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JP2009524689A - 化合物 - Google Patents

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JP2009524689A
JP2009524689A JP2008552548A JP2008552548A JP2009524689A JP 2009524689 A JP2009524689 A JP 2009524689A JP 2008552548 A JP2008552548 A JP 2008552548A JP 2008552548 A JP2008552548 A JP 2008552548A JP 2009524689 A JP2009524689 A JP 2009524689A
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JP2008552548A
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グドムンソン，クリスティアン
ターナー，エリザベス，マダレナ
スヴォルト，アンジリク，クリスティーナ
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スミスクライン ビーチャム コーポレーション
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Abstract

本発明は、式(I)で表される化合物(これは、その塩、溶媒和物及び製薬上許容される誘導体を包含する)、それらを含んでいる医薬製剤、それらの調製方法及びそれらを使用する治療方法を提供する。

Description

本発明は、ケモカイン受容体に結合するような方法で、標的細胞に対してHIV感染から防御する効果を示し、標的細胞のCXCR4などの受容体への天然リガンド又はケモカインの結合に影響を及ぼす化合物を提供する。
HIVは、細胞膜の表面上で発現されるCD4受容体及び少なくとも1の共受容体を用いて宿主細胞中に侵入する。HIVのM指向性株は、ケモカイン受容体CCR5を利用し、HIVのT指向性株は、主に、共受容体としてCXCR4を利用する。HIV共受容体の使用は、ウイルスエンベロープタンパク質gp120上に位置するV3ループの超可変領域に大きく依存している。gp120がCD4及び適切な共受容体と結合すると、立体構造が変化し、gp41と称される第2のウイルスエンベロープタンパク質がアンマスキングされる。タンパク質gp41は、その後、宿主細胞膜と相互作用し、その結果、ウイルスエンベロープとその細胞が融合する。その後、ウイルスの遺伝情報が宿主細胞に移ることによって、ウイルス複製の継続が可能となる。かくして、宿主細胞へのHIVの感染は、通常、CCR5又はCXCR4とCD4とgp120の三重複合体の形成を介した、ウイルスの当該細胞への侵入を伴っている。
gp120とCCR5/CD4又はCXCR4/CD4の相互作用を阻害するであろう薬物は、単独で又は併用療法で、それぞれ、M指向性株又はT指向性株の感染を特徴とする疾患、障害又は状態の治療において、有効であろう。
選択的CXCR4拮抗薬の投与が有効な治療となり得るという根拠は、CXCR4及びCXCR4中和抗体に対して選択的なリガンドを細胞に添加することによってHIVウイルス/宿主細胞の融合を阻止し得るということを立証したインビトロ研究に由来する。さらに、選択的CXCR4拮抗薬を用いたヒト研究によっても、前記化合物が、両指向性である患者又はウイルスのT指向性形態のみが存在している患者においてT指向性HIVウイルスの量を有意に低減することができるということが示された。
HIV侵入に対する補助因子として働くことに加えて、HIVウイルスタンパク質gp120とCXCR4の直接的な相互作用が、ニューロン細胞アポトーシスの誘導を介したAIDS関連痴呆及びCD8+T細胞アポトーシスの可能性を有する原因であり得るということが最近示唆された。
CXCR4への結合に際してSDF-1より与えられるシグナルも、腫瘍細胞の増殖において、及び、腫瘍増殖に関連する血管形成の調節において、重要な役割を果たし得る。既知の血管形成誘導因子VEG-F及びbFGFは、内皮細胞中のCXCR4レベルを上方調節し、SDF-1は、インビボで新血管新生を誘導し得る。加えて、CXCR4を発現する白血病細胞は、SDF-1を発現するリンパ節及び骨髄ストロマ細胞に移動し、付着する。
SDF-1のCXCR4への結合は、さらにまた、アテローム性動脈硬化症、腎臓同種移植片拒絶、喘息、アレルギー性気道炎症、アルツハイマー病及び関節炎の病因にも関与するとされてきた。
さらに、CXCR4拮抗薬は、心臓組織のリモデリング及び修復において、並びに、心筋梗塞後における心機能の維持において、関与し得る。心筋梗塞後、末梢及び骨髄由来の内皮(endothethial)前駆細胞が、心筋層内で見られる。これらの細胞によって心室の機能が改善されると考えられる。これは、機能と脈管化を回復させるサイトカインが産生されること又は当該細胞が機能的な心筋層へと分化することに起因し得る。CXCL12及びCXCR4は、これらの幹細胞の心筋層(myorcardium)へのホーミングにとって必要とされる。前臨床試験において、CXCR4拮抗薬は、骨髄由来の内皮(enothethial)前駆細胞の動態化及び心筋新血管新生部位への組み入れを促進することによって、心筋梗塞誘導後のラットの慢性的な左心室の機能を維持した。
本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する薬剤として作用し得る化合物を対象とする。そのようなケモカイン受容体としては、限定するものではないが、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及びCXCR5などがある。
本発明は、ケモカイン受容体に結合するような方法で、標的細胞に対してHIV感染から防御する効果を示し、標的細胞のCXCR4などの受容体への天然リガンド又はケモカインの結合に影響を及ぼす化合物を提供する。
本発明は、式(I)：
Figure 2009524689
[式中、
tは、0、1又は2であり；
各Rは、独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、-RaN(R10)2又は-RaS(O)qR10であり；
各R1は、独立して、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Ay、-N(H)Ay、-Het、-N(H)Het、-OR10、-OHet、-RaOR10、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
nは、0、1又は2であり；
R2は、H、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-Raシクロアルキル、-RaAy、-RaOR10又は-RaS(O)qR10からなる群から選択され(ここで、R2は、アミン若しくはアルキルアミンであることはなく、又は、アミン若しくはアルキルアミンで置換されることはない)；
pは、0又は1であり；
Yは、-NR10-、-O-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR10C(O)N(R10)-、-S(O)q-、-S(O)qN(R10)-又は-N(R10)S(O)q-であり；
Xは、-RaN(R6)R7、-Ay[N(R6)R7]w、-RaAy[N(R6)R7]w、-Ay[RaN(R6)R7]w、-RaAy[RaN(R6)R7]w、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w、-RaHet[N(R6)R7]w、-Het[RaN(R6)R7]w、-RaHet[RaN(R6)R7]w、-HetRaAy又は-HetRaHetであり(但し、pが0であり、mが1又は2であり、且つ、Xが-RaN(R6)R7である場合、Raはメチレン(-CH2-)ではない)；
各Raは、独立して、C1-C8アルキレン、C3-C8シクロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C3-C8シクロアルケニレン又はC2-C6アルキニレン(ここで、これらは、1以上のC1-C8アルキル、ヒドロキシル又はオキソで場合により置換されていてもよい)であり；
各R4は、独立して、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR10、-OHet、-RaOR10、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)qHet、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
mは、0、1又は2であり；
R6及びR7は、それぞれ、独立して、H、C1-C8アルキル、C1-C8アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOR10、-RaN(R8)R9、-Ay、-Het、-RaAy又は-RaHetから選択され；
R8及びR9は、それぞれ、独立して、H又はC1-C8アルキルから選択され；
各R10は、独立して、H、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又は-Ayであり；
各qは、独立して、0、1又は2であり；
各wは、独立して、1又は2であり；
各Ayは、独立して、C3-C10アリール基(ここで、これは、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノのうちの1以上の基で場合により置換されていてもよい)を表し；及び、
各Hetは、独立して、C3-C7ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基(ここで、これらは、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノのうちの1以上の基で場合により置換されていてもよい)を表す]
で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を包含する。
本発明は、特に、式(I)[式中、tは1又は2であり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。本発明は、特に、式(I)[式中、tは1であり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、各RはH又はアルキルであり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。本発明は、さらにまた、特に、式(I)[式中、各RはHである]で表される化合物である。
本発明は、特に、式(I)[式中、nは0であり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、nは1であり、R1はハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、OR10、N(R6)R7、CO2R10、C(O)N(R6)R7又はシアノであり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、R2はH、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、RaOR10、-Raシクロアルキル又はC3-C8シクロアルキルであり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。本発明は、特に、式(I)[式中、R2はC1-C8アルキル、-Raシクロアルキル又はC3-C8シクロアルキルである]で表される化合物である。本発明は、特に、式(I)[式中、R2はC1-C8アルキルである]で表される化合物である。
本発明は、特に、式(I)[式中、mは0であり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、mは1又は2であり、R4はハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、OR10、N(R6)R7、CO2R10、C(O)N(R6)R7又はシアノのうちの1以上の基であり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。本発明は、特に、式(I)[式中、mは1であり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、mが1であり、R4が-OR10、Het、-N(H)Het、-OHet又は-RaN(R6)R7である化合物である。
本発明は、特に、mが1又は2であり、Xが-RaN(R6)R7、-Ay[N(R6)R7]w、-Ay[RaN(R6)R7]w、-RaAy[RaN(R6)R7]w、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w、-RaHet[N(R6)R7]w、-Het[RaN(R6)R7]w、-RaHet[RaN(R6)R7]w、-HetRaAy又は-HetRaHetであり(但し、pが0であり、mが1又は2であり且つXが-RaN(R6)R7である場合、Raはメチレン(-CH2-)ではない)、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、R4はハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、-OR10、-CO2R10、-C(O)N(R6)R7又はシアノのうちの1以上の基であり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、Hetはピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾール及びピリジンなどであり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、各RはHであり、tは1であり、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、mは1であり、置換基R4は、式(I-A)：
Figure 2009524689
[ここで、全ての置換基は、式(I)に関して上記で定義されているとおりである]におけるように描かれているイミダゾピリジン環上に位置している]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明の一態様には、式(I-A)[式中、R4は-OR10、Het、-N(H)Het、-OHet又は-RaN(R6)R7である]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体が包含される。
本発明の一態様には、式(I-A)[式中、R4はC1-C8アルキル、OR10又はN(R6)R7である]で表される化合物が包含される。
本発明は、特に、式(I)[式中、pは0であり、mは0であり、Xは-RaN(R6)R7、-Ay[RaN(R6)R7]w、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w、-RaHet[N(R6)R7]w、-Het[RaN(R6)R7]w、-RaHet[RaN(R6)R7]wであり；及び、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、mは0であり、Xは-RaN(R6)R7、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w又は-RaHet[N(R6)R7]wであり；及び、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。本発明は、特に、式(I)[式中、mは0であり、Xは-RaN(R6)R7、-Het又は-RaHetであり；及び、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明は、特に、式(I)[式中、pは1であり；Yは-NR10-、-O-、-S-、-C(O)NR10-、-N(R10)CO-又は-S(O)qN(R10)-であり；及び、Xは-Ra(N(R6)R7)、-Ay[N(R6)R7]w、-RaAy[N(R6)R7]w、-Ay[RaN(R6)R7]w、-RaAy[RaN(R6)R7]w、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w、-RaHet[N(R6)R7]w、-Het[RaN(R6)R7]w、-RaHet[RaN(R6)R7]w、-HetRaAy又は-HetRaHetであり；及び、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。本発明は、特に、式(I)[式中、pは1であり、Yは-NR10-、-O-、-C(O)N(R10)-又は-N(R10)CO-であり、Xは-RaN(R6)R7、-Het、-RaHet又はHet[N(R6)R7]wであり；及び、他の全ての置換基は上記で定義されているとおりである]で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体である。
本発明の一態様には、式(I-A)[式中、tは1又は2であり；RはH又はC1-C8アルキルであり；R2はC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル又は-Raシクロアルキルであり；nは0であり；mは0であり；pは0であり、Xは-RaN(R6)R7、-Het、-RaHet又はHet[N(R6)R7]wであり、R6及びR7はH又はC1-C8アルキルであり、-Hetは置換されていないか又はC1-C8アルキル若しくはC3-C8シクロアルキルで置換されている]で表される化合物が包含される。
本発明の一態様には、式(I-A)[式中、tは1又は2であり；RはH又はC1-C8アルキルであり；R2はC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル又は-Raシクロアルキルであり；nは0であり；mは1であり、R4は-OR10、-N(R6)R7、Het又はN(H)Hetであり；pは0であり、Xは-RaN(R6)R7(但し、Raはメチレンではない)、-Het、-RaHet又はHet[N(R6)R7]wであり、R6及びR7はH又はC1-C8アルキルであり、-Hetは置換されていないか又はC1-C8アルキル若しくはC3-C8シクロアルキルで置換されていない]で表される化合物が包含される。
本発明の一態様には、式(I-A)[式中、tは1又は2であり；RはH又はC1-C8アルキルであり；R2はC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル又は-Raシクロアルキルであり；nは0であり；mは0であり；pは1であり；Yは-N(R10)-、-O-、-C(O)N(R10)-又は-N(R10)CO-であり；Xは-RaN(R6)R7、-Het、-RaHet又はHet[N(R6)R7]wであり、R6及びR7はH又はC1-C8アルキルであり、Hetは置換されていないか又はC1-C8アルキル若しくはC3-C8シクロアルキルで置換されている]で表される化合物が包含される。
本発明の一態様には、式(I-A)[式中、tは1又は2であり；RはH又はC1-C8アルキルであり；R2はC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル又は-Raシクロアルキルであり；nは0であり；mは1であり、R4は-OR10、-N(R6)R7、Het又はN(H)Hetであり；pは1であり；Yは-N(R10)-、-O-、-C(O)N(R10)-又は-N(R10)CO-であり；Xは-RaN(R6)R7(但し、Raはメチレンではない)、-Het又は-RaHetであり、R6及びR7はH又はC1-C8アルキルであり、Hetは置換されていないか又はC1-C8アルキル若しくはC3-C8シクロアルキルで置換されている]で表される化合物が包含される。
本発明の化合物には、以下のものが包含される：
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-({3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N2,N2-ジメチル-N1-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミド；
(8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピロリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-({3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピペリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N,N,N'-トリメチル-N'-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-エタンジアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチルエチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-3-ピロリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)アセトニトリル；
3-(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)プロパンニトリル；
(8S)-N-メチル-N-{[3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-{[3-({ビス[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-({3-[(ジエチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-{[3-({メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-({3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-({3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N,N-ジメチル-N'-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,2-エタンジアミン；
N-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,3-プロパンジアミン；
N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]カルボニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N,N,N'-トリメチル-N'-{5-[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリジニル}-1,2-エタンジアミン；
(8S)-N-[(3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-({3-[(3-アミノ-1-アゼチジニル)カルボニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド；
N-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N-メチル-N-[(3-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]カルボニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
及び、その製薬上許容される誘導体。
本発明の化合物には、さらに、以下のものが包含される：
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-({3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N2,N2-ジメチル-N1-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミド；
(8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピロリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-({3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピペリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
N,N,N'-トリメチル-N'-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-エタンジアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチルエチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-3-ピロリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)アセトニトリル；
3-(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)プロパンニトリル；
及び、その製薬上許容される誘導体。
本発明の一態様には、実施例のいずれか1つに関連して実質的に上記で定義されている化合物が包含される。
本発明の一態様には、本発明の1以上の化合物及び製薬上許容される担体を含んでいる医薬組成物が包含される。
本発明の一態様には、活性治療物質として使用するための本発明の1以上の化合物が包含される。
本発明の一態様には、CXCR4の不適切な活性に起因する疾患及び状態の治療(これは、予防を包含する)において使用するための本発明の1以上の化合物が包含される。
本発明の一態様には、HIV感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性若しくはアレルギー性の疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺症アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞介在性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚(cutaneous)、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eoosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、並びに、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌又は造血組織癌(haematopoetic tissue cancer)の治療(これは、予防を包含する)において使用するための本発明の1以上の化合物が包含される。一実施形態では、該状態又は疾患は、HIV感染、関節リウマチ、炎症又は癌である。さらに別の実施形態では、該疾患は、HIV感染である。
本発明の一態様には、ケモカイン受容体によって調節される状態又は疾患の治療(これは、予防を包含する)において使用するための医薬の製造における本発明の1以上の化合物の使用が包含される。好ましくは、該ケモカイン受容体は、CXCR4である。
本発明の一態様には、HIV感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性若しくはアレルギー性の疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺症アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞介在性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚(cutaneous)、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eoosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、並びに、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌又は造血組織癌(haematopoetic tissue cancer)の治療(これは、予防を包含する)において使用するための医薬の製造における本発明の1以上の化合物の使用が包含される。好ましくは、該使用は、該状態又は疾患がHIV感染、関節リウマチ、炎症又は癌である場合の医薬に関する。
本発明の一態様には、ケモカイン受容体によって調節される状態又は疾患の治療(これは、予防を包含する)方法が包含され、ここで、該方法は、本発明の1以上の化合物を投与することを含む。好ましくは、該ケモカイン受容体は、CXCR4である。
本発明の一態様には、HIV感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性若しくはアレルギー性の疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺症アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞介在性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚(cutaneous)、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eoosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、並びに、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌又は造血組織癌(haematopoetic tissue cancer)の治療(これは、予防を包含する)方法が包含され、ここで、該方法は、本発明の1以上の化合物を投与することを含む。
本発明の一態様には、HIV感染、関節リウマチ、炎症又は癌の治療(これは、予防を包含する)方法が包含され、ここで、該方法は、本発明の1以上の化合物を投与することを含む。本発明の一態様には、HIV感染の治療(これは、予防を包含する)方法が包含される。
用語は、その許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義されている用語を明確なものとすることが意図されており、限定するものではない。
本明細書で使用されている場合、用語「アルキル」は、単独であっても又は他の任意の用語と組み合わされていても、特に別途明記されていない限り、1〜12個の炭素原子を含んでいる直鎖又は分枝鎖の炭化水素を意味する。本明細書で使用されている「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、s-ブチル、イソペンチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルなどを挙げることができる。
本明細書全体を通して使用される場合、原子(例えば、炭素原子)の好ましい数は、例えば、表現「Cx-Cyアルキル」で表され、これは、指定された数の炭素原子を含んでいる本明細書で定義されているアルキル基を意味する。他の好ましい用語及び範囲に対しても、同様の専門用語が適用される。
本明細書で使用されている場合、用語「アルケニル」は、1以上の炭素-炭素二重結合を含んでいる直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。例としては、限定するものではないが、ビニル及びアリルなどを挙げることができる。
本明細書で使用されている場合、用語「アルキニル」は、当該鎖の途中の安定な任意の位置に存在し得る1つ以上の炭素-炭素三重結合を含んでいる直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を意味する。例としては、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル及びペンチニルなどを挙げることができる。
本明細書で使用されている場合、用語「アルキレン」は、特に別途明記されていない限り好ましくは1〜10個の炭素原子を有する、場合により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。本明細書で使用されている「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン及びn-ブチレンなどを挙げることができる。好ましい置換基としては、C1-C8アルキル、ヒドロキシル又はオキソなどがある。
本明細書で使用されている場合、用語「アルケニレン」は、特に別途明記されていない限り好ましくは2〜10個の炭素原子を有し、1以上の炭素-炭素二重結合を含んでいる直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。例としては、限定するものではないが、ビニレン、アリレン又は2-プロペニレンなどを挙げることができる。
本明細書で使用されている場合、用語「アルキニレン」は、特に別途明記されていない限り好ましくは2〜10個の炭素原子を有し、1以上の炭素-炭素三重結合を含んでいる直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。例としては、限定するものではないが、エチニレンなどを挙げることができる。
本明細書で使用されている場合、用語「シクロアルキル」は、場合により置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素環を意味する。特に別途示されていない限り、シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子で構成されている。代表的な「シクロアルキル」基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。本明細書で使用されている場合、用語「シクロアルキル」には、場合により置換されていてもよい縮合多環式飽和炭化水素環及び芳香族環系、即ち、最大数未満の非累積二重結合を有する多環式炭化水素、例えば、飽和炭化水素環(例えば、シクロペンチル環)が芳香族環(本明細書中における「アリール」、例えば、ベンゼン環)と縮合して例えばインダンなどの基を形成している場合などが包含される。好ましい置換基としては、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノなどがある。
本明細書で使用されている場合、用語「シクロアルケニル」は、1以上の炭素-炭素二重結合を含んでいる場合により置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素環を意味し、ここで、該「シクロアルケニル」は、それを通してシクロアルケニルが結合し得るアルキレンリンカーを場合により含んでいてもよい。代表的な「シクロアルケニル」基としては、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルなどを挙げることができる。好ましい置換基としては、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノなどがある。
本明細書で使用されている場合、用語「シクロアルキレン」は、二価の場合により置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的な「シクロアルキレン」基としては、限定するものではないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシクロヘプチレンなどを挙げることができる。好ましい置換基としては、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノなどがある。
本明細書で使用されている場合、用語「シクロアルケニレン」は、1以上の炭素-炭素二重結合を含んでいる二価の場合により置換されていてもよい非芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的な「シクロアルケニレン」基としては、限定するものではないが、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン及びシクロヘプテニレンなどを挙げることができる。好ましい置換基としては、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノなどがある。
本明細書で使用されている場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」は、1以上の不飽和を含み、さらにまた、1個以上のヘテロ原子も含んでいる場合により置換されていてもよい単環式環又は多環式環系を意味する。好ましいヘテロ原子には、N、O及び/又はSなどがあり、N-オキシド、硫黄オキシド及びジオキシドを包含する。さらに好ましくは、該ヘテロ原子は、Nである。
好ましくは、該ヘテロシクリル環は、特に別途示されていない限り、3〜12員であって、完全に飽和であるか又は1以上の不飽和を有している。そのような環は、場合により、1以上の別の「ヘテロ環式」環又はシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、アジリジン、アゼチジン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。該ヘテロ環式環が置換基を有している場合、該置換基が、ヘテロ原子であろうと又は炭素原子であろうと、結果として安定な化学構造が形成されるという条件で、該環内の任意の原子に結合することができるということは理解される。好ましい置換基としては、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノなどがある。
本明細書で使用されている場合、用語「アリール」は、指定された数の炭素原子、好ましくは、6〜14個の炭素原子又は6〜10個の炭素原子を含んでいる場合により置換されていてもよい炭素環式芳香族部分(例えば、フェニル又はナフチル)を意味する。用語「アリール」は、さらにまた、場合により置換されていてもよい環系、例えば、アントラセン環系、フェナントレン環系又はナフタレン環系なども意味する。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナトレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びフェナントリジニルなどを挙げることができる。特に別途示されていない限り、用語「アリール」には、芳香族炭化水素基の可能なそれぞれの位置異性体、例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、1-フェナントリジニル、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル及び4-フェナントリジニルなども包含される。好ましい置換基としては、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノなどがある。
本明細書で使用されている場合、用語「ヘテロアリール」は、特に別途明記されていない限り、場合により置換されていてもよい単環式の5員〜7員の芳香族環を意味するか、又は、そのような芳香族環のうちの2つを含んでいる場合により置換されていてもよい縮合二環式芳香族環系を意味する。それらヘテロアリール環は、1個以上の窒素原子、硫黄原子及び/又は酸素原子を含んでおり、その際、N-オキシド、硫黄オキシド及びジオキシドもヘテロ原子と置き換えられるものとして許容される。好ましくは、該ヘテロ原子は、Nである。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びピラゾロピリミジニルなどを挙げることができる。好ましい置換基としては、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノなどがある。
本明細書で使用されている場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本明細書で使用されている場合、用語「ハロアルキル」は、少なくとも1個のハロゲンで置換されている、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。本発明において有用な分枝鎖又は直鎖「ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、独立して1個以上のハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード)で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びt-ブチルなどを挙げることができる。用語「ハロアルキル」は、ペルフルオロアルキル基などの置換基も包含するものと解釈されるべきである。
本明細書で使用されている場合、用語「アルコキシ」は、基-OR'(ここで、R'は、本明細書中で定義されているアルキルである)を意味する。適切なアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ及びt-ブトキシなどを挙げることができる。
本明細書で使用されている場合、用語「シクロアルコキシ」は、基-OR'(ここで、R'は、本明細書中で定義されているシクロアルキルである)を意味する。
本明細書で使用されている場合、用語「アルコキシカルボニル」は、
Figure 2009524689
[ここで、R'は、本明細書中で定義されているアルキル基を表す]
などの基を意味する。
本明細書で使用されている場合、用語「アリールオキシカルボニル」は、
Figure 2009524689
[ここで、Ayは、本明細書中で定義されているアリール基を表す]
などの基を意味する。
本明細書で使用されている場合、用語「ニトロ」は、基-NO2を意味する。
本明細書で使用されている場合、用語「シアノ」は、基-CNを意味する。
本明細書で使用されている場合、用語「アジド」は、基-N3を意味する。
本明細書で使用されている場合、用語「アミノ」は、基-NR'R''(ここで、R'及びR''は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを表す)を意味する。同様に、用語「アルキルアミノ」には、それを通してアミノ基が結合しているアルキレンリンカーが包含される。
本明細書で使用されている場合、用語「アミド」は、基-C(O)NR'R''(ここで、R'及びR''は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールを表す)を意味する。
本明細書全体を通して使用される場合、表現「場合により置換されていてもよい」又はその変形は、1以上の置換基で場合により置換されていてもよいことを意味し、複合的な置換も包含する。この表現は、本明細書中に具体的に記載又は表現されている置換パターンが不正確であるか又は重複していると解釈されるべきではない。むしろ、当業者は、この表現が「特許請求の範囲」の範囲内に包含される変更を提供するために含まれているということを理解するであろう。
本発明の化合物は、2以上の形態で結晶化することが可能であり(これは、多形性として知られている特徴である)、そのような多形形態(「多形体(polymorph)」)も本発明の範囲内である。多形性は、一般に、温度若しくは圧力の変化又は温度と圧力の両方の変化に対する応答として生じ得る。多形性は、結晶化プロセスにおける変形にも起因し得る。多形体は、当技術分野において既知のさまざまな物理的特性(例えば、X線回折パターン、溶解度及び融点など)によって識別することができる。本発明化合物の結晶形態が一般に好ましいが、本発明は、当技術分野で知られている方法(例えば、噴霧乾燥、粉砕、凍結乾燥など)によって製造された当該化合物の非晶質形態も意図している。
本明細書中に記載されている化合物の一部は、1以上のキラル中心を含んでいるか、又は、そうでなければ、複数の立体異性体として存在し得る場合がある。立体異性体の混合物、並びに、精製されたエナンチオマー、又は、エナンチオマー的及び/若しくはジアステレオマー的に富化された混合物は、本発明の範囲内に包含される。さらにまた、本発明化合物の個々の異性体、及び、それらの完全に又は部分的に平衡化されている任意の混合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明には、さらにまた、含まれている1以上のキラル中心が逆になっている異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体も包含される。
本明細書で使用されている場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明においては、本発明の化合物又はそれらの塩若しくは薬学的に許容される別の誘導体)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体である。本発明のために、そのような溶媒は、前記溶質の生物学的活性を妨げてはならない。適する溶媒の非限定的な例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル及び酢酸などを挙げることができる。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。適する製薬上許容される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール及び酢酸などを挙げることができる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
本明細書で使用されている場合、用語「製薬上許容される誘導体」は、レシピエントに対して投与されたときに本発明化合物又は阻害活性を有するその代謝物若しくは残余物を直接的に又は間接的に生じ得る本発明化合物の製薬上許容される任意の塩、エステル、エステルの塩、エーテル、アミド又は別の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に対して投与したときに、例えば経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることにより、本発明化合物の生物学的利用能を向上させる誘導体及びプロドラッグ、又は、親化合物の生物学的区画(例えば、脳又はリンパ系)への送達を親化合物種に比較して増大する誘導体及びプロドラッグである。
本発明化合物の塩は、当業者には既知の方法によって調製することができる。例えば、、本発明の化合物を、適切な溶媒中で、適切な塩基又は酸で処理することにより、対応する塩が生成される。
一般的に(絶対的ではないが)、本発明の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」の範囲内に包含される塩は、本発明化合物の無毒性塩である。本発明化合物の塩は、酸付加塩を包含し得る。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシラート塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩及び吉草酸塩などを挙げることができる。製薬上許容されない他の塩も、本発明の化合物の調製において有用であり得る。これらは、本発明のさらなる態様を形成すると見なされるべきである。
本発明化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基から誘導される塩が包含される。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸などを挙げることができる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は製薬上許容されないとはいえ、本発明化合物及びその製薬上許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製において用いることができる。
本発明の他の化合物は、容易に合成される試薬又は市販されている試薬を用いて、当技術分野における知識と一緒に本明細書の教示に従って、当業者により調製され得る。
上記化合物のいずれかについて言及されている場合、その言及はいずれも、その化合物の製薬上許容される塩についての言及も包含している。
本発明化合物のエステルは、以下の群から独立して選択される：(1)エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖若しくは分枝鎖のアルキル(例えば、アセチル、n-プロピル、t-ブチル又はn-ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、場合により例えばハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はアミノで置換されていてもよいフェニル)から選択される、ヒドロキシ基をエステル化することにより得られるカルボン酸エステル；(2)スルホネートエステル、例えば、アルキルスルホニル又はアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)；(3)アミノ酸エステル(例えば、L-バリル又はL-イソロイシル)；(4)ホスホネートエステル；及び、(5)モノホスフェートエステル、ジホスフェートエステル又はトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、例えばC1-20アルコール若しくはその反応性誘導体によって、又は、2,3-ジ(C6-24)アシルグリセロールによって、更にエステル化することができる。
そのようなエステルにおいて、特に別途明記されていない限り、存在しているアルキル部分はいずれも、有利には、1〜18個の炭素原子、特に、1〜6個の炭素原子、更に特に、1〜4個の炭素原子を含有している。そのようなエステル中に存在しているシクロアルキル部分はいずれも、有利には、3〜6個の炭素原子を含有している。そのようなエステル中に存在しているアリール部分はいずれも、有利には、フェニル基を含んでいる。
本発明化合物のエーテルとしては、限定するものではないが、メチル、エチル及びブチルなどを挙げることができる。
本明細書で使用されている場合、用語「有効量」は、例えば研究者又は臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を引き出す薬物又は薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、そのような量を受けなかった対応する患者と比較して、疾患、障害若しくは副作用の治療、治癒、予防若しくは改善の向上をもたらすか、又は、疾患若しくは障害の進行速度を低下させるような任意の量を意味する。前記用語の範囲内には、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も包含される。
本明細書で使用されている用語「モジュレーター」は、拮抗薬、作動薬、逆作動薬、部分作動薬又は部分拮抗薬、阻害薬及び活性化薬を包含することが意図されている。
本発明の一態様において、該化合物は、標的細胞のケモカイン受容体(例えば、CXCR4)へのHIVの結合を阻害することにより、HIV感染に対して防御的効果を示す。本発明は、ウイルスがケモカイン受容体に結合するのを阻害するのに有効な量の該化合物を標的細胞と接触させることを含む方法を包含する。
ケモカイン受容体がHIV感染において果たす役割に加えて、この種類の受容体は、さまざまな疾患にも関与してきた。かくして、CXCR4モジュレーターは、造血に関連する疾患の治療においても治療的役割を果たし得る。そのような治療的役割としては、限定するものではないが、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、及び、白血病における細菌感染の撲滅などがある。さらに、該化合物は、炎症に関連した疾患においても治療的役割を果たし得る。そのような炎症に関連した疾患としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：炎症性若しくはアレルギー性の疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、又は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎に関連したILD)、全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺症アレルギー、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶(これは、同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を包含する)、炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬(これは、Ｔ細胞介在性乾癬を包含する)及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎(例えば、壊死性、皮膚(cutaneous)及び過敏性血管炎)、好酸球性筋炎(eoosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、並びに、癌。
本発明は、特に、薬物療法で使用するための本発明化合物であり、例えば、ウイルス感染(例えば、HIV感染)及び関連する状態を治療(これは、予防を包含する)するための薬物療法で使用するための本発明の化合物である。本発明の化合物は、AIDS、並びに、関連する臨床状態、例えば、エイズ関連症候群(ARC)、進行性全身性リンパ節腫(progressive generalized lymphadenopathy)(PGL)、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、AIDSに関連する神経学的状態、例えば、AIDS痴呆複合症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺(tropical paraperesis)、抗HIV抗体陽性及びHIV陽性状態(これは、無症候性患者におけるそのような状態を包含する)などを治療するのに、特に有用である。
本発明は、さらに、患者、例えば、哺乳動物(これは、ヒトを包含する)における、上記で論じた臨床状態を包含する臨床状態を治療する方法も提供し、ここで、該方法は、当該患者を医薬として有効な量の本発明化合物で治療することを含む。本発明は、さらにまた、上記で記載した疾患又は状態の任意のものを治療(これは、予防を包含する)する方法も包含する。
別の態様により、本発明は、感染した患者、例えば、哺乳動物(これは、ヒトを包含する)におけるウイルス感染の症状又は影響を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、当該患者に医薬として有効な量の本発明化合物を投与することを含む。本発明の一態様においては、該ウイルス感染は、レトロウイルス感染、特に、HIV感染である。
本発明は、さらに、ウイルス感染(特に、HIV感染)を治療するために対象に対して投与するための薬剤の製造における本発明化合物の使用を包含する。
本発明の化合物は、HIV感染又はHIVに関連する症状又は影響(例えば、カポジ肉腫)の治療におけるアジュバント療法においても使用することができる。本明細書中で治療について言及されている場合、その言及は、予防にも及び、さらに、確立した状態、障害及び感染、その症状及び関連する臨床状態の治療にも及ぶ。本発明による上記化合物及びその製薬上許容される誘導体は、上記感染又は状態を治療するための別の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明による併用療法は、本発明の化合物又はその製薬上許容される誘導体及び別の医薬活性物質を投与することを含む。当該活性成分及び医薬活性物質は、同一の医薬組成物若しくは異なる医薬組成物に含ませて同時に投与し得るか、又は、任意の順序で順次に投与し得る。当該活性成分及び医薬活性物質の量並びに投与の相対的なタイミングは、併用療法による所望の効果を達成するために選択される。
治療に使用する場合、本発明化合物及びその塩、溶媒和物又は製薬上許容される別の誘導体の治療有効量を原料の化学物質として投与することができる。更に、該活性成分を医薬組成物として供することもできる。
従って、本発明は、さらに、有効量の本発明化合物及びその塩、溶媒和物又は製薬上許容される別の誘導体並びに1種類以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んでいる医薬組成物を提供する。本発明化合物及びその塩、溶媒和物又は製薬上許容される別の誘導体は、本明細書中に記載されているとおりである。担体、希釈剤又は賦形剤は、当該製剤中の残りの成分と適合性であり且つ当該医薬組成物のレシピエントに対して有害ではないという意味において、許容し得るものでなければならない。
本発明の別の態様により、医薬製剤の調製方法も提供され、ここで、該方法は、本発明化合物又はその塩、溶媒和物若しくは製薬上許容される別の誘導体を1種類以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合させることを含む。
本発明化合物の治療有効量は、多くの因子に依存する。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重、治療を必要とする正確な症状及びその重症度、製剤の種類並びに投与経路などは、全て、考慮すべき因子である。当該治療有効量は、最終的には、担当の医師又は獣医師の裁量によるべきである。それにもかかわらず、虚弱性(frailty)を患っているヒトを治療するための本発明化合物の有効量は、一般に、1日当たり、レシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり、0.1〜100mgの範囲である。より一般的には、該有効量は、1日当たり、体重1kg当たり、1〜10mgの範囲である。従って、70kgの成体哺乳動物の場合、1日当たりの実際量の一例は、通常、7〜700mgであろう。この量は、1日1回の用量で投与し得るか、又は、合計1日用量が同じになるように、1日当たり幾つか(例えば、2、3、4、5又はそれより多く)の、用量より少ない量で投与し得る。塩又は溶媒和物又は製薬上許容される別の誘導体の有効量は、本発明化合物自体の有効量に対する比率として決定することができる。本明細書中で言及されている別の状態の治療についても、同様の投与量が適切である。
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含んでいる単位投与形態で供し得る。そのような単位は、治療しようとする状態、投与経路、並びに、患者の年齢、体重及び状態に応じて、非限定的な例として、0.5mg〜1gの式(I)の化合物を含有し得る。好ましい単位投与量製剤は、上記で述べたような活性成分の一日用量若しくは用量以下の量又はその適切な分割量を含有する製剤である。そのような医薬製剤は、製薬の技術分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することができる。
医薬製剤は、適切ないずれかの経路による投与、例えば、経口経路(口腔内又は舌下など)、直腸内経路、鼻内経路、局所経路(口腔内、舌下又は経皮など)、膣内経路又は非経口経路(皮下、筋肉内、静脈内又は皮内など)などによる投与に適合させることができる。そのような製剤は、製薬の技術分野で知られている方法のいずれかにより、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と一緒にすることにより調製することができる。例として(本発明を限定することを意図するものではない)、本発明の化合物が有用であると考えられる特定の状態及び疾患に関しては、特定の経路が他の経路よりも好ましいであろう。
経口投与に適合させた医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤のような個別単位；散剤若しくは顆粒剤；それぞれ水性若しくは非水性液体を用いた溶液剤若しくは懸濁液剤；食用泡状剤若しくはホイップ剤；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として供することができる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などのような経口用の無毒性で製薬上許容される不活性担体と組合せることができる。一般に、散剤は、当該化合物を適切な微細な寸法に粉砕し、食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの適切な製薬用担体と混合させることにより調製する。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤及び着色剤も存在させることができる。
カプセル剤は、粉末混合物、液体混合物又は懸濁液混合物を調製し、ゼラチン又は適切な別の殻物質を用いてカプセル化することにより製造する。カプセル化に先立ち、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)を前記粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取されたときの薬物の有効性を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの可溶化剤又は崩壊剤を添加することもできる。さらに、所望又は必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に配合することができる。適切な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態において有用な滑沢剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギングし、滑沢剤及び崩壊剤を加え、圧縮成形して錠剤とすることによって製剤する。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合させることにより調製することができる。任意選択的な成分としては、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶液抑制剤(solution retardant)、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、4級塩、及び/又は、吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムなどを挙げることができる。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤を使用し、スクリーンを通して押し出すことによって湿式造粒することができる。造粒するための別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができるが、それによって得られたものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑沢化して、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。次いで、滑沢化された前記混合物を圧縮成型して錠剤とする。本発明の化合物は、さらにまた、易流動性の不活性担体と合して、造粒ステップ又はスラッギングステップを経ることなく直接圧縮成型して錠剤とすることもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の本発明化合物を含むように投与単位形態として調製することができる。シロップ剤は、例えば、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用して調製する。懸濁液剤は、一般に、本発明化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油などの着香添加剤、又は天然甘味剤若しくはサッカリン若しくは別の人工甘味剤なども添加することができる。
適切な場合には、経口投与用の投薬単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、さらにまた、例えば、粒状物質にコーティングを施すか又は粒状物質をポリマー若しくはワックスなどに包埋することにより、放出が延長又は持続されるように調製することもできる。
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は製薬上許容される別の誘導体は、さらにまた、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は製薬上許容される別の誘導体は、さらにまた、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。
本発明化合物は、さらにまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン(PVP)、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などに結合させてもよい。
経皮投与に適合させた医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態で保持されることを意図した個別の貼付剤として供することができる。例えば、該活性成分は、「Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)」に概説されているように、イオン導入法によりパッチから送達させることができる(前記文献は、そのような送達システムに関して、参照により、本明細書に組み入れる)。
局所投与に適合させた医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤又は油剤として製剤することができる。
眼の治療、又は、他の外部組織、例えば、口や皮膚などの治療に関しては、製剤は、局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用することができる。軟膏剤として製剤する場合、活性成分をパラフィン系軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に用いることができる。あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を有するクリーム剤として製剤することもできる。
眼への局所投与に適合させた医薬製剤としては、活性成分が適切な担体(特に、水性溶媒)に溶解又は懸濁されている点眼剤などがある。
口内への局所投与に適合させた医薬製剤としては、ロゼンジ剤、パステル剤及び口内洗浄剤などがある。
担体が固体である鼻内投与に適合させた医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤などがある。この粗粉末剤は、鼻から吸い込む方法により、即ち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入することにより投与される。経鼻スプレー剤又は点鼻剤として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性溶液剤又は油性溶液剤などがある。
吸入による投与に適合させた医薬製剤としては、種々のタイプの定量加圧式エーロゾル、噴霧器又は吸入器により生成させ得る微粒子ダスト剤又はミスト剤などがある。
直腸内投与に適合させた医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤として供することができる。
膣内投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー製剤として供することができる。
非経口投与に適合させた医薬製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性の無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び粘稠化剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁液剤などを挙げることができる。該製剤は、単位用量又は複数回分の用量の容器(例えば、密封したアンプル及びバイアル瓶など)に入れて供し得る。また、該製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
上記で特に挙げた成分に加えて、該製剤には、その製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の別の作用物質を含ませてもよい。例えば、経口投与に適する製剤には、矯味矯臭剤又は着色剤を含ませることができる。
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は製薬上許容される別の誘導体は、単独で用いることができるか、又は、別の治療剤と組合せて用いることができる。本発明の化合物及び医薬的に活性な別の物質は、一緒に投与し得るか、又は、別々に投与し得る。別々に投与する場合、同時に投与し得るか、又は、任意の順序で順次に投与し得る。本発明化合物及び医薬的に活性な別の物質の量並びに投与の相対的タイミングは、併用療法による所望の効果を達成するために選択される。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物又は製薬上許容される別の誘導体を別の治療剤と組み合わせた投与は、(1)両方の化合物を含有する単位医薬組成物に含ませて、又は、(2)それぞれが該化合物の一方を含有する別々の医薬組成物に含ませて、同時に投与することにより、組み合わせてなされ得る。あるいは、該組合せは、一方の治療剤を先に投与し、別の治療剤を二番目に投与するか、又はその逆で、順次に別々に投与することができる。そのような順次投与は、時間的に近くてよいか、又は、時間的に離れていてよい。
本発明は、HIVの予防又は治療において有用な1種類以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような薬剤の例としては、以下のものを挙げることができる：
ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン(stavidine)、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン(elvucitabine)、及び、類似物質；
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(これは、イムノカル、オルティプラッツなどの抗酸化活性を有する物質を包含する)、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ、カプラビリン、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、及び、類似物質；
プロテアーゼ阻害薬、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル(brecanavir)、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及び、類似物質；
侵入阻害薬、例えば、エンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix、及び、類似物質；
インテグラーゼ阻害薬、例えば、L-870,180、及び、類似物質；
出芽阻害薬、例えば、PA-344、PA-457、及び、類似物質；並びに、
CXCR4及び/又はCCR5の別の阻害薬、例えば、ビクリビロク(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK 427,857)、TAK449、さらに、WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740及びPCT/US03/39732に開示されている阻害薬、及び、類似物質。
本発明化合物とHIV剤の組合せの範囲は、上記のものに限定されることはなく、原則として、HIVの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せも包含する。上記のように、そのような組合せにおいて、本発明化合物と別のHIV剤は、別々に投与してもよいし、又は、一緒に投与してもよい。さらに、一方の薬剤を、他方の薬剤の投与前に投与してもよいし、他方の薬剤の投与と同時に投与してもよいし、又は、他方の薬剤の投与後に投与してもよい。
本発明の化合物は、さまざまな疾患及び状態の治療に使用することができる。本発明の化合物は、それらの疾患又は状態の治療(これは、予防を包含する)において有用なさまざまな別の適切な治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、そのような併用療法がケモカイン受容体活性を調節するのに有用であって、それにより、炎症性及び/又は免疫調節性の疾患を予防及び治療することが可能な場合、別の任意の医薬組成物と併用することができる。
上記で特に挙げた成分に加えて、本発明の医薬組成物には、その医薬組成物のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の別の作用物質を含ませてもよいことは、理解されるべきである。例えば、経口投与に適する該医薬組成物には、甘味剤、増粘剤及び矯味矯臭剤などのさらなる作用物質を含ませることができる。
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例又はそれらに変更を加えたものに従い、容易に入手可能な出発物質、試薬及び慣習的な合成手順を使用して調製することができる。これらの反応において、当業者には既知の変形態様を用いることも可能である。
下記実施例の全てにおいて、合成化学の一般原則に従って必要な場合には、感受性又は反応性の基に対して保護基を使用する。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って扱う(T.W. Green and P.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons(この文献は、保護基に関して、参照により本明細書に組み入れる))。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階において、当業者には自明の方法を用いて除去する。プロセスの選択並びにそのプロセスを実施するための反応条件及び反応の順序は、本発明化合物の調製と調和しているべきである。
当業者は、本発明の化合物中に立体中心(stereocenter)が存在しているかどうかについて認識する。従って、本発明の範囲には、可能な全ての立体異性体が包含され、また、ラセミ化合物だけでなく個別のエナンチオマーも包含される。単一のエナンチオマーとしての化合物が望まれる場合、それは、立体特異的合成により得ることができるか、又は、最終生成物若しくは任意の都合のよい中間体を分割することにより得ることができるか、又は、当技術分野では既知のキラルクロマトグラフ法により得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質は、当技術分野では既知の適切ないずれかの方法により分割することができる。例えば、「Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)」を参照されたい(前記文献は、立体化学に関して、参照により本明細書に組み入れる)。
実験のセクション
略号：
本明細書で使用される場合、これら調製方法、スキーム及び実施例で用いられる記号及び慣行は、同時期の科学文献、例えば、「Journal of the American Chemical Society」又は「Journal of Biological Chemistry」などで用いられているものと一致している。特に、実施例及び明細書全体を通して、以下の略語を使用し得る。
Figure 2009524689
特に別途示されていない限り、温度は全て℃(摂氏温度)で表されている。特に別途記載されていない限り、全ての反応は室温で実施した。
1H-NMRスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400計器、又は、General Electric QE-300で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm, δ単位)で表してある。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは、明白な多重度を記述しており、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)又はbr(広幅)として示されている。
質量スペクトルは、Micromass Ltd.(Altricham, UK)製のMicromass Platform又はZMD質量分析計で、大気圧化学イオン化(APCI)法又はエレクトロスプレーイオン化(ESI)法のいずれかを用いて得た。
単離できなかった中間体又は充分なキャラクタリゼーションができないほど不安定であった中間体の純度を確認するために、及び、反応の進行を追跡するために、分析用薄相クロマトグラフィーを使用した。
化合物の絶対立体配置は、Ab Initio Vibrational Circular Dichroism(VCD)分光法によって特定した。実験的VCDスペクトルは、2000〜800cm-1で操作するBomem Chiral RTM VCD分光計を用いて、CDCl3中で得た。Gaussian 98 Suiteの計算プログラムを用いて、モデルVCDスペクトルを計算した。立体化学の帰属は、この実験的スペクトルを(R)立体配置又は(S)立体配置を有するモデル構造について計算したVCDスペクトルと比較することにより実施した。このような分光法に関して、以下のものを参照により本明細書に組み入れる：「J.R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin and P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252(1996) 211」；「P.J. Stephens and F.J. Devlin, Chirality 12(2000) 172」；及び、「Gaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frisch et al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002」。
式(I)で表される化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
式(I)[式中、RはHであり、tは1であり、他の全ての可変構造は本明細書中で定義されているとおりである]で表される化合物は、スキーム１に従って調製することができる。
Figure 2009524689
さらに具体的に述べれば、式(I)で表される化合物は、式(II)で表される化合物を化合物(IV)と反応させることにより、又は、式(III)で表される化合物を還元的条件下で式(V)で表される化合物と反応させることにより、調製することができる。その還元的アミノ化は、還元剤の存在下に、不活性溶媒中で、式(II)又は式(III)で表される化合物を式(IV)又は式(V)で表される化合物で処理することにより実施することができる。該反応は、50〜150℃に加熱してもよいか、又は、周囲温度で実施してもよい。適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びトルエンなどがある。該還元剤は、典型的には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。該反応は、場合により、酸(例えば、酢酸など)の存在以下で実施することもできる。
式(II)で表される化合物は、文献(J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205；この文献は、該合成に関して、参照により本明細書に組み入れる)に記載されているように調製することができる。式(III)で表される化合物は、有機合成の当業者にはよく知られているプロセスを用いて、式(II)で表される化合物を還元的アミノ化に付すことにより調製することができる。式(V)で表される化合物は、文献(J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697；J. Org. Chem., 2000, 65, 6572-6575；Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 935-940；これらの文献は、該合成に関して、参照により本明細書に組み入れる)に記載されている方法と同様の方法により調製することができる。式(IV)で表される化合物は、当業者には知られているプロセスを用いる還元的アミノ化を介して式(V)の化合物から調製することができる。
当業者には明らかなように、RがHではない化合物は、スキーム１に概説されている方法と類似の方法で調製することができる。式(I)[式中、tは0であるか、又は、tは2である]で表される化合物をスキーム１に概説されている方法と類似の方法で調製することができるということも、当業者には明らかである。
式(I)[式中、RはHであり、tは1であり、LVは適切な脱離基(例えば、ハロゲン、メシラート又はトシラートなど)であり、他の全ての可変構造は式(I)に関連して定義されているとおりである]で表される化合物は、スキーム２に従って調製することができる。
Figure 2009524689
式(I)で表される化合物は、式(III)で表される化合物を式(VI)[式中、LVは、脱離基(例えば、ハロゲン、メシラート又はトシラートなど)である]で表される化合物と反応させることにより調製することができる。この縮合は、典型的には、適切な溶媒中で、場合により塩基の存在下に、場合により加熱しながら、実施する。適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドなどがある。適切な塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどがある。該反応は、室温で実施することが可能であるか、又は、場合により30〜200℃に加熱してもよい。該反応は、場合により、電子レンジ内で実施することができる。場合により、当該反応混合物に触媒(例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(tertbutylammonium iodide)など)を加えることができる。式(VI)で表される化合物は、文献(Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 935；Tetrahedron, 1991, 47, 5173；Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3013；J. Heterocyclic Chemistry, 1988, 25, 129；Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2002, 38, 590；これらの文献は、それぞれ、該合成に関して、参照により本明細書に組み入れる)に記載されている方法と同様の方法により調製することができる。
実施例
実施例１：(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(11.43g, 60.1mmol, J. Org. Chem., 1965, 30, 2403-2407)を氷酢酸(100mL)に溶解させた溶液を、N-ヨードスクシンイミド(14.87g, 66.1mmol)で処理した。室温で30分間撹拌した後、その反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を取ってジクロロメタンの中に入れ、10%水性Na2CO3とブラインと飽和Na2S2O3の(1:1:1)混合物で洗浄した。その水層をさらなるジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を合してNa2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中の0%から100%までの酢酸エチル)に付して、3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを定量的な収率で淡黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.41(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(m, 1H), 4.30(q, 2H), 1.31(t, 3H)； MS m/z 317(M+1)。
(b) 3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(362mg, 1.15mmol)を1,2-ジメトキシエタン(8mL)に溶解させた溶液を、Na2CO3(243mg, 2.29mmol)を4mLの水に溶解させた溶液と4-ピリジンボロン酸(155mg, 1.26mmol)とPd(PPh3)4(66mg, 0.05mmol)で処理した。その反応物を、75℃の浴の中で16時間加熱し、次いで、別の155mgの4-ピリジンボロン酸を添加した。2時間経過した後、53mgのPd(PPh3)4を添加した。LC/MSによって当該反応が殆ど完結したと判断されたとき、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、水の中に注ぎ入れた。層を分離させ、水層をさらなるジクロロメタン(5×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から4%までのメタノール)に付して、92mg(30%)の3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.74(m, 2H), 8.18(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.61(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.00(t, 1H), 4.17(q, 2H), 1.14(t, 3H)； MS m/z 268(M+1)。
(c) [3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノール
3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(91mg, 0.34mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)とメタノール(2mL)に溶解させた溶液を、0℃に冷却した。水素化ホウ素リチウムの溶液(0.85mL, THF中2.0M)を滴下して加えた。次いで、その反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その反応物を1N水酸化ナトリウム(3mL)で処理し、30分間撹拌し、次いで、水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル(5×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。水層を濃縮し、その残渣をブラインに懸濁させ、酢酸エチル(5×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。両方の抽出物からの固体を合し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)で精製して、41mg(53%)の[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.72(m, 2H), 8.49(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.03(t, 1H), 4.73(s, 2H)。
(d) 3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノール(39mg, 0.17mmol)を(1:1)アセトニトリル/クロロホルム(10mL)に溶解させた溶液を、二酸化マンガン(150mg, 1.73mmol)で処理し、一晩撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、34mg(87%)の3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドをオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 10.08(s, 1H), 8.79(m, 2H), 8.41(m, 1H), 7.78-7.72(m, 3H), 7.55(m, 1H), 7.11(m, 1H)； MS m/z 224(M+1)。
(e) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(S)-(-)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン(25.0g, 166mmol)と6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン(24.0g, 166mmol, J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205)をジクロロメタンに溶解させた溶液を、氷酢酸(14.0mL, 249mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53.0g, 249mmol)で処理した。その反応混合物を室温で15時間撹拌し、次いで、水に溶解させた炭酸ナトリウム(106g, 996mmol)で処理した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈した。相を分離させ、その水溶液をさらなるジクロロメタンで抽出した。有機溶液を合してMgSO4で脱水し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタンから(97:3)ジクロロメタン/MeOH中の2Mアンモニアまでの勾配溶離)で精製した後、ヘキサンから再結晶させて、33g(70%)の(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを白色の結晶質固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.40(m, 1H), 7.33(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.84(d, 2H), 4.02(m, 1H), 3.83-3.78(m, 4H), 2.73-2.62(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.43(d, 3H)。
(f) (8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
50mLの1,2-ジクロロエタン中の(8S)-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(5.00g, 17.7mmol)と37%水性ホルムアルデヒド(2.90mL, 35.4mmol)と氷酢酸(1.52mL, 26.6mmol)の混合物を撹拌しながら、それに、NaBH(OAc)3(5.64g, 26.6mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、その混合物を50mLのジクロロメタンで希釈し、次いで、80mLの10%水性Na2CO3で希釈した。得られた混合物を30分間強く撹拌し、次いで、相を分離させた。その水相をジクロロメタンえで2回抽出した。有機溶液を合して飽和水性ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮乾固させて、(8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを定量的な収率で黄色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.47(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.30(d, 1H), 6.99(dd, 1H), 6.84(d, 2H), 4.42(q, 1H), 3.97(t, 1H), 3.78(s, 3H), 2.79(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.05-1.78(m, 6H), 1.57(m, 1H), 1.37(d, 3H)； MS m/z 297(M+H)。
(g) (8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{(1S)-1-[4-(メチルオキシ)フェニル]エチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(5.48g, 18.5mmol)を70mLの(1:1)トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンに溶解させた溶液を、室温で2.5時間撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮乾固させた。得られた紫色のシロップ状物を、0.5N水性HClとEtOAcの間で分配させた。相を分離させ、その水溶液をEtOAc(3×)で洗浄し、そのEtOAc溶液を廃棄した。その水溶液を、5N水性NaOHで処理して、pH=12とした。得られた油性混合物を、ジクロロメタン(5×)で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合してNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮乾固させて、2.76g(92%)の(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.37(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 3.63(t, 1H), 2.86-2.60(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.10(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.82-1.64(m, 2H)。
(h) (8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(33mg, 0.15mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(24mg, 0.15mmol)を1,2-ジクロロエタン(5mL)に溶解させた溶液を、氷酢酸(13μL, 0.22mmol)で処理した。これに、3分間かけて、NaBH(OAc)3を何回かに分けて添加した。一晩撹拌した後、その反応物を10%水性Na2CO3で処理し、15分間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, アセトニトリル中の0%から10%までのNH4OH)に付して、49mg(89%)の(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを褐色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.61(m, 2H), 8.42(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.47-7.38(m, 2H), 7.12(m, 1H), 6.98(t, 1H), 3.96-3.84(m, 3H), 2.86-2.59(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.12-1.94(m, 3H), 1.66(m, 1H)； MS m/z 370(M+1)。
実施例２：(8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-[(E)-2-シアノエテニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.50g, 1.58mmol)をDMF(15mL)に溶解させた溶液を、窒素を用いて15分間脱ガスした。これに、Pd(OAc)2(36mg, 0.16mmol)、トリフェニルホスフィン(124mg, 0.47mmol)、アクリロニトリル(0.60mL, 15.8mmol)及びトリエチルアミン(1.8mL, 12.7mmol)を添加した。その反応物を、90℃の浴の中で20時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その混合物を、10%水性Na2CO3の中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中の0%から100%までの酢酸エチル)に付して、295mg(78%)の3-[(E)-2-シアノエテニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルをE異性体とZ異性体の混合物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.68 及び 8.44(d, 1H), 8.17 及び 7.80(d, 1H), 7.80(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.73 及び 6.26(d, 1H), 4.29(m, 2H), 1.33(m, 3H)； MS m/z 242(M+1)。
(b) {3-[2-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
3-[(E)-2-シアノエテニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(132mg, 0.55mmol)をMeOH(約60mL)中の7N NH3に溶解させた溶液を、ラネーニッケル上で40psiで1.5時間水素化した。その反応物をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, アセトニトリル中の0%から10%までのNH4OH)で精製して、3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルと3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸メチルの混合物(59mg)を黄色の油状物として得た。この混合物を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、二炭酸ジ-t-ブチル(80mg, 0.37mmol)で処理した。18時間経過した後、その反応物をジクロロメタンで希釈し、10%水性クエン酸(1×)で洗浄し、10%水性Na2CO3(1×)で洗浄し、ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して、3-[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルと3-[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸メチルの(2:1)混合物(79mg)を無色の油状物として得た。MS m/z 348, 334(M+1)。その混合物を、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム(0.63mL, THF中2.0M)で処理した。その反応物を、15分後、室温まで昇温させ、次いで、4時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、5分間撹拌した後、その反応物を濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水の間で分配させた。その水層を、酢酸エチル(1×)で逆抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、無色の油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までの2N NH3/MeOH)に付して、37mg(3ステップを通して22%)の{3-[2-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを無色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.23(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.27(m, 1H), 6.93(m, 1H), 4.72(s, 2H), 3.05(m, 4H), 1.82(m, 2H), 1.41(s, 9H)； MS m/z 306(M+1)。
(c) [3-(2-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの調製について本明細書中に記載されているように、{3-[2-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(163mg, 0.53mmol)を反応させて、138mg(85%)の[3-(2-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを無色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 10.13(s, 1H), 8.37(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.05(m, 1H), 3.33(m, 2H), 3.09(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.41(s, 9H)； MS m/z 304(M+1)。
(d) {3-[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、[3-(2-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)プロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(135mg, 0.44mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(72mg, 0.44mmol)を反応させて、196mg(98%)の{3-[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.40(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.44(m, 2H), 7.13(m, 3H), 6.82(t, 1H), 3.90-3.76(m, 3H), 2.94(m, 3H), 2.75-2.63(m, 3H), 2.09(s, 3H), 1.94(m, 3H), 1.63(m, 3H), 1.31(s, 9H)； MS m/z 450(M+1)。
(e) (8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
{3-[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(194mg, 0.43mmol)を15mLの(1:2)トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンに溶解させた溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮した。その残渣をジクロロメタンに溶解させた。その溶液を、10%水性Na2CO3(1×)で洗浄し、飽和水性ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, アセトニトリル中の0%から10%までのNH4OH)に付して、123mg(81%)の(8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.46(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.28-7.21(m, 2H), 6.93(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.20-3.03(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.81-2.56(m, 3H), 2.29(s, 3H), 2.12(m, 3H), 1.94-1.71(m, 3H)； MS m/z 350(M+1)。
実施例３：(8S)-N-({3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
3mLの1,2-ジクロロエタン中の(8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(57mg, 0.16mmol)と37%水性ホルムアルデヒド(36μL, 0.49mmol)とNaBH(OAc)3(86mg, 0.41mmol)の混合物を、室温で撹拌した。2時間経過した後、その混合物を10%水性Na2CO3及びブラインで希釈した。15分間撹拌した後、その混合物を、疎水性フリットを通して濾過した。その水層を、さらなるジクロロメタンで洗浄し、濾過した。濾液を合して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, アセトニトリル中の0%から10%までのNH4OH)で精製して、48mg(77%)の(8S)-N-({3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄褐色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.44(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.54(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.23(m, 2H), 6.91(t, 1H), 3.96(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.08-2.73(m, 4H), 2.31-2.05(m, 14H), 1.75(m, 3H)； MS m/z 378(M+H)。
実施例４：(8S)-N-メチル-N-[(3-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(54mg, 0.15mmol)を無水メタノール(3mL)に溶解させた溶液に、イソブチルアルデヒド(21μL, 0.23mmol)及びオルトギ酸トリメチル(51μL, 0.46mmol)を添加した。室温で45分間撹拌した後、その反応物を水素化ホウ素ナトリウム(18mg, 0.46mmol)で処理した。1時間経過した後、その反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を取ってジクロロメタンの中に入れ、1N NaOH及びブラインと一緒に15分間撹拌した。その混合物を、疎水性フリットを通して濾過した。その水層をさらなるジクロロメタンで洗浄し、濾過した。濾液を合して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, アセトニトリル中の0%から10%までのNH4OH)に付して、43mg(68%)の(8S)-N-メチル-N-[(3-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.47(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.57(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.25(m, 2H), 6.92(t, 1H), 4.00(m, 1H), 3.66(s, 2H), 3.08(m, 2H), 2.94-2.52(m, 6H), 2.32(s, 3H), 2.11(m, 3H), 1.95(m, 2H), 1.75(m, 2H), 0.90(d, 3H), 0.88(d, 3H)； MS m/z 406(M+H)。
実施例５：(8S)-N-メチル-N-{[3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(314mg, 0.99mmol)を1,2-ジメトキシエタン(8mL)に溶解させた溶液を、Na2CO3(210mg, 1.99mmol)を4mLの水に溶解させた溶液と3-ピリジンボロン酸(134mg, 1.09mmol)とPd(PPh3)4(57mg, 0.05mmol)で処理した。その反応物を、75℃の浴の中で3時間加熱し、別の134mgの3-ピリジンボロン酸を添加した。18時間経過した後、LC/MSによって、その反応は完結したと判断された。室温まで冷却した後、その反応物をジクロロメタンで希釈し、次いで、10%水性炭酸ナトリウムの中に注ぎ入れた。層を分離させ、その水層をさらなるジクロロメタン(5×)で抽出した。生じたエマルションからは、どの層もきれいに分離されなかった。有機層を合して疎水性フリットで濾過し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から4%までのメタノール)に付して、110mg(42%)の3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルをオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.73-8.69(m, 2H), 8.12(d, 1H), 8.02(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.99(t, 1H), 4.15(q, 2H), 1.11(t, 3H)； MS m/z 268(M+1)。
(b) [3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノール
3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(111mg, 0.41mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)とメタノール(2mL)に溶解させた溶液を、0℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウムの溶液(1.4mL, THF中2.0M)を滴下して加えた。次いで、その反応物を室温まで昇温させ、3日間撹拌した。その反応物を、1N水酸化ナトリウム(3mL)で処理し、15分間撹拌した後、濃縮した。その残渣を、ブラインと酢酸エチルの間で分配させた。その水層を酢酸エチル(4×)で逆抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)で精製して、42mg(45%)の[3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.82(d, 1H), 8.67(m, 1H), 8.29(d, 1H), 8.12(m, 1H), 7.64(m, 2H), 7.41(m, 1H), 6.98(t, 1H), 4.68(s, 2H)。
(c) 3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの調製について本明細書中に記載されているように、[3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メタノール(40mg, 0,18mmol)を反応させて、34mg(85%)の3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを黄色の固体として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 10.04(s, 1H), 8.85(d, 1H), 8.74(m, 1H), 8.30(d, 1H), 8.17(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.08(t, 1H)； MS m/z 224(M+1)。
(d) (8S)-N-メチル-N-{[3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(33mg, 0.15mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(24mg, 0.15mmol)を反応させて、39mg(71%)の(8S)-N-メチル-N-{[3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄褐色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.77(d, 1H), 8.61(m, 1H), 8.21(m, 2H), 8.10(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.94(t, 1H), 3.92-3.81(m, 3H), 2.82-2.64(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.07-1.88(m, 3H), 1.62(m, 1H)； MS m/z 370(M+1)。
実施例６：(8S)-N-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(4.21g, 13.3mmol)を無水NMP(35mL)に溶解させた溶液を、シアン化銅(I)(1.43g, 16.0mmol)で処理し、70℃の浴の中で加熱した。18時間経過した後、その反応物を室温まで冷却した。それを、EDTA二ナトリウム(100g)を水(600mL)に溶解させた溶液(この溶液は、充分な量の1N水酸化ナトリウムで処理して全ての固体を溶解させてあり、また、中性のpHを維持している)の中に注ぎ入れた。酢酸エチルを添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。層を分離させ、その水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中の0%から100%までの酢酸エチル)に付して、0.91g(32%)の3-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.67(d, 1H), 7.90(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.33(m, 1H), 4.37(q, 2H), 1.32(t, 3H)； MS m/z 216(M+1)。
(b) {[2-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
3-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(859mg, 3.99mmol)をMeOH(約100mL)中の7N NH3に溶解させた溶液を、ラネーニッケル上で45psiで1時間水素化した。その反応物をセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)で精製して、3-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルと3-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸メチルの混合物(0.46g)を黄色の固体として得た。この混合物をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、二炭酸ジ-t-ブチル(0.60g, 2.72mmol)で処理した。18時間経過した後、その反応物をジクロロメタンで希釈し、10%水性クエン酸(1×)で洗浄し、飽和水性NaHCO3(1×)で洗浄し、ブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中の0%から100%までの酢酸エチル)に付して、3-[({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸メチルと3-[({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルの(3:1)混合物(509mg)を白色の泡状物として得た。MS m/z 306, 320(M+1)。その混合物を、テトラヒドロフラン(6mL)とメタノール(8mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、水素化ホウ素リチウム(4.6mL, THF中2.0M)で処理した。20分後、その反応物を室温まで昇温させ、次いで、3.5時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、5分間撹拌した後、その反応物を濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと水の間で分配させた。水層を酢酸エチル(1×)で逆抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、447mg(3ステップを通して40%)の{[2-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを白色の泡状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.36(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.90(t, 1H), 4.83(m, 1H), 4.58(d, 2H), 4.50(d, 2H), 1.33(s, 9H)； MS m/z 278(M+1)。
(c) [(2-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの調製について本明細書中に記載されているように、{[2-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(437mg, 1.58mmol)を反応させて、356mg(82%)の[(2-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを粘着性のある黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.19(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.65(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.08(t, 1H), 4.80(d, 2H), 1.34(s, 9H)； MS m/z 276(M+1)。
(d) {[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、[(2-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(350mg, 1.27mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(206mg, 1.27mmol)を反応させて、487mg(91%)の{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチルをオフホワイト色の泡状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.56(m, 1H), 8.48(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.94(m, 1H), 4.72-4.56(m, 2H), 3.96(広幅, 3H), 2.87-2.65(m, 3H), 2.17-2.02(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.42(s, 9H)； MS m/z 422(M+1)。
(e) (8S)-N-{[3-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(483mg, 1.15mmol)を反応させて、313mg(85%)の(8S)-N-{[3-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.44(d, 1H), 8.40(m, 1H), 7.53(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.02(t, 1H), 4.40(s, 2H), 4.06-3.89(m, 3H), 2.92-2.74(m, 2H), 2.25-1.98(m, 6H), 1.73(m, 1H)； MS m/z 322(M+1)。
(f) (8S)-N-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-({3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-{[3-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(51.2mg, 0.16mmol)を反応させ、逆相HPLC(C8, 0.1%TFAを含有している水の中の0%から100%までのアセトニトリル)による2回目の精製に付し、次いで、ジクロロメタン及び10%水性炭酸ナトリウムを用いて遊離塩基化(free basing)した後、27.9mg(50%)の(8S)-N-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.40(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.83(t, 1H), 3.92-3.60(m, 5H), 2.83-2.63(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.08-1.82(m, 9H), 1.61(m, 1H)； MS m/z 350(M+H)。
実施例７：N 2 ,N 2 -ジメチル-N 1 -{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミド
Figure 2009524689
(a) [2-({[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
(8S)-N-{[3-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(170mg, 0.53mmol)を無水アセトニトリル(15mL)に溶解させた溶液を、Boc-グリシン(139mg, 0.79mmol)とDIEA(0.28mL, 1.59mmol)とHATU(0.40g, 1.06mmol)で処理した。18時間撹拌した後、その反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、10%水性炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で脱水した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, アセトニトリル中の0%から10%までのNH4OH)に付して、192mg(76%)の[2-({[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.99(m, 1H), 8.49(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.18(m, 2H), 6.88(m, 2H), 4.80-4.59(m, 2H), 3.93(m, 3H), 3.52(m, 2H), 2.77-2.65(m, 3H), 2.00(m, 5H), 1.60(m, 1H), 1.30(s, 9H)； MS m/z 479(M+H)。
(b) N 1 -[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]グリシンアミド
[2-({[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(190mg, 0.40mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させた溶液を、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、室温で45分間撹拌した。その反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと10%水性炭酸ナトリウムの間で分配させた。水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、116mg(77%)のN1-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]グリシンアミドをオフホワイト色の泡状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.77(m, 1H), 8.54(d, 1H), 8.46(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.89(t, 1H), 4.81-4.66(m, 2H), 3.94(m, 3H), 3.08(s, 2H), 2.81-2.65(m, 2H), 2.03-1.61(m, 9H)； MS m/z 379(M+H)。
(c) N 2 ,N 2 -ジメチル-N 1 -{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミド
10mLの1,2-ジクロロエタン中のN1-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]グリシンアミド(101mg, 0.27mmol)と37%水性ホルムアルデヒド(60μL, 0.80mmol)とNaBH(OAc)3(141mg, 0.67mmol)の混合物を、室温で撹拌した。2.5時間経過した後、その混合物を10%水性Na2CO3で希釈し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。逆相HPLC(C8, 0.1%TFAを含有している水の中の0%から50%までのアセトニトリル)で精製した後、ジクロロメタン及び10%水性炭酸ナトリウムを用いて遊離塩基化して、84mg(78%)のN2,N2-ジメチル-N1-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミドを白色の泡状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.64(t, 1H), 8.54(d, 1H), 8.44(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.88(t, 1H), 4.79-4.63(m, 2H), 3.93(m, 3H), 2.89-2.64(m, 4H), 2.02(s, 9H), 1.90(m, 3H), 1.59(m, 1H)； MS m/z 407(M+H)。
実施例８：(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.01g, 3.20mmol)を1,4-ジオキサン(15mL)に溶解させた溶液を、Na2CO3(677mg, 6.39mmol)を5mLの水に溶解させた溶液と(6-フルオロ-3-ピリジニル)ボロン酸(495mg, 3.51mmol)とPd(PPh3)4(185mg, 0.16mmol)で処理した。その反応物を、90℃の浴の中で5時間加熱し、室温まで冷却した。その混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から6%までのメタノール)に付して、0.75g(82%)の3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.44(m, 1H), 8.22(m, 1H), 8.15(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.40(m, 2H), 6.99(t, 1H), 4.16(q, 2H), 1.13(t, 3H)； MS m/z 286(M+1)。
(b) 3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(248mg, 0.87mmol)とモルホリン(10mL)の混合物を、90℃の浴の中で加熱した。18時間加熱した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から6%までのメタノール)に付して、0.26g(85%)の3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.25(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.36(m, 1H), 6.96(m, 2H), 4.16(q, 2H), 3.70(m, 4H), 3.54(m, 4H), 1.16(t, 3H)； MS m/z 353(M+1)。
(c) {3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール
3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.26g, 0.74mmol)を(1:1)メタノール/THF(10mL)に溶解させた溶液を、水素化ホウ素リチウム(1.50mL, THF中2.0M)で処理し、室温で撹拌した。1時間経過した後、さらなる1.50mLの水素化ホウ素リチウムを添加した。19時間経過した後、その反応物を1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、5分間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。水層を酢酸エチル(3×)で逆抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、142mg(62%)の{3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.32(m, 1H), 8.20(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.85(m, 1H), 5.05(m, 1H), 4.43(m, 2H), 3.70(m, 4H), 3.52(m, 4H)； MS m/z 311(M+1)。
(d) 3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
{3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール(94mg, 0.30mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた溶液を、IBXポリスチレン樹脂(0.55g, 1.1mmol/g, Novabiochem)で処理し、室温で6時間撹拌した。濾過により樹脂を除去し、その反応混合物を濃縮して、70mg(75%)の3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを黄褐色の結晶質固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.94(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.68(m, 1H), 7.40(m, 1H), 6.99(m, 2H), 3.71(m, 4H), 3.57(m, 4H)； MS m/z 309(M+1)。
(e) (8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(70mg, 0.23mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(37mg, 0.23mmol)を反応させ、逆相HPLC(C8, 0.1%TFAを含有している水の中の0%から100%までのアセトニトリル)による2回目の精製に付し、次いで、ジクロロメタン及び10%水性炭酸ナトリウムを用いて遊離塩基化した後、88mg(85%)の(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.31(m, 2H), 8.16(d, 1H), 7.84(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.92(d, 1H), 6.82(t, 1H), 3.87-3.76(m, 3H), 3.70(m, 4H), 3.51(m, 4H), 2.76-2.57(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.91-1.78(m, 3H), 1.54(m, 1H)； MS m/z 455(M+1)。
実施例９：(8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピロリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタノール
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(2.01g, 10.6mmol)をTHFとメタノールの(1:1)混合物(20mL)に溶解させた溶液を、水素化ホウ素リチウム(15.9mL, THF中2.0M)で処理した。1時間経過した後、別の15.9mLの水素化ホウ素リチウム溶液を添加した。その反応物をさらに2.5時間撹拌し、次いで、10mLの1N水酸化ナトリウムで処理した。5分間撹拌した後、その反応物を濃縮して有機溶媒の大部分を除去した。その混合物をブライン及び10%水性炭酸ナトリウムで希釈し、次いで、クロロホルムとイソプロパノールの(3:1)混合物(3×)で抽出した。有機層を合してNa2SO4で脱水し、濃縮した。ヘキサンを添加心、得られた混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)で精製して、1.25g(80%)のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.07(d, 1H), 7.55(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.76(t, 1H), 4.84(s, 2H), 2.72(広幅, 1H)。
(b) イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメタノール(0.64g, 4.32mmol)を(1:1)アセトニトリル/クロロホルム(30mL)に溶解させた溶液を、二酸化マンガン(4.51g, 51.8mmol)で処理し、4時間撹拌した。別の0.37g(4.32mmol)の二酸化マンガンを添加し、その反応物を18時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドを通して濾過し、クロロホルムとアセトニトリルで充分に洗浄した。濾液を濃縮して、0.35g(51%)のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドをオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.01(s, 1H), 8.60(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.36(m, 1H), 7.01(t, 1H)； MS m/z 147(M+1)。
(c) (8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(0.65g, 4.45mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(0.72g, 4.45mmol)を反応させて、定量的な収率の(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを赤褐色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.45(d, 1H), 8.37(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.12(m, 2H), 6.78(t, 1H), 3.88(m, 3H), 2.82-2.61(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.93(m, 3H), 1.60(m, 1H)； MS m/z 293(M+1)。
(d) (8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピロリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(63mg, 0.22mmol)とピロリジン(0.18mL, 2.15mmol)とホルマリン(0.16mL, 37%水溶液)と水(2mL)と氷酢酸(2mL)の混合物を、50℃の浴の中で加熱した。18時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を10%水性炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, アセトニトリル中の0%から10%までのNH4OH)で精製して、59mg(73%)の(8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピロリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.40-8.32(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.84(m, 1H), 3.95-3.76(m, 5H), 3.30(広幅, 4H), 2.83-2.64(m, 2H), 2.32(広幅, 4H), 2.11(s, 3H), 2.04-1.87(m, 3H), 1.61(m, 1H)； MS m/z 376(M+1)。
実施例１０：(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(57mg, 0.19mmol)とモルホリン(0.17mL, 1.95mmol)とホルマリン(0.145mL, 37%水溶液)と氷酢酸(3mL)の混合物を、50℃の浴の中で加熱した。18時間経過した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を10%水性炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, アセトニトリル中の0%から10%までのNH4OH)で精製して、65mg(86%)の(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.41-8.34(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.86(t, 1H), 3.94-3.73(m, 5H), 3.53-3.45(m, 5H), 2.83-2.64(m, 2H), 2.26(m, 4H), 2.11(s, 3H), 1.96(m, 2H), 1.62(m, 1H)； MS m/z 392(M+1)。
実施例１１：(8S)-N-({3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(194mg, 0.68mmol)とジメチルアミン(5mL, THF中2.0M)の混合物を密封した管の中に入れて70℃の浴の中で加熱した。18時間加熱した後、浴の温度を2時間80℃に上昇させた。その反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、205mg(97%)の3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の油状物として得た。この油状物は、静置しておくことにより部分的に固化した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.19(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.65-7.50(m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.93(t, 1H), 6.76(d, 1H), 4.16(q, 2H), 3.08(s, 6H), 1.16(t, 3H)； MS m/z 311(M+1)。
(b) {3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール
3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(201mg, 0.65mmol)を10mLのメタノールに溶解させた溶液を、水素化ホウ素リチウム(2.6mL, THF中2.0M)で処理し、室温で撹拌した。2つ追加の2.6mLの水素化ホウ素リチウムを、2時間あけて添加し、さらに5mLのメタノールを添加した後、その反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、3つの追加の2.6mLの水素化ホウ素リチウムを添加し、充分な量の追加のメタノール(総量15mL)を添加し、得られた混合物の撹拌を継続した。さらに18時間経過した後、その反応物を1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、15分間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を水で希釈し、酢酸エチル(4×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、58mg(33%)の{3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.26(d, 1H), 8.18(d, 1H), 7.69(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.86-6.77(m, 2H), 5.03(t, 1H), 4.43(d, 2H), 3.08(s, 6H)； MS m/z 269(M+1)。
(c) 3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
{3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール(47mg, 0.18mmol)をクロロホルム(15mL)に溶解させた溶液を、IBXポリスチレン樹脂(318mg, 1.1mmol/g, Novabiochem)で処理し、室温で18時間撹拌した。濾過により樹脂を除去し、その反応混合物を濃縮して、27mg(57%)の3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.94(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.26(d, 1H), 7.78(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.41(m, 1H), 6.99(t, 1H), 6.82(d, 1H), 3.12(s, 6H)； MS m/z 267(M+1)。
(d) (8S)-N-({3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(30mg, 0.11mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(18mg, 0.11mmol)を反応させ、逆相HPLCによる精製(C8, 0.1%TFAを含有している水の中の0%から100%までのアセトニトリル)に付し、次いで、ジクロロメタン及び10%水性炭酸ナトリウムを用いて遊離塩基化した後、42mg(91%)の(8S)-N-({3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.32(d, 1H), 8.26(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.76(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.82(t, 1H), 6.73(d, 1H), 3.87-3.76(m, 3H), 3.09(s, 6H), 2.76-2.59(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.93-1.79(m, 3H), 1.54(m, 1H)； MS m/z 413(M+1)。
実施例１２：(8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピペリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(63mg, 0.22mmol)とピペリジン(0.21mL, 2.15mmol)を反応させて、61mg(73%)の(8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピペリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡金色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.40(d, 1H), 8.31(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.85(t, 1H), 3.93-3.65(m, 5H), 2.83-2.64(m, 2H), 2.20(m, 4H), 2.11(s, 3H), 2.04-1.83(m, 3H), 1.61(m, 1H), 1.36(m, 6H)； MS m/z 390(M+1)。
実施例１３：(8S)-N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(63mg, 0.21mmol)とN,N-ジメチル-3-ピロリジンアミン(0.27mL, 2.15mmol)を反応させて、47mg(52%)の(8S)-N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.39(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.83(t, 1H), 3.94-3.76(m, 5H), 2.82-2.50(m, 4H), 2.43-2.33(m, 2H), 2.18(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.98(m, 8H), 1.88-1.48(m, 4H)； MS m/z 419(M+1)。
実施例１４：(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(169mg, 0.59mmol)と1-メチルピペラジン(0.66mL, 5.92mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解させた溶液を、50℃の浴の中で加熱した。20時間加熱した後、浴の温度を8時間かけてゆっくりと80℃まで上昇させ、次いで、その反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、124mg(57%)の3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを無色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.22(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.66(m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.94(m, 2H), 4.16(q, 2H), 3.57(m, 4H), 2.40(m, 4H), 2.21(s, 3H), 1.16(t, 3H)； MS m/z 366(M+1)。
(b) {3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール
3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(123mg, 0.34mmol)を10mLのメタノールに溶解させた溶液を、水素化ホウ素リチウム(0.67mL, THF中2.0M)で処理し、室温で撹拌した。1時間経過した後、別の0.67mLの水素化ホウ素リチウムを添加し、次いで、2時間後、1.3mLの水素化ホウ素リチウムを添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、3つの追加の1.7mLの水素化ホウ素リチウムを5時間かけて添加した。さらに1時間経過した後、その反応物を1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、15分間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を水で希釈し、酢酸エチル(4×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、25mg(23%)の{3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールを不透明な白色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.34(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.79(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.03(d, 1H), 6.86(t, 1H), 5.06(t, 1H), 4.44(d, 2H), 3.84-3.69(m, 4H), 2.98-2.84(m, 4H), 2.61(s, 3H)。
(c) 3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
{3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール(21mg, 0.065mmol)をクロロホルム(10mL)に溶解させた溶液を、二酸化マンガン(56mg, 0.65mmol)で処理し、一晩撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、15mg(71%)の3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 10.13(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.30(m, 1H), 6.84(m, 2H), 3.92(m, 4H), 3.18(m, 2H), 2.84(m, 2H), 2.73(s, 3H)。
(d) (8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、
3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(15mg, 0.047mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(8mg, 0.047mmol)を反応させて、18mg(82%)の(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.30(m, 2H), 8.15(d, 1H), 7.79(m, 1H), 7.53-7.40(m, 2H), 7.21-7.07(m, 2H), 6.92-6.80(m, 2H), 3.92-3.76(m, 5H), 3.55(m, 4H), 2.76-2.58(m, 2H), 2.40(m, 4H), 2.08(m, 3H), 2.00(s, 3H), 1.96-1.76(m, 2H)； MS m/z 468(M+1)。
実施例１５：(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(195mg, 0.68mmol)とピロリジン(0.57mL, 6.83mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解させた溶液を、50℃の浴の中で加熱した。4時間加熱した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から6%までのメタノール)に付して、135mg(59%)の3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.18(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.36(m, 1H), 6.94(t, 1H), 6.57(d, 1H), 4.17(q, 2H), 3.45(m, 4H), 1.97(m, 4H), 1.18(t, 3H)； MS m/z 337(M+1)。
(b) {3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール
3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(133mg, 0.40mmol)を15mLのメタノールに溶解させた溶液を、水素化ホウ素リチウム(0.8mL, THF中2.0M)で処理し、室温で撹拌した。1時間経過した後、別の0.8mLの水素化ホウ素リチウムを添加し、次いで、2つの1.6mLを2時間あけて添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、4つの追加の2mLの水素化ホウ素リチウムを、8時間かけて添加した。72時間撹拌した後、メタノール(10mL)及び水素化ホウ素リチウム(2mL)を添加し、これらの添加を、4時間後に再度実施した。18時間撹拌した後、その反応物を1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、15分間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を水で希釈し、酢酸エチル(4×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、51mg(44%)の{3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールを不透明な白色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.23(d, 1H), 8.16(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.84(t, 1H), 6.59(d, 1H), 5.02(t, 1H), 4.42(d, 2H), 3.43(m, 4H), 1.95(m, 4H)； MS m/z 295(M+1)。
(c) 3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの調製について本明細書中に記載されているように、{3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールを反応させて、45mg(92%)の3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.93(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.75(m, 1H), 7.67(d, 1H), 7.39(m, 1H), 6.97(t, 1H), 6.61(d, 1H), 3.45(m, 4H), 1.96(m, 4H)。
(d) (8S)-N-メチル-N-({3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(43mg, 0.15mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(24mg, 0.15mmol)を反応させて、定量的な収率の(8S)-N-メチル-N-({3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.31(m, 1H), 8.23(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.81(t, 1H), 6.52(d, 1H), 3.81(m, 3H), 3.43(m, 4H), 2.76-2.57(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.96(m, 4H), 1.90-1.79(m, 3H), 1.54(m, 1H)； MS m/z 439(M+1)。
実施例１６：N,N,N'-トリメチル-N'-{5-[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリジニル}-1,2-エタンジアミン
Figure 2009524689
(a) 3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(183mg, 0.64mmol)とN,N,N'-トリメチル-1,2-エタンジアミン(0.83mL, 6.41mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させた溶液を、50℃の浴の中で1時間加熱し、次いで、浴の温度を60℃まで上昇させた。18時間加熱した後、浴の温度をゆっくりと90℃まで上昇させ、その温度に3時間維持した。次いで、浴の温度を75℃まで低下させ、反応物を72時間加熱した。その時間が経過した後、浴の温度を7時間90℃まで上昇させ、次いで、その混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までの2N NH3/メタノール)に付して、137mg(58%)の3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.18(m, 1H), 8.09(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.93(t, 1H), 6.71(d, 1H), 4.15(q, 2H), 3.66(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.43(m, 2H), 2.18(m, 6H), 1.15(t, 3H)； MS m/z 368(M+1)。
(b) (3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール
3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(131mg, 0.36mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液を、水素化ホウ素リチウム(1.4mL, THF中2.0M)で処理し、室温で撹拌した。3時間経過した後、その反応物を1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、10分間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、59mg(51%)の(3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.28(d, 1H), 8.19(d, 1H), 7.73(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.83(m, 2H), 5.04(t, 1H), 4.43(d, 2H), 3.94(m, 2H), 3.06(s, 3H), 2.89(m, 2H), 2.58(s, 6H)； MS m/z 326(M+1)。
(c) 3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの調製について本明細書中に記載されているように、(3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール(54mg, 0.17mmol)を反応させて、47mg(87%)の3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを黄色の泡状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.94(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.26(d, 1H), 7.81(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.40(m, 1H), 6.98(t, 1H), 6.82(d, 1H), 3.96(m, 2H), 3.09(s, 3H), 2.90(m, 2H), 2.58(s, 6H)。
(d) N,N,N'-トリメチル-N'-{5-[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリジニル}-1,2-エタンジアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、3-{6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(44mg, 0.14mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(22mg, 0.14mmol)を反応させて、42mg(66%)のN,N,N'-トリメチル-N'-{5-[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリジニル}-1,2-エタンジアミンを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.30(m, 2H), 8.13(d, 1H), 7.77(m, 1H), 7.52(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.82(t, 1H), 6.73(d, 1H), 4.01-3.76(m, 5H), 3.06(s, 3H), 2.90(m, 2H), 2.75-2.58(m, 8H), 2.10(s, 3H), 1.92-1.52(m, 4H)； MS m/z 470(M+1)。
実施例１７：N,N,N'-トリメチル-N'-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-エタンジアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(66mg, 0.23mmol)とN,N,N'-トリメチル-1,2-エタンジアミン(0.29mL, 2.23mmol)を反応させて、40mg(43%)のN,N,N'-トリメチル-N'-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-エタンジアミンを淡金色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.44(d, 1H), 8.40(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.82(t, 1H), 3.93-3.70(m, 5H), 2.83-2.64(m, 2H), 2.37-2.27(m, 4H), 2.11(s, 3H), 2.04(s, 6H), 2.02-1.82(m, 6H), 1.61(m, 1H)； MS m/z 407(M+1)。
実施例１８：(8S)-N-[(3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(198mg, 0.69mmol)とN,N-ジメチル-3-ピロリジンアミン(0.88mL, 6.94mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に溶解させた溶液を、50℃の浴の中で2時間加熱し、次いで、一晩室温まで冷却した。翌日、1時間50℃に再度加熱し、次いで、室温まで冷却し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、173mg(66%)の3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを黄褐色の油状物として得た。この油状物は、静置しておくことにより部分的に固化した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.17(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.34(m, 1H), 6.93(t, 1H), 6.58(d, 1H), 4.16(q, 2H), 3.75-3.61(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.16(m, 1H), 2.20(m, 7H), 1.81(m, 1H), 1.17(t, 3H)； MS m/z 380(M+1)。
(b) (3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール
3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(164mg, 0.43mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液を、水素化ホウ素リチウム(1.7mL, THF中2.0M)で処理し、室温で撹拌した。4時間経過した後、その反応物を1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、10分間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、43mg(29%)の(3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.27(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.53(d, 1H), 7.23(m, 1H), 6.85(t, 1H), 6.65(d, 1H), 5.03(t, 1H), 4.43(d, 2H), 3.76-3.62(m, 4H), 3.34(m, 1H), 2.55(d, 6H), 2.25(m, 2H)； MS m/z 338(M+1)。
(c) 3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの調製について本明細書中に記載されているように、(3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール(41mg, 0.12mmol)を反応させて、24mg(59%)の3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.93(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.80(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.40(m, 1H), 6.98(t, 1H), 6.67(d, 1H), 3.71(m, 4H), 3.38(m, 1H), 2.56(d, 6H), 2.28(m, 2H)。
(d) (8S)-N-[(3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(24mg, 0.072mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(12mg, 0.072mmol)を反応させて、16mg(47%)の(8S)-N-[(3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを無色の油状物として得た。
1H NMR(CD3OD)：δ 8.19(d, 1H), 8.06(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.86(t, 1H), 6.61(d, 1H), 3.78(m, 5H), 3.48(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.37(m, 8H), 2.27(s, 3H), 2.06-1.83(m, 4H), 1.61(m, 1H)； MS m/z 482(M+1)。
実施例１９：(8S)-N-{[3-({ビス[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(63mg, 0.22mmol)とビス[2-(メチルオキシ)エチル]アミン(0.32mL, 2.15mmol)を反応させて、47mg(50%)の(8S)-N-{[3-({ビス[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを金色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.41(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.83(t, 1H), 3.97-3.76(m, 5H), 3.28(m, 4H), 3.11(s, 6H), 2.81-2.63(m, 4H), 2.11(s, 3H), 2.00-1.85(m, 3H), 1.61(m, 1H)； MS m/z 438(M+1)。
実施例２０：(8S)-N-({3-[(ジエチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(87mg, 0.30mmol)とジエチルアミン(0.31mL, 2.98mmol)を反応させて、57mg(51%)の(8S)-N-({3-[(ジエチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを金色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.39(m, 1H), 8.32(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.84(t, 1H), 3.93-3.76(m, 5H), 2.82-2.63(m, 2H), 2.34(q, 4H), 2.11(s, 3H), 2.00-1.82(m, 3H), 1.60(m, 1H), 0.88(t, 6H)； MS m/z 378(M+1)。
実施例２１：(8S)-N-メチル-N-{[3-({メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(57mg, 0.19mmol)とメチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミン(0.21mL, 1.95mmol)を反応させて、52mg(67%)の(8S)-N-メチル-N-{[3-({メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.40(d, 1H), 8.34(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.83(t, 1H), 3.93-3.74(m, 5H), 3.37(t, 2H), 3.16(s, 3H), 2.83-2.63(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.02-1.85(m, 6H), 1.61(m, 1H)； MS m/z 394(M+1)。
実施例２２：(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチルエチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(84mg, 0.29mmol)とメチル(1-メチルエチル)アミン(0.30mL, 2.87mmol)を反応させて、73mg(68%)の(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチルエチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.39(d, 1H), 8.29(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.83(t, 1H), 3.92-3.76(m, 5H), 2.82-2.63(m, 3H), 2.11(s, 3H), 2.01-1.88(m, 6H), 1.60(m, 1H), 0.97(m, 6H); MS m/z 378(M+1)。
実施例２３：(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-3-ピロリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(64mg, 0.22mmol)とN,1-ジメチル-3-ピロリジンアミン(0.25mL, 2.19mmol)を反応させて、32mg(35%)の(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-3-ピロリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.40(d, 1H), 8.28(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.84(t, 1H), 3.92-3.67(m, 5H), 3.03(m, 1H), 2.83-2.64(m, 2H), 2.53-2.37(m, 5H), 2.19(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.97(m, 2H), 1.83(m, 4H), 1.76-1.58(m, 2H)； MS m/z 419(M+1)。
実施例２４：(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(54mg, 0.18mmol)とN,1-ジメチル-4-ピペリジンアミン(0.27mL, 1.85mmol)を反応させて、45mg(56%)の(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.38(m, 1H), 8.27(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.82(t, 1H), 3.91-3.73(m, 5H), 2.81-2.63(m, 4H), 2.27(m, 1H), 2.11(s, 3H), 2.09(s, 3H), 2.04-1.92(m, 5H), 1.86-1.71(m, 3H), 1.63-1.47(m, 5H)； MS m/z 433(M+1)。
実施例２５：(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)アセトニトリル
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(256mg, 0.88mmol)と(メチルアミノ)アセトニトリル(0.67mL, 8.76mmol)を反応させて、262mg(80%)の(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)アセトニトリルを褐色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.40(d, 1H), 8.27(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.87(t, 1H), 3.99-3.87(m, 5H), 3.74(m, 2H), 2.82-2.61(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.95(m, 3H), 1.60(m, 1H)； MS m/z 375(M+1)。
実施例２６：(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(66mg, 0.23mmol)とメチル(2-メチルプロピル)アミン(0.27mL, 2.26mmol)を反応させて、62mg(70%)の(8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを金色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.40(d, 1H), 8.29(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.84(t, 1H), 3.94-3.67(m, 5H), 2.84-2.64(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.99-1.83(m, 8H), 1.63(m, 2H), 0.67(m, 6H)； MS m/z 392(M+1)。
実施例２７：3-(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)プロパンニトリル
Figure 2009524689
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、(8S)-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(233mg, 0.80mmol)と3-(メチルアミノ)プロパンニトリル(0.75mL, 7.97mmol)を反応させ、逆相HPLCによる2回目の精製に付し、次いで、ジクロロメタン及び水性10%炭酸ナトリウムを用いて遊離塩基化した後、155mg(50%)の3-(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)プロパンニトリルを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.41(d, 1H), 8.36(d, 1H), 7.46(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.81(t, 1H), 3.94-3.76(m, 5H), 2.82-2.56(m, 6H), 2.11(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.95(m, 3H), 1.61(m, 1H)； MS m/z 389(M+1)。
実施例２８：(8S)-N-({3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(6-フルオロ-3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルの調製について本明細書中に記載されているように、3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(2.06g, 6.52mmol)と(2-フルオロ-4-ピリジニル)ボロン酸(1.01g, 7.38mmol)を反応させて、0.79g(42%)の3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを淡黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.39(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.61-7.50(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.01(t, 1H), 4.18(q, 2H), 1.14(t, 3H)； MS m/z 286(M+1)。
(b) 3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(270mg, 0.95mmol)とジメチルアミン(5mL, THF中2.0M)の混合物を密封した管の中に入れて80℃の浴の中で加熱した。24時間加熱した後、その反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から5%までのメタノール)に付して、256mg(87%)の3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを薄黄褐色の油状物として得た。この油状物は、静置しておくことにより部分的に固化した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.21(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.39(m, 1H), 6.96(t, 1H), 6.78(s, 1H), 6.66(d, 1H), 4.16(q, 2H), 3.03(s, 6H), 1.14(t, 3H)； MS m/z 311(M+1)。
(c) {3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール
3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(248mg, 0.80mmol)を15mLの無水イソプロパノールに溶解させた溶液を、水素化ホウ素リチウム(2.4mL, THF中2.0M)で処理し、室温で撹拌した。3時間経過した後、その反応物を1N水酸化ナトリウム(5mL)で処理し、15分間撹拌し、次いで、濃縮した。その残渣を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から10%までのメタノール)に付して、96mg(45%)の{3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.46(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.29(m, 1H), 6.91(t, 1H), 6.84(s, 1H), 6.80(d, 1H), 5.18(t, 1H), 4.51(d, 2H), 3.05(s, 6H)。
(d) 3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの調製について本明細書中に記載されているように、{3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール(96mg, 0.36mmol)を反応させて、77mg(81%)の3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを淡黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.00(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.02(t, 1H), 6.90(s, 1H), 6.80(d, 1H), 3.05(s, 6H)。
(e) (8S)-N-({3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(77mg, 0.29mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(47mg, 0.29mmol)を反応させて、104mg(87%)の(8S)-N-({3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを桃色の泡状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.41(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.09(m, 2H), 6.89(t, 1H), 6.83(d, 1H), 3.88(m, 3H), 3.04(s, 6H), 2.74-2.58(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.87(m, 3H), 1.52(m, 1H)； MS m/z 413(M+1)。
実施例２９：(8S)-N-メチル-N-({3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
3-(2-フルオロ-4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(246mg, 0.86mmol)とモルホリン(0.75mL, 8.62mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解させた溶液を70℃の浴の中で2時間加熱し、次いで、浴の温度を24時間80℃に上昇させた。その反応物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ジクロロメタン中の0%から5%までのメタノール)に付して、226mg(74%)の3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルを無色の油状物として得た。この油状物は、静置しておくことにより大部分が固化した。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.26(m, 1H), 8.14(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.39(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.80(d, 1H), 4.16(q, 2H), 3.67(m, 4H), 3.47(m, 4H), 1.14(t, 3H)； MS m/z 353(M+1)。
(b) {3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール
{3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールの調製について本明細書中に記載されているように、3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(222mg, 0.63mmol)を反応させて、62mg(32%)の{3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノールを白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.45(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.92(m, 2H), 5.20(t, 1H), 4.50(d, 2H), 3.69(m, 4H), 3.47(m, 4H)； MS m/z 311(M+1)。
(c) 3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドの調製について本明細書中に記載されているように、{3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メタノール(60mg, 0.19mmol)を反応させて、56mg(93%)の3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドを淡黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.98(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.30(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.03(t, 1H), 6.93(d, 1H), 3.68(m, 4H), 3.50(m, 4H)； MS m/z 309(M+1)。
(d) (8S)-N-メチル-N-({3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
(8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンの調製について本明細書中に記載されているように、3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(55mg, 0.18mmol)と(8S)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(29mg, 0.18mmol)を反応させて、77mg(95%)の(8S)-N-メチル-N-({3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを桃色の泡状物として得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.43(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.20(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(d, 1H), 6.91(m, 1H), 3.90-3.80(m, 3H), 3.63(m, 4H), 3.51(m, 4H), 2.75-2.59(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.94-1.82(m, 3H), 1.55(m, 1H)； MS m/z 455(M+1)。
実施例３０：N,N-ジメチル-N'-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,2-エタンジアミン
Figure 2009524689
(a) 2-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン
2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(2.0g, 7.22mmol；WO00/26203に記載されている方法と同様の方法で調製したもの)を氷酢酸(60mL)に溶解させ、臭素(9.0mL, リン酸トリメチル中の1M溶液, 14.4mmol)を添加した。室温で１時間反応させた。固体を濾過して除去し、水中で強く撹拌しながら、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。固体を濾過して、1.13(収率44%)の2-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオンを得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 4.91(s, 2H), 7.14(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.83-7.92(m, 4H), 8.36(d, 1H)。
(b) [(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]アミン
2-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(1.31g, 3.69mmol)を無水メタノール(9mL)に溶解させ、ヒドラジン(0.23mL, 7.38mmol)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を濃縮し、ヒドラジンをメタノールと一緒に数回共沸させた。1N HClを用いて固体を摩砕し、次いで、母液を1N NaOHで塩基性化した。水層をジクロロメタンで洗浄し、濃縮して、0.74g(収率89%)の[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]アミンを得た。これは、それ以上精製しなかった。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.78(br s, 2H), 3.75(s, 2H), 7.03(t, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.56(m, 1H), 8.27(m, 1H)。
(c) N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]アミン(0.74g, 3.29mmol)と6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン(0.48g, 2.99mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.951g, 4.48mmol)と酢酸(0.257mL, 4.48mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%水性炭酸ナトリウムと一緒に30分間強く撹拌した。層を分離させ、ジクロロメタンで2回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、1.08g(収率89%)のN-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.67(m, 2H), 1.91(m, 1H), 2.17(m, 1H), 2.73(m, 2H), 3.10(s, 1H), 3.67(t, 1H), 3.86(d, 1H), 3.98(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.14(dd, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.60(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.33(d, 1H)。
(d) N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(1.08g, 3.03mmol)とホルムアルデヒド(37%水溶液, 0.45mL, 6.06mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.28g, 6.06mmol)と酢酸(0.35mL, 6.06mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%水性炭酸ナトリウムと一緒に15分間強く撹拌した。層を分離させ、水で2回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル中の水酸化アンモニウムの0%-10%勾配)で精製して、0.89g(収率79%)のN-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D4)：δ 1.62(m, 1H), 1.98(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.67(m, 1H), 2.80(m, 1H), 3.90(m, 3H), 7.03(t, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.47(d, 1H), 7.57(d, 1H), 8.27(d, 1H), 8.39(d, 1H)。
(e) N,N-ジメチル-N'-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,2-エタンジアミン(GSK650380A)
N-[(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(0.30g, 0.810mmol)を無水テトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、その溶液を-78℃まで冷却した。温度を-70℃未満に維持しながら、n-ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中の1.6M溶液, 0.36mL, 0.891mmol)を滴下して加えた。再度、温度を-70℃未満に維持しながら、無水ジメチルホルムアミド(0.124mL, 1.62mmol)を滴下して加えた。反応物をゆっくりと室温まで昇温させ、4時間撹拌した。反応物を水とジクロロメタンで希釈し、層を分離させ、ジクロロメタンで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル中の水酸化アンモニウムの0%-10%勾配)で精製して、所望の生成物と完全に還元された副産物の混合物(0.15g)を得た。この混合物を逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル中の水(0.1%トリフルオロ酢酸)の0%-30%勾配)でさらに精製して、0.044g(収率17%)の2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒドをトリフルオロ酢酸塩として得た。その2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.044g, 0.137mmol)とN,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(0.023mL, 0.206mmol)と酢酸(0.012mL, 0.206mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.044g, 0.206mmol)を1,2-ジクロロエタン(1.0mL)に溶解させた。反応物を、ヒートガンを用いて沸騰するまで加熱し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、10%水性炭酸ナトリウムと一緒に強く撹拌した。層を分離させ、水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル中の水(0.1%トリフルオロ酢酸)の0%-100%勾配)で精製して、0.021g(収率39%)のN,N-ジメチル-N'-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,2-エタンジアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6)：δ 1.83(m, 1H), 2.14(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.88(s, 6H), 3.38(m, 4H), 4.50(m, 2H), 4.68(m, 4H), 4.87(m, 1H), 7.18(t, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.52(t, 1H), 7.73(d, 2H), 8.57(d, 1H), 8.76(d, 1H)； MS m/z 393(M+1)。
実施例３１：N-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
(a) 2-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン
2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.50g, 1.65mmol)と酢酸(0.141mL, 2.47mmol)と1-メチルピペラジン(0.274mL, 2.47mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.044g, 0.206mmol)を1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解させた。反応物を、ヒートガンを用いて沸騰するまで30分間加熱し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、10%水性炭酸ナトリウムと一緒に一晩強く撹拌した。層を分離させ、水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、0.63g(収率98%)の2-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオンを得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6)：δ 2.12(s, 3H), 2.23(m, 4H), 2.43(m, 4H), 3.90(s, 2H), 4.95(s, 2H), 6.94(t, 1H) , 7.24(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.91(m, 4H), 8.42(d, 1H)。
(b) ({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)アミン
2-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(0.628g, 1.61mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解させ、ヒドラジン(0.101mL, 3.23mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を濃縮し、ヒドラジンをメタノールと一緒に数回共沸させた。固体を1N HClを用いて摩砕し、次いで、母液を1N NaOHで塩基性化した。水層をジクロロメタンで洗浄し、濃縮して、0.246g(収率59%)の({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)アミンを得た。これは、それ以上精製しなかった。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.74(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.24(m, 3H), 3.75(s, 2H), .77(s, 2H), 6.88(t, 1H), 7.20(t, 1H), 7.46(d, 1H), 8.33(d, 1H)。
(c) N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)アミン(0.245g, 0.944mmol)と酢酸(0.108mL, 1.89mmol)とここで調製した6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン(0.139g, 0.944mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.40g, 1.89mmol)を1,2-ジクロロエタン(5mL)に溶解させた。反応物を、ヒートガンを用いて沸騰するまで加熱し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、10%水性炭酸ナトリウムと一緒に30分間強く撹拌した。層を分離させ、水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、0.31g(収率85%)のN-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを得た。これは、それ以上精製しなかった。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6)：δ 1.73(m, 2H), 1.95(m, 1H), 2.15(s, 3H), 2.29(m, 3H), 2.43(m, 4H), 2.78(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.86(d, 2H), 3.93(s, 4H), 4.04(d, 1H), 6.93(t, 1H) , 7.21(m, 2H), 7.53(t, 2H), 8.39(m, 2H)； MS m/z 412(M+Na)。
(d) N-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(0.10g, 0.257mmol)とホルムアルデヒド(37%水溶液, 0.019mL, 0.257mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.081g, 0.385mmol)と酢酸(0.022mL, 0.385mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%水性炭酸ナトリウムと一緒に15分間強く撹拌した。層を分離させ、水で2回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル中の水酸化アンモニウムの0%-10%勾配)で精製して、0.078g(収率76%)のN-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D4)：δ 1.62(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.98(m, 2H), 2.06(s, 2H), 2.10(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.28(m, 6H), 2.69(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.78(m, 4H), 3.93(d, 1H), 6.86(t, 1H), 7.18(m, 2H), 7.48(m, 2H), 8.33(d, 1H), 8.41(dd, 1H)； MS m/z 405(M+1)。
実施例３２：N-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,3-プロパンジアミン
Figure 2009524689
(a) {3-[({2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(0.20g, 0.656mmol)と酢酸(0.056mL, 0.983mmol)と(3-アミノプロピル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(0.226g, 1.31mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.416g, 1.97mmol)を1,2-ジクロロエタン(4mL)に溶解させた。室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンと10%水性炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離させ、水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、0.28g(収率91%)の{3-[({2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを得た。これは、それ以上精製しなかった。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.35(m, 9H), 1.50(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.09(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.77(t, 1H), 6.87(t, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(m, 4H), 8.40(d, 1H)； MS m/z 463(M+1)。
(b) [3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]({2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
{3-[({2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(0.28g, 0.594mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。ビス(1,1-ジメチルエチル)ジカルボネート(0.39g, 1.78mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.007g, 0.059mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.207mL, 1.187mmol)を添加し、室温で6時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水と飽和水性塩化ナトリウムで2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、0.33g(収率99%)の[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]({2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルとした。これは、それ以上精製しなかった。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.30(s, 9H), 1.34(m, 2H), 1.42(s, 9H), 2.84(m, 2H), 3.05(m, 2H), 4.89(s, 2H), 4.94(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.72(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.86(m, 4H), 8.31(m, 1H)； MS m/z 564(M+1)。
(c) {[2-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル
[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]({2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(0.35g, 0.62mmol)を無水メタノール(5mL)に溶解させ、ヒドラジン(0.039mL, 1.25mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、ヒドラジンをメタノールと一緒に数回共沸させた。アセトニトリルを添加し、副産物を濾過して除去した。濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル中の水(0.1%トリフルオロ酢酸)の1%-100%勾配)で精製した。0.10g(収率37%)の{[2-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルを回収した。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.33(s, 9H), 1.37(m, 2H), 1.42(s, 9H), 2.79(m, 2H), 2.98(m, 2H), 4.25(d, 2H), 4.83(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.72(m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.65(d, 1H), 8.29(m, 1H)； MS m/z 434(M+1)。
(d) N-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,3-プロパンジアミン
{[2-(アミノメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチル(0.10g, 0.231mmol)と酢酸(0.026mL, 0.462mmol)とここで調製した6,7-ジヒドロ-8(5H)-キノリノン(0.034g, 0.231mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.098g, 0.46mmol)を1,2-ジクロロエタン(5mL)に溶解させた。室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンと10%水性炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離させ、水及び飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル中の水(0.1%トリフルオロ酢酸)の0%-100%勾配)で精製して、0.060g(収率46%)の[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]({2-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸1,1-ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として得た。この生成物 (0.08g, 0.141mmol)とホルムアルデヒド(37%水溶液, 0.011mL, 0.141mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.045g, 0.212mmol)を1,2-ジクロロエタン(2mL)に溶解させた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10%水性炭酸ナトリウムと一緒に15分間強く撹拌した。層を分離させ、水で2回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した、残渣を、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル中の水(0.1%トリフルオロ酢酸)の0%-100%勾配)で精製して、0.76g(収率95%)の[3-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル][(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として得た。この生成物をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル中の水(0.1%トリフルオロ酢酸)の0%-100%勾配)で精製して、0.04g(収率79%)のN-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,3-プロパンジアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6)：δ 1.83(m, 1H), 1.95(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.89(m, 4H), 3.15(t, 2H), 4.50(d, 1H), 4.62(d, 1H), 4.76(m, 2H) , 4.88(m, 1H), 7.16(t, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.51(t, 1H), 7.72(d, 2H), 8.56(d, 1H), 8.76(d, 1H)； MS m/z 379(M+1)。
実施例３３：N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2009524689
(a) 2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル
2-アミノピリジン(2.0g, 21.2mmol)を無水エタノール(100mL)に溶解させ、2-クロロ-3-オキソブタン酸エチル(2.7mL, 19.5mmol)を添加した。反応物を一晩環流し、次いで、溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタンの中に入れた。水で2回抽出し、次いで、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0%-7%の2Nメタノール性アンモニア)で精製して、2.0g(収率46%)の2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルを得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.32(t, 3H), 2.56(s, 3H), 4.32(q, 2H), 7.13(t, 1H), 7.48(t, 1H), 7.63(d, 1H), 9.17(d, 1H)； MS m/z 205(M+1)。
(b) 2-(ブロモメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル
2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(1.0g, 4.90mmol)を四塩化炭素(65mL)に溶解させた。N-ブロモスクシンアミド(水から再結晶させたもの, 0.872g, 4.90mmol)及び2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(0.04g, 0.24mmol)を添加した。反応物を一晩加熱環流した。室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの30%-50%勾配)で精製して、0.47g(収率33%)の2-(ブロモメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルを得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.39(t, 3H), 4.40(q, 3H), 4.93(s, 2H), 7.25(t, 1H), 7.60(t, 1H), 7.77(d, 1H), 9.21(d, 1H)； MS m/z 283(M+1)。
(c) 2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル
2-(ブロモメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(0.93g, 3.3mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解させた。N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン(0.53g, 3.3mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.63mL, 3.63mmol)とヨウ化カリウム(0.27g, 1.65mmol)を添加した。1時間強く撹拌した。濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。水で2回洗浄し、次いで、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル中の水酸化アンモニウムの0%-10%勾配)で精製して、0.74g(収率62%)の2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルを得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.32(t, 3H), 1.98(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.92(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.66(m, 1H), 2.76(m, 1H), 4.03(t, 1H), 4.27(s, 2H), 4.33(q, 2H), 7.16(m, 2H), 7.46(d, 1H), 7.17(t, 1H), 7.72(d, 1H), 8.37(d, 1H), 9.24(d, 1H)； MS m/z 365(M+1)。
(d) 2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸
2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(0.74g, 2.03mmol)をメタノール(75mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(1N水溶液, 9.15mL, 9.15mmol)を添加し、室温で一晩反応させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリル中の水酸化アンモニウムの0%-10%勾配)で精製して、定量的な収率の2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.57(m, 1H), 1.96(m, 2H), 2.08(m, 4H), 2.66(m, 1H), 2.77(m, 1H), 3.14(s, 1H), 3.93(t, 1H), 4.08(d, 1H), 4.28(d, 1H), 6.83(t, 1H), 7.16(m, 2H), 7.45(m, 2H), 8.32(d, 1H), 9.73(d, 1H)； MS m/z 337(M+1)。
(e) N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(0.1g, 0.28mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、N,N-ジメチル-1,2-エタンジアミン(0.032mL, 0.29mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.16g, 1.19mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.11g, 0.59mmol)を添加した。室温で24時間後、反応が完結した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄し、飽和水性塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水(0.1%トリフルオロ酢酸)の中のアセトニトリルの0%-100%勾配)で精製して、0.042g(収率35%)のN-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.81(m, 1H), 2.08(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.74(m, 3H), 2.83(m, 1H), 2.92(m, 9H), 3.67(m, 2H), 4.53(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.77(m, 1H), 7.22(t, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.58(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.79(d, 1H), 8.51(d, 1H), 9.03(d, 1H), 9.44(br s, 1H)； MS m/z 407(M+1)。
実施例３４：N-({3-[(3-アミノ-1-アゼチジニル)カルボニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(0.1g, 0.28mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、3-アゼチジニルカルバミン酸1,1-ジメチルエチル(0.05g, 0.297mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.16g, 1.19mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.11g, 0.59mmol)を添加した。室温で24時間後、反応が完結した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で2回洗浄し、飽和水性塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水(0.1%トリフルオロ酢酸)の中のアセトニトリルの0%-100%勾配)で精製して、0.028g(収率19%)の{1-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)カルボニル]-3-アゼチジニル}カルバミン酸1,1-ジメチルエチルをトリフルオロ酢酸塩として得た。これをジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加して、保護基を除去した。2時間後、反応が完結した。溶媒を蒸発させて、N-({3-[(3-アミノ-1-アゼチジニル)カルボニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンを定量的な収率で得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6)：δ 1.80(m, 1H), 2.09(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.85(m, 6H), 4.09(m, 3H), 4.33(m, 2H), 4.55(d, 1H), 4.68(d, 1H), 4.83(m, 1H), 7.25(t, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.59(t, 1H), 7.73(m, 2H), 7.82(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.67(d, 1H)； MS m/z 391(M+1)。
実施例３５：2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2009524689
2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(0.1g, 0.28mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミン(0.032mL, 0.30mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.16g, 1.19mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.11g, 0.59mmol)を添加した。室温で24時間後、反応が完結した。反応物をジクロロメタンで稀釈し、水で2回洗浄し、飽和水性塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水(0.1%トリフルオロ酢酸)の中のアセトニトリルの0%-100%勾配)で精製して、0.032g(収率25%)の2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.73(m, 1H), 1.85(m, 2H), 2.00(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.61(m, 6H), 4.46(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.67(m, 1H), 7.16(t, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.51(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.72(d, 1H), 8.45(d, 1H), 8.98(br s, 1H), 9.54(br s, 1H)； MS m/z 433(M+1)。
実施例３６：N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]カルボニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(0.1g, 0.28mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、N,N-ジメチル-3-ピロリジンアミン(0.039mL, 0.30mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.16g, 1.19mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.11g, 0.59mmol)を添加した。室温で24時間後、反応が完結した。反応物をジクロロメタンで稀釈し、水で2回洗浄し、飽和水性塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水(0.1%トリフルオロ酢酸)の中のアセトニトリルの0%-100%勾配)で精製して、0.015g(収率12%)のN-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]カルボニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.73(m, 1H), 2.01(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.81(m, 7H), 2.88(s, 6H), 3.04(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.70(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.77(m, 1H), 7.16(t, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.50(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.73(d, 1H), 8.43(m, 2H)； MS m/z 433(M+1)。
実施例３７：N-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(0.1g, 0.28mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(0.033mL, 0.30mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.16g, 1.19mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.11g, 0.59mmol)を添加した。室温で24時間後、反応が完結した。反応物をジクロロメタンで稀釈し、水で2回洗浄し、飽和水性塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水(0.1%トリフルオロ酢酸)の中のアセトニトリルの0%-100%勾配)で精製して、0.068g(収率55%)のN-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)：δ 1.80(m, 1H), 2.08(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.81(m, 7H), 2.86(m, 7H), 3.42(m, 6H), 4.10(m, 3H), 4.53(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.81(m, 1H), 7.22(t, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.57(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.54(m, 2H)； MS m/z 419(M+1)。
実施例３８：N-メチル-N-[(3-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]カルボニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン
Figure 2009524689
2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(0.1g, 0.28mmol)をN,N'-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、1-(1-メチルエチル)ピペラジン(0.032mL, 0.30mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.16g, 1.19mmol)と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.11g, 0.59mmol)を添加した。室温で24時間後、反応が完結した。反応物をジクロロメタンで稀釈し、水で2回洗浄し、飽和水性塩化ナトリウムで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水(0.1%トリフルオロ酢酸)の中のアセトニトリルの0%-100%勾配)で精製して、0.067g(収率51%)のN-メチル-N-[(3-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]カルボニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-D6)：δ 1.29(s, 6H), 1.80(m, 1H), 2.07(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.87(m, 7H), 3.12(m, 1H), 3.43(m, 3H), 3.56(m, 1H), 4.11(m, 2H), 4.46(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.84(m, 1H), 7.23(t, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.57(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.54(d, 1H), 8.60(d, 1H)； MS m/z 447(M+1)。
生物学的セクション
HOS HIV-1 感染力アッセイ
HIVウイルスの調製
化合物を、2種類のHIV-1ウイルスであるM指向性(CCR5利用)Ba-L株及びT指向性(CXCR4利用)IIIB株に対して、プロファイルした。Ba-Lは、末梢血リンパ球又はSupT1/CCR5+/CXCR4+細胞のいずれかで増殖させた。IIIBは、末梢血リンパ球で増殖させた。化合物を、HIV-1 Ba-L又はHIV-1 IIIBのいずれかによるHOS細胞系(これは、hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-ルシフェラーゼを発現する)への感染を阻止する能力について試験した。化合物の細胞毒性についても、ウイルスを添加しないで調べた。
HOS HIV-1感染力アッセイフォーマット
HOS細胞(これは、hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-ルシフェラーゼを発現する)を収集し、2% FCSを補足したダルベッコ変法イーグル培地で稀釈して、120,000細胞/mLの濃度とした。その細胞を、96ウェルプレート(ウェル当たり50μL)において平板培養し、そのプレートを、24時間、組織培養インキュベータ(370℃；5%CO2/95%空気)内に置いた。
その後、50μLの所望の薬物溶液(最終濃度の2倍)を各ウェルに添加し、そのプレートを、1時間、組織培養インキュベータ(370℃；5%CO2/95%空気)内に戻した。このインキュベーションの後で、60μLの稀釈ウイルス(最終濃度の4倍)を60μLの2×最終濃度の該化合物に添加し、この化合物/ウイルス混合物(100μL)を各ウェルに添加した(ウェル当たり約2000,000RLUのウイルス)。そのプレートを組織培養インキュベータ(370℃；5%CO2/95%空気)内に戻し、さらに96時間インキュベートした。
このインキュベーションの後で、Steady-Glo Luciferase アッセイ系試薬(Promega, Madison, WI)を添加後、ウイルス感染した培養物についてのエンドポイントを定量した。CellTiter-Glo ルミネッセンス細胞生存率アッセイ系(Promega, Madison, WI)を用いて、細胞の生存率又は非感染培養物を測定した。ルミネッセンスの読み出しは全て、Topcount ルミネッセンス検出器(Packard, Meridien, CT)で行う。
Figure 2009524689
Figure 2009524689
Figure 2009524689
Figure 2009524689
Figure 2009524689
Figure 2009524689
Figure 2009524689
Figure 2009524689
Figure 2009524689
本発明の化合物は、約1nM〜約50μMのIC50の範囲の抗HIV活性を示す。本発明の一態様においては、本発明の化合物は、約100nMまでの範囲の抗HIV活性を示す。本発明の別の態様では、本発明の化合物は、約100nM〜約500nMの範囲の抗HIV活性を示す。本発明の別の態様では、本発明の化合物は、約500nM〜10μMの範囲の抗HIV活性を示す。本発明の別の態様では、本発明の化合物は、約10μM〜約50μMの範囲の抗HIV活性を示す。さらに、本発明の化合物は、望ましい薬物動態学プロファイルを提供すると考えられる。さらにまた、本発明の化合物は、望ましい選択性(例えば、毒性と活性の間の特異性)を提供すると考えられる。
被験化合物は、遊離形態又は塩形態で使用した。
本明細書において、本発明の特定の実施形態について例証し、詳細に説明してきたが、本発明は、それらに限定されない。上記で記載した詳細な説明は、本発明を例証するものとして提供されており、本発明に対して何らかの限定を構成するものと解釈されるべきではない。部分的な変更は当業者には自明であり、本発明の精神から逸脱しない全ての変更は、「特許請求の範囲」の範囲内に包含されるものである。

Claims (42)

  1. 式(I)
    Figure 2009524689
     [式中、
    tは、0、1又は2であり；
    各Rは、独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、-RaN(R10)2又は-RaS(O)qR10であり；
    各R1は、独立して、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Ay、-N(H)Ay、-Het、-N(H)Het、-OR10、-OHet、-RaOR10、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
    nは、0、1又は2であり；
    R2は、H、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-Raシクロアルキル、-RaAy、-RaOR10又は-RaS(O)qR10であり(ここで、R2は、アミン若しくはアルキルアミンであることはなく、又は、アミン若しくはアルキルアミンで置換されることはない)；
    pは、0又は1であり；
    Yは、-NR10-、-O-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR10C(O)N(R10)-、-S(O)q-、-S(O)qN(R10)-又は-N(R10)S(O)q-であり；
    Xは、-RaN(R6)R7、-Ay[N(R6)R7]w、-RaAy[N(R6)R7]w、-Ay[RaN(R6)R7]w、-RaAy[RaN(R6)R7]w、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w、-RaHet[N(R6)R7]w、-Het[RaN(R6)R7]w、-RaHet[RaN(R6)R7]w、-HetRaAy又は-HetRaHetであり(但し、pが0であり、mが1又は2であり、且つ、Xが-RaN(R6)R7である場合、Raはメチレン(-CH2-)ではない)；
    各Raは、独立して、C1-C8アルキレン、C3-C8シクロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C3-C8シクロアルケニレン又はC2-C6アルキニレン(ここで、これらは、1以上のC1-C8アルキル、ヒドロキシル又はオキソで場合により置換されていてもよい)であり；
    各R4は、独立して、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Ay、-N(H)Ay、-Het、-N(H)Het、-OR10、-OHet、-RaOR10、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)qHet、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
    mは、0であり；
    R6及びR7は、それぞれ、独立して、H、C1-C8アルキル、C1-C8アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOR10、-RaN(R8)R9、-Ay、-Het、-RaAy又は-RaHetから選択され；
    R8及びR9は、それぞれ、独立して、H又はC1-C8アルキルから選択され；
    各R10は、独立して、H、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又は-Ayであり；
    各qは、独立して、0、1又は2であり；
    各wは、独立して、1又は2であり；
    各Ayは、独立して、C3-C10アリール基(ここで、これは、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノのうちの1以上の基で場合により置換されていてもよい)を表し；及び、
    各Hetは、独立して、C3-C7ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基(ここで、これらは、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノのうちの1以上の基で場合により置換されていてもよい)を表す]
    で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体。
  2. tが1である、請求項１に記載の化合物。
  3. tが2である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式(I)
    Figure 2009524689
     [式中
    tは、0、1又は2であり；
    各Rは、独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、-RaAy、-RaOR10、-RaN(R10)2又は-RaS(O)qR10であり；
    各R1は、独立して、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Ay、-N(H)Ay、-Het、-N(H)Het、-OR10、-OHet、-RaOR10、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
    nは、0、1又は2であり；
    R2は、H、C1-C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-Raシクロアルキル、-RaAy、-RaOR10又は-RaS(O)qR10であり(ここで、R2は、アミン若しくはアルキルアミンであることはなく、又は、アミン若しくはアルキルアミンで置換されることはない)；
    pは、0又は1であり；
    Yは、-NR10-、-O-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR10C(O)N(R10)-、-S(O)q-、-S(O)qN(R10)-又は-N(R10)S(O)q-であり；
    Xは、-RaN(R6)R7、-Ay[N(R6)R7]w、-Ay[RaN(R6)R7]w、-RaAy[RaN(R6)R7]w、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w、-RaHet[N(R6)R7]w、-Het[RaN(R6)R7]w、-RaHet[RaN(R6)R7]w、-HetRaAy又は-HetRaHetであり(但し、pが0であり、mが1又は2であり、且つ、Xが-RaN(R6)R7である場合、Raはメチレン(-CH2-)ではない)；
    各Raは、独立して、C1-C8アルキレン、C3-C8シクロアルキレン、C2-C6アルケニレン、C3-C8シクロアルケニレン又はC2-C6アルキニレン(ここで、これらは、1以上のC1-C8アルキル、ヒドロキシル又はオキソで場合により置換されていてもよい)であり；
    各R4は、独立して、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Ay、-N(H)Ay、-Het、-N(H)Het、-OR10、-OHet、-RaOR10、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)qHet、シアノ、ニトロ又はアジドであり；
    mは、1又は2であり；
    R6及びR7は、それぞれ、独立して、H、C1-C8アルキル、C1-C8アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、-Raシクロアルキル、-RaOR10、-RaN(R8)R9、-Ay、-Het、-RaAy又は-RaHetから選択され；
    R8及びR9は、それぞれ、独立して、H又はC1-C8アルキルから選択され；
    各R10は、独立して、H、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル又は-Ayであり；
    各qは、独立して、0、1又は2であり；
    各wは、独立して、1又は2であり；
    各Ayは、独立して、C3-C10アリール基(ここで、これは、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノのうちの1以上の基で場合により置換されていてもよい)を表し；及び、
    各Hetは、独立して、C3-C7ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基(ここで、これらは、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C8アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C8ハロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びC1-C8アルキルアミノのうちの1以上の基で場合により置換されていてもよい)を表す]
    で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体。
  5. mが1であり、R4が、-OR10、-Het、-N(H)Het、-OHet又は-RaN(R6)R7である、請求項４に記載の化合物。
  6. mが1であり、R4が、-OR10、C1-C8アルキル又は-N(R6)R7である、請求項４に記載の化合物。
  7. pが0であり、Xが、-RaN(R6)R7、-Ay[RaN(R6)R7]w、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w、-RaHet[N(R6)R7]w、-Het[RaN(R6)R7]w又は-RaHet[RaN(R6)R7]wである、請求項１に記載の化合物。
  8. Xが、-RaN(R6)R7、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w又は-RaHet[N(R6)R7]wである、請求項１に記載の化合物。
  9. Xが、-RaN(R6)R7、-Het又は-RaHetである、請求項１に記載の化合物。
  10. pが1であり；Yが、-NR10-、-O-、-S-、-C(O)NR10-、-N(R10)CO-又は-S(O)qN(R10)-であり；及び、Xが、-Ra(N(R6)R7)、-Ay[N(R6)R7]w、-RaAy[N(R6)R7]w、-Ay[RaN(R6)R7]w、-RaAy[RaN(R6)R7]w、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]w、-RaHet[N(R6)R7]w、-Het[RaN(R6)R7]w、-RaHet[RaN(R6)R7]w、-HetRaAy又は-HetRaHetである、請求項１に記載の化合物。
  11. pが1であり、Yが、-NR10-、-O-、-C(O)N(R10)-、-N(R10)CO-であり、Xが、-RaN(R6)R7、-Het、-RaHet、Het[N(R6)R7]wである、請求項１に記載の化合物。
  12. tが、1又は2であり；Rが、H又はC1-C8アルキルであり；R2が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル又は-Raシクロアルキルであり；nが0であり；pが0であり、Xが、-RaN(R6)R7、-Het、-RaHet又はHet[N(R6)R7]wであり、R6及びR7が、H又はC1-C8アルキルであり、-Hetが、置換されていないか又はC1-C8アルキル若しくはC3-C8シクロアルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
  13. tが、1又は2であり；Rが、H又はC1-C8アルキルであり；R2が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル又は-Raシクロアルキルであり；nが0であり；mが1であり、R4が、-OR10、-N(R6)R7、Het又はN(H)Hetであり；pが0であり、Xが、-RaN(R6)R7(但し、Raはメチレンではない)、-Het、-RaHet又はHet[N(R6)R7]wであり、R6及びR7が、H又はC1-C8アルキルであり、-Hetが、置換されていないか又はC1-C8アルキル若しくはC3-C8シクロアルキルで置換されている、請求項４に記載の化合物。
  14. tが、1又は2であり；Rが、H又はC1-C8アルキルであり；R2が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル又は-Raシクロアルキルであり；nが0であり；pが1であり；Yが、-N(R10)-、-O-、-C(O)N(R10)-又は-N(R10)CO-であり；Xが、-RaN(R6)R7、-Het、-RaHet又はHet[N(R6)R7]wであり、R6及びR7が、H又はC1-C8アルキルであり、Hetが、置換されていないか又はC1-C8アルキル若しくはC3-C8シクロアルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
  15. tが、1又は2であり；Rが、H又はC1-C8アルキルであり；R2が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル又は-Raシクロアルキルであり；nが0であり；mが1であり、R4が、-OR10、-N(R6)R7、Het又はN(H)Hetであり；pが1であり；Yが、-N(R10)-、-O-、-C(O)N(R10)-又は-N(R10)CO-であり；Xが、-RaN(R6)R7(但し、Raはメチレンではない)、-Het、-RaHet又はHet[N(R6)R7]wであり、R6及びR7は、H又はC1-C8アルキルであり、Hetは、置換されていないか又はC1-C8アルキル若しくはC3-C8シクロアルキルで置換されている、請求項４に記載の化合物。
  16. 置換基R4が、式(I-A)：
    Figure 2009524689
     におけるように描かれているベンゾイミダゾール環上に位置している、請求項１又は４に記載の化合物又はその製薬上許容される誘導体。
  17. Hetが、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾール又はピリジンである、請求項１又は４に記載の化合物。
  18. -Hetが、置換されていないか又は1以上のC1-C8アルキル又はC3-C8シクロアルキルで置換されている、請求項１又は４に記載の化合物。
  19. (8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-({3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N2,N2-ジメチル-N1-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミド；
    (8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピロリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-({3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピペリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N,N,N'-トリメチル-N'-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-エタンジアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチルエチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-3-ピロリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)アセトニトリル；
    3-(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)プロパンニトリル；
    (8S)-N-メチル-N-{[3-(3-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-{[3-(4-モルホリニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-({3-[6-(1-ピロリジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-{[3-({ビス[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-({3-[(ジエチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-{[3-({メチル[2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(2-メチルプロピル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-({3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-({3-[2-(4-モルホリニル)-4-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N,N-ジメチル-N'-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,2-エタンジアミン；
    N-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N-[(2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-1,3-プロパンジアミン；
    N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]カルボニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N,N,N'-トリメチル-N'-{5-[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-ピリジニル}-1,2-エタンジアミン；
    (8S)-N-[(3-{6-[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド；
    N-({3-[(3-アミノ-1-アゼチジニル)カルボニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    2-{[メチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル)アミノ]メチル}-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド；
    N-メチル-N-({3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N-メチル-N-[(3-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]カルボニル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    及びそれらの製薬上許容される誘導体からなる群から選択される化合物。
  20. (8S)-N-メチル-N-{[3-(4-ピリジニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-{[3-(3-アミノプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-({3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{3-[(2-メチルプロピル)アミノ]プロピル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N2,N2-ジメチル-N1-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミド；
    (8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピロリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-({3-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-{[3-(1-ピペリジニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル]メチル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-[(3-{[3-(ジメチルアミノ)-1-ピロリジニル]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-({3-[6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-ピリジニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    N,N,N'-トリメチル-N'-{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-エタンジアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチルエチル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-3-ピロリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (8S)-N-メチル-N-[(3-{[メチル(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]メチル}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリンアミン；
    (メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)アセトニトリル；
    3-(メチル{[2-({メチル[(8S)-5,6,7,8-テトラヒドロ-8-キノリニル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)プロパンニトリル；
    及びそれらの製薬上許容される誘導体からなる群から選択される化合物。
  21. 実施例のいずれか1つに関連して実質的に上記で定義されている、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物。
  22. 請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含んでいる、医薬組成物。
  23. 錠剤又はカプセル剤の形態にある、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 液剤又は懸濁液剤の形態にある、請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. 前記組成物が、以下のものからなる群から選択される少なくとも1種類の追加の治療薬を含んでいる、請求項２２に記載の組成物：ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン(stavidine)、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン(elvucitabine)、及び、類似物質；非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬(これは、イムノカル、オルティプラッツなどの抗酸化活性を有する物質を包含する)、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ、カプラビリン、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、及び、類似物質；プロテアーゼ阻害薬、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル(brecanavir)、パリナビル、ラシナビル、アタザナビル、チプラナビル、及び、類似物質；侵入阻害薬、例えば、エンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix、及び、類似物質；インテグラーゼ阻害薬、例えば、L-870,180、及び、類似物質；出芽阻害薬、例えば、PA-344、PA-457、及び、類似物質；並びに、CXCR4及び/又はCCR5の阻害薬、例えば、ビクリビロク(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK 427,857)、TAK449、及び、類似物質。
  26. ビクリビロク(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(UK 427,857)、TAK449及び類似物質などのCXCR4及び/又はCCR5の阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の追加の治療薬を含んでいる、請求項２５に記載の組成物。
  27. ウイルス感染の治療における、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  28. 活性治療物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物。
  29. CXCR4の不適切な活性に起因する疾患及び状態の治療において使用するための、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物。
  30. HIV感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性若しくはアレルギー性の疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺症アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、Ｔ細胞介在性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚(cutaneous)、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eoosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、並びに、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌又は造血組織癌(haematopoetic tissue cancer)の治療において使用するための、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物。
  31. 前記状態又は疾患が、HIV感染、関節リウマチ、炎症又は癌である、請求項３０に記載の化合物。
  32. 前記状態又は疾患がHIV感染である、請求項３０に記載の化合物。
  33. ケモカイン受容体によって調節される状態又は疾患の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  34. 前記ケモカイン受容体がCXCR4である、請求項３３に記載の使用。
  35. HIV感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性若しくはアレルギー性の疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺症アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、Ｔ細胞介在性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚(cutaneous)、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eoosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、並びに、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌又は造血組織癌(haematopoetic tissue cancer)の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  36. 前記状態又は疾患が、HIV感染、関節リウマチ、炎症又は癌である、請求項３５に記載の使用。
  37. 前記状態又は疾患がHIV感染である、請求項３５に記載の使用。
  38. ケモカイン受容体によって調節される状態又は疾患を治療する方法であって、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  39. 前記ケモカイン受容体がCXCR4である、請求項３８に記載の方法。
  40. HIV感染、心筋梗塞、造血に関連する疾患、化学療法の副作用の制御、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性若しくはアレルギー性の疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー又は過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺症アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症；乾癬、Ｔ細胞介在性乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎、壊死性、皮膚(cutaneous)、過敏性血管炎、好酸球性筋炎(eoosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、並びに、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌又は造血組織癌(haematopoetic tissue cancer)を治療する方法であって、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  41. HIV感染、関節リウマチ、炎症又は癌を治療する方法であって、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  42. HIV感染を治療する方法であって、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
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