内に規定される）を開示する特許文献１２（譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ：２００１年１０月１１日公開）に対する参照がさらになされる。

前述の特許文献１２に開示される特定の化合物は、以下の式：

を有する。

特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０および２００２年１月１８日に出願された係属中の特許文献２１は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての、種々の型のペプチドおよび／または他の化合物を開示する。これらの特許文献の開示は、本明細書中に参考として援用される。
国際公開第８９／０４６６９号パンフレット 欧州特許出願公開第３８１２１６号明細書 米国特許第５，７１２，１４５号明細書 国際公開第９８／１４１８１号パンフレット 国際公開第９８／１７６７９号パンフレット 国際公開第９８／２２４９６号パンフレット 国際公開第９９／０７７３４号パンフレット 国際公開第００／５９９２９号パンフレット 米国特許第６，６０８，０２７号明細書 国際公開第００／０９５５８号パンフレット 国際公開第００／０９５４３号パンフレット 国際公開第０１／７４７６８号パンフレット 国際公開第０１／７７１１３号パンフレット 国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット 国際公開第０２／０８１９８号パンフレット 国際公開第０２／０８２５６号パンフレット 国際公開第０２／０８１８７号パンフレット 国際公開第０２／０８２４４号パンフレット 国際公開第０２／４８１７２号パンフレット 国際公開第０２／０８２５１号パンフレット 米国特許出願公開第１０／０５２，３８６号明細書 Ｐｉｚｚｉら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）」、１９９４年、第９１巻、ｐ．８８８−８９２ Ｆａｉｌｌａら、「Ｆｏｌｄｉｎｇ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ」、１９９６年、第１巻、ｐ．３５−４２ Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７５２５−７５３３ Ｋｏｍｏｄａら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９４年、第６８巻、ｐ．７３５１−７３５７ Ｌａｎｄｒｏら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９７年、第３６巻、ｐ．９３４０−９３４８ Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．８９０６−８９１４ Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、第８巻、ｐ．１７１３−１７１８ Ｍａｒｔｉｎら、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、１９９８年、第３７巻、ｐ．１１４５９−１１４６８ Ｄｉｍａｓｉら、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９７年、第７１巻、ｐ．７４６１−７４６９ Ｍａｒｔｉｎら、「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．」、１９９７年、第１０巻、ｐ．６０７−６１４ Ｅｌｚｏｕｋｉら、「Ｊ．Ｈｅｐａｔ．」、１９９７年、第２７巻、ｐ．４２−２８ 「ＢｉｏＷｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ」、１９９８年１１月１０日、第９巻、第２１７号、ｐ．４ Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９９年、Ｓ１、ｐ．１０００〜１００２ Ｗ．Ｈａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ」、２０００年、第１０巻、ｐ．７１１−７１３ Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、「Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ」、１９９８年、第１１０巻、第２号、ｐ．９８−１１２ Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」、１９９７年、第３３６巻、ｐ．３４７

ＨＣＶ感染に対する新規処置および新規療法の必要性が存在する。Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善に有用である化合物に対する必要性が存在する。

Ｃ型肝炎の一種以上の症状の処置または予防または改善の方法に対する必要性が存在する。

本明細書中で提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。

本明細書中で提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法に対する必要性が存在する。

（発明の要旨）
その多くの実施形態では、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼの新規種類のインヒビター、１種以上のその化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物を調製する方法、ならびに１種以上のこのような化合物または１種以上のこのような処方物を使用してＨＣＶを処置または予防するかＣ型肝炎の１つ以上の症状を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も、提供されている。本明細書中で提供された化合物のうちでは、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本発明は、化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、該化合物は、式Ｉ

に示される一般式を有し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ，ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、またはＣＨＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキル−からなる群より独立して選択され；
ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒおよびハロからなる群より独立して選択されるか；またはＡおよびＭは互いに連結されて、その結果上の式Ｉに示される

部分が、３、４、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２およびＲ^３は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より独立して選択されるか；または代替的にＮＲＲ’中のＲおよびＲ’が互いに連結されて、その結果ＮＲＲ’が４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
そしてＹは以下：

の部分から選択され、ここで、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、または代替的にＲ^１５およびＲ^１６は互いに連結されて、４〜８員のシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造を形成し、同様に独立してＲ^１７およびＲ^１８は互いに連結されて、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るかまたは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得る。

上で述べた「ＡおよびＭは、式Ｉで上で示した部分：

が、３員、４員、６員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように、互いに連結される」との記載は、次の非限定的な事柄で説明できる。それゆえ、例えば、式Ｉで上で示した部分：

が６員シクロアルキル（シクロヘキシル）を形成するようにＡおよびＭが連結される場合、式Ｉは、以下のように描写できる：

当業者は、部分：

において上で示したＡおよびＭが、３員、４員、７員もしくは８員シクロアルキル、４員〜８員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、または５員〜１０員ヘテロアリールを形成するように連結されるとき、式Ｉに対する類似の描写に到達できることを理解する。

上記記載「代替的にＲ^１５およびＲ^１６は互いに連結されて、４〜８員のシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造を形成し、同様に独立してＲ^１７およびＲ^１８は互いに連結されて、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し」は、以下の可能性を意味する：（ｉ）Ｒ^１５およびＲ^１６が連結され、環状構造を形成するが、Ｒ^１７およびＲ^１８が連結されないこと；および（ｉi）Ｒ^１７およびＲ^１８が連結され、環状構造を形成すること。これらの２つの可能性は、互いに独立である。

Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２およびＲ^３の上で述べた定義では、好ましいアルキルは、１個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいアルケニルまたはアルキニルは、２個〜１０個の炭素原子から構成され、好ましいシクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子から構成され、そして好ましいヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、１個〜６個の酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子を有する。

式Ｉで表わされる化合物は、単独で、または本明細書中で開示された１種またはそれ以上の他の適切な試薬と併用して、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を治療するのに有用であり得るだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節、ＨＣＶを予防、あるいはＣ型肝炎の１つ以上の症状を改善するのに有用であり得る。このような調節、治療、予防または改善は、本発明の化合物だけでなく、このような化合物を含有する薬学的組成物または処方物を使って、行うことができる。理論に限定されることなく、ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３またはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害できる。それらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリぺプチドのプロセシングを調節できる。

（詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、構造式１で表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示しており、ここで、種々の部分は、上で定義したとおりである。

他の実施形態では、Ｒ^１は、ＮＲ^９Ｒ^１０であり、
そしてＲ^９は、Ｈであり、
Ｒ^１０は、ＨまたはＲ^１４であり、
ここで、Ｒ^１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである。

他の実施形態では、Ｒ^１４は、以下：

からなる群から選択される。

他の実施形態では、Ｒ^２は、以下：

の部分からなる群から選択される。

他の実施形態では、Ｒ^３は、以下：

からなる群から選択され、
ここで、Ｒ^３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルである；
そして、Ｒ^３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである。

さらなる実施形態では、Ｒ^３は、以下：

の部分からなる群から選択される。

別の実施形態では、Ｙは、以下：

の部分から選択され、
ここで、Ｇは、ＮＨである；
そして、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、または代替的にＲ^１５およびＲ^１６は互いに連結されて、４〜８員のシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造を形成し、同様に独立してＲ^１７およびＲ^１８は互いに連結されて、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るかまたは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得る。

さらなる実施形態において、Ｇは、ＮＨである。

さらなる実施形態において、Ｙは、以下：

からなる群から選択され、ここで、Ｙ^３１は、以下：

からなる群から選択され、
Ｙ^３２は、以下：

からなる群から選択され、
そしてＹ^１２は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＮＭｅ_２、Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２からなる群より選択され、
そしてＹ^３３は、以下：

からなる群より選択される。

別の実施形態において、部分：

は、以下：

の構造から選択される。

さらなる実施形態において、部分：

は、以下：

の構造から選択される。

なおさらなる実施形態において、部分：

は、以下：

の構造から選択される。

さらなる追加の実施形態では、Ｒ^１は、ＮＨＲ^１４であり、
ここで、Ｒ^１４は、以下：

からなる群から選択され、
Ｒ^２は、以下：

の部分からなる群から選択され、
Ｒ^３は、以下：

の部分からなる群から選択され、
Ｙは、以下からなる群から選択される：

ここで、Ｙ^３１は、以下：

からなる群から選択され、
Ｙ^３２は、以下：

からなる群から選択され、
そしてＹ^１２は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＮＭｅ_２、Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２からなる群より選択され、そしてＹ^３３は、以下：

からなる群より選択され、
そして部分：

は、以下：

である。

本発明のなおさらなる実施形態において、本発明は、本明細書中に後述される表１、表２、表３、表４、表５および表６で示した化合物を開示する。また、これらの表では、本発明のいくつかの化合物の生物活性（ナノモルでのＫｉ^＊値として）も示されている。表１〜６におけるＫｉ^＊の範囲は、以下のように定義される：Ａ：＜７５ｎＭ（ナノモル濃度）；Ｂ：７６〜２５０ｎＭ；およびＣ：＞２５０ｎＭ。

さらに別の実施形態では、本発明は、表７における以下の化合物を開示する：

さらなる実施形態において、本発明は、以下の化合物を開示する：

なおさらなる実施形態は、表８中の化合物を開示する：
（表８）

上でおよび本開示全体を通じて使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「患者」としては、ヒトと他の動物との両方が挙げられる。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同じであっても異なっていてもよくる）で置換され得、各置換基が、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルケニル鎖に１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有することを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、アルケニル基が１個またはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよびおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同じであっても異なっていてもよくる）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。

「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。

「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルおよびアリールは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。適切な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。

「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同じであっても異なっていてもよく、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：

「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロサイクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロサイクリル根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロサイクリル環中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であるとみなされる。このヘテロサイクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同じであっても異なっていてもよく、上で定義したとおりである。このヘテロサイクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な一環式ヘテロサイクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、例えば、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：

その互変異性形態（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施形態において、同等物であるとみなされることにも注目すべきである：

「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適切なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。

「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈である化合物を意味する。

「１個またはそれ以上」または「少なくとも１個」との用語は、置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの数を示すとき、少なくとも１個であって、状況に依存して存在または加えられる化学的および物理的に許容できる置換基、化合物、組み合わせ薬剤などの最大数までをいう。このような技術および知見は、当業者の技能の範囲内で、周知である。

「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

ある化合物についての「単離した」または「単離形態」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態をいう。ある化合物についての「精製した」または「精製形態」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態をいう。

本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。

ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、その基が変性形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者に理解されているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．）を参考とすることによって理解される。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の成分または式１
において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。

本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると意図される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式１の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫ（ｓ）を阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。

式１の化合物はまた、本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中での式１の化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが理解される。「塩」との用語は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式１の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（それらのウェブサイト上のＦｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど）が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。

本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには、以下の群が挙げられる：（１）そのヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、以下から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４アルコキシまたはアミノで置換されている）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。これらのリン酸エステルは、例えば、Ｃ_１〜２０アルコールまたはそれらの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。

式１の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体形態（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形態を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると意図される。

式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると意図される。

本明細書中で述べた治療用途への式１の化合物の有用性は、例えば、すぐ次の段落で説明するように、各化合物単独に適用できるか、あるいは式１の１種またはそれ以上の化合物の組み合わせに適用できることが理解されるべきである。同じ理解はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物およびこのような化合物が関与する処置方法に当てはまる。

本発明に従った化合物は、薬理学的特性を有し得る；特に、式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤であり、各化合物単独、あるいは式１の１種またはそれ以上の化合物は、式１内で選択された１種またはそれ以上の化合物と組み合わせることができる。これらの化合物は、例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ、（ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群）のような疾患、および関連した障害を処置するのに有用であるだけでなく、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節、ＨＣＶを予防、あるいはＣ型肝炎の１つまたはそれ以上の症状を改善するのに有用であり得る。

式１の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置する医薬の製造に使用され得、例えば、この方法は、式１の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを密接に接触させる工程を包含する。

別の実施形態では、本発明は、活性成分としての本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、一般に、さらに、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（これらは、本明細書中では、集合的に、キャリア物質と呼ぶ）を含有する。それらのＨＣＶ阻害活性のために、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害を処置する際に有用性がある。

さらに別の実施形態では、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法を開示している。本発明の薬学的組成物および方法では、それらの活性成分は、代表的に、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉剤、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒、シロップ剤、座剤など）に関して適切に選択され、従来の薬務と矛盾しない適切なキャリア物質と混合して、投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、その活性薬剤成分は、任意の経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と混ぜ合わされ得る。さらに、望ましいか必要なとき、この混合物には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、取り込まれ得る。粉剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。

適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。これらの剤形で使用することが言及され得る潤滑剤のうちには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。

適切な場合、甘味料および香味料および防腐剤もまた含有され得る。上記用語の一部（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は、以下でさらに詳細に述べる。

さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、これらの成分または活性成分の任意の１種またはそれ以上の割合を制御して放出する徐放形態で、処方され得る。徐放に適切な剤形には、層状錠剤（これは、崩壊速度を変えた層を含む）または徐放高分子マトリックス（これらは、活性成分と含浸され、そして錠剤形態に成形されている）またはカプセル（これらは、このような含浸またはカプセル化した多孔質高分子マトリックスを含む）が挙げられる。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得か、または、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野における従来のマトリックス型またはリザーバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、経口的、静脈内、鼻腔内または皮下的に投与され得る。

本発明の化合物はまた、単位剤形である製剤を含有し得る。このような剤形では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。

製剤の単位用量における本発明の活性組成物の量は、一般に、特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、さらに好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、および代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムで、変えられるか調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病気の重篤度に依存して、変えられ得る。このような技術は、当業者に周知である。

一般に、これらの活性成分を含有するヒト経口剤形は、１日１回または２回投与され得る。この投与の量および頻度は、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に一般に推奨される一日の投薬レジメンは、単一用量または分割用量で、一日当たり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。

いくつかの有用な用語は、以下で記述する：
カプセル−活性成分を含む組成物を保持または含有するためにメチルセルロース、ポリビニルアルコールもしくは変性ゼラチンもしくはデンプンで作られた特別な容器あるいは囲壁をいう。硬質殻カプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作られる。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。

錠剤−適切な希釈剤と共に活性成分を含有する加圧または成形固形剤形をいう。錠剤は、混合物または顆粒（これは、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化により得られる）の圧縮あるいは圧密により、調製され得る。

経口ゲル−親水性半固形マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。

構成用の粉剤は、活性成分および適切な希釈剤（これは、水またはジュースに懸濁され得る）を含有する粉末ブレンドをいう。

希釈液−通常、その組成物または剤形の主要部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤には、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来する）；およびセルロース（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。この組成物中の希釈剤の量は、その全組成の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、さらに好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、さらにより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。

崩壊剤−この組成物に加えられて分解（崩壊）および医薬の放出を助ける物質をいう。適切な崩壊剤には、デンプン；「冷水溶解性」加工デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋した微結晶セルロース（例えば、ナトリウムクロスカルメロース）；アルギン酸塩（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。この組成物中の崩壊剤の量は、その組成物の約２重量％〜約１５重量％、さらに好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。

結合剤−顆粒を形成することにより、粉末を一緒に結合または「接着」してそれらを凝集性にし、それにより、その処方物中の「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、この希釈剤または充填剤で既に利用できる凝集強度を加える。適切な結合剤には、糖（例えば、スクロース）；デンプン（これらは、コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来している）；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。この組成物中の結合剤の量は、その組成物の約２重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、さらにより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。

潤滑剤−摩擦または摩耗を少なくすることにより錠剤、顆粒などを圧縮した後に鋳型またはダイスから離型できるようにするために剤形に加えられる物質をいう。適切な潤滑剤には、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ，ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、通常、それらと錠剤プレス部品との間で、顆粒の表面に存在しなければならないので、圧縮前の一番最後の段階で、加えられる。この組成物中の潤滑剤の量は、その組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％、さらに好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。

グライダント（Ｇｌｉｄｅｎｔ）−ケーキングを防止して顆粒の流れ特性を向上させ、その結果、流れを滑らかで均一にする物質。適切なグライダントには、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中のグライダントの量は、その全組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。

着色剤−この組成物または剤形に色を与える賦形剤。このような賦形剤には、食品等級染料、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着された食品等級染料を挙げることができる。この着色剤の量は、この組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１重量％で変えることができる。

バイオアベイラビリティー−活性薬剤成分または治療部分が、標準またはコントロールと比較して、投与した剤形から全身循環に吸収される速度および程度をいう。

錠剤を調製する従来の方法は、公知である。このような方法には、乾燥方法（例えば、直接圧縮および圧密により生じる顆粒の圧縮）または湿潤方法または他の特別な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、座剤など）を製造する従来の方法もまた、周知である。

本発明の別の実施形態は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患を処置するために上で開示された本発明の化合物または薬学的組成物を使用することを開示する。この方法は、このような疾患または障害に罹ってこのような処置を必要としている患者に、本発明化合物または薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。

さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトにおいて、単独療法様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルス薬および／または免疫調節薬と組み合わせて）で、ＨＣＶを処置するのに使用され得る。このような抗ウイルス薬および／または免疫調節薬の例には、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）およびレボビリン（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）（商標）（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ ４９７（商標）（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製），Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα抱合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα抱合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα抱合体には、（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）の商品名で販売されているような）ペギル化インターフェロンα−２ａの形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）、（例えば、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商品名で販売されているような）ペギル化インターフェロンα−２ｂの形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ製）またはコンセンサスインターフェロン（これは、天然に生じるインターフェロンα類（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製のコンセンサス配列の決定により、規定される）が挙げられる。

先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体および他の立体異性体も包含する。それゆえ、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であるとみなされる。

本発明の別の実施形態は、本明細書中で開示された化合物を製造する方法を開示している。これらの化合物は、当該技術分野で公知のいくつかの技術により、調製され得る。例示的な手順は、以下の反応スキームで概説する。この例示は、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。

以下の例示的なスキームは、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述しているものの、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の両方のいずれかを適切に置換すると、このような置換に基づいて、所望の化合物が形成さるれることが理解できるはずである。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であるとみなされる。

下記の手順について、以下の略語を使用する：
（略語）
次のスキーム、調製および実施例の記述で使用される略語は、以下である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
^ｔＢｕまたはＢｕ^ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル（ｃｙｌｃｏｐｅｎｔｙｌｄｉｅｎｙｌ）
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド、またはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド、またはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムビス（トリメチルシリルアミド）
１０％ Ｐｄ／Ｃ：炭素担持の１０％パラジウム（重量で）
ＴＧ：チオグリセロール
（標的化合物の調製のための一般的なスキーム）
本発明の化合物を、以下に記載される一般的なスキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。

（方法Ａ）
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能基の脱保護により、塩酸塩１．０２を得、これを続いてペプチドカップリング法の下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングして１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、その後の適切なイソシアネートでの処理によって、尿素１．０５を得た。そのメチルエステルの加水分解によって、酸１．０６を得た。酸１．０６と適切なＰ_１−Ｐ’一級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化またはまたは関連プロセス − Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，８５７）またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ − Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８３）４８，４１５５を参照のこと）により、標的化合物１．０８を生じた。

（方法Ｂ）
酸１．０６と適切なＰ_１−Ｐ’二級アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）により、標的化合物１．１０を生じた。

（方法Ｃ）
別のバリエーションでは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ_３−酸１．１７と適切なＰ_１−Ｐ’アミド部分とのペプチドカップリングによって、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）により、ケトアミド１．１２を生じた。Ｎ−Ｂｏｃ官能基の脱保護によって、塩酸塩１．１３を得た。適切なイソシアネート（またはイソシアネート等価物）での処理により、標的化合物１．１４を得た。

（方法Ｄ）
さらに別のバリエーションでは、塩酸塩１．１３を４−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応によって、４−ニトロフェニルカルバメート１．１５に変換した。その後の一般に好ましいアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、標的化合物１．１４を得た。

（方法Ｅ）
さらに別のバリエーションでは、ジペプチド塩酸塩１．０３を上記のように４−ニトロフェニルカルバメートに変換した。一般に好ましいアミン（またはアミンの塩酸塩）での処理によって、尿素誘導体１．０５を得た。加水分解および方法Ａ／Ｂに記載されるようにさらに綿密に合成して、標的化合物１．１４を得た。

（Ｐ１−Ｐ’部分の調製）
（中間体１０．１１および１０．１２の調製）
（工程１）

Ｎ_２下、乾燥ＴＨＦ（４００ｍL）中のケチミン１０．０１（５０ｇ、１８７．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のＫ−^ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ、１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃に温め、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で５時間攪拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水層をＮａＯＨ（５０％水溶液）でｐＨ約１２〜１４に塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、無色の油状物として純粋なアミン（１０．０２、１８ｇ）を得た。

（工程２）

０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中のアミン１０．０２（１８ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応（ＴＬＣ）の終了後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ、１：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．５ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性の水層をＥｔ_２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１〜２に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、無色の粘性油状物として１０．０３を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。

（工程３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の酸１０．０３（１５．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬（４１．１ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９．０７ｇ、９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ２：３）によって精製して、無色の固体としてアミド１０．０４（１５．０ｇ）を得た。

（工程４）

乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミド１０．０４（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＬｉＡｌＨ_４（１Ｍ、９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃でＫＨＳＯ_４（１０％水溶液）の溶液で慎重にクエンチし、０．５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、無色の粘性油状物（１４ｇ）として１０．０５を得た。

（工程５）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のアルデヒド１０．０５（１４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（１０．７３ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ、１２７．５７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １：４）によって精製して、無色の液体として１０．０６（１０．３ｇ）を得た。

（工程６）

ＨＣｌ^＊（ＨＣｌガスを０℃でＣＨ_３ＯＨ（７００ｍｌ）に泡立たせることによって調製した）で飽和させたメタノールを、シアノヒドリン１０．０６で処理し、加熱して２４時間還流した。反応物を真空中で濃縮して、１０．０７を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
^＊代替的に、乾燥メタノールにＡｃＣｌを添加することによって調製した６Ｍ ＨＣｌもまた、使用され得る。

（工程７）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド１０．０７の溶液を、−７８℃にてＥｔ_３Ｎ（４５．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４５．７ｇ、２０９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（２Ｍ、２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １：４）によって精製して、ヒドロキシエステル１０．０８を得た。

（工程８）

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中のメチルエステル１０．０８（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６４５ｍｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で酸性にし、真空中で濃縮した。残渣を真空で乾燥させて、定量的収量で１０．０９を得た。

（工程９）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の酸１０．０９（上記から）の溶液を、ＮＨ_４Ｃｌ（２．９４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、１０．１０を得、これを以下の工程にあるように使用した。（代替的に、１０．１０は、１０．０６（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ_２水溶液（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８２０ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と、５０ｍＬのＣＨ_３ＯＨ中で０℃にて０．５時間反応させることによっても得られ得る）。

（工程１０）

上記工程で得た１０．１０の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌに溶解させ、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、固体として中間体１０．１１を得、これをさらに精製せずに使用した。

（工程１１）

適切な試薬で本質的に上の工程９、１０で記載した手順を用いて、化合物１０．０９から所望の中間体１０．１２を得た。

（中間体１１．０１の調製）
（工程１）

４−ペンチル（ｐｅｎｔｙｎ）−１−オール１１．０２（４．１５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（３０．２５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を４５分間攪拌した後、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（２６．７５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた暗色の反応物を一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を溶離液としてヘキサン中の１％ ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１１．０３（３．９２ｇ）を得た。いくつかの不純な画分も得たが、この段階では破棄した。

（工程２）

ｎ−プロパノール（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中のアルケン１１．０３（１．９ｇ）、ｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中のベンジルカルバメート（４．９５ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、水（７９ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．２９ｇ）、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｍｌ）、ｎ−プロパノール（３７．５ｍｌ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（０．４２３ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｏｓｍａｔｅ：ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（０．１５４４ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ（１９９８）、３５、（２３／２４）、ｐｐ．２８１３−７に示された手順を用いて、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望のアミノアルコール１１．０４（１．３７ｇ、３７％）を得た。

（工程３）

エステル１１．０４（０．７００ｇ）に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩静置させた。揮発性物質を減圧下で除去して、白色固体として酸１１．０５（０．６２１ｇ）を得た。

（工程４）

カルボン酸１１．０５（２．００ｇ）およびアリルアミン（０．６１６ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、室温でＢＯＰ試薬（３．６５ｇ；Ｓｉｇｍａ）、次いでトリエチルアミン（３．４５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％ ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。粗製の反応生成物を、溶離液として（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；７０：３０）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘性の黄色油状物として所望のアミド１１．０１（１．７３ｇ）を得た。

（中間体１２．０３および１２．０４の調製）
（工程１）

化合物１２．０１を、本質的に中間体１０．１１の工程３〜８に記載した手順を用いて所望の物質１２．０２に変換した。

（工程２）

化合物１２．０２を、本質的に中間体１０．１１の工程９、１０に記載した手順を用いて、所望の中間体１２．０３に変換した。

（工程３）

化合物１２．０２を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１２．０４に変換した。

（中間体１３．０１の調製）
（工程１）

０℃〜５℃で、１−ニトロブタン、１３．０２（１６．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ中のグリオキシル酸（２８．１ｇ、０．３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０．６６７ｍｏｌ）を２時間にわたり滴下した。この溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮し乾燥させて油状物を得た。次いで、この油状物を、Ｈ_２Ｏに溶解させ、１０％ ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性にし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し乾燥させて生成物１３．０３（２８．１ｇ、９９％収率）を得た。

（工程２）

酢酸（１．２５Ｌ）中の化合物１３．０３（２４０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を５９ｐｓｉで３時間水素化し、次いで、６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸をエバポレートし、トルエンとともに３回共沸し、次いで、ＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、この溶液を濾過し、トルエンとともに２回共沸して、オフホワイトの固体（１３１ｇ、０．８９１ｍｏｌ、６６％）として１３．０４を得た。

（工程３）

０℃で、ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸１３．０４（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４．３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌し、その後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．１１０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、冷蔵庫で一晩保ち、濃縮し乾燥させて粗製物を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗製物の溶液に、ＫＨＳＯ_４（３．３６ｇ）およびＨ_２Ｏ（３２ｍＬ）を添加し、４〜６分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し乾燥させて透明なゴム状物（ｇｕｍ）（３．０ｇ、８９％収率）として生成物１３．０５を得た。

（工程４）

化合物１３．０５を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１３．０１に変換した。

（中間体１４．０１の調製）
（工程１）

化合物１４．０２を、本質的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所望の物質１４．０３に変換した。

（工程２）

化合物１４．０３を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１４．０１に変換した。

（中間体１５．０１の調製）
（工程１）

０℃で、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の亜硝酸銀（９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−ヨード−１，１，１−トリフルオロブタン１５．０２（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）を通じてゆっくりと添加した（約１５分間）。得られた混合物を０℃で激しく攪拌し、室温に温めた。５０時間後、固形物質をセライトパッドで濾過して除いた。得られたジエチルエーテル溶液を真空中で濃縮して、無色の油状物として１５．０３を得、これをさらに精製せずに使用した。

（工程２）

化合物１５．０３を、本質的に中間体１３．０１の工程１〜３に記載した手順を用いて、所望の物質１５．０４に変換した。

（工程３）

化合物１５．０４を、本質的に中間体１０．１２の工程１１に記載した手順を用いて、所望の中間体１５．０１に変換した。

（中間体１６．０１の調製）

酸１６．０２（Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｄ．；Ｂｕｒｇｅｒ，Ｋ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１４１９）を、上記（中間体１０．１２の調製）のように処理して、所望の中間体１６．０１を得る。

（Ｐ２／Ｐ３−Ｐ２部分の調製）
（中間体２０．０１の調製）

アミノエステル２０．０１を、Ｂｏｃ基をメタノールＨＣｌによるＢｏｃ保護アミノ酸の反応によって切断することを除いて、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した。
（注：報告された合成のバリエーションにおいて、スルホニウムイリドを、対応するホスホニウムイリドに置き換えた）。

（中間体２０．０４の調製）
（工程１）

０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の市販のアミノ酸Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ２０．０２（Ｓｅｎｎ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、６．６４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびアミンヒドロクロリド２０．０１（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＰ試薬で処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでこれを１Ｍ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ３：７）を行って、無色の固体として２０．０３（６．０ｇ）を得た。

（工程２）

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中のメチルエステル２０．０３（４．０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４０１ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性にし、真空中で濃縮して、中間体の遊離酸２０．０４を得た。

（中間体２０．０７の調製）
（工程１）

乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ２０．０５（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、２１．６ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アミン塩２０．０１（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２４時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン １：５）によって精製して、無色の固体として２０．０６を得た。

（工程２）

メチルエステル２０．０６（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解させ、室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、アミンヒドロクロリド塩２０．０７を得、これを精製せずに使用した。
（中間体２１．０１の調製）
（工程１）

室温で、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン２１．０２（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をこの温度で１８時間攪拌した後、真空中で濃縮した。暗褐色の残渣を、１０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の油状物（５．２９ｇ、８４％）として生成物２１．０３を得た。

（工程２）

室温で、クロロホルム（１２０ｍＬ）中のデヒドロプロリン誘導体２１．０３（１０．１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．６０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｇ）を添加した。この温度で２４時間激しく攪拌した後、この暗色混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、この水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ（１：２、３×６００ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として９．３４ｇ（７１％）の２１．０４を得た。

（工程３）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）およびＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（５０ｍＬ）中の２１．０４（９．３４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間攪拌した後、これを真空中で濃縮して、褐色の残渣２１．０５を得、これをさらに精製せずに工程４で使用した。

（工程４）

濃塩酸（４．５ｍＬ）を、メタノール（７０ｍＬ）中の工程３由来の残渣２１．０５の溶液に添加し、得られた混合物を油浴中で６５℃に温めた。１８時間後、この混合物を真空中で濃縮して、褐色の油状物２１．０１を得、これをさらに精製せずに使用した。

（中間体２２．０１の調製）
（工程１）

ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（トルエン中の０．５Ｍ溶液のうちの１５８ｍｌ；７９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中のシクロプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（３３．１２ｇ、８６．４ｍｍｏｌ）攪拌懸濁液に添加し、得られた橙色混合物を窒素雰囲気下で、室温で１時間の間攪拌した後、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のアルデヒド２２．０２（９．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物を窒素雰囲気下で、２時間の間還流した。冷却後、メタノール、ジエチルエーテルおよびＲｏｃｈｅｌｌｅｓ塩を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の反応生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９９）〜ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物としてアルケン２２．０３（８．４７ｇ）を得た。

（工程２）

室温で１４．２ｍｌの塩化アセチルを冷メタノールに滴下し、得られた溶液を２００ｍｌに希釈することによって、ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の１Ｍ ＨＣｌの溶液を調製した。

カルバメート２２．０３（９．４９ｇ；３７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で冷却しながらＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（１５０ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌに添加した。得られた混合物をこの温度で１時間維持し、次いで、氷浴を取り外し、室温で一晩攪拌し続けた。揮発性物質を減圧下で除去して黄色の油状物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。

この黄色の油状物をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の混合物に溶解させ、この溶液がｐＨ＝９〜１０になるまでトリエチルアミン（１５ｍｌ；１０８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴中に置いた後、この混合物をＮ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１１．２２ｇ；４１ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（１％〜３％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミド２２．０４（９．０９ｇ）を得た。

（工程３）

アルコール２２．０４（９．０９ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（１１８．５ｍｌ）に溶解させ、２，２−ジメトキシプロパン（３７．４ｍｌ、３０４ｍｍｏｌ）およびＢＦ_３：Ｅｔ_２Ｏ（０．３２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で５．５時間の間攪拌した。この反応溶液を数滴のトリエチルアミンで処理し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中の５％〜２５％ ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０５（８．８５ｇ）を得た。

（工程４）

カルバメート２２．０５（８．８１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５ｍｌ）に溶解させ、この溶液を窒素雰囲気下で−４０℃に冷却した。ピリジン（６．９ｍｌ、８５．３ｍｍｏｌ）、その後ニトロシウムテトラフルオロボレート（ｎｉｔｒｏｓｉｕｍ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（６．６３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、ＴＬＣが出発物質が残っていないことを示すまで（約２．２５時間）０℃以下に維持した。ピロリジン（２０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で１時間続け、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を素早くシリカゲルのパッドを通過させて、黄色の油状物を得た。

この黄色の油状物を無水ベンゼン（２２０ｍｌ）に溶解させ、酢酸パラジウム（０．３１７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた混合物を窒素雰囲気下で１．５時間の間加熱して還流した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、暗色の残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ）トランス−ピロリジノン２２．０６（１．９４ｇ）、その後ｉｉ）シス−ピロリジノン２２．０７（１．９７ｇ）を得た。

（工程５）

新たに調製したＭｅＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ、上記のとおり）を、Ｎ，Ｏ−アセタール２２．０６に添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶離液としてジクロロメタン中の０％〜４％ ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物の所望のアルコール２２．０８（１．４２ｇ）を得た。

（工程６）

無水テトラヒドロフラン（５５ｍｌ）中のラクタム２２．０８（１．２９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．４０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８時間還流した。冷却後、水、その後１５％ ＮａＯＨ水溶液を添加し、得られた混合物をセライトを通して濾過し、固体をＴＨＦおよびＭｅＯＨで完全に洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、乾燥し、減圧下で濃縮して、ピロリジンを得、これを精製せずに使用した。

Ｈｕｎｉｇｓ塩基（４．５ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１．７６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、粗製のピロリジンおよびＨＡＴＵ（２．８９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、−６０℃で添加した。得られた反応物を一晩ゆっくりと室温にした。ＥｔＯＡｃを添加し、この黄色の溶液を希ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド２２．０９（２．００ｇ）を得た。

（工程７）

アルコール２２．０９（２．００ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をアセトン（１１６ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で１０分間冷却した。次いで、この溶液を、冷却したＪｏｎｅｓ試薬（１４．２ｍｌ、約２ｍｍｏｌ／ｍｌ）に添加し、得られた混合物を５℃で０．５時間攪拌し、冷却浴を取り外した。この反応物を室温でさらに２時間攪拌した後、硫酸ナトリウム（２８．５４ｇ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中のセライト（１５ｇ）を添加した。１分後、イソプロパノール（１５ｍｌ）を添加し、次いで、さらに１０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を水、３％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体として所望のカルボン酸２２．０１（１．６４ｇ）を得た。

（中間体２３．０１の調製）
（工程１）

無水塩化メチレン（３５ｍＬ）中のエステル２３．０２（６．０ｇ）およびモレキュラーシーブ（５．２ｇ）の混合物に、ピロリジン（５．７ｍＬ、６６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色のスラリーをＮ_２下で室温にて２４時間攪拌し、濾過し、無水ＣＨ_３ＣＮで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、所望の生成物２３．０３を得た。

（工程２）

ＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０３の溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３、塩化メタリル（２．７７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．０７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーをＮ_２下で周囲温度にて２４時間攪拌した。５０ｍＬの氷冷水を添加し、その後、２Ｎ ＫＨＳＯ_４溶液をｐＨが１になるまで添加した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を０．７５時間攪拌した。合わせた有機層を回収し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０４を得た。

（工程３）

上記工程からの生成物２３．０４（２．７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、新たに調製した１Ｎ ＬｉＯＨ（９ｍＬ）で処理した。この反応混合物をＮ_２下で周囲温度にて２０時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に入れ、Ｈ_２Ｏで洗浄した。合わせた水相を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ １．６５に酸性化にした。この混濁した混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して所望の酸２３．０５（３．４０ｇ）を得た。

（工程４）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．９３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および酢酸（２ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０５の溶液を添加した。このスラリーを周囲温度で２０時間攪拌した。氷冷水（１００ｍＬ）をこのスラリーに添加し、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、濾過し、乾燥させ、エバポレートして所望の生成物２３．０６を得た。

（工程５）

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０６（１．９ｇ）の溶液を、過剰のＣＨ_２Ｎ_２／Ｅｔ_２Ｏ溶液で処理し、一晩攪拌した。この反応混合物を、濃縮して乾燥させて粗製の残渣を得た。この残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離してクロマトグラフし、１．０７ｇの純粋な所望の生成物２３．０７を得た。

（工程６）

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０７（１．３６ｇ）の溶液を、ＢＦ_３．Ｍｅ_２Ｏ（０．７ｍＬ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗製残渣を得た。この残渣をシリカゲルでＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離してクロマトグラフし、０．８８ｇの所望の化合物２３．０８を得た。

（工程７）

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記工程からの生成物２３．０８（０．９２ｇ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）を室温で添加し、１気圧の圧力下で周囲温度にて水素化した。この反応混合物を４時間攪拌し、濃縮して乾燥させて所望の化合物２３．０１を得た。

（Ｐ３部分の調製）
（中間体５０．０１の調製）
（工程１）

ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の５０．０２（１５ｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３〜４ｍＬ）を添加し、この混合物を１６時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に入れ、冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、メチルエステル５０．０３（１２．９８ｇ）を得、これをさらに精製せずに進めた。

（工程２）

上記からのメチルエステル５０．０３を、塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（塩化メチレン中の１．０Ｍ溶液、２００ｍＬ）を２時間の期間にわたって滴下した。この反応混合物を１６時間にわたって室温に温めた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５〜８ｍＬ）を滴下した。１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、有機層（いくらかの白色沈殿物とともに）を分離した。この有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して透明な油状物としてアルコール５０．０４（１１．００ｇ）を得た。

（工程３）

上記からのアルコール５０．０４を塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＰＣＣ（２２．２ｇ）を分けて添加し、この反応混合物を１６時間にわたってゆっくりと室温に温めた。この反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に入れた。これをシリカゲルのパッドに通し、濾液を濃縮してアルデヒド５０．０５を得、これをさらに精製せずに進めた。

（工程４）

本質的にＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１（３３），９１７９−９０）の方法を使用して、上記からのアルデヒド５０．０５を所望の物質５０．０１に変換した。

（表１からの具体的な例の調製）
（実施例Ｉ：式４０１０の化合物の調製）

（第Ｉ部：中間体４０１０．０６の調製）

（工程１：）

Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）に従って調製したＤＣＭ（２００ｍＬ）中のアミン４０１０．０１（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０５当量、２８．８ｇ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｅｒｔロイシン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，１．１当量、７９．２ｍｍｏｌ、１８．３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｏｌ、４０ｍＬ）を加えた。反応液を２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を、クエン酸で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣４０１０．０３（７２ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトン（１．２Ｌ）中に溶解した。次いで、５当量のＪｏｎｅｓ試薬（１３８ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ、７０ｍＬの濃Ｈ_２ＳＯ_４中に９１ｇの三酸化クロムを溶解し、３００ｍＬに希釈することによって調製）を加えた。４５分後、ＴＬＣによって出発物質は検出されなかった。イソプロパノール（４０ｍＬ）および５００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。緑色の溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残渣を、１０％炭酸ナトリウムで希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。次いで水層を、３．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ、３回）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２１．５５ｇの中間体４０１０．０４を得た。

（工程２：）

ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の４０１０．０４（１０．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０５当量、２９．４ｍｍｏｌ、１１．２ｇ）、アミン塩１２．０３（１．０当量、２８ｍｍｏｌ、５．４８ｇ、中間体の調製、Ｐ１−Ｐ’部分の調製において記載されるように調製）を加えた。−２０℃で１０分後、ＤＩＰＥＡ（３．６当量、１００ｍｍｏｌ、１７．４ｍＬ）を加えた。反応液を、この温度で１６時間撹拌した。１６時間後、この反応液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、クエン酸（１０％、ｗ／ｗ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１４ｇの中間体４０１０．０５を得た。

（工程３：）

Ｅｔ３Ｎ（３当量、５．２ｍｍｏｌ、０．７２ｍＬ）を、室温で、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中の粗４０１０．０５（１．０６ｇ、理論値１．７３ｍｍｏｌ）とＥＤＣｌ（４当量、６．９２ｍｍｏｌ、１．３３ｇ）との混合物に加えた。添加後、ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）をゆっくりと入れた。この後、２０℃と３０℃との間の温度で、メタンスルホン酸（３．６当量、６．２２ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加えた。反応液を、１時間撹拌した。１時間後、ＴＬＣは反応の終了を示した。０℃において、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）と氷水（２ｍＬ）との冷やした混合物を加えた。２分後、２相性の混合物を静置し、層を分離させた。上の有機層を、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮させた。残渣を、ヘキサン中のＨＰＦＣ、２５＋Ｍ、１５％〜６０％（ＥｔＯＡｃ）で精製した。精製により、０．６ｇのケトアミドを得た。室温のケトアミド（０．６ｇ）溶液に、２５ｍＬのジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。反応液を、室温で１時間撹拌して完了を観察し、次いで、約５ｍＬまで濃縮し、そしてヘプタンおよびエーテル（各１０ｍＬ）で希釈した。生じた白色沈殿物を、濾別し、Ｎ_２フロー下で乾燥させて、０．４９ｇ（収率８１％）の中間体４０１０．０６を得た。

（第ＩＩ部：中間体４０１０．１０の調製）

（工程１：）

ＰｈＭｇＢｒ（２．５当量、４０ｍＬ）を、−７８℃で市販のＷｅｉｎｒｅｂアミド４０１０．０７（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ、１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に加えた。２時間後、１．０ＮのＨＣｌの添加により反応液をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ７５＋Ｓ、ヘキサン中２％（ＥｔＯＡｃ）〜８％（ＥｔＯＡｃ）により精製した。３．７６ｇの４０１０．０８を得た。

（工程２：）

４０１０．０８（１．９３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）に加えた。反応液を、室温で５０分間撹拌し、そして乾燥するまで濃縮し、１．２９ｇの生成物４０１０．０９を得た。

（工程３：）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３（飽和）（５０ｍＬ）中の０℃のホスゲン溶液（６．３ｍＬ）に、４０１０．０９（１．２９ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２．５時間撹拌し、分離させた。有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥させ、そして冷却槽を用いて減圧下で半分の容量まで濃縮した。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて２０ｍＬまで希釈し、４０１０．１０を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．３Ｍ溶液として得た。

（第ＩＩＩ部：表１の式４０１０の化合物の調製）

以下の一般法Ｃに従う：０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中アミン４０１０．０６（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）溶液に、イソシアネート４０１０．１０（２当量、０．３ｍＬ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１．２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン中４０％アセトンを用いてプレートにより精製し、１２．７ｍｇの生成物４０１０（収率４６％）；ＬＣＭＳ：（６１０．１：Ｍ＋１）、（６３２：Ｍ＋Ｎａ）を得た。表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０２８、４０３１、４０６２、４０８２、４１０２、４１０９、４１１０、４１１９、４１２０、４１５１、４１５２、４１５３、４１５４、４１６３、４１６５、４１７６、４１８４および４２０１を、中間体４０１０．１０を用いて調製した。

（実施例ＩＩ：式４０３５．０１、４０４４．０１、４０４８．０１、４０５２．０１、４０５５．０１および４０７６．０１の中間体の調製：）

イソシアネート４０３５．０１、４０４４．０１、４０５５．０１、４０４８．０１および４０７６．０１を、調製実施例Ｉにおいて概説した手順に従い、工程１における市販の（Ｌ）−バリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドを、対応するｔｅｒｔ−ロイシン、シクロヘキシルグリシン、スピロシクロヘキシルグリシン、シクロブチルグリシン、ホモバリン、シクロペンチルグリシンにそれぞれ置換して、調製した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドを、式４０３２の化合物の調製実施例の工程１に概説した手順に従って、市販のＮ−Ｂｏｃアミノ酸から調製した。

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０３５、４０４２、４０４４、４０４８、４０５１、４０５２、４０５５、４０７６、４１２６、４１４１および４１４７を、中間体４００５．０１、４０３５．０１、４０４８．０１、４０５２．０１、４０５５．０１および４０７６．０１を用いて、上述の一般手順に従って調製した。

（実施例ＩＩＩ：式４０１１．０１、４０７９．０１および４０９７．０１の中間体の調製）

イソシアネート４０１１．０１、４０７９．０１、４０９７．０１を、調製実施例Ｉに概説した手順に従い、工程１において臭化フェニルマグネシウムを市販の塩化ベンジルマグネシウムに置換し、かつ塩化フェネチルマグネシウムを（Ｌ）−バリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドもしくは（Ｌ）−ホモバリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたはｔｅｒｔ−ロイシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドと置換することによって、調製した。

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０１１、４０６８、４０７９および４０９７を、中間体４０１１．０１、４０７９．０１および４０９７．０１を用いて、上述の一般手順に従って調製した。

（実施例ＩＶ：式４０１２．０１の中間体の調製）

４０１２．０１型のイソシアネートを、調製実施例Ｉに概説した手順に従い、工程１において、臭化フェニルマグネシウムを、対応する市販のオルト、メタまたはパラ−置換のＰｈｅｎｙｌ Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（例として以下であるがこれに限定されない：Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＨ_２Ｐｈ、Ｍｅ、ＮＭｅ_２、ＳＭｅによって置き換え、（Ｌ）−バリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは対応するｔｅｒｔ−ロイシンおよびシクロヘキシルグリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドと置き換えることにより、調製した。

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０１２、４０２７、４０２９、４０４５、４０６４、４０７１、４０７５、４０８３、４０８８、４０９０、４０９４、４１００、４１０４、４１１３、４１２１、４１２２、４１３０、４１３６、４１４０、４１５７、４１６０および４１７７を、中間体４０１２．０１を用い、上述の一般手順に従って調製した。
（実施例Ｖ：式４０１７．０１、４０７８．０１、４０９５．０１、４０４１．０１、４１７５．０１および４１９０．０１の中間体の調製）

アミン塩４０１７．０１、４０４１．０１、４０７８．０１、４０９５．０１および４１７５．０１を、調製実施例Ｉ工程１および工程２に概説した手順に従い、工程１において臭化フェニルマグネシウムを、対応する臭化マグネシウムピリジンによって置き換え、これを対応する（Ｌ）−バリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−ホモバリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−シクロヘキシルグリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドと反応させることにより、調製した。対応する２、３および４臭化マグネシウムピリジンを、Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒなど，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，１３４９−１３６０に従って調製した。アミン塩４１９０．０１について、４１９０．０１のスキームに従い、２臭化マグネシウムピリジンを、アルデヒド４１９０．０２と反応させ、そしてアルコール４１９０．０３をピリジンケトン４１９０．０４に酸化させた。

（スキーム４１９０．０１：中間体４１９０．０４の調製）

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０１７、４０２２、４０４１、４０６５、４０７８、４０９５、４０９６、４１０１、４１６８、４１７０、４１７２、４１７６、４１９０、４１９９および４２０５を、アミン塩４０１７．０１、４０４１．０１、４０７８．０１、４０９５．０１、４１７５．０１および４１９０．０１および対応するイソシアネートまたは４−ニトロフェニルカルバメートを用い、標的化合物の調製についての一般スキームの方法Ｄに従って、調製した。

（実施例ＶＩ：式４０２１．０１、４０２６．０１、４０６９．０１および４０９８．０１の中間体の調製）

４０２１．０１、４０２６．０１、４０６９．０１および４０９８．０１型のイソシアネートを、調製実施例Ｉに概説した手順に従い、工程１において臭化フェニルマグネシウムを、公知のリチオ−フラン、チアゾール、チオフェンおよびオキサゾールで置き換え、これを対応する（Ｌ）−バリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−ホモバリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−シクロヘキシルグリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドと反応させることによって調製した。

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０２１、４０２４、４０２６、４０３４、４０６９、４０７３、４０７７、４０９８、４１０６、４１１７、４１４８、４１５８、４１５９、４１７１、４１７４、４１８１、４１８５、４１８９、４１９１、４２０８および４２０９を、式４０２１．０１、４０２６．０１、４０６９．０１および４０９８．０１の中間体を用い、上述の一般手順に従って調製した。

（スキームＶＩＩ：式４０１９．０１、４０１３．０１、４０３７．０１、４０５７．０１、４０６０．０１および４０４８．０１の化合物の調製）

（工程１：）

−１０℃のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中Ｂｏｃシクロヘキシルグリシン（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４．２ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（７．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を、少しずつ１５分間加えた。反応液を、この温度で１時間撹拌し、次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、５５ｍＬ）を加えた。反応液を、ＤＣＭ（２回、５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ_３飽和液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、４０１９．０２を粘性オイル（１０．８ｇ）として得た。

（工程２：）

エーテル（４０ｍＬ）中の４０１９．０２（１．１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）に、臭化シクロプロピルマグネシウム（２２ｍＬ、３当量、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を、０℃で加えた。反応液を、５分後、室温まで加温し、室温で撹拌し、ここで、反応液を１Ｎ ＨＣｌの添加によってクエンチした。反応液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして乾燥するまで濃縮した。残渣を、ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｓ、ヘキサン中３％（ＥｔＯＡｃ）〜１３％ ＥｔＯＡｃによって精製し、４０１９．０３（０．６７６ｇ、収率６６％）を得た。

（工程３：）

イソシアネート４０１９．０１を、調製実施例Ｉの工程２および工程３に従って調製した。式４０１３．０１、４０３７．０１、４０５７．０１、４０６０．０１および４０４８．０１のイソシアネートを、工程２において（Ｌ）−シクロヘキシルグリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドを、（Ｌ）−バリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−ホモバリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−シクロペンチルグリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドまたは（Ｌ）−シクロブチルグリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドニより置換することによって、上述のように調製した。

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０１３、４０１６、４０１８、４０１９、４０２３、４０３２、４０３３、４０３７、４０３９、４０４０、４０４８、４０５７、４０６０、４０６６、４０７４、４０８４、４０８６、４０９１、４０９２、４０９３、４０９９、４１０３、４１０５、４１１１、４１１４、４１２３、４１２９、４１３１、４１３２、４１３３、４１３５、４１３８、４１３９、４１４４、４１４９、４１５０、４１５５、４１５６、４１６１、４１６４、４１６７、４１６９、４１７３、４１８６、４１８７、４１９２、４１９３、４１９５、４１９７、４２００、４２０４、４２０６および４２０７を、式４０１９．０１、４０１３．０１、４０３７．０１、４０５７．０１、４０６０．０１および４０４８．０１の中間体を用い、上述の一般手順に従って調製した。

（実施例ＶＩＩＩ：式４０３６．０１、４０４３．０１および４１１２．０１の中間体の調製）

式４０３６．０１、４０４３．０１および４１１２．０１のイソシアネートを、調製実施例Ｉに概説した手順に従い、臭化フェニルマグネシウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよび臭化シクロプロピルマグネシウムを用いて、工程１において（Ｌ）−バリンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドを調製ｈｏｍｏ−スピロシクロヘキシルグリシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド４０３６−０２（以下の工程１のように調製）によって置換することにより調製した。

（工程１：）

エステル４０３６．０５を、Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４６（７）１１１６−１１２４（１９９８）に従い、メチレンシクロヘキサン４０３６．０３（３．５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびクロロスルホニルイソシアネート（１．０３当量、３７．６２５ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ）から調製し、その後、スルホン酸で処理して、４．７ｇの無色オイル４０３６．０４を得た。

（工程２：）

室温のジオキサン（１０ｍＬ）中４０３６．０５（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．１当量、４ｍｍｏｌ、０．９ｇ）を加え、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和液を加え、その後、Ｋ_２ＣＯ_３をＰｈ＝９に達するまで加えた。１８時間後、反応液を、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を、クエン酸（１０％、ｗ／ｗ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１ｇの４０３６．０６を得た。

（工程３：）

室温のジオキサン（３０ｍＬ）中４０３６．０６（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）溶液に、３０ｍＬ（１．５当量）の１．０ ＬｉＯＨを加えた。５時間後、反応液を、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、そして抽出した。Ｈ_２Ｏ層を、１Ｎ ＨＣｌでＰｈ＝１．５まで酸性化し、そしてＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、４．７５ｇの４０３６．０７を得た。

（工程４：）

０℃のＤＣＭ ３５ｍＬ中４０３６．０７（１２．６ｍｍｏｌ、３．２５ｇ）の溶液に、ＨＣｌ、ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅ（１．０５当量、１３．２３ｍｍｏｌ、１．２７ｇ）およびＮＭＭ（１．０５当量、１３．２３ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を加えた。ＥＤＣｌを、１０分間少しずつ（１．０５当量、１３．２３ｍｍｏｌ、２．５４ｇ）加えた。反応が完了したら、ＨＣｌ １．５Ｎ（５０ｍＬ）を加え、反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３．５ｇの４０３６．０２を得た。

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０３６、４０４３、４０６１、４０６７、４０８０、４１１２および４１１５を、式４０３６．０１、４０４３．０１および４１１２．０１の中間体を用い、上述の一般手順に従って調製した。

（実施例ＩＸ：式４０２５の化合物の調製）
（スキームＩＸ）

エーテル（５０ｍＬ）中アミド４０１９．０２（０．８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）に、臭化イソプロペニルマグネシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ １９．ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、３．６当量）を、０℃で加えた。反応液を、５分後、室温まで加温し、そして室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌの添加によってクエンチし、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃを用いたＨＰＦＣで精製し、０．３０４ｇの生成物４０２５．０１を得た（収率＝４０．６％）。

ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２３７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中ＮａＨ ｉ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、オイル中６０％）の懸濁液に、室温で一度に加え、Ｎ_２下で３０分間撹拌した。反応混合物を、−３０℃に冷却した。１ｍＬ ＤＭＦ中ケトン４０２５．０１（３０４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）溶液を、混合物に滴下し、−３０℃〜０℃で２時間撹拌し、次いで、３ｍＬのＨ_２Ｏを−２０℃で反応混合物に滴下した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＮＨ_４Ｃｌ水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、０〜１％ ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＥｔＯＡＣを用いたＨＰＦＣによって精製し、１７６ｍｇのケトン４０２５を得た（収率＝５４％）。旋光性：［α］＝＋８７．１２（ｃ＝７．５ｍｇ／２ｍＬ，２０℃，ＣＨＣｌ_３）。

イソシアネート４０２５．０３を、調製実施例ＶＩＩ（スキームＶＩＩ）の工程３に記載される手順に従って調製した。

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４０２５、４０５３および４１２７を、式４０２５．０３の中間体を用い、上述の一般手順に従って調製した。

（実施例Ｘ：式４１７９の化合物の調製）
（スキームＸ）

表１に記載されるＨＣＶインヒビター４１７９を、上記のスキームＸに従い、以下に記載する手順に従って調製した式４１７９．０１の中間体を用いて、調製した。

（工程１：）

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ヒドロキシイソ吉草酸（４．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（３．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を、−２０℃で滴下し、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を、室温で一晩撹拌した。１８時間後、形成された沈殿物を濾別し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ ７５＋Ｓカラム（３５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、５．３ｇのアミド４１７９．０３を得た。

（工程２：）

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中４１７９．０３（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、臭化フェニルマグネシウム（１０ｍＬ、エーテル中３．０Ｍ）を０℃で加えた。反応液を、室温まで徐々に加温し、室温で一晩撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ヘキサン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃを用いたＨＰＦＣ ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍで精製し、１．６ｇの４１７９．０４を得た。

（工程３：）

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２中のクロロホルメート４１７９．０５に、４１７９．０４（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液およびピリジン（０．５ｍＬ）を滴下した。反応液を、湯を用いて４０℃まで加温し、１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ＣｕＳＯ_４、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｓ（４０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）カラムで精製し、５８０ｍｇの４１７９．０１を得た。

表１において報告された他の全てのＨＣＶインヒビターは、実施例Ｉ〜ＶＩＩＩに上述した手順に従って調製し得る。

（表２からの具体的な例の調製）
（実施例ＸＩ：式４２８９および式４２９４の化合物の調製）

（工程１：）
室温の、調製実施例ＩＩＩの工程１において調製したケトン４０１０．０１のピリジン（１０ｍＬ）中溶液（２ｍｍｏｌ、５５４ｍｇ）に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２当量、４ｍｍｏｌ、３３４ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、５０℃まで１８時間加熱した。１８時間後、ＴＬＣは、出発物質を示さず、わずかに低い極性の生成物を示した。そして反応液を、減圧下で濃縮して、ピリジンを除去した。得られた白色のスラリーを、ＤＣＭ中に溶解し、ＨＣｌ １．０Ｎ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ＤＣＭ層を、ＣｕＳＯ_４飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍ ＨＰＦＣ、ヘキサン中３％（ＥｔＯＡｃ）〜１２％（ＥｔＯＡｃ）で精製した。精製により、８０／２０ Ｅ／Ｚ比で、４２８９．０１および４２９４．０１の２種の異性体を得た。

（工程２：）
Ｎ_２下のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中４２９４．０１（６０ｍｇ）に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応液を、室温で２０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮して、高真空下に一晩置いた。４０ｍｇの生成物４２９４．０２が、得られた。同じ手順を他の異性体４２８９．０１に適用し、アミン塩４２８９．０２を得た。

（工程３：）
表２中のＨＣＶインヒビター４２９４および４２８９を、アミン塩４２９４．０２および４２８９．０２、ならびに対応するイソシアネートまたは４−ニトロフェニルカルバメートを用いて、標的化合物の調製についての一般スキームの方法Ｄに従って、調製した。

（実施例ＸＩＩ：式４２９１．０２、４２９７．０２および４２９０．０２の化合物の調製）

式４２９１．０２、４２９７．０２および４２９０．０２のアミン塩を、調製実施例ＸＩの工程１および工程２に従い、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドをメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドに、ならびにケトン４０１０．０１を対応する調製実施例ＶＩＩの（Ｌ）シクロヘキシルグリシンケトン４０１９．０３および対応する（Ｌ）バリンケトンに置換することによって、調製した。

表２中のＨＣＶインヒビター４２９０、４２９１、４２９２、４２９３、４２９５、４２９７および４２９８を、アミン塩４２９１．０２、４２９７．０２および４２９０．０２、ならびに対応するイソシアネートまたは４−ニトロフェニルカルバメートを用い、標的化合物の調製についての一般スキームの方法Ｄに従って、調製した。

（表３からの具体的な例の調製）
（実施例ＸＩＩＩ：式４４８８の化合物の調製）

（工程１：）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸４４８８．０１（３ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、ベンジルアルコール（３当量、４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．０１当量、１．６５ｇ）およびＤＣＣ（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液、１．０１当量、１３．５ｍＬ）を加えた。反応液を、室温で４８時間撹拌した。不溶物質を濾別により除去し、そして粗生成物を、乾燥するまで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜１０％ ＥｔＯＡｃ、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍ）により精製した。精製により、４４８８．０２（３．６４ｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３３４。

（工程２：）

４４８８．０２（３．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、１００ ｍＬのジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。反応液を、室温で１時間撹拌し、次いで、１８時間撹拌し、反応完了を観察した。１８時間後、反応液をヘプタンおよびＥｔ_２Ｏで希釈し、沈殿を濾別し、Ｅｔ_２Ｏですすぎリンスし、そしてＮ_２フロー下で乾燥させた。反応により、２．６ｇの４４８８．０３を、白色粉末として得た。

（工程３：）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）中の４４８８．０３（２．５ｍｍｏｌ、６６６ｍｇ）の０℃の溶液に、ホスゲン（２当量、ＰｈＭｅ中２０％、２．５ｍＬ）を加えた。反応液を、室温まで加温し、そして２時間撹拌した。有機相を分離し、次いで、この有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして冷浴槽を用いて減圧下で半分の容量まで濃縮した。次いで、この溶液を希釈して２５ｍＬにし、４４８８．０４の０．１Ｍ溶液として使用した。

（工程４：）

一般法Ｃに従って調製したアミン４４８８．０５（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の０℃の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８当量、１．０８ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）およびイソシアネート４４８８．０４（３当量、０．４０６ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を加えた。反応液を、室温まで加温し、そして２時間撹拌した。反応液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（１０％ ｗ／ｗ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分離プレートにより、ヘキサン中４０％のアセトンを溶出液として用いて精製した。精製により、３２ｍｇのＨＣＶインヒビター４４８８生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝６６７。

（実施例ＸＩＶ：式４３０３の化合物の調製）

表３中の全てのｔｅｒｔ−ブチルエステルを、以下の手順に従って調製した。市販のアミノｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（（Ｌ）−シクロヘキシルグリシン、（Ｌ）−バリン、（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリドなどであるが、これらに限定されない）を、調製実施例ＸＩＩＩの工程３に概説したように、ホスゲンと反応させ、対応するイソシアネートを得た（４３０３．０１は、市販の（Ｌ）−バリンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリドから調製した）。イソシアネートを、種々のアミン（例えば、一般法Ｃに従って調製した４３０３．０１）と反応させ、表３中に列挙した４３０３などのＨＣＶインヒビターを得た。

表３中に列挙した全ての他のＨＣＶインヒビターを、調製実施例ＸＩＩＩに記載した手順に従い、工程１においてベンジルアルコールを他の市販のアルコール（第一級アルコール、第二級アルコールおよび第三級アルコール）で置換し、かつ、Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸４４８８．０１を他の市販のアミノ酸（（Ｌ）−シクロヘキシルグリシン、（Ｌ）−バリンまたは（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシンなどであるが、これらに限定されない）で置換することにより、調製した。

（表４からの具体的な例の調製）
（実施例ＸＶ：式４７００の化合物の調製）

表３のエステル４４８８（２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（２０％ ｗ／ｗ、６ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を、薄層クロマトグラフィーが出発物質の完全な消費を示すまで、水素化した（約３時間）。触媒をセライトのパッドを通した濾過によって除去し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせたものを、乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物４７００（２５ｍｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝５７６。

（実施例ＸＶＩ：式４７０３の化合物の調製）

表３のエステル４３０９（７０ｍｇ）に、５ｍＬのＨＣＯＯＨ（９８％）を加えた。反応液を、薄層クロマトグラフィーが出発物質の完全な消費を示すまで、室温で撹拌した（約２時間）。揮発性物質を減圧下で蒸発させて乾燥させ、所望の生成物４７０３（６２ｍｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝５７８。

表４の他の全てのＨＣＶインヒビターを、上で調製実施例ＸＶおよびＸＶＩにおいて記載した手順に従って調製した。

（表５からの具体的な例の調製）
（実施例ＸＶＩＩ：式４８８８の化合物の調製）

調製実施例ＸＶの４７００（表４）（０．０２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン、ＨＣｌ（１．２当量、０．０４２ｍｍｏｌ、６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．０４２ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、次いでＤＩＰＥＡ（５当量、０．１７５ｍｍｏｌ、０．０３１ｍＬ）を加えた。反応液を、室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてクエン酸（１０％ ｗ／ｗ）、ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、分離プレートによって、ヘキサン中４０％アセトンを溶出液に用いて精製した。４ｍｇの所望の生成物４８８８を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝６６５。

表５の４８０１〜４９１７のＨＣＶインヒビターを、実施例ＸＶＩＩで記載した手順を用いて調製した。

（実施例ＸＶＩＩＩ：式４８００の化合物の調製）

（第Ｉ部：式４８００．０５の中間体の調製）

Ｂｏｃ−Ｌ−バリン４８００．０１（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の−２０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量、６ｍｍｏｌ、２．３ｇ）、ＤＩＰＥＡ（５当量、２５ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ）、次いでベンゼンスルホンアミド（１．１当量、５．５ｍｍｏｌ、０．８６ｇ）を加えた。反応液を、この温度で４８時間撹拌した。この反応液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（１０％ ｗ／ｗ）、ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮させた。ＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物により、再結晶化が起こった。１．５ｇの油性の残渣とともに、６００ｍｇの白色結晶（４８００．０２）が得られた。この６００ｍｇを、次の工程で使用した。

４．０Ｎ ＨＣｌジオキサン（２５ｍＬ）を、４８００．０２（６００ｍｇ）に加えた。反応液を、ＴＬＣによって出発物質が検出されなくなるまで、室温で撹拌した（２時間）。次いで、Ｅｔ_２Ｏを加え、そして得られた白色粉末を濾別し、そしてＮ_２フロー下で乾燥させて、０．４６ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の４８００．０３を得た。

イソシアネート４８００．０４（調製実施例ＸＩＩＩの工程３において記載されるように、工程１のＢｏｃ−１−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸４４８８．０１をＢｏｃ−Ｌ−Ｔｅｒｔ−ロイシンで置換することによって調製、０．７ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ）の０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中溶液に、４８００．０３（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１．１当量、０．７ｍｍｏｌ、０．１２２ｍＬ）を加えた。反応液を、室温まで加温し、そして週末にかけて撹拌した。４８時間後、反応液を乾燥するまで濃縮し、そして油性の残渣を、ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｓ、ヘキサン中５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃによって精製した。精製により、１１０ｍｇの４８００．０５を得た。

４８００．０５（０．１１ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（１５％ ｗ／ｗ、１６ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を、薄層クロマトグラフィーが出発物質の完全な消費を示すまで水素化した（約３時間）。触媒を、セライトのパッドを通した濾過によって除去し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせたものを、乾燥するまで減圧下で蒸発させ、所望の生成物４８００．０６（８５ｍｇ）を得た。

（第ＩＩ部：式４８００．０８の中間体の調製）

酸４８００．０７（Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）にしたがって調製、５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の−２０℃のＤＣＭ（２００ ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．０５当量、２１ｍｍｏｌ、８ｇ）、アミン塩１２．０３（中間体の調製、Ｐ１−Ｐ’部分の調製に記載されるように調製、１．０当量、２０ｍｍｏｌ、３．８９３ｇ）を加えた。−２０℃で１０分後、ＤＩＰＥＡ（５当量、１００ｍｍｏｌ、１７．４ｍＬ）を加え、そして反応液を、この温度で１６時間撹拌し、次いで、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、クエン酸（１０％ ｗ／ｗ）およびブラインで、連続的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。精製Ｂｉｏｔａｇｅ ７５＋Ｍ（３．５ｌの１／１ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡＣ）、次いで、１００％ ＥｔＯＡｃにより、１２ｇの淡褐色オイルを得、これを以下の工程で直接用いた。この粗オイル（１２ｇ）の室温の溶液に、１００ｍＬのジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。反応液を、室温で１時間撹拌して完了を観察し、次いで、ヘプタンで希釈し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮して、１０．４ｇの暗褐色オイル４８００．０８を得、これを、式４８００．０９の化合物の調製のために直接用いた。

（第ＩＩＩ部：式４８００の化合物の調製）

４８００．０６（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の−２０℃の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量、０．２４ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）、粗アミン塩４８００．０８（１．２当量、０．２４ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）を加えた。−２０℃で１０分後、ＤＩＰＥＡ（５当量、１ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ）を加えた。反応液を、この温度で１８時間撹拌し、次いで、反応液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてクエン酸（１０％ ｗ／ｗ）およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。２５０ｍｇの粗４８００．０９を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝６９１。

０℃の粗４８００．０９（０．２５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）ＤＭＳＯ／ＰｈＭｅ（１２ ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣｌ（１０当量、１ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）およびジクロロ酢酸（５当量、１ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）を加えた。室温まで徐々に加温し、そしてこの温度で撹拌した。４時間後、反応液を、水で希釈し、そして２相を分離した。有機層を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２回）、ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｓ、ＤＣＭ中２％〜６％ ＭｅＯＨで精製した。精製により、３５ｍｇの式４８００の化合物を得た。

（実施例ＸＩＸ：表６．１、６．２および６．３の一般的な中間体の調製）

（第Ｉ部：表６．１の中間体の調製）

（（ヘテロシクリル）メチルクロリド：）
５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルクロリドを、市販の５−（ジメチルアミノメチル）フルフリルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）から、報告されたように（ＩＩ Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９８２，３７，３９８）調製した。

２−ピコリルクロリド、３−ピコリルクロリド、および４−ピコリルクロリドを、市販のヒドロクロリド塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）から、これらを冷２．５Ｎ ＮａＯＨおよびエーテルで分離し、エーテル抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして１５℃の水浴槽中で溶液を濃縮させる（全て、使用直前に操作した）ことによって、調製した。

２−クロロメチルフランを、Ｅｔ_２Ｏ中ＳＯＣｌ_２から、報告されるように（ＪＡＣＳ，（１９２８），５０，１９５５）調製した。３−クロロメチルフランを、アルコールおよびピリジンの溶液をＳＯＣｌ_２の溶液に加えてスルホン酸ジエステルの過剰な形成を防いだほかは、同様に調製した。両方の場合において、最初のクロロスルホネート単離物の転移を起こすのに、蒸留が必須であった。蒸留した両ハロゲン化物を、エーテル（約１Ｍ）中で、微量のＫ_２ＣＯ_３固体と一緒に、−２０℃でただちに保存した。これらの溶液は、少なくとも２４時間安定であった。

２−クロロメチルチオフェン（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）および３−クロロメチルチオフェンを、（クロロスルホネートが反応条件下で自発的に変化するため）蒸留が必須でないほかは、２−クロロメチルフランおよび３−クロロメチルフランと同様の手順を用いて調製した。乾燥した抽出溶液を、シリカゲルパッドを通して吸引漏斗で急速に濾過し、十分に精製した。濾液を冷やして保存し、そして使用直前に注意深く濃縮した。

（メチル［２−（４−ピリジルメチル）シクロヘキサン］カルボキシレート）

５０ｍＬのＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ／ＴＨＦ−ヘプタン（Ａｃｒｏｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）の２０ｍＬの溶液を、−７０℃に冷やし、そして６ｇのメチルクロロヘキサンカルボキシレート１７０１８を、−６０℃未満で滴下した。さらに０．５時間−７０℃で撹拌した後、４０ｍＬエーテル中の５．１ｇの４−ピコリルクロリドを、−６０℃未満で滴下した。次いで、２時間かけて温度を徐々に室温まで上げ、そしてさらに２時間撹拌した。この反応液を、２００ｍＬ ２０％ ＫＨ_２ＰＯ_４水溶液および５ｍＬ １２Ｎ ＨＣｌ中でクエンチし混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、この残渣をキシレンから２回蒸発させ、そして最終の残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（１：４ Ｅｔ_２Ｏ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）、３．０ｇの琥珀色オイル１７０２０（３０％）を得た：Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｄ，２Ｈ，Δｖ＝６．０），６．９８（ｄ，２Ｈ，Δｖ＝６．０），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．２（ｍｍ，８Ｈ）。

（メチル［２−（ヘテロアリールメチル）シクロヘキサン］カルボキシレート）
上記の例の手順を、アリールメチルクロリドに適用し、以下の表６．１に要約するように、対応する置換シクロヘキサンカルボキシレートを得た。

（第ＩＩ部：表６．２の中間体の調製）
（調製実施例１７０３５：式１７０３５の中間体の調製）
（［２−（４−ピリジルメチル）シクロヘキサン］カルボン酸）

２０ｍＬのジオキサン中３．４ｇの上記例のエステル１７０２０の溶液を、３０ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液で処理し、そして混合物を、１００℃で６時間撹拌した。この混合物を氷水でクエンチし、エーテルで抽出し、そしてこの冷水溶液を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４まで徐々に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２．８ｇ（５８％）の酸生成物１７０３５を得た：Ｈ^１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４２（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．９−１．１（ｍｍ，１０Ｈ）。一部は、ＥｔＯＨから結晶化した：ｍｐ：２４０〜２４２℃；元素分析確認：ＣＨＮ。

同じ手順を、表６．２の中間体１７０３６および１７０３７の調製のために適用した。

（［ｌ−（ヘテロアリールメチル）シクロヘキサン］カルボン酸
酸性化した水性抽出物（ｐＨ ３．５〜４．０）を、（生成物１７０３６および１７０３７の２つのピリジル生成物の場合はＮａＣｌで飽和させた後に）ＥｔＯＡｃで抽出したほかは、上記の例の手順を、表６．２からのエステル（１７０３８、１７０３９、１７０４０、１７０４１、１７０４２）に適用した。抽出物を蒸発させ、酸生成物を得た。一部を、以下の表６．２に要約したような分析のために、結晶化させた。

（第ＩＩＩ部：表６．３の中間体の調製：）
（調製実施例１７０４３：式１７０４３の中間体の調製）
（１−４−ピリジルメチル）シクロヘキシルイソシアネート

０．５ｇの上述のカルボン酸１７０３５と、０．５ｍＬ ジフェニルホスホリルアジドと、２５ｍＬ トルエンとの混合物を、１１０℃で０．７５時間加熱した。冷やした混合物を、シリカゲルのカラムに置き、そしてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：３）で急速に溶出して、０．３９ｇの表題化合物を、オイルとして得、これを、調製後すぐに用いた。生成物１７０４３を、１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液中で、短時間保存した。Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ_３）δ８．３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．８−１．１（ｍ，１０Ｈ）。

（一般例 表６．３）
（１−（ヘテロアリールメチル）シクロヘキシルイソシアネート）
上記の例１７０４３の手順を、表６．２の酸に適用し、表６．３に示したイソシアネート１７０４８、１７０４９、１７０５０、１７０５１、１７０５２、１７０５３および１７０５４を得た。

表６のＨＣＶインヒビター４９２１、４９２２、４９２３、４９２７、４９３３、４９３８、４９３９、４９４０、４９４１、４９４４、４９４６、４９４７、４９５５、４９６２、４９６５、４９６６を、表６．３に示したイソシアネート１７０４３、１７０４８、１７０４９、１７０５０、１７０５１、１７０５２、１７０５３および１７０５４を用いて、上述の一般手順に従って調製した。

（実施例ＸＸ：上述の一般手順に従う、表６のＨＣＶインヒビター４９４８、４９４９４９７２、４９７３の調製において使用した、一般的中間体４９４８．０１の調製）

（工程１）

（工程１：化合物４９４８．０２（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中に入れた。Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（２．２３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、ＳＴＥＮＣＨ）を加え、そして反応混合物を、窒素雰囲気下で６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を、３．５時間、撹拌しながら室温まで冷ました。次いで、この反応混合物を、濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）を残渣に加え、そしてクロロホルムで抽出した（２×）。合わせたクロロホルム層を濃縮し、２．８ｇの４９４８．０３を得、これを、何ら精製せずに用いた。

（工程２：）
ブロモアセトアルデヒドの調製：ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２ｍＬ）を、濃ＨＣｌ（２．４ｍＬ）に加え、６０℃で３０分間加熱した。次いで、この混合物を、１０℃まで冷やした。ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、次に粉末状のモレキュラーシーブ（薬さじ一杯）を加えた。溶液をデカントし、そして以下に記載のように直ちに使用した。

上述のように調製したＤＭＦ中ブロモアセトアルデヒドの溶液を、４９４８．０３（１．４ｇ、工程１より）に加え、６０℃で５時間加熱した。この時点で、反応混合物を、室温まで冷まし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。残渣を、１２／８８ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸（１０ｍＬ）中３３％臭化水素中に、９６４ｍｇの中間体を得た。この混合物を、室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、これにより、白色沈殿を生じた。濾過後、ジエチルエーテルで洗浄し（２×）、４９４８．０１を白色固体として、定量的な収量で得た。

（実施例ＸＸＩ：上述の一般手順に従う、表６のＨＣＶインヒビター４９２５、４９２６、４９２８、４９２９、４９５２、４９５９の調製において使用した一般的な中間体４９２５．０１の調製）

（工程１）

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチルシクロヘキサンカルボキシレート４９２５．０３（２．５４ｍＬ、１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（ヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１７．６８ｍＬ、３５．３６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を、この温度で３０分間維持した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中アルデヒド４９２５．０２（２．０ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。温度を、１．５時間かけて、ゆっくりと１０℃にした。ＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。反応液を、飽和アンモニウムクロリド溶液／ブライン（２００ｍＬ）でクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した（２×）。合わせたエーテル層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。２３／７７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、２．７２ｇの所望の物質４９２５．０４を得た。

（工程２）

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中４９２５．０４（１．０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下で５時間還流した。反応混合物を、室温まで冷まし、ジエチルエーテルで希釈し、飽和アンモニウムクロリド溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。２０／８０〜３０／７０ ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、１．３ｇの所望の物質４９２５．０５を得た。

（工程３）

化合物４９２５．０５（１．２７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）に入れた。これに、ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、５７ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＨ（トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド、１．８７ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加えた。この混合物を、一晩（１６時間）還流した。ここで、この反応混合物を、室温まで冷まし、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。８／９２ ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、４００ｍｇの所望物質４９２５．０５を得た。

（工程４）

ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物４９２５．０５（４７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）との混合物に、水酸化カリウム固体（３３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、８０℃で２時間および１００℃で３時間加熱した。この反応混合物を、室温まで冷まし、濃縮し、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。水層を、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、３９０ｍｇの所望の物質４９２５．０６を得た。ＬＣ−ＭＳ：２２６（Ｍ＋Ｈ）。

（工程５）

酸４９２５．０６（３９０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に入れた。次いで、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド、０．４２ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を、加えた。この反応混合物を、５時間還流し、室温まで冷ました。これにより、イソシアネート４９２５．０１を形成させ、これを、トルエン中０．１７３Ｍの溶液として、さらに使用した。

（実施例ＸＸＩＩ：表６のＨＣＶインヒビター４９５３の調製に用いるイソシアネート４９５３．０１の調製）

（工程１）

ＰｈＭｇＢｒ（２．５当量、４０ｍＬ）を、−７８℃で市販のＷｅｉｎｒｅｂアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ、１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に加えた。２時間後、反応液を、ＨＣｌ １．０Ｎの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ（ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ ７５＋Ｓ、Ｓｅｇ１：２％ Ｂ〜２％ Ｂ、線形、３２０ｍＬ／Ｓｅｇ２：２％ Ｂ〜８％ Ｂ、線形、３２００ｍＬ／Ｓｅｇ３：５ＣＶで８％維持（１６００ｍＬ））により精製した。３．７６ｇの４９５３．０２を得た。

（工程２）

０℃の４９５３．０２（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（５当量、２７ｍｍｏｌ、１．０２ｇ）を加えた。反応液を、室温まで加温し、そして薄層クロマトグラフィーが出発物質の完全な消費を示すまで（約０．５時間）撹拌した。反応を、ＨＣｌ １．０Ｎの添加により停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ（ＨＰＦＣ Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｓ、Ｓｅｇ１：３％ Ｂ、線形、１２０ｍＬ／Ｓｅｇ２：３％ Ｂ〜１２％ Ｂ、線形、１２００ｍＬ／Ｓｅｇ３：２４０ｍＬで１０％維持）で精製した。精製により、１．３５ｇの４９５３．０３を得た。

（工程３）

Ｎ_２フラッシュした４９５３．０３（１．３５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ触媒（０．５ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、１８時間かけて水素化した。セライトのパッドを通す濾過によって触媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、精製後、所望の生成物４４１８（８５ｍｇ）を得、４９５３．０４を回収した。

（工程４）

４９５３．０４（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌ溶液で上述のように処理し、定量的な４９５３．０５を得た。

（工程５）

４９５３．０５（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、上述のようにホスゲンで処理し、４９５３．０１を得、これを上述のように使用して、表６のＨＣＶインヒビター４９５３を調製した。

（実施例ＸＸＩＩＩ：表６のＨＣＶインヒビター４９５０の調製に用いるイソシアネート４９５０．０１の調製）

（工程１）

調製実施例ＸＸＩＩの工程１で調製したケトン４９５３．０２（２．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の−２５℃溶液に、ＴＭＳＣＨ_２ＭｇＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１．０Ｍ、２当量、２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を加えた。温度を、ゆっくりと０℃まで上げ、１時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和液およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。０℃の上記粗生成物のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ＫＨＭＤＳ（２．７当量、ＰｈＭｅ中０．５Ｍ、ｍｍｏｌ、５４ｍＬ）を加えた。この混合物を、０℃で１．５時間、次いで室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、ＨＰＦＣ（ＨＰＦＣ、４０＋Ｓ、Ｓｅｇ１：２％ Ｂ維持、線形、６０ｍＬ／Ｓｅｇ２：２％ Ｂ〜８％ Ｂ、線形、６００ｍＬ／Ｓｅｇ３：８％ Ｂ維持、線形、３００ｍＬ）で精製した。０．５ｇの４９５０．０２を、単離した。

（工程２）

室温の４９５０．０２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ３ｍＬ中溶液に、１ｍＬのＴＦＡを加えた。反応液は、直ちに黄色になった。１０分後、ＴＬＣは、出発物質を示さなかった。反応液をヘキサンで希釈し、そして乾燥するまで濃縮した。得られた黄色オイルを、高真空下に一晩静置し、そしてＮＭＲで分析した。１０９ｍｇの４９５０．０３を得た。

（工程３）

ＴＦＡ塩４９５０．０３（１０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、０℃のＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）飽和水溶液およびホスゲン（２当量、０．７２ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ）に加えた。直ちに高速の撹拌を用意し、そして氷冷した反応混合物を、高速で２時間撹拌した。２時間後、有機層（下層）を分離し、次いで、これを無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして冷水槽を用いて減圧下で半分の容量まで濃縮した。３．６ｍＬ（ＤＣＭ中０．１Ｍの４９５０．０１溶液）に希釈し、上述のように、これを使用して、表６のＨＣＶインヒビターを調製した。

（実施例ＸＸＩＶ：表６のＨＣＶインヒビター４９４２の調製に用いるイソシアネート４９４２．０１の調製）

（工程１）

０℃のＤＡＳＴ（２当量、４０ｍＬ）のＤＣＭ（２９０ｍＬ）中溶液に、４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル４９４２．０２（２５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を、２０分間かけて滴下した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）を、注意深く加えた（注意：強い発熱反応）。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３でＰＨ５まで塩基性化した（長い時間をかけ、強烈な酸−塩基反応に気をつける）。最後に、抽出によって水層を除去し、何ら問題なく、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層両方をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下での蒸発によって除去して、粗４９４２．０３（２９．３３ｇ）を、暗赤色オイルとして得た。

（工程２）

−７８℃のエチルエステル４９４２．０３（２０ｍｍｏｌ、３．８４ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、１．０当量のＬＤＡ（１０ｍＬ）を加えた。ＬＤＡの添加により、淡黄色を呈した。１５分後、ベンジルブロミド（１．１当量、２２ｍｍｏｌ、２．６１ｍＬ）を滴下した。反応液の色は、直ちに金色に変わった。次いで、反応液を、一晩室温まで加温した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によって停止した。反応液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして層を分離した。ＮａＨＣＯ_３、次いでブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、ＨＰＦＣ（ＨＰＦＣ、４０＋Ｓ、Ｓｅｇ１：５％ Ｂ維持、線形、６０ｍＬ／Ｓｅｇ２：５％ Ｂ〜２０％ Ｂ、線形、６００ｍＬ／Ｓｅｇ３：２０％ Ｂ維持、線形、３００ｍＬ）によって精製した。０．９１５ｇの４９４２．０４を単離した。

（工程３）

４９４２．０４（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３６ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１０当量、２８ｍｍｏｌ、１．５７ｇ）を加えた。この反応液を、反応完了まで還流した。完了を観察するまで、４８時間の還流が必要であった。Ｅｔ_２Ｏで希釈し、そしてＰｈ＝９まで飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化した。Ｅｔ_２Ｏ層を捨て、非カルボン酸物質を除去した。水層をＰｈ＝１までＨＣｌ １．０Ｎで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。５３５ｍｇの淡橙色固体４９４２．０５を、単離した。

（工程４）

トルエン（１０ｍＬ）中の酸４９４２．０５（３３５ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を、上述のように処理し、イソシアネート４９４２．０１を得、これを使用して、上述のように表６のＨＣＶインヒビター４９４２を調製した。

（実施例ＸＸＶ：表６のＨＣＶインヒビター４９５４の調製に用いるイソシアネート４９５４．０１の調製）

５０．２ｍｇの化合物４９５４．０２（Ａｄａｍ，Ｗａｌｄｅｍａｒ；Ｂａｅｚａ，Ｊａｉｍｅ；Ｌｉｕ，Ｊｕ−Ｃｈａｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７２），９４（６），２０００−６）のトルエン（４．０ｍＬ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．０６ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０３７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、１１０℃で４０分間加熱し、冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、イソシアネート４９５４．０１を得た。得られた粗生成物を、精製なしで使用し、上述のように表６のＨＣＶインヒビター４９５４を調製した。

本発明は、新規のＨＣＶプロテアーゼインヒビターに関する。この有用性は、ＨＣＶ ＮＳ２／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害するそれらの能力において明らかにされ得る。このような実証のための一般的手順は、以下のインビトロアッセイによって示される。

（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイは、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０（１９９９）２６８−２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される手順に従うことによって、本発明の化合物について実施され得る。色素生産性のエステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の継続的なモニタリングに適している。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ接合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここでＸ＝ＡまたはＰ）のＰ側に由来し、この配列のＣ末端のカルボキシル基は、４種の異なる発色団アルコール（３−ニトロフェノールまたは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によってエステル化される。これらの新規の分光光度的なエステル基質の合成、特徴付け、およびハイスループットスクリーニングについての適用、ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの詳細な反応速度評価は、以下に示される。

（材料および方法）
材料：アッセイに関連する緩衝液のための化学的試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得る。ペプチド合成のための試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から得た。ペプチドは、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓによる）で合成する。ＵＶ／ＶＩＳ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒモデルＬＡＭＢＤＡ １２を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）から入手し、そして９６ウェルＵＶプレートをＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロック（ｐｒｅｗａｒｍｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）は、ＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手し得、そして９６ウェルプレートボルテクサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から得る。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手する。

酵素の調製：組換えへテロ二量体のＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９９８）３３９２−３４０１）を使用して調製する。タンパク質濃度は、アミノ酸分析によって予め定量化された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準を使用する、Ｂｉｏｒａｄ染料法によって決定する。アッセイを開始する前に、酵素保存用緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシドおよび１０ｍＭのＤＴＴ）を、Ｂｉｏｒａｄ Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ Ｐ−６ ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ｃｏｌｕｍｎを利用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）に交換する。

基質の合成および基質の精製：上記基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、（同書）に報告される通りに行い、そして標準的なプロトコル（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，３７（１９９１），５１３−５２０）を使用して、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することによって開始する。その後、このペプチドを、Ｆｍｏｃ化学を使用して、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成機のいずれかで構築する。Ｎアセチル化されて、完全に保護されたペプチドフラグメントを、３０分間のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％の酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、または１０分間のＤＣＭ中の２％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のいずれかによって、この樹脂から切断する。この合わせた濾液とＤＣＭ洗浄液とを、共沸的（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）に蒸発し（またはＮａ_２ＣＯ_３水溶液によって繰り返し抽出し）て、切断に使用された酸を除去する。このＤＣＭ相を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして蒸発させる。

上記エステル基質は、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｂ３３（１９７９）４１０−４１２）を使用して構築する。ペプチドフラグメントを、１０モル当量の発色団および触媒量（０．１当量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始する。生成物の形成を、ＨＰＬＣによってモニタリングし、そして室温にて１２〜７２時間の反応後に完了することを見出し得る。ピリジン溶媒を、真空下で蒸発し、そしてトルエンとの共沸性の蒸発によってさらに除去する。このペプチドエステルを、ＤＣＭ中の９５％のＴＦＡによって２時間脱保護し、そして無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去する。この脱保護された基質を、３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用する）によるＣ３カラムまたはＣ８カラムにおける逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣ精製後の全体の収率は、約２０〜３０％であり得る。この分子量は、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認し得る。この基質は、乾燥下で乾燥粉末形態で保存する。

基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液において得る。吸光率を、複数の希釈液を使用して、１−ｃｍキュベットにおける最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）において決定する。この最適なオフピーク波長は、基質と生成物との間の吸光度において、分画の極大差（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）を生じる波長として定義される。

プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌの反応混合物を使用して３０℃にて実施する。アッセイ緩衝液の条件（２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体に対して最適化する（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌ混合物を、ウェル中に入れ（ＤＭＳＯ≦４％ ｖ／ｖの最終濃度）、そして３０℃にて約３分間、プレインキュベートさせる。次いでアッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱されたプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を使用して、反応を開始する（最終容量２００μｌ）。このプレートは、モノクロメーターを備えたＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを使用して、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣに対しては３４０ｎｍ、ＰＡＰに対しては３７０ｎｍおよび４−Ｎｐに対しては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてこのアッセイの期間（６０分間）にわたってモニタリングする（許容される結果を、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーによって得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合の、タンパク質分解性の切断は、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての酵素無しのブランクに対して、適切な波長でモニタリングされる。基質の反応速度パラメータの評価は、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施する。初速度は、線形回帰を使用して決定し、そして速度定数は、非線形回帰分析（Ｍａｃ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔ １．１，Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を使用して、そのデータをＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式に適合させることによって得る。代謝回転数（ｋ_ｃａｔ）は、この酵素が完全に活性であると仮定して計算する。

インヒビターおよび不活性化因子の評価：競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋ_ｉ）は、競合阻害反応速度に対して再構成したＭｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎの式：ｖ_ｏ／ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］_ｏ／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_ｏ／Ｋ_ｍ））に従って、ｖ_ｏ／ｖ_ｉ対インヒビターの濃度（［Ｉ］_ｏ）をプロットすることによって、酵素および基質の固定された濃度において実験的に決定し、ここでｖ_ｏは、阻害されていない初速度であり、ｖ_ｉは、任意の所定のインヒビター濃度（［Ｉ］_ｏ）のインヒビターの存在下での初速度であり、そして［Ｓ］_ｏは、使用された基質濃度である。得られたデータを、線形回帰を使用して適合し、そして得られた傾き（１／Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_ｏ／Ｋ_ｍ））を使用して、Ｋ_ｉ値を計算する。本発明の化合物のいくつかについてのＫ_ｉ ^＊値を、以下の表８に示す。

本発明は、上記に示される特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、多くの代替物、改変およびそれらの他の変更は、当業者にとって明らかである。全てのこのような代替物、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。

Claims (35)

1. 化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、該化合物は、式Ｉ
   

   

   に示される一般式を有し、ここで：
   Ｒ^１は、Ｈ，ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０、またはＣＨＲ^９Ｒ^１０であり、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−およびヘテロアリールアルキル−からなる群より独立して選択され；
   ＡおよびＭは、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ_２Ｒおよびハロからなる群より独立して選択されるか；またはＡおよびＭは互いに連結されて、その結果上の式Ｉに示される
   

   

   部分が、３、４、６、７もしくは８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し；
   ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
   ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ_２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ_２であり；
   Ｒ、Ｒ’、Ｒ^２およびＲ^３は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群より独立して選択されるか；または代替的にＮＲＲ’中のＲおよびＲ’が互いに連結されて、その結果ＮＲＲ’が４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
   そしてＹは以下：
   

   

   の部分から選択され、ここで、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、または代替的にＲ^１５およびＲ^１６は互いに連結されて、４〜８員のシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造を形成し、同様に独立してＲ^１７およびＲ^１８は互いに連結されて、３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
   ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るかまたは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得る、化合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１はＮＲ^９Ｒ^１０であり、そしてＲ^９はＨであり、Ｒ^１０はＨまたはＲ^１４であり、ここでＲ^１４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアリール−アルキルである、化合物。
3. 請求項２に記載の化合物であって、Ｒ^１４が、以下：
   

   

   からなる群より選択される、化合物。
4. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^２が、以下の部分：
   

   

   

   からなる群より選択される、化合物。
5. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^３は、以下：
   

   

   

   からなる群より選択され
   ここで、Ｒ^３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；そして
   Ｒ^３２は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、化合物。
6. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^３が、以下の部分：
   

   

   

   からなる群より選択される、化合物。
7. 請求項１に記載の化合物であって、Ｙが、以下の部分：
   

   

   より選択され、
   ここで、ＧはＮＨであり；かつＲ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は、請求項１において定義された通りである、化合物。
8. 請求項７に記載の化合物であって、Ｙが、以下：
   

   

   からなる群より選択され、
   ここで、Ｙ^３１は、以下：
   

   

   

   

   からなる群より選択され、Ｙ^３２は、以下：
   

   

   からなる群より選択され、そしてＹ^１２は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＮＭｅ_２、Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２からなる群より選択され、そしてＹ^３３は、以下：
   

   

   からなる群より選択される、化合物。
9. 請求項１に記載の化合物であって、前記部分：
   

   

   は、以下の構造：
   

   

   

   から選択される、化合物。
10. 請求項９に記載の化合物であって、前記部分：
    

    

    は、以下の構造：
    

    

    

    から選択される、化合物。
11. 請求項１０に記載の化合物であって、前記部分：
    

    

    は、以下の構造：
    

    

    から選択される、化合物。
12. 請求項１に記載の化合物であって、Ｒ^１はＮＨＲ^１４であり、ここでＲ^１４は：
    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^２は、以下の部分：
    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^３は、以下の部分：
    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｙは、以下：
    

    

    からなる群より選択され、ここでＹ^３１は、以下：
    

    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｙ^３２は、以下：
    

    

    からなる群より選択され、そしてＹ^１２は、Ｈ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＯ_２、ＮＭｅ_２、Ｓ（Ｏ_２）ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＣＦ_３およびＣ（Ｏ）ＮＨ_２からなる群より選択され、そしてＹ^３３は、以下：
    

    

    からなる群より選択され、そして前記部分：
    

    

    は、以下：
    

    

    である、化合物。
13. 活性成分として、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
14. ＨＣＶに関連する障害を処置することにおける使用のための、請求項１３に記載の薬学的組成物。
15. さらに少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
16. さらに少なくとも１つの抗ウイルス剤を含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
17. さらに少なくとも１つのインターフェロンを含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
18. 前記少なくとも１つの抗ウイルス剤は、リバビリンであり、そして前記少なくとも１つのインターフェロンは、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
19. ＨＣＶに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物を、該処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
20. 前記投与は、経口的または皮下的である、請求項１９に記載の方法。
21. ＨＣＶに関連する障害を処置する医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
22. ＨＣＶに関連する障害を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物と少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとの本質的な物理的接触をもたらす工程を包含する、方法。
23. ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、該化合物は、以下に列挙される化合物の構造から選択される、化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
24. ＨＣＶに関連する障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、１つ以上の請求項２３に記載の化合物の治療有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを含む、組成物。
25. さらに少なくとも１つの抗ウイルス剤を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
26. さらに少なくとも１つのインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
27. 前記少なくとも１つの抗ウイルス剤は、リバビリンであり、そして前記少なくとも１つのインターフェロンは、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンである、請求項２６に記載の薬学的組成物。
28. １つ以上の請求項２３に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、Ｃ型肝炎ウイルス関連性障害の処置方法。
29. Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼと１つ以上の請求項２３に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、ＨＣＶプロテアーゼ活性を調節する方法。
30. １つ以上の請求項２３に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置、予防、または改善する方法。
31. 前記ＨＣＶプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３０に記載の方法。
32. 前記化合物はＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３１に記載の方法。
33. Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節する方法であって、該方法は、該ＨＣＶポリペプチドがプロセシングされる条件下で該ＨＣＶポリペプチドを含む組成物と、１つ以上の請求項２３に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
34. ＨＣＶに関連する障害を処置する方法であって、該方法は、薬学的組成物を、該処置を必要とする患者に投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、少なくとも１つの化合物、または該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーおよびラセミ化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルの治療有効量を含み、該化合物は以下から選択される、方法：
    

    

    

    

    
35. 精製形態の、請求項１に記載の化合物。