JP2012526078A

JP2012526078A - γ分泌酵素調節物質としての新規置換インダゾールおよびアザインダゾール誘導体

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Publication number: JP2012526078A
Application number: JP2012509024A
Authority: JP
Inventors: ビシヨフ，フランソワ・ポール; ギーセン，ヘンリクス・ヤコブス・マリア; ピータース，セルジユ・マリア・アロイシウス; マイン，ギヤレツト・ベルロンド
Original assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2009-05-07
Filing date: 2010-05-05
Publication date: 2012-10-25
Anticipated expiration: 2030-05-05
Also published as: AU2010262036A1; KR20120024555A; SG175317A1; EP2427453B1; CN102439005B; TWI461419B; CN102439005A; AR076850A1; MY152998A; JP5559309B2; MX2011011753A; BRPI1011190A8; US8835482B2; EA201171363A1; UA105377C2; IL216113A0; WO2010145883A1; TW201105658A; EA019702B1; CA2755467A1

Abstract

【化１】

本発明は、式（Ｉ）の新規置換インダゾールおよびアザインダゾール誘導体に関し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｙ、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＨｅｔ^１は請求の範囲で定義される意味するところを有する。本発明の化合物はγ分泌酵素調節物質として有用である。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。

Description

本発明はγ分泌酵素調節物質として有用な新規置換インダゾールおよびアザインダゾール誘導体に関する。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、認知および行動安定性の低下により示される進行性神経変性障害である。ＡＤは、６５歳超の集団の６〜１０％および８５歳超の最大５０％を苦しめる。それは、痴呆の第一位の原因であり、ならびに心血管系疾患および癌の後の死亡の第三位の原因である。ＡＤの効果的治療は現在存在しない。米国におけるＡＤに関する正味の総費用は年間１０００億ドルを超える。

ＡＤは単純な原因を有しないが、しかしながら、それは、（１）年齢、（２）家族歴および（３）頭部外傷を包含するある種の危険因子と関連しており；他の因子は環境毒素および低水準の教育を包含する。四肢および大脳皮質中の特定の神経病理学的病変は、高リン酸化型τタンパク質よりなる細胞内神経原線維変化およびアミロイドβペプチドの原線維凝集物（アミロイド斑）の細胞外沈着を包含する。アミロイド斑の主構成成分は多様な長さのアミロイドβ（Ａ−ベータ、Ａベータ若しくはＡβ）ペプチドである。Ａβ１−４２ペプチド（Ａβ−４２）であるその１バリアントがアミロイド形成の主原因物質であると考えられている。別のバリアントはＡβ１−４０ペプチド（Ａβ−４０）である。アミロイドβは、前駆体タンパク質、βアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ若しくはＡＰＰ）のタンパク質分解産物である。

家族性の早発性常染色体優性の形態のＡＤはβアミロイド前駆体タンパク質（β−ＡＰＰ若しくはＡＰＰ）ならびにプレセニリンタンパク質１および２中のミスセンス突然変異に結び付けられている。若干の患者では、晩発性の形態のＡＤが、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）遺伝子の特定の１遺伝子座、および、より最近は、ＡＤ集団の最低３０％に結び付けうるα２−マクログロブリン中の突然変異の発見と相関している。この不均一性にもかかわらず全部の形態のＡＤは同様の病理学的所見を表す。遺伝子解析はＡＤへの論理的治療アプローチの最良の手がかりを提供している。今日まで見出された全部の突然変異は、Ａβペプチド（Ａβ）、とりわけＡβ４２として知られるアミロイド原性ペプチドの量的若しくは質的産生に影響し、また、ＡＤの「アミロイドカスケード仮説」に対する強力な裏付けを与えた（非特許文献１）。Ａβペプチド生成とＡＤの病理学の間のありそうな関連は、Ａβ産生の機序のより良好な理解に対する必要性を強調し、そしてＡβレベルの調節における治療アプローチを強く保証する。

Ａβペプチドの遊離は、ＡβペプチドのそれぞれＮ末端（Ｍｅｔ−Ａｓｐ結合）およびＣ末端（残基３７−４２）でのβおよびγ分泌酵素切断と称される最低２種のタンパク質分解活性により調節される。分泌経路では、β分泌酵素が最初に切断してｓ−ＡＰＰβ（ｓβ）の分泌および１１ｋＤａの膜結合型カルボキシ末端フラグメント（ＣＴＦ）の保持に至るという証拠が存在する。後者がγ分泌酵素による切断後にＡβペプチドを生じさせると考えられている。より長いアイソフォームＡβ４２の量は、特定の１タンパク質（プレセニリン）中にある種の突然変異を保有する患者で選択的に増大されており、そしてこれらの突然変異は早発性家族性アルツハイマー病と相関している。従って、Ａβ４２はアルツハイマー病の発病の主犯人であると多くの研究者により考えられている。

γ分泌酵素活性は単一タンパク質に帰することができないが、しかし実際に多様なタンパク質の集成体と関連していることが今や明確になっている。

γ分泌酵素活性は、最低４種の構成成分すなわちプレセニリン（ＰＳ）ヘテロ二量体、ニカストリン、ａｐｈ−１およびｐｅｎ−２を含有する多タンパク質複合体内に存する。ＰＳヘテロ二量体は前駆体タンパク質のエンドプロテオリシス（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）により生成されるアミノおよびカルボキシ末端ＰＳフラグメントよりなる。該触媒部位の２個のアスパラギン酸がこのヘテロ二量体の界面にある。ニカストリンがγ分泌酵素基質受容体としてはたらくことが最近示唆された。γ分泌酵素の他のメンバーの機能は未知であるが、しかしそれらは全部活性に必要とされる（非特許文献２）。

従って、第二の切断段階の分子機序は現在まで定義が難しいままであったとは言え、γ分泌酵素複合体はアルツハイマー病の処置のための化合物の探査において主要標的の１つとなっている。

触媒部位を直接標的化することから、γ分泌酵素活性の基質特異的阻害剤および調節物質を開発することの範囲にわたる多様な戦略が、アルツハイマー病においてγ分泌酵素を標的化するために提案されている（非特許文献３）。従って、標的として分泌酵素を有する多様な化合物が記述された（非特許文献４）。

事実、この知見は、γ分泌酵素に対するある種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の効果が示された生化学的研究により裏付けられた（特許文献１、非特許文献５）。ＡＤを予防若しくは処置するためのＮＳＡＩＤの使用に対する潜在的制限は、望ましくない副作用につながり得るシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素のそれらの阻害活性、およびそれらの低いＣＮＳ透過性である（非特許文献６）。より最近、ＮＳＡＩＤすなわちＣｏｘ阻害活性および関連する胃毒性を欠く鏡像異性体であるＲ−フルルビプロフェンが大規模フェーズＩＩＩ試験で失敗した。該薬物は、思考能力若しくは日常活動を実施する患者の能力をプラセボ服用患者より有意により大きく改善しなかったためである。

特許文献２はγ分泌酵素調節物質として有用な複素環化合物に関する。

特許文献３は、アミロイドβの調節物質であるアミノフェニル誘導体に関する。

特許文献４は、複素環化合物およびγ分泌酵素調節物質としてのそれらの使用に関する。

γ分泌酵素活性を調節してそれによりアルツハイマー病の処置のための新たな途を開く新規化合物に対する強い必要性が存在する。従来技術の欠点の最低１つを克服若しくは改良する、または有用な代替を提供することが、本発明の一目的である。従って、こうした新規化合物を提供することが本発明の一目的である。

第ＵＳ２００２／０１２８３１９号明細書第ＷＯ−２００９／０３２２７７号明細書第ＵＳ２００８／０２８０９４８Ａ１明細書第ＷＯ−２００９／００５７２９号明細書

ＴａｎｚｉとＢｅｒｔｒａｍ、２００５、Ｃｅｌｌ１２０、５４５Ｓｔｅｉｎｅｒ、２００４．Ｃｕｒｒ．ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ１（３）：１７５−１８１Ｍａｒｊａｕｘら、２００４．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ：ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ１、１−６Ｌａｒｎｅｒ、２００４．ＳｅｃｒｅｔａｓｅｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔａｒｇｅｔｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｅｎｔｓ２０００−２００４．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１４、１４０３−１４２０Ｅｒｉｋｓｅｎ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２、４４０Ｐｅｒｅｔｔｏら、２００５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８、５７０５−５７２０

［発明の要約］
本発明の化合物がγ分泌酵素調節物質として有用であることが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、アルツハイマー病の処置若しくは予防で有用でありうる。

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：

およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シクロＣ_３−７アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキル；シクロＣ_３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；１，３−ベンゾジオキソリル；またはフェニルであり；
各フェニルは独立に、ハロ、シアノ、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２は、水素；シアノ；またはＣ_１−４アルキルオキシ、ハロおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｘ^２はＣＲ^５若しくはＮであり；
Ｒ^５は、水素；ハロ；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ；またはハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上
の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^３はＣＲ^６若しくはＮであり；
Ｒ^６は、水素；ハロ；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ；またはハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^３は独立に水素；Ｃ_１−４アルキル；若しくはＣ_１−４アシルであり；
各Ｒ^４は独立に水素；Ｃ_１−４アルキル；若しくはＣ_１−４アシルであるが；
但し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の最大２個がＮであり；
Ａ^１はＣＲ^７若しくはＮであり；Ｒ^７は水素、ハロ若しくはＣ_１−４アルキルオキシであり；
Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但し、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ^１は、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）

を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ^８は水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^９は水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１０は水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１１は水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１２はＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^１はＯ若しくはＳであり；
Ｇ^２はＣＨ若しくはＮである］
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。

本化合物は、驚くべきことに、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏでγ分泌酵素活性を調節することが見出され、そして従って、アルツハイマー病（ＡＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症、好ましくはＡＤおよびβアミロイドの病理を伴う他の障害（例えば緑内障）の処置若しくは予防で有用でありうる。

式（Ｉ）の化合物の前述の薬理学を鑑みれば、それらは医薬品としての使用に適しうるということになる。

より具体的には、該化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ボクサー認知症若しくはダウン症候群の処置若しくは予防に適しうる。

本発明は、γ分泌酵素活性の調節における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。

本発明は今やさらに記述されるであろう。以下の節で本発明の多様な局面をより詳細に定義する。そのように定義される各局面は、それとは反対に明確に示されない限りいずれの他の局面（１つ若しくは複数）と組合せてもよい。とりわけ、好ましい若しくは有利であるとして示されるいかなる特徴も、好ましい若しくは有利であるとして示されるいずれの他の特徴（１つ若しくは複数）と組合せてもよい。

［発明の詳細な記述］
本発明の化合物を記述する場合、使用される用語は、文脈が別の方法で指図しない限り、以下の定義に従うと解釈されるべきである。

「置換されている」という用語が本発明で使用される場合はいつでも、それは、別の方法で示され若しくは文脈から明らかでない限り、「置換されている」を使用する表現で示される原子若しくは基上の１個若しくはそれ以上の水素、具体的には１から４個までの水素、好ましくは１から３個までの水素、より好ましくは１個の水素が、示される基からの一選択で置換されているが、但し通常の原子価は超えられないこと、ならびに、該置換が、化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き残るのに十分堅牢である化合物をもたらすことを示すことを意味している。

基若しくは基の一部としての「ハロ」若しくは「ハロゲン」という用語は、別の方法で示されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに包括的なものである。

基若しくは基の一部としての「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、ｎが１から６までの範囲にわたる数である式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ_１−６アルキル基は１から６個までの炭素原子、好ましくは１から４個までの炭素原子、より好ましくは１から３個までの炭素原子、なおより好ましくは１ないし２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖若しくは分枝状であることができ、そして本明細書で示されるとおり置換されていてもよい。炭素原子の後に本明細書で下付き文字を使用する場合、該下付き文字は、指定される基が含有しうる炭素原子の数を指す。従って、例えばＣ_１−６アルキルは１と６個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチルエチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを挙げることができる。

基若しくは基の一部としての「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、ｎが１から４までの範囲にわたる数である式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指す。Ｃ_１−４アルキル基は１から４個までの炭素原子、好ましくは１から３個までの炭素原子、より好ましくは１ないし２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直鎖若しくは分枝状であることができ、そして本明細書に示されるとおり置換されていてよい。炭素原子の後に本明細書で下付き文字を使用する場合、該下付き文字は指定される基が含有しうる炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ_１−４アルキルは１と４個の間の炭素原子をもつ全部の直鎖若しくは分枝状アルキル基を包含し、そして従って限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチルエチル、ブチルおよびその異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などを挙げることができる。

「Ｃ_１−４アシル」という用語は、単独で若しくは組合せで、カルボニルが水素または１から３個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状鎖炭化水素に結合されている、１から４個までの炭素原子を含有する基を指す。適するＣ_１−４アシルの制限しない例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルを包含する。

基若しくは基の一部としての「Ｃ_１−４アルキルオキシ」という用語は、Ｒ^ｃがＣ_１−４アルキルである式−ＯＲ^ｃを有する基を指す。適するＣ_１−４アルキルオキシの制限しない例は、メチルオキシ（またメトキシ）、エチルオキシ（またエトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシを包含する。

「シクロＣ_３−７アルキル」という用語は、単独若しくは組合せで、３から７個までの炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。適するシクロＣ_３−７アルキルの制限しない例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。

本発明の化合物の化学名はＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓＳｅｒｖｉｃｅにより同意された命名規則に従って生成した。

互変異性体の場合、描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明らかであるはずである。

いずれかの変数がいずれかの構成要素中に１回以上存在する場合、それぞれの定義は独立である。

式（Ｉ）の化合物のいくつかならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および立体異性体は、キラリティーの１個若しくはそれ以上の中心を含有することができかつ立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。

上で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学異性体の混合物を示す。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス若しくはトランスいずれの配置も有しうる。二重結合を包含する化合物は前記二重結合でＥ若しくはＺ立体化学を有し得る。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲内に包含される。

特定の１立体異性体が示される場合、これは、前記異性体が他の異性体（１種若しくは複数）を実質的に含まない、すなわちその５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満および最も好ましくは１％未満を伴うことを意味している。

治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩は、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製での使用もまた見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと本発明の範囲内に包含される。

上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形
態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；若しくは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にもまた転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど、有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした形態の例は、例えば水和物、アルコール和物などである。

下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成しうる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体からもまた得ることができるが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の１立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は鏡像異性的に純粋な出発原料を有利に使用することができる。

本出願の枠組みにおいて、本発明の化合物はその化学元素の全部の同位元素の組合せを含んでなることを本質的に意図している。本出願の枠組みにおいて、化学元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、この元素の全部の同位元素および同位元素の混合物を含んでなる。例えば、水素が挙げられる場合、^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈおよびそれらの混合物を指すことが理解される。

本発明の化合物は、従って、１個若しくはそれ以上の非放射活性原子がその放射活性同位元素の１種により置換されている、放射標識化合物ともまた呼ばれる放射活性化合物を包含する１種若しくはそれ以上の元素の１種若しくはそれ以上の同位元素およびそれらの混合物を含む化合物を本質的に含んでなる。「放射標識化合物」という用語により、最低１個の放射活性原子を含有する式（Ｉ）のいかなる化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩も意味している。例えば、化合物は陽電子若しくはγ放射性の放射活性同位元素で標識し得る。放射リガンド結合技術のため、^３Ｈ原子若しくは^１２５Ｉ原子が置換されるために選択すべき原子である。画像化のためには、最も一般的に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射活性同位元素は^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎであり、その全部が加
速器で製造されかつそれぞれ２０、１００、２および１０分（ｍｉｎ）という半減期を有する。これらの放射活性同位元素の半減期は非常に短いため、それらの製造のため現場の加速器を有する施設でそれらを使用することのみが実現可能であり、従ってそれらの使用を制限する。これらの最も広範に使用されるものは^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^２０１Ｔｌおよび^１２３Ｉである。これらの放射活性同位元素の取扱い、それらの製造、単離および分子中への取り込みは当業者に既知である。

とりわけ、放射活性原子は水素、炭素、窒素、イオウ、酸素およびハロゲンの群から選択される。具体的には、放射活性同位元素は^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される。

本明細および付随する請求の範囲で使用されるところの単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」および「該（ｔｈｅ）」は、別の方法で文脈が明確に指図しない限り複数の参照物もまた包含する。例として、「ある化合物（ａｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は１種の化合物若しくは１種以上の化合物を意味している。

上述された用語および本明細で使用される他者は当業者に十分に理解されている。

本発明の化合物の好ましい特徴を今や述べる。本発明は、とりわけ式（Ｉ）の新規化合物：

およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シクロＣ_３−７アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキル；シクロＣ_３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；１，３−ベンゾジオキソリル；またはフェニルであり；
各フェニルは独立に、ハロ、シアノ、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２は、水素；シアノ；またはＣ_１−４アルキルオキシ、ハロおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｘ^２はＣＲ^５若しくはＮであり；
Ｒ^５は、水素；ハロ；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ；またはハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^３はＣＲ^６若しくはＮであり；
Ｒ^６は、水素；ハロ；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ；またはハロ、Ｃ_１−４アルキル
オキシおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^３は独立に水素；Ｃ_１−４アルキル；若しくはＣ_１−４アシルであり；
各Ｒ^４は独立に水素；Ｃ_１−４アルキル；若しくはＣ_１−４アシルであるが；
但し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の最大２個がＮであり；
Ａ^１はＣＲ^７若しくはＮであり；Ｒ^７は水素、ハロ若しくはＣ_１−４アルキルオキシであり；
Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但し、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ^１は、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）

本発明の一態様は、
Ｒ^１が、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シクロＣ_３−７アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびフェニルよりなる群から選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキル；
シクロＣ_３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；１，３−ベンゾジオキソリル；またはフェニルであり；
各フェニルは、独立に、ハロ；シアノ；ハロからそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキル；およびハロからそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上
の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２が、水素；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ、ハロおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^１がＣＨ若しくはＮであり；
Ｘ^２がＣＲ^５若しくはＮであり；
Ｒ^５が、水素；ハロ；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ；またはハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^３がＣＲ^６若しくはＮであり；
Ｒ^６が、水素；ハロ；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ；またはハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^３が独立にＨ；Ｃ_１−４アルキル；若しくはＣ_１−４アシルであり；
各Ｒ^４が独立にＨ；Ｃ_１−４アルキル；若しくはＣ_１−４アシルであるが；
但し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の最大２個がＮであり；
Ａ^１がＣＲ^７若しくはＮであり；Ｒ^７が水素、ハロ若しくはＣ_１−４アルキルオキシであり；
Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４がそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但し、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ^１が、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）

を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ^８が水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^９が水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１０が水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１１が水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１２がＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^１がＯ若しくはＳであり；
Ｇ^２がＣＨ若しくはＮである、
式（Ｉ）の化合物
およびそれらの立体異性体
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。

本発明の別の態様は、以下の制限、すなわち
（ａ）Ｒ^１が、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シクロＣ_３−７アルキルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキル；
シクロＣ_３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；１，３−ベンゾジオキソリル；またはフェニルであり；
各フェニルが、独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されており；
（ｂ）Ｒ^２が、水素；シアノ；または１個若しくはそれ以上のＮＨ_２置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
（ｃ）Ｘ^２がＣＲ^５若しくはＮであり；とりわけＸ^２がＣＲ^５であり；
（ｄ）Ｒ^５が、水素；ハロ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のＮＨ_２置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
（ｅ）Ｘ^３がＣＨ若しくはＮであり；
（ｆ）Ａ^２がＣＨ若しくはＮであり、ならびにＡ^３およびＡ^４がＣＨであり；とりわけＡ^２、Ａ^３およびＡ^４がＣＨであり；
（ｇ）Ｈｅｔ^１が、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；とりわけＨｅｔ^１が式（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する５員芳香族複素環であり；
（ｈ）Ｒ^１０がＣ_１−４アルキルであり；
（ｉ）Ｒ^１１が水素であり；
（ｊ）Ｒ^８が水素であり；
（ｋ）Ｒ^１２がＣ_１−４アルキルである、
の１種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。

本発明の別の態様は、以下の制限、すなわち
（ａ）Ｒ^１が、フルオロ、メトキシ、シクロプロピルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキル；
シクロブチル；テトラヒドロピラニル；１，３−ベンゾジオキソリル；またはフェニルであり；
各フェニルが、独立に、メトキシ、エトキシ、Ｃ_１−４アルキルおよびフルオロよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されており；
（ｂ）Ｒ^２が、水素；シアノ；１個のＮＨ_２置換基で場合によっては置換されているメチルであり；
（ｃ）Ｘ^２がＣＲ^５若しくはＮであり；とりわけＸ^２がＣＲ^５であり；
（ｄ）Ｒ^５が、水素；フルオロ；シアノ；１個のＮＨ_２置換基で場合によっては置換されているメチルであり；
（ｅ）Ｘ^３がＣＨ若しくはＮであり；
（ｆ）Ｒ^７が水素、フルオロ若しくはメトキシであり；
（ｇ）Ａ^２がＣＨ若しくはＮであり、かつ、Ａ^３およびＡ^４がＣＨであり；とりわけ、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４がＣＨであり；
（ｈ）Ｈｅｔ^１が、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）；とりわけ（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−３）を有する５員芳香族複素環であり；
（ｉ）Ｒ^１０がメチルであり；
（ｊ）Ｒ^１１が水素であり；
（ｋ）Ｒ^８が水素であり；
（ｌ）Ｒ^１２がメチルである、
の１種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。

本発明の別の態様は、以下の制限、すなわち
（ａ）Ｒ^１が、１個のＣ_１−４アルキルオキシ置換基で置換されているフェニルであるか；または、Ｒ^１が、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ_１−６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ^２が水素であり；
（ｃ）Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＣＨであり；
（ｄ）Ａ^１がＣＲ^７であり；Ｒ^７がＣ_１−４アルキルオキシであり；
（ｅ）Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４がＣＨであり；
（ｆ）Ｈｅｔ^１が式（ａ−１）若しくは（ａ−２）を有し；
（ｇ）Ｇ^１がＯであり；
（ｈ）Ｇ^２がＣＨであり；
（ｉ）Ｒ^８がＣ_１−４アルキルであり；
（ｊ）Ｒ^１０がＣ_１−４アルキルであり；
（ｋ）Ｒ^９が水素である、
の１種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。

本発明の別の態様は、以下の制限、すなわち
（ａ）Ｒ^１が、１個のＣ_１−４アルキルオキシ置換基で置換されているフェニルであり；（ｂ）Ｒ^２が水素であり；
（ｃ）Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＣＨであり；
（ｄ）Ａ^１がＣＲ^７であり；Ｒ^７がＣ_１−４アルキルオキシであり；
（ｅ）Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４がＣＨであり；
（ｆ）Ｈｅｔ^１が式（ａ−２）を有し；
（ｇ）Ｇ^２がＣＨであり；
（ｈ）Ｒ^１０がＣ_１−４アルキルであり；
（ｉ）Ｒ^９が水素である、
の１種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。

本発明の別の態様は、以下の制限、すなわち
（ａ）Ｒ^１が、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ_１−６アルキルであり；とりわけＲ^１が３個のハロ置換基で置換されているＣ_１−６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ^２が水素であり；
（ｃ）Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＣＨであり；
（ｄ）Ａ^１がＣＲ^７であり；Ｒ^７がＣ_１−４アルキルオキシであり；
（ｅ）Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４がＣＨであり；
（ｆ）Ｈｅｔ^１が式（ａ−１）を有し；
（ｇ）Ｇ^１がＯであり；
（ｈ）Ｒ^８がＣ_１−４アルキルであり；
（ｉ）Ｒ^９が水素である、
の１種若しくはそれ以上、好ましくは全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物、若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｒ^１が、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｒ^１が、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｒ^１が、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｒ^１が、１個若しくはそれ以上のフルオロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｒ^１が２，２，２−トリフルオロエチルである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｘ^１がＣＨである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｘ^１がＮである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｘ^２がＣＨである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｘ^２がＮである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｘ^３がＮである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｘ^３がＣＲ^６である、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｒ^６が水素である、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ａ^１がＣＲ^７である、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ａ^１がＮである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４がそれぞれ独立にＣＨである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ^１が式（ａ−３）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｈｅｔ^１が式（ａ−４）を有する、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｇ^１がＳである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

さらなる一態様において、本発明は、Ｇ^２がＮである、他の態様のいずれかの化合物に関する。

本発明の別の態様は、１，３−ベンゾジオキソリルが１，３−ベンゾジオキソル−５−イルに制限される、式（Ｉ）の化合物若しくは他の態様のいずれかで挙げられるところのそれらのいずれかの下位群に関する。

一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
それらのいかなる立体化学異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−ブチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−ブチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．２ＨＣｌ、
２−ブチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−ブチル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．２ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［６−（４−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−３−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．１．５ＨＣｌ、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−［４−エトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−［４−エトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−［４−エトキシ−２−メチル−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−チアゾリル）フェニル］−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．１．９ＨＣｌ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．１．９ＨＣｌ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン、２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．２ＨＣｌ、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［４−［２−（１−メチルエチル）−５−オキサゾリル］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−チアゾリル）フェニル］−２−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−ブチル−７−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］アミノ］−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル、
２−ブチル−７−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］アミノ］−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル．２ＨＣｌ、
２−シクロブチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−シクロブチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．１．２ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−７−［［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル、
２−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］
−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．１．５ＨＣｌ．１．２５Ｈ_２Ｏ、
２−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．１．５ＨＣｌ．０．１８Ｈ_２Ｏ、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．２ＨＣｌ、
２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．２ＨＣｌ、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−７−［［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−メタンアミン、
２−ブチル−７−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］アミノ］−２Ｈ−インダゾール−５−メタンアミン、
２−ブチル−７−［［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］アミノ］−２Ｈ−インダゾール−５−メタンアミン．４ＨＣｌ、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．２ＨＣｌ、
Ｎ−［４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−アミン、
２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−Ｎ−［６−（２−メチル−５−オキサゾリル）−３−ピリジニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−５−メチル−
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）フェニル］−２Ｈ−インダゾル−７−アミン．２ＨＣｌ．０．５Ｈ_２Ｏ、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−５−（１−メチルエチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−ピリジニル］−５−（１−メチルエチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−アミン
を含んでなる群から選択される。

一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
そのいかなる立体化学異性体、
ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、およびＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミンを含んでなる群から選択される。

上で示される興味深い態様の全部の可能な組合せは本発明の範囲内に包含されるとみなされる。

本発明は式（Ｉ）の化合物およびその下位群の製造方法もまた包含する。記述される反応において、反応へのそれらの望まれていない参画を回避するために、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ若しくはカルボキシ基（ここでこれらは最終生成物中で望ましい）を保護することが必要であり得る。慣習的保護基は標準実務に従って使用し得る。例えば、“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９９中Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの下位群は下述されるところの一連の段階により製造し得る。それらは一般に、商業的に入手可能であるか若しくは当業者に明らかな標準的手段により製造されるかのいずれかである出発原料から製造される。本発明の化合物は有機化学の当業者により普遍的に使用される標準的合成方法を使用してもまた製造し得る。

数種の典型的実施例の一般的製造法を下に示す。全部の変数は別の方法で示されない限り上で挙げられたとおり定義される。Ｌは、別の方法で示されない限り、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート若しくはトリフラート、とりわけＣｌ、Ｂｒ若しくはＩのような脱離基と定義される。

実験手順１
一般に、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１（ここで全部の変数は上のとおり定義される）に下に示されるとおり製造し得る。

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるところの式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここで全部の変数は上で定義されたとおりである。本反応は、例えばＣｓ_２ＣＯ_３若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適する塩基の存在下で実施しうる。該反応は例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔｅｒｔ−ブタノール若しくはジオキサンのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）若しくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）のような適する触媒、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（キサントホス）、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）、若しくはジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）のようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で実施する。好ましくは、本反応はＮ_２若しくはＡｒ雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。反応速度および収量はマイクロ波で補助される加熱により高めうる。

実験手順２
Ｒ^２がＣ_１−４アルキルに制限され、これによって式（ＩＶ）の中間体と命名される式（ＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（Ｖ）の中間体のアルキル化反応により製造し得る。該アルキル化反応は、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような適する塩基および例えばＹが例えばＣｌ、Ｂｒ若しくはＩのような反応基であるＣ_１−４アルキル−Ｙのようなアルキル化試薬の存在下で実施する。全部の他の変数は前に定義されたとおりである。該反応は、例えばＤＭＦ若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような非プロトン性溶媒中で実施し得る。

実験手順３
Ｒ^２が−ＣＨ_２ＮＨ_２に制限され、これにより式（ＶＩ）の中間体と命名される式（ＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＶＩＩ）の中間体の還元により製造し得る。本還元は例えばラネーニッケルのような適する還元剤の存在下で実施する。該反応は例えばメタノール（ＭｅＯＨ）のようなプロトン性溶媒中でアンモニアの存在下に実施し得る。

式（ＶＩ）の中間体中のＮＨ_２基はさらにアルキル化かつ／若しくはアシル化して式（ＩＩＩ）のさらなる中間体を提供し得る。

実験手順４
式（Ｖ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＶＩＩＩ）の中間体の還元により製造し得る。本還元は、例えばＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏのような適する還元剤の存在下で実施し得る。該反応は、例えばエタノール（ＥｔＯＨ）のようなプロトン性溶媒中、高温、典型的には４０と５０℃の間で実施し得る。

Ｘ^１がＮと定義されかつＸ^２およびＸ^３がＣＨと定義され、これにより式（Ｖ−ａ）の中間体と命名される式（Ｖ）の中間体の特定な場合は、加水分解若しくはエタノール分解
反応を実施して基「Ｌ」を−ＯＨ若しくはエトキシにより置換し得る。かように得られる中間体は、該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って式（Ｖ−ａ）の中間体に再度戻し転化し得る。

実験手順５
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、スキーム５に従い、式（ＩＸ）の中間体の還元的アミノ化により製造し得る。本反応は例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）のような適する還元剤および例えばＲ^１−ＮＨ_２のような一級アミンの存在下で実施する。該反応は例えば１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中で実施し得る。

実験手順６
式（ＩＸ）の中間体は、スキーム６に描かれるところの式（Ｘ）の中間体の酸化により製造し得る。本反応は例えば過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ_４）のような適する酸化剤の存在下で実施する。該反応は例えば水／ＤＭＦ若しくは水／ＴＨＦのような溶媒の混合物中で実施し得る。

実験手順７
式（Ｘ）の中間体は、スキーム７に描かれるところの、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）の式（ＸＩ）の中間体との縮合により製造し得る。中間体（ＸＩ）は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１１０℃の間）が反応の速度を高めうる。

実験手順８
あるいは、式（ＩＸ）の中間体は、スキーム８に従って、商業的に入手可能でありうるか若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順により製造しうる式（ＸＩＩ）の中間体の酸化によってもまた製造し得る。本反応は例えば二酸化マンガン（ＭｎＯ_２）若しくはクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）のような適する酸化剤の存在下に実施する。該反応は例えば、典型的にはモレキュラーシーブの存在下で乾燥されたジクロロメタン（ＤＣＭ）若しくはクロロホルム（ＣＨＣｌ_３）のような溶媒中で実施し得る。

実験手順９
あるいは、式（Ｖ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＩＩＩ）の中間体のアルキル化により製造し得る。本アルキル化は、典型的には、例えば炭酸セシウムのような適する塩基若しくは例えばＮ，Ｎ−ジクロロヘキシル−Ｎ−メチルアミンのような三級アミン、および例えばＲ^１−Ｙ（ＹはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義される）、Ｒ^１−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ（Ｒは当業者に公知の多様な基から選択し得；Ｒの典型的しかし制限しない例はＣ_１−６アルキル、パーフルオロＣ_１−６アルキル若しくは場合によっては置換されているフェニルであり；Ｒのより特定の例はメチル若しくはｐ−メチルフェニルである）、またはＲ^１−Ｏ−ＳＯ_２−Ｏ−Ｒ^１のようなアルキル化試薬の非存在若しくは存在下で実施し得る。これらのアルキル化剤は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該反応は例えばトルエン若しくはＤＭＦのような反応不活性溶媒中で実施し得る。攪拌、高温（例えば７０〜１１０℃の間）が反応の速度を高めうる。

実験手順１０
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＩＶ）の中間体の脱保護により製造し得る。本反応は、典型的に、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような溶媒中、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）のような適する塩基の存在下で実施する。

実験手順１１
式（ＸＩＶ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＶ）の中間体のジアゾ化により製造し得る。本反応は、典型的に、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）の存在下で例えば塩酸溶液のような水性酸溶液中で実施し得る。該反応は典型的に低温（＜５℃）で実施する。ジアゾニウム種をその後、例えばＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（ｔ−ＢｕＳＨ）で低温（＜５℃）でクエンチする。

実験手順１２
あるいは、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＶ）の中間体のジアゾ化により一段階で製造し得る。本反応は、典型的に、例えば氷酢酸のような酸性溶液中で亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）の水性溶液の存在下に実施し得る。

Ｘ^２がＮを表し、これにより式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体と命名される式（ＸＩＩＩ）の中間体の合成は、第ＷＯ２００５／０１６８９２号明細書に記述されるところのＸ^２
がＮである式（ＸＶ）の中間体のアミノ官能基の予備保護を必要とする。

実験手順１３
式（ＶＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＶＩ）の中間体の還元により製造し得る。本還元は、典型的に、例えば三塩化リン（ＰＣｌ_３）若しくはトリフェニルホスフィンのような適する還元剤の存在下で実施し得る。該反応は、典型的に、高温（５０と７５℃の間）で例えばＣＨＣｌ_３のような反応不活性溶媒中で実施し得る。

実験手順１４
式（ＸＶＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った、式（ＩＸ）の中間体と一級アミンＲ^１−ＮＨ_２の間のシッフ塩基の形成により製造し得る。シアン化ナトリウム若しくはシアン化トリメチルシリルでの処理が該シッフ塩基をそのα−アミノニトリル誘導体に転化し、これが順に塩基性環化を受ける。該環化段階は例えば炭酸ナトリウムの水性溶液のような適する塩基の存在下で実施する。

実験手順１５
式（ＩＩ）の中間体は、スキーム１５に示されるとおり、式（ＸＶＩＩ）の中間体の還元により製造し得、ここで全部の変数は前に定義されたとおりである。

（ＸＶＩＩ）の（ＩＩ）への還元は、例えば、金属若しくは金属塩および酸［例えば鉄のような金属若しくはＳｎＣｌ_２のような金属塩および無機酸（塩酸、硫酸など）若しくは有機酸（酢酸など）］を用いる還元的水素化若しくは還元のような慣習的方法、またはニトロ基の対応するアミンへの他の公知の転化方法により実施し得る。

実験手順１６
Ｈｅｔ^１がスキーム１６に示されるとおり（ａ−２）に制限され、これにより式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と命名される式（ＸＶＩＩ）の中間体は、スキーム１６に従った式（ＸＸ）の場合によっては置換されているイミダゾール若しくはトリアゾールでの中間体（ＸＩＸ）の求核芳香族置換を介して製造し得、ここでＬ^ａはＦ、Ｃｌ若しくはＢｒと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は例えばＮ_２雰囲気のような保護雰囲気下で実施しうる。攪拌、高温（例えば７０〜１７０℃の間）および／若しくは圧が反応の速度を高めうる。該反応は、典型的に、例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ若しくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒中で例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３若しくはＥｔ_３Ｎのような塩基の存在下に実施しうる。

式（ＸＩＸ）および式（ＸＸ）の中間体は商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により容易に製造され得る。

実験手順１７
スキーム１７に示されるところの、Ｈｅｔ^１が２位でＲ^８ａ（Ｃ_１−４アルキル）で置換されているオキサゾールに制限され、これにより式（ＸＸＩ）の中間体と命名される式（ＸＶＩＩ）の中間体は、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下でヨードベンゼンジアセタートで活性化され得る式（ＸＸＩＩＩ）の中間体との式（ＸＸＩＩ）の中間体の縮合により製造し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１００℃の間）が反応の速度を高めうる。スキーム１７において、Ｒ^８ａはＣ_１−４アルキルと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。

実験手順１８
Ｈｅｔ^１が４位でＲ^９で置換されているオキサゾールに制限され、これにより式（ＸＸＩＶ）の中間体と命名される式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、スキーム１８に具体的に示されるとおり、式（ＸＸＶ）の中間体の式（ＸＸＶＩ）の中間体との縮合反応により製造し得る。中間体（ＸＸＶＩ）は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。本縮合反応は、典型的に、例えばＫ_２ＣＯ_３若しくはナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）のような適する塩基の存在下に実施し得る。該反応は例えばＭｅＯＨ若しくはＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒中で実施し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば７０〜１１０℃の間）が反応の速度を高めうる。スキーム１８において、全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。

あるいは、スキーム１８に記述される反応は、ＮＯ_２がＣｌ、Ｂｒ若しくはＩにより置換されている式（ＸＸＶＩ）の中間体のベンズアルデヒド誘導体を用いてもまた実施しうる。

実験手順１９
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体中のＬ置換基のアミノ基またはマスキング若しくは保護されたアミノ官能性（スキーム１９に従ってその後アミノ基に転化され得る）への転化により、公知の反応手順に従ってもまた実施し得る。スキーム１９において、Ｌ^ｘはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。

実験手順２０
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム２０に従った式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＸＸＩＸ）の中間体の間のカップリング反応を介してもまた製造することができ、ここでＬ^ｙはＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は前で定義されたとおりである。

スキーム２０において、式（ＸＸＩＸ）の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は、典型的に、例えばＣｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３若しくはＣｓＦのような適する塩基の存在下で実施し得る。該反応は例えばトルエン、ＤＭＦ若しくはジオキサンのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）若しくは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）のような触媒の存在下で実施し得る。攪拌、高温（例えば７０〜１４０℃の間）および／若しくは圧が反応の速度を高めうる。好ましくは、本反応は窒素若しくはアルゴン雰囲気のような不活性雰囲気下で実施する。

あるいは、式（ＸＸＩＸ）のボロン酸ピナコールエステル誘導体を、対応するボロン酸誘導体により置換し得る。

実験手順２１
Ｈｅｔ^１がスキーム２１に示されるとおり制限され、これにより式（ＸＸＸ）の中間体と命名される式（ＸＶＩＩ）の中間体は、スキーム２１に従った式（ＸＸＸＩ）の中間体と式（ＸＸＸＩＩ）の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでＬ^ｂはＩ若しくはＢｒと定義され、また、全部の他の変数は前のとおり定義される。スキーム２１において、式（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の中間体は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は例えばＣｓ_２ＣＯ_３若しくはＡｇ_２ＣＯ_３のような適する塩基の存在下で実施し得る。該反応は例えばＨ_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＮ若しくはＤＭＦのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）若しくは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）のような適する触媒、およびトリフェニルホスフィンのようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で実施する。攪拌、高温（例えば６０と１４０℃の間）が反応の速度を高めうる。

実験手順２２
Ｈｅｔ^１がスキーム２２に示されるとおり制限され、これにより式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と命名される式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、スキーム２２に描かれるところの式（ＸＸＸＩＶ）の化合物の脱カルボキシル化反応を介して製造し得、ここでＬ^ｘはＢｒ、Ｉ若しくはＣｌと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。該反応は、キノリン若しくはＤＭＦのような溶媒中酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）の存在下、または双方ＣｕＯの非存在下のＤＭＦ／ＥｔＯＨの混合物若しくはイソプロパノール中で実施し得る。該反応はマイクロ波に補助される条件下で実施し得る。該反応は典型的に高温（１５０℃まで）を必要とする。

実験手順２３
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、スキーム２３に描かれるところの式（ＸＸＸＶ）の化合物のカルボン酸エステル官能基の加水分解を介して製造し得、ここでＬ^ｘはＢｒ、Ｉ若しくはＣｌと定義され、また、全部の他の変数は前のとおり定義される。本反応は酸性条件若しくは塩基性条件いずれでも実施し得る。それは、室温でジオキサンおよび水の混合物中ＮａＯＨ若しくはＬｉＯＨのような塩基の存在下の塩基性条件で好ましく実施されることができる。

実験手順２４
式（ＸＸＸＶ）の中間体は、スキーム２４に描かれるところの式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体の間のカップリング反応を介して製造し得、ここでＬ^ｘはＢｒ、Ｉ若しくはＣｌと定義され、Ｌ^ｃはＢｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上のとおり定義される。式（ＸＸＸＶＩ）および（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。該カップリング反応は例えばＣｓ_２ＣＯ_３若しくはＡｇ_２ＣＯ_３のような適する塩基の存在下で実施する。該反応は、例えばＣＨ_３ＣＮ、トルエン若しくはＤＭＦのような反応不活性溶媒中で実施し得る。該反応は、典型的に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）若しくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）のような適する触媒、および例えば
トリフェニルホスフィン若しくはトリ−ｏ−トリルホスフィンのようなリガンドを含んでなる触媒系の存在下で実施する。攪拌、高温（例えば６０と１４０℃の間）が反応の速度を高めうる。

実験手順２５
Ｘ^２がＣＲ^５に制限され、Ｒ^５が−ＣＨ_２ＮＨ_２であり、これにより式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体と命名される式（ＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＸＸＩＸ）の中間体の還元により製造し得る。本還元は、例えばラネーニッケルのような適する還元剤の存在下で実施しうる。該反応は、例えばＭｅＯＨのようなプロトン性溶媒中、アンモニアの存在下で実施し得る。

一級アミノ基をさらにアルキル化かつ／若しくはアシル化して、Ｘ^２がＣＲ^５に制限され、Ｒ^５が−ＣＨ_２ＮＲ^３Ｒ^４である式（ＩＩＩ）の他の中間体を提供し得る。

実験手順２６
Ｘ^２がＣＲ^５に制限され、Ｒ^５が−ＣＮであり、これにより式（ＸＬ）の中間体と命名される式（ＸＶ）の中間体は、スキーム２６に具体的に説明されるところの、Ｘ^２がＣＲ^５に制限され、Ｒ^５がＬ^ｄ（ここでＬ^ｄはＩ若しくはＢｒである）であり、これにより式（ＸＬＩ）の中間体と命名される式（ＸＶ）の中間体の金属に媒介されるシアノ化により製造し得る。式（ＸＬＩ）の中間体は、商業的に入手可能でありうるか、若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる。本シアノ化反応は、典型的に、適する試薬例えばシアン化亜鉛（Ｚｎ（ＣＮ）_２）の存在下で実施し得る。該反応は、典型的に、例えばＤＭＦのような溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）のような触媒の存在下に実施し得る。攪拌および／若しくは高温（例えば５０〜１００℃の間）が反応の速度を高めうる。

実験手順２７
あるいは、式（ＩＸ）の中間体は、スキーム２７に従い、商業的に入手可能でありうるか若しくは当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造しうる、ＲがＣ_１−４アルキルと定義される式（ＸＬＩＩ）の中間体の還元によってもまた製造し得る。本反応は例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のような適する還元剤の存在下で実施し得る。該反応は例えばＤＣＭのような溶媒中低温（例えば−７８℃）で実施し得る。

実験手順２８
ＲがＣ_１−４アルキルと定義される式（ＸＬＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＬＩＩＩ）の中間体のアルキル化反応により製造し得る。スキーム２８に描かれるとおり、該アルキル化反応は、例えばＣｓ_２ＣＯ_３若しくはＫ_２ＣＯ_３のような適する塩基、および例えばＹがＣｌ、Ｂｒ若しくはＩと定義されるＣ_１−４アルキル−Ｙのようなアルキル化試薬の存在下に実施する。全部の他の変数は前で定義されたとおりである。該反応は例えばＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で実施し得る。

実験手順２９
式（ＸＬＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った、商業的に入手可能でありうる式（ＸＬＩＶ）の中間体の酸化により製造し得る。該酸化は、例えばＤＣＭ若しくはＣＨ_３ＣＮのような溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）中過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）のような適する酸化系の存在下で実施する。

実験手順３０
−Ｘ^１がＣＨに制限され；
−Ｘ^２がＣＲ^５ａに制限され、Ｒ^５ａが、Ｃ_１−４アルキルオキシ、フルオロ、クロロおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルオキシ若しくはＣ_１−４アルキルであり；
−Ｘ^２がＮに制限され；
−ＬがＢｒ、Ｉ若しくはＣｌと定義され、
これによりスキーム３０に示されるところの式（ＸＬＶ）の中間体と命名される、式（ＸＩＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＬＶＩ）の中間体のハロゲン化により製造し得る。本反応は、典型的に、例えばＣＨ_３ＣＮのような溶媒中、例えばオキシ塩化リンのようなハロゲン化試薬の存在下で実施しうる。攪拌および／若しくは高温（例えば５０〜１００℃の間）が反応の速度を高めうる。

実験手順３１
Ｒ^５ａがスキーム３０でのとおり定義される式（ＸＬＶＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った式（ＸＬＶＩＩ）の中間体の環化により製造し得る。本反応は、典型的に、ＤｏｗｎｔｈｅｒｍＡ（ビフェニル−ジフェニルエーテル混合物）中高温（２２０℃より上）で実施し得る。

実験手順３２
式（ＸＬＶＩＩ）の中間体は、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従った、Ｒ^５ａがスキーム３０でのとおり定義される式（ＸＬＩＸ）のβ−ケトエステルとの式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体の縮合により製造し得る。本反応は、典型的に、例えばベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で実施し得る。

実験手順３３
式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体は、例えば中間体（Ｌ）の還元的水素化のような慣習的方法により製造し得る。

実験手順３４
式（Ｌ）の中間体は、例えば硫酸および硝酸の混合物中での式（ＬＩ）の中間体のニトロ化のような慣習的方法により製造し得る。

実験手順３５
Ｈｅｔ^１がスキーム３５に示されるとおり（ａ−２）に制限され、これにより式（ＬＩＩ）の中間体と命名される式（ＩＩ）の中間体は、スキーム３５に従った、式（ＸＸ）の（未）置換イミダゾール若しくはトリアゾールとの式（ＬＩＩＩ）の中間体の銅に触媒される反応によってもまた製造し得、ここでハロはＢｒ若しくはＩと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は例えばＮ_２のような保護雰囲気下で実施しうる。攪拌、高温（例えば７０〜２００℃の間）および／若しくは圧が反応の速度を高めうる。該反応は、典型的に、例えばＤＭＳＯ若しくはＤＭＦのような有機溶媒中で実施し得る。場合によっては、該反応は、例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３若しくはＥｔ_３Ｎのような塩基および／またはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン若しくは１，１０−フェナントロリンのようなリガンドの存在下に実施しうる。銅触媒として、例えば
Ｃｕ_２Ｏ、ＣｕＩ若しくはＣｕＢｒのような銅塩を触媒若しくは化学量論量で使用し得る。式（ＬＩＩＩ）の中間体中のアミノ基は反応前に保護することができ、そして標準的実務に従って、適するアミノ保護基の使用を介した反応後に脱保護し得る。例えば“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９９中Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照されたい。

実験手順３６
スキーム３６に示されるとおり、Ｈｅｔ^１が（ａ−２）に制限されかつＧ^２がとりわけＣＨであり、これにより式（ＬＩＶ）の中間体と命名される式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、中間体（ＬＶＩＩ）を生じるための中間体（ＬＶＩＩＩ）のアシル化を介して製造し得る。本アシル化反応は、スキーム３６に従って、ＴＨＦのような反応不活性溶媒ならびに場合によってはＥｔ_３Ｎのような適する塩基の存在下若しくは無水酢酸およびギ酸の混合物のような酸性条件下のいずれかで実施し得る。その後、式（ＬＶ）の中間体は、式（ＬＶＩＩ）の中間体の式（ＬＶＩ）の中間体でのアルキル化を介して製造し得る。本反応は、例えばＤＭＦのような反応不活性溶媒、および例えばＣｓ_２ＣＯ_３若しくはＫ_２ＣＯ_３のような適する塩基の存在下、ならびに場合によっては例えばＫＩ若しくはＮａＩのような触媒量のヨウ化物塩の存在下で実施し得る。その後、例えば酢酸アンモニウム（ＮＨ_４ＯＡｃ）のようなアンモニア源との中間体（ＬＶ）の縮合反応が式（ＬＩＶ）の化合物を生じる。スキーム３６において、ハロはＣｌ若しくはＢｒと定義され、また、全部の他の変数は上で挙げられたとおり定義される。

式（ＬＩＶ）の中間体中のイミダゾール環の構築について、Ｒ^１０およびＲ^１１の導入の順序を逆転し得る。この型の反応は、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールについて第ＵＳ２００６／０００４０１３号明細書に記述されている。

必要な若しくは所望の場合は、いずれかの順序の以下のさらなる段階のいずれか１つ若しくはそれ以上を実施しうる。すなわち、
式（Ｉ）の化合物、それらのいずれかの下位群、それらの付加塩、溶媒和物および立体化学異性体は、当該技術分野で既知の手順を使用して本発明のさらなる中間体および化合物に転化し得る。

上述された方法において、中間体化合物の官能基が保護基によりブロックされる必要がありうることが、当業者により認識されるであろう。中間体化合物の官能基が保護基によりブロックされた場合、それらは反応段階後に脱保護し得る。

薬理学
本発明の化合物はγ分泌酵素活性を調節することが見出された。本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物は、従って、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症、好ましくはＡＤの処置若しくは予防で有用でありうる。

本明細書で使用されるところの「γ分泌酵素活性の調節」という用語は、γ分泌酵素複合体によるＡＰＰのプロセシングに対する効果を指す。好ましくは、それは、本質的に前記化合物の適用を伴わないようにＡＰＰのプロセシングの全体的速度を残存するが、しかし、プロセシングされた産物の相対量をより好ましくは産生されるＡβ４２ペプチドの量が減少されるような方法で変化させる効果を指す。例えば、多様なＡβ種を製造し得る（例えば、Ａβ４２の代わりにＡβ３８若しくはより短いアミノ酸配列の他のＡβペプチド種）か、または産物の相対量が異なる（例えばＡβ４２に対するＡβ４０の比が変えられる、好ましくは増大される）。

γ分泌酵素複合体はノッチタンパク質のプロセシングにもまた関与していることが以前に示されている。ノッチは発達過程で極めて重要な役割を演じているシグナル伝達タンパク質である（例えばＳｃｈｗｅｉｓｇｕｔｈＦ（２００４）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１４、Ｒ１２９に総説されている）。治療におけるγ分泌酵素調節物質の使用に関して、推定上の望ましくない副作用を回避するためにγ分泌酵素活性のノッチプロセシング活性を妨害しないことがとりわけ有利であるようである。γ分泌酵素阻害剤はノッチプロセシングの同時阻害による副作用を示す一方、γ分泌酵素調節物質は、より小型のより少なく凝集可能な形態のＡβすなわちＡβ３８の産生を低下させることなくかつノッチプロセシングの同時阻害を伴わずに、高度に凝集可能かつ神経毒性の形態のＡβすなわちＡβ４２の産生を選択的に低下させるという利点を有しうる。従って、γ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。

本明細書で使用されるところの「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、停止若しくは中止が存在しうる全過程を指すことを意図しているが、しかし必ずしも全症状の完全な排除を示さない。

本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。

本発明は、ＡＤ、ＴＢＩ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症若しくはダウン症候群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。

一態様において、前記疾患若しくは状態は好ましくはアルツハイマー病である。

本発明は、前記疾患の処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。

本発明は、前記疾患の処置のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。

本発明は、γ分泌酵素媒介性の疾患若しくは状態の処置若しくは予防、とりわけ処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にもまた関する。

本発明は、医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。

本発明は、γ分泌酵素活性の調節のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。

本発明は、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容で
きる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。

本発明は、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にもまた関する。

本発明において、下の実施例で使用されるアッセイのような適するアッセイにより測定されるところの１０００ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、なおより好ましくは２０ｎＭ未満のＡβ４２ペプチドの産生の阻害のＩＣ_５０値をもつ式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかの下位群がとりわけ好ましい。

本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。

式（Ｉ）の化合物の利用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめられているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物のそれに苦しめられることの予防方法が提供される。

前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。

本発明は、産生されるＡβペプチドの相対量の減少をもたらすγ分泌酵素活性の調節のための式（Ｉ）の化合物の使用にもまた関する。

本発明の化合物若しくは該化合物の一部の一利点はそれらの高められたＣＮＳ透過性でありうる。

こうした疾患の処置の当業者は、下に提示される試験結果から有効治療１日量を決定し得る。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで、とりわけ０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、なおより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重までであることができる。治療的に効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろん、個別的に、例えば特定の化合物、投与経路、受領者の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。

処置方法は、１日あたり１と４回の間の摂取の投与計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方される。下に本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知かつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。

アルツハイマー病若しくはその症状を処置若しくは予防するのに適し得る本発明の化合物は、単独でまたは１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬と組合せで投与しうる。併用療法は、式（Ｉ）の化合物および１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一製薬学的投薬製剤（ｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の投与、ならびに、それ自身の別個の製薬学的投薬製剤中の式（Ｉ）の化合物および各付加的な治療薬の投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種の治療薬を、錠剤若しくはカプセル剤のよう
な単一の経口投薬組成物で一緒に患者に投与しうるか、または各剤を別個の経口投薬製剤で投与しうる。

有効成分を単独で投与することが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。

従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。

該担体若しくは希釈剤は、組成物の他成分と適合性でありかつその受領者に有害でないという意味で「許容でき」なければならない。

投与の容易さのため、主題の化合物は投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。本発明の化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、またはそれらのいかなる下位群若しくは組合せも、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身に投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。

本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物の有効量を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による、若しくは吸入による投与に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合には固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液若しくは食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば担体が食塩溶液、グルコース溶液若しくは食塩およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は持続的作用のため油中で処方しうる。この目的上適切な油は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。液体の形態の製剤に使用直前に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にしかつ／若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、軟膏剤として投与しうる。式（Ｉ）の化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により、水性組成物の製造でより適する。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望
の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液など、ならびにそれらの分離された倍数である。

本発明の化合物は強力な経口で投与可能な化合物であるため、経口で投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物はとりわけ有利である。

製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、とりわけヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。

投与様式に依存して、該製薬学的組成物は、好ましくは、０．０５から９９重量％まで、より好ましくは０．１から７０重量％まで、なおより好ましくは０．１から５０重量％までの式（Ｉ）の化合物、および１から９９．９５重量％まで、より好ましくは３０から９９．９重量％まで、なおより好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは組成物の総重量に基づく。

以下の実施例は本発明を具体的に説明する。

下で、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味しており；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ｓａｔ．」は飽和を意味しており；「ａｑ．」は水性を意味しており；「ｒ．ｔ．」は室温を意味しており；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味しており；「ＲＰ」は逆相を意味しており；「ｍｉｎ」は分（１若しくは複数）を意味しており；「ｈ」は時間（１若しくは複数）を意味しており；「Ｉ．Ｄ．」は内径を意味しており；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており；「ＮａＯＡｃ」は酢酸ナトリウムを意味しており；「ＫＯｔＢｕ」はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味しており；「Ｅｔ_３Ｎ」はトリエチルアミンを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「ｅｑ」は等量を意味しており；「ｒ．ｍ．」は反応混合物（１種若しくは複数）を意味しており；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味しており；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており；「ＤＭＥ」はジメトキシエタンを意味しており；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味しており；「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ混合物）を意味しており；「ＮＨ_４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウムを意味しており；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しており；「Ｘ−Ｐｈｏｓ」はジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィンを意味しており；そして「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを意味している。

Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造

ＤＭＳＯ（５００ｍｌ）中の１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４３．７７ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３６．８４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下オートクレーブ中１５０℃で６ｈ反応させた。本反応を各５０ｇの１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンを用いて２回反復した（合計１５０ｇ）。該３種のｒ．ｍ．を合わせかつ氷水（６ｌ）中に注いだ。固形物を濾過分離しかつＨ_２Ｏで洗浄した。固形物をＤＣＭに溶解しそして本溶液をＨ_２Ｏで洗浄した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０から９７／３まで）。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾過分離しかつオーブン中で乾燥した。収量：４８．５４ｇの中間体１（２６．０％）。
ｂ）中間体２ａおよび中間体２の製造

中間体１（１３．２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を該溶液に添加し、そして生じる懸濁液をＨ_２（大気圧）下５０℃で一夜攪拌した。Ｈ_２（１ｅｑ）の取り込み後に触媒を濾過分離した。有機層を蒸発させ、中間体２ａ（遊離塩基）を生じた。中間体２ａをＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液に溶解しかつ３０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、少量の石油エーテルを含むＥｔＯＨから結晶化して所望の生成物を生じた。収量：４．７ｇの中間体２（４１．０％；．ＨＣｌ）。

実施例Ａ２
ａ）中間体３および中間体４の製造

１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（８２１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（８００ｍｇ、９．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（８ｍｌ）の混合物を１２０℃で１ｈ攪拌した
。冷却した後に該ｒ．ｍ．を氷水中に注いだ。固形物を濾過分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄しかつ乾燥した（真空中；５０℃）。収量：０．５５４ｇの中間体３（４９％）。該ａｑ．層をＮａＣｌで飽和し、ＤＣＭで抽出しかつ有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１４７ｇの中間体４（１３％）。
ｂ）中間体５の製造

ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ_２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）に添加した。その後ＤＩＰＥ中０．４％チオフェン溶液（１ｍｌ）および中間体３（５５０ｍｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ_２が吸収されるまでＨ_２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離した。濾液を蒸発させ、そして残渣をＤＩＰＥに懸濁し、濾過分離しかつ真空中で乾燥した。収量：０．３５０ｇの中間体５（７３．０％）。

実施例Ａ３
ａ）中間体６の製造

Ｋ_２ＣＯ_３（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−トシルメチルイソシアニド（８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の２−ホルミル−５−ニトロアニソール（６．２９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を４ｈ還流した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解しかつ有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１００／０から５０／５０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：６．２４ｇの中間体６（７７％）。
ｂ）中間体７の製造

ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）をＮ_２雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）に添加した。その後、
ＤＩＰＥ中０．４％チオフェン溶液（１ｍｌ）および中間体６（６．２４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ_２が吸収されるまでＨ_２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。収量：５．４ｇの中間体７（９９％）。

実施例Ａ４
ａ）中間体８の製造

ヨードベンゼンジアセタート（２．４７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１．３５ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）をＮ_２下にＣＨ_３ＣＮ（４０ｍｌ）中ｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。その後該混合物を還流温度に加熱した。２’−メトキシ−４’−ニトロアセトフェノン（１．０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を該溶液に一度で添加し、そして該ｒ．ｍ．を２ｈ還流しその後ｒ．ｔ．に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層を分離しかつ塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）濾過しかつ蒸発させて褐色固形物を生じた。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０から９９／１まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた（減圧）。収量：０．４２ｇの中間体８（３５％）。
ｂ）中間体９の製造

ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ_２雰囲気下１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ）に添加した。その後、ＤＩＰＥ中０．４％チオフェン溶液（２ｍｌ）および中間体８（０．９４６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を３ｅｑのＨ_２が吸収されるまでＨ_２雰囲気下２５℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ中で摩砕し、濾過分離しかつ真空下で乾燥した。収量：０．６６ｇの中間体９（８０％）。

実施例Ａ５
ａ）中間体１０の製造

最初にＫ_２ＣＯ_３（３６ｇ、２６２ｍｍｏｌ）およびその後１−メチル−１−トシルメ
チルイソシアニド（３５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の５−ニトロピリジン−２−カルボキシアルデヒド（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を４ｈ還流した。該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、そして有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ４／１）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１５ｇの中間体１０（５６％）。
ｂ）中間体１１の製造

ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体１０（１０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液をＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）中のＮＨ_４Ｃｌ（２．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。鉄（１６．３ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．を４ｈ還流した。沈殿物を濾過により除去しかつ濾液を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解しかつ有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を２ＮＨＣｌ溶液に溶解し、そして該ａｑ．層をＤＣＭで洗浄し、２ＮＮａＯＨ溶液の添加により塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて６ｇの中間体１１（７１％）を生じた。

実施例Ａ６
ａ）中間体１２の製造

トルエン（７５ｍｌ）中の２−ヨード−５−ブロモピリジン（１３．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−オキサゾールカルボン酸メチルエステル（３．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．４７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１５．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２で洗い流し、封止しかつ１１０℃で一夜攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：５．６４ｇの中間体１２（６４％）。
ｂ）中間体１３の製造

中間体１２（５．６４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．９１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）の混合物に溶解した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で５ｈ攪拌し、そしてその後１ＭＨＣｌ溶液でｐＨ２まで処理した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下に乾燥した。濾液をＣＨＣｌ_３で抽出しかつ有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に除去して固形物を提供した。該２種の固形物画分を合わせた。収量：４．７５ｇの中間体１３（９７％）。
ｃ）中間体１４の製造

ＤＭＦ（７５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍｌ）の混合物中の中間体１３（３．３ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波条件下１５０℃で４ｈ加熱した。冷却した後に溶媒を蒸発させて中間体１４（３．１ｇ、８９％）を生じた。この画分は精製を伴わずに次の段階で使用した。
ｄ）中間体１５の製造

［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル］ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（Ｊｏｓｉ−Ｐｈｏｓ、０．４９２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２をＤＭＥ（２ｍｌ）中で前混合し、そしてその後ＤＭＥ（１８ｍｌ）中の中間体１４（４．２５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３９ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。最後にＮ−ベンジルアミン（２．２８ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．を１００℃で９ｈ攪拌した。冷却した後に該ｒ．ｍ．をＤＣＭで希釈しかつケイソウ土で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に除去した。収量：３．２３ｇの中間体１５（６７％）。
ｅ）中間体１６の製造

ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）をＮ_２雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）に添加した。中間体１５（０．１５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該ｒ．ｍ．を１ｅｑのＨ_２が吸収されるまでＨ_２雰囲気下５０℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離した。濾液を蒸発させた。収量：０．１０５ｇの中間体１６（９５％）。

実施例Ａ７
ａ）中間体１７の製造

１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（２．８３ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３．１１ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９９ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロニトロベンゼン（３．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物をＮ_２で洗い流し、封止しかつ１００℃で８ｈ攪拌した。冷却した後に溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ濾液を減圧下に濃縮して中間体１７を生じた。本画分を、さらなる精製を伴わずに次の反応段階で粗物質（ａｃｒｕｄｅ）として使用した。
ｂ）中間体１８の製造

中間体１７（３．０ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）および鉄（３．７８ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２４ｍｌ）中で１．５ｈ振とうした。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ有機層をｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をＤＩＰＥ中で摩砕しかつ生じる沈殿物を濾過分離した。収量：０．７２ｇの中間体１８（２８％）。

実施例Ａ８
ａ）中間体１９の製造

３−ブロモ−２−トルエン（１０．０ｇ、４２．２９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール（１５．５５ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（３．２９ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で２２ｈ攪拌した。該溶液をｒ．ｔ．に冷却しそしてそれ自体を次の反応段階で使用した。
ｂ）中間体２０の製造

中間体１９を含有する前の反応段階からの粗溶液を、ＤＭＦ（７５ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２９．７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で添加した。該ｒ．ｍ．をその後ｒ．ｔ．に温まらせかつ３ｈ攪拌した。該懸濁液をケイソウ土で濾過し、ケイソウ土をＥｔＯＡｃで大々的に洗浄した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄しそして有機層を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ５０／５０から０／１００まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２．７２ｇの中間体２０（２反応段階にわたり２０％収率）。
ｃ）中間体２１の製造

ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１６ｍｌ）中の中間体２０（１．０ｇ、４．３４ｍｏｌ）、３−メトキシアニリン（０．５３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および酢酸（１．３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で４ｈ攪拌し、水性Ｋ_２ＣＯ_３溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＤＣＭアイソクラチック５０／５０）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．６５ｇの中間体２１（４１％）。
ｄ）中間体２２の製造

ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体２１（５．６８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨ_２Ｏに懸濁しかつ生成物をＤＣＭで大々的に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を除去した（減圧）。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ４０／６０から０／１００
まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３．６３ｇの中間体２２（７１％）。
ｅ）中間体２３の製造

ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液を−７８℃のＴＨＦ中の中間体２２（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．を０〜５℃に温まらせそして１５ｍｉｎ攪拌した。該混合物を−７８℃に再度冷却しかつＣＨ_３Ｉ（２．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．の温度をゆっくりとｒ．ｔ．に上昇させ、そして１６ｈ攪拌した。Ｈ_２Ｏを添加しそして生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ５０／５０から０／１００まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３．６３ｇの中間体２３（７１％）。

実施例Ａ９
ａ）中間体２４の製造

２−ブロモ−６−メチルアニリン（１．１８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を６ＮＨＣｌａｑ．溶液中６０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そして該ｒ．ｍ．を０℃に冷却した。Ｈ_２Ｏ（１．５ｍｌ）中のＮａＮＯ_２（０．４８１ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．を０℃で追加の１時間攪拌した。該ｒ．ｍ．をｓａｔ．水性ＮａＯＡｃ溶液の添加により緩衝し（ｐＨ４と５の間）、そしてその後該混合物をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（０．６３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に全部一度に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に温まらせかつ一夜攪拌した。該ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に除去した。収量：１．７ｇの中間体２４（７０％）。
ｂ）中間体２５の製造

ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の中間体２４（１．７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のＫＯｔＢｕ（６．６４ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２時間攪拌し、そしてその後１Ｎ水性ＨＣｌ溶液（３００ｍｌ）を含有する氷（３００ｇ）上に注いだ。該混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．５５ｇの中間体２５（６３％）。
ｃ）中間体２６の製造

トルエン（７ｍｌ）中の中間体２５（０．５４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および硫酸ジブチル（０．４９３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２４ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ａｑ．溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。粗油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ９０／１０から７０／３０まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．３３５ｇの中間体２６（４３％）。

実施例Ａ１２
中間体２７の製造

中間体２５（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、パーフルオロブチルスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（４．９ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．９２ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で４ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．をＥｔＯＡｃで希釈しかつＨ_２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。生じる黄色油状物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ８０／２０から０／１００まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．０８ｇの中間体２７（３８％）。

実施例Ａ１３
ａ）中間体２８の製造

クロロクロム酸ピリジニウム（６７ｇ、３１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中の３−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（２５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４０ｇ）およびケイソウ土（４０ｇ）の懸濁液に添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、そしてその後シリカで濾過した（溶出液：ＤＣＭ）。生成物画分を収集しかつ溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：２２．５ｇの中間体２８（９４％）。
ｂ）中間体２９の製造

４−フルオロアニリン（１．８３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５０ｍｌ）中の中間体２８（３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に１０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。シアン化トリメチルシリル（４．３ｍｌ、３２．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨ_２ＯとＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に除去した。残渣を穏やかな加温下でＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解しかつ０．５ＭＮａ_２ＣＯ_３溶液（１．５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。明黄色のインダゾールオキシドの結晶化がほぼ即座に開始した。該混合物をｒ．ｔ．に冷まさせた。沈殿物を濾過分離しかつＥｔＯＨ／ＡｃＯＨから再結晶した。収量：１．９ｇの中間体２９（４０％）。
ｃ）中間体３０の製造

三塩化リン（４．７２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（２５ｍｌ）中の中間体２９（１．６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１ｈ還流した。冷却した後に該ｒ．ｍ．を氷水中に注いだ。ａｑ．層を塩基性化し（ＮａＯＨ）そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮから結晶化し、濾過しかつ真空下に乾燥した。収量：０．９２ｇの中間体３０（６１％）。

実施例Ａ１４
ａ）中間体３１の製造

ギ酸（１２．８ｍｌ、３４０ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（８．５４ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で４０ｍｉｎ攪拌した。その後、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−アミノ−６−ブロモ−２−メトキシピリジン（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に一滴ずつ添加した。生じるｒ．ｍ．を６０℃で一夜攪拌し、そしてその後冷却しかつ氷水中に注いで固形物の沈殿をもたらした。該固形物を濾過分離し、水で洗浄しかつ乾燥した。収量：５．２ｇの中間体３１（７６％）。
ｂ）中間体３２の製造

１−クロロプロパン−２−オン（４．３４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体３１（５．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．３４３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１．４ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。その後該ｒ．ｍ．を氷水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＩＰＥに懸濁し、そして生じる固形物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ乾燥した。収量：４．４３ｇの中間体３２（８２％）。
ｃ）中間体３３の製造

中間体３２（４．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のＮＨ_４ＯＡｃ（５．４１ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．を１ｈ還流で加熱した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に冷却しかつ氷水およびＥｔＯＡｃの混合物中に注いだ。該混合物を５０ｗ／ｖ％ａｑ．ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じる固体生成物をそれ自体次の段階で使用した。収量：３．７８ｇの粗中間体３３。
ｄ）中間体３４の製造

トルエン（２０ｍｌ；事前に脱酸素された）中の２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．７１７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４６４ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、中間体３３（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（０．８４５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下１００℃で２ｈ攪拌かつ加熱した。該混合物を冷却しそして溶媒を真空中で除去した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）および１Ｎａｑ．ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）を残渣に添加しそして該混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．を１０％ａｑ．Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で塩基性化しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０から９５／５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．６ｇの中間体３４（２反応段階にわたり５２％収率）。

実施例Ａ１５
ａ）中間体３５の製造

ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２ｍｌ）中の中間体２０（０．８ｇ、３．６９ｍｏｌ）、４−フルオロベンジルアミン（０．４６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．１ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で４ｈ攪拌し、ａｑ．Ｋ_２ＣＯ_３溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ３０／７０から０／１００まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．７０ｇの中間体３５（４１％）。
ｂ）中間体３６の製造

ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体３５（０．６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．８０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させかつ残渣をＨ_２Ｏに懸濁し、そして生成物をＤＣＭで大々的に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ溶媒を除去した（減圧）。残渣をＲＰ調製的ＨＰＬＣ［ＲＰＳｈａｎｄｏｎＨｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、
２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（水中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液）／ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮの勾配］により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０９４ｇの中間体３６（１７％）。

Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造

中間体２２（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０８４ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０９７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．９０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体２ａ（０．１８７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１１０℃で２０ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加しそして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣ［ＲＰＳｈａｎｄｏｎＨｙｐｅｒｐｒｅｐ^（Ｒ）Ｃ１８ＢＤＳ（８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）；移動相：（Ｈ_２Ｏ中０．２５％ＮＨ_４ＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）］により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．１５６ｇの化合物１（４０％）。

実施例Ｂ２
化合物２の製造

中間体２３（０．１５２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０５０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．４７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体２ａ（０．０９７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で２０ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加しそして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０から９５／５まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ処理した（ｗｏｒｋｅｄｕｐ）。残渣をＤＩＰＥから結晶化し、濾過しかつ真空下６０℃で乾燥した。収量：０．１３１ｇの化合物２（６２％）。

実施例Ｂ３
化合物３の製造

中間体２６（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０４１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３８ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（７ｍｌ）中の中間体２ａ（０．０８０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で２０ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加しそして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０から９６／４まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ処理して粗化合物３ａ（化合物３の遊離塩基）を生じた。該生成物をＤＩＰＥに溶解しかつ２−プロパノール中６ＮＨＣｌ溶液１ｍｌの添加によりそのＨＣｌ塩に転化し、濾過分離しかつ真空下６０℃で乾燥した。収量：０．０７０ｇの化合物３（３９％；．２ＨＣｌ）。

実施例Ｂ４
化合物４の製造

中間体２３（０．３１７ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０９１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０９５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．９８ｇ、３ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体１１（０．１７５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１００℃で１４ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加し、そして該ｒ．ｍ．をＤＣＭで希釈しかつケイソウ土で濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．１９８ｇの化合物４（４８％）。

実施例Ｂ５
化合物５の製造

中間体２３（０．３４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０９１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．９８ｇ、３ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１２ｍｌ）中の中間体５（０．２０４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で２０ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加しそして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０から９５／５まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ処理して粗化合物５ａ（化合物５の遊離塩基）を生じた。該生成物をＤＩＰＥに溶解しかつ２−プロパノール中６ＮＨＣｌ溶液２ｍｌの添加によりそのＨＣｌ塩に転化し、濾過分離しかつ真空下６０℃で乾燥した。収量：０．３４４ｇの化合物５（６７％；．１．９ＨＣｌ）。

実施例Ｂ６
化合物６の製造

中間体２７（０．２０４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０６４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体９（０．１４２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を６０℃で１６ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加し、そして該ｒ．ｍ．をＤＣＭで希釈しかつケイソウ土で濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）１００／０から９９／１まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０８１ｇの化合物６（２９％）。

実施例Ｂ７
化合物７の製造

中間体２３（０．２２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０６４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７３ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．６８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１２ｍｌ）中の中間体１８（０．１７５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１００℃で２０ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加し、そして該ｒ．ｍ．をＤＣＭで希釈しかつケイソウ土で濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）１００／０から９８／２まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０５４ｇの化合物７（１８％）。

実施例Ｂ８
ａ）化合物３２の製造

中間体３０（０．１９８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０６６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０７６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．７１４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１２ｍｌ）中の４−（２−メチル−１，３−オキサゾル−５−イル）アニリン（０．１２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を１１０℃で２０ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加しかつ生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０から９８／２まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ処理した。生成物をＣＨ_３ＣＮから結晶化し、濾過分離しかつ乾燥（真空中；６０℃）した。収量：０．０９８ｇの化合物３２（３３％）。
化合物８の製造

ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（４０ｍｌ）をＮ_２雰囲気下にラネーニッケル（０．０５ｇ）に添加
した。その後化合物３２（０．０４２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．を２ｅｑのＨ_２が吸収されるまでＨ_２雰囲気下１４℃で攪拌した。触媒をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）９５／５）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０１０ｇの化合物８（２３％）。

実施例Ｂ９
化合物９の製造

中間体２７（０．２７８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０８３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０９５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．８８５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１０ｍｌ）中の中間体３４（０．１８５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を７０℃で１６ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加しかつ該ｒ．ｍ．をＤＣＭで希釈しかつケイソウ土で濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）１００／０から９８／２まで）により精製し、そして生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：０．０９２ｇの化合物９（２５％）。

実施例Ｂ１０
化合物１０の製造

中間体３６（０．０９４ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０３２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（０．３０１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（５ｍｌ）中の中間体２ａ（０．０６２ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を１１０℃で２０ｈ加熱した。冷却した後にＨ_２Ｏを添加し、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過しかつ減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０から９８／２まで）により精製した。生成物画分を収集しかつ減圧下に濃縮した。収量：０．０７０ｇの化合物１０（５３％）。

表１ａおよび１ｂ中の化合物１ないし５７は上の実施例の１つへの類似性により製造し
た化合物を列挙する。塩の形態が示されない場合は、該化合物を遊離塩基として得た。「Ｐｒ．」は実施例番号を指し、そのプロトコルに従って該化合物を合成した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味している。

ＨＣｌ塩の形態を得るため、当業者に既知の数種の手順を使用した。典型的な一手順において、例えば、粗残渣（遊離塩基）をＤＩＰＥ若しくはＥｔ_２Ｏに溶解し、そしてその後２−プロパノール中６ＮＨＣｌ溶液若しくはＥｔ_２Ｏ中１ＮＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を１０分間攪拌しかつ生成物を濾過分離した。ＨＣｌ塩を真空中で乾燥した。

分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、二連ポンプ（ｂｉｎａｒｙｐｕｍｐ）、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を使用して０．１８秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３．５ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。Ｎ_２をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。

一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き四連ポンプ（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙｐｕｍｐ）、オートサンプラー、カラムオーブン（別の方法で示されない限り４５℃に設定される）、ＤＡＤおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ
ＨＴ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分析計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用し１秒に１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。Ｎ_２をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。

ＬＣＭＳ法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（Ｈ_２Ｏ中２５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／ＣＨ_３ＣＮ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分（ｍｉｎ）で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．３ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ法２
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＢＥＨＣ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸／ＭｅＯＨ９５／５；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３ｍｉｎで５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．２ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ法３
一般的手順Ｂに加え：逆相ＨＰＬＣは、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡｔｌａｎｔｉｓＣ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２種の移動相（移動相Ａ：７０％ＭｅＯＨ＋３０％Ｈ_２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ９５／５中１％ギ酸）を使用して、１００％Ｂから９ｍｉｎで５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配条件を運転し、そしてこれらの条件を３ｍｉｎ保持した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ａに加え：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＢＥＨＣ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２種の移動相（２５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ／ＣＨ_３ＣＮ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３ｍｉｎで５％Ａおよび９５％Ｂまで勾配条件を運転し、そして０．３ｍｉｎ保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて３０Ｖおよび陰イオン化モードについて３０Ｖであった。

ＬＣＭＳ法５
一般的手順Ｂに加え：カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３種の移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭＮＨ_４ＯＡｃ＋５％ＣＨ_３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を使用して、１００％Ａから６．５分で５０％Ｂおよび５０％Ｃへ、０．５ｍｉｎで１００％Ｂまでの勾配条件を運転し、ならびにこれらの条件を１ｍｉｎ保持し、そして１００％Ａで１．５ｍｉｎ再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は陽イオン化モードについて１０Ｖおよび陰イオン化モードについて２０Ｖであった。

融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて測定した。融点は３０℃／ｍｉｎの温度勾配を用いて測定した。最高温度は４００℃であった。値はピーク値である。

分析的測定の結果を表２に示す。

ＮＭＲ
多数の化合物について、^１ＨＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ_３）若しくはＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、それぞれ３６０ＭＨｚおよび４００ＭＨｚで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるＢｒｕｋｅｒＤＰＸ−３６０若しくはＢｒｕｋｅｒＤＰＸ−４００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。

化合物番号１：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９２−７．０１（ｍ、４Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号２：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．９２−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号３：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｓｘｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１４．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号４：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号５：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．３９（ｓ、３Ｈ）２．６４（ｓ、３Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）６．９５−７．０４（ｍ、２Ｈ）７．０９−７．１９（ｍ、３Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ、３Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｔ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号６：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．５３（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）５．００（ｑ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）６．８３（ｓ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号７：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６３（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）６．９８（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．１７（ｍ、３Ｈ）７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．４８−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．７９（ｓ、１Ｈ）７．９３−８．０３（ｍ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号８：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．４５（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｓ、２Ｈ）６．９４−７．０２（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｍ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）７．５３（ｍ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）７．８４−７．９２（ｍ、２Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号９：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｓ、３Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号１０：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓｘｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１５．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号１１：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）１．２８（ｓｘｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）１．９４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．３５（ｄ、Ｊ＝０．７３Ｈｚ、３Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）４．５０（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｔ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｓ、１Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．３２（ｄ、Ｊ＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１４．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号１２：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２７Ｈｚ、３Ｈ）１．２６（ｓｘｔ、Ｊ＝７．２７Ｈｚ、２Ｈ）１．９２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２７Ｈｚ、２Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）４．０１（ｑ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ、２Ｈ）４．４４（ｔ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、２Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．６８、２．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝１．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｔ、Ｊ＝１．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．４５（ｓ
、１Ｈ）８．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．２９（ｄ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、１Ｈ）１５．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号１３：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ０．５４−０．６３（ｍ、２Ｈ）０．７７−０．８５（ｍ、２Ｈ）１．４７−１．６１（ｍ、１Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）４．４４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．９４−７．０９（ｍ、３Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号１４：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号１５：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号１６：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔｄ、Ｊ＝８．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号１７：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．４９（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）４．２３（ｓ、３Ｈ）６．８１（ｓ、１Ｈ）６．９４−６．９９（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号１９：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．９３−７．０９（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号２０：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号２２：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．１０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９６−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）．
化合物番号２３：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ
ｄ、Ｊ＝８．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号２４：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．５２（ｓ、３Ｈ）４．２３（ｓ、３Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．００（ｔ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｍ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）７．５６（ｍ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号２５：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４２−０．５１（ｍ、２Ｈ）０．５４−０．６３（ｍ、２Ｈ）１．３３−１．５２（ｍ、１Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）４．３０（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．９１−６．９９（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｍ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｍ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号２６：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．８０−１．９８（ｍ、２Ｈ）２．４７（ｓ、３Ｈ）２．４８−２．５６（ｍ、２Ｈ）２．６１−２．７６（ｍ、２Ｈ）５．１６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｔ、Ｊ＝８．４２、７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｍ、２Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号２７：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．４７（ｓ、３Ｈ）３．２５（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｔ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、２Ｈ）４．５９（ｔ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、２Ｈ）６．９５（ｔ、Ｊ＝８．０５、７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．３９（ｍ、３Ｈ）７．５３（ｍ、２Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号２８：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．１４−２．３８（ｍ、４Ｈ）２．５２（ｓ、３Ｈ）３．６２（ｔｄ、Ｊ＝１１．２５、３．１１Ｈｚ、２Ｈ）４．１０−４．２７（ｍ、２Ｈ）４．５７−４．７２（ｍ、１Ｈ）６．８４（ｓ、１Ｈ）７．００（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｍ、２Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号２９：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．９３−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．５８（ｍ、３Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号３０：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号３１：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０−７．８１（ｍ、２Ｈ）。
化合物番号３２：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．４７（ｓ、３Ｈ）７．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．５９、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．２８−７．３８（ｍ、３Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．５２−７．６４（ｍ、４Ｈ）７．９６−８．
０８（ｍ、２Ｈ）８．９７（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号３３：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３４（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．００−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｔｄ、Ｊ＝８．８、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号３４：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．５３（ｓ、３Ｈ）６．０８（ｓ、２Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）７．００−７．０７（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．１３（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｍ、２Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｍ、２Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）。化合物番号３５：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．４７（ｓ、３Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）３．８５（ｓ、３Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．１４−７．２０（ｍ、１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｔ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．２２（ｍ、２Ｈ）９．４３（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号３６：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１０（ｓ、３Ｈ）３．２５（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）３．８５（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）６．９０−６．９９（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号３７：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４０−０．５３（ｍ、２Ｈ）０．５３−０．６５（ｍ、２Ｈ）１．３１−１．５３（ｍ、１Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）４．３０（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．９２−７．００（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号３８：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．４２−０．５０（ｍ、２Ｈ）０．５４−０．６３（ｍ、２Ｈ）１．２９−１．５１（ｍ、１Ｈ）２．４６（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）４．３０（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．９２−７．０１（ｍ、２Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号３９：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１０（ｓ、３Ｈ）２．６４（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）６．９４−７．０３（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．１０−７．１８（ｍ、２Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ、３Ｈ）７．５２（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号４０：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．７１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号４２：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．５２（ｓ、３Ｈ）２．６１（ｓ、３Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）４．０２（ｓ、３Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．０４−７．１６（ｍ、３Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｔ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．６３−７．６９（ｍ、２Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝１．
８３Ｈｚ、ＩＨ）。
化合物番号４３：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．３８−０．５０（ｍ、２Ｈ）０．５４−０．６５（ｍ、２Ｈ）１．３０−１．５０（ｍ、１Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）４．２８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．８７（ｍ、２Ｈ）７．８７−７．９８（ｍ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）９．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号４４：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．５７（ｓ、３Ｈ）５．０１（ｑ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）６．７９（ｓ、１Ｈ）７．０１−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．６８、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号４６：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９７−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。化合物番号４８：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．４１（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、６Ｈ）３．１５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）５．００（ｑ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．８２（ｓ、１Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｓ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｍ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）７．５９（ｍ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号４９：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．７１（ｓ、３Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）４．２２（ｓ、３Ｈ）６．８１（ｓ、１Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号５０：（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３４（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔｄ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）。化合物番号５１：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．４３（ｓ、３Ｈ）２．４７（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）５．４６（ｑ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、２Ｈ）６．８５（ｓ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）９．１１（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号５２：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３１（ｄ、Ｊ＝０．７３Ｈｚ、３Ｈ）５．００（ｑ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）６．８４（ｓ、１Ｈ）６．９３（ｑ、Ｊ＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．０３−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、０．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．６２、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｔ、Ｊ＝１．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号５３：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６４（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）６．３４（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｔ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．０６−７．１６（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ、３Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ、４Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｔ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号５４：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ２．３０（ｄ、Ｊ＝０．７３Ｈｚ、３Ｈ）４．０７（ｓ、３Ｈ）５．０１（ｑ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）６．６０（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｔ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｓ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号５５：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３ｄ）δｐｐｍ２．３１（ｓ、３Ｈ）５．０６（ｑ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、２Ｈ）６．５８（ｓ、１Ｈ）６．９４（ｓ、１Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１２．２６、２．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｔ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）８．８３（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号５６：（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１．３２（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、６Ｈ）２．５１（ｓ、３Ｈ）２．９６−３．１３（ｍ、Ｊ＝１３．７９、６．８９、６．８９、６．８９、６．８９Ｈｚ、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．９８（ｑ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．８７（ｓ、１Ｈ）７．０２−７．１４（ｍ、３Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号５７：（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２７（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、６Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）３．０５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）４．０６（ｓ、３Ｈ）５．４７（ｑ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｓ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．５７（ｓ、１Ｈ）９．８２（ｓ、１Ｈ）。

薬理学
Ａ）γ分泌酵素調節活性についての本発明の化合物のスクリーニング
Ａ１）方法１
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸を補充された５％血清／Ｆｅを含有するＧｉｂｃｏにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地／栄養素混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘＦ−１２）（ＨＡＭ）（カタログ番号３１３３０−３８）中で増殖させた、野生型ＡＰＰ６９５を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。

該スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎら（１９９７）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ３：６７に記述されるところのアッセイを使用して実施した。簡潔には、細胞を化合物の添加１日前に約１０^５細胞／ｍｌで９６ウェルプレートにプレーティングした。化合物は、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）を補充したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中の細胞に１８時間添加した。培地をＡβ４２およびＡβｔｏｔａｌについて２種のサンドイッチＥＬＩＳＡによりアッセイした。化合物の毒性は製造元のプロトコルに従ってＷＳＴ−１細胞増殖試薬（Ｒｏｃｈｅ、１６４４８０７）によりアッセイした。

細胞上清中のＡβ４２の量を定量するため、商業的に入手可能な酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）キットを使用した（Ｉｎｎｏｔｅｓｔ^（Ｒ） β−Ａｍｙｌｏｉｄ_{（１−４２）}、ＩｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓＮ．Ｖ．、ベルギー・ゲント）。Ａβ４２ＥＬＩＳＡは本質的に製造元のプロトコルに従って実施した。簡潔には、標準（合成Ａβ１−４２の希釈）を、８０００から３．９ｐｇ／ｍｌまで（１／２希釈段階）の最終濃度でポリプロピレン製エッペンドルフ中で調製した。サンプル、標準およびブランク（１００μｌ）を、該キットとともに供給される抗Ａβ４２被覆プレートに添加した（該捕捉抗体は該抗原のＣ末端を選択的に認識する）。プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするために２５℃で３ｈインキュベートさせた。このインキュベーションおよびその
後の洗浄段階後に、選択的抗Ａβ抗体複合物（ビオチニル化３Ｄ６）を添加し、そして、抗体−アミロイド−抗体複合物の形成を可能にするために最低１時間インキュベートした。インキュベーションおよび十分な洗浄段階後に、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで３０分後に３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／過酸化物混合物を添加して、基質の着色した生成物への転化をもたらした。この反応を硫酸（０．９Ｎ）の添加により停止し、そして色強度を４５０ｎｍのフィルターを伴うＥＬＩＳＡリーダーを用いる測光によって測定した。

細胞上清中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するため、サンプルおよび標準を６Ｅ１０被覆プレートに添加した。プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするために４℃で一夜インキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に選択的抗Ａβ抗体複合物（ビオチニル化４Ｇ８）を添加し、そして抗体−アミロイド−抗体複合体の形成を可能にするために最低１時間インキュベートした。インキュベーションおよび十分な洗浄段階後に、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで３０分後に製造元の説明書（ＰｉｅｒｃｅＣｏｒｐ．、イリノイ州ロックフォード）に従ってＱｕａｎｔａＢｌｕ蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質を添加した。

表３ａに報告される値を得るため、Ｓ字状用量反応曲線を、コンピュータ化したカーブフィッティングにより解析し、阻害パーセントを化合物濃度に対しプロットした。ＸＬｆｉｔの４パラメータ等式（モデル２０５）を使用してＩＣ_５０を決定した。曲線の最大および最小をそれぞれ１００および０に固定し、そしてヒル勾配（ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ）を１に固定した。ＩＣ_５０は生物学的効果を５０％阻害するのに必要とされる化合物濃度を表す（ここではそれはＡβペプチドレベルが５０％低下される濃度である）。

ＩＣ_５０値を表３ａに示す。すなわち

Ａ２）方法２
スクリーニングは、１％非必須アミノ酸、ｌ−グルタミン２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ１５ｍＭ、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌ（単位／ｍｌ）およびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補充した５％血清／Ｆｅを含有するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより提供されるダルベッコ変法イーグル培地／栄養素混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ−ｍｉｘＦ−１２）（ＨＡ
Ｍ）（カタログ番号１０３７１−０２９）中で増殖させた、野生型ＡＰＰ６９５を保有するＳＫＮＢＥ２細胞を使用して実施した。細胞はコンフルエンシー近くまで増殖させた。

該スクリーニングは、Ｃｉｔｒｏｎら（１９９７）ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ３：６７に記述されるところのアッセイの変法を使用して実施した。簡潔には、細胞を、多様な試験濃度の試験化合物の存在下に、１％グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）、１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、ペニシリン５０Ｕ／ｍｌおよびストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌを補充したＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−７２５Ｆ）中１０^４細胞／ウェルで３８４ウェルプレートにプレーティングした。細胞／化合物混合物を３７℃、５％ＣＯ_２で一夜インキュベートした。次の日に培地をＡβ４２およびＡβｔｏｔａｌについて２種のサンドイッチイムノアッセイによりアッセイした。

ＡＢｔｏｔａｌおよびＡβ４２濃度を、Ａｐｈａｌｉｓａ技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して細胞上清中で定量した。Ａｌｐｈａｌｉｓａは、ストレプトアビジン被覆ドナービーズに結合させたビオチニル化抗体およびアクセプタービーズに複合させた抗体を使用するサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で該ビーズは緊密に接近する。ドナービーズの励起が一重項酸素分子の放出を惹起し、これがアクセプタービーズでのエネルギー転移のカスケードを誘発して発光をもたらす。細胞上清中のＡβ４２の量を定量するために、Ａβ４２のＣ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２６）をレセプタービーズに結合し、また、ＡβのＮ末端に特異的なビオチニル化抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をドナービーズと反応させるのに使用した。細胞上清中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するために、ＡβのＮ末端に特異的なモノクローナル抗体（ＪＲＦ／ＡβＮ／２５）をレセプタービーズに結合し、また、Ａβの中央領域に特異的なビオチニル化抗体（ビオチニル化４Ｇ８）をドナービーズと反応させるのに使用した。

表３ｂに報告される値を得るため、データを、試験化合物の非存在下で測定されたアミロイドβ４２の最大量のパーセンテージとして計算した。Ｓ字状用量反応曲線を、非線形回帰分析を使用して解析し、対照のパーセンテージを化合物の対数濃度に対しプロットした。４パラメータ等式を使用してＩＣ_５０を決定した。

ＩＣ_５０値を表３ｂに示す（「ｎ．ｄ．」は測定されないを意味している）。すなわち

Ｂ）ｉｎｖｉｖｏ有効性の実証
本発明のＡβ４２低下剤は、ヒトのような哺乳動物でＡＤを処置するため、または、あるいは、限定されるものでないがマウス、ラット若しくはモルモットを挙げることができる動物モデルにおける有効性を実証するのに使用し得る。哺乳動物はＡＤと診断されていなくてもよいか、若しくはＡＤに対する遺伝的素因を有しなくてもよいが、しかし、それがＡＤに苦しめられているヒトで見られるものに類似の様式でＡβを過剰発現しかつ最終的に沈着するようなトランスジェニックでありうる。

Ａβ４２低下剤はいずれの標準的形態でもいずれの標準的方法を使用しても投与し得る。例えば、限定されるものでないが、Ａβ４２低下剤は、経口で若しくは注入により服用
される液体、錠剤若しくはカプセル剤の形態にあり得る。Ａβ４２低下剤は血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）若しくは脳中のＡβ４２のレベルを大きく低下させるのに十分であるいかなる用量でも投与し得る。

Ａβ４２低下剤の急性投与がｉｎｖｉｖｏでＡβ４２レベルを低下させることができるかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類例えばマウス若しくはラットを使用した。あるいは、「スウェーデン型」バリアントを含有するＡＰＰ６９５を発現する２ないし３月齢のＴｇ２５７６マウス、若しくは、ヒトアミロイド前駆体タンパク質の臨床変異体［Ｖ７１７Ｉ］のニューロン特異的発現を伴うＦｒｅｄＶａｎＬｅｕｖｅｎ博士（ルーベン大学、ベルギー）らにより開発されたトランスジェニックマウスモデル（Ｍｏｅｃｈａｒｓら、１９９９Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４、６４８３）を使用し得る。若齢トランスジェニックマウスは脳中のＡβの高レベルを有するがしかし検出可能なＡβ沈着を有しない。およそ６〜８月齢で、該トランスジェニックマウスは脳中でβアミロイド（Ａβ）の自発的進行性蓄積を表すことを開始し、最終的に鉤状回、海馬および皮質内のアミロイド斑をもたらす。Ａβ４２低下剤で処置した動物を検査し、そして処置されない若しくはベヒクルで処置されたものと比較し、そして可溶性Ａβおよび全Ａβの脳レベルを標準的技術により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量することができた。処置期間は、数時間から数日まで変動し、そして、効果の発生の時間経過を一旦確立し得ればＡβ４２低下の結果に基づき調節した。

ｉｎｖｉｖｏでのＡβ４２低下を測定するための典型的プロトコルが示されるが、しかしそれは検出可能なＡβのレベルを最適化するのに使用し得る多くの変形の１つにすぎない。例えば、Ａβ４２低下化合物を水中の２０％のＣａｐｔｉｓｏｌ^（Ｒ）（βシクロデキストリンのスルホブチルエーテル）若しくは２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で処方した。該Ａβ４２低下剤を、一夜絶食動物に単回経口用量として若しくはいずれかの許容できる投与経路により投与した。４時間後に動物を殺しかつＡβ４２レベルを分析した。

断頭およびＥＤＴＡ処理収集チューブ中への全採血により血液を収集した。血液を１９００ｇで４℃で１０分（ｍｉｎ）遠心分離し、そして血漿を回収しかつ後の分析のため急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から取り出した。小脳を除去し、また、左および右半球を分離した。左半球は試験化合物レベルの定量分析のため−１８℃で保存した。右半球はリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）緩衝液ですすぎ、そして即座にドライアイス上で凍結させかつ生化学的アッセイのための均質化まで−８０℃で保存した。

マウス脳を、組織１グラムあたり１０容量の、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１若しくは０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭＮａＣｌｐＨ１０（非トランスジェニック動物のため）若しくはトリス緩衝生理的食塩水（ＴＢＳ）中０．１％３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチル−アンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）（トランスジェニック動物のため）に再懸濁した（例えば０．１５８ｇの脳について１．５８ｍｌの０．４％ＤＥＡを添加せよ）。全サンプルを２０％出力（パルスモード）にて氷上で３０秒間超音波処理した。ホモジェネートを２２１．３００×ｇで５０ｍｉｎ遠心分離した。結果として得られる高速上清をその後新たなチューブに移し、そして場合によっては次の段階の前にさらに精製した。上清の一部分を１０％０．５Ｍトリス−ＨＣｌで中和し、そしてこれをＡβｔｏｔａｌを定量するのに使用した。

得られた上清をＷａｔｅｒＯａｓｉｓＨＬＢ逆相カラム（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐ．、マサチューセッツ州ミルフォード）で精製して、その後のＡβ検出前に脳ライセートから非特異的免疫反応性物質を除去した。真空マニホールドを使用して、真空圧を処置全
体で相応して調節するように、全部の溶液に１分あたりおよそ１ｍｌの速度でカラムを通過させた。カラムは１ｍｌのＨ_２Ｏでの平衡化前に１ｍｌの１００％ＭｅＯＨで前調整した。中和されていない脳ライセートをカラムに負荷した。負荷したサンプルをその後２回洗浄し、第一の洗浄は１ｍｌの５％ＭｅＯＨで、および第二の洗浄は１ｍｌの３０％ＭｅＯＨで実施した。最後に、２％ＮＨ_４ＯＨを含む９０％ＭｅＯＨの溶液を用いて、Ａβをカラムからそして１００×３０ｍｍガラスチューブ中へ溶出した。溶出液をその後１．５ｍｌチューブに移し、そして高熱上のスピードバック濃縮装置中７０℃で約１．５〜２ｈ濃縮した。濃縮したＡβをその後ＵｌｔｒａＣＵＬＴＵＲＥ汎用無血清培地（ＣａｍｂｒｅｘＣｏｒｐ．、メリーランド州ウォーカースビル）および製造元の推奨に従って添加されたプロテアーゼ阻害剤に再懸濁した。

脳ホモジェネートの可溶性画分中のＡβ４２の量を定量するため、商業的に入手可能な酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）キットを使用した（例えばＩｎｎｏｔｅｓｔ^（Ｒ）β−Ａｍｙｌｏｉｄ_{（１−４２）}、ＩｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓＮ．Ｖ．、ベルギー・ゲント）。Ａβ４２ＥＬＩＳＡはキットとともに提供されるプレートのみを使用して実施した。簡潔には、標準（合成Ａβ１−４２の希釈）を、２５０００から１．５ｐｇ／ｍｌまでの範囲にわたる最終濃度でＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中１．５ｍｌエッペンドルフチューブ中で調製した。サンプル、標準およびブランク（６０μｌ）を抗Ａβ４２被覆プレートに添加した（該捕捉抗体は該抗原のＣ末端を選択的に認識する）。プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするため４℃で一夜インキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に選択的抗Ａβ抗体複合物（ビオチニル化検出抗体、例えばビオチニル化４Ｇ８（ＣｏｖａｎｃｅＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｄｕｃｔｓ、マサチューセッツ州デダム））を添加し、そして抗体−アミロイド−抗体複合体の形成を可能にするため最低１ｈインキュベートした。インキュベーションおよび十分な洗浄段階後に、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで５０ｍｉｎ後に製造元の説明書（ＰｉｅｒｃｅＣｏｒｐ．、イリノイ州ロックフォード）に従ってＱｕａｎｔａＢｌｕ蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質を添加した。キネティックの読み取り（ｋｉｎｅｔｉｃｒｅａｄｉｎｇ）を５分ごとに３０ｍｉｎ実施した（励起３２０ｎｍ／測定４２０ｎｍ）。脳ホモジェネートの可溶性画分中のＡβｔｏｔａｌの量を定量するため、サンプルおよび標準をＪＲＦ／ｒＡβ／２被覆プレートに添加した。該プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするため４℃で一夜インキュベートさせた。ＥＬＩＳＡをその後Ａβ４２検出についてのとおり実施した。

このモデルにおいて、未処置動物と比較して最低２０％のＡβ４２低下が有利であることができる。

該結果を表４に示す。すなわち

Ｃ）γ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響
ノッチの細胞を含まないアッセイ
ノッチ膜貫通ドメインはγ分泌酵素により切断されてノッチ細胞内Ｃ末端ドメイン（ＮＩＣＤ）を遊離する。ノッチは発達過程で極めて重要な役割を演じているシグナル伝達タンパク質であり、そして従ってγ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性に対する影響を示さない化合物が好ましい。

ＮＩＣＤ産生に対する化合物の影響を監視するため、組換えノッチ基質（Ｎ９９）を製造した。マウスノッチフラグメント（Ｖ１７１１−Ｅ１８０９）、Ｎ末端メチオニンおよびＣ末端ＦＬＡＧ配列（ＤＹＤＤＤＤＫ）より構成されるノッチ基質を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現させ、そして抗ＦＬＡＧＭ２アフィニティーマトリックスを含有するカラムで精製した。

典型的なノッチの細胞を含まないアッセイは、０．３〜０．５μＭノッチ基質、γ分泌酵素の濃縮調製物および１μＭの試験化合物（本発明の化合物４５）よりなった。対照は、（２Ｓ）−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］―Ｌ−アラニル−２−フェニル−グリシン１，１−ジメチルエチルエステル（ＤＡＰＴ）若しくは（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［［（１Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１−イル］アミノ］エチル］−ブタンアミド（Ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ）のようなγ分泌酵素阻害剤（ＧＳＩ）およびＤＭＳＯを包含し、ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。組換えノッチ基質を１７μＭＤＴＴ（１，４−ジチオスレイトール）および０．０２％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）で前処理しかつ６５℃で１０ｍｉｎ加熱した。基質、γ分泌酵素および化合物／ＤＭＳＯの混合物を３７℃で６ないし２２時間（ｈ）インキュベートした。６時間インキュベーションがＮＩＣＤの最大量を生じさせるのに十分であり、そして切断生成物は追加の１６ｈ安定のままであった。反応生成物をＳＤＳＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）およびウエスタンブロッティングのため処理した。ブロットを抗ＦｌａｇＭ２抗体、次いでＬＩ−ＣＯＲ赤外二次抗体でプロービングし、そしてＯｄｙｓｓｅｙ赤外画像化装置（ＬＩ−ＣＯＲ^（Ｒ）Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析した。

細胞を含まないノッチアッセイにおいて、いずれの試験化合物（本発明の化合物４５）もγ分泌酵素によるＣ９９の切断を阻害しなかった一方、ＮＩＣＤの産生は対照ＧＳＩ（ＤＡＰＴ若しくはＳｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ）により阻害された。従って、本発明の化合物４５は、γ分泌酵素複合体のノッチプロセシング活性（ＮＩＣＤの産生）に対する影響を示さなかったことが示された。

組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」（ａ．ｉ．）は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式（Ｉ）の化合物；とりわけ例示される化合物のいずれか１種に関する。

本発明の製剤のための配合の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、
１．錠剤
有効成分５ないし５０ｍｇ
リン酸二カルシウム２０ｍｇ
乳糖３０ｍｇ
タルク粉１０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ
バレイショデンプン全量２００ｍｇ

２．懸濁剤
水性懸濁液は、各ミリリットルが１ないし５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。

３．注射剤
非経口組成物は、水中０．９％ＮａＣｌ溶液若しくは１０容量％プロピレングリコール中で１．５％（重量／容量）の有効成分を攪拌することにより製造する。

４．軟膏剤
有効成分５ないし１０００ｍｇ
ステアリルアルコール３ｇ
ラノリン５ｇ
白色ワセリン１５ｇ
水全量１００ｇ

本実施例において、有効成分は、同一量の本発明の化合物のいずれか、とりわけ同一量の例示される化合物のいずれかで置き換えることができる。

合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明が当業者により多くの方法で変動されうることが明らかであろう。

Claims

式（Ｉ）の化合物

若しくはその立体異性体［ここで
Ｒ^１は、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シクロＣ_３−７アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキル；シクロＣ_３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；１，３−ベンゾジオキソリル；またはフェニルであり；
各フェニルは独立に、ハロ、シアノ、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキル、および１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ^２は、水素；シアノ；またはＣ_１−４アルキルオキシ、ハロおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^１はＣＨ若しくはＮであり；
Ｘ^２はＣＲ^５若しくはＮであり；
Ｒ^５は、水素；ハロ；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ；またはハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^３はＣＲ^６若しくはＮであり；
Ｒ^６は、水素；ハロ；シアノ；Ｃ_１−４アルキルオキシ；またはハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシおよびＮＲ^３Ｒ^４よりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ^３は独立に水素；Ｃ_１−４アルキル；若しくはＣ_１−４アシルであり；
各Ｒ^４は独立に水素；Ｃ_１−４アルキル；若しくはＣ_１−４アシルであるが；
但し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３の最大２個がＮであり；
Ａ^１はＣＲ^７若しくはＮであり；Ｒ^７は水素、ハロ若しくはＣ_１−４アルキルオキシであり；
Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４はそれぞれ独立にＣＨ若しくはＮであるが；但し、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４の最大２個がＮであり；
Ｈｅｔ^１は、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）

を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ^８は水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^９は水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１０は水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１１は水素若しくはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１２はＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^１はＯ若しくはＳであり；
Ｇ^２はＣＨ若しくはＮである］
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
Ｒ^１が、ハロ、Ｃ_１−４アルキルオキシ、シクロＣ_３−７アルキルおよびフェニルよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキル；
シクロＣ_３−７アルキル；テトラヒドロピラニル；１，３−ベンゾジオキソリル；またはフェニルであり；
各フェニルが独立に、ハロ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ^２が、水素；シアノ；または１個若しくはそれ以上のＮＨ_２置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^２がＣＲ^５若しくはＮであり；とりわけＸ^２がＣＲ^５であり；
Ｒ^５が、水素；ハロ；シアノ；または１個若しくはそれ以上のＮＨ_２置換基で場合によっては置換されているＣ_１−４アルキルであり；
Ｘ^３がＣＨ若しくはＮであり；
Ａ^２がＣＨ若しくはＮであり、ならびにＡ^３およびＡ^４がＣＨであり；
Ｈｅｔ^１が、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）若しくは（ａ−４）を有する５員芳香族複素環であり；
Ｒ^１０がＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１１が水素であり；
Ｒ^８が水素であり；
Ｒ^１２がＣ_１−４アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
Ｒ^１が、１個のＣ_１−４アルキルオキシ置換基で置換されているフェニルであるか；または、Ｒ^１が、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２が水素であり；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３がＣＨであり；
Ａ^１がＣＲ^７であり；Ｒ^７がＣ_１−４アルキルオキシであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^４がＣＨであり；
Ｈｅｔ^１が式（ａ−１）若しくは（ａ−２）であり；
Ｇ^１がＯであり；Ｇ^２がＣＨであり；
Ｒ^８がＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^１０がＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^９が水素である、、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体、
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
Ｒ^１が、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−４アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
Ｒ^１が、１個若しくはそれ以上のハロ置換基で場合によっては置換されているＣ_１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；
またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
化合物が、
そのいかなる立体化学異性体、
ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−メチル−５−オキサゾリル）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−７−アミン、およびＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２Ｈ−インダゾル−７−アミンを含んでなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
医薬品としての使用のための請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病に伴う認知症およびβアミロイドを伴う認知症から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防における使用のための請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の化合物。