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JP2011506459A - 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用 - Google Patents

抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用 Download PDF

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JP2011506459A
JP2011506459A JP2010538080A JP2010538080A JP2011506459A JP 2011506459 A JP2011506459 A JP 2011506459A JP 2010538080 A JP2010538080 A JP 2010538080A JP 2010538080 A JP2010538080 A JP 2010538080A JP 2011506459 A JP2011506459 A JP 2011506459A
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alkyl
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cycloalkyl
aryl
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JP2010538080A
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ソク−キ チョイ，
ポール アール． ファザリー，
ロバート マレー マッキネル，
ブルック オルソン，
Original Assignee
セラヴァンス， インコーポレーテッド
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Publication date
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜７は、明細書に定義されている通りである）、または薬学的に許容されるその塩を有する化合物に関する。これらの化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物の使用方法、ならびにこのような化合物を調製するための工程および中間体に関する。

Description

本発明は、アンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン阻害活性を有する新規な化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物を調製するための工程および中間体、ならびに高血圧などの疾患を治療するためのこのような化合物の使用方法に関する。
降圧療法の目的は、血圧を低下させ、心筋梗塞、脳卒中、および腎疾患などの高血圧が関連する合併症を予防することである。合併症のない高血圧を有する患者（すなわち、危険因子、標的臓器の損傷、または心血管疾患がない）について、血圧を下げることによって、同じ患者において一次的状態として同時に存在する状態である心血管および腎臓の併存疾患の発症を予防することが期待される。現存する危険因子または併存疾患を有するそれらの患者について、治療の標的は、合併している疾患の悪化の遅延および死亡率の減少である。
食事および／またはライフスタイルの改善によって血圧を適切に管理することができない患者のために、医師は一般に薬理学的療法を処方する。一般に使用される治療クラスは、利尿、アドレナリン作動性阻害、または血管拡張を促進するように作用する。どのような併存疾患が存在するかによって薬物の組合せが処方されることが多い。
高血圧を治療するために使用される５種の一般の薬物クラスがある。利尿剤（チアジドおよびチアジド様利尿剤（ヒドロクロロチアジドなど）、ループ利尿剤（フロセミドなど）、ならびにカリウム保持性利尿剤（トリアムテレンなど）が含まれる）；β１アドレナリン受容体遮断剤（コハク酸メトプロロールおよびカルベジロールなど）；カルシウムチャネル遮断剤（アムロジピンなど）；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、エナラプリラト、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリルなど）；ならびにまたアンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）として公知のＡＴ１受容体アンタゴニスト（カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、およびバルサルタンなど）。これらの薬物の組合せ、例えば、カルシウムチャネル遮断剤（アムロジピン）およびＡＣＥ阻害剤（ベナゼプリル）、または利尿剤（ヒドロクロロチアジド）およびＡＣＥ阻害剤（エナラプリル）がまた投与される。これらの薬物の全ては、適切に使用されるとき、高血圧の治療において有効である。それにもかかわらず、高血圧を標的とする新規な薬物において、効力および忍容性の両方がさらに改善されるべきである。多くの治療法の選択肢が利用できることに拘らず、最近の全国健康栄養診断調査（ＮＨＡＮＥＳ）によって、高血圧を有する全ての治療を受けた患者の約５０％のみが適切な血圧管理を行ったことが示された。さらに、利用可能な治療における忍容性の問題による患者の不十分な薬剤服用順守は、治療の成功をさらに減少させる。
さらに、降圧剤の主要なクラスの各々は、いくつかの欠点を有する。利尿剤は、脂質代謝およびグルコース代謝に悪影響を与えることがあり、起立性低血圧、低カリウム血、および高尿酸血を含めた他の副作用と関連する。β遮断剤は、疲労、不眠、およびインポテンスをもたらすことがあり、いくつかのβ遮断剤はまた、患者群に望ましくないことがある心拍出量の減少および徐脈をもたらすことがある。カルシウムチャネル遮断剤は広範に使用されているが、他の薬物クラスと比較してこれらの薬物が致死性および非致死性の心イベントをどれくらい有効に減少させるかについて議論の余地がある。ＡＣＥ阻害剤は咳込みをもたらすことがあり、よりまれな副作用には、発疹、血管性浮腫、高カリウム血、および機能性腎不全が含まれる。ＡＴ１受容体アンタゴニストは、ＡＣＥ阻害剤として同等に有効であるが、咳の高罹患率を伴わない。
ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ、ＥＣ３．４．２４．１１）（ＮＥＰ）は、脳、腎臓、肺、消化管、心臓、および末梢血管系を含めた多くの組織中に見出される内皮膜結合Ｚｎ２＋メタロペプチダーゼである。ＮＥＰは、いくつかの血管作動性ペプチド（循環するブラジキニンおよびアンジオテンシンペプチド、ならびにナトリウム利尿ペプチド（後者は、血管拡張および利尿を含めたいくつかの作用を有する）など）の分解および不活性化に関与している。したがって、ＮＥＰは、血圧の恒常性において重要な役割を果たしている。ＮＥＰ阻害剤は、有望な療法として研究されてきており、チオルファン、カンドキサトリル、およびカンドキサトリラトが含まれる。さらに、ＮＥＰおよびＡＣＥの両方を阻害する化合物がまた設計されており、オマパトリラット、ゲンパトリラト、およびサムパトリラトが含まれる。バソペプチダーゼ阻害剤と称されるこのクラスの化合物は、非特許文献１に記載されている。
Ｄａｒｒｏｗらへの特許文献１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｋｓａｎｄｅｒらへの特許文献２；Ｐｕら、カナダ心血管会議で示された抄録（２００４年１０月）；非特許文献２；およびＧｌａｓｓｐｏｏｌらへの特許文献３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）に記載されているＡＴ１受容体アンタゴニスト／ＮＥＰ阻害剤の組合せからも明らかなように、ＡＴ１受容体拮抗およびＮＥＰ阻害を合わせたときに降圧の効力を増加させる可能性があり得る。
最近、Ｆｅｎｇらへの特許文献４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト化合物がＮＥＰ阻害剤化合物に非共有結合をしている、またはアンタゴニスト化合物が陽イオンによって阻害剤化合物に連結している、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよびＮＥＰ阻害剤の複合体について記載している。
当技術分野における進歩に拘らず、現在併用療法によってのみ達成することができる血圧管理のレベルをもたらす、多くの作用機構を有する非常に効果的な単独療法に対する必要性が存在する。したがって、様々な昇圧剤は公知であり、様々な組合せで投与されるが、同じ分子内にＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性の両方を有する化合物を提供することが非常に望ましいであろう。これらの活性の両方を有する化合物は、単一分子の薬物動態を有する一方で、２つの独立した作用機序を通して降圧活性を示すために、治療剤として特に有用であることが期待される。
さらに、このような二重活性化合物はまた、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療することができる種々の他の疾患を治療する有用性を有することが期待される。
国際公開第９２／１３５６４号 米国特許出願公開第２００３／０１４４２１５号明細書 国際公開第２００７／０４５６６３号 国際公開第２００７／０５６５４６号
Ｒｏｂｌら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９９年）９巻（１２号）：１６６５〜１６７７頁 Ｇａｒｄｉｎｅｒら、ＪＰＥＴ（２００６年）３１９巻：３４０〜３４８頁
本発明は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびネプリライシン（ＮＥＰ）酵素阻害活性を有することが見出されてきた新規な化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、高血圧および心不全などの状態を治療するための治療剤として有用および有利であることが期待される。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関し、
Figure 2011506459
 式中、
ｒは、０、１または２であり、
Ａｒは、
Figure 2011506459
 から選択されるアリール基であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
Figure 2011506459
 から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
Figure 2011506459
 であり、
Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、
Ｒ２’は、ＨおよびＲ２から選択され、
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
Figure 2011506459
 であり、
Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で任意選択で置換されており、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、
Ａｒ中の各環、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せなどの他の治療剤を任意選択で含有し得る。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の治療剤、および薬学的に許容される担体を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物および第２の治療剤を含む活性剤の組合せに関する。本発明の化合物は、さらなる薬剤（複数可）と一緒に製剤、またはさらなる薬剤（複数可）と別々に製剤することができる。別々に製剤されるときは、薬学的に許容される担体は、さらなる薬剤（複数可）と共に含んでもよい。したがって、本発明のまた別の態様は、医薬組成物の組合せに関し、この組合せは、本発明の化合物および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物、ならびに第２の治療剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物を含む。本発明はまた、このような医薬組成物を含有するキットに関し、例えば第１および第２の医薬組成物は、別々の医薬組成物である。
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有し、したがってＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患っている患者を治療するための治療剤として有用であることが期待される。したがって、本発明の一態様は、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患っている患者を治療する方法に関し、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の別の態様は、高血圧または心不全を治療する方法に関し、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物においてＡＴ１受容体を拮抗する方法に関し、哺乳動物にＡＴ１受容体を拮抗する量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明のまた別の態様は、哺乳動物においてＮＥＰ酵素を阻害する方法に関し、哺乳動物にＮＥＰ酵素を阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む。
特に対象とする本発明の化合物には、ＡＴ１受容体への結合について約５．０以上の阻害定数（ｐＫｉ）を示すもの、特に、約６．０以上のｐＫｉを有するもの、一実施形態では、約７．０以上のｐＫｉを有するもの、より特定すると、約８．０以上のｐＫｉを有するもの、さらに別の実施形態では、約８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉを有するものが含まれる。特に対象とする化合物にはまた、約５．０以上のＮＥＰ酵素阻害濃度（ｐＩＣ５０）を有するもの、一実施形態では、約６．０以上のｐＩＣ５０を有するもの、特に、約７．０以上のｐＩＣ５０を有するもの、最も特に、約７．０〜１０．０の範囲のｐＩＣ５０を有するものが含まれる。さらに対象とする化合物には、ＡＴ１受容体への結合について約７．５以上のｐＫｉを有し、かつ約７．０以上のＮＥＰ酵素ｐＩＣ５０を有するものが含まれる。
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ阻害活性を有するため、このような化合物はまた、研究ツールとして有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を研究ツールとして使用する方法に関し、この方法は、本発明の化合物を使用した生物学的アッセイを行うことを含む。本発明の化合物はまた、新規な化合物を評価するために使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関し、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供することと、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供すること（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる）と、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値をステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較することとを含む。例示的な生物学的アッセイには、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。本発明のさらに別の態様は、ＡＴ１受容体、ＮＥＰ酵素、または両方を含む生物系または生物試料を研究する方法に関し、この方法は、（ａ）生物系または生物試料を本発明の化合物と接触させることと、（ｂ）生物系または生物試料に対する化合物によってもたらされる作用を決定することとを含む。
本発明はまた、本発明の化合物の調製に有用な工程および中間体に関する。本発明の一態様では、新規な中間体は、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶを有する。
本発明のまた別の態様は、医薬の製造、特に高血圧または急性非代償性心不全の治療に有用な医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。本発明の別の態様は、哺乳動物においてＡＴ１受容体を拮抗し、またはＮＥＰ酵素を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書において開示されている。
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
Figure 2011506459
 本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語には、下記に記載する式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶにおいて具体化されている種などの式Ｉによって包含される全ての化合物が含まれる。さらに、本発明の化合物はまた、いくつかの塩基性基または酸性基（例えば、アミノまたはカルボキシル基）を含有することがあり、したがって、このような化合物は、遊離塩基、遊離酸として、または様々な塩の形態で存在することができる。全てのこのような塩の形態は、本発明の範囲内に含められる。最後に、本発明の化合物はまた、プロドラッグとして存在する。したがって、本明細書において化合物についての言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」についての言及には、他に示さない限り、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれることを当業者なら理解するであろう。さらに、「またはその薬学的に許容される塩および／もしくはプロドラッグ」という用語は、プロドラッグの薬学的に許容される塩などの、塩およびプロドラッグの全順列が含まれることを意図する。さらに、式Ｉの化合物またはその塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有してもよく、したがって、これらの化合物は、様々な立体異性体の形態で調製および使用してもよい。したがって、本発明は、他に示さない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）、立体異性体が濃縮された混合物などに関する。本明細書において化学構造が立体配置なしに示されているとき、全ての可能性のある立体異性体がこのような構造に包含されていることが理解される。したがって、例えば、「式Ｉの化合物」という用語は、この化合物の全ての可能な立体異性体を含むことを意図する。同様に、本明細書において特定の立体異性体が示されまたは挙げられているとき、他に示さない限り少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在することがあるが、ただし、このような他の異性体が存在することによって全体としての組成物の有用性が排除されないことを当業者であれば理解するであろう。個々のエナンチオマーは、適切なキラル固定相もしくは支持体を使用したキラルクロマトグラフィー、またはそれらをジアステレオマーに化学的に変換し、ジアステレオマーをクロマトグラフィーもしくは再結晶などの従来の手段によって分離し、次いで最初のエナンチオマーを再び生じさせることを含めた、当技術分野で周知の多数の方法によって得てもよい。さらに、適用できる場合、本発明の化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性型および位置異性形態は、他に特定しない限り本発明の範囲内に含まれる。
１つの可能性のあるキラル中心は、化合物のＸ部分中に存在することがある。例えば、キラル中心は、−Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３などのＲ４ｂ基で置換されているＸ中のアルキレン部分中の炭素原子に存在する。このキラル中心は、下記の部分式において記号＊で示される炭素原子に存在する。
Figure 2011506459
 別の可能性のあるキラル中心は、Ｒ６が−Ｃ１〜６アルキルなどの基、例えば−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ７がＨであるとき、化合物の−ＣＲ５Ｒ６Ｒ７部分中に存在することがある。このキラル中心は、下記の式において記号＊＊で示される炭素原子に存在する。
Figure 2011506459
 本発明の一実施形態では、記号＊および／または＊＊によって同定される炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊によって同定される炭素原子において（Ｒ）配置を有し、またはこの炭素原子（複数可）において（Ｒ）配置を有する立体異性体の形態で濃縮されている。別の実施形態では、記号＊および／または＊＊によって同定される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物は、記号＊および／または＊＊で同定されている炭素原子において（Ｓ）配置を有し、またはこの炭素原子において（Ｓ）配置を有する立体異性体の形態で濃縮されている。化合物は、＊および＊＊の炭素原子の両方においてキラル中心を有し得ることが理解される。このような場合、４種の可能性のあるジアステレオマーが存在することができる。場合によっては、本発明の化合物の治療活性を、例えば、昇圧剤として最適化するために、記号＊および／または＊＊によって同定される炭素原子は、特定の（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することが望ましいことがある。
本発明の化合物、およびそれらの合成において使用されるそれらの化合物にはまた、同位体標識化合物（すなわち、１個または複数の原子が自然において主に見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で濃縮されている）が含まれてもよい。式Ｉの化合物に組み込み得る同位体の例には、例えば、それだけに限らないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１８Ｆが含まれる。
式Ｉの化合物は、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性を有することが見出されてきた。他の特性の中で、このような化合物は、高血圧などの疾患を治療するための治療剤として有用であることが期待される。二重活性を単一の化合物中に合わせることによって、二重療法を達成することができる。すなわち、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性およびＮＥＰ酵素阻害活性は、単一の活性成分を使用して得ることができる。１種の活性成分を含有する医薬組成物は、２種の活性成分を含有する組成物を製剤するより典型的には容易であるため、このような単一成分組成物は、２種の活性成分を含有する組成物より有意な利点を提供する。さらに、特定の本発明の化合物はまた、アンジオテンシンＩＩ２型（ＡＴ２）受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に対して選択的である（治療上の利点を有し得る特性である）ことが見出されてきた。
本発明の化合物を命名するために本明細書において使用される命名法は、本明細書において実施例に例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して得た。
代表的な実施形態
下記の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様および実施形態をさらに定義および例示することを意図し、他の実施形態を除外または本発明の範囲を限定することを意図しない。これに関しては、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り本発明から他の値または置換基を除外することを決して意図しない。
一態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関する。
Figure 2011506459
 ｒの値は、０、１または２である。一実施形態では、ｒは、１である。−（ＣＨ２）ｒ−基中の各−ＣＨ２−基は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ３）およびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。特定の一実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−基は、置換されていない。別の実施形態では、−（ＣＨ２）ｒ−中の１個または２個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキル基で置換されている。
Ａｒは、
Figure 2011506459
Figure 2011506459
 から選択されるアリール基を表す。Ａｒ部分中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。
特定の一実施形態では、Ａｒ部分中の各環は、−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＣＨ３）、ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、およびジフルオロ）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、および−フェニルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換Ａｒ部分には、
Figure 2011506459
 が含まれる。特に重要なのは、Ａｒが１個または２個のハロ原子で置換されている実施形態である。
Figure 2011506459
 ことが理解される。
特定の一実施形態では、Ａｒは、
Figure 2011506459
 から選択されるアリール基である。Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
Figure 2011506459
 から選択される。Ｒ１ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
Figure 2011506459
 である。Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になる。
Ｒ１ｂ部分は、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になる。Ｒ１ｄ部分は、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃである。Ｒ１ｅ基は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールである。
Ｒ１中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。さらに、「アルキル」という用語には、例えば、−Ｃ１〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール中に存在するものなどの二価のアルキレン基が含まれることを意図する。さらに、Ｒ１中に存在し得る各アリールおよびヘテロアリール基は、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ１中の「各アルキル」、「各アリール」および「各ヘテロアリール」基に言及するとき、この用語にはまた、Ｒ１ａからＲ１ｅ部分中に存在し得る任意のアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が含まれることが理解される。
一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、および−（ＣＨ２）２−ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３などが含まれる。
一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、例えば、置換されていてもよいベンジル基（クロロベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、−ベンジル−ＣＨ３、−ベンジル−ＣＦ３および−ベンジル−ＯＣＦ３など）である。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ベンジル、
Figure 2011506459
 が含まれる。
一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリールであり、その例には、−ＣＨ２−ピリジニルが含まれる。一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、その例には、シクロペンチルが含まれる。
また別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａであり、Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になる。−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基の例には、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。例示的−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル基には、−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。したがって、Ｒ１の例には、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。
一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリンであり、その例には、−（ＣＨ２）２−モルホリンおよび−（ＣＨ２）３−モルホリンが含まれる。別の実施形態では、Ｒ１ａは、
Figure 2011506459
 である。
一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃである。Ｒ１ｃ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリールまたは−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールである。Ｒ１ｃａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃ基は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になる。一実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルであり、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３およびフルオロ置換基、−ＮＨＳＯ２−ＣＦ３が含まれる。
別の実施形態では、Ｒ１ｃは、Ｃ０〜４アルキレンアリールであり、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−フェニルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、例示的Ｒ１基には、−ＮＨＳＯ２−４，５−ジメチルイソオキサゾール−３−イルが含まれる。
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂであり、Ｒ１ｂは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。
一実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは、Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、フルオロ置換基−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＨ２Ｆおよび−ＳＯ２ＮＨ−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａがＨであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨが含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａであり、Ｒ１ｃａが−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃである別の例では、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になる。このような例示的Ｒ１基には、
Figure 2011506459
 が含まれる。
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄであり、Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＣＨ３が含まれる。Ｒ１ｃが−Ｃ０〜４アルキレンアリールであるとき、例示的Ｒ１基には、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−フェニルが含まれる。
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＳＯ２ＯＨである。一実施形態では、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。さらに別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。
別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、上記で定義されている。特定の実施形態では、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜４アルキレンアリールである。Ｒ１ｃが−Ｃ１〜６アルキルであるとき、例示的Ｒ１基には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３およびフルオロ置換−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３基が含まれる。
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールである。このようなＲ１基の例には、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨおよび−ＯＣＨ（フェニル）−ＣＯＯＨが含まれる。
特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａおよびテトラゾール−５−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。
ｎの値は、０、１、２または３である。一実施形態では、ｎは、０である。別の実施形態では、ｎは、１である。
各Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択される。Ｒ２ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄである。Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、および−Ｃ０〜１アルキレンアリールから選択され、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ０〜１アルキレンアリールから独立に選択される。
特定の一実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えば、クロロである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル（−ＣＨ３など）、およびフルオロ置換アルキル基（−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＦ３など）である。別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂであり、Ｒ２ｂは、Ｈであり、このような１個のＲ２基は、−ＣＨ２ＯＨである。
Ｒ２’部分は、ＨまたはＲ２について上記定義のような部分でよく、すなわち、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから選択される。特定の一実施形態では、Ｒ２’は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ２’は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａであり、Ｒ２ａは、−ＣＨ３などの−Ｃ１〜６アルキルである。
Ｒ２およびＲ２’中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。Ｒ２およびＲ２’中の「アルキル」について言及するとき、この用語には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ部分中に存在し得る任意のアルキル基が含まれることが理解される。さらに、Ｒ２およびＲ２’中、例えば−Ｃ０〜３アルキレンアリールおよび−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール中の各アリールおよびヘテロアリールは、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ２およびＲ２’中の「アリール」または「ヘテロアリール」について言及するとき、この用語には、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄ部分中に存在し得る任意のアリールまたはヘテロアリール基が含まれることが理解される。
Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリール（例えば、フェニルおよびベンジルなどの−Ｃ０〜１アルキレンアリール）から選択される。Ｒ３ａ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリール（例えば、フェニルおよびベンジルなどの−Ｃ０〜１アルキレンアリール）である。Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリール（フェニルなど）である。
さらに、Ｒ３中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、「アルキル」という用語には、例えば−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリール中に存在するものなどの二価のアルキレン基が含まれることを意図する。Ｒ３中、例えば−Ｃ０〜３アルキレンアリールまたはアリール中の各アリールは、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ３中の「各アルキル」および「各アリール」基について言及するとき、この用語にはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂ部分中に存在し得る任意のアルキルおよびアリール基が含まれることが理解される。
一実施形態では、Ｒ３は、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されている−Ｃ０〜１０アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ２〜７アルキルであり、さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ３〜５アルキルである。このようなＲ３基の例には、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）４ＣＨ３が含まれる。
別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などの−Ｃ２〜１０アルケニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３などの−Ｃ３〜１０アルキニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−（ＣＨ２）２−シクロペンチル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルなどの−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキルである。一実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−シクロペンチルなどの−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、別の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−シクロペンチルなどの−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂである。特定の一実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、−Ｃ１〜６アルキルである。このようなＲ３基の例には、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、および−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３が含まれる。
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂである。特定の一実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびアリールから選択される。このようなＲ３基の例には、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ベンジルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂは、−Ｃ１〜６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１〜５アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、特定の一実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３であるときなどのＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、フェニル、ベンジル、および−（ＣＨ２）２−フェニルなどの−Ｃ０〜３アルキレンアリールである。
Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられている。したがって、Ｘは、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ１アルキレン−、−Ｃ２アルキレン−、−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ４アルキレン−、−Ｃ５アルキレン−、−Ｃ６アルキレン−、−Ｃ７アルキレン−、−Ｃ８アルキレン、−Ｃ９アルキレン−、−Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１１アルキレン−、または−Ｃ１２アルキレン−でよく、少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、置き換えられている。Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈである。−Ｃ１〜１２アルキレン−部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で置換されていてもよい。Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。
一実施形態では、−Ｃ１〜１２アルキレン−中の炭素原子は、置換されていない、すなわち、Ｒ４ｂ基がない。別の実施形態では、１個の炭素原子は、１個のＲ４ｂ基で置換されており、別の実施形態では、１個または２個の炭素原子は、１個または２個のＲ４ｂ基で置換されている。一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。このようなＲ４ｂ基の例には、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、およびＣＨ２ＣＯＯＣＨ３が含まれる。別の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ１〜６アルキル、例えば−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。一実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、例えば−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２または−（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｒ４ｂは、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、例えばＣＨ２−ＯＨである。一実施形態では、Ｒ４ｂは、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルである。
さらに、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよい。Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルから選択される。一実施形態では、−ＣＨ２−部分のどれも、このように置き換えられていない。別の実施形態では、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、例えば、シクロへキシレンで置き換えられている。別の実施形態では、１個の−ＣＨ２−部分は、−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−で置き換えられており、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェン（−ＣＨ２−チオフェン−２−イルなど）である。
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、およびＲ４ｄ中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で置換されていてもよく、「アルキル」という用語には、例えば−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ中に存在するものなどの二価のアルキレン基が含まれることを意図する。Ｒ４ｂ基、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル部分は、下記に示されるように、Ｘ−Ｃ１〜１２アルキレン−鎖に結合によって連結している−Ｃ３〜７シクロアルキル、および鎖に直接結合している−Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれることを意図することが注目される。
Figure 2011506459
 一実施形態では、１〜４個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、別の実施形態では、１個の−ＣＨ２−部分は置き換えられており、その例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−が含まれる。一実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜６アルキレン−であり、１〜４個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜４アルキレン−であり、１個または２個の−ＣＨ２−部分が置き換えられている。一実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられている。別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ１アルキレン−であり、１個の−ＣＨ２−部分が置き換えられており、すなわち、Ｘは、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。−Ｃ１〜１２アルキレン−中の複数の−ＣＨ２−部分が−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられているとき、置き換えられた部分は、近接しているか、または近接していなくてよい。特定の一実施形態では、置き換えられた部分は、近接している。例示的Ｘ基には、下記が含まれる。１個または複数の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられている例、−ＣＨ２−部分が、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられている例、ならびに−Ｃ１〜１２アルキレン−基中の炭素原子が、１個または複数のＲ４ｂ基で置換されている例、
１個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ１アルキレン−、
１個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＯＮＨ２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［（ＣＨ２）２−ＣＯＮＨ２］−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（４−ヒドロキシベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イル）−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ２アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ＝Ｃ（−ＣＨ２−チオフェニ−２−イル）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置き換えられている−Ｃ２アルキレン−、
１個の−ＣＨ２−部分が、
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ３アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ３アルキレン−、
１個の−ＣＨ２−部分が、
−（ＣＨ２）３−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−で置き換えられている−Ｃ４アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ベンジル）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ベンジル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（１Ｈ−インドール−３−イル）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ４アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ４アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−ＣＨ２−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−
−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ５アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ６アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ６アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ６アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ７アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ［ＣＨ（ＣＨ３）２］−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ７アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−
−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）で置き換えられている−Ｃ７アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ８アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ８アルキレン−、
２個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ９アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ９アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ１０アルキレン−、
３個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ１１アルキレン−、
４個の−ＣＨ２−部分が、
−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）６−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロへキシレン−ＮＨＣ（Ｏ）−で置き換えられている−Ｃ１１アルキレン−。
特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜６アルキレン−であり、１個または２個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−で置き換えられており、別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ１〜４アルキレン−であり、１個または２個の−ＣＨ２−部分は、置き換えられている。別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される。さらに別の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択される。Ｒ５中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、「アルキル」という用語には、例えば、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ中に存在するものなどの、二価のアルキレン基が含まれることを意図する。Ｒ５中の各アリールおよびヘテロアリールは、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。Ｒ５中の「各アルキル」、「各アリール」および「各ヘテロアリール」基について言及するとき、この用語にはまた、Ｒ５ａ〜５ｊ、Ｒ５ａａ、Ｒ５ａｂ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃａ、Ｒ５ｄａ、Ｒ５ｄｂ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｅｂ、Ｒ５ｅｃ、Ｒ５ｆａ、およびＲ５ｆｂ部分中に存在し得る任意のアルキル、アリールおよびヘテロアリール基が含まれることが理解される。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａである。Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａである。Ｒ５ａａ基は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルである。Ｒ５ａｂ基は、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである。特定の一実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−ＳＨまたは−ＣＨ２ＳＨでよい。別の実施形態では、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａ、およびＲ５ａａ−Ｃ１〜６アルキルである。例示的−Ｃ１〜６アルキル基には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。一実施形態では、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルである。例示的Ｃ３〜７シクロアルキル基には、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロペンチル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−シクロヘキシル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ２−シクロペンチルが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンアリールである。特定の一実施形態では、アリールは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルなどの１〜３個の置換基で任意選択で置換されている。例示的アリール基には、フェニルおよび−フェニル−ＯＣＨ３が含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニルおよび−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−フェニル−ＯＣＨ３が含まれる。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリールである。例示的ヘテロアリール基には、フラニル、チエニルおよびピリジニルが含まれる。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−２−ピリジン、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−３−ピリジン、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−４−ピリジンが含まれる。
別の実施形態では、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン：
Figure 2011506459
 であり、より特定すると、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレンモルホリンである。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリンおよび−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−モルホリンが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３である。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−ピペラジン−ＣＨ３が含まれる。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖である。例えば、アミノ酸側鎖は、−ＣＨ（ＣＨ３）２（バリン側鎖）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン側鎖）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（イソロイシン側鎖）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸側鎖）、−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ（グルタミン酸側鎖）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）（スレオニン側鎖）、−ベンジル（フェニルアラニン側鎖）、−４−ヒドロキシベンジル（チロシン側鎖）、および−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３（メチオニン側鎖）でよい。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ベンジル、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−４−ヒドロキシベンジル、および−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３が含まれる。
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−２−ピロリジン：
Figure 2011506459
 である。したがって、Ｒ５の例は、−ＣＨ２Ｓ−Ｃ（Ｏ）−２−ピロリジンである。
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂである。一実施形態では、Ｒ５ａｂは、Ｈであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ５ａｂは、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＣ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）−ＯＣＨ２ＣＨ３でよい。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−ＯＣ０〜６アルキレンアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリールであり、さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａであり、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃである。Ｒ５ｂ部分は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール（例えば、−ＯＣＨ２−フェニル）、−ＣＨ２Ｏ−アリール（例えば、−ＣＨ２Ｏ−フェニル）、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃである。Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃ部分は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、−Ｒ５ｂａは、−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｃは、Ｈである。特定の一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈでよい。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈである。したがって、Ｒ５の例には、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３］Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３］Ｈが含まれる。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの両方はＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でよい。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａであり、Ｒ５ｂａは、−ＯＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２Ｏ−アリールであり、Ｒ５ｃは、Ｈである。したがって、Ｒ５の例には、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル］および−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−フェニル］Ｈが含まれる。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、両方とも−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ＯＣ（Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２］Ｈでよい。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃであり、Ｒ５ｂは、−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＯＯＨ）でよい。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄである。Ｒ５ｄ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルである。Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂ部分は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｄは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｈでよく、別の実施形態では、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｄは、−Ｃ１〜４アルキルであり、例えば、Ｒ５は、−ＣＨ２−Ｎ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でよい。別の実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｈであり、Ｒ５ｄは、−ＣＨ２ＳＨであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨ、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＳＨでよい。
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２である。Ｒ５ｅ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
Figure 2011506459
 である。Ｒ５ｅａ基は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜３アルキレンアリール（例えば、ベンジル）から独立に選択される。Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃはまた、一緒になって−（ＣＨ２）３〜６−を形成し得る。一実施形態では、Ｒ５ｅは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２でよい。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆである。Ｒ５ｆ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂである。Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂ基は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５ｅは、Ｈであり、例えば、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ５ｆでよい。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｇ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である。一実施形態では、Ｒ５ｇは、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、例えばＲ５は、−ＣＨ２−ＣＨ−［ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３］−ＣＯＯＨでよい。別の実施形態では、Ｒ５ｇは、Ｈであり、例えばＲ５は、−ＣＨ２ＣＯＯＨでよい。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨである。Ｒ５ｈ部分は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルである。Ｒ５ｉ部分は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールである。一実施形態では、Ｒ５ｈは、Ｈであり、Ｒ５ｉは、−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、アリールは、−ＯＨなどの１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、例えば、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−フェニル−ＯＨ）（ＣＯＯＨ）でよい。
別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ｊ部分は、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨである。このようなＲ５基の例には、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−フェニル、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨが含まれる。
Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。特定の一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択される。Ｒ６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、「アルキル」という用語には、例えば、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル中に存在するものなどの二価のアルキレン基が含まれることを意図する。さらに、Ｒ６中の各アリールおよびヘテロアリールは、１個から３個の−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２基で置換されていてもよい。さらに、上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基の各々は、１〜５個のフルオロ原子で置換されていてもよい。
一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）４ＣＨ３である。上で述べたように、Ｒ６中の各アルキルは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。このようなフルオロ置換Ｒ６基の例には、−（ＣＨ２）２ＣＦ３および−（ＣＨ２）３ＣＦ３が含まれる。
別の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。また別の一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えば、−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、例えば、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−ビフェニル、−（ＣＨ２）２−フェニルおよび−ＣＨ２−ナフタレン−１−イルである。アリールは、１〜３個の置換基で置換されていてもよい。したがって、Ｒ６の他の例には、一置換基（メチルベンジル、クロロベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、−ベンジル−ＣＦ３、２−トリフルオロメチル−ベンジル、−ベンジル−ＣＮ、および−ベンジル−ＮＯ２など）、ならびに二置換基（ジクロロベンジルおよびジフルオロベンジルなど）が含まれる。各アリールはまた、１〜７個のフルオロ原子で置換されていてもよい。したがって、Ｒ６の他の例には、ペンタ−フルオロベンジルが含まれる。
特定の一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリール（例えば、ベンジル）から選択される。
一実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、例えば、−ＣＨ２−ピリジル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、および−ＣＨ２−チオフェニルである。別の実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−ＣＨ２−シクロヘキシルである。
Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成する。一実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｒ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキル、例えばシクロペンチルを形成する。
本発明の特定の一実施形態は、式Ｉの活性化合物を提供し、Ａｒ＊＊−ＣＯＯＨは、Ａｒ−Ｒ１を表し、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨである。１つの相当するプロドラッグ（プロドラッグＡ）は、チオエステル結合を含有することができる、これはインビボで切断されて、−ＣＯＯＨ（Ｒ１）および−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を形成することができる。別の相当するプロドラッグ（プロドラッグＢ、Ｚは、ヒドロキシル、フェニル、カルボキシルなどの１個または複数の部分で任意選択で置換されている−Ｃ１〜６アルキレンである）は、エステルおよびチオエステル基の両方を含有し、これは同様にインビボで切断することができるが、それはまた生理学的に許容される酸（α−ヒドロキシ酸（Ｚは−ＣＨ２−である）、β−ヒドロキシ酸（Ｚは−（ＣＨ２）２−である）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピオン酸または乳酸（Ｚは−ＣＨ（ＣＨ３）−である）、（Ｒ）−ヒドロキシフェニル酢酸またはマンデル酸（Ｚは−ＣＨ（フェニル）−である）、サリチル酸（Ｚは−フェニレン−である）、２，３−ジヒドロキシコハク酸または酒石酸（Ｚは−ＣＨ［ＣＨ（ＯＨ）（ＣＯＯＨ）］−である）、クエン酸（Ｚは−Ｃ［ＣＨ２ＣＯＯＨ］２−である）、ヒドロキシビスおよびヒドロキシトリス酸など）を放出する。
Figure 2011506459
 また別の相当するプロドラッグ（プロドラッグＣ）は、プロドラッグＡの二量体形態であり、したがって２つのチオエステル結合を含有し、これは両方ともインビボで切断されて、各々が−ＣＯＯＨ（Ｒ１）および−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ（Ｒ５）部分を含有する２つ活性部分を形成することができる。
Figure 2011506459
 本発明の別の実施形態は、式Ｉの活性化合物を提供し、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨであり、プロドラッグ（プロドラッグＤ）は、化合物の二量体形態である。
Figure 2011506459
 特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃにおいて具体化されている種であり、
Figure 2011506459
 式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５〜７は、式Ｉについて定義されている通りである。
特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩにおいて具体化されている種であり、
Figure 2011506459
 式中、Ａｒは、
Figure 2011506459
 から選択されるアリール基であり、
Ｒ１は、−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され、ｎは０であり、またはｎは１であり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｈから選択され、Ｘは、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｃは、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択される。これらの部分のいずれかは、式Ｉの説明に記載されているように任意選択で置換されていてもよい。
特定の一実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃにおいて具体化されている種であり、
Figure 2011506459
 式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６は、式ＩＩについて定義されている通りである。
特定の一実施形態では、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。
他の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
Figure 2011506459
 から選択され、式中、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、式Ｉについて定義されている通りである。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびテトラゾール−５−イルから選択される。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。
特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
Figure 2011506459
 であり、式中、Ｒ１ａａは、式Ｉについて記載した通りである。本発明の一態様では、これらの化合物は、本明細書に記載されている合成手順においてプロドラッグとしてまたは中間体として特定の有用性を見出し得る。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯ−Ｃ１〜６アルキルである。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。
一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、Ｒ５ｄは、Ｈであり、Ｒ５ｅは、Ｈであり、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉについて定義されている通りである。より特定すると、一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜１アルキレン−ＳＨ、−Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＯＨ）Ｈ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択される。別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、−ＯＨである。特定の一実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈである。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。
さらに別の実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
Figure 2011506459
 であり、式中、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉについて定義されている通りである。本発明の一態様では、これらの化合物は、本明細書に記載されている合成手順においてプロドラッグとしてまたは中間体として特定の有用性を見出し得る。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。
特定の一実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、および−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ５ｃは、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択される。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａから選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
Figure 2011506459
 であり、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、および−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され、Ｒ５ａは、Ｈであり、Ｒ５ｂは、−ＯＨであり、Ｒ５ｃは、Ｈであり、Ｒ５ｄは、Ｈであり、Ｒ５ｅは、Ｈであり、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ５ｉは、式Ｉについて定義されている通りである。特定の一実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、およびテトラゾール−５−イルから選択され、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）Ｈから選択される。別の態様では、これらの実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。
別の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
Figure 2011506459
 であり、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
Figure 2011506459
 であり、式中、Ｒ５ａａ、Ｒ５ｂａ、Ｒ５ｂｂ、Ｒ５ｂｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅａ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｊは、式Ｉについて定義されている通りである。別の態様では、この実施形態は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、またはＩＩｃを有する。
式Ｉの化合物の特定の群は、２００７年１２月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／００７，１２９号に開示されているものである。この群には、式（Ｉ’）の化合物および薬学的に許容されるその塩が含まれ、
Figure 2011506459
 式中、ｒは、０、１または２であり、Ａｒ’は、
Figure 2011506459
 から選択されるアリール基であり、Ｒ１’は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
Figure 2011506459
 から選択され、Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ’、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン
Figure 2011506459
 であり、Ｒ１ａ’は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ１ａ’’Ｒ１ａ’’’、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａ’’およびＲ１ａ’’’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃ’、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃ’’Ｒ１ｃ’’’、または−Ｃ０〜４アルキレンアリールであり、Ｒ１ｃ’は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃ’’およびＲ１ｃ’’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ０〜１アルキレンアリールから独立に選択され、Ｒ２’’は、ＨおよびＲ２から選択され、Ｒ３’は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、Ｘ’は、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５’は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａ’であり、Ｒ５ａ’は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａ’’、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａ’’は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂ’、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂ’’Ｒ５ｂ’’’であり、Ｒ５ｂ’は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂ’’Ｒ５ｂ’’’であり、Ｒ５ｂ’’およびＲ５ｂ’’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃ’であり、Ｒ５ｃ’は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄ’Ｒ５ｄ’’、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄ’およびＲ５ｄ’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅ’、
Figure 2011506459
 であり、Ｒ５ｅ’は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ５ｅ’’Ｒ５ｅ’’’、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅ’’およびＲ５ｅ’’’は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ１〜３アルキレンアリールから独立に選択され、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆ’Ｒ５ｆ’’、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆ’Ｒ５ｆ’’であり、Ｒ５ｆ’およびＲ５ｆ’’は、Ｈおよび−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択され、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ６’は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、Ｒ７’は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、−（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で任意選択で置換されており、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、およびヒドロキシベンジルから選択され、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンおよびフェニルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、Ａｒ中の各環、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている。
さらに、対象とする式Ｉの特定化合物には、下記の実施例において記載されているもの、および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
定義
本発明の化合物、組成物、方法および工程を記述するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。さらに、本明細書において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、使用する状況がそれ以外のことを明らかに示さない限り相当する複数形が含まれる。「含む」、「含まれる」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、一覧表示された要素以外のさらなる要素があり得ることを意味する。本明細書において使用されている成分の量、特性（分子量、反応条件など）などを表す全ての数字は、他に示さない限り「約」という用語によって全ての場合に修飾されていることが理解される。したがって、本明細書において記載されている数字は、本発明によって得ようとしている所望特性によって変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等の原則の適用を限定する試みとしてではなく、各数字は、報告された有効数字を踏まえて、通常の丸めの技術を適用することによって少なくとも解釈すべきである。
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状でよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｃ１〜１０アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
本明細書において使用される特定の用語について炭素原子の特定の数が意図されているとき、炭素原子の数は、下付き数字として用語に先行して示される。例えば、各々「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、炭素原子は任意の許容される配置にある。
「アルキレン」という用語は、直鎖状または分岐状でよい二価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキレン基は典型的には、０〜１２個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜２アルキレン−、−Ｃ０〜３アルキレン−、−Ｃ０〜５アルキレン−、−Ｃ０〜６アルキレン−、−Ｃ１〜２アルキレン−および−Ｃ１〜１２アルキレン−が含まれる。代表的なアルキレン基には、例示として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが含まれる。アルキレンという用語に−Ｃ０〜１アルキレン−または−Ｃ０〜３アルキレン−などの０個の炭素が含まれるとき、このような用語には、炭素原子がないことを含まれることを意図し、すなわち、アルキレンという用語によって分離されている基を結合する共有結合を除いてアルキレン基が存在しないことが理解される。
「アルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの一価の基を意味し、アルキルは本明細書に定義されている通りである。別段の定義がない限り、このようなアルキルチオ基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１〜６アルキルが含まれる。代表的なアルキルチオ基には、例示として、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオが含まれる。
「アルケニル」という用語は、直鎖状または分岐状でよく、少なくとも１個、典型的には１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルケニル基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ２〜４アルケニルおよび−Ｃ２〜１０アルケニルが含まれる。代表的なアルケニル基には、例示として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキス−３−エニルなどが含まれる。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を意味し、−Ｃ２〜３アルケニレン−などの基が含まれる。
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの一価の基を意味し、アルキルは本明細書に定義されている通りである。別段の定義がない限り、このようなアルコキシ基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルが含まれる。代表的なアルコキシ基には、例示として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
「アルキニル」という用語は、直鎖状または分岐状でよく、少なくとも１個、典型的には１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキニル基は典型的には、２〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ２〜４アルキニルおよび−Ｃ３〜１０アルキニルが含まれる。代表的なアルキニル基には、例示として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキス−３−イニルなどが含まれる。「アルキニレン」という用語は、二価のアルキニル基を意味し、−Ｃ２〜３アルキニレン−などの基が含まれる。
アミノ酸残基は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲ−ＮＨ−として示されることが多く、Ｒ部分は「アミノ酸側鎖」と称される。したがって、アミノ酸バリン、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ［−ＣＨ（ＣＨ３）２］−ＮＨ２について、側鎖は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。「アミノ酸側鎖」という用語は、２０種の一般の天然アミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）の側鎖を含めることを意図する。特に重要なのは、イソロイシン、ロイシン、およびバリンなどの非極性アミノ酸の側鎖である。
「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）または縮合環を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。縮合環系には、完全不飽和であるもの（例えば、ナフタレン）、および部分不飽和であるもの（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）が含まれる。別段の定義がない限り、このようなアリール基は典型的には、６〜１０個の炭素環原子を含有し、例えば、−Ｃ６〜１０アリールが含まれる。代表的なアリール基には、例示として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが含まれる。「アリーレン」という用語は、フェニレンなどの二価のアリール基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有し、例えば、−Ｃ３〜５シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜７シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基には、例示として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。「シクロアルキレン」という用語は、−Ｃ４〜８シクロアルキレンなどの二価のアリール基を意味する。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
本明細書において使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という句は限定的なものではなく、「含む」という用語が一般に使用されているのと同様に使用される。
「ヘテロアリール」という用語は、単一の環または２個の縮合環を有し、環（複数可）中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を含有する一価の芳香族基を意味する。別段の定義がない限り、このようなヘテロアリール基は典型的には、全５〜１０個の環原子を含有し、例えば、−Ｃ２〜９ヘテロアリールが含まれる。代表的なヘテロアリール基には、例示として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の種が含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子にある。
「任意選択で置換されている」という用語は、問題の基が非置換であっても、または１回または数回（１〜３回もしくは１〜５回など）置換されていてもよいことを意味する。例えば、１〜５個のフルオロ原子で「任意選択で置換されている」アルキル基は、非置換であってもよく、または１個、２個、３個、４個、もしくは５個のフルオロ原子を含有してもよい。
「薬学的に許容される」という用語は、本発明において使用されるとき、生物学的にまたはその他の点で許容されないことはない材料を意味する。例えば、「薬学的に許容される担体」という用語は、許容されない生物学的作用をもたらさず、または組成物の他の成分と許容されない態様で相互作用せずに、組成物中に組み込むことができ、患者に投与することができる材料を意味する。このような薬学的に許容される材料は典型的には、毒性試験および製造試験の必要とされる基準を満たしており、米国食品医薬品局による適切な非活性成分として同定されているそれらの材料が含まれる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与のために許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、投与計画について哺乳動物にとって許容される安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者に投与することを意図しない中間化合物の塩など、薬学的に許容される塩である必要はないことが理解される。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基に、および薬学的に許容される無機塩または有機酸に由来することができる。さらに、式Ｉの化合物が、塩基性部分（アミン、ピリジンまたはイミダゾールなど）、および酸性部分（カルボン酸またはテトラゾールなど）の両方を含有するとき、双性イオンが形成されることがあり、本明細書において使用する場合「塩」という用語内に含められる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなど（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）を含めた第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸に由来する塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸に由来する塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンホスルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸などの塩が含まれる。
本明細書において使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、生理条件下で、例えば、通常の代謝過程によって体内でその活性形態に変換される薬物の不活性（または有意により活性でない）前駆体を意味することを意図する。この用語はまた、最後の脱保護ステップの前に作製し得る式Ｉの化合物の特定の保護された誘導体を含めることを意図する。このような化合物は、ＡＴ１および／またはＮＥＰにおいて薬理活性を有し得ないが、経口または非経口で投与され、その後体内で代謝され、ＡＴ１および／またはＮＥＰにおいて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る。したがって、式Ｉの化合物の全ての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含められる。遊離カルボキシル、スルフヒドリルまたはヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のプロドラッグは、当技術分野で周知である技術によって容易に合成することができる。次いで、これらのプロドラッグ誘導体は、加溶媒分解によってまたは生理条件下で変換されて、遊離カルボキシル、スルフヒドリルおよび／またはヒドロキシ化合物となる。例示的プロドラッグには、エステル（Ｃ１〜６アルキルエステルおよびアリール−Ｃ１〜６アルキルエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステルを含めた）、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、ケタール、およびジスルフィドが含まれる。一実施形態では、式Ｉの化合物は、遊離スルフヒドリルまたは遊離カルボキシルを有し、プロドラッグはエステル誘導体である。
「その保護された誘導体」という用語は、化合物の１個または複数の官能基が、保護基または封鎖基によって望ましくない反応が起こることから保護または遮断されている特定の化合物の誘導体を意味する。保護し得る官能基には、例示として、カルボキシ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが含まれる。代表的な保護基には、カルボキシ基については、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基については、カルバメート（ｔ−ブトキシカルボニルなど）およびアミド；ヒドロキシル基については、エーテルおよびエステル；チオール基については、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基については、アセタールおよびケタールなどが含まれる。このような保護基は当業者には周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびそこに引用されている参考文献に記載されている。
「溶媒和物」という用語は、溶質の１種もしくは複数の分子、例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および溶媒の１種もしくは複数の分子によって形成される複合体または凝集物を意味する。このような溶媒和物は典型的には、実質的に固定されたモル比の溶質および溶媒を有する結晶性固体である。代表的な溶媒には、例示として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが含まれる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
「治療有効量」という用語は、それを必要としている患者に投与されたときに治療をもたらすのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要とされる薬物の量を意味する。例えば、高血圧を治療するための治療有効量は、例えば、高血圧の症状を減少、抑制、除去もしくは予防し、または高血圧の根本にある原因を治療するのに必要とされる化合物の量である。一実施形態では、治療有効量は、血圧を下げるのに必要なその量、または正常な血圧を維持するのに必要な量である。他方、「有効量」という用語は、必ずしも治療結果ではないことがある所望の結果を得るのに十分な量を意味する。例えば、ＡＴ１受容体を含む系を研究するときに、「有効量」は、受容体を拮抗するのに必要な量であり得る。
「治療する」または「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の１つまたは複数を含む、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者において疾患または医学的状態（高血圧など）を治療することまたは治療を意味する。（ａ）疾患または医学的状態が起こることを予防すること（患者の予防的治療によるなど）、（ｂ）疾患または医学的状態を寛解すること（患者において疾患または医学的状態の除去または後退をもたらすことによるなど）；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること（患者において疾患または医学的状態の発症を緩徐化または抑止することによるなど）；あるいは（ｄ）患者において疾患または医学的状態の症状を緩和すること。例えば、「高血圧を治療する」という用語には、高血圧が起こることを予防し、高血圧を寛解し、高血圧を抑制し、高血圧の症状を緩和する（例えば、血圧を下げる）ことが含まれる。「患者」という用語には、疾患の予防または特定の疾患もしくは医学的状態の治療のために現在治療されている、治療または疾患の予防を必要としているヒトなどのそれらの哺乳動物、および本発明の化合物がアッセイにおいて評価または使用される試験対象、例えば動物モデルが含まれることを意図する。
本明細書において使用される全ての他の用語は、それらが関係する当業者によって理解されるようなそれらの通常の意味を有することを意図する。
一般の合成手順
本発明の化合物は、下記の一般法、実施例に記載された手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。下記の手順は、本発明の特定の実施形態を例示し得るが、本発明の他の実施形態は、同じもしくは同様の方法を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって、同様に調製することができることが理解される。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が所与である場合、特に明記しない限り、他の工程条件もまた使用することができることはまた理解されるであろう。最適な反応条件は、様々な反応パラメーター（使用する特定の反応物、溶媒および量など）によって典型的には変化する一方、当業者は、通常の最適化手順を使用して適切な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者であれば明らかであろうように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こることを妨げるために必要であるか、または望ましいことがある。特定の官能基のために適した保護基の選択、ならびにこのような官能基の保護および脱保護のために適した条件および試薬は、当技術分野において周知である。本明細書に記載されている手順において例示されているもの以外の保護基を、必要に応じて使用し得る。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、上記のＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されている。さらに具体的には、下記の略語および試薬は、下記で示すスキームにおいて使用される。
Ｐ１は、アミノ基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「アミノ保護基」を表す。代表的なアミノ保護基には、それだけに限らないが、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などが含まれる。標準的な脱保護技術を使用して、Ｐ１基を除去する。例えば、Ｎ−ＢＯＣ基は、ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの酸性試薬を使用して除去することができ、一方Ｃｂｚ基は、アルコール性溶媒中のＨ２（１ａｔｍ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（「Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ」）などの接触水素化条件を用いることによって除去することができる。
Ｐ２は、カルボキシ基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「カルボキシ保護基」を表す。代表的なカルボキシ保護基には、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルロエニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ２基を除去し、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ２がメチルであるときＮａＯＨが一般に使用される、Ｐ２がｔ−ブチルであるときＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸が一般に使用され、Ｐ２がベンジルであるときＨ２／Ｐｄ／Ｃを使用し得る。
Ｐ３は、チオール基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「チオール保護基」を表す。代表的なチオール保護基には、それだけに限らないが、エーテル、エステル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など）などが含まれる。ＮａＯＨ、第一級アルキルアミン、およびヒドラジンなどの標準的な脱保護技術および試薬を使用して、Ｐ３基を除去し得る。
Ｐ４は、テトラゾール基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「テトラゾール保護基」を表す。代表的なテトラゾール保護基には、それだけに限らないが、トリチル、ベンゾイル、およびジフェニルメチルが含まれる。ＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン中のＨＣｌなどの標準的な脱保護技術および試薬を使用して、Ｐ４基を除去する。
Ｐ５は、ヒドロキシル基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「ヒドロキシル保護基」を表す。代表的なヒドロキシル保護基には、それだけに限らないが、Ｃ１〜６アルキル；トリＣ１〜６アルキルシリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）など）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）を含めたシリル基；Ｃ１〜６アルカノイル基（ホルミル、アセチル、およびピバロイルなど）、ならびに芳香族アシル基（ベンゾイルなど）を含めたエステル（アシル基）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）などが含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ５基を除去し、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ５がベンジルであるときＨ２／Ｐｄ／Ｃが一般に使用され、一方Ｐ５がアシル基であるときＮａＯＨが一般に使用される。
Ｐ６は、アミド基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「スルホンアミド保護基」を表す。代表的なスルホンアミド保護基には、それだけに限らないが、ｔ−ブチルおよびアシル基が含まれる。例示的アシル基には、脂肪族低級アシル基（ホルミル、アセチル、フェニルアセチル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基など）、ならびに芳香族アシル基（ベンゾイルおよび４−アセトキシベンゾイルなど）が含まれる。標準的な脱保護技術および試薬を使用してＰ６基を除去し、それはどの基を使用するかによって変わり得る。例えば、Ｐ６がｔ−ブチルであるときＨＣｌが一般に使用され、一方Ｐ６がアシル基であるときＮａＯＨが一般に使用される。
Ｐ７は、ホスフェートまたはホスフィネート基において望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味するように本明細書において使用される用語である「ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基」を表す。代表的なホスフェートおよびホスフィネート保護基には、それだけに限らないが、Ｃ１〜４アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ならびに置換アリール（例えば、クロロフェニルおよびメチルフェニル）が含まれる。保護された基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２で表すことができ、Ｒは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルなどの基である。ＴＭＳ−１／２，６−ルチジン、およびＨ２／Ｐｄ／Ｃなどの標準的な脱保護技術および試薬を使用して、各々エチル、およびベンジルなどのＰ７基を除去する。
さらに、Ｌは、本明細書において求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味するために使用される用語である「脱離基」を示すために使用される。例示として、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基（メシレート、トリフレート、トシレート、ブロシラート、ノシラートなど）；ならびにアシルオキシ基（アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）などが含まれる。
これらのスキームにおいて使用するための適切な塩基には、例示として、限定的ではなく、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、および金属水素化物が含まれる。
これらのスキームにおいて適切な不活性希釈剤または溶媒には、例示として、限定的ではなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水などが含まれる。
適切なカルボン酸／アミンカップリング試薬には、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などが含まれる。カップリング反応は、塩基の存在下で不活性希釈剤中で行われ、従来のアミド結合形成条件下で行われる。
全ての反応は典型的には、約−７８℃〜１００℃の範囲の温度、例えば室温で行われる。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはＬＣＭＳの使用によって完了するまでモニターし得る。反応は、数分で完了することがあり、または数時間、典型的には１〜２時間および４８時間までかかることがある。完了すると、このように得られた混合物または反応生成物は、所望の生成物を得るためにさらに処理し得る。例えば、このように得られた混合物または反応生成物は、下記の手順の１つまたは複数に供し得る。濃縮または分配（例えば、ＥｔＯＡｃと水との間、またはＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦと１Ｍのリン酸との間）；抽出（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、クロロホルムによる）；洗浄（例えば、飽和ＮａＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３（５％）、ＣＨＣｌ３または１ＭのＮａＯＨによる）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４上で、Ｎａ２ＳＯ４上で、または真空中で）；濾過；結晶化（例えば、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから）；濃縮（例えば、真空中で）；ならびに／または精製（例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、もしくは結晶化）。
例示として、式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、下記の例示的工程の１つまたは複数によって調製することができる。本発明の化合物の１つの調製方法は、スキームＩにおいて示されているように、化合物（１）と（２）とをカップリングさせ、それに続き化合物（４）と反応させ、Ｒ１＊がＲ１の保護された形態であり、かつ／またはＲ５＊がＲ５の保護された形態であるとき、任意選択の脱保護ステップを伴う（Ｒ２は、典型的には、−ＣＨ３などの部分であり、Ｒ２’は、典型的にはＨである）。
スキームＩ
Figure 2011506459
Figure 2011506459
 本発明の化合物の他の調製方法は、スキームＩＩにおいて示されているように、化合物（６）および（７）をカップリングし、次いでその生成物を化合物（９）と反応させ、任意選択の脱保護ステップを伴う（ｎは、典型的には０であり、Ｒ２’は、典型的にはＨである）。
スキームＩＩ
Figure 2011506459
 Ｘ部分は、１つまたは複数のアミド基を含有し、したがって本発明の化合物は、従来のアミド結合形成条件下のカップリング反応、続いて必要な場合は脱保護ステップによって形成し得る。スキームＩおよびＩＩにおいて、ＡおよびＢ部分をカップリングしてＸが形成され、ａおよびｂの和は、０〜１１の範囲である。したがって、１つの部分は、アミン基を含み、１つの部分は、カルボン酸基を含み、すなわち、Ａは、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ２であり、Ｂは、−（ＣＨ２）ｂ−ＣＯＯＨであり、またはＡは、−（ＣＨ２）ａ−ＣＯＯＨであり、Ｂは、−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２である。例えば、Ｘが−ＣＯＮＨ−である式Ｉの化合物を合成するために、Ａは−ＣＯＯＨであり、Ｂは−ＮＨ２である。同様に、−ＮＨ２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢをカップリングし、Ｘ部分として−ＮＨＣＯ−を形成する。それがアルキレン部分を含有しようと、またはさらなるアミド基を含有しようと、より長いＸが所望である場合、ＡおよびＢは容易に修飾することができる。例えば、−ＣＨ２ＮＨ２としてのＡおよび−ＣＯＯＨとしてのＢをカップリングして、Ｘ部分として−ＣＨ２ＮＨＣＯ−を形成する。
−（ＣＨ２）ａおよび−（ＣＨ２）ｂ基中の炭素原子は、「Ｘ」リンカーを構成することが理解される。したがって、これらの炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で置換されていてもよい。さらに、−（ＣＨ２）ａまたは−（ＣＨ２）ｂ基中の１個の−ＣＨ２−基は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、または−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−基で置き換えられていてもよい。
Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊を表し、Ｒ１＊は、本明細書に定義されているようなＲ１、またはＲ１の保護された形態（例えば、−テトラゾール−５−イル−Ｐ４、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキルなどの−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２）、またはＲ１の前駆体（例えば、−ＣＮであり、それは次いでテトラゾールに変換される、またはニトロであり、次いでそれはアミノに変換される、それらから所望のＲ１が調製される）を表し得る。Ｒ５＊は、本明細書に定義されているようなＲ５、またはＲ５の保護された形態を表す。したがって、Ｒ１＊がＲ１を表し、Ｒ５＊がＲ５を表すとき、反応はカップリングステップ後に完了する。
他方、Ｒ１＊がＲ１の保護された形態を表し、かつ／またはＲ５＊がＲ５の保護された形態を表すとき、引き続く全体的または順次の脱保護ステップによって、保護されていない化合物が生じる。同様に、Ｒ１＊がＲ１の前駆体を表すとき、引き続く変換ステップによって、所望の化合物が生じる。脱保護のための試薬および条件は、化合物中の保護基の性質に伴って変化する。Ｒ５＊がＣ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３を表すときの典型的な脱保護条件には、アルコール性溶媒中化合物をＮａＯＨで０℃または室温で処理し、保護されていない化合物を生じさせることが含まれる。Ｒ１＊がＣ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２（Ｐ２は、ｔ−ブチルを意味する）を表すときの典型的な脱保護条件には、ＤＣＭ中化合物をＴＦＡで室温にて処理し、保護されていない化合物を生じさせることが含まれる。したがって、本発明の化合物を調製する一方法には、化合物（１）と（２）とをカップリングさせ（Ｒ１＊がＲ１の保護された形態であり、かつ／またはＲ５＊がＲ５の保護された形態であるとき任意選択の脱保護ステップを伴う）、このように式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を形成させることを伴う。
化合物（１）の例には、市販の７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸が含まれる。化合物（２）の例には、（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−４−フェニルブチルアミドが含まれる。化合物（４）の例には、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステルおよび５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールが含まれる。化合物（６）の例には、市販の２−エトキシ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸が含まれる。化合物（７）の例には、１−クロロメチル−３−メチルブチルアミン塩酸塩が含まれる。化合物９は、Ｒ５またはＲ５＊置換基の塩の形態、例えば、チオ酢酸カリウムである。出発物質および試薬は市販であり、または当技術分野で公知の技術によって、ならびに下記および実施例において記載されている方法によって容易に合成することができる。
化合物（２）の調製
化合物（２）は、文献、例えば、Ｎｅｕｓｔａｄｔら、（１９９４年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７巻：２４６１〜２４７６頁およびＭｏｒｅｅら、（１９９５年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０巻：５１５７〜６９頁に記載されている技術に従うことによって、ならびに下記に記載する例示的手順を使用することによって容易に調製される。キラリティーを伴わずに示されている化合物（２）の例には、
Figure 2011506459
 が含まれる。
化合物（２）はキラル中心を有するため、特定の立体異性体を合成することが望ましいことがあり、例は、下記の通りである。
キラルアミノヒドロキサメート化合物（２ｉ）の調製
Figure 2011506459
 ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＥＤＣなどのカップリング剤を、ＨＯＢｔおよびヒドロキシルアミン塩酸塩を含有する化合物（２ａ）のＤＭＦ溶液に加える。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮する。このように得られた材料を、ＥｔＯＡｃ中の５％ＴＨＦおよび１Ｍのリン酸に分配する。有機層を集め、１ＭのＮａＯＨなどの塩基で洗浄する。次いで、アルカリ性水層を（例えば、１Ｍのリン酸で）酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物（２ｉ）を得る。化合物（２ａ）の例には、（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル酪酸が含まれる。
スルファニル 酸性化合物（２ｉｉ）の調製
Figure 2011506459
 化合物（２ｂ）をジエチルアミンと混合し、氷浴中冷却する。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％）を加え、混合物を０℃で約２時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌する。次いで、混合物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固し、化合物（２ｃ）を得る。次いで、化合物（２ｃ）を１，４−ジオキサンに溶解し、１ＭのＮａＯＨ溶液を加える。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。有機溶媒を真空中で除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃですすぎ、濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固し、化合物（２ｄ）を得る。化合物（２ｄ）をチオール酢酸（１０ｍＬ）と合わせ、反応が完了するまで混合物を８０℃で撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮し、化合物（２ｉｉ）を得て、それをトルエンに溶解し、濃縮し、微量のチオール酢酸を除去する。（２ｂ）の例には、２−ベンジルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝ベンジル）および２−イソブチルマロン酸モノエチルエステル（Ｒ６＝イソブチル）が含まれる。
キラルアミノスルフヒドリル二量体化合物（２ｉｉｉ）の調製
Figure 2011506459
 アゾジカルボン酸ジイソプロピルをＴＨＦなどの溶媒中のトリフェニルホスフィンの溶液に加え、氷浴中で冷却する。溶液を撹拌し、化合物（２ｅ）およびチオ酢酸を加える。反応が完了するまで混合物を最初に０℃で、次いで室温で撹拌する。混合物をストリップし、ＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄する。有機層を乾燥させ、濾液を蒸発乾固する。このように得られた材料を、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、化合物（２ｆ）を得る。化合物（２ｆ）を適切な溶媒に溶解し、それに続き１ＭのＬｉＯＨなどの塩基を加える。空気で溶液を１時間泡立たせ、続いて溶媒を加える。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。次いで、溶液を例えば酢酸でｐＨ約５に酸性化する。沈殿物を濾過し、すすぎ、化合物（２ｇ）を固体として得て、それをＭｅＣＮに懸濁させ、次いで真空中で濃縮する。回収した材料を１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌに溶解し、反応が完了するまで室温で撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕する。生成物を濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物（２ｉｉｉ）を得る。化合物（２ｅ）の例には、（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。
キラルスルファニル酸化合物（２ｉｖ）の調製
Figure 2011506459
 Ｄ−ロイシンなどの化合物（例えば、Ｒ６＝イソブチル）を３ＭのＨＢｒ（水性）に溶解することによって化合物（２ｈ）を形成し、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウムの水溶液を加え、反応が完了するまで混合物を０℃で撹拌する（約２．５時間）。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（２ｈ）を得る。化合物（２ｈ）をチオ酢酸カリウムおよびＤＭＦと合わせ、反応が完了するまで混合物を室温で撹拌する。水を加え、次いで混合物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（２ｉｖ）を得る。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。化合物（２ｈ）の例には、（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸が含まれる。化合物（２ｉｖ）の例には、（Ｓ）−２−アセチルスルファニル−４−メチルペンタン酸が含まれる。
キラルスルファニル酸化合物（２ｖ）の調製
Figure 2011506459
 化合物（２ｉ）である（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンは典型的には市販である。化合物（２ｊ）はまた典型的には市販であり、または容易に合成することができる。例えば、Ｒ６−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（例えば、イソカプロン酸または３−フェニルプロピオン酸）を塩化メチレンに溶解し、塩化チオニルを加える。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌し、次いで濃縮し、化合物（２ｊ）を得る。化合物（２ｊ）の例には、４−メチルペンタノイルクロリドおよび３−フェニルプロピオニルクロリドが含まれる。
化合物（２ｉ）を適切な溶媒に溶解し、窒素下で冷却する（−７８℃）。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを滴下で添加し、撹拌し、続いて化合物（２ｊ）を滴下で添加する。混合物を−７８℃で撹拌し、次いで０℃に温める。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を室温に温める。混合物を抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（２ｋ）を得る。化合物（２ｋ）をＤＣＭに溶解し、０℃にて窒素下で撹拌する。全て適当な溶媒中で、１Ｍの四塩化チタン、続いて１，３，５−トリオキサンを加える。第２の相当する１Ｍの四塩化チタンを加え、反応が完了するまで混合物を０℃で撹拌する。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチする。適当な溶媒を加え、水相を抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２ｌ）を得て、次いでそれをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するか、または次のステップおいてそれ以上精製することなく使用する。化合物（２ｌ）を溶媒に溶解し、それに水中の９Ｍの過酸化水素を加え、続いて水中の１．５Ｍの水酸化リチウム一水和物を滴下で添加する。混合物を室温に温め、撹拌する。任意選択で水酸化カリウムを加え、混合物を６０℃で加熱し、次いで室温に冷却してもよい。これに、亜硫酸ナトリウムの水溶液、続いて水およびクロロホルムを加える。水層を抽出し、酸性化し、再び抽出する。有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにかけ、（２ｍ）を得る。トリフェニルホスフィンを適当な溶媒に溶解し、０℃で冷却する（氷浴）。アゾジカルボン酸ジイソプロピルを滴下で添加し、混合物を撹拌する。適当な溶媒に溶解した化合物（２ｍ）およびチオ酢酸を、混合物に滴下で添加する。添加後、混合物を氷浴から取り出し、反応が完了するまで室温で撹拌し（約３．５時間）、濃縮し、次いで分配する。有機層を抽出し、合わせた水様抽出物を洗浄し、酸性化し、濃縮する。有機層を再び洗浄し、乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにかけ、化合物（２ｖ）を得る。化合物（２ｖ）の例には、（Ｓ）−２−アセチルスルファニルメチル−４−メチルペンタン酸が含まれる。
化合物（４）の調製
Figure 2011506459
 出発物質（４ａ）は、文献、例えばＤｕｎｃｉａら（１９９１年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６巻：２３９５〜４００頁、およびそこで引用されている参考文献に報告されている合成法を使用して調製することができる。代わりに、保護された形態の出発物質（４ｂ）は、市販でよい。市販の保護されていない出発物質（４ａ）を使用して、Ｒ１基を最初に保護し、保護された中間体（４ｂ）を形成し、次いで脱離基（Ｌ）を加え、例えば、ハロゲン化反応によって化合物（４）を形成させる。例えば、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールのメチル基の臭素化反応は、Ｃｈａｏら、（２００５年）Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２巻：５３９〜５４４頁に記載されている。さらに、Ａｒ＊が−ＣＮ基を有するとき、それは引き続いて所望のテトラゾリル基に変換することができ、これは保護し得る。ニトリル基の変換は、適切なアジド（アジ化ナトリウム、トリアルキルスズアジド（特に、トリブチルスズアジド）またはトリアリールスズアジドなど）との反応によって容易に達成される。Ａｒが残りの式の１つを有するとき、化合物（４）は、同様の技術または当技術分野で周知であるような他の方法を使用して容易に合成される。
化合物（４）の例示的調製方法には、下記が含まれる。出発物質（４ａ）および塩化チオニルの溶液を室温で撹拌する。完了すると、混合物を真空中で濃縮し、固体を得て、それを適切な溶媒に溶解し、冷却する（約０℃）。次いで、カリウムｔ−ブトキシドを加える。完了すると、混合物を分配し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物（４ｂ）を得る。代わりに、ＨＣｌを出発物質（４ａ）および溶媒（メタノールなど）の溶液に加える。混合物を加熱還流し、完了するまで撹拌し（約４８時間）、次いで冷却し、濃縮する。回収した材料を真空中で乾燥させ、（４ｂ）を得る。中間体（４ｂ）、過酸化ベンゾイル、およびＮ−ブロモスクシンイミドを、ＣＣｌ４またはベンゼンに溶解し、加熱還流する。反応が完了するまで混合物を撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮する。このように得られた残渣をジエチルエーテルおよびヘキサンから結晶化し、またはフラッシュクロマトグラフィーにかけ、化合物（４）を得る。
（４ａ）の例には、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸、２−フルオロ−４−メチル安息香酸、および２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸が含まれる。（４ｂ）の例には、Ｎ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾールが含まれる。
Ｒ１が−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄである化合物（４）は、下記のように合成し得る。
Figure 2011506459
 出発物質である２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドは市販である。ＤＭＦなどの溶媒中の２−ブロモベンゼン−１−スルホンアミドと、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応、それに続く水中の硫酸水素ナトリウムの添加によって、２−ブロモ−Ｎ−［１−ジメチルアミノメト−（Ｅ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミドが生じる。この化合物は４−メチルフェニルボロン酸と反応して、４’−メチルビフェニル−２−スルホン酸１−ジメチルアミノメト−（Ｅ）−イリデンアミドが生じ、次いで例えばハロゲン化反応によって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ部分を加え、化合物（４）が生じる。
Ａｒ部分が置換されている化合物（４）は、下記のように合成し得る。
Figure 2011506459
 出発物質である２−ブロモ安息香酸は市販である。適切な溶媒中の２−ブロモ安息香酸と、ｔ−ブチルアルコール、ＤＣＣおよびＤＭＡＰとの反応によって、２−ブロモ−安息香酸ｔ−ブチルエステルが生じる。この化合物は、３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸と反応し、３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが生じ、次いで例えばハロゲン化反応によって−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ部分を加え、化合物（４）が形成される。
（４）の例には、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルエステル、５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル、および４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ安息香酸メチルエステル、４’−ホルミル−ビフェニル−２−スルホン酸ｔ−ブチルアミド、４’−アミノメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および４’−ブロモメチル−３’−フルオロビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが含まれる。
必要に応じて、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を薬学的に許容される塩基または酸と接触させることによって調製することができる。
本明細書に記載されている特定の中間体は、新規であると考えられ、したがって、このような化合物は、例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物、ならびにその塩を含めた本発明のさらなる態様として提供され、
Figure 2011506459
 式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、およびＲ５〜７は、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基であり、
Figure 2011506459
 式中、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、およびＲ６〜７は、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（０−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｒ５ｄ〜ｉは、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基であり、
Figure 2011506459
 式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ａｒ、ｒ、ｎ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｘ、およびＲ６〜７は、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（０−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（０−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｒ５ｄ〜ｉは、式Ｉについて定義されている通りであり、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である。したがって、本発明の化合物を調製する別の方法は、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物の脱保護を伴う。
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、下記に示される実施例に記載する。
有用性
本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型（ＡＴ１）受容体アンタゴニスト活性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴ２受容体よりもＡＴ１受容体の阻害に対して選択的である。本発明の化合物はまた、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害活性を有し、すなわち、この化合物は、酵素−基質活性を阻害することができる。別の実施形態では、この化合物は、アンジオテンシン変換酵素において有意な阻害活性を示さない。式Ｉの化合物は、活性薬物、およびプロドラッグでよい。したがって、本発明の化合物の活性を論じるとき、任意のこのようなプロドラッグは、一度代謝されると、期待されるＡＴ１およびＮＥＰ活性を有することが理解される。
ＡＴ１受容体に対する化合物の親和性の１つの基準は、ＡＴ１受容体への結合についての阻害定数（Ｋｉ）である。ｐＫｉ値は、Ｋｉの底１０に対する負の対数である。化合物がＮＥＰ活性を阻害する能力の１つの基準は、ＮＥＰ酵素による基質変換の最大半減阻害をもたらす化合物の濃度である阻害濃度（ＩＣ５０）である。ｐＩＣ５０値は、ＩＣ５０の底１０に対する負の対数である。ＡＴ１受容体において約５．０以上のｐＫｉを示し、ＮＥＰについて約５．０以上のｐＩＣ５０を示すものを含めて、ＡＴ１受容体拮抗活性およびＮＥＰ酵素阻害活性の両方を有する本発明の化合物を特に対象とする。
一実施形態では、対象とする化合物は、ＡＴ１受容体において≧約６．０のｐＫｉ、ＡＴ１受容体において≧約７．０のｐＫｉ、またはＡＴ１受容体において≧約８．０のｐＫｉを有する。対象とする化合物にはまた、ＮＥＰについて≧約６．０のｐＩＣ５０、またはＮＥＰについて≧約７．０のｐＩＣ５０を有するものが含まれる。別の実施形態では、対象とする化合物は、ＡＴ１受容体において約８．０〜１０．０の範囲のｐＫｉ、およびＮＥＰについて約７．０〜１０．０の範囲のｐＩＣ５０を有する。
別の実施形態では、特に対象とする化合物は、ＡＴ１受容体への結合について約７．５以上のｐＫｉ、およびＮＥＰ酵素について約７．０以上のｐＩＣ５０を有する。別の実施形態では、対象とする化合物は、約８．０以上のｐＫｉおよび約８．０以上のｐＩＣ５０を有する。
場合によっては、本発明の化合物は、二重活性をまだ有する一方で、弱いＡＴ１受容体アンタゴニスト活性または弱いＮＥＰ阻害活性を有し得ることが注目される。このような場合、これらの化合物は、主に各々ＮＥＰ阻害剤もしくはＡＴ１受容体アンタゴニストとして有用性を有する、または研究ツールとして有用性を有することを当業者であれば理解するであろう。
ＡＴ１受容体結合および／またはＮＥＰ阻害活性などの本発明の化合物の特性を決定するための例示的アッセイは、実施例に記載されており、例示としておよび限定的ではなく、ＡＴ１およびＡＴ２結合（アッセイ１に記載されている）、ならびにＮＥＰ阻害（アッセイ２に記載されている）を測定するアッセイが含まれる。有用な第２のアッセイには、ＡＣＥ阻害（またアッセイ２に記載されている）およびアミノペプチダーゼＰ（ＡＰＰ）阻害（Ｓｕｌｐｉｚｉｏら、（２００５年）ＪＰＥＴ ３１５巻：１３０６〜１３１３頁に記載されている）を測定するためのアッセイが含まれる。麻酔下のラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰについてのインビボ阻害活性を評価するための薬力学的アッセイは、アッセイ３に記載されており（Ｓｅｙｍｏｕｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ７（追補Ｉ）：Ｉ−３５−Ｉ−４２、１９８５年およびＷｉｇｌｅら、Ｃａｎ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７０巻：１５２５〜１５２８頁、１９９２年をまた参照されたい）、そこではＡＴ１阻害は、アンジオテンシンＩＩの昇圧反応の阻害割合として測定され、ＡＣＥ阻害は、アンジオテンシンＩの昇圧反応の阻害割合として測定され、ＮＥＰ阻害は、増加する尿中の環状グアノシン３’、５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）排出量として測定される。有用なインビボアッセイには、ＡＴ１受容体遮断を測定するために有用であるレニン依存性高血圧モデルである意識のある自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル（アッセイ４に記載されている；Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １００巻（２２号）：２２６７〜２２７５頁、およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３５巻：３４９〜３６２頁をまた参照されたい）、ＮＥＰ活性を測定するために有用である容量依存性高血圧モデルであるデスオキシコルチコステロン酢酸塩（ＤＯＣＡ塩）の意識のあるラットモデル（アッセイ５に記載されている；Ｔｒａｐａｎｉら、（１９８９年）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １４巻：４１９〜４２４頁、上記Ｉｎｔｅｎｇａｎら、（１９９９年）Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ３４巻（４号）：９０７〜９１３頁、およびＢａｄｙａｌら、（２００３年）をまた参照されたい）が含まれる。ＳＨＲおよびＤＯＣＡ塩モデルの両方は、試験化合物の血圧を低下させる能力を評価するために有用である。ＤＯＣＡ塩モデルはまた、血圧の上昇を予防または遅延させる試験化合物の能力を測定するのに有用である。本発明の化合物は、本明細書に記載されているアッセイのいずれか、または同様の性質のアッセイにおいて、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することが期待される。したがって、上記のアッセイは、本発明の化合物の治療上の有用性、例えば、降圧剤としてのそれらの有用性を決定することにおいて有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者には周知の様々なインビトロおよびインビボアッセイを使用して示すことができる。
本発明の化合物は、ＡＴ１受容体拮抗および／またはＮＥＰ阻害に反応する医学的状態の治療および／または予防に有用であることが期待される。したがって、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害することによって治療される疾患または障害を患っている患者は、治療有効量の本発明の化合物を投与されることによって治療できることが期待される。例えば、ＡＴ１受容体を拮抗し、したがってその受容体に対するアンジオテンシンＩＩの作用を妨げることによって、これらの化合物は、強力な昇圧剤であるアンジオテンシンＩＩによって生じる血圧の上昇を予防することにおいて有用性を見出されることが期待される。さらに、ＮＥＰを阻害することによって、この化合物はまた、ＮＥＰによって代謝される内因性ペプチド（ナトリウム利尿ペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、エンドセリン、エンケファリン、ニューロテンシン、サブスタンスＰおよび血管作動性腸ペプチドなど）の生物学的作用を増強することが期待される。本発明の化合物は、例えば、ナトリウム利尿ペプチドの作用を増強することによって、緑内障の治療に有用であることが期待される。これらの化合物はまた、例えば、腎臓系、中枢神経系、生殖系および胃腸系に対して他の生理作用を有することが期待される。
本発明の化合物は、心血管および腎疾患などの医学的状態を治療および／または予防することにおいて有用性を見出されることが期待される。特に対象とする心血管疾患には、うっ血性心不全、急性心不全、慢性心不全、ならびに急性および慢性非代償性心不全などの心不全が含まれる。特に対象とする腎疾患には、糖尿病性腎症および慢性腎臓疾患が含まれる。本発明の一実施形態は、高血圧を治療するための方法に関し、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。典型的には、治療有効量は、患者の血圧を下げるのに十分な量である。一実施形態では、化合物は、経口剤形として投与される。
本発明の別の実施形態は、心不全を治療するための方法に関し、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。典型的には、治療有効量は、血圧を下げ、かつ／または腎機能を改善するのに十分な量である。一実施形態では、化合物は、静脈内剤形として投与される。心不全を治療するために使用されるとき、化合物は、利尿剤、ナトリウム利尿ペプチド、およびアデノシン受容体アンタゴニストなどの他の治療剤と組み合わせて投与し得る。
本発明の化合物はまた、予防的治療において、例えば、心筋梗塞後に心不全の進行の予防、血管形成術後の動脈の再狭窄の予防、血管手術後の血管壁の肥厚の予防、アテローム性動脈硬化の予防、および糖尿病性脈管障害の予防において有用であることが期待されている。
さらに、ＮＥＰ阻害剤として、本発明の化合物は、内因性エンケファリンの分解を阻害するエンケファリナーゼを阻害することが期待される。したがって、このような化合物はまた、鎮痛剤として有用性を見出し得る。それらのＮＥＰ阻害特性によって、本発明の化合物はまた、鎮咳薬および止瀉薬として有用であり（例えば、水様下痢の治療のための）、生理不順、早産、子癇前症、子宮内膜症、生殖障害（例えば、男性および女性の不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、着床不全）、ならびに男性および女性の性的機能不全（男性の勃起不全および女性の性的刺激障害を含めた）の治療において有用性を見出されることが期待されている。さらに具体的には、本発明の化合物は、女性患者が性的表現において満足を見出すことが困難またはできないとして定義されることが多い、女性の性的機能不全の治療において有用であることが期待されている。これは、限定的ではなく、例示として、性的欲求低下障害、性的刺激障害、オルガスム障害および性的疼痛障害を含めた種々の多様な女性の性的障害を包含する。このような障害、特に女性の性的機能不全を治療するために使用されるとき、本発明の化合物は、下記の第２の薬剤（ＰＤＥ５阻害剤、ドーパミンアゴニスト、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、アンドロゲン、ならびにエストロゲン）の１種または複数と合わせてもよい。
用量当たり投与される本発明の化合物の量、または１日当たり投与される総量は、予め定めてもよく、または患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重、および身体全体の健康、患者の活性剤への耐性、投与経路、薬理学的考察（投与される化合物および任意の第２の薬剤の活性、効力、薬物動態および毒物検査プロファイルなど）などを含めた多数の要因を考慮に入れることによって、個々の患者に基づいて決定し得る。疾患または医学的状態（高血圧など）を患っている患者の治療は、所定の投与量または治療を行う医師によって決定される投与量から始めることができ、疾患または医学的状態の症状を予防、寛解、抑制、または緩和するのに必要な期間続ける。このような治療を受けている患者を、典型的には定期的にモニターし、療法の有効性を決定する。例えば、高血圧の治療において、血圧測定を使用して、治療の有効性を決定し得る。本明細書に記載されている他の疾患および状態についての同様の指標は周知であり、治療を行う医師にとって容易に利用可能である。医師による連続モニタリングによって、いつでも最適な量の本発明の化合物が投与されることが確実となり、かつ治療期間の決定を容易にする。第２の薬剤がまた投与されるときに、それらの選択、投与量、および治療の期間についてまた調整が必要となることがあるため、これは特に重要である。このようにして、治療計画および投与スケジュールでは、所望の有効性を示す最も低い量の活性剤が投与され、さらに、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要である限りにのみ投与が続けられるように、治療に亘って調節することができる。
本発明の化合物はＡＴ１受容体アンタゴニスト活性および／またはＮＥＰ酵素阻害活性を有するため、このような化合物はまた、例えばＡＴ１受容体もしくはＮＥＰ酵素が役割を果たしている疾患を研究するために、ＡＴ１受容体もしくはＮＥＰ酵素を有する生物系または生物試料を調査または研究するための研究ツールとして有用である。ＡＴ１受容体および／もしくはＮＥＰ酵素を有する任意の適切な生物系または生物試料は、インビトロまたはインビボで行い得るこのような研究において用いてもよい。このような研究に適した代表的な生物系または生物試料には、それだけに限らないが、細胞、細胞抽出物、形質膜、組織試料、摘出器官、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが含まれ、哺乳動物を特に対象とする。本発明の特定の一実施形態では、哺乳動物におけるＡＴ１受容体は、ＡＴ１を拮抗する量の本発明の化合物を投与することによって拮抗される。他の特定の実施形態では、哺乳動物におけるＮＥＰ酵素活性は、ＮＥＰを阻害する量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物はまた、このような化合物を使用した生物学的アッセイを行うことによって研究ツールとして使用することができる。
研究ツールとして使用する場合、ＡＴ１受容体および／もしくはＮＥＰ酵素を含む生物系または生物試料を、典型的にはＡＴ１受容体を拮抗またはＮＥＰ酵素を阻害する量の本発明の化合物と接触させる。生物系または生物試料が化合物に曝露した後、結合アッセイにおいて受容体結合を測定する、あるいは機能アッセイにおいてリガンドが媒介する変化を測定することによるなど従来の手順および装置を使用して、ＡＴ１受容体を拮抗し、かつ／またはＮＥＰ酵素を阻害する作用を決定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させること、化合物を哺乳動物に、例えばｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．またはｓ．ｃ．投与などによって投与することを包含する。この決定ステップは、反応を測定すること（定量分析）を伴うことがあり、または観察を行う（定性分析）ことを伴うことがある。反応を測定することは、放射性リガンド結合アッセイ、および機能アッセイにおけるリガンドが媒介する変化の測定などの従来の手順および装置を使用して、例えば、生物系または生物試料に対する化合物の作用を決定することを伴う。アッセイ結果を使用して、活性レベル、ならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわち、ＡＴ１受容体を拮抗および／またはＮＥＰ酵素を阻害する量を決定することができる。典型的には、決定ステップは、ＡＴ１受容体リガンドが媒介する作用を決定すること、および／またはＮＥＰ酵素を阻害する作用を決定することを伴う。
さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究ツールとして使用することができ、したがってまた例えば、ＡＴ１受容体拮抗活性および／またはＮＥＰ阻害活性を有する新規な化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。このように、本発明の化合物を、アッセイにおいて標準物質として使用して、試験化合物によって得た結果および本発明の化合物によって得た結果の比較を可能にし、もしあれば、ほぼ同じまたはより優れた活性を有するそれらの試験化合物を同定する。例えば、試験化合物または試験化合物の群についてのＫｉデータ（例えば、結合アッセイによって決定されるような）を、本発明の化合物についてのＫｉデータと比較して、所望特性を有するそれらの試験化合物、例えばもしあれば、本発明の化合物とほぼ同じまたはより優れたＫｉ値を有する試験化合物を同定する。本発明のこの態様には、別々の実施形態として、（適当なアッセイを使用した）比較データの生成および試験データの分析の両方が含まれ、対象とする試験化合物を同定する。したがって、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い、第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを行い、第２のアッセイ値を提供するステップ（ステップ（ａ）は、ステップ（ｂ）の前、後または同時に行われる）と、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値と、ステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを含む方法によって、試験化合物を生物学的アッセイにおいて評価することができる。例示的生物学的アッセイには、ＡＴ１受容体結合アッセイおよびＮＥＰ酵素阻害アッセイが含まれる。
医薬組成物および製剤
本発明の化合物は典型的には、医薬組成物または製剤の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、それだけに限らないが、経口、直腸、腔、経鼻、吸入、（経皮を含めた）局所、眼球、および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与し得る。さらに、本発明の化合物は、１日当たり多回用量（例えば、１日２回、３回、もしくは４回）で、単一の１日用量または単一の週用量で、例えば経口投与し得る。特定の投与方法に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、遊離酸、薬学的に許容される塩、溶媒和物など）は、本明細書において論じられている医薬組成物に使用することができることが理解されるであろう。
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。組成物は、所望であれば他の治療剤および／または製剤化剤を含有し得る。組成物について論じるとき、「本発明の化合物」はまた、それを担体などの製剤の他の成分と区別するために、本明細書において「活性剤」と称してもよい。したがって、「活性剤」という用語は、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグが含まれることが理解される。
本発明の医薬組成物は典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者でれば、医薬組成物は、バルク組成物におけるなど治療有効量を超えて含有し、または治療有効量を達成するために多回投与のために設計された個々の単位用量におけるなど治療有効量未満を含有し得ることを理解するであろう。典型的には、組成物は、約０．０１〜１０重量％などの約０．０１〜３０重量％を含めた約０．０１〜９５重量％の活性剤を含有し、実際の量は製剤それ自体、投与経路、投与頻度などによって決まる。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば、約５〜７０重量％、または約１０〜６０重量％の活性剤を含有し得る。
任意の従来の担体または添加剤を、本発明の医薬組成物において使用してもよい。特定の担体もしくは添加剤、または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために使用される投与方法または医学的状態もしくは病態のタイプによって決まるであろう。これに関して、特定の投与方法のための適切な組成物の調製は、十分に製薬技術における当業者の範囲内である。さらに、このような組成物において使用される担体または添加剤は市販である。さらに例示するために、従来の製剤の記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。
薬学的に許容される担体の役割を果たすことができる材料の代表的な例には、それだけに限らないが、下記が含められる。糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロース、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）など）；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤（カカオバターおよび坐薬ワックスなど）；油（落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；圧縮噴射ガス（クロロフルオロカーボンおよびハイドロフルオロカーボンなど）；ならびに医薬組成物中に用いられている他の無毒性の適合性物質。
医薬組成物は典型的には、活性剤を、薬学的に許容される担体および１種または複数の任意選択の成分と徹底的および本質的に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、このように得られた均一にブレンドされた混合物を、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成形または充填してもよい。
本発明の化合物がチオール基を含有するそれらの製剤において、ジスルフィドを形成するチオールの酸化を最小化または除去するためにさらなる考慮をしてもよい。固形製剤において、これは乾燥時間を減少させ、製剤の含水率を低下させ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムなどの材料、ならびにラクトースと微結晶性セルロースとの混合物などの材料を含むことによって達成し得る。液体製剤において、チオールの安定性は、アミノ酸、抗酸化剤、またはエデト酸二ナトリウムとアスコルビン酸との組合せを加えることによって改善し得る。
一実施形態では、医薬組成物は経口投与に適している。経口投与に適した組成物は、各々が所定の量の活性剤を含有する、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液剤または懸濁剤、水中油型もしくは油中水型液体エマルジョン、エリキシル剤またはシロップ剤などの形態でよい。
固体剤形での経口投与（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤などとして）を意図するとき、組成物は典型的には、活性剤と、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む。固体剤形はまた、充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；湿潤剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど）；溶解遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイト粘土など）；滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物など）；着色剤；ならびに緩衝剤を含み得る。
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤および抗酸化剤はまた、医薬組成物中にあってもよい。錠剤、カプセル剤、丸剤および同種のもののための例示的コーティング剤には、腸溶性コーティングのために使用されるもの（酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が含まれる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）などが含まれる。
例示として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを使用して、組成物をまた製剤して、活性剤の持続放出または制御放出を実現し得る。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含有してもよく、任意選択で遅延した態様で、消化管の特定の部分において活性剤のみ、またはそれを優先的に放出するように製剤してもよい。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。活性剤はまた、適切な場合、上記の添加剤の１種または複数を有するマイクロカプセル化形態でよい。
経口投与のための適切な液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は典型的には、活性剤および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など）を含む。懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含有し得る。
経口投与を対象とするとき、本発明の医薬組成物は、単位剤形にパッケージングしてもよい。「単位剤形」という用語は、患者に投与するのに適した物理的に個別の単位を意味し、すなわち、各ユニットは、単独でまたは１つもしくは複数のさらなるユニットと組み合わせて所望の治療効果を生じるように計算した所定の量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などでよい。
別の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は一般に、周知の送達装置（ネブライザー、乾燥粉末、または定量吸入器など）を使用することによって投与される。ネブライザー装置は、組成物を患者の気道中に運ばれる霧として噴霧する高速空気流を生じさせる。例示的なネブライザー製剤は、担体に溶解した活性剤を含み、溶液を形成し、または微粉状にして担体と合わせた活性剤を含み、呼吸に適したサイズの微粉化粒子の懸濁液を形成する。乾燥粉末吸入器は、吸気の間に患者の気流中に分散する易流動性粉末として活性剤を投与する。例示的な乾燥粉末製剤は、添加剤（ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、およびこれらの組合せなど）とドライブレンドした活性剤を含む。定量吸入器は、圧縮噴射ガスを使用して一定量の活性剤を放出する。例示的な定量製剤は、液化噴射剤（クロロフルオロカーボンもしくはハイドロフルオロアルカンなど）中の活性剤の溶液または懸濁液を含む。このような製剤の任意選択の成分には、共溶媒（エタノールまたはペンタンなど）、ならびに界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムなど）が含まれる。このような組成物は典型的には、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製される。懸濁液を調製するために、活性剤を超微粉砕し、次いで噴射剤と合わせる。代わりに、懸濁状製剤は、界面活性剤のコーティングを活性剤の微粉化粒子上に噴霧乾燥することによって調製することができる。次いで、製剤を、エアロゾル缶に充填し、それが吸入器の一部を形成する。
本発明の化合物はまた、非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋内、または腹腔内注射によって）投与することができる。このような投与のために、活性剤は、無菌溶液剤、懸濁剤、または乳剤で提供される。このような製剤を調製するための例示的溶媒には、水、食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、油、ゼラチン、脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などが含まれる。非経口製剤はまた、１種または複数の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含有し得る。界面活性剤、さらなる安定化剤またはｐＨ調整剤（酸、塩基もしくは緩衝液）および抗酸化剤は、製剤に安定性を与えるために、例えば、化合物中に存在し得るエステルおよびアミド結合の加水分解、またはチオールの二量体化を最小化または回避するために特に有用である。これらの製剤は、無菌の注射可能な媒質、滅菌剤、濾過、照射、または熱を使用することによって無菌にし得る。特定の一実施形態では、非経口製剤は、薬学的に許容される担体としてシクロデキストリン水溶液を含む。適切なシクロデキストリンには、アミラーゼ、β−シクロデキストリンまたはシクロヘプタアミロース中におけるような、結合によって１，４位において連結している６個以上のα−Ｄ−グルコピラノースユニットを含有する環状分子が含まれる。例示的シクロデキストリンには、シクロデキストリン誘導体（ヒドロキシプロピルなど）、ならびにスルホブチルエーテルシクロデキストリン（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなど）が含まれる。このような製剤のための例示的緩衝液には、カルボン酸をベースとする緩衝液（シトレート、ラクテートなど）およびマレエート緩衝液が含まれる。
本発明の化合物はまた、公知の経皮的送達系および添加剤を使用して経皮的に投与することができる。例えば、化合物は、浸透促進剤（プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合することができ、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めたさらなる添加剤は、必要に応じてこのような経皮的組成物中で使用してもよい。
必要に応じて、本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて投与し得る。したがって、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を含有する。例えば、組成物は、利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、およびこれらの組合せの群から選択される１種または複数の薬物（また「第２の薬剤（複数可）」とも称される）をさらに含み得る。このような治療剤は当技術分野で周知であり、具体例は本明細書に記載されている。本発明の化合物を第２の薬剤と合わせることによって、２種のみの活性成分を使用して３重療法（すなわち、ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性、ＮＥＰ阻害活性および第２の薬剤（例えば、β１アドレナリン受容体遮断剤）と関連する活性）を達成することができる。２種の活性成分を含有する組成物は、３種の活性成分を含有する組成物より典型的には製剤が容易であるため、このような２種成分の組成物は、３種の活性成分を含有する組成物よりも有意な利点を提供する。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性剤、および薬学的に許容される担体を含む。第３、第４などの活性剤をまた組成物に含んでもよい。併用療法において、投与される本発明の化合物の量、および第２の薬剤の量は、単独療法において典型的に投与される量よりも少ないことがある。
本発明の化合物は、第２の活性剤を物理的に混合して両方の薬剤を含有する組成物を形成し得る、または各薬剤は、患者に同時にまたは別々の時に投与される、別々で異なる組成物中に存在し得る。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および装置を使用して第２の活性剤と合わせ、本発明の化合物および第２の活性剤を含む活性剤の組合せを形成することができる。さらに、活性剤は、薬学的に許容される担体と合わせ、本発明の化合物、第２の活性剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成し得る。この実施形態では、組成物の成分は、典型的には混合またはブレンドされ、物理的混合物が生じる。次いで、物理的混合物は、本明細書に記載されている経路のいずれかを使用して治療有効量で投与される。
代わりに、活性剤は、患者に投与する前に別々で異なるままでよい。この実施形態では、薬剤は、投与前に物理的に一緒に混合されないが、同時または別々の時に別々な組成物として投与される。このような組成物は、別々にパッケージングすることができ、またはキット中に一緒にパッケージングしてもよい。別々の時に投与されるとき、第２の薬剤は典型的には、本発明の化合物の投与と同時から投与後約２４時間までの範囲で、本発明の化合物の投与後２４時間未満で投与される。これはまた順次投与と称される。したがって、本発明の化合物は、２種の錠剤を使用して別の活性剤と同時または順次に経口投与することができ、１つの錠剤が各々の活性剤のためにあり、順次とは、本発明の化合物の投与の直後に、または所定の時間後（例えば、１時間後または３時間後）に投与することを意味し得る。代わりに、組合せは、異なる投与経路によって、すなわち、１つは経口で、他方は吸入によって投与し得る。
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本発明の方法を実施するのに十分な量で、本明細書において記載されている第２の薬剤の１種または複数を含む少なくとも１種のさらなる剤形とを含む。第１の剤形および第２の（または第３などの）剤形は、患者における疾患または医学的状態の治療または予防のための治療有効量の活性剤を一緒に含む。
第２の薬剤（複数可）は、本発明の化合物と同時投与されたときに治療的に有益な効果を生じるように、含まれているとき治療有効量で存在する。第２の薬剤は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体などの形態でよい。第２の薬剤はまた、プロドラッグの形態、例えば、エステル化されたカルボン酸基を有する化合物でよい。したがって、本明細書において一覧表示されている第２の薬剤は、全てのこのような形態を含むことを意図し、市販であるか、または従来の手順および試薬を使用して調製することができる。
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤には、それだけに限らないが、炭酸脱水酵素阻害剤（アセタゾラミドおよびジクロルフェナミドなど）；ループ利尿剤（スルホンアミド誘導体（アセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニド、ブメタニド、ブタゾールアミド、クロラミノフェナミド、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン、ジスルファミド、エトキソールアミド、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミドなど）、ならびに非スルホンアミド利尿剤（エタクリン酸など）、ならびに他のフェノキシ酢酸化合物（チエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバートなど）が含まれる）；浸透圧利尿剤（マンニトールなど）；カリウム保持性利尿剤（アルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトンなど）、ならびにＮａ＋チャネル阻害剤（アミロリドおよびトリアムテレンなど）が含まれる）；チアジドおよびチアジド様利尿剤（アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジドなど）；ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、利尿剤は、アミロリド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。利尿剤は、１日当たり約５〜５０ｍｇ、より典型的には１日当たり６〜２５ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、一般の投与量は、１日当たり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
本発明の化合物はまた、β１アドレナリン受容体遮断剤と組み合わせて投与し得る。代表的なβ１アドレナリン受容体遮断剤には、それだけに限らないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール（コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロールなど）、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の一実施形態では、β１アドレナリン受容体遮断剤は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断剤には、それだけに限らないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リオシジン、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リオシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。
本発明の化合物はまた、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥ阻害剤には、それだけに限らないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラト、カプトプリル、セラナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、ホシノプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびこれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンジオテンシンＩＩ１型受容体遮断剤（ＡＲＢ）としても公知のＡＴ１受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なＡＲＢには、それだけに限らないが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エリサルタン、エンブサルタン、エノールタソサルタン、エプロサルタン、ホンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、メドキシミル、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびこれらの組合せから選択される。例示的な塩には、エプロサルタンメシル酸塩、ロサルタンカリウム塩、およびオルメサルタンメドキソミルが含まれる。典型的には、ＡＲＢは、用量毎に約４〜６００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、例示的な１日投与量は１日当たり２０〜３２０ｍｇの範囲である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ネプリライシン（ＮＥＰ）阻害剤と組み合わせて投与される。代表的なＮＥＰ阻害剤には、それだけに限らないが、カンドキサトリル；カンドキサトリラト；デキセカドトリル（（＋）−Ｎ−［２（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］グリシンベンジルエステル）；ＣＧＳ−２４１２８（３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２４５９２（（Ｓ）−３−［３−（ビフェニル−４−イル）−２−（ホスホノメチルアミノ）プロピオンアミド］プロピオン酸）；ＣＧＳ−２５１５５（Ｎ−［９（Ｒ）−（アセチルチオメチル）−１０−オキソ−１−アザシクロデカン−２（Ｓ）−イルカルボニル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンベンジルエステル）；ＨｅｐｗｏｒｔｈらへのＷＯ２００６／０２７６８０に記載されている３−（１−カルバモイルシクロヘキシル）プロピオン酸誘導体（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＪＭＶ−３９０−１（２（Ｒ）−ベンジル−３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）プロピオニル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン）；エカドトリル；ホスホラミドン；レトロチオルファン；ＲＵ−４２８２７（２−（メルカプトメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンゼンプロピオンアミド）；ＲＵ−４４００４（Ｎ−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−（スルファニルメチル）プロピオンアミド）；ＳＣＨ−３２６１５（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）およびそのプロドラッグＳＣＨ−３４８２６（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−［１−［［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］カルボニル］−２−フェニルエチル］−Ｌ−フェニルアラニル］−β−アラニン）；シアロルフィン；ＳＣＨ−４２４９５（Ｎ−［２（Ｓ）−（アセチルスルファニルメチル）−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル］−Ｌ−メチオニンエチルエステル）；スピノルフィン；ＳＱ−２８１３２（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］ロイシン）；ＳＱ−２８６０３（Ｎ−［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−β−アラニン）；ＳＱ−２９０７２（７−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘプタン酸）；チオルファンおよびそのプロドラッグであるラセカドトリル；ＵＫ−６９５７８（ｃｉｓ−４−［［［１−［２−カルボキシ−３−（２−メトキシエトキシ）プロピル］シクロペンチル］カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸）；ＵＫ−４４７，８４１（２−｛１−［３−（４−クロロフェニル）プロピルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−４−メトキシ酪酸）；ＵＫ−５０５，７４９（（Ｒ）−２−メチル−３−｛１−［３−（２−メチルベンゾチアゾール−６−イル）プロピルカルバモイル］シクロペンチル｝プロピオン酸）；５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸および５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸エチルエステル（ＷＯ２００７／０５６５４６）；ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＥＰ阻害剤は、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、ＣＧＳ−２４１２８、ホスホラミドン、ＳＣＨ−３２６１５、ＳＣＨ−３４８２６、ＳＱ−２８６０３、チオルファン、およびこれらの組合せから選択される。ＮＥＰ阻害剤は、１日当たり約２０〜８００ｍｇを提供するのに十分な量で投与され、典型的な１日投与量は、１日当たり５０〜７００ｍｇ、より一般には１日当たり１００〜６００ｍｇ、または１００〜３００ｍｇの範囲である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的なＮＳＡＩＤには、それだけに限らないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラク、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、およびこれらの組合せから選択される。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗脂質剤と組み合わせて投与される。代表的な抗脂質剤には、それだけに限らないが、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンなど）；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、ならびにこれらの組合せが含まれる。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬と組み合わせて投与される。代表的な抗糖尿病薬には、注射可能な薬物、および経口的に有効な薬物、ならびにこれらの組合せが含まれる。注射可能な薬物の例には、それだけに限らないが、インスリンおよびインスリン誘導体が含まれる。経口的に有効な薬物の例には、それだけに限らないが、ビグアニド（メトホルミン；グルカゴンアンタゴニストなど）；α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースおよびミグリトールなど）；メグリチニド（レパグリニド、オキサジアゾリジンジオンなど）；スルホニル尿素（クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミドなど）；チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）、ならびにこれらの組合せが含まれる。
一実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓剤と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓剤には、それだけに限らないが、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリン、およびこれらの組合せが含まれる。本発明の化合物はまた、レニン阻害剤（その例には、それだけに限らないが、アリスキレン、エナルキレン、レミキレン、およびこれらの組合せが含まれる）と組み合わせて投与し得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例には、それだけに限らないが、ボセンタン、ダルセンタン、テゾセンタン、およびこれらの組合せが含まれる。本発明の化合物はまた、エンドセリン変換酵素阻害剤と組み合わせて投与してもよく、その例には、それだけに限らないが、ホスホラミドン、ＣＧＳ２６３０３、およびこれらの組合せが含まれる。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、アルドステロンアンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なアルドステロンアンタゴニストには、それだけに限らないが、エプレレノン、スピロノラクトン、およびこれらの組合せが含まれる。
合わせた治療剤はまた、本発明の化合物によるさらなる併用療法において有益であり得る。例えば、商標Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（登録商標）で販売されているＡＣＥ阻害剤エナラプリル（マレイン酸塩形態）と利尿剤ヒドロクロロチアジドとの組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤アムロジピン（ベシル酸塩の形態）とＡＲＢオルメサルタン（メドキソミルプロドラッグ形態）との組合せ、またはカルシウムチャネル遮断剤とスタチンとの組合せであり、全てはまた、本発明の化合物と共に使用してもよい。二重活性剤はまた、本発明の化合物による併用療法において有益であり得る。例えば、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤（ＡＶＥ−０８４８（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［３−メチル−２（Ｓ）−スルファニルブチルアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド，［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＡＶＥ−７６８８（イレパトリル）およびその親化合物；ＢＭＳ−１８２６５７（２−［２−オキソ−３（Ｓ）−［３−フェニル−２（Ｓ）−スルファニルプロピオンアミド］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］酢酸）；ＣＧＳ−２６３０３（［Ｎ−［２−（ビフェニル−４−イル）−１（Ｓ）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］アミノ］メチルホスホン酸）；ＣＧＳ−３５６０１（Ｎ−［１−［４−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］シクロペンチルカルボニル］−Ｌ−トリプトファン）；ファシドトリル；ファシドトリレート；エナラプリラト；ＥＲ−３２９３５（（３Ｒ，６Ｓ，９ａＲ）−６−［３（Ｓ）−メチル−２（Ｓ）−スルファニルペンタンアミド］−５−オキソペルヒドロチアゾロ［３，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸）；ゲンパトリラト；ＭＤＬ−１０１２６４（（４Ｓ，７Ｓ，１２ｂＲ）−７−［２（Ｓ）−（２−モルホリノアセチルチオ）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；ＭＤＬ−１０１２８７（［４Ｓ−［４α，７α（Ｒ＊），１２ｂβ］］−７−［２−（カルボキシメチル）−３−フェニルプロピオンアミド］−６−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸）；オマパトリラット；ＲＢ−１０５（Ｎ−［２（Ｓ）−（メルカプトメチル）−３（Ｒ）−フェニルブチル］−Ｌ−アラニン）；サムパトリラト；ＳＡ−８９８（（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）チアゾリジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン）；Ｓｃｈ−５０６９０（Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−２−［Ｎ２−（メタンスルホニル）−Ｌ−リシルアミノ］エチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン）；ならびに組合せなど）をまた含めてもよい。特定の一実施形態では、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、ＡＶＥ−７６８８、エナラプリラト、ファシドトリル、ファシドトリレート、オマパトリラット、サムパトリラト、およびこれらの組合せから選択される。
α２−アドレナリン受容体アゴニストおよびバソプレシン受容体アンタゴニストなどの他の治療剤もまた、併用療法において有益であり得る。例示的α２−アドレナリン受容体アゴニストには、クロニジン、デキスメデトミジン、およびグアンファシンが含まれる。例示的バソプレシン受容体アンタゴニストには、トルバプタンが含まれる。
下記の製剤は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
経口投与のための例示的硬質ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を、徹底的にブレンドする。次いで、このように得られた組成物を、硬質ゼラチンカプセル（カプセル毎に５００ｍｇの組成物）に充填する。代わりに、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、硬質ゼラチンカプセル（カプセル毎に２００ｍｇの組成物）に充填する。
経口投与のための例示的ゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセル（カプセル毎に３００ｍｇの組成物）に充填する。代わりに、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０３；２６０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物をゼラチンカプセル（サイズ＃１、白、不透明）（カプセル毎に３００ｍｇの組成物）に充填する。
経口投与のための例示的錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）をＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、徹底的に混合する。このように生成された顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．篩を通す。ポリビニルピロリドンの溶液（滅菌水中の１０％溶液として４ｍｇ）を、デンプングリコール酸ナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）、およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加える。混合後、混合物を錠剤成形機で圧縮し、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
代わりに、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）、およびステアリン酸（５ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物を圧縮し、錠剤を形成する（錠剤毎に６６５ｍｇの組成物）。
代わりに、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と徹底的にブレンドする。次いで、混合物を圧縮し、単一分割錠を形成する（錠剤毎に６００ｍｇの組成物）。
代わりに、本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ゼラチンの水溶液（２０ｍｇ）を含むコーンスターチ（１００ｍｇ）と徹底的にブレンドする。混合物を乾燥させ、微粉にする。微結晶性セルロース（５０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）をゼラチン製剤と混合し、顆粒化し、このように得られた混合物を圧縮し、錠剤を形成する（錠剤毎に１００ｍｇの活性成分）。
経口投与のための例示的懸濁状製剤
下記の成分を混合し、１０ｍＬの懸濁液毎に１００ｍｇの活性剤を含有する懸濁液を形成する。
Figure 2011506459
 経口投与のための例示的液体製剤
適切な液体製剤は、シトレート、ラクテートおよびマレエート緩衝液などのカルボン酸をベースとする緩衝液を有するものである。例えば、本発明の化合物（ＤＭＳＯと事前に混合してもよい）を、１００ｍＭのクエン酸アンモニウム緩衝液とブレンドし、ｐＨをｐＨ５に調節する、または１００ｍＭのクエン酸溶液とブレンドし、ｐＨをｐＨ２に調節する。このような溶液にはまた、シクロデキストリンなどの可溶化添加剤が含まれ、例えば溶液には、１０重量％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが含まれる。
注射による投与のための例示的注射用製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。このように得られた溶液のｐＨを、０．５Ｎの塩酸水溶液または０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を必要に応じて使用してｐＨ４に調節し、次いで注射のための十分な水を加え、２０ｍＬの総容量とする。次いで、混合物を無菌フィルター（０．２２ミクロン）で濾過し、注射による投与に適した無菌溶液を得る。
吸入による投与のための例示的組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉状にし、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの中身を、例えば乾燥粉末吸入器を使用して投与する。
代わりに、微粉状にした本発明の化合物（１０ｇ）を、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）に溶解することによって調製した溶液に分散させる。このように得られた懸濁液を噴霧乾燥し、次いで微粉状にし、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉状にした組成物を形成する。次いで、微粉状にした組成物は、吸入器によって投与するとき、１回分毎に約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量の加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含有する定量吸入器カートリッジ中に充填する。
代わりに、本発明の化合物（２５ｍｇ）を、クエン酸で緩衝化した（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。化合物が溶解するまで、混合物を撹拌し、超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることによって必要に応じてｐＨ５に調節する。１回分毎に約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するネブライザー装置を使用して溶液を投与する。
本発明の特定の実施形態を例示するために下記の調製および実施例を提供する。しかし、これらの特定の実施形態は、特に明記しない限り本発明の範囲を制限することを決して意図するものではない。
下記の略語は、他に示さない限り下記の意味を有し、本明細書において使用される。定義されていない任意の他の略語は、それらの標準的な意味を有する。
Figure 2011506459
 他に断らない限り、試薬、出発物質および溶媒などの全ての材料は、商業的供給業者（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎなど）から購入し、それ以上精製することなく使用した。
他に断らない限り反応は窒素雰囲気下にて行った。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）、および質量分析法によってモニターした。その詳細を具体例で示す。分析用ＨＰＬＣにおいて使用した溶媒は、下記の通りであった。溶媒Ａは、９８％水／２％ＭｅＣＮ／１．０ｍＬ／ＬのＴＦＡであった。溶媒Ｂは、９０％ＭｅＣＮ／１０％水／１．０ｍｌ／ＬのＴＦＡであった。
反応は、各調製または実施例において時に記載した通りに後処理した。一般に反応混合物は、抽出ならびに他の精製方法（温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿など）によって精製した。さらに、反応混合物は、典型的にはＭｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８およびＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離液を使用して、分取ＨＰＬＣにより常法に従い精製した。反応生成物の特性決定は、質量分析および１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって常法に従い行った。ＮＭＲ測定のために、試料を重水素化された溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３、またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、標準的な観察条件下でＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００機器（４００ＭＨｚ）で１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを得た。化合物の質量分析同定は典型的には、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ機器でエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）を使用して行った。
調製１
７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチル）アミド
Figure 2011506459
 トリエチルアミン（２１０μＬ）を含有する７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１６４ｍｇ、７５２μｍｏｌ）および（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−４−フェニルブチルアミド（ＴＦＡ塩：３００ｍｇ、７５４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１５１μｇ、７５５μｍｏｌ）およびＥＤＣ（１５１ｍｇ、７８８μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、薄茶色の残渣を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨ３ＰＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次に洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（１５０ｍｇ；４１％収率）として得て、それをさらに処理することなく使用した。ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の計算値， ４８５．２６；実測値４８５．５．
調製２
４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル（２ａ）および４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチルカルバモイル）−７−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル（２ｂ）
Figure 2011506459
 氷浴中の冷たい７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチル）アミド（１５０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液；５６ｍｇ）を窒素下で加えた。混合物を２０分間撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（７１ｍｇ、３１０μｍｏｌ）を加えた。最終混合物を室温で２時間、次いで８０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。このように得られた残渣をヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨ３ＰＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次に洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、淡黄色の油を得た。原油は、２種のアルキル化生成物である化合物２ａ（多い方の生成物）および化合物２ｂ（少ない方の所望の生成物）の混合物を含有した。ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ５の計算値， ６３２．３０；実測値６３３．４．
調製３
４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸（３ａ）および４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチルカルバモイル）−７−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸（３ｂ）
Figure 2011506459
 ４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステルと４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチルカルバモイル）−７−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸メチルエステルとの混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に溶解し、それにＮａＯＨ水溶液（３３ｍｇ、８２５μｍｏｌ；１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、真空中で濃縮し、薄茶色の残渣を得た。残渣を水に懸濁させ、次いで溶液のｐＨが約３に達するまで１ＭのＨ３ＰＯ４を加えた。沈殿した固体を集め、ＭｅＯＨに溶解し、蒸発乾固し、表題化合物を淡黄色の油として得て、それをそれ以上精製することなく使用した。ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： Ｃ３７Ｈ３８Ｎ４Ｏ５の計算値， ６１９．２９；実測値６１９．０．
（実施例１）
４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸（１−ａ）および４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチルカルバモイル）−７−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸（１−ｂ）
Figure 2011506459
 ４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチルカルバモイル）−４−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸と４−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチルカルバモイル）−７−メチル−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］安息香酸との混合物の窒素飽和溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素（１ａｔｍ）下で一晩室温にて撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、乾燥するまで濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物である化合物１−ｂを、無色の固体（ＴＦＡ塩；３０ｍｇ）として単離した。
化合物１−ａ：ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５の計算値， ５２９．２５；実測値５２９．２． 保持時間（分析ＨＰＬＣ： １０−７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ５分間） ＝ ２．２６分．
化合物１−ｂ：ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ５の計算値， ５２９．２５；実測値５２９．２． 保持時間（分析ＨＰＬＣ： １０−７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ５分間） ＝ ２．３６分．
調製４
５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール
Figure 2011506459
 ＤＣＭ中のＮ−トリフェニルメチル−５−［４’−メチルビフェニル−２−イル］テトラゾール（１０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の窒素飽和懸濁液に、ＮＢＳ（３．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイル（６０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を加えた。混合物を還流させながら１５時間撹拌した。室温に冷却した後に、沈殿物を濾過し、有機溶液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ （ｐｐｍ） ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ６Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ７．４３−７．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５０−７．５６ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．５８−７．６０ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．７７−７．７９ （ｄｄ， １Ｈ）．
調製５
７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチル）アミド（５ａ）および７−メチル−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチル）アミド（５ｂ）
Figure 2011506459
 氷浴中の冷たい７−メチル−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチル）アミド（８００ｍｇ、８２５μｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散液；９９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。同じ温度で３０分間撹拌した後、５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（４６０ｍｇ、８２５μｍｏｌ）を混合物に加え、最終混合物を室温で１２時間、次いで７０℃で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、淡黄色の油を得た。油をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。最終混合物を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、淡黄色の油を得た。油をエーテルですすぎ、乾燥した。粗材料は、２種の位置異性体のＮ−アルキル化生成物である化合物５ａ（多い方の生成物）および化合物５ｂ（少ない方の所望の生成物）を含有することが見出された。ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ４３Ｈ４２Ｎ８Ｏ３の計算値， ７１９．３５；実測値７１９．３．
（実施例２）
７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）アミド（２−ａ）および７−メチル−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシカルバモイルエチル）アミド（２−ｂ）
Figure 2011506459
 ７−メチル−２−プロピル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチル）アミドと７−メチル−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ベンジルオキシカルバモイルエチル）アミドとの混合物を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。最終混合物を窒素ガスで５分間泡立て、脱気した。反応混合物を水素（１ａｔｍ）下で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、薄茶色の油を得た。油を５０％酢酸水溶液に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物である化合物２−ｂ（少ない方の成分）を、無色の固体として単離した。
化合物２−ａ：ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３６Ｈ３６Ｎ８Ｏ３の計算値， ６２９．３０；実測値６２９．４． 保持時間（分析ＨＰＬＣ： １０−７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ５分間） ＝ ２．６６分．
化合物２−ｂ：ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３６Ｈ３６Ｎ８Ｏ３の計算値， ６２９．３０；実測値６２９．４． 保持時間（分析ＨＰＬＣ： １０−７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ５分間） ＝ ２．７５分．
調製６
２−エトキシ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１−クロロメチル−３−メチルブチル）アミド
Figure 2011506459
 １−クロロメチル−３−メチルブチルアミン塩酸塩（３９ｍｇ、２３０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．６μＬ、１当量）を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶解した。２−エトキシ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、１当量）、続いてＨＯＢｔ（３１ｍｇ、１当量）およびＥＤＣ ＨＣｌ（５１ｍｇ、１．１当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏ、１０ｍＬ）、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を白色の固体（１９ｍｇ、１５％）として得た。ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２の計算値， ５５７．３；実測値５５８．３．
調製７
チオ酢酸Ｓ−［２−（｛２−エトキシ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンチル］エステル
Figure 2011506459
 ２−エトキシ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１−クロロメチル−３−メチルブチル）アミド（１００ｍｇ、１８０μｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（３１ｍｇ、１５当量）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。水相を廃棄し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、溶媒を蒸発させた。粗生成物（８０ｍｇ、７０％）をそれ以上精製することなく使用した。ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３２Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値， ５９７．３；実測値５９８．３．
（実施例３）
２−エトキシ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１−メルカプトメチル−３−メチルブチル）アミド
Figure 2011506459
 チオ酢酸Ｓ−［２−（｛２−エトキシ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボニル｝アミノ）−４−メチルペンチル］エステル（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。窒素ガスで溶液を泡立てながら混合物を１時間撹拌した。反応物を酢酸（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を蒸発乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物（５４０μｇ）を得た。ＥＳＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３０Ｈ３３Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値， ５５５．３；実測値５５６．４．
（実施例４）
上記の実施例において記載した手順に従って、適当な出発物質および試薬を置換して、下記の式を有する化合物４−１から４−４をまた調製した。
Figure 2011506459
Figure 2011506459
 （４−１）４’−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３４Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値， ５６４．２２；実測値５６４．６．
（４−２）４’−［５−（（Ｒ）−１−メルカプトメチル−３−メチルブチルカルバモイル）−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値， ５３０．２４；実測値５３０．６．
（４−３）４’−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−２−エトキシベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値， ５６６．２０；実測値５６６．４．
（４−４）４’−［５−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−メルカプトエチルカルバモイル）−６−メトキシ−２−プロピルベンゾイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸。ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋； Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値， ５９４．２４；実測値５９４．４．
アッセイ１
ＡＴ１およびＡＴ２放射性リガンド結合アッセイ
これらのインビトロアッセイを使用して、試験化合物がＡＴ１およびＡＴ２受容体に結合する能力を評価した。
ヒトＡＴ１またはＡＴ２受容体を発現している細胞からの膜調製
クローン化ヒトＡＴ１またはＡＴ２受容体を各々安定的には発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）由来の細胞系を、５％ＣＯ２加湿したインキュベーター中で３７℃にて、１０％ウシ胎児血清、１０μｇ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌのジェネテシンを補充したＨＡＭのＦ１２培地中で増殖させた。ＡＴ２受容体発現細胞を、さらに１００ｎＭのＰＤ１２３，３１９（ＡＴ２アンタゴニスト）の存在下で増殖させた。培養物が８０〜９５％コンフルエントに達したとき、細胞をＰＢＳ中で徹底的に洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡで脱離させた。細胞を遠心分離によってペレット化し、ＭｅＯＨ−ドライアイス中で急速冷凍し、−８０℃でさらに使用するまで保存した。
膜調製のために、細胞ペレットを、溶解緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、４℃、１ｍＭのＥＤＴＡ、および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤の１個の錠剤、５０ｍＬの緩衝液毎に２ｍＭのＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ））に再懸濁させ、氷上の密接にフィットしたＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（１０ストローク）を使用してホモジナイズした。ホモジネートを１０００×ｇで遠心分離し、上清を集め、２０，０００×ｇで遠心分離した。最終ペレットを、膜緩衝液（７５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２５０ｍＭのスクロース、４℃）に再懸濁させ、２０Ｇゲージ針を通す押出しによってホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ（１９７６年）Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２巻：２４８〜５４頁に記載されている方法によって決定した。膜をＭｅＯＨ−ドライアイス中で急速冷凍し、−８０℃でさらに使用するまで保存した。
ヒトＡＴ１およびＡＴ２アンジオテンシン受容体に対する化合物の親和性を決定するためのリガンド結合アッセイ
アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２０℃、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２５μＭのＥＤＴＡ、０．０２５％ＢＳＡ）中、ヒトＡＴ１受容体を含有する膜については０．２μｇの膜タンパク質、またはヒトＡＴ２受容体を含有する膜については２μｇの膜タンパク質を有する１００μＬの総アッセイ容量で、９６ウェルＡｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレート（Ｐａｌｌ Ｉｎｃ．、カタログ番号５０２０）において結合アッセイを行った。リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合研究は、Ｎ末端ユウロピウム標識アンジオテンシン−ＩＩ（［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩ、Ｈ−（Ｅｕ−Ｎ１）−Ａｈｘ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲の８種の異なる濃度範囲で使用して行った。試験化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、２ｎＭの［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩおよび１ｐＭ〜１０μＭの範囲の１１種の異なる濃度の薬物で行った。薬物をＤＭＳＯ中１ｍＭの濃度まで溶解し、そこからアッセイ緩衝液中に段階希釈した。１０μＭの非標識アンジオテンシン−ＩＩの存在下で非特異的結合を決定した。アッセイ物を、暗闇で室温または３７℃にて１２０分間インキュベートし、Ａｃｒｏｗｅｌｌフィルタプレートを通して急速濾過、それに続くＷａｔｅｒｓ濾過マニフォールドを使用した２００μＬの氷冷の洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、４℃、５ｍＭのＭｇＣｌ２）による３度の洗浄によって結合反応を終わらせた。プレートをタップ乾燥し、５０μｌのＤＥＬＦＩＡ増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ番号４００１−００１０）と共に、振盪機上で室温にて５分間インキュベートした。フィルター結合した［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩを、時間分解蛍光（ＴＲＦ）を使用してＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で直ちに定量化した。結合データを、一部位競合について３−パラメータモデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）で非線形回帰分析によって分析した。ＢＯＴＴＯＭ（最小曲線）を、１０μＭのアンジオテンシンＩＩの存在下で決定するように、非特異的結合についての値に固定した。薬物についてのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇら、（１９７３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２巻（２３号）：３０９９〜１０８頁に記載されているＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式に従って観察したＩＣ５０値および［Ｅｕ］ＡｎｇＩＩのＫｄ値から計算した。ＡＴ２受容体と比較したＡＴ１受容体に対する試験化合物の選択性を、ＡＴ２Ｋｉ／ＡＴ１Ｋｉの比として計算した。試験化合物の結合親和性を、Ｋｉ値の負の十進法対数（ｐＫｉ）として表した。
このアッセイにおいて、より高いｐＫｉ値は、試験化合物が試験した受容体に対してより高い結合親和性を有することを示す。このアッセイにおいて試験した例示的な本発明の化合物は典型的には、ＡＴ１受容体において約５．０以上のｐＫｉを有することが見出された。
アッセイ２
ヒトおよびラットＮＥＰ、ならびにヒトＡＣＥにおける阻害剤の効力（ＩＣ５０）の定量化のためのインビトロアッセイ
ヒトおよびラットＮＥＰならびにヒトＡＣＥにおける化合物の阻害活性を、下記で説明するようにインビトロアッセイを使用して決定した。
ラット腎臓からのＮＥＰ活性の抽出
ラットＮＥＰを、成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの腎臓から調製した。全腎臓を、冷たいＰＢＳ中で洗浄し、氷冷の溶解緩衝液（１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５；Ｂｏｒｄｉｅｒ（１９８１年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６巻：１６０４〜１６０７頁）中で腎臓１グラムにつき５ｍＬの緩衝液の比で提示した。試料を、ポリトロン手持ち式組織グラインダーを使用して氷上でホモジナイズした。ホモジネートを、スイングバケットローター中で３℃にて５分間１０００×ｇで遠心分離した。ペレットを、２０ｍＬの氷冷の溶解緩衝液に再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。次いで、試料（１５〜２０ｍＬ）を２５ｍＬの氷冷のクッション緩衝液（６％ｗ／ｖスクロース、５０ｍＭ、ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０６％、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１１４）上に層状にし、３７℃に３〜５分間加熱し、スイングバケットローター中で室温にて３分間１０００×ｇで遠心分離した。２つの上層を吸引し、濃縮した膜画分を含有する粘稠性の油性沈殿物を残した。グリセロールを５０％の濃度まで加え、試料を−２０℃で保存した。タンパク質濃度は、ＢＳＡを標準物質としてＢＣＡ検出システムを使用して定量化した。
酵素阻害アッセイ
組換えヒトＮＥＰおよび組換えヒトＡＣＥは、商業的に得た（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、各々、カタログ番号１１８２−ＺＮおよび９２９−ＺＮ）。蛍光発生ペプチド基質Ｍｃａ−ＢＫ２（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｊｏｈｎｓｏｎら、（２０００年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２８６巻：１１２〜１１８頁）は、ヒトＮＥＰおよびＡＣＥアッセイのために使用し、Ｍｃａ−ＲＲＬ（Ｍｃａ−ＤＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−ＯＨ；Ｍｅｄｅｉｒｏｓら、（１９９７年）Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３０巻：１１５７〜１１６２頁）は、ラットＮＥＰアッセイのために使用した（両方ともＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡから）。
アッセイは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、２５℃、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１μＭのＺｎ、０．０２５％ＢＳＡ）中で１０μＭの濃度で各々の蛍光発生ペプチドを使用して３８４ウェルの白色不透明プレート中で室温にて行った。ヒトＮＥＰおよびヒトＡＣＥを、５μＭのＭｃａ−ＢＫ２の定量的タンパク質分解をもたらす濃度で２０分以内で室温にて使用した。ラットＮＥＰ酵素調製物を、３μＭのＭｃａ−ＲＲＬの定量的タンパク質分解をもたらす濃度で２０分以内で室温にて使用した。
１２種の濃度（１０μＭから２０ｐＭ）で２５μＬの酵素を１２．５μＬの試験化合物に加えることによってアッセイを開始した。１２．５μＬの蛍光原基質を加えて反応を開始させる前に、阻害剤を１０分間酵素と平衡化させた。２０分のインキュベーション後に１０μＬの３．６％氷酢酸を加えることによって反応を終了させた。３２０ｎｍおよび４０５ｎｍに各々設定した励起および発光波長で蛍光光度計上にてプレートを読み取った。
未加工データ（相対的蛍光ユニット）は、３種の標準的なＮＥＰおよびＡＣＥ阻害剤を各々使用して平均の高い測定値（阻害なし、１００％酵素活性）および平均の低い測定値（完全な阻害、最も高い阻害剤濃度、０％酵素活性）からの活性％に規準化した。正規化データの非線形回帰は、一部位競合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して行った。データはｐＩＣ５０値として報告した。
このアッセイにおいて試験した例示的な本発明の化合物は典型的には、ＮＥＰ酵素について約５．０以上のｐＩＣ５０を有することが見出された。
アッセイ３
麻酔下のラットにおけるＡＣＥ、ＡＴ１、およびＮＥＰ活性についての薬力学的（ＰＤ）アッセイ
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙの正常圧のラットは、１２０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）のイナクチンで麻酔する。麻酔すると、頸静脈、頸動脈（ＰＥ５０チューブ）および膀胱（ＵＲＩ−１尿シリコーンカテーテル）をカニューレ処置し、気管切開を行い（Ｔｅｆｌｏｎ Ｎｅｅｄｌｅ、サイズ１４ゲージ）、自発呼吸を容易にさせる。次いで、動物に６０分の安定化期間を与え、その間ずっと５ｍＬ／ｋｇ／ｈの食塩水（０．９％）の連続注入を続け、水分補給を続け、尿の産生を確実にする。加温パッドを使用することによって実験を通して体温を維持する。６０分の安定化期間の終わりに、動物に、２つの用量のアンジオテンシン（ＡＣＥ阻害活性についてＡｎｇＩ、１．０μｇ／ｋｇ；ＡＴ１受容体アンタゴニスト活性についてＡｎｇＩＩ、０．１μｇ／ｋｇ）を１５分の間隔を開けて静脈内投与（ｉ．ｖ．）する。アンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）の第２の用量の１５分後に、動物をビヒクルまたは試験化合物で処置する。５分後に、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；３０μｇ／ｋｇ）のボーラスｉ．ｖ．注射でさらに動物を処置する。（事前に重さを計ったエッペンドルフチューブ中への）蓄尿をＡＮＰ処置の後直ちに開始し、６０分間続ける。蓄尿の３０分目および６０分目に、動物をアンジオテンシン（ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩ）で再曝露する。Ｎｏｔｏｃｏｒｄシステム（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用して血圧測定を行う。尿試料を、ｃＧＭＰアッセイのために使用するまでに−２０℃で冷凍する。尿ｃＧＭＰ濃度を、市販のキット（Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、カタログ番号９０１−０１３）を使用して酵素免疫アッセイによって決定する。尿容量を重量測定法で決定する。尿のｃＧＭＰ排出量を、尿量および尿ｃＧＭＰ濃度の積として計算する。ＡＣＥ阻害またはＡＴ１拮抗は、各々ＡｎｇＩまたはＡｎｇＩＩに対する昇圧反応の％阻害を定量化することによって評価する。ＮＥＰ阻害は、尿ｃＧＭＰ排出量中のＡＮＰが誘発する上昇の増強を定量化することによって評価する。
アッセイ４
高血圧で意識のあるＳＨＲモデルにおける降圧作用のインビボ評価
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、１４〜２０週齢）は、試験場所へ到着すると最低４８時間順応させる。試験の７日前に、動物は、ナトリウム欠乏ＳＨＲ（ＳＤ−ＳＨＲ）については０．１％のナトリウムを含有する食事で制限された低塩分食で飼育し、またはナトリウム豊富ＳＨＲ（ＳＲ−ＳＨＲ）については普通の食事で飼育する。試験の２日前に、動物に、各々血圧測定および試験化合物の送達のために選択したシリコーンチューブ（サイズ０．０２０ＩＤ×０．０３７ＯＤ×０．００８壁）にＰＥ１０ポリエチレンチューブを介して連結した頸動脈および頸静脈（ＰＥ５０ポリエチレンチューブ）中へと外科的にカテーテルを実施する。適当な手術後の処置によって動物を回復させる。
実験の日に、動物をそれらのケージに入れ、スイベルを介して較正圧力トランスデューサーにカテーテルを連結する。１時間の順応後、ベースライン測定を少なくとも５分の期間に亘り行う。次いで、動物に上昇する蓄積量のビヒクルまたは試験化合物を６０分毎にｉ．ｖ．投与し、それに続いて各投与後０．３ｍＬの食塩水でカテーテルをきれいにする。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用してデータを連続記録し、電子デジタル信号として記録する。いくつかの研究において、単一の静脈内または経口（胃管栄養）投与の作用を、投与後少なくとも６時間モニターする。測定したパラメーターは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）ならびに心拍数である。
アッセイ５
高血圧で意識のあるＤＯＣＡ塩ラットモデルにおける降圧作用のインビボ評価
ＣＤラット（雄性、成体、２００〜３００グラム、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）は、試験場所に到着すると高塩分食で飼育する前に最低４８時間順応させる。
高塩分食の開始１週間後に、ＤＯＣＡ塩ペレット（１００ｍｇ、２１日の放出時間、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）を皮下に埋込し、片側腎摘出術を行う。ＤＯＣＡ塩ペレットの埋込後の１６日目または１７日目に、動物の頸動脈および頸静脈へとカテーテルをＰＥ５０ポリエチレンチューブで外科的に埋込する。それを次に、各々血圧測定および試験化合物の送達のために、ＰＥ１０ポリエチレンチューブを介して選択したシリコーンチューブ（サイズ０．０２０ＩＤ×０．０３７ＯＤ×０．００８壁）に連結した。適当な手術後の処置によって動物を回復させる。
実験の日に、各動物はそのケージ中に入れておき、スイベルを介して較正圧力トランスデューサーに連結する。１時間の順応後、ベースライン測定を少なくとも５分の期間に亘り行う。次いで、動物に上昇する蓄積量のビヒクルまたは試験化合物を６０分毎にｉ．ｖ．投与し、それに続いて各投与後０．３ｍＬの食塩水でカテーテルを流す。いくつかの研究において、単一の静脈内または経口（胃管栄養）投与の作用を試験し、投与後少なくとも６時間モニターする。研究期間中、Ｎｏｔｏｃｏｒｄソフトウェア（Ｋａｌａｍａｚｏｏ、ＭＩ）を使用してデータを連続記録し、電子デジタル信号として記憶する。測定したパラメーターは、血圧（収縮期、拡張期および平均動脈圧）ならびに心拍数である。累積的および単一の投与について、平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ）または心拍数（ＨＲ、ｂｐｍ）の変化百分率を、アッセイ４について記載した通りに決定する。
本発明を特定の態様またはその実施形態に関して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、または等価物で代用することができることを当業者であれば理解するであろう。さらに、適用可能な特許の成文法および規程が許す範囲で、本明細書において引用した全ての公開資料、特許および特許出願は、各書類が本明細書において参照により個々に組み込まれたのと同一程度に参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2011506459
     の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    ｒは、０、１または２であり、
    Ａｒは、
    Figure 2011506459
     から選択されるアリール基であり、
    Ｒ１は、−ＣＯＯＲ１ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
    Figure 2011506459
     から選択され、
    Ｒ１ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
    Figure 2011506459
     であり、
    Ｒ１ａａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ１ａｂＲ１ａｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ１ａｂおよびＲ１ａｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ１ｂは、Ｒ１ｃまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ｃであり、Ｒ１ｃは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｏ−Ｒ１ｃａ、−Ｃ１〜５アルキレン−ＮＲ１ｃｂＲ１ｃｃ、−Ｃ０〜４アルキレンアリール、または−Ｃ０〜４アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ１ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１ｃｂおよびＲ１ｃｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、あるいは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＣＨ３］−（ＣＨ２）２−として一緒になり、Ｒ１ｄは、Ｈ、Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１ｃであり、Ｒ１ｅは、−Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり、
    ｎは、０、１、２または３であり、
    各Ｒ２は、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＯＲ２ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ２ｃＲ２ｄ、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、および−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリールから独立に選択され、Ｒ２ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＯＲ２ｂ、または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｒ２ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜１アルキレンアリールであり、
    Ｒ２’は、ＨおよびＲ２から選択され、
    Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜１０アルキニル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルケニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜３アルキニレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜５アルキレン−ＮＲ３ａ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、−Ｃ１〜５アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂ、および−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択され、Ｒ３ａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、またはアリールであり、
    Ｘは、−Ｃ１〜１２アルキレン−であり、前記アルキレン中の少なくとも１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜４アルキルであり、
    Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨ、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ａａは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ０〜６アルキレンヘテロアリール、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、−Ｃ０〜６アルキレンピペラジン−ＣＨ３、−ＣＨ［Ｎ（Ｒ５ａｂ）２］−ａａであり、ａａは、アミノ酸側鎖、−２−ピロリジン、−Ｃ０〜６アルキレン−ＯＲ５ａｂ、−ＯＣ０〜６アルキレンアリール、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキレンアリール、または−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−ＯＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ａｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、−ＯＣＨ２−アリール、−ＣＨ２Ｏ−アリール、または−ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｂｂおよびＲ５ｂｃは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ｃａであり、Ｒ５ｃａは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−ＮＲ５ｄａＲ５ｄｂ、−ＣＨ２ＳＨ、または−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｄａおよびＲ５ｄｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｅは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
    Figure 2011506459
     であり、
    Ｒ５ｅａは、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＮＲ５ｅｂＲ５ｅｃ、または−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３であり、Ｒ５ｅｂおよびＲ５ｅｃは、独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ１〜３アルキレンアリールであり、あるいは−（ＣＨ２）３〜６−として一緒になり、Ｒ５ｆは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂ、または−Ｃ１〜３アルキレン（アリール）−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｆａＲ５ｆｂであり、Ｒ５ｆａおよびＲ５ｆｂは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｇは、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、または−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３であり、Ｒ５ｈは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｉは、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ０〜３アルキレンアリールであり、Ｒ５ｊは、−Ｃ１〜６アルキル、アリール、または−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨであり、
    Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜３アルキレンアリール、−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択され、
    Ｒ７は、Ｈであり、またはＲ６と一緒になって−Ｃ３〜８シクロアルキルを形成し、
    −（ＣＨ２）ｒ−中の各−ＣＨ２−基は、−Ｃ１〜４アルキルおよびフルオロから独立に選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されており、
    Ｘ中のアルキレン部分中の各炭素原子は、１個または複数のＲ４ｂ基で任意選択で置換されており、Ｘ中の１個の−ＣＨ２−部分は、−Ｃ４〜８シクロアルキレン−、−ＣＲ４ｄ＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＲ４ｄ−から選択される基で置き換えられていてもよく、Ｒ４ｂは、−Ｃ０〜５アルキレン−ＣＯＯＲ４ｃ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＯＮＨ２、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＨ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンジル、またはヒドロキシベンジルであり、Ｒ４ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ４ｄは、−ＣＨ２−チオフェンまたはフェニルであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４ａ〜４ｄ、およびＲ５〜６中の各アルキルおよび各アリールは、１〜７個のフルオロ原子で任意選択で置換されており、
    Ａｒ中の各環、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、およびＲ５〜６中の各アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−Ｃ２〜４アルキニル、−ＣＮ、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−フェニル、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、１〜５個のフルオロ原子で任意選択で置換されている、
    化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. ｒが１である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａｒが、
    Figure 2011506459
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
    Figure 2011506459
     である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、−ＣＯＯＨまたはテトラゾール−５−イルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
    Figure 2011506459
     である、請求項１に記載の化合物。
  7. ｎが０であり、またはｎが１であり、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２’が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａであり、Ｒ２ａが、−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、−Ｃ１〜１０アルキルまたは−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｒ３ｂであり、Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘが、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、前記アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分が、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａが、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−ＣＯＯＨであり、Ｒ５ａが、Ｈであり、Ｒ５ｂが、−ＯＨであり、Ｒ５ｃが、Ｈであり、Ｒ５ｄが、Ｈであり、Ｒ５ｅが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ５が、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａ、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ０〜３アルキレン−ＮＲ５ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ｅ）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）ＯＲ５ｅＲ５ｆ、または−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−ＳＲ５ｊであり、Ｒ５ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａａであり、Ｒ５ｂが、Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｂａ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｏ−ベンジル、−ピリジル、または−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ５ｂｂＲ５ｂｃであり、Ｒ５ｅが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｅａ、
    Figure 2011506459
     である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
    Figure 2011506459
     である、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
    Figure 2011506459
     である、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、−ＣＯＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３アルキレンアリール、−Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａａ、−Ｃ０〜６アルキレンモルホリン、
    Figure 2011506459
     である、請求項１２に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１ｂ、−ＳＯ２ＮＨＲ１ｄ、−ＳＯ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２Ｒ１ｃ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ｅ）−ＣＯＯＨ、テトラゾール−５−イル、
    Figure 2011506459
     である、請求項１３に記載の化合物。
  18. Ｒ６が、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ０〜３アルキレンアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ７が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ａｒが、１個のフルオロ原子で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  21. Figure 2011506459
     から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
  22. 式
    Figure 2011506459
     を有し、式中、Ａｒは、
    Figure 2011506459
     から選択されるアリール基であり、
    Ｒ１は、−ＣＯＯＨおよびテトラゾール−５−イルから選択され、ｎは０であり、またはｎは１であり、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３は、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ０〜５アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜５アルキレン−Ｈから選択され、Ｘは、−Ｃ１〜２アルキレン−であり、前記アルキレン中の１個の−ＣＨ２−部分は、−ＮＲ４ａ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４ａ−部分で置き換えられており、Ｒ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、および−Ｃ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５は、−Ｃ０〜３アルキレン−ＳＲ５ａおよび−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃから選択され、Ｒ５ａは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｂは、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｃは、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ６は、−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｃ０〜３アルキレンアリールである、請求項１に記載の化合物。
  23. Figure 2011506459
     から選択される式を有する、請求項２２に記載の化合物。
  24. 請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  25. 利尿剤、β１アドレナリン受容体遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＡＴ１受容体アンタゴニスト、ネプリライシン阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジン、抗脂質剤、抗糖尿病薬、抗血栓剤、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素／ネプリライシン阻害剤、バソプレシン受容体アンタゴニスト、およびこれらの組合せを含む群から選択される第２の治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、該方法は、
    Figure 2011506459
     から選択される化合物またはその塩を脱保護することを含み、
    式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である、
    方法。
  27. Figure 2011506459
     を含む群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩の合成において有用な中間体であって、
    式中、Ａｒ＊は、Ａｒ−Ｒ１＊であり、Ｒ１＊は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＳＯ２Ｏ−Ｐ５、−ＳＯ２ＮＨ−Ｐ６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−ＯＣＨ（アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、およびテトラゾール−５−イル−Ｐ４から選択され、Ｒ５＊は、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｐ３、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ−Ｐ５）、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｎ（Ｏ−Ｐ５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−Ｐ３、−ＮＨ−Ｃ０〜１アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｐ７）−Ｒ５ｆ、−Ｃ０〜２アルキレン−ＣＨＲ５ｇ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈ−ＣＨＲ５ｉ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐ２、および−Ｃ０〜３アルキレン−Ｓ−Ｓ−Ｐ３から選択され、Ｐ２は、カルボキシ保護基であり、Ｐ３は、チオール保護基であり、Ｐ４は、テトラゾール保護基であり、Ｐ５は、ヒドロキシル保護基であり、Ｐ６は、スルホンアミド保護基であり、Ｐ７は、ホスフェート保護基またはホスフィネート保護基である、
    中間体。
  28. 治療においてまたは医薬として使用するための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 医薬の製造のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  30. 前記医薬が高血圧または心不全の治療のために有用な、請求項２９に記載の使用。
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