JP2008516971A - 錠剤による負荷が軽減されるリン酸塩結合剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、全般に、末期腎不全（「ESRD」）および慢性腎不全（「CRI」）のような疾病の処理に使用される組成物および製剤に関する。特に本発明は、リン酸塩を拘束し、他のリン酸塩結合剤と比較して、錠剤による負荷が軽減されるように処方されるランタン系化合物に関する。本発明の製剤の態様では、ランタン系のリン酸塩結合剤を含む製剤が提供される。この製剤は、通常、咀嚼せずに飲み込むことができるという特徴を有する。本発明の製剤は、ランタン系化合物の他、必要に応じて以下のものを含んでも良い：質量賦形剤、バインダ、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、錠剤分解物質、潤滑剤、可塑剤、スリップ／抗静電剤、粉末潤滑剤、および甘味料。製剤がタブレット状である場合、通常、この製剤は、0.3cm³から1.2cm³の間の体積を有し、好ましくは0.35cm³から0.50cm³の間の体積を有する。各タブレットは、通常、十分なリン酸塩結合剤を含み、ESRDで苦しむ患者が毎日採取する場合、3個または2個以下のタブレットで十分である。

Description

本発明は、全般に、末期腎不全（「ESRD」）および慢性腎不全（「CRI」）のような疾病の処理に使用される組成物および製剤に関する。特に本発明は、リン酸塩を拘束し、他のリン酸塩結合剤と比較して、錠剤による負荷が軽減されるように処方されるランタン系化合物に関する。

ESRDおよびより軽度のCRIの患者の場合、腎臓で排出物を有効にこしたり、排泄したりすることができないため、結果的に血液中の毒素および塩の濃度が増大する。通常ESRD患者には、これらの好ましくない物質を含む血液を純化させるため、腎臓透析が必要である。通常リン酸塩は、リン酸塩を含む食物の摂取により患者の血清に入るが、このような食物の摂取は、現在の加工食品では、極めて一般的である。腎臓透析処置の際に、リン酸塩は、ある程度は、患者の血液から除去されるが、大部分の腎臓透析患者は、毎日透析を行うわけではないため、血清のリン酸塩が高レベルになった場合、一定の処置が必要となる。またCRI患者は、通常透析を未だ始めていないが、それでも、現在の米国腎臓財団K/DOQIガイドラインにより、リン酸塩結合剤の治療が必要となる場合がある。リン酸塩レベルの上昇は、骨の衰弱および動脈硬化につながるため、有害であるばかりではなく、透析時の死亡率の増大とも独立的に関連する。

リン酸塩レベルの循環が高い場合、カルシウムとリン酸塩が結びつき、ビタミンDおよび活性副甲状腺ホルモンの生産性が低下し、骨からカルシウムが放出される（この症状は、二次的副甲状腺機能亢進症として知られている）。未処置のまま放置すると、この症状は、骨粗鬆症とよく似た腎性骨ジストロフィーに至り、しばしば激しい骨疾患、骨折、骨痛につながる。また、高リン酸カルシウムレベルは、心疾患（「CVD」）に至り、これは、アテローム性動脈硬化につながる。

血清のリン酸塩レベルの上昇という危険を最小限に抑制するため、ESRDおよびCKD患者は、リン酸摂取量が食餌療法で制限され、さらに経口リン酸塩結合薬を使用して、胃腸管からのリン酸塩の吸収を抑制する必要がある。カルシウム系のリン酸塩結合剤は、痴呆を含む極めて有毒で悪影響を及ぼすアルミニウム系のリン酸塩結合剤の多くを置換する。しかしながら、カルシウム系のリン酸塩結合剤の使用には、高カルシウム血症、長期的に進行する心臓血管症、および軟組織石灰化を含む、マイナス面の影響が生じる。

現在の処方リン酸塩結合剤は、ナビファーマスーティカル社（Nabi Pharmaceutical）のPHOSLO（登録商標）（酢酸カルシウム）、ゲンジーム社（Genzyme）のRENAGEL（登録商標）（塩酸セベラマー）、FDAによって承認されている、非カルシウム系のリン酸塩制御用薬、およびシレファーマスーティカル社（Shire Pharmaceutical）のFOSRENOL（登録商標）（炭酸ランタン四水和物「LCTH」）を含む。

本発明は、全般に、末期腎不全（「ESRD」）および慢性腎不全（「CRI」）のような疾病の処置に使用し得る組成物および製剤に関する。特に本発明は、リン酸塩を拘束し、他のリン酸塩結合剤と比較して、錠剤による負荷が軽減されるように処方されたランタン系化合物に関する。

本発明の製剤の態様では、ランタン系のリン酸塩結合剤を含む製剤が提供される。この製剤は、通常、咀嚼せずに飲み込むことができるという特徴を有する。

本発明の製剤は、ランタン系化合物の他、必要に応じて、以下のものを含んでも良い：質量賦形剤、バインダ、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、錠剤分解物質、潤滑剤、可塑剤、スリップ／抗静電剤、粉末潤滑剤、および甘味料。製剤がタブレット状である場合、通常、この製剤は、0.3cm³から1.2cm³の間の体積を有し、好ましくは0.35cm³から0.50cm³の間の体積を有する。各タブレットは、通常、十分なリン酸塩結合剤を含み、ESRDで苦しむ患者が毎日採取する場合、3個または2個以下のタブレットで十分である。

本発明の方法の態様では、患者を処置する方法が提供される。この方法は、ESRD、CRI、ステージ3またはステージ4のCKDの患者に、本発明の製剤を投与するステップを含む。

本発明は、全般に、末期腎不全（「ESRD」）および慢性腎不全（「CRI」）のような疾病の処置に使用し得る組成物および製剤に関する。特に本発明は、リン酸塩を拘束し、他のリン酸塩結合剤と比較して、錠剤による負荷が抑制されるように処方されたランタン系化合物に関する。

ランタン系化合物は、プラットフォーム薬の候補剤とみなすことができる。薬の候補剤は、透析中のESRDとして知られる、ステージ5のCKDを患う患者、および透析を未だ始めていないCRIを患う患者（ステージ3および4のCKD）の、血清の高リン酸塩レベルの処置（すなわち高リン血症）を対象とする。試験結果では、ランタン系化合物は、他の既存のリン酸塩結合薬と比較して、より少ない1日あたりの薬および錠剤の量を使用しても、CKD患者の血清のリン酸塩レベルを有効に制御する効力を有することが示されている。リン酸塩結合剤投与形態の寸法を小さくして、CKD患者の日々の錠剤による全体的な負荷を軽減することにより、この化合物では高リン血症の処置が改善された。

本発明のランタン系化合物は、革新的で、第2世代の候補剤であり、実験室と評価試験において、有効なリン酸塩除去能力および拘束能力が実証された。化合物の生体試験は、塩酸セベラマー（RENAGEL（登録商標））およびLCTH（FOSRENOL（登録商標））候補剤と直接比較することにより実施された。評価の結果、競合製品に比べて、投与量、タブレット寸法、有害事象および低コストの観点で、改善された特性が示された。

本発明の組成物および製剤は、新たな特性の標準を設定し、市場での既存のリン酸塩制御薬を超える以下の利点により、患者の薬剤服用順守性を改善した：軽減された錠剤による負荷（同量のリン酸塩を固定化する際の、食事および1日当たりの少ない数のタブレット）、迅速なまたは同等の血清のリン酸塩滴定、飲み込むことが容易なタブレット、少ない副作用、価格の自由度。患者の薬剤服用順守性が高まるにつれ、前述の特徴を有するリン酸塩結合剤を使用することが、患者と処方する外科医の双方にとって好ましくなる。これにより本発明によって、市場シェア獲得が活気づけられる。

事象が増えるとともに、早期の検出および処置によって、CKDのいくつかの好ましくない症状を、回避しまたは遅らせることができることが示されている。最近の研究では、腎臓機能の中程度〜著しい低下を示すステージ3およびステージ4のCKD患者の、リン酸塩制御の潜在的な治療的価値が示されている。最近、これらの研究により、腎臓学の団体の大変権威のある組織である米国腎臓財団によって発行されたK/DQOI処置ガイドラインが改訂されている。これらのガイドラインでは、初期段階の腎不全に対する医師の対処法が変更され、疾病の進行の初期に、リン酸塩上昇の同定および処置を行うことの重要性が強調されている。現在、外科医師は、米国内の約800万人のステージ3およびステージ4のCKD患者に対して、リン酸塩固定化治療による処方を始めている。

米国腎臓財団のガイドラインは、CKD患者に、アルミニウム系およびマグネシウム系のリン酸塩結合剤の使用を推奨している。アルミニウムは、極めて短い期間の使用のみ許容される。カルシウム系リン酸塩結合剤は、高カルシウム血症の危険性のある患者または既に高カルシウム血症を有する患者の全てに対して、推奨されていない。高リン血症の処置での成長傾向は、腎臓専門医が血清カルシウムの不均衡の処置と、血清リン酸塩レベルの処置とを区別する必要があることによるものであり、リン酸塩結合剤の市場全体に比べて、非カルシウム系のリン酸塩結合剤のより急速な成長の機会が創出される。本発明の組成物および製剤によって、腎臓専門医は、血清カルシウムの不均衡と血清リン酸塩レベルの処置とを区別することができるようになる。

米国では、2006年度に、経口薬がメディケイド（医療扶助）の担保範囲に含まれるようになると予想されている。本発明の組成物および製剤は、経口タブレット形態である場合が多く、この計画中の給付法の変更によって、対象に含まれる可能性がある。また、患者全体の薬剤服用順守性が改善され、これにより、全ての高特性リン酸塩結合剤の売り上げが上昇し、リン酸塩制御用のMYLANTA（登録商標）またはTUMS（登録商標）のような、市販のリン酸塩結合剤の使用が減少する可能性がある。

本発明の組成物および製剤の必要投与量は、治療薬の種類の中では少ない方である。RENAGEL（登録商標）を使用する患者の中では、現在、高い投与量およびマイナス面での影響の比較的高い事実により、繰り返し処方は制限されており、患者の期待は満たされていない。データは、本発明の組成物および製剤が、これらの問題に有効に対処できることを示唆している。動物試験では、患者は、本発明のランタン系化合物を、食事とともに2または3回に分けて、1.0から2.0グラムだけ摂取すれば十分であることが示され、さらにRENAGEL（登録商標）またはFOSRENOL（登録商標）に比べて、短期間で血清のリン酸塩を制御することができることが示されている。これは、RENAGEL（登録商標）のFDA承認ラベル、およびFOSRENOL（登録商標）のシレ社の承認スエーデンラベルに基づくものである。本発明で使用されるランタン化合物のメンテナンス投与量は、通常、300mgから998mgのタブレットの範囲であり、1日に2または3回摂取する。一方、RENAGEL（登録商標）を採取する患者は、1日に6〜12回以上、タブレットを採取し続ける必要があり、これは、1日当たり4.8から9.6gに相当する。臨床試験では、FOSRENOL（登録商標）の場合、投与量は、1日当たり2.9から5.7g必要であることが示されている。また、本発明の組成物は、容易に飲み込めるタブレットとして製剤することができる。

本発明の組成物および製剤は、比較製品に比べて有害事象が少ない。アルミニウム系およびカルシウム系の薬は、それぞれ、神経毒性と目の石灰化、および軟組織と冠状動脈に関する有害事象の発生率が高いことが懸念され、通常、これらの使用は制限される。また、RENAGEL（登録商標）では、深刻ではないものの、吐き気、便秘、下痢、ガス膨脹、胃酸過多を含む無数の刺激性の副作用が示されており、胸焼け、消化不良が生じる。本発明およびFOSRENOL（登録商標）に使用されるようなランタン系化合物は、これらの種類の有害事象の発生が少ないことが実証されている。またランタン系化合物は、特にリン酸塩と結合する際に、高い親和性を示し、好ましくない化学種との結合量が少なく、RENAGEL（登録商標）を使用する患者にしばしば必要となる、ビタミン療法等の追加処置の必要性が排除できる。FOSRENOL（登録商標）および本発明のランタン系化合物は、犬による動物試験の結果では、ランタンの合成吸収レベルが低い。また試験では、本発明の組成物および製剤は、RENAGEL（登録商標）およびFOSRENOL（登録商標）を含む他の化合物に比べて、酸の中和力が高いことが実証されており、これは、低い酸性度と胸焼けおよび消化不良の低い発生率とに関連する。

研究では、リン酸塩結合薬に対する患者のコストが下がることにより、通常それらの使用および患者全体の薬剤服用順守性が高まることが示されている。これらは、本発明の組成物および製剤を活用する任意の規制方針につながり、米国および欧州での開発および規制承認のコストを実質的に抑制する機会が提供される。これらの方針は、潜在的に開発および臨床試験のコストの顕著な抑制を提供し、これにより、通常の場合、薬剤の市場に新たな薬を挿入する際にはあり得ない、最終的な価格および市場に自由度を与えることが可能となる。

本発明の組成物および製剤は、腎臓治療のフランチャイズの創立を期待し、あるいは設立したフランチャイズに対する賞賛を得ることを期待する企業に、高特性リン酸塩結合薬で製品群を拡張する機会を提供する。改訂された米国腎臓財団K/DOQIガイドラインを含む、最近のステージ3および4のCKDへのリン酸塩結合薬の拡大は、腎臓治療フランチャイズを維持し、設立することを期待する製薬会社にとって、本発明の組成物および製剤の使用が重要であることを示している。医療上のこれらの使用の拡大とともに、リン酸塩結合治療は、腎臓病患者人口にとって最も大きな処方製剤の一つに位置するようになる。

本発明は、他のもの、組成物、製剤、製剤の製造方法、処置方法およびビジネス実施方法を提供する。

本発明の組成物および製剤に使用されるランタン系化合物は、通常の場合、炭酸ランタン水酸化物またはランタンオキシカーボネート（例えば、ランタンオキシカーボネート2水和物およびランタンジオキシカーボネート）のいずれかである。炭酸ランタン水酸化物は、水和物であっても無水和物であっても良い。通常の無水炭酸ランタン水酸化物は、LaCO₃OHである。ランタンオキシカーボネートは、水和物であっても無水和物であっても良い。通常の水和ランタンオキシカーボネートは、La₂O(CO₃)₂・xH₂Ozであり、ここで1≦ｘ≦3であり、通常の無水ランタンオキシカーボネートは、La₂O₂CO₃である。そのような化合物は、米国特許出願第2004161474号に記載されており、これは、本願の参照文献として取り入れられている。

ランタンオキシカーボネートまたは炭酸ランタン水酸化物は、生理胃pH約3.0において、ランタン化合物1グラム当たり少なくとも300mgのリン酸塩結合力を示す。ランタンオキシカーボネートは、ランタン化合物1g当たり、少なくとも400mgPO₄のリン酸塩結合力を示すことが最も好ましい。上部小腸の生理pHは、約8.0であり、このpHでは、ランタンオキシカーボネートは、未だ20mgリン酸／1gランタン化合物の結合力を示す。

製剤の態様では、本発明は、リン酸塩結合製剤を提供し、これは、咀嚼して飲み込まずに、直接飲むことができる。通常製剤は、アルミニウム系、マグネシウム系、またはカルシウム系のリン酸塩結合剤を含まず、通常の場合、前述のようなランタン系のリン酸塩結合剤を含む。

通常、製剤は、重量比で50%を超える濃度のリン酸塩結合剤を含む。しばしば、リン酸塩結合剤は、重量比で60、70、80、90、95、97.5、または99%を超える濃度で含まれる。

本発明の製剤は、ランタン系化合物の他、必要に応じて以下のものを含んでも良い：質量賦形剤、バインダ、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、錠剤分解物質、潤滑剤、可塑剤、スリップ／抗静電剤、粉末潤滑剤、および甘味料。製剤に質量賦形剤が含まれる場合には、これは通常、重量比で20から75%の範囲で存在する。質量賦形剤の一例には、これに限られるものではないが、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストロース、スクロース、パラチネート（D−グルコピラノシド、1，6マンニトールおよびD−グルコピラノシド1，6グルシトールの等モル混合物）が含まれる。

バインダの一例には、これに限られるものではないが、カルボポル、プロビドン、キサンタンガム、アカシア、トラガカント、澱粉、アルギン酸ナトリウム、および砂糖が含まれる。含まれるコーティング剤は、通常の場合、重量比で微量存在する。コーティング剤の一例には、これに限られるものではないが、フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、メタクリレート、メチルセルロース、微細結晶質セルロースおよびカラギナン、シェラック、スクロースならびにポリビニル誘導体が含まれる。

含まれる圧縮／カプセル化助剤は、通常、重量比で2から20%存在する。圧縮／カプセル化助剤の一例には、これに限られるものではないが、微細結晶質セルロース（例えば、AVICEL（登録商標））；分子量が10,000から30,000のPVP；炭酸カルシウム；デキストロース；フラクトースDC；ハニー（honey）DC；ラクトース無水和物；ラクトース1水和物；ラクトースおよびアスパルテーム；ラクトースおよびセルロース；ラクトースおよび微細結晶質セルロース；マルトデキストリン；マルトースDC；マンニトール；微細結晶質セルロースおよびグアールガム；微細結晶質セルロースおよびラクトース；糖液DC；ソルビトール、結晶；澱粉DC；ならびにスクロースが含まれる。

含まれる錠剤分解物質は、通常、重量比で0.5から15%の量で存在する。錠剤分解物質の一例には、これに限られるものではないが、架橋ビニルピロリドン（例えば、POLYCLARAT（登録商標））；架橋カルボキシメチルセルロース；架橋クロスカルメロース（例えば、ADDISOL（登録商標））、カルボキシメチルアミドン（例えば、AMIGEL（登録商標））；クロスポビドン；ゲランガム；L−HPC；グリコール酸ナトリウムスターチ；および澱粉DCが含まれる。

含まれる潤滑剤は、通常、重量比で0.1から3.0%の量で存在する。潤滑剤の一例には、これに限られるものではないが、パルミトステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸アルカリ；タルク；およびフマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。

可塑剤の一例には、これに限られるものではないが、セバシン酸ジブチル；およびフタル酸ポリ酢酸ビニルが含まれる。粉末潤滑剤には、これに限られるものではないが、ベヘン酸グリセリルが含まれる。

含まれるスリップ／抗静電剤は、通常、重量比で0.1から2.0%の量で存在する。スリップ／抗静電剤の一例には、これに限られるものではないが、コロイダルシリカ（例えば、AEROSIL（登録商標））が含まれる。

甘味料の一例には、これに限られるものではないが、アスパルテーム；アスパルテームおよびラクトース；デキストロース；フルクトースDC；ハニーDC；マルトデキストリン；マルトースDC；マンニトールDC；糖液DC；ソルビトール、結晶質；ソルビトール、特殊溶液；ならびにスクロースDCが含まれる。

通常の場合、製剤は、タブレット状である。例えば、投与後のタブレットの分解を遅らせるため、またはタブレットを水分吸湿から防ぎ保管期間を延ばすため、コーティングを使用しても良い。

製剤にリン酸塩結合剤以外の成分が含まれる場合、これらの成分は、しばしば製剤の10wt%未満の濃度で含有され、好ましくは製剤の5wt%未満の濃度で含有される。

本発明のタブレットは、通常、0.3cm³から1.2cm³の体積を有し、0.35cm³から0.50 cm ³の間であることが好ましい。各タブレットは、十分なリン酸塩結合剤を含んでおり、ESRDまたは一般の腎不全で苦しむ患者は、毎日3個または2個以下のタブレットの摂取で十分である。

通常、タブレットは、摂取後に胃で迅速に分解される。しばしば、胃での分解時間は、30秒未満である。ある場合には、分解時間は、20秒以下である。

通常、タブレットは、他のリン酸塩結合製剤に比べて、実質的により長い保管期間を示す。例えば、2年経過後でも、通常タブレットは、体積が5％以上増加せず、好ましくは、2.5％、より好ましくは1％以上増加しない。

本発明の方法の態様では、前述の製剤／タブレットを製造する方法が提供される。この方法は、単位平方インチ当たり1,000から50,000ポンドの圧力で、ランタン系リン酸塩結合剤を直接圧縮するステップを有し、圧力は、単位平方インチ当たり2,000から6,000ポンドの間であることが好ましい。

製剤／タブレットの製造に利用される他の方法は、高剪断混合造粒法（HSMG）、流動床造粒法（FBG）、およびロール圧縮法（RC）を含む。

別の態様では、患者を処置する方法が提供される。この方法は、本発明の組成物または製剤で、ESRDまたはCRIを患う患者を処置するステップを含む。

別の態様では、患者を処置する別の方法が提供される。この方法は、本発明の組成物または製剤（例えば、タブレット）で、ステージ3またはステージ4のCKDを患う患者を処置するステップを含む。

別の態様では、患者の薬剤服用順守性を高める方法が提供される。この方法は、本発明の組成物または製剤で、ESRD、CRI、ステージ3のCKDまたはステージ4のCKDを患う患者を処置するステップを含む。多くの因子によって、患者の薬剤服用順守性は高まり、これには、錠剤による負荷の軽減、飲み込むことが容易なタブレット、および悪影響が少ないことが含まれる。通常の患者の薬剤服用順守性は、RENAGEL（登録商標）またはFORENOL（登録商標）を用いた患者に対して、少なくとも5％高くなる。患者の薬剤服用順守性は、しばしば、少なくとも10％、15％および20％高くなる。

別の態様では、ビジネスを行う方法が提供される。この方法は、本発明の組成物および製剤を市場にもたらすステップを含み、結果的に店頭のリン酸塩結合剤が減少する。通常、店頭でのリン酸塩結合剤の売り上げは、少なくとも5％、好ましくは少なくとも10％または15％減少する。

別の態様では、腎臓治療のフランチャイズを構築し、または賞賛するステップを含む方法が提供される。この方法は、本発明の組成物および製剤の、市場の権利、販売する権利、または他の事業化の権利を取得するステップを含む。

（実施例1）
La₂O₃換算で29.2wt%の濃度のLaCl₃（塩化ランタン）を含む、334.75mlの体積のHCl溶液を、4リットルビーカーに入れ、撹拌しながら80℃に加熱した。LaCl₃溶液の最初のpHは、2.2であった。加熱されたビーカーに、63.59gの炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）を含む265mlの水溶液を、小型ポンプを用いて、定常流速で2時間かけて添加した。ろ紙を取り付けたブフナーろ過器を用いて、白色粉末生成物からろ過液を分離した。ろ過ケーキは、2リットルの蒸留水を用いて、4回混合し、さらにろ過して、反応の際に生じたNaClを洗浄除去した。洗浄されたろ過ケーキを対流式オーブン内に置き、105℃で2時間保持し、または重量が安定するまで保持した。生成物は、炭酸ランタンの水酸化物LaCO₃OHからなる。図1には、化合物のＸ線回折走査結果を、照合サンプルと比較して示す。

ランタン化合物のリン酸塩に対する反応性を確認するため、以下の試験を実施した。13.75g／lの無水和Na₂HPO₄および8.5g/lのHClを含む原液を調製した。原液は、濃HClを添加することにより、pH3に調整した。原液を100mlの量だけ、撹拌棒を備えるビーカーに移した。溶液に、前述のように調製したランタンオキシカーボネート水和物粉末を加えた。ランタンオキシカーボネート水和物粉末の量は、サスペンション内のLa量が、リン酸塩と完全に反応するために必要な化学量論値の3倍となるようにして添加した。サスペンションのサンプルを、一定時間間隔で採取し、ろ過することにより、液体から全ての固体を分離した。液体サンプルを用いて、リンを分析した。

（実施例2）
La₂O₃換算で29.2wt%の濃度のLaCl₃（塩化ランタン）を含む、334.75mlの体積のHCl溶液を、4リットルビーカーに入れ、撹拌しながら80℃に加熱した。LaCl₃溶液の最初のpHは、2.2であった。加熱されたビーカーに、63.59gの炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）を含む265mlの水溶液を、小型ポンプを用いて、定常流速で2時間かけて添加した。濾紙を取り付けたブフナーろ過器を用いて、白色粉末生成物からろ過液を分離した。ろ過ケーキは、2リットルの蒸留水を用いて、4回混合し、さらにろ過して、反応の際に生じたNaClを洗浄除去した。洗浄されたろ過ケーキを対流式オーブン内に置き、105℃で2時間保持し、または重量が安定するまで保持した。最後に、ランタンオキシカーボネートをアルミナ皿に置き、これをマッフル炉内に設置した。炉の温度は、500℃まで昇温し、その温度で3時間保持した。得られた生成物は、無水和ランタンオキシカーボネートLa₂O₂CO₃であることを確認した。図2には、Ｘ線回折走査の結果を、照合標準と比較して示す。

この手順を3回繰り返した。ある場合には、白色粉末の表面積は、26.95m²／gmであった。顕微鏡写真では、この化合物の構造は、等寸法の、またはほぼ球形の粒子で構成され、粒子直径は、約100nmであった。Ｘ線回折パターンから、生成物は、La₂O₂CO₃で表される、無水ランタンオキシカーボネートからなることがわかった。

このランタン化合物のリン酸塩に対する反応性を確認するため、以下の試験を実施した。13.75g／lの無水和Na₂HPO₄および8.5g/lのHClを含む原液を調製した。原液は、濃HClを添加することにより、pH3に調整した。原液を100mlの量だけ、撹拌棒を備えるビーカーに移した。溶液に、前述のように調製した無水ランタンオキシカーボネートを加えた。無水ランタンオキシカーボネートの量は、サスペンション内のLa量が、リン酸塩と完全に反応するために必要な化学量論値の3倍となるようにして添加した。サスペンションのサンプルを、一定時間間隔で採取し、ろ過することにより、液体から全ての固体を分離した。

（実施例3）
酢酸ランタンとして100g／lのLaを含む溶液を、250℃の出口温度のスプレー乾燥器内に注入した。スプレー乾燥ステップに対応する中間生成物は、バッグフィルタに捕集される。この中間生成物を、600℃で4時間焼成した。この生成物のＸ線回折の結果、生成物は、無水ランタンオキシカーボネートからなることが示された。この化合物の一般式は、La₂CO₅で表される。

ランタン化合物のリン酸塩に対する反応性を確認するため、以下の試験を実施した。13.75g／lの無水和Na₂HPO₄および8.5g/lのHClを含む原液を調製した。原液は、濃HClを添加することにより、pH3に調整した。原液を100mlの量だけ、撹拌棒を備えるビーカーに移した。溶液中に、前述のように調製したLa₂CO₅粉末を添加した。ランタンオキシカーボネートの量は、サスペンション内のLa量が、リン酸塩と完全に反応するために必要な化学量論値の3倍となるようにして添加した。サスペンションのサンプルを、一定時間間隔で採取し、ろ過することにより、液体から全ての固体を分離した。液体サンプルを用いて、リンを分析した。

（実施例4）
La₂O₃換算で29.2wt%の濃度のLaCl₃（塩化ランタン）を含む、334.75mlの体積のHCl溶液を、4リットルビーカーに入れ、撹拌しながら80℃に加熱した。LaCl₃溶液の最初のpHは、2.2であった。加熱されたビーカーに、63.59gの炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）を含む265mlの水溶液を、小型ポンプを用いて、定常流速で2時間かけて添加した。ろ紙を取り付けたブフナーろ過器を用いて、白色粉末生成物からろ過液を分離した。ろ過ケーキは、それぞれ2リットルの蒸留水を用いて、4回混合し、さらにろ過して、反応の際に生じたNaClを洗浄除去した。洗浄されたろ過ケーキを対流式オーブン内に置き、105℃で2時間保持し、または重量が安定するまで保持した。生成物のＸ線回折パターンから、生成物は、炭酸ランタン水酸化物LaCO₃OHからなることが示された。BET法により、生成物の表面積を求めた。

（実施例5）
ラットによる生体内評価
6匹の成人のスピローグドーリー（Sprague-Dawley）ラットに対して、2週間かけて、2段階で5／6の腎摘出を行い、その後、無作為抽出による処置の前に、さらに2週間かけて回復させた。この群に、賦形剤（0.5wt％カルボキシルメチルセルロース）、または賦形剤に懸濁されたランタンオキシカーボネートを、1日に1回合計14日間、口腔洗浄により、与えた（10ml／kg／日）。供給投与量は、ランタン元素換算で314mg／kg／日である。投与は、毎日の暗（供給）サイクル前に迅速に実施した。手術の前、すなわち処置の前には、尿サンプル（24時間）を回収し、処置の間は、尿サンプルを1週間に2回回収した。体積およびリンの濃度を測定した。

供給---順応および手術期間の間、動物には、適宜、テクラッド（Teklad）リン酸塩の十分な食事（0.5％Ca、0.3％P、テクラッドNo. TD85343）を与えた。処置の開始時には、動物には、前の週の賦形剤処置動物の平均的な食物消費量に基づいて、餌を与えた。

5/6腎摘出術---順応から1週間後、全ての動物に対して、5/6腎摘出手術を行った。手術は、2段階で実施した。まず、左の腎動脈の2つの下側房を結紮した。1週間後、右の腎摘出術を実施した。各手術の前に、動物には内部腹膜注射により、ケタミン／キシラジン混合物（ケタジェクト100mg／mlとキシラジェクト20mg／ml）を10ml／kg投与しで麻痺させた。各手術の後、手術後の痛みを緩和させるため、0.25mg／kgのブプレノルフィンを投与した。手術後に、動物は、2週間で安定な状態となり、処置を開始した。

結果は、ランタンオキシカーボネートまたは炭酸ランタン水酸化物の投与後（時間＞0）に、未処置のラットに比べて、餌のリン固定化の指標である、リンの排出量が低下することを示した。

（実施例6）
犬による評価
6匹の成人のビーグル犬に、1日に2回（6時間間隔を空けて）、ランタン元素換算で2250mgの投与量で、交差設計された、ランタンオキシカーボネートLaCO₃OH（化合物A）またはLa₂O₂CO₃（化合物B）のカプセルを経口投与した。投与は、動物への食物の提供から30分後に実施した。交差アームの間で、少なくとも14日間、洗浄を実施した。投与前、および投与から1.5、3、6、7.5、9、12、24、36、48、60、72時間後に、プラズマを付与し、ICP−MSを用いてランタンを分析した。投与前および投与後に、カテーテル法により尿を回収して、クレアチニンとリンの濃度を測定した。評価試験により、リンの結合の指標となる、尿からのリンの排出量が低下していることがわかった。

実施例1に係る化合物のＸ線回折走査を、標準参照と比較して示す図である。 実施例2に係る化合物のＸ線回折走査を、標準参照と比較して示す図である。

Claims (15)

1. リン酸塩結合剤を有し、
   体積が0.3cm³から1.2cm³の間にあり、
   末期腎不全および一般的な腎不全で苦しむ患者が1日3個または2個以下のタブレットの摂取で十分な量のリン酸塩結合剤を含む、製剤。
2. 前記リン酸塩結合剤は、LaCO₃OH、1≦x≦3として、La₂O(CO₃)₂・xH₂O、およびLa₂O₂CO₃からなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
3. さらに、質量賦形剤を有し、
   該質量賦形剤は、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストロース、スクロースおよびパラチネート（palatinate）からなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
4. さらに、バインダを有し、
   該バインダは、カルボポル、プロビドン、キサンタンガム、アカシア、トラガカント、澱粉、アルギン酸ナトリウム、および砂糖からなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
5. さらに、コーティングを有し、
   該コーティングは、フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、メタクリレート、メチルセルロース、微細結晶質セルロースおよびカラギナン、シェラック、スクロース、ならびにポリビニル誘導体からなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
6. さらに、圧縮剤またはカプセル化助剤を有し、
   該圧縮剤またはカプセル化助剤は、微細結晶質セルロース；分子量が10,000から30,000の間のPVP；炭酸カルシウム；デキストロース；フルクトース；フルクトースDC；ハニー（honey）DC；ラクトース無水和物；ラクトース1水和物；ラクトースおよびアスパルテーム；ラクトースおよびセルロース；ラクトースおよび微細結晶質セルロース；マルトデキストリン；マルトースDC、；マンニトール；微細結晶質セルロースおよびグアールガム；微細結晶質セルロースおよびラクトース；糖液DC；ソルビトール、結晶質；澱粉DC；ならびにスクロースからなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
7. さらに、錠剤分解物質を有し、
   該錠剤分解物質は、架橋ビニルピロリドン；架橋カルボキシメチルセルロース；架橋クロスカルメロース；カルボキシメチルアミドン；クロスポビドン；ゲランガム；L−HPC；グリコール酸ナトリウムスターチ；および澱粉DCからなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
8. さらに、潤滑剤を有し、
   該潤滑剤は、パルミトステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸アルカリ；タルク；およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
9. さらに、可塑剤を有し、
   該可塑剤は、セバシン酸ジブチル；およびフタル酸ポリ酢酸ビニルからなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
10. さらに、粉末潤滑剤を有し、
    該粉末潤滑剤は、ベヘン酸グリセリルであることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
11. さらに、スリップまたは抗静電剤を有し、
    該スリップまたは抗静電剤は、コロイダルシリカであることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
12. さらに、甘味料を有し、
    該甘味料は、アスパルテーム；アスパルテームおよびラクトース；デキストロース；フルクトースDC；ハニーDC；マルトデキストリン；マルトースDC；マンニトールDC；糖液DC；ソルビトール、結晶質；ソルビトール、特殊溶液；ならびにスクロースDCからなる群から選定されることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
13. 末期腎不全を処置する方法であって、
    請求項1に記載の製剤の投与を行うステップを有する方法。
14. 末期腎不全を処置する方法であって、
    請求項2に記載の製剤の投与を行うステップを有する方法。
15. 請求項1に記載の組成物を製造する方法であって、
    単位平方インチ当たり1,000から50,000ポンドの圧力を用いて、ランタン系リン酸塩結合剤を直接圧縮するステップを有する方法。

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