JP2018529752A - サンダルウッド油及び口腔粘膜炎に関連するその用途 - Google Patents

Abstract

サンダルウッド油の治療上有効な組成物を使用して口腔粘膜炎を処置する方法を本明細書において提供する。【選択図】なし

Description

本願は、２０１５年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／２３８，４４９号の利益を主張するものであり、本明細書ではその全体を本明細書に援用する。

背景
口腔粘膜炎は、癌処置の消耗性合併症であることの多い、口腔粘膜の炎症である。それゆえ、口腔粘膜炎を処置または防止する方法が必要である。

本明細書では、口腔粘膜炎を処置または防止するためにサンダルウッド油の治療上有効な組成物を使用する方法を提供する。さらに、その組成物を製造及び使用する方法を提供する。より具体的には、本明細書では、治療上有効な量のサンダルウッド油を含む組成物を被験体に投与することによって被験体の口腔粘膜炎を処置または防止する方法を提供する。

詳細な説明
本発明の方法では、Ｓａｎｔａｌｕｍ属の任意のメンバーに由来する油を使用することができる。例えば、限定されるものではないが、本明細書において明記される方法では、東インド産サンダルウッド（Ｓａｎｔａｌｕｍ ａｌｂｕｍ）または西オーストラリア産サンダルウッド（Ｓａｎｔａｌｕｍ ｓｐｉｃａｔｕｍ）を利用することができる。当該属のその他のいくつかの種も、芳香性の木質を有し、インド、オーストラリア、インドネシア及び太平洋諸島の各地にみられる。例えば、ハワイ産サンダルウッドであるＳａｎｔａｌｕｍ ｅｌｌｉｐｔｉｃｕｍ、Ｓ．ｆｒｅｙｃｉｎｅｔｉａｎｕｍ及びＳ．ｐａｎｉｃｕｌａｔｕｍを使用することもできる。

例として、Ｓａｎｔａｌｕｍ ａｌｂｕｍ（東インド産サンダルウッド）は、口腔粘膜炎を処置するための方法及び組成物において有用である。本明細書において明記される方法及び組成物において利用できるその他のオーストラリア産の種としては、限定されないが例えば、Ｓ．ａｃｕｍｉｎａｔｕｍ、Ｓ．ｌａｎｃｅｏｌａｔｕｍ、Ｓ．ｍｕｒｒａｙａｎｕｍ、Ｓ．ｏｂｔｕｓｉｆｏｌｉｕｍ及びＳ．ｓｐｉｃａｔｕｍが挙げられる。本明細書において明記される組成物は、１つ以上のサンダルウッド油を含むことができる。油（複数可）は、Ｓａｎｔａｌｕｍ属の１つ以上のメンバーに由来するものとすることができる。

Ｓ．ｓｐｉｃａｔｕｍ種及びＳ．ａｌｂｕｍ種の成分は異なっている。水蒸気蒸留した西オーストラリア産及び東インド産のサンダルウッド心材油の成分を表１に示す。成分及びそれらの割合は生産方法によって変動することがある。

サンダルウッド心材油は、水蒸気蒸留、超臨界ＣＯ_２抽出、溶媒抽出、水蒸留及びそれらの組み合わせにより調製することができる。サンダルウッド心材油はまた、二重に蒸留されることもできる。表１で特定されているようなサンダルウッド心材油の１つ以上の活性成分を合成してその後に個々の活性成分を混ぜ合わせることも可能である。

本明細書において使用する場合、サンダルウッド心材油は、油に関する国際標準化機構（ＩＳＯ）の規格に準拠するサンダルウッド心材油とすることができ、したがって、Ｓ．ｓｐｉｃａｔｕｍ由来の場合には２０〜４５％のサンタロールを含み、Ｓ．ａｌｂｕｍ由来の場合には５７〜７９％のサンタロールを含むものとすることができる。但し、Ｓ．ｓｐｉｃａｔｕｍ由来の２０〜４５％のサンタロール及びＳ．ａｌｂｕｍ由来の５７〜７９％のサンタロールは、純粋な油に対して決定されたものであって、そのような油を他の何らかの溶媒、賦形剤または活性成分と混ぜ合わせる前に決定されたものである。サンダルウッド心材油の効果的な製剤が、それを調製するサンダルウッド心材油に比べてサンタロールの濃度がより低く（またはより高く）てもよく、効果的な濃度が、調合前にＩＳＯ規格外であるサンダルウッド心材油に由来するものであってもよい、ということは理解される。サンタロールは、α−サンタロール（以下に示す）、β−サンタロール（以下に示す）またはその他の、それらの任意の異性体もしくは誘導体（例えばエステル）とすることができる。

本明細書において使用する場合、サンダルウッド心材油は、Ｓ．ｓｐｉｃａｔｕｍ由来の場合には、少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または本明細書において明記される割合の間の任意の割合の、サンタロールを含むことができる。サンダルウッド心材油は、Ｓ．ａｌｂｕｍ由来の場合、少なくとも４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または本明細書において明記される割合の間の任意の割合の、サンタロールを含むことができる。上に明記したように、油は、栽培樹木または油産生細胞培養物から抽出されることができる。

本明細書において明記される方法及び組成物において、サンダルウッド心材油は、表１に記載の量を約２０％、より好ましくは約１０％、５％、２％、１％、または０〜２０％の間の任意の割合だけ増減して、成分を含むことができる。

さらに、サンダルウッド心材油の活性は、表１に明記された１つ以上の成分が単独で、または協働して作用することによるものであり得る、ということは理解される。それゆえに、活性成分（複数可）の濃度を増やして不活性成分（複数可）の濃度を減らした製剤が本明細書において明記される。サンダルウッド心材油の天然成分と併せて、またはそれに代えて、合成形態の活性成分またはその誘導体を配合してもよい。精製形態または合成形態の活性成分またはその誘導体を含む組成物は、本明細書において明記される方法に利用することもできる。例えば、アルファ−サンタロール（以下に示す）またはベータ−サンタロール（以下に示す）を利用して口腔粘膜炎を処置または防止することができる。

本明細書において明記される組成物に利用されるサンダルウッド心材油の治療上有効な量は、例えば、約０．０２％（ｗ／ｗ）より高く約１００％（ｗ／ｗ）以下の濃度とすることができる。例えば、治療上有効な量は、約０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０．０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、または本明細書において明記される割合の間の任意の割合（ｗ／ｗ）とすることができる。

本明細書では、被験体の口腔粘膜炎を処置または防止する方法が提供される。方法は、治療上有効な量のサンダルウッド油を含む組成物を被験体に投与することを含む。場合により、被験体は癌を有する。

口腔粘膜炎は、化学療法剤または放射線による処置の結果として起こることの多い口腔粘膜の炎症である。口腔粘膜炎は、疼痛、口腔内潰瘍、紅斑及び／または嚥下困難を引き起こす可能性がある。化学療法または放射線療法に対する反応における細胞死の結果として、口腔内の粘膜層は薄くなり、剥落してその後に発赤、炎症及び潰瘍化を起こすことがある。潰瘍は、偽膜と呼ばれる黄白色の線維素凝塊で覆われる可能性がある。潰瘍は約０．５ｃｍ〜４ｃｍ超にわたる可能性がある。さらに、炎症性応答は、疼痛及び不快感を引き起してその結果として嚥下障害及び嚥下痛、過剰分泌及び関連する吐き気を招く可能性がある。疼痛の度合いは通常は組織損傷の程度に関係し、患者は放射線療法を受け終えるために一時的な栄養チューブを必要とすることが多い。

頸部及び口領域に放射線療法を受けている場合は特に、味覚障害または味覚認識の変化も起こる可能性がある。口腔粘膜炎はまた、患者の生活の質に悪影響を与え、それに付随して処置に関する遵守をなくし、その結果として放射線療法を中断させるかまたは非継続的なものにする。口腔粘膜炎はまた、組織体積の著しい変化に続いて放射線量送達を最適でなくする体重減少の原因となる可能性がある。

口腔粘膜炎の重度はいくつかの異なる評価ツールを用いて評価することができる。最も一般的に用いられているもののうちの２つが、世界保健機関（ＷＨＯ）の口腔毒性スコアｈｔｔｐ：／／ｅｎ．Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ − ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−７（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｆｏｒ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ １９７９：１５−２２）と、アメリカ国立がん研究所の口腔粘膜炎についての共通毒性基準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｍａｎｕａｌ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．０，Ｊｕｎｅ １，１９９９）である。口腔粘膜炎評価尺度（ＯＭＡＳ）は１９９９年に開発された。この尺度は、観察者間での再現性が高く、経時的に敏感に反応し、粘膜炎に関連する症候を記録する上で正確であることが示されている。ＯＭＡＳは、口の様々な領域における発赤及び潰瘍化の外観及び程度の評価に基づいて口腔粘膜炎の客観的評価を提供する（Ｓｏｎｉｓ ｅｔ ａｌ．「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ. Ｃａｎｃｅｒ. １９９９；８５：２１０３−２１１３を参照されたい）。

本明細書において使用する場合、被験体は、脊椎動物、より具体的には、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、非ヒト霊長類、ウシ、ネコ、モルモットまたは齧歯動物）、鳥、爬虫類または両生動物であることができる。当該用語は、特定の年齢または性別を意味しない。したがって、雄であろうと雌であろうと成熟被験体及び新生被験体を包含することが意図される。本明細書において使用する場合、患者または被験体は互換的に使用され、疾患または障害を有する被験体を指すことができる。患者または被験体という用語は、ヒト及び脊椎動物の被験体を含む。

本明細書において使用する場合、癌は、細胞が正常な組織増殖よりも速く増殖する疾患である。癌は、腫瘍とも呼ばれる新生物であることができる。新生物としては、限定されないが、例えば、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、メラノーマ、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、非ホジキンリンパ腫、乳癌、脳腫瘍（例えば神経膠芽腫）、肺癌、前立腺癌、大腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、副腎癌、肝臓癌、神経線維腫症及び白血病が挙げられる。新生物は、固形新生物（例えば、肉腫または癌腫）または造血系に影響を与えている癌性増殖（例えば、リンパ腫または白血病）であることができる。

口腔粘膜炎を発症する危険性のある被験体は、癌の処置を受けているかまたは受ける予定のある個体である。そのような処置としては、例えば、化学療法、放射線療法（特に頭頸部癌に対するもの）または幹細胞移植が挙げられる。

本明細書において使用する場合、処置、処置する、処置すること、または改善する、という用語は、疾患または症状の１つ以上の兆候または症候を軽減する方法を指す。したがって、本開示の方法において処置は、疾患または症状の１つ以上の兆候または症候の軽減によって立証されるところの、確立された疾患または症状の重度の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％の軽減または改善を指すことができる。口腔粘膜炎の兆候または症候の例としては、限定されないが、炎症、潰瘍、疼痛及び紅斑が挙げられる。例えば、限定はされないが、口腔粘膜炎を処置する方法は、対照に比べて被験体の口腔粘膜炎の１つ以上の兆候または症候が少なくとも１０％減少する場合に、処置とみなされる。例えば、口腔粘膜炎を処置する方法は、本明細書に記載のサンダルウッド油を含む組成物を受けなかった対照被験体に比べて被験体の口腔粘膜炎の１つ以上の兆候または症候（例えば、潰瘍の大きさまたは数）が１０％軽減される場合に、処置とみなされる。例えば、当該軽減は、対照レベルに比べて１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、または１０〜１００の間の任意の割合の軽減であることができる。処置が必ずしも疾患、症状または、疾患もしくは症状の症候の治癒または完全な除去を指すとは限らないことは理解される。

本明細書において利用する場合、防止する、防止すること、または防止とは、口腔粘膜炎の発病、発生、重度または再発を排除し、遅延させ、回避し、予防し、未然に防ぎ、停止させ、または妨害する方法を意味する。例えば、本開示の方法は、本明細書に記載のサンダルウッド油を含む組成物を受けなかった口腔粘膜炎に感受性である対照被験体に比べて、口腔粘膜炎に感受性である被験体の口腔粘膜炎または口腔粘膜炎の１つ以上の症候（例えば、潰瘍、疼痛または嚥下困難）の発病、発生、重度または再発が軽減されるかまたは遅延する場合に、防止とみなされる。本開示の方法はまた、本明細書に記載のサンダルウッド油を含む組成物を受けた後に、口腔粘膜炎に感受性である被験体の口腔粘膜炎または口腔粘膜炎の１つ以上の症候の発病、発生、重度または再発が、処置を受ける前の被験体の進行度に比べて軽減されるかまたは遅延する場合に、防止とみなされる。例えば、口腔粘膜炎の発病、発生、重度または再発の軽減または遅延は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、またはそれらの間の任意の量の軽減であることができる。

本明細書に開示の投与方法のために、各方法は、場合により、口腔粘膜炎を有するかまたは口腔粘膜炎を発症する危険性のある被験体を診断するステップを含むことができる。方法はまた、サンダルウッド油組成物の有効性を評価すること、及び処置計画を改変することを含むことができる。方法は、例えばサンダルウッド油の投与の濃度もしくは頻度を調節すること、または以下に記載するように処置の組み合わせを提供することによって、処置を改変することを場合により含む。

本明細書において明記される組成物は、医薬組成物として提供することができる。組成物は、治療上有効な量のサンダルウッド油を薬学的に許容できるキャリアと組み合わせて含み、それに加えて他の薬剤、医薬品、キャリアまたは希釈剤を含んでもよい。意図する投与様式に応じて医薬組成物は固形、半固形または液体の剤形の形態、例えば、錠剤、丸剤、口内錠、カプセル錠、散剤、液剤（例えば洗口液）または懸濁剤であることができ、好ましくは、正確な用量の単回投与に適した単回分剤形であることができる。

洗口液、口内洗浄液及び口腔内洗浄液という用語が互換的であることは理解される。本明細書に記載の洗口液組成物は、洗口液組成物の総重量の約０．０３％〜約１０％の量でサンダルウッド油を含むことができる。例えば、サンダルウッドの量は、約０．０３％〜約０．２５％、約０．０３％〜約０．５％、約０．０３％〜約１％、約０．０３％〜約２％、約０．０３％〜約３％、約０．０３％〜約４％、約０．０３％〜約５％、約０．０３％〜約６％、約０．０３％〜約７％、約０．０３％〜約８％、約０．０３％〜約９％、約０．０３％〜約１０％、または本明細書において明記される割合の間の任意の割合とすることができる。洗口液組成物はさらに、サンダルウッド油の他に追加の精油、例えば、スペアミント油またはペパーミント油を含むことができる。場合により、追加の精油の量は、洗口液組成物の総重量の約０．０２５％〜約０．５％とすることができる。例えば、１つ以上の精油の量を、約０．０２５％〜約０．１％、約０．０２５％〜約０．２％、０．０２５％〜約０．３％、０．０２５％〜約０．４％、０．０２５％〜約０．５％、または本明細書において明記される割合の間の任意の割合とすることができる。洗口液組成物はさらに、１つ以上の界面活性剤を含むことができる。場合により、界面活性剤（複数可）の量は、洗口液組成物の総重量の約１％〜約１５％とすることができる。１つ以上の甘味料、着色料及び防腐剤を本発明の洗口液組成物中に含むこともできる。本明細書において明記される組成物中で使用されることのできる防腐剤としては、限定されないが、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、クエン酸、酢酸塩緩衝剤、クロルヘキシジン、パラベン、トリクロサン及びソルビン酸カリウムが挙げられる。各防腐剤または１つ以上の防腐剤の組み合わせの濃度は、約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）とすることができる。例えば、防腐剤の濃度は、約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．０１％〜約１．０％（ｗ／ｗ）、約０．１％〜約１％、約０．２％〜約１％、約０．３％〜約１％、約０．４％〜約１％、約０．５％〜約１％、約０．６％〜約１％、約０．７％〜約１％、約０．８％〜約１％、約０．９％〜約１％、０．１％〜約２％、０．１％〜約３％、０．１％〜約４％、０．１％〜約５％、０．１％〜約６％、０．１％〜約７％、０．１％〜約８％、０．１％〜約９％、０．１％〜約１０％とすることができる。

洗口液組成物のｐＨは、被験体の口腔粘膜炎を処置するため及び洗口液組成物中での細菌増殖を抑制するために最適化することができる。場合により、洗口液組成物のｐＨは、約７未満のｐＨとすることができる。例えば、ｐＨは、約２．５〜約６．５、約２．５〜約４．５、約２．５〜約４．０、約２．５〜約３．５、または約２．５〜約３．０とすることができる。洗口液組成物のｐＨは、約３．５〜約６．５、約３．５〜約６．０、約３．５〜約５．５、約３．５〜約５．０、約３．５〜約４．５、または約３．５〜約４．０のｐＨとすることもできる。洗口液組成物のｐＨは、約４．０〜約６．５、約４．０〜約６．０、約４．０〜約５．５、約４．０〜約５．０、または約４．０〜約４．５のｐＨとすることもできる。洗口液組成物のｐＨは、約４．５〜約６．５、約４．５〜約６．０、約４．５〜約５．５、または約４．５〜約５．０のｐＨとすることもできる。洗口液組成物のｐＨは、約５．０〜約６．５、約５．０〜約６．０、または約５．０〜約５．５のｐＨとすることもできる。洗口液組成物のｐＨは、約５．５〜約６．５、または約５．５〜約６．０のｐＨとすることもできる。場合により、本明細書において提供される洗口液組成物はアルコール不含である。

場合により、組成物はゲル状ではない。薬学的に許容できるとは、生物学またはその他に関して望ましからぬものでない材料であって、許容されない生体作用を引き起こすことまたは医薬組成物の中に含まれているその他の成分と有害な相互作用をすることを伴わずにサンダルウッド油と一緒に個体に投与されることのできる、材料を意味する。

本明細書において使用する場合、キャリアという用語は、任意の賦形剤、希釈剤、充填材、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、脂質、または医薬製剤において使用するために当該技術分野において周知であるその他の材料を包含する。組成物において使用するためのキャリアの選択は、組成物の意図される投与経路に依存するであろう。薬学的に許容できるキャリア及びこれらの材料を含有する製剤の調製については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｌｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１２）に記載がある。

生理学的に許容できるキャリアの例としては、緩衝剤、例えば、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、及びその他の有機酸を使用した緩衝剤；生理食塩水溶液；アスコルビン酸を含めた酸化防止剤；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンもしくはリジン；単糖類、二糖類及び、グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含めたその他の炭化水素；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール、例えばマンニトールもしくはソルビトール；塩形成用の対イオン、例えばナトリウム；ならびに／または非イオン系界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）（ＩＣＩ，Ｉｎｃ．；Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）（ＢＡＳＦ；Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，ＮＪ）が挙げられる。

非経口注射に適する本明細書に記載の薬剤（複数可）を含有する組成物としては、例えば、生理学的に許容できる無菌の水性または非水性の液剤、分散体、懸濁剤または乳剤及び、再構成して無菌の注射液または分散体にするための無菌散剤が挙げられ得る。適する水性または非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適度な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用すること、分散体の場合には必要な粒径を維持すること、及び界面活性剤を使用することにより、維持することができる。

本明細書に記載の組成物またはその派生物を経口投与するための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性化合物の他に、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。そのような不活性な希釈剤の他にも、組成物は、追加の薬剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味料または香料を含むこともできる。液体剤形は、１つ以上の界面活性剤を含有することもできる。本明細書ではさらに、アルコールを含有しない液体剤形、すなわち非アルコール系の液体剤形が提供される。

口腔粘膜炎を処置するのに有効な治療剤の量は、癌の種類ならびに／または、被験体に施される化学療法及び／もしくは放射線療法の種類に依拠することができる。この量は、標準的な臨床的技法により決定することができる。それゆえ、これらの量は変動することになる。製剤において採用される正確な用量も、疾患または障害の重症度に依存することになり、医師の判断及び各被験体の状況に応じて決定されなければならない。

治療上有効な量のサンダルウッド油を含む組成物は、別の医薬品（複数可）の投与の前、またはそれと並行して（つまり、同時に、かつ／または同じ組成物中で）、またはそれの後に、被験体に投与することができる。例えば、治療上有効な量のサンダルウッド油を含む組成物は、抗微生物組成物、抗真菌組成物、鎮痛剤及び／または抗線溶剤の投与の前、またはそれと並行して、またはそれの後に、被験体に投与することができる。

抗微生物組成物の例としては、抗菌組成物及び抗真菌組成物（例えば、アムホテリシン、フルコナゾール、ナイスタチン及びクロトリマゾール）が挙げられる。抗ウイルス組成物を投与することもできる。鎮痛剤の例としては、限定されないが、数例を挙げれば、抗炎症剤（例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ））、ステロイド、リドカイン、局所用モルヒネ、オピオイド薬、ドキセピン洗浄液、塩酸ベンジダミン局所洗浄液、ベンゾカインスプレー／ゲル、ジクロニン洗浄液、ジフェンヒドラミン溶液、Ｇｅｌｃｌａｉｒ（登録商標）（Ｌｕｇａｎｏ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）及びＣａｐｈｏｓｏｌ（登録商標）（Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）が挙げられる。抗線溶剤の例としては、限定されないが、トロンビンパック及び局所剤、例えばトラネキサム酸が挙げられる。医薬品は、単一組成物において治療上有効な量のサンダルウッドと共に調合されることができ、または、別個の組成物において調合されることができる。

治療上有効な量のサンダルウッド油及び／または鎮痛剤を含むコーティング剤を投与することもできる。コーティング剤は、限定されないが、マグネシア乳、カオリンとペクチンとの懸濁剤、アルミナの混合物、及び水酸化マグネシウム懸濁剤を含む。

治療上有効な量のサンダルウッド油を含むいずれかの組成物を、放射線療法及び／または化学療法の前、またはそれと並行して、またはそれの後に被験体に投与することができることは理解される。放射線療法及び／または化学療法を受けている被験体は、幹細胞移植を受けたかまたはそれを受けることになる被験体であることができる。

いかなる適切な投与経路を採用してもよく、例えば、投与は全身または局所への投与であることができる。全身投与は、注射または点滴による投与を含む。投与経路としては、限定されないが、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、脳室内、体内、腹腔内及び経口による投与が挙げられる。医薬組成物は、粘膜の表面、例えば被験体の口への局所塗布または局部注射により、処置を必要とする領域に局部的に送達することができる。組成物は、局所投与に適した任意の形態、例えば、数例を挙げれば、ゲル剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、発泡剤、スプレー剤または洗口液の形態で塗布することができる。本明細書に記載の組成物を含む医療用ガーゼまたはメッシュを被験体の口に直接貼付することもできる。

本明細書において、範囲は、あるおよその特定値からの範囲であり得、かつ／または別のおよその特定値までの範囲であり得る。そのような範囲が示されている場合、これは、一方の特定値からの範囲を含み、かつ／または他方の特定値までの範囲を含む。同様に、先行詞である約を使用して値が近似として示されている場合、その特定値が開示されているということは理解されよう。

本願の全体を通して種々の刊行物が参照されている。本明細書ではこれらの刊行物の開示の全体を参照により本願に援用する。

数々の態様を記載してきた。それでもなお、様々な改変を成し得ることは理解されよう。さらに、１つの特徴またはステップが記載されている場合、それを本明細書におけるその他の任意の特徴またはステップと組み合わせることは、たとえその組み合わせが明確に記されていないとしても、可能である。したがって、他の態様は請求項の範囲内に含まれる。

以下は、口腔粘膜炎を処置するために使用することができる組成物（製剤Ａ）の非限定的な例である。この製剤を防腐効果について試験した。表２において明記されているとおり、指定濃度（ｃｆｕ／ｍｌ）の微生物を製剤の試料に接種した。表２に示すように、製剤Ａ（ｐＨ ４．０）の試料は、接種の１４日後または２８日後の試料において顕著な微生物増殖が検出されなかったことから、米国薬局方の抗微生物剤防腐効果の要件に合格であった。しかし、製剤Ａ（ｐＨは６．９）の試料を抗微生物剤防腐効果について試験したところ、接種の１４日後または２８日後の試料において微生物増殖が検出された。

以下は、口腔粘膜炎を処置するために使用することができるさらなる組成物（製剤Ｂ）の非限定的な例である。これらの製剤を防腐効果について試験した。上の表２において明記されている濃度（ｃｆｕ／ｍｌ）の微生物を各製剤の試料に接種した。表３に示すように、製剤Ｂ（ｐＨ ４．０）の試料、製剤Ｄ（ｐＨ ４．０）の試料、製剤Ｅ（ｐＨ ３．５）の試料、製剤Ｆ（ｐＨ ４．３）の試料、及び製剤Ｇ（ｐＨ ４．１）の試料は、接種の１４日後または２８日後の試料において顕著な微生物増殖が検出されなかったことから、米国薬局方の抗微生物剤防腐効果の要件に合格であった。しかし、製剤Ｃ（ｐＨは６．０）の試料を抗微生物剤防腐効果について試験したところ、接種の１４日後または２８日後の試料において微生物増殖が検出された。

口腔粘膜炎の処置
口腔粘膜炎を典型的に生じさせる高線量の放射線療法（すなわち≧６０Ｇｙ）を化学療法または生物学的標的療法と並行するかまたは並行せずに受けることが予想される、中咽頭または口腔に関与する頭頸部癌を有する被験体を、選択することになる。これらの被験体は、他の原因による既存の粘膜炎を有さないか、免疫抑制されていないか、または慢性的に免疫抑制剤を使用していない、被験体であることとする。さらに、これらの被験体は、以前に頭頸部領域に放射線療法を受けたことがなく、現在の放射線療法の過程に先立って送達される（または送達されることになる）誘導化学療法を除けば１年以内に化学療法を受けたことがない、被験体であることとする。

被験体の適格性が一旦確認されれば、放射線処置の１日目から被験体は口腔粘膜炎の処置を開始することとなる。全ての被験体は臨床にて製剤Ａを受けることになり、初回用量は１日目に投与される。１日目に数値的疼痛評価尺度に従って口の疼痛及び嚥下時の疼痛のベースライン測定を取得することになる。

被験体は、約１５ｍｌの製剤Ａを口に含んで約３０秒間すすぎ（ｓｗｉｓｈ）、うがいし、そして吐き出すことになる。１５ｍｌの製剤Ａは、単回ボーラスまたは連続するその一部として使用されることができる。例えば、被験体は、約７．５ｍｌの製剤Ａを口に含んで約３０秒間すすぎ、うがいし、吐き出すことができ、さらに、約７．５ｍｌの製剤Ａを口に含んで約３０秒間すすぎ、うがいし、そして吐き出すことを繰り返すことができる。言い換えれば、被験体は、７．５ｍｌの製剤Ａを口に含んで約３０秒間すすぎ、うがいし、そして吐き出すことを、１回の処置につき２回行うことができる。あるいは、被験体は、（１）約５ｍｌの製剤Ａを口に含んで約３０秒間すすぎ、うがいし、そして吐き出し；（２）約５ｍｌの製剤Ａを口に含んで約３０秒間すすぎ、うがいし、そして吐き出すことを繰り返し；さらに（３）約５ｍｌの製剤Ａを口に含んで約３０秒間すすぎ、うがいし、そして吐き出すことを繰り返すことができる。言い換えれば、被験体は、５ｍｌの製剤Ａを口に含んで約３０秒間すすぎ、うがいし、そして吐き出すことを、１回の処置につき３回行うことができる。

各処置は、放射線療法が送達されない週末を含めて、口腔粘膜炎が消散するまで１日に３回、理想的には食事の１５分後、または飲食の少なくとも１時間前に実施されることになる。

被験体は、放射線を受けている間は毎週１回、次いで被験体の放射線が完了した時点からその後に最後の訪問で被験体の粘膜炎が消散となるときまでは２週間毎に１回、診療所に戻ることになる。各訪問の間、口の疼痛及び嚥下時の疼痛に関する数値的疼痛評価尺度（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｐａｉｎ Ｓｃａｌｅ）の測定値を取得することになる。口腔の検査もされることになり、以下の急性放射線性粘膜炎についての米国腫瘍放射線治療グループ（ＲＴＯＧ）の評価尺度に従って粘膜炎を評価することとなる。

主な有効性は、５週目に数値的疼痛評価尺度及び米国腫瘍放射線治療グループの粘膜炎評価により評価することになる。追加の二次的有効性評価は、各研究訪問時に数値的疼痛評価尺度及び米国腫瘍放射線治療グループの基準による粘膜炎評価、処置の継続期間中における経皮内視鏡的胃瘻チューブの頻度、ならびに５〜７週目にかけてのベースラインからの体重減少により見積もった疼痛の重度を含むことになる。処置は、数値的疼痛評価尺度により測定した口の疼痛及び／または嚥下時の疼痛の減少が起こった場合に、有効であるとみなされる。処置はまた、ＲＴＯＧ評価尺度により測定した粘膜炎の改善がある場合に、有効であるとみなされる。

Claims (20)

1. 被験体の口腔粘膜炎を処置または防止する方法であって、治療上有効な量のサンダルウッド油を含む組成物を前記被験体に投与することを含み、前記被験体が癌を有する、前記方法。
2. 前記口腔粘膜炎が、放射線療法及び／または化学療法によって引き起こされるものである、請求項１に記載の方法。
3. 前記組成物を、放射線療法及び／または化学療法の前、またはそれと並行して、またはそれの後に、前記被験体に投与する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
4. 前記組成物を前記被験体に局所投与する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 前記組成物を前記被験体の口及び／または喉に局所投与する、請求項４に記載の方法。
6. 前記組成物が洗口液組成物である、請求項５に記載の方法。
7. 前記洗口液組成物が非アルコール系の洗口液組成物である、請求項６に記載の方法。
8. 前記サンダルウッド油が、Ｓａｎｔａｌｕｍ ａｌｂｕｍもしくはＳａｎｔａｌｕｍ ｓｐｉｃａｔｕｍまたはそれらの組み合わせに由来するものである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 前記組成物が、（ｗ／ｗで）約０．０３％〜約１０％のサンダルウッド油を含む、請求項８に記載の方法。
10. 前記組成物がさらに、薬学的に許容できるキャリアを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 抗真菌組成物、鎮痛剤及び／または抗線溶剤を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
12. 前記抗真菌組成物、前記鎮痛剤及び／または前記抗線溶剤を前記被験体に局所投与する、請求項１１に記載の方法。
13. 被験体の口腔粘膜炎を処置するための、（ｗ／ｗで）約０．０３％〜約１０％のサンダルウッド油を含む洗口液組成物の用途。
14. ａ）（ｗ／ｗで）約０．０３％〜約１０％のサンダルウッド油と、
    ｂ）１つ以上の防腐剤と
    を含む、洗口液組成物。
15. 前記１つ以上の防腐剤が安息香酸を含む、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記１つ以上の防腐剤がさらにクエン酸を含む、請求項１４または１５に記載の組成物。
17. 前記１つ以上の防腐剤がさらに酢酸塩緩衝剤を含む、請求項１４〜１６のいずれかに記載の組成物。
18. 安息香酸の濃度が（ｗ／ｗで）約０．０１％〜約１％である、請求項１５〜１７のいずれかに記載の組成物。
19. クエン酸の濃度が（ｗ／ｗで）約０．０１％〜約１％である、請求項１６〜１８のいずれかに記載の組成物。
20. 酢酸塩緩衝剤の濃度が（ｗ／ｗで）約０．０１％〜約１％である、請求項１７〜１９のいずれかに記載の組成物。