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JP2008543907A - 免疫原性組成物 - Google Patents

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デュヴィヴィエ，ピエール
プールマン，ジャン
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Abstract

本出願は、少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5である）からなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である）からなる第２の群より選択される前記免疫原性組成物を開示する。

Description

本発明は、担体タンパク質とコンジュゲートした細菌性莢膜糖類、特に髄膜炎菌の莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物に関する。本発明はさらに、かかる糖類コンジュゲートを含んでなるワクチンおよびワクチンキット、免疫原性組成物およびワクチンを作る方法および本発明のワクチンおよび免疫原性組成物の治療における使用に関する。本発明はまた、糖類コンジュゲートを用いて感染に対して免疫感作する方法および糖類コンジュゲートの医薬品の製造における使用に関する。
髄膜炎菌は細菌性髄膜炎の原因となるグラム陰性ヒト病原体である。該生物の莢膜多糖類に基づいて、12の髄膜炎菌血清群が同定されている（A、B、C、H、I、K、L、29E、W135、X、YおよびZ）。血清群A（MenA）はアフリカ亜サハラ地方における伝染病の最も一般的な原因である。血清群BおよびCは発展途上国における大部分の事例に関わり、残りの事例はW135およびYが原因である。
担体タンパク質とコンジュゲートした髄膜炎菌糖類を含んでなる免疫原性組成物は当技術分野で公知であり；担体タンパク質はT非依存性多糖類抗原を、免疫記憶応答を惹起できるT依存性抗原へ転換する公知の効力を有する。例えば、WO 02/58737は、担体タンパク質とコンジュゲートした髄膜炎菌血清群A、C、W135およびY由来の精製莢膜多糖類を含むワクチンを開示している。しかし、この出願は、全ての多糖類は本質的に同じ方法でコンジュゲートされるべきである（同じリンカーを介して同じ担体タンパク質と）と教示している。
髄膜炎菌に対する改良コンジュゲートワクチンを開発することの必要性はなお残っている。本発明は、それぞれの多糖類を（均一であるよりもむしろ）有効な混合ワクチンとなるように仕立てた髄膜炎菌多糖類コンジュゲートワクチンの提供に関する。特に、高い糖類：タンパク質比でタンパク質担体とコンジュゲートしたある特定の髄膜炎菌糖類を、他の低い比のものと組合わせることが有利である。
従って、本発明の一態様においては、少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5である）からなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である）からなる第２の群より選択される前記免疫原性組成物を提供する。
MenWワクチンにおいて、MenW糖類-対-担体タンパク質の比は、5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1：1〜1：1.7、1：1.2〜1：1.6、または1：1.4〜1：1.5（w/w）であってもよい。MenYワクチンにおいて、MenY糖類-対-担体タンパク質の比は、5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.9、1：1〜1：1.8、1：1.1〜1：1.6、または 1：1.3〜1：1.4 （w/w）であってもよい。MenAワクチンにおいて、MenA糖類-対-担体タンパク質の比は、1：2〜1：5、1：2.4〜1：4、1：2.7〜1：3.5、または1：2.9〜1：3.1（w/w）であってもよい。MenCワクチンにおいて、MenC糖類-対-担体タンパク質の比は、5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、もしくは1.1：1〜1：1.2（w/w）、または1：2〜1：5、1：2.5〜1：4.5、1：2.7〜1：4.3、1：3〜1：4、もしくは1：3.3〜1：3.5（w/w）であってもよい。
コンジュゲートにおける糖類-対-担体タンパク質の比（w/w）は、無菌化したコンジュゲートを用いて決定することができる。タンパク質の量はLowryアッセイ（例えば、Lowryら, (1951) J. Biol. Chem. 193、265-275またはPetersonら, Analytical Biochemistry 100, 201-220 (1979)）を用いて決定し、そして糖類の量はICP-OES（誘導結合高周波プラズマ発光分光分析装置）を用いてMenAを、DMAPアッセイを用いてMenCを、そしてレゾルシノールアッセイ（Monsignyら, (1988) Anal. Biochem. 175、525-530）を用いてMenWおよびMenYを決定する。
リンカーを介してコンジュゲートした糖類は、直接担体タンパク質と連結したときより高い担体タンパク質の取り込みを有することが多い。本発明のMenACにおいて、例えば、MenA糖類をリンカーを介してかつMenCを直接担体タンパク質とコンジュゲートすることができる。MenACWYワクチンにおいて、例えば、MenAをリンカーを介してかつMenCWYを直接コンジュゲートすることができるし、またはMenACをリンカーを介してかつMenWYを直接コンジュゲートすることができる。
本発明のさらなる態様においては、１以上の糖類が担体タンパク質とコンジュゲートして糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5であり、かつ１以上の異なる糖類が担体タンパク質とコンジュゲートして糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である、同じ型の担体タンパク質（例えば、DT、CRM197、プロテインD、またはTT）と別々にコンジュゲートした少なくとも２つの異なる糖類を含んでなる免疫原性組成物が提供される。
例えば、MenACワクチンにおいて、MenAは糖類：担体タンパク質比1:2〜1:5で担体タンパク質とコンジュゲートしかつMenCは糖類：担体タンパク質比5:1〜1:1.99で担体タンパク質とコンジュゲートしてもよい。MenCYワクチンにおいて、MenCは糖類：担体タンパク質比1:2〜1:5で担体タンパク質とコンジュゲートしかつMenYは糖類：担体タンパク質比5:1〜1:1.99で担体タンパク質とコンジュゲートしてもよい。MenACWYワクチンにおいて、MenACは糖類：担体タンパク質比1:2〜1:5で担体タンパク質とコンジュゲートしかつMenWYは糖類：担体タンパク質比5:1〜1:1.99で担体タンパク質とコンジュゲートしても、またはMenAは糖類：担体タンパク質比1:2〜1:5で担体タンパク質とコンジュゲートしかつMenCWYは糖類：担体タンパク質比5:1〜1:1.99で担体タンパク質とコンジュゲートしてもよい。
本発明のさらなる態様によると、髄膜炎菌が原因である疾患に対して宿主を免疫感作する方法であって、本発明の免疫原性組成物またはワクチンの免疫保護用量を宿主に投与するステップを含んでなる前記方法が提供される。
本発明のさらなる態様によると、髄膜炎菌が原因である疾患の治療または予防に用いるための本発明の免疫原性組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によると、髄膜炎菌が原因である疾患の治療または予防用の医薬品の製造における、本発明の免疫原性組成物またはワクチンの使用が提供される。
詳細な説明
本発明の一態様においては、少なくとも２つの異なる髄膜炎菌(N.meningitidis)莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA（髄膜炎菌血清群A莢膜糖類）、MenC髄膜炎菌血清群C莢膜糖類）、MenY（髄膜炎菌血清群Y莢膜糖類およびMenW（髄膜炎菌血清群W135莢膜糖類）（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5である）からなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である）からなる第２の群より選択される前記免疫原性組成物を提供する。
さらに特定すれば、免疫原性組成物は、１以上がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenAおよびMenC（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5である）からなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である）からなる第２の群より選択される、少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる。
一態様において、免疫原性組成物はMenW糖類-対-担体タンパク質の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1：1〜1：1.7、1：1.2〜1：1.6、または 1：1.4〜1：1.5 （w/w）であるMenW糖類を有する。さらなる態様において、免疫原性組成物はMenY糖類-対-担体タンパク質の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.9、1：1〜1：1.8、1：1.1〜1：1.6、または1：1.3〜1：1.4（w/w）であるMenY糖類を有する。さらなる態様において、免疫原性組成物はMenA糖類-対-担体タンパク質の比が1：2〜1：5、1：2.4〜1：4、1：2.7〜1：3.5、もしくは1：2.9〜1：3.1（w/w）、または5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、もしくは1.1：1〜1：1.2（w/w）であるMenA糖類を含む。さらなる態様において、免疫原性組成物はMenC糖類-対-担体タンパク質の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、もしくは1.1：1〜1：1.2（w/w）、または1：2〜1：5、1：2.5〜1：4.5、1：2.7〜1：4.3、1：3〜1：4、もしくは1：3.3〜1：3.5（w/w）であるMenC糖類を含む。
さらに特定すれば、第１の群はMenAおよびMenCから成り、かつ第２の群はMenC、MenYおよびMenWから成ってもよい。本発明の特別な実施形態は、次を含んでなる免疫原性組成物である：MenA糖類-対-担体タンパク質の比が1：2〜1：5、1：2.4〜1：4、1：2.7〜1：3.5、または1：2.9〜1：3.1（w/w）であるMenA莢膜糖類［任意にリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい］ならびにMenC糖類〜対〜担体タンパク質の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、または1.1：1〜1：1.2（w/w）であるMenC莢膜糖類［直接、担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい］；MenC糖類-対-担体タンパク質の比が1：2〜1：5、1：2.4〜1：4、1：2.7〜1：3.5、または1：2.9〜1：3.1（w/w）であるMenC莢膜糖類［任意にリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい］ならびにMenY糖類-対-担体タンパク質の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、または1.1：1〜1：1.2（w/w）であるMenY莢膜糖類［直接、担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい］；MenAおよびC糖類-対-担体タンパク質の比が1：2〜1：5、1：2.4〜1：4、1：2.7〜1：3.5、または1：2.9〜1：3.1（w/w）であるMenAおよびMenC莢膜糖類［そして任意にリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい］ならびにMenYおよびW糖類-対-担体タンパク質の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、または1.1：1〜1：1.2（w/w）であるMenYおよびMenW莢膜糖類［そして直接、担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい］；MenA糖類-対-担体タンパク質の比が1：2〜1：5、1：2.4〜1：4、1：2.7〜1：3.5、または1：2.9〜1：3.1（w/w）であるMenA莢膜糖類［任意にリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい］ならびにMenYおよびWおよびC糖類-対-担体タンパク質の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、または1.1：1〜1：1.2（w/w）であるMenC、MenYおよびMenW莢膜糖類［そして直接、担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい］。これらの実施形態のいずれにおいても、担体タンパク質（上記および下記担体、例えばTTおよび糖類：タンパク質比の表を参照）と直接またはリンカーを介して連結したHibコンジュゲートが含まれうる。
用語「糖類」は本明細書を通じて、多糖類もしくはオリゴ糖類を含む。多糖類は細菌から単離されるか、または細菌から単離されかつ公知の方法（例えば、EP497524およびEP497525を参照）により、任意にミクロ流動化により、ある程度までサイジングされる。多糖類を、多糖類サンプルの粘度を低下するおよび／またはコンジュゲート生成物の濾過性を改善するためにサイジングしてもよい。オリゴ糖類は小数の反復ユニット（典型的には5〜30反復ユニット）を有し、典型的には、加水分解された多糖類である。
それぞれの髄膜炎菌（および／またはHib）莢膜糖類を、TT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より独立して選択される担体タンパク質とコンジュゲートしてもよい。本発明のコンジュゲートに利用できる担体タンパク質のさらに完全なリストを以下に掲げた。１以上の髄膜炎菌（および／またはHib）を、お互いとは異なる担体タンパク質とコンジュゲートしうるが、一実施形態においては、それらは全て同じ担体タンパク質とコンジュゲートしている。例えば、これらはTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される同じ担体タンパク質と結合していてもよい。この文脈において、CRM197およびDTは、唯一のアミノ酸だけ異なるので同じ担体タンパク質であると考えてもよい。ある実施形態においては、存在する全ての髄膜炎菌（および／またはHic）莢膜糖類はTTと結合している。
もし担体タンパク質が組成物中の２以上の糖類に対して同じであれば、その糖類はタンパク質担体の同じ分子とコンジュゲートしうる［例えばWO 04/083251を参照；例えば、単一の担体タンパク質がMenAおよびMenC；MenAおよびMenW；MenAおよびMenY；MenCおよびMenW；MenCおよびMenY；MenWおよびMenY；MenA、MenCおよびMenW；MenA、MenCおよびMenY；MenA、MenWおよびMenY；MenC、MenWおよびMenY；MenA、MenC、MenWおよびMenY；HibおよびMenA；HibおよびMenC；HibおよびMenW；またはHibおよびMenYとコンジュゲートしうる］。代わりに、糖類はそれぞれタンパク質担体の異なる分子と別々にコンジュゲートしうる（タンパク質担体のそれぞれの分子は糖類の１つのタイプとだけコンジュゲートする）。
本発明の第１の態様の免疫原性組成物はまた、本発明の第２の態様のいずれのまたは全てのさらなる特徴も有しうるのであって、逆もまた真である。
本発明の第２の態様においては、１以上の糖類が担体タンパク質とコンジュゲートしてその糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5［高い比］であり、かつ１以上の異なる糖類が担体タンパク質とコンジュゲートしてその糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99［低い比］である、同じ型の担体タンパク質と別々にコンジュゲートした少なくとも２つの異なる糖類を含んでなる免疫原性組成物が提示される。
「同じ型の担体タンパク質と別々にコンジュゲートしている」は、その糖類が同じ担体と個々にコンジュゲートしている（すなわち、異なる糖類が同じタンパク質担体の同じ分子とコンジュゲートしていない）ことを意味する。
莢膜糖類を、TT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より独立して選択される同じ型の担体タンパク質とコンジュゲートしてもよい。本発明のコンジュゲートに利用できる担体タンパク質のさらに完全なリストを以下に掲げた。この文脈において、CRM197およびDTは、唯一のアミノ酸だけ異なるので同じ担体タンパク質であると考えてもよい。ある実施形態においては、存在する全ての莢膜糖類はTTとコンジュゲートしている。
高い比（1：2〜1：5）および低い比（5：1〜1：1.99）の糖類は、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群A莢膜糖類（MenA）、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群C莢膜糖類（MenC）、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群Y莢膜糖類（MenY）、髄膜炎菌(N.meningitidis)血清群W莢膜糖類（MenW）、ヘモフィルス・インフルエンザb型菌（H.influenzae)莢膜糖類（Hib）、B群連鎖球菌I群（Group B Streptococcus group I)莢膜糖類、B群連鎖球菌II群（Group B Streptococcus group II)莢膜糖類、B群連鎖球菌III群（Group B Streptococcus group III)莢膜糖類、B群連鎖球菌IV群（Group B Streptococcus group IV)莢膜糖類、B群連鎖球菌V群（Group B Streptococcus group V)莢膜糖類、黄色ブドウ球菌5型(Staphylococcus aureus type 5)莢膜糖類、黄色ブドウ球菌8型(Staphylococcus aureus type 8)莢膜糖類、チフス菌（Salmonella typhi)由来のVi糖類、髄膜炎菌（N.meningitidis)LPS（L3 および／または L2など）、カタル球菌（M.catarrhalis)LPS、ヘモフィルス・インフルエンザ（H.influenzae)LPS、ならびに血清型：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fまたは33F由来などの莢膜肺炎球菌糖類のいずれかからなる群より選択することができる。一実施形態においては、本発明の免疫原性組成物は、細菌の同じ属（例えばナイセリア属、連鎖球菌属、ブドウ球菌属、またはヘモフィルス属）由来の１以上の異なる糖類から成るかまたは含むものである。
一実施形態においてMenAは高い比の糖類であり；他の実施形態においてMenWは低い比の糖類であり；他の実施形態においてMenYは低い比の糖類であり；他の実施形態においてMenCは高い比の糖類であり；他の実施形態においてMenCは低い比の糖類であり；他の実施形態においてHibは高い比の糖類である。MenA/Cを含むワクチンはそれぞれ高い/低い比であってもよく、MenC/Yを含むワクチンはそれぞれ高い/低い比であってもよく、MenA/C/W/Yを含むワクチンはそれぞれ高い/高い/低い/低い比であってもよく、そしてMenA/C/W/Yを含むワクチンはそれぞれ高い/低い/低い/低い比であってもよい。
本発明の諸態様の一般的考察
本発明の医薬（免疫原性）組成物に含まれる本発明の糖類（特に髄膜炎菌糖類および／またはHib莢膜糖類）は担体タンパク質とコンジュゲートしていて、かかる担体タンパク質としては、破傷風トキソイド（TT）、破傷風トキソイド断片C、無毒の破傷風毒素突然変異体［かかるTTの変異体は、本発明の目的にとって同じ型の担体タンパク質であるとみなされることに注意］、ジフテリアトキソイド（DT）、CRM197、他の無毒のジフテリア毒素突然変異体［例えば、CRM176、CRM197、CRM228、CRM45（Uchidaら, J. Biol. Chem. 218； 3838-3844、1973）；NichollsおよびYoule, Genetically Engineered Toxins, Frankel編, Maecel Dekker Inc、1992に記載のCRM9、CRM45、CRM102、CRM103およびCRM107ならびに他の突然変異；米国特許第4709017号または米国特許第4950740号に開示のGlu-148の欠失またはGlu-148のAsp、GlnまたはSerへのおよび／またはAla-158のGlyへの突然変異ならびに他の突然変異；米国特許第5917017号または米国特許第6455673号に開示の少なくとも１以上の残基Lys516、Lys526、Phe530および／またはLys534の突然変異ならびに他の突然変異；または米国特許第5843711号に開示の断片］（全てのかかるDTの変異体は、本発明の目的にとって同じ型の担体タンパク質であるとみなされることに注意）、肺炎球菌ニューモリシン（Kuoら, （1995） Infect Immun 63； 2706-13）、OMPC（通常、髄膜炎菌血清群Bから抽出される髄膜炎菌外膜タンパク質-EP0372501）、合成ペプチド（EP0378881、EP0427347）、熱ショックタンパク質（WO 93/17712、WO 94/03208）、百日咳タンパク質（WO 98/58668、EP0471177）、サイトカイン、リンホカイン、成長因子またはホルモン（WO 91/01146）、様々な病原体由来の抗原からの複数のヒトCD4＋T細胞エピトープを含む人工タンパク質（Falugiら, (2001) Eur J Immunol 31； 3816-3824）例えば、N19タンパク質（Baraldoiら, (2004) Infect Immun 72； 4884-7）、肺炎球菌表面タンパク質PspA（WO 02/091998）、鉄摂取タンパク質（WO 01/72337）、C. difficile菌の毒素AまたはB（WO 00/61761）またはプロテインD（EP594610およびWO 00/56360）などが挙げられる。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物はそこに含有される糖類（例えば髄膜炎菌莢膜糖類および／またはHib）の少なくとも２、３、４つまたはそれぞれにおいて、同じ型の担体タンパク質を用いる。Hibおよび髄膜炎菌莢膜糖類が存在するある実施形態において、Hibは、髄膜炎菌糖類の少なくとも２、３、４つまたはそれぞれと同じ担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい。例えば、髄膜炎菌糖類（MenA、C、Y、W）の２、３または４つは独立して破傷風トキソイドとコンジュゲートして２、３または４つのコンジュゲートを作り、かつ任意にHibもTTとコンジュゲートしている。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、TT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質とコンジュゲートしている髄膜炎菌糖類を含んでなる。ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、TT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質とコンジュゲートしているHib糖類を含んでなる。
本発明の免疫原性組成物は任意に、1：5〜5：1、1：2〜5：1、1：0.5〜1：2.5または1：1.25〜1：2.5（w/w）のMen糖類-対-担体タンパク質の比を有する少なくとも１つの髄膜炎菌糖類（例えばMenA；MenC；MenW；MenY；MenAおよびMenC；MenAおよびMenW；MenAおよびMenY；MenCおよびMenW；MenCおよびMenY；MenWおよびMenY；MenA、MenCおよびMenW；MenA、MenCおよびMenY；MenA、MenWおよびMenY；MenC、MenWおよびMenYまたはMenA、MenC、MenWおよびMenY）コンジュゲートを含んでなる。
本発明の免疫原性組成物は任意に、1：5〜5：1；1：2〜2：1；1：1〜1：4；1：2〜1：3.5；またはほぼもしくは正確に1：2.5または1：3(w/w)のHib-対-担体タンパク質の比を有するHib糖類コンジュゲートを含んでなる。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、リンカー、例えば二官能性リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしている髄膜炎菌糖類および／またはHib糖類を含んでなる。リンカーは、任意に、ヘテロ二官能性またはホモ二官能性であり、例えば、反応性アミノ基と反応性カルボン酸基、２つの反応性アミノ基、または２つの反応性カルボン酸基を有する。リンカーは、例えば4〜20、4〜12、5〜10個の炭素原子を有する。リンカーはADHであってもよい。他のリンカーには、B-プロピオアミド（WO 00/10599）、ニトロフェニル-エチルアミン（Geverら, (1979) Med. Microbiol. Immunol. 165； 171-288）、ハロアルキルハロゲン化物（米国特許第4057685号）グリコシド連鎖（米国特許第4673574号、米国特許第4808700号）、ヘキサンジアミンおよび6-アミノカプロン酸（米国特許第4459286号）が含まれる。
本発明の免疫原性組成物中に存在する糖類コンジュゲートはいずれかの公知のカップリング技法により調製することができる。コンジュゲーション方法は、1-シアノ-4-ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート（CDAP）を用いる糖類の活性化に依ってシアン酸エステルを生成してもよい。活性化した糖類を次いで直接またはスペーサー（リンカー）基を介して、担体タンパク質上のアミノ基とカップリングさせることができる。例えば、スペーサーはシスタミンまたはシステアミンであってチオーレート多糖類を得て、これを、マレイミド活性化担体タンパク質（例えばGMBSを用いる）またはハロアセチレート担体タンパク質（例えばヨードアセトイミドまたはN-スクシンイミジルブロモアセテートを用いる）との反応後に得たチオエーテル連鎖を介して担体とカップリングしてもよい。任意に、シアン酸エステル（任意に、CDAP化学により作った）をヘキサンジアミンまたはADHとカップリングし、アミノ誘導体化した糖類を、チオエーテル連鎖の形成に関わるヘテロライゲーション化学を用いて担体タンパク質とコンジュゲートするか、またはカルボジイミド（例えば、EDACまたはEDC）化学を用いてタンパク質担体上のカルボニル基を介して担体タンパク質とコンジュゲートする。かかるコンジュゲートは、PCT公開出願WO 93/15760 Uniformed Services UniversityおよびWO 95/08348およびWO 96/29094に記載されている。
他の好適な技法は、カルボジイミド、ヒドラジド、活性エステル、ノルボラン、p-ニトロ安息香酸、N-ヒドロキシスクシンイミド、S-NHS、EDC、TSTUを用いる。WO 98/42721に多数記載されている。コンジュゲーションは、糖類の遊離ヒドロキシル基のCDIとの反応により形成できるカルボニルリンカー（Bethellら, J. Biol. Chem. 1979、254； 2572-4、Hearnら, J. Chromatogr. 1981. 218； 509-18）と続いてのカーバメート連鎖を形成するタンパク質との反応に関わってもよい。これは、アノマー端末の一級ヒドロキシル基への還元、一級ヒドロキシル基の任意の保護／脱保護、一級ヒドロキシル基のCDIとの反応によるCDIカーバメート中間体の生成、およびCDIカーバメート中間体のタンパク質上のアミノ基とのカップリングに関わりうる。
コンジュゲートはまた、米国特許第4365170号（Jennings）および米国特許第4673574号（Anderson）に記載の、直接還元アミノ化方法により調製してもよい。他の方法は、EP-0-161-188、EP-208375および EP-0-477508に記載されている。
さらなる方法は、臭化シアン（またはCDAP）活性化したアジピン酸ジヒドラジド（ADH）を用いて誘導体化した糖類の、例えばEDACを用いる、カルボジイミド縮合による担体タンパク質へのカップリング（Chu C.ら, Infect. Immunity, 1983 245 256）に関わる。
ある実施形態においては、糖類上のヒドロキシル基（任意に、活性化ヒドロキシル基、例えばシアン酸エステルにより活性化したヒドロキシル基）をタンパク質上のアミノまたはカルボン酸基と直接または間接に（リンカーを介して）連結させる。リンカーが存在する場合、糖類上のヒドロキシル基を、任意に、リンカー上のアミノ基と、例えばCDAPコンジュゲーションを用いて連結する。リンカー、例えばADH中のさらなるアミノ基を、タンパク質上のカルボン酸基と、例えば、カルボジイミド化学を用いることにより、例えば、EDACを用いることによりコンジュゲートしてもよい。ある実施形態においては、Hibまたは髄膜炎菌糖類（または糖類一般）を最初にリンカーとコンジュゲートした後に、リンカーを担体タンパク質とコンジュゲートする。あるいは、リンカーを担体とコンジュゲートした後に糖類とのコンジュゲーションを行うこともできる。
一般的に、タンパク質担体上の次の型の化学基をカップリング／コンジュゲーションに利用することができる：
A）カルボキシル（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸を介して）：一実施形態においては、この基を糖類上のアミノ基と直接、またはリンカー上のアミノ基とカルボジイミド化学を用いて、例えばEDACを用いて連結する。
B）アミノ基（例えば、リシンを介して）：一実施形態においては、この基を糖類上のカルボキシル基と直接、またはリンカー上のカルボキシル基とカルボジイミド化学を用いて、例えばEDACを用いて連結する。他の実施形態においては、この基を糖類上のCDAPまたはCNBrにより活性化したヒドロキシル基と直接、またはリンカー上のかかる基と：アルデヒド基を有する糖類もしくはリンカーと；スクシンイミドエステル基を有する糖類もしくはリンカーと連結する。
C）スルフヒドリル（例えば、システインを介して）：一実施形態においては、この基をブロモまたはクロロアセチル化した糖類もしくはリンカーとマレイミド化学を用いて連結する。一実施形態において、この基はビスジアゾベンジジンを用いて活性化／修飾する。
D）ヒドロキシル基（例えばチロシンを介して）：一実施形態においては、この基をビスジアゾベンジジンを用いて活性化／修飾する。
E）イミダゾリル基（例えば、ヒスチジンを介して）：一実施形態においては、この基をビスジアゾベンジジンを用いて活性化／修飾する。
F）グアニジル基（例えば、アルギニンを介して）。
G）インドリル基（例えば、トリプトファンを介して）。
一般的に、糖類上の次の基をカップリングに利用することができる：OH、COOHまたはNH2。アルデヒド基は、過ヨウ素酸、酸加水分解、過酸化水素などの当技術分野で公知の色々な処理の後に作ることができる。
直接カップリング手法（以下、「-Prot」はタンパク質担体上の基を意味する）：
糖類-OH＋CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル＋NH2-Prot→コンジュゲート
糖類-アルデヒド＋NH2-Prot→Schiff塩基＋NaCNBH3→コンジュゲート
糖類-COOH＋NH2-Prot＋EDAC→コンジュゲート
糖類-NH2＋COOH-Prot＋EDAC→コンジュゲート
スペーサー（リンカー）手法を介する間接カップリング：
糖類-OH＋CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル＋NH2-NH2→糖類-NH2＋COOH-Prot＋EDAC-→コンジュゲート
糖類-OH＋CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル＋NH2-SH→糖類-SH＋SH-Prot（曝されたシステインをもつ天然のタンパク質または例えばSPDPによるタンパク質のアミノ基の修飾後に得た）-→糖類-S-S-Prot
糖類-OH＋CNBrまたはCDAP→シアン酸エステル＋NH2-SH→糖類-SH＋マレイミド-Prot（アミノ基の修飾）→コンジュゲート
糖類-COOH＋EDAC＋NH2-NH2→糖類-NH2＋EDAC＋COOH-Prot→コンジュゲート
糖類-COOH＋EDAC＋NH2-SH→糖類-SH＋SH-Prot（曝されたシステインをもつ天然のタンパク質または例えばSPDPによるタンパク質のアミノ基の修飾後に得た）→糖類-S-S-Prot
糖類-COOH＋EDAC＋NH2-SH→糖類-SH＋マレイミド-Prot（アミノ基の修飾）→コンジュゲート
糖類-アルデヒド＋NH2-NH2→糖類-NH2＋EDAC＋COOH-Prot→コンジュゲート
注意：上記EDACの代わりに、いずれのカルボジイミドを用いてもよい。
総括すると、一般的に糖類とのカップリングに用いることができるタンパク質担体化学基の型は、アミノ基（例えば、リシン残基上の）、COOH基（例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸残基上の）およびSH基（アクセスできる場合）（例えばシステイン残基上の）である。
ある実施形態においては、存在するHib糖類を、CNBr、またはCDAP、またはCDAPとカルボジイミド化学（EDACなど）の組合わせ、またはCNBrとカルボジイミド化学（EDACなど）の組合わせを用いて担体タンパク質とコンジュゲートする。任意に、Hibを、CNBrおよびカルボジイミド化学、任意にEDAC、を用いてコンジュゲートする。例えば、CNBrを用いて糖類とリンカーを接合し、次いでカルボジイミド化学を用いてリンカーを担体タンパク質と接合する。
ある実施形態においては、髄膜炎菌莢膜糖類（または一般的な糖類）の少なくとも1つを担体タンパク質と直接コンジュゲートする；任意に、MenWおよび／またはMenYおよび／またはMenC糖類を担体タンパク質と直接コンジュゲートする。例えばMenW；MenY；MenC；MenWおよびMenY；MenWおよびMenC；MenYおよびMenC；またはMenW、MenYおよびMenCを担体タンパク質と直接連結する。任意に、髄膜炎菌莢膜糖類の少なくとも1つをCDAPにより直接コンジュゲートする。例えばMenW；MenY；MenC；MenWおよびMenY；MenWおよびMenC；MenYおよびMenC；またはMenW、MenYおよびMenCをCDAPにより担体タンパク質と直接連結する。（WO 95/08348およびWO 96/29094を参照）。ある実施形態においては、全ての髄膜炎菌莢膜糖類を破傷風トキソイドとコンジュゲートする。
任意に、とりわけこれらの糖類をタンパク質と（任意にCDAPを用いて）直接連結する場合、MenWおよび／またはY糖類-対-担体タンパク質の比は、1：0.5〜1：2（w/w）であり、および／またはMenC糖類-対-担体タンパク質の比は1：0.5〜1：4または1：0.5〜1：1.5（w/w）である。
ある実施形態において、髄膜炎菌莢膜糖類（または一般的な糖類）の少なくとも1つはリンカー、例えば二官能性リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしている。リンカーは、任意にヘテロ二官能性またはホモ二官能性であり、例えば反応性アミン基と反応性カルボン酸基、２つの反応性アミン基および２つの反応性カルボン酸基を有する。リンカーは例えば、4〜20、4〜12、5〜10個の炭素原子を有する。リンカーはADHであってもよい。
ある実施形態において、MenA；MenC；またはMenAおよびMenCは担体タンパク質（例えば、破傷風トキソイド）とリンカーを介してコンジュゲートしている。
ある実施形態において、少なくとも１つの髄膜炎菌糖類は、担体タンパク質とリンカーを介してCDAPおよびEDACを用いてコンジュゲートしている。例えば、MenA；MenC；またはMenAおよびMenCは、前記の通り、担体タンパク質とリンカー（例えば、ADHのようにその両末端の２つのヒドラジノ基をもつ）を介してCDAPおよびEDACを用いてコンジュゲートしている。例えば、CDAPを用いて糖類をリンカーとコンジュゲートし、かつEDACを用いてリンカーをタンパク質とコンジュゲートしている。任意に、リンカーを介するコンジュゲーションは、MenA；MenC；またはMenAおよびMenCに対して、1:0.5〜1:6；1:1〜1:5；または1:2〜1:4の糖類-対-担体タンパク質の比を得る。
同じ担体とコンジュゲートした様々な糖類を含む混合ワクチンについてさらに考察すべきことは、担体免疫抑制（過剰な担体を用いると免疫応答を弱めうる）の事象である。コンジュゲーションに対する均一な手法により、担体はB-とT-細胞エピトープの類似したブレンドを免疫系に提示しうる。しかし、もしコンジュゲーションがタンパク質担体内の異なる化学基において１つの糖類-対-他の糖類に対して起これば、恐らくタンパク質担体が自体を免疫系に対して提示するやり方がある程度異なるであろう。
従って、本明細書に記載の本発明の全ての態様に対して、同じ型の担体タンパク質（例えば破傷風トキソイド）と別々にコンジュゲートする少なくとも２つの異なる糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上の糖類がタンパク質担体上の第１の型の化学基を介して担体タンパク質とコンジュゲートし、かつ１以上の糖類がタンパク質担体上の第２の（異なる）型の化学基を介して担体タンパク質とコンジュゲートする前記免疫原性組成物も提供される。
第１と第２の型の化学基は担体タンパク質において、お互いに排他的な担体タンパク質上の第１および第２のセットのアミノ酸（例えば第１セットのある特定のアスパラギン酸／グルタミン酸残基および第２セットのある特定のリシン／アルギニン残基）として存在しうる。１つの糖類は担体上のカルボキシル基と、そして他の糖類はアミノ基とコンジュゲートしてもよい。かかるコンジュゲーションは、それぞれ異なるコンジュゲートについて別のB-および／またはT-細胞エピトープ上でのコンジュゲーションに関わりうる。
例えばMenACワクチンにおいて、MenAを担体タンパク質上の第１の型の化学基（カルボキシルなどの）と連結しかつMenCを第２の型の化学基（アミノなどの）と連結してもよい。MenCYワクチンにおいて、MenCを担体タンパク質上の第１の型の化学基（カルボキシルなどの）と連結しかつMenYを第２の型の化学基（アミノなどの）と連結してもよい。MenACWYワクチンにおいて、MenACを担体タンパク質上の第１の型の化学基（カルボキシルなどの）と連結しかつMenWYを第２の型の化学基（アミノなどの）と連結してもよく、またはMenAを担体タンパク質上の第１の型の化学基（カルボキシルなどの）と連結しかつMenCWYを第２の型の化学基（アミノなどの）と連結してもよい。
一実施形態において、２つのコンジュゲートは、同じ型の担体とであるが異なるコンジュゲーション化学により連結している同じ型の糖類に関わる。代わりの実施形態においては、２つの異なる糖類はタンパク質担体上の異なる基とコンジュゲーションしている。「同じ型の担体タンパク質と別々にコンジュゲートしている」は、糖類が同じ担体と個々にコンジュゲートしていることを意味する（すなわち、担体タンパク質の同じ分子上の第１と第２の両方の化学基が糖類部分とコンジュゲートするために用いられず、むしろ、第１の一定分量のタンパク質担体上の第１の化学基が第１の糖類とコンジュゲートするのに用いられ、そして第２の一定分量のタンパク質担体上の第２の化学基が第２の糖類とコンジュゲートするのに用いられる）。
一実施形態においては、タンパク質担体上の第１および第２の化学基は担体タンパク質上の別々のB-および／またはT-細胞エピトープ上に存在する。すなわち、それらはお互いに異なるB-および／またはT-細胞エピトープのセット上に存在する。担体に対するB-細胞エピトープを予測するために、次の方法：2D-構造予測および／または抗原性指数予測のいずれかまたは両方などの公知の方法を用いることができる。2D-構造予測はPSIPREDプログラム（David Jones、Brunel Bioinformatics Group、Dept. Biological Sciences、Brunel University、Uxbridge UB8 3PH、UKから）を用いて行うことができる。抗原性指数はJamesonおよびWolf（CABIOS 4：181-186 ［1988］）が記載した方法に基づいて計算することができる。このプログラムで用いられたパラメーターは抗原性ペプチドに対する抗原性指数および最小長さである。最小5連続アミノ酸に対する抗原性指数0.9を、プログラムの閾値として用いることができる。T-ヘルパー細胞エピトープは、HLAクラスII分子と結合しかつT-ヘルパー細胞により認識されるペプチドである。有用なT-ヘルパー細胞エピトープの予測は、Sturnioloら.（NatureBiotech.17：555-561［1999］）により記載されたTEPITOPE方法などの公知の技法に基づいてもよい。
担体タンパク質上に存在する第１および第２化学基は任意にお互いに異なりかつ理想的にはコンジュゲーションの目的のために容易に利用しうる自然の化学基である。これらはカルボキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、イミダゾリル基、グアニジル基、およびインドリル基からなる群より独立して選択することができる。一実施形態において、第１化学基はカルボキシルでありかつ第２化学基はアミノであり、または逆も真である。これらの基は詳しく以上に説明した。
特定の実施形態において、本発明の免疫原性組成物は少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、その場合、１以上の糖類がタンパク質担体上の第１の型の化学基（例えばカルボキシル）を介して担体タンパク質とコンジュゲーションしたMenAおよびMenCからなる第１群より選択され、そして１以上の異なる糖類がタンパク質担体上の第２の型の化学基（例えばアミノ）を介して担体タンパク質とコンジュゲーションしたMenC、MenYおよびMenWからなる第２群より選択される。
さらなる実施形態において、本発明の免疫原性組成物は第１の型の化学基（例えばカルボキシル）を介してコンジュゲーションしたMenA、および第２の型の化学基（例えばアミノ）を介してコンジュゲーションしたMenCを含んでなる。
他の実施形態においては、免疫原性組成物は第１の型の化学基（例えばカルボキシル）を介してコンジュゲーションしたMenC、および第２の型の化学基（例えばアミノ）を介してコンジュゲーションしたMenYを含んでなる。
他の実施形態においては、免疫原性組成物は第１の型の化学基（例えばカルボキシル）を介してコンジュゲーションしたMenA、ならびに第２の型の化学基（例えばアミノ）を介してコンジュゲーションしたMenC、MenYおよびMenWを含んでなる。
他の実施形態においては免疫原性組成物は第１の型の化学基（例えばカルボキシル）を介してコンジュゲーションしたMenAおよびMenC、ならびに第２の型の化学基（例えばアミノ）を介してコンジュゲーションしたMenYおよびMenWを含んでなる。
以上のいずれかの実施形態においては、Hibも存在して同じ型のタンパク質担体とコンジュゲートしていてもよい。Hibは化学基の第１または第２の型により担体とコンジュゲートしていてもよい。一実施形態において、それはカルボキシル基とコンジュゲートしている。
ある実施形態においては、存在するMenA莢膜糖類は、少なくとも部分的にO-アセチル化され、少なくとも反復ユニットの50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％が少なくとも１つの位置においてO-アセチル化されている。O-アセチル化は例えば、反復ユニットの少なくとも50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％の少なくともO-3位置に存在する。
ある実施形態において、存在するMenC莢膜糖類は、少なくとも部分的にO-アセチル化され、少なくとも（α2→9）連結のNeuNAc反復ユニットの少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％が少なくとも１つまたは２つの位置においてO-アセチル化されている。O-アセチル化は、例えば、反復ユニットの少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％のO-7および／またはO-8位置に存在する。
ある実施形態において、存在するMenW莢膜糖類は、少なくとも部分的にO-アセチル化され、少なくとも反復ユニットの30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％が少なくとも１つまたは２つの位置においてO-アセチル化されている。O-アセチル化は、例えば、反復ユニットの少なくとも30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または 98％のO-7および／またはO-9位置に存在する。
ある実施形態において、存在するMenY莢膜糖類は、少なくとも部分的にO-アセチル化され、少なくとも反復ユニットの20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％が少なくとも１つまたは２つの位置においてO-アセチル化されている。O-アセチル化は、反復ユニットの少なくとも20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または98％のO-7および／またはO-9位置に存在する。
O-アセチル化の百分率はO-アセチル化を含有する反復ユニットの百分率を意味する。これは、コンジュゲートする前および／または後の糖類で測定することができる。
本発明の一実施形態において、免疫原性組成物では、存在するそれぞれの糖類、または存在するそれぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がTTとコンジュゲートしている。さらなる実施形態において、それぞれの型の髄膜炎菌莢膜糖類は、別々の型の担体タンパク質と別々にコンジュゲートしている。さらなる実施形態において、それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートは1：5〜5：1または1：1〜1：4（w/w）の糖類：担体比を有する。さらなる実施形態において、少なくとも１、２または３つの髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートは担体タンパク質と直接コンジュゲートしている。さらなる実施形態において、MenWおよび／またはMenY、MenWおよび／またはMenC、MenYおよび／またはMenC、あるいはMenWおよびMenCおよびMenYは担体タンパク質と直接コンジュゲートしている。さらなる実施形態において、少なくとも１、２または３つの髄膜炎菌糖類コンジュゲートはCDAP化学により直接コンジュゲートしている。さらなる実施形態において、MenWおよび／またはY糖類-対-担体タンパク質の比は1：0.5〜1：2（w/w）である。さらなる実施形態において、MenC糖類-対-担体タンパク質の比は1：0.5〜1：2（w/w）である。さらなる実施形態において、少なくとも１、２または３つの髄膜炎菌莢膜糖類は担体タンパク質とリンカー（例えば２つの反応性アミノ基（ADHなど）または２つの反応性カルボキシル基、または１つの末端に反応性アミノ基および他の末端に反応性カルボキシル基を有するというように二官能性であってもよい）を介してコンジュゲートしている。リンカーは4〜12個の炭素原子を有してもよい。さらなる実施形態において、リンカーを介してコンジュゲートしたそのまたはそれぞれの髄膜炎菌莢膜糖類はリンカーとCDAP化学によりコンジュゲートしている。さらなる実施形態において、担体タンパク質はリンカーとカルボジイミド化学を用いて、任意にEDACを用いてコンジュゲートしている。さらなる実施形態において、そのまたはそれぞれの髄膜炎菌莢膜糖類はリンカーとコンジュゲートした後に、担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートする。さらなる実施形態において、MenAは担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている（MenA糖類-対-担体タンパク質の比は1：2〜1：5（w/w）であってもよい）。さらなる実施形態において、MenCは担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている（MenC糖類-対-担体タンパク質の比は1：2〜1：5（w/w）であってもよい）。
本発明の免疫原性組成物は、任意に、コンジュゲーション前のそれぞれの糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超える１以上の糖類コンジュゲートを含みうる。一実施形態において、コンジュゲーション後のコンジュゲートは、0.2ミクロンフィルターを容易に通過可能であり、濾過前サンプルと比較して濾過後に50、60、70、80、90または95％を超える収率が得られものでなければならない。
特に、本発明の免疫原性組成物は、担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、その場合、少なくとも１、２、３または４つのまたはそれぞれの髄膜炎菌莢膜糖類の平均サイズ（重量平均分子量；Mw）が50kDa、60kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超える。
免疫原性組成物は担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、その場合、少なくとも１、２、３もしくは４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類が天然の糖類であるかまたは天然の多糖類の重量平均分子量と比較してx1.5、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9またはx10までのファクターでサイジングされている。
本発明の目的に対して、「天然の多糖類」は、その目的が糖類のサイズを低下させることにある方法で処理されてない糖類を意味する。多糖類は通常の精製過程において僅かにサイズが減少しうる。かかる糖類はなお天然である。多糖類がサイジング技法で処理されているときにのみ、その多糖類は天然でないとみなされうる。
本発明の目的に対して、「x2までのファクターでサイジングする」は、糖類を、糖類のサイズを低下させるが、天然の多糖類のサイズの半分より大きいサイズを保持することを意図する方法で処理することを意味する。X3、x4などは同じように、すなわち、糖類を、それぞれ、多糖類のサイズを低下させるが、天然の多糖類のサイズの3分の1、4分の1より大きいサイズを保持することを意図する方法で処理すると解釈されるものとする。
本発明のある態様において、免疫原性組成物は、担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、その場合、少なくとも１、２、３もしくは４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類は天然の多糖類である。
本発明のある態様において、免疫原性組成物は担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または４つからの髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、その場合、少なくとも１、２、３もしくは４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類はx2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9またはx10までのファクターによりサイジングされている。
本発明の免疫原性組成物は、任意に、髄膜炎菌血清群C莢膜糖類（MenC）、血清群A莢膜糖類（MenA）、血清群W135莢膜糖類（MenW）、血清群Y莢膜糖類（MenY）、血清群CおよびY莢膜糖類（MenCY）、血清群CおよびA莢膜糖類（MenAC）、血清群CおよびW莢膜糖類（MenCW）、血清群AおよびY莢膜糖類（MenAY）、血清群AおよびW莢膜多糖類（MenAW）、血清群WおよびY莢膜糖類（MenWY）、血清群A、CおよびW莢膜糖類（MenACW）、血清群A、CおよびY莢膜糖類（MenACY）、血清群A、W135およびY莢膜糖類（MenAWY）、血清群C、W135およびY莢膜糖類（MenCWY）、または血清群A、C、W135およびY莢膜糖類（MenACWY）のコンジュゲートを含んでなる。これは、本明細書に述べられる、血清群A、C、WおよびYの、またはそれぞれの髄膜炎菌糖類の「１、２、３もしくは４つ」、または「の少なくとも1つ」の定義である。
ある実施形態においては、少なくとも１、２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類の平均サイズは、MALLSにより測定して、50KDa〜1500kDa、50kDa〜500kDa、50kDa〜300KDa、101kDa〜1500kDa、101kDa〜500kDa、または101kDa〜300kDaである。
ある実施形態においては、存在するMenA糖類は、MALLSにより測定して、50〜500kDa、50〜100kDa、100〜500kDa、55〜90KDa、60〜70kDaまたは70〜80kDaまたは60〜80kDaの分子量である。
ある実施形態においては、存在するMenC糖類は、MALLSにより測定して、100〜200kDa、50〜100kDa、100〜150kDa、101〜130kDa、150〜210kDaまたは180〜210kDaの分子量である。
ある実施形態においては存在するMenY糖類は、MALLSにより測定して、60〜190kDa、70〜180kDa、80〜170kDa、90〜160kDa、100〜150kDaまたは110〜140kDa、50〜100kDa、100〜140kDa、140〜170kDaまたは150〜160kDaの分子量である。
ある実施形態においては存在するMenW糖類は、MALLSにより測定して、60〜190kDa、70〜180kDa、80〜170kDa、90〜160kDa、100〜150kDa、110〜140kDa、50〜100kDaまたは120〜140kDaの分子量である。
本明細書において糖類の分子量または平均分子量は、コンジュゲーション前に測定しかつMALLSにより測定した糖類の重量平均分子量（Mw）を意味する。
MALLS技法は当技術分野で周知であり、典型的には実施例２に記載の通り行う。髄膜炎菌糖類をMALLS分析するために２つのカラム（TSKG6000および5000PWxl TOSOH Bioscience）を組み合わせて用いてもよく、そして糖類を水中で溶出させる。糖類を光散乱検出器（例えば、488nmの10mWアルゴンレーザーを装備したWyatt Dawn DSP）および干渉型屈折計（例えば、P100セルおよび498nm赤色フィルターを装備したWyatt Optilab DSP）を用いて検出する。
ある実施形態において、髄膜炎菌糖類は天然の多糖類または正常な抽出過程においてサイズが低下した天然の多糖類である。
ある実施形態において、髄膜炎菌糖類は、機械的切断により、例えば、ミクロ流動化または超音波処理によりサイジングしたものである。ミクロ流動化および超音波処理は、より大きい天然の多糖類を、濾過可能なコンジュゲートを提供するために十分なサイズに低下させる利点を有する。サイジングはx20、x10、x8、x6、x5、x4、x3またはx2以下のファクターで行う。
ある実施形態において、免疫原性組成物は、天然の多糖類とx20以下のファクターでサイジングした糖類の混合物から作られた髄膜炎菌コンジュゲートを含む。例えば、MenCおよび／またはMenAからの糖類は天然である。例えば、MenYおよび／またはMenWからの糖類を、x20、x10、x8、x6、x5、x4、x3またはx2以下のファクターでサイジングする。例えば、ある免疫原性組成物は、x10以下のファクターでサイジングしおよび／またはミクロ流動化したMenYおよび／またはMenWおよび／またはMenCおよび／またはMenAから作られたコンジュゲートを含有する。例えば、ある免疫原性組成物は、天然のMenAおよび／またはMenCおよび／またはMenWおよび／またはMenYから作られたコンジュゲートを含有する。例えば、ある免疫原性組成物は天然のMenCから作られたコンジュゲートを含む。例えば、ある免疫原性組成物はx10以下のファクターでサイジングしおよび／またはミクロ流動化した天然のMenC、およびMenAから作られたコンジュゲートを含む。例えば、ある免疫原性組成物は、x10以下のファクターでサイジングしおよび／またはミクロ流動化した天然のMenC、およびMenYから作られたコンジュゲートを含む。
ある実施形態においては、糖類の多分散度は、1〜1.5、1〜1.3、1〜1.2、1〜1.1または1〜1.05であり、そして担体タンパク質とのコンジュゲーション後のコンジュゲートの多分散度は1.0〜2.5、1.0〜2.0、1.0〜1.5、1.0〜1.2、1.5〜2.5、1.7〜2.2または1.5〜2.0である。全ての多分散度測定値はMALLSによる。
糖類は、任意に、細菌から単離した多糖類のサイズから、任意に、x1.5、2、4、6、8、10、12、14、16、18または20までサイジングされる。
一実施形態において、それぞれの髄膜炎菌糖類は天然の多糖類であるかまたはx10以下のファクタでサイジングされる。さらなる実施形態において、それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類は天然の多糖類である。さらなる実施形態において、少なくとも１、２、３または４つの髄膜炎菌莢膜糖類はミクロ流動化によりサイジングされる。さらなる実施形態において、それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類はx10以下のファクタでサイジングされる。さらなる実施形態において、髄膜炎菌コンジュゲートは、x10以下のファクタでサイジングされた天然の多糖類および糖類の混合物から作られる。さらなる実施形態において、血清群Y由来の莢膜糖類はx10以下のファクタでサイジングされる。さらなる実施形態において、血清群AおよびC由来の莢膜糖類は天然の多糖類でありかつ血清群W135およびY由来の糖類はx10以下のファクタでサイジングされる。さらなる実施形態において、それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類の平均サイズは50kDa〜300KDaまたは50kDa〜200kDaである。さらなる実施形態において、免疫原性組成物は約50kDa、75kDa、100kDaを超える平均サイズまたは50〜100kDaまたは55〜90KDaまたは60〜80kDaの平均サイズを有するMenA莢膜糖類を含んでなる。さらなる実施形態において、免疫原性組成物は約50kDa、75kDa、100kDaを超える平均サイズまたは100〜200kDa、100〜150kDa、80〜120kDa、90〜110kDa、150〜200kDa、120〜240kDa、140〜220kDa、160〜200kDaまたは190〜200kDaの平均サイズを有するMenC莢膜糖類を含んでなる。さらなる実施形態において、免疫原性組成物は約50kDa、75kDa、100kDaを超える平均サイズまたは60〜190kDaまたは70〜180kDaまたは80〜170kDaまたは90〜160kDaまたは100〜150kDa、110〜145kDaまたは120〜140kDaの平均サイズを有するMenY莢膜糖類莢膜糖類を含んでなる。さらなる実施形態において、免疫原性組成物は約50kDa、75kDa、100kDaを超えるかまたは60〜190kDaまたは70〜180kDaまたは80〜170kDaまたは90〜160kDaまたは100〜150kDa、140〜180kDa、150〜170kDaまたは110〜140kDaの平均サイズを有するMenW莢膜糖類を含んでなる。
本発明の免疫原性組成物はタンパク質担体とコンジュゲートしたヘモフィルス・インフルエンザb型菌莢膜糖類（Hib）を含んでもよい。これはTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質、例えばTTとコンジュゲートしていてもよい。Hib糖類は髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートの少なくとも１、２、３または全てと同じ担体タンパク質、例えばTTとコンジュゲートしていてもよい。Hib莢膜糖類コンジュゲートにおけるHibの担体タンパク質との比は、1：5〜5：1（w/w）、例えば1：1〜1：4、1：2〜1：3.5またはほぼ1：3（w/w）であってもよい。Hib莢膜糖類はリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしていてもよい（前記参照）。リンカーは二官能性（２つの反応性アミノ基、例えばADH、または２つの反応性カルボン酸基、または１つの末端に反応性アミノ基および他の末端に反応性カルボキシル基を有する）であってもよい。リンカーは4〜12個の炭素原子を有してもよい。Hib糖類は担体タンパク質またはリンカーとCNBrまたはCDAPを用いてコンジュゲートしていてもよい。担体タンパク質はHib糖類とリンカーを介してカルボジイミド化学、任意に、EDAC化学を含む方法を用いて（従って担体上のカルボキシル化学基を用いて）コンジュゲートしていてもよい。Hib糖類コンジュゲートの用量は0.1〜9μg、1および5μgまたは2および3μgの糖類であってもよい。
さらなる実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、Hib糖類コンジュゲートおよび少なくとも２つの髄膜炎菌糖類コンジュゲートを含む免疫原性組成物であって、Hibコンジュゲートが少なくとも２つの髄膜炎菌糖類コンジュゲートの平均糖類用量より低い糖類用量で存在する前記免疫原性組成物を含む。あるいは、Hibコンジュゲートが少なくとも２つの髄膜炎菌糖類コンジュゲートのそれぞれの糖類用量より低い糖類用量で存在する。例えば、Hibコンジュゲートの用量は、少なくとも２つのさらなる髄膜炎菌糖類コンジュゲートの平均または最低糖類用量より少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％低くてもよい。
平均用量は、全てのさらなる糖類の用量を加えかつさらなる糖類の数によって除することにより決定される。さらなる糖類は、Hibは別にして、免疫原性組成物内の全ての糖類であり、髄膜炎菌莢膜糖類を含みうる。「用量」は、ヒトに投与される免疫原性組成物またはワクチンの量である。
Hib糖類はヘモフィルス・インフルエンザb型菌のポリリボシルリン酸（PRP）莢膜多糖類もしくはそれ由来のオリゴ糖類である。
「少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲート」は、Hibコンジュゲートに加えて少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートを意味すると解釈される。少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートは髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートを含んでもよい。
本発明の免疫原性組成物は、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、A群連鎖球菌、B群連鎖球菌、チフス菌、黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌由来の１以上のさらなる糖類コンジュゲートを含んでもよい。ある実施形態において、免疫原性組成物は髄膜炎菌の血清群A、C、W135およびYの１以上に由来する莢膜糖類を含む。さらなる実施形態は、肺炎連鎖球菌由来の莢膜糖類を含む。肺炎球菌の莢膜糖類抗原は、任意に、血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33F（任意に、血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fから）から選択される。さらなる実施形態は、黄色ブドウ球菌の5型、8型または336莢膜糖類を含む。さらなる実施形態は、表皮ブドウ球菌のI型、II型またはIII型莢膜糖類を含む。さらなる実施形態は、チフス菌からのVi糖類を含む。さらなる実施形態は、B群連鎖球菌のIa型、Ic型、II型、III型またはV型莢膜糖類を含む。さらなる実施形態は、A群連鎖球菌の莢膜糖類を含み、任意にさらに少なくとも１つのMタンパク質およびさらに任意に複数の型のMタンパク質を含む。
本発明の免疫原性組成物はまた、DTPaまたはDTPwワクチン（例えばDT、TT、および全細胞百日咳（Pw）ワクチンまたは無細胞百日咳（Pa）ワクチンを含むもの、例えば百日咳トキソイド、FHA、ペルタクチン、および、任意に凝集原2および3を含む）も含んでなる。かかる組合わせはまた、肝炎Bに対するワクチンも含む（例えば、任意に、リン酸アルミニウム上に吸着された肝炎B表面抗原［HepB］を含んでもよい）。一実施形態において、本発明の免疫原性組成物はDTPwHepBHibMenACワクチンを含み、その場合、MenAC成分は本明細書に記載の通りである。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物はさらに髄膜炎菌血清群B由来の抗原を含む。抗原は任意に、タンパク質担体とコンジュゲートしていてもよい髄膜炎菌血清群B（MenB）由来の莢膜多糖類またはそれら由来のサイジングされた多糖類もしくはオリゴ糖類である。抗原は任意に、EP301992、WO 01/09350、WO 04/14417、WO 04/14418およびWO 04/14419に記載の髄膜炎菌血清群B由来の外膜小胞調製である。
一般的に、本発明の免疫原性組成物は、2〜20μg、3〜10μgまたは4〜7μgの糖類のそれぞれの糖類コンジュゲートの用量を含みうる。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は0.1〜20μg；1〜10μg；2〜10μg、2.5〜5μg、ほぼまたは正確に5μg；またはほぼまたは正確に2.5μgの用量のそれぞれの髄膜炎菌莢膜糖類を含有する。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は例えば、糖類用量0.1〜9μg；1〜5μgもしくは2〜3μgまたはほぼもしくは正確に2.5μgのHib糖類コンジュゲートを含有する。さらなる実施形態において、本発明の免疫原性組成物は例えば、糖類用量0.1〜9μg；1〜5μgもしくは2〜3μgまたはほぼもしくは正確に2.5μgのHib糖類コンジュゲートおよび2〜20μg、3〜10μg、もしくは4〜7μgまたはほぼもしくは正確に5μgの糖類用量のそれぞれの髄膜炎菌多糖類コンジュゲートを含有する。
「ほぼ」または「近似的に」は本発明の目的に対する所与の数字の多かれ少なかれ10％として定義される。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類コンジュゲートの平均糖類用量の例えば90％、80％、75％、70％、60％、50％、40％、30％、20％または10％未満であるHib糖類コンジュゲートの糖類用量を含有してもよい。Hib糖類コンジュゲートの糖類用量は、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類コンジュゲートの平均糖類用量の、例えば20％〜60％、30％〜60％、40％〜60％または、ほぼもしくは正確に50％である。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物は、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類コンジュゲートの最低糖類用量の、例えば90％、80％、75％、70％、60％、50％、40％、30％、20％または10％未満であるHib糖類コンジュゲートの糖類用量を含有する。Hib糖類コンジュゲートの糖類用量は、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類コンジュゲートの最低糖類用量の例えば、20％〜60％、30％〜60％、40％〜60％または、ほぼもしくは正確に50％である。
本発明のある実施形態において、少なくとも２、３、４つまたはそれぞれの髄膜炎菌糖類コンジュゲートの糖類用量は、任意に同じかまたは近似的に同じである
本発明の免疫原性組成物の例は、次から成るかまたは次を含む組成物である。
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenAコンジュゲートおよびMenCコンジュゲート（任意に、MenAの糖類用量はMenCの糖類用量より大きい）。
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenCコンジュゲートおよびMenYコンジュゲート（任意に、MenCの糖類用量はMenYの糖類用量より大きい）。
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenCコンジュゲートおよびMenWコンジュゲート（任意に、MenCの糖類用量はMenWの糖類用量より大きい）。
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8；4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenAコンジュゲートおよびMenWコンジュゲート（任意に、MenAの糖類用量はMenWの糖類用量より大きい）。
任意に、1：2：2、1：2：1、1：4：2、1：4：1、1：8：4、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6 （w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenAコンジュゲートおよびMenYコンジュゲート（任意に、MenAの糖類用量はMenYの糖類用量より大きい）。
任意に、1：2：2、1：2：1、1：1：2、1：4：2、1：2：4、1：4：1、1：1：4、1：3；6、1：1：3、1：6：3、1：3：3、1：4：4、1：5：5、1：6：6（w/w）の比の糖類用量の、HibコンジュゲートおよびMenWコンジュゲートおよびMenYコンジュゲート（任意に、MenYの糖類用量はMenWの糖類用量より大きい）。
1：1：1：1または1：2：1：1または2：1：1：1または2：2：1：1または1：3：1：1または1：4：1：1（w/w）の比の糖類用量の、MenA、MenC、MenWおよびMenY。
本発明のさらなる態様は、本発明の免疫原性組成物および製薬上許容される賦形剤を含むワクチンである。
ある実施形態において、本発明の免疫原性組成物はpH 7.0〜8.0、pH 7.2〜7.6またはほぼまたは正確にpH 7.4に緩衝化または調節されている。
本発明の免疫原性組成物またはワクチンは任意に、安定化剤、例えばスクロースまたはトレハロースなどのポリオールの存在のもとで凍結乾燥される。
任意に、本発明の免疫原性組成物またはワクチンは免疫原に対する免疫応答を促進するのに十分な量のアジュバントを含有する。好適なアジュバントとしては、限定されるものでないが、アルミニウム塩（リン酸アルミニウムまたは水酸化アルミニウム）、スクワレン混合物（SAF-1）、ムラミルペプチド、サポニン誘導体、放線菌細胞壁調製物、モノホスホリル脂質A、ミコール酸誘導体、非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤、QuilA、コレラ毒Bサブユニット、ポリホスファゼンおよび誘導体、および、Takahashiら, （1990） Nature 344：873-875に記載の免疫刺激性複合体（ISCOM）が挙げられる。
以上考察した髄膜炎菌またはHibMen組合わせについては、いずれのアルミニウム塩アジュバントまたはいずれのアジュバントも全く使用しないことが有利でありうる。
全ての免疫原性組成物またはワクチンのように、免疫原の免疫学的に有効な量は実験によって決定しなければならない。考慮すべき因子としては、免疫原性、免疫原をアジュバントもしくは担体タンパク質もしくは他の担体と複合するかまたは共有結合するかどうか、投与の経路、および投与する免疫感作用量の数が挙げられる。
活性薬は、本発明の医薬組成物またはワクチン中に様々な濃度で存在しうる。典型的には、その物質の最小濃度はその意図する用途を達成するために十分な量である一方、最大濃度は、最初の混合物中に溶液でまたは均一に懸濁して残りるうる最大量である。例えば、治療薬の最小量は、任意に、単一の治療上有効な用量を提供しうる量である。生理活性物質について、最小濃度は再構成したときに生理活性に必要な量であり、最大濃度は均一な懸濁液を維持することができない点である。単一投与単位の場合、その量は単一治療に施用する量である。一般的に、各用量は1〜100μg、任意に、5〜50μgまたは5〜25μgのタンパク質抗原を含みうると予想される。細菌性糖類の用量の例はコンジュゲート中の糖類として10〜20μg、5〜10μg、2.5〜5μgまたは1〜2.5μgである。
本発明のワクチン調製物は、全身または粘膜経路を介して前記ワクチンを投与する手法により、感染に感受性のある哺乳動物（例えば、ヒト患者）を保護または治療するために利用することができる。ヒト患者は、任意に、乳児（12ヶ月未満）、幼児（12〜24、12〜16または12〜14ヶ月）、小児（2〜12、3〜8または3〜5年）、青年（12〜20、14〜20または15〜19年）または成人である。これらの投与は、筋肉内、腹腔内、皮内または皮下経路を介する注入；または、経口／消化、呼吸器、尿生殖器管への粘膜を介する投与を含みうる。肺炎または中耳炎を治療するためにはワクチンの鼻腔内投与が好ましい（肺炎球菌の鼻咽頭保因をより効果的に防止し、そして、その最初の段階に感染を減弱化できる）。本発明のワクチンを単一用量で投与することはできるが、その諸成分を一緒に同時にまたは異なる時点に共投与してもよい（例えば、もし糖類がワクチン中に存在すれば、これらを別々に、同時にまたは細菌性タンパク質ワクチンの投与後1〜2週に投与して、お互いに関する免疫応答が最適となるように調整してもよい）。単一投与の経路だけでなく、２つの異なる投与経路を用いることができる。例えば、ウイルス抗原をID（皮内）投与してもよい一方、細菌性タンパク質をIM（筋肉内）またはIN（鼻腔内）投与してもよい。もし糖類が存在すれば、それらをIM（またはID）投与してもよく、そして細菌性タンパク質をIN（またはID）投与してもよい。さらに、本発明のワクチンを、初回刺激投与にはIM投与しかつブースター投与にはIN投与してもよい。
ワクチン調製の概要は、Vaccine Design, "The subunit and adjuvant approach（サブユニットおよびアジュバント手法）", Powell M.F. & Newman M.J.編, (1995) Plenum Press New Yorkに記載されている。リポソーム内のカプセル封入は、Fullerton、米国特許第4,235,877号に記載されている。
本発明のさらなる態様は、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、および髄膜炎菌ならびに任意にヘモフィルス・インフルエンザ菌が原因である疾患に対して宿主に保護を与えるための２つの多価免疫原性組成物を含む同時または逐次投与用のワクチンキットである。例えば、前記キットは、任意に、
破傷風トキソイド（TT）、ジフテリアトキソイド（DT）、および全細胞または無細胞性百日咳成分の１つ以上を含む第１の容器、ならびに
前記の本発明の免疫原性組成物（例えば、MenまたはHibMen糖類コンジュゲート組合わせを含むもの）を含む第２の容器を含んでなる。
本発明のさらなる態様は、同時または逐次投与用のワクチンキットであって、肺炎連鎖球菌および髄膜炎菌および任意にヘモフィルス・インフルエンザ菌が原因である疾患に対して宿主に保護を与える２つの多価免疫原性組成物を含むワクチンキットである。例えば前記キットは、任意に、
担体タンパク質と肺炎連鎖球菌由来の莢膜糖類［ここで、莢膜糖類は、任意に、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび 33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型由来である］の１以上のコンジュゲートを含む第１の容器、ならびに
前記の本発明の免疫原性組成物（例えば、MenまたはHibMen糖類コンジュゲート組合わせを含むもの）を含む第２の容器を含んでなる。
Hibコンジュゲートおよび髄膜炎菌多糖類コンジュゲートの例は前記の通りである。
典型的には、本発明のワクチンキット（または前記の本発明の免疫原性組成物のいずれかに）中の肺炎連鎖球菌ワクチンは、糖類が1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fからなる群より選択される肺炎球菌の少なくとも4種類の血清型由来である糖類抗原（任意にコンジュゲートされた）を含みうる。任意に、4種類の血清型は6B、14、19Fおよび23Fを含む。さらに任意に、少なくとも7種類の血清型がその組成中に含まれ、例えば血清型4、6B、9V、14、18C、19F、および23F由来のものである。任意に、7種類より多い血清型、例えば少なくとも10、11、12、13または14種類の血清型がその組成中に含まれる。例えば、一実施形態における前記組成は、血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび23Fならびに任意に血清型3由来の、10種類または11種類の莢膜糖類（任意にコンジュゲートした）を含む。本発明のある実施形態においては、少なくとも13種類の糖類抗原（任意にコンジュゲートされた）が含まれるが、さらなる糖類抗原、例えば23価（血清型1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fなどの）も本発明で考えられている。
肺炎球菌糖類は独立して、担体タンパク質、例えばCRM197、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、プロテインDまたは上述したいずれかの他の担体タンパク質とコンジュゲートしている。
任意に、本発明のワクチンキットは第３成分を含む。
例えば、前記キットは任意に
破傷風トキソイド（TT）、ジフテリアトキソイド（DT）、および全細胞または無細胞性百日咳成分の１つ以上を含む第１の容器、ならびに
担体タンパク質と肺炎連鎖球菌由来の莢膜糖類［ここで、莢膜糖類は、任意に、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fからなる群より選択される肺炎球菌血清型由来である］の１以上のコンジュゲートを含む第２の容器、ならびに
前記の本発明の免疫原性組成物（例えば、MenまたはHibMen糖類コンジュゲート組合わせを含むもの）を含む第３の容器を含んでなる。
本発明のさらなる態様は本発明の免疫原性組成物またはワクチンを作る方法であって、本発明の糖類を混合する、例えば、担体タンパク質とコンジュゲートした血清群A、C、WおよびYの少なくとも１、２、３または全４つ由来の髄膜炎菌莢膜糖類を製薬上許容される賦形剤と混合するステップを含んでなる前記方法である。
本発明のさらなる態様は、髄膜炎菌および、任意に、ヘモフィルス・インフルエンザ菌感染が原因である疾患に対してヒト宿主を免疫感作する方法であって、宿主に本発明の免疫原性組成物またはワクチンまたはキットの免疫保護用量を、任意に、単一用量を用いて投与するステップを含んでなる前記方法である。
本発明のある独立した態様は、血清群A、C、WおよびY（任意にMenA、C、WおよびY）からなる群より選択される少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートを含んでなる免疫原性組成物を用いてヒト宿主を免疫感作する方法であって、単一投与（任意にティーンエージャー、成人または小児への）が投与後1ヶ月に採取した血液試験においてMenA、MenC、MenWおよび／またはMenYに対する応答のレベルを測定するSBAアッセイで50％、60％、70％、80％、90％または95％を超える応答者を与えることを特徴とする前記方法である。任意に、SBAアッセイは実施例９に記載の通りであって応答者を実施例９に記載の通り評価した。
本発明のさらなる独立した態様は、接種したヒト被験者（小児、ティーンエージャーまたは成人）の50％、60％、70％、80％、90％または95％超が接種後1ヶ月に抽出した血液のSBAアッセイにおいて応答者として分類される（任意に実施例９の判定基準を用いて）ような、単一投与後の免疫応答を誘発できる血清群A、C、WおよびYコンジュゲートを含んでなる免疫原性組成物である。
かかる免疫原性組成物は、任意に、本明細書に記載のさらなる構造的特徴を有する。
本発明のさらなる態様は、髄膜炎菌および任意にヘモフィルス・インフルエンザ菌感染が原因である疾患の治療または予防に使用するための本発明の免疫原性組成物である。
本発明のさらなる態様は、髄膜炎菌および任意にヘモフィルス・インフルエンザ菌感染が原因である疾患を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の免疫原性組成物またはワクチンまたはキットの使用である。
本明細書において本発明者らは、用語「含む（comprise）」が、任意に、用語「から成る（consist of）」とそれぞれ、全事例において、置換しうることを意図する。
本特許明細書に引用された全ての参考文献または特許出願は本明細書に参照により組み入れられる。
本発明を、付随する実施例で説明する。以下の実施例は、特に断らない限り、当業者にとっては周知のかつ日常的である標準技法を用いて実施した。実施例は説明のためのものであって、本発明を限定するものではない。
実施例
実施例１ 多糖類コンジュゲートの調製
ヘモフィルス・インフルエンザ菌（Hib）PRP多糖類のTTとの共有結合は、Chuら（Infection and Immunity 1983, 40 (1); 245-256）が開発したカップリング化学により行った。Hib PRP多糖類を、CNBrを加えることにより活性化し、6分間、pH 10.5にてインキュベートした。pHをpH 8.75に低下し、アジピン酸ジヒドラジド（ADH）を加えてインキュベーションをさらに90分間続けた。活性化PRPを精製破傷風トキソイドと、1-エチル-3-（3-ジメチル-アミノプロピル）カルボジイミド（EDAC）を用いて、カルボジイミド縮合を介してカップリングした。EDACを活性化PRPに加えて0.6mg EDAC/mg 活性化PRPの最終比に到達させた。pHを5.0に調節し、精製破傷風トキソイドを加えて、2mg TT/mg活性化PRPに到達させた。得られる溶液を3日間穏やかに攪拌しながら放置した。0.45μm膜を通して濾過した後に、そのコンジュゲートを0.2M NaClで平衡化したセファクリルS500HR（Pharmacia、Sweden）カラム上で精製した。
MenC-TTコンジュゲートは、天然の多糖類（MALLSにより測定して150kDa超）を用いて作るかまたは僅かにミクロ流動化した。MenA-TTコンジュゲートは、天然の多糖類または実施例２のMALLSにより測定して60kDaを超える僅かにミクロ流動化した多糖類を用いて作った。MenWおよびMenY-TTコンジュゲートは、サイジングした多糖類（実施例２のMALLSにより測定してほぼ100〜200kDa）を用いて作った。サイジングはミクロ流動化により、ホモジナイザーEmulsiflex C-50装置を用いた。次いで、多糖類を0.2μmフィルターを通して濾過した。
活性化およびカップリングを、WO 96/29094およびWO 00/56360に記載の通り実施した。概要を述べると、2M NaCl pH 5.5〜6.0中に10〜20mg/mlの濃度の多糖類を、CDAP溶液（アセトニトリル/WFI、50/50中に新しく調製した100mg/ml）と混合して、CDAP／多糖類の最終比を0.75/1または1.5/1とした。1.5分後に、pHを水酸化ナトリウムを用いてpH 10.0とした。3分後に破傷風トキソイドを加えて、タンパク質／多糖類比を、MenWについては1.5/1、MenYについては1.2/1、MenAについては1.5/1、またはMenCについては1.5/1に到達させた。反応を1〜2時間続けた。
カップリングステップの後にグリシンを加えて、グリシン/PS（w/w）の最終比を7.5/1にそしてpHを9.0に調節した。混合物を30分間放置した。コンジュゲートを、10μm Kleenpakフィルターを用いて清澄化し、次いで150mM NaCl、10mMまたは5mM Tris pH 7.5の溶出バッファーを用いてセファクリルS400HRカラムに供給した。臨床ロットはOpticap 4無菌化膜上で濾過した。得られるコンジュゲートは1：1〜1：5（w/w）の平均多糖類：タンパク質比を有した。
実施例1a 本発明のMenAおよびMenC多糖類コンジュゲートの調製
MenC-TTコンジュゲートは、天然の多糖類（MALLSにより測定して150kDa超）を用いて作るかまたは僅かにミクロ流動化した。MenA-TTコンジュゲートは、実施例２のMALLS方法により測定して60kDaを超える天然の 多糖類または僅かにミクロ流動化した多糖類を用いて作った。サイジングはミクロ流動化によりホモジナイザーEmulsiflex C-50装置を用いて行った。多糖類を次いで0.2μmフィルターで濾過した。
MenA莢膜多糖類を破傷風トキソイドとスペーサーを介してコンジュゲートするために、次の方法を用いた。多糖類とスペーサー（ADH）の共有結合は、多糖類を制御した条件下でシアニル化剤、1-シアノ-4-ジメチルアミノ-ピリジニウムテトラフルオロボレート（CDAP）により活性化するカップリング化学により、行った。スペーサーはシアニル化PSとヒドラジン基を介して反応し、スペーサーと多糖類の間に安定したイソウレア結合を形成した。
MenAの10mg/ml溶液（pH6.0）［3.5g］を、新しく調製したアセトニトリル／水（50/50(v/v)）中のCDAP 100mg/ml溶液を用いて処理し、0.75(w/w)のCDAP／MenA比を得た。1.5分後、pHをpH 10.0に上げた。3分後に、ADHを加えて8.9のADH／MenA比を得た。溶液のpHを8.75に低下させ、このpHを維持し反応を2時間続行した（温度は25℃に保って）。
PSAAH溶液を濃縮して最初の体積の4分の1とし、次いで30体積の0.2M NaClにより10kDaのカットオフのFiltron Omega膜を用いて透析濾過し、その滞留物を濾過した。
コンジュゲーション（カルボジイミド縮合）反応の前に、精製TT溶液およびPSAAH溶液を希釈して、PSAAHについて10mg/mlおよびTTについて10mg/mlの濃度に到達させた。
0.9mg EDAC/mg PSAAHの最終比に到達するために、EDAC（1-エチル-3-(3-ジメチル-アミノプロピル)カルボジイミド）をPSAAH溶液（2g糖類）に加えた。pHを5.0に調節した。精製破傷風トキソイドをぜん動ポンプを用いて（60分間で）加え、2mg TT/mg PSAAHに到達させた。得られる溶液を60分間、＋25℃にて攪拌したまま放置し、120分間の最終カップリング時間を得た。その溶液を1M Tris-HCl pH 7.5 (最終体積の1/10)の添加により中和し、30分間＋25℃に、ついで一晩＋2℃〜＋8℃に放置した。
コンジュゲートを10μmフィルターを用いて清澄化し、セファクリルS400HRカラム（Pharmacia、Sweden）を用いて精製した。カラムを10mM Tris-HCl（pH7.0）、0.075M NaCl中で平衡化し、コンジュゲート（ほぼ660mL）をカラムに供給した（＋2℃〜＋8℃）。溶出プールは、280nmの光学的密度の関数として選択した。吸収が0.05へ増加したときに採集を開始した。収穫はKdが0.30に到達するまで続けた。コンジュゲートを＋20℃にて滅菌濾過し、次いで＋2℃〜＋8℃にて貯蔵した。得られるコンジュゲートは多糖類：タンパク質比が1：2〜1：4（w/w）であった。
MenC莢膜多糖類を破傷風トキソイドとスペーサーを介してコンジュゲートするために、次の方法を用いた。多糖類とスペーサー（ADH）の共有結合は、多糖類を制御した条件下でシアニル化剤、1-シアノ-4-ジメチルアミノ-ピリジニウムテトラフルオロボレート（CDAP）により活性化するカップリング化学により、行った。スペーサーはシアニル化PSとヒドラジノ基を介して反応し、スペーサーと多糖類の間に安定したイソウレア結合を形成した。
MenCの20mg/ml溶液（pH6.0）（3.5g）を、新しく調製したアセトニトリル／水（50/50(v/v)）中のCDAP 100mg/ml溶液を用いて処理し、1.5(w/w)のCDAP／MenC比を得た。1.5分後、pHをpH 10.0に上げた。活性化pHにおいて、5M NaClを加えて2M NaClの最終濃度を達成した。3分後に、ADHを加えて8.9のADH／MenC比を得た。溶液のpHを8.75に低下させ、反応を2時間続行した（温度は25℃に保って）。
PSCAH溶液を濃縮して最小値150mLとし、次いで30体積の0.2M NaClにより10kDaのカットオフのFiltron Omega膜を用いて透析濾過し、その滞留物を濾過した。
縮合反応の前に、精製TT溶液およびPSCAH溶液（2gスケール）を0.2M NaClに希釈してPSCAHについては15mg/ml、そしてTTについては20mg/mlの濃度に到達させた。
精製破傷風トキソイドをPSCAH溶液に加えて、2mg TT/mg PSCAHに到達させた。pHを5.0に調節した。EDAC（Tris 0.1M pH7.5中で16.7mg/ml）を蠕動ポンプを用いて（10分間に）加え、0.5mg EDAC/mg PSCAHの最終比に到達させた。得られる溶液を110分間＋25℃にて攪拌しかつたpHを制御して放置し、最終カップリング時間120分を得た。次いで溶液を、1M Tris-Hcl pH 9.0 （最終体積の1/10）を付加して中和し、30分間＋25℃にて次いで一晩＋2℃〜8℃にて放置した。
コンジュゲートを10μmフィルターを用いて清澄化し、セファクリルS400HRカラム（Pharmacia, Sweden）を用いて精製した。カラムを10mM Tris-HCl（pH7.0）、0.075M NaCl中で平衡化し、コンジュゲート（ほぼ460mL）をカラムに供給した（＋2℃〜＋8℃）。溶出プールは、280nmの光学的密度の関数として選択した。吸収が0.05へ増加したときに採集を開始した。収穫はKdが0.20に到達するまで続けた。コンジュゲートを＋20℃にて滅菌濾過し、次いで＋2℃〜＋8℃にて貯蔵した。得られるコンジュゲートは多糖類：タンパク質比が1：2〜1：4（w/w）であった。
実施例２ MALLSを用いる分子量の決定
検出器を、サンプルを溶出するHPLCサイズ排除カラムに結合した。一方で、レーザー光散乱検出器は巨大分子溶液により16角度に散乱された光強度を測定し、他方で、ライン上に配置された干渉型屈折計が溶出したサンプルの量の測定を可能にした。これらの強度から溶液中の巨大分子のサイズと形状を決定することができる。
重量基準の平均分子量は、全ての種の重量にそれらのそれぞれの分子量を乗じたものの和を、全ての種の重量の和により除したものとして定義される。
a）重量平均分子量：-Mw-は、次式で定義される：
Figure 2008543907
b)数分子量：-Mn-は、次式で定義される：
Figure 2008543907
c)根平均二乗半径（Root mean square radius）：-Rw-およびR2wは次式で定義される二乗半径である：
Figure 2008543907
［式中、-mi-は散乱中心の質量であり、-ri-は散乱中心iと巨大分子の重心との間の距離である］
d)多分散度は比-Mw/Mn-として定義される。
髄膜炎菌多糖類を、併用した２つのHPLCカラム（TSKG6000および5000PW x l）に供給することにより、MALLSによって分析した。25μlの多糖類をカラムに供給し、0.75mlの濾過水により溶出した。多糖類を、光散乱検出器（488nmの10mWアルゴンレーザーを装備したWyatt Dawn DSP）および干渉型屈折計（P100セルおよび498nmの赤色フィルターを装備したWyatt Optilab DSP）を用いて検出した。
分子量多分散度および全サンプルの回収率を、Astra 4.72ソフトウエアにおいて1のオーダーの多項式フィットを用いるDebye法により計算した。
実施例３ Meningitecまたはより大きくサイジングしたMenC-TTコンジュゲートによる免疫感作を比較する臨床試験
フェーズII、オープン、制御された研究を実施して、GSK Biologicals髄膜炎菌血清群Cコンジュゲートワクチン（MenC）を、GSK Biologicalsヘモフィルス・インフルエンザ菌b-髄膜炎菌血清群Cコンジュゲートワクチン（Hib-MenC）またはMeningitec(登録商標)と比較した。Meningitec(登録商標)の各用量は15μgのCRM197とコンジュゲートした10μgの髄膜炎菌血清群Cオリゴ糖類を含有し、Wyethにより製造されたものである。GSK MenCコンジュゲートは、破傷風トキソイド（TT）とコンジュゲートした約200kDaの天然の多糖類を含有した。
本研究はそれぞれ100被験者を含むように計画された5グループからなり、２つの平行アームに次のように割り当てた：
本研究において、両アームの全ての被験者は、5分の1（1/5）用量のMencevaxTM ACWYおよび併用用量のInfanrixTM hexaを12〜15月齢（研究第0月）に受給した。２つの血液サンプルを全被験者から採集した（研究第0月および研究第1月）。アーム1は、3、4および5月齢に次のワクチンで初回刺激された一次ワクチン接種研究の4グループから構成された：
・グループK：MenC（10μg）、アルミニウム塩に吸着されてない（non-ads）、破傷風トキソイド（TT）コンジュゲートおよびInfanrixTMhexa（MenC10-TT+InfanrixTMhexa）
・グループL：Hib（10μg）-MenC（10μg）、non-adsTTコンジュゲートおよびInfanrixTMpenta（Hib10-MenC10-TT+InfanrixTMpenta）
・グループM：Hib（5μg）-MenC（5μg）、non-ads、TTコンジュゲートおよびInfanrixTMpenta（Hib5-MenC5-TT+InfanrixTMpenta）
・グループN：MeningitecTMおよびInfanrixTMhexa（MeningitecTM+InfanrixTMhexa）。
２つのHib-MenC-TTワクチングループ（グループLおよびM）はブースター研究において候補ワクチンの正確な製剤についてブラインドのままとした。
アーム2（グループO）は、予め髄膜炎菌血清群Cワクチンによりワクチン接種されていない（未処置）が、免疫化に関するドイツ常設委員会（the German Permanent Commission）に従う通例の小児ワクチンを受給した、年齢の整合した被験者から構成された。
評価のための判定基準：
免疫原性： 全被験者のワクチン接種前、およびワクチン接種後ほぼ1ヶ月に得た血液サンプル中の、殺菌試験（カットオフ：1:8の希釈）による髄膜炎菌Cに対する殺菌抗体力価（SBA-MenC）の決定および髄膜炎菌血清群C（アッセイカットオフ：0.3μg/ml）、Hib多糖類PRP（アッセイカットオフ：0.15μg/ml）および破傷風トキソイド（アッセイカットオフ：0.1 IU/ml）に対する抗体のELISA測定。
統計学的方法:
個体群統計学：平均月齢（メジアン、範囲および標準偏差［SD］とともに）の決定、ならびにATPおよび全ワクチン接種コホートの人種および性別組成。
免疫原性：
免疫原性の２つの分析を、免疫原性（免疫記憶およびブースター応答の分析）に対するATPコホートまたは安全（持続性の分析）に対するATPコホートに基づいて実施した。これらには次が含まれた：
MenCに対する免疫記憶ならびにHibおよび破傷風に対するブースター応答（単味多糖類ワクチンの1/5用量の投与前および投与後1ヶ月）の評価：
・95％信頼区間（95％CI）による幾何平均力価および濃度（GMTおよびGMC）の決定
・正確な95％CIによる提起カットオフを超える抗体力価／濃度（血清陽性／血清保護率）をもつ被験者の百分率の決定
・逆累積曲線を用いるワクチン接種後の抗体力価/濃度の研究
・血清陽性/血清保護率の相違に対する標準化漸近95％CIの計算
・初回刺激グループ（グループK、L、MおよびN）と初回刺激無しのグループ（グループO）の間
・95％CIによる、SBA-MenC力価-対-抗PSC濃度の個々の比の幾何平均の決定
・ANOVAモデルを用いる、ワクチン接種後のGMT/C比に対する95％CIの決定：抗-PRPおよび抗-破傷風に対するグループK、L、Mと対照グループNの間、ならびにSBA-MenCおよび抗-PSCに対するそれぞれの初回刺激したグループ（グループK、L、MおよびN）と初回刺激してないグループ（グループO）の間。
結果
Figure 2008543907
グループK：MenC10-TT+Infanrix.hexaにより初回刺激した被験者；グループL：Hib10-MenC10-TT+Infanrix.pentaにより初回刺激した被験者；グループM：Hib5-MenC5-TT+Infanrix.pentaにより初回刺激した被験者；グループN：Meningitec.+Infanrix.hexaにより初回刺激した被験者；グループO：対照被験者（すなわちMenCコンジュゲートワクチンにより初回刺激していない被験者）；N：利用しうる被験者数。
Meningitecオリゴ糖類コンジュゲートワクチンと比較して、MenCに対する抗体のより高い力価およびより高いSBA力価が、より大きくサイジングしたMenC多糖類コンジュゲートワクチン（グループK、LおよびM）による初回刺激により達成された。
Figure 2008543907
全ての初回刺激したグループ（グループK、L、MおよびN）において、GMRはブースターワクチン接種の前から後へ有意に増加し、抗体成熟および機能性の存在を示した。グループM（Hib5-MenC5-TTにより初回刺激した）のGMRは、グループN（MeningitecTMにより初回刺激した）のGMRより高かった。
Figure 2008543907
グループK：MenC10-TT+Infanrix.hexaにより初回刺激した被験者；グループL：Hib10-MenC10-TT+Infanrix.pentaにより初回刺激した被験者；グループM：Hib5-MenC5-TT+Infanrix.pentaにより初回刺激した被験者；グループN：Meningitec.+Infanrix.hexaにより初回刺激した被験者；N：利用しうる被験者数。
より大きいサイズのMenC（グループK、LおよびM）による初回刺激により、MenC-オリゴ糖類コンジュゲートMeningitecによる初回刺激と比較して、MenCに対してより高いSBA力価を達成した。
免疫記憶（免疫原性に対するATPコホート）
単味多糖類ACWYワクチンの1/5用量の投与は全４つの初回刺激したグループにおいて非常に高いSBA-MenC力価を誘発し、候補ワクチン体制により初回刺激した被験者の98.7〜100％および97.5〜100％がそれぞれ力価≧1：8および≧1：128を示した。MeningitecTM体制を用いて初回刺激したグループにおいて、力価≧1：128の被験者の百分率は低い傾向があった（91.8％）。対照的に、初回刺激しなかった被験者の17.6％はSBAMenC力価≧1：8および≧1：128を有した。
実施例４ DTPw-HepBと混合したHibMenAC-TTコンジュゲートワクチンに対するフェーズII臨床試験
研究設計：５グループによる、オープン、ランダム化（1：1：1：1：1）単一センター研究。
５グループは次のワクチン接種体制をそれぞれ、6、10および14週齢に受給した。
TritanrixTM-HepB／Hib-MenAC 2.5μg/2.5μg/2.5μg（以後、2.5/2.5/2.5と呼ぶ）
TritanrixTM-HepB／Hib-MenAC 2.5μg/5μg/5μg（以後、2.5/5/5と呼ぶ）
TritanrixTM-HepB／Hib-MenAC 5μg/5μg/5μg（以後、5/5/5と呼ぶ）
TritanrixTM-HepB＋HiberixTM（以後、Hiberixと呼ぶ）
TritanrixTM-HepB／HiberixTM＋MeningitecTM（以後、Meningitecと呼ぶ）
血液サンプルは、最初のワクチン投与時（プレ）および第３のワクチン投与後１ヶ月（ポスト投与3）に採取した。
血液サンプルは、最初のワクチン投与時（プレ）および第３のワクチン投与後１ヶ月（ポスト投与3）に採取した。
Tritanrixは、GlaxoSmithKline Biologicals S.A.により市販されているDTPwワクチンである。
各５グループは105被験者から成り、全525被験者が本研究に関わった。
Figure 2008543907
*2.5/2.5/2.5ワクチンはGSK BiologicalsのHib-MenAC 5/5/5ワクチンの1用量希釈物であり、PRP-TT、MenA-TTおよびMenC-TTをそれぞれ2.5μg含有した。
Hib-MenACワクチン製剤は用事調製によってTritanirix-HepBと混合した。GSK Biologicals社の複合ジフテリア-破傷風-全細胞百日咳菌-肝炎B（DTPw-HB）ワクチン（Tritanrix-HepB）は、30国際ユニット（IU）以上のジフテリアトキソイド、60 IU以上の破傷風トキソイド、4 IU以上の死滅百日咳菌および10μgの組換え肝炎B表面抗原を含有する。
対照治療、用量、投与方式、ロット番号：
ワクチン接種スケジュール／部位：１グループはTritanrix-HepBワクチンを左大腿の筋肉内におよびHiberixを右大腿の筋肉内に、6、10および14週齢に受給した。他のグループはTritanrix-HepB／HiberixTMワクチンを左大腿の筋肉内におよびMeningitecTMを右大腿の筋肉内に、6、10および14週齢に受給した。
ワクチン／組成／用量／ロット番号：使用したTritanrixTM-HepBワクチンは前記の通りであった。
GSK Biologicalsのヘモフィルス・インフルエンザb型菌コンジュゲーションワクチン、HiberixTMの1用量（0.5ml）は10μgの破傷風トキソイドとコンジュゲートしたPRPを含有した。HiberixTMグループでは、無菌希釈剤と、そしてMeningitecTMグループではTritanrixTM-HepBと混合した。
Wyeth LederleのMENINGITECTMワクチンの1用量（0.5ml）は、15μgのジフテリア菌CRM197タンパク質とコンジュゲートした10μgの髄膜炎菌グループCの莢膜多糖類および塩としてのアルミニウムを含有した。
結果：Hib、MenAおよびMenCに対する免疫応答
Figure 2008543907
Figure 2008543907
Figure 2008543907
Figure 2008543907
Figure 2008543907
 結論
オリゴ糖類MenC-CRM197コンジュゲートワクチンおよび多糖類MenA-TTおよびMenC-TTコンジュゲートを含有する３つのGSK製剤を用いて達成した免疫原性結果の比較は、多糖類Menコンジュゲートがオリゴ糖類コンジュゲートワクチンMeningitecを用いて達成したのと類似した優れた免疫原性応答を誘発できることを示した。試験した全ての製剤は患者の100％においてMenCに対する応答を与えた。
実施例５ 2、3および4ヶ月スケジュールに従ってHibMenCYをInfanrix pentaと同時投与する、フェーズII臨床試験
研究設計：フェーズII、オープン（部分的に二重盲検＊）、ランダム化した制御されたマルチセンターであって、5グループが3用量の一次スケジュールのワクチンを次の通り受給する：
Hib-MenCY 2.5/5/5グループ：Hib-MenCY（2.5/5/5）＋InfanrixTM penta
Hib-MenCY 5/10/10グループ：Hib-MenCY（5/10/10）＋InfanrixTM penta
Hib-MenCY 5/5/5グループ：Hib-MenCY（5/5/5）＋InfanrixTM penta
Hib-MenCグループ：Hib-MenC（5/5）＋InfanrixTM penta
Menjugateグループ：MenjugateTM**＋InfanrixTM hexa（対照）。
*Hib-MenCY 2.5/5/5、Hib-MenCY 5/10/10およびHib-MenCは二重盲検の方式で投与される一方、Hib-MenCY 5/5/5グループおよびMenjugateグループはオープンであった。Hib-MenCYの2.5/5/5、5/10/10および5/5/5製剤は天然のMenC多糖類およびミクロ流動化したMenY多糖類を含有する。
**MenjugateTMは、1用量当たりCRM197の12.5〜25μgとコンジュゲートしたMenCオリゴ糖類の10μgを含有し、Chironにより製造された。
ワクチン接種を+/-2、3、4月齢（研究第0月、第1月および第2月）に行い、そして全被験者からの血液サンプリング（3.5ml）を一次ワクチン接種の前および1ヶ月後（研究第0月および第3月）に行った。
研究ワクチン、用量、投与方式、ロット番号：3用量を筋肉内に、1ヶ月間隔で、ほぼ2、3および4月齢に、次の通り注射した。
Figure 2008543907
免疫原性：各ワクチン抗原に対する抗体力価／濃度の測定：
第1用量の前（第0月）および第3用量後ほぼ1ヶ月（第3月）に全被験者において、SBA-MenCおよびSBA-MenY、抗-PSCおよび抗-PSY、抗-PRP、抗-T、抗-FHA、抗-PRNおよび抗-PTについて測定。髄膜炎菌血清群CおよびYに対しては血清殺菌活性（SBA-MenCおよびSBA-MenYカットオフ：1：8および1：128）を用い；ELISAアッセイのカットオフは：抗-髄膜炎菌血清群CおよびY多糖類（抗-PSC IgGおよび抗-PSY IgG）に対して≧0.3μg/mlおよび≧2μg/ml；Hib多糖類ポリリボシル-リビトール-リン酸（抗-PRP IgG）に対して≧0.15μg/mlおよび≧1.0μg/ml；抗-FHA、抗-PRN、抗-PTに対して5EL.U/ml；抗-破傷風トキソイド（抗-TT）に対して≧0.1 IU/mlを用いた。全被験者において、第3用量の1ヶ月後（第3月）にだけ：抗-D、抗-HBおよび抗-ポリオ1、2および3について測定。ELISAのカットオフは：抗-ジフテリア（抗-D）に対して0.1 IU/ml；抗-肝炎B（抗-HB）に対して≧10mIU/ml；およびミクロ中和試験カットオフ：抗-ポリオ1、2および3型（抗-ポリオ1、2および3）に対して1：8を用いた。
統計学的方法：
95％信頼区間（95％CI）の血清保護／血清陽性率および幾何平均濃度／力価（GMC/GMT）を、グループ当たり、SBA-MenC、抗-PSC、SBA-MenY、抗-PSY、抗-PRP、抗-破傷風、抗-PT、抗-FHAおよび抗-PRNに対してワクチン接種前および後1ヶ月に；抗-ジフテリア、抗-HBs、抗-ポリオ1、抗-ポリオ2および抗-ポリオ3に対してワクチン接種後1ヶ月に計算した。95％ CIでの抗-PT、抗-PRNおよび抗-FHAに対するワクチン応答（最初血清陰性の被験者における抗体の出現または最初血清陽性の被験者における少なくとも抗体濃度の維持）もワクチン接種後1ヶ月に計算した。第3月における各抗体に対する逆累積曲線も提示した。SBA-MenYおよび抗-PSYを除く各抗体に対して、Hib-MenCYおよびHib-MenCグループ間の差をMenjugateTM対照グループと比較して、探索的な方法で次の項目について評価した：(1)規定したカットオフを超えるかまたはそれらの標準化された漸近95％CIのワクチン応答をもつ被験者の百分率について、MenjugateTMグループ（マイナス）Hib-MenCYおよびHib-MenCグループの間の差、(2)95％CIでHib-MenCYおよびHib-MenCグループ-対-MenjugateTMグループのGMCまたはGMT比。同じ比較を行って、抗-PRP、SBA-MenC、抗-PSC、SBA-MenY、抗-PSYおよび抗-TT抗体に対してHib-MenCY製剤のそれぞれの対との間の差を評価した。
局所および一般的な訴えられた症候群の全発生率を、症候の型、それらの強度およびワクチン接種との関係（ワクチン接種後8日内の一般的、局所、およびいずれかの訴えられた症候群を報じる被験者の百分率およびそれらの正確な95％CIとして）によってグループにより計算した。訴えのない症候群の発生率をグループ当たりに計算した。グレード3症候群、発症≦48時間について、医療上の留意、期間、ワクチン接種との関係および結果を提供した。重症の有害な事象を全て記載した。
血清保護／血清陽性率およびGMC／T（免疫原性用のATPコホート）
Figure 2008543907
Figure 2008543907
Figure 2008543907
Figure 2008543907
Figure 2008543907
Figure 2008543907
 グループHib-MenCY 2.5/5/5：Hib-MenCY(2.5/5/5)＋InfanrixTMpenta
グループHib-MenCY 5/10/10：Hib-MenCY(5/10/10)＋InfanrixTMpenta
グループHib-MenCY 5/5/5：Hib-MenCY(5/5/5)＋InfanrixTMpenta
グループHib-MenC：Hib-Men(5/5)＋InfanrixTMhexa
グループMenjugate：MenjugateTM＋InfanrixTMpenta
N＝結果を利用しうる被験者数。％＝規定した範囲内の濃度／力価をもつ被験者の百分率
GMC／T：幾何平均濃度／力価；95％ CI＝95％信頼区間；LL＝下限、UL＝上限
結論
MenCおよびY多糖類コンジュゲートは全患者に優れた免疫応答を産生し、患者の100％についてMenCおよびMenYに対して0.3μg/mlを超える応答を産生した。
実施例６ MenACWY-TTの３製剤をMeningitecMenC-CRM197オリゴ糖類-コンジュゲートワクチンと比較するフェーズII臨床試験
本実施例は、12〜14月齢の小児への1用量として与える場合に、GlaxoSmithKline Biologicalの髄膜炎菌血清群A、C、W-135、Y-破傷風トキソイドコンジュゲート（MenACWY-TT）ワクチンの３つの異なる製剤の免疫原性を、MenCオリゴ糖類-CRM197コンジュゲートワクチン（Meningitec）と比較して評価するための、フェーズII、オープン（部分的にブラインド）、ランダム化、制御された用量範囲研究を報じる。
前記臨床試験はオープン（部分的に二重盲検*）、制御された、多センター研究であり、その場合、12〜14ヶ月の適格な被験者は、50被験者の４つの平行グループの１つに対してランダム化され（1：1：1：1）、来診1における単一の一次用量を次のように受給した：
Form 1T（MenACWY-TT）：破傷風トキソイド（TT）とコンジュゲートしたMenA多糖類の2.5μg、TTとコンジュゲートしたMenC多糖類の2.5μg、TTとコンジュゲートしたMenW多糖類の2.5μgおよびTTとコンジュゲートしたMenY多糖類の2.5μgの用量にて。
Form 2T（MenACWY-TT）：TTとコンジュゲートしたMenA多糖類の5μg、TTとコンジュゲートしたMenC多糖類の5μg、TTとコンジュゲートしたMenW多糖類の5μgおよびTTとコンジュゲートしたMenY多糖類の5μgの用量にて。
Form 3T（MenACWY-TT）：TTとコンジュゲートしたMenA多糖類の2.5μg、TTとコンジュゲートしたMenC多糖類の10μg、TTとコンジュゲートしたMenW多糖類の2.5μgおよびTTとコンジュゲートしたMenY多糖類の2.5μgの用量にて。
対照T：CRM197の12.5〜25μgとコンジュゲートしたMenCオリゴ糖類の10μg（MeningitecTM）。
*３つの異なるMenACWY-TT製剤を二重盲検方式で投与した。
ワクチン接種スケジュール／部位：単一ワクチン用量を左大腿の筋肉内に訪院１に（研究第0月）ランダム化した割当てに従って投与した。全ての候補ワクチンは単用量バイアルに入った凍結乾燥ペレットとして補給した（補給した生理食塩水希釈剤を用いて再構成後0.5ml）。
免疫原性：全被験者について、研究ワクチン用量の前（第0月）および研究ワクチン用量後ほぼ1ヶ月（第1月）に得た血液サンプル中の髄膜炎菌のワクチン抗原成分に対する抗体の力価/濃度の測定。殺菌試験（アッセイカットオフ：1：8および1：128の希釈）による髄膜炎菌血清群A、C、W-135およびYに対する細菌の抗体力価（SBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenWおよびSBA-MenY）の定量、および髄膜炎菌血清群A、C、W-135およびYに対する抗体のELISA測定（抗-PSA、抗-PSC、抗-PSWおよび抗-PSY、アッセイカットオフ≧0.3μg/mlおよび≧2μg/ml）、および破傷風トキソイド（抗-破傷風、アッセイカットオフ0.1 IU/ml）。
結果
ワクチン接種後1ヶ月（一次終点）のSBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenWおよびSBA-MenY応答者の百分率の項目で抗体応答を表８に示した。応答は、血清陽性被験者については4倍増加以上、またはワクチン接種前の血清陰性被験者については血清陽転として定義した。
Figure 2008543907
表９は、1：8および1：128のカットオフ点を越えるSBA力価を達成する被験者数ならびにGMTを示す。
Figure 2008543907
ACWY-TT多糖類コンジュゲートの３製剤によるワクチン接種は全て、MenA、MenC、MenWおよびMenYに対して優れたSBA応答をもたらし、1：8より大きい力価をもつ被験者は95〜100％であった。特に、多糖類コンジュゲートの5/5/5/5および2.5/10/2.5/2.5 製剤はMenCに対してオリゴ糖類Meningitecワクチンより高い応答を産生し、これは1：128より大きい力価を有する被験者の高い比率およびGMT読取値に見られた。
Figure 2008543907
ACWY-TT多糖類コンジュゲートワクチンの３製剤はMenA、MenC、MenWおよびMenYに対して全て優れた免疫応答を産生し、被験者の93〜100％は0.3μg/mlより大きい力価を達成した。MeningitecTMと比較して、ACWY-TT多糖類コンジュゲートワクチンの5/5/5/5および2/5/10/2.5/2.5製剤を用いると高いGMC読取値を達成した。
実施例７ 天然とサイジングしたMenY多糖類コンジュゲートの免疫原性の比較
マウス（6〜8週齢の雌性DBA/2）は、PSY-TTの2回注射を、2週離れて、皮下経路により受給した。血液サンプルを2回目の注射後14日に採取して、抗-PSY ELISAおよびS1975 menY菌株を用いるSBAを実施した。1注射当たり、マウスは1μgのPSY-TT（lyo non-ads製剤）を受給した。
表１１に記載のコンジュゲートを用いた。
Figure 2008543907
結果
結果（図1）は、サイジングしたPSYを用いて調製したコンジュゲートは高い免疫原性を有する傾向を示す。図1Aは、天然のMenY（ENYTT012）、ミクロ流動化したMenY-40サイクル（ENYTT014）およびミクロ流動化したMenY-20サイクル（ENYTT015 bis）から調製したコンジュゲートに対して産生した抗血清について、ELISAで得たGMC結果を示す。MenY-TTをミクロ流動化MenYから調製した場合、より高いGMCが得られた。
抗血清をSBAアッセイにより試験した場合に、類似した結果を得た（図1B）。再び、ミクロ流動化したMenYから調製したコンジュゲートを用いると、高いGMT値を達成した。
実施例８ MenACWYコンジュゲートワクチンにおけるMenAのリンカーの効果を２評価する臨床試験
MenACWYワクチンの色々な製剤の単一用量を、25被験者の5グループの15〜19才のティーンエージャーに1：1：1：1：1ランダム化試験で投与した。試験した製剤は次の通りであった：
F1 AHスペーサーを含有するMenAコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/5/5μg
F2 AHスペーサーを含有するMenAコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-2.5/5/2.5/2.5μg
F3 AHスペーサーを含有するMenAコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/2.5/2.5μg
F4 無スペーサーの破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/5/5μg
対照グループ MencevaxTMACWY
接種後30日に、血液サンプルを患者から採取した。
その血液サンプルを用いて、ワクチン投与後1ヶ月のSBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenW135 および SBA-MenY応答者の百分率を評価した。ワクチン応答は、1)最初に血清陰性の被験者についてはワクチン接種後の抗体力価が1ヶ月で≧1/32、または2)最初に血清陽性の被験者についてはワクチン接種後の抗体力価≧4倍として定義した。
結果
表12に示すように、MenAコンジュゲートにおけるスペーサーの使用はMenAに対する免疫応答を増加させる。AHスペーサーを加えると、応答者の百分率は66％から90-95％に上がる。これは、SBA GMTにおける4335から10000への増加およびGMCにおける5から20〜40への増加に反映される。意外なことに、AHスペーサーの使用はまた、応答者の百分率の増加およびSBA GMTの増加に見られるように、MenCに対する免疫応答も増加させる。スペーサーを導入すると、MenYに対する（6742→7122）およびMenWに対する（4621→5418）SBA-GMTの増加を見ることができる。
Figure 2008543907
実施例９ MenACWYコンジュゲートワクチンにおけるMenAおよびMenCコンジュゲートのリンカーの効果を評価する臨床試験
MenACWYワクチンの色々な製剤の単一用量を、25被験者の5グループの15〜19才のティーンエージャーに1：1：1：1：1ランダム化試験で投与した。試験した製剤は次の通りであった：
F1 AHスペーサーを含有するMenAおよびMenCコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-2.5/2.5/2.5/2.5μg
F2 AHスペーサーを含有するMenAおよびMenCコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/2.5/2.5μg
F3 AHスペーサーを含有するMenAおよびMenCコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/5/5μg
F4 AHスペーサーを含有するMenAコンジュゲートを伴う破傷風トキソイドとコンジュゲートしたMenACWY-5/5/5/5μg
対照グループ MencevaxTMACWY
接種後の第30日に、血液サンプルを患者から採取した。
その血液サンプルを用いて、ワクチン投与後1ヶ月のSBA-MenA、SBA-MenC、SBA-MenW135およびSBA-MenY応答者の百分率を評価した。ワクチン応答は、1)最初に血清陰性の被験者についてはワクチン接種後の抗体力価が1ヶ月で≧1/32、または2)最初に血清陽性の被験者についてはワクチン接種後の抗体力価≧4倍として定義した。
結果
AHスペーサーのMenCコンジュゲート中への導入は、表13に示すようにMenCに対する免疫応答を増加した。これは、SBA GMTにおける1943から4329への増加および抗-PSC GMCにおける7.65から13.13への増加に実証される。MenA、MenWおよびMenYに対する優れた免疫応答も維持された。
Figure 2008543907
Aのバーチャートは、抗-MenY ELISAにおけるGMC応答を示す。ENYTT012は天然のMenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。ENYTT014は40サイクルのミクロ流動化で処理されたミクロ流動化MenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。ENYTT015bisは20サイクルのミクロ流動化で処理されたミクロ流動化MenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。
Bのバーチャートは、抗-MenY SBAアッセイにおけるGMT応答を示す。ENYTT012は天然のMenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。ENYTT014は40サイクルのミクロ流動化で処理されたミクロ流動化MenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。ENYTT015bisは20サイクルのミクロ流動化で処理されたミクロ流動化MenY多糖類から調製したMenY-TTコンジュゲートである。

Claims (116)

  1. 少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5である）からなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である）からなる第２の群より選択される前記免疫原性組成物。
  2. 少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenAおよびMenC（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5である）からなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類がタンパク質担体とコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である）からなる第２の群より選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
  3. MenWが存在し、担体タンパク質に対するMenW糖類の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1：1〜1：1.7、1：1.2〜1：1.6、または1：1.4〜1：1.5（w/w）である、請求項１または２に記載の免疫原性組成物。
  4. MenYが存在し、担体タンパク質に対するMenY糖類の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.9、1：1〜1：1.8、1：1.1〜1：1.6、または 1：1.3〜1：1.4 （w/w）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  5. MenAが存在し、担体タンパク質に対するMenA糖類の比が1：2〜1：5、1：2.4〜1：4、1：2.7〜1：3.5、または1：2.9〜1：3.1（w/w）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  6. MenCが存在し、担体タンパク質に対するMenC糖類の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、または1.1：1〜1：1.2（w/w）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  7. MenCが存在し、担体タンパク質に対するMenC糖類の比が1：2〜1：5、1：2.5〜1：4.5、1：2.7〜1：4.3、1：3〜1：4、または1：3.3〜1：3.5（w/w）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  8. 少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上がリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenWからなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類が直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenA、MenC、MenYおよびMenWからなる第２の群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  9. 少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上がリンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenAおよびMenCからなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類が直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenWからなる第２の群より選択される、請求項８に記載の免疫原性組成物。
  10. リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenA莢膜糖類、および直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC莢膜糖類を含んでなる、請求項９に記載の免疫原性組成物。
  11. リンカーを介してタンパク質担体とコンジュゲートしたMenC莢膜糖類、および直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenY莢膜糖類を含んでなる、請求項９に記載の免疫原性組成物。
  12. リンカーを介して担体タンパク質とコンジュゲートしたMenAおよびMenC莢膜糖類、ならびに担体タンパク質と直接コンジュゲートしたMenYおよびMenW莢膜糖類を含んでなる、請求項９に記載の免疫原性組成物。
  13. リンカーを介してタンパク質担体とコンジュゲートしたMenA莢膜糖類、ならびに直接担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenW莢膜糖類を含んでなる、請求項９に記載の免疫原性組成物。
  14. それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より独立して選択される担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  15. それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される同じ担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  16. それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がTTとコンジュゲートしている、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  17. それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類が別々の担体タンパク質と別々にコンジュゲートしている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  18. 少なくとも１、２または３つの髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートが直接担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  19. MenWおよび／またはMenY、MenWおよび／またはMenC、MenYおよび／またはMenC、またはMenWおよびMenCおよびMenYが直接、担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項１８に記載の免疫原性組成物。
  20. 少なくとも１、２または３つの髄膜炎菌糖類コンジュゲートがCDAP化学により直接コンジュゲートしている、請求項１８または１９に記載の免疫原性組成物。
  21. 少なくとも１、２または３つの髄膜炎菌莢膜糖類が担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  22. リンカーが二官能性である、請求項２１に記載の免疫原性組成物。
  23. リンカーが２つの反応性アミノ基を有する、請求項２１または２２に記載の免疫原性組成物。
  24. リンカーが２つの反応性カルボン酸基を有する、請求項２１または２２に記載の免疫原性組成物。
  25. リンカーが１つの末端に反応性アミノ基および他の末端に反応性カルボン酸基を有する、請求項２１または２２に記載の免疫原性組成物。
  26. リンカーが4〜12個の炭素原子を有する、請求項２１〜２５に記載の免疫原性組成物。
  27. リンカーがADHである、請求項２１または２２に記載の免疫原性組成物。
  28. リンカーを介してコンジュゲートしたそのまたはそれぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がリンカーとCDAP化学を介してコンジュゲートしている、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  29. 担体タンパク質がリンカーとカルボジイミド化学を用いて、任意にEDACを用いて、コンジュゲートしている、請求項２１〜２８に記載の免疫原性組成物。
  30. そのまたはそれぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がリンカーとコンジュゲートした後に担体タンパク質がリンカーとコンジュゲートしている、請求項２１〜２９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  31. MenAが担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている、請求項２１〜３０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  32. MenCが担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている、請求項２１〜３１のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  33. 担体タンパク質とコンジュゲートして髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートを作る血清群A、C、W135およびYの少なくとも２つ由来の髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、それぞれの髄膜炎菌糖類の平均サイズが50kDa、75kDa、100kDa、110kDa、120kDaまたは130kDaを超えることを特徴とする、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  34. それぞれの髄膜炎菌糖類が天然の多糖類であるかまたはx10以下のファクタでサイジングされている、請求項３３に記載の免疫原性組成物。
  35. 少なくとも１、２、３または４つの髄膜炎菌莢膜糖類がミクロ流動化によりサイジングされている、請求項３３または３４に記載の免疫原性組成物。
  36. それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類が天然の多糖類である、請求項３３または３４に記載の免疫原性組成物。
  37. それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類がx10以下のファクタでサイジングされる、請求項３３または３４に記載の免疫原性組成物。
  38. 髄膜炎菌コンジュゲートがいくつかの天然の多糖類とx10以下のファクタでサイジングされた他の糖類の混合物から作られている、請求項３３または３４に記載の免疫原性組成物。
  39. 血清群Y由来の莢膜糖類がx10以下のファクタでサイジングされている、請求項３８に記載の免疫原性組成物。
  40. 血清群AおよびC由来の莢膜糖類が天然の多糖類でありかつ血清群W135およびY由来の糖類がx10以下のファクタでサイジングされている、請求項３８または３９に記載の免疫原性組成物。
  41. それぞれの髄膜炎菌莢膜糖類の平均サイズが50kDa〜300KDaまたは50kDa〜200kDaである、請求項３３〜４０に記載の免疫原性組成物。
  42. 50kDa、75kDa、100kDaを超える平均サイズまたは50〜100kDaまたは55〜90KDaまたは60〜80kDaの平均サイズを有するMenA莢膜糖類を含んでなる、請求項３３〜４１に記載の免疫原性組成物。
  43. 50kDa、75kDa、100kDaを超えるかまたは100〜200kDa、100〜150kDa、80〜120kDa、90〜110kDa、150〜200kDa、120〜240kDa、140〜220kDa、160〜200kDaまたは190〜200kDaの平均サイズを有するMenC莢膜糖類を含んでなる、請求項３３〜４２に記載の免疫原性組成物。
  44. 50kDa、75kDa、100kDaを超えるかまたは60〜190kDaまたは70〜180kDaまたは80〜170kDaまたは90〜160kDaまたは100〜150kDa、110〜145kDaまたは120〜140kDaの平均サイズを有するMenY莢膜糖類を含んでなる、請求項３３〜４３に記載の免疫原性組成物。
  45. 50kDa、75kDa、100kDaを超えるかまたは60〜190kDaまたは70〜180kDaまたは80〜170kDaまたは90〜160kDaまたは100〜150kDa、140〜180kDa、150〜170kDaまたは110〜140kDaの平均サイズを有するMenW莢膜糖類を含んでなる、請求項３３〜４４に記載の免疫原性組成物。
  46. それぞれの糖類コンジュゲートの用量が2〜20μg、3〜10μgまたは4〜7μgまたはほぼ（または正確に）5μgの糖類である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  47. 担体タンパク質とコンジュゲートしたヘモフィルス・インフルエンザb型菌莢膜糖類（Hib）をさらに含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  48. ヘモフィルス・インフルエンザb型菌莢膜糖類がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項４７に記載の免疫原性組成物。
  49. Hib糖類が、髄膜炎菌莢膜糖類コンジュゲートの少なくとも１、２、３または全てについてと同じ担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項４７または４８に記載の免疫原性組成物。
  50. Hib 糖類がTTとコンジュゲートしている、請求項４７〜４９に記載の免疫原性組成物。
  51. Hib莢膜糖類コンジュゲート中のHibの担体タンパク質に対する比が1：5〜5：1（w/w）である、請求項４７〜５０に記載の免疫原性組成物。
  52. Hib莢膜糖類コンジュゲート中のHibの担体タンパク質に対する比が1：1〜1：4、1：2〜1：3.5またはほぼ1：3（w/w）である、請求項５１に記載の免疫原性組成物。
  53. Hib莢膜糖類が担体タンパク質とリンカーを介してコンジュゲートしている、請求項４７〜５２に記載の免疫原性組成物。
  54. リンカーが二官能性である、請求項５３に記載の免疫原性組成物。
  55. リンカーが２つの反応性アミノ基を有する、請求項５３または５４に記載の免疫原性組成物。
  56. リンカーが２つの反応性カルボン酸基を有する、請求項５３または５４に記載の免疫原性組成物。
  57. リンカーが１つの末端に反応性アミノ基および他の末端に反応性カルボキシル基を有する、請求項５３または５４に記載の免疫原性組成物。
  58. リンカーが4〜12個の炭素原子を有する、請求項５３〜５７に記載の免疫原性組成物。
  59. リンカーがADHである、請求項５３または５４に記載の免疫原性組成物。
  60. Hib糖類がCNBrまたはCDAPを用いて担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項４７〜５９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  61. 担体タンパク質がHib糖類とリンカーを介してカルボジイミド化学、任意にEDAC化学、を含む方法を用いてコンジュゲートしている、請求項５３〜６０に記載の免疫原性組成物。
  62. Hib糖類コンジュゲートおよび少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートを含んでなり、Hibコンジュゲートが少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートの平均用量より低い用量で存在することを特徴とする、請求項４７〜６１に記載の免疫原性組成物。
  63. Hibコンジュゲートが少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートのそれぞれの用量より低い用量で存在することを特徴とする、請求項６２に記載の免疫原性組成物。
  64. 少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが髄膜炎菌血清群C莢膜糖類（MenC）コンジュゲートを含む、請求項６２または６３に記載の免疫原性組成物。
  65. 少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが髄膜炎菌血清群Y莢膜糖類（MenY）コンジュゲートを含む、請求項６２〜６４に記載の免疫原性組成物。
  66. 少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが髄膜炎菌血清群A莢膜糖類（MenA）コンジュゲートを含む、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  67. 少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが髄膜炎菌血清群W135莢膜糖類（MenW）コンジュゲートを含む、請求項６２〜６６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  68. 少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートが血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fおよび33Fからなる群より選択される菌株由来の肺炎連鎖球菌莢膜糖類を含む、請求項６２〜６７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  69. 少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートがチフス菌Vi莢膜糖類を含む、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  70. Hib糖類コンジュゲートの用量が0.1〜9μg、1〜5μgまたは2〜3μgの糖類である、請求項６２〜６９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  71. 少なくとも２つのさらなる糖類コンジュゲートのそれぞれの用量が2〜20μg、3〜10μgまたは4〜7μgまたはほぼもしくは正確に5μgの糖類である、請求項６２〜７０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  72. Hib糖類コンジュゲートの糖類用量が少なくとも２つのさらなる糖類コンジュゲートの平均糖類用量の90％、75％または60％より低いかまたは20〜60％であるかまたはほぼ50％である、請求項６２〜７１のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  73. Hib糖類コンジュゲートの糖類用量が少なくとも２つのさらなる糖類コンジュゲートのそれぞれの糖類用量の90％、75％または60％より低いかまたは20〜60％であるかまたはほぼ50％である、請求項６２〜７２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  74. 同じ担体タンパク質がHibコンジュゲートおよび少なくとも２つのさらなる細菌性糖類コンジュゲートの２以上に用いられる、請求項６２〜７３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  75. 髄膜炎菌血清群B外膜小胞調製物または莢膜糖類を含む、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  76. 請求項１〜７５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物および製薬上許容される賦形剤を含んでなるワクチン。
  77. 百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌および髄膜炎菌が原因である疾患に対して宿主を保護するための２つの多価免疫原性組成物を含んでなる、同時または逐次投与用のワクチンキットであって、破傷風トキソイド（TT）、ジフテリアトキソイド（DT）、および全細胞または無細胞性百日咳成分を含む第１の容器、ならびに請求項１〜７５に記載のいずれか１項の免疫原性組成物を含む第２の容器を含んでなる前記ワクチンキット。
  78. 請求項１〜７５に記載のいずれか１項の免疫原性組成物を製薬上許容される賦形剤と混合するステップを含んでなる、請求項７６に記載のワクチンを作る方法。
  79. 髄膜炎菌感染が原因である疾患に対してヒト宿主を免疫感作する方法であって、請求項１〜７7に記載の免疫原性組成物またはワクチンの免疫保護用量を宿主に投与するステップを含んでなる前記方法。
  80. 髄膜炎菌感染が原因である疾患の治療または予防に使用する、請求項１〜７５に記載の免疫原性組成物。
  81. 髄膜炎菌感染が原因である疾患の治療または予防用医薬品の製造における、請求項１〜７５のいずれか１項に記載の免疫原性組成物の使用。
  82. １以上の糖類が担体タンパク質とコンジュゲートして糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5であり、かつ１以上の異なる糖類が担体タンパク質とコンジュゲートして糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である、同じ型の担体タンパク質と別々にコンジュゲートした少なくとも２つの異なる糖類を含んでなる免疫原性組成物。
  83. １以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上の第１の型の化学基を介してコンジュゲートしかつ１以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上の第２の型の化学基を介してコンジュゲートしている、請求項８２に記載の免疫原性組成物。
  84. 担体タンパク質とタンパク質担体上の第１の型の化学基を介してコンジュゲートしている１以上の糖類が、担体タンパク質とタンパク質担体上の第２の型の化学基を介してコンジュゲートしている１以上の糖類と異なる、請求項８３に記載の免疫原性組成物。
  85. １以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上のカルボキシル基を介してコンジュゲートしていてかつ１以上の糖類が担体タンパク質とタンパク質担体上のアミノ基を介してコンジュゲートしている、請求項８３または８４に記載の免疫原性組成物。
  86. タンパク質担体上の第１と第２の化学基が担体タンパク質上の別々のB-および／またはT-細胞エピトープ上に存在する、請求項８３〜８５に記載の免疫原性組成物。
  87. 糖類が髄膜炎菌血清群A莢膜糖類（MenA）、髄膜炎菌血清群C莢膜糖類（MenC）、髄膜炎菌血清群Y莢膜糖類（MenY）、髄膜炎菌血清群W莢膜糖類（MenW）、B群連鎖球菌I群莢膜糖類、B群連鎖球菌II群莢膜糖類、B群連鎖球菌III群莢膜糖類、B群連鎖球菌IV群莢膜糖類、B群連鎖球菌V群莢膜糖類、黄色ブドウ球菌5型莢膜糖類、黄色ブドウ球菌8型莢膜糖類、チフス菌由来のVi糖類、髄膜炎菌LPS（L3および／またはL2など）、カタル球菌LPS、ヘモフィルス・インフルエンザ菌LPSからなる群より、および1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23Fまたは33F血清型由来のいずれかの莢膜性肺炎球菌糖類より選択される、請求項８２〜８６に記載の免疫原性組成物。
  88. 担体タンパク質がTT、DT、CRM197、TTの断片CおよびプロテインDからなる群より選択される、請求項８２〜８７に記載の免疫原性組成物。
  89. 担体タンパク質がTTである、請求項８２〜８８に記載の免疫原性組成物。
  90. 少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなる免疫原性組成物であって、１以上が担体タンパク質とコンジュゲートしたMenAおよびMenC（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は1:2〜1:5である）からなる第１の群より選択され、かつ１以上の異なる糖類が担体タンパク質とコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenW（ここで、糖類：タンパク質比（w/w）は5:1〜1:1.99である）からなる第２の群より選択される、請求項８２〜８９に記載の免疫原性組成物。
  91. 担体タンパク質に対するMen W糖類の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1：1〜1：1.7、1：1.2〜1：1.6、または 1：1.4〜1：1.5 （w/w）である、請求項９０に記載の免疫原性組成物。
  92. 担体タンパク質に対するMenY糖類の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.9、1：1〜1：1.8、1：1.1〜1：1.6、または1：1.3〜1：1.4（w/w）である、請求項９０または９１に記載の免疫原性組成物。
  93. 担体タンパク質に対するMenA糖類の比が1：2〜1：5、1：2.4〜1：4、1：2.7〜1：3.5、または1：2.9〜1：3.1（w/w）である、請求項９０〜９２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  94. MenC糖類-対-担体タンパク質の比が5：1〜1：1.99、2：1〜1：1.99、1.5：1〜1：1.8、1.3：1〜1：1.6、1.2：1〜1：1.4、または1.1：1〜1：1.2（w/w）である、請求項９０〜９３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  95. 担体タンパク質に対するMenC糖類の比が1：2〜1：5、1：2.5〜1：4.5、1：2.7〜1：4.3、1：3〜1：4、または1：3.3〜1：3.5（w/w）である、請求項９０〜９４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  96. 少なくとも２つの異なる髄膜炎菌莢膜糖類を含んでなり、その場合、１以上の糖類がタンパク質担体上の第１の型の化学基を介して担体タンパク質とコンジュゲーションしたMenAおよびMenCからなる第１群より選択され、そして１以上の異なる糖類がタンパク質担体上の第２の型の化学基を介して担体タンパク質とコンジュゲーションしたMenC、MenYおよびMenWからなる第２群より選択される、請求項９０〜９５に記載の免疫原性組成物。
  97. 第１の型の化学基がタンパク質担体上のカルボキシル基であり、そして第２の型の化学基がタンパク質担体上のアミノ基である、請求項９６に記載の免疫原性組成物。
  98. 第１の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenA、および第２の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenCを含んでなる、請求項９６または９７に記載の免疫原性組成物。
  99. 第１の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenC、および第２の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenYを含んでなる、請求項９６〜９８に記載の免疫原性組成物。
  100. 第１の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenA、ならびに第２の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenC、MenYおよびMenWを含んでなる、請求項９６〜９９に記載の免疫原性組成物。
  101. 第１の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenAおよびMenC、および第２の型の化学基を介してコンジュゲートしたMenYおよびMenWを含んでなる、請求項９６〜９９に記載の免疫原性組成物。
  102. 担体タンパク質とコンジュゲートしたヘモフィルス・インフルエンザb型菌（Hib）由来の莢膜糖類をさらに含んでなる、請求項９０〜１０１のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
  103. Hibが髄膜炎菌糖類と同じ型の担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項１０２に記載の免疫原性組成物。
  104. Hibが第１または第２の型の化学基を介して担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項１０３に記載の免疫原性組成物。
  105. 担体タンパク質と1：2〜1：5の糖類：タンパク質比（w/w）でコンジュゲートしている１以上の糖類（例えばMenAおよび/またはMenC）がリンカーを介してコンジュゲートしている、請求項８２〜１０４に記載の免疫原性組成物。
  106. リンカーが二官能性である、請求項１０５に記載の免疫原性組成物。
  107. リンカーが4〜12個の炭素原子を有する、請求項１０５または１０６に記載の免疫原性組成物。
  108. リンカーが２つの反応性アミノ基を有する、請求項１０５〜１０７に記載の免疫原性組成物。
  109. リンカーが２つの反応性カルボン酸基を有する、請求項１０５〜１０７に記載の免疫原性組成物。
  110. リンカーが１つの末端に反応性アミノ基および他の末端に反応性カルボン酸基を有する、請求項１０５〜１０７に記載の免疫原性組成物。
  111. リンカーがADHである、請求項１０５〜１０８に記載の免疫原性組成物。
  112. リンカーを介してコンジュゲートしたそのまたはそれぞれの莢膜糖類がリンカーとCDAP化学を介してコンジュゲートしている、請求項１０５〜１１１に記載の免疫原性組成物。
  113. 担体タンパク質がリンカーとカルボジイミド化学を用いて、任意にEDACを用いてコンジュゲートしている、請求項１０５〜１１２に記載の免疫原性組成物。
  114. そのまたはそれぞれの莢膜糖類をリンカーとコンジュゲートした後に担体タンパク質をリンカーとコンジュゲートしたか、またはリンカーを糖類とコンジュゲートした後に、それを担体タンパク質とコンジュゲートした、請求項１０５〜１１３に記載の免疫原性組成物。
  115. 担体タンパク質と5：1〜1：1.99の糖類：タンパク質比（w/w）でコンジュゲートした１以上の糖類（例えばMenY、MenWおよび/またはMenC）が直接コンジュゲートしている、請求項８２〜１１４に記載の免疫原性組成物。
  116. 請求項１〜７５に記載の免疫原性組成物である、請求項８２〜１１５に記載の免疫原性組成物。
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