[go: up one dir, main page]

JP2015534576A - ベンズアミド - Google Patents

ベンズアミド Download PDF

Info

Publication number
JP2015534576A
JP2015534576A JP2015536142A JP2015536142A JP2015534576A JP 2015534576 A JP2015534576 A JP 2015534576A JP 2015536142 A JP2015536142 A JP 2015536142A JP 2015536142 A JP2015536142 A JP 2015536142A JP 2015534576 A JP2015534576 A JP 2015534576A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyridin
lcms
cyclopropyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015536142A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6515409B2 (ja
Inventor
ポール キルバーン，ジョン
ポール キルバーン，ジョン
クーン ラスムセン，ラーズ
クーン ラスムセン，ラーズ
ジェシング，ミケル
ムハンマド エルデメンキー，エマン
ムハンマド エルデメンキー，エマン
チェン，ビン
ジャン，ユー
ティー． ホッパー，アレン
ティー． ホッパー，アレン
Original Assignee
ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49551580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2015534576(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット filed Critical ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Publication of JP2015534576A publication Critical patent/JP2015534576A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6515409B2 publication Critical patent/JP6515409B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本出願は、式Ｉ【化１】（式中、Ｒ１〜Ｒ５が請求項１に定義されるとおりである）の化合物、その医薬組成物およびＰ２Ｘ７受容体の活性に関連する疾病の治療に使用するための前記化合物に関する。

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する新規な化合物に関する。本発明のいくつかの態様は、前記化合物を含む医薬組成物および疼痛、炎症、神経疾患、または神経精神疾患を治療するための上記の化合物の使用に関する。
プリン作動性２Ｘ７（Ｐ２Ｘ７）受容体は、細胞外ＡＴＰによって活性化されるリガンド依存性イオンチャネルであり、中枢神経系内の小膠細胞ならびに炎症および免疫系機能に関与する他の細胞を含む様々な細胞型において存在する。Ｐ２Ｘ７受容体は、免疫系内の細胞溶解に関与することが示されており（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２，７３５−４１，１９９６）、リンパ球および単球／マクロファージの活性化に関与し、これらの細胞からの炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよびＩＬ１β）の放出を増加させる（Ｆｅｒｒａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，３６，１２９５−３０１，１９９７）。
炎症状態（例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患および炎症性腸疾患）または間質性線維症におけるＰ２Ｘ７受容体活性化の阻害により、治療効果が得られることが研究により示されている（ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ，ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ，４５，２０７−１３，１９９８）。これらのおよび他の研究により、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを、急性、慢性および神経因性疼痛を含む疼痛の治療および予防に利用することができることが示される（Ｃｈｅｓｓｅｌ，ｅｔ ａｌ，Ｐａｉｎ，１１４，３８６−９６，２００５）。
Ｐ２Ｘ７活性化の阻害は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の延長によって引き起こされる細胞死を軽減するかまたは減少させることもでき、これは、神経系の損傷または変性への前記アンタゴニストの治療的介入の可能性を示す（Ｓｐｅｒｌａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，７，３２７−３４６，２００６）。Ｖｉａｎｎａら（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４３，２７−２２９，２００２）も、てんかんの病因におけるＰ２Ｘ７受容体の潜在的役割を明らかにした。興味深いことに、中枢神経系（ＣＮＳ）内の小膠細胞の活性化および増殖におけるＰ２Ｘ７受容体の役割のため、神経炎症および神経変性の自己増殖サイクルが、脳の部位におけるＰ２Ｘ７受容体活性化によって生じる（Ｍｏｎｉｆ，ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２９，３７８１−９１，２００９）。
したがって、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、特に、十分な脳透過性（ｂｒａｉｎ−ｐｅｎｅｔｒａｂｌｅ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する小分子が、疼痛、炎症、神経疾患および神経変性疾患、神経精神疾患、または炎症誘発性サイトカインの減少または他の形の安定化が有益である他の疾患を治療するための、中枢神経系における治療的介入に有用な薬剤として望ましい。本発明は、この必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
本発明の目的は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する化合物を提供することである。したがって、本発明は、式Ｉ
Figure 2015534576
 （式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、シアノまたは−ＳＯ２Ｒ８でそれぞれ任意に置換される、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換される、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、６員ヘテロアリール、フェニルまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３が、水素、フッ素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ９が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはシアノで任意に置換される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソまたはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩に関する。
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および任意に、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
式Ｉの化合物は、１つ以上の立体中心または１つ以上の不斉炭素原子などの不斉中心を含有し得る。したがって、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物としてまたは好ましくは純粋な立体異性体として存在し得る。立体異性体の混合物は、当業者に公知の方法で分離され得る。
本発明は、被験体の疼痛または炎症を治療するための方法であって、疼痛または炎症を患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、被験体の情動障害を治療するための方法であって、情動障害を患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、被験体の神経疾患または神経変性疾患を治療するための方法であって、神経疾患または神経変性疾患を患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、神経因性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、情動障害の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する。
本発明は、被験体の情動障害を治療するのに使用するための式Ｉの化合物も提供する。
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであろう。
前述されるように、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体の阻害剤であり、したがって、関連疾患の治療に有用な式Ｉの化合物の発見に基づくものである。さらに、本発明の特定の態様が、以下により詳細に説明されるが、この説明は、本発明が実施され得る全ての様々な方法、または本発明に追加され得る全ての特徴の詳細な一覧であることは意図されていない。したがって、以下の明細書は、本発明のある実施形態を例示することが意図され、本発明の全ての置き換え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）、組合せおよび変形を網羅的に規定することは意図されていない。
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるフェニルである。
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピリジルである。
別の実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピラジニルである。
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピリミジルである。
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換される５員ヘテロアリールである。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペラジニルを形成する。
さらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペリジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるモルホリニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロリジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロロを形成する。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるイミダゾを形成する。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモモルホリニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペリジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペラジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるアゼチジニルを形成する。
一実施形態において、Ｒ４が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
一実施形態において、ｎが０である。
一実施形態において、ｎが１である。
一実施形態において、ｎが２である。
本明細書において使用される際、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６つの炭素原子（１および６を含む）を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。同様に、「直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、１〜３つの炭素原子（１および３を含む）を有する飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチルおよびｎ−プロピルが挙げられる。
同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素上に空の原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）を有し、１〜６つの炭素原子（１および６を含む）を有する直鎖状または分枝鎖状飽和アルコキシ基を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル」という用語は、１つ以上のフッ素原子で置換される１〜４つの炭素原子（１および４を含む）を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよび１，２−ジフルオロエチルが挙げられる。
同様に、「Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル」という用語は、１つのヒドロキシル基で置換される直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチルおよび１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
同様に、「Ｃ１〜６アルケニル」という用語は、１〜６つの炭素原子を含有し、かつ１つ以上の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、アリル、ブテニルおよび２−ヘキセニルが挙げられる。
同様に、「Ｃ１〜６アルキニル」という用語は、１〜６つの炭素原子を含有し、かつ１つ以上の三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、エチニル、プロパルギルおよび３−ヘキシニルが挙げられる。
同様に、「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ」という用語は、酸素上に空の原子価を有し、１〜４つの炭素原子（１および４を含む）を有し、かつ１つ以上の炭素原子が１つ以上のフッ素原子で置換される直鎖状または分枝鎖状飽和アルコキシ基を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、モノフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエトキシおよび１−モノフルオロ−ｎ−ブトキシが挙げられる。
同様に、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素基を指す。このような系の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
同様に、「５員ヘテロアリール」という用語は、１〜４つのヘテロ原子を有する完全に不飽和の芳香族単環式環系を指す。このような系の例としては、限定はされないが、チエニル、フリル、イミダゾリルおよびピロリルが挙げられる。
同様に、「６員ヘテロアリール」という用語は、１〜３つのヘテロ原子を有する完全に不飽和の芳香族単環式環系を指す。このような系の例としては、限定はされないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが挙げられる。
同様に、「３〜７員複素環」という用語は、１〜３つのヘテロ原子を有する完全に飽和の単環式環系を指す。このような系の例としては、限定はされないが、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニルが挙げられる。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
本明細書において使用される際、本発明の化合物に適用される際の「有効な量」という語句は、目的とする生物学的効果を生じるのに十分な量を示すことが意図される。本発明の化合物に適用される際の「治療的に有効な量」という語句は、疾患または疾病状態の、あるいは疾患または疾病の症状の進行を改善し、緩和し、安定させ、食い止め、遅らせ、または遅延させるのに十分な化合物の量を示すことが意図される。一実施形態において、本発明の方法は、化合物の組合せの投与を提供する。このような場合、「有効な量」は、目的とする生物学的効果を生じるのに十分な組合せの量である。
本明細書において使用される際の「治療」または「治療すること」という用語は、疾病もしくは疾患の進行または重症度を改善するかまたは食い止めること、またはこのような疾病もしくは疾患の１つ以上の症状もしくは副作用を改善するかまたは食い止めることを意味する。本明細書において使用される際の「治療」または「治療すること」は、疾病もしくは疾患の系、病態または状態の進行を遅らせ、停止させ、抑え、妨げ、または妨害するなどで、それらを阻害または阻止することも意味する。本発明の趣旨では、「治療」または「治療すること」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法をさらに意味し、ここで、「有益なまたは所望の臨床結果」には、限定はされないが、部分的かまたは全体的か、検出可能かまたは検出不可能化かにかかわらず、症状の改善、疾患または疾病の程度の軽減、安定した（すなわち、悪化していない）疾病もしくは疾患状態、疾病もしくは疾患状態の遅延または鈍化、疾病もしくは疾患状態の改善または緩和、および疾病もしくは疾患の寛解が含まれる。
薬学的に許容できる塩
本発明は、本発明の化合物の塩、典型的に、薬学的に許容できる塩も含む。このような塩は、薬学的に許容できる酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含む。
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィリン（ｈａｌｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）（例えば、８−ブロモテオフィリン（ｂｒｏｍｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）など）が挙げられる。薬学的に許容できる無機または有機酸付加塩のさらなる例は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，２に列挙される薬学的に許容できる塩を含む。
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒で溶媒和された形態で存在し得る。
ラセミ体が、公知の方法によって、例えば、光学活性酸によるそのジアステレオマー塩の分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離によって、光学対掌体へと分割され得る。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば分別結晶法によって行われ得る。この目的に適した光学活性酸としては、限定はされないが、ｄ−またはｌ−酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸が挙げられる。ラセミ化合物を光学対掌体へと分割するための別の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明の化合物はまた、キラルアルキル化またはアシル化剤などのキラル誘導体化剤からのジアステレオマー誘導体の形成およびクロマトグラフィー分離、続いて、キラル補助基の開裂によって分割され得る。上記の方法のいずれかを適用して、本発明の化合物自体の光学対掌体を分割するかまたは合成中間体の光学対掌体を分割し、次に、それを、本明細書に記載される方法によって、本発明の化合物である光学的に分割された最終生成物へと転化することができる。
当業者に公知の、光学異性体の分割のためのさらなる方法が使用され得る。このような方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ ａｎｄ Ｓ．Ｗｉｌｅｎ ｉｎ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１によって記載されるものが挙げられる。光学活性化合物はまた、光学活性出発材料から調製され得る。
医薬組成物
本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、治療的に有効な量の、実験項に開示される特定の化合物のうちの１つおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物は、単回投与または複数回投与のいずれかで、単独であるいは薬学的に許容できる担体または賦形剤と組み合わせて投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５に開示されているものなどの従来の技術にしたがって、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。
医薬組成物は、特に、経口経路による投与のために製剤化され得る。経口投与用の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸薬、舐剤、粉剤および顆粒剤などの固体剤形を含む。必要に応じて、組成物は、腸溶コーティングなどのコーティングとともに調製されてもよく、または組成物は、当該技術分野において周知の方法にしたがって、徐放または持続放出などの、活性成分の制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の液体剤形は、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤を含む。
本明細書において使用される際の「阻害する」または「阻害すること」という用語は、例えば「Ｐ２Ｘ７受容体活性を阻害すること」などのように、減少させ、軽減し、阻止し、またはさらにはなくすことを意味する。本明細書において使用される際の「Ｐ２Ｘ７受容体活性を阻害すること」または「Ｐ２Ｘ７活性を阻害すること」は、刺激またはアゴニストリガンドに対する応答を阻害するか、またはＩＬ１βの産生または蓄積を阻害するなどの、Ｐ２Ｘ７受容体が細胞応答を示す能力を例えば低下させるかまたはさらにはなくすことを意味する。
本発明は、疾病または疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の、本発明の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、疾病または疾患を患う（または疾病または疾患のリスクがある）か、あるいは治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法も提供する。本発明は、疼痛または炎症を治療する方法であって、治療的に有効な量の、本発明の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それらを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法も提供する。一実施形態において、急性、慢性または炎症性疼痛を含む、本明細書に記載される化合物を用いて治療され得る疼痛は、神経因性疼痛、術後疼痛、モルヒネ耐性、線維筋痛、神経痛、頭痛、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患によって引き起こされる。
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を用いて治療され得る疾病または疾患は、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病などの、神経疾患または神経変性疾患である。本明細書において使用される際、「神経疾患」という用語は、神経系の疾患を意味し、限定はされないが、上述される疾患を含む。神経系の疾患の周知の意味に基づいて、神経疾患は、罹患した哺乳動物の脳または脊髄で起こり得る構造的、生化学的、電気的、または細胞（神経細胞または小膠細胞）シグナル伝達の異常に起因する。本明細書において使用される際、「神経変性疾患」という用語は、ニューロン死または減少したニューロン成長などの、ニューロンの構造または機能の対称的および進行性の喪失を特徴とする疾患を意味する。ニューロンのこのような喪失は、運動、知覚、または認知ニューロン系に影響し得る。したがって、本明細書に記載される化合物を用いた神経疾患または神経変性疾患の治療により、麻痺、筋力低下、協調運動不全、制御不能の運動（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、発作、錯乱、意識レベルの変化、記憶障害、情緒不安定、感覚障害、疼痛、および同様の症状のような症状などの、神経疾患または神経変性疾患の症状が改善または軽減され得る。
一実施形態において、疾病または疾患は、情動障害などの神経精神疾患である。本明細書において使用される際、「情動障害」は、持続的な、広範囲にわたる気分の変化を特徴とし、思考、感情および行動に影響する精神障害を意味する。情動障害としては、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（登録商標）（参照により本明細書に援用される、アメリカ精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２０００，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（４ｔｈ ｅｄ．，ｔｅｘｔ ｒｅｖ．）ｄｏｉ：１０．１１７６／ａｐｐｉ．ｂｏｏｋｓ．９７８０８９０４２３３４９）に記載される気分障害が挙げられる。したがって、本明細書に記載される化合物を用いた情動障害の治療により、情緒不安定、うつ病エピソード、罪悪感または無価値感、睡眠障害、動揺（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）などのような症状などの、情動障害の症状が改善、安定化あるいは軽減または緩和され得る。情動障害の例としては、限定はされないが、抑うつ障害、不安障害、双極性障害、気分変調症および統合失調性感情障害が挙げられる。不安障害としては、限定はされないが、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が挙げられる。抑うつ障害としては、限定はされないが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、緊張病性うつ病、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、精神病性うつ病、産後うつ、治療抵抗性うつ病、双極Ｉ型および双極ＩＩ型を含む双極性うつ病、および軽度、中等度または重度のうつ病が挙げられる。人格障害としては、限定はされないが、偏執症、反社会性および境界性人格障害が挙げられる。
本発明の一実施形態において、本明細書に記載される化合物を用いて治療される情動障害は、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病、双極性障害、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、またはそれらの組合せである。
本発明は、被験体の情動障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明は、被験体のＰ２Ｘ７活性を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明は、ＩＬ１βの産生または蓄積を阻害する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
一実施形態において、本発明は、情動障害の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。本発明は、Ｐ２Ｘ７活性の阻害のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する。本発明は、ＩＬ１βの産生または蓄積の阻害のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用をさらに提供する。
一実施形態において、本発明は、被験体の情動障害を治療するのに使用するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、被験体のＰ２Ｘ７活性を阻害するのに使用するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、被験体におけるＩＬ１βの産生または蓄積を阻害するのに使用するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。
本発明は、例えば、情動障害の治療における、被験体の治療に使用するための式Ｉの化合物も提供する。
実験項
一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびｎが上に定義されるとおりである）の本発明の化合物は、以下の反応スキーム１および実施例に概説される方法によって調製され得る。記載される方法では、当該技術分野に精通した化学者にそれ自体公知であるかまたは当業者に明らかであり得る変形または変更を利用することが可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例を考慮すると、当業者に容易に分かるであろう。
スキームは、本発明の化合物の合成の際の選択的な保護基の使用を含み得る。当業者は、特定の反応の適した保護基を選択することができるであろう。式Ｉの化合物を合成するために、後述される合成方法においてアミノ、アミド、カルボン酸およびヒドロキシル基などの置換基の保護および脱保護手法を取り入れる必要があり得る。このような基の保護および脱保護のための方法は、当該技術分野において周知であり、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見られる。
一般的な方法
以下に規定される方法のうちの１つを用いて、分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）質量分析計（全てＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）製）、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００オートサンプラによってポジティブモードで動作するエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて行い、２００μｌ／分の分割量（ｓｐｌｉｔ）を、ＥＳＩイオン源とインラインＡｇｉｌｅｎｔ １１００ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および２５４ｎｍの可変波長検出器（ＶＷＤ）へ、および８００ｕＬ／分の分割量を、Ｗａｔｅｒｓ製の蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）へ送った。Ａ）水／１％のアセトニトリルおよび０．２％のギ酸アンモニウム；およびＢ）アセトニトリル（これを１．７０分間にわたって２０％のＢから８５％のＢになるように勾配を付けて供給した）の移動相を用いて、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３ ３μｍ ５０×４．６ｍｍのカラムで分離を行った。次に、段階的に、１．８５分の時点で１００％のＢになるようにし、１．９９分まで１００％のＢで維持した。
方法Ｂ：
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）質量分析計（全てＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）製）、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）、およびＡｇｉｌｅｎｔ １１００オートサンプラによってポジティブモードで動作するエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて行い、２００μｌ／分の分割量を、ＥＳＩイオン源とインラインＡｇｉｌｅｎｔ １１００ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および２５４ｎｍの可変波長検出器（ＶＷＤ）へ、および８００ｕＬ／分の分割量を、Ｗａｔｅｒｓ製の蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）へ送った。Ａ）水／１％のアセトニトリルおよび０．２％のギ酸アンモニウム；およびＢ）アセトニトリル（これを１．７０分間にわたって３０％のＢから９０％のＢになるように勾配を付けて供給した）の移動相を用いて、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８ ３μｍ ５０×４．６ｍｍのカラムで分離を行った。次に、段階的に、１．８５分の時点で１００％のＢになるようにし、１．９９分まで１００％のＢで維持した。
方法Ｃ：
大気圧光イオン化およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ ＬＣシステムを備えたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ機器を使用した。カラム：２．２μｍの粒径を有する３．０×３０ｍｍのＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）；方法：１．５分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜２０：８０および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｄ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｅ：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．９：５：０．１）；方法：１．０分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｆ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８ ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分間でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
方法Ｇ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳシステムを使用した。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８ ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：Ａ：Ｂ＝４．０分間で９０：１０〜０：１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
分取ＬＣ−ＭＳ−精製を、大気圧化学イオン化を用いたＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ機器で行った。カラム：５μｍの粒径を有する５０×２０ｍｍのＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：７分間でＡ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００および２２．７ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。画分収集（ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を分流ＭＳ検出によって行った。
分取ＳＦＣを、Ｔｈａｒ ８０機器で行った。例示される条件は、限定はされないが：２０μｍの粒径を有するカラムＡＤ ２５０×３０ｍｍ；カラム温度：３８℃、移動相：超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４５／５５であり得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ機器において３００、４００、５００または６００ＭＨｚで記録した。ＴＭＳを内部参照標準として使用した。化学シフト値がｐｐｍで表される。以下の略語が多様なＮＭＲシグナルに対して使用される：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝七重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｄｑ＝二重の四重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ ｓ＝幅広の一重項およびｂｒ＝幅広のシグナル。
式ＩＩの安息香酸は、市販されており、または文献（例えば、Ｓｈａｉｋｈ，Ｔａｎｖｅｅｒ Ｍａｈａｍｍａｄ Ａｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００６），７１，５０４３−５０４６およびＭｏｎｇｉｎ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９６），３７，６５５１−６５５４を参照）に記載されている方法によって入手可能である。
略語は、ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ：“Ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ ｇｕｉｄｅ − Ａ ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ａｕｔｈｏｒｓ ａｎｄ ｅｄｉｔｏｒｓ”Ｊａｎｅｔ Ｓ．Ｄｏｄｄ，Ｅｄ．１９９７，ＩＳＢＮ：０８４１２３４６２０に準拠している。
中間体の調製
１−ブロモメチル−１−トリフルオロメチル−シクロプロパン
Figure 2015534576
 工程１：
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（５９２ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加え、得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。Ｈ２Ｏ（５９２ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で反応をクエンチした後、２ＮのＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を加えた。ろ過後、ろ液を蒸留して、大部分の溶媒を除去したところ、粗（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノール（１．２ｇ 粗製）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2015534576
 −１０℃で、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノール（１．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０４ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を０℃に保ちながら、２０分間にわたって塩化メタンスルホニル（９８１ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、得られた混合物をろ過し、ＤＭＦ（３ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたろ液に、臭化ナトリウム（３．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷中で冷却した後、液体分離の前に、混合物を０℃に保ちながら、ペンタン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸留して、ペンタンの大部分を除去したところ、１−ブロモメチル−１−トリフルオロメチル−シクロプロパン（０．９ｇ 粗製）が得られ、それをさらに精製せずに使用した。
１−ブロモメチル−１−ジフルオロメチル−シクロプロパン
Figure 2015534576
 工程１：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のシアノ−酢酸エチルエステル（１１．３ｇ、０．１ｍｏｌ）、１，２−ジブロモ−エタン、ＮＨ４（ｎ−Ｂｕ）４ＢｒおよびＫ２ＣＯ３の懸濁液を、一晩８０℃まで加熱した。混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ、収率：７２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2015534576
 工程２：
濃硫酸（１０２ｍＬ）に、１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６０ｇ、０．４３ｍｏｌ）を滴下して加えた後、２−メチルペンタン−２，４−ジオール（５２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次に、氷水に注いだ。水相をＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次に、１０ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ１２になるまで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（４，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６５ｇ、収率：６３．２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ４．２１〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．１０（ｍ，１７Ｈ）。
Figure 2015534576
 工程３：
ＮａＢＨ４（３．１８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、一滴の１０ＭのＮａＯＨを加えた。ＴＨＦ（３３ｍＬ）およびエタノール（３３ｍＬ）中の１−（４，４，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４の上記のアルカリ性溶液を−４０℃で滴下して加えた後、１２ＭのＨＣｌを加えた（約０．１ｍＬ、反応混合物のｐＨを６〜８に調整した）。得られた混合物を−４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０ＭのＮａＯＨを用いてｐＨ＝１０になるまで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗１−（４，４，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（９．０ｇ）が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2015534576
 工程４：
シュウ酸（１１．２ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、１−（４，４，６−トリメチル−［１，３］オキサジナン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１５ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を加えた。５００ｍＬの留出物が収集されるまで、この混合物の蒸気蒸留を行った。留出物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、５１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2015534576
 工程５：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１８．６ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、ＤＣＭ（１００×３ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、１−ジフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３ｇ、６５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ６．４２（ｔ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８〜１．２１（ｍ，７Ｈ）。
１−ブロモメチル−１−ジフルオロメチル−シクロプロパンを、１−ジフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから出発して、１−ブロモメチル−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンの合成について上述されるように調製した。
３−アセチル−３−クロロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：
Figure 2015534576
 ＳＯ２Ｃｌ２（６８ｇ、０．５０４ｍｏｌ）を、３−アセチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（６４ｇ、０．４９９ｍｏｌ）に、１〜１．５時間の期間にわたって撹拌しながら室温で滴下して加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、３０分間撹拌し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、８０℃で油ポンプを用いて蒸留したところ、３−アセチル−３−クロロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが無色油（５４ｇ、６６．８％の収率）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ４．４５〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５３〜２．４４（ｍ，１Ｈ）。
３−アセチル−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：
Figure 2015534576
 Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１１２．２ｇ、０．６６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６６．７ｇ、０．６６ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１６５ｍＬ）中の３−アセチル−３−クロロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５４ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を撹拌しながら３時間にわたって８０℃まで加熱した。その後、約１４０ｍＬのＣＨ３ＣＮを蒸留して取り除き、残渣を水に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、７０℃で油ポンプを用いた蒸留によって精製したところ、３−アセチル−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが無色油（２８．８ｇ、収率：６０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ４．４８〜４．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４１（ｍ，４Ｈ）。
１−（１−フルオロシクロプロピル）エタノン：
Figure 2015534576
 ３−アセチル−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２６ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５０ｍｌ）中のＫＩ（１２ｇ、０．０７ｍｏｌ）の溶液に、０．５バールの圧力下で、１９０℃で滴下して加えた。連続的に蒸留して取り除くことによって、８ｇの粗生成物が得られ、粗生成物を、０．５バールの圧力下で、１００℃で、再度蒸留によって精製したところ、１−（１−フルオロシクロプロピル）エタノンが淡黄色の油（３．３ｇ、収率：１８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．３３（ｍ，４Ｈ）。
１−フルオロシクロプロパンカルボン酸：
Figure 2015534576
 臭素（１４．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を、１０℃未満で、水（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２．３６ｇ、３００ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。その後、１−（１−フルオロシクロプロピル）エタノン（３．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、０℃未満でゆっくりと加え、次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。無色溶液が形成されるまでＮａ２Ｓ２Ｏ５を加えた。５０ｍＬのＡｃＯＥｔを加えた。水相を分離し、ＨＣｌ（２Ｍ）水溶液を用いてｐＨ２になるまで酸性化し、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。この有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、１−フルオロシクロプロパンカルボン酸が白色の固体（２．２ｇ、６６％の収率）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ１．４９〜１．４５（ｍ，４Ｈ）。
１−ブロモメチル−１−フルオロメチル−シクロプロパンを、１−フルオロシクロプロパンカルボン酸から出発して、１−ブロモメチル−１−トリフルオロメチル−シクロプロパンの合成について上述されるように調製した。
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル：
Figure 2015534576
 工程１：
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノールＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍの溶液、３９３ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら、窒素下で、０℃で、乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（２５．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を徐々に室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、残渣をＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した。ガス発生が停止するまでメタノールを注意深く加え、溶液を減圧下で再度濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−メタノールが黄色の油（１９．７ｇ、８５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｚ １７８．１２
工程２：５−クロロメチル−２−トリフルオロメチルピリジン
塩化チオニル（４０．３ｍＬ、５５４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、室温で、ＤＣＭ（１９５ｍＬ）中の（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−メタノール（１９．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間にわたって還流状態で撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗５−クロロメチル−２−トリフルオロメチルピリジンが褐色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した（１９．５ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｚ １９６．１５；１９８．０９
工程３：（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−アセトニトリル
エタノール（１６０ｍＬ）中の５−クロロメチル−２−トリフルオロメチルピリジン（１９．５ｇ、９９．７ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって９０℃で水（８０ｍＬ）中のシアン化カリウム（９．７４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。エタノールの大部分を減圧下で除去し、水層をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％のＡｃＯＥｔ）によって精製したところ、（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−アセトニトリルが褐色の油（９．７９ｇ、７５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ １Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１６８ｃｍ−１。ＭＳ ｍ／ｚ １８７．１４
（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノール
Figure 2015534576
 工程１：
浸漬型温度計および添加漏斗を備えた三つ口の２Ｌの丸底フラスコに、ＤＭＦ（４００ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１７８ｇ、１．１６ｍｏｌ）を、５〜１０℃の内部温度を維持しながら、添加漏斗を介して反応に注意深く加えた。２時間後、黄色の溶液をブロモ酢酸（５０ｇ、０．３６ｍｏｌ）で処理し、一晩９０℃まで加熱した。混合物を冷却し、短経路蒸留ヘッドを取り付けた。ＤＭＦを、高真空下で、１２０℃で、赤橙色の油から蒸留した。タール状の残渣を室温に冷まし、氷（約１０ｇ）で処理した。ＮａＢＦ４水溶液（１６０ｍＬのＨ２Ｏ中８０ｇ）を０℃で加えた。固体残渣をゆっくりと溶解させるにつれ、激しい発熱が起こった。０℃で形成された橙黄色の沈殿物を、ろ過によって収集し、高温のＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）に再溶解させた。高温ろ過の後、過剰なＮａＢＦ４を除去し、ろ液を−３０℃に冷却した。結晶性の沈殿物を収集し、真空中で乾燥させたところ、中間体塩（６０ｇ、収率：４７％）が得られた。
Figure 2015534576
 工程２：
５００ｍＬのＥｔＯＨに、ナトリウム（１２ｇ、０．５０ｍｏｌ）を室温で何回かに分けて加え、ナトリウムが完全に溶解されるまで、得られた混合物を撹拌した。ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）中の予め調製された塩（６０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩（１７．４ｇ、０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に、室温で上記の溶液を加え、得られた混合物を５時間にわたって加熱還流させた。ろ過後、溶媒を減圧下で除去したところ、残留物が得られ、それをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（３ｍＬ×１００）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１０ｇ、収率：５０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2015534576
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（５ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、残留物が得られ、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、表題化合物（２ｇ、収率：３９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．６４（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。
（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−アセトニトリルを、（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノールから出発して、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリルの合成について上述されるように調製した。
（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
Figure 2015534576
 工程１：５−クロロ−ニコチン酸メチルエステル
０℃で、メタノール（２００ｍＬ）中の５−クロロ−ニコチン酸（２０．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，ＵＳＡ）から購入された）の溶液に、塩化チオニル（１８．６ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流させた。室温に冷ました後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗５−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１７．２ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ １７１．８
工程２：（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール
０℃で、メタノール（２３０ｍＬ）およびＤＣＭ（２３０ｍＬ）中の５−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（１７．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６．４ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（７．８ｇ、５４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４５〜８．５２（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ １４４．１
工程３および４：（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル
塩化チオニルを用いたヒドロキシル基から塩化物への転化、続いて、シアン化カリウムによる塩化物の置換を、（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリルについて記載されるのと同じ手順を用いて行った。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ １５３．０
以下の中間体を同様の方法で調製した。
５−フルオロ−ニコチン酸から、（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル；
（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）−メタノールから、（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル；
（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノールから、（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−アセトニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピオニトリル
Figure 2015534576
 工程１：
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）と、ＴＭＳＣＦ３（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）と、ＫＦ（９．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）と、ＣｕＩ（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン（４ｇ、収率：１６．７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００Ｈｚ）：δ８．９０（ｓ，２Ｈ）。
Figure 2015534576
 工程２：
５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ピリミジン（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）と、シアノ−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１７．６４ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の懸濁液に加えた。得られた混合物に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、４４．１μｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４８．９ｍｇ、８８．２μｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、１時間にわたって７０℃まで加熱した。反応混合物を、１ＮのＡｃＯＨを用いてｐＨを７〜８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、シアノ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸エチルエステル（１４０ｍｇ、収率：１２．３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００Ｈｚ）：δ９．０３（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2015534576
 工程３：
乾燥ジオキサン（２ｍＬ）中の、シアノ−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−酢酸エチルエステル（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、ブロモメチルシクロプロパン（３７５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（１３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）との混合物を脱気し、ＴＨＦ（１．１１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）中のＢｕｔＯＫを室温で加えた。得られた混合物を、２４時間にわたって１００〜１１０℃まで加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、０℃で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜５：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（１００ｍｇ、収率：４４．６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．９４（ｓ，２Ｈ）、４．０９〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９１〜０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．６９〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．２５〜０．１４（ｍ，２Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル：
Figure 2015534576
 室温で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルベンジルシアニド（０．９２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびビス（２−ブロモエチル）エーテル（２．３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間の期間にわたって何回かに分けて水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した後、同じ温度で１時間撹拌した。次に、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、室温に冷まし、メタノールをゆっくりと加えて、反応混合物をクエンチした。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。濃縮物を、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃからヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（１．１１ｇ、収率：８７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ７．７５（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、４．２０〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．００〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２７〜２．０５（ｍ，４Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−（６−メチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル；
４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル；
４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
３−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル；
１−（ピリジン−３−イル）シクロペンタンカルボニトリル；
１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボニトリル；
１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル；
４−（４−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル；
２−（４−クロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンニトリル；
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペンタンニトリル
Figure 2015534576
 ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％の分散体、２．７４ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）スラリーに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（６−メチルピリジン−３−イル）−アセトニトリル（８．２３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に、１時間にわたって４０℃に温めた。得られた赤褐色のスラリーを−２０℃に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メチルプロパン（８．５３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、次に、室温で１８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を組み合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、７．５２ｇ（６４％の収率）の４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペンタンニトリルが油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．００（ｄｄ，Ｊ＝６．６４、４．３０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５３〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．５７、６．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８２、２．３４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボニトリル；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−（４−クロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−ブチルニトリル；
３−シクロプロピル−２−（ピリジン−５−イル）プロパンニトリル；
シクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル；
３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピオニトリル；
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−プロピオニトリル；
２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−プロピオニトリル；
２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピオニトリル；
３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピオニトリル；
３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピオニトリル；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピオニトリル；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピオニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロピオニトリル；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンニトリル；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピオニトリル；
５−シアノ−５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル
Figure 2015534576
 ドライアイス−ＥｔＯＨ浴中で−７０℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１９ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、３３０ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を−７０℃で４時間撹拌した。完了（ＬＣＭＳ）後、１ＮのＨＣｌ（水溶液）を、−７０℃（反応混合物の温度が−５０℃を超えない）でゆっくりと加えて、ｐΗを５〜６に調整した。ＴＨＦ層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗表題化合物（３２ｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
５−シアノ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル；
５−シアノ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル；
５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル；
メチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート；
メチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート；
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2015534576
 ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中の５−シアノ−５−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル（３２ｇ粗製、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌ（７．７８ｇ、０．１３３ｍｏｌ）および水（６．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６０℃で３時間加熱した。それを室温に冷まし、水（３００ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル中１０〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配溶出で溶出する）におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（１２ｇ、２工程にわたって５０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．２．（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．２０（ｍ，２Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル；
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル；
４−オキソ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−オキソ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４−オキソ−１−（ピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2015534576
 室温で、乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のジエチルアミノジフルオロスルホニウムテトラフルオロホウ酸塩（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ ｄｉｆｌｕｏｒｏｓｕｌｆｉｉｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ ｓａｌｔ）（２３．８ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で、１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１２ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２５．１２ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル中２〜１０％のＥｔＯＡｃの勾配溶出で溶出する）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（８ｇ、収率：６４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ８．４０〜８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ，８Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル；
４，４−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボニトリル；
Figure 2015534576
 室温で、トリフルオロメチルベンゼン（５３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２１ｍＬ）中の化合物４，４−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１．５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）およびＤＦＭＳ（６．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７６６ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、激しく撹拌しながら、ｔ−ＢｕＯＯＨ（５．２ｇ、Ｈ２Ｏ中７０％の溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、約５０％の出発材料が残ったことを示し、ＤＦＭＳ（６．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＯＨ（５．２ｇ、Ｈ２Ｏ中７０％の溶液）の２回目の添加を、反応混合物に加えた。出発材料が消費されたら、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とに分液し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製したところ、１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル（８００ｍｇ、収率：４４．４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．０３（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．２７（ｍ，６Ｈ）。
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2015534576
 工程１：５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル
−６５℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（６−クロロ−３−ピリジニル）アセトニトリル（４．３ｇ、２８ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，ＵＳＡ）から購入された）およびアクリル酸メチル（４．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−６５℃で４５分間撹拌した。次に、反応混合物を、３ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、粗５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステルが得られ、それを精製せずに次の工程に使用した（６．０ｇ、７５％）。
工程２：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチルエステル（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ナトリウム（０．９０ｇ、１６ｍｍｏｌ）および水（０．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１６０℃で６時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）に注いだ。水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．７ｇ、５２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）。
工程３：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル
窒素雰囲気下で、室温で、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロホウ酸塩（１６．５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（８．６８ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、得られた混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えることによってクエンチし、１０分間撹拌し、得られた混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル（１：１０〜１：５のＡｃＯＥｔ／ヘキサン）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（２．５ｇ、５４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９〜２．４１（ｍ，８Ｈ）。
工程４：１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル
窒素雰囲気下で、室温で、ブチルニトリル（１００ｍＬ）中の１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン（１．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２５ｍＬ）および１０％のＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）に注いだ。水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、粗残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリルが白色の固体（１．０ｇ、６５％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９〜２．４１（ｍ，８Ｈ）。
１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2015534576
 室温で、トルエン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中のシクロプロピルボロン酸（０．９４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間にわたって窒素ガスでパージした。次に、酢酸パラジウム（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷ました後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた後、水を加えた。有機層を分離し、水層を、ＡｃＯＥｔで３回、再度抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（４００ｍｇ、２７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３．０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．００〜２．３９（ｍ，９Ｈ）、０．９９〜１．０６（ｍ，４Ｈ）。
１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル
Figure 2015534576
 ナトリウム金属（２２９ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を、室温でエタノール（５ｍＬ）に加えた。この溶液に、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で６時間加熱した。室温に冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（１３０ｍｇ、４９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２４１．４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８、Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１、Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７〜２．４２（ｍ，８Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１、Ｈｚ、３Ｈ）。
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリルを、１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリルと同様に調製した。
１−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−エタノール
Figure 2015534576
 工程１：１−（６−アセチル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル
マイクロ波バイアルに、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（２７６ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（６６３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２６．２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２．２ｍｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７．３ｍＬ）を加えた。バイアルを窒素下でパージし、蓋をし、次に、８０℃の油浴中で１６時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、アセトニトリルとともにセライトに通してろ過し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、１．５ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、室温で１．５時間にわたって激しく撹拌した。次に、固体炭酸カリウムを加えることによって混合物を塩基性にし、水（５０ｍＬ）を入れた２５０−ｍＬの分液漏斗に移した。水層をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノール（６ｍＬ）中のフッ化カリウムの飽和溶液で処理し、数分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、１−（６−アセチル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリルが白色の固体（１７８ｍｇ、７３％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．１４（ｍ，８Ｈ）。
工程２および３：１−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−エタノール
室温で、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１−（６−アセチル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（約１０ｍＬ）に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（約１０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）で再度抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をメタノール（６．７ｍＬ）中の７Ｎのアンモニア溶液に溶解させ、ラネー−ニッケルのスパチュラの先端で処理した。フラスコを３回パージし、次に、１５時間にわたって１気圧の水素下で撹拌させた。触媒をセライトに通したろ過によって除去し、メタノールで洗浄した。次に、溶媒を減圧下で除去したところ、１−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−エタノールが白色の固体（６４ｍｇ、７８％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５。
２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オール
Figure 2015534576
 工程１：４，４−ジフルオロ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボニトリル
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の１−（６−アセチル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニトリル（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃に冷却し、エーテル（１１０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミドの３．０Ｍの溶液で処理した。−５０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、室温で数分間撹拌した。ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を加え、二相混合物を数秒間にわたって激しく撹拌した。層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で再度抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、ヘキサン中６０％のＡｃＯＥｔで溶出しながら、分取ＴＬＣによって精製したところ、４，４−ジフルオロ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−シクロヘキサンカルボニトリルが無色油（８．７ｍｇ、４８％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１１。
工程２：２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オール
シアノ基の還元を、１−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−エタノールの調製に使用されるのと同じ手順にしたがって行った。溶媒を減圧下で除去したところ、２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オールが無色油（８．８ｍｇ、１００％）として得られた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．６１。
３−シクロプロピル−２−（６−（１−エトキシビニル）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル：
Figure 2015534576
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、２−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３．４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．６１２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、Ｎ２下で一晩１２０℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、３−シクロプロピル−２−（６−（１−エトキシビニル）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（２ｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
２−（６−アセチルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル：
Figure 2015534576
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−（６−（１−エトキシビニル）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（２ｇ、粗製）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。４ＭのＮａＯＨ水溶液によって反応混合物のｐＨを６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（６−アセチルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（６００ｍｇ、収率：６０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ ４００）：δ８．５８〜８．５１（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．７５〜０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．４９〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．１０〜０．０３（ｍ，２Ｈ）。
３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル：
Figure 2015534576
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（６−アセチルピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（５２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．８９ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロパンニトリル（２００ｍｇ、収率：３５．６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ ４００）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、３．９０〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、０．８１〜０．７３（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．５０（ｍ，２Ｈ）、０．１５〜０．０９（ｍ，２Ｈ）。
［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン
Figure 2015534576
 メタノール（５４ｍＬ）中の４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（１．１１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液、およびメタノール（６ｍＬ）中の７Ｎのアンモニアに、ラネー−ニッケル（３００ｍｇ）を加えた。混合物を水素ガスで３回パージし、次に、室温で一晩、１気圧の水素下で撹拌させた。粗反応混合物を、セライトに通してろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、表題化合物（１．０７ｇ、収率：９５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、３．９０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．２４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｂｓ，２Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン；
（１−（ピリジン−３−イル）シクロペンチル）メタンアミン；
（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン；
４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペンチルアミン（５０ｐｓｉで一晩水素化）；
Ｃ−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチルアミン；
３−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン；
Ｃ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン；
３−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン；
Ｃ−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル］−メチルアミン；
Ｃ−［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル］−メチルアミン；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミン（３０ｐｓｉで一晩水素化）；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで１２時間水素化）；
３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン；
Ｃ−［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−イル］−メチルアミン（４５ｐｓｉで３時間水素化）；
Ｃ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（５０ｐｓｉで一晩水素化）；
３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで一晩水素化）；
３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで一晩水素化）；
Ｃ−［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（３０ｐｓｉで２時間水素化）；
３−シクロプロピル−２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−プロピルアミン（３０ｐｓｉで３０分間水素化）；
２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで３０分間水素化）；
３−シクロプロピル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロピルアミン（５０ｐｓｉで３０分間水素化）；
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミン；
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミン；
［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミン；
３−シクロプロピル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピルアミン；
［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミン
Figure 2015534576
 ０℃に冷却されたＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロペンタンカルボニトリル（４．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物に、水（２．０ｍＬ）、次に２ＮのＮａＯＨ（水溶液）（２ｍＬ）を注意深く加えた。混合物をろ過し、真空中で濃縮したところ、表題化合物が得られ、それをさらに精製せずに使用した（１．０７ｇ、収率：９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．５８（ｍ，８Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン；
（１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミン；
３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミン；
２−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
Figure 2015534576
 ５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中のシクロプロピル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ボラン−メチルスルフィド錯体（０．５１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器に蓋をし、混合物をマイクロ波反応器中で、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮したところ、粗表題化合物が得られ、それをさらに精製せずに使用した（９５ｍｇ、純度：７３％、収率：７３％）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝２３１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４０
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−プロピルアミン；
Figure 2015534576
 ４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸：
４−メチルイミダゾール（１．６７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）に溶解させた。粉末状の水酸化ナトリウム（４．１９ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（２．９０ｇ、２２ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。クロロホルム（７．９ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を、２ＭのＨＣｌを用いて酸性化し、ろ過した。固体をＭｅＯＨで処理して、生成物を溶解させ、ＮａＣｌを残した。反応物を再度ろ過し、残渣を濃縮したところ、表題化合物が塩酸塩（３．４９８ｇ、５８％）として得られた。
エチル４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート：
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸；塩酸塩（６６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５０ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で５分間にわたって滴下して加えた。混合物を１５分間撹拌した。クロロギ酸エチル（０．１５０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、５〜７℃で５分間にわたって滴下して加えた。混合物を５℃で５０分間撹拌した。次に、室温に温めた。１時間後、反応物を濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘプタンからＡｃＯＥｔへの勾配溶出で溶出する）におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（１９９ｍｇ、５９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）。
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド：
４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１９９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌを、メタノール（５ｍＬ）中の７Ｍのアンモニアに溶解させ、７２時間撹拌した。試料を濃縮し、残渣を、シリカゲル（ヘプタンからＡｃＯＥｔへ、５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＡｃＯＥｔへの勾配溶出で溶出する）におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（８４ｍｇ、４５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。
（４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）メタンアミン：
丸底フラスコ中に、４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド（９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物に、テトラヒドリドアルミン酸リチウム（３６５ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６時間還流させてから、水（０．４ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ（０．４ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（５％のＥｔ３Ｎ／１０％のＭｅＯＨ／８５％のＡｃＯＥｔの混合物で溶出する）におけるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（４４ｍｇ、４７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ５００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ７．５５（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４〜１．７（ｍ，８Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2015534576
 ３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル：
ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ２下で、室温で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物（１２０ｍｇ、収率：３６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ ４００）：δ９．０２（ｓ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、０．８０〜０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．５６（ｍ，１Ｈ）、０．５５〜０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．３０〜０．２０（ｍ，１Ｈ）、０．０５〜０．０４（ｍ，１Ｈ）。
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン：
Figure 2015534576
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、（ブロモメチル）シクロプロパンを加えた（２．０４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＨ（７２０ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、Ｎ２下で何回かに分けて加え、同じ温度で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、３−シクロプロピル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（２．２５ｇ、収率：８５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、δ８．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．８７〜０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．５９（ｍ，２Ｈ）、０．２１〜０．１３（ｍ，２Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンニトリル；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
Figure 2015534576
 １，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の３−シクロプロピル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（１．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．４５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９．５７ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、３−シクロプロピル−２−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（１．５ｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル
Figure 2015534576
 室温で、ＤＣＭ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１２ｍｌ）中の３−シクロプロピル−２−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦＳ（７．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ−ＢｕＯＯＨ（８．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、さらなるＤＭＦＳ（７．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＯＨ（８．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１．１ｇ、収率：３５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．９７（ｓ，２Ｈ）、６．８２〜６．５５（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７１〜０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．６０〜０．５７（ｍ，１Ｈ）、０．５１〜０．４７（ｍ，１Ｈ）、０．２６〜０．２０（ｍ，１Ｈ）、０．０３〜０．００（ｍ，１Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンニトリル；
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（フルオロ）シクロプロピル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル；
Figure 2015534576
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）との混合物を、５０Ｐｓｉ下で３時間にわたってラネーＮｉ（１．５ｇ）で水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮したところ、３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパン−１−アミン（１ｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパン−１−アミン；
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン−１−アミン；
（４，４−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミン；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミン；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン；
３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン；
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン−１−アミン；
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン；
３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン；
３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミン；
Figure 2015534576
 ２−（４−クロロフェニル）−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル：
ナトリウム（１５２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に加え、室温で２０分間撹拌した。全てのナトリウムが溶解された後、２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣に水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製したところ、化合物２−（４−クロロフェニル）−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（３００ｍｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2015534576
 ２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で一晩、ラネーＮｉ（５００ｍｇ）で水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮したところ、２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（１９０ｍｇ、９３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３９〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．１０（ｍ，２Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン；
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
Figure 2015534576
 ２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル：２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＴＨＦ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。トルエン（３．４９ｍＬ）中の０．６Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を滴下して加えた。−７８℃で４時間撹拌した後、反応物を、３０分間にわたって−５０℃に達するようにした。次に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．１８９ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下して加え、反応物を４５分間この温度に保った。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、それをＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１８９ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、４７％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 2015534576
 ２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル：
（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（１．１５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）に溶解させた。１滴のＤＭＦを加え、混合物を１時間にわたって還流状態で加熱し、次に、室温に冷まし、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．０４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、９５％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１、２．２、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 2015534576
 ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン：
２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．０４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、メタノール（２０ｍＬ）中の７ＭのＮＨ３を加えた。溶液をＡｒでフラッシュした。ラネーニッケル（０．０３３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＰａｒｒ装置において室温で４時間水素化した。次に、セライトのプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．２（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．３３。
Figure 2015534576
 ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトニトリル：
乾燥したフラスコ中で、ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）および４−クロロピリジン塩酸塩（１．１３ｇ、７．５１）の溶液を脱気し、窒素を充填した。ｔ−ＢｕＯＫ（１８．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌し、室温に冷まし、冷却された飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（ＭＥＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトニトリル（７００ｍｇ、粗製）が得られた。
Figure 2015534576
 ２−（ピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル：
乾燥したフラスコに、ＤＭＥ（２０ｍｌ）中の２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を脱気し、Ｎ２を充填し、次に、ｔ−ＢｕＯＫ（３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（２．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．６ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍｌ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝４：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（ピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、収率：２５．７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨＺ）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝１．６ＨＺ、１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０ＨＺ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０ＨＺ、２．０ＨＺ、１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４ＨＺ、１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０ＨＺ、２Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）。
２−（ピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（ピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（３６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で５時間にわたってラネーＮｉ（７００ｍｇ）を用いて水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮したところ、２−（ピリジン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（３００ｍｇ）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタンアミン；
２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン；
２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）エタンアミン；
２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン；
Figure 2015534576
 ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル：
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１．１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。添加が完了した後、反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡＣ（５０ｍ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（４４０ｍｇ、収率：２３．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）。
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシリデン）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（２９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、ラネー−Ｎｉ（１．５ｇ）と、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を脱気し、窒素、およびＨ２で３回ずつパージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で４時間にわたって室温で撹拌した。得られた混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（２８０ｍｇ、粗製）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
Figure 2015534576
 ２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル：
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。ＫＯｔＢｕ（６．６３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。添加が完了した後、混合物を室温で５分間撹拌したところ、褐色の懸濁液が形成された。次に、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．６９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｆ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間にわたって６０℃まで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ｐＨ＝５〜６になるまでＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ｆｌａｓｈ ｃｏｍｂｉ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製したところ、２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１８ｇ、約７０％の純度＋３５０ｍｇ、純粋、収率：５１．８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アセトニトリル；
２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル；
Figure 2015534576
 メチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（４ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（５．６９ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９３ｍＬ、０．０９３ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、メチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（５．５ｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
Figure 2015534576
 １−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル：
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のメチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（６．２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１．４６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．２４ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって１６０℃まで加熱した。室温に冷ました後、反応物に水を加え、ＥｔＯＡｃ（６×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３〜３：２）によって精製したところ、１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（２ｇ、収率：４１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．２５（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2015534576
 ４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＸｔａｌＦｌｏｕｒ−Ｅ（４．６９ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ．３ＨＦ（４．７９ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によってクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．２ｇ、収率：５４％）が得られ、それは純粋ではなく、次の工程に直接使用した。
Figure 2015534576
 ４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中の４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（６１２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩１００℃まで加熱した。ＭｅＯＨを真空中で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。３ＮのＨＣｌを用いて水層のｐＨを３〜４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１．２ｇ、収率：９２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．８１（ｓ，２Ｈ）、２．８０〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、２．２０〜２．００（ｍ，６Ｈ）。
Figure 2015534576
 ４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５９．３３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．０８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２３ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（３８０ｍｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。約０．９ｇの４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸を再利用した。
Figure 2015534576
 １−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタノン：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（１１．７ｍＬ、３５．１２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３〜３：２）によって精製したところ、１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタノン（３５０ｍｇ、収率：５９％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜１．８５（ｍ，９Ｈ）。
Figure 2015534576
 （Ｚ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタノンオキシム：
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ、１：１）中の、１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタノン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１４３．７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（１６５．６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩８０℃まで加熱した。ＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、（Ｚ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタノンオキシム（３２０ｍｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
Figure 2015534576
 １−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタンアミン：
（Ｚ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタノンオキシム（３２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）とＮＨ３水溶液（２ｍＬ）との混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で３時間にわたってラネーＮｉ（３００ｍｇ）を用いて水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、１−（４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）エタンアミン（３００ｍｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
Figure 2015534576
 ４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル：
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（４ｇ、０．０３ｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（７．６６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６６ｍＬ、０．０６６ｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、４時間にわたって８０℃まで加熱した。反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチした。１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。残渣の水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（５．５ｇ、収率：９０．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｓ，２Ｈ）、４．１５〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ，４Ｈ）。
Figure 2015534576
 ４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、１：１）中の４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（５．５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．２５ｇ、０．０８１ｍｏｌ）を加え、一晩１００℃まで加熱した。ＭｅＯＨを真空中で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。３ＮのＨＣｌを用いて水層のｐＨを２〜３に調整し、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．０ｇ、収率：６７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１３．０４（ｂｒ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2015534576
 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（４．０ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４．１５ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．６ｍＬ、９０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）によって精製したところ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３．０ｇ、収率：６３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2015534576
 １−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、ＬＣ−ＭＳで８０％の純度）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（７．０５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）によって精製したところ、１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（０．３ｇ、収率：６９．３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９０〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2015534576
 １−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＮＨ３水溶液（５ｍＬ）中の、１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と、飽和ＮＨ４ＯＡｃとの混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（２５５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流させた。ＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。１６時間後、固体の沈殿物を、水層からろ過によって収集したところ、１−（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、収率：３３．３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2015534576
 ４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタンニトリル：
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（４１９ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、ｔ−ＢｕＯＫ（２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０）によって精製したところ、４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタンニトリル（１００ｍｇ、収率：１５％、ＬＣＭＳ中８５％の純度、［Ｍ＋Ｈ］＝２４６）が得られた。
Figure 2015534576
 ４−ベンジルピリダジン：
２ＮのＨ２ＳＯ４（２７．７ｍｌ）中のピリダジン（２．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および２−フェニル酢酸（１８．７ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（１．４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら６０〜７０℃まで加熱し、次に、８０ｍｌの水中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１８．６ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分以内に加え、１．５時間にわたって７０〜９０℃まで加熱した後、反応溶液を室温に冷まし、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を２ＮのＨ２ＳＯ４（３×７０ｍｌ）で洗浄し、次に、組み合わされた水層を、５０％のＮａＯＨを用いてアルカリ性にし、ＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、４−ベンジルピリダジン（１．０ｇ、収率：２２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）。
Figure 2015534576
 フェニル（ピリダジン−４−イル）メタノン：
ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中の４−ベンジルピリダジン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中のＳｅＯ２（３．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下して加え、得られた混合物を１時間にわたって１００℃まで加熱した。ＴＬＣにより、出発材料が消失したことが示され、次に、反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて、ＰＨ＝９〜１０に調整し、次に、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、フェニル（ピリダジン−４−イル）メタノン（１．０ｇ、収率：９１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．５０〜９．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８〜７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 2015534576
 （Ｅ）−エチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）アクリレート：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．４６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４７６ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に、フェニル（ピリダジン−４−イル）メタノンを何回かに分けて加え、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物のＭＳシグナルが検出されたことが示され、次に、反応溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加え、次に、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、（Ｅ）−エチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）アクリレート（１．６８ｇ、収率：８３．２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2015534576
 エチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノエート：
ＰｈＭｅ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）アクリレート（１．８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＮＨＮＨ２（２．６４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、一晩１００℃まで加熱した。反応物をＴＬＣによって検出し、ＴＬＣが、所望の生成物の出現を示し、次に、溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏを加え、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、エチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノエート（１．２０ｇ、収率：６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 2015534576
 ３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパン酸：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノエート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）によってｐＨを４〜５に調整し、ＡｃＯＥｔ（６×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパン酸（７５０ｍｇ、収率：８４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2015534576
 ３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノイルアジド：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパン酸（５７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＰＰＡ（７２２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、０℃で何回かに分けて加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×４０ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノイルアジド（粗製、６５０ｍｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
Figure 2015534576
 ｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エチル）カルバメート：
ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）およびＰｈＭｅ（１０ｍｌ）中の３−フェニル−３−（ピリダジン−４−イル）プロパノイルアジド（６５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳによって検出し、ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が形成されたことが示され、次に、溶媒を減圧下で除去したところ、粗生成物が得られ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：２〜１：２）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、収率：２６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．１２〜９．０７（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
Figure 2015534576
 ２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エタンアミン：
ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈して、ｐＨ＝９〜１０に調整し、次に、ＡｃＯＥｔ（３×３０ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エタンアミン（粗製、８０ｍｇ）が得られ、それを次の工程に直接使用した。
Figure 2015534576
 ５−（ジイソプロポキシメチル）−２−メチルピリミジン：
イソプロパノール（１５ｍｌ）中の２−メチルピリミジン−５−カルボアルデヒド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とトリイソプロポキシメタン（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）との混合物に、メタンスルホン酸（０．０７９ｇ、０．０５３ｍｌ、０．８１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２３時間撹拌した。炭酸カリウム（１．１３２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をろ過し、溶液を真空中で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、５−（ジイソプロポキシメチル）−２−メチルピリミジン（５３６ｍｇ、２９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．３、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８、６．１Ｈｚ、１２Ｈ）。
Figure 2015534576
 ２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル：
ＤＣＭ（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の５−ジイソプロポキシメチル−２−メチル−ピリミジン（３３５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却した。二ヨウ化亜鉛（４７．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）ＴＭＳＣＮ（２１９ｕＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、冷却（ｃｏｏｌｉｎｇ）を除去した。２４時間撹拌した後、ＴＬＣにより、出発材料が存在することが示された。ＴＭＳＣＮ（６０ｕＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および二ヨウ化亜鉛（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３．５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（２１７ｍｇ、７６％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２１〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄｄ，Ｊ＝２１．７、６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
Figure 2015534576
 ２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン：
２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１６９ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の７ＭのＮＨ３に溶解させた。アルゴンを、５分間にわたって溶液に通してバブリングした。反応物に、ラネーニッケル（１００ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）を加え、それにＨ２を満たしたバルーンを取り付けた。室温で２０時間撹拌した後、ＬＣＭＳにより、わずか約３０％の転化率が示され、ラネーニッケル（１００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに７２時間撹拌し、次に、セライトのプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９６．２（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．２９。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−アミン；
Figure 2015534576
 （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン：
ＴＨＦ（７．０４ｇ、８．００ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．８０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却した。ＴＨＦ（５．４２ｍｌ、４．２３ｍｍｏｌ、０．７８モル）中の塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体の溶液を滴下して加え、反応物を１ １／２時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０．７３３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。１５分後に冷却を除去し、次に、反応物を２時間撹拌した。混合物に、２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、それをＡｃＯＥｔ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２９．４％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．１、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔｔ，Ｊ＝１１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．８、１１．７、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４、３．７、２．０Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 2015534576
 エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリレート：
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液）（９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、６０％）を、アルゴン下でＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁させた。ホスホノ酢酸トリエチル（４９２ｍｇ、０．４３５ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を、３０分間の期間にわたって混合物に滴下して加え、次に、反応物を６０分間撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（２１３ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。２２時間にわたって還流状態で加熱し、室温に冷ました。反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2015534576
 エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート：
エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アクリレート（２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、アルゴンを５分間にわたって溶液に通してバブリングした。溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（４１ｍｇ）を加え、フラスコに、水素を含有するバルーンを取り付けた。反応物を室温で１６時間撹拌した。触媒を、セライトのプラグに通したろ過によって除去した。さらに、溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を次の反応に直接使用した。
Figure 2015534576
 ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート：
粗エチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（２０７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた。トリメチルシラノール、ＴＨＦ（０．８５５ｍｌ、０．８５５ｍｍｏｌ、１モル）中のナトリウム塩溶液を室温で加えた。混合物を３日間撹拌し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳは、部分的な転化を示したに過ぎなかった。トリメチルシラノール、ＴＨＦ（１０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ、１モル）中のナトリウム塩溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液中の２ＭのＨＣｌを反応物に加え、それを３０分間撹拌した。ここで、混合物をセライトのプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗カルボン酸塩をｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。トリエチルアミン（０．１８９ｇ、０．２６０ｍｌ、１．８６５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２８０ｇ、０．２１９ｍｌ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１０．２（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６２。
Figure 2015534576
 ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミン：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）カルバメート（４９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、０℃で冷却した。ＴＦＡ（７４０ｍｇ、０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、その後、冷却を除去し、混合物をさらに３０分間撹拌した。真空中で濃縮したところ、粗アミンがトリフルオロ酢酸塩として得られた。
Figure 2015534576
 ５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルピリミジン：
トルエン（７．６ｍｌ）およびＴＨＦ（１．９ｍｌ）中の２−メチルピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．８０８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびプロパン−１，３−ジオール（１．０１ｇ、０．８６８ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で４．５時間加熱した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮したところ、５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルピリミジン（６２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、５２％）が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
Figure 2015534576
 ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル：
ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルピリミジン（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ヨウ化亜鉛（１２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。シアン化トリメチルシリル（１１６ｍｇ、０．１５５ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を、１０分間の期間にわたって滴下して加えた。冷却を除去し、反応物を室温で４０時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄｔ，Ｊ＝８．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 2015534576
 ２−（３−ブロモプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル：
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（２５９ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却した。ＤＣＭ（１ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２０５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたって滴下して加えた。反応物を２時間撹拌し、次に、室温に温めた。混合物に、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、混濁した溶液をセライトのプラグに通してろ過した。得られた溶液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（３−ブロモプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．１２（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2015534576
 ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３−ブロモプロポキシ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で冷却した。ＴＨＦ（１４１μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ、１モル）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドをゆっくりと加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温に温めた。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９０．１（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３８。
Figure 2015534576
 （２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン：
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の７ＭのＮＨ３に溶解させた。アルゴンを溶液に通してバブリングした。ラネーニッケル（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコにＨ２−バルーンを取り付け、室温で１ １／２時間撹拌した。反応物をセライトのプラグに通してろ過し、真空中で濃縮した。さらに精製せずに次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９４．０（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．１７。
Figure 2015534576
 （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン：
ＴＨＦ（２４ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．８０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の溶液を−１８℃で冷却した。ＴＨＦ（１７．９７ｍｌ、１４．０２ｍｍｏｌ、０．７８モル）中の塩化イソプロピルマグネシウム・塩化リチウム錯体の溶液を３０分間の期間にわたって滴下して加えた。次に、反応物を−７８℃で冷却し、１ １／２時間にわたってその温度に保った。反応物を−３℃に達するようにしてから、−１０℃に冷却した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．３７２ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間の期間にわたって滴下して加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。粗混合物をＡｃＯＥｔ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン１．２２ｇ（３４％）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０、２．１、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５６．０（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５４。
Figure 2015534576
 エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノエート：
ホスホノ酢酸トリエチル（２．１ｇ、１．９ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（０．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、６０％）に滴下して加えた。混合物を１ １／２時間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に、６５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
粗生成物に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．５００ｇ）を加え、混合物を５分間にわたってアルゴンでフラッシュし、次に、Ｈ２を含有するバルーンを取り付けた。室温で一晩撹拌した後、完全な転化がＴＬＣによって観察された。反応物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、１．１５ｇ（７５％）のエチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノエートが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑｄ、Ｊ＝７．１、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．０（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６０。
Figure 2015534576
 ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート：
エチル３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（１．１５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を、トリメチルシラノール、ＴＨＦ（３０ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、１モル）中のナトリウム塩溶液と混合し、室温で２４時間撹拌した。トリメチルシラノール、ＴＨＦ（３０ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ、１モル）中のナトリウム塩溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳにより、不完全な転化が示され、反応物を３時間にわたって還流状態で加熱した。混合物を氷浴上で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４８．０ｇ、４０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、２モル）中のＨＣｌを加え、１０分後、混合物を真空中で濃縮した。次に、粗反応混合物を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、固体をろ過して取り除いた。液相を真空中で濃縮し、精製せずに次の工程に使用した。３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸（０．５３１ｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ．ＴＥＡ（０．３９５ｇ、０．５４４ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ジフェニルホスホリルアジド（０．５９ｇ、０．４６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２９時間加熱した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、４９ｍｇ（７％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）カルバメートが得られた。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１．２（ＭＨ＋）、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６７。
Figure 2015534576
 ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）カルバメート（４９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、０℃で冷却した。ＴＦＡ（７４０ｍｇ、０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、その後、冷却を除去し、混合物をさらに３０分間撹拌した。真空中で濃縮したところ、粗アミンがトリフルオロ酢酸塩として得られた。
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
Ｃ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン
参照文献：Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，１８４０にしたがって調製した。
Ｃ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−メチルアミン
Ｃｈｅｎｇｄｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている。
２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミン
Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている。
式Ｉの化合物は、式ＩＩのカルボン酸と式ＩＩＩのアミンとの反応による標準的なアミド結合形成カップリング手順を用いることによって調製され得る。
スキーム１．
Figure 2015534576
 この反応は、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、限定はされないが、ＥＤＣおよびＨＯＢｔによって例示されるペプチドカップリング剤を用いて、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中で典型的に行われる。カップリング剤の他の非限定的な例としては、Ｃｏｓｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９０）３１（２）：２０５によって報告されるカルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩が挙げられる。
式Ｉの化合物は、式ＩＶのカルボン酸塩化物と式ＩＩＩのアミンとの反応による標準的なアミド結合形成カップリング手順を用いることによって調製され得る。
スキーム２．
Figure 2015534576
 この反応は、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中で典型的に行われる。
本発明の化合物の調製
実施例１ａ
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン（６７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、２，３−ジメチルベンゾイルクロリド（５３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物（７０．５ｍｇ、収率：６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ７．４０〜６．９８（ｍ，７Ｈ）、５．３５（ｂｓ，１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．７０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜１．９２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５８．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．０３
以下の化合物を実施例１ａと同様の方法で合成した。
実施例１ｂ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メトキシベンゾイルクロリドおよび［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．０１
実施例１ｃ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロベンゾイルクロリドおよび［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．０３
実施例１ｄ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチルベンゾイルクロリドおよび［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４４．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．２６
実施例２ａ
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン（６７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−メチル安息香酸（５４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物（３５．５ｍｇ、収率：３１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．３８
以下の化合物を実施例２ａと同様の方法で合成した。
実施例２ｂ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−シアノ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−シアノ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．９６
実施例２ｃ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４８．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１６
実施例２ｄ
２，３−ジメチル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジメチル安息香酸およびＣ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３０９．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１１
実施例２ｅ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−メチル安息香酸およびＣ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２９．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１４
実施例２ｆ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−トリフルオロメチル安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．０４
実施例２ｇ
２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル安息香酸およびＣ−（１−ピリジン−３−イル−シクロペンチル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５７．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１６
実施例２ｈ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１９
実施例２ｉ
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ３−クロロ−２−フルオロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１０
実施例２ｊ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，５−ジフルオロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．０５
実施例２ｋ
２−クロロ−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−メチル安息香酸および［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５８．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１３
実施例２ｌ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．９、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．２２
実施例２ｍ
Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル安息香酸および［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２４．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．１８
実施例２ｎ
Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロペンチルメチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジメチル安息香酸および［１−（４−メトキシフェニル）−シクロペンチル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３８．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．２３
実施例２ｏ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．６９
実施例２ｐ
２，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジメチル安息香酸およびＣ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．６５
実施例２ｑ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−メチル安息香酸およびＣ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．６８
実施例２ｒ
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル安息香酸およびＣ−（１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２３．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．５６
実施例２ｓ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−２，３，５−トリフルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３，５−トリフルオロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝１．２５
実施例２ｔ
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−ブチル］−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル安息香酸および３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−ブタン−１，４−ジアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４５．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．８
実施例２ｕ
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−メチル安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．７１
実施例２ｖ
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５７．１、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．６１
実施例２ｗ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ペンチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペンチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．４３
実施例２ｘ
２，３−ジメチル−Ｎ−［４−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ペンチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジメチル安息香酸および４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペンチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．３８
実施例２ｙ
２−メチル−Ｎ−［４−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ペンチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル安息香酸および４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−ペンチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３１１．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．３１
実施例２ｚ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−メチル安息香酸およびＣ−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．７４
実施例２ａ１
２−メチル−Ｎ−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル安息香酸およびＣ−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２５．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．６０
実施例２ｂ１
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ５−ブロモ−２−クロロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．７、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．５２
実施例２ｃ１
２−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．３４
実施例３ａ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（３８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ安息香酸（３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（３６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。水を溶液に加えた後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物（２５ｍｇ、収率：３８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６〜２．００（ｍ，６Ｈ）、１．８７〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．１１
以下の化合物を、実施例３ａと同様の方法で合成し、化合物の精製を、分取ＨＰＬＣまたはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈによって行った。
実施例３ｂ
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）シクロヘキシル］メチル］−６−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．０７
実施例３ｃ
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）シクロヘキシル］メチル］−５−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．２、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．１１
実施例３ｄ
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）シクロヘキシル］メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．１５
実施例３ｅ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−フルオロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６９
実施例３ｆ
４−シアノ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−フルオロ−４−シアノ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９２．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６８
実施例３ｇ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６９
実施例３ｈ
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−５−メタンスルホニル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−メタンスルホニル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６４
実施例３ｉ
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６９
実施例３ｊ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７１
実施例３ｋ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−フルオロ−３−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７４
実施例３ｌ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，５−ジフルオロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７１
実施例３ｍ
２，５−ジクロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，５−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７６
実施例３ｎ
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−５−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−メトキシ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７２
実施例３ｏ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジフルオロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．０、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７１
実施例３ｐ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および［４−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
実施例３ｑ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．８３
実施例３ｒ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．８３
実施例３ｓ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および［４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．３、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．７２
実施例３ｔ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．５５
実施例３ｕ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６７
実施例３ｖ
２−シアノ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−シアノ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６６
実施例３ｗ
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−４−メタンスルホニル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６８
実施例３ｘ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７４
実施例３ｙ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
実施例３ｚ
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メタンスルホニル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メタンスルホニル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７４
実施例３ａ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６８
実施例３ｂ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．９、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．２９
実施例３ｃ１
２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８２．９、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．２４
実施例３ｄ１
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−３−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ３−フルオロ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
実施例３ｅ１
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−３−メトキシ−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ３−メトキシ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７８
実施例３ｆ１
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−５−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ５−フルオロ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
実施例３ｇ１
Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ５−トリフルオロメチル−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８６
実施例３ｈ１
３−ブロモ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ３−ブロモ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８４
実施例３ｉ１
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８０
実施例３ｊ１
３−シアノ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ３−シアノ−２−メチル安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３８．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７５
実施例３ｋ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−シクロプロピル−プロピル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．０、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７４
実施例３ｌ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−エチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０４．０、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．９１
実施例３ｍ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチル−３−ピリジル）プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝１．６８
実施例３ｎ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６８
実施例３ｏ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７４
実施例３ｐ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝１．９６
実施例３ｑ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０９
実施例３ｒ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−［１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−（１−ジフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６２
実施例３ｓ１
２−クロロ−Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０４
実施例３ｔ１
Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−３−ピリジル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］−２−フルオロ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−フルオロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０１
実施例３ｕ１
２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３２
実施例３ｖ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２
実施例３ｗ１
２−クロロ−Ｎ−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８
実施例３ｘ１
２−フルオロ−Ｎ−［３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−フルオロ安息香酸および３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８
実施例３ｙ１
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３７
実施例３ｚ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸およびＣ−［４，４−ジフルオロ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５７
実施例３ａ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−３−シクロプロピル−プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５５
実施例３ｂ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オールから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７
実施例３ｃ２
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−ピリジル］シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−［５−（１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ピリジン−２−イル］−プロパン−２−オールから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７８
実施例３ｄ２
２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８４
実施例３ｅ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８８
実施例３ｆ２
Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９１
実施例３ｇ２
Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジフルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８２
実施例３ｈ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８８
実施例３ｉ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５１
実施例３ｊ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３
実施例３ｋ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２
実施例３ｌ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６４
実施例３ｍ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４９
実施例３ｎ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８
実施例３ｏ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５５
実施例３ｐ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６１
実施例３ｑ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５９
実施例３ｈ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４９
実施例３ｉ２
２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．３４
実施例３ｉ２
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．３６
実施例３ｉ２
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．３６
実施例３ｊ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８０
実施例３ｋ２
２−クロロ−Ｎ−（（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５５
実施例３ｌ２
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５７
実施例３ｍ２
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および（４−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９５
実施例３ｎ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３４
実施例３ｏ２
２−クロロ−Ｎ−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１５
実施例３ｐ２
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１７
実施例３ｑ２
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２４
実施例３ｑ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９８
実施例３ｒ２
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３
実施例３ｓ２
２−メチル−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５９
実施例３ｔ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４６
実施例３ｕ２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６２
実施例３ｖ２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５０
実施例３ｘ２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４３
実施例３ｙ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−フルオロシクロプロピル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１
実施例３ｚ２
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８
実施例３ａ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５６
実施例３ｂ３
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６２
実施例３ｃ３
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６５
実施例３ｄ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７３
実施例３ｅ３
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２
実施例３ｆ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８
実施例３ｇ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８
実施例３ｈ３
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７
実施例３ｉ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８８
実施例３ｊ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．００
実施例３ｋ３
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．０６
実施例３ｌ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０４
実施例３ｍ３
２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１
実施例３ｎ３
２−クロロ−６−フルオロＮ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１４
実施例３ｏ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１８
実施例３ｐ３
２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０３
実施例３ｑ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７７
実施例３ｒ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０７
実施例３ｓ３
２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０
実施例３ｔ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３
実施例３ｕ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５４
実施例３ｖ３
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２
実施例３ｘ３
２−クロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４
実施例３ｙ３
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４８
実施例３ｚ３
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６
実施例３ａ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０２
実施例３ｂ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８
実施例３ｃ４
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３
実施例３ｄ４
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８６
実施例３ｅ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２５
実施例３ｆ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３
実施例３ｇ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２７
実施例３ｈ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（ピリジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４０．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３
実施例３ｉ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９１
実施例３ｊ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１９
実施例３ｋ４
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．２４
実施例３ｌ４
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９９
実施例３ｍ４
２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５
実施例３ｎ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６
実施例３ｏ４
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７
実施例３ｐ４
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６７
実施例３ｑ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５
実施例３ｒ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および４−メトキシ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７３
実施例３ｓ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０５
実施例３ｔ４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（ピリダジン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．０９
実施例３ｕ４
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７
実施例３ｖ４
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５７
実施例３ｗ４
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０２
実施例３ｘ４
２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９６
実施例３ｙ４
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１
実施例３ｚ４
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０６
実施例３ａ５
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４
実施例３ｂ５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．００
実施例３ｃ５
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９０
実施例３ｄ５
２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４
実施例３ｅ５
２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４
実施例３ｆ５
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３
実施例３ｇ５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．４５
実施例３ｈ５
Ｎ−（１−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エチル）−２，３−ジクロロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および１−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８３
実施例３ｉ５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５１
実施例３ｊ５
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７２
実施例３ｋ５
３−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ３−クロロ−２−フルオロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７５
実施例３ｌ５
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７８
実施例３ｍ５
２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７７
実施例３ｎ５
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
実施例３ｏ５
３−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ３−クロロ−２−フルオロ安息香酸および（４，４−ジフルオロ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８３
実施例３ｐ５
３−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ３−クロロ−２−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８４
実施例３ｑ５
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−４−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．０、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
実施例３ｒ５
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８９
実施例３ｓ５
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
実施例３ｔ５
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７６
実施例３ｕ５
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７８
実施例３ｖ５
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７７
実施例３ｗ５
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．８１
実施例３ｘ５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および（３−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．４５
実施例３ｙ５
２−クロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７９
実施例３ｚ５
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８０
実施例３ａ６
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８１
実施例３ｂ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．８４
実施例３ｃ６
２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（５−メチルピラジン−２−イル）プロピルアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３０．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６１
実施例３ｄ６
２−クロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６４
実施例３ｅ６
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６９
実施例３ｆ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．７０
実施例３ｇ６
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．６４
実施例３ｈ６
２−クロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３４．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．５２
実施例３ｉ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−イソプロポキシ−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６８．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６４
実施例３ｊ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．５２
実施例３ｋ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．５２
実施例３ｌ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６７
実施例３ｍ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７３
実施例３ｎ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−メチルピラゾール−３−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８７
実施例３ｏ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．８、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７
実施例３ｐ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０２
実施例３ｑ６
２−クロロ−Ｎ−［［４，４−ジフルオロ−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル］メチル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４
実施例３ｒ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０８
実施例３ｓ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸および［４，４−ジフルオロ−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル］メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．２５
実施例３ｔ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８２
実施例３ｕ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８３
実施例３ｖ６
２，３−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９８
実施例３ｗ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８８
実施例３ｘ６
２−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０７
実施例３ｙ６
２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）シクロヘキシル）メチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および（１−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３
実施例４ａ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 実施例３ｃ１について記載されるように調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５。［α］２０，Ｄ＝＋１３．６６（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｂ
（−）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５。［α］２０，Ｄ＝−１３．０（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｃ
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 実施例３ａについて記載されるように調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６４。［α］２０，Ｄ＝＋１５．０（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｄ
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６４。［α］２０，Ｄ＝−１２．０（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｅ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．１１。［α］２０，Ｄ＝＋２６．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｆ
（−）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．１１。［α］２０，Ｄ＝−２５．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｇ
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 実施例３ａについて記載されるように調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝−３４．０（ｃ＝４．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｈ
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝３５．７（ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｉ
（−）−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−３−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−プロピルアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５５。［α］２０，Ｄ＝−２５．５（ｃ＝５．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｊ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロピル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５５。［α］２０，Ｄ＝２７．１（ｃ＝５．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｋ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８４。［α］２０，Ｄ＝＋２０．９（ｃ＝０．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｌ
（−）−２−クロロ−Ｎ−［３−シクロプロピル−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８４。［α］２０，Ｄ＝−２２．０９（ｃ＝０．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｍ
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８８。［α］２０，Ｄ＝−２５．９（ｃ＝０．８１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｎ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８８。［α］２０，Ｄ＝２５．９（ｃ＝０．８１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｏ
（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０１。［α］２０，Ｄ＝−６．６７（ｃ＝３．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｐ
（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０１。［α］２０，Ｄ＝６．８９（ｃ＝４．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｑ
（−）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジフルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９２。［α］２０，Ｄ＝−３５．７１（ｃ＝０．８４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｒ
（＋）−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９２。［α］２０，Ｄ＝３６．９（ｃ＝０．８４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｓ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９８。［α］２０，Ｄ＝＋２８．７５（ｃ＝０．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｔ
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９８。［α］２０，Ｄ＝−２７．０（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｕ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１。［α］２０，Ｄ＝＋２８．１３（ｃ＝１．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｖ
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１。［α］２０，Ｄ＝−２６．２５（ｃ＝１．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｗ
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０，Ｄ＝＋２９．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｘ
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３３３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０，Ｄ＝−２４．５（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｙ
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６４。［α］２０，Ｄ＝＋４１．３（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｚ
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６４。［α］２０，Ｄ＝−４０．７（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ａ１
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５９。［α］２０，Ｄ＝＋２１．４１（ｃ＝３．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｂ１
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５９。［α］２０，Ｄ＝−２２．００（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｃ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６６。［α］２０，Ｄ＝＋２３．６８（ｃ＝５．４９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｄ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６６。［α］２０，Ｄ＝−２１．６３（ｃ＝５．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｅ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７１。［α］２０，Ｄ＝＋２４．７７（ｃ＝４．４４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｆ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７１。［α］２０，Ｄ＝−２１．７７（ｃ＝４．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｇ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６９。［α］２０，Ｄ＝＋３５．５６（ｃ＝２．２５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｈ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６９。［α］２０，Ｄ＝−３４．２７（ｃ＝２．４８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｉ１
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（５−（１−アミノ−３−シクロプロピルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９８。［α］２０，Ｄ＝＋２３．８９（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｊ１
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９８。［α］２０，Ｄ＝−２８．１７（ｃ＝３．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｋ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０，Ｄ＝＋２６．３（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｌ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０，Ｄ＝−２９．５（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｍ１
（＋）−２−メチル−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−メチル−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５９。［α］２０，Ｄ＝＋２６．８（ｃ＝３．９０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｎ１
（−）−２−メチル−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５９。［α］２０，Ｄ＝−２６．９（ｃ＝３．４０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｏ１
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２。［α］２０，Ｄ＝＋２１．８７（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｐ１
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２。［α］２０，Ｄ＝−２１．４３（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｑ１
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０。［α］２０，Ｄ＝＋２０．６４（ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｒ１
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０。［α］２０，Ｄ＝−２０．３（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｓ１
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３。［α］２０，Ｄ＝＋１５．４２（ｃ＝２．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｔ１
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４３。［α］２０，Ｄ＝−１１．５１（ｃ＝１．８７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｕ１
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２。［α］２０，Ｄ＝＋１３．７７（ｃ＝５．３０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｖ１
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６２。［α］２０，Ｄ＝−１４．１６（ｃ＝５．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｘ１
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８。［α］２０，Ｄ＝＋１３．８０（ｃ＝５．８７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｙ１
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．４８。［α］２０，Ｄ＝−１３．８５（ｃ＝５．６３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｚ１
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８。［α］２０，Ｄ＝＋１７．４２（ｃ＝６．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ａ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８。［α］２０，Ｄ＝−１７．３２（ｃ＝６．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｂ２
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７／１．６５。［α］２０，Ｄ＝＋４３．４３（ｃ＝１．７５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｃ２
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７。［α］２０，Ｄ＝−３８．００（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｄ２
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８８。［α］２０，Ｄ＝＋５７．５０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｅ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８８。［α］２０，Ｄ＝−５７．８９（ｃ＝１．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｆ２
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０３。［α］２０，Ｄ＝＋２７．５０（ｃ＝４．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｇ２
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０３。［α］２０，Ｄ＝−２７．３２（ｃ＝３．８８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｈ２
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７７。［α］２０，Ｄ＝＋３１．０３（ｃ＝５．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｉ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７７。［α］２０，Ｄ＝−３１．８７（ｃ＝５．０２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｊ２
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０７。［α］２０，Ｄ＝＋２８．８５（ｃ＝３．０５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｋ２
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７０．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０７。［α］２０，Ｄ＝−２８．９７（ｃ＝３．２１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｌ２
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０。［α］２０，Ｄ＝＋３３．５５（ｃ＝３．０７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｍ２
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５０。［α］２０，Ｄ＝−３２．９８（ｃ＝３．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｎ２
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３。［α］２０，Ｄ＝＋２７．６３（ｃ＝１．５２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｏ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３。［α］２０，Ｄ＝−２６．６７（ｃ＝１．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｐ２
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝＋２７．６０（ｃ＝３．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｑ２
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝−２７．５５（ｃ＝３．４０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｒ２
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝＋４２．５２（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｓ２
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝−４２．６２（ｃ＝３．６６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｔ２
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝＋３８．５７（ｃ＝２．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｕ２
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０，Ｄ＝−３８．１３（ｃ＝３．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｖ２
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４８。［α］２０，Ｄ＝＋３２．３８（ｃ＝３．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｘ２
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４８。［α］２０，Ｄ＝−３５．６４（ｃ＝３．１８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｙ２
（＋）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６。［α］２０，Ｄ＝＋３７．８６（ｃ＝４．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｚ２
（−）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６。［α］２０，Ｄ＝−３７．８６（ｃ＝３．８３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ａ３
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６。［α］２０，Ｄ＝＋３．１８（ｃ＝６．３８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｂ３
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−フェニル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６。［α］２０，Ｄ＝−４．１９（ｃ＝７．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｃ３
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０２。［α］２０，Ｄ＝＋４．１７（ｃ＝３．０４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｄ３
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝３．０２。［α］２０，Ｄ＝−４．３１（ｃ＝３．６４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｅ３
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８。［α］２０，Ｄ＝＋１８．１（ｃ＝５．２２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｆ３
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５８。［α］２０，Ｄ＝−１６．１（ｃ＝５．２６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｇ３
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３。［α］２０，Ｄ＝＋１０．６０（ｃ＝５．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｈ３
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６３。［α］２０，Ｄ＝−１０．９６（ｃ＝５．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｉ３
（＋）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８６。［α］２０，Ｄ＝＋１７．１（ｃ＝４．４４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｊ３
（−）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４１．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．８６。［α］２０，Ｄ＝−１５．７（ｃ＝４．５８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｋ３
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９１。［α］２０，Ｄ＝＋１４．２（ｃ＝８．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｌ３
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．０、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．９１。［α］２０，Ｄ＝−１４．３（ｃ＝７．９０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｍ３
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１９。［α］２０，Ｄ＝＋１６．４（ｃ＝６．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｎ３
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１９。［α］２０，Ｄ＝−１４．３（ｃ＝６．４０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｏ３
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．２４。［α］２０，Ｄ＝＋１２．８（ｃ＝６．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｐ３
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．２４。［α］２０，Ｄ＝−１２．３（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｑ３
（＋）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９９。［α］２０，Ｄ＝＋１８．１（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｒ３
（−）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９９。［α］２０，Ｄ＝−１６．１（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｓ３
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０，Ｄ＝＋２８．００（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｔ３
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０，Ｄ＝−２８．８３（ｃ＝１．６３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｕ３
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６。［α］２０，Ｄ＝＋２４．２９（ｃ＝０．７０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｖ３
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．７６。［α］２０，Ｄ＝−２３．４６（ｃ＝０．８１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｘ３
（＋）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７。［α］２０，Ｄ＝＋３６．００（ｃ＝１．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｙ３
（−）−２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７。［α］２０，Ｄ＝−３４．８９（ｃ＝１．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｚ３
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６７。［α］２０，Ｄ＝＋２８．５７（ｃ＝０．５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ａ４
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６７。［α］２０，Ｄ＝−２８．８３（ｃ＝０．６１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｂ４
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０，Ｄ＝＋４９．６（ｃ＝４．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｃ４
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０，Ｄ＝−４７．０（ｃ＝５．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｄ４
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７。［α］２０，Ｄ＝＋２１．００（ｃ＝３．００ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｅ４
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９７。［α］２０，Ｄ＝−２０．００（ｃ＝２．９０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｆ４
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５７。［α］２０，Ｄ＝＋２０．４５（ｃ＝２．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｇ４
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．５７。［α］２０，Ｄ＝−１９．４３（ｃ＝２．１１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｈ４
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０２。［α］２０，Ｄ＝＋２１．０３（ｃ＝２．９０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｉ４
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）プロピル）−６−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０２。［α］２０，Ｄ＝−２０．４０（ｃ＝２．５０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｊ４
（＋）−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９６。［α］２０，Ｄ＝＋２８．２１（ｃ＝２．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｋ４
（−）−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９６。［α］２０，Ｄ＝−２８．２１（ｃ＝２．８０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｌ４
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１。［α］２０，Ｄ＝＋２９．５８（ｃ＝２．４０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｍ４
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．６１。［α］２０，Ｄ＝−３０．２２（ｃ＝２．７８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｎ４
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０６。［α］２０，Ｄ＝＋３１．９７（ｃ＝１．２２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｏ４
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０６。［α］２０，Ｄ＝−３０．２５（ｃ＝１．６２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｐ４
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミン分取から実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α］２０，Ｄ＝＋２６．７５（ｃ＝２．４３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｑ４
（−）−２−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α］２０，Ｄ＝−２４．５２（ｃ＝２．０８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｒ４
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．００。［α］２０，Ｄ＝＋２４．２０（ｃ＝２．８１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｓ４
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．００。［α］２０，Ｄ＝−２７．３１（ｃ＝２．３８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｔ４
（＋）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９０。［α］２０，Ｄ＝＋２０．５９（ｃ＝４．０８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｕ４
（−）−２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９０。［α］２０，Ｄ＝−２０．８７（ｃ＝４．１２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｖ４
（＋）−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α］２０，Ｄ＝＋２４．５０（ｃ＝４．９８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｘ４
（−）−２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α］２０，Ｄ＝−２５．１９（ｃ＝５．１６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｙ４
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４。［α］２０，Ｄ＝＋２８．４５（ｃ＝４．６４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｚ４
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４。［α］２０，Ｄ＝−２８．６０（ｃ＝４．７９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ａ５
（＋）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，６−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３。［α］２０，Ｄ＝＋１８．４３（ｃ＝３．５８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｂ５
（−）−２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４００．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３。［α］２０，Ｄ＝−１８．５１（ｃ＝４．１６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｃ５
（＋）−２−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８２。［α］２０，Ｄ＝＋１１．７３（ｃ＝５．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｄ５
（−）−２−クロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８２。［α］２０，Ｄ＝−１３．４７（ｃ＝５．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｅ５
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９９。［α］２０，Ｄ＝＋１７．１６（ｃ＝５．０７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｆ５
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９９。［α］２０，Ｄ＝−１７．５５（ｃ＝５．３０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｇ５
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および３−シクロプロピル−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９６。［α］２０，Ｄ＝＋１８．４０（ｃ＝６．６３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｈ５
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−［（３−シクロプロピル−２−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−プロピル］ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９６。［α］２０，Ｄ＝−２０．１３（ｃ＝５．９１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｉ５
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝＋２１．３０（ｃ＝２．３９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｊ５
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝−２０．８０（ｃ＝２．０２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｋ５
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３。［α］２０，Ｄ＝＋２５．４０（ｃ＝３．４２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｌ５
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９３。［α］２０，Ｄ＝−２９．５（ｃ＝２．７１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｍ５
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８９。［α］２０，Ｄ＝＋２１．７０（ｃ＝３．００ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｎ５
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−フルオロシクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８９。［α］２０，Ｄ＝−２３．７（ｃ＝３．２０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｏ５
（＋）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２−クロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４２。［α］２０，Ｄ＝＋２５．３０（ｃ＝３．７５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｐ５
（−）−２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３４．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７２。［α］２０，Ｄ＝−２８．５０（ｃ＝３．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｑ５
（＋）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，４−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１４。［α］２０，Ｄ＝＋３２．４０（ｃ＝３．１５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｒ５
（−）−２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１４。［α］２０，Ｄ＝−４５．３（ｃ＝２．７６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例４ｓ５
（＋）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド
Figure 2015534576
 ２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン−１−アミンから実施例３ａと同様に調製されたラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８４。［α］２０，Ｄ＝＋２７．８０（ｃ＝３．４１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
実施例４ｔ５
（−）−２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−３−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）ベンズアミド。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６８．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５７。［α］２０，Ｄ＝−３５．８（ｃ＝２．３７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
実施例５ Ｐ２Ｘ７結合アッセイ
この実施例は、アンタゴニスト活性について試験化合物を評価するのに使用するための代表的なアッセイを示す。本発明の化合物を、それらがＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴニストとして作用する能力についてインビトロで試験した。
Ｐ２Ｘ７受容体の拮抗作用を測定するためのスクリーニングアッセイは当業者に周知である。セカンドメッセンジャーアッセイ、およびインビトロで行われるサイトカイン測定アッセイなどの機能的アッセイも、当該技術分野において周知であり、Ｐ２Ｘ７受容体化合物の特異的結合および細胞活性を評価するのに使用され得る。
インビトロアッセイの実施例
細胞培養：
ヒトＰ２Ｘ７受容体を発現することが可能なプラスミドを安定的にトランスフェクトされた２９３ＨＥＫ細胞を、標準的な方法によって培養した。１．５％の低血清培地（ＤＭＥＭ、１．５％のＢＣＳ、１％のＬ−グルタミン（Ｌ−ｇｌｕｔ）（２ｍＭ）、１％のＰ／Ｓ）を含む３８４−ウェルアッセイプレート中、約１５，０００個の細胞／ウェル（５０μｌ／ウェル）の細胞密度になるまで、細胞を平板培養した。
ラットまたはマウスＰ２Ｘ７受容体を発現することが可能なプラスミドを安定的にトランスフェクトされた２９３ＨＥＫ細胞を、標準的な方法によって培養した。１．５％の低血清培地（ＤＭＥＭ、１．５％のＦＢＳ、１％のＬ−グルタミン（２ｍＭ）、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１％のＰ／Ｓ）を含む３８４−ウェルアッセイプレート中、約１５，０００個の細胞／ウェル（５０μｌ／ウェル）の細胞密度になるまで、細胞を平板培養した。細胞を、アッセイの２４時間前に平板培養した。ヒト、ラットまたはマウスＰ２Ｘ７受容体を発現する細胞を、以下のようにアッセイした。
蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）アッセイ：
簡潔に述べると、２９３−ヒトまたはマウスＰ２Ｘ７の安定した細胞を、３８４−ウェルプレート中、スクロース緩衝液、ｐＨ７．４［ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（９．６ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、スクロース（２８０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．５ｍＭ）、およびプロベネシド（３ｍＬの１ＮのＮａＯＨ中の０．１４２５ｇを、５００ｍＬの溶液にするために加えた）］中でインキュベートした。
２９３−ラットＰ２Ｘ７の安定した細胞を、３８４−ウェルプレート中、ＨＨＰＢ（ｐＨ７．４）［ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ ＢＳＳ）（１倍）；ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（２０ｍＭ）（Ｓｉｇｍａ）；プロベネシド（０．７１０ｇ／５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ）（Ｓｉｇｍａ）；およびｐＨを調整した後に加えられたＢＳＡ（０．０５％）（Ｒｏｃｈｅ）からなる］中でインキュベートした。Ｆｌｕｏ−４ ＮＷ染料混合物（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ）を、緩衝液中で調製した（製造業者の説明書を参照）。細胞プレートを、３７℃の培養器から取り出し、培地を廃棄し、次に、３０μＬの染料を各ウェルに加えた。プレートを、３７℃の、ＣＯ２を含まない（ｎｏｎ−ＣＯ２）培養器中で３０分間、次に、室温で３０分間平板培養した。
２組の薬剤プレートを調製した：Ａ）化合物とアゴニストとの混合物を、用量反応を測定するために、以下のように調製した：ＢｚＡＴＰ：１ｍＭから開始して、緩衝液で希釈される、１１ポイント１／２ｌｏｇ。試験化合物：１０μＭから開始して、２％のＤＭＳＯ緩衝液で希釈される、１１ポイント１／２ｌｏｇ。Ｂ）アゴニストのみの混合物を、緩衝液中、単一濃度（用量反応によって測定される濃度）でＢｚＡＴＰとともに調製した。
化合物の混合物（Ａ）を、細胞を含有するアッセイプレートに加え、室温で３０分間平板培養し、次に、ＢｚＡＴＰ（Ｂ）を加えた。Ｔｅｔｒａ ＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて蛍光を読み取り、アンタゴニスト活性を測定するための標準的な方法によってＩＣ５０値を計算した。
ＴＨＰ−１細胞からの刺激ＩＬ１β放出のアッセイ：
ＴＨＰ−１細胞（グローバルバイオリソースセンター（Ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ）；ＡＴＣＣ ＃：ＴＩＢ−２０２（商標））を、４８時間にわたって、１０％のＦＢＳおよび１％のＰ／Ｓを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ＃ ３０−２００１）中で、０．５ Ｅ６個の細胞／ｍＬの細胞密度で、Ｔ１５０プレート中で１０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃：Ｉ３２６５）を用いたインキュベーションによって分化させた。次に、細胞を、３時間にわたって、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質を含まない無血清ＣＴＬ試験培地（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃：ＣＴＬＴ−００５）中で、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃：Ｌ４５１６）で刺激した。試験化合物（アンタゴニスト）を加え、３０分間インキュベートした。（１ｍＭの最終濃度の）ＢｚＡＴＰを加え、３０分間インキュベートした。
細胞プレートを３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）免疫学的検定（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ；カタログ番号ＡＬ２２０Ｃ）のために直ぐに収集するか、または一定分量を取り（ａｌｉｑｕｏｔ）、−２０℃未満で貯蔵した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）免疫学的検定を、製造業者の説明書にしたがって行った。
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576
Figure 2015534576

Claims (23)

  1. 式Ｉ
    Figure 2015534576
     （式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、シアノまたは−ＳＯ２Ｒ８でそれぞれ任意に置換される、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたは５員ヘテロアリールであり；
    Ｒ２が、１つ以上のＲ９で任意に置換される、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、６員ヘテロアリール、フェニルまたはＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒ３が、水素、フッ素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；または
    Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
    Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ５が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはＣ３〜６−シクロアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
    Ｒ９が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはシアノで任意に置換される、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたは３〜７員ヘテロシクリルであり；
    Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
    Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オキソまたはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
    ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ１が任意に置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が任意に置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が任意に置換されるピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が任意に置換されるピリミジルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が任意に置換される５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるモルホリニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロロを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるイミダゾを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモモルホリニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるアゼチジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ｎが０である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ｎが１である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｎが２である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、フッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜４フルオロアルコキシである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 表１の化合物のいずれか。
  23. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
JP2015536142A 2012-10-12 2013-10-11 ベンズアミド Expired - Fee Related JP6515409B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261713113P 2012-10-12 2012-10-12
US61/713,113 2012-10-12
PCT/EP2013/071247 WO2014057078A1 (en) 2012-10-12 2013-10-11 Benzamides

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018238486A Division JP6632701B2 (ja) 2012-10-12 2018-12-20 ベンズアミド

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015534576A true JP2015534576A (ja) 2015-12-03
JP6515409B2 JP6515409B2 (ja) 2019-05-22

Family

ID=49551580

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015536142A Expired - Fee Related JP6515409B2 (ja) 2012-10-12 2013-10-11 ベンズアミド
JP2018238486A Expired - Fee Related JP6632701B2 (ja) 2012-10-12 2018-12-20 ベンズアミド

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018238486A Expired - Fee Related JP6632701B2 (ja) 2012-10-12 2018-12-20 ベンズアミド

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9102591B2 (ja)
EP (1) EP2906546B1 (ja)
JP (2) JP6515409B2 (ja)
KR (1) KR20150067188A (ja)
CN (1) CN104884445B (ja)
AP (1) AP2015008406A0 (ja)
AR (1) AR092973A1 (ja)
AU (1) AU2013328584B2 (ja)
BR (1) BR112015008117A2 (ja)
CA (1) CA2887096C (ja)
CL (1) CL2015000902A1 (ja)
CR (1) CR20150171A (ja)
CY (1) CY1120008T1 (ja)
DK (1) DK2906546T3 (ja)
DO (1) DOP2015000076A (ja)
EA (1) EA026396B1 (ja)
EC (1) ECSP15013883A (ja)
ES (1) ES2662523T3 (ja)
GE (1) GEP201706621B (ja)
HR (1) HRP20180272T1 (ja)
HU (1) HUE038223T2 (ja)
IL (1) IL237914A0 (ja)
LT (1) LT2906546T (ja)
MA (1) MA37990B1 (ja)
ME (1) ME02982B (ja)
MX (1) MX369717B (ja)
NI (1) NI201500050A (ja)
NO (1) NO2851818T3 (ja)
NZ (1) NZ630830A (ja)
PE (1) PE20150709A1 (ja)
PH (1) PH12015500746A1 (ja)
PL (1) PL2906546T3 (ja)
PT (1) PT2906546T (ja)
RS (1) RS56925B1 (ja)
RU (1) RU2015113320A (ja)
SG (1) SG11201502680QA (ja)
SI (1) SI2906546T1 (ja)
SM (1) SMT201800136T1 (ja)
TN (1) TN2015000107A1 (ja)
TR (1) TR201802992T4 (ja)
TW (1) TWI598325B (ja)
WO (1) WO2014057078A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018140995A (ja) * 2012-10-12 2018-09-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７阻害剤としてのｎ−（２−（環状アミン）エチル）ベンズアミド誘導体

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
MX368044B (es) 2012-12-12 2019-09-17 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x7.
EP2935211B1 (en) 2012-12-18 2016-11-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
CN104918617B (zh) 2013-01-22 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
US9388198B2 (en) 2013-01-22 2016-07-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as P2X7 receptor antagonists
CN105503787A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种索非布韦中间体的纯化方法
CN106366056B (zh) * 2016-08-26 2018-12-11 常州市阳光药业有限公司 3-氨甲基四氢呋喃的制备方法
PT3609868T (pt) * 2017-03-13 2023-12-18 Raqualia Pharma Inc Derivados de tetra-hidroquinolina como antagonistas do recetor p2x7
PL3762368T3 (pl) 2018-03-08 2022-06-06 Incyte Corporation ZWIĄZKI AMINOPIRAZYNODIOLOWE JAKO INHIBITORY PI3K-γ
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
CN117088877A (zh) * 2020-10-28 2023-11-21 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种高活性Wnt通路抑制剂化合物

Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1026408A (en) * 1962-05-05 1966-04-20 Hoechst Ag Piperidine derivatives and their manufacture and use
US3435038A (en) * 1965-06-01 1969-03-25 Sandoz Ag 5,6,7,9,10,14b-hexahydroisoquinolo (2,1-d) benzo (1,4) diazepines
JP2002528503A (ja) * 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 複素環カリウムチャンネル阻害薬
JP2002528490A (ja) * 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 炭素環式カリウムチャンネル阻害薬
JP2002528493A (ja) * 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンズアミド系カリウムチャンネル阻害薬
JP2004509954A (ja) * 2000-09-28 2004-04-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療に用いるための環化したベンズアミドニューロキニンアンタゴニスト
JP2005509653A (ja) * 2001-11-12 2005-04-14 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのベンズアミドおよびヘテロアリールアミド
JP2005529114A (ja) * 2002-04-19 2005-09-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カリウムチャンネル機能のヘテロ環インヒビター
JP2006513206A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症性疾患の治療のためのｐ２ｘ７阻害剤としての３−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−（１，２，４）トリアジン−２−イル）−ベンズアミド誘導体
JP2006525991A (ja) * 2003-05-12 2006-11-16 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
JP2007516975A (ja) * 2003-12-19 2007-06-28 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー ２−ピリジニルエチルベンズアミド誘導体
WO2007108483A1 (ja) * 2006-03-20 2007-09-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Ｎ－２－（ヘテロ）アリールエチルカルボキサミド誘導体及びこれを含有する有害生物防除剤
JP2007530576A (ja) * 2004-03-24 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヘテロアリールピペリジングリシン輸送体インヒビター
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
JP2008524316A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇｌｙｔ１阻害薬としてのピペリジンおよびアゼチジン誘導体
JP2008528580A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
JP2008543817A (ja) * 2005-06-13 2008-12-04 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 治療剤
WO2010040803A2 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Hospital Clinic I Provincial De Barcelona Kv1.3 channel blocking substances for the treatment of diseases associated with intimal hyperplasia
JP2010531829A (ja) * 2007-07-02 2010-09-30 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
JP2011518226A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キノリン若しくはイソキノリン置換ｐ２ｘ７アンタゴニスト
WO2012118139A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 国立大学法人東京大学 内部寄生虫防除剤
WO2013064460A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Compounds with nematicidal activity
WO2013076230A1 (de) * 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Verwendung von aryl- und hetarylcarboxamiden als endoparasitizide
JP2015533143A (ja) * 2012-10-12 2015-11-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７阻害剤としてのｎ−（２−（環状アミン）エチル）ベンズアミド誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200300083A (en) 2001-11-12 2003-05-16 Pfizer Prod Inc Benzamide, heteroarylamide and reverse amides
JP2007501804A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物
RU2008119412A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) N-фенил-фенилацетамидные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
JP2009057282A (ja) 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類

Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1026408A (en) * 1962-05-05 1966-04-20 Hoechst Ag Piperidine derivatives and their manufacture and use
US3435038A (en) * 1965-06-01 1969-03-25 Sandoz Ag 5,6,7,9,10,14b-hexahydroisoquinolo (2,1-d) benzo (1,4) diazepines
JP2002528503A (ja) * 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 複素環カリウムチャンネル阻害薬
JP2002528490A (ja) * 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 炭素環式カリウムチャンネル阻害薬
JP2002528493A (ja) * 1998-10-30 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンズアミド系カリウムチャンネル阻害薬
JP2004509954A (ja) * 2000-09-28 2004-04-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療に用いるための環化したベンズアミドニューロキニンアンタゴニスト
JP2005509653A (ja) * 2001-11-12 2005-04-14 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのベンズアミドおよびヘテロアリールアミド
JP2005529114A (ja) * 2002-04-19 2005-09-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カリウムチャンネル機能のヘテロ環インヒビター
JP2006513206A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症性疾患の治療のためのｐ２ｘ７阻害剤としての３−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−（１，２，４）トリアジン−２−イル）−ベンズアミド誘導体
JP2006525991A (ja) * 2003-05-12 2006-11-16 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
JP2007516975A (ja) * 2003-12-19 2007-06-28 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー ２−ピリジニルエチルベンズアミド誘導体
JP2007530576A (ja) * 2004-03-24 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ヘテロアリールピペリジングリシン輸送体インヒビター
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
JP2008524316A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇｌｙｔ１阻害薬としてのピペリジンおよびアゼチジン誘導体
JP2008528580A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体の阻害剤である新規二環式芳香族化合物
JP2008543817A (ja) * 2005-06-13 2008-12-04 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド 治療剤
WO2007108483A1 (ja) * 2006-03-20 2007-09-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Ｎ－２－（ヘテロ）アリールエチルカルボキサミド誘導体及びこれを含有する有害生物防除剤
JP2010531829A (ja) * 2007-07-02 2010-09-30 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 新規殺微生物剤
JP2011518226A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キノリン若しくはイソキノリン置換ｐ２ｘ７アンタゴニスト
WO2010040803A2 (en) * 2008-10-08 2010-04-15 Hospital Clinic I Provincial De Barcelona Kv1.3 channel blocking substances for the treatment of diseases associated with intimal hyperplasia
WO2012118139A1 (ja) * 2011-03-02 2012-09-07 国立大学法人東京大学 内部寄生虫防除剤
WO2013064460A1 (en) * 2011-11-02 2013-05-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Compounds with nematicidal activity
WO2013076230A1 (de) * 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Verwendung von aryl- und hetarylcarboxamiden als endoparasitizide
JP2015533143A (ja) * 2012-10-12 2015-11-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７阻害剤としてのｎ−（２−（環状アミン）エチル）ベンズアミド誘導体

Non-Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"RN 1091018-63-1 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7017002936, 28 December 2008 (2008-12-28), ISSN: 0003859849 *
"RN 1091125-77-7 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7017002937, 28 December 2008 (2008-12-28), ISSN: 0003859850 *
"RN 1091126-81-6 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7017002938, 28 December 2008 (2008-12-28), ISSN: 0003859851 *
"RN 1091153-62-6 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7017002939, 28 December 2008 (2008-12-28), ISSN: 0003859852 *
"RN 1091154-42-5 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7017002940, 28 December 2008 (2008-12-28), ISSN: 0003859853 *
"RN 1091474-02-0 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7017002941, 29 December 2008 (2008-12-29), ISSN: 0003859854 *
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 21(18), JPN6017016383, 2011, pages 5197 - 5201, ISSN: 0003859847 *
KUNITOMO, J. ET AL: "Structure of menisporphine: a new type of isoquinoline alkaloid", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 30(7), JPN6017034653, 1982, pages 2659 - 60, ISSN: 0003859846 *
LAGGNER, C. ET AL: "Chemical informatics and target identification in a zebrafish phenotypic screen", NATURE CHEMICAL BIOLOGY, vol. 8(2), JPN7017002934, 2012, pages 144 - 146, ISSN: 0003859843 *
MCCLURE, K. J. ET AL: "Discovery of a novel series of selective HCN1 blockers", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 21(18), JPN6017034651, 2011, pages 5197 - 5201, ISSN: 0003859842 *
OTT, H. ET AL: "Tetrahydroisoquino[2,1-d][1,4]benzodiazepines. Synthesis and neuropharmacological activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, JPN6017034652, 1968, pages 777 - 87, ISSN: 0003859844 *
PROCEEDINGS - INDIAN ACADEMY OF SCIENCES, CHEMICAL SCIENCES, vol. 104(3), JPN6017016385, 1992, pages 383 - 397, ISSN: 0003859848 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2005.09.09[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 862827-12-1, JPN6017016399, ISSN: 0003859840 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.04.01[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1215381-82-0, JPN6017016398, ISSN: 0003859839 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.04.02[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1215735-65-1, JPN6017016396, ISSN: 0003859838 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.04.02[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1215760-45-4, JPN6017016394, ISSN: 0003859837 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.04.04[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1216376-74-7, JPN6017016393, ISSN: 0003859836 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.04.04[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1216386-06-9, JPN6017016391, ISSN: 0003859835 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.04.04[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1216422-89-7, JPN6017016389, ISSN: 0003859834 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.04.04[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1216441-98-3, JPN6017016388, ISSN: 0003859833 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.04.05[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1216806-56-2, JPN6017016387, ISSN: 0003859832 *
REGISTRY(STN)[ONLINE]、2010.10.03[検索日 2017.04.10]CAS登録番号 1244856-29-8, JPN6017016402, ISSN: 0003859841 *
THOMSON, J. L. ET AL: "Optimisation of a series of potent, selective and orally bioavailable GlyT1 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 19(8), JPN6017034650, 2009, pages 2235 - 2239, ISSN: 0003859831 *
TSATSAS, G.: "New spasmolytic derivatives of 1-phenylisoquinoline", ANNALES PHARMACEUTIQUES FRANCAISES, vol. 10, JPN7017002935, 1952, pages 276 - 91, ISSN: 0003859845 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018140995A (ja) * 2012-10-12 2018-09-13 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７阻害剤としてのｎ−（２−（環状アミン）エチル）ベンズアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EA201590562A1 (ru) 2015-07-30
LT2906546T (lt) 2018-03-26
PH12015500746B1 (en) 2015-05-25
ME02982B (me) 2018-10-20
AU2013328584A1 (en) 2015-04-09
GEP201706621B (en) 2017-02-10
US9649308B2 (en) 2017-05-16
SMT201800136T1 (it) 2018-05-02
MA20150429A1 (fr) 2015-11-30
JP6632701B2 (ja) 2020-01-22
MX369717B (es) 2019-11-20
BR112015008117A2 (pt) 2017-07-04
KR20150067188A (ko) 2015-06-17
US20150283134A1 (en) 2015-10-08
CA2887096C (en) 2021-02-16
AR092973A1 (es) 2015-05-13
TR201802992T4 (tr) 2018-03-21
AP2015008406A0 (en) 2015-04-30
HUE038223T2 (hu) 2018-10-29
US10238654B2 (en) 2019-03-26
MA37990B1 (fr) 2016-12-30
PH12015500746A1 (en) 2015-05-25
PE20150709A1 (es) 2015-05-16
ECSP15013883A (es) 2015-12-31
CL2015000902A1 (es) 2015-08-28
US9102591B2 (en) 2015-08-11
ES2662523T3 (es) 2018-04-06
JP2019081762A (ja) 2019-05-30
CA2887096A1 (en) 2014-04-17
IL237914A0 (en) 2015-05-31
NI201500050A (es) 2016-02-16
WO2014057078A1 (en) 2014-04-17
AU2013328584B2 (en) 2017-09-28
SI2906546T1 (en) 2018-05-31
SG11201502680QA (en) 2015-05-28
PL2906546T3 (pl) 2018-05-30
US20170202836A1 (en) 2017-07-20
TW201427929A (zh) 2014-07-16
EA026396B1 (ru) 2017-04-28
HK1214242A1 (en) 2016-07-22
NZ630830A (en) 2016-11-25
JP6515409B2 (ja) 2019-05-22
RS56925B1 (sr) 2018-05-31
US20200054630A1 (en) 2020-02-20
NO2851818T3 (ja) 2018-01-06
PT2906546T (pt) 2018-03-14
DOP2015000076A (es) 2015-05-15
RU2015113320A (ru) 2016-11-27
CY1120008T1 (el) 2018-12-12
EP2906546A1 (en) 2015-08-19
US20140107340A1 (en) 2014-04-17
CR20150171A (es) 2015-07-09
HRP20180272T1 (hr) 2018-03-23
CN104884445A (zh) 2015-09-02
CN104884445B (zh) 2018-06-19
MX2015004412A (es) 2015-06-24
TN2015000107A1 (en) 2016-06-29
DK2906546T3 (en) 2018-03-12
EP2906546B1 (en) 2018-01-10
TWI598325B (zh) 2017-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6632701B2 (ja) ベンズアミド
US10124010B2 (en) Cyclic amines
JP7114591B2 (ja) Ｇｓｋ－３阻害剤
OA17264A (en) Benzamides.
HK1214242B (en) Benzamides

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160926

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170831

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170912

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20171124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180312

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180821

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20181130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181220

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20181228

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190129

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190227

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20190327

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190327

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6515409

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees