JP2009126785A - Method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile - Google Patents
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Abstract
【課題】
医薬品の中間体原料として重要な2-ヨード-3，4-ジメトキシベンゾニトリルを、安価な出発物質より効率的に製造できる工業的に実施可能な方法を提供する。
【解決手段】
汎用的な工業用原料である3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドを酸化剤とピリジン類の存在下に分子状ヨウ素を用いてヨウ素化し、2-ヨード-3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドとなす第一工程、得られた2-ヨード-3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドをメチル化して、2-ヨード-3，4-ジメトキシベンズアルデヒドとなす第二工程、得られた2-ヨード-3，4-ジメトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて、2-ヨード-3，4-ジメトキシベンゾニトリルとなす第三工程からなる製造方法を用いることによって、少ない工程で、かつ良好な収率で、2-ヨード-3，4-ジメトキシベンゾニトリルを工業的に製造することが可能となる。
【選択図】 なし
【Task】
Provided is an industrially feasible method capable of efficiently producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, which is important as an intermediate material for pharmaceuticals, from an inexpensive starting material.
[Solution]
A general industrial raw material, 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, is iodinated using molecular iodine in the presence of an oxidizing agent and pyridines to give 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde. One step, the second step of methylating the resulting 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde to 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde, the resulting 2-iodo-3,4- By using a production method consisting of a third step of reacting dimethoxybenzaldehyde with hydroxylamine or a salt thereof to give 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, it is possible to reduce the number of steps in 2 steps and in a good yield. -Iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile can be produced industrially.
[Selection figure] None
Description
本発明は、前立腺肥大治療薬として有用な４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノールー２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの重要な中間体原料である２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法に関する。 The present invention relates to 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl) -5- (useful as a prostatic hypertrophy therapeutic agent. The present invention relates to a process for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, which is an important intermediate material for 2-pyridyl) quinazoline.
従来、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造する方法としては、下記式（１）に示す方法が知られている。すなわち、３，４−ジメトキシ安息香酸を原料にして、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−Δ２−オキサゾリンを合成して、次にｎ−ブチルリチウムとヨウ素を用いて、２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフェニル）−４，４−ジメチル−Δ２−オキサゾリンとして、次にオキシ塩化リンを加えて製造する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、特許文献１の方法は、３，４−ジメトキシ安息香酸を一旦オキサゾリンにした後、取り扱いが困難で、かつ、高価なｎ−ブチルリチウムを使用して、カルボキシル基のオルソ位にヨウ素を選択的に導入する煩雑な合成法で、工業的に採用するのは困難な製造法である。 Conventionally, as a method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, a method represented by the following formula (1) is known. That is, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4,4-dimethyl-Δ 2 -oxazoline was synthesized from 3,4-dimethoxybenzoic acid as a raw material, and then n-butyllithium and iodine were used. 2- (3,4-dimethoxy-2-iodophenyl) -4,4-dimethyl-Δ 2 -oxazoline has been proposed in which phosphorus oxychloride is then added (for example, patent document). 1). However, in the method of Patent Document 1, after 3,4-dimethoxybenzoic acid is once converted to oxazoline, it is difficult to handle and expensive iodine is selected at the ortho position of the carboxyl group using n-butyllithium. This is a complicated synthesis method that is difficult to adopt industrially.
本発明の目的は、従来技術における上記の課題を解決して、安価な原料を用いて、重要な医薬中間体である２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを工業的に有利に製造する新規な方法を提供することにある。 An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the prior art and industrially advantageously produce 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, which is an important pharmaceutical intermediate, using inexpensive raw materials. It is to provide a new method.
本発明の対象化合物である２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造する上で、最も困難な工程がヨウ素化工程である。一般にヨウ素化反応は位置選択性に乏しく、目的とする部位に効率よくヨウ素原子を導入できることは稀であり、異なった部位にヨウ素が導入された異性体や２つ以上のヨウ素が導入されやすい。例えば、新実験化学講座（丸善株式会社 １９７７年発行）の１４巻 有機化合物の合成と反応（Ｉ）の４２３ページにはフェノール誘導体の一般的ヨウ素化方法として、アルカリ水溶液にヨウ素や三ヨウ化カリウム水溶液を作用させる方法が記載されている。しかし、ヨウ素原子は水酸基のオルトおよびパラ位に入り、得られる生成物は４−ヨードフェノール誘導体、２−ヨードフェノール誘導体、２，４−ジヨードフェノール誘導体の混合物であり、一般的に選択性よく２−ヨードフェノール誘導体が得られる場合はないことが記載されている。 In producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile which is a target compound of the present invention, the most difficult process is an iodination process. Generally, the iodination reaction is poor in regioselectivity, and it is rare that an iodine atom can be efficiently introduced into a target site, and an isomer into which iodine is introduced and two or more iodines are easily introduced into different sites. For example, on page 423 of Synthesis and Reaction (I), Volume 14 of the New Experimental Chemistry Course (Maruzen Co., Ltd., published in 1977), as a general iodination method for phenol derivatives, iodine or potassium triiodide is used in alkaline aqueous solutions. A method of working an aqueous solution is described. However, the iodine atom enters the ortho and para positions of the hydroxyl group, and the resulting product is a mixture of a 4-iodophenol derivative, a 2-iodophenol derivative, and a 2,4-diiodophenol derivative, and generally has good selectivity. It is stated that 2-iodophenol derivatives are not obtained.
このような技術的背景の下、本発明者は、容易に入手できる出発物質から位置選択的にヨウ素化された２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得るための、工業的に実施可能な方法を確立すべく鋭意検討を行った。その結果、汎用的な工業原料である３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造できる効率的に優れた方法を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は 以下の（１）〜（８）に示す、３工程よりなる、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造する方法に関する。
（１）３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造する方法であって、該方法が以下の３工程よりなることを特徴とする、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドからの２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
第一工程：３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを酸化剤とピリジン類の存在下に分子状ヨウ素を用いてヨウ素化し、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを得る工程。
第二工程：第一工程で得られた２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをメチル化して、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを得る工程。
第三工程：第二工程で得られた２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得る工程。
（２）第一工程において、酸化剤が過酸化水素およびヨウ素酸から選ばれる一種以上である、（１）に記載の製造方法。
（３）第一工程において、ピリジン類がピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジンおよびキノリンから選ばれる一種以上である、（１）に記載の製造方法。
（４）第二工程において、塩化メチルまたは硫酸ジメチルの存在下にメチル化する、（１）に記載の製造方法。
（５）第三工程において、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、オキシムを得、さらに、脱水剤の存在下に反応を行い２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得る、（１）に記載の製造方法。
（６）第三工程において、脱水剤の存在下に２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、直接一段で２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得る、（１）に記載の製造方法。
（７）脱水剤が、無水酢酸および無水硫酸ナトリウムから選ばれる一種以上である、（５）または（６）に記載の製造方法。
（８）第三工程において、反応溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いる、（１）に記載の製造方法。
Under such a technical background, the present inventor can implement industrially to obtain regioselectively iodinated 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from readily available starting materials. Intensive studies were conducted to establish a new method. As a result, they found an efficient method capable of producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, which is a general-purpose industrial raw material, and completed the present invention. .
That is, the present invention relates to a method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde consisting of three steps shown in the following (1) to (8).
(1) A method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, characterized in that the method comprises the following three steps: 3-hydroxy- A process for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 4-methoxybenzaldehyde.
First step: a step of iodination of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde using molecular iodine in the presence of an oxidizing agent and pyridines to obtain 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde.
Second step: a step of methylating 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde obtained in the first step to obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde.
Third step: A step of reacting 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde obtained in the second step with hydroxylamine or a salt thereof to obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile.
(2) The production method according to (1), wherein in the first step, the oxidizing agent is at least one selected from hydrogen peroxide and iodic acid.
(3) The production method according to (1), wherein in the first step, the pyridine is one or more selected from pyridine, methylpyridine, dimethylpyridine and quinoline.
(4) The production method according to (1), wherein in the second step, methylation is performed in the presence of methyl chloride or dimethyl sulfate.
(5) In the third step, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde is reacted with hydroxylamine or a salt thereof to obtain an oxime, and further reacted in the presence of a dehydrating agent to give 2-iodo-3, The production method according to (1), wherein 4-dimethoxybenzonitrile is obtained.
(6) In the third step, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde is reacted with hydroxylamine or a salt thereof in the presence of a dehydrating agent to obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile directly in one step. The manufacturing method as described in (1).
(7) The production method according to (5) or (6), wherein the dehydrating agent is at least one selected from acetic anhydride and anhydrous sodium sulfate.
(8) The production method according to (1), wherein N-methylpyrrolidone is used as a reaction solvent in the third step.
これらの方法で２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造する場合には、出発原料を安価に入手できる上、各工程とも反応が円滑に進行し、目的化合物が高収率で得られる。更に各工程とも分離の難しい不純物が少ないため、精製操作にも負荷がかからず、該目的化合物を工業規模で製造する上で極めて有効な手段となる。本発明の製造方法を式（２）に示す。 When 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile is produced by these methods, starting materials can be obtained at low cost, and the reaction proceeds smoothly in each step, and the target compound is obtained in high yield. . Furthermore, since there are few impurities that are difficult to separate in each step, the purification operation is not burdened, and it is an extremely effective means for producing the target compound on an industrial scale. The production method of the present invention is shown in Formula (2).
本発明によれば、工業用原料として入手が容易な３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから少ない工程でかつ良好な収率で、医薬中間体として、有用な２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを工業的規模で製造できる。 According to the present invention, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzo, which is useful as a pharmaceutical intermediate with few steps and good yield from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, which is easily available as an industrial raw material. Nitriles can be produced on an industrial scale.
以下、本発明の２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル製造法について詳細に説明する。本発明で用いる出発原料の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドは市販品が使用できる。 Hereinafter, the 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile production method of the present invention will be described in detail. The starting material 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde used in the present invention may be a commercially available product.
まず、本発明の第１工程について説明する。本工程では３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを酸化剤とピリジン類の存在下に分子状ヨウ素を用いてヨウ素化し、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを得る。 First, the first step of the present invention will be described. In this step, 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is iodinated using molecular iodine in the presence of an oxidizing agent and pyridines to obtain 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde.
本工程で用いるヨウ素化剤としては、分子状ヨウ素が好ましい。酸化剤とピリジン類の存在下に３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドと分子状ヨウ素を反応させることによって、理論量に近いヨウ素量で極めて効率良くヨウ素化が進行し、高収率で、高品質な２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを得ることができる。 As the iodinating agent used in this step, molecular iodine is preferable. By reacting 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde with molecular iodine in the presence of an oxidant and pyridines, iodination proceeds very efficiently with an iodine amount close to the theoretical amount, resulting in high yield and high quality. 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde can be obtained.
分子状ヨウ素の量は、基質に対して理論量で良く、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに対して０．３〜０．７倍モルあれば良く、０．５倍モルが好ましい。分子状ヨウ素使用量がそれを下回る場合には３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの転化率が低く、生産性が下がるうえ、未反応の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドが残存することになるため、得られる２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの精製が必要となる。またそれを上回る場合には、目的物の２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドが更にヨウ素化され、ジヨード化した高沸物ができるおそれがある。分子状ヨウ素は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良い。また分子状ヨウ素は反応初期から完全に溶解している必要はない。 The amount of molecular iodine may be a theoretical amount relative to the substrate, and may be 0.3 to 0.7 times mol, preferably 0.5 times mol relative to 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde. If the amount of molecular iodine used is less than that, the conversion rate of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is low, the productivity is lowered, and unreacted 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde remains. The resulting 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde must be purified. On the other hand, if it exceeds the above range, the target 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde may be further iodinated to form a diiodized high boiling product. Molecular iodine may be added to the entire reaction system from the beginning of the reaction, or may be added sequentially as the reaction proceeds. Molecular iodine does not need to be completely dissolved from the beginning of the reaction.
ピリジン類は３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドのヨウ素化反応に特異的に作用し、それによって２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを収率良く製造することが可能となる。
本反応で使用するピリジン類はピリジン、クロロピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、エチルピリジン、エチルメチルピリジン、ビピリジル、キノリン、イソキノリン、キノリンカルボン酸、ジメチルキノリンが例示される。好ましくはピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、キノリンである。使用量としては、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに対して、０．１〜２０倍モルのピリジン類を使用することが好ましく、更に好ましくは０．２〜１０倍モルのピリジン類を使用することが望ましい。ピリジン類が０．１倍モルを下回る場合はヨウ素化物が得られなくなる。一方、上限は特にないが、２０倍モルを超えると反応後に多量のピリジン類を回収する必要が生じるだけで不経済である。
Pyridines specifically act on the iodination reaction of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, whereby 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde can be produced with good yield.
Examples of pyridines used in this reaction include pyridine, chloropyridine, methylpyridine, dimethylpyridine, ethylpyridine, ethylmethylpyridine, bipyridyl, quinoline, isoquinoline, quinolinecarboxylic acid, and dimethylquinoline. Preferred are pyridine, methylpyridine, dimethylpyridine, and quinoline. As the amount used, it is preferable to use 0.1 to 20 moles of pyridines relative to 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, and more preferably 0.2 to 10 moles of pyridines. It is desirable. When pyridines are less than 0.1 times mol, an iodinated product cannot be obtained. On the other hand, there is no particular upper limit, but if it exceeds 20 moles, it is uneconomical because only a large amount of pyridine needs to be recovered after the reaction.
酸化剤存在下で３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドと分子状ヨウ素を反応させることによって、ヨウ素の利用効率が促進され、理論量に近いヨウ素量でヨウ素化が進行するようになる。
使用する酸化剤としては過酸化水素、ヨウ素酸が好ましく、過酸化水素を使用する場合は、通常の過酸化水素水の形で良い。濃度としては６０％以上の高濃度である必要は特になく、工業的に通常取り扱われている３０〜６０％の濃度で良い。過酸化水素の量は分子状ヨウ素に対して、好ましくは1〜４倍モル、より好ましくは２〜３倍モルの範囲が望ましい。１倍モルを下回る場合は、充分な反応速度と収率が得られず、４倍モルを上回る場合は、反応速度の面では問題ないが、副反応による選択率の低下が大きくなるため好ましくない。一方、過酸化水素の添加は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良いが、反応の効率の点から、逐次添加するほうが好ましい。また、過酸化水素以外の、過塩素酸や過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムなどの過塩素酸塩類、過ヨウ素酸や過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムなどの過ヨウ素酸塩類、過硫酸ナトリウムなどの過硫酸塩類等の酸化剤と、本発明の目的を妨げない範囲で適宜組み合わせて使用してもよい。
By reacting 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde and molecular iodine in the presence of an oxidizing agent, the utilization efficiency of iodine is promoted, and iodination proceeds at an iodine amount close to the theoretical amount.
As the oxidizing agent to be used, hydrogen peroxide and iodic acid are preferable. When hydrogen peroxide is used, it may be in the form of ordinary hydrogen peroxide water. The concentration is not particularly required to be a high concentration of 60% or more, and may be a concentration of 30 to 60% which is usually handled industrially. The amount of hydrogen peroxide is preferably in the range of 1 to 4 times mol, more preferably 2 to 3 times mol of molecular iodine. When it is less than 1 mol, sufficient reaction rate and yield cannot be obtained, and when it exceeds 4 mol, there is no problem in terms of reaction rate, but it is not preferable because the reduction in selectivity due to side reactions increases. . On the other hand, hydrogen peroxide may be added to the entire reaction system from the beginning of the reaction, or may be added sequentially with the progress of the reaction, but it is preferable to add sequentially from the viewpoint of reaction efficiency. In addition to hydrogen peroxide, perchlorates such as perchloric acid, sodium perchlorate and potassium perchlorate, periodates such as periodic acid, sodium periodate and potassium periodate, persulfate You may use it combining suitably with oxidizing agents, such as persulfates, such as sodium, in the range which does not interfere with the objective of this invention.
本反応で使用する溶媒としては、本反応に不活性であれば、反応混合物が常に撹拌され得るに充分な量があれば良い。溶媒としてピリジン類を使用する場合、単独で使用しても良く、アセトニトリル等の有機溶媒、ピリジン類と有機溶媒の混合溶媒を使用しても良く、また水を含んでいても良い。その混合比は、基質である３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドおよび分子状ヨウ素が十分溶解する比率であれば良い。 The solvent used in this reaction is sufficient if it is inert to this reaction, and it is sufficient to allow the reaction mixture to be constantly stirred. When pyridines are used as the solvent, they may be used alone, an organic solvent such as acetonitrile, a mixed solvent of pyridines and an organic solvent may be used, or water may be contained. The mixing ratio may be a ratio at which 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde and molecular iodine as substrates are sufficiently dissolved.
反応温度は１０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜７０℃がより好ましい。反応時間１時間〜５時間の範囲が適当である。 The reaction temperature is preferably in the range of 10 to 100 ° C, more preferably 20 to 70 ° C. A reaction time in the range of 1 to 5 hours is appropriate.
反応終了後、本発明の方法では、目的物である２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの選択率が高いため、ヨウ素化反応後の生成液に水を添加し、生成物を析出させるだけで高純度な２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを高収率で得ることができる。加える水の量は、基質の仕込み濃度によるが、通常、反応生成液１重量部に対して５重量部以下の範囲が適当である。析出した結晶は濾過により回収する。また、使用目的によってさらに精製する場合には、再結晶、分留、クロマト分画等の一般的な方法によって精製することができる。 After completion of the reaction, in the method of the present invention, since the selectivity of the target product 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is high, water is added to the product solution after the iodination reaction to precipitate the product. High purity 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde can be obtained in a high yield simply by making it. The amount of water to be added depends on the charged concentration of the substrate, but is usually in the range of 5 parts by weight or less per 1 part by weight of the reaction product solution. The precipitated crystals are collected by filtration. Moreover, when further purifying according to the purpose of use, it can be purified by general methods such as recrystallization, fractional distillation, and chromatographic fractionation.
次に本発明の第二工程について説明する。２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをメチル化剤と反応させ、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを得る工程である。 Next, the second step of the present invention will be described. In this step, 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is reacted with a methylating agent to obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde.
本工程のo−メチル化反応に用いられるメチル化剤としては、例えば、塩化メチル、臭化メチル若しくはヨウ化メチル等のハロゲン化メチル、硫酸ジメチル、Ｐ−トルエンスルホン酸メチルまたはメタンスルホン酸メチル等を挙げることができる。特に好ましくは塩化メチル、硫酸ジメチルである。 Examples of the methylating agent used in the o-methylation reaction in this step include methyl halides such as methyl chloride, methyl bromide, and methyl iodide, dimethyl sulfate, methyl P-toluenesulfonate, and methyl methanesulfonate. Can be mentioned. Particularly preferred are methyl chloride and dimethyl sulfate.
一般にo−メチル化反応はｐＨ８〜１０、好ましくは９〜１０で行う。即ち、塩基性の無機あるいは有機物質、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩の存在下、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドのo−メチル化反応することが有利である。アルカリ金属水酸化物として水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、アルカリ炭酸塩として炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルカリ炭酸水素塩として炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムが例示できる。塩基性物質の濃度は、好ましくは３〜６０重量％に選択すると有利である。 In general, the o-methylation reaction is carried out at pH 8-10, preferably 9-10. That is, an o-methylation reaction of 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde may be performed in the presence of a basic inorganic or organic substance, preferably an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate. It is advantageous. Examples of the alkali metal hydroxide include potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide, examples of the alkali carbonate include potassium carbonate and sodium carbonate, and examples of the alkali hydrogen carbonate include potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Advantageously, the concentration of the basic substance is preferably selected from 3 to 60% by weight.
本反応の溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒または水が用いられる。 As a solvent for this reaction, an aprotic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone, dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, or water is used.
２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの濃度は１０〜２５％が好ましい。２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに対するメチル化剤のモル比は１．０〜２．０倍モル、好ましくは１．０〜１．５倍モルである。反応温度は１０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜７０℃がより好ましい。反応時間は１時間〜１０時間の範囲が適当である。 The concentration of 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is preferably 10 to 25%. The molar ratio of the methylating agent to 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is 1.0 to 2.0 times mol, preferably 1.0 to 1.5 times mol. The reaction temperature is preferably in the range of 10 to 100 ° C, more preferably 20 to 70 ° C. The reaction time is suitably in the range of 1 hour to 10 hours.
例えば、非プロトン性溶媒を用いる場合の反応終了後の２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの単離方法は、目的物である２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドの選択率が高いため、メチル化反応後の生成液に水を添加し、生成物を析出させるだけで高純度な２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを高収率で得ることができる。加える水の量は、基質の仕込み濃度によるが、通常、反応生成液１重量部に対して５重量部以下の範囲が適当である。析出した結晶は濾過により回収する。また、使用目的によってさらに精製する場合には、再結晶、分留、クロマト分画等の一般的な方法によって精製することができる。 For example, the method for isolating 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde after completion of the reaction in the case of using an aprotic solvent has a high selectivity for 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde which is the target product. High purity 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde can be obtained in a high yield simply by adding water to the product solution after the methylation reaction and precipitating the product. The amount of water to be added depends on the charged concentration of the substrate, but is usually in the range of 5 parts by weight or less per 1 part by weight of the reaction product solution. The precipitated crystals are collected by filtration. Moreover, when further purifying according to the purpose of use, it can be purified by general methods such as recrystallization, fractional distillation, and chromatographic fractionation.
次に本発明の第三工程について説明する。本工程では、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、オキシムとし、更に、脱水剤を加えて脱水反応を行い、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得る２段階の工程を選択してもよい。更に、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを脱水剤の存在下にヒドロキシアミンまたはその塩と反応させ、直接一段の工程で２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得ても良い。 Next, the third step of the present invention will be described. In this step, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde is reacted with hydroxylamine or a salt thereof to form an oxime, and further, a dehydrating agent is added to perform a dehydration reaction, whereby 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile is obtained. A two-stage process for obtaining Further, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde may be directly reacted with hydroxyamine or a salt thereof in the presence of a dehydrating agent to directly obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile.
本発明で用いるヒドロキシルアミンは、遊離のものを用いても良いが、通常、その塩を用いる。ヒドロキシルアミンの塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、プロピオン酸塩等の有機酸塩が例示される。これらの塩のうち、塩酸塩または硫酸塩が好ましい。 The hydroxylamine used in the present invention may be a free hydroxylamine, but a salt thereof is usually used. Hydroxylamine salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates and other inorganic acid salts, methane sulfonates and sulfonates such as p-toluene sulfonate, formic acid, and the like. Organic salts such as salts, acetates, oxalates and propionates are exemplified. Of these salts, hydrochloride or sulfate is preferred.
ヒドロキシルアミンの塩を用いる場合は、あらかじめ塩基で中和して、得られたヒドロキシルアミンを反応に用いても良く、ヒドロキシルアミン塩と２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドとを、塩基の共存下または塩基の非共存下に反応させても良い。 When a hydroxylamine salt is used, it may be neutralized with a base in advance, and the resulting hydroxylamine may be used in the reaction. The hydroxylamine salt and 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde may coexist with the base. The reaction may be performed under or in the absence of a base.
ここで塩基としては、ピリジン、エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が例示され、その使用量はヒドロキシルアミンの塩に対して、通常１倍モル以上、好ましくは１〜１０倍モルである。 Examples of the base include organic bases such as pyridine, ethylamine and N-methylmorpholine, and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. The amount used is usually 1 mol or more, preferably 1 to 10 mol per mol of the hydroxylamine salt.
前記ヒドロキシルアミンの使用量は、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド１モルに対して、通常０．７〜１．３倍モル、好ましくは０．９〜１．１倍モル、さらに好ましくは０．９５〜１．０５倍モルである。前記使用量が０．７倍モルを下回る場合は、未反応２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドが残り易く、また、１．３倍モルを超えても利点はなく、未反応ヒドロキシルアミンが増えるだけである。 The amount of hydroxylamine used is usually 0.7 to 1.3 times mol, preferably 0.9 to 1.1 times mol, more preferably 1 mol of 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde. 0.95 to 1.05 moles. When the amount used is less than 0.7-fold mol, unreacted 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde tends to remain, and when it exceeds 1.3-fold mol, there is no advantage. It only increases.
反応は無溶媒または溶媒存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な種々の溶媒、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を用いることができる。特に直接一段の場合はＮ−メチルピロリドンが好ましい。 The reaction can be carried out without solvent or in the presence of a solvent. As the solvent, various solvents inert to the reaction, for example, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, etc. , Ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, carboxylic acids such as acetic acid, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide, etc. it can. N-methylpyrrolidone is particularly preferred in the case of direct one-stage.
Ｎ−メチルピロリドンの使用量は、特に制限されないが、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド１モルに対して、通常０．１〜１０倍モル、好ましくは０．５〜７．５倍モル、さらに好ましくは０．９〜５倍モルである。 The amount of N-methylpyrrolidone used is not particularly limited, but is usually 0.1 to 10 times mol, preferably 0.5 to 7.5 times mol, per mol of 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde. More preferably, it is 0.9 to 5 times mol.
本発明に用いる脱水剤としては無水酢酸、ギ酸、チオニルクロリド、酸化リン（Ｖ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアヌール酸クロリド、塩化チタン（ＩＶ）、ベンゼンスルホニルクロリド、無水硫酸ナトリウム等が例示される。これらの脱水剤のうち無水酢酸、無水硫酸ナトリウムが好ましい。脱水剤の使用量は、特に制限されないが、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド１モルに対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは１．０〜５倍モルである。 Examples of the dehydrating agent used in the present invention include acetic anhydride, formic acid, thionyl chloride, phosphorus (V) oxide, dicyclohexylcarbodiimide, cyanuric chloride, titanium (IV) chloride, benzenesulfonyl chloride, anhydrous sodium sulfate and the like. Of these dehydrating agents, acetic anhydride and anhydrous sodium sulfate are preferred. Although the usage-amount of a dehydrating agent is not restrict | limited in particular, It is 0.5-10 times mole normally with respect to 1 mol of 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde, Preferably it is 1.0-5 times mole.
反応温度は０〜３００℃、好ましくは１０〜２５０℃、特に好ましくは２０〜１５０℃である。２０℃未満であると反応が遅い。一方、１５０℃を超えると、副生物が生じ易くなり、好ましくない。圧力は反応に影響を及ぼさないので一般に大気圧下で行われる。しかし、０．０００１〜１．０ＭＰａ、好ましくは０．００１〜０．５ＭＰａ、特に０．０１〜０．２ＭＰａにおいても行うことができる。
反応終了後、慣用の分離手段、例えば、濃縮、晶析、再結晶、溶媒抽出等の通常の手段により、２−ヨード−３、４−ジメトキシベンゾニトリルを得ることができる。また、必要によりカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶により精製することもできる。
なお、直接一段で行う場合は反応温度２０〜７０℃の範囲で０．５〜２時間保持した後に９０〜１３０℃の範囲で１〜５時間反応する。
The reaction temperature is 0 to 300 ° C, preferably 10 to 250 ° C, particularly preferably 20 to 150 ° C. If it is less than 20 ° C., the reaction is slow. On the other hand, when it exceeds 150 ° C., by-products are likely to be generated, which is not preferable. Since the pressure does not affect the reaction, it is generally carried out at atmospheric pressure. However, it can also be carried out at 0.0001 to 1.0 MPa, preferably 0.001 to 0.5 MPa, particularly 0.01 to 0.2 MPa.
After completion of the reaction, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile can be obtained by conventional separation means such as concentration, crystallization, recrystallization, solvent extraction and the like. If necessary, it can be purified by column chromatography or recrystallization.
In addition, when performing directly in one step, the reaction temperature is kept in the range of 20 to 70 ° C for 0.5 to 2 hours, and then reacted in the range of 90 to 130 ° C for 1 to 5 hours.
以下、実施例をもって本発明をより具体的に説明する。但し、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited by these examples.
実施例１
[第一工程]
３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ４．５６ｇ（３０mmol）、ピリジン４．３６ｇ、分子状ヨウ素３．８１ｇ（１５mmol）の混合物を３０℃に保持し、３０％過酸化水素水４．９８ｇ（４３．９mmol）を1時間かけて滴下した。３０％過酸化水素水の添加終了後、３０℃に保持し、２時間攪拌した。その後、１０％亜硫酸ナトリウム水４５ｇを加え、４０℃に０．５時間保持し、室温まで放冷した。析出した結晶を濾過により分離し、７０℃で真空乾燥し、結晶６．５４ｇを取得した。
結晶および母液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド転化率９３．０％、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド選択率９４．３％、６−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド選択率１．５％、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド単離収率７５．０％、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド結晶純度９５．７％、なお、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド基準およびヨウ素基準の２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド収率は共に８７．７％であった。
[第二工程]
上記の第一工程で得た未精製の ２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ６．１ｇ（２１．０mmol）、炭酸カリウム６．３ｇ（４５．５mmol）、ジメチルホルムアミド２２ｇの懸濁液を撹拌し、硫酸ジメチル（２．７ｇ、２１．５mmol）を滴下し、常温（２２℃）で、２４時間反応した。得られた反応液に水３７ｇ加え、一晩撹拌した。その後、濾過し、結晶を７０℃で真空乾燥し、乾燥結晶６．０５ｇを得た。得られた結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド基準の２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド単離収率９６．２％で、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド結晶純度９７．５％であった。
[第三工程]
上記で得た未精製の２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド６ｇ（２０．０mmol）、ヒドロキシアミン塩酸塩１．５９ｇ（２２．９mmol）、Ｎ−メチルピロリドン６ｇ、無水酢酸４．４７ｇ（４３．５mmol）の混合物を５０℃で１時間、その後、１１０℃、４時間反応した。反応後、水４２ｇを加え、冷却して結晶した。室温で濾過して、得られた結晶を７０℃で真空乾燥した。得られた結晶は５．４９ｇであった。ガスクロマトグラフィーで分析した結果、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド基準の２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル単離収率９４．０％で、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル結晶純度９９．０％であった。
Example 1
[First step]
A mixture of 4.56 g (30 mmol) of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, 4.36 g of pyridine and 3.81 g (15 mmol) of molecular iodine was kept at 30 ° C., and 4.98 g (43. 9 mmol) was added dropwise over 1 hour. After the addition of 30% aqueous hydrogen peroxide, the mixture was kept at 30 ° C. and stirred for 2 hours. Thereafter, 45 g of 10% sodium sulfite water was added, the mixture was kept at 40 ° C. for 0.5 hour, and allowed to cool to room temperature. The precipitated crystals were separated by filtration and vacuum dried at 70 ° C. to obtain 6.54 g of crystals.
The crystals and the mother liquor were analyzed by gas chromatography. As a result, the conversion rate of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde was 93.0%, the selectivity for 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde was 94.3%, and 6-iodo- 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde selectivity 1.5%, 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde isolated yield 75.0%, 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde crystal purity The yield of 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde based on 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde and iodine was both 87.7%.
[Second step]
Suspension of 6.1 g (21.0 mmol) of unpurified 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde obtained in the first step, 6.3 g (45.5 mmol) of potassium carbonate, and 22 g of dimethylformamide Was stirred, dimethyl sulfate (2.7 g, 21.5 mmol) was added dropwise, and the mixture was reacted at room temperature (22 ° C.) for 24 hours. 37 g of water was added to the obtained reaction solution and stirred overnight. Then, it filtered and the crystal | crystallization was vacuum-dried at 70 degreeC, and 6.05g of dry crystals was obtained. The obtained crystals were analyzed by gas chromatography. As a result, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde was isolated at a yield of 96.2% based on 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde. -3,4-Dimethoxybenzaldehyde Crystal purity was 97.5%.
[Third step]
6 g (20.0 mmol) of crude 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde obtained above, 1.59 g (22.9 mmol) of hydroxyamine hydrochloride, 6 g of N-methylpyrrolidone, 4.47 g of acetic anhydride (43 0.5 mmol) was reacted at 50 ° C. for 1 hour and then at 110 ° C. for 4 hours. After the reaction, 42 g of water was added and cooled to crystallize. The crystals obtained after filtration at room temperature were vacuum-dried at 70 ° C. The obtained crystal was 5.49 g. As a result of gas chromatography analysis, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile was isolated at a yield of 94.0% based on 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde, and 2-iodo-3,4-dimethoxy. The benzonitrile crystal purity was 99.0%.
Claims (8)
第一工程：３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを酸化剤とピリジン類の存在下に分子状ヨウ素を用いてヨウ素化し、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを得る工程。
第二工程：第一工程で得られた２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをメチル化して、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを得る工程。
第三工程：第二工程で得られた２−ヨード−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得る工程。 A process for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, characterized in that the process comprises the following three steps: 3-hydroxy-4-methoxy A process for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from benzaldehyde.
First step: a step of iodination of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde using molecular iodine in the presence of an oxidizing agent and pyridines to obtain 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde.
Second step: A step of methylating 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde obtained in the first step to obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde.
Third step: A step of reacting 2-iodo-3,4-dimethoxybenzaldehyde obtained in the second step with hydroxylamine or a salt thereof to obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile.
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