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JP2009508876A - 神経発生を刺激するための、およびニューロン変性を阻害するための方法および組成物 - Google Patents

神経発生を刺激するための、およびニューロン変性を阻害するための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、神経発生を刺激するために有用な化合物を含む方法および組成物を提供する。化合物を含む方法および組成物はまた、ニューロン変性を阻害するためにも有用である。そのため、本発明は、アルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷、およびうつ病を含むニューロンの喪失および神経発生の低減を特徴とする疾患および状態の処置において用いることができる。本発明はまた、幹細胞または前駆細胞からのニューロンを促進、増殖、分化、または維持するための1つの物質または物質の混合物を含む、研究産物のために用いることができる。

Description

発明の分野
本発明は、概して神経学の分野に関する。より具体的には、本発明は、神経発生を刺激するための、およびニューロン変性を阻害するための方法および組成物を提供する。
発明の背景
アルツハイマー病は、ニューロンを徐々に破壊する脳の障害である。アメリカにおいて450万人を超える人々がアルツハイマー病に罹患しており、ほとんどが高齢者に起こっている。アルツハイマー病を発症するリスクは、年齢65歳を過ぎると5年毎にほぼ倍加して、85歳までに50％に達する。アルツハイマー病に罹患した患者は、学習、記憶、論理的思考、判断、意思疎通、および日常活動を行う能力を失う。アルツハイマー病患者の看護に関する直接的および間接的な費用は、毎年少なくとも1兆ドルまで増加した。
脳卒中および外傷性脳損傷もまた、ニューロンの喪失を引き起こし、認知力の低下に至り得る。
神経発生の刺激はまた、うつ病の処置において有用となる可能性がある。うつ病は、精神病に関連する可能性がある気分の極端な変化によって類別される。うつ病、ストレス、および神経発生の間の関連は、大うつ病における左右海馬容積の低減を示唆するMRI造影試験により最初に現れた（Sheline et al., 1996；Bremner et al., 2000；Mervaala et al., 2000）。さらなる研究により、うつ病患者において認められる脳容積の喪失は、グルココルチコイド誘発性の海馬特異的ニューロン喪失によるものであることが示された（Lee et al., 2002 review；Lucassen et al., 2001；Sapolsky 2000）。
他の研究により、神経発生とうつ病との間の密接な相関がさらに確認された。データから、慢性的なストレスが体積の変化と神経発生の低減の双方を引き起こし得ることが示された（Czeh et al., 2001；Pham et al., 2003）。一方、神経発生の低減を引き起こす物質、具体的にはグルココルチコイドおよびセロトニンの枯渇（Brezun and Daszuta, 1999）はまた、うつ病における原因物質として現れる。最後に、マウスにおけるフルオキセチン誘発神経発生によって引き起こされた新しい細胞を剥離させるためにX線を用いる研究は、新しいものによって抑制される栄養補給の典型（the novelty suppressed feeding paradigm）において抗うつ剤の行動活性を逆転させることができた（Santerelli et al., 2003）。
アルツハイマー病またはうつ病を処置するために神経発生を用いるための1つの難題は、新生ニューロンが機能的ニューロンを産生するために十分に長く生存しなければならない点である。ニューロン前駆体の増殖を促進して、ニューロンの分化および生存を引き起こす神経発生物質が必要である。
発明の概要
本発明は、神経発生を刺激するために有用な化合物を含む方法および組成物を提供する。
本発明の方法および組成物は、アルツハイマー病のような神経変性疾患およびうつ病のような神経精神状態を処置するために特に有用である。方法および組成物はまた、1つの組成物または組成物の混合物のいずれかとして研究産物を製造するために適している。化合物を含む方法および組成物はまた、神経変性を阻害するために有用である。このように、本発明はアルツハイマー病、脳卒中、外傷性脳損傷、およびうつ病が含まれるがこれらに限定されるわけではない、ニューロン喪失を特徴とする疾患および状態を処置するために特に有用である。本明細書において、化合物、化合物を作製するための方法、化合物を含む組成物、および化合物を用いるための方法が開示される。
1つの局面において、本発明は、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有用な化合物を含む組成物を提供する。特定の態様において、組成物は以下の構造を有する化合物を含んでもよい：
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；
R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3となりえて；
R4はNまたは(CHn)のいずれかから選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
R5は置換された複素環芳香族基であり；かつ
R6はHである。
もう1つの態様において、組成物は以下の構造を有する化合物を含んでもよい：
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；かつ
R3は、炭素1〜10個のアルキル、環状アルキル、アラルキル、置換された芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族基から選択される。
代わりの態様において、組成物は以下の構造を有する化合物を含んでもよい：
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；かつ
R3は、炭素1〜12個の置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ芳香族基、またはヘテロ芳香族-アルキル基から選択される。
なおもう1つの態様において、組成物は以下の構造を有する化合物を含んでもよい：
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；
R3は、炭素1〜6個のアルキルまたは炭素1〜6個のエーテルから選択され；かつ
R4は、炭素6〜14個のアリール、アラルキル、置換された芳香族基、置換されたヘテロ芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族-アルキル基から選択される。
もう1つの局面において、本発明はさらに、ニューロンの喪失に関連する任意の疾患の処置において有用性を有する化合物を含む方法および組成物に向けられる。より具体的には、本発明はさらに、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法を提供する。特定の態様において、方法は、本明細書に記述の化合物を含む組成物を哺乳動物に投与する段階を含んでもよい。本明細書に記述の化合物を含む組成物は、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で投与されてもよい。
さらなる態様において、神経変性疾患または神経変性状態に罹患した哺乳動物を処置するための方法は、本明細書に記述の化合物を含む組成物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含んでもよい。
さらなる態様において、神経精神疾患または状態に罹患した哺乳動物を処置するための方法は、哺乳動物に本明細書に記述の化合物を含む組成物の有効量を投与する段階を含んでもよい。
なおもう1つの局面において、本発明はまた、本明細書に開示の化合物を含む薬学的組成物を含む。化合物を含む薬学的組成物の有効量の投与経路および用量もまた開示される。本発明の化合物は、疾患の有効な処置のための多様なプロトコールにおいて他の薬学的物質と併用して投与することができる。
本発明にはさらに、当技術分野において公知であるように、現在の臨床の実践によって必要とされるように、標準化された試薬および薬剤を提供する手段として本発明の化合物および組成物を含むキットが含まれる。本発明のキットには、開業医が体液中の活性成分のレベルを測定することができるようにキットおよび方法を試験およびスクリーニングする段階が含まれる。本発明のキットにはまた、研究所が使用および購入するために利用可能な研究用試薬およびキットも含まれる。
発明の詳細な説明
本明細書に記述の特定の方法論、アッセイ等は変化する可能性があることから、本発明は、これらに限定されないと理解される。同様に、本明細書において用いる用語は特定の態様を記述する目的のために限って用いられ、本発明の範囲を制限すると意図されないと理解される。
特に明記していなければ、本明細書において用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記述の方法および組成物と類似または同等の任意の方法および組成物を、本発明の実践または試験において用いることができるが、好ましい方法および組成物を記述する。
I．定義
本明細書において用いられるように、「化合物」という用語は、本明細書に開示の構造および式に関する全ての反復を指し、同様に生理的に許容されるその塩に対する参照が含まれる。本発明の化合物の生理的に許容される塩の例には、ナトリウムのようなアルカリ金属、マグネシウムのようなアルカリ土類、アンモニウム、およびNX4 +（式中XはC1〜C4アルキルである）のような適当な塩基に由来する塩が含まれる。アミノ基の生理的に許容される塩には、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸のような有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸；ならびに塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸のような無機酸の塩が含まれるがこれらに限定されるわけではない。カルボキシル基の化合物の生理的に許容される塩には、Na+およびNX4 +（XはHまたはC1〜C4アルキル基から独立して選択される）のような適した陽イオンと組み合わせた化合物の陰イオンが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
治療的使用に関して、本発明の化合物の塩は、生理的に許容される、すなわち塩は生理的に許容される酸または塩基に由来すると考えられる。しかし、生理的に許容されない酸または塩基の塩も同様に、生理的に許容される化合物の調製または生成において有用となる可能性がある。このように、全ての塩は、生理的に許容される酸または塩基に由来するか否かによらず、本発明の範囲内である。
「アルキル」は、ノルマル、二級、三級または環状炭素原子を含むC1〜C18炭化水素である。
「アルケニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp2二重結合と共に、ノルマル、二級、三級または環状炭素原子を含むC2〜C18炭化水素である。例には、エチレンまたはビニル（--CH==CH2）、アリル（--CH2CH==CH2）、シクロペンテニル（--C5H7）、および5-ヘキセニル（--CH2CH2CH2CH2CH==CH2）が含まれるがこれらに限定されるわけではない。「アルキニル」は、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち炭素-炭素sp三重結合と共に、ノルマル、二級、三級または環状炭素原子を含むC2〜C18炭化水素である。例にはアセチレン（--C≡--CH）、およびプロパルギル（--CH2C≡--CH）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
「アルキレン」および「アルキルジイル」という用語はそれぞれ、炭素原子1〜18個の飽和、分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指し、親アルカンの同じかまたは異なる2個の炭素原子からの水素原子2個の除去に由来する2つの一価のラジカル中心を有する。典型的なアルキレンラジカルには、メチレン（--CH2--）、1,2-エチル（--CH2CH2--）、1,3-プロピル（--CH2CH2CH2--）、1,4-ブチル（--CH2CH2CH2CH2--）等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。「アルケニレン」は、親アルケンの同じかまたは異なる2つの炭素原子からの水素原子2個の除去に由来する2つの一価のラジカル中心、すなわち二重炭素-炭素結合部分を有する、炭素原子2〜18個の不飽和、分岐、直鎖、または環状の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルケニレンラジカルには1,2-エチレン（--CH=CH--）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
「アルキニレン」は、親アルキンの同じかまたは異なる2つの炭素原子からの水素原子2個の除去に由来する2つの一価のラジカル中心、すなわち三重炭素-炭素結合部分を有する、炭素原子2〜18個の不飽和、分岐、直鎖、または環状の炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキニレンラジカルには、アセチレン（--C≡C--）、プロパルギル（--CH2C≡C--）、および4-ペンチニル（--CH2CH2CH2C≡--CH--）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
「アリール」は、親芳香環系の炭素原子1個からの水素原子1個の除去に由来する、炭素原子6〜20個の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換されたベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
「ヘテロアリール」は、親芳香環系の原子1個からの水素原子1個の除去に由来する、1つまたは複数の炭素原子、およびN、O、S、またはPから選択される1つまたは複数の原子の一価の芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリール基は3〜7員環を有する単環（炭素原子2〜6個、ならびにN、O、P、およびSから選択されるヘテロ原子1〜3個）、または7〜10員環を有する二環（炭素原子4〜9個、ならびにN、O、P、およびSから選択されるヘテロ原子1〜3個）であってもよい。ヘテロアリール二環は、ビシクロ [4,5]、[5,5]、[5,6]、もしくは[6,6]系として配置された環原子7〜10個（炭素原子6〜9個、ならびにN、O、およびSから選択されるヘテロ原子1〜2個）、またはビシクロ[5,6]もしくは「6,6」系として配置された環原子9〜10個（炭素原子8〜9個、ならびにNおよびSから選択されるヘテロ原子1〜2個）を有する。ヘテロアリール基は、安定な共有結合によって炭素、窒素、硫黄、リン、または他の原子を通して薬物の足場構造に結合されてもよい。ヘテロアリール基には、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが含まれる。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的に末端またはsp3炭素原子に結合した水素原子の1つがアリールラジカルに置換されている、非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。アリールアルキル基は炭素原子6〜20個を含み、たとえばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル基を含むアルキル部分は、炭素原子1〜6個であり、アリール部分は炭素原子5〜14個である。
「置換されたアルキル」、「置換されたアリール」、「置換されたヘテロアリール」、および「置換されたアリールアルキル」のような置換された置換基は、1つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して置換基によって置換されている、アルキル、アリール、およびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、--X、--R、--O-、--OR、--SR、--S-、--NR2、--NR3、==NR、--CX3、--CN、--OCN、--SCN、--N==C==O、--NCS、--NO、--NO2、==N2、--N3、NC(==O)R、--C(==O)R、--C(==O)NRR--S(==O)2O-、--S(==O)2OH、--S(==O)2R、--OS(==O)2OR、--S(==O2NR、--S(==O)R、--OP(==O)O2RR、--P(==O)O2RR--P(==O)(O-)2、--P(==O)(OH)2、--C(==O)R、--C(==O)X、--C(S)R、--C(O)OR、--C(O)O-、--C(S)OR、--C(O)SR、--C(S)SR、--C(O)NRR、--C(S)NRR、--C(NR)NRRが含まれるが、これらに限定されるわけではなく、式中Xはそれぞれ、ハロゲン：F、Cl、Br、またはIであり；かつそれぞれのRは独立して、--H、アルキル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基もまた同様に置換されてもよい。
「複素環」は、少なくとも1つのN、O、S、またはPを含む、飽和、不飽和、または芳香環系を意味する。このように、複素環には、ヘテロアリール基が含まれる。本明細書において用いられる複素環には、PAQUETTE, PRINCIPLES OF MODERN HETEROCYCLIC CHEMISTRY (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特にChapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9；THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, A SERIES OF MONOGRAPHS (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特にVolumes 13, 14, 16, 19, and 28；KATRITZKY ET AL., COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY (Pergamon Press, 1996)；および82 J. AM. CHEM. SOC. 5566 (1960)において記述される複素環が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
複素環には、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化(sulfur oxidized)テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、2-ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス-テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス-テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアニジル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリル、およびイサチノイルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
炭素結合複素環には、ピリジンの2、3、4、5、もしくは6位、ピリダジンの3、4、5、もしくは6位、ピリミジンの2、4、5、または6位、ピラジンの2、3、5、もしくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの2、3、4、もしくは5位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの2、4、もしくは5位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの3、4、もしくは5位、アジリジンの2もしくは3位、アゼチジンの2、3、もしくは4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、もしくは8位、またはイソキノリンの1、3、4、5、6、7、もしくは8位、で結合する複素環が含まれるが、これらに限定されるわけではない。なおより典型的に、炭素結合複素環には、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、または5-チアゾリルが含まれる。
窒素結合複素環には、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位で、イソインドールまたはイソインドリンの2位で、モルホリンの4位で、およびカルバゾールまたはβ-カルボリンの9位で結合する複素環が含まれるが、これらに限定されるわけではない。なおより典型的に、窒素結合複素環には、1-アジリジル、1-アゼテジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、および1-ピペリジニルが含まれる。「炭素環」は、単環として炭素原子3〜7個を有するか、または二環として炭素原子7〜12個を有する、飽和、不飽和、または芳香環系を意味する。単環式炭素環は、環原子3〜6個を有し、なおより典型的に、環原子5または6個を有する。二環式炭素環は、たとえばビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または「6,6」系として配置された環原子7〜12個、またはビシクロ[5,6]もしくは[6,6]系として配置された環原子9もしくは10個を有する。単環式炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペント-1-エニル、1-シクロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘクス(cyclohex)-1-エニル、1-シクロヘクス-2-エニル、1-シクロヘクス-3-エニル、フェニル、スピリル、およびナフチルが含まれる。このように炭素環にはアリール基が含まれる。
本明細書において用いられるように、「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合わせできない特性を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、その分子が互いに鏡像ではない2つまたはそれ以上のキラリティ中心（centers of chirality）を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーのような高解像度分析技法において分離する可能性がある。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書において用いられる立体化学の定義および慣例は、一般的にMCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS（S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984）；およびELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS（John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994）に従う。多くの有機化合物が光学活性型で存在し、すなわちそれらは平面-偏光平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する場合、接頭辞DおよびL、またはRおよびSを用いて、そのキラル中心に関して分子の絶対的な立体配置を表示する。接頭辞dおよびl、または(+)および(-)は、化合物による平面-偏光の回転の記号を明示するために用いられ、(-)またはlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)またはdという接頭辞がついた化合物は右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特異的立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50：50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応または化学プロセスにおいて、立体選択性または立体特異性が存在しない場合に起こる可能性がある。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を欠く2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
「処置」、「処置する」、「処置する」、「治療」、「治療的」等の用語は、本明細書において一般的に所望の薬理学的および／または生理学的な効果を得ることを指す。効果は、疾患またはその症状を完全または部分的に防ぐことに関して予防的であってもよく、ならびに／または疾患および／もしくは疾患に帰因されうる有害効果に関する、部分的または完全な安定化または治癒に関して治療的であってもよい。本明細書において用いられる「処置」は、被験者における疾患の任意の処置を扱い、これには以下が含まれる：（a）疾患もしくは症状に対して素因を有する可能性があるが、まだ疾患を有すると診断されていない被験者において疾患もしくは症状が起こることを防止すること；（b）疾患の症状を阻害する、すなわちその発症を停止させること；または（c）疾患の症状を軽減する、すなわち疾患もしくは症状の後退を引き起こすこと。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される担体」という用語は、当技術分野において周知である薬学的活性物質のための任意のおよび全ての溶媒、分散培地、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤を指す。任意の従来の培地または物質が化合物と非適合性である場合を除き、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助化合物も同様に組成物に組み入れることができる。
本明細書において用いられるように、「賦形剤」という用語は、その意図される目的に関して適した形に活性化合物を変えるために用いられる補助剤を指す。ヒトに投与するために適した本発明の組成物に関して、「賦形剤」という用語には、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、the HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, American Pharmaceutical Association, 2nd Ed. (1994)において記述される賦形剤が含まれる。「賦形剤」という用語には、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、溶媒、懸濁剤、色素、増量剤、界面活性剤、補助剤等が含まれることを意味する。液体賦形剤は、ピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、硬化植物油、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、またはヒマシ油等のような、石油、動物、植物、または合成起源の油を含む様々な油から選択されうる。
適した賦形剤にはまた、糖類、乳糖、果糖、ショ糖、イノシトール、マンニトールまたはソルビトール、キシリトール、トレハロース、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウムと共に、加工デンプンを用いるデンプンペースト、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタ水酸化(metahydroxide)アルミニウム、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンおよびその混合物のような充填剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。必要に応じて、上記のデンプンおよび同様にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤を加えることができる。補助剤には、シリカ、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはステアリン酸カルシウムのようなその塩が含まれる。
「治療的有効量」という表現は、疾患または状態の開始を予防、改善、処置、または遅延させるために有効である本明細書に開示の化合物の量を指す。
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができる任意の動物に投与することができる。そのような動物には、ヒトならびに霊長類、ペット、および農場動物のような非ヒトが含まれる。
II．化合物の説明
1つの局面において、本発明には、以下の構造を有する化合物を含む組成物が含まれる：
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；
R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3となりえて；
R4はNまたは(CHn)のいずれかから選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
R5は置換された複素環芳香族基であり；かつ
R6はHである。
もう1つの態様において、少なくとも1つのR1は、水素以外であってもよい。なおもう1つの態様において、置換された複素環芳香環基は、置換されてもよい2-キノリニル、2-ピリジル、2-もしくは4-ピリミジニル、またはベンズオキサゾリル基であってもよい。代わりの態様において、芳香族複素環基は、置換されてもよい2-キノリニル、2-ピリジル、2-もしくは4-ピリミジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルまたはベンズオキサゾリル基であってもよい。
さらに、組成物は、式4-(3-シアノ-6-エトキシ-キノリン-2-イル)-[l,4]ジアゼパン-l-カルボン酸(2-フルオロ-フェニル)-アミド；4-(3-シアノ-5,7-ジメチル-キノリン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-カルボチオ酸(2-メトキシ-フェニル)-アミド；4-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペリジン-l-カルボチオ酸(3-メトキシ-フェニル)-アミド；またはピロリジン-l,2-ジカルボン酸2-ベンゾ[l,3]ジオキソール-5-イルアミドl-[(4-クロロ-フェニル)-アミド]を有する化合物を含んでもよい。
もう1つの局面において、組成物は、以下の構造を有する化合物を含んでもよい：
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；かつ
R3は、炭素1〜10個のアルキル、環状アルキル、アラルキル、置換された芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族基から選択される。
もう1つの態様において、少なくとも1つのR1は、水素以外であってもよい。組成物は、式3-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸p-トリルアミド；3-(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸p-トリルアミドを有する化合物を含んでもよい。
なおもう1つの局面において、組成物は以下の構造を有する化合物を含んでもよい：
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；かつ
R3は、炭素1〜12個のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ芳香族基、またはヘテロ芳香族-アルキル基から選択される。
もう1つの態様において、少なくとも1つのR1は、水素以外であってもよい。組成物は、式1-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(2-クロロ-フェニル)-チオウレアを有する化合物を含んでもよい。
もう1つの態様において、少なくとも1つのR1は、水素以外であってもよい。組成物は、式1-(8-ベンジル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-3-(2-クロロ-フェニル)-チオウレアを有する化合物を含んでもよい。
なおもう1つの態様において、組成物は以下の構造を有する化合物を含んでもよい：
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；
R3は、炭素1〜6個のアルキルまたは炭素1〜6個のエーテルから選択され；かつ
R4は、炭素6〜14個のアリール、アラルキル、置換された芳香族基、置換されたヘテロ芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族-アルキル基から選択される。
もう1つの態様において、R4は置換されてもよい3-キノリニルメチル、2-ピリジル、2-ピリジルメチル、2-もしくは4-ピリミジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、またはベンズオキサゾリル基から選択されてもよい。
本発明のさらなる態様には、以下の式を有する化合物、または該組成物を含む薬学的組成物が含まれる。
Figure 2009508876
さらなる態様には、以下の式を有する化合物、または該組成物を含む薬学的組成物が含まれる。
Figure 2009508876
なおもう1つの態様において、本発明は、以下の式を有する化合物、または該組成物を含む組成物が含まれる。
Figure 2009508876
本発明のさらなる態様には、以下の式の化合物および該化合物を含む組成物が含まれる。
（表１）
Figure 2009508876
Figure 2009508876
組成物は、式1-(2-クロロ-7,8-ジメチル-キノリン-3-イルメチル)-1-(2-メトキシ-エチル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-ウレアを有する化合物を含んでもよい。
組成物は、式1-(2-クロロ-7,8-ジメチル-キノリン-3-イルメチル)-1-(2-メトキシ-エチル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-ウレアを有する化合物を含んでもよい。
一定の態様において、R1〜R6の少なくとも1つには、その直鎖または分岐鎖の誘導体、その環状誘導体、その置換誘導体、そのヘテロ原子誘導体、その複素環誘導体、その官能化誘導体、その塩、その異性体、またはその組み合わせを含む、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルキルジイル、アルケニレン、アルキニレン、アリールアルキル、アラルキル、アラルケニル(aralkenyl)、アラルキニル(aralkynyl)、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン化物、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シリル、シロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ等が含まれてもよいが、これらに限定されるわけではない。
1つの態様において、R1〜R6の少なくとも1つは、先に定義された複素環または炭素環誘導体であってもよい。
さらに、R1〜R6の置換された誘導体または官能化誘導体には、アシル、ホルミル、ヒドロキシ、ハロゲン化アシル、アミド、アミノ、アジド、酸、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン化物、カルボニル、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、ニトリル、アルキルチオ、アリールチオ、スルホン酸およびその塩、チオール、アルケニル、アルキニル、ニトロ、イミン、イミド、アルキル、アリール、その組み合わせ等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本発明のR1〜R6には、さらにH；メチル；エチル；プロピル；ブチル；ペンチル；ヘキシル；ヘプチル；オクチル；エテニル；プロペニル；ブテニル；エチニル；プロピニル；ブチニル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロブテニル；シクロペンテニル；シクロヘキセニル；フェニル；トリル；キシリル；ベンジル；ナフチル；ピリジニル；フラニル；テトラヒドロ-1-ナフチル；ピペリジニル；インドリル；インドリニル；ピロリジニル；2-(メトキシメチル)ピロリジニル；ピペラジニル；キノリニル；キノリル；アルキル化-1,3-ジオキソラン；トリアジニル；モルホリニル；フェニルピラゾリル；インダニル；インドニルピラゾリル；チアジアゾリル；ロダニニル；チオラクトニル；ジベンゾフラニル；ベンゾチアゾリル；ホモピペリジニル；チアゾリル；キノヌクリジニル；イソキサゾリジノニル；その任意の異性体、誘導体、もしくは置換類似体；またはアルコール、エーテル、チオール、チオエーテル、三級アミン、二級アミン、一級アミン、エステル、チオエステル、カルボン酸、ジオール、ジエステル；アクリル酸、アクリル酸エステル、メチオニンエチルエステル、ベンジル-1-システインエチルエステル、イミン、アルデヒド、ケトン、アミド、またはジエンのような任意の置換もしくは非置換の化学基が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
最後に、本発明の化合物の一般構造は、任意の置換基の全てのエン、ジエン、トリエン、およびイン誘導体のような、示された置換基の全ての飽和状態を含んでもよい。一般構造はまた、置換基の特定の組から生じる可能性がある全ての立体配座異性体、位置異性体、および立体異性体を含む。一般構造はまた、エナンチオマー型もしくはラセミ体型、または立体異性体の混合物であれ、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の光学異性体を含む。
1つの光学異性体を式I〜XIVの図に示すが、本発明者らは、これにそれぞれの光学異性体、エナンチオマー、およびラセミ混合物が含まれると意図する。
III．本発明の化合物を含む組成物
本発明はまた、本明細書に開示の化合物を含む薬学的組成物を含む。化合物を含む薬学的組成物の有効量の投与経路および用量も同様に開示される。本発明の化合物は、疾患の有効な処置のための多様なプロトコールにおいて他の薬剤と併用して投与することができる。
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができる任意の動物に投与することができる。そのような動物には、ヒトならびにペットおよび家畜のような非ヒトが含まれる。
本発明の薬学的組成物は、当技術分野において公知の方法で被験者に投与される。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、もしあれば同時処置の種類、処置の頻度、および望ましい効果の性質に依存すると考えられる。
本明細書に開示の化合物のほかに、本発明の薬学的組成物はさらに、希釈剤、結合剤、安定化剤、緩衝剤、塩、脂肪親和性溶媒、保存剤、アジュバント等が含まれるがこれらに限定されるわけではない、任意の適した補助剤の少なくとも1つを含んでもよい。薬学的に許容される補助剤が好ましい。そのような滅菌溶液を調製する例および方法は、当技術分野において周知であり、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990))のような、しかしこれらに限定されない周知のテキストにおいて見いだされうる。化合物の投与様式、溶解度および／または安定性にとって適した薬学的に許容される担体が日常的に選択される。
本発明において有用な薬学的賦形剤および添加剤にはまた、重量でまたは体積で1〜99.99％の範囲において単独でまたは組み合わせて含み、単独でまたは組み合わせで存在し得る、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、および炭水化物（たとえば、単糖類、二糖、三糖、四糖、およびオリゴ糖を含む糖、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などのような誘導体化糖；ならびに多糖類、または糖ポリマー）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。例としてのタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（HSA）、組み換え型ヒトアルブミン（rHA）、ゼラチン、カゼイン等のような血清アルブミンが含まれる。緩衝能において機能し得る代表的なアミノ酸成分には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム等が含まれる。
本発明において用いるために適した炭水化物賦形剤には、果糖、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボース等のような単糖類；乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオース等のような二糖；ラフィノース、メレチトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン等のような多糖類；ならびにマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトール等のようなアルジトールが含まれる。
組成物はさらに、着色剤、乳化剤、懸濁剤、エタノール、EDTA、クエン酸緩衝液、香料、および水のような薬学的に許容される担体を含み得るが、これらに限定されない。
本発明の組成物はまた、保存剤メチルパラベン（4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル；エチルp-ヒドロキシベンゾエート；またはメチルケモセプト(METHYL CHEMOSEPT)としても知られる）、エチルパラベン（4-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル；エチルp-ヒドロキシベンゾエート；またはエチルパラセプト(ETHYL PARASEPT)としても知られる）、プロピルパラベン（4-ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル；プロピルp-ヒドロキシベンゾエート；NIPASOL；またはプロピルケモセプト(PROPYL CHEMOSEPT)としても知られる）、および／またはブチルパラベン（4-ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル；プロピルp-ヒドロキシベンゾエート；またはブチルケモセプト(BUTYL CHEMOSEPT)としても知られる）を含み得る。いくつかの態様において、組成物はメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンを含む。
本発明の乳化剤には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の化合物を含む薬学的組成物には、緩衝剤またはpH調節剤が含まれうる。典型的に、緩衝剤は、有機酸または塩基から調製された塩である。代表的な緩衝剤には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸の塩のような有機酸の塩；トリス、塩酸トロメタミン、またはリン酸緩衝液が含まれる。
さらに、本発明の薬学的組成物には、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（たとえば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのようなシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、香料、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（たとえば、「TWEEN 20」および「TWEEN 80」のようなポリソルベート）、脂質（たとえば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（たとえば、コレステロール）、およびキレート剤（たとえば、EDTAまたはEGTA）のようなポリマー賦形剤／添加剤が含まれうる。本発明において用いるために適したこれらおよびさらなる公知の薬学的賦形剤および／または添加剤は、たとえばその開示が明白に完全に参照により本明細書に組み入れられる、REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (19th ed., Williams & Williams (1995)) およびPHYSICIAN'S DESK REFERENCE (52nd ed., Medical Economics (1998))において記述されるように、当技術分野において公知である。
本発明は、薬学的に許容される組成物において本明細書に開示の少なくとも1つの化合物を含む、安定な薬学的組成物ならびに保存剤を含む保存された溶液および組成物、ならびに薬学または獣医学での使用に適した多用途の保存された組成物を提供する。本発明に従う薬学的組成物は任意で、少なくとも1つの公知の保存剤を含んでもよい。保存剤には、水性希釈剤における、フェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（たとえば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、およびチメロサル、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。当技術分野において公知であるように、0.001〜5％、またはその間の任意の範囲もしくは値のような、任意の適した濃度または混合物を用いることができる。非制限的な例には、保存剤なし、0.1〜2％m-クレゾール、0.1〜3％ベンジルアルコール、0.001〜0.5％チメロサル、0.001〜2.0％フェノール、0.0005〜1.0％アルキルパラベン等が含まれる。
他の賦形剤、たとえば等張性調節剤、緩衝剤、抗酸化剤、保存増強剤を任意で希釈剤に加えることができる。グリセリンのような等張性物質は、公知の濃度で一般的に用いられる。pH制御の改善を提供するために、生理的に許容される緩衝剤を好ましくは加える。薬学的組成物は、約pH4〜約pH 10のような、具体的には約pH 5〜約pH 9のような、およびより具体的には、約6.0〜約8.0のような広範囲のpHにわたる。1つの局面において、本発明の製剤はpH約6.8〜約7.8を有する。適した緩衝剤には、リン酸緩衝液、リン酸ナトリウム、およびリン酸緩衝生理食塩液（PBS）が含まれる。
Tween 20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）、TWEEN 40（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート）、TWEEN 80（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート）、Pluronic F68（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、およびPEG（ポリエチレングリコール）、またはポリソルベート20もしくは80のような非イオン性界面活性剤、またはポロキサマー184もしくは188、PLURONIC（登録商標）ポリオール、他のブロックコポリマー、ならびにEDTAおよびEGTAのようなキレート剤のような、薬学的に許容される溶解剤などの他の添加剤を、凝集を低減させるために任意で薬学的組成物に加えることができる。これらの添加剤は、ポンプまたはプラスチック容器を用いて薬学的組成物を投与する場合には、特に有用である。薬学的に許容される界面活性剤の存在により、組成物が凝集する傾向が緩和される。
本発明の組成物はまた、保存剤メチルパラベン（4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル；エチルp-ヒドロキシベンゾエート；またはメチルケモセプト(METHYL CHEMOSEPT)としても知られる）、エチルパラベン（4-ヒドロキシ安息香酸エチルエステル；エチルp-ヒドロキシベンゾエート；またはエチルパラセプト(ETHYL PARASEPT)としても知られる）、プロピルパラベン（4-ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル；プロピルp-ヒドロキシベンゾエート；NIPASOL；またはプロピルケモセプト(PROPYL CHEMOSEPT)としても知られる）、および／またはブチルパラベン（4-ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル；プロピルp-ヒドロキシベンゾエート；またはブチルケモセプト(BUTYL CHEMOSEPT)としても知られる）を含み得る。いくつかの態様において、組成物はメチルパラベンおよび／またはプロピルパラベンを含む。
本発明の組成物はまた、リポソームの形で投与することができる。当技術分野において公知であるように、リポソームは一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散される単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、任意の非毒性の生理的に許容される代謝可能な液体を用いることができる。リポソーム型の本発明の組成物は、本発明の化合物のほかに、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、天然および合成の双方であるリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当技術分野において公知である（Prescott, ed., METH. CELL BIOL. 14:33 (1976)を参照されたい）。リポソーム、作成法、および使用法は、米国特許第4,089,8091号（リポソームを調製するためのプロセス）、米国特許第4,233,871号（脂質小胞における生物活性材料に関する方法）、米国特許第4,438,052号（混合ミセルを産生するプロセス）、米国特許第4,485,054号（大きい多層小胞）、米国特許第4,532,089号（巨大リポソームおよびその方法）、米国特許第4,897,269号（リポソーム薬物送達系）、米国特許第5,820,880号（リポソーム製剤）等において記述される。
本発明の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関係する任意の分子における感受性または反応基を保護することが必要および／または望ましい可能性がある。これは、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY (1973)；およびGREENE AND WUTS, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (1991)において記述されるような従来の保護基によって行ってもよい。保護基は、当技術分野において公知の方法を用いて簡便なその後の段階において除去されてもよい。
本発明の化合物は、前濃縮物に溶解または懸濁する（希釈剤による希釈の前）、希釈の前の前濃縮物に加える、希釈した前濃縮物に加える、または前濃縮物と混合する前に希釈剤に加えることができる。本発明の化合物はまた、治療効果のために独立した投与剤形の一部として同時投与することができる。任意で、本発明の化合物は第一の可溶化量、および第二の非可溶化（懸濁）量で存在し得る。
薬学的製剤はまた、活性化合物をプロセシングして、本明細書において記述されるように動物に投与されうる調製物にすることを促進する賦形剤および補助剤を含む、適した薬学的に許容される担体を含み得る。
錠剤またはカプセル剤の経口投与に関して、化合物を、エタノール、グリセロール、水等のような経口の非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせてもよい。さらに、望ましくは、または必要であれば、適した結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も同様に混合物に組み入れてもよい。適した結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースまたはβ-ラクトースのような天然の糖；トウモロコシ甘味料；アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウ等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。これらの剤形において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれるがこれらに限定されるわけではない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
経口投与に関して、組成物はまた、任意で甘味料を含む。甘味料には、ショ糖、果糖、サッカリンナトリウム、スクラロース（SPLENDA（登録商標））ソルビトール、マンニトール、アスパルテーム、シクラメート等、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明の経口投与のための水性懸濁液、乳剤および／またはエリキシル剤は、本明細書において記述されるように、水、グリセリン、および様々な組み合わせのような希釈剤のほかに、様々な甘味料、オレンジまたはレモン香料のような、しかしこれらに限定されない香料、染料、天然着色剤または色素のような着色剤と組み合わせることができる。
経口投与にとって適した本発明の薬学的組成物は、それぞれが化合物の既定量を含む、カプセル剤、糖衣剤、カシェ剤、もしくは錠剤のような個別の単位として；粉剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体における溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤として；およびボーラスなどとして提示されてもよい。
錠剤は、任意で1つまたは複数の副成分との圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠は、適した機械において粉末または顆粒のような自由に流動する型の化合物を、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって調製してもよい。成形錠は、適した機械において、不活性液体希釈剤によって湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製してもよい。錠剤に、任意でコーティングまたは刻み目を入れてもよく、その中の化合物の緩効性放出(slow release)または制御放出を提供するように製剤化してもよい。
さらに、化合物を含む組成物を、化合物を持続的に放出させる生体分解性のポリマーに組み入れてもよい。生体分解性のポリマーおよびその使用は、Brem et al., 74 J. NEUROSURG. 441-46 (1991)において詳細に記述されている。徐放性組成物の適した例には、マトリクスが、成形加工されたもの、たとえば被膜またはマイクロカプセルの形である、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが含まれる。徐放性マトリクスの例には、ポリエステル、ハイドロゲル（ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート)、またはポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、L-グルタミン酸とエチル-L-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、LUPRON DEPOT（登録商標）（Tap Pharmaceuticals, Inc., Chicago, Ill.）のような分解性の乳酸-グリコール酸コポリマー（乳酸グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドとを含む注射可能なミクロスフェア）、およびポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が含まれる。
非経口投与に適した薬学的組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および濃化剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。組成物は単位用量または多用量容器、密封アンプルおよびバイアルの剤形であってもよく、使用直前に滅菌液体担体、注射用水を加えるのみでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調製注射液および懸濁液は、既に記述されている種類の滅菌粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製してもよい。
非経口投与の場合、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般的に適した保存剤を含む等張調製物を用いる。薬学的組成物は、不活性液体担体に溶解した化合物を含む薬学的組成物の注射によって非経口投与されてもよい。本明細書において用いられるように、「非経口」という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、腹腔内の注射または注入技術が含まれるがこれらに限定されるわけではない。許容される液体担体には、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油等のような植物油と共に、ソルケタール、グリセロールフォーマル（glycerol formal）等のような有機溶媒が含まれるが、これらに限定されるわけではない。薬学的組成物は、最終製剤が化合物を約0.005重量％〜30重量％含むように液体担体中で化合物を溶解または懸濁することによって調製してもよい。
本発明の組成物にはまた、親水性薬物、疎水性薬物、親水性高分子、サイトカイン、ペプチド模倣体、ペプチド、タンパク質、類毒素、血清、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオシド類似体、遺伝材料、および／またはその組み合わせのような、しかしこれらに限定されないさらなる治療物質が含まれうる。
本発明の薬学的組成物において用いることができる治療物質の例には、他の抗新生物剤、鎮痛剤、および抗炎症剤、抗狭心症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗関節炎剤、抗喘息剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん剤、制吐剤、抗真菌剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗パーキンソン剤、抗原虫剤、抗甲状腺剤、甲状腺治療剤、鎮咳剤、抗不安剤、催眠剤、神経弛緩剤、β-遮断剤、心変力剤(cardiac inotropic agent)、コルチコステロイド、利尿剤、胃腸薬、ヒスタミンH-受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、角質溶解薬、脂質調節剤、筋弛緩剤、栄養剤、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、類毒素、血清、鎮静剤、性ホルモン、性ホルモンアンタゴニストまたはアゴニスト、刺激剤抗体(stimulants antibodies)、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体および遺伝材料が含まれるが、これらに限定されるわけではない。両親媒性の治療物質および栄養剤も同様に含めることができる。
さらなる治療物質を、前濃縮物（希釈剤による希釈前）において可溶化または懸濁する、希釈前に前濃縮物に加える、希釈した前濃縮物に加える、または前濃縮物と混合する前に希釈剤に加えることができる。さらなる治療物質はまた、治療効果を得るために独立した剤形の一部として同時投与することができる。任意で、さらなる治療物質は、第一の可溶化量および第二の非可溶化（懸濁）量で存在し得る。そのようなさらなる治療物質は、動物、特に哺乳動物に投与した場合に、薬物、栄養剤、および診断剤のような治療的価値または他の価値を有する任意の物質となり得る。
本発明の化合物および組成物、ならびにさらなる薬学的活性物質のほかに、薬学的製剤はまた、活性化合物をプロセシングして、本明細書において記述されるように動物に投与することができる調製物にすることを促進する賦形剤および補助剤を含む、適した薬学的に許容される担体を含み得る。
本発明において有用な薬学的製剤は、処置される被験者の状態、障害、または疾患を処置するために、本発明に従う化合物の量を有効な量で含み得る。
本発明はまた、それを必要とする被験者に投与するために有用なキットの形状に向けられる。キットは、2つまたはそれ以上の容器手段をその中で受けるように密閉空間で区画化されて、本発明の薬学的組成物の治療的有効量と担体、賦形剤、または希釈剤を含む第一の容器手段を有する担体手段を有してもよい。任意で、キットは、さらなる物質の治療的有効量を含む、さらなる容器手段を有し得る。
キットは、分割ボトルまたは分割ホイル小包(foil packet)のような個別の組成物のための容器を含むが、個別の組成物はまた、1つの分割されない容器に含まれうる。典型的に、キットは、個別の成分を投与するための説明書を含む。キットの形状は、個別の成分が好ましくは異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の力価決定が処方医によって望ましい場合に特に有用である。本発明のキットには、医師が体液中の活性成分レベルを測定することができるように試験およびスクリーニングのキットおよび方法が含まれる。本発明のキットにはまた、研究所が使用および購入するために利用できる研究等級の試薬およびキットが含まれる。
IV．本発明の化合物を含む組成物の投与経路
本発明はさらに、経口、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内、体腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣内、直腸内、口腔内、舌下、鼻腔内、イオン導入手段、または経皮手段が含まれるがこれらに限定されるわけではない経路による、本明細書に開示の少なくとも1つの化合物の投与に関する。
時に、本発明の化合物を被験者に、長期間にわたって、1週間〜1年の期間、1回投与から送達することが望ましい可能性がある。特定の医学装置を用いて患者に連続的な間欠投与、または必要に応じた投与を提供してもよい。装置は、拡散器具のポンプ、または薬物のリザーバーを含み、および任意で薬物の送達を調節するための診断もしくはモニタリング成分を含む他の装置であってもよい。様々な徐放性のデポー剤形またはインプラント剤形を利用することができる。剤形は、体液における溶解度が低い、本明細書において開示される化合物の薬学的に許容される非毒性の塩、（a）リン酸、硫酸、コハク酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノまたはジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等のような多価塩基酸との酸付加塩、（b）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム等のような多価金属イオン、またはたとえばN,N'-ジベンジル-エチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成された有機陽イオンとの塩、または（c）（a）および（b）の組み合わせ、たとえばタンニン酸亜鉛塩を含み得る。さらに、本発明の化合物、またはまさに記述した塩のような比較的不溶性の塩は、注射にとって適した、たとえばゴマ油とのゲル、モノステアリン酸アルミニウムゲルにおいて製剤化することができる。塩には、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモアート塩等が含まれるが、これらに限定されるわけではない。もう1つのタイプの注射用徐放性デポー製剤は、米国特許第3,773,919号において記述されるような製剤を含む、ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーのような分解の遅い、非毒性の、非抗原性ポリマーにおいて分散または封入された化合物または塩を含むであろう。先に記述したような化合物、またはその比較的不溶性の塩はまた、特に動物において用いるためのコレステロールマトリクスシラスティックペレットにおいて製剤化することができる。さらなる徐放性のデポー製剤またはインプラント製剤、たとえばガスまたは液体リポソームは文献において公知である。たとえば、米国特許第5,770,222号；SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS (1978)を参照されたい。
他の例には、生体分解性の組成物を含む徐放性送達系によって本発明の化合物が投与される条件が含まれる。生体分解性の組成物は、生体分解性の水-凝固性の非ポリマー材料と、水性媒体において分散可能となるまで混和性の生体適合性の非毒性有機溶媒で構成されてもよい。得られた微孔性マトリクスを通して溶媒を組成物から周囲の組織液に放散、分散、または漏出させる送達系をインプラント部位に埋め込んでもよい。
「インプラント部位」という用語には、その中またはその上に非ポリマー組成物が適用される部位が含まれることを意味する。移植またはインプラント部位にはまた、固体装置と共に少なくとも1つの本発明の化合物を含む薬学的組成物を組み入れる段階が含まれうる。薬学的組成物は、被験者に移植されるステント上のコーティングに組み入れることができる。さらに、他の固体または生体分解性の材料を、その上に薬学的組成物が適用される基質として用いることができる。次に、薬学的組成物を含むコーティングされた材料を、被験者または患者に移植、挿入、または隣接させる。「生体分解性」という用語は、インプラントの非ポリマー材料および／またはマトリクスが、酵素の作用によって、単純なまたは酵素触媒加水分解作用によって、および／またはヒトの体内での他の類似のメカニズムによって、経時的に分解するであろうことを意味する。「生体侵食性」とは、インプラントマトリクスが、少なくとも部分的に周囲の組織液において見いだされる物質との接触、細胞作用等により、経時的に侵食または分解するであろうことを意味する。「生体吸収性」とは、非ポリマーマトリクスが、ヒトの体内で、細胞、組織等によって分解されて吸収されるであろうことを意味する。
組成物において用いることができる非ポリマー材料は、一般的に、生体適合性で実質的に水および体液に不溶性で、生体分解性および／または生体侵食性の材料である。非ポリマー材料は、水溶性の有機溶媒において少なくとも部分的に可溶化されうる。非ポリマー材料はまた、凝固または固化して固体インプラントマトリクスを形成することができる。非ポリマー材料を、適合性で適した有機溶媒と混合して、水状から、伸展可能なパテまたはペーストに至る粘性にまで及ぶ望ましい粘ちゅう度を有する組成物を形成する。
適した有機溶媒は、生体適合性の薬学的に許容される溶媒であって、非ポリマー材料を少なくとも部分的に溶解するであろう溶媒である。有機溶媒は、混和性から分散性に及ぶ、水中での溶解度を有する。任意で、インプラントマトリクスにおいてさらなる孔を生成するために、組成物に孔形成(pore-forming)物質を含めることができる。孔形成物質は、水中または体液中で実質的に溶解性であって、インプラントの凝固性の非ポリマー材料および／または固体マトリクスから、インプラント部位での周辺の体液へ放散する、任意の有機または無機の薬学的に許容される物質となり得る。
本発明の化合物は、動物の体内で局所または全身性の生物学的、生理学的または治療効果を提供することができる。本明細書に記述のいくつかの薬学的組成物の製剤化において、化合物は好ましくは、均一な混合物を形成するために非ポリマー組成物において可溶性かまたは分散性であり、移植時にインプラントマトリクスに組み入れられるようになる。固体マトリクスは経時的に分解することから、化合物は、隣接する組織液に、およびインプラント部位に隣接するまたは遠位の適切な体組織または臓器に、好ましくは制御された速度でマトリクスから放出されうる。マトリクスからの化合物の放出は、水性培地における化合物の溶解度、マトリクス内での化合物の分布、固体マトリクスの大きさ、形状、多孔性、溶解度および生体分解性によって変化する可能性がある。たとえば、米国特許第5,888,533号を参照されたい。患者に投与される組成物における成分の量および濃度は一般的に、意図される作業を達成するために有効と考えられる。
他の態様において、本発明の化合物は、ポリマーマトリクスにおいて懸濁した微粒子を含む生物活性物質送達系によって投与されてもよい。微粒子は、当技術分野で現在公知のマイクロカプセル、ミクロスフェア、またはナノスフェアであってもよい。微粒子は、生体環境内部に入るとゲルである、またはゲルとなるポリマー内で無傷で運ばれることができなければならない。微粒子は生体分解性または非生体分解性でありうる。微粒子担体に生物活性物質を組み入れるために用いられる多くのマイクロカプセル化技術は、当技術分野において教示される。たとえば、米国特許第4,652,441号；米国特許第5,100,669号；米国特許第4,438,253号；および米国特許第5,665,428号を参照されたい。
好ましいポリマーマトリクスは生体分解性であり、低温で水溶性を示し、生理的な哺乳動物の体温で非可逆的な熱ゲル化を受けると考えられる。ポリマーマトリクスは、そのマトリクス内で運ばれる物質を経時的に制御された方法で放出することができる。ポリマーは、水性または生理的環境において酵素的または非酵素的な加水分解によって徐々に分解される。たとえば米国特許第6,287,588号を参照されたい。
調製法
活性成分の特定の量を有する様々な薬学的組成物を調製する方法は公知であるか、または本開示に照らして当業者に明らかであると考えられる。該薬学的組成物を調製する方法は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)において記述されるように、他の適した薬学的賦形剤およびその製剤を組み入れることができる。
本発明の薬学的調製物を調製する方法は、従来の混合、溶解、または凍結乾燥プロセスを含む公知の方法で作られる。そのため、液体の薬学的調製物は、望ましくは、または必要であれば、適した補助剤を加えた後に、活性化合物を、固体賦形剤と混合すること、任意で得られた混合物をすりつぶして、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。
処置法
本発明の組成物の薬学的有効量を、それを必要とする患者に投与する方法は、経験的に、または医学の技術分野において現在認識される基準によって決定されうることを、当業者は認識すると考えられる。物質は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて薬学的組成物として患者に投与することができる。ヒト患者に投与する場合、本発明の組成物の物質の1日の総量は主治医による正しい医学的判断の範囲内で決定されると理解される。任意の特定の患者に関する特異的な治療的有効量レベルは、多様な要因、すなわち達成される細胞反応のタイプおよび程度；用いられる特異的物質または組成物の活性；患者の年齢、体重、全身健康、性別、および食事；物質の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の期間；特異的物質と併用または同時に用いられる薬物；ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因に依存するであろう。望ましい治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで物質の用量を開始して、望ましい効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、十分に当技術分野の範囲内である。
用量(Dosaging)はまた、当技術分野において容認され、ルーチンである技術によって決定されるように、血液中の物質の既定濃度を提供するために患者特異的に投与することができる。
V．用量の決定
一般的に、本明細書に開示の化合物は、任意の可能性がある毒性を最小限にしながら最適な有効性を得るためにルーチン試験によって定義される適当な用量で、単独で、または他の治療物質と共に用いてもよい。本発明の化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、病状；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物を含む多様な要因に従って選択してもよい。当業者の医師または獣医師は、状態を予防する、抵抗する、または進行を停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
最小の毒性で最大の有効性を生じる範囲内で薬物の濃度を得るための最適な精度には、1つまたは複数の標的部位に対する化合物の利用の速度論に基づくレジメンが必要とされる可能性がある。処置レジメンの最適な濃度を決定する場合、薬物の分布、平衡、および消失を検討してもよい。所望の効果を達成するために併用する場合、本明細書に開示の化合物の用量を調節してもよい。一方、これらの様々な治療物質の用量は、いずれかの物質を単独で用いる場合に予想より病態が低減される相乗的な結果を得るために、独立して最適化され、かつ組み合わせてもよい。
特に、本明細書に開示の化合物の毒性および治療的有効性は、たとえばLD50（集団の50％に対して致死的な用量）およびED50（集団の50％において治療的に有効な用量）を決定するために、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的技法によって決定されてもよい。毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、これは比LD50/ED50として表記されてもよい。化合物の細胞障害性が、望ましい活性または治療転帰である場合、大きい治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物を用いてもよいが、非感染細胞に対して起こり得る損傷を最小限にして、それによって副作用を低減するために、送達系はそのような化合物を罹患組織部位に標的化することができる。一般的に、本発明の化合物は、有効性を最大限にして毒性を最小限にするように投与されうる。
細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータを、ヒトにおいて用いるための用量範囲を処方するために用いてもよい。そのような化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有しないED50が含まれる循環中の濃度の範囲内である。用量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化してもよい。本発明の方法において用いられる任意の化合物に関して、治療的有効量を、最初に細胞培養アッセイから推定してもよい。用量は、細胞培養において決定されるようにIC50が含まれる循環中の血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて処方されてもよい。そのような情報を用いてヒトにおいて有用な用量を正確に決定してもよい。血漿レベルは、高速液体クロマトグラフィーによって測定してもよい。
さらに、本発明の薬学的組成物の用量の投与は、薬物動態／薬力学モデリングシステムを用いて最適化してもよい。1つまたは複数の投与レジメンを選択し、かつ薬物動態／薬力学モデルを用いて、1つまたは複数の投与レジメンの薬物動態／薬力学プロファイルを決定してもよい。次に、特定の薬物動態／薬力学プロファイルに基づいて所望の薬物動態／薬力学反応を達成する、投与のための用量レジメンの1つを選択してもよい。その全内容物が明白に参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,747,002号を参照されたい。
開示の薬学的組成物または開示の薬物併用に関して、治療目的および予防目的のための有効量を決定するための方法は、同じ組成物で処方されるか否かによらず、当技術分野において公知である。治療目的の場合、本明細書において用いられるように、「連結有効量(jointly effective amount)」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって調べられる組織系、動物またはヒトにおいて、生物学的反応または医学的反応を誘発し単独または併用での、それぞれの活性化合物または薬剤の量を意味しており、これには、処置される疾患または障害の症状の軽減が含まれる。予防目的の場合（すなわち、障害の発症または進行を阻害すること）、「連結有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって調べられる被験者における障害の発症または進行を阻害する、単独または併用でのそれぞれの活性化合物または薬剤の量を指す。このように、本発明はさらに、（a）それぞれの治療物質が独立して治療的または予防的な有効量で投与され；（b）併用される少なくとも1つの治療物質が、単独で投与される場合には治療量以下(sub-therapeutic)または予防量以下(subprophylactic)である量で投与されるが、本発明に従う第二のまたはさらなる治療物質と併用して投与する場合には治療的または予防的であるか；または（c）双方の治療物質が、単独で投与される場合には治療量以下または予防量以下である量で投与されるが、併用投与される場合には治療的または予防的である、2つまたはそれ以上の治療物質の組み合わせを提供する。3つまたはそれ以上の治療物質の組み合わせも同様に可能である。併用治療法には、全ての活性物質を含む単一の製剤の同時投与；複数の製剤の本質的に同時の投与；および個別に処方される2つまたはそれ以上の活性物質の投与、が含まれる。
より具体的には、薬学的組成物は、1日1回投与されてもよく、または1日の総量を1日2回、3回、または4回に分割された用量で投与してもよい。用量は、1週間、1ヶ月、もしくは数ヶ月、3、6、9、もしくは12ヶ月にわたって、または当技術分野において公知であって、臨床的に関連すると決定された間隔で投与されてもよい。用量は患者の一生を通して継続してもよく、または臨床判断によって保証される場合には中止してもよい。組成物の1日量は、患者1人当たり1日当たり約0.0001〜約1,000 mgの広い範囲にわたって変化してもよい。範囲は、より具体的には、1日当たり約0.001 mg/kg〜10 mg/kg体重、成人（約60 kg）に関して約0.1〜100 mg、約1.0〜50 mg、または約1.0〜20 mg/日であってもよい。さらに、用量は、臨床的に関連する血清濃度を達成するために、約0.5〜10 mg/kg/日、約1.0〜5.0 mg/kg/日、5.0〜10 mg/kg/日、または開業医によって決定される同等の用量であってもよい。
注射の場合、通常、約0.01〜30 mg、約0.1〜20 mg、または約0.1〜10 mg/日の量で静脈内経路によって成人（約60 kg）に投与することが簡便である。静脈内投与には、ボーラスまたは緩徐投与(slow dosing)が含まれてもよい。他の動物の場合、60 kgに換算された用量を同様に投与してもよい。
非制限的な例において、ヒトまたは動物の処置は、本発明の化合物の1回または定期的な用量として、0.0001〜約1,000 mg/患者/日で提供されうる。範囲は、より具体的には、成人（約60 kg）に関して約0.001 mg/kg〜約10 mg/kg体重/日、約0.1〜100 mg、約1.0〜50 mg、または約1.0〜20 mg/日であってもよい。さらに、用量は、約0.5〜10 mg/kg/日、約1.0〜5.0 mg/kg/日、5.0〜10 mg/kg/日、または臨床的に関連する血清濃度を達成するために開業医によって決定された同様の用量であってもよい。
具体的には、本発明の薬学的組成物は、数週間の間に、週に少なくとも1回投与されてもよい。1つの態様において、薬学的組成物は数週間から数ヶ月の間に少なくとも週1回投与される。もう1つの態様において、薬学的組成物は、4〜8週間の間週1回投与される。なおもう1つの態様において、薬学的組成物は、4週間にわたって週1回投与される。
VI．本発明の化合物の使用法
もう1つの局面において、本発明はさらに、ニューロンの喪失に関連する任意の疾患の処置において有用性を有する方法に向けられる。より具体的に、本発明はさらに、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法を提供する。特定の態様において、方法は、本明細書に記述の化合物を含む組成物を哺乳動物に投与する段階を含んでもよい。本明細書に記述の化合物を含む組成物は、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で投与されてもよい。
さらなる態様において、神経変性疾患または神経変性状態に罹患した哺乳動物を処置するための方法は、本明細書に記述の化合物を含む組成物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含んでもよい。他の態様において、神経変性疾患または神経変性状態は、虚血性発作、外傷性脳損傷、急性播種性脳脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、色素性網膜炎、軽度の認知障害、アルツハイマー病、ピック病、老人性痴呆、進行性核上性麻痺、皮質下痴呆、ウィルソン病、多発性梗塞疾患(multiple infarct disease)、動脈硬化性痴呆、AIDS関連痴呆、小脳変性、脊髄小脳変性症候群、フリートライヒ運動失調症、毛細血管拡張性運動失調、てんかん関連脳損傷、脊髄損傷、不穏下肢症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、線条体黒質変性症、脳血管炎、ミトコンドリア脳筋症、神経セロイドリポフスチン症、脊髄性筋萎縮症、中枢神経系を巻き込むリソソーム貯蔵障害(lysosomal storage disorder)、白質萎縮症、尿素サイクル欠損障害、肝性脳症、腎性脳症、代謝性脳症、ポルフィリン症、細菌性髄膜炎、ウイルス性髄膜炎、髄膜脳炎、プリオン病、神経毒化合物による中毒、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性ニューロパシー、多発性筋炎、皮膚筋炎、および放射線誘発脳損傷からなる群より選択されてもよい。頭蓋放射線照射または化学療法剤の治療的投与による末梢ニューロパシーを含む神経変性は、この態様に含まれる。
もう1つの態様において、神経精神疾患または状態に罹患した哺乳動物を処置するための方法は、本明細書に記述の化合物を含む組成物の有効量を哺乳動物に投与する段階を含んでもよい。他の態様において、神経精神疾患または状態は、不安障害、小児障害(childhood disorder)、摂食障害、気分障害、認知障害、人格障害、精神病性障害、および物質関連障害からなる群より選択されてもよい。
より具体的には、本発明の化合物を用いて処置されてもよい精神疾患／障害／状態のタイプには、急性ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、および全般性不安障害が含まれるがこれらに限定されるわけではない不安障害；注意欠陥多動障害、アスペルガー障害、自閉症性障害(autistic disorder)、行為障害、反抗挑戦性障害、分離不安障害、およびツレット障害が含まれるがこれらに限定されるわけではない小児障害；神経性食欲不振、および神経性過食症が含まれるがこれらに限定されるわけではない摂食障害；大うつ病性障害、双極性障害（躁うつ病）、循環病、および気分変調性障害が含まれるがこれらに限定されるわけではない気分障害；せん妄、多発梗塞性痴呆、アルコール症に関連する痴呆、アルツハイマー病型痴呆、および痴呆が含まれるがこれらに限定されるわけではない認知障害；妄想性人格障害、分裂気質性人格障害、統合失調性人格障害、反社会的人格障害、境界性人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、および強迫性人格障害が含まれるがこれらに限定されるわけではない人格障害；統合失調症、妄想性障害、短期精神病性障害(brief psychotic disorder)、統合失調様障害、統合失調感情障害(schizoaffective disorder)、および共有精神病障害が含まれるがこれらに限定されるわけではない精神障害；アルコール依存症、アンフェタミン依存症、大麻依存症、コカイン依存症、幻覚誘発薬依存症、吸入物質依存症、ニコチン依存症、オピオイド依存症、フェンシクリジン依存症、および鎮静剤依存症が含まれるがこれらに限定されるわけではない物質関連障害、が含まれる。
本発明には、以下の式の化合物が含まれる。
Figure 2009508876
本発明にはまた、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で、式XIIの化合物を含む薬学的組成物を投与する段階を含み、薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢が含まれるがこれらに限定されるわけではない状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法が含まれる。
本発明にはさらに、以下の式の化合物、およびさらに哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で、以下の式を有する化合物を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
Figure 2009508876
ここで、薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢が含まれるがこれらに限定されるわけではない状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される方法が含まれる。
本発明にはさらに、以下の式の化合物が含まれ、さらに本発明には、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で、以下の式を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
Figure 2009508876
ここで薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢が含まれるがこれらに限定されるわけではない状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される方法が含まれる。
本発明にはまた、以下の式の化合物が含まれる：
Figure 2009508876
式中、
R1は、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；
R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3となりえて；
R4はNまたは(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
R5は置換された複素環芳香族基であり；かつ
R6はHであり；ならびに少なくとも1つのR1は水素以外であり、またはR1はどれでも互いに同じとなり得るか、もしくは少なくとも1つのR1は異なる。
本発明はさらに、以下の式Iの化合物：
Figure 2009508876
式中、
R1は、F、Cl、Br、R7、および／または-O-R7からなる群より選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；
R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3となりえて；
R4はNおよび(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
R5は置換された複素環芳香族基であり；かつ
R6はHである；
および、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、かつここで少なくとも1つのR1は水素以外であって、薬学的に許容される担体であってもよく、かつここでR1はどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1は異なり、薬学的に許容される担体である、薬学的組成物を含む。
本発明にはさらに、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
該薬学的組成物が、以下の式、
Figure 2009508876
式中、
R1は、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；
R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3となりえて；
R4はNまたは(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
R5は置換された複素環芳香族基であり；かつ
R6はHである；
および薬学的に許容される担体を含み、かつ任意でここでR1はどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1は異なり、薬学的に許容される担体であり、かつ任意で、ここで薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、方法が含まれる。
哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
該薬学的組成物が、以下の式、
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎に、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；かつ
R3は、炭素1〜10個のアルキル、環状アルキル、アラルキル、置換された芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族基から選択され、および／またはここでR1は互いにどれでも同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1は異なり、薬学的に許容される担体である；
を含む方法であって、および／またはここで薬学的組成物が神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される方法。
本発明には、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
該薬学的組成物が、以下の式、
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；かつ
R3は、炭素1〜10個のアルキル、環状アルキル、アラルキル、置換された芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族基から選択される；
および薬学的に許容される担体を含み、および／または任意で、ここでR1はどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1は異なり、かつ薬学的に許容される担体であり、および／またはここで薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、方法が含まれる。
なおもう1つの態様において、本発明には、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
該薬学的組成物が、以下の式、
Figure 2009508876
式中、
R1は、それぞれの発生毎にF、Cl、Br、R7、または-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換されてもよい炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
R2は、OまたはSから選択され；
R3は、炭素1〜6個のアルキルまたは炭素1〜6個のエーテルから選択され；かつ
R4は、炭素6〜14個のアリール、アラルキル、置換された芳香族基、置換されたヘテロ芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族-アルキル基から選択される；
を含む、方法が含まれる。
もう1つの態様において、R4は置換されてもよい3-キノリニルメチル、2-ピリジル、2-ピリジルメチル、2-もしくは4-ピリミジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルまたはベンズオキサゾリル基から選択されてもよい。
同様に、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、薬学的組成物が神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与され、
薬学的組成物が、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含み；
薬学的組成物が、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含み；
かつ薬学的組成物が、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含み；
かつ薬学的組成物が、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含み；
かつ薬学的組成物が、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含み；
かつ薬学的組成物が、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含み；
かつ薬学的組成物が、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含む；
方法が含まれる。
本発明にはまた、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
該薬学的組成物が、以下の式、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含む、方法が含まれる。
本発明にはまた、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
該薬学的組成物が、以下の式、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含む、方法が含まれる。
本発明にはまた、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
該薬学的組成物が、以下の式、
Figure 2009508876
を含む、方法が含まれる。
本発明にはまた、哺乳動物において神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、哺乳動物において神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
該薬学的組成物が、以下の式、
Figure 2009508876
および薬学的に許容される担体を含む、方法が含まれる。
本発明にはまた、本明細書に記述の組成物の任意の1つまたはその組み合わせを含む薬剤が、神経変性疾患、精神障害、および加齢を含む状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される方法が含まれる。
本発明にはまた、本発明の化合物が塩の形で存在する化合物および組成物が含まれる。塩の例には、塩基性の窒素含有ビスホスホン酸塩、アンモニウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩（一ナトリウム、二ナトリウム、および三ナトリウムが含まれるがこれらに限定されるわけではない）のようなアルキル金属塩、カルシウム、マグネシウム、およびマンガンのようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、N-メチル-D-グルカミン、およびアルギニン、リジン、またはヒスチジンのような有機アミノ酸の塩が含まれる。非毒性の生理的に許容される塩が好ましい。
本発明にはまた、式I〜XVの任意の1つを含む薬学的組成物の治療的有効量を含む第一の容器、および担体、賦形剤、または希釈剤を含む第二の容器を有する2つまたはそれ以上の容器を含むキットが含まれ、第三の容器は、さらなる治療的活性物質の治療的に許容される量を含む。キットはまた、式I〜XVのいずれか1つ、標準化された研究等級試薬、および対照標準物質を含む組成物を含み、同様に式I〜XVのいずれかの化合物を含む2つまたはそれ以上の組成物を含み得る。
本発明には、
式I〜XVのいずれかを単独でまたは併用して含む組成物の存在下で細胞培地において細胞を培養する段階、および
より大きい細胞数、細胞の質、細胞の分化、またはその組み合わせを含む、神経発生の発現に関して該細胞を観察する段階を含む、
神経幹細胞、胚幹細胞、造血幹細胞、ならびに他の哺乳動物幹細胞および前駆細胞を含む、哺乳動物細胞培養において神経発生を促進する方法が含まれる。
本発明の他の目的、特徴、および長所は、以下の特定の実施例から明らかとなると考えられる。特定の実施例は、本発明の特定の態様を示しながら、説明のために限って提供される。したがって、本発明にはまた、本明細書の詳細な説明から当業者に明らかとなる可能性がある、本発明の趣旨および範囲内での様々な変化および改変が含まれる。本発明はさらに、以下の非制限的な実施例によって説明されると考えられる。
実施例
実施例1：化合物の調製
2-(1,4)-ジアゼパン-1-イル-6-エトキシ-キノリン-3-カルボニトリルの調製
2-クロロ-6-エトキシキノリン-3-カルボニトリルとホモピペラジン（10等量）の混合物を、TLC（CHCl3：MeOH 9：1）によって反応が完了したことが示されるまで、150℃で1〜2時間加熱した。冷却後、反応物を氷中で冷却して、CHCl3（×3）によって抽出し、塩水によって洗浄して乾燥させた（K2CO3）。溶媒を除去した後、産物をアセトンからシュウ酸塩として精製した。
4-(3-シアノ-6-エトキシ-キノリン-1-イル)-(1,4)ジアゼパン-1-カルボン酸(2-フルオロフェニル)-チオアミド塩酸塩の調製
1-イソチオシアナート-2-フルオロベンゼン（1.3等量）を、無水アセトニトリルにおいて上記からの二級アミン溶液に加えた。終夜撹拌した後、溶媒を除去して、産物（NNT5）をアセトンから塩酸塩を通して精製した。
実施例2：化合物の同定
ヒトニューロン前駆細胞を用いてインビトロ神経発生試験を行った。バックグラウンドにより、ヒトニューロン前駆細胞は培地において培養することができ、成熟した機能的ニューロンの産生能を有し得る。培養培地における神経発生因子は、ニューロンに分化する前駆細胞数を促進することができる。実際に、これは、試験化学物質の神経発生特性を調べるために広く容認されたインビトロモデルである。
販売元からヒトニューロン前駆細胞として細胞を得て、3代継代まで生育させるか、または任意の時期に分化させて、培養において成熟機能的ニューロンを潜在的に産生させた。細胞を拡大するために2代継代した後、前駆細胞をマルチウェルマイクロプレートに播種して、培地を分化培地（マイナス血清およびマイトジェン）に交換した。この培地交換の2時間以内に、媒体、陽性対照、または試験化合物を各ウェルに加えた。同様に、さらなる培地交換毎にそれらを加えた（1日おきに50％の容積交換）。対照ウェルは、細胞と媒体（DMEM/F12において0.2％DMSO）とを含んだ。他のウェルは、ニューロン前駆細胞増殖因子、白血病阻害因子（LIF、10 ng/ml）に関する陽性対照を含んだ。
11日目に、ニューロンマーカーであるMAP-2を用いて細胞を染色した。次に、それぞれの試験化合物をニューロン数の増加の促進能に関して査定して、陽性対照、白血病阻害因子（LIF）と比較した。
表2のデータは、本発明の化合物の例が、インビトロ神経発生試験において陽性対照より高い神経発生活性を示したことを証明する。すなわち、被験化合物を与えられた細胞は、陽性対照を与えられた細胞と比較してニューロン数のさらなる増加を示した。
（表２）媒体対照と比較したニューロン数の増加に及ぼす化合物の効果
Figure 2009508876
実施例3：ニューロン変性を阻害するための化合物の有効性の試験
有効な化合物をインビトロニューロン変性試験に供した。ニューロン保護剤を発見するために適用されるこの試験は、アポトーシスおよび壊死を薬物が阻害する能力を必要とした。
アポトーシス阻害能の測定において、成熟ニューロン（分化開始後3〜4週）をスタウロスポリンによって処置してアポトーシスを誘導した。低濃度のスタウロスポリン（10〜100 nM）、濃度1〜10 μMのβアミロイド1-42ペプチド、または10〜75μMのペプチドβアミロイドを25-35用いて、アポトーシスを刺激した。スタウロスポリンの処置と同時に、ニューロンを媒体または試験物質の1つによって処置した。スタウロスポリンはアポトーシス経路を開始させるためにカスパーゼ-3を活性化することを証明する強いデータが存在することから、本発明の化合物がスタウロスポリン誘発アポトーシスを阻害する能力を、活性化カスパーゼ-3の量によって定量した。それぞれの化合物の阻害能を媒体およびスタウロスポリンと比較した。
成熟ニューロンの壊死は、濃度1〜10 μMのβアミロイド1-42ペプチド、または10〜75μMのペプチドβアミロイド25-35を用いて開始させた。この合成ペプチドは、AD脳において本来見いだされる長さと同じ長さであった。乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）は、細胞質膜が損傷を受けた場合に細胞から放出されることから、細胞の喪失を、処置24〜48時間後に培地に放出されたLDHの量によって定量した。媒体対照と比較して、神経発生物質がβアミロイドによって誘発されるLDH放出を低減させる能力を、ニューロン変性の阻害に関する測定として用いた。
機能障害ニューロンは、上記の任意の物質を用いて、または濃度1〜100μMの過酸化水素を用いて開始させた。MTTまたはALAMARBLUE（登録商標）のような細胞の代謝活性を測定する色素を用いて、本発明者らは、ニューロンの機能障害を示した細胞の呼吸能の低減を決定した。神経発生物質が過酸化水素誘発細胞呼吸の低減を阻害する能力を、変性に至る可能性がある段階であるニューロン機能障害の阻害の測定として用いた。
（表３）過酸化水素毒性によるニューロン変性の阻害に及ぼす化合物の効果
Figure 2009508876
過酸化水素による8時間処置後のLDHアッセイ。媒体対照は、0％阻害と同等であった。値は処置条件あたりウェルn＝5個である。
（表４）過酸化水素毒性によるニューロン機能障害の阻害に及ぼす化合物の効果
Figure 2009508876
ヒトニューロンの8時間の過酸化水素処置後の機能障害に関するALAMARBLUE（登録商標）アッセイ。媒体対照は0％阻害に等しい。値は処置条件に関してウェルn＝5であった。
（表５）βアミロイドペプチド毒性の阻害に及ぼす化合物の効果
Figure 2009508876
化合物がニューロン変性を阻害または防止する能力は、対照に対して統計学的に有意であった。
試験のための化合物、具体的に式VIII〜X1Vの化合物は、改変 Irwinスクリーン（Irwin S. (1968) Psychopharmacology 13: 222）において、経口利用率および低い毒性を含む良好な薬物特性を有するために選択された。中枢神経毒性を決定するためのIrwinスクリーン法を用いて、化合物を、100 mg/kgまでの増加濃度で経口投与することによってC57BL6マウスにおいて試験したところ、有意な毒性を認めなかった。
試験のための化合物は、良好な血液脳関門浸透（LogBB＞-0.3）を有し、同様に薬物様特性を有するために、すなわちそれらは "Lipinki's Rule of Five"（CA Lipinski, Adv. Drug Del. Rev. 1997, 23, 3を参照されたい）に従うために選択された。「Rule of 5」は以下のことを述べている：不良な吸収または浸透は以下の場合に可能性が高くなる：
1．H-結合ドナー（OHとNHの合計として表記される）が5個より多く存在する。
2．分子量が500を超えている。
3．Logpが5を超えている（またはMLogPが4.15を超えている）。
4．H-結合アクセプター（NとOの合計として表記される）が10個より多く存在する。
さて、本発明を十分に記述してきたが、同じことを広く同等の範囲の条件、製剤、および他のパラメータにおいて行うことができ、それらも本発明の範囲またはその任意の態様に影響を及ぼさないことは、当業者によって理解されると考えられる。本明細書において引用した全ての特許および刊行物は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (57)

  1. 以下の式の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；
    R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3であり；
    R4はNおよび(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
    R5は、R5が4-キノリルである場合、2'位の置換はHまたはアミノ基となり得ないことを除き、置換された複素環芳香族基であり；かつ
    R6はHである。
  2. 少なくとも1つのR1が水素以外であり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項1記載の薬学的組成物。
  3. R1がどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1が異なり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項1記載の組成物。
  4. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の式および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；
    R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3であり；
    R4はNまたは(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくなく；
    R5は置換された複素環芳香族基であり；かつ
    R6はHである。
  5. R1がどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1が異なり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項4記載の方法。
  6. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項4記載の方法。
  7. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で該薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の式を含む方法：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；かつ
    R3は、炭素1〜10個のアルキル、環状アルキル、アラルキル、置換された芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族基から選択される。
  8. R1がどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1が異なり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項7記載の方法。
  9. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項7記載の方法。
  10. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の式および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；かつ
    R3は、炭素1〜10個のアルキル、環状アルキル、アラルキル、置換された芳香族基、または置換されたヘテロ芳香族基から選択される。
  11. R1がどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1が異なり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項10記載の方法。
  12. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項10記載の方法。
  13. 以下の式の化合物：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；
    R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3であり；
    R4はNおよび(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
    R5は、R5が4-キノリルである場合、2'位の置換はHまたは一級アミンとなり得ないことを除き、置換された複素環芳香族基であり；かつ
    R6はHまたはCO-N-Rから選択され、式中Rは芳香族複素環基である。
  14. 少なくとも1つのR1が水素以外である、請求項13記載の化合物。
  15. R1がどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1が異なる、請求項13記載の化合物。
  16. 以下の構造を有する化合物：
    Figure 2009508876
    。
  17. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の式を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  18. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項17記載の方法。
  19. 以下の構造を有する化合物：
    Figure 2009508876
    。
  20. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の式を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  21. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項20記載の方法。
  22. 以下の構造を有する化合物：
    Figure 2009508876
    。
  23. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の式を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  24. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項23記載の方法。
  25. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  26. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項25記載の方法。
  27. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  28. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項27記載の方法。
  29. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  30. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項29記載の方法。
  31. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  32. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項31記載の方法。
  33. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  34. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項33記載の方法。
  35. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  36. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項35記載の方法。
  37. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  38. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項37記載の方法。
  39. 式I〜XVのいずれか1つを含む薬学的組成物の治療的有効量を含む第一の容器、および担体、賦形剤、または希釈剤を含む第二の容器を有する、2つまたはそれ以上の容器を含むキット。
  40. 第三の容器が、さらなる治療的活性物質の治療的に許容される量を含む、請求項39記載のキット。
  41. 式I〜XVのいずれか1つを含む組成物、標準化された研究等級試薬、および対照標準物質を含むキット。
  42. 式I〜XVのいずれかの化合物を含む2つまたはそれ以上の組成物を含む請求項41記載のキット。
  43. 以下の段階を含む、神経幹細胞、胚幹細胞、および前駆細胞からなる群より選択される哺乳動物細胞において神経発生を促進するための、請求項42記載のキットを用いる方法：
    式I〜XVのいずれかを含む組成物の存在下で、細胞を細胞培地において培養する段階；および
    より多い細胞数、細胞の質、細胞の分化、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される神経発生の発現に関して細胞を観察する段階。
  44. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の式を含む方法：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；
    R3は、炭素1〜6個のアルキルまたは炭素1〜6個のエーテルから選択され；かつ
    R4は、炭素6〜14個のアリール、アラルキル、置換された芳香族基、置換されたヘテロ芳香族基、もしくは置換されたヘテロ芳香族-アルキル基から選択されるか、またはR4は置換された3-キノリニルメチル、2-ピリジル、2-ピリジルメチル、2-もしくは4-ピリミジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、もしくはベンズオキサゾリル基から選択される。
  45. R1がどれでも互いに同じであるか、または少なくとも1つのR1が異なり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項44記載の方法。
  46. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項44記載の方法。
  47. 哺乳動物において、神経発生を刺激するために、および／またはニューロン変性を阻害するために有効な量で薬学的組成物を投与する段階を含む、
    哺乳動物において、神経発生を刺激するための、および／またはニューロン変性を阻害するための方法であって、
    該薬学的組成物が、以下の構造を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む方法：
    Figure 2009508876
    。
  48. 薬学的組成物が、神経変性疾患、精神障害、および加齢からなる群より選択される状態を処置するために、それを必要とする患者に投与される、請求項47記載の方法。
  49. 以下の式の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；
    R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3であり；
    R4はNおよび(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
    R6はHであり；かつ
    それぞれのR8は、独立して、--X、--R9、--OR9、--SR9、--N(R9)2、--CN、--NO2、--NC(O)R9、--C(O)R9、--C(O)N(R9)2、--S(O)2R9、--S(O)2NR9、--S(O)R9、--C(O)R9、--C(O)OR9、または--C(O)N(R9)2であり；
    ここでそれぞれのXは独立してハロゲンであり；かつ
    それぞれのR9は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である。
  50. 少なくとも1つのR1が水素以外であり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項49記載の薬学的組成物。
  51. R1がどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1が異なり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項50記載の組成物。
  52. 以下の式の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；
    R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3であり；
    R4はNおよび(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
    R6はHであり；
    R10は、アルキル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、または-C(O)NH2であり；かつ
    それぞれのR8は、独立して、--X、--R9、--OR9、--SR9、--N(R9)2、--CN、--NO2、--NC(O)R9、--C(O)R9、--C(O)N(R9)2、--S(O)2R9、--S(O)2NR9、--S(O)R9、--C(O)R9、--C(O)OR9、または--C(O)N(R9)2であり；
    ここでそれぞれのXは独立してハロゲンであり；かつ
    それぞれのR9は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である。
  53. 少なくとも1つのR1が水素以外であり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項52記載の薬学的組成物。
  54. R1がどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1が異なり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項53記載の組成物。
  55. 以下の式の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物：
    Figure 2009508876
    式中、
    それぞれのR1は、H、F、Cl、Br、R7、および-O-R7からなる群より独立して選択され、ここでR7は置換された炭素1〜6個のアルキル、または炭素6〜14個のアリール基もしくはアラルキル基であり；
    R2は、OまたはSから選択され；
    R3は(CH2)mであり、式中mは1、2、または3であり；
    R4はNおよび(CHn)からなる群より選択され、式中nは1または2に等しく、ただしR4が窒素である場合は、R3におけるmは1に等しくてはならず；
    R6はHであり；
    R11は、
    Figure 2009508876
    であり：かつ
    それぞれのR8は、独立して、--X、--R9、--OR9、--SR9、--N(R9)2、--CN、--NO2、--NC(O)R9、--C(O)R9、--C(O)N(R9)2、--S(O)2R9、--S(O)2NR9、--S(O)R9、--C(O)R9、--C(O)OR9、または--C(O)N(R9)2であり；
    ここでそれぞれのXは独立してハロゲンであり；かつ
    それぞれのR9は、独立して、-H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である。
  56. 少なくとも1つのR1が水素以外であり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項55記載の薬学的組成物。
  57. R1がどれでも互いに同じとなり得るか、または少なくとも1つのR1が異なり、かつ薬学的に許容される担体である、請求項56記載の組成物。
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