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JP2012524764A - 生理学的効果を有する化合物 - Google Patents

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ジャン−クロード クリネ
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Abstract

本発明は生理学的効果を有する式（Ｉ）の化合物に、及びその調製に、及びその使用に関する。
Figure 2012524764

【選択図】なし

Description

本発明は、特定の生理学的効果を有し、具体的には皮膚、並びに特に口腔、鼻窩及び咽喉の粘膜上で冷感又は温感をもたらす化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する組成物にも関し、これらの化合物を合成するための様々なプロセスにまで及ぶ。
香料産業において、快適な爽快効果をユーザーに与える製品に対する需要が増大している。食品、飲料全般、菓子類、チューイングガム及びまた口腔又は身体の衛生を目的とする製品の場合、冷感をもたらすことが可能な物質が第一に求められる。
この分野での基準物質はミント精油の主成分である（Ｌ）−メントールである。
しかしながら、この化合物は高揮発性、ミントの特徴的な残り香（odor reminiscent）、及びまた高濃度で発生する苦味といった幾つかの欠点を有し、これらの欠点によりこの化合物はこれらの特質が望ましくない製剤には適さない。更に、（Ｌ）−メントールを高濃度で使用すると、灼熱感を感じることがある。これらの欠点を克服するために、香料産業では強力で長続きする生理学的な爽快感を与えるが、苦味又は臭気のない製品の調製が研究されている。このようにして、エーテル類［（Ｌ）−メトキシ−１，２−プロパンジオール、（Ｌ）−メトキシ−２−メチル−１，２−プロパンジオール、（Ｌ）−メンチルメチルエーテル］、エステル類［（Ｌ）−メンチル酢酸エステル、乳酸エステル、コハク酸エステル、グルタル酸エステル、イソ酪酸エステル又は２−メトキシ酢酸エステル］、カーボネート［（Ｌ）−メンチルグリセロールカーボネート］、（Ｌ）−メントン並びにそのアセタールのうちの幾つか（乳酸及びグリセリン酸）、イソプレゴール及びそのアセテート、並びにまた或る特定のＮ−一置換アミド、例えば２，３−ジメチル−２−（２−プロピル）酪酸Ｎ−メチルアミドといったような（Ｌ）−メントールの或る特定の誘導体がこれまでに報告されている。
特許文献１は、生理学的なリフレッシュ効果を有するものとしてｐ−メンタン−３−カルボン酸のＮ−一置換アミドを記載している。Wilkinson Sword Ltd.社によって特許請求された多くのアミドの中で、ＷＳ−３と呼ばれるＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミドは依然として今日まで非常に広範に使用されている。
国際出願の特許文献２はリフレッシュ能を有する多くの化合物を挙げており、薬剤等の或る特定の組成物の風味を改善するためのそれらの使用を記載している。
米国特許第４，１５０，０５２号 国際公開第２００７／０８９２５２号
リフレッシュさせる生理作用物質がかなりの数あるにもかかわらず、依然として長時間にわたって続く冷感を与える組成物が必要とされている。
更にここ数年、世界の香料市場において口腔内で熱感をもたらす非常に辛味のある（spicy：スパイシーな）調製物に関心が高まっている。この効果のために最も広く使用されている化合物はトウガラシから抽出されたカプサイシン及びコショウ由来のピペリンであるが、新たな強い味覚に対する必要性が確立されている。
本発明は、特定の生理学的効果、特にリフレッシュ効果、感温効果及び／又は刺激効果を有する新規の化合物に対するこの探求に含まれる。この関連で本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 2012524764
（式中、
破線の結合はそれぞれ独立して存在しているか又は存在しておらず（ただし２つの連続した破線の結合は同時には存在しない）、
Ｒ１（エチルを除く）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルから選択され、これらの基はそれぞれ任意で、少なくとも１つのヒドロキシル官能基、カルボキシル官能基、ニトリル官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル官能基、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル官能基及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル官能基で置換されていてもよく、
Ｃ１原子とＣ７原子との間の破線の結合が存在しない場合、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｃ１原子とＣ７原子との間の破線の結合が存在する場合、
Ｒ２は水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は存在しない）の化合物を提案する。
本発明のために、
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１個〜６個の炭素原子を含有する任意の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基及びイソブチル基を示し、
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、アルケニル不飽和を少なくとも１つ含む、２個〜６個の炭素原子を含有する任意の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、特にエチレニル基、ｎ−プロピレニル基、イソプロピレニル基及びイソブチレニル基を示し、
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３個〜６個の炭素原子を含有する任意の環状アルキル基、特にシクロペンチル基及びシクロヘキシル基を示し、
「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル」という用語は、アルケニル不飽和を少なくとも１つ含む、５個又は６個の炭素原子を含有する任意の環状アルケニル基、特にフェニル基を示す。
同様に、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル」という用語は、１個〜４個の炭素原子を含有する任意のアルコキシ基、アルキルオキシカルボニル基又はシアノアルキル基を意味することが意図される。
本発明は、特に一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）及び（Ｉ−５）の化合物に関する：
Figure 2012524764
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上で規定されるようなものである）。
以下の表Ｉ、表ＩＩ、表ＩＩＩ、表ＩＶ及び表Ｖは本発明による化合物の特に有利な例を挙げている。
Figure 2012524764
Figure 2012524764
Figure 2012524764
Figure 2012524764
Figure 2012524764
本発明は、本発明者らにより為され、香料の専門家により裏付けられた、リフレッシュ剤として既に知られている（特に上述の国際出願の特許文献２に記載の）Ｎ−エチル−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド：
Figure 2012524764
の生理学的効果を、アミド官能基のエチル基のレベルで正確に行われる化学修飾により有意にかつ有利に調節することができるという観察結果に基づいている。
本発明者らは、このエチル基を立体障害のより小さい基、すなわちメチル基に置き換えることにより、リフレッシュ効果が著しく増幅された化合物が得られることに特に注目している。
反対に、このエチル基をより立体障害の大きい基に置き換えることにより、特に有利な感温効果、辛味効果及び／又は刺痛効果が化合物に与えられる。或る特定の場合では、程度の差はあるが顕著なリフレッシュ効果が保持される。
そのため本発明の第１の態様は、リフレッシュ能が高いことが知られている上で規定のような一般式（Ｉ）の化合物に関する。これらの化合物のＲ１基はメチルである。
本発明のこの第１の態様によれば、有利にはＲ２基及びＲ３基のうち少なくとも１つが水素原子である。特に、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ２は水素原子及びメチル基又はエチル基から選択される。好ましくは、Ｒ２及びＲ３は両方とも水素原子である。
本発明のこの第１の態様によれば、好ましい態様は特に、
Ｎ−メチル−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１）
２−（６−イソプロピル−３−メチルシクロヘキサ−２−エニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１９）
２−（２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１５）
２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサ−１−エニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１７）
２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド（化合物１８）
２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド（化合物８）
３−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルブチルアミド（化合物９）
である。
比較研究により、これらのリフレッシュ剤の中で、化合物１が強度及び知覚閾値の両方に関して最も効果的であることが示される。
本発明の第２の態様は、感温効果及び／又は刺激効果及び／又は催唾効果が知られている上で規定のような一般式（Ｉ）の化合物に関する。これらの化合物のＲ１基は、エチル基の立体障害よりも大きい立体障害を特徴とする。特に、Ｒ１を、
イソプロピル基、イソブチル基、エチレニル基、イソプロペニル基、イソブテニル基、フェニル基若しくはベンジル基（これらの基はそれぞれ任意で、ヒドロキシル官能基、カルボキシル官能基、ニトリル官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（特にメトキシ及びエトキシ）官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（特にメトキシカルボニル及びエトキシカルボニル）官能基又はＣ１〜Ｃ４シアノアルキル官能基から選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい）、又は他に
ヒドロキシル官能基、カルボキシル官能基、ニトリル官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（特にメトキシ及びエトキシ）官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（特にメトキシカルボニル及びエトキシカルボニル）官能基若しくはＣ１〜Ｃ４シアノアルキル官能基から選択される基で置換されたメチル基
から選択することができる。
好ましい１つの実施の形態によれば、Ｒ１は、ヒドロキシル官能基、カルボキシル官能基、ニトリル官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（特にメトキシ及びエトキシ）官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル（特にメトキシカルボニル及びエトキシカルボニル）官能基及びＣ１〜Ｃ４シアノアルキル官能基から選択される少なくとも１つの基で置換されたフェニル基又はベンジル基である。
好ましくは、Ｒ１は、
Figure 2012524764
から選択される。一般的に、この実施の形態に属する化合物はかなりの生理学的な感温効果及び／又は辛味効果を特徴とする。
別の好ましい実施の形態によれば、Ｒ１はイソプロピル基、イソブチル基、−ＣＨ２ＣＯＯＨ基、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ基、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ基、−ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ基から選択される。一般的に、この実施の形態に属する化合物はかなりの生理学的な刺痛効果、催唾効果を特徴とする。
有利には本発明によれば、Ｒ２及びＲ３は両方とも水素原子である。
本発明のこの第２の態様によれば、好ましい化合物は特に、
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１９）
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２−（２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１６）
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１４）
［２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセチルアミノ］エチルアセテート（化合物５）
［２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセチルアミノ］メチルアセテート（化合物４）
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物７）
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物６）
Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１３）
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１２）
［２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセチルアミノ］酢酸（acetatic acid）（化合物３）
Ｎ−イソブチル−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物２）
Ｎ−（２−メチルオキシカルボニルフェニル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物１１）
である。
これらの化合物の中で、化合物１０及び化合物１１が特に好ましい。化合物１０は生理学的な強い刺激−灼熱効果を示す。一方、化合物１１は刺激−灼熱の側面のない、生理学的な著しい感温効果を示す。
本発明による化合物は複数の不斉中心を有する。本発明は、別々に又は混合物として検討される様々な鏡像異性体（enantiomers）及びジアステレオ異性体（diastereoisomers）を包含する。
本発明は、上で規定のような一般式（Ｉ）の鏡像異性体の混合物にまで及び、それぞれの鏡像異性体が様々な割合で上記混合物中に存在していてもよい。本発明の主題は特に、上で規定のような一般式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物である。
鏡像異性体の混合物又は純粋な形態の生成は、例えば光学的に濃縮された又は光学的に純粋な出発生成物を用いた当業者に既知の方法、及び結晶化又はクロマトグラフィによる分離方法により行われる。
上述のように、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は特定の生理学的効果を有する。これらは皮膚、並びに特に口腔、鼻窩及び咽喉の粘膜上に冷感及び／又は温感をもたらす。これらのアミドの中には、該アミドが添加された食品に爽快感を与える、程度の差はあるが強い生理学的なリフレッシュ効果をもたらすものもある一方で、生理学的な感温効果をもたらすものもある。これらの中には、三叉神経を活性化し、それにより該アミドが添加された食品に辛味を与える物質に特徴的な生理学的な刺痛効果又は刺激−灼熱効果のような他の生理学的効果をもたらし得るものもある。
結論として、本発明による化合物は、例えば食品タイプの組成物（チューイングガム、菓子類、飲料等）、化粧品、医薬品又はパラメディカル（paramedical）組成物（ボディケア又は口歯（oro-dental）衛生組成物、トローチ剤、マウススプレー、シロップ、ローション等）中で生理作用物質、特にリフレッシュ剤又は感温剤として有利に使用される。本発明による化合物を、単独で又は当業者に既知であり、所望の効果に従って選択することができる１つ又は複数の他の生理作用物質（例えば香料、匂い物質（odorous agents））との混合物として使用することができる。
かかる組成物の基本製品は想定される組成物及びそれにより想定される用途に従って当業者によって容易に決定され、これに関して通常の構成要素、例えば溶媒（複数可）及び／又はアジュバント（複数可）が既知である。好適な基本製品は例えば非限定的であるが、食品、医薬品、化粧品、ボディケア製品及び口歯衛生製品を含む。
組成物に組み込まれる本発明による化合物の有効量は、組成物の性質、所望の効果、及び任意に存在する他の化合物の性質に応じて変わり、当業者によって容易に決定することができる。通常、この有効量は非常に広い範囲、組成物の総重量により０．１％〜９９％、具体的には０．１重量％〜５０重量％、特に０．１重量％〜３０重量％内で変化し得る。
本発明による化合物をそのままで使用するか、又はそうでなくとも最終組成物に適した他の成分を含有することができる不活性支持材料中に若しくは不活性支持材料上に組み込むことができる。例えば極性溶媒、油、脂肪、微粉固体、シクロデキストリン、マルトデキストリン、ガム、樹脂及びこのような組成物との関連で知られる任意の他の支持材料を含む多様な支持材料を使用することができる。
本発明は特に、本発明による式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む、顔、身体若しくは身体の一部のケア用の化粧品組成物、特にフェイス及び／若しくはボディクリーム、タルカムパウダー、ヘア若しくはボディオイル、シャンプー、ヘアローション、シャワー用ジェル、洗面用石鹸（toiletry soap）、ボディ制汗剤、ボディデオドラント、ローション、シェービングクリーム、シェービング用石鹸、歯磨き粉、洗口剤若しくは軟膏、又は本発明による一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む組成物に関する。
本発明は特に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む、食品タイプの、すなわち最終食品（例えばチューイングガム、菓子類、アルコール飲料又はノンアルコール飲料等）の組成物の一部である芳香組成物にも関する。
本発明は特に、本発明による一般式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む、口腔内適用に適した医薬品又は医薬部外品（特にシロップ、錠剤、トローチ剤、スプレー、洗口剤、歯磨き粉）の組成物の一部である芳香化合物にも関する。本発明は対応する医薬品又は医薬部外品にまで及ぶ。
本発明は本発明による一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法にまで及ぶ。
第１の実施形態では、式（Ｉ−１）の化合物（Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子を示し、Ｒ１は上で規定のようなものである）をスキーム１に従って強塩基及びアルキル化剤との連続反応によりアミドＩＩから得ることができる。
Figure 2012524764
選択的には、塩基はアミド、アルカリ金属のアルコキシド若しくは水酸化物、有機リチウム化合物又はアルカリ金属水素化物から選択することができる。より選択的には、塩基は有機リチウム化合物から選択される。更により選択的には、塩基はＮ−ブチルリチウムである。アルキル化剤はアミン官能基を式（Ｉ）で規定のようなアルキルＲ１でアルキル化することを可能にする当業者に既知の任意のアルキル化剤であり得る。好ましくは、アルキル化剤は、スルホン酸エステル（例えばトシル酸エステル又はメシル酸エステル）、臭化アルキル、ヨウ化アルキル又は塩化アルキルから選択されるが、触媒量のアルカリ金属ハロゲン化物が反応媒体に同時に導入されるものとする。より選択的には、アルキル化剤は臭化アルキル又はヨウ化アルキルである。この反応に適した溶媒は、芳香族炭化水素、エーテル、環状エーテル、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合物であり得る。
通例、スキーム１の終了時に得られるような式（Ｉ−１）の化合物（Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素原子であり、Ｒ１は上で規定のようなものである）を１回又は任意で２回アルキル化し、スキーム２により式（Ｉ−１）の化合物を得ることができる。
Figure 2012524764
置換基Ｒ２及び置換基Ｒ３を得ることを可能にするアルキル化剤は当業者にとって既知である。好ましくは、アルキル化剤は、スルホン酸エステル（例えばトシル酸エステル又はメシル酸エステル）、臭化アルキル、ヨウ化アルキル又は塩化アルキルから選択されるが、触媒量のアルカリ金属ハロゲン化物が反応媒体に同時に導入されるものとする。選択的には、アルキル化剤は臭化アルキル又はヨウ化アルキルである。
文献（L.F. Tietze, T. Eicher, U. Diederichsen and A. Speicher, Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Laboratory, p.459, Wiley-VCH ed. 2007）によって、シトロネラールからの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロペニル−シス−５−メチルシクロヘキシル）マロン酸のジメチルエステルＩＩＩ−２の合成が報告されており、その翻案（E.J. Corey and P. Carpino, Tet. Lett., 31, 3857, 1990）が立体選択的合成経路を説明している。このため出発生成物が（Ｓ）−シトロネラール、（Ｒ）−シトロネラール、又はシトロネラールのラセミ混合物であるかに応じて、化合物ＩＩＩ−２がそれぞれ、エナンチオピュアな（enantiopure）（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）形態若しくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）形態、又はそのラセミ混合物形態で得られる。続いて化合物ＩＩＩ−２の水素添加により、［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）マロン酸のジメチルエステルＩＩＩ−１が生成される（スキーム３）。
Figure 2012524764
第２の実施形態では、式（ＩＩＩ−１）のマロン酸エステル及び式（ＩＩＩ−２）のマロン酸エステルからそれぞれ式（Ｉ−１）の化合物及び式（Ｉ−２）の化合物を得ることができる。式（ＩＶ）の酸を得ることを可能にする当業者に既知の一連の反応の後、式（ＩＶ）の化合物のカルボキシル官能基の活性化、その後のスキーム４による適当なアミンとの縮合により、式（Ｉ−１）のアミド及び式（Ｉ−２）のアミドが生成された。
Figure 2012524764
塩素化剤は、当業者に既知の任意の塩素化剤、例えばＳＯＣｌ２、ＣｌＣＯ−ＣＯＣｌ、ＰＣｌ３又はＰＣｌ５であってもよく、より選択的には、塩素化剤はＳＯＣｌ２又はＣｌＣＯ−ＣＯＣｌである。
第３の実施形態により、式
Figure 2012524764
（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に規定のようなものである）のアルキルアミドと、式（Ｖ）（破線の結合はそれぞれ独立して存在しているか又は存在していない（ただし２つの連続した点線の結合（pointed bonds）は同時には存在しない））のケトンとの縮合により得られた中間体である式（ＶＩ）のアミドアルコールを介して式（Ｉ）の化合物を得ることが可能になる。好ましい式（Ｖ）の化合物は表ＶＩで規定の化合物（Ｖａ）〜化合物（Ｖｆ）である。
Figure 2012524764
続いて当業者が一般式（Ｉ）の所望の化合物を得るために選択することができる様々な工程に中間体アミドアルコールを供することができる（スキーム５）。
Figure 2012524764
特に、アミドアルコールを例えば、酸性媒体中での脱水、又はカルボニルジイミダゾール及びカリウムｔ−ブトキシドとの連続反応に供することができる（ただしＲ３は水素原子である）。これらの工程の後に任意で、一般式（Ｉ）の他の化合物、特に式（Ｉ−１）の化合物を得るために程度の差はあるが制御された水素添加を続けることが可能である。
この実施形態の第１の変形形態では、式
Figure 2012524764
のアルキルアミドを式（Ｖａ）のケトンと縮合し、このようにして得られたアミドアルコールを酸性媒体中で脱水させることにより、式（Ｉ−３）の化合物が得られる：
Figure 2012524764
この実施形態の第２の変形形態では、式
Figure 2012524764
のアルキルアミドを式（Ｖａ）のケトンと縮合し、このようにして得られたアミドアルコールをカルボニルジイミダゾール及びカリウムｔ−ブトキシドとの連続反応に供することにより（ただしＲ３は水素原子である）、式（Ｉ−４）の化合物が得られる：
Figure 2012524764
鏡像異性体同士が全く異なる官能特性及び生理特性を有し得ることは当業者によって認知されていることである。このため、（Ｌ）−メントールは生理学的なリフレッシュ剤であるが、その鏡像異性体である（Ｄ）−メントールは苦味があり、芳香組成物で使用されることはめったにない。
式（Ｉ−１）の化合物及び式（Ｉ−２）の化合物が炭素Ｃ１、炭素Ｃ２及び炭素Ｃ５に少なくとも３つの不斉中心を含むため、それぞれ（Ｓ）−シトロネラール及び（Ｒ）−シトロネラールからスキーム３及びスキーム４に従って、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体及び（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体を選択的に得ることができる。一方、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体と（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体とのラセミ混合物はラセミ体のシトロネラールから同じように得ることができる。それから鏡像異性体を当業者に既知の方法、例えば結晶化法又はクロマトグラフィ法に従って分離することができる。通例、後者と同じラセミ混合物の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体及び（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体は、知覚閾値及び感じられるリフレッシュ効果の強度の両方に関して官能特性及び生理特性に顕著な違いを示さない。結果として、本発明の対象は式（Ｉ）の化合物の任意の純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにまた任意の割合でのそれらの任意の混合物、特にラセミ混合物である。
以下の実施例は本発明による化合物を生成するための様々なプロセス、及びまたそれらの使用、及びそれらの利点を更に説明している。これらの実施例は例示の目的でのみ与えられ、本発明を限定するものとは考えることはできない。
実施例１：化合物ＩＩの調製
初めに、スキーム３によりラセミ体のシトロネラールから化合物ＩＩＩ−２を得る。それからスキーム４に従って化合物ＩＩを得る。詳細な反応スキームは以下の通りである：
Figure 2012524764
［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）酢酸の調製
方法１
７ｇの５％パラジウム炭素、１３４ｇ（０．５ｍｏｌ）の化合物ＩＩＩ−２及び０．５ｌのメタノールを１ｌ容のオートクレーブに連続で導入する。オートクレーブを３バールの水素下で調整し（conditioned）、２４時間攪拌する。溶液を濾過し、濃縮して、残留生成物を真空下で蒸留する。１２８ｇの化合物ＩＩＩ−１を単離する、すなわちモル収率は９５％である。
６３ｇのＫＯＨ（１．１２ｍｏｌ、１．５当量）、６３ｇの水、０．７４ｌのメタノール及びそれから１００ｇ（０．３７ｍｏｌ）の化合物ＩＩＩ−１を従来型の装置に連続で導入する。混合物を１２時間還流させ、それからコンデンサーを蒸留装置に交換する。蒸留が進むにつれてメタノールが留去され、メタノールが水に置き換わる。蒸気の温度が８０℃に達したら蒸留を中断する。周囲温度まで冷却した溶液を１００ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、それから０℃まで冷却し、ｐＨ＝３まで酸性化する。得られた懸濁液を２００ｍｌのメチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、それから濃縮する。残留固体をメチルｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの混合物から再結晶化させる。７１．５ｇの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）マロン酸を白色固体の形態で得る、すなわち収率は８０％である。
１２０ｇの酢酸及び３ｇの９６％硫酸（０．０３１ｍｏｌ）を従来型の装置に連続で導入する。溶液を５分間攪拌し、それから８０ｇ（０．３３ｍｏｌ）の先に得られた［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）マロン酸を添加する。得られた混合物を１２時間還流させ、それから周囲温度まで冷却した後、５ｇの酢酸ナトリウム三水和物を添加する。得られた溶液を０．５時間攪拌する。酢酸を真空下で留去し、残渣を０．２ ｌの水中に取り、続いてそれを０．１５ ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濃縮し、それから残渣を真空下で蒸留する。得られた粘性油を−３０℃でメチルシクロヘキサンから結晶化させ、白色固体の形態で５３．７ｇの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）酢酸を生成し、それにより８２％の収率が表される。
方法２
２５ｇの化合物ＩＩＩ−２、３ｇの５％パラジウム炭素（Pd/C at 5%）及びそれから０．１ ｌの無水トルエンを０．２５ ｌ容のオートクレーブに導入する。オートクレーブを３バールの水素下で調整し、それから２４時間攪拌する。出発生成物がないことを確認した後、混合物を濾過し、濃縮して蒸留する。２３．４ｇの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロペニル−シス−５−メチルシクロヘキシル）酢酸のメチルエステルを無色の油の形態で単離する、すなわち収率が９２％である。
Ｂｐ＝５６℃／２６．６Ｐａ
５．３ｇのＫＯＨ（２当量）、１０ｇの水、０．１ ｌのメタノール及びそれから１０ｇ（０．０４７ｍｏｌ）の先に得られた［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロペニル−シス−５−メチルシクロヘキシル）酢酸のメチルエステルを従来型の装置に連続で導入する。得られた溶液を３時間還流する。それから０．１ ｌの水で希釈した後、メタノールを蒸留により除去する。得られた水相を０．０５ ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、それからｐＨ＝３まで酸性化する。白色懸濁液を０．１ ｌのメチルｔ−ブチルエーテルを２回用いて取り出す。この有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥させ、それから濃縮する。白色残渣をメチルシクロヘキサンから再結晶化させ、７．９ｇの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）酢酸を得る。
収率：８５％。
化合物ＩＩの調製：
４０ｇ（０．２０２ｍｏｌ）の先に得られた［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）酢酸、０．２ ｌの無水トルエン及びそれから３滴のジメチルホルムアミドを従来型の装置に連続で導入する。新たに精製した塩化チオニル（３７．５ｇ、１．３当量）を滴下漏斗に注ぎ、それから丸底フラスコに滴下する。得られた混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、それから溶媒を部分真空下で留去する。残渣を高真空下で蒸留し、無色の液体の形態で４２．５ｇの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）アセチルクロライドを得る、すなわち収率は９８％である。
３２％アンモニア水溶液０．０５ ｌを従来型の装置に導入し、上記溶液を氷水浴により０℃にする。２１ｇ（０．１ｍｏｌ）の先に得られた［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）アセチルクロライドの無水ジクロロメタン溶液０．１５ ｌを滴下漏斗に導入し、それから丸底フラスコに滴下する。得られた混合物を２時間攪拌し、それからこれらの相を分離する。水相を保持する。有機相を０．１ ｌの浄水、０．１ ｌの５％塩酸、及びそれから再び０．１ ｌの浄水で２回洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それから濃縮する。残留固体をメチルｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの混合物から再結晶化させ、１４．６０ｇの化合物ＩＩを得る。
Ｍｐ＝１４７℃、収率７４％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７７（ｄ；７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，４Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．６０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．５５（ｄ＊ｄ，８．４／１８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７（ｓ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．７５；２１．９５；２２．９６；２４．６２；２７．３０；３２．８８；３５．５９；３７．３４；４０．９１；４２．１５；４７．６１；１７６．１３ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋］；１８２；１６５；１５４；１３８；１１２；９５；８６；６７；５９（１００）ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３４００，３２００，１６４７，１４３８，１４１０，１１９４，１１５２，８０１，６９３，６５７。
実施例２：化合物１の調製
方法１
実施例１に記載の化合物ＩＩの調製プロトコルと同一のプロトコルに従って（０．０５ｌのアンモニア水を同量の４０％モノメチルアミン水溶液に置き換える）、メチルｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの混合物を用いた再結晶化の後に９．７ｇの化合物Ｉを白色固体の形態で得る。
Ｍｐ＝１４２℃；収率９２％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７５（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８３（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ；０．５〜１．２（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．７９（ｄ，４．８Ｈｚ，３Ｈ）；５．５６（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．２７；２１．６０；２２．６０；２４．３０；２６．３０；２６．９０；３２．５２；３５．２６；３７．０７；４１．１８；４１．８１；４７．２９；１７３．８１ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋］；１９６；１８０；１６８；１６３；１２６；１００；９５；８１；７３（１００）；５８ａｍｕ
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３２５４，３０９０，１６４３，１５６８，１４５４，１３７２，１２７９，１１８９，１１６０，９９５，９１３，７５３，７２２，６２６。
方法２
スキーム１に従って、３．９４ｇ（０．０２ｍｏｌ）の実施例１で得られた化合物ＩＩ及び０．０５ ｌの無水テトラヒドロフランを従来型の装置に連続で導入する。溶液を０℃にし、それから２．２５ＮのＮ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．０５当量）０．００９ ｌをゆっくり添加する。混合物を同じ温度で１時間攪拌し、それから３．５５ｇ（１．２５当量）のヨードメタンを迅速に添加する。得られた懸濁液を周囲温度で２時間攪拌し、それから加水分解し、乾燥させ、濃縮する。得られた白色固体をメチルｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの混合物から再結晶化させ、３．５５ｇの化合物１を得る、すなわち収率は８４％である。この生成物は第１の方法を用いて得られた生成物と同一のものである。
実施例３：化合物２の調製
実施例１に記載の化合物ＩＩの調製プロトコルと同一のプロトコルに従って、９．１４ｇ（０．１２５ｍｏｌ、２．５当量）のイソブチルアミン（アンモニア水の代わりとして）を用いて、化合物２を得る。
Ｍｐ＝８２℃；収率８３％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７５（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；０．８２（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，２．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｄ，２．８Ｈｚ，３Ｈ），０．５０〜１．２０（ｍ，６Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｄ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；５．６（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．６６；２０．５２；２１．９５；２２．９７；２４．６５；２７．２９；２８．９０；３２．８９；３５．６２；３７．４４；４１．８５；４２．３７；４７．２４；４７．７１；１７３．３２ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋］；２３８；２２４；２１０；１９８；１８１；１６８；１６３；１４２；１３７；１１５（１００）；１００；９５；８１；７２；６０ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３１５，３０９３，２９５５，２８４７，１６４２，１５５３，１４６４，１４３７，１３７０，１２７５，１１８７，１１６０，１１２６，９９７，９７３，７３８，７０４，６２７。
実施例４：化合物３の調製
実施例３のプロトコルと同一のプロトコルに従って、９．４６ｇ（０．１２５ｍｏｌ、２．５当量）のグリシンを用いて、化合物３を得る。
Ｍｐ＝１５３℃；収率４４％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７０（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８１（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．５０〜１．１０（ｍ，４Ｈ）；１．１０〜１．３０（ｍ，１Ｈ）；１．５０〜２．１０（ｍ，６Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；８．２（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．５０；２１．８３；２２．９７；２４．２７；２６．５８；２６．６２；３２．５０；３５．２２；３６．６９；３６．８２；４６．９５；１６９．７０；１７２．６９ｐｐｍ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３６６，３２７９，３１００，２９５０，２８５０，１７４８，１７０３，１６６２，１６０１，１５２８，１４３９，１３３７，１２１４，１１３３，１０３５，９９５，６６８，６１０。
実施例５：化合物４の調製
実施例３のプロトコルと同一のプロトコルに従って、９．４２ｇ（０．０７５ｍｏｌ、１．５当量）のメチルグリシネートクロライド（methyl glycinate chloride）及び１２．６５ｇ（０．１２５ｍｏｌ、２．５当量）のトリエチルアミンを用いて、化合物４を得る。
Ｍｐ＝８８℃；収率７６％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７６（ｄ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．８５（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．５６（ｄ＊ｄ，１９／８．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．０６（ｄ，５Ｈｚ，２Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．２５；２１．５７；２４．２４；２６．９３；３２．５０；３５．２０；３７．０５；４０．８８；４１．２３；４１．７４；４７．１６；５２．３６；１７０．６２；１７３．１９ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋］；２５４；２３８；２２６；２１０；１８０；１６３；１５８；１３７；１３１（１００）；１０９；１０３；９９；９５；９０；８１ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３２５，３２６６，３０８０，２９５０，２８４５，１７４４，１６３５，１５３１，１４３７，１３８６，１２２７，１１８３，１１３６，９８０，７４３，７０８７，６７１，６２４。
実施例６：化合物５の調製
実施例３のプロトコルと同一のプロトコルに従って、１０．４６ｇ（０．０７５ｍｏｌ、１．５当量）のエチルグリシネートクロライドを用いて、化合物５を得る。
Ｍｐ＝７９℃；収率６９％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．５７（ｄ＊ｄ，１８．９／８．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｄ，５Ｈｚ，２Ｈ）；４．２２（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；５．９９（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１４．１７；１５．２５；２１．５７；２２．５９；２４．２４；２６．９２；３２．５０；３５．２１；３７．０３；４０．８６；４１．４０；４１．７４；４７．１５；６１．５０；１７０．１７；１７３．１７ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋］；２６８；２４０；２３８；２１０；１８１；１７２；１６３；１４５（１００）；１３７；１１７；１０９；１０４；９９；９５；８１ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３３７，３０６８，１７３１，１６３４，１５４４，１４４１，１３７０，１３５１，１３０９，１２４９，１１８６，１１５２，１１３１２，１０４４，１０２７，９４４，８５９，６５５，６２４，５９６。
実施例７：化合物６の調製
実施例３のプロトコルに従って、７．６４ｇ（０．１２５ｍｏｌ、２．５当量）の無水エタノールアミンを用いて、化合物６を得る。
Ｍｐ＝１０６℃；収率８８％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８５（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．５３（ｄ＊ｄ，１８．４／８．６，１Ｈ）；３．３９（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．５９；２１．９１；２２．９９；２４．５７；２７．２４；３２．８６；３５．５３；３７．３７；４１．４５；４２．０３；４２．８１；４７．６８；６２．３３；１７５．０５ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋］；２２６；２１０；１９＋８；１８１；１６３；１５６；１３７；１３０；１０９；１０３（１００）；９５；８１；６０ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３４４７，３３０２，３０８４，２９５０，２８５０，１６２３，１５５４，１４５２，１２７８，１２１８，１１９０，１１３２，１０６０，９９９，９６６，８６５，７４７，６９５，６２４。
実施例８：化合物７の調製
実施例３のプロトコルに従って、１１．１２ｇ（０．０７５ｍｏｌ、１．５当量）の１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、化合物７を得る。
Ｍｐ＝１１０℃；収率８８％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７７（ｄ，７Ｈｚ，３Ｈ）；０．８４（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，６．７Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．６０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．５５（ｄ＊ｄ，１８．８／８．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，Ｈ）；３．２６（ｄ，５．８Ｈｚ，２Ｈ）；６．２５（ｓ，Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．６７；２１．９６；２４．６１；２７．３０；２７．６８（２ｃ）；３２．８６；３５．５９；３７．３７；４１．６５；４２．２３；４７．７０；５０．８８；７１．１９；１７４．７７ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋］；２５４；２５０；２３６；２２６；２１１（１００）；１９６；１８１；１６８；１６３；１３７；１３１；１２６；１１３；１００；９５；８１；７３ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３２１，３０８６，２９６３，２８４３，１６３９，１５５７，１４４５，１３６８，１２７５，１１４８，１１３２，９９６，７４１，６９３，６５８。
実施例９：化合物１０の調製
実施例３のプロトコルに従って、１５．３ｇのバニリルアミン及び１５．３ｇのトリエチルアミンから出発して、化合物１０を得る。
Ｍｐ＝１４０℃；収率６８％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤ３ＳＯＣＤ３，２００ＭＨｚ：０．５４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６９（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，５Ｈ）；１．１０〜１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．３０〜１．８０（ｍ，５Ｈ）；２．１０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｍ，２Ｈ）；６．４５〜６．６５（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤ３ＳＯＣＤ３，５０ＭＨｚ：１５．５０；２１．８２；２２．９５；２４．２６；２６．５９；３２．５１；３５．１９；３６．８７；４０．２７；４１．７０；４２．１９；４７．０８；５５．８５；１１２．０１；１１５．４３；１２０．１３；１３０．９８；１４５．７１；１４７．７６；１７２．０８ｐｐｍ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３３３，３１３９，２９５１，２９１２，２８４１，１６３３，１６０１，１５５５０，１５１５，１４５１，１４３３，１３７１，１３４９，１２７３，１２５０，１２３４，１１８８，１１５６，１１２４，１０３４，９１９，８６６，８３０，７９８，７４２。
実施例１０：化合物１１の調製
実施例３のプロトコルに従って、１５．１ｇのアントラニル酸メチル及び１５．３ｇのトリエチルアミンから出発して、化合物１１を得る。
Ｍｐ＝８３℃；収率８８％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．８４（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．８６（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９７（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，５Ｈ）；１．１０〜１．２０（ｍ，１Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，５Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；７．０６（ｔ＊ｄ，７．０／１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｔ＊ｄ，７．０／１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ＊ｄ，８．０／１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．７６（ｄ＊ｄ，８．０／１．０Ｈｚ，１Ｈ）；１１．１（ｓ，１Ｈ）。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３２７０，２９５５，２９０８，１７０３，１６８７，１６０２，１５８８，１５２４，１４４６，１２５７，１２３６，１０８６，７６４，７２８，７０２。
実施例１１：化合物１２の調製
実施例３のプロトコルと同様のプロトコルに従い、３．１０ｇの４−アミノベンゾニトリル及び２．７８ｇの無水トリエチルアミンから出発して、化合物１２を得る。
５．４１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）酢酸塩化物、０．０５ｌの無水ジクロロメタン及び２．７８ｇ（０．００３８５ｌ）の無水トリエチルアミンを、浸漬型温度計、ＫＯＨの溶液で満たされた乾燥板（drying guard）を備える垂直式コンデンサー、及び０．１ ｌ容の定圧滴下漏斗を備えた２５０ｍｌ容の三つ口丸底フラスコに連続で導入する。得られた溶液を０℃にする。
それから３．１ｇ（０．０２６５ｍｏｌ）の４−アミノベンゾニトリルの無水ジクロロメタン溶液０．０２ ｌを漏斗に導入する。この溶液を丸底の反応フラスコに０．５時間かけて滴下すると、白色の沈殿が発生する。得られた溶液を周囲温度で２時間攪拌し、それから０．１ ｌの水、０．１ ｌの１Ｎ ＨＣｌ及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液０．１ ｌで連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、それからロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた白色沈殿を−２０℃でジクロロメタン／ヘキサン混合物を用いて結晶化させる。それから白色固体を単離する。
Ｍｐ＝１４１℃；収率８４％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７７（ｄ，８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８３（ｄ，７Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｄ，８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６５〜１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｄ＊ｄ，１８／２０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，９Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，９Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．２３；２１．５４；２４．１９；２７．０４；３２．４９；３５．０８；３７．１２；４１．９０；４２．２６；４７．１４；１０６．６７；１１９．５６；１３３．２３；１４２．２８；１７２．１０ｐｐｍ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３２４７，３１７８，３１０６，２９５９，２９１１，２８４２，２２１８，１６６３，１５９４，１５３７，１５０１，１４４４，１４０９，１３５４，１３２５，１３０７，１２６２，１２５１，１１７４，１１２１，９８０，８４６，８３６，７７６。
実施例１２：化合物１３の調製
実施例１１のプロトコルに従って、３．５０ｇの４−アミノベンジルアミド（４−アミノベンジルニトリルの代わりとして）から出発して、化合物１３を得る。
Ｍｐ＝１４２℃；収率７８％。
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７７（ｄ，８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８３（ｄ，８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｄ，８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．６７（ｄ＊ｄ，１８／１０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．２４；２１．５６；２２．５７；２３．０７；２４．２０；２６．９８；３２．４８；３５．１４；３７．１４；４１．８４；４２．１２；４７．１７；１１８．０２；１２０．４５；１２５．１９；１２８．４８；１３８．０２；１７１．８８ｐｐｍ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３４４，２９５８，２９１２，２８４０，２２５０，１６６０，１５９７，１５２０，１４１３，１３７０，１３２２，１３０６，１１７３，１１２６，９０９，８０９，６７８。
実施例１３：化合物１４の調製
実施例３のプロトコルと同様のプロトコルに従い、ピペロニルアミン、無水ジクロロメタン及びＮ−メチルモルホリンから出発して、化合物１４を得る。
５ｇ（０．０３３１ｍｏｌ）のピペロニルアミン、１００ｍｌの無水ジクロロメタン及び３．３６ｇ（０．０３３１ｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを、連続的に、従来の器具を備えており（is equipped conventionally）、乾燥しており、窒素でフラッシングされた、２５０ｍｌ容の三つ口丸底フラスコに導入する。混合物を０℃にする。０．０３３１ｍｏｌのブロモメントール酸（bromomentholic acid）塩化物の、約２倍量の無水ジクロロメタン中の溶液を滴下する。即座に白色沈殿が形成され、反応媒体中で１０℃を超えないように添加を継続する。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌し、それから砕いた氷と１０％ＨＣｌ水溶液との混合物に注ぐ。それから有機相を１００ｍｌの水（１回目の洗浄時に添加する）、１００ｍｌの４Ｎ 水酸化物ナトリウム水溶液、及び１００ｍｌの水（３回目の洗浄時に添加する）で洗浄し、それからＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた白色固体をジクロロメタン／メチルシクロヘキサン混合物から再結晶化させる。
Ｍｐ＝１３３℃；収率８７％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７６（ｄ，８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８４（ｄ，８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８９（ｄ，８Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．７６（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．２６；２１．５５；２２．５７；２４．２０；２６．８９；３２．４７；３７．１７；３７．０６；４１．２９；４１．８２；４３．３５；４７．２８；１０１．０３；１０８．２３；１０８．４４；１２１．０７；１３２．４８；１４６．８９；１４７．８８；１７２．８３ｐｐｍ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３１３，２９５５，２９３９，２９０７，２８４１，１６３７，１５４２，１５０１，１４８６，１４４１，１２５０，１１８８，１０９６，１０４２，９４２，９２２，８５６，８１２，７３４，７０３。
実施例１４：化合物１６の調製
実施例１１〜実施例１３のプロトコルと同様のプロトコルに従い、化合物１６を調製する。
６．３ｇ（０．０７５ｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム、０．１ ｌの蒸留水、５ｇ（０．０２６２５ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアンモニウムクロライド及び０．０５ ｌのテトラヒドロフランを、浸漬型温度計及び上昇型コンデンサー（ascending condenser）を備えた２５０ｍｌ容の三つ口丸底フラスコに連続的に導入する。透明な溶液が得られるまで全体を攪拌し、それから０℃にする。［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロペニル−シス−５−メチルシクロヘキシル）アセチルクロライド（５．３６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液０．０５ ｌを丸底の反応フラスコに滴下する。
混合物を周囲温度で２時間攪拌し、それから溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られた水相を０．１ ｌのジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を０．１ ｌの１Ｎ塩酸、その後０．１ ｌの塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。それからそれらを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた白色固体をジクロロメタン／メチルシクロヘキサン混合物から再結晶化させる。
この処理のために、Corey E.J. and Carpino P. （Tet. Lett., 31, 3857, 1990）に従って［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロペニル−シス−５−メチルシクロヘキシル）アセチルクロライドを事前に調製した。
Ｍｐ＝１０４℃；収率８０％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．８６（ｄ，６Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．０５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｓ，３Ｈ）；１．２０〜２．０（ｍ，８Ｈ）；２．３８（ｄ＊ｄ，１４／２Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．７０（ｍ，２Ｈ）；５．７０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１８．７９；２２．５７；３２．１２；３２．３４；３４．９１；３６．６９；４１．０９；４１．９７；４３．４９；５１．７４；５５．９０；１１０．６６；１１１．５５；１１４．３４；１２０．８０；１３０．４４；１４５．１１；１４６．７１；１４８．７３；１７２．５３ｐｐｍ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３１５，２９１５，２８４２，１６３１，１５９５，１５５８，１５１４，１４５２，１４２７，１２７４，１２４７，１２３２，１２１０，１１７７，１１５６，１１２３，１０３９，８８６，８４７，８２８，７９４，７５１，７３７。
実施例１５：化合物８の調製
スキーム４に従い、化合物ＩＩＩ−１から出発して化合物８を得る：
Figure 2012524764
２０ｇ（０．０７４ｍｏｌ）のマロン酸エステルＩＩＩ−１及びそれから０．１ ｌの無水ジメチルスルホキシドを従来型の装置に導入する。得られた溶液を１０℃〜１５℃（結晶化限界）まで冷却する。媒体の温度が２０℃を超えないように、８．７５ｇ（０．０７８ｍｏｌ、１．０５当量）のカリウムｔ−ブトキシドをゆっくり導入する。得られた溶液を周囲温度で２時間維持し、それから１２．６ｇ（０．０８９ｍｏｌ、１．２当量）のヨードメタンを滴下する。混合物を２時間攪拌し、それから０．３ ｌの浄水に注ぐ。水相を０．１ ｌのメチルシクロヘキサンで４回抽出する。合わせた有機相を０．１ ｌの浄水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、それから濃縮する。得られた白色固体を−３０℃でメチルシクロヘキサンから再結晶化させる。１７．２４ｇの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）−２−メチルマロン酸のジメチルエステルを得る、すなわち収率は８２％である。
８．４ｇのＫＯＨ（０．１５ｍｏｌ、１．５当量）、１０ｇの水、０．２ ｌのメタノール及びそれから１５ｇ（０．０５ｍｏｌ）の先に得られたエステルを従来型の装置に連続的に導入する。混合物を１２時間還流させ、それからコンデンサーを蒸留装置に交換する。蒸留が進行するにつれて、メタノールが水に置き換わることにより、メタノールが留去される。蒸気の温度が８０℃に達したら、蒸留を中断する。周囲温度まで冷却した溶液を０．１ ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、それから０℃まで冷却し、ｐＨ＝３まで酸性化する。得られた懸濁液を０．２ ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。有機相を中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、それから濃縮する。残留固体をメチルｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの混合物から再結晶化させる。１０．９ｇの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）−２−メチルマロン酸を白色固体の形態で単離する、すなわち収率は８５％である。
１２ｇの酢酸及び０．５ｇの９６％硫酸を従来型の装置に連続的に導入する。溶液を５分間攪拌し、それから１０．９ｇ（０．０４２５ｍｏｌ）の先に得られた酸を添加する。得られた混合物を１２時間還流させ、それから周囲温度まで冷却し、１ｇの酢酸ナトリウム三水和物を添加し、それから得られた溶液を０．５時間攪拌する。酢酸を真空下で留去し、残渣を０．２ ｌの水中に取り、続いて０．０５ ｌのメチルｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶液を濃縮し、残渣を真空下で蒸留する。粘性油の形態で得られた［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）プロピオン酸を０．０５ ｌの無水トルエン中に取る。
１０ｇ（０．０４ｍｏｌ）の上述の酸の無水トルエン溶液０．０５ ｌ及びそれから２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを従来型の装置に連続的に導入する。新たに精製した塩化オキサリル（６．４５ｇ、１．３当量）を滴下漏斗に注ぎ、それから丸底フラスコに滴下する。得られた混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、それから溶媒を部分真空下で留去する。残渣を０．０２５ ｌの無水トルエン中に取り、それを真空下で留去する。残渣を０．０２５ ｌの無水トルエンを用いて取り出す。
４０％のモノメチルアミン水溶液０．０２５ ｌを従来型の装置に導入し、該溶液を氷水浴を用いて０℃にする。先の酸塩化物のトルエン溶液を滴下漏斗に導入し、それから丸底フラスコに滴下する。得られた混合物を２時間攪拌し、それから相を分離する。水相を保持する。有機相を０．０５ ｌの浄水、０．０５ ｌの５％塩酸、及びそれから再び０．１ ｌの浄水で２回洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それから濃縮する。残留固体をメチルｔ−ブチルエーテルとメチルシクロヘキサンとの混合物から再結晶化させ、２つの立体異性体の（２：１の割合の）混合物の形態で８．３ｇの化合物８を得る。
Ｍｐ＝１３３℃；収率７４％。
生成物は２つの立体異性体からなり、これらはＮＭＲシグナルの属性（attribution）が明白である場合、それぞれＭａｊｏｒ及びｍｉｎｏｒと示される。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７２（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；０．８８（ｄ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．９１（ｄ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．６０〜１．００（ｍ，４Ｈ）；１．１４（ｄ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．００〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．５９（ｑ．ｄ．２．６／７．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｄ，４．８Ｈｚ，３Ｈ Ｍ）；２．８２（ｄ，４．８Ｈｚ，３Ｈ ｍ）；５．５０（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１５．６３（Ｍ）；１５．８１（ｍ）；２１．９１（ｍ）；２２．０５（Ｍ）；２３．０８（ｍ）；２３．１２（Ｍ）；２４．７０（ｍ）；２４．８４（Ｍ）；２４．７０（ｍ）；２４．８４（Ｍ）；２６．５２（Ｍ）；２６．５８（ｍ）；２６．７４（ｍ）；２７．２４（Ｍ）；３３．１０（ｍ）；３３．６１（Ｍ）；３５．３５（Ｍ）；３５．６８（ｍ）；３５．８２（ｍ）；３７．３１（Ｍ）；４０．３５（ｍ）；４０．７９（Ｍ）；４２．２２（ｍ）；４３．９７（ｍ）；４４．２９（ｍ）；４４．８３（Ｍ）；１７５．８０（Ｍ）；１７７．１０（ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋．］；２１０；１９４；１８２；１５４；１４０；１２３；１００；８７（１００）；６９ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３３４，３０７０，２９５０，２８６６，１６４４，１５４７，１４５５，１４０７，１３６８，１２９８，１２４３，１１５９，１０２５，６８５。
実施例１６：化合物９の調製
ヨードメタンを９．７０ｇ（０．０８９ｍｏｌ、１．２当量）のブロモエタンに置き換えた実施例１５のプロトコルに従って、１５．９ｇの［１ｒ］−２−（トランス−２−イソプロピル−シス−５−メチルシクロヘキシル）−２−エチルマロン酸のジメチルエステルを得る、すなわち収率は７２％である。それから２つの立体異性体の（１：１の割合の）混合物の形態で８．１３ｇの化合物９を得る。
Ｍｐ＝１３７℃；収率６８％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．７０〜１．００（ｍ，１２Ｈ）；１．００〜２．１０（ｍ，１２Ｈ）；２．３１（ｄ．ｔ，２．５／１２Ｈｚ，１Ｈ）；２．８０（ｄ，４．９Ｈｚ，３Ｈ）；２．８３（ｄ，４．９Ｈｚ，３Ｈ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１３．１３；１３．７５；１５．４６；１５．７０；１７．７９；２１．９０；２２．００；２３．０５；２３．１５；２４．３４；２４．８１；２４．８９；２６．４０；２６．６６；２６．８５；２７．１８；３３．３３；３３．６７；３５．２６；３５．６９；３６．４８；３６．６８；４２．５４；４３．４１；４４．４４；４４．７６；４８．９８；４９．１９；１７５．１４；１７６．２９ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋．］；２２４；２１０；１９６；１８０；１６８；１５４；１０１（１００）；９５；８６；８１ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３２９８，２９５８，２８７０，１６４４，１５４７，１４５６，１４０９，１３６５，１２３９，１１５９，８００，６８５。
実施例１７：化合物１５の調製
スキーム３に従い、化合物ＩＩＩ−２から出発して化合物１５を得る：
Figure 2012524764
実験条件はL.F. Tietze et alにより記載された条件と同一である。
Ｍｐ＝１１６℃；収率８３％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ ２００ＭＨｚ：０．８７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．５０〜１．１０（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｓ，３Ｈ）；１．３０〜２．００（ｍ，８Ｈ）；２．３３（ｄ＊ｄ，２．８／１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．７８（ｄ，４．８Ｈｚ，３Ｈ）；４．７１（ｓ，２Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１９．１８；２２．９６；２６．５６；３２．５５；３２．７３；３５．５３；３７．０１；４１．４６；４２．１６；５２．１６；１１１．８１；１４９．１５；１７３．９０ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋．］；１９４；１６６；１３６；１２１；１０９；９５；７３（１００）ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３２５２，３０８２，２９２３，２８４２，１６４２，１５７０，１４３３，１３７５，１２６１，１１８３，１１５５，８９９，７６８，６２３。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：２０．３７；２０．４６；２３．７６（２Ｃ）；２７．３０；２７．４９；３３．８０（２Ｃ）；３３．８７；３３．９７；３５．７９；３５．９４；３７．９０；３８．２６；４２．５１；４３．２６；５０．２８；５０．８６；５２．９６；５３．３３；５４．２３；５５．６６；１１３．４７；１１３．８２；１４８．８９；１４９．４２；１６９．２４；１７０．７２；１７４．１７；１７４．２８ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋．］；２５２；２３６；２２１；２０８；１８４；１４４；１３６；１３１（１００）；１２１；１０７；１０１；９３；７９ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３２６５，３１００，２９２３，２８６０，１７４７，１６４２，１５６８，１４３７，１３３０，１４０７，１３００，１２６５，１１５５，１１１９，８９７，７５８，７２８。
実施例１８：化合物ＶＩａの調製
Figure 2012524764
０．４ ｌのメチルｔ−ブチルエーテル及びそれからｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．１６ ｌ（２．５Ｎ、０．４ｍｏｌ）を従来型の装置に連続的に導入する。得られた混合物を０℃にし、それから１４．６ｇ（０．２ｍｏｌ）のＮ−メチルアセトアミドのメチルｔ−ブチルエーテル溶液０．１ ｌを０℃の温度を維持するように滴下漏斗でゆっくりと添加する。得られた懸濁液を同じ温度で２時間、及びそれから周囲温度で１８時間攪拌し、淡黄色の溶液を得る。この溶液を−２０℃にし、それから３０．８ｇ（０．２ｍｏｌ）の（Ｌ）−メントン（Ｖａ）を滴下する。反応混合物を周囲温度で１８時間維持した後、加水分解する。丸底フラスコ内で６０℃を超えずに存在するメントン（Ｂｐ＝３５℃〜４０℃／２６．６Ｐａ）を排除するために、濃縮後に得られた粗生成物を高真空下で蒸留する。純粋な生成物を得るために、残渣を−３０℃でヘキサンから２回再結晶化させる。３０．５ｇの化合物ＶＩａを白色固体の形態で単離する。
Ｍｐ＝８１℃；収率６７％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．８５（ｄ，６．２Ｈｚ，３Ｈ）；０．８９（ｄ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３（ｄ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）；０．７０〜１．１０（ｍ，３Ｈ）；１．４０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．９６（ｄ，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．９０〜２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．７８（ｄ，１４．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２（ｄ，４．６Ｈｚ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，１Ｈ）；６．２９（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１６．２８；１８．８４；２０．６５；２２．０２；２４．４０；２４．６８；２６．１２；３３．４７；４４．０１；４５．１９；４９．０２；７２．２５；１７２．３８ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋．］；２１２；２１０；２０９；１９４；１７０；１５７；１４２；１１５；１０９；１００；９５；８６；８１；７３（１００）ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３３１１，２９５０，２８６７，１６４０，１５５７，１４５１，１４０７，１３６７，１３４６，１２３９，１１８３，１１５９，１０７１，１０５２，９８７，８８９，８２１，７１３，６５４。
実施例１９：化合物１７の調製
スキーム５に従って実施例１８で得られた化合物ＶＩａを介して化合物１７を調製する：
Figure 2012524764
１１．３５ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物ＶＩａ、０．１ ｌの無水トルエン及びそれから２滴のメタンスルホン酸を従来型の装置に連続的に導入する。得られた溶液を還流下で１６時間攪拌し、それから冷却して、１Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液０．０５ ｌで中和する。乾燥させ、真空下で濃縮した後、残渣をガスクロマトグラフィにより分析する。複数の異性体が識別可能であり、主要な異性体は混合物の７５％超を占める。この残渣を−３０℃でヘキサンから連続的に２回再結晶化させ、白色固体の形態で化合物１７を得る。
Ｍｐ＝８２℃；収率６４％。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．８７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，６．３Ｈｚ，６Ｈ）；０．６０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．４０〜２．００（ｍ，６Ｈ）；２．４０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｄ，４．８Ｈｚ，３Ｈ）；２．８１（ｄ，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｄ，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：２０．６５；２１．１０；２１．９６；２３．５３；２６．６６；２９．３８；２９．９０；３１．４８；４０．０７；４１．０９；１２３．１４；１４０．８４；１７２．１４ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋．］；１９４；１６６；１３６；１２１；１０９；９５；８１；７３（１００）ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３２８８，３０７９，２９６０，２８７２，１６５０，１５４９，１４５８，１４０３，１３３８，１２６０，１１６０，１０５２，７１６，６８１。
実施例２０：化合物１８の調製
スキーム５に従って実施例１８で得られた化合物ＶＩａを介して化合物１８を調製する：
Figure 2012524764
１１．３５ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物ＶＩａ、９．７５ｇ（０．０６ｍｏｌ、１．２当量）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール及び０．１ ｌの無水テトラヒドロフランを従来型の装置に連続的に導入する。このようにして得られた溶液を周囲温度で２時間、及びそれから５０℃で２時間、攪拌する。溶液を周囲温度まで冷却し、それから７．８４ｇ（０．０７ｍｏｌ、１．４当量）のカリウムｔ−ブトキシドの無水ＴＨＦ溶液０．１ ｌを反応媒体中で３０℃を超えないように添加する。周囲温度で１８時間後、媒体を加水分解し、乾燥させ、真空下で濃縮する。
濃縮物の気相クロマトグラフィによる分析により、それぞれ９％：６％：１４％：７１％の割合の４つの異性体の存在が示される。
主要な異性体である化合物１８を−３０℃でのヘキサンからの結晶化により単離する（収率は５８％である、すなわち６．０６ｇの白色固体が得られる）。
Ｍｐ＝６４℃。
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ：０．８６（ｄ，６．２Ｈｚ，３Ｈ）；０．８９（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．００〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６０〜２．００（ｍ，５Ｈ）；２．３０〜２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｄ，４．８Ｈｚ，３Ｈ）；３．０９（ｄ＊ｄ，４．１／１２．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．５６（ｓ，１Ｈ）；６．０４（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，５０ＭＨｚ：１９．５２；２０．７０；２１．９６；２６．０１；２６．７８；２７．３７；３１．８９；３３．４２；３６．１２；５１．９８；１１５．９７；１５７．９８；１６８．４０ｐｐｍ。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋．］；１９４；１６７；１５２；１３７；１２１；１０９；１０１；９５；８１；７３（１００）ａｍｕ。
ＩＲ：σ（ｃｍ−１）３２７３，３０８３，２９５０，２８６６，１６５５，１６２７，１５５９，１４４３，１４０８，１３８５，１２６３，１２４４，１１９５，１１６０，８９５，８７３，７４５，６７８。
実施例２１：（１’Ｓ，２’Ｓ，５’Ｓ）−２−［（２’−イソプロペニル−５’−メチル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸のＮ−メチルアミド（化合物１’）の調製
実施例１及び実施例２と同一のプロトコルに従って（Ｓ）−シトロネラールから出発して化合物１の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）鏡像異性体（化合物１’）を得る。
Ｍｐ＝１０５℃；［α］Ｄ ２５＝＋７６．４°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）。
実施例２２：（１’Ｒ，２’Ｒ，５’Ｒ）−２−［（２’−イソプロペニル−５’−メチル）シクロヘキシ−１−イル］酢酸のＮ−メチルアミド（化合物１’’）の調製
実施例１及び実施例２と同一のプロトコルに従って（Ｒ）−シトロネラールから出発して化合物１の（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体（化合物１’’）を得る。
Ｍｐ＝１０５℃；［α］Ｄ ２５＝−７６．４°（ｃ＝１；ＥｔＯＨ）。
実施例２３：鏡像異性体１’と鏡像異性体１’’との比較
実施例２１及び実施例２２で得られたエナンチオピュア化合物１’及びエナンチオピュア化合物１’’、並びにまた実施例２で得られた化合物１のラセミ混合物を官能特性及び生理特性の比較評価のために香料の専門家のパネルに供した。
この評価では、知覚閾値及び感じられるリフレッシュ効果の強度の両方に関して、別々に回収された２つの鏡像異性体１’と鏡像異性体１’’との間においても、ラセミ混合物を用いても何らの顕著な違いを実証することができなかった。
実施例２４：化合物１の評価の結果
食品香料
鉱水中３０ｐｐｍの用量で該分子を評価した。パネリストは嚥下後、急速に広がる爽快感を感じ、飲料の芳香ノート（aromatic note）をミント系、マツ系、甘草系、感温、刺激、催唾と記載した。
ミント香料中において該分子を試験し、フォンダンにおいて５０ｐｐｍの用量で評価した。パネリストが数分間続く強い爽快感を感知した。
該分子はミント香料中１０％の用量であり、得られた香料は甘い菓子類中０．２％の用量であった。
Figure 2012524764
テイスターのパネルは爽快感を触れた瞬間から及び数分間感知した。化合物１を含有しない香料（処方Ａ）の爽快感はそれほど強力ではなく、化合物１を含有する香料（処方Ｂ）で感知した爽快感より口腔にある期間が短かった。
該分子を柑橘系果実香料中１０％で試験し、得られた香料は脂肪のフィリング（fatty filling）中０．３％の用量であった。
パネリストは持続的な爽快感、及びレモンプロファイルの変化を感知した。化合物１を含有しない製品は特定の爽快感を全く示さなかった。
歯磨き粉香料
これらの組成物はミントを含有しない小児用のストロベリー香料であり、爽快感を示すことを可能にするものとする。
Figure 2012524764
これらの２つの香料を１％の用量でゲルに適用し、ブラッシングにより試験した。
ストロベリーＡ：ストロベリー、軽く焼けたグリーンノート／バニラ風味
ストロベリーＢ：ストロベリー、かなり迅速に感知されるかすかな爽快感、グリーンノート（green note）、軽い（light：ライト）、より強いバニラ風味。
実施例２５：化合物１０の評価の結果
食品の香料
化合物１０の官能特性の評価を鉱水中１ｐｐｍの濃度で行った。香料の専門家は舌の上に乗せた直後に広がる灼熱感及び催唾感を感じた。
続いて化合物１０をカレー／トウガラシ香料において試験し、クラッカーにおいて５％（最終用量：５００ｐｐｍ）で評価した。
Figure 2012524764
パネリストは香料Ｂが処方Ａと同程度刺激的であることを見出した。芳香ノートはわずかに変化し、化合物１０がより長続きする感覚を与える。
口歯衛生に適用するための香料
化合物１０を様々な用途：アルコール洗口剤及び非アルコール洗口剤及び歯磨き粉で試験した。テイスターのパネルは刺激感及び温感を感じた。この分子は、舌の縁上で刺痛感を与え、トウガラシのように刺激的であり、かつ催唾性を有するので非常に有益である。
Figure 2012524764
洗口剤（アルコールなし）：
香料の用量 ０．２％
基準香料：レモン系、コーラ系、冷感、ミント系
香料Ｂ：レモン系、刺激、コーラ系、冷感、ミント系、舌先での刺激感
洗口剤（６％アルコール）：
香料の用量 ０．２％
基準香料：レモン系、コーラ系、冷感、ミント系
香料Ａ：レモン系、刺激、コーラ系、冷感、ミント系、舌先での刺激感
シリカベースの歯磨き粉：
香料の用量 １％
基準香料：レモン系、コーラ系、冷感、ミント系
香料Ｃ：レモン系、刺激、コーラ系、冷感、ミント系、舌先での刺激感

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2012524764
     （式中、
    破線の結合はそれぞれ独立して存在しているか又は存在しておらず（ただし２つの連続した破線の結合は同時には存在しない）、
    Ｒ１（エチルを除く）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルから選択され、これらの基はそれぞれ任意で、少なくとも１つのヒドロキシル官能基、カルボキシル官能基、ニトリル官能基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ官能基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル官能基、Ｃ１〜Ｃ４シアノアルキル官能基及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル官能基で置換されていてもよく、
    Ｃ１原子とＣ７原子との間の破線の結合が存在しない場合、
    Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｃ１原子とＣ７原子との間の破線の結合が存在する場合、
    Ｒ２は水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は存在しない）の化合物。
  2. Ｒ１がメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が水素原子であり、Ｒ２が水素原子及びメチル基又はエチル基から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２及びＲ３が両方とも水素原子であることを特徴とする、請求項２又は３に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、
    Ｎ−メチル−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    ２−（６−イソプロピル−３−メチルシクロヘキサ−２−エニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
    ２−（２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド
    ２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサ−１−エニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
    ２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド
    ２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
    ３−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）−Ｎ−メチルブチルアミド
    から選択されることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１がエチル基の立体障害よりも大きい立体障害を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が少なくとも１つのヒドロキシル官能基、カルボキシル官能基、ニトリル官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ官能基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル官能基又はＣ１〜Ｃ４シアノアルキル官能基で置換されたフェニル基又はベンジル基であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、
    Figure 2012524764
     から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１がイソプロピル基、イソブチル基、−ＣＨ２ＣＯＯＨ基、−ＣＨ２ＣＯＯＭｅ基、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ基、−ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基及び−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ基から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
  10. Ｒ２及びＲ３が両方とも水素原子であることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、
    Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−２−（２−イソプロペニル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    ［２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセチルアミノ］エチルアセテート
    ［２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセチルアミノ］メチルアセテート
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    ［２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセチルアミノ］酢酸
    Ｎ−イソブチル−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    Ｎ−（２−メチルオキシカルボニルフェニル）−２−（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
    から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む芳香組成物。
  13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む食品タイプの芳香組成物。
  14. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む、口腔内用途に適した、医薬品又は医薬部外品の組成物の一部である芳香組成物。
  15. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む、顔、身体又は身体の一部のケア用の化粧品組成物。
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