[go: up one dir, main page]

JP2008543782A - ５−ｈｔ１ａ受容体のピペラジン−ピペリジンアンタゴニストおよびアゴニスト - Google Patents

５−ｈｔ１ａ受容体のピペラジン−ピペリジンアンタゴニストおよびアゴニスト Download PDF

Info

Publication number
JP2008543782A
JP2008543782A JP2008516005A JP2008516005A JP2008543782A JP 2008543782 A JP2008543782 A JP 2008543782A JP 2008516005 A JP2008516005 A JP 2008516005A JP 2008516005 A JP2008516005 A JP 2008516005A JP 2008543782 A JP2008543782 A JP 2008543782A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
formula
halogen
compound
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008516005A
Other languages
English (en)
Inventor
マグダ・アセリン
ジョージ・セオドア・グロス
アンマリー・ルイーズ・サブ
ウェイン・エバレット・チャイルダーズ
リサ・マリー・ハブラン
シェン・チョンギ
ジェイムズ・ジェイコブ・ビックスラー
ダン・チェコ・チョン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of JP2008543782A publication Critical patent/JP2008543782A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、新規なピペラジン−ピペリジン化合物に関する。該化合物は、５−ＨＴ１Ａ結合剤として、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびアゴニストとして有用である。これらの化合物は、中枢神経系障害、例えば、認知障害、不安障害、鬱病および性的機能不全の治療に有用である。

Description

本出願を通し、種々の刊行物を引用する。これらの刊行物の開示は、全体として、本明細書に記載される発明および請求の範囲の日付における当業者に既知の状況をより完全に記載するために、出典明示により、本出願中に組み込まれる。
本特許開示は、著作権保護下にあるものを含む。著作権者は、米国特許商標局のファイルまたは記録に明らかであるので、特許書類または特許開示の何者かによる複製に対して異議を唱えないが、あらゆる著作権等の権利を保有する。
本発明は、新規なピペラジン−ピペリジン化合物に関する。該化合物は、５−ＨＴ１Ａ結合剤として、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびアゴニストとして有用である。これらの化合物は、中枢神経系障害、例えば、認知障害、不安障害、および鬱病の治療に有用である。
ある種のＮ−アリール−ピペラジン誘導体は、医薬活性を有する。特に、ある種のＮ−アリールピペラジン誘導体は、５−ＨＴ受容体に結合することによって、中枢神経系（ＣＮＳ）において作用する。薬理学的試験において、ある種のＮ−アリール−ピペラジン誘導体が５−ＨＴ１Ａ型の受容体に結合することが示された。Ｎ−アリールピペラジン誘導体の多くは、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとしての活性を示す。例えば、Ｗ．Ｃ． Ｃｈｉｌｄｅｒｓら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、 ４８： ３４６７−３４７０ （２００５）、米国特許第６，４６５，４８２号、第６，１２７，３５７号、第６，４６９，００７号および第６，５８６，４３６号、およびＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／０３９８２号（その開示は出典明示により、本明細書の一部とされる）を参照のこと。
５−ＨＴ１Ａ受容体と相互作用する医薬化合物は、幅広い種類の中枢神経系障害、例えば、認知障害、不安障害および鬱病の治療に有用である。本発明は、これらの使用および他の使用に有用な新規な５−ＨＴ１Ａアンタゴニストおよびアゴニストに向けられる。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈ、直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈ、直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
ここに、ｎは、１〜２の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’’）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり、
ここに、ピペリジン基は、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、またはＲ９位を介してキノリンの非ヘテロ原子含有環に結合することができる］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’’ａ）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
Ｒ４およびＲ５の両方が水素であることはない］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｒ９９は：
Figure 2008543782
 から選択され、ここに、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
また別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｘは、ＣＲ２５、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ｙは、ＣＲ２５、ＮＲ２５、ＯまたはＳであり；但し、ＸがＣＲ２５である場合、ＹはＮではなく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、また、医薬組成物として処方される場合、有用である。これらの医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む。
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストおよびアンタゴニストとして有用である。
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物およびその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬組成物は、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストおよびアンタゴニストとして有用である。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するための治療上有効量で患者に投与することを特徴とする、５−ＨＴ１Ａ関連障害の治療方法を提供する。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬処方を５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するための治療上有効量で患者に投与することを特徴とする、５−ＨＴ１Ａ関連障害の治療方法を提供する。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を認知関連障害を治療するための治療上有効量で患者に投与することを特徴とする、認知関連障害の治療方法を提供する。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬処方を認知関連障害を治療するための治療上有効量で患者に投与することを特徴とする、認知関連障害の治療方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を不安関連障害を治療するための治療上有効量で患者に投与することを特徴とする、不安関連障害の治療方法を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬処方を不安関連障害を治療するための治療上有効量で患者に投与することを特徴とする、不安関連障害の治療方法を提供する。
一の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療方法を必要な患者に提供する。該方法は式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む。１の具体例において、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬組成物をアルツハイマー病を治療するための有効量で患者に投与することを含む。
一の態様において、本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）の治療方法を必要な患者に提供する。該方法は式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む。１の具体例において、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬組成物を軽度認知障害を治療するための有効量で患者に投与することを含む。
一の態様において、本発明は、鬱病の治療方法を必要な患者に提供する。該方法は式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む。１の具体例において、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬組成物を鬱病を治療するための有効量で患者に投与することを含む。
一の態様において、本発明の治療方法は、第２の治療剤の投与を含む。
一の態様において、本発明は、薬物治療に付随する性的機能不全を必要な患者に提供する。該方法は式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む。１の具体例において、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬組成物を性的機能不全を治療するための有効量で患者に投与することを含む。
一の態様において、本発明は、必要な患者における性的機能の改善方法を提供し、該方法は式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む。１の具体例において、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の１以上を含む医薬組成物を性的機能を改善するための有効量で患者に投与することを含む。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物およびその医薬上許容される塩の合成方法を提供する。
別の態様において、本発明は、特定の方法によって調製された式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（Ｉ’’ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
定義
「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をいう。代表的な（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルを包含する。１の具体例において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基は、１以上の下記の基：ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
「（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。１の具体例において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、１または２個の二重結合を有する。（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル部分は、ＥまたはＺコンホメーションで存在していてもよく、本発明の化合物は、両方のコンホメーションを包含する。１の具体例において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル基は、１以上の下記の基：ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
「（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。１の具体例において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル基は、１以上の下記の基：ハロゲン、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
「（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル」なる語は、上記のとおりのＣ１−Ｃ６アルキル基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個以上が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉに置き換わっている基をいう。アルキルハロ基の代表例は、限定するものではないが、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉを包含する。
「投与する」、「投与している」、または「投与」なる語は、本明細書中で使用される場合、化合物または化合物の医薬上許容される塩または組成物を動物に直接投与すること、または動物の体内で等価量の活性化合物を形成することのできる化合物または化合物の医薬上許容される塩または組成物のプロドラッグ誘導体またはアナログを動物に投与することのいずれかをいう。
「動物」なる語は、本明細書中で使用される場合、限定するものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ、またはアカゲザルを包含する。１の具体例において、動物は哺乳動物である。別の具体例において、動物はヒトである。
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、縮合または結合した１〜３個の芳香環を含有する芳香族種をいう。１の具体例において、アリール基は、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここに、各Ｖは、独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
「に有効な条件」なる語は、本明細書中で使用される場合、合成有機化学の分野における当業者にとって明らかな合成反応条件をいう。
「環状基」なる語は、本明細書中で使用される場合、シクロアルキル基および複素環基を包含する。環状基のいずれかの適当な環位置は、規定される化学構造に共有結合していてもよい。１の具体例において、環状基は、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここに、各Ｖは、独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
「シクロアルキル基」なる語は、本明細書中で使用される場合、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環をいう。シクロアルキル基のいずれかの適当な環位置は、規定される化学構造に共有結合していてもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。１の具体例において、シクロアルキル基は、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここに、各Ｖは、独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
「有効量」なる語は、本明細書中で使用される場合、動物に投与された際に、該動物が罹患している、または罹患の疑いのある疾患を予防、少なくとも部分的に改善、または治癒するのに有効な化合物のまたは化合物の医薬上許容される塩の量をいう。
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、および塩素をいう。
「複素環基」なる語は、本明細書中で使用される場合、環炭素原子の１〜４個が独立して、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子に置き換わっている３〜７員の飽和、部分飽和または不飽和シクロアルキル基をいう。複素換気のいずれかの適当な環位置は、規定される化学構造に共有結合していてもよい。複素環基の例は、限定するものではないが、、アゼオアニル、アゼチジニル、アジリジニル、フラニル、フラザニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルを包含する。１の具体例において、複素環基は、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここに、各Ｖは、独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
「単離し、精製した」なる語は、本明細書中で使用される場合、反応混合物または天然供給源の他の成分から分離することをいう。ある具体例において、単離物は、単離物の重量に基づき、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％の化合物または化合物の医薬上許容される塩を含有する。
「医薬上許容される塩」なる語は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物の有機酸および無機酸から誘導された塩をいう。塩の例は、限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩およびパモ酸塩を包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、本明細書中で使用される場合、また、酸性官能基、例えば、カルボン酸官能基、および塩基を有する本発明の化合物の塩をいう。塩基の例は、限定するものではないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジまたはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンを包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、また、本発明の化合物の水和物を包含する。
「フェニル」なる語は、本明細書中で使用される場合、置換または非置換フェニル基をいう。１の具体例において、フェニル基は、１以上の下記の基：−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されていてもよく、ここに、各Ｒ’は、独立して、水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ここに、各Ｖは、独立して、結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
「その対応する反対のエナンチオマーが実質的にない」なる語は、本明細書中で使用される場合、化合物がその対応する反対のエナンチオマーを約１０重量％以下含有することを意味する。他の具体例において、その対応する反対のエナンチオマーが実質的にない化合物は、約５重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、または約０．１重量％以下の対応する反対のエナンチオマーを含有する。その対応する反対のエナンチオマーが実質的にないエナンチオマーは、単離および精製されたか、またはその対応する反対のエナンチオマーを実質的に含まないように調製された化合物を包含する。
「５−ＨＴ１Ａ−関連障害」なる語は、本明細書中で使用される場合、５−ＨＴ１Ａ受容体を介して媒介される状態をいう。いくつかの具体例において、５−ＨＴ１Ａ−関連障害は、５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化を防ぐことによって利益がもたらされるであろう状態である。他の具体例において、５−ＨＴ１Ａ−関連障害は、５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化することによって利益がもたらされるであろう状態である。１の具体例において、５−ＨＴ１Ａ−関連障害は、中枢神経系に影響を及ぼす（すなわち、ＣＮＳ−関連障害）。５−ＨＴ１Ａ−関連障害の例は、限定するものではないが、鬱病、単発性エピソードまたは再発性大鬱病性障害、気分変調障害、抑鬱神経症および神経症性鬱病、食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒または静止運動遅延を包含するメランコリー型鬱病；食欲増加、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、季節性情動障害、小児鬱病、児童虐待誘導性鬱病および産後鬱病を包含する非定型鬱病（または反応性鬱病）；双極性障害または躁鬱病、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および循環性障害；行為障害；破壊的行動障害；注意および学習の障害、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および失読症；精神遅滞、自閉性障害、広汎性発達障害および行為障害に付随した行動障害；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を包含するストレス障害、および全般性不安障害；境界性人格障害；統合失調症および他の精神障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴った精神病性障害、不安症の精神病エピソード、精神病に付随した不安症、精神病性気分障害、例えば、重篤な大鬱病性障害；精神病性障害に付随した気分障害、例えば、双極性障害に付随した急性躁鬱病；統合失調症、物質誘導性精神病性障害、共有精神病性障害、および一般的病状に起因する精神病性障害に付随した気分障害；せん妄、認知症、および健忘症および他の認知または神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー病型の認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クルツフェルト・ヤコブ病、または多くの病因に起因する認知症；例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病を包含する神経学的状態に付随した認知障害；家族性発作性ジスキネジー、痙性、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳおよび無動性−強直性（akinetic-rigid）症候群を包含する、無動症、ジスキネジーなどの運動障害；錐体外路運動障害、例えば、薬物療法誘導性運動障害、例えば、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘導性急性失調症、神経弛緩薬誘導性急性アカシジア、神経弛緩薬誘導性遅発性ジスキネジーおよび薬物療法誘導性姿勢振戦；化学物質依存症および中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールに対する依存または中毒）；行動中毒、例えば、ギャンブルに対する中毒；および眼疾患、例えば、緑内障および虚血性網膜症；薬物治療に付随した性的機能不全（ＳＳＲＩに付随した性的機能不全）を包含する。
５−ＨＴ１Ａ−関連障害の非限定的な一例は、認知関連障害（例えば、認知機能不全）である。認知関連障害の例は、限定するものではないが、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、鬱病に付随した記憶欠損を包含する記憶障害、老年性認知症、アルツハイマー病の認知症、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、鬱病および統合失調性（および他の精神病性障害、例えば、偏執症および躁鬱病（mano-depressive illness））を包含する神経学的状態に付随した認知障害または認知機能不全；統合失調症、注意および学習の障害、例えば、注意欠陥障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））および失読症における認知機能不全、発達障害、例えば、ダウン症候群および脆弱性Ｘ症候群に付随した認知機能不全、実行機能の喪失、学習情報の喪失、血管性認知症、統合失調症、認知低下、神経変性障害、および他の認知症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クルツフェルト・ヤコブ病、または多くの病因に起因する認知症を包含する。認知関連障害は、またｍ限定するものではないが、ＭＣＩに付随した認知機能不全、およびレヴィー小体認知症、血管性認知症、および卒中後認知症を包含する。外科的処置、外傷性脳傷害または卒中に付随した認知機能不全もまた、本発明にしたがって治療されうる。
５−ＨＴ１Ａ−関連障害の別の非限定的例は、不安関連障害である。不安関連障害の例は、限定するものではないが、一般的な不安障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫障害、物質耽溺、薬物からの離脱、アルコールまたはニコチン中毒、パニック障害、パニック発作、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、社会不安障害、摂食障害、例えば、神経性無食欲症および神経性大食症、血管運動神経性フラッシング（vasomotor flushing）、および社会恐怖症、広場恐怖症および特定恐怖症を包含する恐怖症を包含する。物質耽溺には、限定するものではないが、薬物、アルコールまたはニコチン耽溺がある。
本発明の化合物
１の具体例において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈ、直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩に向けられる。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であって、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、またはＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ４またはＲ５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；他のＲ基は全て、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ４またはＲ５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；他のＲ基は全て、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロゲンである。１の具体例において、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＮＯ２である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６にうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＮＯ２である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−ＯＲ２５であって、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ５は、−ＯＲ２５であって、Ｒ９は、ハロゲンである。１の具体例において、Ｒ５は、−ＯＲ２５であって、Ｒ９は、ハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち３つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−ＯＲ２５であり；Ｒ９は、ハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、ＯＣＨ３であり；Ｒ９は、ハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２またはＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり、Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１０およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は各々、水素である。
別の具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は各々、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＦ３、または−ＮＯ２であり；Ｒ１６は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか３つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；ここに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ５は、−ＯＲ２５であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；ここに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、Ｒ５は、−ＯＲ２５であり；Ｒ９は、ハロゲンであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ここに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は、各々、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ２５であり；およびＲ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は各々、−ＨまたはＦであり；Ｒ４は、−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３であり；Ｒ５は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
別の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキルである。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。１の具体例において、Ｒ２５は、−ＣＨ３である。
１の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストである。別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2008543782
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ２５は−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
ｎは、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３ およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素であり；ｎは、１である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素であり；ｎは、１である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素であり；ｎは、２である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素であり；ｎは、２である。
１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ４またはＲ５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；他のＲ基は全て、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ４またはＲ５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；他のＲ基は全て、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロゲンである。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮでる。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち３つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のくひ１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり；Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり；Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり、Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲン、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は各々、水素である。
別の具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか３つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；ここに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；ここに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は、各々、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ２５であり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は、各々、−ＨまたはＦであり；Ｒ４は、−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３であり；Ｒ５は、−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３であり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は各々、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＦ３、または−ＮＯ２であり；Ｒ１６は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
別の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキルである。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。１の具体例において、Ｒ２５は、−ＣＨ３である。
１の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストである。別の具体例において、式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’’）：
Figure 2008543782
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
ここに、ピペリジン基は、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、またはＲ９位置を介してキノリンの非ヘテロ原子含有環に結合することができる］
で示される化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンはＲ７、Ｒ７’、Ｒ８、またはＲ９のうち１つを介して結合し；ピペリジンに結合したキノリンの残りのＲ基は、各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンは、Ｒ７’を介して結合し；残りのＲ基は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンは、Ｒ７を介して結合し；残りのＲ基は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンは、Ｒ８を介して結合し；残りのＲ基は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンは、Ｒ９を介して結合し；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンは、Ｒ７’を介して結合し、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンは、Ｒ７を介して結合し、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンは、Ｒ８を介して結合し、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンは、Ｒ９を介して結合し、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンは、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、またはＲ９のうち１つを介して結合し；ピペリジンに結合したキノリの残りのＲ基は、各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲン；ピペリジンは、Ｒ７’を介して結合し；残りのＲ基は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンは、Ｒ７を介して結合し；残りのＲ基は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンは、Ｒ８を介して結合し；残りのＲ基は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンは、Ｒ９を介して結合し；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンは、Ｒ７’を介して結合し、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンは、Ｒ７を介して結合し、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンは、Ｒ８を介して結合し、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、ピペリジンは、Ｒ９を介して結合し、残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、−Ｈまたは水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、ピペリジンは、Ｒ７を介して結合し；Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、ピペリジンは、Ｒ７を介して結合し；Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり；Ｒ７’は、−Ｈまたはハロゲンである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち３つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり；Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７’、Ｒ１０およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）―アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５である。
１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ４またはＲ５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、他のＲ基は全て、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つ、は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ４またはＲ５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、他のＲ基は全て、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはハロゲンである。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２、は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２、は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２、は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１、は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ１１、は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１１、は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２、は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
別の具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ２５であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は各々、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ２５であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は各々、−ＨまたはＦであり；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；Ｒ５は、−Ｈ、Ｆ、または−ＯＲ２５であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか３つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。
１の具体例において、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；ここに、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；ここに、Ｒ７’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、ピペリジンのＮは、キノリのＲ７を介して結合している。別の具体例において、ピペリジンのＮは、キノリンのＲ７’を介して結合している。また別の具体例において、ピペリジンのＮは、キノリンのＲ８を介して結合している。また別の具体例において、ピペリジンのＮは、キノリンのＲ９を介して結合している。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
別の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキルである。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。１の具体例において、Ｒ２５は、−ＣＨ３である。
１の具体例において、式（Ｉ’’）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストである。別の具体例において、式（Ｉ’’）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである。
別の具体例において、式（Ｉ’’）の化合物は、式（Ｉ’’ａ）：
Figure 2008543782
 ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２５は、上記式（Ｉ’’）のとおりである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンでありＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。また別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７’は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ７’は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７’は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７’は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ４またはＲ５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；他のＲ基は全て、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ４またはＲ５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；他のＲ基は全て、各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＮＯ２である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＮＯ２である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７’は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり、Ｒ７’は、−Ｈまたはハロゲンであり；残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち３つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり；Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＯＣＨ３であり；Ｒ９は、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１０およびＲ１１は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。いくつかの具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１１は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１２は各々、水素である。
別の具体例において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；ここに、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；ここに、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、キノリンの同じ環上、または異なる環上にあることができる。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は、各々、独立して、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲ２５であり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２、Ｒ８、およびＲ９は、各々、独立して、−ＨまたはＦであり；Ｒ４は、−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３であり；Ｒ５は、−Ｈ、Ｆ、−ＯＣＨ３であり；Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、ＲａおよびＲｂは各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＦ３、または−ＮＯ２であり；Ｒ１６は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキルである。
別の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキルである。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。１の具体例において、Ｒ２５は、−ＣＨ３である。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2008543782
 ［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）であり；
Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であることはない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
１の具体例において、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＣＨ３、Ｆ、または−ＣＨ３であり；Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−Ｂｒである。
１の具体例において、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、−Ｈ、または−ＯＲ２５であり；Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、−Ｈ、または−ＯＲ２５であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または−ＣＦ３である。
別の具体例において、Ｒ１９は、ピペリジンの窒素に対してパラ位にある。
１の具体例において、Ｒ１７およびＲ１８は、キノリン環の２および４位にあり（すなわち、キノリン環の窒素に対してオルトおよびパラ位）。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。
また別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ４およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１６は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ４およびＲ１５は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；Ｒ１７およびＲ１８は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１９は、−Ｈまたはハロゲンであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンである。
さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは各々、水素である。
また別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ５およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１６は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり、Ｒ５およびＲ１５は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
別の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
別の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５である。さらなる具体例において、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ１５およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ４は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は各々、水素であり；Ｒ１９は、−Ｈまたはハロゲンである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は各々、水素であり；Ｒ１９は、−ＨまたはＦである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素であり；Ｒ１８またはＲ１９のうち１つは、−ＨまたはＦである。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々、水素であり；Ｒ１８およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３またはハロゲンである。
１の具体例において、Ｒ４は、水素、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＲ２５であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ４は、水素、Ｒ５は、−ＯＲ２５であり；Ｒ１７およびＲ１８は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または−ＣＦ３であり；Ｒ１９は、−Ｈまたはハロゲンである。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；Ｒ１７およびＲ１８は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ１９は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ１５およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ１７は、−Ｈ、−ＯＣＨ３であり；Ｒ１８は、−Ｈ、−ＣＦ３であり；Ｒ１９は、−Ｈ、Ｆであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ１５およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＲ２５またはハロゲンであり；Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々、水素であり；Ｒ１９は、−Ｈまたはハロゲンである。１の具体例において、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は各々、水素であり；Ｒ１７およびＲ１８は、各々、−Ｈ、−ＣＨ３またはハロゲンである。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々、水素であり；Ｒ１９は、−ＨまたはＦである。
１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ５、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素であり；Ｒ１８またはＲ１９のうち１つは、−ＨまたはＦである。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々、水素であり；Ｒ１８およびＲ１９は各々、−Ｈ、−ＣＨ３またはハロゲンである。１の具体例において、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＣＨ３またはＦであり；Ｒ４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は各々、水素であり；Ｒ１７およびＲ１８は各々、−Ｈ、−ＣＨ３またはハロゲンである。
１の具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストである。
別の具体例において、式（ＩＩ）の化合物は、５ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストである。
式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、または式（Ｉ’’ａ）および式（ＩＩ）の化合物の実例を下記に示すが、それらに限定されるものではない。
６−メトキシ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−フルオロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
５−フルオロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
７−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
６−フルオロ−８−｛４−［１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
３−トリフルオロメチル−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン；
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−クロロ−８−［４−（４−（６−クロロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−フルオロ−８−［４−（４−（６−クロロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
５−クロロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
２−メチル−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−クロロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−キノリン；
５−メトキシ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
５−フルオロ−８−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン；
６−メトキシ−８−［４−（２−メチルキノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−フルオロ−８−（４−（１−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−［４−（３−メチルキノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（２、４−ジメチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（２、４−ジメチル−５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（２−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−フルオロ−８−（４−（１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（６−ブロモキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（６−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−フルオロ−８−（４−（１−（７−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
６−メトキシ−８−｛４−［１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
６−メトキシ−８−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−４−メトキシキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
６−メトキシ−８−（４−（１−（２−トリフルオロメチル−４−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルキノリン；
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルキノリン；
５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチルキノリン；
２，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
３，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
４，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
およびその医薬上許容される塩。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2008543782
 ［式中、
Ｒ９９は：
Figure 2008543782
 から選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれかは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ７−Ｒ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれかは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ７−Ｒ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれかは、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ７−Ｒ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれかは、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ７−Ｒ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ７−Ｒ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ７−Ｒ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか３つは、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ７−Ｒ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか３つは、各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ７−Ｒ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１ Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１０は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ１２は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ７は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
１の具体例において、Ｒ９９は、
Figure 2008543782
 であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は各々、−Ｈである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１５は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８は、−Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８は、−Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８およびＲ２２は各々、−Ｈまたはハロゲンである。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８およびＲ２２は各々、−Ｈまたはハロゲンであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８およびＲ２２は各々、独立して、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８およびＲ２２は各々、独立して、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２３は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ８およびＲ２２は、各々、独立して、−Ｈ、−Ｃｌまたは−Ｆであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２３は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は、各々、Ｈである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は、各々、Ｈである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、Ｈである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ９およびＲ２２は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾフランであり；Ｒ９およびＲ２２は各々、独立して、−Ｈまたはハロゲン；残りのＲ基は各々、水素である。
別の具体例において、Ｒ９９は、
Figure 2008543782
 であり、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１５は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、ＲａおよびＲｂは各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり、Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のベンゾ［１，４］ジオキサンであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
さらなる具体例において、Ｒ９９は、
Figure 2008543782
 であり、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ８は、−Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ８は、−Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々、水素である。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ８は、−Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、ＲａおよびＲｂは各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ８は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１５およびＲ１６は各々、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ９は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１５およびＲ１６は各々、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、Ｈである。１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈまたはハロゲンであり、残りのＲ基は各々、Ｈである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、Ｈである。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうち１つは、−Ｈ、−ＯＲ２５、−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ９９は、上記のインドールであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち２つは、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基は各々、水素である。
また別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2008543782
 ［式中、
Ｘは、ＣＲ２５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＣＲ２５、ＮＲ２５、ＯまたはＳであり；但し、ＸがＣＲ２５である場合、ＹはＮＲ２５ではなく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＨ３、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＨ３、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９のうち１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１５は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１５は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である。１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１は、−Ｈまたは−ＯＲ２５である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、残りのＲ基は各々、水素である。１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１は、−Ｈまたは−ＯＲ２５であり、残りのＲ基は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＨ３、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１６は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｘは、ＣＲ２５またはＮであり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ３１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１５は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ３１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は各々、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である。
１の具体例において、Ｒ３１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ１５およびＲ１６は各々、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ２５であり；Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は各々、水素である。
式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物の実例を下記に示すが、それらに限定されるものではない。
６−クロロ−８−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−キノリン；
８−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−キノリン；
８−｛４−［４−（２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１、４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−キノリン；
８−［４−（４−ベンゾフラン−３イル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−キノリン；
５−フルオロ−８−｛４−［４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−キノリン；
１−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン；または
３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ピペリジンイル｝−１、２−ベンゾイソオキサゾール；
およびその医薬上許容される塩。
本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、不斉炭素原子を含有することができ、本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩のいくつかは、１以上の不斉中心を含有することができ、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じることができる。本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩における立体化学を考慮せずに記載したが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ体および分割したエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、さらに、ＲおよびＳ立体異性体およびその医薬上許容される塩の他の混合物を包含する。立体異性体が好ましい場合、いくつかの具体例において、実質的に純粋なその対応する反対のエナンチオマーを含まないように提供することができる。
さらに、本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、多形として存在することができる。かかる多形は、一過性であることができ、または安定な生成物として単離可能である。
化合物のプロドラッグまたは化合物の医薬上許容される塩もまた、本発明の範囲内である。
商業的に入手可能な化合物、知られている化合物、または知られている方法によって調製された化合物を使用して、本発明の化合物および医薬として許容し得る化合物を調製することができる。本発明の化合物に対する一般的な合成経路は、以下のスキームに含まれる。本発明のいくつかの中間体を製造するための方法が、ともに参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００４／０２４７３１および米国特許第４，４６５，４８２号に記載されている。スキームに示されていない保護および脱保護工程がこれらの合成に必要とされ得ること、および目標分子における官能性に対応するように工程の順序を変えることができることを当業者は理解する。
スキーム１は、還元的アミノ化による式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ９９は、上記の通りであり、Ｒ９９は、また、置換または無置換のキノリンであり得る）のピペラジン−ピペリジン化合物のカップリングを例示する。ピペリジンカルボニルにおいて還元的アミノ化を生じさせるのに有効な条件下で、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のピペラジン−ピペリジンを得る。このカップリングを行うことができる試薬としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられるが、それらに限定されない。反応を実施するための溶媒としては、ジクロロエタンおよびメタノールが挙げられるが、それらに限定されず、酢酸および塩酸のような酸を所望により反応に加えてもよい。反応温度は、反応の性質に応じて異なり得るが、通常は０℃から溶媒の沸点の範囲である。
スキーム１
Figure 2008543782
スキーム１ａは、還元的アミノ化による式（Ｉ’）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ９９は、上記の通りであり、Ｒ９９は、また、置換または無置換のキノリンであり得る）のピペラジン−ピペリジン化合物のカップリングを例示する。スキーム１に記載されている条件のようなピペリジンカルボニルにおいて還元的アミノ化を生じさせるのに有効な条件下で、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＶｂ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ’）のピペラジン−ピペリジンを得る。
スキーム１ａ
Figure 2008543782
スキーム１ａ’は、式（Ｉ’）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上記の通りであり、Ｒ９９は、所望により置換されたキノリンである（ｎも上記の通りである））の化合物を製造するための他の方法を例示する。式（ＸＸＸＩ）の化合物を得るのに有効な条件下で式（Ｘａ）の化合物を反応させる。フェニル−メチル基を除去するのに有効な条件下で式（ＸＸＸＩ）の化合物を反応させることによって、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。式（Ｉ’）の化合物を得るのに有効な条件下で、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、良好な脱離基（Ｗ）を有する式（ＸＸＸＩＩＩ）のアルキル置換キノリンと反応させる。好適な脱離基は、当業者に知られており、限定することなく、ハロゲン、−ＯＴｓ、−ＯＭｓまたは−ＯＴｒを含む。
スキーム１ａ’
Figure 2008543782
スキーム１ｂは、還元的アミノ化による式（Ｉ’’）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ９９は、それを介してピペリジンが結合されるＲを除いては上記の通りであり；ｎは、上記の通りであり；Ｒ９９は、また、置換または無置換のキノリンであり得る）のピペラジン−ピペリジン化合物のカップリングを例示する。スキーム１に記載されている条件のようなピペリジンカルボニルにおいて還元的アミノ化を生じさせるのに有効な条件下で、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＶｃ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ’’）のピペラジン−ピペリジンを得る。
スキーム１ｂ
Figure 2008543782
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物の製造を例示する。スキーム２に示されるように、スキーム１に記載されている条件のような式（Ｉ）のジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物を製造するのに有効な条件下で、式（Ｘａ）の化合物および式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることができる。
スキーム２
Figure 2008543782
スキーム３は、式（ＸＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ水素であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上記の通りである）の化合物の製造を例示する。式（ＶＩＩＩ）のキノリン化合物を製造するのに有効な条件下で、式（ＶＩＩ）の所望により置換されたアニリン化合物を適切な試薬と反応させる。多くの試薬および条件がこの変換に影響を及ぼす。これらの多くをＧ．Ｊｏｎｅｓによる概説（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ Ｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：第３２版（Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク州Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７７、９３〜３１８頁）に見いだすことができる。１つの当該試薬は、Ｓｋｒａｕｐ（Ｍｏｎａｔｓｈ．（１８８０）、１、３１６）に当初記載されたようなグリセロールである。式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）について上述した通りであり、Ｗは、良好な脱離基、例えば、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）またはトリフルオロメタンスルホニル（−ＯＴｒ）である。次いで、式（ＩＸ）（式中、Ｘ１は、保護基である）の保護ピペラジノ−キノリンを得るのに有効な条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を保護ピペラジン誘導体と反応させる。保護基は、当業者に良く知られており、限定することなく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。この反応を行うことができる条件としては、２つの構成成分をＢｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：７２１５（１９９６）およびＨａｒｔｗｉｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：７２１７（１９９６）に記載されているもののようなパラジウム錯体の存在下で反応させることが挙げられるが、それに限定されない。次いで、保護基の除去を促進する条件下（例えば、水性酸、または水混和性有機溶媒と水性酸の混合物）で式（ＩＸ）の保護ピペラジノ−キノリンを反応させて、式（Ｘｂ）の置換ピペラジノ−キノリン化合物を得る。別個に、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩ）の所望により置換されたアニリン化合物から出発し、それを上記のように、式（ＸＩＩ）のキノリン化合物を製造するのに有効な条件下で適切な試薬と反応させることによって製造される。式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）のＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、式（Ｉ）について上述した通りであり、Ｗは、ハロゲン、−ＯＴｓ、ＯＭｓまたは−ＯＴｒのような好適な脱離基である。次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るのに有効な条件下で式（ＸＩＩ）のキノリン化合物をピペリジン−４−オン誘導体と反応させる（例えば、上記のようなパラジウム触媒カップリング）。ピペリジン−４−オン誘導体のカルボニル基は、保護基（Ｘ２）で保護される。好適な保護基は、当業者に良く知られており、限定することなく、１，４−ジオキソランを含む。次いで、保護基を除去する条件下（例えば、水性酸、または水混和性有機溶媒と水性酸の混合物）で式（ＸＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＶａ）のピペリジン−４−オン化合物を得る。次いで、ピペリジン−４−オンをスキーム１および２において上述したように式（Ｘｂ）のピペリジノ−キノリン化合物と反応させて、式（ＸＶ）のジキノリンピペラジン−ピペリジン化合物を製造する。
スキーム３
Figure 2008543782
式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩ）のキノリン化合物に対する代替的な合成をスキーム３ａに示す。式（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）（式中、Ｗは、脱離基である）のキノリン化合物を保護するのに有効な条件下で、式（ＶＩＩ）および（ＸＩ）のアニリン化合物を適切な試薬と反応させる。この変換に影響を及ぼすのに好適な試薬および条件は、当業者に知られており、例えば、前載のＧ．Ｊｏｎｅｓに記載されている方法を含む。１つの典型的な試薬は、上述したようにグリセロールである。次いで、式（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）の化合物を適切な試薬と反応させて、式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）の所望の中間体を得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）および式（ＸＶ）の化合物をさらに反応させて、酸付加プロセスにより式（Ｉ）および式（ＸＶ）の化合物の塩を形成する。１つの非限定的な実施例において、酸（塩酸、コハク酸またはアジピン酸）の同等物を式（Ｉ）および式（ＸＶ）の化合物の遊離塩基と反応させて、酸付加塩を形成する。典型的な塩としては、限定することなく、モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−酸塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、酸付加工程は、潜在的に環境に有害な材料を使用することなく式（Ｉ）および式（ＸＶ）の化合物の塩の単離を可能にするように改造される。一実施形態において、式（Ｉ）および式（ＸＶ）の化合物を非塩素化溶媒の存在下で反応させる。一実施形態において、非塩素化溶媒は、トルエンである。
いくつかの実施形態において、酸付加反応は、最終生成物に見られる残留溶媒の量を比較的小さくする条件下で実施される。いくつかの実施形態において、個々の各残留溶媒は、式（Ｉ）または式（ＸＶ）の化合物の得られた塩形態の約０．２５重量％未満である量で存在する。一実施形態において、各残留溶媒の量は、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の得られた塩形態の約０．２重量％未満である。さらに他の実施形態において、各溶媒の量は、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の得られた塩形態の約０．１５重量％未満である。さらなる実施形態において、さらなる実施形態において、各溶媒の量は、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の得られた塩形態の約０．１重量％未満である。さらに他の実施形態において、各溶媒の量は、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の得られた塩形態の約０．０５重量％未満である。さらに他の実施形態において、各溶媒の量は、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の得られた塩形態の約０．０２５重量％未満である。さらなる実施形態において、各溶媒の量は、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の得られた塩形態の約０．０２重量％未満である。他の実施形態において、各溶媒の量は、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の得られた塩形態の約０．０１重量％未満である。一実施形態において、塩素化溶媒の存在は、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の最終単離塩形態から著しく減少する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の最終単離塩形態に検出可能な塩素化溶媒が存在しない。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の最終単離塩形態に存在する塩素化溶媒の量は、約０．１％未満である。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の最終単離塩形態に存在する塩素化溶媒の量は、約０．０５％未満である。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の最終単離塩形態に存在する塩素化溶媒の量は、約０．０１％未満である。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物の最終単離塩形態に存在する塩素化溶媒の量は、約０．００１％未満である。
いくつかの実施形態において、酸付加反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含むが、それらに限定されない有機溶媒の存在下で行われる。一実施形態において、有機溶媒は、ＴＨＦおよびアセトンである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物は、第１の有機溶媒と混合され、次いで第２の有機溶媒および酸を含む溶液に添加される。一実施形態において、第１の有機溶媒は、ＴＨＦまたはアセトンである。一実施形態において、第２の有機溶媒は、ＴＨＦまたはアセトンである。一実施形態において、第１の有機溶媒は、ＴＨＦであり、第２の有機溶媒は、アセトンである。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物は、アセトンおよび酸の溶液に添加される前にＴＨＦと混合される。一実施形態において、酸は、有機酸である。一実施形態において、酸は、ジカルボン酸である。一実施形態において、有機酸は、コハク酸である。
スキーム３ａ
Figure 2008543782
スキーム４は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ９９は、インドール化合物であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、式（ＩＩＩ）について上記の通りである）の化合物の製造を例示する。式（ＸＩＶａ）のピペリジン−４−オンは、スキーム３において上述したようにして製造される。環化を生じるのに有効な条件下で、式（ＸＶＩ）のジニトロ−トルエン化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびピロリドンと反応させることによって、式（ＸＶＩＩ）のインドール−４−イルアミン化合物を得る。次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を製造するのに有効な条件下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物をビス（２−クロロエチル）−ベンジルアミンと反応させる。次いで、ベンジル保護基を除去するのに有効な条件下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＸＩＸ）の４−ピペラジン−１−イル−インドールを製造する。次いで、式（ＸＩＸ）のピペラジン−１−イル−インドール化合物を式（ＸＩＶａ）のピペリジン−４−オンとスキーム１において上述したように反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物である式（ＸＸ）のピペラジン−ピペリジン化合物を製造する。
スキーム４
Figure 2008543782
スキーム５は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ９９は、ベンゾ［１，４］ジオキサン化合物および Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は、式（ＩＩＩ）について上記の通りである）の化合物の製造を例示する。式（ＸＩＶａ）のピペリジン−４−オン化合物は、スキーム３において上述したようにして製造される。式（ＸＸＩＩＩ）を有するベンゾ［１，４］ジオキサン−ピペラジン化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を製造するのに有効な条件下で、ピペラジンを良好な脱離基、例えばハロゲン、−ＯＴｓ、−ＯＭｓまたは−ＯＴｒで置換されたベンゾ［１，４］ジオキサンと反応させることによって製造される。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶａ）のピペリジン−４−オン化合物とスキーム１において上述したようにして反応させて、式（ＸＸＩＶ）のベンゾ［１，４］ジオキサンピペラジン−ピペリジンキノリン化合物を製造する。
スキーム５
Figure 2008543782
スキーム５ａは、式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７は、式（ＩＩＩ）について上記の通りである）を有するベンゾ［１，４］ジオキサン−ピペラジン化合物の代替的な製造を例示する。式（ＸＸＩＩ）の化合物を製造するのに有効な条件下で、式（ＸＸＩ）のニトロ−ベンゾジオキサンを反応させる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を製造するのに有効な条件下で、式（ＸＸＩＩ）の化合物をビス（２−クロロエチル）アミンと反応させる。
スキーム５ａ
Figure 2008543782
スキーム６は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ９９は、ベンゾフラン化合物であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、式（ＩＩＩ）について上記の通りである）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩の製造を例示する。式（ＸＩＶａ）のピペリジン−４−オン化合物は、スキーム３において上述したようにして製造される。式（ＸＸＸＩＩ）のベンゾフラン−Ｎ保護ピペラジン化合物を製造するのに有効な条件下で、式（ＸＸＸＩ）のベンゾフラノンを保護ピペラジンと反応させる。好適な保護基（Ｘ１）は、当業者に良く知られており、限定することなく、エトキシカルボニルを含む。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物のＮ保護基の脱保護（加水分解等）により、式（Ｖ）の化合物を得る。次いで、式（Ｖ）のベンゾフラン−ピペラジンを式（ＸＩＶ）のピペリジン−４−オン化合物とスキーム１において上述したようにして反応させて、式（ＸＸＶ）のピペラジン−ピペリジン化合物を製造する。
スキーム６
Figure 2008543782
スキーム７は、式（ＩＶ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、式（ＩＶ）について上記の通りである）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩の製造を例示する。スキーム７に示されるように、式（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｘ１は、保護基である）の化合物を得るのに有効な条件下で、式（ＸＸＶＩ）の所望により置換されたフェニル−ピペラジン化合物を所望により置換された保護ピペラジンと反応させる。好適な保護基（Ｘ１）は、当業者に良く知られており、限定することなく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。保護基を除去するのに有効な条件下で式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）のフェニル−ピペラジン−ピペリジン化合物を得る。式（ＩＶ）の化合物を得るのに有効な条件下で、式（ＸＸＶＩＩＩ）のフェニル−ピペラジン−ピペリジン化合物を、好適な脱離基（Ｗ）を有する式（ＸＸＩＸ）の二環式アリール化合物と反応させる。
スキーム７
Figure 2008543782
スキーム１〜７は、本発明の特定の化合物を調製するのに用いられる合成手法を例示する。
スキーム１〜７を採用して、本発明の他の化合物を製造できること、および他の方法を用いて、本発明の化合物を製造できることを当業者であれば認識するであろう。
治療投与
該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を、動物に投与するときは、そのまま、あるいは生理的に許容し得る担体または媒体を含む組成物の構成成分として投与することができる。該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩と、生理的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と混合することを含む方法を用いて、本発明の医薬組成物を調製することができる。化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩と、生理的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と混合するための、良く知られている方法を用いて混合を遂行することができる。
本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を含むこの医薬組成物を経口投与することができる。本発明の化合物を任意の他の便利な経路、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口、直腸、膣および腸粘膜）を介する吸収によって投与することができ、他の治療薬とともに投与することができる。投与は、全身または局部投与であり得る。リポソーム、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセルによる封入を含む様々な知られているデリバリーシステムを使用することができる。
投与方法としては、皮膚内投与、筋肉内投与、腹膜内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入による投与、または特に耳、鼻、眼もしくは皮膚に対する局部投与が挙げられる。いくつかの場合において、投与は、該化合物または該化合物の血流への放出の結果である。投与の形態は、実務者の判断に委ねられる。
一実施形態において、本発明の化合物は、経口投与される。
他の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与される。
他の実施形態において、本発明の化合物を局部投与することが所望され得る。これは、例えば、外科手術中の局部注入、例えば外科手術後の創傷被覆剤と併用される局部的塗布によって、注射によって、カテーテルによって、坐薬もしくは浣腸によって、またはシアラスチック膜のような膜および繊維を含む、多孔質、非多孔質またはゼラチン状材料であるインプラントによって達成され得る。
一定の実施形態において、心室内、クモ膜下腔内注射、傍脊柱注射、硬膜外注射、浣腸、および末梢神経近傍に対する注射を含む任意の好適な経路によって、本発明の化合物を中枢神経系、循環系または胃腸管に導入することが所望され得る。例えば、オマヤレザバーのようなレザバーに接続される心室内カテーテルによって、心室内注射を容易にすることができる。
例えば、吸入器または噴霧器の使用、エアロゾル化剤による製剤、または炭化フッ素もしくは合成肺表面活性物質による肺投与を採用することもできる。一定の実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を従来の結着剤およびトリグリセロールのような賦形剤とともに坐薬として製剤することができる。
他の実施形態において、本発明の化合物をベシクル、特にリポソームで送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）およびＴｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７−３２７および３５３−３６５（１９８９）参照）。
さらに他の実施形態において、本発明の化合物を制御放出系または徐放性放出系で送達することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、第２版、１１５〜１３８頁（１９８４）参照）。Ｌａｎｇｅｒによる概説、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）に記載されている他の制御または徐放性放出系を使用することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。他の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ編、１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ編、１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０（１９３５）；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）；およびＨｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）参照）。
この組成物は、生理的に許容し得る賦形剤の好適な量を所望により含むことができる。
当該生理的に許容し得る賦形剤は、水、および落花生油、大豆油、鉱油およびゴマ油等の石油、動物、植物または合成由来の油を含む油のような液体であり得る。生理的に許容し得る賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカおよび尿素等であり得る。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用することができる。一実施形態において、生理的に許容し得る賦形剤は、動物に投与されるときは無菌である。生理的に許容し得る賦形剤は、製造および保管条件下で安定している必要があり、微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。水は、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩が静脈内投与されるときは特に有益な賦形剤である。食塩水溶液、および右旋糖およびグリセロール水溶液を液体賦形剤として特に注射可能溶液に採用することもできる。好適な生理的に許容し得る賦形剤としては、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水およびエタノール等も挙げられる。この組成物は、要望に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する際に使用できる。本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を水、有機溶媒、それらの混合物、または医薬として許容し得る油または脂のような医薬として許容し得る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤を含む他の好適な医薬添加剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液体担体の好適な例としては、水（特に、上記の添加剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含むセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコール）およびそれらの誘導体、および脂（例えば、分留ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、担体は、また、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであり得る。無菌液体担体は、非経口投与のための無菌液体形組成物に使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬として許容し得る噴射剤であり得る。
この組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉剤、徐放性放出製剤、坐薬、乳剤、エアロゾル剤、噴霧剤、懸濁剤の形、または使用に好適な他の形をとることができる。一実施形態において、組成物は、カプセル剤の形である。好適な生理的に許容し得る賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１９版、１９９５）に記載されている。
一実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、ヒトへの経口投与に合わせて構成された組成物として慣例の手順に従って製剤される。経口デリバリーのための組成物は、例えば、錠剤、菓子錠剤、バッカル剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤または液剤、顆粒剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形であり得る。経口投与される組成物は、医薬として良味な調製物を提供するための１つまたは複数の薬剤、例えば、果糖、アスパラテームまたはサッカリンのような甘味料；ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボのような香料；着色剤；および防腐剤を含むことができる。粉剤において、担体は、微粉化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩との混合物である微粉固体であり得る。錠剤において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、必要な圧縮特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。粉剤および錠剤は、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を約９９％まで含有することができる。
カプセルは、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩と、医薬として許容し得るデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（結晶および微結晶セルロース等）、小麦粉、ゼラチン、ゴム等の不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有することができる。
錠剤製剤は、従来の圧縮、湿式顆粒化または乾式顆粒化法によって製造され、医薬として許容し得る希釈剤、結着剤、潤滑剤、崩壊剤、表面修飾剤（表面活性物質を含む）、懸濁または安定剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合珪酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点蝋およびイオン交換樹脂を含むが、それらに限定されない）を利用することができる。表面改質剤としては、非イオンおよび陰イオン表面修飾剤が挙げられる。表面修飾剤の代表的な例としては、ポロクサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルナトリウム、セトマクロゴル乳化蝋、ソルビタンエステル、コロイド二酸化珪素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、珪酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げられるが、それらに限定されない。
さらに、錠剤または丸剤形であるときは、崩壊または胃腸管への吸収を遅らせるように組成物を被覆することによって、長時間にわたる持続作用を提供することができる。浸透圧的活性駆動化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を囲む選択的浸透膜も経口投与される組成物に好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセル剤を囲む環境からの流体は、開口を通じて薬剤または薬剤組成物を追い出すように膨張する駆動化合物に吸収され得る。これらのデリバリープラットフォームは、即時放出製剤のスパイクドプロファイルとは対照的に実質的に０オーダのデリバリープロファイルを提供することができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールのような時間遅延材料を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロースおよび炭酸マグネシウムのような標準的な賦形剤を含むことができる。一実施形態において、賦形剤は、医薬グレードである。
他の実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を静脈内投与のために製剤することができる。典型的には、静脈内投与のための組成物は、無菌等張性水性緩衝剤を含む。必要な場合は、該組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与のための組成物は、注射の部位における痛みを軽減するためにリグノカインのような局部麻酔剤を所望により含むことができる。一般に、それらの成分は、例えば、活性剤の量を示したアンプルまたはサシェのような気密密閉容器中の乾燥凍結乾燥粉剤または無水濃縮液として、単位剤形で、個別に、または混合して供給される。該化合物、または該化合物の医薬として許容し得る塩は、注入によって投与される場合は、例えば、無菌医薬グレード水または食塩水を含む注入ボトルで投薬され得る。該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩が注射によって投与される場合は、成分を投与前に混合できるように注射用の無菌水または食塩水のアンプルを提供することができる。
他の実施形態において、経皮貼付剤の使用を通じて、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を経皮投与することができる。経皮投与としては、身体の表面、上皮および粘膜組織を含む身体通路の内層を横切る投与が挙げられる。ローション剤、クリーム剤、泡沫、貼付剤、懸濁剤、液剤および（例えば直腸または膣）坐薬中のこれらの化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を使用して、当該投与を実施することができる。
該化合物、または該化合物の医薬として許容し得る塩、および該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、全身吸収のための薬剤の皮膚を介する血流へのデリバリーを可能にする担体を含有する経皮貼付剤の使用を通じて皮膚投与を遂行することができる。担体は、クリーム剤もしくは軟膏剤、糊剤、ゲル剤または閉鎖デバイスのような任意の数の形をとることができる。クリーム剤または軟膏剤は、水中油または油中水型の粘性の液体または半固体乳剤であってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉剤からなる糊剤も好適であり得る。担体とともに、または担体を有さずに該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を含有するレザバー、または活性成分を含有するマトリックスを覆う半透膜のような様々な閉鎖デバイスを使用して、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を血流中に放出することができる。
該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を従来の坐薬という形で直腸または膣投与することができる。坐薬の融点を変えるための蝋を添加した、または添加していないココアバター、およびグリセリンを含む従来の材料から坐薬製剤を製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐薬基剤を使用することもできる。
該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を制御放出もしくは徐放性放出手段によって、または当業者に知られているデリバリーデバイスによって投与することができる。当該剤形を使用して、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、半透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、またはそれらの組み合わせを様々な割合で使用する１つまたは複数の活性成分の制御または徐放性放出を提供することができる。本明細書に記載されている製剤を含む、当業者に知られている好適な制御または徐放性製剤を本発明の活性成分との使用に向けて容易に選択することができる。したがって、本発明は、制御または徐放性放出に合わせて構成された錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤およびキャプレッツ剤のような（ただし、それらに限定されない）経口投与に好適な単一単位剤形を包括する。
一実施形態において、制御または徐放性組成物は、５−ＨＴ１Ａ関連障害を最小限の時間で治療または予防するための最小限の量の該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を含む。制御または徐放性放出組成物の長所としては、薬物の活性の持続、投与頻度の減少、および治療されている動物による服薬遵守の向上が挙げられる。加えて、制御または徐放性放出組成物は、作用の発症時間、あるいは該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の血液レベルのような他の特性に好ましく影響することができるため、有害な副作用の発生率を減少することができる。
制御または徐放性放出組成物は、所望の治療または予防効果を即座にもたらす量の該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を最初に放出し、このレベルの治療または予防効果を長時間にわたって維持する他の量の該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を徐々に、かつ連続的に放出することができる。体内において一定レベルの該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を維持するために、代謝され、身体から排泄される該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の量を補う速度で該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を剤形から放出することができる。ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度または利用能、水の濃度または利用能、あるいは他の物理的条件または化合物を含むが、それらに限定されない様々な条件によって活性成分の制御または徐放性放出を刺激することができる。
一定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩のプロドラッグに向けられる。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）；「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に記載されている様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。
送達される該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の量は、５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療または予防するのに有効な量である。加えて、最適な投与量範囲の特定に役立てるために、インビトロまたはインビボアッセイを所望により採用することができる。採用する厳密な投与量は、投与経路、条件、治療される状態の重度、ならびに治療される個体に関連する様々な物理的要因にも依存し、保健医療実務者の判断に従って決定され得る。約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎および約２ヶ月毎を含むが、それらに限定されない様々な時間にわたって同等の投与量を投与することができる。治療の完全過程に対応する投与の回数および頻度は、保健医療実務者の判断に従って決定されることになる。本明細書に記載されている有効投与量は、投与される全量を意味する。すなわち、２つ以上の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩が投与される場合は、有効量は、投与される全量に対応する。
５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療または予防するのに有効な該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の量は、典型的には、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約６００ｍｇ、一実施形態において１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約６００ｍｇ、他の実施形態において１日当たり体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇから約４００ｍｇ、他の実施形態において１日当たり体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇ、他の実施形態において１日当たり体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇから約１００ｍｇ、他の実施形態において１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約１０ｍｇ、他の実施形態において１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、他の実施形態において１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１０ｍｇ、他の実施形態において１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１ｍｇである。
一実施形態において、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐薬として単位剤形に存在する。当該剤形において、組成物は、活性成分の適切な量を含む単位投与量に小分割され；単位剤形は、梱包された組成物、例えば、梱包された粉剤、バイアル、アンプル、前充填シリンジ、または液体を含むサシェであり得る。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤そのもの、あるいは梱包形態中の適切な数の任意の当該組成物であり得る。当該単位剤形は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇを含んでいてもよく、単一投与量または２つ以上に分割された投与量で得られてもよい。治療される患者の種、重量および状態、ならびに医薬に対する患者の個々の応答に応じて投与量の変動が必ず生じることになる。
一実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約１０００ｍｇである。他の実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約５００ｍｇであり；他の実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約２５０ｍｇであり；他の実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約１００ｍｇであり；他の実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約５０ｍｇであり；他の実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約２５ｍｇであり；他の実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約１０ｍｇであり；他の実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約５ｍｇであり；他の実施形態において、単位剤形は、約０．０１から約１０ｍｇである。
該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩をヒトに使用する前に所望の治療または予防活性についてインビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデルシステムを使用して、安全性および効能を実証することができる。
５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療または予防するためのこれらの方法は、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩が投与される動物に他の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において、他の治療薬は、有効量で投与される。
他の治療薬の有効量は、当業者に良く知られている。しかし、他の治療薬の最適な有効量販委を決定することは十分に当業者の認識範囲内にある。該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩および他の治療薬は、相加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。本発明の一実施形態において、他の治療薬が動物に投与される場合は、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の有効量は、他の治療薬が投与されない場合のその有効量より少ない。この場合、理論に束縛されることなく、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩および他の治療薬は、相加的に作用すると考えられる。いくつかの場合において、治療を必要とする患者は、１つまたは複数の他の治療薬で治療されている。いくつかの場合において、治療を必要とする患者は、少なくとも２つの他の治療薬で治療されている。
一実施形態において、他の治療薬は、１つまたは複数の抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬または認知促進剤からなる群から選択される。本発明の活性化合物と組み合わせて使用できる抗鬱薬類の例としては、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ）、モノアミンオキシダーゼノ可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノラドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノ受容体アンタゴニストおよび非定型抗鬱薬が挙げられる。好適なノルエピネフリン再取込み阻害剤としては、三級アミン三環系および二級アミン三環系が挙げられる。好適な三級アミン三環系および二級アミン三環系としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。好適な選択的セロトニン再取込み阻害剤としては、フルオキセチン、シトロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシプロミンが挙げられる。好適なモノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤としては、モクロベミドが挙げられる。本発明における使用の好適なセロトニンおよびノラドレナリン再取込み阻害剤としては、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプランおよびデュロキセチンが挙げられる。好適なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許公開第ＷＯ９４／１３６４３号、同ＷＯ９４／１３６４４号、同ＷＯ９４／１３６６１号、同９４／１３６７６号および同ＷＯ９４／１３６７７号に記載されている化合物が挙げられる。好適な非定型抑鬱薬としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが挙げられる。好適なＮＫ−１受容体アンタゴニストの例としては、国際特許公開第ＷＯ０１／７７１００号に言及されているものが挙げられる。
本発明の活性化合物と組み合わせて使用できる抗不安薬としては、限定することなく、ベンゾゾアゼピンおよびセロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。典型的な好適なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが挙げられる。典型的な好適な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
本発明の活性化合物と組み合わせて使用できる抗不安薬としては、限定することなく、脂肪族フェチアジン、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、置換ベンズアミドおよびチオキサンチンが挙げられる。当該薬物のさらなる例としては、限定することなく、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピプラゾルおよびジプラシドンが挙げられる。いくつかの場合において、該薬物は、抗痙攣薬、例えばフェノバルビタル、フェニトイン、プリミドンまたはカルバマゼピンである。
本発明の５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト化合物と共投与される認知促進剤としては、限定することなく、神経伝達物質量を調節する薬物（例えば、アセチルコリンステアラーゼまたはコリンステアラーゼ阻害剤、コリン作動性受容体またはセロトニン受動態アンタゴニスト）、可溶性Ａβの量、アミロイド原繊維形性またはアミロイドブラーク負荷量を調節する薬物（例えば、γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤、抗体療法および分解酵素）および神経恒常性を保護する薬物（例えば、抗酸化薬、キナーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤およびホルモン）が挙げられる。本発明の化合物と共投与される他の代表的な候補薬物としては、コリンステラーゼ阻害剤（例えばタクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標））、メトリフォネート、フィソスチグミンおよびフペルジンＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）アンタゴニストおよびアゴニスト（例えば、デキストロメトルファン、メマンチン、マレイン酸ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）、キセノン、レマセミド、エリプロジル、アマンタジン、Ｄ−シクロセリン、フェルバメート、イフェンプロジル、ＣＰ−１０１６０６（Ｐｆｉｚｅｒ）、デルセミン、および米国特許第６，８２１，９８５号および同６，６３５，２７０号に記載されている化合物）、アンパーキン（例えば、シクロチアジド、アニラセタム、ＣＸ−５１６（Ａｍｐａｌｅｘ（登録商標））、ＣＸ−７１７、ＣＸ−５１６、ＣＸ−６１４およびＣＸ−６９１（Ｃｏｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｉｒｖｉｎｅ）、７−クロロ−３−メチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジンＳ，Ｓ−ジオキシド（Ｚｉｖｋｏｖｉｃら、１９９５、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．、２７２：３００−３０９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２：７６６７−７６７１参照）、３−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド−１，１−ジオキシド（Ｙａｍａｄａら、１９９３、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．１３：３９０４−３９１５）；７−フルオロ−３−メチル−５−エチル−１，２，４−ベンゾチアジアジン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；および米国特許第６，６２０，８０８号および国際特許出願第ＷＯ９４／０２４７５号、同ＷＯ９６／３８４１４号、同ＷＯ９７／３６９０７号、ＷＯ９９／５１２４０号およびＷＯ９９／４２４５６号に記載されている化合物）、ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）／ＧＡＢＡ受容体複合体モジュレータ（例えば、プロガビド、ゲンガビン、ザレプロン、および米国特許第５，５３８，９５６号、同５，２６０，３３１号および同５，４２２，３５５号に記載されている化合物）；セロトニンアンタゴニスト（例えば、他の５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト化合物および５−ＨＴ６アンタゴニストを含む５−ＨＴ受容体モジュレータ（限定することなく、米国特許第６，７２７，２３６号、同６，８２５，２１２号、同６，９９５，１７６号および同７，０４１，６９５号に記載されている化合物を含む））；ニコチニック（例えばニアシン）；ムスカリニック（例えば、キサノメリン、ＣＤＤ−０１０２、セビメリン、タルサクリジン、オキシブチン、トルテロジン、プロビベリン、塩化トロプシウムおよびダリフェナシン）；モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＡＯＢ）阻害剤（例えば、ラサギリン、セレギリン、デプレニル、ラザベミド、サフィナミド、クロルギリン、パルギリン、塩酸Ｎ−（２−アミノエチル）−４−クロロベンズアミドおよび塩酸Ｎ−（２−アミノエチル）−５（３−フルオロフェニル）−４−チアゾールカルボキサミド）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、ロフルミラスト、アロフィリン、シロミラスト、ロリプラム、ＲＯ−２０−１７２４、テオフィリン、デンブフィリン、ＡＲＩＦＬＯ、ＣＤＰ−８４０（トリアリールエタン）ＣＰ８０６３３（ピリミドン）、ＲＰ７３４０１（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）、デンブフィリン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ）、ＣＰ−７７，０５９（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピリド［２，３ｄ］ピリダジン−５−オン（Ｓｙｎｔｅｘ）、ＥＰ−６８５４７９（Ｂａｙｅｒ）、Ｔ−４４０（田辺製薬）およびＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））；Ｇタンパク質；チャネルモジュレータ；免疫療法薬（例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１９７３５６号、同ＵＳ２００５／０１９７３７９号に記載されている化合物）；抗アミロイドまたはアミロイド降下剤（例えば、バピネウズマブ、および米国特許第６，８７８，７４２号または米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０２８２８２５号または同ＵＳ２００５／０２８２８２６号に記載されている化合物）；スタチンおよびペロキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲＳ）モジュレータ（例えば、ゲムフィブロジル（ＬＯＰＩＤ（登録商標））、フェノフィブレート（ＴＲＩＣＯＲ（登録商標））、マレイン酸ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（商標））、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（商標））、クロフィブレートおよびベンザフィブレート）；システイニルプロテアーゼ阻害剤；高度グリコシル化最終製品に対する受容体の阻害剤（ＲＡＧＥ）（例えば、アミノグアニジン、ピリドキサミネムカルノシン、フェナジンジアミン、ＯＰＢ−９１９５およびテニルセタム）；直接または間接的神経向性薬（例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ピラセタム、オキシラセタム、ＡＩＴ−０８２（Ｅｍｉｌｉｅｕ、２０００、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５７：４５４））；ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤、α−セクレターゼ、イムノフィリン、カスパーゼ−３阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、組織プラスミノゲン活性体（ＴＰＡ）活性体、ＡＭＰＡ（アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）モジュレータ、Ｍ４アゴニスト、ＪＮＫ３阻害剤、ＬＸＲアゴニスト、Ｈ３アンタゴニストおよびアンギオテンシンＩＶアンタゴニストが挙げられる。他の認知促進剤としては、限定することなく、アセチル−１−カルニチン、シチコリン、フペルジン、ＤＭＡＥ（ジメチルアミノエタノール）、バコパモンニエリ抽出物、セージ抽出物、Ｌ−アルファグリセリルホスホリルコリン、ギンコビロバおよびギンコビロバ抽出物、ビンポセチン、ＤＨＡ、フェニルトロピンを含む向知性薬、ピカトロピン（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、ＬＬＣ（モンタナ州Ｓｃｏｔｔ Ｃｉｔｙ））、ベシピルジン、リノピルジン、シボピルジン、エストロゲンおよびエストロゲン化合物、イデベノン、Ｔ−５８８（豊田化学（日本））およびＦＫ９６０（藤沢薬品工業株式会社）が挙げられる。米国特許第５，２１９，８５７号、同４，９０４，６５８号、同４，６２４，９５４号および同４，６６５，１８３号に記載されている化合物も本明細書に記載されている認知促進剤として有用である。上記機構の１つまたは複数を通じて作用する認知促進剤も本発明の範囲内にある。
一実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩および認知促進剤は、相加的に、または一実施形態において相乗的に作用する。一実施形態において、認知促進剤および本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩が動物に共投与される場合は、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の有効量は、認知促進剤薬が投与されない場合のその有効量より少ない。一実施形態において、認知促進剤および本発明の化合物または医薬として許容し得る塩が動物に共投与される場合は、認知促進剤の有効量は、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩が投与されない場合のその有効量より少ない。一実施形態において、認知促進剤および本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、それらが共投与されない場合のそれらの有効量より少ない投与量で投与される。これらの場合において、理論に縛られることなく、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩および認知促進剤は、相乗的に作用すると考えられる。
一実施形態において、他の治療薬は、アルツハイマー病、または痴呆のようなアルツハイマー病に関連する状態を治療するのに有用な薬剤である。アルツハイマー病を治療するのに有用な典型的な薬剤としては、限定することなく、ドネペジン、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチンおよびタクリンが挙げられる。
一実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、他の治療薬と同時に投与される。
一実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の有効量および他の治療薬の有効量を同じ組成物内に含む組成物を投与することができる。
他の実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の有効量を含む組成物、および他の治療薬の有効量を含む別個の組成物を同時に投与することができる。他の実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩の有効量は、他の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。本実施形態において、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩が投与され、あるいは該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩が、５−ＨＴ１Ａ放出障害を治療または予防するための予防または治療効果を発揮している間に他の薬剤が投与される。
したがって、一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩および医薬として許容し得る担体を含む組成物を提供する。他の実施形態において、該組成物は、第２の治療薬をさらに含む。
他の実施形態において、該組成物は、１つまたは複数の他の抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬または認知促進剤からなる群から選択される治療薬をさらに含む。該組成物における使用に好適な抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および認知促進剤としては、以上に示された抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および認知促進剤が挙げられる。
他の実施形態において、医薬として許容し得る担体は、経口投与に好適であり、該組成物は、経口剤形を含む。
治療または予防使用
一実施形態において、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして有用である。他の実施形態において、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとして有用である。５−ＨＴ１Ａアンタゴニストおよび／またはアゴニストである化合物は、本明細書に記載されているような標準的な薬理試験手順を含む当該技術分野で認識されている多くの方法を用いて、当業者により容易に同定され得る。よって、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、５−ＨＴ１Ａ関連障害を有する哺乳類を治療するのに有用である。５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストがその治療に有用である障害の非限定的な例は、認知関連障害であり、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストがその治療に有用である障害の非限定的な例は、不安関連障害である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および医薬としての塩は、認知機能または認知不全を改善するのに有用である。認知機能の改善の例としては、限定することなく、記憶改善および学習情報の保持が挙げられる。よって、本発明の化合物および医薬としての塩は、記憶および認知の喪失を緩慢化させ、認知関連障害に苦しむ患者に対して独立した機能を維持することに有用である。したがって、一実施形態において、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、認知関連障害を有する哺乳類を治療するのに有用である。一実施形態において、５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、哺乳類の認知機能を改善するのに有用である。同様に、一実施形態において、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとして作用する本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、不安関連障害を有する哺乳類を治療するのに有用である。
一実施形態において、本発明は、５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するのに有効な量の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、認知関連傷害を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するのに有効な量の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、本発明は、不安関連傷害を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するのに有効な量の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、アルツハイマー病を治療するのに有効な量の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、アルツハイマー病を治療するための方法は、第２の治療薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬または認知促進剤である。
一実施形態において、本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、軽度認知障害（ＭＣＩ）を治療するのに有効な量の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、ＭＣＩを治療するための方法は、第２の治療薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬または認知促進剤である。
一実施形態において、本発明は、鬱病を治療するための方法であって、それを必要とする哺乳類に対して、鬱病を治療するのに有効な量の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法を提供する。一実施形態において、鬱病を治療するための方法は、第２の治療薬を投与することを含む。いくつかの実施形態において、第２の治療薬は、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬または認知促進剤である。
いくつかの実施形態において、本発明は、５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、認知関連障害を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、不安関連障害を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、鬱病を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、性的機能不全、例えば抗鬱薬、抗精神病薬または抗痙攣薬による薬物治療に関連する性的機能不全を治療するのに有用である。よって、一実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における薬物治療に関連する性的機能不全を治療するための方法を提供する。該方法は、本明細書に開示されている化合物の１つまたは複数の有効量を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、薬物治療は、抗鬱薬治療、抗精神病薬治療または抗痙攣薬治療である。該化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩であり得る。
一定の実施形態において、性的機能不全に関連する薬物は、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン、シタロプラム、シュウ酸エシタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリン）、三環式抗鬱薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキシピン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリプチリン、イプリンドールまたはロフェプラミン）、アミノケトン類化合物（例えば、ブプロピオン）である。いくつかの実施形態において、該薬物は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（例えば、フェネルジン、イソカルボキサジドまたはトラニルシプロミン）、セロトニンおよびノレピンフェリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチン）、ノレピンフリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）（例えば、レボキセチン）、部分５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えばブスピロン）、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト（例えばネファゾドン）、定型抗精神病薬または非定型精神病薬である。当該抗精神病薬の例としては、脂肪族フェチアジン、ピペラジンフェノチアジン、ブチロフェノン、ブチロフェノン、置換ベンズアミドおよびチオキサンチンが挙げられる。当該薬物のさらなる例としては、ハロペリドール、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、ピモジド、アリピラゾールおよびジプラシドンが挙げられる。いくつかの場合において、該薬物は、抗痙攣薬、例えばフェノバルビタル、フェニトイン、プリミドンまたはカルバマゼピンである。いくつかの場合において、性的機能不全の治療を必要とする患者は、抗鬱薬、抗精神病薬、抗痙攣薬、またはそれらの組み合わせである少なくとも２つの薬物で治療されている。
本発明のいくつかの実施形態において、性的機能不全は、陰茎勃起の不全を含む。
本発明は、また、それを必要とする患者における性的機能不全を改善するための方法を提供する。該方法は、本明細書に開示されている化合物の１つまたは複数の医薬として有効な量を患者に投与することを含む。該化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩であり得る。
他の実施形態において、本発明は、薬物治療に関連する性的機能不全を治療するための医薬組成物であって、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または化合物の医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、該薬物は、抗鬱薬、抗精神病薬または抗痙攣薬である。他の実施形態において、該化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、薬物治療に関連する性的機能不全の動物モデル、例えば、性的機能不全の抗鬱薬誘発モデルである性的機能不全の動物モデルにおいて、性的機能不全を改善するのに有効である。
式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、哺乳類における５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するための医薬品の製造にも有用である。同様に、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、哺乳類における認知関連障害を治療するための医薬品の製造にも有用である。また、式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉ’’ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物または該化合物の医薬として許容し得る塩は、哺乳類における不安関連障害を治療するための医薬品の製造にも有用である。
ピペラジン−ピペリジン化合物の調製
Ａ）６−メトキシ−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリンおよび中間体の調製
Figure 2008543782
 １）８−クロロ−６−ヒドロキシキノリン
Figure 2008543782
 機械的撹拌機および還流冷却器が装備された５００ｍｌの三つ口フラスコに、硫酸鉄（２．０ｇ）、塩酸４−アミノ−３−クロロフェノール（６．４ｇ、市販品）、ニトロベンゼン（２．９ｍＬ）、およびホウ酸（３．０ｇ）をグリセロール（１６ｇ）に溶解させた溶液を順に加えた。次いで、濃硫酸を冷却しながら一滴ずつ添加した。氷浴を除去し、油浴に代え、混合物を２時間にわたって１２０℃まで注意深く加熱し、次いで１５０℃で加熱し、この温度で２０時間撹拌を続けた。冷却後、反応物を砕氷に注ぎ、得られた溶液をＫ２ＣＯ３で中和した。生成物を淡褐色の固体として分離し、それを濾別し、水およびヘキサンで洗浄し、真空オーブン（３５℃）中で一晩乾燥させて、７ｇ（７７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：１８０（Ｍ＋＋−Ｈ、１００）。
２）８−クロロ−６−メトキシキノリン
Figure 2008543782
 ３．３ｇの８−クロロ−６−ヒドロキシキノリン（工程１、３．３ｇ）をジメチルホルムアミドに溶解させた溶液に対して、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ）を添加し、続いてヨードメタン（５．２ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ベージュ色の固体としての２．２ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ＝７４〜７５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）６−メトキシ−８−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペラジノ］キノリン
Figure 2008543782
 ８−クロロ−６−メトキシキノリン（工程２、２．７ｇ）を無水テトラヒドロフランに含めた混合物に対して、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０６４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ）、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＹＭＡＰ、０．０８ｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３．４ｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で５時間還流させた。次いで、反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ベージュ色の固体としての４．０ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ＝９２〜９３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３４４（Ｍ＋＋Ｈ）（１００）。
４）６−メトキシ−８−ピペラジノキノリン
Figure 2008543782
 ６−メトキシ−８−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペラジノ］キノリン（工程３、４．０ｇ）を２０ｍＬのジオキサンに溶解させた溶液に対して、１０ｍＬの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿を真空濾過によって回収し、水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、ベージュ色の固体としての２．８ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ＝１０５〜１０７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
５）８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリン
Figure 2008543782
 ８−ブロモキノリン（市販品、４．０ｇ）を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．６ｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．１ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．１ｇ）および１，４−ジオキソ−８−アザスピロ−４，５−デカン（３．３ｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色の油としての３．０ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
６）１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン
Figure 2008543782
 ８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）キノリン（工程４、４．０ｇ）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、１０ｍＬの２ＮのＨＣｌを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌで抽出した。一緒にした有機層を無水物で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粘着性の黄色油としての３．２ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
７）６−メトキシ−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリン
Figure 2008543782
 ０．２４７ｇの６−メトキシ−８−ピペラジノ−キノリン（工程４）を１０ｍＬのジクロロエタンに溶解させた溶液に対して、０．２２６ｇの１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（工程６）を添加し、続いて０．２７４ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび０．１ｍＬ酢酸を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを１ＮのＮａＯＨでクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を結晶化させ、濾過して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。Ｍｐ：１９４〜１９７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４５４）Ｍ＋＋−Ｈ、１００）。
Ｂ）６−フルオロ−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリンおよび中間体の調製
Figure 2008543782
 １）６−フルオロ−８−ブロモキノリン
Figure 2008543782
 ２−ブロモ−４−フルオロアニリン（市販品、７．０ｇ）とグリセロール（７．０ｇ）とｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１３．０ｇ）の混合物に対して、２０ｍｌの７０％硫酸を滴加した。反応混合物を４時間にわたって１５０℃まで昇温させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、セライトで濾過した。濾液をＮａＯＨで中和し、得られた沈殿を真空濾過によって回収して、淡黄色の固体としての３．４７ｇの表題の化合物を得た。ＭＰ＝７５〜７８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）６−フルオロ−８−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペラジノ］キノリン
Figure 2008543782
 ６−フルオロ−８−ブロモキノリン（工程１、２．２ｇ）を無水テトラヒドロフランに含めた混合物に対して、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０４５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３ｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．０４４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）−パラジウム（０）（０．０５２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（２．２ｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させた。次いで、反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色の油としての３．０ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）６−フルオロ−８−ピペラジノキノリン
Figure 2008543782
 ６−フルオロ−８−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペラジノ］キノリン（工程２、３．０ｇ）を１０ｍＬジオキサンに溶解させた溶液に対して、１０ｍＬの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿を真空濾過によって回収し、水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、ホワイトオフの固体としての１．９ｇの所望の生成物を得た。Ｍｐ：１０１〜１０３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
４）６−フルオロ−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリン
Figure 2008543782
 ０．２４７ｇの６−フルオロ−８−ピペラジノ−キノリン（工程３）を１０ｍＬのジクロロエタンに溶解させた溶液に対して、０．２２６ｇの１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程６）を添加し、続いて０．２７４ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．１ｍＬの酢酸を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを１ＮのＮａＯＨでクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を結晶化させ、濾過して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。Ｍｐ：２１１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４２）Ｍ＋＋−Ｈ、１００）。
Ｃ）５−フルオロ−８−｛４−［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−キノリンおよび中間体の調製
Figure 2008543782
 １）５−フルオロ−８−クロロキノリン
Figure 2008543782
 ２−クロロ−５−フルオロアニリン（市販品、６．０ｇ）とグリセロール（６．０ｇ）とｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１１．０ｇ）の混合物（５．０ｇ）に対して、２０ｍｌの７０％硫酸を滴加した。反応温度を２時間にわたって１４０℃まで上昇させた。次いで、混合物を冷却し、氷水に注ぎ、セライトで濾過した。濾液をＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体としての３．７ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ＝７４〜７６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：１８２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−５−イル）−５−フルオロキノリン
Figure 2008543782
 ５−フルオロ−８−クロロキノリン（工程１、１．１２ｇ）を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、０．０８５ｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０８５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８３ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（ＣＹＭＡＰ、０．０３６ｇ）および１，４−ジオキソ−８−アザスピロ−４，５−デカン（１．０５ｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で６時間還流させた。次いで、反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色の油としての０．７００ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン
Figure 2008543782
 ８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−５−イル）−５−フルオロキノリン（工程２、２．１ｇ）を１０ｍＬの１：１テトラヒドロフラン／２ＮのＨＣｌ水溶液に溶解させた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、後の反応に使用するのに十分に純粋である黄色の固体としての１．６８ｇの所望の生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４）５−フルオロ−８−｛４−［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペラジニル｝−キノリン
Figure 2008543782
 ０．１２０ｇの１−（５−フルオロ−キノリン−８−イル）−ピペリジン−４−オン（工程３、０．２２ｇ）および８−ピペラジン−１−イルキノリン（Ｏｒｕｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４１２８（２００２）、０．１９ｇ）の溶液に対して、０．１９ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．１ｍＬの酢酸を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを１ＮのＮａＯＨでクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を、１００％酢酸エチルを使用して７５ｍｌのシリカゲルで濾過して、０．３０ｇの所望の生成物を得た。Ｍｐ：２２４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４２（Ｍ＋＋−Ｈ、１００）。
Ｄ）８−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝キノリン
Figure 2008543782
 ０．２７０ｇの１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程６）および０．２４０ｇの４−ピペラジノ−インドール（市販品）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に対して、０．３２７ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．２ｍＬ酢酸を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを１ＮのＮａＯＨでクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。生成物を結晶化して、０．２００ｇの所望の生成物を得た。Ｍｐ：２５６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４１２（Ｍ＋＋−Ｈ、１００）。
Ｅ）８−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝キノリンの調製
Figure 2008543782
 １−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程６、０．２２０ｇ）を１０ｍＬのジクロロエタンに溶解させた溶液に対して、０．２２６ｇの８−ピペラジノ−１，３−ベンズジオキサン（Ｃｈｉｌｄｅｒｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：３４６７（２００５）、０．２２６ｇ）を添加し、続いて０．２７４ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．１ｍＬ酢酸を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを１ＮのＮａＯＨでクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。生成物を結晶化して、０．１４０ｇの所望の生成物を得た。Ｍｐ：２２６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４３１（Ｍ＋＋−Ｈ、１００）。
Ｆ）５−フルオロ−８−｛４−［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝キノリンの調製
Figure 2008543782
 １）４−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエーテル
Figure 2008543782
 ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、７ｍｌ）の撹拌溶液および５−フルオロ−ベンゾフラン−３−オン（Ｃａｇｎｉａｎｔら、Ｃｏｍｐｔｕｓ Ｒｅｎｄｕｓ ｄｅｓ Ｓｅａｎｃｅｓ Ａｃａｄ．ｄｅ Ｓｃｉ．、Ｓｅｒ．Ｃ、２８２：９９３（１９７６）、３．０ｇ）（３．０ｇ、１９．７ミリモル）を塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解させた撹拌溶液に対して、−１０℃にて、カルボン酸エチル−１−ピペリジン（市販品）（３．９ｇ、３５ミリモル）を徐々に添加した。添加後に、反応混合物を室温まで冷却し、２４時間にわたってゆっくりと還流させた。室温まで冷却後、反応を２ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、褐色の油を得た。収率：３．５ｇ（６０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３「Ｍ＋−Ｈ」＋。
２）４−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン
Figure 2008543782
 ４−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（工程１、３ｇ）を９５％エタノールに溶解させ、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２４時間還流しながら撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、エタノールを除去し、クロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。所望の生成物（０．８ｇ）を褐色の油として得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）５−フルオロ−８−｛４−［４−（５−フルオロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝キノリン
Figure 2008543782
 ０．２００ｇの１−（５−フルオロ−キノリン−８−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例Ｃ、工程３、０．２０ｇ）および５−フルオロ−３−ピペラジノベンゾフラン（工程２、０．２０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２４ｇ）および０．０２ｍＬの酢酸を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを１ＮのＮａＯＨでクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用し、次いで１００％酢酸エチルを使用して、１００ＭＬのシリカゲルで濾過して、０．１００ｇの所望の生成物を得た。Ｍｐ：１８７〜１８９℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４９（Ｍ＋＋−Ｈ、１００）。
Ｇ）１−［１−（１−ベンゾチエン−３−イル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの調製［表１、＃１８］
Figure 2008543782
 １）４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
Figure 2008543782
 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．２ｇ）を、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（市販品、１９．２３ｇ）および１−ベンジル−４−ピペリドン（市販品、１８．９３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に少しずつ添加し、続いて氷酢酸（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによって反応物を塩基性にした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、オフホワイトの固体としての所望の生成物（２０．６５ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。該遊離塩基をエタノールに溶解させ、それを過剰の１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して白色固体を得ることによって形成された化合物は、二塩酸塩として特徴づけられ、それを真空濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させた。ＭＰ：２３８〜２４２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）３６６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン
Figure 2008543782
 ４−（ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（メトキシフェニル）ピペラジン（工程１、２０．０ｇ）を、酢酸（１２ｍＬ）を含有するエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させた溶液をＰａｒｒ装置で、５０ｐｓｉｇにて、１０％炭素上パラジウム（１ｇ）により水素化した。触媒をセライトによる濾過によって除去し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮させて乾燥させた。残渣をクロロホルムとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分離させた。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の油としての所望の生成物（１４．４ｇ）を得、それをさらに精製することなく使用した。該油をエタノールに溶解させ、それを過剰の１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで処理して、オフホワイトの沈殿を得ることによって形成された化合物は二塩酸塩として特徴づけられ、それを真空濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させた。ＭＰ：２７４〜２８８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２７６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）１−［１（１−ベンゾチエン−３−イル）−４−ピペリジニル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
Figure 2008543782
 ３−ブロモ−ベンゾチオフェン（市販品、０．２３２ｇ）および４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン（工程２、０．３０ｇ）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．１０ｇ）および２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（ＣＹＭＡＰ、０．０１ｇ）を添加した。反応物を２４時間にわたって還流させながら加熱した。次いで、それを冷却し、セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．１０ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ：１５６〜１５８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｈ）３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−１，２−ベンジソキサゾールの調製
１）１，２−ベンゾキサゾール−３−トリフルオロメチルスルフォネート
Figure 2008543782
 ベンゾ−［Ｄ］−イソキサゾール−３−オール（２．０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．５ｇ）に溶解させた低温溶液（−１５℃）に対して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、茶褐色の油としての３．０ｇの所望の生成物を得、それを特徴付けまたはさらなる精製を行うことなくそのまま使用した。
２）３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−１，２−ベンジソキサゾール
Figure 2008543782
 スルホン酸１，２−ベンズ−イソキサゾール−３−トリフルオロメチルＩ（工程１、０．５０ｇ）および４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン（上記の実施例Ｇ、工程２、０．５１４ｇ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中のＣｓＣＯ３（０．９２ｇ）の低温懸濁液に激しく撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。所望の生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体として０．３４ｇを得た。ＭＰ：７１〜７３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｉ）６−クロロ−８−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝キノリンの調製
Figure 2008543782
 １）１−（６−クロロ−８−キノリニル）−４−ピペリジノン
Figure 2008543782
 この化合物は、１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）の合成について記載されたものと同一の合成手順および試薬を用いて、知られている８−ブロモ−６−クロロキノリン（Ｌａｃｈｏｗｉｃｚら、Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．、４０：１８４８（１９６６））から調製された。オフホワイトの固体として該化合物を得た。ＭＰ：２２３〜２２５℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）６−クロロ−８−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝キノリン
Figure 2008543782
 １−（６−クロロ−キノリン−８−イル）−ピペリジン−４−オン（工程１、０．１３ｇ）および４−ピペラジノ−インドール（市販品、０．１００ｇ）を１０ｍＬのジクロロエタン中１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に対して、０．１３７ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．１ｇｍＬの酢酸を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。それを１ＮのＮａＯＨでクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を、１００％酢酸エチルを使用して、１００ｍｌのシリカゲルで濾過して、０．０７０ｇの所望の生成物を得た。Ｍｐ：２２４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４７（Ｍ＋＋−Ｈ、１００）。
Ｊ）８−｛４−［１−（７−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−６−メトキシキノリンの調製（表１、＃２４）
Figure 2008543782
 １）７，８−ジフルオロキノリン（中間体）
Figure 2008543782
 ２，３−ジフルオロアニリン（市販品、３．５７ｇ）とグリセロール（５．５５ｇ）とｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１０．１２ｇ）の混合物に対して、７０％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）に滴加した。反応物を１３５℃で３．５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。それを氷に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色の固体としての４．１３ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）；１６６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）８−（１．４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５｝デカ−８−イル）−７−フルオロキノリンおよび７−（１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−フルオロキノリン（中間体）
Figure 2008543782
 ７，８−ジフルオロキノリン（工程１、０．５０ｇ）とジオキサ−８−アザスピロ−４，５−デカン（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で４８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して、黄色の油としての０．３９ｇの８−（１．４−ジオキサ−８−アザスピロ｛４．５］デカ−８−イル）−７−フルオロキノリンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）；２８９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
溶離剤をヘキサン中５０％酢酸エチルに切り替えて、白色の固体としての０．２３ｇの７−（１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−フルオロキノリンを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）１−（７−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン（中間体）
Figure 2008543782
 ８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−７−フルオロキノリン（工程２、１．７３ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、２．５ＮのＮａＯＨ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の油としての１．１７ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
４）８−｛４−［１−（７−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−６−メトキシキノリン（最終生成物）
Figure 2008543782
 １−（７−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン（工程３、０．２６ｇ）および６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリン（実施例Ａ、工程４；０．２６ｇ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を添加した。得られた混合物を窒素下で室温にて１８時間撹拌した。さらなる一定分量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を添加し、さらに２４時間室温での撹拌を続けた。得られた反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／アセトンを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用して、それをＣＨ２Ｃｌ２中でその三塩酸塩に変換して、０．１２ｇの黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｋ）６−フルオロ−８−｛４−［１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン（表１、＃２５）
Figure 2008543782
 １）１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オン（中間体）
Figure 2008543782
 ７−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−８−フルオロキノリン（実施例Ｊ、工程２；１．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、２ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで６０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／アセトンを使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体としての０．８９ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）６−フルオロ−８−｛４−［１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン（最終生成物）
１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−オン（工程１、０．２５ｇ）および６−フルオロ−８−（１−ピペラジニル）キノリン（実施例Ｂ、工程３；０．２５ｇ）を無水メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなる一定分量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ）を添加し、さらに２４時間室温での撹拌を続けた。反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／アセトンを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで単離して、オフホワイトの固体としての所望の生成物を得、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用して、それをＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル中でその三塩酸塩に変換して、黄色の固体としての０．１１ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｌ）８−｛４−［４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）キノリン（表１、＃２２）
Figure 2008543782
 １）８−ブロモ−３−ヨードキノリン（中間体）
Figure 2008543782
 ８−ブロモキノリン（市販品、１．０ｇ）を氷酢酸（６ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、Ｎ−イソスクシンイミド（１．０８ｇ）を滴加した。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体としての０．７４ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）８−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体）
Figure 2008543782
 ヨウ化第一銅（０．２５ｇ）とフッ化カリウム（０．０７７ｇ）の混合物を高真空下に置き、固体が鮮明な緑色を呈するまで加熱した。冷却した固体塊を無水Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、次いで８−ブロモ−３−ヨードキノリン（工程１、０．４０ｇ）で処理し、続いてトリフルオロメチル−トリメチルシラン（０．１７ｇ）で処理した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、１５％のＮＨ４ＯＨ水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色の油としての０．２４ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−（トリフルオロメチル）キノリン（中間体）
Figure 2008543782
 ８−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）キノリン（工程２、０．２２ｇ）を無水テトラヒドロフランに溶解させた混合溶液に対して、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０３ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８５ｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．０２ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ）および１，４−ジオキソ−８−アザスピロ−４，５−デカン（０．１４ｇ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で７０℃にて１８時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ベージュ色の固体としての０．２１ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
４）１−［３−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル］ピペリジン−４−オン（中間体）
Figure 2008543782
 ８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３−（トリフルオロメチル）キノリン（工程３、０．１９ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた溶液を２ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で処理し、次いで４０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の油としての０．１１ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
５）８−｛４−［４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（トリフルオロメチル）キノリン
６−メトキシ−８−ピペラジノキノリン（実施例Ａ、工程４；０．０８２５ｇ）および１−［３−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル］ピペリジン−４−オン（０．１ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に含めた混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（工程４、０．０３２ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用してそれをその三塩酸塩に変換して、黄色の固体としての０．０３５ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｍ）６−メトキシ−８−｛４−［１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン（表１、＃２３）
Figure 2008543782
 １）８−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−６−メトキシキノリン（中間体）
Figure 2008543782
 ６−メトキシ−８−ピペラジノキノリン（実施例Ａ、工程４；０．２４ｇ）および４−ベンジル−１−ピペリジノン（０．２０ｍＬ）をメタノール（１２ｍＬ）に含めた撹拌混合物に対して、氷酢酸（０．０６ｇ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２３ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。その溶液を水および塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体としての０．２３ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）６−メトキシ−８−（４−ピペリジン−４−イルピペラジン−１−イル）キノリン（中間体）
Figure 2008543782
 ８−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−６−メトキシキノリン（工程１、０．２２ｇ）およびビニルクロロギ酸塩（０．０６７ｍＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた溶液を１時間にわたって還流させながら撹拌した。反応物を室温で冷却し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジオキサン（５ｍＬ）に吸収させ、濃ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、エタノール（１ｍＬ）に吸収させ、５０℃で３０分間撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで再び濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の油としての０．１４ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）６−メトキシ−８−｛４−［１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン（最終生成物）
６−メトキシ−８−（４−ピペリジン−４−イルピペラジン−１−イル）キノリン（工程２、０．０６ｇ）および８−（ブロモ）メチルキノリン（市販品、０．０５５ｇ）を無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に含めた混合物に対して、無水Ｋ２ＣＯ３（０．０５１ｇ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸と水の間で分離させた。有機層を水および塩水で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、所望の生成物を得、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏを使用してＣＨ２Ｃｌ２中でそれをその三塩酸塩に変換して、淡黄色の固体としての０．０３１ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｎ）８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリンの調製（表１、＃３）
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（Ｏｒｕｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４１２８（２００２））および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、淡黄色の固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：１９４〜１９６℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｏ）６−クロロ−８−｛４−［４−（６−クロロ−８−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−キノリン（表１、＃４）
Figure 2008543782
 １）６−クロロ−８−アミノキノリン
Figure 2008543782
 ６−クロロ−８−ニトロキノリン（Ｍｏｓｈｅｒら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．２７：４８（１９４７）、０．８ｇ）をエタノール／氷酢酸／水（２：２：１、２５ｍＬ）の混合物に含めた高温懸濁液に対して、鉄粉（０．５ｇ）を少しずつ添加した。得られた混合物を１．５時間にわたって還流させながら撹拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、固体Ｎａ２ＣＯ３を添加することによって塩基性にした。水性混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の固体としての所望の生成物（０．５ｇ）を得た。ＭＰ：７０〜７３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）６−クロロ−８−ピペラジン−１−イル−キノリン
Figure 2008543782
 ８−アミノ−６−クロロキノリン（工程１、０．４９ｇ）および塩酸ビス（クロロエチル）アミン（０．４９ｇ）をクロロベンゼン（１３ｍＬ）に溶解させ、１３５℃で５日間激しく撹拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。固体Ｎａ２ＣＯ３を添加することによって水相を塩基性にし、次いでＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の半固体としての所望の化合物（０．２０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）６−クロロ−８−｛４−［４−（６−クロロ−８−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝キノリンの調製
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、６−クロロ−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（工程２）および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ｉ、工程１）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、オフホワイトの固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：２６９〜２７１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｐ）８−｛４−［１−（６−クロロ−８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝−６−フルオロキノリンの調製（表１、＃５）
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、６−フルオロ−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（上記の実施例Ｂ、工程３）および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ｉ、工程１）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、白色の固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：２５６〜２５８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｒ）５−クロロ−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリンの調製（表１、＃８）
Figure 2008543782
 １）５−クロロ−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン
Figure 2008543782
 ５−クロロ，８−ヒドロキシ−キノリン（市販品、８．９５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に含めた懸濁液に対して、ＴＥＡを添加する（２０ｍｌ）。混合物は、均一になり、次いでそれを−１５℃まで冷却する。懸濁液を溶解させ、次いで−１５℃まで冷却する。２１．１ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液を冷却しながら一滴ずつ添加した。添加完了後、反応物を−１５℃で１／２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３の溶液、次いで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、１５．０ｇの生成物を得た。ＭＰ：８０〜８３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３１２（Ｍ＋＋−Ｈ、１００。
２）５−クロロ−８−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］キノリン
Figure 2008543782
 ５−クロロ−８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン（工程１、４．０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に含めた混合物に対して、５．９ｇの炭酸セシウム（５．９ｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．３６ｇ）、酢酸パラジウム（０．１２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２．８ｇ）を添加した。混合物を５時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体としての２．４ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ：１２７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）５−クロロ−８−ピペラジノキノリン
Figure 2008543782
 ５−クロロ−８−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］キノリン（工程２、２．２ｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。形成した沈殿を真空濾過で回収し、水に溶解させ、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色の半固体としての１．０ｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
４）５−クロロ−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリン
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、５−クロロ−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（工程３）および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、ベージュ色の固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：２０１〜２０３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｓ）２−メチル−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリンの調製（表１、＃１０）
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（Ｏｒｕｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４１２８（２００２））および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、淡褐色の半固体としての所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｔ）６−クロロ−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝キノリンの調製（表１、＃１１）
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、６−クロロ−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（上記の実施例Ｏ、工程２）および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、白色の固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：２０９〜２１１℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｕ）８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝−５−（トリフルオロメチル）キノリンの調製（表１、＃１２）
Figure 2008543782
 １）８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 2008543782
 ２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（市販品、５．０ｇ）とグリセロール（３．８ｇ）とｍ−ニトロベンゼン硫酸ナトリウム塩（７．０ｇ）の混合物に対して、１８ｍｌの７０％硫酸を滴加した。反応温度を４時間にわたって１５０℃まで上昇させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、セライトで濾過した。濾液をＮａＯＨで中和し、得られた沈殿を真空濾過によって回収して、褐色の固体としての３．００ｇの表題の化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（トリフルオロメチル）−８−キノリニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 2008543782
 ５−ブロモ−８−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン（工程１、２．８３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）に含めた混合物に対して、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．１ｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、０．０４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０４ｇ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（２．３３ｇ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３時間還流させた。次いで、反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体としての０．８５ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ：１０５〜１０７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）８−（１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 2008543782
 ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−（トリフルオロメチル）−８−キノリニル］−１−ピペラジン−カルボキシレート（工程２、０．８５ｇ）を５ｍＬジオキサンに溶解させた溶液に対して、５ｍＬの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、オフホワイトの固体としての０．６５ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ：１５５〜１５７℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
４）８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝−５−（トリフルオロメチル）−キノリン
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、５−（トリフルオロメチル）−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（工程３）および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、白色の固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：２０２〜２０４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｖ）５−メトキシ−８−｛４−［１−（８−キノリニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジニル｝−キノリン（表１、＃１４）
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、５−メトキシ−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（上記の実施例Ｎ、工程３の調製について記載された手法を用いて２−クロロ−５−メトキシアニリンから調製された）および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、ベージュ色の固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：２１８〜２２０℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｘ）５−フルオロ−８−｛４−［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝キノリンの調製（表１、＃１５）
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、５−フルオロ−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン（上記の実施例Ｒ、工程３の調製について記載された手法を用いて市販の５−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンから調製された）および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、黄色の固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：２２２〜２２４℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｙ）８−｛４−［４−（１−ベンゾフラン−３−イル）−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル｝−６−クロロキノリン（表１、＃１６）
Figure 2008543782
 先の実施例に記載された合成方法を用いて、１−（１−ベンゾフラン−３−イル）ピペラジン（上記の実施例Ｆ、工程２の調製について記載された手法を用いて市販のベンゾフラン−３−オンから調製された）および１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−オン（上記の実施例Ａ、工程５）をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、黄色の固体としての所望の生成物を得た。ＭＰ：８６〜８８℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
Ｚ）５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キノリンおよび中間体の調製
Figure 2008543782
 １）８−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール
Figure 2008543782
 エチル４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（市販品、４ｍＬ、２７．３ミリモル、１．０５当量）をポリリン酸（２２ｍＬ）に溶解させた溶液を１００℃まで加熱した。２−クロロ−５−フルオロアニリン（３．７８ｇ、２６．０ミリモル、１当量）をその撹拌高温溶液に徐々に添加した。得られた反応混合物を１５０℃までさらに加熱し、次いで室温で一晩（約１８時間）撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を注意深く添加した。得られた淡褐色の沈殿を真空濾過によって回収し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体としての３．５４ｇ（収率５１％）の所望の生成物を得た。ＭＰ＝１４１〜１４２；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
２）８−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 2008543782
 ８−クロロ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（工程１、３．５４ｇ、１３．３ミリモル、１当量）をアセトン（７５ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、無水Ｋ２ＣＯ３（３．８８ｇ、２８．０ミリモル、２．１当量）を添加し、続いてヨードメタン（１．８ｍＬ、２８．９ミリモル、２．１７当量）を添加した。得られた混合物を１．５時間にわたって還流させながら撹拌した。さらなる一定分量のヨードメタン（１．８ｍＬ、２８．９ミリモル、２．１７当量）を添加し、還流をさらに１時間続けた。反応物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色の固体としての３．７２ｇ（収率１００％）の所望の生成物を得、それをさらに精製することなく後の反応に使用した。ヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によって分析サンプルを調製した。ＭＰ＝１９８〜２００℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
３）８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン
Figure 2008543782
 ８−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン（工程２、１．２４ｇ、４．４５ミリモル、１当量）を無水テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．１２５ｇ、０．１４ミリモル、０．０３当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６９ｇ、７．１８ミリモル、１．６１当量）、２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＣＹＭＡＰ、０．０５４ｇ、０．１４ミリモル、０．０３当量）および１，４−ジオキソ−８−アザスピロ−４，５−デカン（０．８ｍＬ、６．２４ミリモル、１．４当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で７０℃にて一晩（約１８時間）撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、シリカゲルの詰め物で濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ベージュ色の固体としての１．０９ｇ（収率６４％）の所望の生成物を得た。ＭＰ＝１０１〜１０３℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
４）１−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル］ピペリジン−４−オン
Figure 2008543782
 ８−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロ−メチル）キノリン（工程３、０．６ｇ、１．５６ミリモル、１当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、２ＮのＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体としての０．４１ｇの所望の生成物を得た。ＭＰ＝１７１〜１７３Ｃ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
５）三塩酸５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン
Figure 2008543782
 １−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル］ピペリジン−４−オン（工程４、０．３１ｇ、０．９ミリモル、１当量）および６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリン（実施例Ａ、工程４、０．３０ｇ、１．２３ミリモル、１．３７当量）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に対して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０３ｇ、１．６４ミリモル、１．８２当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて一晩（約１８時間）撹拌した。さらなる一定分量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０ｇ、１．５９ミリモル、１．７６当量）を添加し、室温での撹拌を一晩続けた。得られた反応混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで黄色の油とした。（ヘキサン中１０００ｍＬの２０％アセトンに続いて、ヘキサン中５００ｍＬの３０％アセトンによる）４０ｇシリカカラムによるクロマトグラフィーによって所望の生成物を黄色の固体（０．１１３ｇ、収率２２％）として単離した。遊離塩基をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（９ｍＬ）を添加し、氷浴で冷却し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２０（１ｍＬ）を添加することによって、その遊離塩基をその三塩酸塩セスキ水和物塩に変換した。得られた黄色の固体を真空濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、０．１５２ｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
ＡＡ）三塩酸５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン二水和物の調製
Figure 2008543782
 ０．２５ｇ（０．００１モル）の１−（５−フルオロ−キノリン−８−イル）−ピペリジン−４−オン（実施例Ｃ、工程３）および０．２５ｇ（０．００１モル）の６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（実施例Ａ、工程４）を２０ｍＬの無水メタノール中で撹拌した。１．１当量（０．０７ｇｍ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに吸収させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。所望の生成物を、酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーによって得て、メタノールＨＣｌを使用して、三塩酸塩に変換して、黄色の固体としての０．１５ｇｍ（２４％）の表題の化合物を得た。Ｍｐ＝２００〜２０２℃；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋（１００）。
ＢＢ）５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−キノリンおよび中間体の調製
Figure 2008543782
 １）６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリン
８−アミノ−６−メトキシキノリン（１５０．０ｇ、０．８６２モル）およびビス（２−クロロエチル）アミン（２１９ｇ、１．２３モル）を６部（ヘキサノールの容量対８−アミノ−６−メトキシキノリンの重量）の１−ヘキサノール（９００ｍＬ）に含めた混合物を１４５℃まで加熱し、２１時間撹拌した。完了すると、反応混合物を５０〜６０℃に冷却し、５０７ｇのＮａＯＨ水溶液を徐々に添加した。反応混合物を２５〜３０℃まで冷却し、酢酸イソプロピル（７５０ｍＬ）を添加した。混合物をセライトパッドで透明にした。次いで、水相を分離除去した。有機溶液を酢酸イソプロピル（２５０ｍｌ）中アジピン酸（１２６ｇ、０．８６２モル）のスラリーで処理した。得られた混合物を１６時間撹拌して、６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンアジピン酸塩を形成した。アジピン酸塩を濾過し、酢酸イソプロピル（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、窒素流で乾燥させて、ＨＰＬＣ面積が９７％以下、収率５１％における強度純度が８８％の６−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンのアジピン酸塩（１８６ｇ、収率５５％）を得た。
さらなる精製が必要とされる場合は、メタノールと酢酸イソプロピルの混合物から塩を再結晶させることができる。アジピン酸塩を精製するために、５８０ｇの粗製アジピン酸塩と２．８リットルのメタノールを混合し、６５℃まで加熱し、暗色の溶液を得た。この溶液に対して、１．１リットルの酢酸イソプロピルを約６３℃で４０分間にわたって徐々に充填した。混合物を約６３℃で約１時間撹拌し、０〜５℃まで冷却した。０〜５℃で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、３００ｍｌの酢酸イソプロピルで洗浄し、空気流で乾燥させた。収量３９５ｇ、回収率６８．１％。
６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリンをそのアジピン酸塩から遊離させるために、１００ｇ（０．２５７モル）のアジピン酸塩を２−Ｌ反応器に加え、続いて５００ｍｌのジクロロメタンを加えた。この混合物に対して、１００ｇの水を添加し、続いてｐＨを１３〜１４の範囲に維持するために４１ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液を（約１５分間で）徐々に添加して、ｐＨが１０を下回る場合は必要に応じて水酸化ナトリウム溶液を追加する。底部有機層を分離し、活性化塩基性酸化アルミニウムのパッド（１００ｇ、直径６．５ｃｍ×深さ３ｃｍ）で濾過した。パッドを酢酸イソプロピルで２回洗浄した。真空下（４５０から５００ｍｍＨｇ）の蒸留によってジクロロメタンをトルエンに代えながら、最終容量が約１３５ｍｌになるまで３×１５０ｍｌのトルエンを添加した。蒸留後に白色の固体が沈殿し、その固体を濾過によって除去し、濾過ケークを５０ｍｌのトルエンで洗浄した（最終容量１８５ｍｌ、純度９７．５６％、溶液強度２７．４％）。
２）８−ブロモ−５−フルオロキノリン
機械的撹拌機、冷却器、熱電対、バッフルおよび窒素導入口が装備された２−Ｌ反応器に対して、２２８ｇの水、２００ｇの２−ブロモ−５−フルオロアニリンおよび８０ｇの４−ニトロフェノールを充填した。この混合物に対して、９６％硫酸を２０〜１２０℃にて１０〜３０分間で充填した。混合物を１３５〜１４０℃まで加熱し、１９４ｇのグリセロールを１３５〜１４５℃で２時間にわたって反応器に充填した。混合物を添加後１時間１３５〜１４５℃に保持した。反応混合物を２０〜５０℃未満まで冷却し、１１００ｇの水および１２１０ｇのトルエンを含む５−Ｌ反応器にゆっくりと移した。２−Ｌ反応器を３００ｇの水で洗浄し、洗浄物を一緒にして５−Ｌ反応器に入れた。約１２３３ｇ（１３７０ｍＬ）の水酸化アンモニウム（２８〜３０％ＮＨ３）を２０〜４０℃で添加することによって、５−Ｌ反応器の内容物のｐＨをｐＨ８〜１０に調整した。混合物を室温で１５分間撹拌し、固体の副産物を濾別しながら、濾液を保持した。濾過ケークを４００ｍｌのトルエンで洗浄し、すべての濾液を一緒にして、３−Ｌ反応器に充填した。約５００ｍｌの８．５％ＫＯＨ溶液を３−Ｌ反応器に充填し、１０分間撹拌し、底部水層を分離除去した。第２の部分の５００ｍｌの８．５％ＫＯＨ溶液を添加し、混合物を１５分間撹拌し、底部水層を分離除去した。水５００ｍｌを添加し、１５分間撹拌してから、底部水層を分離除去した。有機層を加熱して、約１００〜２００ｍｌのトルエンを蒸留除去して、水を共沸除去した。透明な溶液を得た。１７８ｇの真の８−ブロモ−５−フルオロキノリンの典型的収率：〜７５％。
別法では、２−ブロモ−５−フルオロアニリン（１００ｇ、１．０当量）、４−ニトロフェノール（４０ｇ、０．５４当量）およびグリセロール（９７ｇ、２．０当量）を含有する加温混合物を硫酸（２６７ｍｌ）および水（１１４ｍＬ）に１４０〜１５０℃で１．５時間にわたって添加することによって８−ブロモ−５−フルオロキノリンを調製した。最初の混合物は、相対ＨＰＬＣ面積％で３７．８％４−ニトロフェノールを示した。サンプルは、５０％の混合出発材料を添加した直後は４．７％４−ニトロフェノールを示し、材料のすべてを添加した直後は５．０％を示した。収率は全体として８７．５％であり、全不純物は０．２９％であった。より少ない（０．４６当量、３４ｇの）４−ニトロフェノールを添加しても対象となる中間体を許容し得る収率で問題なく生成した。
３）１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン
回転翼式撹拌機、冷却器、熱電対および真空／窒素導入口が装備された５−Ｌジャケット付円筒型反応器に対して、２−Ｌの８−ブロモ−５−フルオロキノリンの１５％トルエン溶液、２０９ｇの１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを充填した。一方、５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコにおいて、１６．５ｇ（２６．５ミリモル）±−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル−ホスフィンおよび６．０８ｇ（６，６４ミリモル）トリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ、４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを２６０ｇのトルエンに含めた懸濁液を調製した。この新たに作製された懸濁液を５−Ｌ反応器に充填し、続いて１７０ｇのトルエンで濯いだ。次いで、１６６ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを５−Ｌ反応器に充填し、続いて４３０ｇのトルエンで濯いだ。反応器を真空により１２５ｍｍＨｇ未満まで脱気し、次いで窒素を３回にわたって大気圧まで充填した。次いで、混合物を５０〜６０℃まで加熱し、１時間撹拌し、次いで６５〜７５℃まで加熱し、この温度で約１０時間撹拌した。混合物を４０〜５０℃まで冷却し、次いで８００ｇの水でクエンチした。下部水層を分離除去し、有機層の容量を真空蒸留によって約１．５Ｌまで減少させた。この残留物に対して、２．２８ｋｇの２０％硫酸を２５〜３０℃で充填した。混合物を１時間撹拌し、濾過によって透明にし、二相濾液を得た。水相を分離し、保持した。トルエン８７０ｇのその水溶液に添加し、７７０ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液を徐々に添加することによってその混合物を中和した。下部水層を分離除去し、６００ｇのトルエンで抽出した。有機層を一緒にし、反応物の容量を真空蒸留によって約１Ｌまで減少させた。残渣を室温まで冷却し、４８０ｇのトルエンを充填した。混合物を４５〜５５℃まで加熱して、透明な溶液を形成し、それをセライト／木炭で濾過して、パラジウムを除去した。濾液を真空蒸留によって約０．７Ｌまで濃縮し、６２０ｇのヘプタンで希釈し、−１５〜−５℃まで冷却して、スラリーを形成した。固体を濾過によって回収した。生成物を室温の空気流で乾燥させた。典型的収率は、約７０％である。
４）５−フルオロ−８−｛４−［４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝キノリン
トルエン（１１８ｇ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４．５ｇ）を０℃から室温で混合した。この混合物に対して、予め混合された６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリン（工程１、１６０ｇ、トルエン中２７．４重量％）および１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン（工程３、４１ｇ）のトルエン溶液を充填した。得られた混合物を約３０℃で２から３時間撹拌した。ＫＯＨ溶液（４４３ｇ、水中９％）を充填して、残留するトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。ヘプタン（１１８ｇ）を添加して、生成物をさらに沈殿させた。次いで、生成物を濾過し、エタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄した（収率６８ｇ、８６％）。粗生成物（６７ｇ）を５８６ｇのジクロロメタンに溶解させ、木炭／セライトパッドに通して、パラジウムを除去した。ジクロロメタンを蒸留除去しながら、４００ｇのエタノールを同時に徐々に添加した。得られたスラリーを濾過し、エタノールで２回洗浄した（６５ｇ＋１００ｇ）。生成物を５５℃のオーブンで一晩乾燥させた。精製回収率５９．９ｇ、８９．４％。
ＣＣ）６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリン
Figure 2008543782
 上記反応スキームに示されるように、６−メトキシ−８−（１−ピペラジニル）キノリン（実施例Ｐ、工程１）をも調製する。機械的撹拌機、添加漏斗、熱電対、窒素導入口および底部排出口が装備された２Ｌ反応器に対して、４４２ｇの水、１３４．５ｇ（０．５モル）の化合物Ａおよび１７７ｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した。この混合物に対して、１２５ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウムを２０分間で徐々に添加した。混合物を１０分間撹拌し、水層を分離除去した。有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した（２×２００ｇ）。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを蒸留除去し、油としての生成物を得た。粗製収率：１１７ｇ〜１００％収率（微量の溶媒を依然として含む）。
機械的撹拌機、熱電対および窒素導入口が装備された１−Ｌ反応器に対して、３８０ｇのブタノール、４２ｇの８−アミノ−６−メチオキシキノリンおよび９７ｇの化合物Ｂ（ノルマスタードフリーアミン）を充填した。混合物を１８時間にわたって１００℃まで加熱してから、０〜５℃まで冷却した。冷却して固体を形成し、窒素保護で充填した（固体は吸湿性である）。濾過ケークを１００ｇの低温ブタノールおよび２×２００ｇのＭＴＢＥで洗浄した。固体を１６０ｇの水に溶解させて、オレンジ色の溶液を得た。５３７ｇの水および６０ｇの４５％ＫＯＨで調製された水酸化カリウム溶液を含む２−Ｌ反応器にこのオレンジ色の溶液を徐々に充填した。生成物を塩基に添加して沈殿させた。スラリーを１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークを１００ｇの水、１００ｇのＭｅＯＨおよび１００ｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。生成物を５０℃にて真空下で乾燥させた。重量＝４８．２ｇ、６０％。
撹拌機、熱電対、冷却器および窒素導入口が装備された１００ｍｌフラスコに対して、エタノール（２Ｂ）２７ｇ、化合物Ｃ（２ｇ）、メチルシクロヘキセン（１０ｇ）および０．６ｇの乾燥１０％炭素上パラジウムを充填した。混合物を３０時間加熱して還流させ、室温まで冷却した。炭素上パラジウムを濾別し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた化合物を単離した（重量１．７ｇ（＞１００％、生成物は、少量の溶媒を含有していた）。
ＤＤ）１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン
Figure 2008543782
 上記反応スキームに示されるように、１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−オン（実施例Ｐ、工程３）をも調製する。撹拌機、熱電対、冷却器および窒素導入口が装備された５００ｍｌフラスコに対して、５０ｇの２−ブロモ−５−フルオロアニリンおよび６０ｇのグリセロールを充填した。混合物を６０℃まで加熱し、５５ｇのニトロベンゼンスルホン酸を少しずつ充填した。次いで、混合物を１００〜１１０℃まで加熱し、２００ｍｌの７０％硫酸の充填を開始した。硫酸の添加後、混合物を１３０℃まで加熱し、３時間撹拌してから室温まで冷却した。水（３００ｇ）を添加し、灰色の副産物を濾別した。４２０ｇの５０％ＮａＯＨと４２０ｇの水と３５２ｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物を含む２−Ｌ反応器に濾液を徐々に加えた。少量の固体を濾別した後、水層を分離除去し、有機層を１０％ＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）、２０％ＮａＣｌ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を除去した。重量５６ｇ、８９．８％。
撹拌機、熱電対、冷却器および窒素導入口を備えた２−Ｌ反応器に対して、８−ブロモ−５−フルオロキノリン（５０ｇ）、テトラヒドロフラン（７９５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７８ｇ）、Ｃｙｍａｐ（１．６ｇ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４７．３ｇ）を充填した。混合物を加熱して還流させ（６６℃）、反応を完了させた。反応混合物を、１０００ｇの水および６４０ｇのＭＴＢＥを含む５Ｌ反応器に入れてクエンチした。底部水層を分離除去し、有機層を５％ＮａＯＨ（１１２０ｇ）および２０％ＮａＣｌ（２×１００ｇ）で洗浄した。溶媒を蒸発させた。重量８７ｇ対理論値７９．４ｇ。
残りの工程は、実施例Ｐ、工程３において上述した通りである。
ＤＤ）６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン三コハク酸塩（多形型Ａ）の調製
６−メトキシ−８−［４−（１−（５−フルオロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン（１．５０８９ｇ）を１００ｍＬのジクロロメタン（９９．８％、ＨＰＬＣ）でスラリー化して、遊離塩基の透明な淡黄色溶液を得た。コハク酸（９９％；２５８．６ｍｇ）を１７ｍＬのアセトン（９９％ＨＰＬＣ）に溶解させた。次いで、１５．２７５ｍＬのコハク酸溶液を２０ｍＬの遊離塩基溶液に徐々に添加した。即時沈殿が観察されなかった。得られた溶液を室温で蒸発させて乾燥させた。固体を粉末Ｘ線回折で分析したところ、Ａ型を有する結晶であることが認められた。
ＥＥ）５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリン二コハク酸塩の調製
Figure 2008543782
 ５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンの遊離塩基を実施例Ｚに記載されているように調製した。この化合物を二コハク酸への変換によってさらに単離した。加熱マントル、熱電対および窒素導入口が装備された１２−Ｌ反応器に対して、１２４ｇのコハク酸および２４７０ｇのアセトンを充填した。混合物を５０℃まで加熱し、無色溶液を形成した。一方、３−Ｌフラスコに、２４０ｇの５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンおよび２２５０ｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を充填した。５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンを５０℃まで加熱し、黄色の溶液を得た。この黄色の溶液を１２−Ｌ反応器に（約３時間にわたって）徐々に充填しながら両溶液を約５０℃の温度に維持した。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いで５〜１０℃まで冷却した。５〜１０℃で２時間撹拌した後、スラリーを濾過し、生成物をアセトン（３×６００ｍｌ）で洗浄した。生成物を空気流で室温にて３時間乾燥させた。
得られた生成物の重量は、３１１ｇ、または収率が約９１．６％であった。該化合物は、５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチル−キノリンの二コハク酸塩形態であることがＮＭＲ分析によって示された。加えて、残留溶媒の濃度は、アセトンが０．０４７％、ＴＨＦが０．０２７％、水が０．１４％であった。
生物学的アッセイおよび手順
新奇物体認知モデル
雄のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ ｈｏｏｄｅｄラット（試験時２００ｇ以下）を、食物および水を自由に摂取できる状態で個別に収容した。プラスチックで構成され、土で汚した（糞のない）寝藁を含む円形フィールド（直径７０ｃｍ以下、高さ３０ｃｍ）で新奇物体認知（ＮＯＲ）訓練を実施した。フィールドは、余分なフィールド手掛かりを遮蔽するための黒色カーテンで囲まれ、白色雑音（６５ｄＢ以下）の存在する薄暗い部屋内（面積のレベルで１０ルクス以下）に位置していた。動物の動作は、ビデオによって追跡され、試験室の外側に位置する実験者によって監視された。フィールドの端から約１０ｃｍ離れてフィールドの周囲に均等間隔をおいて位置する４つの箇所の１つの床に、Ｄｕｐｌｏ（登録商標）（Ｌｅｇｏ）で構成された物体を固定することができた。起こりうる嗅覚手掛かりを避けるために、試験全体を通じて物体の多数の複製物を使用し、動物毎に３０％エタノール溶液で洗浄した。
視覚認知試験を順応化、サンプル試験および選択試験の３つのセッションに分けた。順応化中は、２つの同一の黄色の立方体（１０ｃｍ×１０ｃｍ×１０ｃｍ（以下））を含むフィールドに動物を配置し、フィールドを１０分間探検させた。順応化の後、ラットを本来のケージに戻した。順応化の１日後、動物に試験化合物を投与し、前処理間隔後、サンプル試験を開始した。サンプル試験中は、ここでは反対の方位点に位置する２つの同一の刺激物（複雑な多色Ｄｕｐｌｏ物体；１０ｃｍ×１０ｃｍ×１０ｃｍ（以下））を含むフィールドをラットに５分間探検させた。物体を調査した時間を試験全体にわたって記録した。調査は、ラットの鼻が物体から２ｃｍ未満のところにくる物体に向かう配向と定義づけられた。サンプル試験後、ラットを本来のケージに戻し、４８時間の試験間間隔をおき、次いで認知記憶に対する選択試験で試験した。選択試験は、既に探検した既知の物体および新奇の物体の両方を含むフィールドを５分間探検させ、調査者が再び接触時間を記録することからなるものであった。処理グループ間で釣り合わせた物体の位置は、順応化、サンプルおよび選択試験を通じて動物毎に一定であった。
全接触時間に対する一方向ＡＮＯＶＡに続いて、フィッシャーＬＳＤグループ平均対比較を用いて、試験１の間の物体探検に対する処理の効果を調べた。反復測定ＡＮＯＶＡに続いて、フィッシャーＬＳＤ事後比較を用いて、処理グループ間の新奇の物体および既知の物体を探検した時間を分析した。既知の物体より新奇の物体を探検するのに有意により多くの時間が費やされることは、その処理グループについて認知記憶が損なわれていないことを表す。対照および未処理の動物は、４８時間遅れの後の既知の物体と新奇の物体の探検の間に有意な差がなく、サンプル試験について記憶０であることを示す（より短い遅れで有意な差が明らかである）。
処理：サンプル試験の６０分前に本発明の化合物で動物を処理した。各候補化合物を適切な媒体に溶解させ、１ｍｌ／ｋｇで経口投与した。
記載されたプロトコルに従って本発明の代表的な化合物を試験した。これらの実験において、既知の物体より新奇の物体を探検するのに有意により多くの時間を費やす動物によって、認知記憶に対する化合物の正の効果が実証される。試験された化合物は、認知記憶に対して正の効果を有することが認められた。このアッセイにおいて正の効果を有するものとして特定された本発明の代表的な化合物の投与量は、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇで経口投与され、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与量が試験された最大の投与量である。これらのデータにより、本発明の選択された化合物は、認知記憶を向上させるのに有用であること、および該プロトコルは、認知記憶に対して正の効果を有する化合物を同定するのに有用であることが実証される。
試験化合物とアセチルコリンステアラーゼ阻害剤との相乗効果
アセチルコリンステアラーゼ阻害剤は、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害を治療するのに現在使用されている。しかし、アセチルコリンステアラーゼ阻害剤は、この類の治療薬にしばしば見られる副作用によって妨害され、効能が限られる。本発明の代表的な化合物は、代表的なアセチルコリンステアラーゼ阻害剤、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）の認知向上特性に対して相乗効果を有し、新奇物体認知モデルにおいて効能を得るのに必要な両薬剤の投与量を下げることが示された。
新奇物体認知モデル：新奇物体認知モデルを上述のように採用した。Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）および本発明の代表的な化合物の閾下投与量（認知記憶に対して正の効果をもたらさなかった投与量）を試験動物に投与し、認知記憶に対するそれらの効果を上記のように記憶した。
処理：サンプル試験の６０分前に動物を本発明の化合物で処理した。各候補化合物を適切な媒体に溶解させ、経口投与した。次いで、サンプル試験の３０分前に、同じ動物をＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）で処理した。Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）を適切な媒体に溶解させ、腹腔内投与した。
閾下投与量のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（０．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）または本発明の代表的な化合物（０．１ｍｇ／ｋｇ経口投与）を動物に個別に投与した。個別に投与すると、既知および新奇環境における各動物の接触時間は、統計的に差がなかった（Ｐ＜０．０５）。Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）と候補化合物の各々とを薬剤毎の個別投与に用いられた同じ投与量で共投与すると、新奇環境と比較して既知環境に対する接触時間が統計的に有意に減少した（ｐ＜０．０５）。接触時間の減少は、平均で１０秒間を超えた。これらのデータは、本発明の代表的な化合物と認知促進剤を共投与すると、既知の物体より新奇の物体を探検するのに有意により多くの時間を費やした動物によって実証されるように、認知記憶に対する正の効果がもたらされたことを示唆している。これらのデータは、この試験が、代表的な化合物と認知を向上させる認知促進剤との相乗効果を確認するのに有効であることを実証している。
性的機能不全の治療
動物モデルを使用して、本発明の化合物により性的機能不全、例えばＳＳＲＩ治療に伴う性的機能不全を治療または予防する有用性を実証した。その動物モデルは、鬱病のような一定の状態を治療するのに使用される薬物であるＳＳＲＩを投与された性的に熟したラットが、非接触陰茎勃起の回数の低下を示すという知見に基づいている。ＳＳＲＩ治療は、人の対象における性的機能不全に関連する。概して、その動物モデルは、正規の収容環境ではない試験領域において、性的に熟した雄のラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を発情している雌のラットに接触させる。非接触陰茎勃起の回数を特定試験期間、例えば３０分間にわたってアッセイする（Ｓｕｋｏｆｆ，Ｒｉｚｚｏら、２００６、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．５５９．４；２００５年５月１９日に出願された米国特許出願第６０／６８２，３３７９号）。本明細書に記載されている実験では、一般に動物を０．９％食塩水（媒体）または媒体中の薬物（すなわち本発明の化合物）で処理した。
動物モデルにおいて性的機能不全を引き起こす、ヒトの性的機能不全に関連するＳＳＲＩであるフルオキセチンの能力を、３０分間の試験期間にわたる非接触陰茎勃起の回数について、それぞれ１４日間にわたって１日１回腹腔内投与された１０ｍｇ／ｋｇの投与量のフルオキセチンまたは媒体のみ（０．９％食塩水）を調べることによって試験した。フルオキセチンは、媒体のみによる処理と比較して、これらの実験条件下で、性的機能の低下をもたらした。これらのデータは、ＳＳＲＩを使用した動物モデルに性的機能不全が誘発されることを実証することによって、動物モデルを使用することの有効性に対する裏付けを提供するものである。
性的機能不全を引き起こす薬物の効果の時間経過を調べるために、上記のように処理・試験されたラットを急性処理した。ラットを６日間にわたって媒体で処理し、試験日（７日目）に、媒体の代わりに、媒体中のフルオキセチンの単一投与量を動物に与えた（腹腔内）。亜慢性（７日）試験では、フルオキセチンを７日間にわたって毎日投与し、試験７日目に動物の評価を行った。慢性１４日試験では、フルオキセチンを１４日間にわたって毎日投与し、動物を１４日目に試験した。各フルオキセチン投与量は、媒体中１０ｍｇ／ｋｇであり、上記のように各々の試験日に腹腔内送達された。試験のセクション毎の試験セッションを化合物投与の直後に開始し、挙動を薬物投与直後の３０分間にわたって観察した。
フルオキセチンの亜慢性および慢性投与の両方が性的機能不全の有意な増加と関連があることが認められ、性的機能不全試験に対する動物モデルの有用性がさらに実証された。
性的機能不全の効果を改善する本発明の化合物の能力を試験するために、亜慢性（７日）または慢性（１４日）スケジュールを用いて、性的に熟したラットにフルオキセチンを投与し、上記のように性的機能について試験した。フルオキセチンの７または１４日後に試験化合物の単一急性投与量を腹腔内投与すると、フルオキセチンに誘発された非接触陰茎勃起の減少を有意に逆転させる該化合物の能力が実証するように、性的機能不全が改善された。このモデルにおいて有効であった本発明の選択された試験化合物の投与量は、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であり、１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）が試験された最大の投与量であった。
性的機能不全の効果を改善する本明細書に記載されている化合物の能力をさらに試験するために、性的に熟したラットにフルオキセチン（１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内））および本発明の選択された化合物を１４日間にわたって１日１回共投与し、次いで上記のように性的機能について試験した。本発明の選択された化合物の慢性投与は、フルオキセチンに誘発された非接触陰茎勃起の減少を有意に逆転させる該化合物の能力が実証するように、フルオキセチンの慢性投与によって誘発された性的機能不全を改善した。このモデルにおいて有効であった本発明の選択された試験化合物の投与量は、０．３〜１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であり、１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）が試験された最大の投与量であった。
これらのデータは、抗鬱薬（例えばＳＳＲＩ）治療に関連する性的機能不全を治療するのに使用できる化合物を同定するのにこの試験が好適であることを実証している。さらに、これらのデータは、試験化合物での治療が抗鬱薬治療（例えばＳＳＲＩ治療）と同時に開始される場合であっても、または試験化合物での治療が抗鬱薬での治療の開始後に提供される場合であっても、例えば抗鬱薬治療に関連する、性的機能不全を治療するのに有効な化合物を同定するのに該試験が有用であることを実証している。さらに、これらのデータは、試験された候補化合物が、抗鬱薬（例えばＳＳＲＩ）での治療に関連する性的機能不全を改善したことを実証し、それらの候補化合物が性的機能不全を治療するのに効果的であることを示唆している。
ＳＳＲＩ活性の増強
ＳＳＲＩは、ヒトにおける鬱病を治療するのに現在使用されている。それらは、脳におけるセロトニンレベルを増加させることによってそれらの抗鬱効果を発揮すると考えられる。ＳＳＲＩの１つの不利点は、薬物治療の開始と抗鬱作用の発生との間の遅れであり、それは、２〜４週間であり得る。この作用の遅れは、（セロトニン再取込みの阻害に起因する）セロトニンのレベルの上昇によって誘発されるシナプス前５−ＨＴ１Ａ自己受容体の急性的な刺激に関連すると考えられる。これらの自己受容体は、セロトニン放出の制御に関与し、神経伝達物質放出を阻害することによってセロトニンレベルの上昇に応答する。２〜４週間の遅れは、これらの自己受容体が脱感作するのに必要な時間であると考えられる。シナプス前自己受容体を遮断するように作用する５−ＨＴ１Ａアンタゴニストは、これらの自己受容体の急性セロトニンレベルへの寄与を阻害することが期待される。その結果は、セロトニンレベルの急性的な持続的増加およびＳＳＲＩ薬作用の発生の減少になるはずである。
代表的なＳＳＲＩフルオキセチンの作用の発生のための時間を減少させる本発明の化合物の能力を、インビボ微小透析を用いて評価した。２〜３％ハロタン麻酔（Ｆｌｕｏｔｈａｎｅ；Ｚｅｎｅｃａ、英国Ｃｈｅｓｈｉｒｅ）を用いて、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３５０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、マサチューセッツ州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）を耳および門歯棒付の定位枠（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ、カリフォルニア州Ｔｕｊｕｎｇａ）内に固定しながら、微小透析ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２、ＣＭＡ Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ、スウェーデン）を背側前頭皮質の上方に向けた（Ａ／Ｐ＋３．２ｍｍ、Ｍ／Ｌ−３．５ｍｍ、Ｄ／Ｌ−１．３ｍｍ）。ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎのラット脳地図（１９８６）を使用して、平坦頭蓋による座標を作成した。ガイドカニューレを２個のステンレス鋼ネジ（Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ、バージニア州Ｒｏａｎｏｋｅ）および歯科用アクリル（Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｏｎｅ、バージニア州Ｒｏａｎｏｋｅ）で頭蓋に固定した。２４時間の手術後回復に続いて、水および標準的なラット固形飼料を自由に採取できるＰｌｅｘｉｇｉａｓケージ（４５ｃｍ２）に動物を個別に収容した。
インビボ神経化学実験では、微小透析プローブ（ＣＭＡ／１２；長さ２ｍｍ活性膜；ＯＤ ０．５ｍｍ；２０ｋＤカットオフ）を製造元仕様書に従って人工ＣＳＦ（ａＣＳＦ；１２５ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＫＣｌ、０．７５ｍＭ ＭｇＳＯ４および１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で予め洗浄した。試験の朝、ガイドカニューレを介してプローブを前頭皮質に挿入し、１μ／分のａＣＳＦで潅流させた。３時間の安定期間に続いて、３つの対照サンプル（２０μｌ）を回収して、固定基準を確立した。最後の基準サンプルの直後に、動物を本発明の化合物で処理した（２％Ｔｗｅｅｎ（商標）中１０ｍｇ／ｋｇ（経口））、０．５％メチルセルロール、１ｍｌ／ｋｇの投与用量を使用）。３０分後に、ラットに媒体またはフルオキセチンを投与した（３０ｍｇ／ｋｇ（皮下））。続く微小透析サンプルを注射後３時間にわたって回収し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって５−ＨＴ含有量を分析した。ＨＰＬＣ条件は、既に記載されている（Ｂｅｙｅｒら、Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６（４）：２９７−３０４（２００２））。すべての神経化学データを、Ａｔｌａｓソフトウェアパッケージ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、マサチューセッツ州Ｂｅｖｅｒｌｙ）を用いて取得し、外的な標準曲線と比較した。基準サンプルを通じてのすべての神経伝達物質のフェムトモル濃度を平均し、その値を１００％とした。続くサンプル値をこの注射前基準値からの変化率（または基準からの変化（％））で表した。注射前の値を除く神経化学データを反復測定（時間）による二方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析した。多数の比較に対するＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎｓ調整を用いて事後分析を行った。
フルオキセチンによる急性処理は、出典動物の前頭皮質におけるセロトニンレベルを増加させなかった。しかし、本発明の代表的な化合物の共同投与により、前頭皮質のセロトニンレベルが有意に増加した。本発明の代表的な化合物は、投与されても、前頭皮質のセロトニンレベルに対する効果がなかった。急性フルオキセチン処理の効果を増強させるのに有効であった本発明の代表的な化合物の投与量は、３〜１０ｍｇ／ｋｇ（経口）であり、１０ｍｇ／ｋｇ（経口）が試験された最大の投与量であった。これらのデータは、ＳＳＲＩの作用の発生時間を短くすることが可能である本発明の化合物を同定するのにこの試験が有効であることを実証している。
細胞系
ヒトゲノムライブラリーからのヒト５−ＨＴ１Ａ受容体サブタイプのＰＣＲクローニングは、既に記載されている（Ｃｈａｎｄａら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４３：５１６（１９９３））。試験全体を通じて、ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体サブタイプ（ｈ５−ＨＴ１Ａ．ＣＨＯ細胞）を発現する安定なチャイニーズハムスター卵巣細胞系を採用した。１０％ウシ胎児血清、非必須アミノ酸およびペニシリン／ストレプトマイシンが補給されたＤＭＥＭに細胞を維持した。
放射性リガンド結合
参照により本明細書に組み込まれているＤｕｎｌｏｐ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ４０：４７−５５（１９９８）に記載されているように放射性リガンド結合を実施した。細胞を単層として９５〜１００％集密度まで成長させてから、膜を結合試験のために回収した。細胞を培養プレートから静かに削り取り、遠心管に移し、バッファー（５０ｍＭトリス；ｐＨ７．５）中遠心（２０００ｒｐｍ、１０分間、４℃）によって２回洗浄した。得られたペレットを等分し、−８０℃に置いた。アッセイの日に、細胞を氷上で解凍し、バッファーに再懸濁させた。［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを放射性リガンドとして使用して試験を実施した。２５０μＬの最終容量バッファー中９６ウェルマイクロタイターで結合アッセイを実施した。非標識薬物の７つの異なる濃度および１．５ｎＭの最終リガンド濃度を用いることによって競合実験を実施した。非特異的結合を１０μＭの５ＨＴの存在下で測定した。［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを０．３〜３０ｎＭの範囲の濃度で使用することによって飽和分析を実施した。室温での３０分間のインキュベーションに続いて、氷冷バッファーの添加、および０．５％ポリエチレンイミンに３０分間予め浸漬されたＧＦ／Ｂフィルターを介するＭ−９６Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）を使用した高速濾過によって反応を終了させた。表１は、試験化合物のＫｉ値を示す。
ｃＡＭＰ測定
Ｄｕｎｌｏｐ，Ｊら（既出）に記載されているように測定を実施した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのテオフィリンおよび１０μＭのパルギリンを含有するＤＭＥＭとともに細胞を３７℃で２０分間インキュベーションすることによってアッセイを実施した。細胞をホルスコリン（最終濃度１μＭ）で処理し、その直後に試験化合物（６つの異なる濃度）により３７℃でさらに１０分間処理することによって機能活性を評価した。個別の実験において、６つの濃度のアンタゴニストを２０分間予めインキュベーションしてから１０ｎＭの８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよびホルスコリンを添加した。媒体の除去および０．５ｍｌ氷冷バッファーの添加によって反応を終了させた。プレートを−２０℃で保管してからｃＡＭＰ ＳＰＡアッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によるｃＡＭＰ生成の評価を行った。
本発明の化合物は、記載のプロトコルにしたがって試験された。データは、該プロトコルが５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性および５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト活性を有する化合物を同定するのに有効であることを示す。５−ＨＴ１Ａアゴニスト活性は、ｃＡＭＰレベルにおけるホルスコリン誘導性の増加を阻害することによって示され、その結果は、ＥＣ５０値として報告される（表１、「アゴニスト活性ＥＣ５０」）。５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト活性を有する化合物は、ｃＡＭＰレベルにおけるホルスコリン誘導性の増加に対して単独で影響を与えないが、ｃＡＭＰレベルにおけるホルスコリン刺激性増加の８−ＯＨ−ＤＰＡＴ−誘導性阻害を遮断する。結果は、ＩＣ５０値として求められる（表１、「アンタゴニスト活性ＩＣ５０」）。
表１
Figure 2008543782
Figure 2008543782
Figure 2008543782
Figure 2008543782
Figure 2008543782

Claims (123)

  1. 式（Ｉ’）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    ｎは、０、１または２である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物。
  2. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、またはＣＦ３である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ１０が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. Ｒ１２が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ＲａおよびＲｂが各々、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；残りの置換基が各々、水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. Ｒ１が−Ｈ、−ＣＦ３または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ４およびＲ５が各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、または−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が各々、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＦ３、または−ＮＯ２であり；Ｒ１６が−Ｈまたは−ＣＨ３である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、またはＣＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つが各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか３つが各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. Ｒ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. ｎが１である請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. 式（Ｉ’’）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    ここに、ピペリジン基は、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、またはＲ９位置を介してキノリンの非ヘテロ原子含有環に結合することができる］
    で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
  16. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つが各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか３つが各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  20. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７’が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり、ピペリジンが連結しているＲ基を除き、残りの置換基が各々、水素である請求項１５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. Ｒ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである請求項１５〜２０のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  22. ピペリジンがＲ７を介して結合している請求項１５〜２１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. ピペリジンがＲ７’を介して結合している請求項１５〜２１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  24. ピペリジンがＲ８を介して結合している請求項１５〜２１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  25. ピペリジンがＲ９を介して結合している請求項１５〜２１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  26. 式（Ｉ’’ａ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  27. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３である請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  28. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  29. Ｒ４が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  30. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６のいずれか１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、またはハロゲンであり；Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のいずれか２つが各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＣＮである請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  31. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ７’が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りの置換基が各々、水素である請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  32. Ｒ２５が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである請求項２６〜３１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  33. 式（ＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）であり；
    Ｒ４およびＲ５は、両方が水素であることはない］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  34. Ｒ４およびＲ５が各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；Ｒ１５およびＲ１６が各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９が各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮである請求項３３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  35. Ｒ４およびＲ５が各々、独立して、−Ｈ、−ＯＣＨ３、Ｆ、または−ＣＨ３であり；Ｒ１５およびＲ１６が各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９が各々、独立して、−Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたはＢｒであるである請求項３３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  36. Ｒ４およびＲ５が各々、独立して、−Ｈ、または−ＯＲ２５であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９が各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、または−ＣＦ３であるである請求項３３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  37. Ｒ４およびＲ５が各々、独立して、−Ｈ、または−ＯＲ２５であり；Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９が各々、独立して、−Ｈ、−ＯＲ２５、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＣＦ３であり；残りの置換基が各々水素であるである請求項３３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  38. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であるである請求項３３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  39. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９のうち２つが各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲンまたは−ＣＦ３であるである請求項３３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  40. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、またはＣＦ３であるである請求項３３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  41. Ｒ５が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りの置換基が各々、水素であるである請求項３３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  42. Ｒ１９がピペリジンの窒素に対してパラ位にある請求項３３〜４１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  43. Ｒ１７およびＲ１８がキノリン環の２および４位にある請求項３３〜４２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  44. 化合物が
    ６−メトキシ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ６−フルオロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ５−フルオロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ７−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
    ６−フルオロ−８−｛４−［１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
    ３−トリフルオロメチル−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
    ６−メトキシ−８−（４−（１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ５−フルオロ−４−メトキシ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）キノリン；
    ５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
    ８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ６−クロロ−８−［４−（４−（６−クロロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ６−フルオロ−８−［４−（４−（６−クロロ）−キノリン−８−イル−ピペリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ５−クロロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ２−メチル−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ６−クロロ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−５−トリフルオロメチル−キノリン；
    ５−メトキシ−８−［４−（１−キノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ５−フルオロ−８−［４−（４−キノリン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン；
    ６−メトキシ−８−［４−（２−メチルキノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ６−フルオロ−８−（４−（１−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−メトキシ−８−［４−（３−メチルキノリン−８−イル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−キノリン；
    ６−メトキシ−８−（４−（１−（４−メチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−メトキシ−８−（４−（１−（２，４−ジメチルキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−メトキシ−８−（４−（１−（２，４−ジメチル−５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−メトキシ−８−（４−（１−（２−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−フルオロ−８−（４−（１−（５−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−メトキシ−８−（４−（１−（６−ブロモキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−メトキシ−８−（４−（１−（６−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−フルオロ−８−（４−（１−（７−フルオロキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ６−メトキシ−８−｛４−［１−（８−フルオロキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
    ６−メトキシ−８−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−４−メトキシキノリン−７−イル）ピペリジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝キノリン；
    ６−メトキシ−８−（４−（１−（２−トリフルオロメチル−４−メトキシキノリン−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
    ５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−トリフルオロメチルキノリン；
    ５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチルキノリン；
    ５−フルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチルキノリン；
    ２，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；
    ３，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン；または
    ４，５−ジフルオロ−８−（４−（４−（６−メトキシキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）キノリン
    のうち１つである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  45. 請求項１〜４４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬処方。
  46. さらに第２の治療剤を含む請求項４５記載の医薬処方。
  47. 第２の治療剤が選択的セロトニン再取込阻害剤またはコリンエステラーゼ阻害剤である請求項４６記載の医薬処方。
  48. 医薬上許容される担体が経口投与に適し、組成物が経口投与形である請求項４５〜４７のいずれか１項記載の医薬処方。
  49. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ９９は：
    Figure 2008543782
     から選択され；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である]
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  50. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つが各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり、残りのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が各々、水素であるである請求項４９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  51. Ｒ７が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである請求項４９または５０記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  52. Ｒ８が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである請求項４０〜５１のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  53. Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである請求項４０〜５２のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  54. Ｒ７が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が各々、水素である請求項４９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  55. Ｒ８が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が各々、水素である請求項４９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  56. Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が各々、水素である請求項４９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  57. Ｒ９９が
    Figure 2008543782
     であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２または−ＣＮである請求項５３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  58. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  59. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基が各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  60. Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基が各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  61. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  62. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基が各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  63. Ｒ８が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  64. Ｒ８が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  65. Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  66. Ｒ９が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  67. Ｒ９およびＲ２２が各々、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りのＲ基が各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  68. Ｒ９およびＲ２２が各々、独立して、−Ｈまたはハロゲンであり、残りのＲ基が各々、水素である請求項５７記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  69. Ｒ９９が
    Figure 2008543782
     であり、Ｒ２４、Ｒ２６およびＲ２７が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、ＮＯ２またはＣＮである請求項４９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  70. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、ＮＯ２またはＣＮである請求項６９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  71. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７が水素である請求項６９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  72. Ｒ９９が
    Figure 2008543782
     であり、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮである請求項４９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  73. Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０が各々、−Ｈである請求項７２記載の化合物。
  74. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が各々、水素である請求項７２または７３記載の化合物。
  75. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；残りの置換基が各々、水素である請求項７２または７３記載の化合物。
  76. Ｒ８が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２５、−ＮＯ２または−ＣＮであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が各々、水素である請求項７２記載の化合物。
  77. Ｒ８がハロゲンであり；Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が各々、水素である請求項７２記載の化合物。
  78. 請求項４９〜７７のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬処方。
  79. 式（ＩＶ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｘは、ＣＲ２５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    Ｙは、ＣＲ２５、ＮＲ２５、ＯまたはＳであり；但し、ＸがＣＲ２５である場合、ＹはＮＲ２５ではなく；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  80. ＸがＣＲ２５またはＮであり；
    ＹがＯまたはＳであり；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が各々、独立して、−Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮまたはＢｒであり；
    Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９が各々、独立して、−Ｈ、−ＣＲ２５、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３である請求項７９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  81. ＸがＣＲ２５またはＮであり；ＹがＯまたはＳであり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りの置換基が各々、水素である請求項７９記載の化合物。
  82. ＸがＣＲ２５またはＮであり；ＹがＯまたはＳであり；Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４およびＲ３５のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９のうち１つが−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、−ＣＨ３、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；残りの置換基が各々、水素である請求項７９記載の化合物。
  83. ＸがＣＲ２５またはＮであり；ＹがＯまたはＳであり；Ｒ３１が−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＲ２５、ハロゲン、または−ＣＦ３であり；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９が各々、水素である請求項７９記載の化合物。
  84. 化合物が
    ６−クロロ−８−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−キノリン；
    ８−｛４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−キノリン；
    ８−｛４−［４−（２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１、４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝キノリン；
    ８−［４−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−６−クロロ−キノリン；
    ５−フルオロ−８−｛４−［４−（５−フルオロ−ベンゾフラン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−キノリン；
    １−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン；または
    ３−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−ピペリジンイル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール
    である請求項４９または７９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  85. 請求項７９〜８４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬処方。
  86. ａ）式（Ｘ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｒ９９は、
    Figure 2008543782
     であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される置換されたピペラジン化合物を式（ＸＩＶ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は上記のとおりである］
    で示される置換されたピペリジン−４−オン化合物と、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化をもたらすのに有効な条件下にて反応させ、それにより、式（ＶＩ）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供する
    ことを特徴とする化合物の合成方法。
  87. ａ）式（ＶＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｗは、脱離基であり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される置換されていてもよいアニリン化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、またはＣＯＮ（Ｒ２５）２である］
    で示される置換されていてもよいキノリンを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｂ）式（ＶＩＩＩ）のキノリンの脱離基を保護されたピペラジン誘導体と、式（ＩＸ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
    Ｘ１は、保護基である］
    で示される保護されたピペラジノ−キノリンを提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｃ）式（ＩＸ）の保護されたピペラジノ−キノリンを、式（Ｘｂ）：
    Figure 2008543782
     で示される置換されたピペラジノ−キノリン化合物を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｄ）式（ＸＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）であり；
    Ｗは、脱離基である］
    で示される第２の置換されていてもよいアニリン化合物を、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は上記のとおりであり；
    Ｗは脱離基である］
    で示される第２の置換されていてもよいキノリンを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｅ）式（ＸＩＩ）のキノリンの脱離基をピペリジン−４−オン誘導体と、式（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     [式中、Ｘ２は保護基である］
    で示される化合物を生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｆ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、（ＸＩＶａ）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペリジン−４−オン化合物を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｇ）式（Ｘｂ）の置換されたピペラジン化合物を式（ＸＩＶａ）の置換されたピペリジン−４−オン化合物と、式（ＸＶ）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供するのに有効な条件下で反応させる
    ことを特徴とする化合物の合成方法。
  88. ａ）式（Ｘ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ９９は、
    Figure 2008543782
     であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される置換されたピペラジン化合物を式（ＸＩＶｂ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ２５は上記のとおりである］
    で示される置換されたピペリジン−４−オン化合物と、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化がもたらすのに有効な条件下で反応させ、それにより、式（Ｉ’）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供する
    ことを特徴とする化合物の合成方法。
  89. ａ）式（Ｘ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ９９は、
    Figure 2008543782
     であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される置換されたピペラジン化合物を式（ＸＩＶｃ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は上記のとおりである］
    で示される化合物と、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化をもたらすのに有効な条件下で反応させ、それにより、式（Ｉ’’）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供する
    ことを特徴とする化合物の合成方法。
  90. ａ）式（ＸＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｗは、脱離基であり；
    Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
    で示される置換されていてもよいアニリン化合物を、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
    で示される置換されていてもよいキノリンを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｂ）式（ＸＩＩ）の置換されていてもよいキノリンの脱離基を保護されたピペリジン−４−オン誘導体と、化合物（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｘ２は、保護基である］
    を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、（ＸＩＶａ）：
    Figure 2008543782
     の化合物を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｄ）式（ＸＶＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
    で示される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、環化をもたらすのに有効な条件で反応させ、それにより式（ＸＶＩＩ）：
    Figure 2008543782
     で示されるインドール−４−イルアミンを提供し；
    ｅ）式（ＸＶＩＩ）のインドール−４−イルアミンをビス（２−クロロエチル）−ベンジルアミンと、式（ＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物を生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｆ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＸ）：
    Figure 2008543782
     で示される４−ピペラジン−１−イル−インドールを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｇ）式（ＸＩＸ）の置換された４−ピペラジン−１−イル−インドールを式（ＸＩＶ）の置換されたピペリジン−４−オン化合物と、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化をもたらすのに有効な条件下で反応させ、それにより、式（ＸＸ）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供する
    ことを特徴とする化合物の合成方法。
  91. ａ）式（ＸＸＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
    で示されるニトロ−ベンゾジオキサンを、式（ＸＸＩＩ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物を生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｂ）式（ＸＸＩＩ）の化合物をビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩と、式（ＸＸＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である］
    で示されるベンゾジオキサン−ピペラジンを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    式（ＸＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｗは、脱離基であり；
    Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    Ｗは、脱離基である］
    で示される置換されていてもよいアニリン化合物を、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
    で示される置換されていてもよいキノリンを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｄ）式（ＸＩＩ）の置換されていてもよいキノリンの脱離基を保護されたピペリジン−４−オン誘導体と、化合物（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｘ２は保護基である］
    を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を（ＸＩＶａ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｆ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の置換されたピペリジン−４−オン化合物と、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化をもたらすのに有効な条件下で反応させ、それにより、式（ＸＸＩＶ）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供する
    ことを特徴とする化合物の合成方法。
  92. ａ）式（ＸＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｗは、ハロゲンであり；
    Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される置換されていてもよいアニリン化合物を、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    Ｒ２５は上記のとおりである］
    で示される置換されていてもよいキノリンを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｂ）式（ＸＩＩ）の置換されていてもよいキノリンの脱離基を保護されたピペリジン−４−オン誘導体と、化合物（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｘ２は保護基である］
    を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を（ＸＩＶａ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｄ）式（ＸＸＸＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    Ｒ２５は上記のとおりである］
    で示される化合物を保護されたピペラジンと、式（ＸＸＸＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｘ１は、保護基である］
    で示される化合物を生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｅ）式（ＸＸＸＩＩ）の化合物のＮ−保護基を、式（Ｖ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物を生成するのに有効な条件下で脱保護し；
    ｆ）式（Ｖ）の化合物を式（ＸＩＶａ）の置換されたピペリジン−４−オン化合物と、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化をもたらすのに有効な条件下で反応させ、それにより、式（ＸＸＶ）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供する
    ことを特徴とする化合物の合成方法。
  93. ａ）式（ＸＸＶＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される置換されていてもよいフェニル−ピペラジン化合物を置換されていてもよい保護されたピペラジンと、式（ＸＸＶＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、上記のとおりであり；
    Ｘ１は、保護基である］
    で示される化合物を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｃ）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＸＶＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｇ）式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＸ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｘは、ＣＲ２５、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    Ｙは、ＣＲ２５、ＮＲ２５、ＯまたはＳであり；
    Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、およびＲ３９は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    Ｗは、脱離基である］
    で示される二環式アリールと、式（ＸＸＸ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物を提供するのに有効な条件下で反応させる
    ことを特徴とする化合物の合成方法。
  94. 式（ＸＶ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される化合物であって、
    ａ）式（ＶＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｗは脱離基である］
    で示される置換されていてもよいアニリン化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     で示される置換されていてもよいキノリンを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｂ）式（ＶＩＩＩ）のキノリンの脱離基を保護されたピペラジン誘導体と、式（ＸＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｘ１は保護基である］
    で示される保護されたピペラジノ−キノリンを提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｃ）式（ＩＸ）の保護されたピペラジノ−キノリンを式（Ｘｂ）：
    Figure 2008543782
     で示される置換されたピペラジン化合物を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｄ）式（ＸＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｗは脱離基である］
    で示される第２の置換されていてもよいアニリン化合物を式（ＸＩＩ）：
    Figure 2008543782
     で示される第２の置換されていてもよいキノリンを生成するのに有効な条件下で反応させ；
    ｅ）式（ＸＩＩ）の第２のキノリンの脱離基を保護されたピペリジン−４−オン誘導体と、化合物（ＸＩＩＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、Ｘ２は、保護基である］
    を提供するのに有効な条件下で反応させ；
    ｆ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を（ＸＩＶａ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物を提供するのに有効な条件下で反応；
    ｇ）式（Ｘ）の置換されたピペラジン化合物を式（ＸＩＶ）の置換されたピペリジン−４−オン化合物と、式（ＸＶ）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法によって調製された化合物。
  95. 式（ＶＩ）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ９９は
    Figure 2008543782
     であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される化合物であって、
    ａ）式（Ｖ）：
    Figure 2008543782
     で示される置換されたピペラジン化合物と式（ＸＩＶ）：
    Figure 2008543782
     で示される置換されたピペリジン−４−オン化合物を、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化をもたらすのに有効な条件下で反応させ、それにより、式（ＶＩ）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供することを特徴とする方法によって調製された化合物、またはその医薬上許容される塩。
  96. 式（Ｉ’）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ９９は、
    Figure 2008543782
     であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    ｎは、１または２である］
    で示される化合物であって、
    ａ）式（Ｘ）：
    Figure 2008543782
     で示される置換されたピペラジン化合物を式（ＸＩＶｂ）：
    Figure 2008543782
     で示される置換されたピペリジン−４−オン化合物と、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化をもたらすのに有効な条件下で反応させ、それにより、式（Ｉ’）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供することを特徴とする方法によって調製された化合物、またはその医薬上許容される塩。
  97. 式（Ｉ’’）：
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ９９は、
    Figure 2008543782
     であり、
    ピペリジンが連結しているＲ基を除き、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０、は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり、；ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；Ｒ２５は、−Ｈでるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルであり；
    ＲａおよびＲｂは、各々、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
    Ｒ２５は、−Ｈであるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６−アルキニル）である］
    で示される化合物であって、
    ａ）式（Ｘ）：
    Figure 2008543782
     で示される置換されたピペラジン化合物を式（ＸＩＶｃ）：
    Figure 2008543782
     で示される化合物と、ピペリジンカルボニルで還元的アミノ化をもたらすのに有効な条件下で反応させ、それにより、式（Ｉ’’）：
    Figure 2008543782
     で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を提供することを特徴とする方法によって調製された化合物、またはその医薬上許容される塩。
  98. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、５−ＨＴ１Ａ関連障害の治療方法。
  99. ５−ＨＴ１Ａ関連障害が認知関連障害または不安関連障害である請求項９８記載の方法。
  100. 認知関連障害が、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、アルツハイマー病に付随した認知障害、鬱病に付随した認知障害、軽度認知障害、または統合失調症である請求項９９記載の方法。
  101. 不安関連障害が注意欠陥障害、強迫障害、物質中毒、物質中毒からの離脱、月経前不快気分障害、社会不安障害、神経性無食欲症、または神経性大食症である請求項９９記載の方法。
  102. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする、アルツハイマー病の治療方法。
  103. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、認知障害（ＭＣＩ）の治療方法。
  104. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを特徴とする、鬱病の治療方法。
  105. さらに第２の治療剤を投与することを特徴とする、請求項９８〜１０４のいずれか１項記載の方法。
  106. 第２の治療剤が抗鬱剤、抗不安剤、抗精神病剤、または認知促進剤である請求項１０５記載の方法。
  107. 第２の治療剤が選択的セロトニン再取込阻害剤である請求項１０５記載の方法。
  108. 第２の治療剤がフルオキセチン、フルボキサミン、パラキセチン、セルタリン、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、ハロペリドール、オランザピンまたはクロザピンである請求項１０５記載の方法。
  109. 第２の治療剤がコリンエステラーゼ阻害剤である請求項１０５記載の方法。
  110. 第２の治療剤がタクリン、ドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミンである請求項１０５記載の方法。
  111. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする、薬物治療に付随する性的機能不全の治療方法。
  112. 薬物治療が抗鬱剤治療、抗精神病剤治療、または抗痙攣剤治療であえる請求項１０８記載の方法。
  113. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする、性的機能の改善方法。
  114. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、５−ＨＴ１Ａ関連障害を治療するための医薬組成物。
  115. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、認知関連障害を治療するための医薬組成物。
  116. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、不安関連障害を治療するための医薬組成物。
  117. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、薬物治療に付随する性的機能不全を治療するための医薬組成物。
  118. 薬物が抗鬱剤、抗精神病剤または抗痙攣剤である請求項１１４記載の医薬組成物。
  119. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、アルツハイマー病を治療するための医薬組成物。
  120. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、軽度認知障害（ＭＣＩ）を治療するための医薬組成物。
  121. 請求項１〜４４、４９〜７７、７９〜８４および９４〜９７のいずれか１項記載の式（Ｉ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（Ｉａ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、鬱病を治療するための医薬組成物。
  122. ａ）式Ａ
    Figure 2008543782
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、各々、独立して、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＯＳＯ２Ｒ２５、−ＳＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｎ（Ｒ２５）２、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＯＲ２５、−ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２５ＣＯＲ２５、−ＮＲ２５ＣＯＮ（Ｒ２５）２、または−ＣＯＮ（Ｒ２５）２であり；
    Ｒ２５は、−Ｈでるか；あるいは直鎖または分枝鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルである］
    で示される化合物を第１の有機溶媒と混合して第１溶液を調製し；
    ｂ）第１溶液を、第２の有機溶媒およびジカルボン酸を含む第２溶液と混合し；次いで、
    ｃ）式Ａの化合物のジカルボン酸付加塩を該混合物から単離し、ここに、式Ａの酸付加塩中における第１有機溶媒の残留量は、約０．２５ｗ％未満である
    ことを特徴とする化合物の単離方法。
  123. 第２有機溶媒の残留量が約０．２５ｗ％未満である請求項１２２記載の方法。
JP2008516005A 2005-06-10 2006-06-09 ５−ｈｔ１ａ受容体のピペラジン−ピペリジンアンタゴニストおよびアゴニスト Pending JP2008543782A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68946905P 2005-06-10 2005-06-10
PCT/US2006/022719 WO2006135839A2 (en) 2005-06-10 2006-06-09 Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008543782A true JP2008543782A (ja) 2008-12-04

Family

ID=37530084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008516005A Pending JP2008543782A (ja) 2005-06-10 2006-06-09 ５−ｈｔ１ａ受容体のピペラジン−ピペリジンアンタゴニストおよびアゴニスト

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7671056B2 (ja)
EP (1) EP1888559A2 (ja)
JP (1) JP2008543782A (ja)
KR (1) KR20080021134A (ja)
CN (1) CN101243073A (ja)
AR (1) AR055059A1 (ja)
AU (1) AU2006257874A1 (ja)
BR (1) BRPI0613491A2 (ja)
CA (1) CA2611711A1 (ja)
CR (1) CR9560A (ja)
EC (1) ECSP088094A (ja)
GT (1) GT200600255A (ja)
IL (1) IL187972A0 (ja)
MX (1) MX2007015678A (ja)
NO (1) NO20076344L (ja)
PE (1) PE20070069A1 (ja)
RU (1) RU2007146543A (ja)
TW (1) TW200800959A (ja)
WO (1) WO2006135839A2 (ja)
ZA (1) ZA200710699B (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200811144A (en) * 2006-06-09 2008-03-01 Wyeth Corp Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
MX2008015445A (es) * 2006-06-09 2008-12-12 Wyeth Corp Metodo para mejorar la funcion cognoscitiva.
TW200808730A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
TW200831140A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution
US20080226714A1 (en) * 2007-02-16 2008-09-18 Wyeth Sustained-release tablet formulations of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-ht1a receptor having enhanced intestinal dissolution
WO2010033045A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Igor Anatolievich Pomytkin Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
CN101797223B (zh) * 2009-02-06 2012-05-23 上海交通大学医学院 石杉碱甲眼用制剂及其应用
WO2011011060A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Puretech Ventures Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
US10265311B2 (en) 2009-07-22 2019-04-23 PureTech Health LLC Methods and compositions for treatment of disorders ameliorated by muscarinic receptor activation
IL295341B2 (en) 2018-09-28 2025-01-01 Karuna Therapeutics Inc Compositions and methods for treating diseases improved by activating muscarinic receptors
KR20250129556A (ko) 2024-02-22 2025-08-29 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 Fk960을 유효성분으로 포함하는 신경 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2908952C3 (de) * 1979-03-07 1981-12-03 Gerhard Hug Gmbh, 7801 Umkirch Drainagevorrichtung
US4665183A (en) * 1985-12-20 1987-05-12 American Home Products Corp. Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof useful for the treatment of cognitive impairments
US4624954A (en) * 1985-12-20 1986-11-25 American Home Products Corporation 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments
US5219857A (en) * 1986-10-16 1993-06-15 American Cyanamid Company Method of treating cognitive and related neural behavioral problems
US4904658A (en) * 1988-04-15 1990-02-27 American Cyanamid Company Substituted-6H,8H-pyrimido-[1,2,3-cd]purine-8,10-(9H)-diones and substituted-6H,10H-pyrimido[1,2-cd]purin-10-ones
US5260331A (en) * 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
AU639301B2 (en) * 1990-01-11 1993-07-22 Pharmacia & Upjohn Company New centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics
AU645681B2 (en) * 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
GB9125615D0 (en) * 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines
NZ255097A (en) 1992-07-24 2001-04-27 Univ California Heterocyclic derivatives (such as 1-(1,4-bgenzodioxan-5-ylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine) and medicaments that enhance synaptic responses
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
KR0170567B1 (ko) 1992-12-17 1999-02-18 알렌 제이. 스피겔 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
JP2781661B2 (ja) 1992-12-17 1998-07-30 フアイザー・インコーポレイテツド Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換ピラゾール
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
EP0674641B1 (en) 1992-12-17 1999-03-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
GB9411099D0 (en) 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5650409A (en) 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
GB9514901D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 American Home Prod Piperazine derivatives
US5736543A (en) 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
AU720414B2 (en) * 1996-05-31 2000-06-01 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine D3 ligands
US5891885A (en) 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
US6329368B1 (en) * 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
TR200002427T2 (tr) 1998-02-18 2001-01-22 Neurosearch A/S Yeni bileşikler ve bunların pozitif ampa reseptör modülatörleri olarak kullanımı.
US6124278A (en) 1998-04-03 2000-09-26 The Regents Of The University Of California Acylbenzoxazines for enhancing synaptic response
SE9804126D0 (sv) 1998-11-27 1998-11-27 Astra Ab New pharmaceutical composition
US6313126B1 (en) * 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
WO2000040554A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
WO2001077100A2 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Pfizer Products Inc. Benzoamide piperidine compounds as substance p antagonists
DE10043659A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh Arylpiperazinderivate
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1203584A1 (en) 2000-10-13 2002-05-08 M.D.M. S.r.l. Cholinergic precursor (in particular choline alfoscerate) associated with an acetylcholinesterase inhibitor (such as rivastigmine, donepezil)
US20060287335A1 (en) * 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US6469007B2 (en) * 2000-11-28 2002-10-22 Wyeth Serotonergic agents
BR0116063A (pt) * 2000-12-13 2004-08-03 Wyeth Corp Inibidores de sulfonamida heterocìclica da produção de beta amilóide e seus usos
UA73619C2 (en) * 2000-12-13 2005-08-15 Pfizer Prod Inc Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment
US6780860B2 (en) 2001-04-26 2004-08-24 Wyeth Azabicyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene as 5-ht1a antagonists
WO2002088132A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Wyeth Azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoline as 5-ht1aantagonists
US6903110B2 (en) 2001-07-25 2005-06-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-6H-5-oxa-1-aza-phenanthrene
US20030060513A1 (en) * 2001-09-27 2003-03-27 Arneric Stephen P. Pharmaceutical composition
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
US6982268B2 (en) * 2002-05-08 2006-01-03 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives GABAA receptor ligands
UA78999C2 (en) * 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200401641A (en) * 2002-07-18 2004-02-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2004016256A2 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Wyeth AGONISM OF THE 5HT2a RECEPTOR FOR TREATMENT OF THERMOREGULATORY DYSFUNCTION
US7153849B2 (en) 2002-09-12 2006-12-26 Wyeth Antidepressant arylpiperazine derivatives of hetrocycle-fused benzodioxans
US20040147581A1 (en) 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
WO2004045718A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of cognitive dysfunctions'
US7227023B2 (en) 2003-04-30 2007-06-05 Wyeth Quinoline 3-amino chroman derivatives
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
CN100443487C (zh) * 2003-07-31 2008-12-17 惠氏公司 作为5-羟色胺-6配位体的n-磺酰基杂环吡咯基烷基胺化合物
EP1541197B8 (en) 2003-12-02 2009-06-10 PharmaNeuroBoost N.V. Use of pipamperone and an SNDRI, SNRI or SSRI for the treatment of mood or anxiety disorders
MY179926A (en) 2003-12-08 2020-11-19 Wyeth Corp Process for the preparation of tubulin inhibitors
JP2007537151A (ja) * 2004-01-29 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ
GT200500035A (es) * 2004-03-02 2005-10-24 Macrolidos y metodos para producir los mismos
JP2007526312A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 ワイス 神経保護および／または神経再生剤としての非免疫抑制性イムノフィリンリガンド
US20050215561A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Krishnendu Ghosh Pharmaceutical dosage forms and compositions
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
NZ552031A (en) * 2004-06-16 2009-06-26 Wyeth Corp Amino-5,5-diphenylimidazolone derivatives for the inhibition of beta-secretase
AU2005264917A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Wyeth Diphenylimidazopyrimidine and -imidazole amines as inhibitors of B-secretase
US20060240043A1 (en) 2004-10-08 2006-10-26 Meyerson Laurence R Methods and compositions for treating migraine pain
CN101132780A (zh) * 2005-02-15 2008-02-27 爵士制药公司 缓慢释放取代的吡嗪化合物的剂型和方法
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
JP4796927B2 (ja) * 2005-11-28 2011-10-19 株式会社豊田中央研究所 クロック信号出力回路
MX2008015445A (es) 2006-06-09 2008-12-12 Wyeth Corp Metodo para mejorar la funcion cognoscitiva.
TW200808740A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
TW200808730A (en) 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
TW200808741A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
TW200831140A (en) 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080021134A (ko) 2008-03-06
US7671056B2 (en) 2010-03-02
TW200800959A (en) 2008-01-01
WO2006135839A3 (en) 2007-11-22
AR055059A1 (es) 2007-08-01
BRPI0613491A2 (pt) 2011-01-11
CA2611711A1 (en) 2006-12-21
RU2007146543A (ru) 2009-07-20
CN101243073A (zh) 2008-08-13
NO20076344L (no) 2008-02-27
WO2006135839A2 (en) 2006-12-21
MX2007015678A (es) 2008-02-20
ZA200710699B (en) 2009-05-27
PE20070069A1 (es) 2007-03-15
ECSP088094A (es) 2008-02-20
CR9560A (es) 2008-02-20
US20070027160A1 (en) 2007-02-01
AU2006257874A1 (en) 2006-12-21
GT200600255A (es) 2007-07-19
EP1888559A2 (en) 2008-02-20
IL187972A0 (en) 2008-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7671056B2 (en) Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor
KR101562835B1 (ko) 치료제
CN103038229B (zh) 杂芳基化合物及其使用方法
TW201307284A (zh) 脂肪酸醯胺水解酶（ｆａａｈ）抑制劑
CA3103166A1 (en) Compounds
EP2155201A2 (en) Quinoxaline derivatives as inhibitors of the tyrosine kinase activity of janus kinases
JP2007502856A (ja) 精神病性障害および抑うつ性障害の治療
US20070299083A1 (en) 6-Methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline hydrochloric acid salts
KR20230026418A (ko) 아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도
US20080045510A1 (en) Succinate salts of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline and crystalline forms thereof
US20080119481A1 (en) Crystalline forms of 6-methoxy-8-[4-(1-(5-fluoro)-quinolin-8-yl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-quinoline
JP4861828B2 (ja) 酸性キノリン誘導体ならびに高血糖に関連する病状の予防および／または治療のためのその使用
JP2001512491A (ja) １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニメチル）ピペラジン；ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
KR20070094949A (ko) 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그것을함유하는 약제학적 조성물