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JP2008529965A - ムスカリン性ｍ３受容体のリガンドとしてのピペリジニウムおよびピロリジニウム誘導体 - Google Patents

ムスカリン性ｍ３受容体のリガンドとしてのピペリジニウムおよびピロリジニウム誘導体 Download PDF

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JP2008529965A
JP2008529965A JP2006516038A JP2006516038A JP2008529965A JP 2008529965 A JP2008529965 A JP 2008529965A JP 2006516038 A JP2006516038 A JP 2006516038A JP 2006516038 A JP2006516038 A JP 2006516038A JP 2008529965 A JP2008529965 A JP 2008529965A
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compound
formula
alkyl
carbocyclic group
hydroxy
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Application number
JP2006516038A
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English (en)
Inventor
スティーブン・ポール・コリングウッド
ウルス・ベティッヒ
クライブ・マッカーシー
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from GB0327526A external-priority patent/GB0327526D0/en
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Abstract

塩形または双性イオン形の、式Ｉ
【化１】
Figure 2008529965

〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｊ、ＬおよびＭは明細書で定義の意味を有する。〕の化合物は、ムスカリン性Ｍ３受容体が介在する状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および該化合物の製造法も記載する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、有機化合物、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用に関する。
一つの局面において、本発明は、塩形または双性イオン形の式Ｉ
Figure 2008529965
 〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ＬおよびＭは各々(結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−)、(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪはＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
またはＬおよびＭは各々(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪは結合であり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は−ＳＯ−Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６または−Ｒ７で置換されているＣ１−アルキルであるか、
またはＲ５は−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６、−Ｒ７または−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲ５は所望により−Ｒ７または−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ６はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であるか、
またはＲ６は所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ７は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；そして
Ｒ８はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である〕
の化合物を提供する。
明細書中で使用する用語は下記の意味を有する：
“所望により置換されている”は、言及している基が記載のラジカルの１個または任意の組み合わせで１箇所またはそれ以上の位置を置換されていてよいことを意味する。
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属する元素を意味し、それは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルはＣ１−Ｃ５−アルキル、例えばＣ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキレン”は、１個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンはＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルはＣ２−Ｃ４−アルケニルである。
本明細書で使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は、２個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニルを意味する。好ましくは、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルはＣ２−Ｃ８−アルキニル、例えばＣ２−Ｃ４−アルキニルである。
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、３から１５環炭素原子を有する炭素環式基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような環状脂肪族、またはフェニルのような芳香族性のいずれかの単環式基(これは、１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよい)、またはインダニル、インデニルもしくはナフチルのような環状脂肪族または芳香族性であってよい、Ｃ８−二環式、Ｃ９−二環式またはＣ１０−二環式基のような二環式基(また１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてよい)を意味する。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基はＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、インダニルまたはナフチルである。フェニルがとりわけ好ましい。本Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基は置換されていても置換されていなくてもよい。好ましい置換基は、ハロ、例えば、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリール、−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基および窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基を含む。“Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基”は、最もとりわけ非置換フェニルである。
本明細書で使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、３から８炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”である。
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、前記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。好ましくは“Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”である。
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル”は、カルボニル基に結合した、前記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルキルである。好ましくは“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニル”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル”である。
本明細書で使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルスルホニル”は、−ＳＯ２−に結合したＣ１−Ｃ１０−アルキルである。好ましくは“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルスルホニル”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”である。
“本明細書で使用する窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基”は、５から１２環原子を有する、飽和または不飽和であってよい、モノヘテロ環式、ビヘテロ環式またはトリヘテロ環式基を意味する。モノヘテロ環式基は、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルを含む。ビヘテロ環式基は、ベンザゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルを含む。好ましくは本５−から１２−員ヘテロ環式基は５−から９−員ヘテロ環式基である。好ましい５−から９−員ヘテロ環式基は、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ベンザゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリルおよびベンゾチアゾリルを含むが、とりわけチエニルである。本５−から１２−員ヘテロ環式基は、非置換であるか、または例えば、１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。好ましい置換基は、所望によりアミノカルボニルで置換されているハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ１０−アルコキシを含む。
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合しているアミノを意味する。
本明細書で使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０個の炭素原子を含み、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る、一価炭素環式芳香族性基を意味する。好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールはＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
本明細書で使用する“Ｃ７−Ｃ１５−アラルキル”は、前記で定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換されている、アルキル、例えば前記で定義のＣ１−Ｃ５−アルキルを意味する。好ましくはＣ７−Ｃ１５−アラルキルは、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルのようなＣ７−Ｃ１０−アラルキルである。
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、“含む”または“含み”または“包含する”などのその変形は、記載の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むが、すべての他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除するものではないことは理解されよう。
好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ３が各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２がヒドロキシであり；
ＬおよびＭが各々(結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−)、(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪがＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
またはＬおよびＭが各々(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪが結合であり；
Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５が−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６で置換されているＣ１−アルキルであるか、
またはＲ５が−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６または−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ１０−アルキルであるか、
またはＲ５が所望により−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり；
Ｒ６がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
またはＲ６が所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｏ−Ｒ８またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；そして
Ｒ８がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Ｉの化合物を含む。
とりわけ好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ３が、各々独立してＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−から９−員ヘテロ環式基、好ましくはチエニルであり；
Ｒ２がヒドロキシであり；
ＬおよびＭが各々(結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−)、(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪがＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
またはＬおよびＭが各々(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪが結合であり；
Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５が−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６で置換されているＣ１−アルキルであるか、
またはＲ５が−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６または−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ５−アルキルであるか、
またはＲ５が所望により−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり；
Ｒ６がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか、
またはＲ６が所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｏ−Ｒ８またはＣ３−Ｃ１０−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ１５−アルキルであり；そして
Ｒ８がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルである、
塩形または双性イオン形の、式Ｉの化合物を含む。
第２の局面において、本発明は、塩形または双性イオン形の、式Ｉａ
Figure 2008529965
 〔式中、
Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ＪおよびＫは両方とも独立してＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
またはＪおよびＫの一方は結合であり、他方はＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
ＬはＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５は−ＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基である。〕
の化合物を提供する。
好ましい化合物はまた
Ｒ１およびＲ３が、各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
Ｒ２がヒドロキシであり；
Ｊが結合であり；
ＫがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
ＬがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ５が−ＯＲ６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ６がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、
塩形または双性イオン形の、式Ｉａの化合物を含む。
とりわけ好ましい化合物はまた、
Ｒ１およびＲ３が、各々独立してＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであり；
Ｒ２がヒドロキシであり；
Ｊが結合であり；
ＫがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
ＬがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
Ｒ４がメチルであり；
Ｒ５が−ＯＲ６で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ６がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルである、
塩形または双性イオン形の、式Ｉａの化合物を含む。
式Ｉの化合物は、４級アンモニウム塩である。適当な対イオンは、例えば、フルオリド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、シトレート、テートレート、マレート、マレエート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、ジフェニル−アセテートまたはトリフェニルアセテート、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼンスルホネートを含む、薬学的に許容される対イオンである。
塩基性中心を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
酸性、例えば、カルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基と、特に当分野で既知のもののような薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩基は、金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたはエタノールアミン、ベンジルアミンもしくはピリジンのような薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基との塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
１個またはそれ以上のキラル中心が存在するこれらの化合物において、本化合物は、個々の光学活性異性体形としてまたはそれらの混合物として、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在する。例えばＪで示される部分が結合している環炭素原子でキラル中心を作るとき、４級窒素原子はまたキラル中心となり、故に４つの可能なジアステレオ異性体が存在する。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えば、ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物の両方を包含する。特に好ましい本発明の化合物は、単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマーのいずれかの単一異性体である。驚くべきことに、これらの単一異性体は選択すべき混合物の最も強力な成分を可能にし、驚くべきことにＭ３受容体において改善された滞在時間を提供でき、故に、特に１日１回投与に適した、長い作用時間の薬剤を送達する。
特にとりわけ好ましい本発明の化合物は、下記実施例に記載のものである。
本発明はまた式Ｉの化合物を製造する方法であり：
(ｉ)(Ａ)式II
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形と、式III
Figure 2008529965
 〔式中有、Ｒ５は上記で定義の通り、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである。〕の化合物を反応させ；
(Ｂ)式IV
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｊ、ＬおよびＭは上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形と、式Ｖ
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ４は上記で定義の通り、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである。〕
の化合物を反応させ；
(Ｃ)Ｒ５が−Ｑ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６である式Ｉの化合物を製造するために、式VI
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは上記で定義の通りであり、そしてＱはＣ１−Ｃ１０−アルキレンである。〕
の化合物またはその被保護形と、式VII
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ６は上記で定義の通りである。〕
の化合物またはそのアミド形成誘導体を反応させるか；または
(Ｄ)Ｒ５がカルボキシで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭが上記で定義の通りであり、そしてＲ５が−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルのいずれかで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルである式Ｉの化合物を変換し；そして
(ii)塩または双性イオン形の産物を回収する
ことを含む、方法も提供する。
方法(Ａ)は、飽和ヘテロ環式アミンとハロゲニドの反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチル−ホルムアミド、エーテル、アセトニトリルまたはアセトン中で行う。反応は、２０℃から１２０℃、簡便には室温から８０℃の間の温度で行う。
方法(Ｂ)は、飽和ヘテロ環式アミンとハロゲニドの反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチル−ホルムアミド、エーテル、アセトニトリルまたはアセトン中で行う。反応は、２０℃から１２０℃、簡便には室温から８０℃の間の温度で行う。
方法(Ｃ)は、カルボン酸(または酸ハライド誘導体のようなそのアミド−形成誘導体)とアミンの反応に関して既知の方法を使用して、または例えば実施例に後記のものに準じて行い得る。本反応は、簡便にはカルボン酸とアミンを、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミドを使用して、１個またはそれ以上カップリング剤、例えばＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３−,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(ＨＡＴＵ)、および塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)の存在下に反応させることにより行う。適当な反応温度は１０℃から４０℃、例えば室温である。
方法(Ｄ)は、対応するカルボン酸を形成させるためのエステルの変換に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には、例えば、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中の、例えば、パラジウム炭素１０％での接触水素化により行い得る。反応は、簡便には室温で行う。
式IIの化合物が単一エナンチオマーであるかまたはアキラルであるとき、式Ｉの化合物を得るための３級アミンのアルキル化は、２個のジアステレオ異性体の混合物をもたらす。これらの異性体は、慣用法で、例えば、分別結晶またはカラムクロマトグラフィーにより、分離し得る。
式IIの化合物は個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物として、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在し得る。好ましい式IIの化合物は、式IIａまたはIIｂ
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形である。
式IIの化合物は、既知であるか、または式VIII
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、そしてＲａはＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
の化合物またはその被保護形と、式IX
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは各々上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により製造できる。本反応は、カルボン酸エステルとアルコールの反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。本反応は、簡便には有機溶媒、例えばシクロヘキサンまたはトルエン中、好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムの存在下、アルゴンのような不活性雰囲気下に行う。反応は、４０℃から１２０℃の間の温度で行い得るが、好ましくは還流条件下である。
Ｒ２がヒドロキシルである式IIの化合物は、式Ｘ
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形と、式XI
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ３は上記で定義の通りであり、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである。〕
の化合物の反応により製造できる。
式IIIの化合物は既知であるか、または既知の方法にしたがい、または実施例に後記のものに準じて製造できる。
式IVの化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物として、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在し得る。好ましい式IVの化合物は、式IVａまたはIVｂ
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｊ、ＬおよびＭは各々上記で定義の通りである。〕
の化合物またはその被保護形である。
式IVの化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記で定義の通りであり、そしてＲａがＣ１−Ｃ４−アルキルである式VIIIまたはその被保護形の化合物と、式XII
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ５、Ｊ、ＬおよびＭは各々上記で定義の通りである。〕
の化合物の反応により、製造できる。反応は、カルボン酸エステルとアルコールの反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばシクロヘキサンまたはトルエン中、好ましくはアルカリ金属、例えば、ナトリウムの存在下、アルゴンのような不活性雰囲気下で行う。反応は、４０℃から１２０℃の間の温度で行い得るが、好ましくは還流条件下である。
式Ｖの化合物は既知であるか、または既知の方法にしたがい、または実施例に後記のものに準じて製造できる。
式VIの化合物は新規であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＭおよびＬが上記で定義の通りである式IIの化合物と、式XIII
Figure 2008529965
 〔式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードであり、ＱはＣ１−Ｃ１０−アルキレンであり、そしてＷは保護基である。〕
の化合物の反応により製造できる。この反応は、ヘテロ環式アミンとハロアルキルアミンの反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に後記のものに準じて行い得る。反応は、簡便には有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で行う。反応は、４０℃から８０℃、好ましくは５０℃から７０℃の間の温度で行うが、とりわけ約６０℃である。保護基は、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
式VIIまたはVIIIの化合物は既知であるか、または既知の方法にしたがい、または実施例に後記のものに準じて製造できる。
式IXおよびXIIの化合物は既知であるか、または対応する２級アミンをアルアルキル化することにより製造できる。例えばＲ４がメチルである式IXの化合物は、式XIV
Figure 2008529965
 〔式中、Ｊ、ＬおよびＭは上記で定義の通りである。〕
の化合物とホルムアルデヒドを、ギ酸の存在下で反応させることにより製造できる。反応は、簡便には溶媒、例えば水中、４０℃から１２０℃の温度で、しかし好ましくは約８０℃で行う。あるいは、式Ｘの化合物は、Ｊ、ＬおよびＭが上記で定義の通りである式XIIの化合物と、Ｒ５が上記で定義の通りであり、そしてＸがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIIの化合物の反応により、製造できる。反応は、簡便には有機溶媒、例えばアセトニトリル中、４０℃から１２０℃の温度で、しかし好ましくは還流下、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で行う。
式Ｘの化合物は、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭが上記で定義の通りである式IXの化合物と、式XV
Figure 2008529965
 〔式中、Ｒ１は上記で定義の通りであり、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである。〕
の化合物の反応により、製造できる。
式XI、XIII、XIVまたはXVの化合物は既知であるか、または既知の方法にしたがい、または実施例に後記のものに準じて製造できる。
保護された官能基または保護基に関して言及しているとき、該保護基は官能基の性質にしたがって、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載の通り選択でき、本文献はまた保護基の水素での置換に適した方法も記載する。
式Ｉの化合物は４級アンモニウム塩であり、イオン交換クロマトグラフィーを使用して異なる塩の間で変換し得る。本化合物は水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。補式Ｉの化合物は反応混合物から回収でき、既知の方法を使用して精製できる。式Ｉの化合物は、最初はジアステレオマー混合物として単離するが、ほとんどの場合、それらは好ましくは本発明の組成物中、単一エナンチオマーまたはジアステレオ異性体として使用される。
薬学的に許容される塩または双性イオンの形の式Ｉの化合物(以後、代替的に本発明の薬剤と呼ぶ)は、医薬として有用である。したがって、本発明はまた医薬として使用するための、薬学的に許容される塩または双性イオンの形の式Ｉの化合物も提供する。本発明の薬剤は、ムスカリン性アンタゴニスト、特にムスカリン性Ｍ３受容体アンタゴニストとして作用し、故に気管支収縮の阻害剤として作用する。
本発明の薬剤のヒトムスカリン性アセチルコリンＭ３受容体での親和性(Ｋｉ)は、放射標識アンタゴニスト[３Ｈ]ｎ−メチルスコポラミンメチルクロライド(ＮＭＳ)との競合的フィルトレーション結合アッセイにおいて決定できる：
ヒトＭ３受容体を安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞からの膜を１０μｇタンパク質／ウェルで調製し、次いで本発明の薬剤の連続希釈、Ｋｄ濃度(０.２５nM)の[３Ｈ]ＮＭＳおよびアッセイ緩衝液(２０mmol ＨＥＰＥＳ、１mmol ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４)と１７時間、室温でインキュベートする。アッセイを、２５０μＬ最終容量で、最終ジメチルスルホキシド濃度１％の存在下で行う。[３Ｈ]ＮＭＳの総結合を、本発明の薬剤の非存在下、対応する量を置き換えたアッセイ緩衝液により決定する。[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を、３００nM 臭化イプラトロピウムの存在下で決定する。インキュベーション時間後、膜を０.０５％ポリエチレンイミン含有UnifilterTM ＧＦ／Ｂフィルター・プレートに、BrandelTM filtration harvester 9600を使用して回収する。フィルター・プレートを２時間、３５℃で乾燥させ、その後MicroscintTM‘Ｏ’カクテルを添加し、Packard TopcountTMシンチレーターで、３Ｈ−シンチレーションプロトコールを使用して読む。すべてのＩＣ５０を、XL-Fitグラフパッケージを利用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prusoff補正(Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22 3099-3109)を使用して導く。
下記実施例の化合物は、上記アッセイで１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１ａ、１ｂ、２、１３、２５、２９、４６ｂ、４７ｂ、４９、６３、８８、９５、９６ａおよび９７ｂの化合物は、各々１.４、１.３、２.１４、０.３９、３.７、０.４１、０.６４、０.５５、０.６８、０.３３、０.８８、０.４４、０.２および０.７５nMのＭ３ Ｋｉ値を有する。
そのアセチルコリンのＭ３ムスカリン性受容体への結合の阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ムスカリン性Ｍ３受容体が介在する状態、特に、例えば、過剰な腺分泌または平滑筋収縮に至る上昇した副交感神経緊張が関連する状態の処置に有用である。本発明の処置は、対症的または予防的であり得る。
それらの抗ムスカリン性活性を考慮して、本発明の薬剤は、気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の軽減は、Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766のインビボプレチスモグラフィー・モデルおよび類似のモデルのようなモデルにおいて測定できる。本発明の薬剤は、したがって、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に有用である。長時間の作用の観点から、本発明の薬剤はこのような疾患の処置において１日１回の投与が可能である。他の局面において、本発明の薬剤は、頻脈、振戦および不穏のようなβ２アゴニストで一般的に遭遇する副作用の発生が低い特徴を示し、このような薬剤は、したがって、閉塞性または炎症性気道疾患の必要時(軽減)処置ならびに予防的処置の使用に適している。
本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、どんなタイプまたは原因であれ喘息を含む。喘息の処置は、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“ゼーゼー言う幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“ゼーゼー言う幼児症候群”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息用発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症性(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張性治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝悪化”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎もしくはそれに附随する呼吸困難を含む慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、嚢胞性線維症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ塵肺(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
それらの有用な抗ムスカリン性活性を考慮して、本発明の薬剤はまた子宮、膀胱または血管系の平滑筋の弛緩が必要な状態の処置にも有用である。それらはしたがって妊娠時の早産陣痛(premature labour pains)の予防または軽減に有用である。それらはまた慢性および急性蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、ざ瘡疹(actinitis)、アレルギー性鼻炎を含む鼻炎、肥満細胞症、尿失禁(特に過活動膀胱が原因のもの)、頻尿、神経因性膀胱または不安定膀胱、膀胱痙攣(cytospasm)および慢性膀胱炎のような泌尿器障害；過敏性大腸症候群、痙攣性結腸炎(spastic colitis)、憩室炎および消化性潰瘍のような消化管障害；および迷走神経誘発洞性徐脈のような心臓血管障害の処置、ならびに眼科的介入に有用である。
本発明の薬剤は、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミン、鬱血除去または鎮咳剤物質のような他の医薬物質との組み合わせの使用のための併用剤として、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、例えばこのような薬剤の増強剤としてまたはこのような薬剤の必要量または可能性のある副作用を減少させる手段として、有用である。本発明の薬剤は、１個またはそれ以上の他の医薬物質と、固定された組成物中に混合されるか、または、他の医薬物質(複数もある)と別々に、前に、同時に、または後に投与してよい。したがって、本発明は、前記の本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張、抗ヒスタミン、鬱血除去または鎮咳剤物質の組み合わせを含み、該本発明の薬剤と該医薬物質は同じまたは異なる医薬組成物中に存在する。
このような抗炎症剤は、ステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９またはＷＯ０２／００６７９に記載のステロイド、とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの、およびＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のような非ステロイド性ステロイドアゴニスト；ＵＳ５４５１７００に記載のもののようなＬＴＢ４アンタゴニスト、またLY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；モンテルカストおよびザフィルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シルモラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM) CC-10004(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４００５２５８(Merck)、ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもののようなＰＤＥ４阻害剤；ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２およびＷＯ０３／０８６４０８に記載のようなＡ２ａアゴニスト；およびＷＯ０２／４２２９８に記載のようなＡ２ｂアンタゴニストを含む。
本発明の薬剤は、ケモカイン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、アルファ−アドレノセプターアンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、５−ＬＯ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよびテオフィリンとの組み合わせ治療に有用である。
本発明の薬剤はまた特にベータ−２アドレノセプターアゴニストまたはコルチコステロイドとの組み合わせ使用のための併用剤として有用である。適当なベータ−２アドレノセプターアゴニストは、サルブタモール、テルブタリン、サロメテロールおよび、とりわけ、ホルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、および、その文献の内容を本明細書に引用して包含するＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和形の)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
Figure 2008529965
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびに、ＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形または塩もしくは溶媒和形の)、好ましくは実施例１、３、４、５および７９の化合物を含む。
併用抗ヒスタミン剤物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバクシン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスタチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンを含む。
本発明の薬剤と１個またはそれ以上のベータ−２アドレノセプターアゴニスト、ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、Ａ２ｂアンタゴニストおよびＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、喘息および特にＣＯＰＤを含む気道疾患の処置に使用できる。好ましい３種の組み合わせは、本発明の薬剤、ベータ−２アドレノセプターアゴニストおよびステロイドを含む。
前記によって、本発明はまた必要とする対象、特にヒト対象に、前記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、閉塞性または炎症性気道疾患を処置する方法を提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置用医薬の製造に使用するための、前記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸、例えば静脈内に；例えば乾癬の処置において皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置において、経鼻で；または、好ましくは、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、吸入で投与できる。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置のために吸入用製剤として送達できる。
さらなる局面において、本発明は、遊離形またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野(galenic art)で既知の技術を使用して、製造できる。故に、経口投与形は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用組成物は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能な製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)高圧ガスを含み、そして、当分野で既知のエタノール(２０重量％まで)のような１個またはそれ以上の共溶媒、および／またはオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような１個またはそれ以上の界面活性剤、および／またはラクトースのような１個またはそれ以上の増量剤を含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子直径の式Ｉの化合物を、所望により、所望の粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体および湿気による製品の性能悪化を保護することを助ける化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が噴霧可能製剤を含むとき、それは、好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒および界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体中に、溶解または懸濁した、式Ｉの化合物を含む。
本発明はまた(Ａ)吸入可能な形の遊離形、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の式Ｉの化合物；(Ｂ)吸入可能な形のこのような化合物を、吸入可能な形の薬学的に許容される担体と共に含む医薬；(Ｃ)吸入可能な形のこのような化合物を、吸入器と共に含む医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形のこのような化合物を含む吸入器を含む。
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の用量は、例えば、処置すべき状態、所望の効果および投与の形態などに依存してもちろん変化するであろう。一般に、吸入による投与のための適当な一日量は、０.０００１から３０mg／kg、典型的に０.０１から１０mg／患者であり、一方、経口投与では適当な一日量は０.０１から１００mg／kgの程度である。
本発明を下記実施例により説明する。
実施例
これらの実施例のすべての化合物は、最初４級窒素原子でのジアステレオ異性体の混合物として単離する。個々のジアステレオ異性体を本実施例において示す場合、それはこのような混合物の分別結晶により単離される。これらの単一異性体の立体化学は、ｎｍｒおよび／またはｘ線結晶学により決定する。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式XVI
Figure 2008529965
 〔式中、Ｔは下記表１に示す通りである。〕
を含み、その製造法を以下に示す。すべての化合物は４級アンモニウム塩である。表はまたマススペクトルデータを示す。適切な対イオンが関連する製造法において同定される。
Figure 2008529965
さらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、Ｔが下記表２および３に示す通りである式XVIの化合物であり、その製造法を以下に示す。すべての化合物は４級アンモニウム塩である。表はまたマススペクトルデータを示す。適切な対イオンが関連する製造法において同定される。
Figure 2008529965
Figure 2008529965
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Figure 2008529965
Figure 2008529965
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またさらにとりわけ好ましい式Ｉの化合物は、式XVII
Figure 2008529965
 〔式中、Ｔは下記表４および５に示す通りである。〕
の化合物を含み、その製造法を以下に示す。すべての化合物は４級アンモニウム塩である。表はまたマススペクトルデータを示す。適切な対イオンが関連する製造法において同定される。
Figure 2008529965
Figure 2008529965
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Figure 2008529965
Figure 2008529965
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中間体化合物の製造
使用する略語は下記の通りである：ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、そしてＤＭＳＯはジメチルスルホキシドおよびＴＨＦはテトラヒドロフランである。
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸−１−メチル−ピペリジン−４−イル−エステル
この化合物は、米国特許明細書ＵＳ３２５２９８１に記載の方法を使用して製造する。
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−メタノール(２.５８ｇ、２０mmol)およびヒドロキシ−ジフェニル−酢酸メチルエステル(９.６９ｇ、４０mmol)をトルエン(６５ml)に懸濁する。モレキュラー・シーブ４Ａ(１ｇ)を添加し、混合物を室温で１０分撹拌する。ナトリウム(０.０８ｇ)を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。さらにナトリウム(０.１ｇ)を次いで添加し、加熱を８０℃で１８時間維持する。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を１回飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５０ml)でおよび２回水性ＨＣｌ １Ｍ(各２５ml)で洗浄する。合わせた酸性水性層を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、得られた沈殿を濾過により除去し、真空下で乾燥させて表題生成物を白色固体として得る(Ｍ＋Ｈ)＋：３４０.０９。
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル
ａ)オキソ−チオフェン−２−イル−アセチルクロライド：
ＤＣＭ(８０ml)中に懸濁し、５℃に冷却したオキソ−チオフェン−２−イル−酢酸(８ｇ、５１.２mmol)の溶液に、塩化オキサリル(５.３ml、６１.５mmol)、続いてＤＭＦ(０.１ml)を添加する。撹拌を１時間、５℃および１８時間、室温で続ける。反応混合物を蒸発乾固し、トルエンを次いで添加し、混合物をもう１回蒸発させて表題化合物を濃色油状物として得る。
ｂ)オキソ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル：
０から５℃のオキソ−チオフェン−２−イル−アセチルクロライド(２９mmol)のクロロホルム(６０ml)溶液に、１−メチル−ピペリジン−４−オール(５.８７ｇ、２９mmol)のクロロホルム(６０ml)溶液を、撹拌しながら滴下する。得られた混合物を２時間、室温で撹拌する。１０％炭酸カリウム溶液、水(×２)、硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過および蒸発により表題化合物を得る。
ｃ)ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル：
２−ブロモチオフェン(３.２ml、３３mmol)のＴＨＦ(３０ml)溶液を、マグネシウム(０.８ｇ、３３mmol)およびヨウ素１結晶の混合物のＴＨＦ(３０ml)溶液に滴下する。２−ブロモチオフェンのちょうど半分を添加した後、添加を反応が開始するまで(発熱により判断)やめる。次いで、添加を、４０℃以下の反応温度を維持しながら完了させる。添加が完了した後、反応混合物を７０℃で１時間加熱する。この混合物を次いで冷却し、オキソ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル(６.４８ｇ、２５.６mmol)のＴＨＦ(８０ml)溶液に添加する。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで２時間加熱還流する。室温に冷却後、飽和水性塩化アンモニウム溶液(１００ml)を添加する。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を得る。
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
ａ)オキソ−チオフェン−２−イル−アセチルクロライド：
ＤＣＭ(８０ml)に懸濁し、５℃に冷却したオキソ−チオフェン−２−イル−酢酸(８ｇ、５１.２mmol)の溶液に、塩化オキサリル(５.３ml、６１.５mmol)、続いてＤＭＦ(０.１ml)を添加する。撹拌を１時間、５℃および１８時間、室温で続ける。反応混合物を蒸発乾固し、トルエンを次いで添加し、混合物をもう１回蒸発させて表題化合物を濃色油状物として得る。
ｂ)オキソ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル：
０から５℃で、オキソ−チオフェン−２−イル−アセチルクロライド(３１.５mmol)のクロロホルム(６０ml)溶液に、(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−メタノール(４.０７ｇ、３１.５mmol)のクロロホルム(６０ml)溶液を、温度を５℃以下に維持しながら滴下する。得られた混合物を２時間、室温で撹拌する。１０％炭酸カリウム溶液、水での洗浄次いで、硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過および蒸発により表題化合物を得る。
ｃ)ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル：
２−ブロモチオフェン(２.１５ml、２２.２mmol)のＴＨＦ(１５ml)溶液を、マグネシウム(０.５４ｇ、２２.２mmol)およびヨウ素１結晶の混合物のＴＨＦ(１５ml)溶液に滴下する。２−ブロモチオフェンのちょうど半分を添加した後、添加を反応が開始するまで(発熱により判断)やめる。次いで、添加を、４０℃以下の反応温度を維持しながら完了させる。添加が完了した後、反応混合物を２０分加熱還流する。この混合物を次いで冷却し、オキソ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステル(４.６ｇ、１７.２mmol)のＴＨＦ(４０ml)溶液に添加する。添加が完了した後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで２.５時間加熱還流する。室温に冷却後、飽和水性塩化アンモニウム溶液(１００ml)をジエチルエーテルと共に添加する。この溶液をジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を得る。
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル
ａ)(Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
(Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジンヒドロクロライド(６.５７４ｇ、０.０４８mol)を、撹拌下、水性２Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(６５ml)に溶解し、０℃に冷却する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１１.４４ｇ、０.５２５mol)の１,４−ジオキサン(６５ml)溶液を滴下し、反応混合物を室温で９０分撹拌する。反応混合物をクロロホルム(３×１５０ml)抽出し、合わせた有機層を１回水および１回塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾取し、蒸発乾固して表題化合物を得る。
ｂ)(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−オール：
(Ｒ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０ｇ、０.０５mol)を、不活性雰囲気下乾燥ＴＨＦ(５０ml)に溶解し、０℃に冷却する。水素化リチウムアルミニウム、１Ｍ ＴＨＦ溶液(８０ml、０.０８mol)を、この溶液に０から５℃でカニューレを介して添加する。添加後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、ロッシェル塩(５ｇ)を添加し、反応物を３０分撹拌したままにする。その後水(１０ml)を滴下し、溶媒を蒸発させる。残渣をクロロホルム(７０ml)およびイソプロパノール(３０ml)に取り込み、１時間撹拌する。固体を濾取し、再び抽出する。有機抽出物を合わせ、蒸発させて、表題化合物を薄色の油状物として得る。
ｃ)ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル：
(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−オール(４.６１ｇ、０.０４０mol)およびヒドロキシ−ジフェニル−酢酸メチルエステル(９.６３ｇ、０.０４０mol)の混合物のシクロヘキサン(５０ml)溶液に、予め活性化した４Ａモレキュラー・シーブを添加し、混合物を５０℃に加熱する。ナトリウム金属(５０mg)を次いで添加し、得られた混合物を加熱還流する。１時間後さらにナトリウム(５０mg)を添加し、還流を５時間維持する。濃縮、クロロホルムへの再溶解、水、続いて塩水での洗浄、硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過および蒸発により粗生成物を得る。吸引フラッシュシリカクロマトグラフィーでの精製(勾配溶出：ＤＣＭからＤＣＭ：メタノール２０：１)により、蒸発後、表題生成物を泡状物として得る。
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル
ａ)オキソ−チオフェン−２−イル−アセチルクロライド：
ＤＣＭ(８０ml)に懸濁し、５℃に冷却したオキソ−チオフェン−２−イル−酢酸(８ｇ、５１.２mmol)の溶液に、塩化オキサリル(５.３ml、６１.５mmol)、続いてＤＭＦ(０.１ml)を添加する。撹拌を１時間、５℃および１８時間、室温で続ける。反応混合物を蒸発乾固し、トルエンを次いで添加し、混合物をもう１回蒸発させて表題化合物を濃色油状物として得る。
ｂ)オキソ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル：
５℃でオキソ−チオフェン−２−イル−アセチルクロライド(８.９ｇ、５１.２mmol)のＤＣＭ(５０ml)溶液に、(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−オール(５.８７ｇ、５１mmol)のＤＣＭ(５０ml)を、２０分にわたり撹拌しながら滴下する。得られた混合物を１８時間、室温で撹拌する。１Ｍ 重炭酸ナトリウム溶液での洗浄、硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過および蒸発により表題化合物を濃色油状物として得る。
ｃ)ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル：
２−ブロモチオフェン(０.０９２ml、０.９４mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液をマグネシウム(０.５７６ｇ、２３.７mmol)に添加し、続いてヨウ素１結晶を添加する。さらに２−ブロモチオフェン(２.２ml、２２.８mmol)のＴＨＦ(４８ml)を次いで滴下し、その間穏やかな還流を維持する。添加が完了した後、反応混合物を１時間加熱還流する。この混合物を次いでオキソ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル(６ｇ、２３.７mmol)のＴＨＦ溶液に、撹拌しながら滴下する。添加が完了した後、反応混合物を２時間加熱還流する。室温に冷却後、飽和水性塩化アンモニウム溶液(１００ml)、続いて水(１００ml)を添加する。得られた溶液を酢酸エチル(２００ml)で抽出し、得られた有機相を１Ｍ 塩酸(１００ml)で抽出する。水性層の炭酸ナトリウムでの塩基性化、酢酸エチルでの抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥、濾過および濃縮により表題生成物を褐色油状物として得、それは放置すると結晶化する。
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｓ)−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
((Ｓ)−１−メチル−ピロリジン−２−イル)−メタノール(２.３８ml、２０mmol)およびヒドロキシ−ジフェニル−酢酸メチルエステル(７.２７ｇ、３０mmol)をトルエン(２０ml)に懸濁する。モレキュラー・シーブ４Ａ(３ｇ)を添加し、懸濁液を撹拌下に８０℃に加熱する。ナトリウム(０.４６ｇ、２０mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾取し、トルエンで洗浄する。濾液を１回飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５０ml)および２回水性ＨＣｌ １Ｍ(各３０ml)で洗浄する。合わせた酸性水性層をｐＨ８に飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で調節する。エマルジョンを酢酸エチル(５０ml)で抽出する。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、蒸発乾固して黄色油状物としての生成物を得、それは放置すると結晶化する。(Ｍ＋Ｈ)＋：３２６.２
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルエステルを同様に製造する。
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｓ)−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル
モレキュラー・シーブ４Ａ、((Ｓ)−１−メチル−ピロリジン−２−イル)−メタノール(３.７１ｇ、３１.２mmol)およびヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル(３.９６ｇ、１５.６mmol)の混合物のトルエン(４０ml)溶液に、ナトリウム(６５mg)を添加し、懸濁液を撹拌下に８０℃で３.５時間加熱する。さらにナトリウム(６５mg)を次いで添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(１００ml)で希釈し、ＨＣｌ １Ｍ(２×１００ml)で抽出する。合わせた酸性水性層をジエチルエーテル(５０ml)で洗浄し、水酸化ナトリウム４Ｍで氷で冷やしながら塩基性化する。溶液を次いで酢酸エチルおよびジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して表題生成物を得る。
具体的実施例の製造
使用する略語は下記の通りである：ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、そしてＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである。
実施例１
Ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド(１ａ,１ｂ)
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸−１−メチル−ピペリジン−４−イル−エステル(０.５ｇ、１.５mmol)および(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼン(０.３７ｇ、１.８mmol)をＤＭＦに溶解し、４０℃で２４時間加熱する。さらに(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼン(０.１８ｇ、０.９mmol)および１００mgの炭酸カリウムを添加し、撹拌を４０℃でさらに２４時間続ける。温度を６０℃に上げ、(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼン(０.１ｇ、０.５mmol)を添加し、撹拌をその温度で２４時間続ける。さらなる(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼン(０.１、０.５mmol)を添加し、撹拌を１６時間、６０℃続ける。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた油状物をアセトニトリルに取り込み、生成物を結晶化させてｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物(１ａ)を得る。固体を濾取し、アセトニトリルから２回結晶化させて、ｔｒａｎｓジアステレオ異性体(１ｂ)を白色固体として得る。
実施例２
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシメチル)−１−メチル−１−オクト−２−イニル−ピロリジニウムトリフルオロアセテート
２００μlの１−ブロモオクト−２−インの１.１Ｍ ＤＭＳＯ溶液を、２００μlのヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｓ)−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステルの０.３６８Ｍ ＤＭＳＯ溶液に、９６ウェルプレートにおいて自動液体処理装置で添加する。ウェルプレートを密封し、４０℃で４８時間オーブンに入れる。ウェルプレートを室温に冷却し、反応混合物を質量管理(mass directed)分取ＨＰＬＣで、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得る。生成物を、４級窒素原子でその立体化学が変化している、ジアステレオ異性体の混合物として単離する。分取ＨＰＬＣ後に存在する対イオンはブロマイドおよびトリフルオロアセテートの様々な混合物である。
実施例３から２４および４９から６２の化合物は、適当な出発化合物を使用して、同様に製造する。
実施例２５
４−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシメチル)−１−メチル−１−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−ピペリジニウムトリフルオロアセテート
２００μlの２−ブロモ−１−フェニル−エタノンの１.１Ｍ ＤＭＳＯ溶液を、２００μlのヒドロキシ−ジフェニル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルエステルの０.３６８Ｍ ＤＭＳＯ溶液に、９６ウェルプレートにおいて自動液体処理装置で添加する。ウェルプレートを密封し、４０℃で４８時間オーブンに入れる。ウェルプレートを室温に冷却し、反応混合物を質量管理分取ＨＰＬＣで、アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得る。生成物を４級窒素原子でその立体化学が変化している、ジアステレオ異性体の混合物として単離する。分取ＨＰＬＣ後に存在する対イオンはブロマイドおよびトリフルオロアセテートの様々な混合物である。
実施例２６から４２および６３から９３２の化合物は、適当な出発化合物を使用して、同様に製造する。
実施例４３および４４
Ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ４−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−１−(３−フェノキシ−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸−１−メチル−ピペリジン−４−イル−エステル(２.４４ｇ、７.５２mmol)および(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンゼン(１.７８ml、１１.３mmol)をＤＭＦ(１６ml)に溶解し、５０℃で２０時間撹拌する。濃縮により白色固体を得、それをアセトニトリルでトリチュレートし、真空乾燥する。アセトニトリルからの再結晶により、主に一つのジアステレオ異性体の形成した結晶からの単離ができる。他方のジアステレオ異性体はさらに濃縮後に濾液から主に沈殿する。これらの２つの固体は表題化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体である。
実施例４５
１−[２−(４−ベンジルオキシカルボニル−フェニル)−エチル]−４−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−ピペリジニウムブロマイド
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸−１−メチル−ピペリジン−４−イル−エステル(１.５６ｇ、４.８mmol)および４−(２−ブロモ−エチル)−安息香酸ベンジルエステル(２.３ml、７.２１mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、５０℃で２０時間撹拌し、続いて６０℃で５時間加熱する。濃縮およびＣ−１８逆相クロマトグラフィー(溶離剤：水／アセトニトリル)での２回の精製により、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得る。
実施例４６
(１Ｓ／Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド(４６ａ)、(１Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド(４６ｂ)および(１Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド(４６ｃ)
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル(２.２５ｇ、０.００６９２mol)および(２−ブロモ−エトキシ)−ベンゼン(２.０８ｇ、０.０１０３mol)をアセトニトリル(３ml)に溶解し、６０℃で７２時間撹拌して(１Ｓ／Ｒ,３Ｒ)混合物(４６ａ)を得る。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し白色泡状物を産生する。次いでアセトンの泡状物への添加によりトリチュレーションを行い、次いでそれを超音波処理し、加熱還流し、放置して室温に冷却する。懸濁物を濾取し、乾燥させ、得られた固体を少量の水を含むアセトニトリルから２回再結晶し、(１Ｓ,３Ｒ)−ジアステレオ異性体(４６ｂ)を白色固体として得る。最初のアセトン・トリチュレーションからの母液を次いで取り、蒸発させて固体を得る。残渣をＣ１８シリカゲル(７０ｇ)での２０ml／分で４０分にわたる水／アセトニトリル１００／０から０／１００勾配を用いた、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、主に(１Ｒ,３Ｒ)−ジアステレオ異性体(４６ｃ)を白色固体として得る。
実施例４７
(１Ｓ／Ｒ、３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド(４７ａ)および(１Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド(４７ｂ)
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル(３.０ｇ、０.００９２３mol)および(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(２.１２ml、０.０１３８mol)をアセトニトリル(３ml)に溶解し、６０℃で２４時間撹拌する。この時点でＨＰＬＣ／ＭＳは(１Ｓ／Ｒ、３Ｒ)混合物(４７ａ)の生成を示す。室温で７２時間放置することにより白色固体が沈殿する。アセトニトリルからの２回連続再結晶により、(１Ｒ,３Ｒ)−表題化合物(４７ｂ)を得る。
実施例４８
(１Ｒ／Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジフェニル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド
ヒドロキシ−ジフェニル−酢酸(Ｒ)−メチル−ピペリジン−３−イルエステル(１.７ｇ、０.００５２３mol)および(３−ブロモ−プロポキシ)−ベンゼン(１.２ml、０.００７８１mol)をアセトニトリル(２ml)に溶解し、６０℃で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固する。残渣をＤＣＭに取り込み、水で抽出する。水性層をＤＣＭ(３×２０ml)で洗浄し、蒸発乾固する。残渣をＣ１８シリカゲル(７０ｇ)での２０ml／分で２５分にｗたる水／アセトニトリル１００／０から０／１００の勾配を用いた、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、７００mgの表題化合物を白色泡状物として得た。
実施例９４
Ｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル(１.５ｇ、４.４４mmol)および(３−ブロモ−プロピル)−ベンゼン(１.４ml、８.８８mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、５０℃で１６時間撹拌する。得られた固体を濾過により分離し、ＤＭＦ(５ml)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、１：１ ｃｉｓ／ｔｒａｎｓジアステレオ異性体の混合物を得る(実施例６７では別異性体としてとして単離されるが)。２回のさらなるＤＭＦからの再結晶により、表題化合物(ｔｒａｎｓジアステレオ異性体)を得る。
実施例９５
Ｔｒａｎｓ−４−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル(１.５ｇ、０.００４４４mol)および２−フェノキシエチルブロマイド(１.７９ｇ、０.００８８８mol)をＤＭＦ(５ml)に溶解し、５０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固してｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を得、残渣をアセトニトリル(１０ml)に取り込み、室温で１０分撹拌する。懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリルから再結晶して、ｔｒａｎｓ異性体(１３９)を白色固体として得る。
実施例９６
(１Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド(９６ａ)および(１Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド(９６ｂ)
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル(２.１ｇ、０.００６２３mol)をアセトニトリル(５ml)に６０℃で溶解し、１−ブロモ−３−フェニルプロパン(１.４３ml、０.００９３４mol)を滴下する。１８時間、６０℃で撹拌後、白色固体が現れ、撹拌をさらに８時間、この温度で続ける。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾取する。固体を２滴の水を含む３mlのアセトニトリルから再結晶し、(１Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド(９６ａ)を白色固体として得る。反応混合物母液を蒸発乾固し、残渣をＣ１８シリカゲル(７０ｇ)での２０ml／分で２５分にわたる水／アセトニトリル１００／０から０／１００勾配を用いた、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発乾固して、(１Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペリジニウムブロマイド(９６ｂ)を白色無定形固体として得る。
実施例９７
(１Ｒ／Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド(９７ａ)および(１Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド(９７ｂ)
ヒドロキシ−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸(Ｒ)−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル(０.５７、０.００１６９mol)をアセトニトリル(３ml)に６０℃で溶解し、２−フェノキシエチルブロマイド(０.５１ｇ、０.００２５４mol)のアセトニトリル(１ml)溶液を滴下する。反応混合物を９６時間還流し、室温に冷却し、冷蔵庫に入れる。これにより、異性体(１Ｒ／Ｓ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド(９７ａ)の約１：１の混合物を得る。懸濁液を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄して、(１Ｒ,３Ｒ)−３−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ)−１−メチル−１−(２−フェノキシ−エチル)−ピペリジニウムブロマイド(９７ｂ)を白色固体として得る。

Claims (17)

  1. 塩形または双性イオン形の、式Ｉ
    Figure 2008529965
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ２は水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    ＬおよびＭは各々(結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−)、(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪはＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    またはＬおよびＭは各々(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪは結合であり；
    Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ５は−ＳＯ−Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６または−Ｒ７で置換されているＣ１−アルキルであるか、
    またはＲ５は−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−ＳＯ−Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２−Ｒ６、−ＣＯ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６、−Ｒ７または−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ１０−アルキルであるか、
    またはＲ５は所望により−Ｒ７または−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり；
    Ｒ６はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であるか、
    またはＲ６は所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、−Ｏ−Ｒ７、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
    Ｒ７は窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；そして
    Ｒ８はＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である。〕
    の化合物。
  2. Ｒ１およびＲ３が、各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ２がヒドロキシであり；
    ＬおよびＭが各々(結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−)、(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪがＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    またはＬおよびＭが各々(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪが結合であり；
    Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ５が−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６で置換されているＣ１−アルキルであるか、
    またはＲ５が−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６または−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ１０−アルキルであるか、
    またはＲ５が所望により−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり；
    Ｒ６がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であるか、
    またはＲ６が所望によりＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｏ−Ｒ８またはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；そして
    Ｒ８がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、
    請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ３が、各々独立してＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−から９−員ヘテロ環式基、好ましくはチエニルであり；
    Ｒ２がヒドロキシであり；
    ＬおよびＭが各々(結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−)、(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪがＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    またはＬおよびＭが各々(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪが結合であり；
    Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ５が−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ６で置換されているＣ１−アルキルであるか、
    またはＲ５が−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ−Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６または−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ５−アルキルであるか、
    またはＲ５が所望により−Ｒ８で置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり；
    Ｒ６がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであるか、
    またはＲ６が所望によりＣ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｏ−Ｒ８またはＣ３−Ｃ１０−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ１５−アルキルであり；そして
    Ｒ８がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルである、
    請求項２記載の化合物。
  4. 式Ｉａ
    Figure 2008529965
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ２は水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    ＪおよびＫは両方とも独立してＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    またはＪおよびＫの一方は結合であり、他方はＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
    ＬはＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
    Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ５は−ＯＲ６、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ６または−ＣＯ−Ｏ−Ｒ６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
    Ｒ６はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基である。〕
    の化合物でもある、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ３が、各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基であり；
    Ｒ２がヒドロキシであり；
    Ｊが結合であり；
    ＫがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
    ＬがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
    Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    Ｒ５が−ＯＲ６で置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
    Ｒ６がＣ３−Ｃ１５−炭素環式基である、
    請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ３が、各々独立してＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルであり；
    Ｒ２がヒドロキシであり；
    Ｊが結合であり；
    ＫがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
    ＬがＣ１−Ｃ２−アルキレンであり；
    Ｒ４がメチルであり；
    Ｒ５が−ＯＲ６で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
    Ｒ６がＣ３−Ｃ１０−炭素環式基、好ましくはフェニルである、
    請求項５記載の化合物。
  7. 式XVI
    Figure 2008529965
     〔式中、Ｔは下記表：
    Figure 2008529965
     に示す通りである。〕
    の化合物でもある、請求項１記載の化合物。
  8. Ｔが下記表：
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
     に示す通りである、式XVIの化合物でもある、
    請求項１記載の化合物。
  9. 式XVII
    Figure 2008529965
     〔式中、Ｔは下記表：
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
    Figure 2008529965
     に示す通りである。〕
    の化合物でもある、請求項１記載の化合物。
  10. 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤または鎮咳剤物質である少なくとも１種の医薬物質と組み合わせる、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
  11. 医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
  12. 活性成分として、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
  13. ムスカリン性Ｍ３受容体が介在する状態の処置用医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
  14. 炎症状態またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
  15. 化合物が単一エナンチオマーである、請求項１３または１４記載の使用。
  16. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であり：
    (ｉ)(Ａ)式II
    Figure 2008529965
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは請求項１で定義の通りである。〕
    の化合物またはその被保護形と、式III
    Figure 2008529965
     〔式中、Ｒ５は請求項１で定義の通りであり、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである。〕
    の化合物を反応させ；
    (Ｂ)式IV
    Figure 2008529965
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｊ、ＬおよびＭは請求項１で定義の通りである。〕
    の化合物またはその被保護形と、式Ｖ
    Figure 2008529965
     〔式中、Ｒ４は請求項１で定義の通りであり、そしてＸはクロロ、ブロモまたはヨードである。〕
    の化合物を反応させ；
    (Ｃ)Ｒ５が−Ｑ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６である式Ｉの化合物を製造するために、式VI
    Figure 2008529965
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭは請求項１で定義の通であり、そしてＱはＣ１−Ｃ１０−アルキレンである。〕
    の化合物またはその被保護形と、式VII
    Figure 2008529965
     〔式中、Ｒ６は請求項１で定義の通りである。〕
    またはそのアミド形成誘導体を反応させるか；または
    (Ｄ)Ｒ５がカルボキシで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基で置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｊ、ＬおよびＭが請求項１で定義の通りであり、そしてＲ５が−ＣＯＯ−Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは−ＣＯＯ−Ｃ７−Ｃ１５−アラルキルのいずれかで置換されているＣ３−Ｃ１５−炭素環式基により置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキルである式Ｉの化合物を変換し；そして
    (ii)塩または双性イオン形の産物を回収する
    ことを含む、方法。
  17. 塩形または双性イオン形の、式VI
    Figure 2008529965
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ３は、各々独立してＣ３−Ｃ１５−炭素環式基または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５−から１２−員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ２は水素、ヒドロキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
    ＬおよびＭは各々(結合および−ＣＨ２−ＣＨ２−)、(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪはＣ１−Ｃ２−アルキレンであるか、
    またはＬおよびＭは各々(−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−)または(−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−)であり、そしてＪは結合であり；
    Ｒ４はＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
    ＱはＣ１−Ｃ１０−アルキレンである。〕
    の化合物。

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