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JP2014506905A - 新規なベンゾジオキソールピペリジン化合物 - Google Patents

新規なベンゾジオキソールピペリジン化合物 Download PDF

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JP2014506905A JP2013555854A JP2013555854A JP2014506905A JP 2014506905 A JP2014506905 A JP 2014506905A JP 2013555854 A JP2013555854 A JP 2013555854A JP 2013555854 A JP2013555854 A JP 2013555854A JP 2014506905 A JP2014506905 A JP 2014506905A
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ロドリゲス・サルミエント，ロサ・マリア
ヴィッヒマン，ユルゲン
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に記載したとおりである］で示される５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の新規のデュアルモジュレーター、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造、それらを含む医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーター、それらの製造、それらを含む医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
特に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014506905
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びＹは、本明細書に記載したとおりである］で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、ドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の両方について高親和性及び高選択性を有し、そして単独か又は他の薬剤と組み合わせて、精神障害ならびにうつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害などの他の疾患の治療又は予防において有効であると同時に、より少ない関連副作用を示す。精神障害は、様々な疾患を包含し、それは、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む。
特に、統合失調症は、陽性症状（すなわち、妄想及び幻覚）及び陰性症状（すなわち、快感消失、思考及び発話の限定された流暢性及び生産性）を含む複雑な総合的症状によって特徴付けられる。加えて、認知障害が、作業記憶における損失ならびに他の欠損によって特徴付けられる、統合失調症の第三の主要診断カテゴリーであることは、現在よく認識されている。他の症状は、攻撃性、うつ病及び不安症を含む（Stahl, S. M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2nd edition, Cambridge University Press, Cambridge, UK）。
主要カテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、情動、認知、運動機能及び正の強化を含む、様々な機能の調節に関与する。ドーパミンの生物活性は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して仲介され、そしてヒトにおいて、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１〜Ｄ５が、同定されており、ここで、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）は、Ｇタンパク質ＧαＩに結合する。Ｄ３ドーパミン受容体は、側坐核内で最も高度に発現され、そして腹側被蓋野、海馬及び扁桃体から側坐核（これが前頭前皮質及び帯状回皮質、ならびに種々の視床核へ投射する）へのニューロン投射からなる中脳辺縁系経路を調整すると提唱されている。辺縁系回路は、情動行動のために重要であると考えられており、したがってＤ３受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想及び思考障害などの精神病症状を調整すると提唱されている（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925）。加えて、薬剤未投与の統合失調症患者は、Ｄ３受容体発現（Gurevich E. V. et al., Arch. Gen. Psychiatry (1997) 54, 225-232）及びドーパミン放出（Laruelle M., Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago, IL, 2000）のレベル変化を示すことが報告されており、これは、ドーパミンの恒常性の撹乱が、統合失調症症状の病因において重要な役割を果たすことを示している。
神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は、統合失調症を含む幾つかの精神医学的状態に関わっている（Kandel E. R. et al. (eds.), Principles of Neural Science (2000) 3rd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT）。精神障害におけるセロトニンの関与は、ヒトにおける、幻覚などの統合失調症様症状を誘導し得る向精神薬リゼルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）での処置を含む、複数の研究によって示唆されている（Leikin J. B. et al., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. (1989) 4:324-350）。さらに、セロトニン受容体の脳内分布の変化、ならびにセロトニン作動状態の変化が、統合失調症患者において検出されている（Harrison P. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）。
哺乳動物において、セロトニンは、１４ ５−ＨＴ ＧＰＣＲのファミリーを介してその生物活性を発揮する。５−ＨＴ２Ａ受容体は、前頭前皮質において最も顕著に、そしてヒト脳内の基底核及び海馬においてより低いレベルで発現され、そして大部分はＧタンパク質Ｇαｑに結合される。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形（Spurlock G. et al., Mol. Psychiatry (1998) 3:42-49）ならびに抗精神病薬に対する応答性（Arranz, M. J. et al., Lancet (2000) 355:1615-1616）の遺伝的連鎖研究が、精神病の処置及び病理の両方における５−ＨＴ２Ａ受容体の役割をさらに示唆する。加えて、ドーパミン作動性神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心性制御下にあると思われる（Porras G. et al., Neuropsychopharmacology (2002) 26:311-324）。全体的に５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、機能不全ドーパミン作動系に関連する障害の処置に適すると提唱されている。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムは、精神病の処置に有益であると認められている（de Angelis L., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3:106-112）。
Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体は、言及した精神障害に加えて、偏執症及び妄想を含む他の精神病に（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; HarrisonP. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）、薬物依存、乱用及び退薬に（Vorel S. R. et al., J. Neurosci. (2002) 22:9595-9603; CamposA. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., (2003) 322:8; Ashby C. R. et al., Synapse (2003) 48:154-156）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Retz W. et al., J. Neural. Transm. (2003) 110:531-572; Levitan R.D. et al., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233）、ならびに不安症及びうつ病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; Drescher K. et al. Am. Soc. Neurosci. (2002) 894:6）に、関係付けられることがさらに報告されている。
統合失調症、双極性躁病及び他の精神病を処置するために現在使用されている薬物療法は、典型（Ｄ２／Ｄ３選択性）、又は複数受容体（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４等）において相互作用する多重薬理を示す、より最近の非典型の両方を含む（Roth B. L. et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3:353-359）。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状を処置することにおいて比較的成功しているが（一部の患者は処置耐性を示す）、陰性症状、認知障害ならびに関連するうつ病及び不安症を処置することにおいて有効性が低く、これら全ては、患者の生活の質の低下及び社会経済的問題をもたらすものである。さらに、患者コンプライアンスは、体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）及び心血管系への影響などのよく見られる副作用によって損なわれる（Lieberman J. A. et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223）。
本発明において、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体についての高親和性及び改善された選択性を有する化合物が記載されており、そしてより少ない関連副作用で、精神病及び他の疾患を処置することが提唱されている。本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーターであり、そしてＤ２受容体において選択的である。
抗精神病薬処置は、広範なＤ２アンタゴニズムの重篤な副作用、とりわけ黒質から線条体へのドーパミン作動性投射のアンタゴニズムによって引き起こされる錐体外路又はパーキンソン症候群によって、しばしば複雑化されている。Ｄ２受容体遮断は、カタレプシーを誘導し、そして認知に対する負の効果に関連している。また、Ｄ３受容体対Ｄ２受容体の選択的遮断は、認知機能を保護し及び／又は高め、そして前頭皮質コリン作動性伝達を増加させる。（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925, Moore N.A. et al., European Journal of Pharmacology (1993) 237:1-7; Barth V.N., Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy. Dissertation Indiana University(2006); Millan M.J. et al., Fr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226; Wiecki T.V. et al., Psychopharmacology (2009) 204:265-277）。
今日、市場に出ている典型的な抗精神病薬は、Ｄ２アンタゴニズムを示し、そして大部分が、偽パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジアなどの錐体外路副作用（ＥＰＳ）を有する（Howard H.R., Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39）。Ｄ２受容体は、思考プロセスに責任がある辺縁領域内よりも、自発運動コントロールに責任がある脳の線条体領域内に、より集中しているということが、選択的結合実験によって示されている。Ｄ３受容体は、線条体領域内よりも辺縁領域内に、より集中している。したがって、選択的Ｄ３リガンドは、Ｄ２受容体の遮断に関連するＥＰＳを引き起こすことなく、統合失調症の症状を軽減する可能性があると考えられている（Gackenheimer S.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:1558, Belliotti T.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 7:2403）。
特に定義されていない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技能を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載したものと同様又は等価の方法及び材料が、本発明の実践又は試験において使用され得るが、適切な方法及び材料は、以下に記載されるものである。
本明細書において言及する全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
本願に使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づく。
本明細書における構造内の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素の存在を示す。
本明細書に記載した定義は、その問題となっている用語が単独で出現するか、又は組合せで出現するかどうかに関係なく適用される。本明細書に記載した定義は、化学的に妥当な組合せ、例えば「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「ハロアルキル−ヘテロアリール」、「アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル」又は「アルコキシ−アルキル」などを形成するように付け加え得ることが企図されている。組み合わせの最後の構成員は、組合せの他の構成員によって逆順に置換されている基である。
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える原子又は一群の原子を示す。
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
本発明の化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に逆変換することができる誘導体を提供することができるということが認識されるであろう。インビボで本発明の親化合物を生成することができる生理的に許容し得る誘導体及び代謝的に置換活性な誘導体も、本発明の範囲内である。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている（ここで、カルボキシ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する）、本発明の化合物の誘導体を示す。メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−及びピバロイルオキシメチルエステルは、そのような適切なエステルの例である。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸で、対応するエステルに変換されている、そして生存生物に有毒でない、本発明の化合物の誘導体を包含する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的又はその他の面でも望ましくないものでない塩を示す。薬学的に許容しうる塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic acid）などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環、カルボキシル基、及びスルホン基のクラスより選択される有機酸を用いて、形成されたそれらの薬学的に許容しうる塩を示す。
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機又は無機塩基を用いて形成されたそれらの薬学的に許容しうる塩を示す。許容しうる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容しうる有機無毒塩基から誘導された塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩を含む。
本明細書において使用される立体化学の定義及び慣例は、全般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物を記載する際、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用されている。検討下のキラル中心に結合した置換基は、カーン、インゴルド及びプレローグの順序則に従って順位付けされている（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭語Ｄ及びＬ、又は（＋）及び（−）が、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はＬは、化合物が左旋性であることを示す。（＋）又はＤが接頭語として付けられた化合物は、右旋性である。
用語「立体異性体」は、同一分子結合性及び結合多重度を有するが、その原子の空間配置において異なる化合物を示す。
用語「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、光学活性を持たない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
用語「トランス配置」は、一対の置換基が立体異性基の反対側に結合されている、分子内の配置を示す。
用語「保護基」は、多官能化合物において、ある反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施され得るように、選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを意図されている基を示し、そしてベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及びT.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語「保護されているアミノ基」は、アミノ保護基で置換されているアミノ基を指す。
用語「脱保護」又は「脱保護すること」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去するプロセスを示す。脱保護試薬は、酸、塩基又は水素、特に、炭酸カリウムもしくはナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素を含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において交換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロは、フルオロ及びクロロである。
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子、より特定には１〜４個の炭素原子の一価直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを示す。特定のアルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル及びsec−ブチルである。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’で示される基を示し、ここで、Ｒ’は、アルキル基である。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシは、メトキシ及びエトキシ、最も特にはメトキシである。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基であって、そのアルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基であって、そのアルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。特定のハロアルキルは、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基であって、そのアルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシを含む。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基であって、そのアルコキシ基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルコキシ基を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、最も特にはシクロプロピル及びシクロヘキシルである。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基であって、そのアルキル基の水素原子の少なくとも１個が、シクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなることを意味する、すなわち２個の環を分ける橋が、単結合か、又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。特定のヘテロシクロアルキルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル及びジオキサニルである。最も特定のヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル及びジオキサニルである。
用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているような芳香族性の従来の概念を示す。
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式単又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリールは、フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリールは、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、クロマニル及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、最も特にはイソオキサゾリルである。
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを示す。
用語「活性薬剤成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する医薬組成物中の化合物を示す。
用語「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で無毒性かつ生物学的でも他の面でも望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用であり、そしてヒトへの薬学的使用ばかりでなく獣医学的使用にも許容しうる、材料の特性を示すものである。
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ無毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を処方する際に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
用語「医薬組成物」（又は「組成物」）は、治療有効量の活性薬剤成分を薬学的に許容しうる賦形剤と共に含む混合物又は溶液であって、それを必要としている哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるべき混合物又は溶液を示す。
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロにおける生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（-log ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、使用される濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。
用語「解離定数」（Ｋｄ）は、平衡状態下、可逆的に解離するための複合体（例えば、リガンドと受容体との間）の傾向を示す。
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定インヒビターの受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定インヒビターが受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値（-log Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
用語「治療有効量」は、被験体に投与する場合、（ｉ）特定の疾患、病状もしくは障害を治療又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病状もしくは障害の１つ以上の症状を和らげるか、改善するか又は取り除くか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載した特定の疾患、病状もしくは障害の１つ以上の症状の発症を防ぐか又は遅延させる、本発明の化合物の量を示す。治療有効量は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化するであろう。
病態を「処置すること」又は病態の「処置」という用語は、（１）病態を予防すること、すなわち、病態に曝されているかもしくは罹りやすくなっている可能性があるが、病態の症状をまだ経験もしくは表していない被験体に、病態の臨床症状を発生させないこと、（２）病態を阻害すること、すなわち、病態もしくはその臨床症状の発生を阻止すること、又は（３）病態を軽減すること、すなわち、病態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的後退を引き起こすことを含む。
用語「被験体」は、脊椎動物を示す。ある特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種などのヒト以外の霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜、ウサギ、イヌ及びネコなどの飼育動物、ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。ある特定の実施態様では、哺乳動物は、ヒトである。被験体という用語は、特定の年齢又は性別を示さない。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014506905
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ１０で場合により置換されており；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＲ７Ｒ８であり；
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ１１で場合により置換されており；
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はオキソであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はオキソである］で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステルである。
さらに、本明細書に開示されたとおりの特定の残基ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８に関する全ての実施態様は、本明細書に開示されたとおりの別の残基ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８に関する任意の他の実施態様と組み合わされてもよいということは理解されるべきである。
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである］で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
一実施態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、ヒドロキシ又はアルコキシであり；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８は、独立に、水素、アルキル又はアリールであり；ここで、アリールは、１個のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ９は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個のハロゲン又はアルキルで場合により置換されている］で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）［式中、分子骨格の中心シクロヘキシル部分で２つの対向する置換基、アミジル残基及びピペリジニル−エチル残基は、トランス配置に向けられている］で示される化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）：
Figure 2014506905
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ”）：
Figure 2014506905
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、０である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、１である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、２である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、３である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そしてここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されている。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；ここで、アルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そしてここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されている。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、フルオロ、シアノ、エチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシ−エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシ−イソブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ジフルオロ−シクロプロピル、トリフルオロメチル−シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブチル、クロロ−シクロブチル、ヒドロキシ−シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、オキセタニル、メチル−オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシ−テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、フェニル、フルオロ−フェニル、クロロ−フェニル、シアノ−フェニル、モルホリニル−フェニル、イソオキサゾリル、メチル−イソオキサゾリル、ピリジニル、メチル−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリニル、クロマニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジメチルアミン、クロロフェニルアミン、メチル−スルホニル、モルホリニル−スルホニル、フェニル−スルホニル、フルオロフェニル−スルホニル、メチルイミダゾリル−スルホニル又はジメチルアミン−スルホニルである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、メトキシ−エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシ−イソブチル、メトキシ、シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル又はメチル−イソオキサゾリルである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ又はアルコキシである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ又はメトキシである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ又はモルホリニルである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ６は、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ６は、メチル、ヒドロキシ又はメトキシである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、アルキル又はアリールであり；ここで、アリールは、１個のハロゲンで場合により置換されている。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、メチル、フェニル又はクロロフェニルである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ９は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個のハロゲン又はアルキルで場合により置換されている。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ９は、メチル、モルホリニル、フェニル、フルオロフェニル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル又はジメチルアミンである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲンである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１０は、クロロである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１１は、ハロゲン又はアルキルである。
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１１は、フルオロ又はメチルである。
本発明の特定の実施態様は、個々の化合物として実施例に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルに関する。さらに、以下に記載する特定の実施例に見出されるような置換基は、個々に、本発明の別個の特定の実施態様を構成する。
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−メチル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド；
trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド；
trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−ブチルアミド；
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
trans−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
trans−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メチル−ブチルアミド；
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
キノリン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
クロマン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
１−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−trans−３−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチル−ウレア；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−アセトアミド；
Ｎ−trans−１−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
モルホリン−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
からなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
からなる群より選択されるものならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
本発明はさらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法に関し、この方法は、
ａ） 式（Ｖ）：
Figure 2014506905
で示される化合物と、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲもしくはＲ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌで示される化合物との反応［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりであり、そしてＲは、アルキルである］；又は
ｂ） 式（ＩＩ）：
Figure 2014506905
で示される化合物と式（ＶＩ）：
Figure 2014506905
で示される化合物との反応［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである］を含む。
特に、式（Ｉ）で示される化合物を、スキーム１又は２に従う標準方法にしたがって調製することができる。
スキーム１によると、第一工程において、式（ＩＩ）で示される化合物を、還元的アミノ化条件下、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ）の使用などの下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、メタノール（ＭｅＯＨ）又は酢酸（ＡｃＯＨ）などの酸の存在下で、式（ＩＩＩ）で示されるアルデヒドと反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を与える。アルデヒド（ＩＩＩ）のアミノ部分を、Ｂｏｃ部分などのアミノ保護基で保護する。第二工程において、式（ＩＶ）で示される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で示される化合物を与える。アミノ保護基がＢｏｃ官能基である場合、式（ＩＶ）で示される化合物を、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）及びＭｅＯＨなどの適切な溶媒混合物中、酸、例えばＨＣｌと反応させて、ＨＣｌ塩として単離された第一級アミン（Ｖ）を与えることができる。
式（Ｖ）で示される化合物を、第三工程において、多くの異なる求核剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤及びHunig’s塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、式（Ｖ）で示される化合物と一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨで示されるカルボン酸との反応が、式（Ｉ’）で示される化合物をもたらす。幾つかの例では、一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨで示されるカルボン酸又はそれらの塩を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中、ＬｉＯＨのような塩基又はカリウムトリメチルシラノラート（ＫＯＳｉＭｅ３）のような穏やかな試薬などの試薬を用いた式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒはアルキルである］で示されるエステルのけん化、続いて全ての溶媒の完全蒸発、そして先に記載したアミドカップリング工程での粗生成物の直接使用によって調製して、式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。
さらに別の例では、式（Ｖ）で示される化合物を、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下、ＤＣＭなどの溶媒中、一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌで示される適切な試薬と反応させて、式（Ｉ”）で示される化合物を得ることができる。
Figure 2014506905
スキーム１、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりであり、Ｚは、アミノ保護基であり、そしてＲは、アルキルである。
第一級アミンでの誘導体化は、最終工程において必ずしも実施する必要はなく、還元的アミノ化工程の前にすでに起こっているので、アミノ保護基の使用を避けることができる。スキーム２によると、当業者に周知の条件下での、式（ＩＩ）で示される化合物の式（ＶＩ）で示されるアルデヒドでの還元的アミノ化は、式（Ｉ）で示されるアミドを直接もたらすであろう。この工程のための適切な条件の例は、ＭｅＯＨ又はＡｃＯＨなどの酸の存在下又は非存在下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中でのＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨの使用である。式（ＶＩ）で示される化合物を生成するための方法は、記載されている（例えば、WO2007/093540）。
Figure 2014506905
スキーム２、式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである。
幾つかの場合、出発物質（ＩＩ）が、市販されていない場合、それを合成する必要があるかもしれない。スキーム３によると、式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩ）で示される化合物［式中、Ｘは、ハロゲン、特にブロモである］から、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物又は同様のボロン酸誘導体［式中、Ｚは、アミノ保護基、特にＢｏｃである］とのカップリングによって得ることができる。式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との間のカップリングを、当業者に周知の条件下で実施して、式（ＩＸ）で示される化合物を得る。例えば、鈴木条件下、リガンド、特にトリフェニルホスフィンの存在下、塩基、特に炭酸水素カリウムの存在下で、溶媒、特に１，２−ジメトキシエタン中で、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの触媒を使用する。他のカップリング条件は、当業者に周知である。第二工程において、式（ＩＸ）［式中、Ｚは、アミノ−保護基、特にＢｏｃである］で示される化合物を、適切な溶媒混合物、特にジオキサン及びＭｅＯＨ中、酸、特にＨＣｌと反応させて、対応する塩として、特にＨＣｌ塩として単離される式（Ｘ）で示される第一級アミンを与えることができる。式（Ｘ）で示される化合物の二重結合の還元を、Ｐｄ／Ｃを使用して実施して、式（ＩＩ）で示される所望のベンゾジオキソールピペリジンを得ることができる。
Figure 2014506905
スキーム３、式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりであり、Ｘは、ハロゲンであり、Ｚは、アミノ保護基である。
式（Ｉ）で示される化合物の酸との対応する塩を、当業者には公知の標準方法により、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることにより、得ることができる。この生成物を通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を例えば使用し、分子中に存在する適切なヒドロキシ基を適切なカルボン酸で処理することによって実施されうる。
それらの調製法が本実施例に記載されない場合、式（Ｉ）で示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似方法によるか又は先に記載の方法により調製されうる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと類似の方法により調製されうる。
本発明は、また、先に記載したとおりの方法によって調製された場合の、先に定義したとおり式（Ｉ）で示される化合物に関する。
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤もしくは薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を製造するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
組成物は、好ましい医療行為に一致する方法で、処方、投薬及び投与される。この状況において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジュール、及び医師に公知の他の要素を含む。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、腟内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外、及び鼻腔内投与、ならびに局所処置のために所望な場合の病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ等で投与されうる。そのような組成物は、医薬製剤に従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤、及びさらなる活性剤を含みうる。それらは、さらに、他の治療上有益な物質を含むこともできる。
典型的な配合物は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia;及びRowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に説明されている。配合物は、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の公知の添加剤を含みうる。
本発明の化合物が投与され得る投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら、各々特定の症例における個々の要求に適合させられるだろう。必要であれば下記の上限を超えることもできるが、一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるべきである。
適切な経口剤形の例は、無水乳糖 約３０〜９０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgと混ぜ合わせた本発明の化合物 約１００mg〜５００mgを含む錠剤である。最初に、粉末成分を一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機を使用して錠剤形に圧縮することができる。
エアゾール配合物の例は、本発明の化合物、例えば、１０〜１００mgを、適切な緩衝溶液（例えば、リン酸塩緩衝液）に溶解し、所望ならば、等張剤（tonicifier）（例えば、塩化ナトリウムなどの塩）を加えることによって、調製されうる。この溶液を、例えば０．２μmフィルターを使用して濾過し、不純物及び汚染物を除去してもよい。
先に記載したように、本発明の新規な化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、そして５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーターであることが見出された。したがって、本発明の化合物を、単独か又は他の薬剤と組み合わせるかのいずれかで、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体のリガンドによって調整される疾患の治療又は予防のために、使用することができる。これらの疾患は、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）を非限定的に含む。
したがって、本発明は、また、先に定義したとおりの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、治療活性物質としての使用のための、先に記載したとおりの化合物を包含する。
別の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、方法に関し、この方法は、先に定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
本発明は、また、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、先に定義したとおりの化合物の使用を包含する。
本発明は、また、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、医薬の製造のための先に記載したとおりの化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に記載したとおりの化合物を含む。
特に、本発明の化合物は、統合失調症ならびに統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状を含む精神障害の治療又は予防において使用され得る。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
中間体
中間体Ａ：
trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩
Figure 2014506905
工程Ａ：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
tert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．６２ｇ、５．２２mmol）を、１，２−ジメトキシエタン（４５．０mL）及び２M Ｎａ２ＣＯ３（８．２８mL、１６．６mmol）中の４−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１ｇ、４．９７mmol）の溶液に加えた。得られた懸濁液を、超音波浴内で５分間、アルゴン流を使用して脱ガスした。次にトリフェニルホスフィン（２６１mg、９９５μmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２mg、４９７μmol）を加え、そして反応混合物を、８５℃で一晩撹拌した。この反応物を、室温に冷却し、水 ４０mLで希釈し、そしてこの混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×５０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色を帯びた液体として得た（１．２２ｇ、８０．８％）。MS (ISP) m/z = 304.4 [(M+H)+]。
工程Ｂ：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩
５０mLフラスコ内で、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２２ｇ、４．０２mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。塩酸溶液、ジオキサン中４M（１０．１mL、４０．２mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で４時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル１５mLを加え、そしてこの混合物を、０℃で５分間撹拌した。沈殿物を、濾過により集め、ジイソプロピルエーテル ２mLで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（０．８２０ｇ、８５％）。MS (ISP) m/z = 204.2 [(M+H)+]。
工程Ｃ：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン
１０％ Ｐｄ／Ｃ（１６９mg、１５９μmol）を、メタノール（２８．８mL）中の４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（７６０mg、３．１７mmol）及びギ酸アンモニウム（１．００ｇ、１５．９mmol）の溶液にアルゴン下で加えた。６０分間還流した後、反応混合物を、室温に冷やし、濾過し、そして減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、残留物に加え、そしてこの混合物を、ジクロロメタンで抽出した（３×２５mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（０．６５４ｇ，１００％）。MS (ISP) m/z = 206.0 [(M+H)+]。
工程Ｄ：trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（３５mL）及びメタノール（１mL）中の４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン（０．６８０ｇ、３．３１mmol）の撹拌した溶液に、市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシルカルバマート（１．０４ｇ、４．３１mmol）を室温で加え、そしてこの溶液を、１２０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、５．９６mmol）を少量ずつ加え、そしてこの混合物を、室温で１６時間撹拌した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５mL）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール ０〜１０％）により精製して、trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た（１．４３ｇ、７４％）。MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+]。
工程Ｅ：trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩
ジクロロメタン（１５mL）中のtrans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０６ｇ、２．４６mmol）の混合物に、塩酸溶液（ジオキサン中４M、６．１５mL、２４．６mmol）を室温で加え、そしてこの混合物を、４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、ジイソプロピルエーテル（１５mL）を加え、そしてこの混合物を、室温で１０分間撹拌した。沈殿物を、濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（０．９５４、１００％）。MS m/z = 330.23 [(M)+]。
実施例
実施例１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
Figure 2014506905
ＤＭＦ（０．８mL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（５０mg、０．１３６mmol）の撹拌した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２mg、０．０８３３mL、０．４７７mmol）、酢酸（９．８２mg、９．３５μL、０．１６４mmol）及びＴＢＴＵ（５２．４mg、０．１６４mmol）を加えた。この混合物を、室温で４時間撹拌し、そして氷／水（０．５mL）に注いだ。この粗反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し（１×１０mL）、そしてジクロロメタンで抽出した（３×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（３１mg、６１％）。MS (ISP) m/z = 373.5 [(M+H)+]。
実施例２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（３４．２mg、６０．３％）、MS (ISP) m/z = 417.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（５０mg、０．１３６mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
実施例３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２８．４mg、４５．４％）、MS (ISP) m/z = 459.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（５０mg、０．１３６mmol）、及びTetrahedron Vol. 45, 1989, pp. 69-76に報告されているようにして調製したラセミ［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸エチルエステルのけん化から得たrac−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から調製した。
実施例４：
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）又は（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２１mg、５７．３％）、MS (ISP) m/z = 459.6 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）、及びrac−［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸ベンジルエステルのキラル分離（ヘプタン中２５％のＥｔＯＨを用いたChiralpak ADカラムを使用した）及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得た（Ｓ）又は（Ｒ）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）酢酸から調製した。
実施例５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）又は（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２１．３mg、５８％）、MS (ISP) m/z = 459.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）、及びrac−［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸ベンジルエステルのキラル分離（ヘプタン中２５％のＥｔＯＨを用いたChiralpak ADカラムを使用した）及びベンジルエステルを取り除くための水素化から得た（Ｓ）又は（Ｒ）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）酢酸から調製した。
実施例６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（９mg、２５％）、MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸から調製した。
実施例７：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１７．９mg、５７．９％）、MS (ISP) m/z = 387.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及びプロピオン酸から調製した。
実施例８：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２２．４mg、６７．９％）、MS (ISP) m/z = 413.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び２−シクロプロピル酢酸から調製した。
実施例９：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２４．１mg、６９．４％）、MS (ISP) m/z = 435.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び安息香酸から調製した。
実施例１０：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１７．４mg、４９．４％）、MS (ISP) m/z = 441.0 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び３，３，３−トリフルオロプロパン酸から調製した。
実施例１１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１２．８mg、３５．２％）、MS (ISP) m/z = 455.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び４，４，４−トリフルオロブタン酸から調製した。
実施例１２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（６．２mg、１７％）、MS (ISP) m/z = 457.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した。
実施例１３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１３．９mg、４３．２％）、MS (ISP) m/z = 403.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び２−メトキシ酢酸から調製した。
実施例１４：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２４．９mg、６７．７％）、MS (ISP) m/z = 460.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び４−シアノ安息香酸から調製した。
実施例１５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−メチル−ニコチンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２２．６mg、６２．８％）、MS (ISP) m/z = 450.0 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２９．４mg、０．０８０mmol）及び６−メチルニコチン酸から調製した。
実施例１６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、オフホワイトの固体（３４mg、６２％）、MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（５０mg、０．１２４mmol）及び（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸から調製した。
実施例１７：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、オフホワイトの固体（４０mg、７２．９％）、MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（５０mg、０．１２４mmol）及び（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）酢酸から調製した。
実施例１８：
trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル
Figure 2014506905
標記化合物を、ジクロロメタン（１mL）中、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８mmol）及びトリエチルアミン（２０．６mg、２８．４μL、２０４μmol）から調製した。メチルカルボノクロリダート（７．０６mg、５．７８μL、０．０７５μmol）を、この混合物に加え、０℃で撹拌した。氷浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（４mL）でクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した（１×５mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１１mg、４１．６％）。MS (ISP) m/z = 389.1 [(M+H)+]。
実施例１９：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、明黄色の固体（２３mg、７２．４％）、MS (ISP) m/z = 454.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７mmol）及び２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸から調製した。
実施例２０：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、明黄色の固体（１４．９mg、５３，５％）、MS (ISP) m/z = 398.1 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７mmol）及び２−シアノ酢酸から調製した。
実施例２１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、明黄色の固体（２１．３mg、６４．７％）、MS (ISP) m/z = 471.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７mmol）及び２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸から調製した。
実施例２２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、明黄色の固体（１７．１mg、５３．５％）、MS (ISP) m/z = 457.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７mmol）及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸から調製した。
実施例２３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド
Figure 2014506905
標記化合物、明黄色の固体（１３．９mg、４９．６％）、MS (ISP) m/z = 401.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７mmol）及びイソ酪酸から調製した。
実施例２４：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド
Figure 2014506905
標記化合物、明黄色の固体（９．１mg、３１．４％）、MS (ISP) m/z = 415.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７mmol）及び３−メチルブタン酸から調製した。
実施例２５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド
Figure 2014506905
標記化合物、明黄色の固体（１２．９mg、４６％）、MS (ISP) m/z = 401.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７mmol）及び酪酸から調製した。
実施例２６：
trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（９．７mg、３１．９％）、MS (ISP) m/z = 435.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。
実施例２７：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−ブチルアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１３．９mg、４６．１％）、MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び３−メトキシブタン酸から調製した。
実施例２８：
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１５mg、５１．４％）、MS (ISP) m/z = 447.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６２mmol）及び３−クロロシクロブタンカルボン酸から調製した。
実施例２９：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２２．９mg、７６．３％）、MS (ISP) m/z = 429.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及びメチル ２−（オキセタン−３−イル）アセタートから調製した。
実施例３０：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２２．２mg、７７．４％）、MS (ISP) m/z = 471.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及びメチル ２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）アセタートから調製した。
実施例３１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１５．７mg、４８．８％）、MS (ISP) m/z = 473.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．０mg、０．０６８１mmol）及び（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸から調製した。
実施例３２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１２．３mg、４２．２％）、MS (ISP) m/z = 417.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から調製した。
実施例３３：
trans−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１４．２mg、４８．７％）、MS (ISP) m/z = 417.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸から調製した。
実施例３４：
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１９mg、６５．２％）、MS (ISP) m/z = 417.5 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び（Ｒ）−２−メトキシプロパン酸から調製した。
実施例３５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１８．７mg、６２％）、MS (ISP) m/z = 431.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸から調製した。
実施例３６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−クロロ−ベンズアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２２mg、７４．９％）、MS (ISP) m/z = 469.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２４mg、０．０５９５mmol）及び４−クロロ安息香酸から調製した。
実施例３７：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１７mg、６０％）、MS (ISP) m/z = 453.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２４mg、０．０５９５mmol）及び４−フルオロ安息香酸から調製した。
実施例３８：
trans−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１４．７mg、４７．３％）、MS (ISP) m/z = 457.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８１mmol）及び（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した。
実施例３９：
trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１７mg、５４．７％）、MS (ISP) m/z = 457.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８１mmol）及び（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した。
実施例４０：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、オフホワイトの固体（２１．５mg、６７．３％）、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸から調製した。
実施例４１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２０．９mg、６５．４％）、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸から調製した。
実施例４２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２２．５mg、７０．４％）、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸から調製した。
実施例４３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２０．９mg、６５．４％）、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５．７mg、０．０７０mmol）及び（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）酢酸から調製した。
実施例４４：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エトキシ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２３mg、６８．２％）、MS (ISP) m/z = 431.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０７４４mmol）及び３−エトキシプロパン酸から調製した。
実施例４５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２０．５mg、６８．２％）、MS (ISP) m/z = 443.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０７４４mmol）、及び溶媒混合物（例えば、テトラヒドロフラン、水及びメタノール）の存在下、水酸化リチウム又は別の塩基を使用した、対応するエチル ２−（１−ヒドロキシシクロブチル）アセタートのけん化によって予め調製した２−（１−ヒドロキシシクロブチル）酢酸から調製した。
実施例４６：
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１７．６mg、６０．３％）、MS (ISP) m/z = 429.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８１mmol）及びテトラヒドロフラン−２−カルボン酸から調製した。
実施例４７
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１７．６mg、６０．３％）、MS (ISP) m/z = 429.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８１mmol）及びテトラヒドロフラン−３−カルボン酸から調製した。
実施例４８：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２２．３mg、７４％）、MS (ISP) m/z = 443.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８１mmol）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。
実施例４９：
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１８．３mg、６４．８％）、MS (ISP) m/z = 415.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８１mmol）及び１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸から調製した。
実施例５０：
トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１０mg、３１．５％）、MS (ISP) m/z = 467.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８１mmol）及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸から調製した。
実施例５１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メチル−ブチルアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１７．７mg、６２．７％）、MS (ISP) m/z = 415.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（２５mg、０．０６８１mmol）及び２−メチルブタン酸から調製した。
実施例５２：
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２１．１mg、５４．１％）、MS (ISP) m/z = 477.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸から調製した。
実施例５３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２９．３mg、７８．５％）、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸から調製した。
実施例５４：
シクロブタンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２６．６mg、７８．９％）、MS (ISP) m/z = 413.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及びシクロブタンカルボン酸から調製した。
実施例５５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２５．３mg、６８．７％）、MS (ISP) m/z = 451.1 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び２−（メチルスルホニル）酢酸から調製した。
実施例５６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（３１．１mg、７３．２％）、MS (ISP) m/z = 520.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び４−モルホリノ安息香酸から調製した。
実施例５７：
キノリン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２９．６mg、７４．６％）、MS (ISP) m/z = 486.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及びキノリン−４−カルボン酸から調製した。
実施例５８：
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２８mg、６９．５％）、MS (ISP) m/z = 493.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸から調製した。
実施例５９：
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２１．８mg、５４．１％）、MS (ISP) m/z = 493.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）酢酸から調製した。
実施例６０：
クロマン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２８．５mg、７１％）、MS (ISP) m/z = 491.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及びクロマン−３−カルボン酸から調製した。
実施例６１：
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２６．９mg、６９．５％）、MS (ISP) m/z = 456.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．２mg、０．０８５mmol）及び１−メチルピペリジン−４−カルボン酸から調製した。
実施例６２：
３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１３．６mg、３７．３％）、MS (ISP) m/z = 429.2 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．２mg、０．０８５mmol）及び３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸から調製した。
実施例６３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（３０．８mg、７７．７％）、MS (ISP) m/z = 485.4 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．２mg、０．０８５mmol）、及びW2009/013212、７３頁に記載されているように合成したtrans−（４−メトキシシクロヘキシル）酢酸から調製した。
実施例６４：
（Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１７．７mg、５３．８％）、MS (ISP) m/z = 403.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した。
実施例６５：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１４．９mg、４６．９％）、MS (ISP) m/z = 389.1 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び２−ヒドロキシ酢酸から調製した。
実施例６６：
１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１４．９mg、３９．９％）、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸から調製した。
実施例６７：
１−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２２．２mg、５７．７％）、MS (ISP) m/z = 471.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸から調製した。
実施例６８：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１３．５mg、３５．１％）、MS (ISP) m/z = 471.3 [(M+H)+]を、実施例１の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸から調製した。
実施例６９：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド
Figure 2014506905
ジクロロメタン（５００μL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol、当量：１．００）の撹拌した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．６mg、４２．７μL、２４５μmol、当量：３）及びメタンスルホニルクロリド（１４．１mg、１２３μmol）を室温で加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。この粗反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３５mLで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した（２×１０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１６．２mg、４８．５％）、MS (ISP) m/z = 409.3 [(M+H)+]。
実施例７０：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２５．７mg、６６．８％）、MS (ISP) m/z = 471.3 [(M+H)+]を、実施例６９の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及びベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
実施例７１：
Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（２４．２mg、６０．５％）、MS (ISP) m/z = 489.3 [(M+H)+]を、実施例６９の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドから調製した。
実施例７２：
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１９．５mg、４５．３％）、MS (ISP) m/z = 475.1 [(M+H)+]を、実施例６９の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（中間体Ａ）（３０mg、９０．８mmol）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドから調製した。
実施例７３：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Figure 2014506905
ジクロロメタン（１０００μL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、０．０８１８mmol、当量：１．００）の撹拌した混合物に、トリエチルアミン（１６．５mg、２２．８μL、１６４μmol、当量：２）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（８５．９mg、５６．８μL、４０９μmol、当量：５）を０℃で加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３ １０mLでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した（３×１５mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（２１．６mg、６１．９％）、MS (ISP) m/z = 427.3 [(M+H)+]。
実施例７４：
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
ＤＣＭ（１mL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．２mg、８５μmol、当量：１）の撹拌した混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０mg、１４８μL、８５０μmol、当量：１０）及びトリホスゲン（２７．７mg、９３．５μmol、当量：１．１）を注意深く加え、そしてこの溶液を、室温で３０分間撹拌した。インドリン（１２．２mg、１０２μmol、当量：１．２）を加え、そして室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３１０mLでクエンチし、そしてＤＣＭで抽出した（３×１５mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（２８．３mg、７０％）、MS (ISP) m/z = 476.2 [(M+H)+]。
実施例７５：
Ｎ−trans−３−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチル−ウレア
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（１９．８mg、５８％）、MS (ISP) m/z = 402.3 [(M+H)+]を、実施例７４の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．２mg、８５μmol）及びジメチルアミン塩酸塩から調製した。
実施例７６：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−アセトアミド
Figure 2014506905
ジオキサン（１mL）中のメチル ２−フルオロアセタート（１１．３mg、１２３μmol、当量：１．５）及びＫＯＳｉＭｅ３（２１mg、１６４μmol、当量：２）の混合物を、室温で一晩撹拌した。trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３０mg、８１．８μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２．３mg、５７．０μL、３２７μmol、当量：４）及びＴＢＴＵ（３９．４mg、１２３μmol、当量：１．５）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し（１×１０mL）、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（２１．３mg、６６．７％）、MS (ISP) m/z = 391.2 [(M+H)+]。
実施例７７：
Ｎ−trans−１−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア
Figure 2014506905
アセトニトリル（８００μL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン（中間体Ａ）（２５mg、７５．７μmol）の撹拌した混合物に、１−クロロ−４−イソシアナートベンゼン（１２．８mg、８３．２μmol、当量：１．１）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し（１×１０mL）、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（９．２mg、２５．１％）、MS (ISP) m/z = 484.1 [(M+H)+]。
実施例７８：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド
Figure 2014506905
アセトニトリル（１mL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．２mg、８５μmol）の撹拌した混合物に、ジメチルスルファモイルクロリド（１８．４mg、１２８μmol、当量：１．５）及びＤＡＢＣＯ（３３．４mg、２９８μmol、当量：３．５）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し（１×１０mL）、そしてジクロロメタンで抽出した（２×２０mL）。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ジクロロメタン中０％〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（９．２mg、２４．７％）、MS (ISP) m/z = 438.2 [(M+H)+]。
実施例７９：
モルホリン−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
Figure 2014506905
標記化合物、白色の固体（５．４mg、１３．２％）、MS (ISP) m/z = 480.2 [(M+H)+]を、実施例７８の一般的方法に従って、trans−４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン塩酸塩（中間体Ａ）（３１．２mg、８５mmol）及びモルホリン−４−スルホニルクロリドから調製した。
生化学アッセイ
５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体に結合する本化合物の能力を、ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞において選択的に発現されたクローン化受容体に結合する放射性リガンドを使用して、決定した。
膜の調製
ＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡ細胞を、それぞれ、ヒトＤ２もしくはＤ３受容体又はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体についてコード化する発現プラスミドで一過性にトランスフェクトした。この細胞を、トランスフェクションの４８時間後に収集し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、そして使用前に−８０℃で保存した。そのペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷５０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、そしてPolytron（Kinematica AG, Basel, Switzerland）を用いて２０〜３０秒間、１２，０００rpmで均質化した。４８，０００×ｇ、４℃で３０分間の遠心分離後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含む冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、均質化し、そして先のように遠心分離した。このペレットをさらに、より少ない容量の、０．１mM ＥＤＴＡを含む氷冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、そしてPolytronを用いて２０〜３０秒間、１２，０００rpmで均質化した。このホモジェネートのタンパク質含有量を、標準としてγ−グロブリンを使用し、製造業者の指示に従って、バイオラッド（ブラッドフォード）プロテインアッセイ（Bio-Rad（Bradford）Protein Assay）（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）で測定した。このホモジェネートを、アリコートで、−８０℃で保存し、そして使用の直前に解凍した。
放射リガンド結合アッセイ
膜の調製物のアリコートを、室温で解凍し、アッセイ緩衝液（Ｄ２、Ｄ３：５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４；５−ＨＴ２Ａ：５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、Polytronを用いて２０〜３０秒間、１２，０００rpmで均質化し、そしてそれぞれ約７．５μgタンパク質／ウェル（Ｄ２、Ｄ３）及び１５μgタンパク質／ウェル（５−ＨＴ２Ａ）の最終濃度に調整した。
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を使用して測定した。膜を、固定濃度の放射性リガンド（最終濃度：Ｄ２について約０．７nM ［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３について約０．５nM ［３Ｈ］−スピペロン、そして５−ＨＴ２Ａについて約１．１nM ［３Ｈ］−ケタンセリン）及び１０μM〜０．１nMの間の範囲の１０種の濃度の試験化合物を含む総容量 ２００μLで、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物を、Filtermate 196採取機（Packard BioScience）を備え、結合ＧＦ／Ｃフィルターを備えたユニフィルター（unifilter）９６ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイ緩衝液中０．１％ ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で１時間プレインキュベートした）上に濾過し、そして冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μM 非標識スピペロンの存在下で、等しく構成された反応混合物を用いて測定した。ウェル毎にMicroscint 40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland） ４５μLを加え、プレートを密閉し、２０分間振盪し、そしてクエンチング補正をしながら、トップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Topcount Microplate Scintillation Counter）（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）上で３分間カウントした。
データ算出
ある濃度の競合化合物の各々二つ組についてＣＰＭ値を平均し（ｙ１）、次に％特異的結合を、式（（（ｙ１−非特異的）／（全結合−非特異的））×１００）によって算出した。グラフを、Levenberg-Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラム、ＸＬｆｉｔを使用して、％特異的結合でプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であり、式中、ｙは、％特異的結合であり、Ａは、最小値ｙであり、Ｂは、最大値ｙであり、Ｃは、ＩＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のlog１０であり、そしてＤは、曲線の傾き（ヒル係数）である。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％特異的結合が置き換えられた阻害濃度）及びヒル係数を決定した。親和性定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoff式：Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）［式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、飽和等温式により決定されたとおりの受容体における放射性リガンドの解離定数である］を使用して算出した。
本発明の化合物は、以下の表１に示すとおり、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の選択的デュアルモジュレーターである。実施例が、上記アッセイにおいて試験され、そして約０．１nM〜約１μMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約０．１nM〜約１μMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、約１nM〜約１００nMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約１nM〜約２００nMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）で示される最も特定の化合物は、約１nM〜約２０nMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約１nM〜約２０nMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、５倍以上、より特には１０倍以上、最も特には２５倍以上だけ、Ｄ２受容体よりも５−ＨＴ２Ａ受容体に対してより選択的に結合することが見出された。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、５倍以上、より特には１０倍以上、最も特には５０倍以上だけ、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に対してより選択的に結合することが見出された。
Figure 2014506905
Figure 2014506905

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2014506905
    ［式中、
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
    ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
    Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
    Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ７、Ｒ８は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ１０で場合により置換されており；
    Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＲ７Ｒ８であり；
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ１１で場合により置換されており；
    Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はオキソであり；
    Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はオキソである］で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  2. ｎが、０、１、２又は３であり；
    Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
    Ｒ１が、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；
    ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そして
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
    Ｒ５が、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；
    Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ７、Ｒ８が、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである、請求項１記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  3. ｎが、０又は１である、請求項１〜２のいずれか記載の化合物。
  4. Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
  5. Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９であり；ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そしてここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；そしてここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１に記載したとおりである、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  6. Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；ここで、アルキル及びアルコキシは、１、２又は３個の独立したＲ５で場合により置換されており；そしてここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１、２又は３個の独立したＲ６で場合により置換されており；そしてここで、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に記載したとおりである、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  7. Ｒ１が、メトキシ−エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシ−イソブチル、メトキシ、シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル又はメチル−イソオキサゾリルである、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
  8. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
  9. Ｒ５が、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
  10. Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はヘテロシクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
  11. Ｒ６が、アルキル、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
  12. Ｒ６が、メチル、ヒドロキシ又はメトキシである、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
  13. Ｒ７及びＲ８が、独立に、水素、アルキル又はアリールであり；ここで、アリールは、１個のハロゲンで場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
  14. Ｒ９が、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１個のハロゲン又はアルキルで場合により置換されている、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
  15. 以下：
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド：
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−メチル−ニコチンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−アセトアミド；
    trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸メチルエステル；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド；
    trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−ブチルアミド；
    ３−クロロ−シクロブタンカルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
    trans−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
    trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
    trans−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エトキシ−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド；
    テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    １−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メチル−ブチルアミド；
    １，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
    シクロブタンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
    キノリン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
    クロマン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    １−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    ３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    （Ｒ）−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
    １−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    １−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
    １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
    ２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸Ｎ−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
    Ｎ−trans−３−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−１，１−ジメチル−ウレア；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−アセトアミド；
    Ｎ−trans−１−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
    モルホリン−４−スルホン酸−trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミドからなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  16. 以下：
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
    trans−（Ｒ）−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−プロピオンアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル−アセトアミド；
    trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル−アセトアミド；
    １−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸−trans−｛４−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミドからなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  17. 請求項１〜１６のいずれか記載の化合物の調製のための方法であって、
    ａ） 式（Ｖ）：
    Figure 2014506905
    で示される化合物と、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲもしくはＲ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌで示される化合物との反応；又は
    ｂ） 式（ＩＩ）：
    Figure 2014506905
    で示される化合物と、式（ＶＩ）：
    Figure 2014506905
    で示される化合物との反応［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１６のいずれかで定義したとおりであり、そしてＲは、アルキルである］を含む、方法。
  18. 請求項１７の方法によって得られる、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物。
  19. 請求項１〜１６のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
  20. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物。
  21. 精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物。
  22. 精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
  23. 精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物の使用。
  24. 精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む）の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物の使用。
  25. 先に記載の発明。
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