JP2008509955A - ヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストとしてのテトラヒドロベンズアゼピン - Google Patents

Abstract

本発明は、薬理活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経学的障害および精神医学的障害の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経学的障害および精神医学的障害の治療におけるそれらの使用に関する。

特開２００１２２６２６９および国際公開ＷＯ００／２３４３７号（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍ Ｉｎｄ Ｌｔｄ）には、肥満の治療に有用であると特許請求されている一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。ドイツ特許出願第２２０７４３０号、米国特許出願第４，２１０，７４９号、ならびにフランス特許出願第２１７１８７９号（Ｐｅｎｎｗａｌｔ Ｃｏｒｐ）および英国特許出願第１２６８２４３号（Ｗａｌｌａｃｅ ａｎｄ Ｔｉｅｒｎａｎ Ｉｎｃ）全てには、麻薬（モルヒネまたはコデインなど）のアンタゴニスト、ならびに抗ヒスタミン剤および抗コリン剤として特許請求されている一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開ＷＯ０２／１４５１３号（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍ Ｉｎｄ Ｌｔｄ）には、注意力欠陥障害、ナルコレプシー、または不安症の治療に有用であると特許請求されている、ＧＰＲ１２活性を有する一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開ＷＯ０２／０２５３０号（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍ Ｉｎｄ Ｌｔｄ）には、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、および心筋梗塞の治療に有用であると特許請求されている、ＧＰＲ１４アンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開ＷＯ０１／０３６８０号（Ｉｓｉｓ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｌｔｄ）には、糖尿病などの疾患の抑制に加えて、移植用細胞の調製において有効な薬剤として特許請求されている、一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開ＷＯ００／２１９５１号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ｐｌｃ）には、抗精神病剤として有用であると特許請求されている、ドーパミンＤ３受容体のモジュレーターとしての一連のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体が開示されている。国際公開ＷＯ０１／８７８３４号（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍ Ｉｎｄ Ｌｔｄ）には、肥満の治療に有用であると特許請求されている、ＭＣＨアンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開ＷＯ０２／１５９３４号（Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍ Ｉｎｄ Ｌｔｄ）には、神経変性障害の治療に有用であると特許請求されている、ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開ＷＯ０４／０１８４３２号（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）には、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしての一連の置換されたアゼピンが記載されている。国際公開ＷＯ２００４／０５６３６９号（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）には、神経学的障害および精神医学的障害の治療のための、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとしての一連のベンズアゼピン誘導体が記載されている。国際公開ＷＯ２００４／０５６３９号（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）には、一連のベンズアゼピン誘導体および神経学的障害の治療におけるそれらの使用が記載されている。米国特許第５，９３２，５９０号および国際公開ＷＯ９９／２８３１４号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．Ｉｎｃ．）には、癌および他の疾患の治療に有用であると特許請求されている、ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤としての１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび同族化合物の使用が開示されている。

ヒスタミンＨ３受容体は、主として哺乳類の中枢神経（ＣＮＳ）に発現し、いくつかの交感神経を除く抹消組織中にもわずかに発現する（Ｌｅｕｒｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９，１７７−１８３）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによってＨ３受容体が活性化されると、ヒスタミン作動性ニューロンおよびコリン作動性ニューロンを含めた様々な異なる神経集団から神経伝達物質の放出が阻害される（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，１２８−１３７）。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究によって、Ｈ３アンタゴニストが、大脳皮質および海馬など認知に
関連する脳領域での神経伝達物質の放出を容易にし得ることが分かった（Ｏｎｏｄｅｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９９８），Ｉｎ：Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｄ Ｌｅｕｒｓ ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，ｐｐ２５５−２６７，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ．Ｖ．）。さらに、文献中のいくつかの報告によって、５つの選択タスクである物体認識、高架式十字型迷路、新規タスクの取得、および受動回避を含む齧歯類モデルにおける、Ｈ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ）、およびＧＴ−２３３１）の認知強化特性が実証されている（Ｇｉｏｖａｎｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９９），Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１０４，１４７−１５５）。これらのデータは、今回の系などの新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニストが、アルツハイマー病および関連する神経変性障害などの神経学的疾患における認識障害の治療に有用であり得ることを示唆している。

本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、あるいはその溶媒和物を提供する。

（Ｉ）
式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_３〜７シクロアルキルを表し、前記Ｃ_３〜７シクロアルキル基は、Ｃ_１〜３アルキルで所望により置換されていてもよく、
Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^７を表し、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはアリールを表し、
Ｒ^２は、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−アリール−Ｙ−アリール、−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ヘテロシクリル−Ｙ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロアリール、または−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリルを表し、したがってＲ^２は、炭素原子を介してＡと結合し、
Ｙは、結合、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣ_２〜６アルケニル、Ｏ、ＳＯ_２、またはＮＨＣＯＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、またはトリフルオロメチルを表し、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ^２の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ＳＯ_２Ｈ、−Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_１〜６アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^５Ｒ^６または−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＨＲ^８、−アルキル−ＯＲ^８、−ＳＯＲ^８、−ＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＯＳＯ_２Ｒ^９、−アルキル−ＳＯ_２Ｒ^９、−アルキル−ＣＯＮＨＲ^９、−アルキル−ＳＯＮＨＲ^９、−アルキル−ＣＯＲ^１０、−ＣＯ−アルキル−Ｒ^１０、−Ｏ−アルキル−Ｒ^１１（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを表し、Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキルを表し、Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキルまたはアリールを表し、Ｒ^１０は、アリールを表し、Ｒ^１１は、Ｃ_３〜８シクロアルキルまたはアリールを表し、−ＮＲ^５Ｒ^６は、窒素含有ヘテロシクリル基を表すことができる）からなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で所望により置換されていてもよく、
前記Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏ、またはトリフルオロメチルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で所望により置換されていてもよい。

一態様においては、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜３アルキルで所望により置換されている−Ｃ_３〜７シクロアルキルを表し、
Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ^７を表し、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはアリールを表し、
Ｒ^２は、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−アリール−Ｙ−アリール、−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ヘテロシクリル−Ｙ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロアリール、または−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリルを表し、したがってＲ^２は、炭素原子を介してＡと結合し、
Ｙは、結合、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣ_２〜６アルケニル、Ｏ、ＳＯ_２、またはＮＨＣＯＣ_１〜６アルキルを表し、
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、またはトリフルオロメチルを表し、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ^２の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アリールＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルＣ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルカノイル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホニルＣ_１〜６アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_１〜６アルキル、アリールオキシ、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミド、−Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＲ^４、Ｃ_１〜６アルキルスルホンアミドＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミドＣ_１〜６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_１〜６アルキル、アリールカルボキサミドＣ_１〜６アルキル、アロイル、アロイルＣ_１〜６アルキル、アリールＣ_１〜６アルカノイル、あるいは基−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_１〜６アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、または−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを表し、あるいは−ＮＲ^５Ｒ^６は、窒素含有ヘテロシクリル基を表すことができ、前記Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏ、またはトリフルオロメチルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で置換されていてもよい）からなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で所望により置換されていてもよい；
あるいはその溶媒和物。

Ｒ^２が、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ヘテロシクリル−Ｙ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロアリール、または−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリルである態様においては、Ｒ^２は、炭素原子を介してＡと結合する。換言すれば、Ａに結合するヘテロアリールまたはヘテロシクリル基中の原子が、炭素原子である。

基または基の一部分として本明細書で使用する「Ｃ_ｘ〜ｙアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基を指す。例えば、Ｃ_１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の飽和炭化水素を指す。Ｃ_１〜６アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはヘキシル等が含まれる。

本明細書で使用する「Ｃ_２〜６アルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐の炭化水素基を指す。このような基の具体例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニル等が含まれる。

本明細書で使用する「Ｃ_１〜６アルコキシ」という用語は、Ｃ_１〜６アルキルが本明細書で定義される−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル基を指す。このような基の具体例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、またはヘキサオキシ（ｈｅｘｏｘｙ）等が含まれる。

本明細書で使用する「Ｃ_ｘ〜ｙシクロアルキル」という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_３〜８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。Ｃ_３〜８シクロアルキル基の具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル等が含まれる。

本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。

本明細書で使用する「ハロＣ_１〜６アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられる、本明細書で定義されるＣ_１〜６アルキル基を指す。このような基の具体例には、フルオロエチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチル等が含まれる。

本明細書で使用する「ハロＣ_１〜６アルコキシ」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられる、本明細書で定義されるＣ_１〜６アルコキシ基を指す。このような基の具体例には、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ等が含まれる。

本明細書で使用する「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ_６〜１２単環式または二環式炭化水素環を指す。このような基の具体例には、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフタレニル等が含まれる。

本明細書で使用する「アリールオキシ」という用語は、アリールが本明細書で定義される−Ｏ−アリール基を指す。このような基の具体例には、フェノキシ等が含まれる。

本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、単環式または二環式環が、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜６員単環式芳香族環または８〜１０員縮合二環式芳香族環を指す。このような単環式芳香族環の具体例には、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニル等が含まれる。このような縮合芳香族環の具体例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキザゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が含まれる。

「ヘテロシクリル」という用語は、単環式または二環式環が、酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、飽和または部分的に不飽和であってよい４〜７員単環式環または８〜１２員縮合二環式環を指す。このような単環式環の具体例には、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニル等が含まれる。このような二環式環の具体例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれる。

「窒素含有ヘテロシクリル」という用語は、窒素原子を含有する、先に定義された任意のヘテロシクリル基を表すものである。

一実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜３アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換された−Ｃ_３〜７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または
−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル）
を表す。

より特に、Ｒ^１は、非置換の−Ｃ_３〜７シクロアルキル（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）または−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、２−メチルプロピル）を表す。

さらに特定の実施形態では、Ｒ^１は、非置換のシクロブチルまたはシクロペンチル、特に非置換のシクロブチルを表す。

別の実施形態では、Ａは、結合またはＯを表す。さらに特定の実施形態では、Ａは結合を表す。

さらなる一実施形態では、Ｒ^２は、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、
−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、
−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、または
−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル
を表す。

Ｒ^２のアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基が、１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で所望により置換されている一態様では、置換されたＲ^２基を含む環式基の数が３を超えることはできない。

さらなる一態様では、Ｒ^２のアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−Ｒ^４および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で所望により置換されていてもよい。

別の一態様では、Ｙは、結合、ＣＯ、またはＣＯＮＨを表す。

より特に、Ｒ^２は、
シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^４（例えば、−ＣＯ_２Ｈ）、および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（例えば、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮＨ（Ｅｔ）、−ＣＯＮＨ（１−メチルエチル））から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されている−アリール（例えば、−フェニル）、
ハロゲン（例えば、臭素）、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^４（ＣＯ_２Ｈ）、および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（例えば、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮＨ（Ｅｔ）、−ＣＯＮＨ（１−メチルエチル））から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されている−ヘテロアリール（例えば、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、またはイミダゾリル）、
−Ｒ^４（例えば、Ｃ_１〜６アルキル）または＝Ｏ基から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されている−アリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−オキサジアゾリル、−フェニル−チアジアゾリル、−フェニル−１Ｈ−ピラゾリル、−フェニル−１Ｈ−トリアゾリル）、
１つまたは複数の−Ｒ^４（例えば、Ｃ_１〜６アルキル）基で所望により置換されている−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジニル−オキサジアゾリル、−ピラジニル−オキサジアゾリル）、
１つまたは複数の＝Ｏ基で所望により置換されている−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ピロリジニル、−フェニル−ＣＯ−ピロリジニル、−フェニル−ＣＯ−ピペリジニル、−フェニル−ＣＯ−モルホリニル、−フェニル−ＣＯＮＨ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、あるいは
−Ｒ^４（例えば、Ｃ_１〜６アルキル）または＝Ｏ基から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されている−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、ピリジニル−ピロリジニル、ピラジニル−ピロリジニル、ピリジニル−イミダゾリジニル、ピリジニル−オキサゾリジニル、ピリジニル−ＣＯ−ピロリジニル、ピラジニル−ＣＯ−ピロリジニル）
を表す。

さらにより特に、Ｒ^２は、
シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^４（例えば、−ＣＯ_２Ｈ）、および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（例えば、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮＨ（Ｅｔ）、−ＣＯＮＨ（１−メチルエチル））から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されている−アリール（例えば、−フェニル）、
ハロゲン（例えば、臭素）、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^４（ＣＯ_２Ｈ）、および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（例えば、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｍｅ）_２、−ＣＯＮＨ（Ｅｔ）、−ＣＯＮＨ（１−メチルエチル））から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されている−ヘテロアリール（例えば、−ピラジン−２−イル、−ピリダジン−３−イル、−ピリジン−２−イル、−ピリジン−３−イル、またはイミダゾール−１−イル）、
−Ｒ^４（例えば、Ｃ_１〜６アルキル）または＝Ｏ基（例えば、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン）から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されている−アリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、−フェニル−１，２，３−チアトリアゾール−４−イル、−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、−フェニル−１Ｈ−トリアゾール−１−イル）、
１つまたは複数のＣ_１〜６アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されている−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジン−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、または−ピラジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、
１つまたは複数の＝Ｏ基（例えば、−フェニル−１−ピロリジン−２−オン）で所望により置換されている−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ピロリジン−１−イル、−フェニル−ＣＯ−ピロリジン−１−イル、−フェニル−ＣＯ−ピペリジン−１−イル、−フェニル−ＣＯ−モルホリン−４−イル、−フェニル−ＣＯＮＨ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、あるいは
Ｃ_１〜６アルキル（例えば、メチル）または＝Ｏ基（例えば、−ピリジン−２−イル−１−ピロリジン−２−オン、−ピラジン−２−イル−１−ピロリジン−２−オン、−ピリジン−３−イル−１−（３−メチル−２−イミダゾリジノン）、−ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジン−２−オン）から選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換されている−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル（例えば、ピリジン−２−イル−ピロリジニル、ピリジン−３−イル−ピロリジニル、ピラジン−２−イル−ピロリジニル、ピリジン−３−イル−イミダゾリジニル、ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾリジニル、ピリジン−２−イル−ＣＯ−ピロリジニル、ピラジン−２−イル−ＣＯ−ピロリジニル）
を表す。

より特に、Ｒ^２は、１つまたは複数の−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮＨ（Ｅｔ））基で所望により置換されている、−ヘテロアリール（例えば、−ピラジン−２−イル）を表す。

最も特に、Ｒ^２は、Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミドまたはＮ−エチル−２−ピラジンカルボキサミドを表す。

Ｒ^２が、一置換の６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールを表す実施形態では、置換基は、アリールまたはヘテロアリールのＡとの結合に、パラ位で結合することができる。

Ｒ^２が、Ｙを介してヘテロアリールまたはヘテロシクリル基と結合する６員単環式アリールまたは６員単環式ヘテロアリールを表す実施形態では、−Ｙ−ヘテロアリールまたは−Ｙ−ヘテロシクリル基は、パラ位で結合することができる。

Ｒ^２が、−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル基または−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル基を表し、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである実施形態では、窒素含有ヘテロシクリルは、Ｙを介して窒素原子と結合する。

一実施形態では、Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１〜６アルキル（例えば、メチル）を表す。

別の実施形態では、Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、１−メチルエチル）を表す。

さらなる一実施形態では、Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、１−メチルエチル）を表す。

別の実施形態では、ｎは０または１、より特に０を表す。

ｎが１を表すとき、Ｒ^３は、ハロゲン（例えば、ヨウ素）原子またはシアノ基を表すことができる。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩、あるいはその溶媒和物を提供し、式中、
Ｒ^１は、非置換の−Ｃ_３〜７シクロアルキルを表し、
Ａは、結合またはＯを表し、
Ｒ^２は、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリルを表し、したがってＲ^２は、Ａを介して炭素原子と結合し、
Ｙは、結合、ＣＯ、またはＣＯＮＨを表し、
ｎは０であり、
式中、Ｒ^２の前記アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−Ｒ^４、および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で所望により置換されてよく、
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、独立に、ＨまたはＣ_１〜６アルキルを表す。

本発明の化合物には、以下に示される実施例Ｅ１〜Ｅ６０のもの、または医薬として許容されるその塩が含まれる。

より特に、本発明の化合物には、５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、または
５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−エチル−２−ピラジンカルボキサミドが含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、通常の医薬として許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸などの酸と、酸付加塩を形成することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、および水和物は、本発明の一態様を形成する。

医薬として許容される酸付加塩は、遊離塩基と、適切な無機または有機酸（臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸など）とを、所望により有機溶媒などの適切な溶媒中で反応させて、例えば通常、結晶化およびろ過によって分離される塩を与えることによって形成することができる。

本発明は、水和物および溶媒和物を含めた本発明の化合物の塩の、あらゆる可能な化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に含む。

式（Ｉ）のいくつかの化合物は、立体異性体として存在することができる。本発明は、これらの化合物のあらゆる幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ混合物を含めたそれらの混合物を包含することが理解されよう。互変異性体も本発明の一態様を形成する。

本発明はまた、以下を含む、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩の調製方法を提供する。
（ａ）式（ＩＩ）の化合物

（ＩＩ）
（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ、およびｎは、上で定義した通りである）を、式Ｒ^１’−Ｌ^１の化合物（式中、Ｒ^１’は、Ｒ^１に関して上で定義した通りであり、またはそれと変換可能な基であり、Ｌ^１は、ハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素、またはトシレート）などの適切な脱離基を表す）と反応させること、
（ｂ）上で定義した式（ＩＩ）の化合物を、式Ｒ^１”＝Ｏ（式中、Ｒ^１”は＝Ｃ_１〜６アルキルまたは＝Ｃ_３〜７シクロアルキルであり、Ｃ_３〜７シクロアルキル基は、Ｃ_１〜３アルキルで所望により置換されていてもよい）のケトンと反応させること、
（ｃ）式（ＸＩ）の化合物（式中、Ａは、結合であり、Ｒ^２は、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、またはヘテロアリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキルであり、Ａに結合したヘテロアリール環は、Ａに結合した炭素とオルトな窒素原子を含有する）を加水分解脱炭酸すること

（ＸＩ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｎは、上で定義した通りである）、
（ｄ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護すること、あるいは
（ｅ）式（Ｉ）のある化合物から別の化合物に相互変換すること。

方法（ａ）は、通常、２−ブタノンなどの適切な溶媒中、所望によりヨウ化カリウムなどの触媒の存在下、還流温度などの適切な温度で、炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用することを含む。

方法（ｂ）は、通常、所望により酢酸などの酸の存在下、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で、還元条件（ホウ化水素、例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを用いる処理など）を使用することを含む。

方法（ｃ）は、酸（例えば、臭化水素水溶液）の存在下、還流温度などの適切な温度で式（ＸＩ）の化合物を反応させ、それに続いて塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）を用いて中和し、処理することを伴う。

方法（ｄ）において、保護基の具体例およびその除去手段は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ'Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）に出ている。適切なアミン保護基には、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル）、およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれ、それらは適宜、加水分解によって（例えば、ジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用する）、または還元的に（例えば、ベンジル基の加水分解、または酢酸中の亜鉛を使用する２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）除去することができる。他の適切なアミン保護基には、塩基を触媒とする加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ_３）、あるいは例えば、トリフルオロ酢酸を用いて酸を触媒とする加水分解によって除去することができるＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）などの固相樹脂に結合したベンジル基が含まれる。

方法（ｅ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族求核置換または求電子芳香族置換、エステルまたは二トリル加水分解、アミド結合形成、あるいは遷移金属媒介カップリング反応など、通常の相互交換手順を用いて実施することができる。相互交換手順に有用な遷移金属媒介カップリング反応の具体例には、以下のものが含まれる。ハロゲン化アリールなどの有機求電子と、有機金属試薬、例えばボロン酸との間のパラジウムを触媒とするカップリング反応（鈴木クロスカップリング反応）、ハロゲン化アリールなどの有機求電子と、アミンおよびアミドなどの求核試薬との間のパラジウムを触媒とするアミン化およびアミド化反応、有機求電子（ハロゲン化アリールなど）とアミドなどの求核試薬との間の銅を触媒とするアミド化反応、ならびにフェノールとボロン酸との間の銅媒介カップリング反応。

式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａは結合を表す）は、以下のスキームに従って調製することができる。

式中、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｎは、上で定義した通りであり、Ｒ^２’は、Ｒ^２に関して上で定義した通りであり、またはそれと変更可能な基であり、Ｐ^１は、Ｂｏｃなどの適切な保護基を表し、Ｍは、クロスカップリング反応に使用される金属種、例えばＳｎ、Ｂ、またはＺｎ金属を表し、Ｌ^２は、ハロゲン化物、例えば臭素などの脱離基を表す。

工程（ｉ）は、パラジウム触媒の下、ハロゲン化ベンジルなどの有機求電子を、有機金属試薬、例えばボロン酸でカップリングするのに適した標準条件を使用して実施することができる。有機金属試薬が、ボロン酸またはボロン酸エステルである場合（鈴木クロスカップリング反応）、そのクロスカップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用して、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液の存在下、トルエンなどの適切な溶媒の下、還流温度などの適切な温度で実施することができる。有機金属試薬が、有機スタンナン（Ｓｔｉｌｌｅ反応）または有機亜鉛種である場合、そのクロスカップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用して、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の下、還流温度などの適切な温度で実施することができる。

工程（ｉｉ）は、一般に、脱保護反応を含み、方法（ｄ）に関して記載のものと類似のやり方で実施することができ、例えば、Ｐ^１がトリフルオロアセチルを表すとき、脱保護反応は、塩基を触媒とする加水分解反応を含む。

式（ＩＩ）の化合物（式中、ＡはＯ、Ｓ、またはＮＲ^７を表す）は、以下のスキームに従って調製することができる。

式中、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、ｎ、およびＰ^１は、上で定義した通りであり、Ｌ^３は、ハロゲン基またはトリフラート基などの脱離基を表す。

工程（ｉ）は、方法（ａ）に関して記載のものと類似のやり方で実施することができる。

工程（ｉｉ）は、一般に、脱保護反応を含み、方法（ｄ）に関して記載のものと類似のやり方で実施することができる。

ＡがＮＲ^７を表し、Ｒ^７が水素を表すとき、式（ＶＩ）の化合物はまた、Ｐ^１の存在下で選択的に除去することができる保護基で保護され、それによって、さらなる脱保護反応を必要とする保護された式（ＩＩ）の化合物を提供できることが、当分野の技術者には理解されるであろう。

Ｍがホウ素である式（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開ＷＯ２００４／０５６３６９Ａ１に記載のものと類似のやり方で調製することができる。

式（ＩＶ）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。

式中、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｍ、ｎ、Ｐ^１、およびＬ^３は、上で定義した通りであり、Ｌ^４およびＬ^５は、独立に、ハロゲン基またはトリフラート基などの脱離基を表す。

式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物からの式（ＩＶ）の化合物の形成は、パラジウム触媒の下、ハロゲン化アリールおよびアリールトリフラートなどの有機求電子を、有機金属試薬、例えばボロン酸でカップリングするのに適した標準条件を使用して実施することができる。有機金属試薬が、ボロン酸またはボロン酸エステルである場合（鈴木クロスカップリング反応）、そのクロスカップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用して、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液の存在下、トルエンなどの適切な溶媒の下、還流温度などの適切な温度で実施することができる。有機金属試薬が、有機スタンナン（Ｓｔｉｌｌｅ反応）または有機亜鉛種である場合、そのクロスカップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を使用して、トルエンまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒の下、還流温度などの適切な温度で実施することができる。

式（Ｖ）および式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。

式中、Ｒ^３、ｎ、Ｐ^１、Ｌ^３、およびＬ^４は、上で定義した通りである。

工程（ｉ）は、パラジウムを触媒とするカルボニル化反応を介して、例えばパラジウムＸを使用して、一酸化炭素雰囲気下、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドの下、メタノール存在下で加熱などの適切な温度で実施することができる。

工程（ｉｉ）は、還元条件下、例えばＬｉＡｌＨ_４を使用して、適切な溶媒、例えばエーテルの下、適切な温度で実施することができる。

工程（ｉｉｉ）、方法（ｅ）に従って、アルコールをハロゲン、例えば臭素基またはメシラート基などの脱離基に変換。

工程（ｉｖ）は、式（Ｖ）（式中、Ｌ^３はハロゲン）の化合物を、ブチルリチウムなどの有機リチウムを使用してリチウムハロゲン交換反応を介して反応させ、それに続いてこの種を、ホウ酸トリメチルなどのトリメチルホウ素求電子、塩化トリメチルスズなどのスズ求電子、または亜鉛求電子、例えば臭化亜鉛のいずれかを用いてクエンチすることによって、実施することができる。このような反応に適する溶媒には、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルが含まれる。

式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｌ^４は、トリフラート基である）の化合物は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；１０；２２；２０００；２５５３−２５５６に概説されるように調製することができる。

式（ＸＩ）の化合物は、以下のスキームに概説されるように調製することができる。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、ｎ、Ｐ^１は、上に定義された通りであり、Ｌ^３およびＬ^４は、ホウ素などの脱離基を表し、Ｒ^２は、ヘテロアリール基であり、Ａは、結合であり、Ａに結合している点は、窒素原子に隣接しており、例えばＲ^２は、２−ピリジル基である。

工程（ｉ）は、無機シアン塩、例えばシアン化ナトリウムを使用して、適切な溶媒、例えばエタノールの下、適切な温度、例えば還流温度で実施することができる。

工程（ｉｉ）は、塩基、例えばハロゲン化ナトリウムを使用して、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの下、適切な温度、例えば室温で実施することができる。

工程（ｉｉｉ）は、方法（ｄ）に従って実施することができる。

工程（ｉｖ）は、方法（ａ）または（ｂ）に従って実施することができる。

式（Ｉ）の化合物および医薬として許容されるその塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対してアフィニティーを有し、そのアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、アルツハイマー病、認知症、加齢による記憶障害、軽度認識障害、認識障害、癲癇；神経痛、神経炎、および背痛を含めた神経障害由来の疼痛、変形性関節症、関節リュウマチ、急性炎症性疼痛、および背痛を含めた炎症性疼痛；偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、ならびにナルコレプシーを含む睡眠障害を含む神経学的疾患と、統合失調症（特に統合失調症の認知障害）、注意欠陥他動性障害、鬱、および依存症を含めた精神医学的疾患と、肥満および胃腸障害を含めた他の疾患治療とに、潜在的に有用であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ１受容体などの他のヒスタミン受容体サブタイプよりも、ヒスタミンＨ３受容体に対して選択的と予測されることも理解されよう。一般に、本発明の化合物は、Ｈ１よりもＨ３に対して少なくとも１０倍選択的であり、例えば少なくとも１００倍選択的であることがある。

したがって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を、上記障害、特にアルツハイマー病などの疾患における認知障害、および関連する神経変性障害の治療または予防における治療物質として使用するために提供する。

本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与することを含む、ヒトを含めた哺乳類における上記障害の治療法または予防法を提供する。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を、上記障害の治療に使用するための医薬品の製造に使用することを提供する。

式（Ｉ）の化合物が治療に使用されるとき、通常は標準の医薬組成物として処方される。このような組成物は、標準の手順を使用して調製することができる。

したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む、上記障害の治療に使用する医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えばアルツハイマー病の病態改変治療または対症治療として有用であるとされている医薬品と併用することができる。他のこのような治療剤の適切な具体例は、５−ＨＴ_６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリン性アゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などのコリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤でよい。この化合物が他の治療剤と併用される場合、化合物は、好都合な任意の経路によって、連続してまたは同時に投与することができる。

したがって本発明は、さらなる一態様において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその誘導体を、さらなる１種または複数の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。

上に言及した組合せは、好都合には、医薬処方の形で使用するために提供することができ、したがって、上で定義した組合せを、医薬として許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬処方は、本発明のさらなる一態様を構成する。このような組合せの個々の成分は、連続してまたは同時に、別々または組み合わせた医薬処方で投与することができる。

式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその誘導体が、同じ病状に対して有効な第２の治療剤と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なることがある。適切な用量は、当分野の技術者によって、容易に理解されるであろう。

適切には、周囲温度および大気圧での混合によって調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口、または直腸投与に適用され、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、復元可能粉剤、注入可能な溶剤または懸濁剤、不融性溶剤または懸濁剤、あるいは座薬の形態とすることができるものである。一般に、経口投与組成物が好ましい。

経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位剤形でよく、結合剤、充填剤、錠剤用滑剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有することができる。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従って被覆することができる。

経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、溶剤、エマルジョン剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態でよく、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで再生される乾燥性生物の形態でよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでよい）、保存剤などの通常の添加剤、ならびに所望により通常の香味剤または着色剤を含有することができる。

非経口投与に関しては、流体単位剤形は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、そのビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶剤の調製においては、化合物を、適切なバイアルまたはアンプルに充填し封止する前に、注入のために溶解し、ろ過滅菌することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤などのアジュバントを、ビヒクルに溶解させる。安定性を高めるためには、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクル中に溶解するのではなく懸濁している場合を除き、実質的に同じやり方で調製されるが、滅菌は、ろ過によっては実施することができない。化合物は、滅菌ビヒクルへ懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露することによって滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含めると、化合物の均一な分配が容易になる。

この組成物は、投与方法に応じて、活性材料の０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％を含有することができる。前記障害の治療に使用される化合物の用量は、障害の重篤度、患者の体重、および他の類似の要因に伴って、通常のやり方が変わることになる。しかし、一般的指針としては、適切な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には０．１〜２００ｍｇ、さらにより適切には１．０〜２００ｍｇとすることができる。一態様では、適切な単位用量は、０．１〜５０ｍｇとなるはずである。このような単位用量は、１日２回以上、例えば１日２または３回投与することができる。このような治療は、数週間または数ヶ月間延長してよい。

以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を示すものである。

説明１
１，１−ジメチルエチル７−［（４−シアノフェニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１）
４−ブロモメチルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と、（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（国際公開ＷＯ２００４０５６３６９号）（２２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、エチレングリコールジメチルエーテルとエタノールが２：１の混合物（１ｍｌ）中溶液とを加えた。反応物を、アルゴン下で１６時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトろ過した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１０：９０〜４０：６０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２６３［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］^＋。

説明２
４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）ベンゾニトリル（Ｄ２）
１，１−ジメチルエチル７−［（４−シアノフェニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１に記載のように調製することができる）（１６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、ジクロロメタン（５ｍｌ）に再び溶かし、この溶液を．８８０アンモニア（５ｍｌ）に加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（×２）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明３
３−（１，１−ジメチルエチル）７−メチル１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３，７−ジカルボン酸塩（Ｄ３）

方法Ａ
１，１−ジメチルエチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０（２２），２５５３（２０００）に記載の方法によって調製することができる）、酢酸パラジウム（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．５８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．０ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（４５ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）中混合物に、３０分間、アルゴンを気泡として通した。混合物に、一酸化炭素を２５分間気泡として通し、混合物を、一酸化炭素雰囲気下、７０?Ｃで５時間加熱した。混合物をセライトろ過し、減圧下、メタノールを蒸発させることによって除去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。この残渣を、ペンタン：酢酸エチル（２０：１）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（Ｄ３）（３．０ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

方法Ｂ
１，１−ジメチルエチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（３０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０（２２），２５５３（２０００）に記載の方法によって調製することができる）、酢酸パラジウム（８５１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２１ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）中混合物に、９０分間、アルゴンを気泡として通した。混合物に、一酸化炭素を３０分間気泡として通し、一酸化炭素を充填したバルーンの下、その混合物を６５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させることによって除去して黒色ゴムを得、それをペンタン：酢酸エチル（９：１）の混合物で溶出する７５＋Ｍ ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製して、表題化合物を淡黄色の粘性油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．１８（Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．５６（４Ｈ，ｍ）、２．９５（４Ｈ，ｍ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。

説明４
１，１−ジメチルエチル７−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ４）

方法Ａ
３−（１，１−ジメチルエチル）７−メチル１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３，７−ジカルボン酸塩（説明３に記載の方法によって調製することができる）（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル（２．６ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液に加えた。得られた混合物を、還流温度で６時間撹拌した。混合物を放置冷却し、水で急冷した。各層を分離し、水性部分をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を混合し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。この残渣を、ペンタン：酢酸エチル（２０：１）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（Ｄ４）を無色の油（０．４９ｇ；３８％）として得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２０４［Ｍ−ＯｔＢｕ］^＋。

方法Ｂ
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（７０ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、氷／水で冷却し、３−（１，１−ジメチルエチル）７−メチル１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３，７−ジカルボン酸塩（説明３、方法Ｂに記載の方法によって調製することができる）（１０．２９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で滴加した。添加の終了後、混合物を放置して室温に温め、室温で週末中撹拌した。水（〜１０ｍｌ）を滴加し（注意、強烈な反応）、それに続いて１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴加した。混合物を水（〜５００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（×５）で抽出した。抽出物を混合し、洗浄し（水２×１００ｍｌ、ブライン１００ｍｌ）、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、表題化合物を淡黄色の粘性ゴムとして得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２０４［Ｍ−ＯｔＢｕ］^＋。Ｈ^１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１３−７．０７（３Ｈ，ｍ）、４．６４（２Ｈ，ｓ）、３．５１（４Ｈ，ｍ）、２．９２（４Ｈ，ｍ）、２．５６（Ｈ，ｂｒｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）。

説明５
１，１−ジメチルエチル７−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ５）
塩化メタンスルホニル（０．１１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル７−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明４に記載の方法によって調製することができる）（０．２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、精製なしで直接使用することができる粗表題化合物（Ｄ５）を提供した。

説明６
１，１−ジメチルエチル７−［（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ６）
１，１−ジメチルエチル７−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明５に記載の方法によって調製することができる）（０．９ｍｍｏｌ）、メチル５−オキソ−４，５−ジヒドロ−２−ピラジンカルボン酸塩（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９４），（１０），８１４−１６に記載の方法によって調製することができる）、および炭酸セシウム（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。この残渣を、ペンタン：酢酸エチル（１：１）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色固体（０．２３ｇ、３９％）としての表題化合物（Ｄ６）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１４［Ｍ−ＢＯＣ］^＋。

説明７
５−｛［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−２−ピラジンカルボン酸（Ｄ７）
水酸化ナトリウム（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル７−［（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明６に記載の方法によって調製することができる）（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、メタノール（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）中溶液に加えた。この混合物を、還流温度で３０分加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去した。残渣を、２Ｍ塩酸を使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、表題化合物（Ｄ７）（０．２１ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３４４［Ｍ−ＯｔＢｕ］^＋。

説明８
１，１−ジメチルエチル７−［（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ８）
１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（０．１７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、５−｛［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−２−ピラジンカルボン酸（説明７に記載の方法によって調製することができる）（０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１８時間撹拌した後、メチルアミン（０．５３ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を、蒸発させることによって除去し、残渣をジクロロメタン：メタノール（９７：３）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（Ｄ８）（０．２２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１３［Ｍ−ＢＯＣ］^＋。

説明９
Ｎ−メチル−５−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）オキシ］−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ９）
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、１，１−ジメチルエチル７−［（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明８に記載の方法によって調製することができる）（０．２１ｍｍｏｌ、０．５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発させて、表題化合物（Ｄ９）（０．１ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１０
１，１−ジメチルエチル７−［（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１０）
１，１−ジメチルエチル７−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明５に記載のように調製することができる）（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、メチル６−ヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸塩（２９１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３），２８５−２９３（１９９５）に記載の方法を使用して調製することができる）、および炭酸セシウム（８２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、８０°Ｃで２時間加熱した。混合物を放置冷却し、水に注いだ。これを酢酸エチル（×３）で抽出し、抽出物を合わせた。これらを乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ペンタン中酢酸エチルの２０〜５０％勾配で溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５７［Ｍ−^ｔＢｕ］^＋。

説明１１
６−｛［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ１１）
水酸化ナトリウム（１１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を、１，１−ジメチルエチル７−［（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１１に記載のように調製することができる）（４１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）中溶液に加え、得られた混合物を９０°Ｃで３０分間加熱した。混合物を放置冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を２Ｍ塩酸を使用して酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。抽出物を混合し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ３９７［Ｍ−］。

説明１２
１，１−ジメチルエチル７−［（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１２）
６−｛［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−３−ピリジンカルボン酸（説明１２に記載のように調製することができる）（３４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液を、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（２７６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、アルゴン下、室温で終夜撹拌した。メチルアミンのテトラヒドロフラン（０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液を加え、室温で２時間、撹拌を続けた。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。この溶液を、０．５Ｍ塩酸で洗浄し、有機部分を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１２［Ｍ−ＢＯＣ］^＋。

説明１３
Ｎ−メチル−６−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１３）
トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を、アルゴン下で０°Ｃに冷却した、１，１−ジメチルエチル７−［（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１２に記載のように調製することができる）（３１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に滴加した。得られた混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＢｏｎｄｅｌｕｔ ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。塩基画分を混合し、蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１４
１，１−ジメチルエチル７−［（｛６−［（エチルオキシ）カルボニル］−３−ピリダジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１４）
１，１−ジメチルエチル７−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明５に記載のように調製することができる）（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、エチル６−ヒドロキシ−３−ピリダジンカルボン酸塩（２９４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（２），３７１−２，（１９９４）に記載の方法を使用して調製することができる）、および炭酸セシウム（８２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、８０°Ｃで２時間加熱した。混合物を放置して室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に注いだ。水性層を分離し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機画分を、水（×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ペンタン中酢酸エチルの２０〜５０％勾配で溶出するＨｏｒｉｚｏｎ（シリカカラムクロマトグラフィー）で精製して、白色固体としての表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０４［Ｍ−ＢＯＣ］^＋。

説明１５
６−｛［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−３−ピリダジンカルボン酸（Ｄ１５）
水酸化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を、１，１−ジメチルエチル７−［（｛６−［（エチルオキシ）カルボニル］−３−ピリダジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１４に記載のように調製することができる）（３７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）中溶液に加え、得られた混合物を、アルゴン下、９０°Ｃで３０分間撹拌した。混合物を放置冷却し蒸発させて、メタノールを除去した。残渣を２Ｍ塩酸を使用してｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、白色固体としての表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ３９８［Ｍ−］。

説明１６
１，１−ジメチルエチル７−［（｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリダジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１６）
６−｛［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−３−ピリダジンカルボン酸（説明１５に記載のように調製することができる）（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中撹拌溶液を、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（２６９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下、室温で終夜撹拌した。過剰の、メチルアミンのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液を加え、室温で２時間、撹拌を続けた。テトラヒドロフランを蒸発させて黄色の油を得、それを酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした。この溶液を０．５Ｍ塩酸（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、白色固体としての表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１３［Ｍ−ＢＯＣ］^＋。

説明１７
Ｎ−メチル−６−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）オキシ］−３−ピリダジンカルボキサミド（Ｄ１７）
１，１−ジメチルエチル７−［（｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリダジニル｝オキシ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１６に記載のように調製することができる）（３２７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、氷浴で０°Ｃに冷却した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を、アルゴン下で撹拌しながら滴加し、得られた混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。塩基画分を混合し、蒸発させて、白色固体としての表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１８
４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］安息香酸（Ｄ１８）
１，１−ジメチルエチル７−［（４−シアノフェニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１に記載のように調製することができる）（３３３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍｌ）に溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）で処理し、還流させながら４時間加熱した。反応混合物を、放置して室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、５Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、硫酸マグネシウムの下で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２８２［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明１９
１，１−ジメチルエチル７−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１９）
４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］安息香酸（説明１８に記載のように調製することができる）（２７９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、還流させながら２時間加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（３ｍｌ）に溶かし、アセトアミドオキシム（１６２ｍｇ）で処理し、得られた混合物を、還流させながら１８時間加熱した。反応物を、放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：４）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３２０［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明２０
７−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２０）
ジクロロメタン（２ｍｌ）中、１，１−ジメチルエチル７−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１９に記載のように調製することができる）（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート（ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）、５ｇ）に適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。合わせた塩基画分を減圧濃縮して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明２１
１，１−ジメチルエチル７−［（６−シアノ−３−ピリジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ２１）
（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（国際公開ＷＯ２００４０５６３６９号に記載の通常の方法を使用して調製することができる）（５２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，１７，３６１２−３６２２に記載の通常の方法を使用して調製することができる）（４７７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、エタノールおよび１，２−ジメトキシエタンが５：８の混合物（１３ｍｌ）に溶かし、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．１ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、還流させながら終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を水で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：４）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２６４［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明２２
５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ２２）
１，１−ジメチルエチル７−［（６−シアノ−３−ピリジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明２１に記載のように調製することができる）（２３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で処理し、還流させながら７時間加熱した。反応混合物を、放置して室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、５Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、硫酸マグネシウムの下で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ−Ｈ］^＋。

説明２３
１，１−ジメチルエチル７−｛［６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ピリジニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ２３）
５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（説明２２に記載のように調製することができる）（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９．４ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（３ｍｌ）に再び溶かし、アセトアミドオキシム（５１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、還流させながら１８時間加熱した。反応物を、放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：４〜１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明２４
１，１−ジメチルエチル７−（ブロモメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ２４）
１，１−ジメチルエチル７−（ヒドロキシメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明４、方法Ｂに記載のように調製することができる）（５．３８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を、氷／水で冷却し、アルゴン下、トリフェニルホスフィン（７．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ−ブロモスクシンアミド（５．２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を放置して室温に温め、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させることによって除去し、残渣（黒色ゴム）を、９−１のペンタン−酢酸エチルで溶出する７５＋Ｍ ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製した。この生成物を含有する画分を混合し、蒸発させて、無色の油としての表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２４０＆２４２［Ｍ−ＣＯＯｔＢｕ］^＋。

説明２５
１，１−ジメチルエチル７−（シアノメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ２５）
１，１−ジメチルエチル７−（ブロモメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明２４に記載のように調製することができる）（７７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中溶液に、シアン化ナトリウム（１１１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗油とし、それを酢酸エチル／ペンタンの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、油としての表題生成物を６２３ｍｇ（９６％）を得た。（ＭＳ（ＡＰ＋）：ｍ／ｚ２３１で［Ｍ−Ｂｕ^ｔ］^＋（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２は、ｍ／ｚ２３１で［Ｍ−Ｂｕ^ｔ］^＋を要する）。

説明２６
１，１−ジメチルエチル７−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）（シアノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ２６）
水素化ナトリウム（鉱油の６０ｗｔ％分散液、２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中氷冷懸濁液に、１，１−ジメチルエチル７−（シアノメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明２５に記載のように調製することができる）（１８０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を滴加し、２５分間撹拌した。次いで、反応物を２，５−ジブロモピリジン（２２３ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液で２０分かけて滴加処理し、１時間放置して室温に温めた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。水性部分を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、酢酸エチル／ペンタンの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題生成物７７ｍｇ（２８％）を得た。ｍ／ｚ ３４２／３４４で（ＭＳ（ＡＰ＋）：［Ｍ−Ｂｕ^ｔ］^＋（Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ２は、ｍ／ｚ ３４２／３４４で［Ｍ−Ｂｕ^ｔ］^＋を要する）。

説明２７
（５−ブロモ−２−ピリジニル）（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アセトニトリル（Ｄ２７）
トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、１，１−ジメチルエチル７−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）（シアノ）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明２６に記載のように調製することができる）の生成物（２３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、メタノールに続いてアンモニアのメタノール中２Ｍ溶液で溶出するＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジを使用して精製して、蒸発後に表題生成物１６７ｍｇ（９２％）を得た。ｍ／ｚ ３４２／３４４で［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３は、ｍ／ｚ ３４２／３４４で［Ｍ＋Ｈ］^＋を要する）。

説明２８
（５−ブロモ−２−ピリジニル）（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アセトニトリル（Ｄ２８）
シクロブタノン（５１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、（５−ブロモ−２−ピリジニル）（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アセトニトリル（説明２７に記載のように調製することができる）（１６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン／酢酸（９９：１、ｖ：ｖ）混合物中溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに２時間撹拌した。反応物を、メタノール（２ｍｌ）で希釈し、メタノールに続いてアンモニアのメタノール中２Ｍ溶液で溶出するＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸカートリッジを使用して精製して、蒸発後に表題生成物１８２ｍｇ（９４％）を得た。ｍ／ｚ ３９６／３９８で［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ２１Ｈ２２ＢｒＮ３は、ｍ／ｚ ３９６／３９８で［Ｍ＋Ｈ］^＋を要する）。

説明２９
メチル５−（トリメチルスタンニル）−２−ピラジンカルボン酸塩（Ｄ２９）
メチル５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸塩（２．２２ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５．２４ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に、トルエン中ヘキサメチルジチン（４．６５ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加え、それによってトルエンの総容量を６０ｍｌにした。得られた混合物を、アルゴン下で還流させながら３０分間加熱し、それに続いて放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、１：９の酢酸エチル：ペンタンに続いて１：４の酢酸エチル：ペンタンで溶出するＦＬＡＳＨ７５カラムで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３０２［Ｍ＋２Ｈ］^＋。

説明３０
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ３０）

方法Ａ
１，１−ジメチルエチル７−（ブロモメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（０．９４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）（説明２４に記載のように調製することができる）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に、ジオキサン中メチル５−（トリメチルスタンニル）−２−ピラジンカルボン酸塩（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、説明２９に記載のように調製することができる）を加え、それによってジオキサンの総容量を１５ｍｌにした。得られた混合物を、アルゴン下、還流させながら１．５時間加熱し、放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

方法Ｂ
１，１−ジメチルエチル７−（ブロモメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（説明２４に記載のように調製することができる）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびメチル５−（トリメチルスタンニル）−２−ピラジンカルボン酸塩（３１８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、説明２９に記載のように調製することができる）を、一緒にジオキサン（５ｍｌ）に加えた。得られた混合物を、アルゴン下、還流させながら２時間加熱し、放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明３１
５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピラジンカルボン酸（Ｄ３１）

方法Ａ
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明３０、方法Ａに記載のように調製することができる）（８４６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍｌ、６．３９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、２Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、乾燥させ、蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２８４［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

方法Ｂ
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明３０、方法Ｂに記載のように調製することができる）（２３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、２Ｍ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、乾燥させ、蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ３８２［Ｍ−Ｈ］⁻。

説明３２
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ３２）
５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピラジンカルボン酸（説明３１に記載のように調製することができる）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（３ｍｌ）に再び溶かし、アセトアミドオキシム（５８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流させながら３６時間加熱した。反応物を、放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３２２［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明３３
６−（トリブチルスタンニル）−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ３３）
ヘキサブチルジスタンナン（ｈｅｘａｂｕｔｙｌｄｉｓｔａｎｎａｎｅ）（３．９８ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下０℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（３．１８ｍｌ、７．９４ｍｍｏｌ）中２．５Ｍ溶液を加えた。得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌した後、６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（１．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を、終夜放置してゆっくりと室温に温めた。反応混合物を蒸発させ、残渣を、４０＋Ｍ ｂｉｏｔａｇｅカートリッジを使用し、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配（０〜１０％）で溶出するクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９３，３９４，３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明３４
１，１−ジメチルエチル７−［（５−シアノ−２−ピリジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ３４）
６−（トリブチルスタンニル）−３−ピリジンカルボニトリル（説明３３に記載のように調製することができる）（１７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル７−（ブロモメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明２４に記載のように調製することができる）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１１．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中混合物を、還流温度で終夜加熱した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルおよびペンタンの勾配（１０〜３０％）で溶出する２５＋Ｍ ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０８［Ｍ−ｔＢｕ］^＋。

説明３５
６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ３５）
１，１−ジメチルエチル７−［（５−シアノ−２−ピリジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明３４に記載のように調製することができる）（９２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、０°Ｃに冷却した。トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、２ｇ）に適用し、メタノールに続いて２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基画分を混合し、蒸発させ、さらにメタノール／ジクロロメタン中アンモニアの勾配（２〜６％）で溶出する２５＋５Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明３６
６−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ３６）
１，１−ジメチルエチル７−［（５−シアノ−２−ピリジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明３４に記載のように調製することができる）（８４０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を、還流温度で３時間加熱し、次いで蒸発乾固させた。残渣を水（２０ｍｌ）に再び溶かし、塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を産出した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２７［Ｍ−ｔＢｕ］^＋。

説明３７
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ３７）
６−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−３−ピリジンカルボン酸（説明３６に記載のように調製することができる）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ポリマー結合したジシクロヘキシルカルボジイミド樹脂（２４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．１ｍｍｏｌ／ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ならびにジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、メチルアミン（４０％水溶液、４５．０μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、メタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニアの勾配（２〜６％）で溶出するシリカでのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４０［Ｍ−ｔＢｕ］^＋。

説明３８〜３９（Ｄ３８〜３９）
中間体Ｄ３８〜３９を、説明Ｄ３７に記載したものと類似の方法を使用して、６−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−３−ピリジンカルボン酸（説明３６に記載のように調製することができる）および適切なアミンから調製することができる（表参照）。

説明４０
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ４０）
６−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−３−ピリジンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（説明３６に記載のように調製することができる）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、還流させながら４時間加熱した。反応混合物を、放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（３ｍｌ）に溶かし、アセトアミドオキシム（８７ｍｇ）で処理し、得られた混合物を還流させながら５４時間加熱した。反応物を放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：４）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３６５［［Ｍ−Ｂｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明４１
１，１−ジメチルエチル７−（｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ４１）
４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］安息香酸（説明１８に記載のように調製することができる）（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、還流させながら２時間加熱した。反応混合物を、放置して室温に冷却し、１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、ＴＨＦ（０．２９ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）中２Ｍジメチルアミンで処理し、得られた混合物を、４時間撹拌した。反応混合物を、直接シリカカラムに適用し、生成物を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３０９［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］^＋。

説明４２〜４３（Ｄ４２〜４３）
以下の中間体を、説明４１に記載したものと類似の方法を使用して、４−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］安息香酸（説明１８に記載のように調製する）および対応するアミンから調製することができる。

説明４４
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ４４）
５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピラジンカルボン酸（説明３１、方法Ｂに記載のように調製することができる）（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＴＨＦ（０．６２ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）中２Ｍメチルアミンで処理し、得られた混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、直接カラムに適用し、生成物を酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明４５〜４６（Ｄ４５〜４６）
以下の中間体を、説明４４に記載したものと類似の方法を使用して、５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピラジンカルボン酸（説明３１に記載のように調製することができる）および対応するアミンから調製することができる。

説明４７
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ４７）

工程１
５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピラジンカルボン酸（説明３１、方法Ａに記載のように調製することができる）（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３３８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）で処置し、室温で１８時間撹拌した。

工程２
ジクロロメタン３ｍｌに溶かした、説明４７、工程１の生成物の４分の１（０．２ｍｍｏｌ）を、塩酸エチルアミン（６５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、直接カラムに適用し、生成物を酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出することによって精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明４８〜５０（Ｄ４８〜５０）
以下の中間体を、説明４７に記載したものと類似の方法を使用して、５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピラジンカルボン酸（説明３１に記載のように調製することができる）および対応するアミンから調製することができる。

説明５１
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（アミノカルボニル）−２−ピラジニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ５１）
５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピラジンカルボン酸（説明３１に記載のように調製することができる）（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．５ｍｌ）に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、０．８８アンモニア溶液（０．０５ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、直接シリカカラムに適用し、生成物を酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２８１［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明５２〜５３（Ｄ５２〜５３）
以下の中間体を、説明５１に記載したものと類似の方法を使用して、５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（説明２２に記載のように調製することができる）および対応するアミンから調製することができる。

*使用したアミンは、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミンであった。

説明５４
１，１−ジメチルエチル７−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ５４）
（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（国際公開ＷＯ２００４０５６３６９号に記載の方法によって調製することができる）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジル臭化物（１８１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、エタノールおよびトルエンが２：３の混合物（５ｍｌ）に溶かし、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．８３ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、アルゴン下、室温で１時間撹拌し、アルゴン下で還流させながら４時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、室温で終夜静置した。反応物を、酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を水で洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１７［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明５５
１，１−ジメチルエチル７−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジンイル）フェニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ５５）
１，１−ジメチルエチル７−［（４−ブロモフェニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明５４に記載のように調製することができる）（１７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．０６ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０１ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を、一緒に乾燥ジオキサン（４ｍｌ）に加え、得られた混合物を、アルゴン下で還流させながら１８時間加熱した。反応混合物を、放置して室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、混合し、硫酸マグネシウムの下で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３２１［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明５６
１−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン（Ｄ５６）
表題化合物を、説明５５に記載したものと類似の方法を使用して、２−ブロモ−５−メチルピリジンおよび２−ピロリジノンから調製した。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ１７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明５７
１−［５−（ブロモメチル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ５７）
１−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−ピロリジノン（説明５６に記載のように調製することができる）（０．８５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルピロピオニトリル）（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流させながら３時間加熱し、放置して室温に冷却し、ろ過した。固体を破棄し、ろ液を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタン（１：９）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２５７［Ｍ＋２Ｈ］^＋。

説明５８
１，１−ジメチルエチル７−｛［６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ５８）
表題化合物を、説明２２に記載したものと類似の方法を使用して、（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（国際公開ＷＯ２００４０５６３６９号に記載の方法によって調製することができる）および１−［５−（ブロモメチル）−２−ピリジニル］−２−ピロリジノン（説明５７に記載のように調製することができる）から調製した。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明５９
１，１−ジメチルエチル７−（２−ピラジニルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ５９）
１，１−ジメチルエチル７−（ブロモメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（説明２４に記載のように調製することができる）、２−トリブチルスタンニルピラジン（１６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、還流させながら３時間加熱した。反応混合物を、放置して室温に冷却し、セライトろ過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：４〜１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２４０［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明６０
１，１−ジメチルエチル７−［（５−アミノ−２−ピラジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ６０）
１，１−ジメチルエチル７−（ブロモメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（３４６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）（説明２４に記載のように調製することができる）、５−（トリメチルスタンニル）−２−ピラジンアミン（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０００，６，２２，４１３２−４１３９に記載の方法によって調製することができる）（３９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、還流させながら２時間加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１〜４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明６１
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ６１）
１，１−ジメチルエチル７−［（５−アミノ−２−ピラジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明６０に記載のように調製することができる）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、ピリジン（０．０４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下で０℃に冷却した。塩化４−ブロモブチリル（０．０５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を滴加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を、放置して室温に温め、１８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムの下で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４４８［［Ｍ−Ｂｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明６２
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ６２）
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（４−ブロモブタノイル）アミノ］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明６１に記載のように調製することができる）（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで放置して室温に温め、２．５時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、水（５ｍｌ）で処理し、放置して室温に温め、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を混合し、硫酸マグネシウムの下で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタン（１：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３２３［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明６３
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（アセチルアミノ）−２−ピラジニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ６３）
表題化合物を、説明６１に記載したものと類似の方法を使用して、１，１−ジメチルエチル７−［（５−アミノ−２−ピラジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明６０に記載のように調製することができる）および塩化アセチルから調製することができる。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３９５［Ｍ−Ｈ］^＋。

説明６４
Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ６４）
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明４４に記載のように調製することができる）（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）で処理し、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸカラムに適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基画分を混合し、蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明６５
Ｎ−エチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｄ６５）
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（エチルアミノ）カルボニル］−２−ピラジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明４７に記載のように調製することができる）（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸイオン交換カートリッジに適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基画分を混合し、蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明６６〜８５（Ｄ６６〜８５）
以下の中間体を、説明２０に記載したものと類似の方法を使用して、対応するベンズアゼピン出発材料から調製することができる。

説明８６
１，１−ジメチルエチル７−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ８６）
表題化合物を、説明２１に記載したものと類似の方法を使用して、（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（国際公開ＷＯ２００４０５６３６９号に記載の方法を使用して調製することができる）および２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（国際公開ＷＯ２００５０１６８７６号に記載の方法を使用して調製することができる）から調製した。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１８［［Ｍ−ＣＯＯＢｕ^ｔ］＋Ｈ］^＋。

説明８７
７−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ８７）
表題化合物を、説明１９に記載したものと類似の方法を使用して、１，１−ジメチルエチル７−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明８６に記載のように調製することができる）から調製した。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１９［Ｍ＋２Ｈ］^＋。

説明８８
Ｎ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ８８）
トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を、１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−ピリジニル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明３７に記載のように調製することができる）（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、０℃で加えた。混合物を、１５分間撹拌し、次いでＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａボンドエルート、１０ｇ）に適用し、メタノールに続いて２Ｍアンモニア／メタノール混合物で洗浄した。塩基画分を混合し、蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明８９〜９０
中間体８９〜９０を、説明８８に記載したものと類似の方法を使用して、適切なアミド（Ｄ３８〜３９）から調製することができる（表参照）。

説明９１
１，１−ジメチルエチル７−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ９１）
４−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，２，３−チアジアゾール（１８０ｍｇ、０．７０ｍｍｌ）のジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（国際公開ＷＯ２００４０５６３６９号に記載の方法を使用して調製することができる）（３０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール（１：１、２ｍｌ）中溶液、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を、順次加えた。得られた混合物を、アルゴン下、還流温度で２４時間加熱した。酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈し、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物を、酢酸エチルおよびペンタン（０〜６０％）混合物で溶出するシリカでのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２２［Ｍ−ＢＯＣ］^＋。

説明９２〜９４
説明９２〜９４のものを、説明９１に記載したものと類似の方法を使用して、（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ボロン酸（国際公開ＷＯ２００４０５６３６９号に記載の方法を使用して調製することができる）および適切な臭化ベンジルから調製することができる（表参照）。

説明９５
７−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ９５）
トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を、１，１−ジメチルエチル７−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明９１に記載のように調製することができる）（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液に、アルゴン下０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、５ｇ）に適用し、メタノールに続いて２Ｍアンモニア／メタノール混合物で洗浄した。塩基画分を混合し、蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明９６〜９８
説明９６〜９８のものを、説明９５に記載したものと類似の方法を使用して、適切なＢＯＣ−ベンズアゼピン（Ｄ９２〜Ｄ９４）およびトリフルオロ酢酸から調製することができる（表参照）。

説明９９
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ９９）
エチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸塩（０．１１３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから入手できる）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０分間撹拌して、次いでジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル７−（ブロモメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明２４に記載のように調製することができる）（０．２５０ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を、５０^ｏＣで２０分間加熱した後、室温に冷却し、水で急冷し、ブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。次いで、エーテル抽出物を乾燥させ、ろ過し、減圧下で還元し、得られた粗反応混合物を、酢酸エチル／ペンタン（４：１）混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物０．０６２ｇ（２１％）を得た。ｍ／ｚ４００で（ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１００
１，１−ジメチルエチル７−（｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１００）
表題化合物０．１２０ｇ（４０％）を、酢酸エチル／ペンタン（４：１）混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して、説明９９のものを調製するのに使用した反応物から分離することができる。ｍ／ｚ４００で（ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１０１
１−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ｄ１０１）
メタノール中、１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明９９に記載のように調製することができる）（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で処理し、次いで室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出し、乾燥させ、減圧下で還元して、表題化合物０．０５ｇを提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）７．９０（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．７７（４Ｈ，ｍ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。

説明１０２
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１０２）
表題化合物を、説明３７に記載したものと類似の方法を使用して、１−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（説明１０１に記載のように調製することができる）およびメチルアミンから調製した。ｍ／ｚ３８５で（ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１０３
Ｎ−メチル−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（Ｄ１０３）
表題化合物を、説明３５に記載したものと類似の方法を使用して、１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１０２に記載のように調製することができる）から調製した。ｍ／ｚ２８５でＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１０４
１−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｄ１０４）
表題化合物を、説明１０１に記載したものと類似の方法を使用して、１，１−ジメチルエチル７−（｛４−［（エチルオキシ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１００に記載のように調製することができる）から調製することができる。ｍ／ｚ３７２でＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１０５
１，１−ジメチルエチル７−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（Ｄ１０５）
表題化合物を、説明１６に記載したものと類似の方法を使用して、１−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（説明１０４に記載のように調製することができる）およびメチルアミンから調製した。ｍ／ｚ３８５でＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋。

説明１０６
Ｎ−メチル−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（Ｄ１０６）
表題化合物を、説明３５に記載したものと類似の方法を使用して、１，１−ジメチルエチル７−（｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボン酸塩（説明１０５に記載のように調製することができる）から調製した。ｍ／ｚ２８５でＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例１］

４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（Ｅ１）

４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）ベンゾニトリル（説明２に記載のように調製することができる）（９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン：酢酸（９９：１）混合物中溶液に、シクロブタノン（３６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに３時間撹拌した。メタノール（１ｍｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。次いで反応混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、５ｇ）に適用し、メタノール、次いで水、次いでアンモニアのメタノール中２Ｍ溶液で洗浄した。合わせた塩基画分を減圧濃縮し、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例２］

５−｛［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ２）

トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−５−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）オキシ］−２−ピラジンカルボキサミド（説明９に記載のように調製することができる）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（３０μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５ｍｌ）中氷酢酸の撹拌混合物に加え、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発させ、残渣をメタノール中２Ｍアンモニア溶液：ジクロロメタン（３：９７）混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た（４２ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例３］

５−｛［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ３）

実施例３（Ｅ３）を、実施例２と類似のやり方で、シクロブタノンをシクロペンタノンで置換して、Ｎ−メチル−５−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）オキシ］−２−ピラジンカルボキサミド（説明９に記載のように調製することができる）から調製した（３４ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例４］

７−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ４）

（５−ブロモ−２−ピリジニル）（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アセトニトリル（説明２８に記載のように調製することができる）（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、４８％臭化水素水溶液中で４時間還流させた。次いで冷却した反応混合物を、撹拌した炭酸カリウム水溶液（４５ｗｔ％）（９ｍｌ）に加えた。ｐＨを、１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって１４に調節して、酢酸エチルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題生成物２５ｍｇを得た（１５％）。ｍ／ｚ ３７１／３７３で［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２は、ｍ／ｚ ３３７１／３７３で［Ｍ＋Ｈ］^＋を要する）。
［実施例５］

１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ５）

７−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（実施例４に記載のように調製することができる）（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中溶液に、順次、２−ピロリジノン（１２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅Ｉ（２ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗残渣とし、それをメタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニアの混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、表題生成物１０ｍｇを得た（４０％）。ｍ／ｚ ３７６で（ＭＳ（ＥＳ＋）：［Ｍ＋Ｈ］^＋（Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏは、ｍ／ｚ ３７６で［Ｍ＋Ｈ］^＋を要する）。
［実施例６］

６−｛［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ６）

シクロブチルケトン（３０μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．５ｍｌ）を、Ｎ−メチル−６−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキサミド（説明１３に記載のように調製することができる）（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、アルゴン下で０°Ｃに冷却した。３０分間後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温に温めながら３時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＢｏｎｄｅｌｕｔ ＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。塩基画分を混合し、蒸発させた。残渣を、９５−５のジクロロメタン−メタノール中２Ｍアンモニアで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例７〜８］

（Ｅ７〜８）

実施例７および８（Ｅ７およびＥ８）を、実施例６を調製するのに使用したものと類似の方法を使用して、Ｎ−メチル−６−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）オキシ］−３−ピリジンカルボキサミド（説明１３に記載のように調製することができる）および適切なカルボニル化合物から調製することができる。

［実施例９］

６−｛［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリダジンカルボキサミド（Ｅ９）

Ｎ−メチル−６−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）オキシ］−３−ピリダジンカルボキサミド（説明１７に記載のように調製することができる）（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、氷浴で０°Ｃに冷却した。次いでこれをシクロブタノン（３０μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．５ｍｌ）で処理し、アルゴン下で３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物をアルゴン下、室温で３時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、メタノール、次いでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するＳＣＸイオン交換カートリッジで精製した。塩基画分を混合し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中２Ｍアンモニア／メタノール５％で溶出するフラッシュシリカで精製した。溶媒を蒸発させて、白色固体としての表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例１０〜１１］

（Ｅ１０〜１１）

実施例１０および１１（Ｅ１０およびＥ１１）を、実施例９を調製するのに使用したものと類似の方法によって、６−｛［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−メチル−３−ピリダジンカルボキサミド（説明１７に記載のように調製することができる）および適切なカルボニル化合物から調製することができる。

［実施例１２］

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ１２）

５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−２−ピリジンカルボニトリル（説明６６に記載のように調製することができる）（２４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、シクロブタノン（０．１４ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加え、得られた混合物を、２０分間撹拌した。反応物をトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジに適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。合わせた塩基画分を減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例１３〜３４］

（Ｅ１３〜３４）

以下の実施例は、実施例１２に記載したものと類似の方法を使用して、対応するアミンおよびシクロブタノンから調製することができる。

［実施例３３］

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ３３）

方法Ａ
Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−２−ピラジンカルボキサミド（説明６４に記載のように調製することができる）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、シクロブタノン（０．０３ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、および酢酸（１滴）で処理した。反応混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジに適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基画分を混合し、減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．０６−６．９９（３Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）、３．０４−３．０２（３Ｈ，ｄ）、２．９０−２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．７９−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．４９−２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９３−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．５７（２Ｈ，ｍ）。

方法Ｂ
Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−２−ピラジンカルボキサミド（説明６４に記載のように調製することができる）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、シクロブタノン（０．０２ｍｌ、０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、得られた混合物を、２０分間撹拌した。反応物を、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸカラムに適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基画分を混合し、減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．０６−６．９９（３Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）、３．０４−３．０２（３Ｈ，ｄ）、２．９０−２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．７９−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．４９−２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９３−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．５７（２Ｈ，ｍ）。

方法Ｃ
Ｎ−メチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−２−ピラジンカルボキサミド（説明６４に記載のように調製することができる）（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、シクロブタノン（０．０１８ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）で処理し、得られた混合物を、室温で撹拌した。反応物をトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶かし、ＳＣＸカラムに適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。画分を含有する生成物を減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．０６−６．９９（３Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）、３．０４−３．０２（３Ｈ，ｄ）、２．９０−２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．７９−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．４９−２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．１０−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９３−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．５７（２Ｈ，ｍ）。
［実施例３３Ａ］

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ３３Ａ）

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド（実施例３３、方法Ａに記載のように調製することができる）を、メタノールに溶かし、ジエチルエーテル中１Ｍ ＨＣｌの１当量で処理した。次いで混合物を減圧下で蒸発させて、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１０．６５−１０．６０（１Ｈ，ｍ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）、８．８１−８．８０（１Ｈ，ｄ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）、７．１５（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、３．６４−３．４１（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．３１−３．２２（２Ｈ，ｍ）、２．９６−２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．８２−２．８１（３Ｈ，ｄ）、２．７８−２．６７（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．６０（２Ｈ，ｍ）。
［実施例３４］

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−エチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ３４）

Ｎ−エチル−５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−２−ピラジンカルボキサミド（説明６５に記載のように調製することができる）（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、シクロブタノン（０．０２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）、およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジに適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで溶出した。塩基画分を混合し、蒸発させて、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．０５−６．９９（３Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）、３．５５−３．４７（２Ｈ，ｓ）、２．９０−２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．７８−２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．４８−２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．０９−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９２−１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．２７−１．２４（３Ｈ，ｔ）。
［実施例３５〜３７］

（Ｅ３５〜３７）

以下の実施例を、実施例１２に記載したものと類似の方法を使用して、対応するアミンおよびシクロペンタノンから調製することができる。

［実施例３８］

７−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ３８）

７−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（説明８７に記載のように調製することができる）（１７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に、シクロブタノン（０．０８ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加え、得られた混合物を、室温で２０分間撹拌した。反応物を、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２３７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、１０ｇ）に適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。合わせた塩基画分を減圧濃縮して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３７３［Ｍ＋２Ｈ］^＋。
［実施例３９］

３−｛５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ３９）

７−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（実施例３８に記載のように調製することができる）（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、オキサゾリジノン（４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０１ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を、一緒に乾燥ジオキサン（３ｍｌ）に加え、得られた混合物を、マイクロ波反応器中１４０℃で４０分間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、５ｇ）に適用し、メタノールおよび２Ｍアンモニア／メタノールで洗浄した。合わせた塩基画分を減圧濃縮し、得られた残渣を、メタノール中２Ｍアンモニア：ジクロロメタン（１：１９）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例４０］

１−｛５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ４０）

表題化合物を、実施例３９に記載したものと類似の方法を使用して、７−［（６−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（実施例３８に記載のように調製することができる）および１−メチル−２−イミダゾリジノンから調製することができる。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例４１］

６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ４１）

シクロブタノン（０．０２ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１滴）を含有する、６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（説明３５に記載のように調製することができる）（４８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を、室温で〜１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、２ｇ）に適用し、メタノールに続いて２Ｍアンモニア／メタノール混合物で溶出した。塩基画分を混合し、蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例４２］

６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｅ４２）

シクロブタノン（３５．０μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（４滴）を含有する、Ｎ−メチル−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルメチル）−３−ピリジンカルボキサミド（説明８８に記載のように調製することができる）（９０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９９．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるシクロブタノンの一部分（３５μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウムの一部分（９９．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、２ｇ）に適用し、メタノールに続いて２Ｍアンモニア／メタノール混合物で洗浄した。塩基画分を混合し、蒸発させた。生成物を、メタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニアの勾配（０〜１０％）で溶出するシリカでのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例４３〜４４］

（Ｅ４３〜４４）

実施例４３〜４４を、実施例４２に記載したものと類似の方法を使用して、適切なアミド（Ｄ８９〜Ｄ９０）およびシクロブタノンから調製することができる（表参照）。

［実施例４５］

４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］安息香酸（Ｅ４５）

４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例１に記載のように調製することができる）（３６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のギ酸（３ｍｌ）中溶液を、濃塩酸（３ｍｌ）で処理し、還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、蒸発乾固し、トルエンを使用して共沸させて、表題化合物を産出した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例４６］

４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］ベンズアミド（Ｅ４６）

４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］安息香酸（実施例４５に記載のように調製することができる）（５４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ポリマー結合したジシクロヘキシルカルボジイミド樹脂（１５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．１ｍｍｏｌ／ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ならびにジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、０．８８０アンモニア（８．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。ポリマー結合したジシクロヘキシルカルボジイミド樹脂のさらなる一部分（１５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２．１ｍｍｏｌ／ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一部分（４３．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、および０．８８０アンモニアの一部分（８．００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。混合物をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、５ｇ）に適用し、メタノールに続いて２Ｍアンモニア／メタノール混合物で洗浄した。塩基画分を混合し、蒸発させた。生成物を、メタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニア混合物（０〜１０％）で溶出するシリカでのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例４７〜５１］

実施例４７〜５１を、実施例４６に記載したものと類似の方法を使用して、４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］安息香酸（実施例４５に記載のように調製することができる）および適切なアミンから調製することができる（表参照）。

［実施例５２］

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（Ｅ５２）

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボニトリル（実施例１２に記載のように調製することができる）（２３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のギ酸（２ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）中溶液を、還流温度で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を、トルエンを使用して共沸させて、水を除去した。次いで反応混合物を４０°Ｃの真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物を産出した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋、２９３［Ｍ−ＣＯ_２］^＋。
［実施例５３］

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ５３）

５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（実施例５２に記載のように調製することができる）（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ポリマー結合したジシクロヘキシルカルボジイミド樹脂（１５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量、２．１ｍｍｏｌ／ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）、ならびにジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、（１−メチルエチル）アミン（２７．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）のジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中懸濁液を加え、得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。ポリマー結合したジシクロヘキシルカルボジイミド樹脂、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および（１−メチルエチル）アミンのさらなる当量を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。混合物をＳＣＸカートリッジ５ｇに適用し、メタノールに続いて２Ｍアンモニア／メタノール混合物で溶出した。画分を含有する塩基性生成物を混合し、蒸発させた。生成物を、最小容量のジクロロメタンに溶かし、２５＋５Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ上に搭載し、メタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニアの０〜５％勾配で溶出した。画分を含有する生成物を混合し、蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例５４〜５６］

（Ｅ５４〜５６）

実施例５４〜５６は、実施例５３に記載したものと類似の方法を使用して、５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−２−ピリジンカルボン酸（実施例５２に記載のように調製することができる）および適切なアミンから調製することができる（表参照）。

［実施例５７］

３−シクロブチル−７−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ５７）

シクロブタノン（４９．０μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１％）を含有する、７−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（説明９５に記載のように調製することができる）（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をメタノールで急冷し、混合物をＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎボンドエルート、５ｇ）に適用し、メタノールに続いて２Ｍアンモニア／メタノール混合物で洗浄した。塩基画分を混合し、蒸発させた。生成物を、メタノール／ジクロロメタン中２Ｍアンモニア混合物（０〜５％）で溶出するシリカでのクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
［実施例５８〜６２］

（Ｅ５８〜６２）

実施例５８〜６２を、実施例５７に記載したものと類似の方法を使用して、適切なベンズアゼピン（Ｄ９６〜Ｄ９８、Ｄ１０３およびＤ１０６）およびシクロブタノンから調製した（表参照）。

生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、以下の手順に従って調製することができる。

（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の作製
ヒトのヒスタミンＨ３遺伝子をコードするＤＮＡ（Ｈｕｖａｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５（６），１１０１−１１０７）を、ホールディングベクターであるｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化し、そのｃＤＮＡを、酵素であるＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１でプラスミドＤＮＡを制限消化することによってこのベクターから単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターであるｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に連結させた。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）系（導入遺伝子の発現が、誘導物質がない状態ではスイッチオフされ、誘導物質の存在下ではスイッチオンされる系）を、米国特許第５，３６４，７９１号、同第５，８７４，５３４号、および同第５，９３５，９３４号に記載のように実施した。連結したＤＮＡを、ＤＨ５αイー・コリ宿主細菌のコンピテント細胞に形質転換し、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈに存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有するＬｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）アガー上に、５０μｇ ｍｌ^−１で平板培養した。再連結したプラスミドを含有するコロニーを、制限分析によって同定した。ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の培養物２５０ｍｌから、哺乳類細胞に形質転換するためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を使用して、製造者の指針（Ｑｉａｇｅｎ）通りに単離した。

予めｐＳｗｉｔｃｈ調製プラスミド（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）でトランスフェクトしたＣＨＯ Ｋ１細胞を、使用の２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析したウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、およびハイグロマイシン（ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）（１００μｇ ｍｌ^−１）で補足したＨａｍｓ Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有する完全培地中のＴ７５フラスコ当たり２×１０ｅ６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）プラスを使用して、製造者の指針（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後、細胞を、Ｚｅｏｃｉｎ（商標）（５００μｇ ｍｌ^−１）で補足した完全培地中に平板培養した。

選択の１０〜１４日後、１０ｎＭのミフェプリストン（Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を培地に加えて、受容体の発現を誘発した。誘発の１８時間後、細胞をｐＨ７．４のリン酸塩緩衝生理食塩水で数回洗浄した後、エチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ、１：５０００、ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してフラスコから取り出し、フェノールレッドなしの最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、アール（Ｅａｒｌｅｓ）塩および３％Ｆｏｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）で補足したソート用培地に再懸濁した。約１×１０ｅ７の細胞を、ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して得られたウサギのポリクローナル抗体（４ａ）で染色し、氷上で６０分間インキュベートし、その後ソート用培地で２回洗浄することによって、受容体発現について試験した。細胞をＡｌｅｘａ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と氷上で６０分間インキュベートすることにより、受容体に結合した抗体を検出した。さらにソート用培地で２回洗浄した後、細胞を５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でろ過し、次いで自動細胞析出装置を備えたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥフローサイトメーターで分析した。対照細胞は、類似のやり方で処理した非誘発型細胞とした。確実に染色した細胞を、５００μｇ ｍｌ^−１のＺｅｏｃｉｎ（商標）を含有する完全培地を含有する９６−ウェルプレートに、単一の細胞としてソートし拡張させた後、抗体による受容体発現の再分析およびリガンド結合研究を実施した。１つのクローンとしての３Ｈ３を、膜調製のために選択した。

（ｉｉ）培養した細胞からの膜調製物
プロトコルの全ての工程を、４°Ｃで、予冷した試薬を用いて実施する。細胞ペレットを、ホモジナイズ用緩衝液（５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ＫＯＨでｐＨ７．４とし、１０ｅ−６Ｍのロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナール（ａｒｇｉｎａｌ）；Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）で補足した１ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、バシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）２５μｇ／ｍｌ、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、および２×１０ｅ−６Ｍのｐｅｐｓｔａｉｎ Ａ（Ｓｉｇｍａ））の１０容量に再懸濁する。次いで、その細胞を１リットルのガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中、２×１５秒バーストによってホモジナイズし、その後５００ｇで２０分間遠心分離した。次いで上清を４８，０００ｇで３０分間スパンする。ペレットを、５秒間過流することによりホモジナイズ用緩衝液（元の細胞ペレットの容量×４）に再懸濁し、その後Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー（１０〜１５ストローク）でホモジナイズする。この時点で、調製物を各ポリプロピレン管に等分して入れ、−８０°Ｃで保存する。

（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１細胞株の作製
ヒトＨ１受容体を、文献［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２０１（２），８９４］に記載される周知の手順を使用してクローン化した。ヒトＨ１受容体を安定発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、文献に記載される周知の手順に従って作製した［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１７（６），１０７１］。

本発明の化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性について以下のアッセイに従って試験することができる。

（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
不透明白色３８４ウェルプレート中でアッセイする各化合物に対して、以下を添加する。
（ａ）ＤＭＳＯ中で必要濃度に希釈した試験化合物０．５μｌ（または対照としてのＤＭＳＯ０．５μｌ）、
（ｂ）小麦胚芽凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ ＰＳ ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、膜（上記方法論に従って調製する）と混合し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）中に希釈して、ウェル当たりタンパク質５μｇおよびビーズ０．２５ｍｇを含有する３０μｌの最終容量を与え、ローラー上、室温で６０分間インキュベートし、プレートに添加する直前、最終濃度１０μＭのグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ、アッセイ緩衝液中に希釈した）を加えることによって調製した、ビーズ／膜／ＧＤＰ混合物３０μｌ、
（ｃ）０．３８ｎＭの［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ、比活性度＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１５μｌ、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ_８０となる濃度）。

２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、６１３／５５フィルターを使用するＶｉｅｗｌｕｘカウンターで、プレート当たり５分間計数する。データを、４−パラメータのロジスティック方程式を使用して分析する。基底活性は、最小、すなわちヒスタミンをウェルに加えずに得られるものを使用する。

（ＩＩＩ）ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイ
ヒスタミンＨ１細胞株を、１０％の透析したウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号１２４８０−０２１）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号２５０３０−０２４）で補足したアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号２２５６１−０２１）中、被覆していない黒壁透明底の３８４ウェル組織培養プレートに播種し、５％ＣＯ_２で、３７°Ｃで終夜維持した。

過剰の培地を、各ウェルから除去して１０μｌを残した。ローディングダイ３０μｌ（２５０μＭのＢｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌａｃｋ、Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液中に希釈した２μＭのＦｌｕｏ−４＋プロベネシド（１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、１．２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１．５ｍＭのＣａＣｌ_２、２．５ｍＭのプロベネシド、ｐＨを１．０ＭのＮａＯＨで７．４０に調節した））を、各ウェルに加え、プレートを５％ＣＯ_２で、３７℃で６０分間インキュベートした。

Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液中で必要濃度に希釈した試験化合物１０μｌ＋プロベネシド（または対照としてのＴｙｒｏｄｅｓ緩衝液１０μｌ＋プロベネシド）を、各ウェルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で３０分間インキュベートした。次いで、Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｉｎ：Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＧ（ｅｄ．），Ｃａｌｃｉｕｍ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，１９９９，１２５−１３６）に記載のやり方で、ヒスタミンの最終アッセイ濃度がＥＣ_８０となる濃度で、ヒスタミン１０μｌを加える前および後に、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）に入れて、細胞系光度（λ_ｅｘ＝４８８ｎｍ、λ_ＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニタした。

機能的拮抗は、ＦＬＩＰＲ（商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定するように、ヒスタミンによって誘導される蛍光度の増大の抑制によって示される。濃度効果曲線によって、機能的アフィニティーを、標準の薬理数学分析を使用して決定する。

結果
実施例Ｅ１〜Ｅ３、Ｅ５〜Ｅ２４、Ｅ２６〜Ｅ３７、Ｅ３９〜Ｅ４４、Ｅ４６、Ｅ４８〜Ｅ５１、およびＥ５３〜Ｅ６２の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイで試験した。結果を、機能的ｐＫ_ｉ（ｆｐＫ_ｉ）値として表す。機能的ｐＫｉは、培養したＨ３細胞から調製された膜を使用するＨ３機能的アンタゴニストアッセイで決定されるように、アンタゴニスト平衡解離定数の負のログ値である。与えられた結果は、いくつかの実験の平均とする。試験した全ての化合物が、拮抗作用＞６．０ｆｐＫ_ｉを示し、より特に、実施例Ｅ１、Ｅ５、Ｅ１２〜Ｅ２４、Ｅ２６〜Ｅ３７、Ｅ３９〜Ｅ４４、Ｅ４６、Ｅ４８〜Ｅ５１、Ｅ５３〜Ｅ６０の化合物が、拮抗作用＞８．５ｆｐＫ_ｉを示した。さらにより特に、実施例Ｅ１、Ｅ１３、Ｅ３１、Ｅ３３、Ｅ４６、Ｅ５７、およびＥ５９〜Ｅ６０の化合物が、拮抗作用＞９．５ｆｐＫ_ｉを示した。

実施例Ｅ１〜Ｅ３、Ｅ５〜Ｅ３７、Ｅ３９〜Ｅ４４、Ｅ４６〜Ｅ４９、Ｅ５１、Ｅ５３〜Ｅ５５、およびＥ６１〜Ｅ６２の化合物を、ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイで試験した。この場合も、結果を機能的ｐＫ_ｉ（ｆｐＫ_ｉ）値として表し、いくつかの実験の平均値である。機能的ｐＫｉは、Ｈ１機能的アンタゴニストアッセイでは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，１９７３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８．）に従って、ｐＩＣ５０（５０％の阻害を生ずる濃度）の負のログ値から導くことができる。試験した全ての化合物が、拮抗作用＜６．０ｆｐＫ_ｉを示した。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキルまたは−Ｃ_３〜７シクロアルキルを表し、ここで該Ｃ_３〜７シクロアルキル基は、Ｃ_１〜３アルキルで置換されていてもよく；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはアリールを表し；
   Ｒ^２は、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−アリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロアリール、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｙ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−アリール−Ｙ−アリール、−アリール−Ｙ−ヘテロアリール、−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−ヘテロシクリル−Ｙ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロアリール、または−ヘテロシクリル−Ｙ−ヘテロシクリルを表し、そこでＲ^２は、炭素原子を介してＡと結合し；
   Ｙは、結合、Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣ_２〜６アルケニル、Ｏ、ＳＯ_２、またはＮＨＣＯＣ_１〜６アルキルを表し；
   Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、またはトリフルオロメチルを表し；
   ｎは、０、１、または２であり；
   Ｒ^２の該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、ＳＯ_２Ｈ、−Ｒ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_１〜６アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ_３〜８シクロアルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５ＣＯ_２Ｒ^６、−ＮＲ^４ＣＯＮＲ^５Ｒ^６または−ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＨＲ^８、−アルキル−ＯＲ^８、−ＳＯＲ^８、−ＯＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＯＳＯ_２Ｒ^９、−アルキル−ＳＯ_２Ｒ^９、−アルキル−ＣＯＮＨＲ^９、−アルキル−ＳＯＮＨＲ^９、−アルキル−ＣＯＲ^１０、−ＣＯ−アルキル−Ｒ^１０、−Ｏ−アルキル−Ｒ^１１（ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_３〜８シクロアルキル、−Ｃ_１〜６アルキル−Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールを表し、Ｒ^８はＣ_１〜６アルキルを表し、Ｒ^９はＣ_１〜６アルキルまたはアリールを表し、Ｒ^１０はアリールを表し、Ｒ^１１はＣ_３〜８シクロアルキルまたはアリールを表し、−ＮＲ^５Ｒ^６は窒素含有ヘテロシクリル基を表すことができる）からなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で置換されていてもよく；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、シアノ、アミノ、＝Ｏ、またはトリフルオロメチルからなる群から選択される、同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基（例えば、１、２、または３個）で置換されていてもよい］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物。
2. Ｒ^１がＣ_１〜３アルキル基で置換されている−Ｃ_３〜７シクロアルキルを表す、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１が非置換のシクロブチルまたはシクロペンチルを表す、請求項２記載の化合物。
4. Ａが結合またはＯを表す、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
5. Ａが結合を表す、請求項４記載の化合物。
6. Ｒ^２が：
   −アリール；
   −ヘテロアリール；
   −アリール−Ｙ−ヘテロアリール；
   −ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール；
   −アリール−Ｙ−ヘテロシクリル；または
   −ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル
   を表す、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
7. Ｒ^２のアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、−Ｒ^４、および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項の１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
8. Ｙが結合、ＣＯ、またはＣＯＮＨを表す、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。
9. Ｒ^２が：
   シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^４、および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい−アリール；
   ハロゲン、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^４、および−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい−ヘテロアリール；
   −Ｒ^４または＝Ｏ基から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい−アリール−Ｙ−ヘテロアリール；
   １つまたは複数の−Ｒ^４基で置換されていてもよい−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール；
   １つまたは複数の＝Ｏ基で置換されていてもよい−アリール−Ｙ−ヘテロシクリル；あるいは
   −Ｒ^４または＝Ｏ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によっては置換された−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル
   を表す、請求項６記載の化合物。
10. Ｒ^２が１つまたは複数の−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６基で置換されていてもよい−ヘテロアリールを表す、請求項９記載の化合物。
11. Ｒ^２がＮ−メチル−２−ピラジンカルボキサミドまたはＮ−エチル−２−ピラジンカルボキサミドを表す、請求項２記載の化合物。
12. Ｒ^４がＨまたはＣ_１〜６アルキルを表す、請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物。
13. Ｒ^５がＨまたはＣ_１〜６アルキルを表す、請求項１ないし１２のいずれか１つに記載の化合物。
14. Ｒ^６がＨまたはＣ_１〜６アルキルを表す、請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の化合物。
15. ｎが０を表し、別の実施形態においてはｎが０または１、さらには０を表す、請求項１ないし１４のいずれか１つに記載の化合物。
16. Ｅ１〜Ｅ６０の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
17. ５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド、
    ５−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メチル］−Ｎ−エチル−２−ピラジンカルボキサミド、
    あるいはその医薬上許容される塩
    である、請求項１６記載の化合物。
18. 請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
19. 治療に使用するための、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
20. 神経学的疾患の治療に使用するための、請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
21. 請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の化合物の、神経学的疾患の治療のための医薬品の製造における使用。
22. 請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、それを必要とする宿主に投与する工程を含む、神経学的疾患の治療方法。
23. 請求項１ないし１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む、神経学的疾患の治療に使用するための医薬組成物。
24. 請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
    （ａ）式（ＩＩ）：
    

    

    （ＩＩ）
    （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ、およびｎは、請求項１で定義した通りである）
    で示される化合物を、式：Ｒ^１’−Ｌ^１（式中、Ｒ^１’は、Ｒ^１に関して請求項１で定義した通りであり、またはそれと変換可能な基であり、Ｌ^１は、ハロゲン原子などの適切な脱離基を表す）で示される化合物と反応させる工程；
    （ｂ）請求項１で定義した式（ＩＩ）の化合物を、式：Ｒ^１”＝Ｏ（式中、Ｒ^１”は＝Ｃ_１〜６アルキルまたは＝Ｃ_３〜７シクロアルキルであり、Ｃ_３〜７シクロアルキル基は、Ｃ_１〜３アルキルで置換されていてもよい）のケトンと反応させる工程、
    （ｃ）式（ＸＩ）：
    

    

    （式中、Ａは、結合であり、Ｒ^２は、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−アリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｙ−ヘテロシクリル、またはヘテロアリール−Ｙ−Ｃ_３〜８シクロアルキルであり、ここでＡに結合したヘテロアリール環は、Ａに結合した炭素とオルトの窒素原子を含有し、Ｒ^１、Ｒ^３、およびｎは、請求項１で定義した通りである）
    で示される化合物を加水分解脱炭酸する工程；
    （ｄ）保護された式（Ｉ）の化合物を脱保護する工程、あるいは
    （ｅ）式（Ｉ）のある化合物から別の化合物に相互変換する工程
    を含む方法。