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JP2020515579A - 消化管疾病の生菌生物学的製剤による治療 - Google Patents

消化管疾病の生菌生物学的製剤による治療 Download PDF

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Abstract

本開示は、消化管の疾病を生菌生物学的製剤によって治療するための方法および組成を特徴とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、以下の出願の恩恵を主張する：米国仮特許出願 シリアル番号第６２／４７９，０２７号（出願日： ２０１７年３月３０日； 米国仮特許出願 シリアル番号第 ６２／５４５，２９７号（出願日： ２０１７年８月１４日）； 米国仮特許出願 シリアル番号第６２／５８３，９３２号（出願日： ２０１７年１１月９日）； 米国仮特許出願 シリアル番号第６２／５９６，０４０号（２０１７年１２月７日）および米国仮特許出願 シリアル番号第６２／５９８，９４８号（出願日： ２０１７年１２月１４日）。同文献それぞれを、本明細書中、全体を参考のため援用する。
発明の分野
本開示は、消化管疾病を生菌生物学的製剤（例えば、生菌 および／または 生酵母、 バクテリオファージまたはプロファージ、 幹細胞または幹細胞によって調節される媒体、または幹細胞から生成されるオルガノイドの集団）により治療するための方法および組成を特徴とする。
消化管（ＧＩ）は、個人の身体のための治療媒体を主に提供する。時には、治療薬剤を小腸または大腸内の指定された場所に分配する必要があり得る。そのようにすると、いくつかの医学的状態の症状の治癒または軽減において治療薬剤の経口投与よりも有効性が高い。例えば、治療薬剤を小腸内に直接分配すれば、胃内における汚染、消化または他の場合の妥協が避けられるため、より高投与量を小腸内の特定の場所へ送達させることが可能になる。しかし、デバイスまたは機構（例えば、特殊な製剤）の場合、治療的に有効な投与量の薬剤を小腸内の所望の場所へ移送した後に治療薬剤を所望の場所へ自動送達することが必要になるため、治療薬剤を人体内の小腸（例えば、盲腸、上行結腸）内に直接分配することは困難な場合がある。人体のＧＩ管内の他の場所内に直接分配することも、同様に困難な場合がある。このようなデバイスまたは機構の場合、デバイスまたは機構を人体内に物理的に進入させる必要があるため、安全に作動させる必要もある。
上記のように、消化管（ＧＩ）疾病を、生菌生物学的製剤（例えば、生菌および／または生酵母、バクテリオファージまたはプロファージ、幹細胞または幹細胞によって調節される媒体、または幹細胞から生成されるオルガノイドの集団）により治療することができる。
要約すると、消化管疾病（例えば、炎症性腸疾病（ＩＢＤ））の治療レジメンの向上の重要な医療的必要性が未だ満たされていない（例えば、ＧＩ管内の特定の場所への治療分配が可能なレジメンにより、経口または他の形態の全身投与の血管を低減または回避すること）。
本明細書中に記載のように、胃腸（ＧＩ）管の疾病は、生細胞胃腸により治療することができる（生菌および／または生酵母の集団、バクテリオファージまたはプロファージ、幹細胞または幹細胞によって調節される媒体、または幹細胞から生成されるオルガノイドを含むもの）。
本開示は、消化管の炎症状態のための新規の治療パラダイムを提供する。本明細書中に記載される方法および組成により、消化管内の疾病部位またはその近隣における治療薬剤の位置特異的放出が可能になる。治療薬剤を全身的にではなく局所的に放出することにより、薬剤の生物学的利用能を病変部において増加させることおよび／全身循環において低下させることが可能になり得、これにより、全般的安全性および／または有効性の向上ならびに悪い副作用の減少に繋がる。有利点を挙げると、（新規かつより有効な治療レジメンに繋がる）標的における薬剤関与の増大および／または全身的薬剤レベルの低下のうち１つ以上があり、その結果、例えば生物製剤の場合に毒性低下および免疫原性低下に繋がり得る。いくつかの場合において、治療薬剤の局所的放出により、全身投与と対照的なＧＩ管中への局所的送達において固有になり得る新規の作用機序も可能になる。これは、患者、臨床医にとっては、投与ルートの容易化および単純化、補助薬剤（例えば、免疫調節薬）の低減、副作用の低減および／または成果の向上を意味し得る。
例えば、患者が医師に対してＧＩ管疾患（例えば、炎症性腸疾患）の１つ以上の症状を示す場合があり、当該医師は、患者のＧＩ管中の患部組織（例えば、炎症組織または病変）の特定の別個の位置（単数または複数）を決定することができ、その後、本明細書中に記載のデバイスのうちいずれかを用いて、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤を患者中の患部組織の特定の別個の位置（単数または複数）における最近接位置、近接位置またはこの位置に直接的に投与する。
他の例において、患者は、医師に対してＧＩ管疾患（例えば、炎症性腸疾患）のうち１つ以上の症状を示す場合が有り、当該医師は、本明細書中に記載のデバイスのいずれかを用いて、患者のＧＩ管中の患部組織（例えば、炎症組織または病変）の特定の別個の位置（単数または複数）を特定することができ、その後、同じデバイスまたは異なるデバイス（例えば、本明細書中に記載のデバイスのいずれか）を用いて、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤を患者中の患部組織の特定の別個の位置における最近接位置、近接位置またはこの位置に直接的に投与する。
当業者であれば理解するように、これらの方法は、患者に対して定期的に定期的な間隔で行われ得る（例えば、およそ月に二回、およそ月に一回、およそ二ヶ月毎、およそ三ヶ月毎、およそ四ヶ月毎、およそ五ヶ月毎またはおよそ六ヶ月毎）。いくつかの例において、これらの方法により、同一生菌生物学的製剤の経口投薬形態が投与された患者と比較して、治療有効性の向上が可能になり得る（例えば、負の副作用の低下および／または重症度、頻度または症状数の低下の増大）。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のデバイスのいずれかを用いて投与される生菌生物学的製剤の投与量は、各臨床通院時における患者のＧＩ管中の患部組織（例えば、炎症組織または病変）の特定の別個の位置（単数または複数）における重症度の観察または測定あるいは全身性疾患マーカ（例えば、血中の炎症マーカ）または大便中のマーカ（例えば、カルプロテクチンおよびラクトフェリン）の１つ以上の観察または測定毎に、異なる臨床通院間において異なり得る。いくつかの例において、経時的に、患部組織の新規の特定の別個の位置（単数または複数）が患者中において検出または観察され得、本明細書中に記載のデバイスのいずれかを用いて、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤を患者ＧＩ管中の患部組織の特定の別個の位置（単数または複数）における最近接位置、近接位置またはこの位置に直接的に投与することができる。
いくつかの例において、患者のＧＩ管中の患部組織（例えば、炎症組織または病変）の特定の別個の位置（単数または複数）の特定と、本明細書中に記載のデバイスのいずれかを用いた治療的に有効な量の生菌生物学的製剤の投与とを、単一の臨床通院において行うことが可能になる。
いくつかの例において、ＧＩ管疾患（例えば、過敏性腸症候群）の診断、患者ＧＩ管中の患部組織（例えば、炎症組織または病変）の特定の別個の位置（単数または複数）の特定、ならびに治療的に有効な量の生菌生物学的製剤の本明細書中に記載のデバイスのいずれかを用いた患者中の患部組織の特定の別個の位置における最近接位置への投与、近接位置への投与またはこの位置への直接的投与を単一の臨床通院において行うことができる。
よって、本明細書中記載されるのは、消化管（ＧＩ）の疾患の治療方法である。これらの方法は、以下のうち１つ以上を含み得る：
−対象者中のＧＩ疾病を診断すること、および／または
−対象者のＧＩ管中のＧＩ疾病の部位、重篤度、病状および範囲のマッピング、サンプリングおよび／または評価を行うことならびに／あるいは例えば患者のＧＩ管内における治療薬に対する患者の反応のマッピング、サンプリングおよび／または評価を行うこと、ならびに／あるいは、
−対象者のＧＩ管中のＧＩ疾病の１つ以上のマーカおよび／または例えば患者のＧＩ管内における治療薬に対する患者反応の１つ以上のマーカの特定、定量化および／または監視を行うこと、ならびに／あるいは、
−例えばＧＩ疾病の部位の近位へ治療薬を放出すること。
よって、本開示は、所望の（例えば、カスタマイズされたまたは最適化された）投与量、タイミングおよび／または場所パラメータに従って治療薬を放出することが可能なレジメンを促進することにより、ＧＩ疾患についてのより個人向けに調整された治療オプションを患者および内科医に提供する。いくつかの場合において、治療方法は、本明細書中開示される恩恵を達成するために、１つ以上の摂取可能なデバイスを用い得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象者内の消化管の疾病の治療方法である。本方法は、以下を含む：
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞または本明細書中に記載の他の治療（例えば、酵素、糖タンパク質またはＥｒｂＢ４レセプタチロシンキナーゼアゴニスト））を含む製薬製剤を対象者に投与すること。
製薬製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において放出される。
いくつかの実施形態において、本明細書中記載のように、製薬製剤は、摂取可能なデバイス内に入れられて投与される。いくつかの実施形態において、製薬製剤は、摂取可能なデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、ハウジングと、製薬製剤を含むリザーバと、製薬製剤をデバイスから放出するための放出機構とを含む。
リザーバは、ハウジングの外部またはハウジングの内部へ解放可能にまたは恒久的に取り付けられる。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象者内の消化管の疾病の治療方法である、本方法は、以下を含む：
対象者へ摂取可能なデバイスを投与することであって、摂取可能なデバイスは、ハウジングと、製薬製剤を含むリザーバと、製薬製剤をデバイスから放出するための放出機構とを含む。
リザーバは、ハウジングの外部またはハウジングの内部へ解放可能にまたは恒久的に取り付けられる。
製薬製剤は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞または本明細書中に記載の他の治療（例えば、酵素、糖タンパク質またはＥｒｂＢ４レセプタチロシンキナーゼアゴニスト））を含む。
摂取可能なデバイスは、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において、製薬製剤を放出する。
いくつかの実施形態において、ハウジングは、ＧＩ管中において非生体分解性である。
いくつかの実施形態において、製剤の放出は、自律的にトリガされる。いくつかの実施形態において、デバイスは、１つ以上の場所において同じかまたは異なり得る１つ以上の放出プロファイルと共に製剤を放出するように、プログラムされる。いくつかの実施形態において、デバイスは、１つ以上の疾病部位の近位の場所において製剤を放出させるように、プログラムされる。いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の場所は事前決定される。
いくつかの実施形態において、リザーバは、製剤がリザーバから退出することを可能にする材料（例えば、生体分解性材料）製である。
いくつかの実施形態において、製剤の放出は、事前プログラムされたアルゴリズムによってトリガされる。いくつかの実施形態において、製剤の放出は、デバイスの場所を特定するためのセンサまたは検出器からのデータによってトリガされる。いくつかのより特定の実施形態において、データは、生理学的パラメータ（例えば、ｐＨ、温度、および／または移動時間）のみに基づかない。
いくつかの実施形態において、デバイスは、ハウジングの外部の環境から光反射率を検出するように構成された検出器を含む。いくつかのより特定の実施形態において、放出は、自律的にトリガされるかまたは検出された反射率に基づく。
いくつかの実施形態において、デバイスは、１つ以上の疾病部位が検出されるのと実質的に同時に製剤を放出する。いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位は、デバイス（例えば、ＧＩ管の画像化によって）デバイスによって検出される。
いくつかの実施形態において、放出機構は、作動システムである。いくつかの実施形態において、放出機構は、化学作動システムである。いくつかの実施形態において、放出機構は、機械的作動システムである。いくつかの実施形態において、放出機構は、電気作動システムである。いくつかの実施形態において、作動システムはポンプを含み、製剤を放出することは、製剤をリザーバからポンプ圧送することを含む。いくつかの実施形態において、作動システムは、ガス生成セルを含む。
いくつかの実施形態において、デバイスは、アンカー機構をさらに含む。いくつかの実施形態において、製剤は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、ヒト等価投与量（ＨＥＤ）の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む。
いくつかの実施形態において、デバイスは、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む固形の製剤を放出することが可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、デバイスは、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む液体製剤を放出することが可能なデバイスである。よって、本明細書中の方法のいくつかの実施形態において、デバイスから放出される製薬製剤は、固形の製剤である。よって、本明細書中の方法のいくつかの実施形態において、デバイスからの放出される製薬製剤は、液体製剤である。
本明細書中開示されるデバイスは、特定の種類の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）に関係無く、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）または生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製剤を放出することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、消化管内の１つ以上の疾病部位の治療のために生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を対象者の消化管内に放出する方法である。この方法は、以下を含む：
対象者摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を対象者へ投与することであって、摂取可能なデバイスは、
１つ以上の疾病部位の存在を検出するように構成された検出器と、
検出器による１つ以上の疾病部位の存在の検出に応答して１つ以上の疾病部位の近位における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出をトリガするように構成されたコントローラまたはプロセッサと
を含む、こと。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、消化管内の１つ以上の事前決定される疾病部位の治療のために生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を対象者の消化管中に放出する方法である。この方法は、以下を含む：
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を対象者へ投与することであって、摂取可能なデバイスは、
消化管内のデバイスの場所を検出するように構成された検出器と、
１つ以上の事前決定される疾病部位の場所に対応するデバイスの場所の検出器による検出に応答して、１つ以上の事前決定される疾病部位の近位における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出をトリガするように構成されたコントローラまたはプロセッサと、
を含む、こと。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、消化管内の１つ以上の疾病部位の治療のために生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を対象者の消化管内に放出する方法である。この方法は、以下を含む：
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を対象者へ投与することと、
環境データを伝送する信号をデバイスから外部受信器において受信することと、
１つ以上の疾病部位の存在を確認するために環境データを評価することと、
１つ以上の疾病部位の存在が確認された場合、、１つ以上の疾病部位の近位における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出をトリガする信号を外部送信器からデバイスへ送ること。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、消化管内の１つ以上の疾病部位の治療のために生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を対象者の消化管内に放出する方法である。この方法は、以下を含む：
摂取可能なデバイス内に収容された治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を対象者へ投与することと、
環境または光学データを伝送する信号をデバイスから外部受信器において受信することと、
消化管内のデバイスの場所の評価のために、環境または光学データを評価することと、
デバイスの場所が確認されると、１つ以上の疾病部位の近位における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出をトリガする信号を外部送信器からデバイスへ送ること。
本明細書中において一実施形態において提供されるのは、対象者内の消化管の疾病の治療方法である。本方法は、以下を含む：
対象者の消化管中の場所へ生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を送達させること。
本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。
本明細書中において一実施形態において提供されるのは、対象者内の大腸の疾病を治療する方法である、本方法は、以下を含む：
対象者の大腸の近位部内の場所に生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を送達させること。
方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を内視鏡的に対象者に投与することを含む。
本明細書中において一実施形態において提供されるのは、対象者内の消化管の疾病の治療方法である。本方法は、以下を含む：
１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させること。
本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。
本明細書中において一実施形態において提供されるのは、対象者内の消化管の疾病の治療方法である。本方法は、以下を含む：
１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させること。
本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。製薬組成は、摂取可能なデバイスである。本方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
本明細書中において一実施形態において提供されるのは、対象者内の消化管の疾病の治療方法である。本方法は、以下を含む：
１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において生菌生物学的製剤を放出させること。本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。本方法は、３μｇ／ｍｌ未満の対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度を提供する。
本明細書中において一実施形態において提供されるのは、対象者内の大腸の疾病を治療する方法である。本方法は、以下を含む：
１つ以上の疾病部位の近位の対象者の大腸の近位部内の場所において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させること。
本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を内視鏡的に対象者に投与することを含む。
本発明の別の局面において、対象者内の消化管の疾病の治療方法において用いられる生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が提供される。本方法は、対象者へ生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスを経口投与することを含む。生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてデバイスによって放出される。
別の局面において、本発明により、治療方法において用いられる治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスを含むかまたは治療方法において用いられる治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスからなる組成が提供される。本方法は、組成を対象者へ経口投与することを含む。生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてデバイスによって放出される。
別の局面において、本発明は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスを提供する。デバイスは、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出するように制御可能である。本デバイスは、ヒトまたは動物体の治療方法（例えば、本明細書中に記載の任意の方法）において用いられ得る。
さらに別の局面において、本発明は、対象者内の消化管の疾病の治療方法において用いられる摂取可能なデバイスを提供する。本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスを対象者へ経口投与することを含む。生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてデバイスによって放出される。
本発明において用いられる摂取可能なデバイスは、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出をアクティブ制御する１つ以上の機械的および／または電気機構を含み得る。例えば、上記局面および実施形態のいずれかにおいて、本発明において用いられる摂取可能なデバイスは、（（例えば、幹細胞）を含むリザーバからの）生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出のための放出機構と、放出機構を制御するアクチュエータとを含み得る。
一実施形態において、摂取可能なデバイスは、以下を含み得る：
治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジング、
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバ中に保持される閉状態と、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態とを有する放出機構、
放出機構の状態を閉から開状態へ変化させるアクチュエータ。
一実施形態において、摂取可能なデバイスは、以下を含む：
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジング、
ハウジング内に配置されかつ生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含むリザーバであって、リザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバ、
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をリザーバから解放するための機構、
および、
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁。
ここで、退出弁は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバ中に保持される閉状態および生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構としてみなされ得る。生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をリザーバから解放するための機構は、アクチュエータとしてみなされ得る。
本明細書中に記載の治療方法のいくつかの実施形態においては、１つ以上の疾病部位は、事前決定され得る（例えば、本発明の組成の投与前のステップにおいて決定される）。疾病部位（単数または複数）は、消化管の画像化によって決定され得る。例えば、疾病部位（単数または複数）は、内視鏡検査（例えば、大腸内視鏡検査のステップ、小腸内視鏡、またはカプセル内視鏡の使用）により事前決定され得る。そのため、デバイスが疾病部位の近位にあるという決定をした場合、デバイスがこの前回決定された疾病部位に対応する場所にあるという決定に妥協が生じる場合がある。
いくつかの実施形態において、腸管中のデバイスの場所は、デバイスの追跡によって検出され得る。例えば、デバイスは、局在化機構を含み得る。局在化機構は、局在化データを例えば無線周波数送信により送信するための通信システムであり得る。追加的にまたは代替的に、デバイスは、アクチュエータを遠隔的にトリガさせることにより幹細胞の放出を発生させる信号を受信する通信システムを含む。この信号は、デバイスが腸管内の正しい場所にあると決定された場合に送信され得る。
よって、摂取可能なデバイスは、以下を含み得る：
治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジング、
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバ中に保持される閉状態と、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態とを有する放出機構、
局在化データの外部受信器への送信および外部送信器からの信号受信を行う通信システム、
放出機構の状態を閉から開状態へ変化させるアクチュエータであって、信号によってトリガされ得るアクチュエータ。
他の実施形態において、本発明において用いられる摂取可能なデバイスは、腸管中のデバイスの場所の検出および／またはＧＩ管内の疾病の存在の検出を行う環境センサを含み得る。例えば、環境センサは、画像をインビボで得るための画像センサであり得る。
疾病の存在が検出された場合、例えば炎症組織および／または病変の存在を検出することを含み得る（例えば、潰瘍（例えば、アフタ潰瘍、「穿孔性潰瘍」および／または粘膜の表在性潰瘍、丸石化、狭窄、肉芽腫、腺窩膿瘍、亀裂（例えば、広範囲の直線状の亀裂）、絨毛萎縮、線維化、および／または出血））。
疾病の存在を決定することは、分子センシング（例えば、炎症の炎症サイトカインまたは他のマーカの量を検出すること）も含み得る。このようなマーカは、生体組織検査から局所的にまたは血清中において全身的に測定され得る。
摂取可能なデバイスが環境センサを含む場合、放出機構の作動は、環境センサへ通信可能に連結されたプロセッサまたはコントローラによってトリガされ得る。よって、いくつかの実施形態において、デバイスにおいて、薬剤放出のために任意の外部信号または制御は不要であり得る。
一実施形態において、摂取可能なデバイスは、以下を含み得る：
治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバ中に保持される閉状態および生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構と、
放出機構の閉から開状態への転換を制御するアクチュエータと、
腸管中のデバイスの場所および／または疾病組織の存在を検出する検出器と、
検出器およびアクチュエータへ連結されたプロセッサまたはコントローラであって、プロセッサまたはコントローラは、デバイスが疾病組織の存在中かつ／または疾病組織の近位にあると事前決定された腸管内の場所中にあると決定された場合、アクチュエータに記放出機構をその閉状態からその開状態へ転換させることがトリガされる、プロセッサまたはコントローラ。
別の実施形態において、以下が提供される：
治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
摂取可能なハウジングへ連結された検出器であって、検出器は、摂取可能なハウジングが１つ以上の疾病部位のうち１つの各疾病部位の近位にあるときを検出するように構成される、検出器と、
リザーバシステムと流体連通する弁システムと、
弁システムおよび検出器へ通信可能に連結されたコントローラであって、コントローラは、摂取可能なハウジングが各疾病部位の近位にあることを検出したことに応答して各疾病部位において治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出するように弁システムを開口させるように構成される。
上記したように、検出器摂取可能なハウジングが各疾病部位の近位にあることの検出は、ＧＩ管中のデバイスの場所を示す環境データに基づき得（かつ事前決定される疾病部位を参照し得）または疾病組織の存在を直接示す環境データに基づき得る。
追加的にまたは代替的に、デバイスは、環境データを外部受信器へ（例えば、身体の外部に）送信するように適合された通信システムをさらに含み得る。このデータは、例えば診断目的のために用いられ得る。外部受信器は、データを表示する手段を含み得る。
いくつかの実施形態において、このデータは、デバイスの外部から分析され得、薬剤の放出時期の決定に用いられ得る。次に、外部信号は、薬剤放出のトリガのためにデバイスへ送られ得る。よって、通信システムは、アクチュエータを遠隔的にトリガさせることにより生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出を発生させる信号を受信するようにさらに適合され得る。この信号は、環境データの受信／分析および／または評価（例えば、デバイスが（疾病組織の場所が事前決定された）腸管の所望の場所に到達した旨を示すデータおよび／または疾病組織の存在を示すデータ）に応答して、外部送信器から送られ得る。「外部」は、「身体外」であり得る。
よって、別の実施形態において、摂取可能なデバイスは、以下を含み得る：
治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が内部に保存されたリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバ中に保持される閉状態および生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）がリザーバからデバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構と、
腸管中のデバイスの場所および／または疾病組織の存在を示す環境データを検出する環境検出器と、
環境データの外部受信器への送信および外部送信器からの信号受信を行う通信システムと、
信号に応答して、放出機構の閉から開状態への転換を制御するアクチュエータ。
上記から、デバイスが１つ以上の環境検出器を含む（例えば、画像検出器を含む）場合、組成は疾病検出および疾病治療双方に用いられ得ることが理解される。
よって、さらなる実施形態において、対象者内の消化管の疾病の検出および治療の方法のための生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が提供される。本方法は、以下を含む：対象者へ生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスを経口投与することであって、摂取可能なデバイスは、ＧＩ管中の疾病組織の存在を決定する環境センサを含み、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてデバイスから放出される。デバイスは、本明細書中に記載の実施形態のいずれかのものであり得る。
別の実施形態において、対象者内の消化管の疾病の検出および治療の方法において用いられる組成が提供される。この組成は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスを含むかまたは治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスからなる。摂取可能なデバイスは、ＧＩ管中の疾病組織の存在を決定する環境センサを含む。生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、（環境センサによって検出された）１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてデバイスから放出される。やはり、デバイスは、本明細書中に記載の実施形態のいずれかに従い得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、上記したようなＧＩ管内の疾病の存在および通信システムを検出する環境センサを含む。この治療方法は、以下を含み得る：
ｉ）環境データを送信する信号を摂取可能なデバイスから外部受信器において受信することと、
ｉｉ）疾病の存在を確認するために環境データを評価することと、
ｉｉｉ）疾病の存在が確認された場合、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出をトリガする信号を外部送信器から摂取可能なデバイスへ送ること。
例えば、疾病の存在は、炎症組織および／または本明細書中において言及された疾病状態のいずれかと関連付けられた病変の存在に基づいて確認され得る。例えば、疾病の存在は、炎症、潰瘍（例えば、アフタ潰瘍、「穿孔性潰瘍」および／または粘膜の表在性潰瘍、丸石化、狭窄、肉芽腫、腺窩膿瘍）、亀裂（例えば、広範囲の直線状の亀裂）、絨毛萎縮、線維化および／または出血）の存在に基づいて確認され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下を含むシステムに関連し得る：
治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が装填された摂取可能なデバイスと、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出のための放出機構（例えば、幹細胞を含むリザーバからのもの）と、放出機構を制御するアクチュエータと、腸管中のデバイスの場所を決定することおよび／または疾病組織の存在を決定することを行う環境センサと、環境データの送信およびアクチュエータをトリガする信号の受信を行うように適合された通信システム。
身体の外部において摂取可能なデバイスからの環境データの受信および表示を行う受信器および表示モジュールと、
摂取可能なデバイスアクチュエータをトリガする信号を送る送信器。
上記実施形態のいずれかにおいて、摂取可能なデバイスは、デバイスまたはその一部を場所にアンカー固定するアンカー固定システムと、アンカー固定システムのアクチュエータとをさらに含み得る。これは、デバイスが１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所にあるとの決定に応答してトリガされ得る。例えば、これは、環境センサによって検出され得る。トリガすることは、デバイス内のプロセッサによって（すなわち、自律的に）制御され得る。トリガすることがデバイス内のプロセッサによって制御されるデバイスは、自律的デバイスと呼ばれる。あるいは、上記したように身体の外部送られる信号によって制御され得る。
上記の局面および実施形態のいずれかにおいて、ＧＩ管の疾病は、炎症性腸疾病であり得る。
いくつかの実施形態において、ＧＩ管の疾病は、潰瘍性大腸炎である。
いくつかの実施形態において、ＧＩ管の疾病は、クローン病である。
一般的に、本明細書中開示される装置、組成および方法は、消化管疾病の治療において有用である。治療可能な例示的な消化管疾病を非限定的に挙げると、炎症性腸疾病（ＩＢＤ）、クローン病（例えば、活性クローン病、難治性クローン病、または瘻管クローン病）、潰瘍性大腸炎、不定性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、感染性大腸炎、薬物または化学物質誘発性の大腸炎、憩室炎、および虚血性大腸炎、胃炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、胃弱、胃不全麻痺、ゾリンジャー・エリソン症候群、胃食道逆流症、短腸（吻合）症候群、全身性肥満細胞症または好塩基球性白血病または過剰ヒスタミン症と関連付けられた分泌過剰状態、セリアック病（例えば、非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節炎と関連付けられた腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法と関連付けられた大腸炎、白血球接着不全症−１、慢性肉芽腫疾病のような先天免疫疾患と関連付けられた大腸炎、食物アレルギー、胃炎、感染性胃炎または全腸炎（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染慢性活動性胃炎）、病原体に起因する他の形態の消化管炎症、偽膜性大腸炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群大腸炎、空置大腸炎、過敏性大腸症候群、過敏性結腸症候群および嚢炎。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される装置、組成および方法は、１つの消化管疾病の治療に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中開示される装置、組成および方法は、１つよりも多くの消化管疾病の治療に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中開示される装置、組成および方法は、消化管の同一領域内において発生する複数の消化管疾病の治療に用いられる（例えば、各疾病は、小腸、大腸、結腸、またはその任意の小領域内において発生し得る）。いくつかの実施形態において、本明細書中開示される装置、組成および方法は、消化管の異なる領域内に発生する複数の消化管疾病の治療に用いられる。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与（例えば、消化管への局所的投与）は、消化管疾病（例を非限定的に挙げると、炎症性腸疾病（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、または本明細書中に記載の他の消化管疾病のいずれか）の治療において有用である。
本明細書中に記載の局面および実施形態は、自由に組み合わせ可能であることが意図される。例えば、治療方法に関して本明細書中に記載される任意の詳細または実施形態は、この治療において用いられる生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）、組成または摂取可能なデバイスに等しく適用される。デバイスについて記載される全ての詳細または実施形態が、デバイスを用いた治療方法に等しく適用されるか、または、本デバイスを用いた治療方法において用いられる生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）または組成に等しく適用される。
本開示のいくつかの実施形態による摂取可能なデバイスの例示的実施形態を示す。 本開示のいくつかの実施形態による、図１の摂取可能なデバイスの分解図である。 本開示のいくつかの実施形態による、ＧＩ管を通じた例示的通過時の摂取可能なデバイスを示す。 本開示のいくつかの実施形態による、空腸を通じた例示的通過時の摂取可能なデバイスを示す。 本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する例示的ステップのフローチャートである。 本開示のいくつかの実施形態による、胃から十二指腸への転換および十二指腸から胃へ戻る転換を検出する例示的ステップのフローチャートである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスの例示的動作時に収集されるデータを示すプロットである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスの例示的動作時に収集されるデータを示す別のプロットである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、十二指腸から空腸への転換を検出する例示的ステップのフローチャートである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスの例示的動作時に収集されるデータを示すプロットである。これは、十二指腸から空腸への転換の検出の際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスによって経時的に検出された筋収を示すプロットである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、空腸（空腸）から回腸への転換を検出する例示的ステップのフローチャートである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、空腸（空腸）から回腸への転換を検出する例示的ステップのフローチャートである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、回腸から盲腸への転換を検出する例示的ステップのフローチャートである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 本開示のいくつかの実施形態による、盲腸から結腸への転換を検出する例示的ステップのフローチャートである。これは、摂取可能なデバイスの（ＧＩ管の通過の際の）場所を決定する際に用いられ得る。 物質をＧＩ管中に送達させるための摂取可能なデバイスを示す。 物質分配のためのガスを生成するように構成されたガス生成セルを含む摂取可能なデバイスのための機構の局面を示す。 薬剤送達のための押し出しを行うピストンを有する摂取可能なデバイスを示す。 分配可能な物質の格納リザーバのためのベロー構造を有する摂取可能なデバイスを示す。 薬剤送達のために変形する可撓性隔膜を有する摂取可能なデバイスを示す。 ハウジング内に複数の開口部を含む摂取可能なデバイスの例示的実施形態を示す。 弁システムおよびサンプリングシステムを含む摂取可能なデバイスの高断面を示す。 弁システムを示す。 その第１の段階および第２の段階それぞれにおける２段階弁システムの一部を示す。 その第１の段階および第２の段階それぞれにおける２段階弁システムの一部を示す。 その第１の段階および第２の段階それぞれにおける２段階弁システムの一部を示す。 その第１の段階および第２の段階それぞれにおける２段階弁システムの一部を示す。 その第１の段階および第２の段階それぞれにおける２段階弁システムの一部を示す。 その第１の段階および第２の段階それぞれにおける２段階弁システムの一部を示す。 弁システムおよびサンプリングシステムを含む摂取可能なデバイスのより詳細な図を示す。 サンプリングシステムおよびその第２の段階において２段階弁システムを含む取可能なデバイスの一部を示す。 摂取可能なデバイスの高度模式図である。 抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体による治療を腹腔内に（１０ｍｇ／ｋｇ）２日おきに（Ｑ３Ｄ）または髄腔内に（１０ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ）毎日（ＱＤ）施したＤＳＳマウスと、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体による治療を腹腔内に（１０ｍｇ／ｋｇ）２日おきに（Ｑ３Ｄ）およびビヒクルコントロール（ビヒクル）を施したマウスとを比較した、１４日目（±ＳＥＭ）における体重パーセンテージ（％）変化を示すグラフである。マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を、非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれに対する統計分析のために用いた。ｐ＜０．０５の値は、有意とみなされた（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 抗ＩＬ−１２ｐ４０のラットＩｇＧ２Ａ（μｇ／ｍＬ）の濃度の血漿の抗ＩＬ−１２ｐ４０を腹腔内に（１０ｍｇ／ｋｇ）および髄腔内に（１０ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇ）投与した治療グループにおいて毎日（ＱＤ）または２日おきに（Ｑ３Ｄ）行ったものに対し、ビヒクルコントロール（ビヒクル）との比較およびＩＰ／ＩＣ間の比較を行った場合のグラフである。抗ＩＬ−１２ｐ４０（ＩｇＧ２Ａ）の濃度についてはＥＬＩＳＡ分析を用いて決定した。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体（ＩｇＧ２Ａ）（μｇ／ｍＬ）の濃度を盲腸内におよび抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の結腸内容物を腹腔内に（１０ｍｇ／ｋｇ）および髄腔内に（１０ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇ）投与した治療グループにおいて毎日（ＱＤ）または２日おきに（Ｑ３Ｄ）行ったものに対し、ビヒクルコントロール（ビヒクル）との比較およびＩＰ／ＩＣ間の比較を行った場合のグラフである。ラットＩｇＧ２Ａの濃度については、ＥＬＩＳＡ分析を用いて決定した。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 急性ＤＳＳ大腸炎のマウス結腸の抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を髄腔内において治療したものと、ビヒクルコントロールにより治療したＤＳＳマウスとにおける平均全体組織免疫標識スコア（強度および範囲）を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。 急性ＤＳＳ大腸炎マウス結腸に抗ＩＬ−１２ｐ４０を髄腔内に治療したものと、ビヒクルコントロール治療されたＤＳＳマウスとの場所特有の免疫標識の平均スコアを示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体による治療を調査の０日目（Ｑ０）または３日目（Ｑ３Ｄ）に行ったマウスにおいて初回量後の同一時点測定を行った際の結腸組織中の抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の血漿濃度に対する比を示すグラフである。異常値の動物をグループ５から除去した。 濃度Ｉｌ−１β（μｇ／ｍＬ）の結腸組織ライセートにより急性ＤＳＳ大腸炎マウスに対し抗ＩＬ−１２ｐ４０を腹腔内に（１０ｍｇ／ｋｇ）２日おきに（Ｑ３Ｄ）または髄腔内に（１０ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ）毎日（ＱＤ）投与して治療したものと、ビヒクルコントロール（ビヒクル）との比較を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 濃度Ｉｌ−６（μｇ／ｍＬ）の結腸組織ライセートにより急性ＤＳＳ大腸炎マウスに対し抗ＩＬ−１２ｐ４０を腹腔内に（１０ｍｇ／ｋｇ）２日おきに（Ｑ３Ｄ）または髄腔内に（１０ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ）毎日（ＱＤ）投与して治療したものと、ビヒクルコントロール（ビヒクル）との比較を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 濃度Ｉｌ−１７Ａ（μｇ／ｍＬ）の結腸組織ライセートにより急性ＤＳＳ大腸炎マウスに対し抗ＩＬ−１２ｐ４０を腹腔内に（１０ｍｇ／ｋｇ）２日おきに（Ｑ３Ｄ）または髄腔内に（１０ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇ）に毎日（ＱＤ）投与したものと、ビヒクルコントロール（ビヒクル）との比較を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 ＤＡＴＫ３２（抗α４β７）抗体腹腔内に（２５ｍｇ／ｋｇ）２日おきに（Ｑ３Ｄ）または髄腔内に（２５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ）毎日（ＱＤ）投与処理したＤＳＳマウスについて、ビヒクルコントロール（ビヒクル）と比較した場合およびＩＣをＩＰと比較した場合についての１４日目（±ＳＥＭ）における体重パーセンテージ（％）の変化を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 ＤＡＴＫ３２ラットＩｇＧ２Ａ（μｇ／ｍＬ）の血漿濃度に対し腹腔内に（２５ｍｇ／ｋｇ）および髄腔内に（２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）投与した治療グループにおいて毎日（ＱＤ）または２日おきに（Ｑ３Ｄ）を行った場合のグラフである。ＩＰ／ＩＣ間の比較を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 腹腔内に（２５ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）投与した治療グループにおいて毎日（ＱＤ）または２日おきに（Ｑ３Ｄ）行った場合のＤＡＴＫ３２ラットＩｇＧ２Ａ抗体（μｇ／ｍＬ）の盲腸および結腸内容物の濃度を示すグラフである。ＩＰ／ＩＣ間の比較を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 腹腔内に（２５ｍｇ／ｋｇ）の結腸内容物または髄腔内に（２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）投与した治療グループにおいて毎日（ＱＤ）行った場合のＤＡＴＫ３２ラットＩｇＧ２Ａ（μｇ／ｍＬ）の濃度と、経時的濃度（１、２、４、２４、および４８時間）とを示すグラフである。ＩＰ／ＩＣ間の比較を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 腹腔内に（２５ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）の結腸組織に投与した場合の治療グループにおいて毎日（ＱＤ）または２日おきに（Ｑ３Ｄ）行った場合のＤＡＴＫ３２ラットＩｇＧ２Ａの濃度を示すグラフである。ＩＰ／ＩＣ間の比較を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 腹腔内に（２５ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）の結腸組織に投与した場合の治療グループにおいて毎日（ＱＤ）行った場合のＤＡＴＫ３２ラットＩｇＧ２Ａの濃度を示すグラフである。経時的濃度（１、２、４、２４、および４８時間）を決定した。ＩＰ／ＩＣ間の比較を示す。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 ＤＡＴＫ３２（抗α４β７）抗体治療の急性ＤＳＳ大腸炎マウス結腸中の平均全体組織免疫標識スコア（強度および範囲）と、ビヒクルコントロール（ビヒクル）により治療したＤＳＳマウスとの比較を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。 ＤＡＴＫ３２（抗α４β７）抗体処理の急性ＤＳＳ大腸炎マウス結腸とビヒクルコントロール（ビヒクル）処理のＤＳＳマウスとの間の場所特有の免疫標識の平均スコアを示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 結腸組織中のＤＡＴＫ−３２抗体と、調査（グループ９〜１２）の０日目（Ｑ０）または３日目（Ｑ３Ｄ）のＤＡＴＫ−３２抗体により治療したマウス中のＤＡＴＫ−３２抗体の血漿濃度との（初回量後に測定した場合の）比を示すグラフである。 ＤＡＴＫ３２（抗α４β７）抗体を腹腔内に（２５ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（２５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇ）投与した治療グループにおいて毎日（ＱＤ）または２日おきに（Ｑ３Ｄ）行った場合の血液中のＴｈ記憶細胞平均パーセンテージ（ｍｅａｎ±ＳＥＭ）をビヒクルコントロール（ビヒクル）と比較した場合の示すグラフである。ＩＰ／ＩＣ間の比較も示す。平均パーセンテージＴｈ記憶細胞の測定は、ＦＡＣＳ分析を用いて行った。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 動物１５０１の遠位横行結腸の履歴部分の例示的画像であり、有意な病変はみられない（すなわち、正常な結腸）。 （ＴＮＢＳによる治療を施した）動物２５０１の遠位横行結腸の履歴部分の例示的画像であり、壊死および炎症の領域がみられる。 アダリムマブの単一回の皮下（ＳＱ）または局所的投与後の血漿アダリムマブ濃度の経時的な代表的グラフである。アダリムマブ投与から６、１２、２４、および４８時間経過後、アダリムマブの血漿濃度を決定した。Ｎ／Ｄ＝検出無し。 図４．６に示すような血漿アダリムマブ濃度（μｇ／ｍＬ）の代表的表である。 アダリムマブの髄こう内投与後（初回量から６、１２、２４、および２４時間後）の非炎症性のおよび炎症性の結腸組織のＴＮＦαの濃度（総タンパク質量ｍｇあたりのｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。 アダリムマブの皮下または髄こう内（局所的）投与後（初回量から４８時間後）の結腸組織のＴＮＦαの濃度（総タンパク質量ｍｇあたりのｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。 シクロスポリンＡにより経口的に（１０ｍｇ／ｋｇ）２日おきに（Ｑ３Ｄ）または髄腔内に（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）毎日（ＱＤ）治療した急性ＤＳＳ大腸炎のマウスと、ビヒクルコントロール（ビヒクル）とを比較した場合の、１４日目（±ＳＥＭ）における体重パーセンテージ（％）変化を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 急性ＤＳＳ大腸炎マウスに対して治療を毎日（ＱＤ）経口的に（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（ＩＣ）（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）ＣｓＡ投与した場合における血漿シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（ｎｇ／ｍＬ）経時的濃度（１ｈ、２ｈ、４ｈ、および２４ｈ）を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。 急性ＤＳＳ大腸炎マウスに対して治療を毎日（ＱＤ）経口的に（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（ＩＣ）（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）ＣｓＡ投与した場合における結腸組織シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（ｎｇ／ｇ）の経時的濃度（１ｈ、２ｈ、４ｈおよび２４ｈ）を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。 急性ＤＳＳ大腸炎マウスに対して治療を毎日（ＱＤ）経口的に（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（ＩＣ）（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）投与したＣｓＡにおけるピーク結腸組織シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（ｎｇ／ｇ）濃度を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。 急性ＤＳＳ大腸炎マウスの結腸に対して治療を毎日（ＱＤ）経口的に（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（ＩＣ）（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）ＣｓＡ投与した場合における、シクロスポリン（ＣｓＡ）（ｎｇ／ｇ）のトラフ組織濃度を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。 急性ＤＳＳ大腸炎マウスの結腸組織を毎日（ＱＤ）経口的に（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（ＩＣ）（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）ＣｓＡ投与して治療した場合における、インターロイキン−２（Ｉｌ−２）濃度（μｇ／ｍＬ）を示すグラフであり、ＰＯをＩＣと比較する。データを平均±ＳＥＭとして示す。非ガウスデータおよびガウスデータそれぞれの統計分析について、マン・ホイットニーのＵ検定およびスチューデントのｔ検定を用いた。値がｐ＜０．０５であるとき、有意とみなした（Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）。 急性ＤＳＳ大腸炎のマウスの結腸組織に対して治療を毎日（ＱＤ）経口的に（ＰＯ）（１０ｍｇ／ｋｇ）または髄腔内に（ＩＣ）（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）ＣｓＡ投与した場合におけるインターロイキン−６（Ｉｌ−６）の濃度（μｇ／ｍＬ）を示すグラフである。データを平均±ＳＥＭとして示す。 対象者についてのデータの収集、通信および／または分析を摂取可能なデバイスを用いて行うシステムの非限定的例を示す。 ラットＩｇＧ２Ａ濃度を（Ａ）結腸ホモジネート、（Ｂ）ｍＬＮホモジネート、（Ｃ）小腸ホモジネート、（Ｄ）盲腸内容物、（Ｅ）結腸内容物および（Ｆ）血漿中においてＥＬＩＳＡによって測定した結果を示すグラフである。血漿マトリックスを用いて標準を作製した。分析前にサンプル希釈を１：５０にて行った。サンプル２０は、盲腸内容物分析グラフから除去した（異常値）。不対ｔ試験を用いて、＊ｐ＜０。０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．００１を決定した。 ラットＩｇＧ２Ａ濃度を（Ａ）結腸ホモジネート、（Ｂ）ｍＬＮホモジネート、（Ｃ）小腸ホモジネート、（Ｄ）盲腸内容物、（Ｅ）結腸内容物および（Ｆ）血漿中においてＥＬＩＳＡによって測定した結果を示すグラフである。血漿マトリックスを用いて標準を作製した。分析前にサンプル希釈を１：５０にて行った。サンプル２０は、盲腸内容物分析グラフから除去した（異常値）。不対ｔ試験を用いて、＊ｐ＜０。０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．００１を決定した。 ラットＩｇＧ２Ａ濃度を（Ａ）結腸ホモジネート、（Ｂ）ｍＬＮホモジネート、（Ｃ）小腸ホモジネート、（Ｄ）盲腸内容物、（Ｅ）結腸内容物および（Ｆ）血漿中においてＥＬＩＳＡによって測定した結果を示すグラフである。血漿マトリックスを用いて標準を作製した。分析前にサンプル希釈を１：５０にて行った。サンプル２０は、盲腸内容物分析グラフから除去した（異常値）。不対ｔ試験を用いて、＊ｐ＜０。０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．００１を決定した。 ラットＩｇＧ２Ａ濃度を（Ａ）結腸ホモジネート、（Ｂ）ｍＬＮホモジネート、（Ｃ）小腸ホモジネート、（Ｄ）盲腸内容物、（Ｅ）結腸内容物および（Ｆ）血漿中においてＥＬＩＳＡによって測定した結果を示すグラフである。血漿マトリックスを用いて標準を作製した。分析前にサンプル希釈を１：５０にて行った。サンプル２０は、盲腸内容物分析グラフから除去した（異常値）。不対ｔ試験を用いて、＊ｐ＜０。０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．００１を決定した。 ラットＩｇＧ２Ａ濃度を（Ａ）結腸ホモジネート、（Ｂ）ｍＬＮホモジネート、（Ｃ）小腸ホモジネート、（Ｄ）盲腸内容物、（Ｅ）結腸内容物および（Ｆ）血漿中においてＥＬＩＳＡによって測定した結果を示すグラフである。血漿マトリックスを用いて標準を作製した。分析前にサンプル希釈を１：５０にて行った。サンプル２０は、盲腸内容物分析グラフから除去した（異常値）。不対ｔ試験を用いて、＊ｐ＜０。０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．００１を決定した。 ラットＩｇＧ２Ａ濃度を（Ａ）結腸ホモジネート、（Ｂ）ｍＬＮホモジネート、（Ｃ）小腸ホモジネート、（Ｄ）盲腸内容物、（Ｅ）結腸内容物および（Ｆ）血漿中においてＥＬＩＳＡによって測定した結果を示すグラフである。血漿マトリックスを用いて標準を作製した。分析前にサンプル希釈を１：５０にて行った。サンプル２０は、盲腸内容物分析グラフから除去した（異常値）。不対ｔ試験を用いて、＊ｐ＜０。０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊＊ｐ＜０．００１を決定した。 テーパー状のシリコンベローを示す。 シミュレートされたデバイスジグにおけるテーパー状のシリコーンベローを示す。 平滑なＰＶＣベローを示す。 シミュレートされたデバイスジグ中の平滑なＰＶＣベローを示す。 実験において行われた拮抗実験の原理を示す。 アルファＬＩＳＡデータを示す。 アルファＬＩＳＡデータを示す。 アルファＬＩＳＡデータを示す。 本開示のいくつかの実施形態による、臨床プロトコルの例示的ステップのフローチャートである。 ＤＳＳ起因性の大腸炎マウスの盲腸組織１２時間後におけるＦＡＭ−ＳＭＡＤ７−ＡＳオリゴヌクレオチドレベルを示すグラフである。これらの棒は、左側から右側にかけて、例９に記載の実験中のグループ２〜５を示す。 ＤＳＳ起因性の大腸炎マウスの結腸組織中の１２時間後におけるＦＡＭ−ＳＭＡＤ７−ＡＳオリゴヌクレオチドのレベルを示すグラフである。これらの棒は、左側から右側にかけて、例９に記載の実験中のグループ２〜５を示す。 ＤＳＳ起因性の大腸炎マウスの盲腸内容物中の１２時間後におけるＦＡＭ−ＳＭＡＤ７−ＡＳオリゴヌクレオチドのレベルを示すグラフである。これらの棒は、左側から右側にかけて、例９に記載の実験中のグループ２〜５を示す。 例１０に記載のようなブタへのタクロリムスの髄こう内または経口投与から１２時間後の盲腸組織および近位結腸組織のタクロリムスの平均濃度を示すグラフである。 例１４に記載のようなブタへのタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、および１２時間後の盲腸組織および近位結腸組織のタクロリムスの血中平均濃度を示すグラフである。 例１４に記載のようなブタへのタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後の血中のタクロリムスのＡＵＣ０〜１２時間を示すグラフである。 例１４に記載のようなブタ中のタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後の盲腸組織、近接結腸組織、螺旋結腸組織、横行結腸組織および遠位結腸組織中のタクロリムスの平均濃度を示すグラフである。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１，＊＊＊Ｐ＜０．００１。 例１４に記載のようなブタ中のタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後の盲腸管、近接管、螺旋結腸管、横行結腸管および遠位結腸管中のタクロリムスの平均濃度を示すグラフである。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１，＊＊＊Ｐ＜０．００１。 例１４に記載のようなブタへのタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）から１時間後、３時間後、６時間後および１２時間後の直腸内容物中のタクロリムスの平均濃度を示すグラフである。 例１４に記載のようなブタへのタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）から１時間後、３時間後、６時間後および１２時間後の直腸内容物中のタクロリムスの平均濃度を示す線グラフである。 未治療のブタ中または例９に記載のようなＳＭＡＤ７−ＡＳ−ＦＡＭの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後のブタ中の盲腸組織中のＳＭＡＤ７アンチセンス分子（ＳＭＡＤ７−ＡＳ−ＦＡＭ）の平均濃度を示すグラフである。 未治療のブタ中または例９に記載のようなＳＭＡＤ７−ＡＳ−ＦＡＭの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後のブタ中の結腸組織中のＳＭＡＤ７−ＡＳ−ＦＡＭの平均濃度を示すグラフである。 例９に記載のようなＳＭＡＤ７−ＡＳ−ＦＡＭの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後のブタ中の結腸内容物中のＳＭＡＤ７−ＡＳ−ＦＡＭの平均濃度を示すグラフである。 未治療のブタ中または例９に記載のようなＳＭＡＤ７−ＡＳ−ＦＡＭの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後のブタ中の盲腸内容物中のＳＭＡＤ７−ＡＳ−ＦＡＭの平均濃度を示すグラフである。 例１０に記載のようなブタへのタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後および１２時間後の血中のタクロリムスの平均濃度を示すグラフである。 例１０に記載のようなブタへのタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後のブタの血中のタクロリムスのＡＵＣ０〜１２時間を示すグラフである。 例１０に記載のようなブタへのタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後のブタ中のタクロリムスのＴｍａｘ，Ｃｍａｘ、トラフ（投与から１２時間後）ならびにＡＵＣ０〜１２時間を示す代表的な表である。 例１０に記載のようなタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後ブタの盲腸、近位結腸、螺旋結腸、横行結腸および遠位結腸中のタクロリムスの平均濃度を示すグラフである。 例１０に記載のようなタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）後ブタの盲腸管、近接結腸管、螺旋結腸管、横行結腸管および遠位結腸管中のタクロリムスの平均濃度を示すグラフである。 例１０に記載のようなタクロリムスの髄こう内（ＩＣ）または経口投与（ＰＯ）から１時間後、３時間後、６時間後および１２時間後のブタの直腸内容物中のタクロリムスの平均濃度を示すグラフである。 例１１に記載のような大腸炎の定量組織学的分類を示す代表的な表である。 動物１５０２（プラセボによって治療された健康なコントロールブタ）、動物２５０１（１．８６ｍｇ／ｋｇアダリムマブによって治療された８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎のブタ）、動物２５０３（１．８６ｍｇ／ｋｇアダリムマブによって治療された８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎のブタ）および動物２５０４（１．８６ｍｇ／ｋｇアダリムマブによって治療された８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎のブタ）についての、プラセボまたはアダリムマブの投与前のプラセボまたはアダリムマブ投与部位それぞれにおける２枚のスライドの病理組織学的スコアを示すグラフである。特定のパラメータについてバーが無い場合、そのパラメータの値が０であることを示す。 動物１５０１（健康なコントロールブタ）の横行結腸のヘマトキシリンおよびエオシンにより染色した代表的画像である。Ｍは粘膜を示し、ＳＭは粘膜下層を示し、ＴＭは筋層を示す。多数の腸陰窩（アスタリスク）が存在しており、表面上皮（上方の２つの矢印）が無傷である。単核炎症細胞は、粘膜の粘膜固有層（薄色矢印）において顕著であり、粘膜下層（下方の２つの矢印）中へ短距離にわたって延びている。この炎症細胞浸潤物の量は、背景変化と考えられ、実験プロトコルと無関係と考えられる。 アダリムマブ投与前の動物２５０４の横行結腸のヘマトキシリンおよびエオシンによって染色された代表的画像（１．８６ｍｇ／ｋｇアダリムマブを投与した８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎ブタ）である。Ｍは粘膜であり、ＳＭは粘膜下層であり、ＴＭは筋層である。腸陰窩の広い損失（薄色のアスタリスク）が、粘膜中に存在する。分散した陰窩が残留しており（暗色のアスタリスク）、炎症細胞の組織片および粘液により膨張および充填されている場合が多い。管腔上皮がいくつかの領域（左上矢印）内において残留しているが、他の領域には存在していない（浸食；上方中央矢印および上方右矢印）。粘膜中の炎症細胞（薄色矢印）は豊富に存在し、粘膜下層中に延びる（左下矢印および下方中央矢印）。 ヒトＩｇＧについて染色された動物１５０１（健康なコントロールブタ）の横行結腸の代表的な免疫組織化学顕微鏡写真である。Ｍは粘膜を示し、ＳＭは粘膜下層を示し、ＴＭは筋層を示す。漿膜表面（矢印）および連結の緩い腸間膜組織（アスタリスク）が図示されている。この組織中、３,３−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）が薄く染色されているが、これは、背地効果であると考えられ、ヒトＩｇＧを示すものではない。 動物２５０４（１．８６ｍｇ／ｋｇの投与量のａｄｓａｌｉｍｕｍａｂによって治療した８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎ブタ）の横行結腸をヒトＩｇＧについて染色した代表的な免疫組織化学顕微鏡写真を示す。劇Ｍは粘膜を示し、ＳＭは粘膜下層を示し、ＴＭは筋層を示す。ＤＡＢ染色は、管腔上皮表面におけるヒトＩｇＧの存在（２つの右上矢印）および炎症および浸食の領域（２つの左上矢印）の管腔表面の存在を示す。連結の緩い腸間膜組織（アスタリスク）においても強い染色が示され、筋層外縁（２つの左下矢印）へ短距離にわたって延びている。この種の染色は、強い（グレード４）かまたは非常に強い（グレード５）とみなされる。 動物２５０４（１．８６ｍｇ／ｋｇアダリムマブによって治療された８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎ブタ）の大腸をヒトＩｇＧについて染色した代表的な免疫組織化学顕微鏡写真である。劇Ｍは粘膜を示し、ＳＭは粘膜下層を示し、ＴＭは筋層を示す。ＤＳＳ起因大腸炎の病変が、この部分に示される。管腔上皮は不在（浸食）であり、陰窩（腺）のびまん性欠失がみられる（上部２つのアスタリスク）。非常に強い（グレード５）ＤＡＢ （茶色）の染色は、緩い腸間膜連結組織（下側２つのアスタリスク）中のヒトＩｇＧの存在を示し、筋層外縁（下側２つの矢印）中へ短距離にわたって延びている。ヒトＩｇＧの強い（グレード４）染色が、浸食された管腔表面（上側２つの下側を向く矢印）においてみられ、炎症浸出液中にある。ヒトＩｇＧの弱い（グレード２）染色が、粘膜固有層（上側２つの上方を向く矢印）中に管腔表面近隣において延びる。 プラセボまたはアダリムマブ投与部位における動物１５０２（プラセボ治療の健康なコントロールブタ）、動物２５０１（１．８６ｍｇ／ｋｇアダリムマブにより治療した８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎のブタ）、動物２５０３（１．８６ｍｇ／ｋｇアダリムマブにより治療した８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎のブタ）および動物２５０４（１．８６ｍｇ／ｋｇアダリムマブにより治療した８．５％ＤＳＳ起因性大腸炎のブタ）それぞれからの２つのスライドにおける指定位置（管腔／表面粘膜、粘膜固有層、および筋層−外側／漿膜）（スコアレベル）におけるヒトＩｇＧ（アダリムマブ）の存在を示すグラフである。特定の位置においてバーが無い場合、その位置の値が０であることを示す。スコア付け：０＝不在、１＝最小、２＝弱い、３＝中程度、４＝強い、５＝極めて強い免疫標識。
本開示は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）、生菌および／または生酵母の集団バクテリオファージまたはプロファージ、幹細胞によって調節される媒体または幹細胞から生成されるオルガノイド、糖タンパク質、酵素またはＥｒｂＢ４レセプタチロシンキナーゼアゴニストによる消化管疾病の治療のための多様な方法および製剤に関する。例えば、実施形態において、対象者内の消化管の疾病の治療方法は、対象者に生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬製剤を投与することを含む。製薬製剤は、１つ以上の疾病部位の近位にある対象者の消化管中へ放出される。例えば、実施形態において、製薬製剤は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の治療的に有効な量を含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、摂取可能なデバイス中に含まれ、このデバイスは、疾病部位の近位の場所において製剤を放出する。疾病部位の場所は、事前決定され得る。例えば、摂取可能なデバイスの場所はＧＩ管内であり、この場所は、本明細書中開示されるように正確に決定することができ、ＧＩ管中の１つ以上の場所のサンプリングおよび対象者のＧＩ管中の１つ以上の分析物（例えば、疾病のマーカ）の検出のために用いられ得る。次に、製薬製剤が摂取可能なデバイスを介して投与され得、事前決定される疾病部位の近位の場所において放出される。製剤放出は、本明細書中にさらに記載のように自律的にトリガされ得る。
以下の開示において、特許請求の範囲において具現化される製剤および方法の局面について述べる。
製薬製剤などの製剤
本明細書中用いられるように、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の「製剤」とは、純粋な形態の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）（例えば、凍結乾燥された生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞））または生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）と、１つ以上の生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤または安定剤との混合物を指し得る。よって、治療製剤または医薬品は、所望の純度の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を任意選択の生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．（１９８０））凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で混合することにより、作製され得る。受容可能なキャリア、賦形剤または安定剤は、用いられる投与量および濃度において受容者にとって無毒であり、以下を含む：緩衝液（例えば、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸およびメチオニン）、防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコールメチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾールなど）、低分子量（約１０残基未満）の抗体、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなどのアミノ酸、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖、ナトリウムなどの塩形成性対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）、ならびに／あるいはＴＷＥＥＮ（登録商標）、プルロニックＳ（登録商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含んでもよい。本明細書中の例示的な製薬的に受容可能なキャリアは、間質剤分散剤をさらに含み得る（例えば、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）（例えば、ヒト可溶性のＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．））））。特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰおよび使用方法（ｒＨｕＰＨ２０を含む）について、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号および第２００６／０１０４９６８号に記載がある。一局面において、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ以上のさらなるグルコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わされる。例示的な凍結乾燥された製剤について、米国特許第６，２６７、９５８号に記載がある。水溶性製剤について、例えば米国特許第６，１７１，５８６号およびＷＯ２００６／０４４９０８に記載がある。後者の製剤は、ヒスチジンアセテート緩衝液を含む。
本明細書中開示される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の製剤（例えば、徐放性製剤）は以下をさらに含み得る：粘膜付着剤、例えば（ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシルプロピルセルロース、カーボポール、ポリアクリレート、キトサン、ｅｕｄｒａｇｉｔアナログ、ポリマーおよびチオマーのうち１つ以上）。生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を用いた製剤に含まれ得る粘膜付着剤のさらなる例について、例えば以下に記載がある：Ｐｅｐｐａｓら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ１７（１６）：１５５３−１５６１，１９９６；Ｋｈａｒｅｎｋｏら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ．４３（４）：２００−２０８，２００９；Ｓａｌａｍａｔ−Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖｉｅｗｓ５７（１１）：１６６６−１６９１，２００５；Ｂｅｒｎｋｏｐ−Ｓｃｈｎｕｒｃｈ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５７（１１）：１５６９−１５８２，２００５；およびＨａｒｄｉｎｇら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ１６（１）：４１−８６，１９９９。
いくつかの実施形態において、製剤の成分は、以下の成分またはその任意の組み合わせのうちいずれか１つを含み得る：
アカシア、アルギン酸、アルギン酸、酢酸アルミニウム、防腐剤、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、ブチルヒドロキシトルエン、抗酸化剤。クエン酸、炭酸カルシウム、カンデリラろう、結合剤、クロスカルメロースナトリウム、製菓用砂糖、コロイド二酸化ケイ素、セルロース、カルナウバろう、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルシウム二ナトリウムＥＤＴＡ、キレート化剤、コポリビドン、水素添加ヒマシ油、リン酸水素カルシウム二水和物、セチルピリジニウム塩化物、システインＨＣｌ、クロスポビドン、第二リン酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、ジメチコン、エリスロシンメチルナトリウムセルロース、ゼラチン、モノオレイン酸グリセリル、グリセリン、グルシン、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、ＨＰＭＣフタル酸、酸化鉄または酸化第二鉄、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄または酸化第二鉄、ラクトース（水和酸化または水和酸化または一水和物またはスプレー乾燥）、ステアリン酸マグネシウム、微結晶質セルロース、マンニトール、メチルセルロース、炭酸マグネシウム、鉱物油、メタアクリル酸コポリマー、酸化マグネシウム、メチルパラベン、ＰＥＧ、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシド、プロピレンパラベン、Ｐｏｌａｘａｍｅｒ４０７または１８８またはプレーン、炭酸水素カリウム、ソルビン酸カリウム、ジャガイモ澱粉、リン酸、ポリオキシ１４０ステアリン酸塩、ナトリウムデンプングリコレート、アルファデンプン、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムデンプン、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウムステアリン酸、薬剤菓子のためのショ糖ベース、造粒剤、ソルビン酸、炭酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、シリカゲル、ソルビタンモノオレエート、フマル酸ステアリルナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸ソーダ脱水、ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コハク酸、プロピオン酸ナトリウム、二酸化チタン、タルク、トリアセチン、クエン酸トリエチル。
よって、本明細書中開示されるような疾病の治療方法のいくつかの実施形態において、本方法は、本明細書中開示されるような製剤である製薬組成を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、製剤は剤形であり、一例として固形形態（例えば、カプセル、錠剤、小袋またはトローチ）であってもよいし、あるいは、一例として液体形態（例えば、溶液、懸濁液、エマルション、泡状物質またはシロップ）であってもよい。
いくつかの実施形態において、製剤は、摂取可能なデバイス中に含まれない。いくつかの実施形態において、製剤は摂取可能なデバイス中に含まれず、製剤は、経口投与に適し得る。製剤は、例えば本明細書中開示されるような固形剤形または液体剤形であり得る。いくつかの実施形態において、製剤は摂取可能なデバイス中に含まれず、製剤は、直腸投与に適切であり得る。製剤は、例えば座薬または浣腸剤などの剤形であり得る。実施形態において、製剤は摂取可能なデバイス中に含まれず、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が製剤から放出される。このような局所的放出は、例えば腸溶剤皮を含む製剤によって達成され得る。このような局所的放出は、別の例において、活性物質の放出制御に適した１つ以上のポリマーを含むコアを含む製剤によって達成され得る。このようなポリマーの非限定的リストを以下に挙げる：ポリ（２−（ジエチルアミノ）メタクリル酸エチル、２−（ジメチルアミノ）メタクリル酸エチル、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（２−アミノメタクリル酸エチル）、（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ（β−ベンジル−ｌ−アスパラギン酸塩）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）およびセルロース誘導体。
いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイスに含まれる。いくつかの実施形態において、製剤は、摂取可能なデバイスに含まれ、製剤は、経口投与に適し得る。製剤は、例えば本明細書中開示されるような固形剤形または液体剤形であり得る。いくつかの実施形態において、製剤は、デバイス中への導入および任意選択的に格納に適切であり得る。いくつかの実施形態において、製剤は、デバイスに含まれるリザーバ中への導入および任意選択的に格納に適切であり得る。いくつかの実施形態において製剤は、デバイスに含まれるリザーバ中への導入および任意選択的に格納に適切であり得る。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の治療的に有効な量を含むリザーバである。リザーバは、摂取可能なデバイスに差し込まれるように構成される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の治療的に有効な量を含むリザーバは、摂取可能なデバイスへ取り付け可能である。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の治療的に有効な量を含むリザーバは、対象者の組織へ自身をアンカー固定することができる。一例として、対象者の組織へ自身をアンカー固定することが可能なリザーバは、シリコーンを含む。一例として、対象者の組織へ自身をアンカー固定することが可能なリザーバは、ポリ塩化ビニルを含む。
いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書中開示されるようなスプレーカテーテル中への導入に適切である。
本明細書中の製剤は、治療されている特定の適応症に必要とされるようなも１つよりも多くの活性化合物も含み得る（例えば、お互いに悪影響を与えない相補的活動を含むもの）。例えば、製剤は、別の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）または化学療法薬剤をさらに含み得る。このような分子は、意図される目的に有効な量で組み合わせて適切に用いられる。
活性配合成分をマイクロカプセル中に封入してもよい。マイクロカプセルは、例えばコアセルベーション技術または界面重合によって作製される（例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルそれぞれをコロイド薬剤送達システムに設けたもの（例えば、リポゾーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルション中）。このような技術について、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ１６版、Ｏｓｏｌ、Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示がある。
インビボ投与用途の製剤は、無菌である必要がある。これは、無菌濾過膜を通じた濾過によって容易に達成される。
徐放性調製品が作製され得る。徐放性調製品の適切な例は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含む。マトリックスは、造形品の形態（例えば、膜またはマイクロカプセル）をとる。徐放性マトリックスの例を挙げると、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシメタクリル酸エチル）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ‐グルタミン酸およびγエチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレンビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（登録商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドによって構成される注射用マイクロスフィア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸）がある。エチレンビニルアセテートおよび乳酸−グリコール酸などのポリマーを用いると、分子放出を１００日間にわたって行うことが可能になるが、特定のハイドロゲルを用いると、タンパク質放出がより短期間で行われる。被包性の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が体内に長期間残留すると、３７℃において水分に晒された結果変性または凝集し得、生物学的製剤活性が失われ、免疫原性が変化し得る。用いられる機構に応じて、合理的な戦略を安定化のために用いることができる例えば、凝集機構がチオ硫酸交換を通じた分子間Ｓ−Ｓ結合形成であることが判明した場合、スルフヒドリル残留物の改質、酸性溶液の凍結乾燥、水分の制御、適切な添加物の使用および特定のポリマーマトリックス組成の開発により、安定化を達成することができる。
製薬製剤は、１つ以上の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）、生菌および／または生酵母の集団、バクテリオファージまたはプロファージ、幹細胞によって調節される媒体または幹細胞から生成されるオルガノイド、または他の治療法（例えば、糖タンパク質、酵素またはＥｒｂＢ４レセプタチロシンキナーゼアゴニスト）を含み得る。製薬製剤は、当該分野において公知の任意の方法により処方され得る。いくつかの実施形態において、製剤は、以下の成分のうち１つ以上を含む：無菌希釈剤（例えば、無菌水または生理的食塩水）、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒、抗菌または抗真菌薬（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール）、抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩）、および等張剤（例えば、糖類（例えば、ブドウ糖））、ポリアルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、または塩類（例えば、塩化ナトリウム）、またはその任意の組み合わせ。リポソーマル懸濁液を製薬的に受容可能なキャリアとして用いてもよい（例えば米国特許第４，５２２，８１１号を参照されたい。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する）。これらの製剤は、アンプル、ディスポーザブル注射筒または複数の投与量バイアル中に処方および封入され得る。例えばコーティング（例えば、レシチンまたは界面活性剤）の使用により、必要な場合、適切な流動性を維持することができる。インプラントおよびマイクロ被包性送達システム（例えば、生体分解性ポリマー、生体適合性ポリマー（例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．））により、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出制御を達成することができる。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、デバイス内の製薬製剤内に存在する。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、デバイス内の溶液中に存在する。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、デバイス中の液体媒体中の懸濁液中に存在する。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、純粋な粉末（例えば、凍結乾燥された粉末）の形態の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）として存在する。
定義
「摂取可能」とは、デバイス全体を飲み込むことが可能であることを意味する。
「消化管炎症疾患」とは、粘膜中の炎症および／または潰瘍の原因となる慢性疾患のグループである。これらの疾患を挙げると、例えば、炎症性腸疾病（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、不定性大腸炎および感染性大腸炎）、粘膜炎（例えば、口腔粘膜炎、消化管粘膜炎、鼻腔粘膜炎および直腸炎）、壊死性全腸炎および食道炎がある。
「炎症性腸疾病」または「ＩＢＤ」とは、消化（ＧＩ）管の慢性炎症自己免疫状態である。ＧＩ管は、口腔から肛門へ延びる大きな臓器である。ＧＩ管の主要な機能としては、食物の摂取、栄養素の吸収、および不要物の排除がある。ＧＩ管は、４つの主要な異なる部分に分割され得る（すなわち、食道、胃、小腸および大腸または結腸）。小腸は、３つの主要な小区画（すなわち、十二指腸、空腸および回腸）を有する。同様に、大腸は、６つの部分からなる（すなわち、盲腸、上行結腸、横行結腸、上行結腸、Ｓ字結腸、および直腸）。小腸は長さ約６ｍであり、直径は２．５〜３ｃｍであり、内部の通過時間は典型的には３時間である。十二指腸はＣ字型をしており、長さは３０ｃｍである。十二指腸は、胃と直接繋がっているため、（自由に動き回る部分である）空腸および回腸よりも物理的により安定している。空腸は、長さ２．４ｍであり、回腸は、長さ３．６ｍであり、それぞれの表面積は１８０ｍ２および２８０ｍ２である。大腸は、長さ１．５ｍであり、直径は６．３〜６．５ｃｍであり、内部通過時間は２０時間であり、表面積はより小さく、およそ１５０ｍ２である。小腸の表面積はより大きいため、全身的な薬剤吸収能力が高くなる。
１０００種を超える異なる微生物種が、ヒト ＧＩ管内において生存することができることが特定されている（例えば、アクチノバクテリア、ビフィドバクテリウム‐ｓｐｐ．，Ｃｏｒｉｏバクテリアｌｅｓ、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ、Ｓｌａｃｋｉａｓｐｐ．、アクチノミセターレス、バクテロイデス、フィルミクテス、ゲメラ、クロストリジウム、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ、ネガティウィクテス、フソバクテリウムおよび菌類（例えば、真核生物））。例えば、左記を参照されたい：Ｒａｊｉｌｉｃ−Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃおよびｄｅ Ｖｏｓ（２０１４）ＦＥＭＳＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．３８（５）：９９６−１０４７；およびＣａｒｒｏｌｌら（２０１５）Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ２０（７）：３９５−４０３。一方、小腸は、ごく少数のバクテリアを含み、結腸は、１０１３〜１０１４の共生バクテリアを含む（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら（２０１３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１０（６）：３５２−３６１）。
ＩＢＤの病因学は複雑であり、発病の多数の局面が不明のままである。中程度から重症のＩＢＤを治療するには、治療担当の内科医にとって大きな困難がある。なぜならば、従来の治療の場合、副腎皮質ステロイドおよび免疫調節薬治療（例えば、アザチオプリン、６メルカプトプリン、およびメトトレキセートを従来のルートを介して（例えば、錠剤形態、口腔用懸濁液または静脈内に）投与するため、副作用および不耐性が絡んでおり、維持療法（ステロイド）において有用であるとは判明していない。腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−ａ）を標的するモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ（キメラ抗体）およびアダリムマブ（完全なヒト抗体））は、ＣＤ管理において現在用いられている。インフリキシマブは、有効性も確認されており、ＵＣ内における使用が認可されている。しかし、およそ１０％〜２０％のＣＤ患者が抗ＴＮＦ治療に対する主要非応答者であり、別の２０％〜３０％のＣＤ患者の反応も経時的に失われる（Ｓｃｈｎｉｔｚｌｅｒら、Ｇｕｔ５８：４９２−５００（２００９））。抗ＴＮＦに関連する他の有害事象（ＡＥｓ）を挙げると、結核などの細菌感染率の上昇およびより稀ではあるがリンパ腫および脱髄がある（Ｃｈａｎｇら、Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ３：２２０（２００６）；Ｈｏｅｎｔｊｅｎら、ＷｏｒｌｄＪ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１５（１７）：２０６７（２００９））。慢性疾病のＩＢＤ患者のうち２０％〜３０％を超えた患者において継続的軽減を達成する治療は、今のところ存在しない（Ｈａｎａｕｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ３５９：１５４１−４９（２００２）；Ｓａｎｄｂｏｒｎら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５３：１９１２−２５（２００５））。加えて、ほとんどの患者は、継続的なステロイドフリーの軽減および粘膜治癒、真なる疾病緩和と相関する臨床成果を達成していない。
ＩＢＤの原因は不明のままであるものの、いくつかの要素（例えば、遺伝的、感染性および免疫的な罹りやすさ）が暗示されている。ＩＢＤは、白人（特にユダヤ系）においてより一般的である。この状態は慢性炎症であるため、感染原因の可能性についての調査が集中的になされてきた。急性炎症を刺激する作用物質は判明しているものの、ＩＢＤに関連する慢性炎症の原因となる作用物質は判明していない。ＩＢＤは自己免疫疾病であるという仮説が、上記したＩＢＤの関節炎としての腸外症状発現と、治療薬による治療によりＩＢＤに対して反応が良いことで知られるもの（例えば、免疫反応抑制が知られている副腎グルココルチコイド、シクロスポリンおよびアザチオプリン）とによりサポートされている。加えて、ＧＩ管は、他の任意の身体の臓器の場合よりも、潜在的な抗原性物質（例えば、食物からのタンパク質、細菌副成物（ＬＰＳ））へ継続的に露出される。
消化（ＧＩ）管の慢性の炎症自己免疫状態は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）またはクローン病（ＣＤ）として臨床的に示される。ＩＢＤ状態どちらとも、ＧＩ管の悪性腫瘍の危険性増大と関連する。
「クローン病」（「ＣＤ」）とは、ＧＩ管全体の任意の部分に対して影響し得る慢性の経壁炎症疾病であり、ＵＣは、結腸の粘膜炎症である。どちらの状態も、臨床的には頻繁な便通、低栄養および脱水によって特徴付けられ、日々の生活活動が妨げられる。
ＣＤは、吸収不良、狭穿および瘻管の発生によりさらに合併症になることが多く、度重なる外科手術が必要になり得る。ＵＣの頻度は低いものの、重篤な血性下痢および中毒性巨大結腸による合併症になり得、同様に外科手術が必要になる。クローン病の最も顕著な特徴として、微粒状赤紫色の浮腫が腸壁において肉厚化する点がある。炎症の進展と共に、これらの肉芽腫は、限局性境界を失い、周囲組織と一体化することが多い。目立った臨床特性としては、下痢および腸の閉塞がある。潰瘍性大腸炎と同様に、クローン病の経過も継続的または再発性であり得、軽微または重篤であるが、潰瘍性大腸炎と対照的に、クローン病腸の関与区域の切除では治癒できない。ほとんどのクローン病患者の場合、一定の時点において外科手術が必要になるが、後の再発は一般的であり、継続的な医療治療が通常必要にある。クローン病は、口腔から肛門に至る消化管の任意の部分に発生し得るが、典型的には回結腸、小腸または結腸−肛門直腸領域中に発生することが多い。病理組織学的には、この疾病は、断続的な肉芽腫性、腺窩膿瘍、亀裂およびアフタ性潰瘍として現れる。リンパ球（Ｔ細胞およびＢ細胞双方）、血漿細胞、マクロファージおよび好中球からなる炎症浸潤を伴う。ＩｇＭ−およびＩｇＧを分泌する血漿細胞、マクロファージおよび好中球が不均衡に増加する。
今まで、クローン病臨床試験における主な成果の目安として、クローン病活性インデックス（ＣＤＡＩ）がある。これは、複数の薬剤治療（例えば、ベドリズマブおよびナタリズマブ）の承認の基準として用いられている。ＣＤＡＩは、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）（すなわち、腹痛、患者が痛みにより眠りから覚醒する、食欲）、身体症候（すなわち、毎日の平均温度、腹部腫瘤）、薬物利用（すなわち、下痢時のロペラミドまたは鎮静剤の使用）および研究室試験（すなわち、ヘマトクリット）を示す１８個の潜在的アイテムについての疾病活性の臨床医のグローバル評価の逆行により、開発された。逆行的に後方に段階的に分析を行った結果、８個の独立した予測因子が特定された（すなわち、液便または軟便の回数、腹痛の重篤度、全般的な健康状態、腸外症状の発生、下痢止め剤の必要性、腹部腫瘤の存在、ヘマトクリットおよび体重）。最終スコアは、回帰係数および正規化を用いたこれらの８個のアイテムの複合物であり、０〜６００の範囲の全体的ＣＤＡＩスコアを構築する。ＣＤＡＩスコアが高いほど、疾病活性が高いことを示す。広範に用いられるベンチマークを以下に示す：ＣＤＡＩ＜１５０は臨床的寛解として規定され、１５０〜２１９は緩やかな疾病活性として規定され、２２０〜４５０は中程度の疾病活性として規定され、４５０を超えた値は極めて重篤な疾病として規定される（ＢｅｓｔＷＲら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ７７：８４３−６、１９７９）。ベドリズマブおよびナタリズマブは、臨床的寛解（すなわち、ＣＤＡＩ＜１５０）の実証に基づいて認証を受けている。
ＣＤＡＩは、４０年間用いられており、薬剤承認に基づいて使用されているものの、臨床試験の成果を計るものとしてはいくつかの制約がある。例えば、全体的スコアのほとんどは、（定義が曖昧でありかつ標準化されていない用語である）患者日誌カードアイテム（痛み、液体腸の動く回数および全般的な健康状態）を基にしている（Ｓａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ４１：４５１−８、１９８８；Ｔｈｉａら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ１７：１０５−１１、２０１１）。加えて、痛みの測定は、更新された７ポイントスケールではなく４ポイントスケールに基づく。残りの５インデックスアイテムは、有効性信号の特定にける貢献はほとんど無く、測定ノイズの発生源になり得る。さらに、ＣＤＡＩについての基準関連妥当性が低いことについて懸念が出ており、ＣＤＡＩと炎症の内視鏡測定との間の相関が無いとの報告が出ており（そのため、ＣＤＡＩは、活性ＣＤおよび過敏性大腸症候群の識別器としては不十分になり得）、高プラセボレートも報告されている（Ｋｏｒｚｅｎｉｋら、ＮＥｎｇｌ ＪＭｅｄ．３５２：２１９３−２０１，２００５；Ｓａｎｄｂｏｒｎ ＷＪら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５３：１９１２−２５、２００５；Ｓａｎｄｂｏｒｎ ＷＪら、Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ１９；１４６：８２９−３８，２００７，Ｅｐｕｂ２００７Ａｐｒ３０；Ｋｉｍら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４６：（５ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１）Ｓ−３６８，２０１４）。
そのため、ＣＤ症状のさらなる測定または代替的測定が必要になることが一般的に認識されている（例えば、新規のＰＲＯ器具または新規ＰＲＯを導出するためのＣＤＡＩの適合）。ＰＲＯ２器具およびＰＲＯ３ツールは、ＣＤＡＩのこのような適合であり、最近では左記に記載がある：Ｋｈａｎｎａら、Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１：７７−８６，２０１５。ＰＲＯ２は、軟便／液状便および腹痛｛Ｉｄ）の頻度を評価する。そのため、これらのアイテムは、ＣＤＡＩから導出および重み付けされ、ＣＤＡＩ日誌カードアイテムとして全般的な健康状態と共に用いられ、大部分は、ＣＤＡＩによって測定される臨床的恩恵の観察に貢献する（Ｓａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ４１：４５１−８、１９８８；Ｔｈｉａら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ１７：１０５−１１、２０１１；Ｋｉｍら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１４６：（５ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１）Ｓ−３６８、２０１４）。＜１１という軽減スコアは、７日間における平均便頻度および痛みスコアのＣＤＡＩ−加重和であり、これにより、フェーズＩＩ臨床調査における中程度〜重篤のＣＤのウステキヌマブ誘発治療の遡及データ分析におけるＣＤＡＩ軽減（＜１５０のスコア）の特定のための最適な感度および特異度が得られる（ＧａｓｉｎｋＣ、ら、ａｂｓｔｒａｃｔ、ＡＣＧ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ２０１４）。ＰＲＯ２については、ＣＤＡＩによって測定された活性ＣＤにおけるＭＴＸ治療の遡及データ分析における継続的な成果測定として用いられた際に感度および応答性を有することが判明した（ＫｈａｎｎａＲ、ら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ２０：１８５０−６１、２０１４）。さらなる成果測定を挙げると、Ｍａｙｏ臨床スコア、クローン病重篤度内視鏡インデックス（ＣＤＥＩＳ）、および潰瘍性大腸炎重篤度内視鏡インデックス（ＵＣＥＩＳ）がある。さらなる成果測定を挙げると、臨床的寛解、粘膜治癒、履歴治癒（経壁）、腸壁厚さ、膿瘍、瘻孔および組織学の測定または評価のためのＭＲＩまたは超音波がある。
クローン病の範囲および重篤度の評価のためのさらなる手段として、内視鏡検査がある。クローン病において典型的に発生する内視鏡病変については多数の研究に記載があり、例えばアフタ潰瘍、「穿孔性潰瘍」、丸石化および狭窄などがある。このような病変の内視鏡評価は、第１の検証された内視鏡スコア、クローン病重篤度内視鏡インデックス（ＣＤＥＩＳ）の開発に用いられた（Ｍａｒｙら、Ｇｕｔ３９：９８３−９、１９８９）。より最近では、ＣＤＥＩＳは時間がかかり、複雑であり、ルーティン的使用には非実際的であるため、単純な内視鏡活性スコアがクローン病（ＳＥＳ−ＣＤ）のために開発および検証された（Ｄａｐｅｒｎｏら、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｅｎｄｏｓｃ．６０（４）：５０５−１２、２００４）。ＳＥＳ−ＣＤは、４つの内視鏡変数からなる（潰瘍のサイズ、潰瘍によって被覆された表面の比率、他の任意の病変（例えば、炎症）を含む表面の比率、および狭細［狭窄］の存在）。これら４つの変数は、５個の回腸結腸区域において各変数と共にスコア付けされるか、または、評価が０〜３の範囲でつけられる。
今まで、ＣＤの治療法は存在しなかった。よって、現在のＣＤ治療の目標を挙げると、症状改善の維持の誘発および維持、粘膜治癒の誘発、外科手術の回避、および生活の質の向上がある（ＬｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎＧＲら、ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ１０４：４６５−８３、２００９；ＶａｎＡｓｓｃｈｅＧら、ＪＣｒｏｈｎｓ 大腸炎．４：６３−１０１、２０１０）。現在のＩＢＤ治療においては、通常は抗炎症または免疫抑制剤（例えば、スルファサラジン、副腎皮質ステロイド、６−メルカプトプリン／アザチオプリンまたはシクロスポリン）の投与が行われるが、これらは全て、疾病の部位または場所における薬剤の局所的放出によって送達されないことが多い。より最近では、生物製剤（例えば、ＴＮＦ−アルファ阻害薬およびＩＬ−１２／ＩＬ−２３ブロッカー）がＩＢＤ治療に用いられている。抗炎症／免疫抑制／生物学的治療が失敗した場合、最終防御線は大腸切除術になる。直腸を含まないＣＤの典型的な手術動作においては、切除（腸の疾病区域の除去）および吻合（再接続）が行われ、造瘻術は行われない。小腸または大腸の一部が除去され得る。約３０％のＣＤ患者において、診断後１年以内に外科手術が必要になる。その後の数年において、この率は約５％／年である。残念なことに、ＣＤは、再発率が高いことにおいて特徴付けられており、約５％の患者において、初回の外科手術後の各年において２回目の外科手術が必要になる。
炎症性腸疾病の診断を高精度にするためには、標準的な判定基準を用いて疾病進行状態を評価することが必要になる。ＩＢＤにおいて用いられる判定システムを挙げると、ＴｒｕｅｌｏｖｅおよびＷｉｔｔｓインデックスがある（ＴｒｕｅｌｏｖｅＳ．Ｃ．およびＷｉｔｔｓ，Ｌ．Ｊ．Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ．１９５５；２：１０４１−１０４８）、大腸炎の程度を軽度、中程度または重篤ならびにＬｅｎｎａｒｄ−Ｊｏｎｅｓと分類する（Ｌｅｎｎａｒｄ−ＪｏｎｅｓＪＥ．Ｓｃａｎｄ ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｓｕｐｐｌ１９８９；１７０：２−６）および単純臨床大腸炎活性インデックス（ＳＣＣＡＩ）。（Ｗａｌｍｓｌｅｙら、Ｇｕｔ．１９９８；４３：２９−３２）。これらのシステムによれば、このような変数を毎日の腸動き、直腸出血、温度、心拍、ヘモグロビンレベル、赤血球沈降速度、体重、ヘマトクリットスコア、および血清アルブミンレベルとして追跡する。
ＵＣおよびＣＤにおいては診断基準が充分に重複しているため、所与の患者が有する基準がどちらなのか分からないときがある。しかし、病変の種類は典型的には外観が異なり、局在化も同様である。ＵＣは、直腸の近位の結腸内において出現することが多く、特徴的病変として、粘膜の表在性潰瘍がある。ＣＤは、腸内のいずれかの場所に出現し得、胃、食道および十二指腸に関与する場合もあり、病変部は広範囲の直線状の亀裂として記述されることが多い。
およそ１０−１５％の症例において、潰瘍性大腸炎またはクローン病の確定診断は不可能であり、このような症例は「不定性大腸炎」と呼ばれることが多い。診断を支援し得る「２抗体検出試験」が利用可能であるが、これらはそれぞれ、血液中の抗体についてアッセイする。これらの抗体は、「核周囲型抗好中球細胞質抗体」（ｐＡＮＣＡ）および「抗サッカロマイセス・セレビシエ抗体」（ＡＳＣＡ）である。ほとんどの潰瘍性大腸炎患者は、ＡＳＣＡ抗体ではなくｐＡＮＣＡ抗体を有する一方、ほとんどのクローン病患者は、ｐＡＮＣＡ抗体ではなくＡＳＣＡ抗体を有する。しかし、これらの２つの試験の場合、いずれの抗体も持たない患者が存在し、ｐＡＮＣＡ抗体しか持たないクローン病患者もいるという欠陥がある。第３の試験においては、循環する抗菌抗体（特にフラジェリン抗体）の存在および蓄積を測定するが、この第３の試験は、疾病進行の前のクローン病羅病性の検出に有利であることが判明している。左記を参照されたい：Ｃｈｏｕｎｇ，Ｒ．Ｓ．ら、「Ｓｅｒｏｌｏｇｉｃ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｒｋｅｒｓ ｃａｎ ｐｒｅｄｉｃｔ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｙｅａｒｓ ｂｅｆｏｒｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．」（Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ４３．１２（２０１６）：１３００−１３１０）。
「潰瘍性大腸炎（ＵＣ）」は、大腸に発生する。疾病がたどる経過として、継続的となるかあるいは再発性、軽度または重篤になり得る。最も初期の病変としては、腸陰窩の陰窩の基部における膿瘍形成を伴う炎症浸潤がある。これらの膨張した陰窩および断裂した陰窩が癒着すると、上側粘膜への血液供給が断たれ易くなり、その結果潰瘍に繋がる。この疾病の症状を挙げると、筋痙攣、下腹痛、直腸出血、および主に血液の穏やかかつ頻繁な漏出、不十分な糞便粒子を伴う膿および粘液がある。急性、重篤または慢性の絶え間ない潰瘍性大腸炎の場合、結腸全摘除が必要になる場合がある
ＵＣの臨床特性は大きく変動し、その発現は潜行性または急性であり得、下痢、テネスムスおよび再発性直腸出血を含み得る。結腸全体が劇症である場合、中毒性巨大結腸や、生命を脅かすような緊急事態に繋がり得る。腸外症状の発現を挙げると、関節炎、膿皮症壊疽、ブドウ膜炎および結節性紅斑がある。
特定の実施形態において、ＧＩ管疾患は、小腸細菌の異常増殖（ＳＩＢＯ）である。健康な状態の小腸中に存在する細菌は、１０３個／ｍＬ未満である。内臓マイクロバイオームのホメオスタシスが妨害されるかまたは異常である場合、内臓微生物相の多様な機能が制御不能になる。例えば、左記を参照：Ｓｈｒｅｉｎｅｒら（２０１６）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３１（１）：６９−７５；Ｂｕｒｅｓら（２０１０）Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１６（２４）：２９７８−２９９０。過度なレベルの細菌（１０５細菌／ｍＬを超えるレベル）および異常な種類の細菌が小腸中に存在する場合、ＳＩＢＯ発生に繋がる。ＳＩＢＯは、慢性下痢、腹部不快感、膨満、吸収不良、鼓腸、および意図しない体重減に関連する。グラム陽性細菌が典型的には小腸中に見受けられるものの、ＳＩＢＯに罹患している対象の場合、通常であれば小腸中にはごく少数または存在しないグラム陰性細菌などの多様な細菌が小腸内に存在する。例えば、ＳＩＢＯ中に存在する細菌は、粘膜を傷つける毒素を分泌し得るかまたは胆汁塩を新陳代謝させ得、その場合、吸収不良および膨満に繋がり得る。年齢２４歳〜５０歳の対象および６１歳以上の対象のＳＩＢＯ有病率を比較した調査によれば、ＳＩＢＯ有病率は、より高年齢の対象の場合、若年の対象よりもＳＩＢＯ有病率が高い（それぞれ１５．６％および５．９％）ことが分かっている（Ｐａｒｌｅｓａｋら（２００３）Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．５１（６）：７６８−７７３）。ＳＩＢＯは、体重の軽い対象においても高かった。ＳＩＢＯ発生に関連するリスク係数を以下に挙げる：代謝疾患（例えば、糖尿病、低塩酸）、栄養失調、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、セリアック病、クローン病、硬変、腎不全、胃不全麻痺、小腸運動不全、ＧＩ管の構造異常（例えば、空腸憩室）、胃切除および免疫不全。さらなるリスク係数を挙げると、特定の薬物治療の使用がある（例えば、抗生物質、胃酸分泌抑制剤）。例えば、左記を参照：Ｄｕｋｏｗｉｃｚら（２００７）Ｇａｓｔｒｏｎｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．３（２）：１１２−１２２。いくつかの実施形態において、ＳＩＢＯを有する対象の場合、腸移動時間が遅い（Ｃｕｏｃｏら（２００２）Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ４９：１５８２−１５８６）．いくつかの実施形態において、ＳＩＢＯを有する対象の場合、腸移動時間が短い（Ｖａｎ Ｃｉｔｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｉｎ （２００６） Ｃｌｉｎ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ： Ｓｌａｃｋ Ｉｎｃ； ２００６； ２７１−２８０）．
本明細書中用いられるように、対象の腸細菌レベルが１０３コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬを超える場合（例えば、１０４ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、１０５ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、１０６ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、１０７ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、１０８ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、１０９ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、１０１０ＣＦＵ／ｍＬを超える場合）、当該対象は、ＳＩＢＯに罹患しているかまたはその危険性がある。
健康な個人におけるＳＩＢＯ有病率は、約０〜２０％の間で変動する（例えば、左記を参照：Ｌｏｍｂａｒｄｏら（２０１０）Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．８：５０４-８；Ｓａｂａｔｅら（２００８）Ｏｂｅｓ．Ｓｕｒｇ．１８：３７１-７；Ｐｏｓｓｅｒｕｄら（２００７）Ｇｕｔ５６：８０２−８；Ｔｅｏ（２００４）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９：９０４-９；Ｌｅｗｉｓら（１９９９）Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ２８：１８１-５；Ｐｉｍｅｎｔｅｌら（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９８：４１２−９；Ｒａｎａら（２０１１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ． Ｔｈｅｒ．１３：１１１５-２０；Ｂｒａｔｔｅｎら（２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：９５８−６３；およびＳｃａｒｐｅｌｌｉｎｉら（２００９）Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１５５：４１６−２０）。ＳＩＢＯと関連する臨床状態はいくつか有り、これらを本明細書中「ＳＩＢＯ関連状態」と呼ぶ。例示的なＳＩＢＯ関連状態を以下に非限定的に挙げる：小児脂肪便症（例えば、左記を参照されたい：Ｒａｎａら（２００７）Ｔｒｏｐ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２８：１５９−６１；Ｒｕｂｉｏ−Ｔａｐｉａら（２００９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４３：１５７−６１；ａｎｄＴｕｒｓｉら（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９８：８３９-４３）、膠原病（例えば、強皮症）。例えば、左記を参照されたい：Ｌｅｖｅｓｑｕｅら（２００９）Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ４８：１３１４-９；およびＰａｒｏｄｉら（２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：１２５７-６２）、クローン病（例えば、左記を参照されたい：Ｆｕｋｕｓｈｉｍａら（１９９９）Ｄｉｓ． Ｃｏｌｏｎ Ｒｅｃｔｕｍ４２：１０７２−７；Ｋｌａｕｓら（２００９）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９：６１；および米国公開第．２００２／００３９５９９）、真性糖尿病（例えば、左記を参照されたい：Ｒａｎａら（２０１１）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌ Ｔｈｅｒ１３：１１１５-２０、およびＺａｃｃａｒｄｉら（２００９）Ｅｕｒ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：４１９-２３）、甲状腺機能低下症（例えば、左記を参照されたい：Ｌａｕｒｉｔａｎｏら（２００７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．９２：４１８０-４）、非特異的運動不全（例えば、左記を参照されたい：Ｊａｃｏｂｓら（２０１３）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３７：１１０３-１１）、放射線脳症（例えば、左記を参照されたい：Ｗｅｄｌａｋｅら（２００８）Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ４４：２２１２-７）、潰瘍性大腸炎（例えば、左記を参照されたい：Ｉｂａｎｅｚら（２００８）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３４：Ａ−３５０）、慢性疲労症候群（例えば、左記を参照されたい：Ｏｊｅｔｔｉら（２００９）Ｅｕｒ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：４１９-２３）、慢性膵炎（例えば、左記を参照されたい：Ｍａｎｃｉｌｌａら（２００８）１３６：９７６−８０；およびＴｒｅｓｐｉら（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．１５：４７-５２）、酸分泌の薬物誘発性阻害（例えば、左記を参照されたい：Ｊａｃｏｂｓ（２０１３）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３７：１１０３-１１；Ｃｏｍｐａｒｅら（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４１：３８０−６；およびＬｏｍｂａｒｄｏら（２０１０）Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．８：５０４-８）、末期腎不全（例えば、左記を参照されたい：Ｓｔｒｉｄら（２００３）Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ６７：１２９−３７）、線維筋痛症（例えば、左記を参照されたい：米国公開第．２００２／００３９５９９）、過敏性腸症候群（Ｐｏｓｓｅｒｕｄら（２００７）Ｇｕｔ５６：８０２−８；Ｂｒａｔｔｅｎら（２００８）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：９５８-６３；３０．Ｐｉｍｅｎｔｅｌら（２０００）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９５：３５０３−６；Ｎｕｃｅｒａら（２００５）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２１：１３９１−５；Ｌｕｐａｓｃｕら（２００５）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２２：１１５７−６０；およびＧｒｏｖｅｒら（２００８）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２０：９９８−１００８）、免疫不全症候群（例えば、ＨＩＶ感染症および慢性リンパ性白血病）（例えば、左記を参照されたい：Ｃｈａｖｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．８９：２１６８−７１；およびＳｍｉｔｈら（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．４３：５７−９）、肝臓硬変（例えば、左記を参照されたい：Ｙａｎｇら（１９９８）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３３：８６７−７１；およびＧｕｎｎａｒｓｄｏｔｔｉｒ（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９８：１３６２−７０）、肥満（例えば、左記を参照されたい：Ｓａｂａｔｅら（２００８）Ｏｂｅｓ．Ｓｕｒｇ．１８：３７１−７；およびＭａｄｒｉｄら（２０１１）Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．５６：１５５-６０）、非経口栄養（例えば、左記を参照されたい：Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚら（２０１２）Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ．４７：１１５０−４）、酒さ（Ｐａｒｏｄｉら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６：７５９−６４）、筋ジストロフィー（例えば、左記を参照されたい：Ｔａｒｎｏｐｏｌｓｋｙら（２０１０）Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ４２：８５３−５）、およびパーキンソン病（例えば、左記を参照されたい：Ｇａｂｒｉｅｌｌｉ（２０１１）ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄ．２６：８８９−９２）。よって、本明細書中に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、以下からなる群から選択されるＳＩＢＯを有する：小児脂肪便症、膠原病（例えば、強皮症）、クローン病、糖尿病、甲状腺機能低下症、非特異的運動不全、放射線脳症、潰瘍性大腸炎、慢性疲労症候群、慢性膵炎、薬物誘発性の酸分泌抑制、末期腎不全、線維筋痛症、過敏性腸症候群、免疫不全症候群（例えば、ＨＩＶ感染症および慢性リンパ性白血病）、肥満、非経口栄養、酒さ、筋ジストロフィー、およびパーキンソン病。
特定の実施形態において、肝臓病などの非ＧＩ管疾患が有る場合、ＧＩ管中の１つ以上の症状に繋がり得る。例えば、胆汁酸は、コレステロール合成生成物であり、肝臓中において合成され、タウリンまたはグリシンへ共役させられ、小腸中へ放出されるまでは胆嚢中に保存される。一次胆汁酸は、コール酸およびケノデオキシコール酸であり、腸細菌によって脱共役および脱ヒドロキシル化されて、二次胆汁酸、デオキシコール酸およびリトコール酸をそれぞれ形成する。胆汁酸の大部分（約９５％）は、遠位回腸中において再度吸収され、肝臓へ返送される（例えば、左記を参照：米国公開第２０１７／０３４３５３５号、本明細書中、参考のため援用する）。回腸における胆汁酸の吸収が損なわれた場合、結腸中の胆汁酸が過剰になり得、胆汁酸吸収不良の症状に繋がり得る（ＢＡＭ；胆汁酸下痢としても知られる）（例えば、水様便および大便失禁）。興味不快ことに、下痢の過敏性腸症候群の患者（ＩＢＳ−Ｄ）の５０％までが、ＢＡＭを併発している（例えば、左記を参照：Ｃａｍｉｌｌｅｒｉら（２００９）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２１（７）：７３４−４３））。肝臓病および疾患の非網羅的リストの例を非限定的に挙げると、線維症、硬変、アルコール性肝疾患、脂肪肝臓（脂肪肝）、非アルコール脂肪肝臓病（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞性肝臓病、肝臓柔組織、遺伝性の肝臓代謝疾患、ＰＦＩＣ（進行性家族性肝内胆汁うっ滞症）、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症（ＰＢＣ）、肝臓線維症、ＮＡＦＬＤ、進行性胆汁うっ滞に繋がる慢性的自己免疫肝臓病、胆汁うっ滞性肝臓病の口痒症、肝臓炎症、および肝臓線維症がある。
「抗体」および「免疫グロブリン」という用語は、広義において同義に用いられ、所望の生物学的製剤活性を含む示すモノクローナル抗体（例えば、完全長または無傷のモノクローナル抗体）、ポリクローナル抗体、多価抗体、多特異性抗体（例えば、Ｄｉａｂｏｄｙ、三重特異性抗体）を含む。この用語は、（本明細書中にさらに詳述するような）特定の抗体フラグメントも含み得る。抗体は、ヒト、ヒト化および／またはアフィニティ成熟であり得る。
「抗体フラグメント」は、無傷の抗体の一部のみを含み、特定の実施形態において、この部位は、当該部位が無傷の抗体中に存在するときに正常に関連付けられた機能のうち少なくとも１つのおよび典型的には大部分または全てを保持する。一実施形態において、抗体フラグメントは、無傷の抗体の抗原結合部位を含むため、抗原と結合する能力を保持する。別の実施形態において、抗体フラグメント（例えば、Ｆｃ領域を含むもの）は、無傷の抗体中に存在する場合にＦｃ領域と正常に関連付けられた生物学的製剤機能のうち少なくとも１つ（例えば、ＦｃＲｎ結合、抗体半減期変調、ＡＤＣＣ機能および補体結合）を保持する。一実施形態において、抗体フラグメントは、無傷の抗体に実質的に類似するインビボ半減期を有する一価抗体である。例えば、このような抗体フラグメントは、フラグメントへインビボ安定性を付与することが可能なＦｃ配列へ連結された抗原結合アームを含み得る。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中用いられるように、実質的に同質の抗体の母集団から得られた抗体を指す（すなわち、母集団を含む個々の抗体は、少量に存在し得る自然発生的な突然変異の可能性を除いて同じである）。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一の抗原へ方向付けられる。さらに、異なる決定要素（エピトープ）へ方向付けられる異なる抗体を含むことが多いポリクローナル抗体製剤と対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定要素へ方向付けられる。
本明細書中、モノクローナル抗体は、「キメラ」抗体を特異的に含む。この「キメラ」抗体において、重鎖および／または軽鎖の一部は、特定の種から導出されたかまたは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同であり、鎖（単数または複数）の残りは、別の種から導出されたかまたは別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列ならびにこのような抗体のフラグメントと同一または相同である（ただし、これらが所望の生物学的製剤活性を示す場合）（米国特許第４，８１６，５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：６８５１−６８５５（１９８４））。
「治療レジメン」とは、投与量、投与頻度または治療継続期間の組み合わせを指し、第２の薬餌投与を伴うかまたは伴わない。
「有効治療レジメン」とは、治療を受けている患者に恩恵のある反応を提供する治療レジメンを指す。
「有効量」とは、治療を受けている患者に恩恵のある反応を提供する薬剤量を指す。例えば、有効量とは、ヒト等価の投与量（ＨＥＤ）であり得る。
「分配可能」とは、任意の物質について、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイスからまたはデバイスのコンポーネント（例えば、リザーバ）から放出され得る任意の物質を指す。例えば、分配可能な物質は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）および／または生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製剤であり得る。
「患者反応」または「患者応答性」は、患者への恩恵を示す任意のエンドポイントを用いて評価することができる。このような恩恵を左記に非限定的に示す：（１）一定範囲までの疾病進行の阻害（例えば、鈍化および完全阻止）、（２）疾病エピソードおよび／または症状の数の低減、（３）病変の大きさの縮小、（４）隣接する末梢器官および／または組織中への疾病細胞の浸潤の阻害（すなわち、低減、鈍化または完全な停止）、（５）疾病拡散の阻害（すなわち、低減、鈍化または完全阻止）、（６）疾病病変の退化または消失に（必ずしもそうではないが）繋がり得る自己免疫反応の低下、（７）疾患に関連する１つ以上の症状の一定範囲の軽減、（８）治療後の疾病の無い状態の長さの増加、および／または（９）治療後の所与の時点における死亡率低下。「応答性」という用語は、測定可能な反応（例えば、完全反応（ＣＲ）および部分的反応（ＰＲ））を指す。
本明細書中用いられるように、「完全反応」または「ＣＲ」とは、治療に応答して炎症または軽減の兆候全てが消失することを意味する。これは、疾病の治癒を必ずしも意味しない。
「部分的反応」または「ＰＲ」とは、治療に応答して炎症重篤度が少なくとも５０％低下することを指す。
治療薬による治療に対する患者の「恩恵のある反応」および類似の表現は、消化管炎症疾患に罹患する危険性のある患者が薬剤による治療またはその結果臨床または治療的恩恵を受け取ることを意味する。このような恩恵を挙げると、細胞反応または生物学的製剤反応、完全反応、部分的反応、疾病安定化（進行または再発の安定化）、または薬剤による治療またはその結果患者の後日の再発への反応がある。
本明細書中用いられるように、「無反応」または「反応無し」または類似の表現は、治療薬による治療に対し、完全反応、部分的反応または恩恵のある反応が無いことを意味する。
「患者が治療に対する応答性を維持」とは、治療の経過と共に患者の応答性が低減しないことを意味する。
疾病または疾患（例えば、炎症性腸疾病（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病））の「症状」とは、対象者が経験しかつ疾病を示す正常な構造、機能または感覚からの任意の病的現象または離脱を指す。
生菌生物学的製剤
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（生細胞治療とも呼ばれる）は、生菌および／またはイーストの集団を含む（この集団は、プレバイオティクス（例えば、非消化性の炭水化物、オリゴ糖または短多糖類（例えば、イヌリン、フラクトオリゴ糖、ｇａｌａｃｔｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、ガラクトオリゴ糖またはキシロオリゴ糖のうち１つ以上）および／または抗生物質または抗真菌薬、あるいは抗生物質および抗真菌薬双方）と任意選択的に組み合わせられる）。細菌またはイーストは、組み換え型であり得る。生菌および／またはイーストの集団は、ＧＩ管内の有用な種の選択的変更および／または対象のＧＩ管内の有害な種の低減のために用いられ得る。例えば、左記を参照されたい：米国特許公開第２００７０２５８９５３；米国特許公開第２００８０００３２０７号；ＷＯ２００７０７６５３４；ＷＯ２００７１３６７１９；およびＷＯ２０１００９９８２４。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、患者中に少量存在している１つ以上の種類の細菌を含む（例えば、２種類以上、３種類以上、４種類以上、５種類以上、６種類以上、または７種類以上）。クローン病（ＣＤ）患者および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者の微生物相においては、非炎症型の腸疾患コントロールの微生物相と比較して統計的に有意な差がある（例えば、ＩＢＤ患者においては、非炎症型の腸疾患患者と比較して有用な共生細菌が低下している点）。例えば、フィルミクテス門の仲間（例えば、クロストリジウム クラスターＸＩＶａａｎｄＩＶ）、バクテロイデス（例えば、バクテロイデスフラジリスまたはバクテロイデスブルガタス）、およびアクチノ細菌（例えば、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅｓｐｐ．またはビフィドバクテリウム‐アドレスセンティス）は、ＣＤ患者およびＵＣ患者において低い。例えば、左記を参照されたい：Ｆｒａｎｋら、ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００７，１０４：１３７８０-１３７８５；Ｆｏｒｂｅｓら、ＦｒｏｎｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０１６；７：１０８１，ならびにＮａｇａｏ−ＫｉｔａｍｏｔｏおよびＫａｍａｄａ，ＩｍｍｕｎｅＮｅｔｗ．２０１７１７（１）：１-１２。クロストリジウムクラスターＸＩＶａは、例えば以下に属する種を含む：クロストリジウム、ルミノコッカス、ラクノスピラ、ロゼブリア、真正細菌、コプロコッカス、ドレアおよびブチリビブリオ属。クロストリジウム クラスターＩＶは、例えば、クロストリジウム、ルミノコッカス、真正細菌およびアナエロフィルム属に属する種を含む。例えば、フィーカリバクテリウムプラウスニッツィイ（バクテロイデスプラウスニッツィイとも呼ばれる）、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウムレクタレ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカスアルブス、ルミノコッカスカリドゥス、およびルミノコッカスブロミは、ＣＤ患者またはＵＣ患者においてより低量であることが分かっている。例えば、左記を参照されたい：Ｎａｇａｏ−ＫｉｔａｍｏｔｏおよびＫａｍａｄａ、２０１７、ｓｕｐｒａ。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、所望の生成物（例えば、短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ））（例えば、酪酸塩、酢酸塩、またはプロピオン酸塩）を生成させるかまたは抗炎症剤（例えば、宿主細胞中のインターロイキン１０）の生成（例えば、クロストリジウムブチリカムまたはＦ．プラウスニッツィイ）を誘発させる１つ以上の種類の細菌を含む（例えば、２種類以上、３種類以上、４種類以上、５種類以上、６種類以上、または７種類以上）。例えば、左記を参照：Ｈａｙａｓｈｉら、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ（２０１３）１３：７１１-７２２。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、ＧＩ管中の有害種（例えば、ＳＩＢＯ）の低減および／または例えば（抗生物質および／または抗真菌薬と任意選択的に組み合わされた）プロバイオティックス（すなわち、生体の非病原性有機体）またはプレバイオティクスを用いて腸管内菌叢の組成を積極的に変化させるために、用いられ得る。プレバイオティクスは、非消化性の炭水化物、オリゴ糖または短多糖類（例えば、イヌリン、フラクトオリゴ糖、ｇａｌａｃｔｏｆｒｕｃｔｏｓｅ、ガラクトオリゴ糖、またはキシロオリゴ糖、またはこれらの組み合わせ）であり得る。プロバイオティックスの非限定的例を以下に挙げる：ラクトバシラスｓｐｐ．（例えば、Ｌ．アシドフィルス、Ｌ．ラムノサス、Ｌ．ブルガリカス、Ｌ．ロイテリ、Ｌ．プランタルム、またはＬ．カゼイ）、ビフィドバクテリウム‐ｓｐｐ．（例えば、Ｂ．アニマリス、Ｂ．インファンティ、ＢラクティスおよびＢロングム、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ 菌種 Ｎｉｓｓｌｅ１９１７）、またはイースト（例えば、アスペルギルスボウファルディまたはサッカロマイセスセレビシエ）。例えば、左記を参照されたい：Ｋｒｕｉｓら、Ｇｕｔ、２００４、５３：１６１７-１６２３、Ｉｓｌａｍ、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６、９５（５）：ｅ２６５８；およびＳｏｋｏｌら、Ｇｕｔ、２０１６、１-１０。いくつかの実施形態において、生菌は、２種類以上の細菌種の組み合わせを含む（例えば、乳酸杆菌の２つ以上の菌種（例えば、Ｌ．アシドフィルスおよびＬ．ブルガリカス、またはＬ．ラムノサスおよびＬ．ロイテリ；または乳酸杆菌およびビフィドバクテリウム種の組み合わせ（例えば、Ｌ．アシドフィルスおよびＢ．ラクティスまたはＬ．ブルガリカス）））。例えば、生菌は、乳酸杆菌の２つ以上の種を含む（例えば、ラクトバチルスの２つ、３つ、４つまたは５つの種）、ビフィドバクテリウムの２つ以上の種（例えば、ビフィドバクテリウムの２つ、３つまたは４つの菌種）、および１つ以上の任意選択の細菌（例えば、ストレプトコッカスサーモフィルス）。例えば、生菌は、ＶＳＬ＃３製剤であり得、以下を含む：Ｂ．インファンティ、Ｂラクティス、Ｂロングム、Ｌ．アシドフィルス、Ｌ．プランタルム、Ｌ．パラカセイ、Ｌ．ブルガリカス、およびストレプトコッカスサーモフィルス。例えば、左記を参照されたい：Ｇｉｏｎｃｈｅｔｔｉら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０００、１１９：３０５-３０９。
抗生物質および／または抗真菌薬が投与される実施形態において、抗生物質および／または抗真菌薬は、生菌および／またはイーストの集団の前または後に投与してもよいし、あるいは、プレバイオティクスまたはプロバイオティックスの前または後に投与してもよい。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、患者内において少量存在する１つ以上の種類の細菌（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ以上の種類）と、１つ以上のプロバイオティックス（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上または８つ以上のプロバイオティックス）とを含む。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、ＦＩＮ−５２４（Ｆｉｎｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＭＡ）、ＩＢＤ患者間における前向きな結果に関連する培養された微生物菌種のカクテルである。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、健康なドナー（例えば、大便サンプルから収集された）１つ以上の種類の細菌を含む。例えば、左記を参照されたい：Ｖｅｒｍｅｉｒｅ，ＪＣｒｏｈｎｓＣｏｌｉｔｉｓ，２０１６，１０（４）：３８７−３９４。例えば、生菌生物学的製剤は、クロストリジウムディフィシレ治療の候補であるＦＩＮ−４０３（ＦｉｎｃｈＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＭＡ）であり得る。
細菌またはイーストを含む生菌生物学的製剤の場合、当該細菌またはイーストは、凍結乾燥してもよいし、あるいは、生理的食塩水または他の医薬キャリア中に設けてもよい。摂取可能なデバイスは、約１ｘ１０６〜約１ｘ１０１２個のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の細菌またはイースト（ｅ．ｇ．、約１ｘ１０６、１ｘ１０７、１ｘ１０８、１ｘ１０９、１ｘ１０１０、１ｘ１０１１、１ｘ１０１２ＣＦＵ）を対象のＧＩ管へ送達させ得る。例えば、左記を参照されたい：Ｉｓｌａｍ、２０１６、ｓｕｐｒａ。細胞量に応じて、複数の投与量の摂取可能なデバイスが、所望数の細胞をＧＩ管へ届けるために必要になり得る。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、以下を生成するように遺伝子組換えされた細菌またはイーストを含み得る：抗炎症型でありかつ／または腸バリア機能を向上させる１つ以上の生成物（例えば、インターロイキン−１０、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）、ＧＬＰ−１、短鎖脂肪酸（例えば、酪酸塩、プロピオン酸塩、または酢酸塩）、ＩＬ−２、ＩＬ−２２、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、キヌレニン、ＩＬ−２７、ＴＧＦ−βΙ、ＴＧＦ−２、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、エラフィン（ペプチダーゼ阻害剤３またはＳＫＡＬＰとも呼ばれる）、トレフォイル因子、メラトニン、ＰＧＤ２、またはキヌレン酸）あるいは阻害または中和が可能な１つ以上の生成物（例えば、抗体またはそのフラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメント）、単鎖抗体、または単一のドメイン抗体（例えば、ナノボディ）、アンチセンスＲＮＡ、小さい干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ、またはタンパク質））炎症促進性分子（例えば、ＴＮＦＩ、インターロイキン６レセプタ（ＩＬ−６Ｒ）、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８またはｐ４０）。例えば、左記を参照されたい：ＷＯ２０１６１４１１０８；Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，７（１）：６−１９；Ｂｒａａｔら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２００６，４：７５４-７５９；ａｎｄＶａｎｄｅｎｂｒｏｕｃｋｅら，ＭｕｃｏｓａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０，３：４９-５６。
いくつかの実施形態において、菌類（例えば、カンジダ菌の種などのイースト）の成長を阻害する１つ以上の薬剤が、局所的に放出される治療法に設けられ得る。いくつかのクローン病の対象の場合、大腸菌および霊菌の細菌種ならびにイースト種カンジダ菌トロピカリスは、健康な比較対象と比較してより高濃度で発見される。これは、細菌および菌類が腸と相互作用し得ることを示す。いくつかの実施形態において、菌類の成長を阻害する薬剤（すなわち、抗真菌薬）は、アンホテリシンＢ、エキノカンジン（例えば、カスポファンギン、ミカファンギンまたはアニデュラファンギン）、または広域スペクトルトリアゾールである。いくつかの実施形態において、治療法は、約２．５ｍｇ／ＬのアンホテリシンＢを含む。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、対象のＧＩ管へバクテリオファージまたはプロファージを送達させ得る（すなわち、細菌のゲノム中に含まれるかまたは細菌の染色体外プラスミドとして存在し、特異的に活性化された場合にファージを生成することができるバクテリオファージの遺伝子材料）。バクテリオファージは、溶解性または溶原性であり得る。いくつかの実施形態において、バクテリオファージは、ＧＩ管中に一般的にみられる細菌に伝染し得る。例えば、バクテリオファージは、ＧＩ管内の１つ以上の種類の細菌、２つ以上の種類の細菌、３つ以上の種類の細菌、４つ以上の種類の細菌、５つ以上の種類の細菌、６つ以上の種類の細菌、７つ以上の種類の細菌、８つ以上の種類の細菌、９つ以上の種類の細菌、または１０つ以上の種類の細菌に伝染し得る。例えば、左記を参照されたい：Ｗａｎｇら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２０１５；２１（６）：１４１９-１４２７。いくつかの実施形態において、バクテリオファージは溶解性バクテリオファージであり得、ＧＩ管中の１つ以上の有害な細菌種に伝染して、ＧＩ管中の有害種を低減させ得る。例えば、バクテリオファージは、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、または７つ以上の有害な細菌種に感染し得る。いくつかの実施形態において、バクテリオファージは、その他のカウドウイルスからのファミリーの一員であり得る（例えば、サイフォウイルス、マイオウイルス、ポドウイルス、またはＭｉｃｒｏｖｉｒｉｄａｅ）。例えば、左記を参照されたい：ＢａｂｉｃｋｏｖａおよびＧａｒｄｌｉｋ、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｒｏｌ．２０１５；２１（４０）：１１３２１−１１３３０。いくつかの実施形態において、バクテリオファージは、バクテリオファージＫ（例えば、ＡＴＣＣ菌種１９６８５−Ｂｌ）、バクテリオファージ１７（例えば、ＡＴＣＣ菌種２３３６１−Ｂｌ）およびＳｔａｂ８のうち１つ以上を含み得る。例えば、左記を参照されたい：ＷＯ２０１６１７２３８０Ａ１。いくつかの実施形態において、１つ以上のバクテリオファージおよび１つ以上のプロバイオティックスまたはプレバイオティクスが、抗生物質と任意選択的に組み合わせられて、有害な細菌種の低減のために用いられる。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、抗炎症でありかつ／または腸バリア機能を向上させる１つ以上の生成物を生成するために遺伝子組換えされるバクテリオファージまたはプロファージを含み得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、標的とする抗菌剤を含む。この抗菌剤において、細菌内の特定のＤＮＡ配列を標的とするＲＮＡ誘導型ヌクレアーゼ（ＲＧＮ）をバクテリオファージまたはプラスミドを搬送する細菌を用いて微生物集団へ効率的に送達させることができる。例えば、標的とする抗菌剤は、ファージベクトルをＣＲＩＳＰＲ（クラスター状の規則的に分離的に配置された短回文反復）／Ｃａｓシステム（例えば、Ｅｌｉｇｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｅｌｉｇｏｂｉｏｔｉｃｓ）からの生物学的ナノボット）と連結させ得る。生物学的ナノボットは、（増殖しないように組み換えられた）バクテリオファージウイルスからのカプシドによって構成され得、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを標的細菌中に送達させることができ、その結果、標的細菌は、所定の病原体配列内のＣａｓ９酵素による細菌ゲノムの分割によって死滅させられる。例えば、左記を参照されたい：ＷＯ２０１７００９３９９Ａ１およびＣｉｔｏｒｉｋら、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２０１４、３２（１１）：１１４１-１１４５。
バクテリオファージまたはプロファージを含む生菌生物学的製剤の場合、バクテリオファージまたはプロファージを凍結乾燥させてもよいし、あるいは、生理的食塩水または他の医薬キャリア中に設けてもよい。凍結乾燥ファージを、実質的に効率を損なうこと無く錠剤または丸薬中へ取り入れることができ、１４ヶ月の貯蔵寿命の間５５℃までの温度において安定し得る。ファージの液体製剤は、４℃において保存され得る。
摂取可能なデバイスは、約１ｘ１０４〜約１ｘ１０１２のプラーク形成単位（ＰＦＵ）（例えば、約１ｘ１０４、１ｘ１０５、１ｘ１０６、１ｘ１０７、１ｘ１０８、１ｘ１０９、１ｘ１０１０、１ｘ１０１１、１ｘ１０１２ＰＦＵ）のバクテリオファージから対象のＧＩ管へ送達され得る。例えば、１ｘ１０６〜１ｘ１０１０または１ｘ１０７〜１ｘ１０１１ＰＦＵの溶解性バクテリオファージをＧＩ管へ送達させることができる。量に応じて、所望数の細胞をＧＩ管へ送達させるために、複数の投与量の摂取可能なデバイスが必要になり得る。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）を含む。例えば、約１０６〜約１０９（例えば、１０６、１０７、１０８、または１０９）個の自己Ｔｒｅｇ細胞（例えば、ｏｖａ特異的Ｔ細胞）を対象のＧＩ管へ送達させることができる。自己Ｔｒｅｇ細胞の調製は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を対象の血液から分離させた後、特定の刺激型分子によりトランスフェクトされたＤｒｏｓｏｐｈｉｌａから導出された人工抗原提示細胞を用いてオボアルブミン存在下においてＰＢＭＣの培養を行うことにより、ｏｖａ特異的Ｔ細胞を増殖させる。例えば、左記を参照されたい：Ｂｒｕｎら、Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９（５）：６０９−１３。Ｔ細胞をクローンすることができ、Ｏｖａ−Ｔｒｅｇクローンをオボアルブミン特異的ＩＬ−１０生成に基づいて選択することができる。２０人の患者に対してフェーズ１／２ａ調査を行った結果、抗原特異性（オボアルブミン）Ｔｒｅｇ細胞の単一回投与がＣＤにおいて安全であり、約４０％の患者が治療後に臨床的応答を示した。例えば、左記を参照されたい：Ｎｅｕｒａｔｈ、２０１４、ｓｕｐｒａ；およびＤｅｓｒｅｕｍａｕｘら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１２、１４３：１２０７-１２１７。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、幹細胞を対象のＧＩ管へ送達させることができる。幹細胞は、多数の異なる細胞型に分化し、周囲の領域を再建することができる能力を有するため、ＧＩ管中への幹細胞の送達により、ある程度の治療的恩恵を得ることができる。いくつかの実施形態において、細胞の集団が、少なくとも約５０％の幹細胞（少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の幹細胞）を含むＧＩ管内に送達される。本明細書中、「幹細胞」という用語は、２つ以上の異なる細胞型に分化することができる細胞を指すものとして用いられる。本明細書中に記載のように、「幹細胞」という用語は、１つ以上の幹細胞を指し得る。
いくつかの実施形態において、幹細胞は、異なる種類の血球（例えば、血球の骨髄およびリンパ分化系列）に分化することができる造血幹細胞（ＨＳＣ）であり得る。ＨＳＣは、骨髄、臍帯血または末梢血から得ることができ、免疫系を再開させるために化学療法と併用される骨髄輸血のために一般的に用いられる。ＨＳＣは、ＣＤ３４＋細胞である。細胞表面マーカは、任意の適切な従来の技術によって特定され得る（例えば、細胞表面マーカに対してモノクローナル抗体を用いた正の選択）。
本明細書中に記載の方法において用いられるＨＳＣは、対象に対して、自己型であるかまたは異質遺伝子的であり得る。ＨＳＣは、高い抗原性を有する。その結果、自己ＨＳＣが用いられない場合、ドナーおよび受血者のＨＬＡレセプタをマッチングする必要がある。ＨＳＣの集菌は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）を用いて対象（自己）またはＨＬＡがマッチングしたドナー（同種異系）から幹細胞を収集して、ＨＳＣ生成およびＨＳＣの血流中への移動を促進することにより、行われる。ＣＤ３４＋細胞は、対象またはドナーの末梢血またはＢＭから収集した後、これらの細胞を点滴まで凍結保存するかまたは媒体（例えば、アルギン酸塩ヒドロゲル）中に配置することができる。アルギン酸塩ヒドロゲル中において気密環境中の周囲温度において５日間保存した場合、幹細胞の生存率は７４〜８０％であった。ＩＢＤの場合、ＨＳＣ治療の前に化学療法を行って、炎症の原因となるＴ細胞の大部分を除去した後、摂取可能なデバイス中のＨＳＣの投与を行った。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法において用いられる幹細胞は、血球以外の２つ以上の異なる細胞型に分化することができる。いくつかの実施形態において、幹細胞は、３つの胚性生殖細胞層（すなわち、内胚葉、外胚葉、および中胚葉）それぞれの細胞に分化することができる。本明細書中用いられるように、「分化することができる」とは、所与の細胞またはその子孫が（適切な培養条件下において）分化した表現型へ進化することができることを意味する。これらの細胞が少なくとも２つの細胞型に分化することができる能力は、当該分野方法によって分析することができる。
幹細胞の非限定的例を挙げると、胎児幹細胞または成体幹細胞（例えば、間葉幹細胞）（ＭＳＣ）（間葉間質細胞とも呼ばれる）または他の多能幹細胞；内皮前駆細胞；特定の組織または臓器からの幹細胞（例えば、腸幹細胞、脂肪幹細胞、または睾丸幹細胞）；またはｉＰＳ幹細胞（ｉＰＳＣ）がある。いくつかの実施形態において、特定の組織からの幹細胞をＭＳＣとして分類することもできる。
いくつかの実施形態において、幹細胞はＭＳＣであり、骨、筋肉、軟骨または脂肪型細胞に分化し得る。ＭＳＣは、炎症をダウンレギュレートすることができ、強い免疫調節性を有する。ＭＳＣは、多様な組織から入手され得る（例えば、骨髄、胎盤、羊水、ウォートンジェリー、羊膜、絨毛膜絨毛、臍帯、臍帯血、脂肪組織、歯髄、滑膜、または末梢血から得られたもの）。ＭＳＣの源および幹細胞性（すなわち、多能性）に応じて、ＭＳＣは、多様なマーカを表現し得る（例えば、以下のうち１つ以上：ＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ１０、Ｓｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３、ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸｌ、Ｓｏｘ１１、またはＴＭ４ＳＦ１（例えば、このようなマーカのうち２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、または１０つ以上）、ＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ１４、ＣＤ１９およびＨＬＡ−ＤＲのうち１つ以上の表現に欠ける（例えば、このようなマーカのうち２つ以上、３つ以上、４つ以上または５つ以上の表現に欠ける））。いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３およびＣＤ９０を表現し得る。いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４およびＣＤ１０を表現し得る。いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３およびＣＤ９０と、１つ以上の幹細胞性マーカ（例えば、Ｓｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３、ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸｌ、Ｓｏｘ１１またはＴＭ４ＳＦ１）とを表現し得る。いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４およびＣＤ１０と、１つ以上の幹細胞性マーカ（例えば、Ｓｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３）とを表現し得る。ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸｌ、Ｓｏｘ１１、またはＴＭ４ＳＦ１。例えば、左記を参照されたい：Ｌｖ，ら、ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２０１４，３２：１４０８−１４１９。
本明細書中に記載の方法において用いられるＭＳＣは、対象に対して自己的であるかまたは異質遺伝子的であり得る。ＭＳＣは、表面上においてＨＬＡレセプタが欠乏しているため、抗原性が低い。そのため、異質遺伝子的ＭＳＣ治療は、患者にとって実行可能な選択肢からほど遠い。その上、ＭＳＣは、多数の自己免疫疾患に起因する炎症を調節し得る免疫系をダウンレギュレートすることができる。
いくつかの実施形態において、ＭＳＣは市販されている。例えば、左記を参照されたい：Ｐｒｏｃｈｙｍａｌ（登録商標）（オシリス治療法）。
いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、骨髄穿刺の接着細胞分画のエキソビボ培養により、骨髄から収集され得る。ＭＳＣの接着先となる固体表面は、プラスチック材料であり得る（ポリ−Ｄ−リジン、ラミニンまたは他の試薬により任意選択的にコーティングされたポリスチレンプレート）。
いくつかの実施形態において、幹細胞は、ＰＦ−０５２８５４０１細胞（Ｍｕｌｔｉｓｔｅｍ（登録商標）細胞）であり得る。ＰＦ−０５２８５４０１細胞はヒト幹細胞であり、成体骨髄または他の非胎児組織源から入手される。Ｍｕｌｔｉｓｔｅｍ（登録商標）細胞は、Ａｔｈｅｒｓｙｓ Ｉｎｃ．から市販されている。
いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、脂肪組織から収集され得る（例えば、皮下、大網／内臓、乳房、生殖腺、または他の脂肪組織部位からの褐色脂肪組織または白色脂肪組織）。例えば、ＭＳＣは、皮下白色脂肪組織（例えば、脂肪吸引から分離されたもの）から収集され得る。これらの細胞は、脂肪組織の細分化および血液除去のための洗浄を行うことにより、収集され得る。脂肪組織が脂肪吸引手順から得られる場合、細分化は不要である。脂肪組織は、酵素（例えば、Ｉ型コラゲナーゼおよび間質血管細胞群（ＳＶＦ））を用いて培養され得る。この酵素は、多様な細胞型（例えば、ＭＳＣ）を含み、回復され得、固体表面（例えば、上記したように任意選択的にコーティングされたプラスチック細胞培養表面）への接着により、ＭＳＣが混合された細胞集団から選択される。脂肪組織からのＭＳＣの歩留まりは、骨髄からのＭＳＣの歩留まりよりも３００倍まで高い。例えば、左記を参照されたい：Ｆｅｌｌｏｗｓら、Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ。２０１６、７：２１３；Ｌｅｃｈａｎｔｅｕｒら、Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１６；１４：１４５。いくつかの実施形態において、幹細胞は、自己脂肪から導出された幹細胞であり得る（例えば、Ｃｘ４０１細胞）。
いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、培養される（例えば、継代される）際に（少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍または少なくとも１０倍だけ）増殖させることができる。いくつかの実施形態において、細胞集団中の細胞表現型の同質性の向上のため、細胞を３倍よりも高く継代することができる。いくつかの実施形態において、これらの細胞は、細胞表現型の同質性が向上しかつ微分容量が維持される限り、必要なレベルまで培養物中において増殖させることができる例えば、ＭＳＣ培養方法については、左記を参照されたい：Ｍａｒｔｉｎら，Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１６，１８（５）：６１３−６２０。
ＭＳＣは、摂取可能なデバイスのために処方するときまで凍結保存してもよいし、あるいは、媒体（例えば、アルギン酸塩ヒドロゲル）中に設けてもよい。アルギン酸塩ヒドロゲル中に保存されたＭＳＣ細胞の周囲温度における５０日後の生存率は、８０％。である
いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、例えばＧＩ管中の炎症病変の標的設定および完全化を行う能力の向上のために、抗体によってコーティングされ得る（例えば、抗血管内細胞接着分子−１（例えば、ＶＣＡＭ−１）抗体または抗アドレシン抗体）。例えば、左記を参照されたい：Ｋｏら、Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ。２０１０、１８（７）：１３６５-１３７２。
いくつかの実施形態において、ヒトｉＰＳＣは、成体体細胞から生成され得る（例えば、繊維芽細胞、ケラチノサイト、歯髄細胞、臍帯血、または末梢血単核細胞）またはＭＳＣ。ｉＰＳＣは、レトロウイルスまたは非レトロウイルス方法を用いて生成され得る。例えば、左記を参照されたい：Ｌｏｈら、Ｂｌｏｏｄ２００９，１１３：５４７６-５４７９，Ｏｋｉｔａら、ＮａｔＭｅｔｈｏｄｓ．２０１１，８（５）：４０９−１２，またはＯｋｉｔａら、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２０１３，３１（３）：４５８-４６６。いくつかの実施形態において、ｐ５３阻害および非トランス型Ｌ−Ｍｙｃを用いて、ヒトｉＰＳ細胞幹細胞（ｉＰＳＣ）をＯＣＴ３／４、ＳＯＸ２、ＫＬＦ４およびＬＩＮ２８をコードするエピソームプラスミドベクトルと共に生成することができる。いくつかの実施形態において、成体体細胞を、４つの多能因子（ＳＯＸ２、ＫＬＦ４、ｃ−ＭＹＣおよびＯＣＴ４）をコードするレトロウイルスと共に変換することができる。完全に再プログラムされたｉＰＳＣは、胎児幹細胞（ＥＳＣ）と類似する特性を有する。患者の細胞を用いて、ｉＰＳＣを導出することができ、次に、全て患者と同じ遺伝子情報を用いて、ｉＰＳＣを多様な種類の体細胞に分化させることができる。左記を参照されたい：Ａｚｉｚｅｈ−Ｍｉｔｒａら、ＳｔｅｍＣｅｌｌｓＩｎｔ．２０１６；６１８０４８７。他の実施形態において、異質遺伝子的細胞は、ｉＰＳＣの導出に用いられる。
いくつかの実施形態において、幹細胞は、腸幹細胞（ＩＳＣ）であり得る。腸幹細胞（ＩＳＣ）は、腸細胞サブタイプ（例えば、杯細胞、パネート細胞およびエントロサイト）に分化し得る。ＩＳＣは、腸内の陰窩基底部に配置され得、１つ以上のマーカに対して陽性であり得る（例えば、Ｍｕｓａｓｈｉ−１（Ｍｓｉ−１）、Ａｓｃｌ２、Ｂｍｉ−１、ダブルコルチンおよびＣａ２＋／カルモジュリン依存型キナーゼ様１（ＤＣＡＭＫＬ１）、ロイシンリッチ反復含有Ｇ−タンパク質結合レセプタ５（Ｌｇｒ５））。例えば、左記を参照されたい：Ｍｏｈａｍｅｄら、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２０１５６７（２）：１７７-１８９。加えて、ＩＳＣまたは陰窩を用いて、生物分解性の骨格（例えば、ポリグリコール酸）、成長因子（例えば、表皮成長因子（ＥＧＦ）、Ｒ−ｓｐｏｎｄｉｎ、Ｊａｇｇｅｄ−１ペプチド）またはＮｏｇｇｉｎおよび細胞外基質を用いて腸オルガノイドを生成することができる。いくつかの実施形態において、間葉細胞が、成長支持のために培養物中に設けられる。腸オルガノイドは、絨毛様表皮によって縁取られた中央管腔を含み得る。例えば、左記を参照されたい：ＵＳ２０１６０２８７６７０Ａ１およびＷＯ２０１５１８３９２０Ａ２。前臨床調査によれば、腸オルガノイドは、全てのＧＩ細胞分化系列に分化し、筋肉層を含む腸の部分に再度成長するのに有効であった。左記を参照されたい：Ａｇｏｐｉａｎら、Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｓｕｒｇ．、２００９、１３（５）：９７１−８２；ＫｕｒａｔｎｉｋおよびＧｉａｒｄｉｎａ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１３、８５：１７２１-１７２６；およびＢｅｌｃｈｉｏｒら、Ｓｅｍｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｓｕｒｇ．、２０１４、２３：１４１-１４９。
いくつかの実施形態において、幹細胞は、同種異系の脂肪導出幹細胞（ＡＳＣ）であり得る（例えば、ＡＬＬＯ−ＡＳＣ細胞または増殖ＡＳＣ（ｅＡＳＣ））（例えば、Ｃｘ６０１細胞）。例えば、左記を参照されたい：Ｐａｎｅｓら、Ｌａｎｃｅｔ；２０１６、３８８：１２８１−９０および米国特許公開第２０１２００２０９３０。Ｃｘ６０１細胞は、ＴｉＧｅｎｉｘから市販されている。Ｃｘ６０１細胞は、クローン病患者における複雑な肛門周囲瘻孔の治療に用いられている。例えば、Ｃｘ６０１細胞は、非活性／軽度に活性の管腔クローン病における複雑な肛門周囲瘻孔の治療に用いられ得る。ＡＬＬＯ−ＡＳＣ細胞は、ＡｎｔｅｒｏｇｅｎＣｏ．Ｌｔｄ．から市販されており、クローン病の治療に用いられている。
ｅＡＳＣを得るためにＡＳＣの分離および培養を行う方法と、このような細胞集団を含む組成とが、当該分野において公知である。例えば、左記を参照されたい：米国特許出願第２０１７０２５８８５１Ａ１号。ＭＳＣ培養方法については、左記も参照されたい：Ｍａｒｔｉｎら、Ｃｙｔｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１６，１８（５）：６１３−６２０。典型的には、細胞集団を含む組成を調製する方法は、以下のステップを含み得る：
（ｉ）脂肪組織の間質分画からの分離および適切な表面（例えば、プラスチック）への接着による選択により、ＡＳＣを分離するステップと、
（ｉｉ）ＡＳＣを増殖させて、ｅＡＳＣを含む細胞集団を得るステップ。任意選択的に、これらの細胞集団は、以下のうち１つ以上を対象とし得る：増殖ステップ時および／または増殖ステップ後に凍結保存すること、（ｉｉ）増殖ステップ（ｉｉ）時および／または増殖ステップ後に細胞集団の表現型を評価すること、および増殖ステップ（ｉｉ）後に細胞集団を分離し、薬剤的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤中に再度懸濁させること。
ＡＳＣは、当該分野において標準的な任意の方法により入手され得る。典型的には、細胞は、（典型的には組織を消化酵素（例えば、コラゲナーゼ）により処理することにより）源組織（例えば、吸引脂肪組織または脂肪組織）からの細胞分離により入手される。次に、消化された組織物質を、典型的には約２０ミクロン〜１ｍｍのフィルタを通じてフィルタリングする。次に、これらの細胞を（典型的には遠心分離により）分離し、接着表面（典型的には組織培養プレートまたはフラスコ）上において培養する。このような方法は、当該分野において公知である。例えば、左記に開示のような方法を参照されたい：米国特許第６，７７７，２３１号。この方法によれば、吸引脂肪組織は、脂肪組織およびそこから導出された細胞から入手される。本方法において、細胞を洗浄して、汚染元となる組織片および赤血球を好適にはＰＢＳにより除去することができる。細胞は、ＰＢＳ中においてコラゲナーゼ（例えば、３７℃において３０分間、０．０７５％コラゲナーゼ；Ｉ型、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆ．）により消化される。残りの赤血球を排除するために、（例えば、１６０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４Ｃｌによって処理された１０％ウシ胎児血清により）消化されたサンプルを洗浄することができ、最後に、ＤＭＥＭ完全媒体中に懸濁させる（ＤＭＥＭｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ１０％ＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／Ｌグルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン）。細胞のフィルタリングは、４０−μｍナイロンメッシュを通じて行われ得る。
これらの細胞は、ＡＳＣ（例えば、プラスチック）の付着に適した表面を含む適切な組織培養容器中において培養され得る。非接着細胞を例えば適切な緩衝剤によって除去することにより、粘着間質細胞（例えば、ＡＳＣ）の分離された集団を得ることができる。このようにして分離された細胞は、組織培養フラスコ上に播種（好適には２〜３ｘ１０４細胞／ｃｍ２）することができ、３７℃および５％ＣＯ２において増殖することができ、培養媒体を３〜４日毎に取り替える。細胞の取り外しは好適には接着表面（例えばトリプシンを用いて）から行い、取り外し、培養がコンフルエンスが約９０％になったときに新規の培養フラスコ（１，０００細胞ｓ／ｃｍ２）へ送る（「継代する」）。
細胞分離は好適には、無菌またはＧＭＰ条件下において実行するとよい。
一実施形態において、方法は、以下を含む：（ａ）脂肪組織を対象から収集すること；（ｂ）細胞懸濁液を酵素消化により入手すること；（ｃ）細胞懸濁液を沈殿させ、細胞を培養媒体中に再懸濁させること；（ｄ）これらの細胞を少なくとも約１０日間培養すること、および（ｇ）これらの細胞を少なくとも２つの培養継代だけ増殖させること。脂肪組織から導出された間質幹細胞は、同種異系間である（すなわち、最終脂肪組織から導出された間質幹細胞を含む組成の導入先となる対象の脂肪組織から分離されていない）。
特定の実施形態において、細胞培養は、少なくとも約１５日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約２５日間または少なくとも約３０日間行われる。典型的には、培養物中に細胞を増殖させることにより、細胞集団における細胞表現型の同質性が向上し、これにより、実質的に純粋なまたは相同の集団が得られる。
特定の実施形態において、これらの細胞は、少なくとも３つの培養継代にわたって培養中に増殖されるかまたは少なくとも３回「継代」される。他の実施形態において、細胞の継代は、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回または少なくとも１０回行われる。細胞集団中の細胞表現型の同質性の向上のため、細胞継代を３回よりも多く行うと好適である。実際、これらの細胞の培養物中における増殖は、細胞表現型同質性が向上しかつ微分容量が維持される限り、無限に行われる。
特定の実施形態において、細胞を培養物中において少なくとも３つの集団倍加にわたって乗算する。特定の実施形態において、細胞を培養物中において少なくとも４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１５個または２０個の集団倍加にわたって増殖させる。特定の実施形態において、細胞を培養物中において７個、８個、９個、１０個、１５個または２０個の集団倍加にわたって増殖させる。特定の実施形態において、細胞を培養物中において約５個〜１０個の集団倍加にわたって増殖させる。特定の実施形態において、これらの細胞を、培養物中において約１０個〜１５個の集団倍加にわたって増殖させる。
特定の実施形態において、細胞を培養物中において約１５個〜２０個の集団倍加（例えば、約１６個の集団倍加）中において増殖させる
細胞培養は、幹細胞の培養についての当該分野において公知の任意の技術により行うことができる。多様な培養技術と、そのスケールアップとについての議論が、左記においてみられ得る：Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．，Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：ＡＭａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ ２０００。細胞増殖は、大規模増殖に適した培養フラスコまたはバイオリアクタを用いて行われ得る。間葉間質細胞の大規模増殖に適したバイオリアクタは市販されており、２Ｄ（すなわち、実質的に平坦な）および３Ｄ増殖バイオリアクタ双方を含み得る。このようなバイオリアクタの例を非限定的に挙げると、プラグフローバイオリアクタ、灌流バイオリアクタ、連続撹はん槽バイオリアクタ、静止層バイオリアクタがある。特定の実施形態において、細胞は、単一層培養によって培養される。
いくつかの実施形態において、マイクロキャリアを用いて、幹細胞（例えば、ＭＳＣ）（例えば、同種異系脂肪から導出された間葉幹細胞）を増殖させることができる。例えば、コラーゲンによってコーティングされたＣｙｔｏｄｅｘ−３（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびゼラチンによってコーティングされたＣｕｌｔｉｓｐｈｅｒＳ（Ｐｅｒｃｅｌｌ）マイクロキャリアを血清含有媒体中におけるヒトＭＳＣ生成のために用いることができるし、あるいは、スピナーフラスコ中のＣｏｒｎｉｎｇ Ｓｙｎｔｈｅｍａｘ ＩＩによってコーティングされたマイクロキャリアを、ゼノフリーの規定条件（例えば、Ｍｅｓｅｎｃｕｌｔ
ＸＦ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）媒体またはｓｔｅｍｇｒｏ ｈＭＳＣ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）媒体）下においてヒトＭＳＣのために用いることができる。例えば、左記を参照されたい：Ｈｅｒｖｙら、２０１４、ＰＬｏＳＯＮＥ９（３）：ｅ９２１２０。
組織培養中の間質細胞を支持する任意の媒体が用いられ得る。繊維芽細胞の成長を支持する媒体製剤の例を非限定的に挙げると、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅの媒体（ＤＭＥＭ）、アルファー化変性Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ媒体（ａｌｐｈａ．ＭＥＭ）、およびＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 媒体１６４０（ＲＰＭＩ媒体１６４０）などがある。典型的には、間質細胞および／または軟骨細胞の成長を支持するために、０〜２０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）または１〜２０％のウマ血清が上記媒体に付加される。しかし、規定された媒体を用いることが可能なのは、間質細胞および軟骨細胞のためのＦＢＳ中の必要な成長因子、サイトカインおよびホルモンが特定され、成長媒体中の適切な濃度で設けられた場合である。本発明の方法において有用な媒体は、１つ以上の対象化合物を含み得る（例を非限定的に挙げると、間質細胞のための化合物の分裂促進的または分化の抗生物質）。細胞の成長は、３１℃〜３７℃の温度において加湿された細菌培養器中において行われる。二酸化炭素の含有量は２％〜１０％で維持され、酸素含有量は１％〜２２％で維持される。この環境において、細胞は、４週間まで残留し得る。
いくつかの実施形態において、幹細胞は、ＱＢＥＣＯ ＳＳＩ細胞であり得る（Ｑｕ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，潰瘍性大腸炎におけるコンパッショネートユースフェーズ２）。
いくつかの実施形態において、幹細胞は、ヒト胎盤から導出された幹細胞（例えば、ＰＤＡ−００１細胞（Ｃｅｌｇｅｎｅ））であり得る。ＰＤＡ−００１細胞は、培養によって増殖され、プラスチックに接着された未分化のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞集団であり、ノミナル表現型ＣＤ３４−、ＣＤ１０＋、ＣＤ１０５＋およびＣＤ２００＋を表現する。ＰＤＡ−００１細胞は、中程度のレベルのＨＬＡクラスＩおよび検出不可能なレベルのＨＬＡクラスＩＩを構成的に表現し、同時刺激型分子ＣＤ８０およびＣＤ８６を表現しない。ＰＤＡ−００１は、遺伝的に安定しており、正常な倍数染色体カウント、正常な核型を示し、長期のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養後に正常な老化を示す。例えば、左記を参照されたい：米国特許第８，９１６，１４６号。
幹細胞を含む生菌生物学的製剤の場合、細胞は、１つ以上のさらなる化合物を含むように処方され得る（例えば、成長因子、複数の異なる成長因子、抗炎症剤、免疫抑制薬剤、生物学的薬剤、抗生物質、および下痢止め剤、接着剤、または細胞の分化異および／または増殖に影響する他の化合物）。例えば、生菌生物学的製剤は、以下のうち１つ以上を含むように処方され得る：顆粒球コロニー−刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；抗炎症剤（例えば、メサラミンを含む薬剤）；免疫抑制薬剤（例えば、６−メルカプトプリンまたはアザチオプリン）；生物学的薬剤（例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）））；抗生物質、下痢止め剤（例えば、ジフェノキシレート、ロペラミド、およびコデイン）；または接着剤（例えば、フィブリン）。
薬剤的に受容可能なキャリアおよび希釈剤を挙げると、生理的食塩水、水性の緩衝剤溶液、溶剤および／または分散媒がある。このようなキャリアおよび希釈剤の使用については、当該分野において公知である。溶液は典型的には、注射針通過性が容易である範囲まで無菌および流体である。典型的には、溶液は、製造および保存条件下において安定しており、（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの使用を通じて）微生物（例えば、細菌および菌類）の汚染作用を保存する。本発明の脂肪組織から導出された間質幹細胞組成である溶液は、本明細書中に記載のような脂肪組織から導出された間質幹細胞を薬剤的に受容可能なキャリアまたは希釈剤および必要に応じて他の上記した構成成分中に採用することにより調製することができ、その後フィルタリング殺菌が行われる。
薬剤的に−受容可能なキャリアとして機能することが可能な材料および溶液のいくつかの例を以下に挙げる：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよび蔗糖）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびイモデンプン）；（３）セルロース、およびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩）；（４）トラガント末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）付形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；（９）油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェン除去水；（１７）等張生理的食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；および（２２）製薬製剤において用いられる他の非毒性の親和性物質。
特定の実施形態において、脂肪組織から導出された間質幹細胞を含む組成は、接着剤をさらに含む。特定の実施形態において、接着剤は、フィブリンベースの接着剤（例えば、フィブリンゲルまたはフィブリングルーまたはフィブリンベースのポリマーまたは接着剤）、あるいは他の組織接着剤または手術用接着剤（例えばシアノアクリル酸、コラーゲン、トロンビン、およびポリエチレングリコール）である。他の利用可能な材料の例を非限定的に挙げると、アルギン酸カルシウム、アガロース、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型または他のコラーゲンイソ型、ポリ乳酸／ポリグリコール酸、ヒアルロン酸誘導体または他の材料（ＰｅｒｋａＣ．ら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．４９：３０５−３１１；ＳｅｃｈｒｉｅｓｔＶＦ．ら、（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．４９：５３４−５４１；ＣｈｕＣＲら（１９９５）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２９：１１４７−１１５４；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ ＤＡら、（１９９４）Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１２：４８５−４９７）。他の実施形態において、接着剤は液体絆創膏であり、本方法の脂肪組織から導出された間質幹細胞を含む組成を液体絆創膏材料と混合する。「液体絆創膏」とは、化合物（例えば、ポリマー材料）を含む溶液であり、スプレーまたはブラシによって創傷部へ塗布された後、溶剤は蒸発によって除去されて、創傷部上に保護膜を形成する。
摂取可能なデバイスは、約１ｘ１０６個、２ｘ１０６個、３ｘ１０６個、４ｘ１０６個、５ｘ１０６個、６ｘ１０６個、７ｘ１０６個、８ｘ１０６個、９ｘ１０６個、１０ｘ１０６個、２０ｘ１０６個、３０ｘ１０６個、４０ｘ１０６個、５０ｘ１０６個、６０ｘ１０６個、７０ｘ１０６個、８０ｘ１０６個、９０ｘ１０６個、１００ｘ１０６個、１１０ｘ１０６個、１２０ｘ１０６個、１３０ｘ１０６個、２００ｘ１０６個、３００ｘ１０６個、４００ｘ１０６個以上の細胞をＧＩ管へ送達させ得る。例えば、いくつかの実施形態において、約一百万個〜約二千万個の幹細胞（例えば、一百万個、二百万個、三百万個、四百万個、五百万個、六百万個、七百万個、八百万個、九百万個、一千万個、一千百万個、一千二百万個、一千三百万個、一千四百万個、一千五百万個、一千六百万個、一千七百万個、一千八百万個、一千九百万個、または二千万個の幹細胞）を１００μＬの溶液（例えば、培養媒体（例えば、リン酸バッファー生理的食塩水）または内部において細胞が生存継続可能な薬剤的に受容可能なキャリアまたは希釈剤）毎に入れて、ＧＩ管へ送達させる。いくつかの実施形態において、約一百万個〜約二千万個の幹細胞（例えば、一百万個、二百万個、三百万個、四百万個、五百万個、六百万個、七百万個、八百万個、九百万個、一千万個、一千百万個、一千二百万個、一千三百万個、一千四百万個、一千五百万個、一千六百万個、一千七百万個、一千八百万個、一千九百万個、または二千万個の幹細胞）を１ｍＬの溶液（例えば、培養媒体あるいは内部において細胞が生存継続可能な薬剤的に受容可能なキャリアまたは希釈剤）をＧＩ管へ送達させる。ＧＩ管へ送達される細胞の合計数は、溶液の全体積によって異なる。例えば、いくつかの実施形態において、一千万個の細胞／１００μＬを含む１００μＬの溶液を用いて、一千万個の細胞をＧＩ管へ送達させることができる。例えば、いくつかの実施形態において、五百万個の細胞／ｍＬを含む２４ｍＬの溶液を用いて、一億二千万個の細胞をＧＩ管へ送達させることができる。いくつかの実施形態において、幹細胞を含む溶液は、使用前に、１５〜２５℃において２４〜７２時間（好適には４８時間）にわたって保存され得る。いくつかの実施形態において、溶液は、１つ以上のさらなる成分を含み得る（例えば、成長因子、複数の異なる成長因子、抗炎症剤、免疫抑制薬剤、生物学的薬剤、抗生物質、下痢止め剤、接着剤、または細胞分化および／または増殖に影響を与える他の化合物）。細胞量に応じて、所望の数の細胞を送達させるために、複数の投与が必要になり得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、Ｇ−ＣＳＦを含む。Ｇ−ＣＳＦは、骨髄に刺激を与えて顆粒球および幹細胞を生成し、これらを血流中へ放出し得る。公知のＧ−ＣＳＦのミメティックを挙げると、ナルトグラスチム、骨髄造血細胞、円順列置換Ｇ−ＣＳＦ配列およびＳＢ２４７４６４がある。
いくつかの実施形態において、幹細胞によって調整された媒体が、対象のＧＩ管へ送達され得る。例えば、幹細胞から分泌または排出された１つ以上の生体分子を含む調整された媒体を、対象のＧＩ管へ送達させることができる。いくつかの実施形態において、調整された媒体は、幹細胞（例えば、ＭＳＣまたは腸幹細胞）が内部において少なくとも１日以上、２日以上、３日以上、４日以上、５日以上、６日以上、７日以上、８日以上、９日以上、１０日以上、１１日以上、１２日以上、１３日以上または１４日以上成長した媒体を含む。いくつかの実施形態において、調整された媒体は、内部において幹細胞（例えば、ＭＳＣまたは腸幹細胞）が少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のコンフルエンスまでまたは１００％のコンフルエンスまで成長した媒体を含む。いくつかの実施形態において、調整された媒体は、内部において幹細胞が成体細胞型に分化した媒体を含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、酵素（例えば、グルタチオン‐Ｓ‐トランスフェラーゼ）を含む。例えば、摂取可能なデバイスは、以下を含み得る：Ｐ２８ＧＳＴ、有効な免疫原性および抗酸化性を備えた住血吸虫からの２８ｋＤａ蠕虫タンパク質。Ｐ２８ＧＳＴにより、粘膜好酸球とのＴｈ２型応答を通じて実験的大腸炎における腸炎症が回避され、Ｐ２８ＧＳＴは、（例えば、Ｓ．セレビシエ中において）組み換え生成され得る。例えば、左記を参照されたい：米国特許第９，５９３，３１３号、Ｄｒｉｓｓら、粘膜」ｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１６９、３２２-３３５；およびＣａｐｒｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１４６（５）：Ｓ−６３８。摂取可能なデバイスは、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ〜２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌ、２２０μｇ／ｍｌ〜２８０μｇ／ｍｌ、またはおよそ２５０μｇ／ｍｌのＰ２８ＧＳＴを対象のＧＩ管へ送達させ得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、ＥｒｂＢ４レセプタチロシンキナーゼアゴニストを含む。例示的なＥＲｂＢ４アゴニストとして、ニューレグリン−４がある。ニューレグリン−４は、ＥｒｂＢ４に対する選択性リガンドである。ニューレグリン−４は、ＧＩ組織および母乳中に存在する。ニューレグリン−４レベルは、ＩＢＤ患者において低下し、ＥｒｂＢ４は、ＩＢＤ患者の炎症を起こした結腸粘膜において高レベルになる。ニューレグリン−４は、粘膜腸組織上における保護効果および回復効果を示す。左記を参照されたい：Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：２６８１−２６８９；Ｓｃｈｕｍａｋｅｒら、ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓ．，２０１７，８（２）：ｅ２６２２；Ｂｅｒｎａｒｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，２８７：３９８５０-３９８５８；ＭｃＥｌｒｏｙら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１４，１８４：２７６８-２７７８；ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５０９７０ａｎｄＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５４０２７。摂取可能なデバイスは、ｃａｎｄｅ肝臓ｆｒｏｍ約０．１μｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇのＥｒｂＢ４レセプタチロシンキナーゼアゴニスト（例えば、ニューレグリン−４）を対象のＧＩ管へ送達させることができる。
いくつかの実施形態において、治療法が、創傷治癒（例えば、１つ以上の瘻孔または病変）のために用いられ得る。治療法薬剤は、疾病部位へ付加することが可能なナノファイバー被覆材を含み得る。被覆材は、左記に記載のようなエストロゲン様の分子を有する繊維状のフイブロネクチンナノファイバーまたは大豆ベースのナノファイバーを含む：Ｃｈａｎｔｒｅら、「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ−ｓｃａｌｅ ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｗｏｕｎｄ ｃｌｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ａ ｄｅｒｍａｌ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ． 」 Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， （２０１８） １６６：９６−１０８； ａｎｄ Ａｈｎ， Ｓｅｕｎｇｋｕｋ， ｅｔ ａｌ． 「Ｓｏｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ／Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｎａｎｏｆｉｂｅｒ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ Ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ Ｓｋｉｎ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｗｏｕｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ． 」 Ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ｍａｔｅｒｉａｌｓ （２０１８）。被覆材は、被覆材を疾病部位またはその近隣において放出させるデバイス（ｄｅｖｉｖｅ）により対象のＧＩ管へ付加され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、少なくとも１つの瘻孔管の深スクレーピングおよび／または材料（例えば、フィブリンベースのポリマー）または接着剤（例えば、フィブリングルーまたはゲル）による少なくとも１つの瘻孔管の充填を含み得る。この材料は、治療的に有効な投与量の治療法薬剤（例えば、本明細書中に記載の幹細胞）のいずれかを含み得る（例えば、少なくとも約１０ｘ１０６個の脂肪組織から導出された間質幹細胞）。いくつかの実施形態において、少なくとも約１０ｘ１０６個の脂肪組織から導出された間質幹細胞の投与量は、（例えば、この材料が脂肪組織から導出された幹細胞を含む組成を含むように）この材料内に既に包含される（例えば、コーティング、埋設またはカプセル化される）。
上記した方法は（例えば、全身的にまたは局所的に縫合部位において）治療されている対象へ治療法薬剤を投与することをさらに含み得る。特定の実施形態において、脂肪組織から導出された間質幹細胞は、上記したような治療法薬剤を含む脂肪組織から導出された間質幹細胞を含む組成中に処方される。他の実施形態において、治療法薬剤は、別個に投与される（例えば、方法と同時に、方法の実行前に、または方法実行後に投与される）。いくつかの実施形態において、治療法薬剤は、（方法を対象に行う前に、方法を対象に行うときに、および方法を対象に行った後に）対象へ投与される。例示的な治療法薬剤について上記した。好適な実施形態において、クローン病治療のための治療法薬剤が、対象へ投与される。
いくつかの実施形態において、支持療法が必要になり得る。例えば、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）回避のために、免疫抑制薬の投与が、当該分野において公知の方法に従って治療前、治療中および／または治療後に行われ得る。投与前において、細胞は、対象から細胞へのまたはその逆の免疫反応を当該分野において公知の方法に従って阻害するように変更することもできる。
任意の治療法薬剤の投与量は、患者の症状、年齢および体重、治療対象または回避対象となる疾患の性質および重症度、投与ルートおよび薬剤形態に応じて異なる。対象製剤のいずれかが、単一の投与または分割投与と共に投与され得る。治療法薬剤の投与量は、本明細書中に記載のような当該分野の当業者であれば容易に決定することができる。また、１つよりも多くの治療法薬剤の混合物を投与してもいし、あるいは複数の治療法薬剤を別個の組成として投与してもよい。
所与の患者に対して最も効果の高い治療が得られる正確な投与時期および任意の特定の薬剤の量は、特定の化合物の活性、薬理動態および生体内変性、患者の生理的条件（例えば、年齢、性別、病型およびステージ、全般的な健康状態、所与の投与量および薬物治療種類に対する応答）、投与ルートなどに依存する。本明細書中に記載のガイドラインは、（対象の監視および投与量および／またはタイミングの調節からなる定期的実験に過ぎないものを必要とする）治療の最適化（例えば、最適な時間および／または投与量の決定）のために用いられ得る。
対象の治療中、２４時間の期間において所定の時期において関連インデックスのうち１つ以上を測定することにより、患者の健康状態を監視することができる。治療（例えば、投与および製剤の追加、量、時期）は、このような監視に応じて最適化され得る。患者は、同一のパラメータの測定によって改善の範囲を決定するために定期的に再評価され得、このような初回の再評価は、治療開始から４週間後に典型的に行われ、その後の再評価は、治療時に４〜８週間毎に行い、その後は三ヶ月毎に行う。治療の継続期間は数ヶ月またはさらには数年間に及び得、ヒトの治療の場合の典型的な治療期間は最低でも１ヶ月である。投与される薬剤の量（単数または複数）および恐らくは投与時期の調節は、これらの再評価に基づいて行われ得る。
内視鏡、摂取可能なデバイスおよびリザーバ
本明細書中に記載のように、いくつかの実施形態において、消化管の疾病の治療方法は、対象者へ製薬製剤を投与することを含む。製薬製剤は、多様な方法のうち１つにより、１つ以上の疾病部位の近位へ送達される。多様な方法のうち１つにより。例えば、製薬製剤の送達は、医療デバイス（例えば、内視鏡、摂取可能なデバイス、またはリザーバ）を介して行われ得る。製薬製剤は、固形剤形、液体剤形、座薬あるいは異なる種類の放出（例えば、持続放出または遅延放出）を用いた直腸投与のための浣腸剤であり得る。
一実施形態において、製薬製剤は、内視鏡、摂取可能なデバイスまたは製薬製剤を含むリザーバにより、１つ以上の疾病部位の近位へ送達される。
ＧＩ管の画像化は内視鏡を用いて行われ得、あるいはより最近では、嚥下される摂取可能なデバイスによって行われ得る。ＧＩ粘膜を直接的に視覚化すると、炎症性腸疾病の場合の微細な粘膜変性ならびに任意の平坦な病変または固着性の病変の検出において有用である。
本明細書中記載のように、いくつかの実施形態において、消化管の疾病の治療方法は、対象者へ製薬製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、製薬製剤は、多様な方法のうち１つにより、１つ以上の疾病部位の近位へ送達される。例えば、製薬製剤の送達は、医療デバイス（例えば、内視鏡、摂取可能なデバイス、またはリザーバ）を介して行われ得る。製薬製剤は、固形剤形、液体剤形、座薬、または異なる種類の放出（例えば、持続放出または遅延放出）を用いた直腸投与のための浣腸剤であり得る。
一実施形態において、製薬製剤は、内視鏡、摂取可能なデバイス、または製薬製剤を含むリザーバにより、１つ以上の疾病部位の近位へ送達される。
標準的な大腸内視鏡検査の基本となる技術は、（結腸よりも硬質である）操作可能な先端を備えた長尺の半硬質の挿入チューブからなる。この挿入チューブは、内科医によって外部から押圧される。しかし、侵襲性、患者不快感、痛みの恐怖、および通常は意識下鎮静の必要性に起因して、スクリーニング大腸内視鏡検査の採用が制限される。ＧＩ管中の診断および治療において、可撓性内視鏡の利用が主に用いられる。数社の大企業（すなわち、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＳｙｓｔｅｍｓＣｏ．（東京、日本）、Ｐｅｎｔａｘ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏ．（モントベール、ＮＪ、ＵＳＡ）、Ｆｕｊｉｎｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ、ＵＳＡ）およびＫａｒｌ ＳｔｏｒｚＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ（Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ））が、可撓性ＧＩ内視鏡検査の市場の大部分を網羅している。
内視鏡は、カテーテルを含み得る。一例として、カテーテルは、スプレーカテーテルであり得る。一例として、スプレーカテーテルは、診断目的のために染料を送達するために用いられ得る。一例として、スプレーカテーテルは、ＧＩ管中の疾病部位へ治療薬を送達させるために用いられ得る。例えば、Ｏｌｙｐｍｕｓ ＰＷ−２０５Ｖは、すぐに使用可能なスプレーカテーテルであり、内視鏡検査時の組織構造の区別を最大するための効率的スプレー噴霧を可能にするが、疾病組織への薬剤送達にも用いられ得る。
ロボット内視鏡カプセルの概要（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏ−Ｂｉｏ Ｒｏｂｏｔｉｃｓ１１．１−４（２０１６）：１−１８，Ｃｉｕｔｉら）の記載によれば、微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）技術の発展により、（埋設型の（例えば、圧力、ｐＨ、血液検出および温度センサ）による）従来の粘膜視覚化に加えて、診断能力が向上した新規の内視鏡カプセルが開発されている。
しかし、内視鏡カプセルの場合、部位を自律的に正確に位置探知する能力が無い。すなわち、内視鏡カプセルの場合、場所を手動で決定するために、医師による監督が必要になる。自律的摂取可能なデバイスは、この点において有利である。
摂取可能なデバイスは、スプレーカテーテルよりも低侵襲性であるため、スプレーカテーテルよりも頻繁に定期的投薬が可能になる点においても有利である。摂取可能なデバイスの別の利点として、カテーテルと比較して、ＧＩ管の特定の部分（例えば、上行結腸、盲腸、および小腸の全部位）へのアクセスがより容易である点がある。
局在化のための方法および機構
ＧＩ管の直接的視覚化に加えてまたはＧＩ管の直接的視覚化の代わりに、ＧＩ管内の摂取可能なデバイスの場所の決定のために、１つ以上の異なる機構が用いられ得る。ＧＩ管内の摂取可能なデバイスの局在化のために、多様な実行が用いられ得る。
例えば、特定の実行を挙げると、１つ以上の電磁センサコイル、磁界、電磁波、電位値、超音波位置決めシステム、ガンマシンチグラフィー技術または他のラジオトラッカー技術が、他者により記載されている。あるいは、例えば解剖学的ランドマークまたは（複数の画像に基づいた３Ｄ再構築のための）より複雑なアルゴリズムを用いた局在化のために画像化を用いてもよい。他の技術は、カプセルから出射される信号の強度を受信するように身体上に外部から配置されたセンサに依存する無線周波数に依存する。摂取可能なデバイスの局在化は、デバイス周囲の媒体中の反射光、ｐＨ、温度、経口摂取からの経過時間および／または音響信号に基づいて行ってもよい。
本開示は、摂取可能なデバイスと、対象者のＧＩ管内の摂取可能なデバイスの位置の極めて高精度の決定を可能にする関連するシステムおよび方法とを提供する。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、対象者のＧＩ管内における自身の位置を自律的に決定することができる。
典型的には、摂取可能なデバイスは、１つ以上の処理デバイスと、１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスとを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスは、対象者のＧＩ管の一部内の摂取可能なデバイスの場所を決定するための１つ以上の処理デバイスが実行可能な命令を保存する。特定の実施形態において、１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスは、１つ以上の処理デバイスが外部デバイス（例えば、対象者の外部のベースステーション（例えば、対象者が装着している物品上に携行されているベースステーション））へデータ送信を行う際に実行することが可能な命令を保存する。このベースステーションは、対象者のＧＩ管内のデバイスの場所を決定するためにこのデータを実行することができる。
いくつかの実施形態において、対象者のＧＩ管内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。いくつかの実施形態において、対象者のＧＩ管内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。このような実施形態において、対象者のＧＩ管の部位を挙げると、例えば、食道、胃、十二指腸、空腸、および／または回腸末端部、盲腸および結腸がある。例示的なかつ非限定的な実施形態を下記において例１４に示す。
特定の実施形態において、対象者の食道内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る。例示的なかつ非限定的な実施形態を下記において例１４に示す。
いくつかの実施形態において、対象者の胃内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る。例示的なかつ非限定的な実施形態を下記において例１４に示す。
特定の実施形態において、対象者の十二指腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。例示的なかつ非限定的な実施形態を下記において例１４に示す。
いくつかの実施形態において、対象者の空腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。例示的なかつ非限定的な実施形態を下記において例１４に示す。
特定の実施形態において、対象者の回腸末端部、盲腸および結腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。
いくつかの実施形態において、対象者の盲腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。例示的なかつ非限定的な実施形態を下記において例１４に示す。このような実施形態において、対象者のＧＩ管の部位の部位を挙げると、例えば、食道、胃、十二指腸、空腸、および／または回腸末端部、盲腸および結腸がある。
特定の実施形態において、対象者の食道内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。
いくつかの実施形態において、対象者の胃内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。
特定の実施形態において、対象者の十二指腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。
いくつかの実施形態において、対象者の空腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。
特定の実施形態において、対象者の回腸末端部、盲腸および結腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。
いくつかの実施形態において、対象者の盲腸内の摂取可能なデバイスの場所を決定することが可能な精度は、少なくとも８５％であり得る（例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、１００％であり得る）。
本明細書中用いられるように、「反射率」という用語は、デバイスから出射された光が反射されてデバイスへ戻り、デバイス内またはデバイス上において検出器によって受信されたことから導出される値を指す。例えば、いくつかの実施形態において、この用語は、デバイスから出射された光を指し、ここで、この光の一部は、デバイスの外部の表面から反射され、この光は、デバイス内またはデバイス上において検出器によって受信される。
本明細書中用いられるように、「照明」という用語は、任意の電磁放射を指す。いくつかの実施形態において、照明は、赤外光（ＩＲ）、可視スペクトルおよび紫外線光（ＵＶ）の範囲内にあり得、照明強度の大部分は、１００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲内の特定の波長にセンタリングされ得る。いくつかの実施形態において、照明強度の大部分を赤外（７５０ｎｍ〜１０００ｎｍ）、赤色（６００ｎｍ〜７５０ｎｍ）、緑色（４９５ｎｍ〜６００ｎｍ）、青色（４００ｎｍ〜４９５ｎｍ）または紫外線（１００ｎｍ〜４００ｎｍ）のスペクトルのうち１つに限定して用いることが有利であり得る。いくつかの実施形態において、異なる波長の複数の照明が用いられ得る。例示目的のため、本明細書中に記載の実施形態において、緑色または青色の光スペクトルの利用が言及され得る。しかし、これらの実施形態は、波長が実質的にまたはおよそ上記の緑色または青色スペクトル内にある任意の適切な光を用い得、本明細書中に記載の局在化システムおよび方法は、任意の適切な光スペクトルを用い得ることが理解される。
ここで図１を参照して、摂取可能なデバイス１００の例示的実施形態が図示される。摂取可能なデバイス１００は、消化（ＧＩ）管内の場所を特定するために用いられ得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、異なる光波長で動作するセンサを用いることにより、胃内に配置されたか、小腸の特定の部位（例えば、十二指腸、空腸、または回腸）または大腸を自律的に決定するように構成され得る。さらに、摂取可能なデバイス１００は、小腸または大腸の特定の部位（例えば、十二指腸、空腸、盲腸または結腸）内に配置されているかを自律的に決定するように構成され得る。
摂取可能なデバイス１００は、丸薬またはカプセルに類似する形状のハウジング１０２を有し得る。摂取可能なデバイス１００のハウジング１０２は、第１の端部部位１０４と、第２の端部部位１０６とを有し得る。第１の端部部位１０４は第１の壁部１０８を含み得、第２の端部部位１０６は第２の壁部１１０を含み得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００の第１の端部部位１０４および第２の端部部位１０６は、別個に製造され得、接続部１１２により共に固定され得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、光学的に透明な窓１１４を含み得る。光学的に透明な窓１１４は、可視スペクトル、赤外スペクトルまたは紫外線光スペクトルにおける多様な種類の照明に対して透明であり得、摂取可能なデバイス１００は、ハウジング１０２内に透明窓１１４の後側に配置された多様なセンサおよび照明器を有し得る。これにより、環境外部への透明窓１１４を通じて摂取可能なデバイス１００のハウジング１０２へ送ることと、透明窓１１４を通じて環境外部からハウジング１０２へ反射された照明の一部からの反射率を検出することとを行うように摂取可能なデバイス１００を構成することが可能になる。次に、摂取可能なデバイス１００は、ＧＩ管内の摂取可能なデバイス１００の場所を決定するために、検出された反射率レベルを用い得る。いくつかの実施形態において、光学的に透明な窓１１４は、任意の形状およびサイズであり得、摂取可能なデバイス１００の周縁周囲を包囲し得る。この場合、摂取可能なデバイス１００は、窓１１４の方位角において後側の異なる場所に配置された複数組のセンサおよび照明器を有し得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、開口部１１６を第２の壁部１１０内に任意選択的に含み得る。いくつかの実施形態において、第２の壁部１１０は、摂取可能なデバイス１００の長手方向軸周囲において（例えば、摂取可能なデバイス１００内に収容された適切なモータまたは他のアクチュエータにより）回転するように、構成され得る。これにより、摂取可能なデバイス１００がＧＩ管から流体サンプルを入手することまたは開口部１１６を通じて物質をＧＩ管内に放出することが可能になり得る。
図２は、摂取可能なデバイス１００の分解図を示す。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、回転アセンブリ１１８を任意選択的に含み得る。任意選択の回転アセンブリ１１８は、以下を含み得る：マイクロコントローラ（例えば、プリント回路基板１２０へ連結されたマイクロコントローラ）によって駆動されるモータ１１８−１と、回転位置センシングリング１１８−２と、第２の端部部位１０４内にぴったり嵌められるように構成された格納サブユニット１１８−３。いくつかの実施形態において、回転アセンブリ１１８により、第２の端部部位１０４および開口部１１６が格納サブユニット１１８−３に相対して回転することが可能になり得る。いくつかの実施形態において、格納サブユニット１１８−３の側部に空洞が設けられ得る。これらの空洞は、格納チャンバとして機能する。開口部１１６が格納サブユニット１１８−３の側部の空洞と整列されると、格納サブユニット１１８−３の側部の空洞は、摂取可能なデバイス１００のハウジング１０２の外部の環境へ露出される。いくつかの実施形態において、格納サブユニット１１８−３に医薬品または他の物質をロードした後、摂取可能なデバイス１００を対象者へ投与する。この場合、開口部１１６を格納サブユニット１１８−３内の空洞と整列させることにより、医薬品または他の物質を摂取可能なデバイス１００から放出することができる。いくつかの実施形態において、格納サブユニット１１８−３は、ＧＩ管から入手された流体サンプルを保持するように、構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、格納サブユニット１１８−３内の空洞と整列するように構成され得、これにより、ＧＩ管からの流体サンプルが格納サブユニット１１８−３内の空洞に進入することが可能になる。その後、摂取可能なデバイス１００は、第２の端部部位１０６を格納サブユニット１１８−３に相対してさらに回転させることにより、格納サブユニット１１８−３内の流体サンプルをシールするように構成され得る。いくつかの実施形態において、格納サブユニット１１８−３は、親水性のスポンジも含み得る。この親水性のスポンジにより、摂取可能なデバイス１００が特定の種類の流体サンプルの摂取可能なデバイス１００中への引き込みをより良好に行うことが可能になり得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、（摂取可能なデバイス１００がＧＩ管内の事前決定された場所に到達したとの決定に応答して）サンプルをＧＩ管内から入手することまたは物質をＧＩ管内に放出することを行うように、構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（例えば図９に関連して述べたプロセス９００によって決定されるように）摂取可能なデバイスが小腸の空腸部位に到達したとの決定に応答して流体サンプルをＧＩ管から入手するように、構成され得る。サンプルの入手または物質の放出を行うことが可能な他の摂取可能なデバイスについて、同一譲受人に譲渡されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１３／０００１３３号（出願日：２０１３年２月１５日）、同一譲受人に譲渡された米国仮出願第６２／３８５，５５３号および同一譲受人に譲渡された米国仮出願第６２／３７６，６８８号に記載がある。本明細書中、同文献それぞれの全体を参考のため援用する。サンプル入手または物質放出のための任意の適切な方法を本明細書中開示される摂取可能なデバイスの実施形態のうちいくつかにおいて採用することができ、摂取可能なデバイスの場所を決定するためのシステムおよび方法が任意の適切な種類の摂取可能なデバイスに採用され得ることが理解される。
摂取可能なデバイス１００は、プリント回路基板（ＰＣＢ）１２０と、ＰＣＢ１２０への給電を行うように構成されたバッテリ１２８とを含み得る。ＰＣＢ１２０は、プログラマブルマイクロコントローラと、摂取可能なデバイス１００の動作の協働のためのファームウェアまたはソフトウェアの保持および実行のための制御およびメモリ回路と、摂取可能なデバイス１００の多様な成分とを含み得る。例えば、ＰＣＢ１２０は、（データ（例えば、センシングサブユニット１２６によって収集された測定のデータセット）または局在化プロセス（例えば、本明細書中に記載のプロセスのうち１つ以上（例えば、関連付けられたフローチャートのうち１つ以上に関連して後述するもの））を実行するために制御回路によって実行される命令を保存する）メモリ回路を含み得る。ＰＣＢ１２０は、検出器１２２および照明器１２４を含み得る。これらの検出器１２２および照明器１２４は、センシングサブユニット１２６を共に形成する。いくつかの実施形態において、ＰＣＢ１２０内の制御回路は、処理ユニット、通信回路、または摂取可能なデバイス１００の動作のための他の任意の適切な種類の回路を含み得る。例示目的のため、単一のセンシングサブユニット１２６を形成する単一の検出器１２２および単一の照明器１２４のみを図示している。しかし、いくつかの実施形態において、複数のセンシングサブユニットを設けてもよく、それぞれに別個の照明器および検出器を設けて、摂取可能なデバイス１００内に設けてもよいことが理解される。例えば、いくつかのセンシングサブユニットをＰＣＢ１２０の周縁において方位角方向に間隔を空けて配置してもよく、これにより、摂取可能なデバイス１００が照明の送信と反射率またはデバイスの周縁周囲の全方向における環境光の検出とを行うことが可能になる。いくつかの実施形態において、センシングサブユニット１２６は、照明器１２４を用いて照明を生成するように構成され得、この照明は、摂取可能なデバイス１００から離隔方向にラジアル方向に窓１１４を通じて方向付けられる。この照明は、環境外部から摂取可能なデバイス１００へ反射され、反射光は、窓１１４を通じて摂取可能なデバイス１００へ戻り、反射率として検出器１２２により検出され得る。
いくつかの実施形態において、窓１１４は、任意の適切な形状およびサイズであり得る。例えば、窓１１４は、摂取可能なデバイス１００の周縁全体周囲に延び得る。いくつかの実施形態において、（例えば、センシングサブユニット１２６と同様に）窓の後側の異なる位置に配置された複数のセンシングサブユニットが設けられ得る。例えば、３つのセンシングサブユニットが同じ長手方向の場所において窓の後側に配置され得るが、方位角方向において１２０度間隔を空けて配置される。これにより、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００の周囲のラジアル方向の全方向において照明を送信することと、対応する反射率それぞれを測定することとが可能になる。
いくつかの実施形態において、照明器１２４は、紫外線、赤外または可視スペクトルにおける多様な異なる波長において照明を生成することができる。例えば、照明器１２４は、赤色−緑色−青色発光ダイオードパッケージ（ＲＧＢ−ＬＥＤ）を用いて実行され得る。これらの種類のＲＧＢ−ＬＥＤパッケージは、赤色、青色または緑色の照明あるいは赤色、青色または緑色照明の組み合わせを送信することができる。同様に、検出器１２２は、照明器１２４によって生成された照明と同一波長の反射光を感知するように構成され得る。例えば、照明器１２４が赤色、青色または緑色の照明を生成するように構成されている場合、検出器１２２は、（例えば、適切に構成されたフォトダイオードの使用を通じて）赤色、青色または緑色の照明によって生成された異なる反射率を検出するように構成され得る。これらの検出された反射率は、摂取可能なデバイス１００（例えば、ＰＣＢ１２０のメモリ回路内のもの）によって保存され得、その後、（例えばプロセス５００（図５）、プロセス６００（図６）またはプロセス９００（図９）の利用を通じた）ＧＩ管内の摂取可能なデバイス１００の場所の決定の決定の際に摂取可能なデバイス１００によって用いられ得る。
摂取可能なデバイス１００は例示的なものであり、限定的なものではないことが理解される。図１および図２に関連して述べた多様なデバイスおよび機構の一般的な形状および構造の変更が（デバイスおよび機構の機能および動作からの有意な変更無く）可能であり得ることが理解される。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（第１の端部部位１０４および第２の端部部位１０６に分割されるのではなく）単一の成型プラスチックピースから形成されたハウジングを有し得る。別の例として、摂取可能なデバイス１００内の窓１１４の場所は、他のいくつかの場所、（例えば、摂取可能なデバイス１００の中心または摂取可能なデバイス１００の端部のうちの１つ）へ移動され得る。さらに、図１〜図１０に関連して述べるシステムおよび方法が、任意の適切な種類の摂取可能なデバイス上において実行され得る（ただし、当該の摂取可能なデバイスが反射率または照明レベルを一定の能力で検出することができる場合）。例えば、いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、画像センサを検出器１２２で代替するように変更され得、摂取可能なデバイスは、記録された画像を個々のスペクトル成分に分解することにより、赤色、青色または緑色の光の相対的レベルを測定するように構成され得る。図１〜図１１に関連して述べるシステムおよび方法を実行するために用いられ得る局在化能力を備えた摂取可能なデバイスの他の例について、同一譲渡人によって共有されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５２５００号（出願日：２０１５年９月２５日）に記載がある。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。さらに、任意の一実施形態に記載の特徴および制限は、本明細書中の他の任意の実施形態に適用され得、一実施形態に関連する記載および例は、他の任意の実施形態において適切な様態で組み合わされ得る点に留意されたい。
図３は、本開示のいくつかの実施形態による消化（ＧＩ）管を通じた例示的通過時の摂取可能なデバイスの図である。摂取可能なデバイス３００は、本開示に開示される他の任意の摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００（図１））の任意の部位を含み得、局在化能力を備えた任意の適切な種類の摂取可能なデバイスであり得る。例えば、摂取可能なデバイス３００は、任意選択の開口部１１６（図１）または任意選択の回転アセンブリ１１８（図２））を含まない摂取可能なデバイス１００の一実施形態であり得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス３００は、対象者によって摂取され得、摂取可能なデバイス３００がＧＩ管を横断する際、摂取可能なデバイス３００は、ＧＩ管内のデバイス３００の場所を決定するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス３００の動きと、摂取可能なデバイス３００によって（例えば検出器１２２（図２）を介して）検出された光の量とは、ＧＩ管内における摂取可能なデバイス３００の場所に応じて実質的に異なり得、摂取可能なデバイス３００は、この情報を用いてＧＩ管内の摂取可能なデバイス３００の位置を決定するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス３００は、周囲の環境から環境光を検出し得るかまたは（摂取可能なデバイス３００によって生成された照明（例えば、照明器１２４（図１）によって生成された照明）に基づいて）反射率を検出し得、この情報を用いて、本明細書中に記載のようなプロセスを通じて摂取可能なデバイス３００の場所を決定し得る。摂取可能なデバイス３００の現在の場所と、ＧＩ管の多様な部位間の各転換に検出された摂取可能なデバイス３００の時間とが、摂取可能なデバイス３００によって（例えば、ＰＣＢ１２０のメモリ回路（図２）中）へ保存され得、任意の適切な目的のために用いられ得る。
摂取可能なデバイス３００の摂取後まもなく、摂取可能なデバイスは、食道３０２を横断する。食道３０２は、対象者の口腔を胃３０６へ接続させ得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス３００は、（摂取可能なデバイス３００の周囲の環境内の光の量および種類を（例えば検出器１２２（図２）を介して）測定することにより）食道部位ＧＩ管に進入したことを決定するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス３００は、対象者身体外に存在する際、（ＧＩ管内に存在する際に検出された光レベルと比較して）より高レベルの光を可視スペクトル内において（例えば検出器１２２（図２）を介して）検出し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス３００は、身体の外部にあるときに検出された光の典型的レベルを示す前回保存されたデータを（例えば、ＰＣＢ１２０のメモリ回路上に（図２））有し得る。摂取可能なデバイス３００は、（例えば、検出器１２２（図２）を介して検出された）検出された光のレベルが閾レベルを超えて（充分な期間（例えば、５．０秒）にわたって）低下した（例えば、少なくとも２０〜３０％の低下）場合に身体への進入を決定するように、構成され得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス３００は、括約筋３０４を通過することによる食道３０２から胃３０６への転換を検出するように構成され得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス３００は、胃３０６に進入したかについて複数のパラメータに少なくとも部分的に基づいて決定するように構成され得る。これら複数のパラメータを非限定的に挙げると、（例えば検出器１２２（図２を介した）または摂取可能なデバイス３００）内の温度計を介した光または温度測定の使用、（例えば摂取可能なデバイス３００内のｐＨメータを介した）ｐＨ測定、（例えばＰＣＢ１２０（図２）中に設けられたクロック回路の利用を通じて検出された）時間測定、または他の任意の適切な情報がある。例えば、摂取可能なデバイス３００は、摂取可能なデバイス３００の測定温度が３１℃を超えたことを検出した後、摂取可能なデバイス３００が胃３０６に進入したことを検出するように構成され得る。追加的にまたは代替的に、摂取可能なデバイス３００は、摂取可能なデバイス３００が摂取された後の経過時間が１分経過した後に（または別の事前設定された継続期間パラメータ（例えば、８０秒、９０秒）後に）あるいは摂取可能なデバイス３００がＧＩ管へ進入したことが検出された後の経過時間が１分経過した後（または別の事前設定された継続期間パラメータ（例えば、８０秒、９０秒）後に）、胃３０６に進入したことを自動的に決定するように構成され得る。
胃３０６は、比較的に大型であり、開口しており、かつ空洞型の臓器であるため、摂取可能なデバイス３００は、比較的大きな可動域を有し得る。これと対照的に、管状構造の十二指腸３１０、空腸３１４および回腸（図示せず）（これら全てにより、小腸が形成される）内における摂取可能なデバイス３００の可動域は比較的制限される。胃３０６の内部は、十二指腸３１０および空腸３１４と光学特性が異なるため、摂取可能なデバイス３００は、測定された反射率の適切な利用を通じて（例えば、プロセス６００（図６）と共に用いられるような検出器１２２（図２）によって測定された反射率の利用を通じて））、胃３０６から十二指腸３１０への転換を検出することができる。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス３００は、幽門３０８を通じた胃３０６から十二指腸３１０への幽門転換を検出するように構成され得る。例えば、いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス３００は、緑色波長および青色波長の照明を（例えば照明器１２４（図２）を介して）定期的に生成し、その結果得られる反射率を（例えば検出器１２２（図２）を介して）測定するように構成され得る。次に、摂取可能なデバイス３００は、検出された緑色反射率と検出された青色反射率との間の比を用いて、摂取可能なデバイス３００が胃３０６または十二指腸３１０内にあるかを（例えばプロセス６００（図６）を介して）決定するように、構成され得る。その結果、摂取可能なデバイス３００は、胃３０６から十二指腸３１０への幽門転換を検出することができる。その一例について、図６に関連して説明する。
同様に、いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス３００は、十二指腸３１０から胃３０６への逆幽門転換を検出するように構成され得る。摂取可能なデバイス３００は典型的には、胃３０６から十二指腸３１０へ自然に転換し、空腸３１４およびＧＩ管の残り部分へ前進する。しかし、他の摂取された物質と同様に、摂取可能なデバイス３００は、（対象者の動きに起因してまたはＧＩ管を含む臓器の自然な挙動に起因して）時折十二指腸３１０から胃３０６へ再度転換する場合がある。この可能性に対応するために、摂取可能なデバイス３００は、緑色波長および青色波長の照明を（例えば照明器１２４（図２））を介して定期的に生成し、および測定その結果得られた反射率を（例えば検出器１２２（図２）を介して）測定して、摂取可能なデバイス３００が胃３０６へ戻ったかを検出するように構成され得る。例示的な検出プロセスについて、図６に関連してさらに詳述する。
十二指腸３１０に進入した後、摂取可能なデバイス３００は、十二指腸空腸曲３１２を通じた空腸３１４への転換を検出するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス３００は、反射率を用いて（空腸３１４の壁を縁取る平滑な筋肉組織の収縮に起因する）空腸３１４内の蠕動波を検出するように構成され得る。詳細には、摂取可能なデバイス３００は、定期的に照明を送信し（その結果得られる反射率を（例えば、センシングサブユニット１２６（図２）の検出器１２２および照明器１２４を介して）空腸３１４内の筋収縮を検出するための充分な高周波数で測定することを開始するように、構成され得る。次に、摂取可能なデバイス３００は、第１の筋収縮または事前決定された筋収縮の回数（例えば３回の筋収縮が連続で検出された後）の検出に応答して、自身が空腸３１４に進入したことを決定し得る。摂取可能なデバイス３００と、空腸３１４の壁との相互作用についても、図４に関連して説明し、検出プロセスの一例について、図９に関連してさらに詳述する。
図４は、本開示のいくつかの実施形態による、空腸を通じた例示的通過時の摂取可能なデバイスの図である。図４１０、４２０、４３０および４４０は、摂取可能なデバイス４００が空腸（例えば、空腸３１４）を横断する様子を示し、摂取可能なデバイス４００が空腸の壁４０６Ａおよび４０６Ｂ（壁４０６として総称）によって形成された蠕動波と相互作用する様子を示す。いくつかの実行において、摂取可能なデバイス４００は、本開示に記載の他の任意の摂取可能なデバイスの任意の部位（例えば、摂取可能なデバイス１００（図１）または摂取可能なデバイス３００（図３））を含み得、局在化能力を備えた任意の適切な種類の摂取可能なデバイスであり得る。例えば、摂取可能なデバイス４００は、摂取可能なデバイス３００（図３）または摂取可能なデバイス１００（図１）に実質的に類似し得、窓４０４は窓１１４（図１）と同一であり、センシングサブユニット４０２は、センシングサブユニット１２６（図２）と同じである。
図４１０は、摂取可能なデバイス４００が空腸内にある様子を示し、空腸の壁４０６は弛緩している。いくつかの実施形態において、空腸は限定された管状構造であるため、摂取可能なデバイス４００は、自然に長手方向において空腸の長さに沿って方向付けられ、窓４０４は壁４０６に対向する。この方位において、摂取可能なデバイス４００は、センシングサブユニット４０２を用いて照明を（例えば壁４０６の方へ方向付けられた照明器１２４（図２）を介して）生成することと、その結果得られる反射率を壁４０６から反射されて窓４０４を通じて戻ってきた照明部分から（例えば検出器１２２（図２）を介して）測定することとを行い得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス４００は、センシングサブユニット４０２を用いて照明を生成することと、空腸内の蠕動波の検出のための充分な周波数と共にその結果得られる反射率を測定することとを行うように構成され得る。例えば、健康なヒトの対象者において、蠕動波は、およそ０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚの速度で発生し得る。そのため、摂取可能なデバイス４００は、照明を生成することと、少なくとも２．５秒毎に（すなわち、０．２Ｈｚ信号を検出するために必要な最低速度で）（好適にはより高速（例えば、０．５秒毎）で）その結果得られる反射率を測定することとを行うように構成され得る。これにより、利用可能なデータポイントが増えるため、検出プロセスの全体的信頼性が向上し得る。摂取可能なデバイス４００は、正確な間隔で測定を収集する必要は無く、いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス４００は、より不規則な間隔で収集されたデータを分析するように適合され得る（ただし、０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚの信号の検出のために充分な数の適切に間隔を空けて配置されたデータポイントが存在する場合）ことが理解される。
図４２０は、摂取可能なデバイス４００が空腸内にある様子を示し、空腸の壁４０６は、収縮および蠕動波形成を開始する。図４２０に示す壁４０６Ａの収縮部位４０８Ａおよび壁４０６Ｂの収縮部位４０８Ｂ（壁４０６の収縮部位４０８と総称）は、空腸内の蠕動波を形成する。蠕動波は、壁４０６の異なる部位が収縮および弛緩するのと共に空腸の長さに沿って進行し、その結果、（すなわち、図４１０〜図４３０中に左側から右側に進行する収縮部位４０８によって示すように）壁４０６の収縮部位４０８が空腸の長さに沿って進行するかのようにみえる。この位置にあるとき、摂取可能なデバイス４００は、（（例えば、摂取可能なデバイス４００が図４１０中に示す位置にあることが検出された場合に）蠕動波の発生が無い場合に検出されるような）類似の反射率レベルを（例えば、センシングサブユニット１２６（図２）の照明器１２４および検出器１２２の利用を通じて）検出し得る。
図４３０は、摂取可能なデバイス４００が空腸内にある様子を示し、空腸の壁４０６が収縮し続けており、摂取可能なデバイス４００の周囲を締め付けている。蠕動波が空腸の長さに沿って進行すると、壁４０６の収縮部位４０８は、摂取可能なデバイス４００の周囲をきつく締め付け得、その結果、壁４０６の内面は窓４０４と接触する。この位置にある間、摂取可能なデバイス４００は、センシングサブユニット４０２による照明生成の結果検出された反射率変化を検出し得る。測定された反射率の絶対値変化は、いくつかの要素（例えば、窓４０４の光学特性、照明のスペクトル成分、および壁４０６の光学特性）に依存し得る。しかし、摂取可能なデバイス４００は、データセットを反射率値と共に経時的に保存し、（例えば、周波数ドメイン中のデータセットを分析し、０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚのピークを探索することにより）蠕動波の周波数と一貫するデータセットの定期的変化を探索するように、構成され得る。これにより、摂取可能なデバイス４００は、蠕動波に起因する筋収縮の検出を（蠕動波の筋収縮の検出の結果発生し得る反射率信号の振幅の正確な変化を予見することなく）行うことができる。筋収縮の検出のための例示的な手順について、図９に関連してさらに説明し、摂取可能なデバイス４００が空腸内に存在しているときに収集される反射率データセットの例について、図１０に関連して説明する。
図４４０は、摂取可能なデバイス４００が空腸内にある様子を示し、蠕動波は、摂取可能なデバイス４００を通過している。図４４０は、摂取可能なデバイス４００の端部を超えて通過した空腸内の蠕動波を形成する収縮部位４０８を示す。蠕動波は、壁４０６の異なる部位が収縮および弛緩するのと共に空腸の長さに沿って進行し、その結果、（すなわち、収縮部位４０８が図４１０〜図４３０中において左側から右側へ進む様子により示すように）壁４０６の収縮部位４０８が空腸の長さに沿って進行するようにみえる。この位置にある間、摂取可能なデバイス４００は、（（例えば、摂取可能なデバイス４００が図４１０または図４２０に示す位置にあるときに検出されるような）蠕動波発生が無い場合に検出されるような）類似の反射率レベルを（例えば、センシングサブユニット１２６（図２）の照明器１２４および検出器１２２の利用を通じて）検出し得る。
対象者の種に応じて、蠕動波は、比較的に予測可能な規則性と共に発生し得る。蠕動波が（例えば図４４０に示すように）摂取可能なデバイス４００を通過すると、次の蠕動波形成が開始するまで、（例えば図４１０に示すように）空腸の壁４０６は再度弛緩し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス４００は、ＧＩ管内に存在する間に反射率値データを継続的に収集するように構成され得、データセットを反射率値と共に経時的に保存し得る。これにより、摂取可能なデバイス４００は、（例えば図４３０に示すように）蠕動波が摂取可能なデバイス４００を通過する際の筋収縮それぞれを検出することができ得、摂取可能なデバイス４００が筋収縮の発生回数をカウントすることと、摂取可能なデバイス４００の空腸内における現在の場所を決定することとを行い得る。例えば、摂取可能なデバイス４００は、胃または十二指腸内に存在する際に筋収縮の可能性を監視するように構成され得、摂取可能なデバイス４００が空腸へ移動したことを（蠕動波と一貫する筋収縮の検出に応答して）決定し得る。
図５は、摂取可能なデバイスによって用いられる局在化プロセスのいくつかの局面を示すフローチャートである。図５を例示目的のために摂取可能なデバイス１００に関連して説明するが、これは限定的なものではなく、図５に記載の局在化手順５００の一部または全体を本出願中に記載の任意のデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００および４００）に適用することができ、摂取可能なデバイスのうちいずれかが、図５中に記載のプロセスの１つ以上の部分を行うために用いられ得る。さらに、図５の特徴は、本出願中に記載の他の任意のシステム、方法またはプロセスと組み合わされ得る。例えば、図５中のプロセスの一部は、図６に記載の幽門転換検出手順または図９に記載の空腸検出プロセスと統合または組み合わせてもよい。
５０２において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、環境光の測定を（例えば検出器１２２（図２）を通じて）収集する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００周囲の環境中の環境光レベルを（例えば検出器１２２（図２）を通じて）定期的に測定するように構成され得る。いくつかの実施形態において、測定される環境光の種類は、摂取可能なデバイス１００内の検出器１２２の構成に依存し得る。例えば、ｉｆ検出器１２２が赤色、緑色、および青色の波長の光を測定するように構成されている場合、摂取可能なデバイス１００は、赤色、緑色および青色光の周囲量を周囲環境から測定するように構成され得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００によって測定された環境光量は、食道、胃またはＧＩ管の他の部位（例えば、食道３０２、胃３０６、十二指腸３１０または空腸３１４（図３））内に存在するときに摂取可能なデバイス１００によって測定される周囲の光レベルと比較して、身体の外部の領域（例えば、摂取可能なデバイス１００の対象者への投与に用いられる充分に照明された部屋）および対象者の口腔中においてより大きくなる。
５０４において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）内の制御回路を介して）摂取可能なデバイスがＧＩ管内に進入したことが検出されたか決定する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（摂取可能なデバイスがＧＩ管を進入したことを示す）最近の環境光の測定（例えば、５０２において収集された測定）の時期を決定するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００が５０２において環境光の測定を初めて収集すると、摂取可能なデバイス１００は、この測定を（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）内の格納回路を介して）身体の外部の環境光の典型的レベルとして保存し得る。摂取可能なデバイス１００は、次に、最近の環境光測定と、身体の外部の環境光の典型的レベルとを（例えばＰＣＢ１２０（図２）内の制御回路を介して）比較し、最近の環境光測定が身体の外部の環境光の典型的レベルよりも実質的に低い場合、摂取可能なデバイス１００がＧＩ管に進入したことを決定するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、最近の環境光測定が身体外部の環境光の典型的レベルの２０％以下であると決定されたことに応答して、自身がＧＩ管に進入したことを検出するように構成され得る。摂取可能なデバイス１００が自身がＧＩ管へ進入したと決定した（例えば、摂取可能なデバイス１００が少なくとも食道３０２（図３）に進入したと決定した場合）、プロセス５００は５０６へ進む。あるいは、摂取可能なデバイス１００が（例えば、身体外部の環境光の典型的レベルに類似する最近の測定の結果）自身がＧＩ管に進入したと検出しなかったと決定した場合、プロセス５００は５０２へ戻り、摂取可能なデバイス１００は、さらなる測定を収集する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、事前決定された長さの時間（例えば、５秒、１０秒）にわたって待機した後、摂取可能なデバイス１００周囲の環境からの環境光レベルの別の測定を収集するように構成され得る。
５０６において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、食道から胃への転換（例えば、食道３０２から胃３０６（図３）への転換）を待機する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、ＧＩ管に進入した後に事前決定された期間にわたって待機した後、自身が胃（例えば、胃３０６（図３））に進入したと決定するように構成され得る。例えば、ヒトの患者における典型的な食道通過時間は、１５〜３０秒のオーダーであり得る。この場合、５０４において摂取可能なデバイス１００がＧＩ管に進入したことを検出した後（すなわち、摂取可能なデバイス１００が少なくとも食道３０２（図３）に到達したと決定した後）、摂取可能なデバイス１００は、１分間または（典型的な食道通過時間（例えば、９０秒間）よりも長い）類似の長さの時間だけ待機した後、摂取可能なデバイス１００が少なくとも胃（例えば、胃３０６（図３））に進入したと自動的に決定するように、構成され得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、胃に進入したとの決定をｐＨまたは温度の測定に基づいて行ってもよい。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（摂取可能なデバイスの温度が少なくとも３１℃まで上昇した（すなわち、胃内の温度と整合している）かまたは摂取可能なデバイス１００周囲の環境の測定ｐＨが充分に酸性である（すなわち、胃中に見受けられ得る胃液の酸性と整合する）場合に）胃に進入したとの決定を行うように構成され得る。
５０８において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、摂取可能なデバイスが胃（例えば、胃３０６（図３））に進入したことを示すデータを保存する。例えば、充分な長さの時間を５０６において待機した後、摂取可能なデバイス１００は、（摂取可能なデバイス１００が少なくとも胃に進入したことを示す）データを（例えばＰＣＢ１２０（図２）の格納回路内に）保存し得る。摂取可能なデバイス１００が少なくとも胃に到達した後、プロセス５００は５１０へ進み、摂取可能なデバイス１００は、十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））への進入を検出するためのデータを収集するように構成され得る。
いくつかの実施形態において、プロセス５００を同時に５０８から５２０へ進むようにしてもよく、その場合、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮の検出および空腸（例えば、空腸３１４（図３））への進入を検出するためのデータを収集するように、構成され得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、５１６〜５１８において十二指腸への進入を監視することと、５２０〜５２４において空腸への進入を検出することとを同時に行うように構成され得る。これにより、摂取可能なデバイス１００は、（例えば摂取可能なデバイスが十二指腸を通過する時間があまりにも短かったことに起因して）最初の十二指腸への進入を検出できなかった場合でも、（例えば筋収縮の検出により）空腸へ進入したことを決定することができる。
５１０において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、胃（例えば、胃３０６（図３））中に存在している間、（例えば、センシングサブユニット１２６（図２）の照明器１２４および検出器１２２の使用を通じて）緑色および青色の反射率レベルの測定を収集する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、胃中に存在している間に緑色および青色反射率レベルの測定を定期的に収集するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、緑色照明および青色照明を５〜１５秒毎に（例えば照明器１２４（図２）を介して）送信し、その結果得られる反射率を（例えば検出器１２２（図２）を介して）測定するように構成され得る。摂取可能なデバイス１００が新規の１組の測定を収集するたびに、これらの測定は、保存されたデータセット（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に保存されたもの）へ追加され得る。次に、摂取可能なデバイス１００は、このデータセットを用いて、摂取可能なデバイス１００が未だに胃（例えば、胃３０６（図３））または十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））内に存在するかを決定する。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、およそ緑色スペクトルの光（４９５〜６００ｎｍ）の第１の波長の照明の生成に基づいて第１の反射率を検出し、およそ青色スペクトルの光（４００〜４９５ｎｍ）の第２の波長の照明の生成に基づいて第２の反射率を検出するように構成され得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスにより、緑色スペクトルの照明および青色スペクトルの照明の波長は、少なくとも５０ｎｍだけ確実に分離される。これにより、摂取可能なデバイス１００は、反射率を（例えば検出器１２２（図２）を介して）検出した際、これら２つの波長を充分に区別することができる。５０ｎｍだけ分離させることは、例示的なものであり、限定的なものではなく、摂取可能なデバイス１００内の検出器の精度に応じて、分離をより小さくしてもよいことが理解される。
５１２において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、緑色および青色（Ｇ／Ｂ）の反射率レベルの比に基づいて、（例えばＰＣＢ１２０（図２）内の制御回路を用いて）摂取可能なデバイスが胃（例えば、胃３０６（図３））から十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））への転換を検出したかを決定する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路から）データセットを入手し得る。このデータセットは、各回において測定された緑色反射率と青色反射率との各比率についての履歴データを含む。一般的に、ヒトの対象者の十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））は、（胃（例えば、胃３０６（図３））から反射される他の緑色光／青色光比と比較して）より高い緑色光／青色光比を反射する。これに基づいて、摂取可能なデバイス１００は、最近の測定結果を示す第１の１組の比をデータセットから取り出し、これらをデータセットからの（過去の測定結果を示す）第２の１組の比と比較するように、構成され得る。摂取可能なデバイス１００が第１の１組の比の平均値が第２の１組の比の平均値よりも実質的に高い（すなわち、反射された緑色光と反射された青色光との比が増加した）と決定した場合、摂取可能なデバイス１００は、胃（例えば、胃３０６（図３））から十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））へ進入したと決定し得る。摂取可能なデバイス１００が胃（例えば、胃３０６（図３））から十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））への転換を検出すると、プロセス５００は５１４へ進み、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００が十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））に進入したことを示すデータを保存する。あるいは、摂取可能なデバイスが摂取可能なデバイスが胃（例えば、胃３０６（図３））から十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））へ転換していないと決定した場合、プロセス５００は５１０へ戻って、胃（例えば、胃３０６（図３））中に存在している間、緑色および青色の反射率レベルの測定をより多く収集する。緑色および青色の反射率の測定を用いて胃と十二指腸との間の転換を監視する例示的手順について、図６に関連してさらに詳述する。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００が胃（例えば、胃３０６（図３））から十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））への転換を初めて検出すると、摂取可能なデバイス１００は、第２の１組のデータ（例えば、胃３０６（図３）中に存在しているときに前回記録された１組のデータ）の平均をとり、これを胃（例えば、胃３０６（図３）内において）（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内において）検出された緑色光／青色光の典型的比率として保存するように構成され得る。この保存された情報は、摂取可能なデバイス１００が（逆幽門転換の結果）十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））から胃（例えば、胃３０６（図３））に再度進入したことを摂取可能なデバイス１００が決定する際に後に用いられ得る。
５１４において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、摂取可能なデバイスが十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））に進入したことを示すデータを保存する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００が現在十二指腸内に存在することを示すフラグを局所的メモリ（例えばＰＣＢ１２０のメモリ回路）内に保存し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００が十二指腸に進入した時間を示すタイムスタンプも保存し得る。摂取可能なデバイス１００が十二指腸に到達すると、プロセス５００は５２０へ進む。ここで、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮の検出および空腸（例えば、空腸３１４（図３））中への進入の検出のためのデータを収集するように構成され得る。プロセス５００は、５１４から５１６へも進み、ここで、摂取可能なデバイス１００は、十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））からの胃（例えば、胃３０６（図３））への再進入を検出するためのさらなるデータを収集するように構成され得る。
５１６において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、測定を（例えば十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３）中に存在している間に緑色および青色の反射率レベルのセンシングサブユニット１２６（図２））を介して）収集する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、胃中に存在している間に５１０において行われる測定と同様に、十二指腸中に存在している間、（例えば、センシングサブユニット１２６（図２）により）緑色および青色の反射率レベルの測定を定期的に収集するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、５〜１５秒毎に緑色照明および青色照明を（例えば照明器１２４（図２）を介して）送信し、その結果得られる反射率を（例えば検出器１２２（図２）を介して）測定するように構成され得る。摂取可能なデバイス１００が新規の１組の測定を収集するたびに、これらの測定は、保存されたデータセット（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に保存されたもの）へ追加され得る。次に、摂取可能なデバイス１００は、このデータセットを用いて、摂取可能なデバイス１００が十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））内に未だに存在するかまたは摂取可能なデバイス１００が胃（例えば、胃３０６（図３））中へ再度転換したかを決定し得る。
５１８において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、測定された緑色反射率レベルと測定された青色反射率レベルとの比に基づいて、十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））から胃（例えば、胃３０６（図３））への転換を決定する。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、測定された緑色反射率レベルの比と、摂取可能なデバイス１００によって最近収集された測定された青色反射率レベル（例えば５１６において収集された測定）とを比較し、測定された緑色反射率レベルと測定された青色反射率レベルとの比が測定された緑色反射率レベルと胃（例えば、胃３０６（図３））中においてみられる測定された青色反射率レベルとの平均比に類似しているかを決定し得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（測定された緑色反射率レベルと胃中においてみられる測定された青色反射率レベルとの間の平均比を示す）データを（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路から）取り出し、最近測定された測定された緑色反射率レベルと測定された青色反射率レベルとの比が胃中の平均レベルに充分類似する（例えば測定された緑色反射率レベルと胃中においてみられる測定された青色反射率レベルとの平均比の２０％以内または他の任意の適切な閾レベル以内）である場合、摂取可能なデバイス１００が再度胃へ転換したと決定し得る。摂取可能なデバイスが十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））から胃（例えば、胃３０６（図３））への転換を検出すると、プロセス５００は５０８へ進み、摂取可能なデバイスが胃（例えば、胃３０６（図３））へ進入したことを示すデータを保存し、さらなる転換を引き続き監視する。あるいは、摂取可能なデバイスが十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））から胃（例えば、胃３０６（図３））への転換を検出しない場合、プロセス５００は５１６へ進んで、十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））中に存在している間の緑色および青色の反射率レベルのさらなる測定を収集する。この測定は、胃中への再転換の可能性についての継続的監視のために用いられ得る。胃と十二指腸との間の転換を監視するための緑色および青色の反射率の測定を用いる例示的手順について、図６に関連してさらに詳述する。
５２０において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））中に存在している間、反射率レベルの定期的測定を（例えば、センシングサブユニット１２６（図２）を介して）収集する。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、胃中に存在している間に類似の定期的測定も収集し得る。いくつかの実施形態において、これらの定期的測定により、摂取可能なデバイス１００が（空腸（例えば、空腸３１４（図３））中への進入を示し得る）筋収縮（例えば、図４に関連して述べたような蠕動波に起因する筋収縮）を検出することが可能になり得る。摂取可能なデバイス１００は、照明器１２４を用いて照明を生成し、（例えば、その結果得られる反射率を検出器１２２（図２）を用いて検出すること）あるいは波長の組み合わせの照明により、定期的測定の収集を任意の適切な波長の照明を用いて行うように構成され得る。例えば、いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、赤色、緑色、および青色の照明を生成することと、赤色、緑色および青色の照明を示す別個のデータセットを保存することと、データセットそれぞれを別個に分析して、検出された筋収縮を示す記録されたデータ中の周波数成分を探索することとを行うように、構成され得る。いくつかの実施形態において、５２０において摂取可能なデバイス１００によって収集された測定は、対象者中の蠕動波を検出するくらいに充分に高速であり得る。例えば、健康なヒトの対象者において、蠕動波の発生速度は、およそ０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚであり得る。そのため、摂取可能なデバイス４００は、照明を生成することと、その結果得られる反射率を少なくとも２．５秒毎に（すなわち、０．２Ｈｚ信号を検出するために必要な最低速度で）（好適にはより高速に（例えば、０．５秒毎以上で））測定することと、その結果得られる反射率を示す値をデータセット中に（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路中に）保存することとを行うように構成され得る。さらなるデータを収集した後（例えば、１つの新規データポイントまたは事前決定された数の新規データポイントを収集した後）、プロセス５００は５２２に進み、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮が検出されたかを決定する。
５２２において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、（例えばＰＣＢ１２０（図２）内の制御回路を介して）摂取可能なデバイスが（例えば、センシングサブユニット１２６（図２）によって収集されたような）反射率レベルの測定に基づいて筋収縮を検出したかを決定する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、５２０において行われた測定の結果保存された一定量のデータを入手し得る（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）内のメモリ回路から過去１分のデータを取り出し得る）。次に、摂取可能なデバイス１００は、入手されたデータを周波数ドメインへ変換し得、蠕動波と整合する周波数範囲中のピークを探索し得る。例えば、健康なヒトの対象者において、蠕動波が発生する速度はおよそ０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚであり得、摂取可能なデバイス１００は、０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚのデータを示す周波数ドメイン中のピークのうち閾値を超えるものを探索するように構成され得る。摂取可能なデバイス１００が反射率レベルに基づいて（例えば、０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚのデータを示す周波数ドメイン中のピークの検出に基づいて）を検出すると、プロセス５００は５２４に進んで、デバイスが空腸に進入したことを示すデータを保存する。あるいは、摂取可能なデバイス１００が筋収縮を検出しない場合、プロセス５００は５２０へ進んで、十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））中に存在しているときの反射率レベルの定期的測定を収集する。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、筋収縮が検出されたことを示すデータを（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路中に）保存し得、充分な回数の筋収縮が検出されるまで、プロセス５００は５２２から５２４へ進まない。
５２４において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、デバイスが空腸（例えば、空腸３１４（図３））に進入したことを示すデータを（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路中に）保存する。例えば、５２２において筋収縮が発生したことが検出されるのに応答して、摂取可能なデバイス１００は、自身が空腸３１４に進入しており、もはや十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））または胃（例えば、胃３０６（図３））内には存在していないことを決定し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、空腸中に存在している間に筋収縮を引き続き測定し得、筋収縮の周波数、回数または強度を経時的に示すデータを（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路中に）保存し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、１つ以上の転換を監視するよう構成してもよい。このような転換を挙げると、空腸から回腸への転換、回腸から盲腸への回盲転換、盲腸から結腸への転換、あるいは（例えば、反射率、温度または環境光レベルの測定による）身体からの退出の検出がある。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））中への進入が検出されてから事前決定された長さの時間が経過した後、空腸（例えば、空腸３１４（図３））に進入したことも決定し得る。例えば、十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））から胃（例えば、胃３０６（図３））へ再度戻る逆幽門転換を除いて、摂取可能なデバイスが健康なヒトの対象者中において十二指腸から空腸に到達するために必要な典型的な通過時間は、３分未満である。そのため、いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、十二指腸内において少なくとも３分間過ごした後、自身が空腸に進入したことを自動的に決定するように構成され得る。この決定は、測定された筋収縮（例え５２２において行われた決定）において行われた決定と別個に行われ得、およびいくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮の検出に応答してまたは（例えば、摂取可能なデバイスが十二指腸に進入した時間を示す５１４におけるデータ保存によって決定されるように）十二指腸に進入した後に３分間が経過した後、空腸に進入したことを決定し得る。
例示目的のため、プロセス５００の５１２〜５１８において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）により緑色反射率および青色反射率を測定し、これら２つの反射率の比を計算し、この情報を用いて、摂取可能なデバイスが十二指腸と胃との間で転換したことを決定すると述べた。しかし、いくつかの実施形態において、緑色および青色以外の他の波長の光も用いられ得る（ただし、（例えば、胃組織および十二指腸組織の反射率が異なることに起因して）選択された光の波長が胃および十二指腸中において異なる反射特性を有する場合）。
本開示のフローチャートの図５を含むステップおよび記載はあくまで例示的なものであることが理解される。ステップのいずれかおよびフローチャートの記載（図５を含む）において、本開示の範囲から逸脱することなく、変更、省略、並び替え、および異なる順序または並列での実行が可能であり、これらのステップのうち２つ以上を組み合わせてもよいし、任意のさらなるステップを追加してもよい。例えば、摂取可能なデバイス１００は、全体的演算時間の短縮のため、複数のデータセットの平均および標準偏差を平行して計算し得る。別の例として、摂取可能なデバイス１００は、胃および十二指腸への転換および胃および十二指腸からの転換を（例えば５１０〜５１８において）決定するための緑色および青色の反射率レベルを同時に収集しつつ、データの定期的測定を収集し得、可能な筋収縮を（例えば５２０〜５２２において）検出し得る。さらに、図５のステップおよび記載は、本出願に記載の他の任意のシステム、デバイスまたは方法（プロセス６００（図６）および９００（図９）を含む）と組み合わされ得、本出願に記載の摂取可能なデバイスまたはシステムのいずれか（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）が、図５中のステップのうち１つ以上を行うために用いられ得る点に留意されたい。
図６は、本開示のいくつかの実施形態による、胃から十二指腸への転換および十二指腸から胃へ戻る転換を検出するプロセスのいくつかの局面を示すフローチャートである。これは、摂取可能なデバイスが消化（ＧＩ）管を通過する際に摂取可能なデバイスの場所を決定する際に用いられ得る。いくつかの実施形態において、プロセス６００は、摂取可能なデバイスが最初に胃に進入したことを検出したときに開始し得、摂取可能なデバイスが胃または十二指腸内に存在すると決定している限り、継続する。いくつかの実施形態において、プロセス６００は、摂取可能なデバイスが空腸に進入したと決定したかまたは別の場合に十二指腸および胃を通り過ぎたことを決定した場合にのみ、終了し得る。図６を例示目的のため摂取可能なデバイス１００と関連して記述しているが、これは限定的なものではなく、いずれかの部位または図６中に記載の十二指腸検出プロセス６００の全体を本出願中に記載の任意のデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）に適用してもよく、摂取可能なデバイスのうちいずれかが、図６に記載のプロセスのうち１つ以上の部分の実行のために用いられ得る。さらに、図６の特徴を本出願中に記載の他の任意のシステム、方法またはプロセスと組み合わせてもよい。例えば、図６中のプロセスによって記載のプロセスの一部を、図５に関連して述べたプロセス５００と統合してもよい。
６０２において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、測定された緑色反射率レベルと測定された青色反射率レベルとの経時的比を用いて、データセットを（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）内のメモリ回路から）取り出す。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（測定された緑色反射率レベルと測定された青色反射率レベルとの間の最近記録された比（例えば、プロセス５００（図５）の５１０または５１６において記録されるようなもの）を含む）データセットをＰＣＢ１２０から取り出し得る。いくつかの実施形態において、取り出されたデータセットは、測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの比を経時的に含み得る。測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの比のデータセットの例示的プロットについて、図７および図８に関連してさらに説明する。
６０４において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、新規の測定を含む（例えば、データセット中の測定された緑色反射率レベルと測定された青色反射率レベルとの比のセンシングサブユニット１２６（図２））を用いて行われるもの）。例えば、摂取可能なデバイス１００は、緑色および青色の照明を（例えば照明器１２４（図２）を介して）送信することと、緑色および青色の照明に起因して（例えば検出器１２２（図２）を介して）受信された反射率の量を検出することと、（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路中に）受信された反射率の量を示すデータを保存することとにより、新規データを時折記録するように構成され得る。摂取可能なデバイス１００は、新規データの記録を５〜１５秒毎にまたは他の任意の簡便な時間間隔で行うように構成され得る。例示目的のため、摂取可能なデバイス１００は、測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの比を保存および取り出しするものとして記載される（例えば、検出された緑色反射率の量が所与の時の検出された青色反射率の量と同じであるとき、その所与の時の緑色反射率と青色反射率との比は「１．０」である）。しかし、緑色反射率データおよび青色反射率データは、摂取可能なデバイス１００のメモリ内へ別個に保存され得る（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路中に２つの別個のデータセットとして保存され得る）ことが理解される。
６０６において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、第１のスライド窓フィルタをデータセットへ適用することにより、最近のデータの第１のサブセットを取り出す。例えば、摂取可能なデバイス１００は、スライド窓フィルタを用いて、データセット内の事前決定された量の最近のデータを入手し得る。このデータは、６０４において得られた測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの比の任意の新規値を含み得る。例えば、摂取可能なデバイスは、１０〜１４個のデータポイントをデータセットから選択するように構成してもよいし、あるいは、摂取可能なデバイス１００は、１５秒のデータと５分間のデータとの間の事前決定されたデータ値範囲を選択するように構成され得る。いくつかの実施形態において、測定の記録頻度および実際の特定の用途に応じて、他のデータ範囲も選択され得る。例えば、任意の適切なデータ量がスライド窓内において選択され得る（ただし、第２のスライド窓内において選択されたデータ（例えば、６１４において選択されたデータの第２のサブセット）間の統計的に有意な差を検出するのに充分な場合）。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、データセットから異常値を除去することまたはデータセット中の不要なノイズを平滑化することを行うようにも構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（窓フィルタをデータセットへ適用する（例えば、特定の範囲の含めるべきデータを選択する）ことにより）先ず１組の生の値を入手することにより、データの第１のサブセットまたはデータの他の任意のサブセットを選択し得る。次に、摂取可能なデバイス１００は、例えば１組の生の値の平均値（または他の任意の適切な閾）から外れた標準偏差を超えているデータポイントを特定することにより、１組の生の値中の異常値を特定するように構成され得る。次に、摂取可能なデバイス１００は、１組の生の値から異常値を除去することにより、データのサブセットを決定し得る。これにより、摂取可能なデバイス１００が胃または十二指腸内に配置されているかを決定する際に偽の情報を回避することが可能になり得る。
６０８において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、最近検出された場所が十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））であるかを決定する。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００が内部にあることが検出された最近のＧＩ管の部位を示すデータフラグを（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に）保存し得る。例えば、摂取可能なデバイス１００が胃への進入を検出するたびに（例えば、６１０において行われた決定に起因して胃３０６（図３）への進入を検出するたびに）、（（例えば、６１２におけるデータ保存の一部として）摂取可能なデバイス１００が胃中にあることを示す）フラグがメモリ中へ保存される。摂取可能なデバイス１００が後に十二指腸への進入を検出すると（例えば、６２４において行われた決定の結果十二指腸３１０（図３）への進入を検出すると）、（例えば、６２４におけるデータ保存の一部として）摂取可能なデバイス１００が十二指腸中にあることを示す別の異なるフラグがメモリに保存される。この場合、摂取可能なデバイス１００は、最近保存されたフラグを６０８において取り出し得、フラグが摂取可能なデバイス１００が最近十二指腸中にあったことを示すかを決定する。摂取可能なデバイス１００が最近十二指腸内にあったことを検出した場合、プロセス６００は６１０に進んで、摂取可能なデバイスは、測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの比の最近の測定（例えば、６０６において行われた最近の測定を含む測定）を胃内において測定された典型的な比と比較し、この情報を用いて、十二指腸から再度胃への逆幽門転換が発生したかを決定する。あるいは、摂取可能なデバイス１００が（例えば胃中に存在していたため）最近十二指腸中に無かったことを検出した場合、プロセス６００は６１４へ進んで、摂取可能なデバイスは、測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの比の最近の測定（例えば、６０６において行われた最近の測定を含む測定）を過去の測定と比較し、この情報を用いて、胃から十二指腸幽門転換が発生したかを決定する。
摂取可能なデバイスが最近十二指腸中にあったと決定した場合、プロセス６００は、６０８から６１０へ進む。６１０において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）内の制御回路を介して）現在のＧ／Ｂ信号が胃中の記録された平均Ｇ／Ｂ信号に類似するかを決定する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（測定された緑色反射率レベルと、胃中において測定された測定された青色反射率レベルとの平均比を示す）前回保存されたデータを（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に）有するように構成され得る。次に、摂取可能なデバイス１００は、（測定された緑色反射率レベルと、胃中において測定された青色反射率レベルとの平均比を示す）この保存されたデータを取り出し得、これを最近の測定と比較して、摂取可能なデバイス１００が十二指腸から胃へ戻ったかを決定し得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、最近のデータの第１のサブセットの平均値（すなわち、測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの最近の測定された比の平均値）が測定された緑色反射率レベルの胃内の測定された青色反射率レベルに対する平均比未満であるかまたは胃内において測定された平均比と、胃内における標準偏差比の測定の事前決定された回数との合計未満であるかを決定し得る。例えば、測定された緑色反射率レベルと、胃中の測定された青色反射率レベルとの平均比が「１」であり、標準偏差が「０．２」である場合、摂取可能なデバイス１００は、データの第１のサブセットの平均値が「１．０＋ｋ＊０．２」未満であるかを決定し得る。ここで、「ｋ」は、０〜５の数である。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、異なる閾レベルを用いて、最近のデータの第１のサブセットの平均値が測定された緑色反射率レベルと、胃内の測定された青色反射率レベルとの平均比に充分類似するかを決定するように構成され得ることが理解される。測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの最近の比が胃中にみられる測定された緑色および青色反射率レベルの平均比に類似すると決定されたのに応答して、プロセス６００は６１２へ進んで、摂取可能なデバイス１００は、自身が十二指腸から胃へ再度進入したことを示すデータを保存する。あるいは、測定された緑色および青色反射率レベルの最近の比が胃内においてみられる測定された緑色および青色反射率レベルの平均比と充分に異なると決定されるのに応答して、摂取可能なデバイス１００は直接的に６０４へ進んで、新規データを継続的に入手する。
６１２において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、十二指腸から胃への逆幽門転換が検出されたことを示すデータを保存する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００がＧＩ管の胃部位（例えば、胃３０６（図３））内において最近検出されたことを示すデータフラグを（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に）保存し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００が十二指腸から胃への逆幽門転換を検出した時間を示すデータも（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に）保存し得る。この情報は、摂取可能なデバイス１００により６０８において用いられ得、その結果、プロセス６００は、（６１８から６１０へ進むのではなく）６０８から６１４へ進み得る。十二指腸から胃への逆幽門転換が検出されたことを示すデータを摂取可能なデバイス１００が保存した後、プロセス６００は６０４へ進んで、摂取可能なデバイス１００は引き続きさらなる測定を収集し、胃と十二指腸との間のさらなる転換を引き続き監視する。
摂取可能なデバイスが自身が（例えば最近存在していたのは胃であると判明した結果）最近十二指腸に存在しなかったと決定した場合、プロセス６００は６０８から６１４へ進む。６１４において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、第２のスライド窓フィルタをデータセットへ適用することにより、前回のデータの第２のサブセットを取り出す。例えば、摂取可能なデバイス１００は、スライド窓フィルタを用いて、事前決定された量の旧データを過去の時間範囲から入手し得る。この過去の時間範囲は、６０６において収集されたデータの第１のサブセットの選択に用いられる最近の時間範囲から事前決定された期間だけ分離され得る。いくつかの実施形態において、任意の適切な量のデータが、第１の窓フィルタおよび第２の窓フィルタによって選択され得、第１の窓フィルタおよび第２の窓フィルタは、任意の適切な事前決定された長さの時間によって分離され得る。例えば、いくつかの実施形態において、第１の窓フィルタおよび第２の窓フィルタはそれぞれ、事前決定された範囲のデータ値をデータセットから選択するように構成され得、事前決定された範囲は、１５秒のデータ〜５分のデータの間である。いくつかの実施形態において、次に、最近の測定および過去の測定は、事前決定された期間によって分離され得る。この事前決定された期間は、事前決定された範囲のデータ値の１〜５倍である。例えば、摂取可能なデバイス１００は、第１のサブセットのデータおよび第２のサブセットのデータをそれぞれデータセットから選択された１分間のデータとして選択し得る（すなわち、事前決定された範囲の１分間のものとして選択し得）、第１のサブセットのデータおよび第２のサブセットのデータは、少なくとも２分間だけ分離されている記録された測定から選択される（すなわち、事前決定された期間は２分間であり、これは、窓フィルタを用いてサブセットのデータを選択する際に用いられる範囲の２倍である）。別の例として、摂取可能なデバイス１００は、第１のサブセットのデータおよび第２のサブセットのデータそれぞれをデータセットから選択された５分のデータとして（すなわち、事前決定された範囲の５分を有するように選択されたもの）選択し得、第１のサブセットのデータおよび第２のサブセットのデータは、少なくとも１０分だけ分離された記録された測定から選択される（すなわち、事前決定された期間は２分であり、窓フィルタを用いてサブセットのデータを選択するために用いられる範囲の２倍である）。
いくつかの実施形態において、（例えば、６１２において摂取可能なデバイス１００中に保存された最近のデータについての確認によって決定された場合に）摂取可能なデバイス１００が十二指腸から胃へ最近転換した場合、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００が胃内にあることが判明したときの時間フレームから第２のサブセットのデータを６１４において選択し得る。いくつかの実施形態において、あるいは、摂取可能なデバイス１００は、第２のサブセットのデータの代わりに、胃内の緑色反射率および青色反射率の比について前回記録された平均および標準偏差を選択し得る（例えば、６２０においてＰＣＢ１２０のメモリ回路内において前回記録されたような胃内において記録された典型的なデータの平均および標準偏差）。この場合、摂取可能なデバイス１００は、第２のサブセットの平均および標準偏差の計算のためのリソースを消費する代わりに、６１６において決定を行う際に前回記録された平均および前回記録された標準偏差のみを用い得る。
６１６において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、第２のサブセットの平均と第１のサブセットの平均との間の差が第１のサブセットの事前決定された複数の標準偏差を超えるかを決定する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、最近のデータの第１のサブセットの平均と、過去のデータの第２のサブセットの平均との間の差を計算し得、この差が過去のデータの第２のサブセットの標準偏差の３倍を超えるかを決定し得る。いくつかの実施形態において、標準偏差の３倍以外の任意の簡便な閾レベルが用いられ得る（例えば、標準偏差の１倍〜５倍の任意の値）ことが理解される。また、その代わり、いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、第１のサブセットの代わりに第２のサブセットの標準偏差に基づいて閾レベルを設定し得る。第１のサブセットの平均と第２のサブセットの平均との間の差が第２のサブセットの事前決定された複数の標準偏差を超えるとの決定に応答して、プロセス６００は６１８へ進む。そうではない場合、プロセス６００は６０４へ戻り、摂取可能なデバイス６０４は、胃（例えば、胃３０６（図３））と十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））との間の転換を監視するために用いられる新規データを引き続き収集する。
６１８において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、（例えばＰＣＢ１２０（図２）内の制御回路を介して）６１６において行われた決定が最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均との間の差第２のサブセットの標準偏差よりも大きいと初めて計算されたものであるかを決定する。摂取可能なデバイスが第１のサブセットの平均と第２のサブセットの平均の差が第２のサブセットの標準偏差よりも大きいと計算されたのが初めてであると決定した場合、プロセス６００は６２０へ進んで、過去のデータの第２のサブセットの平均を胃中の平均Ｇ／Ｂ信号として保存する。あるいは、摂取可能なデバイスが（６１６において行われた直前の決定が）最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均との間の差が第２のサブセットの標準偏差を超えると初めて計算されたものではないと決定した場合、プロセス６００は直接的に６２２へ進む。
６２０において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、第２のサブセットの平均を胃内の平均Ｇ／Ｂ信号として保存する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、過去のデータの第２のサブセットの平均を（測定された緑色反射率レベルの胃中において測定された測定された青色反射率レベルに対する平均比として）保存する（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に保存する）ように構成され得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、過去のデータの第２のサブセットの標準偏差を測定された緑色反射率レベルの比の胃内において検出された測定された青色反射率レベルに対する典型的な標準偏差としても保存し得る。この保存された情報は、摂取可能なデバイスによって後で（例えば６１０において）将来のデータとの比較のために用いられ得、これは、摂取可能なデバイスが十二指腸（例えば、十二指腸３１０（図３））から胃（例えば、胃３０６（図３））へ戻る逆幽門転換を検出することを可能にさせ得、胃から収集された他の実験データの代わりに（例えば、６１６におけるデータの第２のサブセットの代わりに）主に用いられ得る。第２のサブセットの平均を胃内の平均Ｇ／Ｂ信号として保存した後、プロセス６００は６２２へ進む。
６２２において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均との差が事前決定された閾値である「Ｍ」を超えるかを決定する。いくつかの実施形態において、事前決定された閾値「Ｍ」は、第１のサブセットの平均が第２のサブセットの平均を実質的に上回ることを保証できるくらいに充分大きくなり、また、摂取可能なデバイス１００が十二指腸への実際の転換を検出したことを確実にさせることを可能にし得る。これは、６１６において行われた決定が（過去のデータの第２のサブセットの標準偏差が異常に小さいことに起因して）望ましくない可能性がある場合に、特に有利であり得る。例えば、事前決定された閾値「Ｍ」の典型的値は、０．１〜０．５のオーダーであり得る。摂取可能なデバイス１００が最近のデータの第１のサブセットの平均と、過去のデータの第２のサブセットとの差が事前決定された閾値を上回ると決定した場合、プロセス６００は６２４へ進んで、胃から十二指腸への（例えば胃３０６から十二指腸３１０（図３）への）幽門転換が検出されたことを示すデータを保存する。あるいは、摂取可能なデバイスが第１のサブセットの平均の第２のサブセットに対する比が事前決定された閾値「Ｍ」以下であると決定した場合（すなわち、十二指腸への転換が発生していないと決定した場合）、プロセス６００は直接的に６０４へ進んで、摂取可能なデバイス１００は、胃と十二指腸との間の転換の可能性について新規の測定および監視を引き続き行う。
いくつかの実施形態において、最近のデータの第１のサブセットの平均と過去のデータの第２のサブセットの平均との間の差を用いる代わりに、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、最近のデータの第１のサブセットの平均と、過去のデータの第２のサブセットの平均との比が事前決定された閾値「Ｍ」を超えるかを決定する。いくつかの実施形態において、事前決定された閾値「Ｍ」は、第１のサブセットの平均が第２のサブセットの平均を実質的に確実に上回るくらいに充分に大きく、摂取可能なデバイス１００が十二指腸への実際の転換を確実に検出することが可能になり得る。これは、過去のデータの第２のサブセットの標準偏差が異常に小さいことに起因して６１６において行われた決定の信頼性が低い可能性が有る場合に特に有利であり得る。例えば、事前決定された閾値「Ｍ」の典型的値は、１．２〜２．０のオーダーであり得る。任意の簡便な種類の閾値または計算を用いて、第１のサブセットのデータおよび第２のサブセットのデータ双方が相互に統計的に別個でありかつ全体的平均値について相互に実質的に異なるかを決定することができる。
６２４において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、胃から十二指腸への幽門転換が検出されたことを示すデータを保存する。例えば摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００がＧＩ管の十二指腸部位（例えば、十二指腸３１０（図３））内において最近検出されたことを示すデータフラグを（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に）保存し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００が胃から十二指腸への幽門転換を検出した時間を示すデータも（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に）保存し得る。この情報は、６０８において摂取可能なデバイス１００によって用いられ得、その結果、プロセス６００は、（６１８から６１４へ進むのではなく）６０８から６１０へ進み得る。摂取可能なデバイス１００が胃から十二指腸への幽門転換が検出されたことを示すデータを保存した後、プロセス６００は６０４へ進んで、摂取可能なデバイス１００は、さらなる測定を引き続き収集し、胃と十二指腸との間のさらなる転換を引き続き監視する。
本開示のフローチャートの図６を含むステップおよび記載はひとえに例示的なものであることが理解される。フローチャートの図６を含むステップおよび記載のいずれかについて、本開示の範囲から逸脱することなく、変更、省略、並び替え、および異なる順序または並列での実行が可能であり、これらのステップのうち２つ以上を組み合わせてもよいし、任意のさらなるステップを追加してもよい。例えば、摂取可能なデバイス１００は、全体的演算時間の短縮のため、複数のデータセットの平均および標準偏差を並列的に計算し得る。さらに、図６のステップおよび記載が本出願に記載の他の任意のシステム、デバイスまたは方法と組み合わされ得、本出願中に記載の摂取可能なデバイスまたはシステムのいずれかを図６のステップのうち１つ以上を行うために用いることができる点に留意されたい。例えば、プロセス６００の一部をプロセス５００（図５）の５０８〜５１６に取り入れてもよいし、摂取可能なデバイスの場所を決定するためのより一般的なプロセスの一部としてもよい。別の例として、検出された青色および緑色光の比（例えば、６０４において測定され、データセットへ追加されたもの）は、胃または十二指腸の外部においても継続し得、類似の情報は、摂取可能なデバイスのＧＩ管中における通過全体において摂取可能なデバイスによって記録され得る。測定された緑色および青色の反射率レベルの比のデータセットの例示的プロットが、ＧＩ管全体において収集され得る。このプロットについて、図７および図８に関連して以下にさらに説明する。
図７は、本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスの例示的動作時に収集されるデータを示すプロット（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）である。このデータは、摂取可能なデバイスが消化（ＧＩ）管を通過する際に摂取可能なデバイスの場所を決定するために用いられ得る。
図７中、例示目的のために摂取可能なデバイス１００と関連して説明するが、これは限定的なものではなく、およびプロット７００およびデータセット７０２は、本出願に記載の任意のデバイスによって収集された典型的データであり得る。プロット７００は、測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの経時的比を示す。例えば、摂取可能なデバイス１００は、緑色および青色照明を所与の時に（例えば照明器１２４（図２）を介して）送信することと、その結果得られる緑色および青色の反射率を（例えば検出器１２２（図２）を介して）測定することと、その結果得られる反射率の比を計算することと、データセット中の比を反射率の収集時期を示すタイムスタンプと共に保存することとを行うことにより、データセット７０２中の各点の値を計算し得る。
７０４において、摂取可能なデバイス１００の動作開始の直後、摂取可能なデバイス１００は、（例えば、プロセス５００（図５）中の５０６に関連して述べた決定と同様の決定の結果）少なくとも胃に到達したと決定する。摂取可能なデバイス１００は、緑色および青色の反射率レベルのさらなる測定を引き続き収集し、７０６において、摂取可能なデバイス１００は、（例えば、プロセス６００（図６）の６１６〜６２４に関連して述べた決定と同様の決定の結果）胃から十二指腸への幽門転換が発生したと決定する。顕著なことに、７０６におけるデータセット７０２中の値は急峻に上昇し、これは、測定された緑色反射率レベルの十二指腸の典型的な測定された青色反射率レベルに対する比の上昇を示す。
データセット７０２の残り部分は、ＧＩ管の残り部分全体における測定された緑色反射率レベルの測定された青色反射率レベルに対する比を示す。７０８において、摂取可能なデバイス１００は、（例えば、図９に関連して述べるような筋収縮の測定を通じて決定されるように）空腸に到達し、７１０により、摂取可能なデバイス１００は盲腸に到達した。いくつかの実施形態において、データセット７０２の全体的性質および外観は、小腸（すなわち、十二指腸、空腸および回腸）対盲腸において変化することが理解される。空腸および回腸内において、測定された緑色反射率レベルと測定された青色反射率レベルとの比が大きく変動することが多く、その結果、標準偏差の大きなデータのノイズが比較的大きくなる。比較のため、盲腸内において、摂取可能なデバイス１００は、測定された緑色反射率レベルと、測定された青色反射率レベルとの比の測定結果は比較的安定し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、これらの差に基づいて小腸から盲腸への転換を決定するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、データの最近の窓中の比の標準偏差がデータの過去の窓中の比の標準偏差を実質的に下回ると決定されたのに応答して、データの最近の窓とデータの過去の窓とを比較し、盲腸への転換を検出し得る。
図８は、本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスの例示的動作時に収集されるデータを示す別のプロットである。このデータは、摂取可能なデバイスが消化（ＧＩ）管を通過する際の摂取可能なデバイスの場所を決定する際に用いられ得る。図７と同様に、図８は、例示目的のために摂取可能なデバイス１００と関連して説明され得る。しかし、これは限定的なものではなく、プロット８００およびデータセット８０２は、本出願に記載の任意のデバイスによって収集されるデータの典型例であり得る。
８０４において、摂取可能なデバイス１００の動作開始の直後、摂取可能なデバイス１００は、（例えば、プロセス５００（図５）中の５０６に関連して述べた決定と同様の決定の結果）少なくとも胃に到達したと決定する。摂取可能なデバイス１００は、緑色および青色の反射率レベルのさらなる測定を（例えば、センシングサブユニット１２６（図２）を介して）引き続き収集し、８０６において、摂取可能なデバイス１００は、（例えば、プロセス６００（図６）の６１６〜６２４に関連して述べた決定と同様の決定の結果）胃から十二指腸への幽門転換が発生したと決定する。顕著なことに、８０６におけるデータセット８０２中の値は急峻に上昇し、これは、測定された緑色反射率レベルの十二指腸の典型的な測定された青色反射率レベルに対する比の上昇を示す。データセット８０２における値低下の結果、摂取可能なデバイス１００は、（例えば、プロセス６００（図６）の６１６〜６２４に関連して述べた決定と同様の決定の結果）十二指腸から胃へ戻る逆幽門転換が８０８において発生したと決定する。８１０において、データセット８０２中の値が再度上昇した結果、摂取可能なデバイス１００は、胃から十二指腸への別の幽門転換が発生したと決定し、その直後、摂取可能なデバイス１００は、空腸、回腸および盲腸へ前進する。
データセット８０２の残り部分は、ＧＩ管の残り部分全体における測定された緑色反射率レベルの測定された青色反射率レベルに対する比を示す。顕著なことに、８１２において、摂取可能なデバイスは、回腸と盲腸との間の転換点に到達している。図７に関連して上記したように、盲腸への転換は、測定された緑色反射率および測定された青色反射率の経時的比の標準偏差の低下によってマーク付けされ、および摂取可能なデバイス１００は、最近の１組の測定の標準偏差が空腸または回腸からとられた過去の測定の標準偏差を実質的に下回るとの決定に基づいて、盲腸への転換を検出するように構成され得る。
図９は、本開示のいくつかの実施形態による、十二指腸から空腸への転換を検出する例示的ステップのフローチャートである。これらのステップは、摂取可能なデバイスが消化（ＧＩ）管を通過する際の摂取可能なデバイスが消化（ＧＩ）管の場所の決定のために用いられ得る。図９は例示目的のため摂取可能なデバイス１００に関連して説明され得るが、これは限定的なものではなく、図９に記載のプロセス９００の一部または全体を本出願に記載の任意のデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００、および４００）へ適用してもよく、これらの摂取可能なデバイスのうちいずれかを図９に記載のプロセスのうち１つ以上の部分を行うために用いてもよい。さらに、図９の特徴を本出願に記載の他の任意のシステム、方法またはプロセスと組み合わせてもよい。例えば、図９中のプロセスによって記載したプロセスの一部を、図５によって記載の局在化プロセス（例えば、プロセス５００（図５）の５２０〜５２４の一部）と統合してもよい。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、十二指腸中に存在しているときにまたは十二指腸中への進入検出に応答してプロセス９００を行い得る。他の実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、胃中に存在するときにまたはＧＩ管中への進入検出に応答してプロセス９００を行い得る。プロセス９００は、本開示に記載の他の任意のプロセス（例えば、プロセス６００（図６））と並列に行ってもよく、これにより、摂取可能なデバイス１００がＧＩ管の多様な部位への進入を（ＧＩ管の先行部位への進入の検出を必要とせずに）検出することが可能になり得ることも理解される。
例示目的のため、図９について、摂取可能なデバイス１００が単一のセンシングサブユニット（例えば、センシングサブユニット１２６（図２））によって単一の波長において生成された１組の反射率レベルに基づいて決定を生成および実行する点について議論され得る。しかし、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイスの周縁周囲に配置された複数の異なるセンシングサブユニット（例えば、摂取可能なデバイス１００（図１）の窓１１４の後側の異なる場所に配置された複数のセンシングサブユニット）から複数の波長の照明を生成し得、その結果得られる反射率はそれぞれ、別個のデータセットとして保存され得ることが理解される。さらに、これらの複数組の反射率レベルはそれぞれ、複数のバージョンのプロセス９００を実行することにより、筋収縮を検出するために用いられ得る。これらはそれぞれ、異なる波長の測定または異なるセンシングサブユニットによって行われた測定から得られたデータセットに対応する異なる組の反射率のデータを処理する。
９０２において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、１組の反射率レベルを取り出す。例えば、摂取可能なデバイス１００は、前回記録された反射率レベルのデータセットをメモリから（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路から）取り出し得る。反射率レベルはそれぞれ、（摂取可能なデバイス１００によって（例えば照明器１２４（図２）を介して）生成された照明から）摂取可能なデバイス１００によって（例えば検出器１２２（図２）を介して）前回検出された反射率に対応し得、所与の反射率において検出された光の量を示す値を示し得る。しかし、任意の適切な周波数の光が用いられ得る（例えば、赤外、可視または紫外線スペクトルの光）ことが理解される。いくつかの実施形態において、反射率レベルは、摂取可能なデバイス１００によって定期的間隔にて前回検出された反射率に対応し得る。
９０４において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、新規の反射率レベル測定をデータセットに含める。例えば、摂取可能なデバイス１００は、一定間隔（または蠕動波を検出するための充分な速度）において新規反射率を検出するように構成され得る（例えば、照明を送信することおよびその結果得られる反射率をセンシングサブユニット１２６（図２）を用いて検出すること）。例えば、摂取可能なデバイス１００は、照明を生成することと、その結果得られる反射率の測定を３秒毎に（すなわち、０．１７Ｈｚ信号の検出に必要な最低速度で）および好適にはより高速で（０．１秒を超える高速で）行うこととを行うように構成され得る。測定間の定期的間隔は、対象者の種と、測定すべき蠕動波の予測される周波数とに基づいて適合され得ることが理解される。摂取可能なデバイス１００が新規反射率レベルの測定を９０４において行うたびに、新規データが、データセット（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に保存されたデータセット）に含められる。
９０６において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、データセットへスライド窓フィルタを適用することにより、最近のデータの第１のサブセットを入手する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、１分間に相当するデータをデータセットから取り出し得る。データセットが毎秒測定された反射率の値を含む場合、これは、窓サイズが蠕動波（例えば、健康なヒトの対象者の場合に０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚのオーダーの変動）を検出できるくらいに充分である場合、およそ６０データポイントに相当するデータである。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、（例えばスライド窓フィルタの利用を通じて得られたデータの第１のサブセットから異常値を除去することにより）データのクリーニングも行い得る。
９０８において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、最近のデータの第１のサブセットを補間することにより、最近のデータの第２のサブセットを入手する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、充分な数のデータポイント（例えば、０．５秒以上の間隔で空けられたデータポイント）を含むデータの第２のサブセットを生成するために、データの第１のサブセットを補間し得る。いくつかの実施形態において、これにより、９０６において窓フィルタを適用する際の一部として除去され得る任意の異常値データポイントの代わりに摂取可能なデバイス１００を用いることも可能になり得る。
９１０において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、データの第２のサブセットから正規化周波数スペクトルを計算する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、時間ドメイン表現からのデータの第２のサブセットを周波数ドメイン表現へ変換する高速フーリエ変換を行うように、構成され得る。使用用途およびデータのサブセットの性質に応じて、任意の数の適切な手順（例えば、フーリエ変換手順）を用いて、データの第２のサブセットの周波数スペクトルを決定することができることが理解される。例えば、データの第２のサブセットのサンプリング周波数およびサイズが事前に既知であり得、摂取可能なデバイス１００は、正規化離散フーリエ変換（ＤＦＴ）マトリックスの事前に保存された値、０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚの周波数成分に対応するまたはＤＦＴマトリックス列の列をメモリ（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路）内に有するように構成され得る。この場合、摂取可能なデバイスは、ＤＦＴマトリックスとデータセットとの間で行列乗算を用いて、適切な周波数スペクトルを生成し得る。摂取可能なデバイスによって入手され得る例示的データセットおよび対応する周波数スペクトルについて、図１０に関連してさらに詳述する。
９１２において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、正規化周波数スペクトルの少なくとも一部が閾値である０．５Ｈｚを超える０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚであるかを決定する。健康なヒトの対象者の場合、蠕動波の発生速度は０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚであり、摂取可能なデバイスが蠕動波を経験すると（例えば、摂取可能なデバイス４００が空腸（図４）の壁４０６の収縮を検出すると）、類似の０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚ周波数に追随する検出された反射率レベルの振幅の正弦変動を検出し得る。摂取可能なデバイスが０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚの正規化周波数スペクトルの一部が閾値である０．５を超えると決定した場合、この測定は、健康なヒトの対象者における蠕動波と一貫し得、プロセス９００は９１４へ進んで、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮が検出された旨を示すデータを保存する。あるいは、摂取可能なデバイスが０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚの正規化周波数スペクトルのうち閾値である０．５を超える部分は無いと決定した場合、プロセス９００は直接的に９０４へ進んで新規測定を行い、新規の筋収縮を引き続き監視する。閾値は０．５以外でもよく、正確な閾値は、サンプリング周波数および摂取可能なデバイス１００によって用いられる周波数スペクトルの種類によって異なり得ることが理解される。
９１４において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、筋収縮が検出された旨のデータを保存する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮が検出されたことおよび筋収縮の検出時期を示すデータをメモリ（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路）中に保存し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、検出された筋収縮の合計回数または所与の時間フレーム内において検出された筋収縮の回数も監視し得る。いくつかの実施形態において、特定の回数の筋収縮が検出された場合、摂取可能なデバイス１００が健康なヒトの対象者の空腸（例えば、空腸３１４（図３））内に存在することを示し得る。筋収縮の検出後、プロセス９００は９１６へ進む。
９１６において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、筋収縮の合計回数が事前決定された閾回数を超えるかを決定する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、検出された筋収縮の合計回数をメモリから（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路から）取り出し、この合計回数を閾値と比較し得る。いくつかの実施形態において、閾値は１または１よりも大きな任意の数であり得る。閾値が大きいほど、摂取可能なデバイス１００が空腸に進入したことを示すデータを摂取可能なデバイス１００が保存するために、より多くの筋収縮数の検出が必要になる。実際には、閾値を３以上に設定すれば、（例えばＧＩ管臓器の自然な動きまたは対象者の動きに起因して）摂取可能なデバイスが誤検知する事態が回避され得る。収縮合計回数が事前決定された閾回数を超えた場合、プロセス９００は９１８へ進んで、十二指腸から空腸への転換の検出を示すデータを保存する。あるいは、合計収縮回数が事前決定された閾回数を超えなかった場合、プロセス９００は９０４へ進んで、反射率レベルの新規測定をデータセットに含める。経時的に検出された筋収縮の例示的プロットについて、図１１に関連してさらに詳述する。
９１８において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、十二指腸から空腸への転換の検出を示すデータを保存する。例えば、摂取可能なデバイス１００は、空腸に到達したことを示すデータをメモリ中に（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路から）保存し得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００が（胃内に存在しているときに）プロセス９００の全てまたは一部を行うように構成されている場合、摂取可能なデバイス１００は、（例えば、幽門転換に起因して十二指腸を通じた転換がプロセス６００（図６）を用いて検出された時期が早すぎたことに起因する）胃から空腸への直接的転換の検出を示すデータを９１８において保存し得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、摂取可能なデバイスの場所の変化の特定に応答して、摂取可能なデバイスのハウジングの外部の環境から流体サンプルを入手するように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイスが空腸（例えば、空腸３１４（図３））内に存在しているとの決定に応答して、摂取可能なデバイス１００のハウジングの外部の環境から（例えば、任意選択の開口部１１６および任意選択の回転アセンブリ１１８（図２）の利用を通じて）流体サンプルを入手するように構成され得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、取り出された流体サンプル（例えば、小腸細菌過剰繁殖（ＳＩＢＯ））に基づいて特定の医学的状態を検出するための適切な診断法も備え得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、摂取可能なデバイスから摂取可能なデバイス内に事前に保存された分配可能な物質を（摂取可能なデバイスの場所の変化の特定に応答して）消化管中に送達させるように、構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００内に（例えば、格納チャンバまたは任意選択の格納サブユニット１１８−３（図２）上の空洞内に）事前に保存された分配可能な物質を有し得る。摂取可能なデバイス１００は、摂取可能なデバイス１００が摂取可能なデバイス１００が空腸（例えば、空腸３１４（図３））内に存在していると検出したときにこの物質を（例えば任意選択の開口部１１６および任意選択の回転アセンブリ１１８（図２）の利用を通じて）消化管内に分配するように構成され得る。いくつかの実施形態において、これにより、摂取可能なデバイス１００が物質（例えば、治療および医薬品）をＧＩ管内の標的場所へ送達させることが可能になり得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス（例えば、摂取可能なデバイス１００、３００または４００）は、検出された筋収縮の合計回数に基づいてアクションを行うように構成され得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮の合計回数を示すデータを（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路から）取り出し、このデータを健康な個人における予測される筋収縮回数と比較する。これに応答して、摂取可能なデバイスは、物質を（例えば、任意選択の開口部１１６および任意選択の回転アセンブリ１１８（図２）の利用を通じて）消化管内に分配するか、または、流体サンプルを環境ハウジングの摂取可能なデバイス１００の外部から（例えば任意選択の開口部１１６および任意選択の回転アセンブリ１１８（図２）の利用を通じて）入手し得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、（検出された筋収縮回数が異常であり、予測される回数と大幅に異なると決定されるのに応答して）サンプルを入手するように構成され得る。別の例として、摂取可能なデバイス１００は、（検出された筋収縮が健康な個人におけるＧＩ管の機能と整合すると決定されたのに応答して）物質をＧＩ管内に送達させるように（例えば、医薬品）構成され得る。
本開示のフローチャートの図９を含むステップおよび記載は、ひとえに例示的なものである。フローチャートの図９を含むステップおよび記載のいずれかにおいて、本開示の範囲から逸脱することなく、変更、省略、並び替え、および異なる順序または並列での実行が可能であり、これらのステップのうち２つ以上を組み合わせてもよいし、任意のさらなるステップを追加してもよい。例えば、摂取可能なデバイス１００は、全体的演算時間の短縮のため、複数のデータセット（例えば、反射率の検出に用いられる反射率または異なるセンシングサブユニットの異なる波長にそれぞれ対応する複数のデータセット）の平均および標準偏差を平行して計算し得る。さらに、図９のステップおよび記載は、本出願に記載の他の任意のシステム、デバイス、または方法と組み合わされ得、本出願に記載の摂取可能なデバイスまたはシステムのいずれかを図９中のステップのうち１つ以上を行うために用いてもよい点に留意されたい。
図１０は、本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスの例示的動作時に収集されるデータを示すプロットである。このデータは、十二指腸から空腸への転換の検出のために用いられ得る。図１０００は、摂取可能なデバイスによって測定された反射率レベルのデータセットの時間ドメインプロット１００２を示す（例えば、図９の９０８に関連して述べたデータの第２のサブセット）。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、およそ０．５秒の半一定間隔でデータポイントを収集するように構成され得る。比較のため、図１０５０は、摂取可能なデバイスによって（例えば摂取可能なデバイス１００が図９の９１０において周波数スペクトルを計算した結果）測定された反射率レベルの同じデータセットの周波数ドメインプロット１００４を示す。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、任意の簡便な手段を通じて周波数スペクトルを計算するように構成され得る。
図１０５０において、０．１Ｈｚ〜０．２Ｈｚの周波数１００６の範囲は、筋収縮検出のために摂取可能なデバイス１００が探索する周波数範囲であり得る。図１０５０に示すように、（健康なヒト個人における蠕動運動の周波数と整合する）０．１４Ｈｚの周囲の周波数ドメインプロット１００４において強いピークが存在する。この場合、周波数ドメインプロット１００４を分析する摂取可能なデバイス１００は、（例えばプロセス９００（図９）の９１２に類似するプロセスを用いて）データが検出された筋収縮と整合すると決定するように構成され得、筋収縮が検出されたことを示すデータを（例えばＰＣＢ１２０（図２）のメモリ回路内に）保存し得る。この筋収縮は、１１８分において終了するデータの１分窓から検出されたため、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮が１１８分マークにおいて検出されたことを示すデータも保存し得る（すなわち、このデータは、摂取可能なデバイス１００がオンにされ、対象者によって摂取されたのが１１８分前であることを示し得る）。
図１１は、本開示のいくつかの実施形態による、摂取可能なデバイスによって経時的に検出された筋収縮を示すプロットである。これは、摂取可能なデバイスが消化（ＧＩ）管を通過する際の摂取可能なデバイスが消化（ＧＩ）管の場所を決定する際に用いられ得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、筋収縮を検出することと、各筋収縮が検出されたときを示すデータを（例えばプロセス９００（図９）の９１４の一環として）保存することとを行うように構成され得る。プロット１１００は、経時的に検出された筋収縮１１０６を示す。各筋収縮は、ｙ軸上の「０」から「１」の垂直線によって示される。
１１０２において、１０分マーク周囲において、摂取可能なデバイス１００は、（例えばプロセス６００（図６）を行う摂取可能なデバイス１００によって決定されるように）先ず十二指腸に進入する。その後まもなく、１１０８において、摂取可能なデバイス１００は、いくつかの筋収縮１１０６が連続して発生するのを検出し始める。これらの連続的な筋収縮１１０６は、空腸（例えば、空腸３１４（図３））内において形成される強い蠕動波を示し得る。その後、１１１０近辺において、摂取可能なデバイス１００は、（回腸内の摂取可能なデバイス１００と整合し得る）間欠的な筋収縮を継続的に検出する。最後に、１１０４において、摂取可能なデバイス１００は、小腸から盲腸へ転換する。顕著なことに、摂取可能なデバイス１００は、小腸の回腸部位内においてよりも小腸の空腸部位内においてより頻繁な筋収縮を検出し、摂取可能なデバイス１００は、小腸から退出した後は筋収縮を全く測定しない。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１００は、この情報を局在化プロセスに織り込み得る。例えば、摂取可能なデバイス１００は、検出された筋収縮の周波数（例えば、所与の１０分窓において測定された筋収縮回数）が閾回数を下回るとの決定に応答して、空腸から回腸への転換を検出するように構成され得る。別の例として、摂取可能なデバイス１００は、閾期間において検出された筋収縮が無いとの決定に応答して、回腸から盲腸への転換を検出するように構成され得る。これらの例はひとえに例示的なものであって限定的なものではなく、筋収縮測定を本開示に記載の他のプロセス、システムまたは方法のいずれかと組み合わせることが可能であることが理解される。
図１２は、空腸から回腸へのデバイスの転換を決定するための特定の実施形態のフローチャート１２００である。一般的に、空腸は回腸よりも赤く、血管性である点に留意されたい。さらに、一般的に、回腸と比較して、空腸は腸壁がより厚く、腸間膜脂肪も多い。空腸と回腸との間のこれらの差に起因して、空腸と回腸との間に光学的反応の差が発生すると考えられる。任意選択的に、光学的反応の差の調査のために、１つ以上の光学信号を用いてもよい。例えば、プロセスは、反射赤色光、青色光、緑色光における光学反応の変化、赤色光／緑色光の比、赤色光／青色光の比および／または緑色光／青色光の比の監視を含み得る。いくつかの実施形態において、反射赤色光がプロセスにおいて検出される。
フローチャート１２００は、単一スライド窓プロセスを示す。ステップ１２１０において、空腸（空腸）基準信号が、光学反射に基づいて決定される。典型的には、この信号は、デバイスが空腸（空腸）に進入したと決定されて以降の期間にわたって平均信号（例えば、反射赤色光）として用いられる。この期間は、例えば５分〜４０分であり得る（例えば、１０分〜３０分、１５分〜２５分）。ステップ１２２０において、ステップ１２１０において用いられた期間の直後において検出された信号（例えば、反射赤色光）は、ステップ１２１０において決定された基準信号に対して正規化される。ステップ１２３０において、信号（例えば、反射赤色光）が検出される。ステップ１２４０において、単一スライド窓に基づいて決定された平均信号と、信号閾値値とが比較される。ステップ１２４０における信号閾値は、一般的にステップ１２１０において決定された空腸（空腸）基準信号の基準信号の分数である。例えば、信号閾値は、空腸（空腸）基準信号の６０％〜９０％（例えば７０％〜８０％）であり得る。平均信号が信号閾値を超えた場合、プロセスは、デバイスがステップ１２５０において回腸に進入したと決定する。平均信号が信号閾値を超えない場合、プロセスはステップ１２３０に戻る。
図１３は、２スライド窓プロセスを用いてデバイスの空腸から回腸への転換を決定するための特定の実施形態のフローチャート１２００である。ステップ１３１０において、空腸（空腸）基準信号は、光学反射に基づいて決定される。典型的には、この信号は、デバイスの空腸（空腸）への進入が決定されて以降の期間にわたって平均信号（例えば、反射赤色光）として用いられる。この期間は、例えば５分〜４０分であり得る（例えば１０分〜３０分、１５分〜２５分）。ステップ１３２０において、ステップ１３１０において用いられた期間の直後の検出された信号（例えば、反射赤色光）が、ステップ１３１０において決定された基準信号に対して正規化される。ステップ１３３０において、信号（例えば、反射赤色光）が検出される。ステップ１３４０において、２つのスライド窓に基づいて決定された信号の平均差を、信号閾値と比較する。ステップ１３４０における信号閾値は、検出された信号の平均差が第１の窓の検出された信号の倍数（例えば１．５倍〜５倍、２倍〜４倍）を超えるかに基づく。信号閾値を超える場合、プロセスは、ステップ１３５０においてデバイスが回腸に進入したと決定する。信号閾値を超えない場合、プロセスはステップ１３３０に戻る。
図１４は、デバイスの回腸から盲腸への転換を決定するための特定の実施形態のプロセスのフローチャート１４００である。一般的に、このプロセスは、反射光学信号の変化（例えば、赤色光、青色光、緑色光、赤色光／緑色光の比、赤色光／青色光の比および／または緑色光／青色光の比）を検出することを含む。いくつかの実施形態において、プロセスは、反射赤色光／反射緑色光の比の変化を検出することと、反射緑色光／反射青色光の比の変化も検出することとを含む。一般的に、プロセス１４００において、プロセス６００について述べたスライド窓分析（第１の窓および第２の窓）が継続される。
ステップ１４１０は、検出された信号中に第１の閾値（例えば検出された赤色光と検出された緑色光との比）を設定することと、検出された信号の変動係数について第２の閾値（例えば、検出された緑色光と検出された青色光との比の変動係数）を設定することとを含む。第１の閾値は、平均信号の分数に設定され得る（例えば、０．５〜０．９、０．６〜０．８）（例えば、第１の窓において検出された赤色光と検出された緑色光との比）または２つの窓における検出された信号間の平均差（例えば、検出された赤色光と検出された緑色光との比）の分数である（例えば、０．４〜０．８、０．５〜０．７）。第２の閾値は、０．１に設定され得る（例えば、０．０５、０．０２）。
ステップ１４２０は、第１の窓および第２の窓中の信号の中から第１の閾値および第２の閾値の比較に用いられる信号を検出することを含む。
ステップ１４３０は、検出された信号と、第１の閾値および第２の閾値とを比較することを含む。対応する値が第１の閾値を下回っていないかまたは対応する値が第２の閾値を下回っていない場合、デバイスは回腸から退出して盲腸に進入していないと決定され、プロセスはステップ１４２０へ戻る。対応する値が第１の閾値を下回りかつ対応する値が第２の閾値を下回る場合、デバイスが回腸から退出して盲腸へ進入したと決定され、ステップ１４４０へ進む。
ステップ１４５０は、デバイスが回腸から退出して盲腸へ進入したと決定されたのが初めてかを決定することを含む。デバイスが回腸から退出して盲腸へ進入したと決定されたのが初めてである場合、プロセスはステップ１４６０へ進む。デバイスが回腸から退出して盲腸へ進入したと決定されたのが初めてではない場合、プロセスはステップ１４７０に進む。
ステップ１４６０は、基準信号を設定することを含む。このステップにおいて、光学信号（例えば、検出された赤色光と検出された緑色光との比）が基準信号として用いられる。
ステップ１４７０は、デバイスが盲腸から退出して回腸へ戻った可能性があるかを決定することを含む。対応する検出された信号（例えば、検出された赤色光と、検出された緑色光との比）が（ステップ１４６０において決定された）基準信号と統計的に同等でありかつ対応する検出された信号の変動係数（例えば、検出された緑色光と、検出された青色光との比）が第２の閾値を超える場合、デバイスが盲腸から退出して回腸へ戻ったと決定される。デバイスが盲腸から退出して回腸へ戻った可能性があると決定された場合、プロセスはステップ１４８０へ進む。
ステップ１４８０は、関連する光学信号の検出を一定期間（例えば、少なくとも１分間、５〜１５分間）にわたって継続することを含む。
ステップ１４９０は、ステップ１４８０において決定された信号が（ステップ１４７０において述べた方法を用いて）デバイスが回腸に再度進入したことを示すかを決定することを含む。これらの信号がデバイスが回腸に再度進入したことを示す場合、プロセスはステップ１４２０へ進む。信号がデバイスが盲腸内に存在することを示す場合、プロセスはステップ１４９２へ進む。
ステップ１４９２は、関連する光学信号の監視を一定期間（例えば、少なくとも３０分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間）にわたって継続することを含む。
ステップ１４９４は、ステップ１４９２において決定された信号が（ステップ１４７０において述べた方法を用いて）デバイスが回腸に再度進入したかを決定することを含む。信号がデバイスが回腸に再度進入したことを示す場合、プロセスはステップ１４２０に示す。信号がデバイスが盲腸内に存在することを示す場合、プロセスはステップ１４９６へ進む。
ステップ１４９６において、プロセスは、デバイスが盲腸中に存在すると決定する。
図１５は、デバイスの盲腸から結腸への転換を決定するための特定の実施形態のプロセスのフローチャート１５００である。一般的に、プロセスは、反射光学信号（例えば、赤色光、青色光、緑色光、赤色光と緑色光との比、赤色光と青色光との比、および／または緑色光と青色光との比）の変化を検出することを含む。いくつかの実施形態において、プロセスは、反射赤色光と反射緑色光との比の変化を検出することと、反射青色光の比の変化も検出することとを含む。一般的に、プロセス１５００において、プロセス１４００について述べたスライド窓分析（第１の窓および第２の窓）を継続する。
ステップ１５１０において、デバイスが盲腸中に存在している間（例えばステップ１４８０時において）、光学信号（例えば、反射赤色信号と反射緑色信号との比、および反射青色信号）を一定期間（例えば、少なくとも１分、少なくとも５分、少なくとも１０分）にわたって収集する。記録された光学信号の平均値（例えば、反射赤色信号と反射緑色信号との比、および反射青色信号）は、盲腸基準信号を確立する。
ステップ１５２０において、（例えばステップ１４４０において）デバイスが盲腸に進入したと決定された後、光学信号が検出される。光学信号は、盲腸基準信号に対して正規化される。
ステップ１５３０は、デバイスが結腸に進入したかを決定することを含む。これは、３つの異なる基準のうちいずれかが満たされたかを決定することを含む。検出された光学信号の比の平均差（例えば、検出された赤色信号と検出された緑色との比）が第２の窓中の対応する信号の標準偏差（例えば、検出された赤色信号の検出された緑色に対する比）の１よりも大きな倍数（例えば、２Ｘ、３Ｘ、４Ｘ）である場合、第１の判定基準が満たされる。検出された光学信号の平均（例えば、検出された赤色光の検出された緑色光に対する比）が所与の値を超えた場合（例えば１を超えた場合）、第２の判定基準が満たされる。第１の窓中の光学信号（例えば、検出された青色光）の変動係数が所与の値を超えた場合（例えば０．２を超えた場合）、第３の判定基準が満たされる。これら３つの基準のうちいずれかが満たされると、プロセスはステップ１５４０へ進む。そうではない場合、これら３つの基準のうちいずれも満たされず、プロセスはステップ１５２０へ戻る。
例示目的のため、開示は、摂取可能なデバイスの複数の異なる例示的実施形態と、摂取可能なデバイスのＧＩ管内の場所を決定するための方法の例示的実施形態とに主に集中する。しかし、構築され得る可能な摂取可能なデバイスは、これらの実施形態に制限されず、デバイスの機能および動作の有意な変更無く、形状および設計の変更が可能であり得る。同様に、摂取可能なデバイスのＧＩ管内の場所を決定するための可能な手順は、記載の特定の手順および実施形態（例えば、プロセス５００（図５）、プロセス６００（図６）、プロセス９００（図９）、プロセス１２００（図１２）、プロセス１３００（図１３）、プロセス１４００（図１４）およびプロセス１５００（図１５））に限定されない。また、本明細書中に記載の摂取可能なデバイスの用途は、消化管の部位のデータ収集、サンプリングおよび試験あるいは医薬品送達のみに限定されない。例えば、いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、複数の疾病の診断のための複数の化学的診断、電気的診断または光学的診断を含むように適合され得る。同様に、身体現象または他の生理学的性質の測定のための複数の異なるセンサが、摂取可能なデバイス上に設けられ得る。例えば、摂取可能なデバイスは、消化管中の特定の化学化合物または不純物のレベル上昇を測定するように適合され得、あるいは、局在化、サンプリング、および適切な診断法およびサンプリングチャンバにおいて採用されるアッセイ技術の組み合わせが、小腸細菌過剰繁殖（ＳＩＢＯ）の存在の決定のために特に適切であり得る。
ソフトウェア（例えば、ＰＣＢ１２０（図２）内の制御回路によって実行されるソフトウェア）を介して実行される本明細書中に記載の摂取可能なデバイスの多様な実施形態の要素のうち少なくともいくつかは、高レベルの手続き言語で書かれたものであり得る（例えば、オブジェクト指向のプログラミング、スクリプト言語または双方）。よって、プログラムコードは、Ｃ、Ｃ＋＋または他の任意の適切なプログラミング言語で書かれてもよく、オブジェクト指向プログラミング分野の当業者に公知のモジュールまたはクラスを含み得る。代替的にまたは追加的に、本明細書中に記載の摂取可能なデバイスのソフトウェアを介して実行される実施形態の要素のうち少なくともいくつかは、必要に応じてアセンブリ言語、機械言語またはファームウェアで書かれてもよい。いずれの場合も、言語は、コンパイルまたは解釈される言語であり得る。
摂取可能なデバイスの実行に用いられるプログラムコードのうち少なくともいくつかは、記憶媒体上またはコンピュータによって読出し可能な媒体上に保存され得る。このような媒体は、（プロセッサ、オペレーティングシステムならびに本明細書中に記載の実施形態のうち少なくとも１つの機能を実行するために必要な関連付けられたハードウェアおよびソフトウェアを有する）一般的なまたは特殊な目的プログラマブルコンピューティングデバイスによって読み取られ得る。プログラムコードがコンピューティングデバイスによって読み出されると、コンピューティングデバイスは、本明細書中に記載の方法のうち少なくとも１つを行うために、新規の特定のかつ事前規定された様態で動作するように構成される。
さらに、本明細書中に記載の例示的実施形態のシステム、デバイスおよび方法と関連付けられたプログラムのうち少なくともいくつかは、（１つ以上のプロセッサのためのコンピュータにより利用可能な命令を含む）コンピュータによって読出し可能な媒体を含むコンピュータプログラム製品内に分散させることが可能である。この媒体は、多様な形態で設けられ得る（例えば、非一時的な形態（例を非限定的に挙げると、１つ以上のディスケット、コンパクトディスク、テープ、チップ、および磁気記憶装置および電子記憶装置）。いくつかの実施形態において、媒体は一時的なものであり、例を非限定的に挙げると、ワイヤーライン通信、衛星通信、インターネット通信（例えば、ダウンロード）、媒体、デジタル信号およびアナログ信号などがある。コンピュータが利用可能な命令は、コンパイル済みおよび非コンパイル済みコードなどの多様なフォーマットでも設けられ得る。
上記した技術は、コンピュータ上において実行されるソフトウェアを用いて実行され得る。例えば、ソフトウェアは、１つ以上のコンピュータプログラムにおいて手順を形成する。これら１つ以上のコンピュータプログラムは、１つ以上のプログラムされたまたはプログラマブルなコンピュータシステム上において実行する（このコンピュータシステムは、多様な構造（例えば、分散型、クライアント／サーバ、またはグリッド）をとり得、それぞれ、左記を含む：少なくとも１つのプロセッサ、少なくとも１つのデータ格納システム（揮発性および不揮発性メモリおよび／または格納要素を含む）、少なくとも１つの入力デバイスまたはポート、および少なくとも１つの出力デバイスまたはポート。
ソフトウェアは、記憶媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）上に設けられ得る。記憶媒体は、一般的なまたは特殊な目的プログラマブルコンピュータによって読出し可能であるか、または、（伝搬信号で符号化されて）通信媒体ネットワークを介して実行先であるコンピュータへ送達される。これらの機能は全て、特殊目的用コンピュータ上においてまたは特殊目的用ハードウェア（例えば、コプロセッサ）を用いて行われ得る。ソフトウェアは、ソフトウェアによって指定された演算の異なる部分が異なるコンピュータによって実行される分散方式により、実行され得る。このようなコンピュータプログラムはそれぞれ、好適には格納媒体またはデバイス（例えば、固形の状態メモリまたは媒体、あるいは磁気媒体または光学媒体）へ保存されるかまたはダウンロードされる。このような格納媒体またはデバイスは、本明細書中に記載の手順を行うために格納媒体またはデバイスがコンピュータシステムによって読み出される際にコンピュータの構成および動作を行うために、一般的または特殊な目的用のプログラマブルコンピュータによって読み出され得る。本発明のシステムは、コンピュータプログラムと共に構成されたコンピュータによって読出し可能な記憶媒体として実行されるものとしてもみなしてよく、記憶媒体は、本明細書中に記載の機能を行うために特定のおよび事前規定された様態でコンピュータシステムを動作させるように、そのように構成される。
送達の方法および機構
図１６は、本明細書中に記載のいくつかの実施形態による、分配可能な物質（例えば、本明細書中に記載の治療薬の製剤）の送達のための摂取可能なデバイス１６００の構造の局面を示す例示的モックアップ図である。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１６００は一般的には、カプセル、丸薬または（個人が経口的に消費することが可能な）任意の嚥下可能な形態の形状をとり得る。このようにして、摂取可能なデバイス１６００は、患者によって摂取され得、医療専門家および患者によって処方され得る。
摂取可能なデバイス１６００は、ハウジング１６０１を含む。ハウジング１６０１は、カプセル、丸薬および／または類似のものに類似する形状をとり得、２つの端部１６０２ａ〜１６０２ｂを含み得る。ハウジング１６０１は、ＧＩ管の化学的環境および機械的環境（例えば、筋肉収縮による力および胃中の濃塩酸による影響）に耐えるように設計され得る。広範囲の材料がハウジング１６０１に用いられ得る。これらの材料の例を非限定的に挙げると、熱可塑性物質、ふっ素樹脂、エラストマー、ステンレススチールおよびＩＳＯ１０９９３およびＵＳＰクラスＶＩの生物適合性についての仕様に適合するガラス、ならびに他の任意の適切な材料およびこれらの組み合わせがある。
いくつかの実施形態において、ハウジング１６０１の壁の厚さは０．５ｍｍ〜１ｍｍであり得、（例えば水素発火またはハウジング内の圧力に起因する）内部爆発に耐えるのに充分である。
ハウジング１６０１は、摂取可能なデバイスの外部の環境のｐＨレベルを検出するかまたは他の場合に感応性であるｐＨ感応腸溶剤皮を有してもよいし、有さなくてもよい。本出願中においていずれかの箇所においてより詳述するように、摂取可能なデバイス１６００は、１つよりも多くのセンサを追加的にまたは代替的に含み得る（例えば、温度センサ、光学感知）。
ハウジング１６０１は、２つのエンクロージャ部位を連結することにより、形成され得る。摂取可能なデバイス１６００は、電子コンポーネントをハウジング１６００内に含み得る。電子コンポーネントは、ハウジングの端部１６０２ｂの近位に配置され得、プリント回路基板（ＰＣＢ）、バッテリ、光学センシングユニットおよび／または類似のものを含む。
摂取可能なデバイス１６００は、ガス生成セル１６０３をさらに含む。ガス生成セル１６０３は、ガス生成によりハウジング１６０１内に内圧を発生させるように、構成される。いくつかの実施形態において、ガス生成セルは、摂取可能なデバイスの別個の導管または弁を含み得るかまたは摂取可能なデバイスの別個の導管または弁へ接続され得、これにより、導管または弁を通じてガスを放出させて、摂取可能なデバイスのＧＩ管内における位置を変化させるための動きを発生させることができる。このようなガス放出を用いて、腸の内層に相対して摂取可能なデバイスを位置決めすることもできる。別の実施形態において、分配可能な物質の送達の前に、腸組織の表面方位を変化させるように、別個の導管または弁を通じて放出することができる。
移動プランジャ１６０４が、ハウジング１６０１内のガス生成セル１６０３の上部に配置され得る。移動プランジャ１６０４は膜であり、ガス生成セル１６０３と、分配可能な物質１６０５を保存する格納リザーバとを分離させる。いくつかの実施形態において、移動プランジャ１６０４は、可動ピストンであり得る。いくつかの実施形態において、移動プランジャ１６０４は、可撓性膜（例を非限定的に挙げると、ダイヤフラム）であってもよい。いくつかの実施形態において、移動プランジャ１６０４は、可撓性隔膜の形態をとり得、ガス生成セル１６０３の上部に配置されるのではなく、ハウジング１６０１の軸方向に沿って配置され得る。膜１６０４を押圧する内圧を生成するためのガスをガス生成セル１６０３が生成すると、移動プランジャまたは膜１６０４は、（膜１６０４がピストンである場合に）移動し得るか、または、（膜１６０４がダイヤフラムである場合に）ハウジングの端部１６０２ａの方へ変形し得る。このようにして、膜または移動プランジャ１６０４は、分配可能な物質１６０５を分配出口１６０７を介してハウジングから押し出し得る。
ハウジング１６０１は、格納リザーバを含み得る。格納リザーバは、１つ以上の分配可能な物質１６０５を移動プランジャ１６０４に隣接して保存する。分配可能な物質１６０５は、治療または医療薬剤であり得、粉末、圧縮粉末、流体、半流動体ゲル、または他の任意の分配可能なまたは送達可能な形態の形態をとり得る。分配可能な物質１６０５の送達がとり得る形態を非限定的に挙げると、ボーラス、半ボーラス、継続的、破裂薬剤送達および／または類似のものがある。いくつかの実施形態において、単一のボーラスが、疾病場所の近位に送達される。いくつかの実施形態において、１つよりも多くのボーラスが、場所または１つよりも多くの場所へ１回放出される。いくつかの実施形態において、１つよりも多くのボーラスの放出が、事前プログラムされたアルゴリズムに従ってトリガされる。いくつかの実施形態において、放出プロファイルは継続的である。いくつかの実施形態において、放出プロファイルは、時間ベースである。いくつかの実施形態において、放出プロファイルは、場所ベースである。いくつかの実施形態において、送達される量は、疾病の重篤度および／または範囲に以下の様態で基づく。いくつかの実施形態において、ボーラスは、以下の場所のうち１つ以上の内部へ送達される：胃；十二指腸；近位空腸；回腸；盲腸；上行結腸；横行結腸；下行結腸。
いくつかの実施形態において、分配可能な物質は、小分子治療であり、盲腸および／または大腸の他の部分中へ放出される。典型的な経口ルートによって投与される小分子は、主に小腸において吸収され、（直腸外部の）大腸における吸収はずっと低い。よって、大腸（例えば、盲腸）内における小分子放出を選択的に行うことが可能であるため、（投与量が大きい場合でも）全身レベルを低くすることが可能である摂取可能なデバイスがあれば、大腸内の炎症性腸疾病の対象者にとって魅力的である。
いくつかの実施形態において、格納リザーバは複数のチャンバを含み得、各チャンバは、異なる分配可能な物質を保存する。例えば、異なる分配可能な物質は、分配出口１６０７を介して同時に放出され得る。あるいは、複数のチャンバは、各チャンバからの異なる分配可能な物質が連続的に順番に送達されるように、格納リザーバ内の異なる層の形態をとり得る。一例において、複数のチャンバは、ガス生成によって駆動され得る別個の移動プランジャによって制御される。電子コンポーネントは、特定の移動プランジャを駆動するためのガスを各物質送達のために例えば別個のガス生成チャンバを介して生成するように、ガス生成セル１６０３を制御し得る。いくつかの実施形態において、例えば薬剤の活性化のための放出の前に、複数のチャンバの内容物が混合および組み合わされ得る。
摂取可能なデバイス１６００は、分配出口１６０７を含み得る。分配出口１６０７は、分配可能な物質１０５をハウジングから方向付けるように、ハウジング１６０１の一端１６０２ａに設けられる。分配出口１６０７は、退出弁、スリットまたは穴部、シリンジを含むジェット注入ノズルおよび／または類似のものを含み得る。移動プランジャ１６０４がハウジング１６０１の端部１６０２ａの方へ移動すると、格納リザーバ内の内圧が増加し得、分配出口が押圧されて開口して、分配可能な物質１６０５がハウジング１６０１から放出され得る。
実施形態において、圧力解放デバイス１６０６が、ハウジング１６０１内に（例えば、ハウジング１６０１の端部１６０２ａに）配置され得る。
いくつかの実施形態において、ハウジング１６０１は、小型穴（例えば直径が２ｍｍ未満のもの）を例えばハウジング１６０１の側部または端部１６０２ａに含み得、これにより、格納リザーバ中への分配可能な物質の装填が促進される。
いくつかの実施形態において、ガス生成セル１６０３から電子コンポーネントへフィードバックを送るためにフィードバック制御回路（例えば、帰還抵抗）が付加され得、これにより、内圧が閾レベルに到達したとき、電子コンポーネントは、ガス生成をオフにするかまたは他の安全性機構（例えば、フィードバック放出制御弁）を活性化させるように、ガス生成セル１６０３を制御し得る。例えば、内圧センサが、摂取可能なデバイス内の内圧の測定およびフィードバック制御回路へのフィードバック生成のために用いられ得る。
図１７は、本明細書中に記載のいくつかの実施形態による、ガス生成セル１６０３の機構の局面を示す例示的な図である。ガス生成セル１６０３は、物質分配のためのガスを生成するように構成される。図１７に示すように、ガス生成セル１６０３によって生成されたガス１６１１により、分配可能な物質１６０５が駆動されて分配出口１６０７から退出し得る。可変抵抗器１６０８は、ガス生成セル１６０３を含む回路へ接続され得、これにより、可変抵抗器１６０８をセル１６０３によって生成されるガス１６１１（例えば、水素）の強度および／または量の制御に用いることができる。詳細には、ガス生成セル１６０３は、抵抗付加時に水素を生成することが可能なバッテリ形態の要素セルであり得る。このようにして、ガス生成セル１６０３に必要なのは抵抗利用のみであり、活性動力要求は全く不要であるため、ガス生成セル１６０３を、摂取可能なデバイス（例えば、カプセル）に（限られたエネルギー／動力で）統合することができる。例えば、ガス生成セル１６０３は、２６ｍｍｘ１３ｍｍ以下のサイズのカプセルに適合し得る。
いくつかの実施形態において、セルからのガスの溶出速度および摂取可能なデバイスの内部体積に基づくと、物質１６０５を送達させるための充分なガス１６１１を生成するには時間がかかり得、その所要時間は３０秒以上であり得る。例えば、５００μＬの流体に相当する一定体積の水素を生成するのにかかる時間は、およそ５分である。摂取可能なデバイス内における理想的ではない条件（例えば摩擦）に基づいて、より長い期間が必要になり得る。このように、ガス（例えば、水素）の生成には時間が必要になり得るため、摂取可能なデバイスが送達部位に到着する前にガス生成を開始して、デバイス内の圧力を蓄積させる必要があり得る。その後、摂取可能なデバイスは、送達部位に近づく時期を知る必要があり得る。例えば、デバイスは、分配可能な物質の送達に充分な高圧力に近いガスを生成するように、温度によって決定される「進入転換」時においてガスの生成を開始し得る。次に、摂取可能なデバイスは、送達部位に到達したときにガス生成のみを開始し得、その結果、摂取可能なデバイス内の内圧が、分配出口からの分配可能な物質の放出に必要なレベルに到達する。また、位置特異的な送達のために、摂取可能なデバイスは、摂取可能なデバイスが（ガス生成活性化のための）特定の場所に到達する前に、分配可能な物質を送達させるための充分な圧力を蓄積させるために必要な時間を推定し得る。
例えば、全身的送達の場合、摂取可能なデバイスの内部体積が約５００μＬである場合、ガス生成時間は２時間であり、初期圧力はおよそ３００ポンド／平方インチ絶対（ｐｓｉａ）が発生し得、より高圧力およびより低圧力が可能になる。分配プロセス時に分配可能な物質によって以前占有されていた格納リザーバに空気が進入すると、発生圧力が低下し得る。全身的な薬剤送達の場合、皮膚透過（例えば、粘膜または上皮層の透過）に必要のために、およそ１００〜３６０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）の発生圧力による力が必要になり得る。この圧力は、分配出口におけるノズル設計、流体粘度および周囲組織近接度および特性に応じて異なり得る。
薬剤の継続的な送達（例えば、１ｃｃＨ２を４時間、１回換気量が０．５Ｌのときに１６呼吸／分）のときに生成され得るガス１６１１は、およそ２０００Ｌの呼気中の１ｃｃの水素またはおよそ０．５ｐｐｍのＨ２と同等であり得、呼気水素の生理学的値を下回る。この時間を１０分に低減すると、およそ１３ｐｐｍの水素と同等である。そのため、この期間に被覆され得る腸の長さに起因して、摂取可能なデバイスは、生理学的というよりもより局所的な値を所有し得る。
図１８および図１９が、米国仮出願番号第６２／３８５，５５３号に開示される。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。図１８および図１９は、特定の実行による、本明細書中開示される製薬組成の局所的送達のための摂取可能なデバイスの例を示す。摂取可能なデバイス１６００は、本明細書中に記載の特定の実行による、薬剤送達のための押圧を提供するピストンまたは駆動要素１６３４を含む。摂取可能なデバイス１６００は、１つ以上のバッテリ１６３１を有し得る。これら１つ以上のバッテリ１６３１は、摂取可能なデバイス１６００のための動力を提供するように、ハウジング１６０１の一端１６０２ａに配置される。プリント回路基板（ＰＣＢ）１６３２が、バッテリまたは他の電源１６３１に隣接して配置され得、ガス生成セル１６０３が、ＰＣＢ１６３２の上またはその上方に取り付けられ得る。ガス生成セル１６０３は、摂取可能なデバイス１６００の下チャンバ（例えば、１６３１および１６３２を含む空間）からシールされ得る。可動ピストン１６３４は、ガス生成セル１６０３に隣接して配置され得る。このようにして、ガス生成セル１６０３からのガス生成によりピストン１６３４が駆動され得、これによりピストン１６３４がハウジング１６０１の別の端部１６０２ｂへと移動して、リザーバ区画１６３５中の分配可能な物質を分配出口１６０７を通じてハウジングから押し出すことができる。例えば、この動きを１６３６において示し、ピストン１６３４は物質分配後の位置にある。分配出口１６０７は、栓を含み得る。リザーバ区画１６３５は、分配可能な物質（例えば薬剤物質）を保存し得、あるいは、リザーバ区画は、分配可能な物質を含む格納リザーバ１６６１を収容し得る。リザーバ区画１６３５または格納リザーバ１６６１は、一定体積のおよそ６００μＬまたはさらに大量の分配可能な物質を有し得、この物質は、単一のボーラスとして分配してもよいし、あるいは一定期間にわたって徐々に分配してもよい。
バッテリセル１６３１それぞれの高さは１．６５ｍｍであり得、１個〜３個のバッテリが用いられ得る。空間節約のため、約１．５ｍｍのカスタム成型部品を用いてピストンの高さを低減することができる。ガス生成セル１６０３がピストン１６３４と一体化された場合、ＰＣＢの全体的高さ、バッテリおよびガス生成セルを全般的に約５ｍｍまで低減することができ、これにより、薬剤格納のための空間の増加が可能になる。例えば、（例えば、端部１６０２ａから他方の端部１６０２ｂまでの）長さが７．８ｍｍの摂取可能なデバイスの場合、リザーバ区画１６３５またはおよそ６００μＬの格納リザーバ１６６１を薬剤送達に利用することができる。別の例において、摂取可能なデバイスの長さが１７．５ｍｍである場合、リザーバ区画１６３５またはおよそ１３００μＬの格納リザーバ１６６１を薬剤放出に利用することができる。
いくつかの実行において、治療的に有効な量の幹細胞を保存するリザーバ１６３５または１６６１は、デバイスハウジング１６０１のうち少なくとも一部を形成する。治療的に有効な量の幹細胞を、リザーバ１６３５または１６６１の内部に特定の圧力で保存することができる。この特定の圧力は、例えば、リザーバ１６３５または１６６１がＧＩ管と流体連通した後に幹細胞が自動的に放出されるようにＧＩ管内部の圧力よりも高くなるように、決定される。特定の実行において、リザーバ区画１６３５は、複数のチャンバを含む。複数のチャンバはそれぞれ、異なる分配可能な物質または異なる格納リザーバ１６６１を保存する。
特定の実施形態において、格納リザーバ１６６１は、圧縮可能なコンポーネントであるか、または、圧縮可能な側壁を有する。特定の実施形態において、圧縮可能なコンポーネントは、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、シリコーン、ＤＥＨＰ（ジ−２−エチルヘキシルフタラート）、Ｔｙｖｅｋ、ポリエステル膜、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリウレタン、または（幹細胞がリザーバに付着する事態を回避しかつ幹細胞のための無菌リザーバ環境を提供する）他の材料によって少なくとも部分的に構成されるかまたは（例えば内部が）コーティングされ得る。格納リザーバ１６６１は、密閉的にシールされ得る。リザーバ区画１６３５または格納リザーバ１６６１は、幹細胞を０．０１ｍＬ〜２ｍＬ（例えば、０．０５ｍＬ-２ｍＬ（例えば、０．０５ｍＬ-２ｍＬ（例えば、０．６ｍＬ-２ｍＬ）））の範囲の量だけ保存するように構成され得る。いくつかの実施形態において、格納リザーバ１６６１は、（例えばリザーバ区画内において）デバイスハウジング１６０１へ取り付け可能である。よって、格納リザーバ１６３５に幹細胞を装填した後、格納リザーバ１６３５を摂取可能なデバイスハウジング１６０１内に配置および／または摂取可能なデバイスハウジング１６０１へ連結することができる。摂取可能なデバイスハウジング１６０１は、分配可能な物質をリザーバ区画中へ装填するための装填ポートとして構成された１つ以上の開口部を含む。別の実施形態において、摂取可能なデバイスハウジング１６０１は、通気穴として構成された１つ以上の開口部を含む。
上記したように、いくつかの実施形態において、格納リザーバ（任意選択的に幹細胞（例えば、治療的に有効な量の幹細胞）を含むもの）は、摂取可能なデバイスへ取り付け可能である。一般的に、このような実施形態において、格納リザーバおよび摂取可能なデバイスは、格納リザーバを所望のときに摂取可能なデバイスへ取り付けることが可能なように、任意の適切な様態で設計され得る。設計の例を挙げると、摂取可能なデバイス内に丸ごとはめ込まれる（例えば、デバイスが対象者によって摂取されたときに格納リザーバがデバイス内にシールされるように摂取可能なデバイス内にはめ込まれる）格納リザーバや、摂取可能なデバイス内に部分的にはめ込まれる格納リザーバや、デバイスのハウジングによって搬送される格納リザーバがある。いくつかの実施形態において、格納リザーバは、摂取可能なデバイスとスナップ嵌めされる。特定の実施形態において、格納リザーバは、摂取可能なデバイスと摩擦嵌めされる。いくつかの実施形態において、格納リザーバは、付勢機構（例えば、１つ以上のバネ、１つ以上のラッチ、１つ以上の鉤爪、１つ以上の磁石、および／または電磁放射）を介して摂取可能なデバイスと共に保持される。特定の実施形態において、格納リザーバは、貫通可能な部材であり得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、格納リザーバの確実なはめ込み先になるスリーブを有する。いくつかの実施形態において、格納リザーバは、治療薬の送達が所望される場合にスライド可能な軌道／溝部内／上に配置され、これにより貫通針上に移動可能となる。特定の実施形態において、格納リザーバは、軟質プラスチックコーティング製であり、所望のときに治療薬を送達させるために任意の方位において針と接触する。一般的に、格納リザーバは、１つ以上の適切な材料製であり得る（例えば、１つ以上のプラスチックおよび／または１つ以上の金属または合金）。例示的な材料を挙げると、シリコーン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネートおよびステンレススチールがある。任意選択的に、設計は、格納リザーバが摂取可能なデバイスによって用いられる電気構成部分の一部または全部を保持するようなものであり得る。上記の記載は１つの格納リザーバに関するが、任意の所望の数（例えば、２個、３個、４個、５個）の格納リザーバを保持するように摂取可能なデバイスを設計してもよいことが理解される。異なる格納リザーバの設計を同一にしてもよいし、異なるものにしてもよい。いくつかの実施形態において、（完全に組立およびパッケージされた状態の）摂取可能なデバイスは、下記から選択された１つ以上の管轄区域における医療デバイスの販売に関する法的規制を満たす：米国、欧州連合またはその任意の加盟国、日本、中国、ブラジル、カナダ、メキシコ、コロンビア、アルゼンチン、チリ、ペルー、ロシア、英国、スイス、ノルウェー、トルコ、イスラエル、湾岸協力会議の任意の加盟国、南アフリカ、インド、オーストラリア、ニュージーランド、韓国、シンガポール、タイ、フィリピン、マレーシア、ベトナム、インドネシア、台湾および香港。
特定の実施形態において、摂取可能なデバイスハウジング１６０１は、幹細胞をリザーバ１６３５からポンピングするための１つ以上の作動システム（例えば、ガス生成セル１６０３）を含む。いくつかの実施形態において、作動システムは、機械的、電気、電気機械的、油圧および／または流体による作動システムを含み得る。例えば、化学作動手段は、１つ以上の試薬の混合による化学反応を用いて、薬剤放出のためにピストンまたは駆動要素１６３４を駆動するだけの充分な量のガスを生成し得る。作動システムは、リザーバ区画１６３５と一体化させてもよいし、あるいは、リザーバ区画１６３５に作用するかまたはリザーバ区画１６３５の外部で作用する補助システムであってもよい。例えば、作動システムは、幹細胞をリザーバ区画１６３５から押し出す／引き出すためのポンピングシステムを含み得、あるいは、作動システムは、リザーバ区画１６３５内の容積が変化するようにリザーバ区画１６３５を構造変化させるような構成にしてもよく、これにより、幹細胞がリザーバ区画１６３５から分配される。作動システムは、エネルギー保存コンポーネントを含み得る（例えば、作動システムの給電のためのバッテリまたはコンデンサ）。作動システムは、ガス圧力または潜在的なエネルギーを保存するシステムを介して作動させることができる。このようなエネルギーは、リザーバの装填時に弾性リザーバ成分が拡張して摂取可能なデバイスハウジング１６０１内に配置された後に、摂取可能なデバイスハウジングがＧＩ管内からの放出のための場所に存在するときに拡張状態から放出された後に、発生する。特定の実施形態において、リザーバ区画１６３５は膜部位を含み得るため、これにより、幹細胞が浸透圧を介してリザーバ区画１６３５または格納リザーバ１６６１から分配される。
特定の実施形態において、格納リザーバ１６６１は、ベローの形態をとり、ガス生成セルからの圧力を介して圧縮されるように構成される。幹細胞をベロー中に装填することができ、ベローをガス生成セルからのガス生成または他の作動手段によって圧縮して、分配可能な物質を分配出口１６０７を通じてハウジング１６０１から分配することができる。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスガス生成セルとハウジングの第１の端部との間に配置されたキャピラリープレートと、ガス生成セルとリザーバとの間の蝋シールを含む。蝋シールは溶融するように構成され、分配可能な物質は、ガス生成セルからの圧力によりキャピラリープレートを通じて押し出される。ベローの形状は、送達の制御を支援し得る。リザーバ区画１６３５は、分配出口を含む（例えば、特定の実行によるハウジング１６０１の端部から延びた弁またはドームスリット１６６２）。そのため、ベローが圧縮されると、分配可能な物質は、弁またはドームスリットを通じて駆動されてベローから退出し得る。
特定の実施形態において、リザーバ区画１６３５は、１つ以上の弁を含む（例えば、分配出口１６０７内の弁）。これらの弁は、リザーバ区画１６３５をＧＩ管へ流体連結させるように移動または開口するように構成される。特定の実施形態において、ハウジング１６０１のハウジング壁は、リザーバ区画１６３５の一部を形成し得る。特定の実施形態において、リザーバのハウジング壁は、ガスケットとして機能する。１つ以上の弁のうち１つ以上は、特定の実行に基づいて、デバイスハウジング１６０１のハウジング壁内に配置される。特定の実行において、１つ以上のコンジットが、リザーバ１６３５から１つ以上の弁へ延び得る。
特定の実施形態において、ハウジング１６０１のハウジング壁は、例えば疾病部位における接触に応答して溶解するように構成された材料により形成され得る。特定の実施形態において、ハウジング１６０１のハウジング壁は、化学反応または電気信号に応答して溶解するように構成され得る。ハウジング１６０１のハウジング壁を溶解または放散させるための１つ以上の弁および／または信号が、デバイスハウジング１６０１内のＰＣＢ１６３２上に配置された１つ以上のプロセッサまたはコントローラによって制御され得る。コントローラは、デバイスハウジング１６０１が疾病部位の近位に存在するときを決定するように構成された１つ以上のセンサまたは検出器へ通信可能に連結される。特定の実行において、センサまたは検出器は、コーティングを含む複数の電極を含む。幹細胞のリザーバ区画１６３５からの放出は、コーティングと１つ以上の疾病部位との相互作用から得られた電極からの電気信号によってトリガされる。１つ以上のセンサを挙げると、化学センサ、電気センサ、光学センサ、電磁センサ、光センサ、ガスセンサおよび／または無線周波数センサがある。揮発性有機 化合物（ＶＯＣ）および他のガスを生物学的 サンプルから検出する方法を挙げると、抵抗金属酸化物ガスセンサ／混合金属酸化物 ガスセンサ、 電気化学 ガスセンサ、 光学／ＩＲ ガスセンサ、導電性ポリマー／複合ポリマー 抵抗／容量 ガスセンサ、 水晶結晶 マイクロバランス ガスセンサ、カーボンナノチューブ、およびペリスタ／熱量測定 ガスセンサがある。摂取可能な ガスセンサの例について、左記に記載がある：米国特許公開ＵＳ２０１３０２８９３６８（公開日： ２０１３年１０月３１日）、 米国特許公開ＵＳ２０１７０２８４９５６（公開日： ２０１７年１０月５日）、およびＰＣＴ特許公開ＷＯ２０１６１９７１８１（公開日： ２０１６年１２月１５日）。消化管中においてセンサにより検出可能なガスの例を非限定的に挙げると、 酸素、水素および二酸化炭素がある。
特定の実施形態において、デバイスハウジング１６０１は、治療的に有効な量の幹細胞をリザーバ区画１６３５からポンピングするように構成された１つ以上のポンプを含み得る。ポンプは、１つ以上のコントローラへ通信可能に連結される。コントローラは、１つ以上の検出器による疾病部位の検出および弁の活性化に応答してポンプを活性化させるように構成され、これにより、リザーバ１６３５はＧＩ管と流体連通する。ポンプを挙げると、流体作動型ポンプ、電気ポンプまたは機械的ポンプがある。
特定の実施形態において、デバイスハウジング１６０１は、デバイスハウジング１６０１またはその一部を疾病部位に隣接するＧＩ管内の特定の場所においてアンカー固定するための１つ以上のアンカー固定システムを含む。いくつかの実施形態において、格納リザーバはアンカー固定システムを含み、格納リザーバは、ＧＩ管へアンカー固定された放出可能な物質を含む。アンカー固定システムは、１つ以上の検出器によって疾病部位が検出されるのに応答して、コントローラによって活性化され得る。特定の実行において、アンカー固定システムは、デバイスハウジング１６０１のハウジング壁（単数または複数）から延びるように構成されたレッグまたはスパイクを含む。これらのスパイクは、退避するように構成され得かつ／または経時的に溶解するように構成され得る。ＧＩ管内面に固定された取り付け可能デバイスの一例について、左記に記載がある：ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１２２０９（「Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｅｎｓｏｒ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ」、出願日：２０１５年１月２１日）。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
図２０は、ガス生成セル１６０３からのガス発生時に分配出口１６０７の方へ変形し得る可撓性隔膜１６６５の例示的な構造図である。その後、分配可能な物質は、変形したダイヤフラムにより駆動されて、分配出口１６０７を通じてハウジングから退出し得る。図２０に示す分配出口１６０７は、リング弁の形態をとるが、しかし、任意の出口設計も適用可能である。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、摂取可能なデバイスの分配出口として傘状の退出弁構造を有し得る。任意選択的に、摂取可能なデバイスは、薬剤送達のために変形する可撓性隔膜および／または一体型のピストンおよびガス生成セルを有し得、これにより、ガス生成セルがピストンと共に可動となり、薬剤送達のために押し出す。
特定の実施形態において、摂取可能なデバイス対象領域に進入した後に摂取可能なデバイスから鈎爪を伸ばすことにより、摂取可能なデバイスを腸内にアンカー固定することができる。例えば、摂取可能なデバイスがＧＩ管内の場所に到達したと決定すると、鉤爪を作動させて摂取可能なデバイスの外部まで伸ばし、腸壁に引っかけて、摂取可能なデバイスを各場所に保持することができる。いくつかの実施形態において、鉤爪を腸壁に食い込ませて、摂取可能なデバイス１００を所定位置に保持することができる。鉤爪は、中空であり得る。中空の鉤爪を用いて、摂取可能なデバイスをアンカー固定することおよび／または分配可能な物質からの物質を例えば腸壁中へ分配することができる。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、分配可能な物質の送達のために腸壁の一部をグリップする腸グリッパーを含む。このようなグリッパーは、デバイスから退出して閉じられたときに腸壁の一部をグリップするように構成された２個以上のアームを含み得る。
腸壁の一部をグリップした後に腸壁中へ分配可能な物質を注入するために、注射針がアンカー固定アームと共に用いられ得る。
いくつかの実施形態において、ガス生成セルがピストンを駆動させてノズルの方へ移動させるためのガスを生成すると、分配可能な物質が圧力下において押し出され得、バーストディスクが破壊され、当該物質がノズルを介して注入される
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、分配可能な物質の利用可能な体積が向上したジェット送達機構を有する。例えば、ノズルが摂取可能なデバイスの中央に配置され得、（摂取可能なデバイスの端部に配置された）ピストンの駆動のためにガス生成セルからのガスを移送させるために、ガス導管が摂取可能なデバイスの壁に沿って長手方向に配置され得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、摂取可能なデバイスの吸引装置を腸壁へ付着させるために、浸透圧を用い得る。例えば、摂取可能なデバイスは、塩結晶を保存するチャンバを有する浸透機構を有し得る。チャンバは、チャンバの一端の破裂弁の近位に配置されたメッシュと、チャンバの他端の弁の近位に配置された逆浸透（ＲＯ）膜とを含み得る。吸引装置（例えば、２本以上の吸引フィンガー）が、開口出口がＧＩ管中の内腔流体に露出された状態でチャンバの外部に配置される浸透機構が不活性化されると、例えば弁が閉鎖されて、浸透チャンバ内へ引き込まれる内腔流体は無くなる。弁の開口によって浸透機構が活性化されると、内腔流体は吸引装置の出口を通じて摂取可能なデバイスへ進入し、弁を通じて浸透チャンバへ進入する。その後、チャンバ中の塩分は流体中に溶出する。ＲＯ膜により、流体が逆方向（例えばチャンバ内部から弁へ）流れる事態が回避される。チャンバ中に含まれる塩分全てが溶解するかまたは腸組織が吸引装置中へ引き込まれるまで、流体は流動し続ける。内腔流体がチャンバ中へ流入し続けるため、内腔流体の溶液およびチャンバ中の溶解塩により浸透圧が低下し得、これにより吸引力も低下し得る。このようにして、組織が弁と接触する前には腸組織の吸引が止まるため、腸組織の損傷が回避される。
浸透機構を用いた摂取可能なデバイスは、図示のような吸引装置も含み得る。吸引装置は、出口の近位に配置された２個以上の吸引フィンガー３４７ａ〜３４７ｂであり得る。出口は、分配可能な物質（例えば、治療薬）を保存する格納リザーバへ接続され得る。格納リザーバは、（図１６中の１０４に類似する）ピストンと接触し得る。このピストンは、浸透ポンプから発生する圧力によって駆動されて、出口へ移動し得る。浸透ポンプは、上記段落において記載の浸透機構と同様のものであり得る。分離部が、摂取可能なデバイスの（出口１０７が配置された端部と反対側の）他端の近位に配置され得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスによるタンブリング吸引が用いられ得る。このような摂取可能なデバイスの場合、いかなる電子または他の作動要素も不要である。このような摂取可能なデバイスは、腸を通過する際にタンブル動作を常時に、間欠的にまたは定期的に行い得る。出口が腸壁と直接接触している位置まで摂取可能なデバイスがタンブルすると、上記段落に記載のものと類似の吸引プロセスが発生し得る。さらなる構造要素（例えば、フィン、フルート）が、タンブリング動作の促進のため、摂取可能なデバイス１００の外壁へ付加され得る。
特定の実施形態において、リザーバは、アンカー固定可能なリザーバであり、ＧＩ管中の疾病部位に隣接した場所においてリザーバをアンカー固定するための１つ以上のアンカー固定システムを含むリザーバである。特定の実施形態において、アンカー固定システムは、レッグまたはスパイクまたは他の固定手段を含む（例えば、貫通要素、グリップ要素、磁束誘導要素、またはデバイスハウジングのアンカー固定可能なリザーバから延びるように構成された接着材料）。これらのスパイクは、退避するように構成されかつ／または経時的に溶解するように構成され得る。いくつかの実施形態において、アンカー固定可能なリザーバは、局在化、位置決めおよび／またはアンカー固定に適切である。いくつかの実施形態において、アンカー固定可能なリザーバは、局在化ならびに内視鏡による位置決めおよび／またはアンカー固定に適している。いくつかの実施形態において、アンカー固定可能なリザーバが、内視鏡へ接続される。いくつかの実施形態において、アンカー固定可能なリザーバは、経口投与に適した様態で内視鏡へ接続される。いくつかの実施形態において、アンカー固定可能なリザーバは、直腸投与に適した様態で内視鏡へ接続される。よって、本明細書中提供されるのは、いくつかの実施形態において、内視鏡へ接続されたアンカー固定可能なリザーバである。このアンカー固定可能なリザーバは、治療的に有効な量の幹細胞を含む。いくつかの実施形態において、内視鏡は、スプレーカテーテルを備える。
アンカー固定可能なリザーバの例示的な実施形態について以下に述べる。以下の例示的な実施形態による詳細な例において、リザーバは、内視鏡へ接続される。
一実施形態において、アンカー固定可能なリザーバは、体腔の選択された部位へ放射治療を付加するために体腔へ挿入されるインプラントカプセルを含む。リザーバは、チャンバを受容する少なくとも１つの治療材料と、デバイスが内部に配置されたときに体腔と取り外し可能に係合する本体部材と関連付けられた少なくとも１つの弾性アーム部材とを規定する本体部材を含む。
一実施形態において、アンカー固定可能なリザーバは、複数の吸引ポートを有し、このリザーバにより、組織の複数の折り目をデバイスの単一の位置決めによって吸引ポート内に補足し、組織固定機構（例えば、縫合、ステープルまたは他の形態の組織接合）によって共に取り付けることができる。吸引ポートは、所望の得られる組織方位に基も適するように、リザーバ上の多様な構成において配置され得る。
いくつかの実施形態において、アンカー固定可能なリザーバは、電気刺激および／または監視回路を封入するハウジングを含む管刺激器および／または監視ＩＭＤと、電源と、細長可撓性部材とを含むことが開示される。細長可撓性部材は、ハウジングから、ＧＩ管壁内へ固定されるように適合された活性固定機構へ延びる。固定が実行された後、細長可撓性部材を事前形成された形状に折り曲げて、固定機構を外れさせるような力が最小になるように、ハウジングを粘膜に対して押圧させる。ＩＭＤは、カテーテル遠位端開口部へ向けて設けられた固定機構により食道カテーテルルーメン内へ取り付けられ、これにより、可撓性部材中の折り曲げ部が直線状になる。カテーテル本体を食道を通じてＧＩ管空洞へ挿入して、カテーテル遠位端を移植部位へ方向付けて、固定機構をＧＩ管壁に固定する。ＩＭＤはルーメンから出射され、可撓性部材は折り曲げ構成をとり、密閉的にシールされたハウジングを粘膜に打ち込む。第１の刺激／感知電極は好適には、ハウジングの露出した導電性部位であり、可撓性部材の折り曲げ部と整列されて、粘膜へ押圧される。第２の刺激／感知電極は、固定部に配置される。
いくつかの実施形態において、患者の１つ以上のパラメータを感知するリザーバは、特定の部位において組織へアンカー固定され、単一の動きで動作する単一のアクチュエータを用いてデバイスから放出される。一例として、送達デバイスは、カプセルを組織部位へアンカー固定し得、アクチュエータの単一の動き時においてリザーバを送達デバイスから放出させ得る。
いくつかの実施形態において、デバイスが提供される。このデバイスは、以下を含む：流体を含むように構成されたリザーバであって、リザーバは、流体がリザーバから退出する際に用いられる少なくとも１つの出口を有する、リザーバと、リザーバ内に含まれる流体と、リザーバ内に含まれかつ制御可能な有効濃度を流体において有する一次材料と、リザーバまたはリザーバの壁中にもうおけられた少なくとも１つの電磁的に応答性の制御要素であって、この制御要素は、電磁制御信号の投射に応答して、流体中において保持される第１の活性形態とリザーバ中の第２の形態との間の一次材料の分布を変化させるように適合される。この有効濃度は、流体中の第１の活性形態の濃度であり、これにより、リザーバから退出した流体が一次材料を第１の活性フォーマット有効濃度中に保持する。
いくつかの実施形態において、医療または獣医用デバイスまたはリザーバの実行または展開のためのシステムおよび方法が提供される。このシステムおよび方法は、（ａ）消化管内に少なくとも部分的にアンカー固定できるように動作可能であり、（ｂ）自然法を通じて管を通過するくらいに充分小さくかつ無線制御成分を含み、（ｃ）粘膜に隣接して配置可能な１つ以上の突起を有し、（ｄ）冗長なアンカー固定モードを促進するように構成され、（ｅ）胃内において展開可能な「主要な」材料供給を延長されたおよび／または制御可能な期間にわたって促進させ、（ｆ）対象者の頭部または首によって支持された１つ以上の適合可能なエクステンダモジュールによってアンカー固定され、かつ／または、（ｇ）対象者の体腔内において少なくともセンサを１日以上まで支持することを促進するように構成される。
特定の実施形態において、リザーバは、摂取可能なデバイスへ取り付け可能である。特定の実施形態において、摂取可能なデバイスはハウジングを含み、リザーバは、ハウジングへ取り付け可能である。特定の実施形態において、取り付け可能なリザーバは、アンカー固定可能なリザーバでもある（例えば、本明細書中上記に開示されるようにＧＩ管内の特定の場所にリザーバをアンカー固定するための１つ以上のアンカー固定システムを含むアンカー固定可能なリザーバ）。
よって、特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、本明細書中開示されるような消化管の疾病の治療方法において用いられる幹細胞である。幹細胞は、デバイスハウジングへの取付に適したリザーバ内に収容され、方法は、摂取可能なデバイスを対象者へ経口投与する前に、リザーバをデバイスハウジングへ取り付けて、摂取可能なデバイスを形成することを含む。
特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、消化管の疾病の治療方法において用いられる幹細胞を収容する取り付け可能なリザーバである。方法は、リザーバをデバイスハウジングへ取り付けて、摂取可能なデバイスを形成することと、摂取可能なデバイスを対象者へ経口投与することとを含む。幹細胞は、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所においてデバイスから放出される。
特定の実施形態において、本明細書中提供されるのは、幹細胞を含む取り付け可能なリザーバである。リザーバは、摂取可能なデバイスを形成するように、デバイスハウジングへ取り付け可能である。このデバイスは、対象者経口投与に適しており、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において幹細胞を放出することができる。
特定の実行において、摂取可能なデバイスは、カメラ（例えば、ビデオカメラ）を含む。このカメラにより、不快感または鎮静の必要性無くＧＩ管全体の調査が可能になるため、従来の内視鏡検査の潜在的な危険性のうち多くが回避される。ビデオ画像化を用いて、ＧＩ管の１つ以上の特徴の決定を支援することができる（例えば、疾病の場所（例えば、炎症組織の存在または場所および／または炎症性腸疾病と関連する病変））。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイス１０１は、ＧＩ管のビデオ画像化データを生成するカメラを含み得る。このカメラは、例えばデバイスの場所の決定に用いられ得る。ビデオ画像化カプセルの例を挙げると、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社のＰｉｌｌＣａｍ（登録商標）、Ｏｌｙｍｐｕｓ社のＥｎｄｏｃａｐｓｕｌｅ（登録商標）、およびＩｎｔｒｏＭｅｄｉｃ社のＭｉｃｒｏＣａｍ（登録商標）。画像化カプセルの概略については、左記のＢａｓａｒらを参照されたい：「Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ Ｗｉｒｅｌｅｓｓ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｅｎｎａｓ ａｎｄ Ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ（２０１２）；１−１４）。デバイス１０１と共に実行される他の画像化技術を挙げると、熱画像化カメラや、超音波またはドップラー原理を用いて異なる画像を生成する技術がある（左記の中国特許出願第ＣＮ１０４４７３６１１を参照されたい：「Ｃａｐｓｕｌｅ ｅｎｄｏｓｃｏｐｅ ｓｙｓｔｅｍ ｈａｖｉｎｇ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」。
摂取可能なデバイスは、反射光の生成源を備え得る（例えば、紫外線光、可視、近赤外および／または中赤外スペクトル、ならびに分光学およびハイパースペクトル画像化のための対応する検出器）。同様に、自己蛍光を用いて、ＧＩ組織の特徴付け（例えば、表面下血管情報）を行ってもよいし、低照射（Ｃｈｅｃｋ−Ｃａｐ（登録商標）を参照）を用いて、３Ｄ再構築画像を入手してもよい。
デバイスコンポーネント
本発明の特定の実施形態による摂取可能なデバイスは、消化できない材料によって構成されかつ幹細胞を収容するコンポーネントを含み得る。いくつかの実施形態において、材料はプラスチックである。
本デバイスは、使い切り型であることが考えられる。本デバイスに薬剤を装填した後、投与が行われる。いくつかの実施形態において、薬剤が事前充填された本デバイスを含む医療製品を設けた方が好ましい場合があり得る。
アンカー固定コンポーネント
いくつかのシステムは、ＧＩ管の異なる区分におけるカプセルの位置および方位をアクティブに作動および制御し得る。例を挙げると、脚状のまたはアンカー固定型の機構がある。この機構は、摂取可能なデバイスによって展開され得、ＧＩ管の狭い区分（例えば、腸）内における蠕動力に耐えるように、デバイスを場所へアンカー固定させる。他のシステムにおいて、異なる形状の磁気シールドが用いられて、外部磁界と相互作用してデバイスを移動させ得る。これらの機構は、小腸外部の領域（例えば、盲腸および大腸）において特に有用であり得る。
アンカー機構は、機械的機構であり得る。例えば、デバイスは、カプセルを操作するように構成された複数のレッグを含むカプセルであり得る。カプセル内のレッグ数は、例えば、２本、４本、６本、８本、１０本または１２本であり得る。デバイスのレッグ間のアパチャは、約３５ｍｍまで、約３０〜約３５ｍｍ、約３５〜約７５ｍｍまたは約７０〜約７５ｍｍであり得る。各レッグの接触領域は、組織上への衝撃を低減させるように変化させることができる。カプセル内の１つ以上のモータはそれぞれ、１組のレッグを相互に独立して作動させ得る。モータは、バッテリ作動型のモータであり得る。
アンカー機構は、非機械的な機構であり得る。例えば、デバイスは、カプセル内に配置された永久磁石を含むカプセルであり得る。カプセルは、ＧＩ管の所望の場所において外部磁界によってアンカー固定され得る。
アンカー機構は、非機械的な機構および機械的機構を含み得る。例えば、デバイスは、１つ以上のカプセルを含むレッグであり得る。１つ以上のカプセルのうち１つ以上は、接着材料でコーティングされる。
ロコモーションコンポーネント
摂取可能なデバイスは、制御型または非制御型のロコモーションを有するかに応じて能動型または受動型であり得る。ロコモーションモジュールの実行には問題があるため、受動型（非制御型）のロコモーションは、摂取可能なデバイスにおいてより一般的に用いられている。能動型（制御型）のロコモーションは、内視鏡の摂取可能なカプセルにおいてより一般的である。例えば、カプセルは、小型のロコモーションシステム（内部ロコモーション）を含み得る。内部ロコモーション機構は、ＤＣブラシモータまたは水ジェットの利用によって作動する独立した小型プロペラを用い得る。一例として、機構は、鞭毛またはフラップベースの遊泳機構を含み得る。一例として、機構は、方向マイクロ針に基づいた繰返し圧縮／伸長形状記憶合金（ＳＭＡ）バネアクチュエータおよびアンカー固定システムを含み得る。一例として、機構は、６個のＳＭＡ作動ユニットを含み得る。各ＳＭＡ作動ユニットは、双方向の動きを可能にするための２個のＳＭＡアクチュエータを備える。一例として、機構は、ＧＩ筋肉を電気刺激して腸を一時的に制限するように適合されたモータを含み得る。
一例として、カプセルは磁石を含み得、カプセルの動きは、外部磁界に起因して発生する。例えば、ロコモーションシステムは、摂取可能なカプセルおよび外部磁界源を含み得る。例えば、システムは、摂取可能なカプセルおよび磁気誘導装置を含み得る（例えば、専用制御インターフェースへ連結された磁気共鳴画像化およびコンピュータトモグラフィ）。
いくつかの実施形態において、薬剤放出機構は、外部条件によってトリガされてもよい（例えば、温度、ｐＨ、動き、音響、またはその組み合わせ）。
生検および外科手術における内視鏡または摂取可能なデバイスの使用
サンプリング
摂取可能なデバイスは、組織サンプルの収集を可能にするように適合された機構を含み得る。いくつかの例において、これは、摂取可能なデバイス内のサンプルを収集および保存するための電気機械的溶液を用いて達成される。一例として、生体組織検査機構は、トーションバネへ固定された回転型の組織切除用剃刀または小型の生検材料の折り畳みおよび収集を行うためのマイクログリッパーの使用を含み得る。一例として、内視鏡外科手術および／または生体組織検査を行うために、オーバーザスコープクリップ（ＯＴＳＣ（登録商標））が用いられ得る。本明細書中開示される方法の一例として、本方法は、幹細胞を放出することおよびデバイス内のサンプルを収集することを含み得る。一例として、本方法は、幹細胞を放出することと、デバイス内のサンプルを単一の手順で収集することとを含み得る。
図２１は、ハウジング内に複数の開口部を備えた例示的な摂取可能なデバイス２１００を示す。摂取可能なデバイス２１００は、外ハウジングを有する。外ハウジングは、第１の端部２１０２Ａと、第２の端部２１０２Ｂと、第１の端部２１０２Ａから第２の端部２１０２Ｂへ長手方向に延びる壁２１０４とを備える。摂取可能なデバイス２１００は、第１の開口部２１０６をハウジング内に有し、第１の開口部２１０６は、ハウジング内の第２の開口部２１０８へ接続される。摂取可能なデバイス２１００の第１の開口部２１０６は、第２の開口部２１０８に対して実質的に垂直に方向付けられ、第１の開口部２１０６と第２の開口部２１０８との間の接続により、曲線状チャンバ２１１０が摂取可能なデバイス２１００内に形成される。
摂取可能なデバイス２１００または本開示に記載の他の摂取可能なデバイスのいずれかの全体的形状は、細長の丸薬またはカプセルに類似し得る。
いくつかの実施形態において、曲線状チャンバ２１１０の一部は、サンプリングチャンバとして用いられ得、ＧＩ管から得られたサンプルを保持し得る。いくつかの実施形態において、曲線状チャンバ２１１０は、サブチャンバにさらに分割され、各サブチャンバは、一連の１つ以上の弁またはインターロックによって分離され得る。
いくつかの実施形態において、第１の開口部２１０６、第２の開口部２１０８または曲線状チャンバ２１１０は、親水性のまたは疎水性材料、スポンジ、弁または通気性膜のうち１つ以上を含む。
親水性の材料またはスポンジを用いることにより、サンプルを曲線状チャンバ２１１０内に保持することが可能になり得、第１の開口部２１０６を通じて進入させることおよび曲線状チャンバ２１１０中の空気またはガスを除去することのために必要な流体の圧力量が低減し得る。摂取可能なデバイス２１００に取り入れることが可能な親水性の材料の例を挙げると、親水性のポリマーがある（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン）。同様に、多様な種類の治療（例えば、血漿治療）に用いられる材料は、適切な親水性を有し得、投資可能なデバイス２１００に取り入れられ得る。スポンジは、任意の適切な材料または材料の組み合わせにより構成され得る（例えば、綿繊維、レーヨン、ガラス、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン）。スポンジは一般的には、市販の材料によって構成され得る（例えば、Ｐｏｒｅｘ（登録商標）製のもの）。
以下にさらに詳述するように、いくつかの実施形態において、スポンジの吸水性を変化させるようにまたはサンプル保存を支援するように、スポンジが処理され得る。
いくつかの実施形態において、スポンジは、吸水性または他の物理的特性を変化させるように切断または摩耗され得る。
疎水性材料を第２の開口部２１０８の近隣に配置すると、液体を跳ね返し得るため、液体サンプルが第２の開口部２１０８を通じて曲線状チャンバ２１１０に進入または退出する事態が抑制される。これは、通気性膜と同様の機能を果たし得る。摂取可能なデバイス２１００内に取り入れることが可能な疎水性材料の例を挙げると、ポリカーボネート、アクリル、フッ化炭素、スチレン、特定の形態のビニール、ステンレススチール、シリコーンなどがある。
上記した多様な材料は例示的なものであり、限定的なものではない。実際は、任意の種類の適切な親水性、疎水性、またはサンプル保存材料が摂取可能なデバイス２１００において用いられ得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、可動弁をダイヤフラム弁として含む。この弁は、機械的アクチュエータを用いて、入口領域の第２の部位中のアパチャをシールまたはシール解除するように可撓性隔膜を移動させ、これにより、入口領域のブロックまたはブロック解除が有効に行われる。しかし、いくつかの実施形態において、可動弁は異なる種類の弁であってもよいことが理解される。例えば、いくつかの実施形態において、可動弁の代わりに、ポンピング機構を用いてもよい。別の例として、いくつかの実施形態において、可動弁の代わりに、浸透弁が用いられる。
摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバは、出口ポートを有し得る。この出口ポートにより、摂取可能なデバイスによって得られた少なくとも一部がサンプリングチャンバから退出する事態を回避しつつ、サンプリングチャンバからの空気またはガスの退出が可能になる。例えば、出口ポートは、ガス透過性膜を含み得る。摂取可能なデバイスは、１方向弁を自身の出口ポートの一部として含み得る。
摂取可能なデバイスは、摂取可能なデバイスのハウジング内の容積へ接続された出口ポートを含み得る。出口ポートにより、摂取可能なデバイスからのガス退出および摂取可能なデバイス周囲の環境中へのガス放出のための経路が得られ得る。これにより、摂取可能なデバイスのハウジング内における圧力蓄積が回避され得る。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、出口ポートを含まず、ガスは摂取可能なデバイスの容積内に維持される。いくつかの実施形態において、出口ポートは、ガス透過性膜、１方向弁、疎水性導管、または（不要な材料、（例えば、ＧＩ管内からの流体および固形の粒子）が出口ポートを通じて摂取可能なデバイスに進入する事態を回避するための）他のいくつかの機構を含み得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、サンプリングチャンバ内またはその近位にセンサを含み得る。例えば、このセンサは、サンプリングチャンバ内に収容されたサンプルの多様な特性を検出するために用いられ得、あるいは、このセンサは、サンプリングチャンバ内に収容されたサンプルへ適用されたアッセイ技術の結果を検出するために用いてもよい。
いくつかの実施形態において、親水性のスポンジがサンプリングチャンバ内に配置され、この親水性のスポンジは、サンプルがサンプリングチャンバに進入する際にサンプルを吸収するように構成され得る。いくつかの実施形態において、親水性のスポンジは、サンプリングチャンバの実質的な部分を充填し、サンプルを長期間にわたって保持する。これは、摂取可能なデバイスが身体から退出した後にサンプルを摂取可能なデバイスから収集する際に、特に有利である。いくつかの実施形態において、親水性のスポンジは、特定の表面のみの上に配置されるかまたはサンプリングチャンバの特定の部位のみを充填する。例えば、サンプリングチャンバの壁の一部を露出させるかまたは（全ての部分）を露出させない状態で、サンプリングチャンバの特定の壁（または全ての壁）を親水性のスポンジと整列させて、サンプルにおける引き込みを支援することが可能であり得る。壁を露出させることにより、比較的暗くない経路を必要とする診断またはアッセイ技術の利用が可能になる。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、シールされた真空チャンバを含み得る。このシールされた真空チャンバは、出口ポートへ接続されるかまたは直接的にまたは間接的にサンプリングチャンバへ接続される。いくつかの実施形態において、ピン弁が、可動弁（例えば摂取可能なデバイスの可動弁）として用いられ得る。特定の実施形態において、回転弁が、可動弁（例えば摂取可能なデバイスの可動弁）として用いられ得る。いくつかの実施形態において、可撓性隔膜またはダイヤフラム弁が、可動弁（例えば摂取可能なデバイスの可動弁）として用いられ得る。特定の実施形態において、機構が、記ダイヤフラムの近隣に設けられるかまたはダイヤフラムと直接接触する。バネ機構は、機械的アクチュエータから付加される圧力に抗するための圧力をダイヤフラムに付加し得、その結果、機械的アクチュエータから可撓性隔膜への圧力が付加されていないとき、可撓性隔膜は、開口位置に移動し得る。さらに、これにより、機械的アクチュエータが可撓性隔膜へ圧力を付加していないとき、ダイヤフラム弁を開口したままにすることができる。いくつかの実施形態において、機械的アクチュエータを閉鎖位置から開口位置へ移動させると、摂取可能なデバイス内の一定体積の入口領域が増加する。その結果、入口領域内の圧力が低下し得、吸引によりサンプルが入口領域中へ引き込まれる。同様に、機械的アクチュエータが開口位置から閉鎖位置へ移動すると、入口領域の容積が低下し得る。その結果、入口領域内の圧力が増加し得、その結果、サンプルが入口領域から押し出される。入口領域、機械的アクチュエータおよび可動弁の設計に応じて、サンプルが摂取可能なデバイス内の開口部を通じて再度押し出されるのではなく、サンプルはサンプリングチャンバ中へ押し出され得る。
図２２は、摂取可能なデバイス３０００の内部の一部の断面図である。図２２に示すように、摂取可能なデバイス３０００の内部は、弁システム３１００およびサンプリングシステム３２００を含む。弁システム３１００は、開口部３０１８と同一平面の一部を有するものとして図示されており、これにより、弁システム３１００により、摂取可能なデバイス２０００の外部の流体がサンプリングシステム３２００に進入する事態を回避される。しかし、図２２〜図２７を参照して以下にさらに詳述するように、摂取可能なデバイス３０００の外部の流体がサンプリングシステム３２００に進入することを弁システム３１００により可能にするように、弁システム３１００は位置を変更することができる。
図２３および図２７は、弁システム３１００をより詳細に示す。図２３に示すように、弁システム３１００は、作動機構３１１０、トリガ３１２０およびゲート３１３０を含む。図２３および図７において、ゲート３１３０のレッグ３１３２は、ハウジング壁３０１６と同一平面上にありかつハウジング壁３０１６と平行であるため、ゲートレッグ３１３２が開口部３０１８を被覆して、これにより、摂取可能なデバイス３０００の外部の流体（例えば、ＧＩ管中の流体）が摂取可能なデバイス３０００の内部に進入する事態が回避される。ゲート３１３０の突起３１３４は、トリガ３１２０のリップ３１２２と係合する。トリガ３１２０のペグ３１２４は、作動機構３１１０の蝋ポット３１１２と係合する。図２７を参照して、付勢機構３１４０は、圧縮バネ３１４２を含む。圧縮バネ３１４２は、上方の力をゲート３１３０上に付加する。付勢機構３１４０は、トーションバネ３１４４も含む。トーションバネ３１４４は、トリガ３１２０に対して反時計方向に力を付加する。図２３および図２７において、トーションバネ３１４４から付加される力は、ポット３１１２中の固形の蝋によって弱められ、圧縮バネ３１４２から付加される力は、リップ３１２２によって弱められる。
図２４Ａおよび図２４Ｂは、作動機構３１１０がトリガ３１２０のウド器を作動させる様態の実施形態を示す。図２３および図２７と同様に、図２４Ａに示す構成において、トーションバネ３１４４に起因してペグ３１２４から固形の蝋ポット３１１２に対して力が付加され、蝋ポット３１１２は固形であるため、ペグ３１２４から付加される力に耐える。制御ユニット３１５０は、弁システム３１００と信号通信する。摂取可能なデバイス３０００の使用時において、制御ユニット３１５０は、例えば摂取可能なデバイス３０００がＧＩ管中の流体サンプルを採取できるように弁システム３１００の位置を変更する必要が有る旨を示す信号を受信する。制御ユニット３１５０は、作動システム３１００の加熱システム３１１４によりポット３１１２中の蝋を加熱して蝋を溶融させるための信号を送信する。図２４Ｂに示すように、溶融した蝋は、ペグ３１２４から付加される力に耐えることができないため、トーションバネ３１４４の力下において、トリガ３１２０は反時計方向に移動する。
図２５Ａおよび図２５Ｂは、トリガ３１２０およびゲート３１３０の作動前および作動後の相互作用を示す。図２５Ａに示すように、蝋ポット３１１２が（図２４Ａに示す構成に対応して）固形である場合、突起３１３４はリップ３１２２と係合し、これにより、圧縮バネ３１４２の力に起因してゲート３１３０を上方移動させる事態が回避される。図２５Ｂに示すように、ポット３１１２中の蝋が溶融すると（図２４Ｂ）、トリガ３１２０は反時計方向に移動し、リップ３１２２は突起３１３４から係合解除される。その結果、圧縮バネ３１４２の力により、ゲート３１３０は上方移動する。図２５Ａおよび図２５Ｂの比較により分かるように、ゲート３１３０が上方移動すると、ゲートレッグ３１３２内の開口部３１３６が上方移動する。
図２６Ａおよび図２６Ｂは、摂取可能なデバイス３０００がサンプルを得る能力に対する、開口部３１３６の上方移動の影響を示す。図２６Ａに示すように、ポット３１１２中の蝋が固形である場合（図２４Ａおよび図２５Ａ）、開口部３１３６は、摂取可能なデバイス３０００の壁３０１６中の開口部３０１８と整列されない。その代わりに、ゲートレッグ３１３２は、開口部３０１８を被覆し、摂取可能なデバイス３０００の内部への流体進入を遮断する。図２６Ｂに示すように、ポット３１１２中の蝋が溶融し、トリガ３１２０およびゲート３１３０が移動すると（図２４Ｂおよび図４２Ｂ）、ゲート３１３０中の開口部３１３６は、壁３０１６中の開口部３０１８と整列される。この構成において、摂取可能なデバイス３０００の外部の流体（例えばＧＩ管中の流体）は、開口部３０１８および３０３６を介して摂取可能なデバイス３０００の内部に進入し得る。
図２７は、弁システム３１００およびサンプリングシステム３２００を含む摂取可能なデバイス３０００のより詳細な図である。
上記の記載において、１つの開口位置および１つの閉鎖位置（例えば、２段階弁システム）を有する弁システムについて述べたが、本開示はこれに限定されない。すなわち、２段階弁システムについて上記に述べた概念は、２段階よりも多くの段階（例えば、３段階、４段階、５段階）を有する弁システムと共に実行することが可能である。
弁システムに加えて上記したように、摂取可能なデバイスは、サンプリングシステムを含む。図２８は、サンプリングシステム３２００および弁システム３１００の特定のコンポーネントを備えた摂取可能なデバイス３０００の部分断面図である。サンプリングシステム３２００は、一連のスポンジを含む。これらのスポンジは、開口部から流体を吸収することと、流体をハウジング内の場所へ移動させることと、流体を試験のため調製することとを行うように構成される。試験のための調製を挙げると、流体をフィルタリングすることと、流体を化学アッセイと組み合わせることがある。アッセイは、フィルタリングされたサンプル中の細胞を染色するように構成され得る。これらの一連のスポンジは、ウィッキングスポンジ３２１０、移送スポンジ３２２０、容積スポンジ３２３０およびアッセイスポンジ３２４０を含む。サンプリングシステム３２００は、膜３２７０も含む。膜３２７０は、アッセイスポンジ３２４０と、サンプリングシステム３２００からガスを退出させるための通気口３２８０との間に配置される。細胞フィルタ３２５０は、ウィッキングスポンジ３２１０の遠位端３２１４と、移送スポンジ３２２０の第１の端部３２２２との間に配置される。膜３２７０は、サンプリングシステム３２００中の液体を維持しつつ、１つ以上のガスを開口部３２８０を介してサンプリングシステム３２００退出させるように構成される。
図２９は、摂取可能なデバイス４０００を高度に模式化した図である。摂取可能なデバイス４０００は、サンプルの入手および例えば対象者のＧＩ管内のサンプルの分析のために協働する複数の異なるシステムを含む。摂取可能なデバイス４０００は、電子システム４２００（例えば制御システムを含み、任意選択的に外部ベースステーションと信号通信する）へ給電するように構成された電源系統４１００（例えば、１つ以上のバッテリ）と、弁システム４３００と、サンプリングシステム４４００と、分析システム４５００とを含む。例示的な分析システムは、アッセイシステムを含む（例えば、１つ以上の放射源および／または１つよりも多くの検出器を含む光学系）。
上記サンプリングシステムのスポンジのうちいくつかまたは全ては、１つ以上の防腐剤を含み得る（上記記載を参照）。典型的には、アッセイスポンジおよび／または容積スポンジ３２３０および／または移送スポンジは、１つ以上の防腐剤を含む。典型的には、防腐剤（単数または複数）は、対象分析物に基づいて選択される（例えば、ＧＩ疾患についての分析物（例えば、タンパク質バイオマーカ））。
通信システム
摂取可能なデバイスは、データ（例えば、画像化および／または局在化データ）の送信および／または受信を行うように適合された通信システムを備え得る。一例として、通信システムは、無線周波数送信を用い得る。無線周波数通信を用いた摂取可能なデバイスは、皮膚の層を通じた効率的送信ができるため、魅力的である。これは、低周波数送信（ＵＨＦ−４３３ＩＳＭ以下（例えば、医療デバイス無線通信サービスバンド（ＭＤＲＳ）周波数帯４０２〜４０６ＭＨｚ））において特に当てはまる。別の実施形態において、通信のために音響が用いられる（例えば、データ通信）。例えば、１つ以上のベース電圧を電気機械的トランスデューサーまたは圧電（例えば、ＰＺＴ、ＰＶＤＦ）デバイスへ付加して特定の周波数において圧電デバイスが鳴るようにし、これにより音響伝達を行うことにより、摂取可能なカプセルは、情報を送信し得る。音響伝達を受容するマルチセンサアレイは、米国特許出願第１１／８５１２１４号（出願日：２００７年９月６日に記載のように、可動デバイス（例えば、摂取可能なカプセル）からの音響伝達を受信する複数の音響トランスデューサーを含み得る。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する、
一例として、通信システムは、人体通信技術を用い得る。人体通信技術は、人体を導電性媒体として用いるため、一般的に多数のセンサ電極を皮膚上に必要とする。一例として、通信システムは、データ格納システムを統合し得る。
例えば、摂取可能なデバイスは、外部ベースステーションと通信するように構成され得る。一例として、摂取可能なデバイスは、外部ベースステーションと通信する通信ユニットを有し得る。外部ベースステーションそのものは、通信ユニットを有する。図６２は、このような摂取可能なデバイスの例示的実行を示す。図６２に示すように、対象は、本明細書中に記載のような摂取可能なデバイスを摂取する。対象についての特定のデータ（例えば、収集されたサンプルに基づいたもの）および／または対象のＧＩ管中の摂取可能なデバイスの位置を収集するかまたは他の場合に利用可能であり、モバイルデバイスへ提供される。その後、モバイルデバイスは、このデータをインターネットおよびサーバ／データ格納を経由して医師のオフィスコンピュータへ転送する。摂取可能なデバイスによって収集された情報は、受取人（例えば、携帯時計または対象が装着している他の物品）へ通信される。次に、この情報を受取人からモバイルデバイスへ通信させる。次に、モバイルデバイスは、このデータをインターネットおよびサーバ／データ格納を介して医師のオフィスコンピュータへ転送する。次に、医師は、対象についてのデータの一部または全体を分析して、推奨（例えば、治療法薬剤の送達）を提供することができる。図６２においては、対象についてのデータの収集および転送のための特定のアプローチを示しているが、本開示は、これに限定されない。一例として、受取人、モバイルデバイス、インターネットおよび／またはサーバ／データ格納のうち１つ以上をデータ通信チャンネルから除外することができる。例えば、モバイルデバイスは、デバイスデータの受取人（例えばドングル）として用いられ得る。このような実施形態において、対象が装着し得るアイテムは、通信網の一部である必要は無い。別の例として、データ通信チャンネル中のアイテムのうち１つ以上を、別のアイテムと交換することができる。例えば、データの提供先として、医師のオフィスコンピュータの他に、サービスプロバイダネットワーク（例えば、病院ネットワーク、ＨＭＯネットワーク）がある。いくつかの実施形態において、対象のデータは、１つの位置（例えば、サーバ／データ格納）において収集および／または保存され得、デバイスのデータは、異なる位置（例えば、異なるサーバ／データ格納）に収集および／または保存され得る。
環境センサ
いくつかの実施形態において、デバイスは、ｐＨ、温度、通過時間またはこれらの組み合わせを測定する環境センサを含み得る。環境センサの他の例を非限定的に挙げると、容量センサ、インピーダンスセンサ、心拍センサ、音響センサ（例えば、マイクロフォンまたは水中聴音器）、画像センサ、および／または動きセンサがある。一実施形態において、摂取可能なデバイスは、異なる種類の環境データを生成する複数の異なる環境センサを含む。
カプセル保持の問題を回避するためには、過去の医療歴および手術歴を全体的に引き受ける必要がある。加えて、他のいくつかのステップが提案されている（例えば、調査（例えば、バリウムによるフォロースルー）の実行）。保有リスクが高いことが疑われる場合、摂取可能なデバイスの嚥下の数日前に、患者へパテンシーカプセルを付与する。ＧＩ管の開通性の決定のために、任意の分解可能な非内視鏡カプセルが用いられ得る。パテンシーカプセルは、通常は摂取可能なデバイスと同じサイズであり、セロハン製であり得る。いくつかの実施形態において、パテンシーカプセルは、バリウムおよびラクトースの混合物を含むため、ｘ線による可視化が可能になる。パテンシーカプセルは、無線タグまたは他のラベルも含み得、これにより、ラジオスキャナーにより外部から検出することが可能になる。パテンシーカプセルは、蝋栓を含み得るため、腸流体の内容物への進入および内容物の溶解が可能になり、これによりカプセルが小粒子に分割される。
よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、以下を含む：（ａ）消化管の疾病を有する対象者を特定すること、および（ｂ）対象者の治療適合性を評価すること。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、消化管の疾病を有するものとして特定された対象者の治療適合性を評価することを含む。いくつかの実施形態において、対象者の治療適合性を評価することは、対象者のＧＩ管の開通性を決定することを含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、摂取可能なデバイスを対象者の組織へアンカー固定するための組織アンカー機構を含む。例えば、摂取可能なデバイスが所望の場所に到達した後、このデバイスを対象者へ投与することができ、摂取可能なデバイスまたはその一部が所望の場所へアンカー固定されるように、組織取付機構を活性化または展開することができる。いくつかの実施形態において、組織アンカー機構はリバーシブルであるため、初期アンカー固定後、組織取付デバイスの退避、溶解、取り外し、不活性化または他の場合に摂取可能なデバイスの対象者の組織へのアンカー固定の不能化が行われる。いくつかの実施形態において、取付機構は、内視鏡的に配置される。
いくつかの実施形態において、組織アンカー機構は、浸透圧駆動型吸引器を含む。いくつかの実施形態において、浸透圧駆動型吸引器は、浸透圧駆動型吸引器の近隣（例えば対象者の組織の近隣）の第１の弁と、浸透圧駆動型吸引器の遠位側において浸透圧によって開口する第２の１方向弁と、これら２つの弁間に配置された塩結晶および半透過性膜を含む内部浸透ポンプシステムとを含む。このような実施形態において、浸透圧を用いることで、摂取可能なカプセル内に真空を発生させること無く、摂取可能なデバイスを対象者の組織へ付着させる。浸透システムが第１の弁の開口によって活性化された後、流体は吸引器を通じて引き込まれ、第２の破裂弁を通じて吐出される。吸引器中に含まれる塩分が全て溶解するまでまたは組織が吸引器中へ引き込まれるまで、流体は流れ続ける。閾値刺激流体が浸透ポンプシステムを通じて引き込まれると、組織と第１の弁との間に溶質が蓄積し、その結果浸透圧が低下する。いくつかの実施形態において、溶質蓄積によりポンプが停止した後に組織が弁と接触するため、組織損傷が回避される。いくつかの実施形態において、破裂弁が１方向弁側ではなく浸透圧駆動型吸引器の遠位側において用いられるため、内腔流体は最終的には生理的食塩水チャンバを通過し、浸透流れが逆転するため、対象者の組織は吸引器から活発に押し出される。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、対象者のＧＩ管を形成する組織の内面へアンカー固定され得る。一実施形態において、摂取可能なデバイスは、デバイスをＧＩ管の内面へアンカー固定するためのコネクタを含む。このコネクタは、接着、負圧および／または締結器を用いて摂取可能なデバイスをＧＩ管の内面へするように動作可能であり得る。
いくつかの実施形態において、電気刺激および／または監視回路および電源を封入するハウジングと、ハウジングから（ＧＩ管壁中へ固定されるように適合された）活性固定機構へ延びる細長可撓性部材とを含む管刺激器および／または監視ＩＭＤを含むデバイスが開示される。固定実行後、細長可撓性部材は、事前形成された形状に折り曲げられ、その結果、ハウジングは粘膜へ押圧されて、固定機構が外れる方向の力が最小化される。固定機構がカテーテル遠位端開口部へと方向付けられた状態でＩＭＤが食道カテーテルルーメン中にはめ込まれるため、可撓性部材中の折り曲げが直線状になる。カテーテル本体が食道を通じてＧＩ管空洞中へ挿入されると、カテーテルは移植部位の遠位端へ方向付けられ、固定機構はＧＩ管壁へ固定される。ＩＭＤがルーメンから射出されると、可撓性部材は折り曲げ構成をとり、密閉的にシールされたハウジングは、粘膜に押し付けられる。第１の刺激／感知電極は好適には、ハウジングの露出した導電性部位であり、可撓性部材の折り曲げ部分と整列されて、粘膜へ押圧される。第２の刺激／感知電極は、固定部位に配置される。
いくつかの実施形態において、デバイスは、デバイスを体腔内の組織へアンカー固定するための固定機構と、デバイスの組織アンカー固定部位からの選択的なアンカー固定解除を（内視鏡または外科的処置の必要無く）可能にする機構とを含む。アンカー固定解除機構を機械的に作動させるために、電磁デバイスが設けられ得る。あるいは、ヒューズリンクを電気溶断することにより、デバイスをアンカー固定解除してもよい。さらなる代替例として、高速分解性の結合剤を露出させることにより、デバイスを体腔内の結合表面内からアンカー固定解除させることができる。
いくつかの実施形態において、デバイスが、特許公開ＷＯ２０１５１１２５７５Ａ１に開示される。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。この特許公開は、消化管センサ移植システムに関する。いくつかの実施形態において、経口投与可能なカプセルは、経口投与可能なカプセルへ取り外し可能に連結された組織捕獲デバイスまたはリザーバを含む。組織捕獲デバイスは、組織捕獲デバイスを身体内の消化管組織へアンカー固定するための複数の締結器を含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、電気エネルギー放出手段、無線信号送信手段、医薬品格納手段および遠隔作動可能な医薬品放出手段を含む。カプセルは、前回マップされた経路において消化管を通過する際にリモート受信器に合図し、指定部位に到達すると、一定投与量の医薬品を放出するようにリモートにトリガされる。よって、いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、リモート電磁信号によってトリガされる。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスが含むハウジングは、体腔に導入可能であり、体腔流体中において可溶性の材料によって構成され、体腔流体中において可溶性である材料によって被覆された開口部と共に形成される。ダイヤフラムにより、ハウジングは、開口部および制御チャンバを含む薬餌投与チャンバへ分割される。制御チャンバ中の電解槽は、内部を電流が通過した際にガスを生成させ、これにより、薬餌投与チャンバからの薬餌投与が（電流によって制御された速度で）開口部を通じて体腔へ送達される。よって、いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、組成のガスを幹細胞の吐出に充分な量で発生させることより、トリガされる。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、経口薬剤送達デバイスを含む。経口薬剤送達デバイスは、透水性材料の壁備えたハウジングを有し、置換可能な膜によって分離された少なくとも２つのチャンバを有する。第１のチャンバは、薬剤を受容し、圧力下における薬剤吐出の通路となるオリフィスを有する。第２のチャンバは、第２のチャンバ中への水溶性イオン溶液の進入によって閉鎖する電気回路の一部を形成する２つの間隔を空けて配置された電極のうち少なくとも１つを含む。回路内に電流が通過すると、ガスが生成され、置換可能な膜に作用して第１のチャンバを圧縮し、活性配合成分を消化管への段階的送達のためにオリフィスを通じて吐出させる。
いくつかの実施形態において、物質を哺乳類のＧＩ管内の選択された場所へ送達させるための摂取可能なデバイスは、デバイスの開口可能部分を物質の分配のための開口位置へ動力供給するための電磁放射の受信器を含む。この受信器は、エネルギー場に連結するコイル状ワイヤを含み、ワイヤは、空気または磁心を有する。さらなる実施形態において、本発明は、電磁放射を生成する装置を含む。本装置は、ハウジング内において支持された一対以上の界磁コイルを含む。本デバイスは、加熱抵抗および可溶性保定装置によって規定されたラッチを任意選択的に含む。デバイスは、可撓性部材も含み得る。可撓性部材は、送信器回路を活性化させて物質の分配を示す機能および物質の吐出に用いられるピストンを保持する機能のうち片方または双方として機能し得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、物質を哺乳類のＧＩ管内の選択された場所へ送達させるための摂取可能なデバイスを含む。このデバイスは、デバイスの開口可能部分を物質の分配のための開口位置へ動力供給するための電磁放射の受信器を含む。受信器は、エネルギー場に連結するコイル状ワイヤを含む。ワイヤは、空気または磁心を有する。さらなる実施形態において、本発明は、電磁放射を生成する装置を含む。装置は、ハウジング内において支持された一対以上の界磁コイルを含む。デバイスは、加熱抵抗および可溶性保定装置によって規定されたラッチを任意選択的に含む。デバイスは、可撓性部材も含む。可撓性部材は、送信器回路を活性化させて物質の分配を示す機能および物質の吐出に用いられるピストンを保持する機能のうち片方または双方として機能し得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、デバイスの嚥下可能なカプセルである。センシングモジュールが、カプセル内に配置される。生体活性物質分配器が、カプセル内に配置される。メモリおよび論理コンポーネントが、カプセル内に配置され、センシングモジュールおよび分配器と通信する。
いくつかの実施形態において、局所的投与が、電子プローブを介して実行される。電子プローブは、生体の腸管中に導入され、内部において自律的に動作し、１つ以上の治療薬剤を送達させるように適合される。一実施形態において、方法は、プローブを１つ以上の治療薬剤と共に装填することと、薬剤（単数または複数）の従来の経口摂取または静脈内導入の場合よりも高い有効性が可能になるように、腸管の所望の場所においてプローブから薬剤を選択的に放出することとを含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、（特定の哺乳類からの投与の前に得られた事前決定される薬剤放出プロファイルに従って）薬剤を実質的にＧＩ管の疾病組織部位へ分配させるための電子制御手段を含む。よって、いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、デバイス内において生成された電磁信号によってトリガされる。この放出は、事前決定された薬剤放出プロファイルに従って行われ得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、少なくとも１つのガイドチューブと、ガイドチューブ内に配置された１つ以上の組織貫通部材と、送達部材と、作動機構と、放出要素とを含み得る。放出要素は、腸中の多様な条件に晒されると分解することにより、作動機構の放出および作動が行われる。本発明の実施形態は、ＧＩ管内における吸収、耐性および／または分解が低い薬剤の送達において特に有用である。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、少なくとも１つのリザーバを含む電子ピルを含む。少なくとも１つのリザーバは、固形の粉末または顆粒の医薬品または製剤と、吐出開口部と、アクチュエータとを含む。アクチュエータは、制御回路に応答して、医薬品をリザーバから吐出開口部へ移動させる。医薬品または製剤は、１つ以上の活性配合成分の分散液を含む（例えば、不活性キャリアマトリックス中の粉末または顆粒形態の固形物）。任意選択的に、活性配合成分は、半透過性壁区分を介してピル中に吸収される腸の水分を用いて分散される。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、複数の電極およびコーティングを含むセンサを含む。これら複数の電極は、サイズが小さく、低電力消費である。コーティングは、電極の外部に設けられる。コーティングは、標的の状態と相互作用することにより、電極の電気特性を変化させる。この変化は、電極によって電気信号へ変換される。よって、いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、コーティングと１つ以上の疾病部位との相互作用から得られた電極による電気信号により、トリガされる。さらに、本明細書中提供されるのは、このようなセンサおよび丸薬を含む薬餌投与送達システムである。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、複数のリザーバを含む電子ピルを含む。リザーバはそれぞれ、取り外し可能なカバーによって被覆された吐出開口部を含む。ピルは、制御回路に応答してカバーを吐出開口部から取り外す少なくとも１つのアクチュエータを含む。アクチュエータは例えば、バネ装填型ピストンであり得、医薬品の分配時にフォイルカバーを破壊する。あるいは、カバーは、開口部を含む回転可能なディスクまたはシリンダであり、この開口部は、アクチュエータの作用により、リザーバの吐出開口部と整列され得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、電子的にかつリモートに制御されるピルまたは医薬品送達システムを含む。ピルは、ハウジングと、医薬品を保存するリザーバと、消化管を横断する際にリザーバ中に保存された１つ以上の医薬品を分配するための電子的に制御される放出弁またはハッチと、弁の開閉のための制御およびタイミング回路と、バッテリとを含む。制御およびタイミング回路は、制御およびタイミング回路内においてプログラムされた事前設定された分配タイミングパターンに従って、分配期間全体において弁を開閉させる。ＲＦ通信回路は、事前設定された分配タイミングパターンをリモートにオーバーライドすることと、制御およびタイミング回路を再度プログラミングすることまたは医薬品の体内への分配を終了することのための制御信号を受信する。ピルは、追跡、特定、在庫および他の目的のためにＲＦＩＤタグを含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、電子カプセルを含む。この電子カプセルは、以下を含む別個の駆動要素を含む：ハウジングと、電子カプセルを動作可能にする電子部品と、物質の投与および移動のためのポンピング機構と、電子カプセルの給電および電子部品およびポンピング機構の動作のための電源と、ロック機構と、別個のペイロード要素。このペイロード要素は、以下を含む：ハウジングと、物質を保存するリザーバと、物質をリザーバから放出させるためのハウジング内の１つ以上の開口部と、駆動要素ロック機構と係合するロック機構。駆動要素ロック機構がペイロード要素ロック機構と関与することにより、駆動要素がペイロード要素へ固定され、これにより、電子カプセルが動作可能かつおよび特異的になる。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、活性薬剤の放出のために構成された粘膜付着性デバイスであり得る。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、摂取可能な医療治療デバイスを含む装置を含む。この装置は、４ｃｍ３未満の一定の体積を有する収縮状態を初期にとるように構成される。このデバイスは、胃アンカー固定部を含む。この胃アンカー固定部は、収縮サイズを初期にとり、液体と接触したときに、アンカー固定部が直径が１ｃｍ〜３ｃｍの円形開口部を通じて通過できないくらいに充分に拡張するように構成される。本デバイスは、十二指腸ユニットも含む。十二指腸ユニットは、開口部を通過するように構成され、十二指腸ユニットが胃アンカー固定部から１ｃｍ〜２０ｃｍの位置に保持されるように、胃アンカー固定部に連結される。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、医療ロボットシステムおよびその操作方法を含む。本システムおよび方法は、患者の解剖学的構造の術中外部画像データを獲得すること、この画像データを用いて、医療ロボットシステムの制御システムのモデリング調節を生成すること（例えば、解剖学的モデルの更新および／または器具位置合わせ精度の高精度化）、および／または手順制御局面を調節すること（例えば、物質または治療送達を調節すること、標的化および／または追跡性能を向上させること）。
一実施形態において摂取可能なデバイスは、１つ以上の環境センサも含み得る。環境センサは、対象者の消化（ＧＩ）管中のデバイスの外部の環境についての環境データを生成するために用いられ得る。いくつかの実施形態において、環境データは、（薬剤の送達先である）対象者のＧＩ管内の場所またはその近隣において生成される。環境センサの例を非限定的に挙げると、容量センサ、温度センサ、インピーダンスセンサ、ｐＨセンサ、心拍センサ、音響センサ、画像センサ（例えば水中聴音器）、および／または動きセンサ（例えば加速度計）がある。一実施形態において、摂取可能なデバイスは、異なる種類の環境データを生成するための複数の異なる環境センサを含む。
一実施形態において、画像センサはビデオカメラであり、対象者のＧＩ管を形成する組織の画像をインビボ入手するのに適している。一実施形態において、環境データは、ＧＩ管の１つ以上の特徴（疾病場所を含む）を決定するために用いられる（例えば、炎症組織の存在または場所および／または炎症性腸疾病と関連する病変）。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、ＧＩ管のビデオ画像化データを生成するカメラを含み得る。このデータは、例えばデバイスの場所を決定するために用いられ得る。
別の実施形態において、本明細書中に記載の摂取可能なデバイスは、Ｐｈａｅｔｏｎ ＲｅｓｅａｒｃｈのＥｎｔｅｒｉｏｎ（登録商標）カプセルによって用いられるようなガンマシンチグラフィー技術または他のラジオトラッカー技術を用いて局所化され得る（左記を参照：Ｔｅｎｇ、Ｒｅｎｌｉ、およびＪｕａｎ Ｍａｙａ．「Ａｂｓｏｌｕｔｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｇｉｏｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ３．１（２０１４）：４３−５０）または摂取可能なデバイス中の永久磁石の磁界強度の監視（左記を参照：Ｔ．Ｄ．Ｔｈａｎら、「Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｒｏｂｏｔｉｃ ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｃａｐｓｕｌｅｓ」ＩＥＥＥＴｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．，ｖｏｌ．５９，ｎｏ．９，ｐｐ．２３８７-２３９９，Ｓｅｐ．２０１２）。
一実施形態において、薬剤送達は、ＧＩ管中の疾病部位と遭遇したときにトリガされる。
一実施形態において、１つ以上の環境センサが測定するのは、ｐＨ、温度、通過時間またはこれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、場所またはその近隣におけるｐＨに依存する。いくつかの実施形態において、空腸中のｐＨは、６．１〜７．２である（例えば、６．６）。いくつかの実施形態において、小腸中間におけるｐＨは、７．０〜７．８である（例えば、７．４）。いくつかの実施形態において、回腸中のｐＨは、７．０〜８．０である（例えば、７．５）。いくつかの実施形態において、右結腸中のｐＨは、５．７〜７．０である（例えば、６．４）。いくつかの実施形態において、結腸中間中のｐＨは、５．７〜７．４である（例えば、６．６）。いくつかの実施形態において、左結腸中のｐＨは、６．３〜７．７である（例えば、７．０）。いくつかの実施形態において、絶食中の対象者中の胃のｐＨは、約１．１〜２．１である（例えば、１．４〜２．１）（例えば、１．１〜１．６）（例えば、１．４〜１．６）。いくつかの実施形態において、食事を摂っている対象者中の胃のｐＨは、３．９〜７．０である（例えば、３．９〜６．７）（例えば、３．９〜６．４）（例えば、３．９〜５．８）（例えば、３．９〜５．５）（例えば、３．９〜５．４）（例えば、４．３〜７．０）（例えば、４．３〜６．７）（例えば、４．３〜６．４）（例えば、４．３〜５．８）（例えば、４．３〜５．５）（例えば、４．３〜５．４）。いくつかの実施形態において、十二指腸中のｐＨは、５．８〜６．８である（例えば、６．０〜６．８）（例えば、６．１〜６．８）（例えば、６．２〜６．８）（例えば、５．８〜６．７）（例えば、６．０〜６．７）（例えば、６．１〜６．７）（例えば、６．２〜６．７）（例えば、５．８〜６．６）（例えば、６．０〜６．６）（例えば、６．１〜６．６）（例えば、６．２〜６．６）（例えば、５．８〜６．５）（例えば、６．０〜６．５）（例えば、６．１〜６．５）（例えば、６．２〜６．５）。
いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、場所またはその近隣のｐＨに依存しない。いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、カプセル内に配置された放出成分の分解により、トリガされる。いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、カプセル内に配置された放出成分の分解により、トリガされない。いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、上記場所またはその近隣における酵素活性に依存しない。いくつかの実施形態において、幹細胞の放出は、上記場所またはその近隣のバクテリア活性のバクテリア活性に依存しない。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。このデバイスは、
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジングと、第１の端部から第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置されかつ幹細胞を含むリザーバであって、
リザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバと
幹細胞をリザーバから解放するための機構と、
幹細胞をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁と、
を含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
をさらに含み、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、 ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスをさらに含む。
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される。
いくつかの実施形態において、製薬組成は摂取可能なデバイスであり、
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジングと、第１の端部から第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、
ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第１の端部に配置された退出弁であって、
退出弁は、分配可能な物質がリザーバからハウジングの第１の端部から放出されることを可能にするように構成される、退出弁と、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイスと、
を含む。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジングと、第１の端部から第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第１の端部に配置された注入デバイスであって、
ジェット注入デバイスは、分配可能な物質をリザーバからハウジングから注入するように構成される、ジェット注入デバイスと、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、ハウジング内の内圧を逃すように構成される、安全デバイスと、
を含む。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジングと、第１の端部から第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
光学センシングユニットは、ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学センシングユニットと、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、摂取可能なデバイスの場所が反射率に基づいて特定されるのに応答して、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ガス生成セルと接触しかつガス生成セルによって生成された圧力によりリザーバ中へ移動または変形するように構成された膜と、
ハウジングの第１の端部に配置された分配出口であって、
分配出口は、分配可能な物質をリザーバからハウジングから送達させるように構成される、分配出口と、
を含む。
一実施形態において、薬剤送達は、ＧＩ管中の疾病部位に遭遇した場合にトリガされる。
一実施形態において、１つ以上の環境センサは、ｐＨ、温度、通過時間、またはこれらの組み合わせを測定する。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出は、上記場所またはその近隣のｐＨに依存する。いくつかの実施形態において、空腸中のｐＨは、６．１〜７．２（例えば、６．６）。いくつかの実施形態において、小腸中間のｐＨは、７．０〜７．８である（例えば、７．４）。いくつかの実施形態において、回腸中のｐＨは、７．０〜８．０である（例えば、７．５）。いくつかの実施形態において、右結腸中のｐＨは、５．７〜７．０である（例えば、６．４）。いくつかの実施形態において、結腸中間のｐＨは、５．７〜７．４である（例えば、６．６）。いくつかの実施形態において、左結腸中のｐＨは、６．３〜７．７である（例えば、７．０）。いくつかの実施形態において、絶食中の対象者中の胃ｐＨは、約１．１〜２．１である（例えば、１．４〜２．１）（例えば、１．１〜１．６）（例えば、１．４〜１．６）。いくつかの実施形態において、食事を摂っている対象者中の胃ｐＨは、３．９〜７．０である（例えば、３．９〜６．７）（例えば、３．９〜６．４）（例えば、３．９〜５．８）（例えば、３．９〜５．５）（例えば、３．９〜５．４）（例えば、４．３〜７．０）（例えば、４．３〜６．７）（例えば、４．３〜６．４）（例えば、４．３〜５．８）（例えば、４．３〜５．５）（例えば、４．３〜５．４）。いくつかの実施形態において、十二指腸中のｐＨは、５．８〜６．８である（例えば、６．０〜６．８）（例えば、６．１〜６．８）（例えば、６．２〜６．８）（例えば、５．８〜６．７）（例えば、６．０〜６．７）（例えば、６．１〜６．７）（例えば、６．２〜６．７）（例えば、５．８〜６．６）（例えば、６．０〜６．６）（例えば、６．１〜６．６）（例えば、６．２〜６．６）（例えば、５．８〜６．５）（例えば、６．０〜６．５）（例えば、６．１〜６．５）（例えば、６．２〜６．５）。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出は、ｐＨ上記場所またはその近隣に依存しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出は、カプセル中に配置された放出成分の分解によってトリガされる。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、カプセル中に配置された放出成分の分解によってトリガされない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出は、上記場所またはその近隣の酵素活性に依存しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出は、上記場所またはその近隣のバクテリア活性に依存しない。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジングと、第１の端部から第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置されかつ生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含むリザーバであって、
リザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をリザーバから解放するための機構と、
生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をリザーバからハウジングから放出させるように構成された退出弁と、
を含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
をさらに含む。
いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイス、
をさらに含む。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジングと、第１の端部から第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第１の端部に配置された退出弁であって、
退出弁は、分配可能な物質がリザーバからハウジングの第１の端部から放出されるように構成される、退出弁と、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、内圧が閾レベルを超えたときにハウジング内の内圧を逃すように、構成される、安全デバイスと、
を含む。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジングと、第１の端部から第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、リザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ハウジングの第１の端部に配置された注入デバイスであって、
ジェット注入デバイスは、リザーバからハウジングから分配可能な物質を注入するように構成される、注入デバイスと、
ハウジング内に配置されるかまたはハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
安全デバイスは、ハウジング内の内圧を逃すように構成される、安全デバイスと、
を含む。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
第１の端部と、第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジングと、第１の端部から第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
光学センシングユニットは、ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学センシングユニットと、
ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
ハウジング内に配置されかつ電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
電子コンポーネントは、摂取可能なデバイスの場所が反射率に基づいて特定されるのに応答して、ガス生成のためにガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
ハウジング内に配置されたリザーバであって、
リザーバは、分配可能な物質を保存し、およびリザーバの第１の端部は、ハウジングの第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
ガス生成セルと接触しかつガス生成セルによって生成された圧力によりリザーバ中へ移動または変形するように構成された膜と、
ハウジングの第１の端部に配置された分配出口であって、
分配出口は、分配可能な物質をリザーバからハウジングから送達させるように構成される、分配出口と、
を含む。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、米国特許出願シリアル番号第６２／３８５，５５３号に開示のような摂取可能なデバイスである。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、下記の出願に開示のような摂取可能なデバイスである。本明細書中、同文献それぞれを参考のため援用する。
ＵＳＳＮ１４／４６０，８９３；１５／５１４，４１３；６２／３７６，６８８；６２／３８５，３４４；６２／４７８，９５５；６２／４３４，１８８；６２／４３４，３２０；６２／４３１，２９７；６２／４３４，７９７；６２／４８０，１８７；６２／５０２，３８３；および６２／５４０，８７３。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５２５００に開示のような局在化機構を含む摂取可能なデバイスである。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
いくつかの実施形態において、製薬組成は、ダーツ状剤形ではない。
本明細書中開示される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む任意の摂取可能なデバイスのいくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、治療的に有効な量だけ存在する。
本明細書と本明細書中に援用する記載との間に矛盾が生じた場合、本明細書（定義を含む）を優先する。
ＧＩ管中の分析物の検出のデバイスおよび方法
ＧＩ管中の特定の分析物の検出を行うと、疾病の部位（単数または複数）を正確に位置探知すること、治療薬に対する患者反応を評価することとにおいて、疾病の性質および重篤度の特定において有用である場合がある。適切な治療薬を相応に当該疾病に合わせた正しい場所（単数または複数）、投与量、またはタイミングで放出することができる。本明細書中にさらに述べるように、分析物は、疾病と関連するかまたは患者反応と関連するバイオマーカおよび／または疾病治療のために前回投与された治療薬を含み得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、サンプル中の分析物を検出する摂取可能なデバイスを提供する。摂取可能なデバイスは、組成を保持するように構成されたサンプリングチャンバを含む。この組成は、以下を含む：（１）複数のドナー粒子であって、複数のドナー粒子はそれぞれ、光増感剤を含みかつ分析物に結合する第１の抗原結合剤と結合され、光増感剤は、励起状態になると、一重項酸素を生成することができる、複数のドナー粒子と、（２）複数の受容体粒子であって、複数の受容体粒子はそれぞれ、化学発光化合物を含み、分析物に結合する第２の抗原結合剤を自身に結合させ、化学発光化合物は、一重項酸素に反応して発光することができる。いくつかの実施形態において、第１および第２の分析物結合剤は、抗原結合剤である（例えば、抗体）。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合剤および第２の抗原結合剤は、分析物の同一エピトープに結合する（例えば、タンパク質）。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合剤および第２の抗原結合剤は、空間的に重複する分析物の別個のエピトープに結合する（例えば、タンパク質）。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合剤および第２の抗原結合剤は、空間的に重複しない分析物の別個のエピトープに結合しない（例えば、タンパク質）。
いくつかの実施形態において、本開示は、サンプル中の分析物を検出する摂取可能なデバイスを提供する。摂取可能なデバイスは、内部に組成を吸収した吸収可能な材料（例えば、吸収可能なパッドまたはスポンジ）を保持するように構成されたサンプリングチャンバを含む。この組成は、以下を含む：（１）複数のドナー粒子であって、複数のドナー粒子はそれぞれ、光増感剤を含み、分析物に結合する第１の抗原結合剤を自身に結合させ、光増感剤は、励起状態になると、一重項酸素を生成することができる、ドナー粒子と、（２）複数の受容体粒子であって、複数の受容体粒子はそれぞれ、化学発光化合物を含み、分析物に結合する第２の抗原結合剤を自身に結合させ、化学発光化合物は、一重項酸素に反応して発光することができる。いくつかの実施形態において、第１の分析物結合剤および第２の分析物結合剤は、抗原結合剤である（例えば、抗体）。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合剤および第２の抗原結合剤は、分析物の同一エピトープに結合する（例えば、タンパク質）。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合剤および第２の抗原結合剤は、空間的に重複する分析物の別個のエピトープに結合する（例えば、タンパク質）。いくつかの実施形態において、第１の抗原結合剤および第２の抗原結合剤は、空間的に重複しない分析物の別個のエピトープに結合する（例えば、タンパク質）。
特定の実施形態において、本開示は、本明細書中に記載のような摂取可能なデバイスを含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、キットは、例えばサンプル中の分析物を検出または定量化せよとの命令をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、サンプル中の分析物を決定する方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、対象者の流体サンプル中の分析物を検出する方法を提供する。この方法は、以下を含む：（１）摂取可能なデバイスを提供すること、（２）対象者の流体サンプルを摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中へインビボ移送すること、（３）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された組成に光を照射して、光増感剤を励起すること、および（４）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された組成からの発光の合計発光または変化率を時間の関数として測定することにより、流体サンプル中の分析物レベルを決定すること。いくつかの実施形態において、本方法は、流体サンプル中の分析物のレベルを基準サンプル中の分析物のレベルとさらに比較することをさらに含む（例えば、健康な対象者から得られた基準サンプル）。いくつかの実施形態において、サンプル中の分析物のレベルは、対象者中の疾病または疾患の診断および／または監視のために用いられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象者の流体サンプル中の分析物を検出する方法を提供する。この方法は、以下を含む：（１）摂取可能なデバイスを提供することであって、デバイスは、本明細書中に記載のような組成を内部に吸収したサンプリングチャンバ（例えば、吸収可能なパッドまたはスポンジ）を含む、こと、（２）対象者の流体サンプルを摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中へインビボ移送すること、（３）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された吸収可能な材料に流体サンプルを完全にまたは部分的に染みこませること、（４）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された吸収可能な材料に光を照射して、光増感剤を励起すること、および（５）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された組成からの発光の合計発光また変化率を時間の関数として測定することにより、流体サンプル中の分析物のレベルを決定すること。いくつかの実施形態において、本方法は、流体サンプル中の分析物のレベルを基準サンプル中の分析物のレベルと比較することをさらに含む（例えば、健康な対象者から得られた基準サンプル）。いくつかの実施形態において、サンプル中の分析物のレベルは、対象者中の疾病または疾患の診断および／または監視をするために用いられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、消化（ＧＩ）管中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかその危険性のある対象者の治療の必要性を評価または監視する方法を提供する。この方法は、以下を含む：（１）分析物の検出のため、摂取可能なデバイスを提供すること、（２）対象者のＧＩ管から流体サンプルを摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中へインビボ移送すること、（３）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された組成に光を照射して、光増感剤を励起すること、（４）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された組成からの発光の合計発光または変化率を時間の関数として測定すること、（５）ステップ（４）において測定された時間の関数としての合計発光または発光の変化率と、流体サンプル中の分析物の量とを相関付けること、および（６）流体サンプル中の分析物の量と、流体サンプル中の生存可能な細菌細胞の数とを相関付けること。いくつかの実施形態において、ステップ（６）において決定された生存可能な細菌細胞数が生存可能な細菌細胞のコントロール数を超える場合、（例えば本明細書中に記載の抗生剤による）治療が必要であることを示す。いくつかの実施形態において、生存可能な細菌細胞のコントロール数は、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９またはこれ以上である。例えば、いくつかの実施形態において、ステップ（６）において決定された生存可能な細菌細胞数が約１０３ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、治療が必要であることを示す。いくつかの実施形態において、ステップ（６）において決定された生存可能な細菌細胞数が約１０４ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、治療が必要であることを示す。いくつかの実施形態において、ステップ（６）において決定された生存可能な細菌細胞数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬを超えた場合、（例えば本明細書中に記載のような抗生剤による）治療が必要であることを示す。いくつかの実施形態において、ステップ（６）において決定された生存可能な細菌細胞数が約１０６ＣＦＵ／ｍＬ以上を超える場合、治療が必要であることを示す。
いくつかの実施形態において、スポンジの時間の関数としての合計発光または発光の変化率は、ステップ（４）において長期間において複数の時点にわたって測定される。例えば、いくつかの実施形態において、サンプルの時間の関数としての合計発光または発光の変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分または０〜２２０分の期間にわたって継続的に測定される。いくつかの実施形態において、サンプルの時間の関数としての合計発光または発光の変化率は、０〜３３０分の期間にわたって継続的に測定される。いくつかの実施形態において、本方法は、インビボで実行される。いくつかの実施形態において、本方法は、オンボードアッセイ（単数または複数）の結果を体外受信器へ通信することを含む。いくつかの実施形態において、スポンジの時間の関数としての合計発光または発光の変化率は、ステップ（５）において長期官において複数の時点にわたって測定される。例えば、いくつかの実施形態において、サンプルの関数としての合計発光または発光の変化率は、０〜１８００分、０〜１６００分、０〜１５００分、０〜１４４０分、０〜１３２０分、０〜１０００分、０〜９００分、０〜８００分、０〜７００分、０〜６００分、０〜５００分、０〜４００分、０〜３５０分、０〜３３０分、０〜３００分、０〜２７０分または０〜２２０分の期間にわたって継続的に測定される。いくつかの実施形態において、サンプルの関数としての合計発光または発光の変化率は、０〜３３０分の期間にわたって継続的に測定される。いくつかの実施形態において、本方法は、インビボで実行される。いくつかの実施形態において、本方法は、オンボードアッセイ（単数または複数）の結果を体外受信器へ通信することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、消化管中の細菌細胞の異常増殖に罹患するかまたはその危険性のある対象者を治療する必要性を評価または監視する方法を提供する。本方法は、以下を含む：（１）分析物を検出する摂取可能なデバイスを提供することであって、デバイスは、本明細書中に記載のような組成を内部に吸収させた吸収可能な材料（例えば、吸収可能なパッドまたはスポンジ）を保持するように構成されたサンプリングチャンバを含む、こと、（２）対象者のＧＩ管から流体サンプルを摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中へインビボ移送すること、（３）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された吸収可能な材料に流体サンプルを完全にまたは部分的に染みこませること、（４）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された吸収可能な材料に光を照射して、光増感剤を励起すること、（５）摂取可能なデバイスのサンプリングチャンバ中に保持された組成からの発光の合計発光または変化率を時間の関数として測定すること、（６）ステップ（５）において測定された時間の測定としての合計発光または発光の変化率と、流体サンプル中の分析物の量とを相関付けること、（７）流体サンプル中の分析物の量と、流体サンプル中の生存可能な細菌細胞の数とを相関付けること。いくつかの実施形態において、ステップ（７）において決定された生存可能な細菌細胞の数が生存可能な細菌細胞のコントロール数を超える場合、（例えば、本明細書中に記載の抗生剤による）治療の必要があることを示す。いくつかの実施形態において、生存可能な細菌細胞のコントロール数は、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９またはこれ以上である。例えば、いくつかの実施形態において、ステップ（７）において決定された生存可能な細菌細胞の数が約１０３ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、必要があることを示す。いくつかの実施形態において、ステップ（７）において決定された生存可能な細菌細胞の数が約１０４ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、治療の必要があることを示す。いくつかの実施形態において、ステップ（７）において決定された生存可能な細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、例えば本明細書中に記載のような抗生剤による治療の必要があることを示す。いくつかの実施形態において、ステップ（７）において決定された生存可能な細菌細胞の数が約１０６ＣＦＵ／ｍＬ以上を超える場合、治療の必要があることを示す。
いくつかの実施形態において、本開示は、消化管中の１つ以上のサンプルからの１つ以上の分析物の存在、不在または量を測定する方法を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の分析物は、例えば異なる時点または異なる場所において複数回測定される。一実施形態において、単一のデバイスが、１つ以上の分析物または時点または場所を属低することにより、生理学的領域の「分子マップ」を生成する。測定は、消化管内の任意の場所においてとられ得る。例えば、一局面において、十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸または下行結腸のうち１つ以上からのサンプルからの分析物を測定して、小腸および大腸の分子マップを生成することができる。一局面において、サンプルは、十二指腸からのものである。一局面において、サンプルは、空腸からのものである。一局面において、サンプルは、回腸からのものである。一局面において、サンプルは、上行結腸からのものである。一局面において、サンプルは、横行結腸からのものである。一局面において、サンプルは、下行結腸からのものである。
別の局面において、消化管（例えば、回腸）のより短距離において一連の測定を行うことにより、より高分解能の分子マップを生成することができる。いくつかの実施形態において、前回の内視鏡画像化により、分子マッピングのために疾病領域を特定することができる。例えば、胃腸病学者は、画像化（例えば、カメラを備えた内視鏡）を用いて、患者の回腸および盲腸中のクローン病の存在を特定し得、本明細書中の方法および技術を用いて、患者のこの疾病領域内の炎症関連分析を測定することができる。関連する実施形態において、炎症関連分析物または任意の分析物を１日以上おきに測定することにより、疾病の再発また治療反応を監視することができる。
分析物
本明細書中に記載の組成および方法を用いて、ヒト対象者中の多様な分析物の検出、分析および／または定量化を行うことができる。本明細書中用いられるように、「分析物」とは、サンプル中において検出された化合物または組成を指す。本明細書中の用途に適した例示的な分析物を挙げると、米国特許６，２５１，５８１号に記載のものがある。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。大まかに言うと、分析物は、検出することが可能な任意の物質（例えば、１つ以上の抗原を含む物質）であり得る。分析物の例示的かつ非限定的なリストを挙げると、リガンド、タンパク質、凝血因子、ホルモン、サイトカイン、多糖類、ムコ多糖類、微生物（例えば、細菌）、微生物抗原、および治療薬（そのフラグメントおよび代謝物質を含む）。
例えば、分析物はリガンドであり得、一価（モノエピトピック）または多価（ポリエピトピック）であり、通常は抗原性またはハプテン性であり、単一の化合物または複数の化合物であり、少なくとも１つの共通するエピトピックまたは決定基を共有する。分析物は、細胞の一部であり得る（例えば、細菌または血液グループ抗原を支持する細胞（例えば、Ａ、Ｂ、Ｄなど、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、または他の細胞表面抗原、または微生物（例えば、バクテリウム（例えば、病原性バクテリウム））、菌類、原虫、またはウイルス（例えば、タンパク質、核酸、脂質またはホルモン）。いくつかの実施形態において、分析物は、エキソソームの一部であり得る（例えば、バクテリアエキソソーム）。いくつかの実施形態において、分析物は、対象者から導出される（例えば、ヒト対象者）。いくつかの実施形態において、分析物は、対象者中に存在する微生物から導出される。いくつかの実施形態において、分析物は、核酸（例えば、ＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子）、タンパク質（例えば、可溶性のタンパク質、細胞表面タンパク質）またはそのフラグメントであり、本明細書中に記載のデバイスおよび方法のいずれかを用いて検出され得る。
多価リガンド分析物は通常は、ポリ（アミノ酸）である（すなわち、ポリペプチド（すなわち、タンパク質）またはペプチド、多糖類、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、およびこれらの組み合わせ）。このような組み合わせを挙げると、細菌、ウイルス、染色体、遺伝子、ミトコンドリア、細胞核、細胞膜の成分などがある。
いくつかの実施形態において、ポリエピトピックリガンド分析物の分子量は、少なくとも約５，０００Ｄａ、より一般的には少なくとも約１０，０００Ｄａである。ポリ（アミノ酸）カテゴリ、当該ポリ（アミノ酸）の分子量は一般的には、約５，０００Ｄａ〜約５，０００、０００Ｄａ、より一般的には約２０，０００Ｄａ〜１，０００，０００Ｄａであり、当該ホルモン間において、分子量は通常は約５，０００Ｄａ〜６０，０００Ｄａである。
いくつかの実施形態において、モノエピトピックリガンド分析物の分子量は一般的には約１００〜２，０００Ｄａであり、より一般的には１２５〜１，０００Ｄａである。
類似の構造的特徴を有するタンパク質のファミリー、特定の生物学的製剤機能を有するタンパク質、特定の微生物（特に疾病の原因となる微生物）に関連するタンパク質などについて、多様なタンパク質が検討され得る。このようなタンパク質を挙げると、例えば、免疫グロブリン、サイトカイン、酵素、ホルモン、癌抗原、栄養マーカ、組織特異的な抗原などがある。
いくつかの実施形態において、分析物は、タンパク質である。いくつかの実施形態において、分析物は、タンパク質である（例えば、酵素（例えば、溶血素、プロテアーゼ、ホスホリパーゼ）、可溶性タンパク質、外毒素）。いくつかの実施形態において、分析物は、タンパク質、ペプチドまたは抗原のフラグメントである。いくつかの実施形態において、分析物は、少なくとも５アミノ酸のペプチド（例えば、少なくとも６アミノ酸、少なくとも７アミノ酸、少なくとも８アミノ酸、少なくとも９アミノ酸、少なくとも１０アミノ酸、少なくとも２５アミノ酸、少なくとも、５０アミノ酸、または少なくとも１００アミノ酸）。例示的な長さを挙げると、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、５０、７５、または１００アミノ酸がある。例示的なクラスのタンパク質分析物を非限定的に挙げると、プロタミン、ヒストン、アルブミン、グロブリン、硬タンパク質、リンタンパク質、ムコタンパク質、色素タンパク質、リポタンパク質、核タンパク質、糖タンパク質、Ｔ細胞レセプタ、プロテオグリカン、細胞表面レセプタ、膜アンカー固定タンパク質、膜貫通タンパク質ｓ、分泌タンパク質、ＨＬＡ、および未分類のタンパク質。
いくつかの実施形態において、分析物は、ａｆｆｉｍｅｒである（例えば、Ｔｉｅｄｅら（２０１７）ｅＬｉｆｅ６：ｅ２４９０３を参照されたい。本明細書中、同文献を参考のため明示的に援用する）。
例示的な分析物を下記に挙げる：プレアルブミン、アルブミン、α１−リポタンパク質、α１−アンチトリプシン、α１−糖タンパク質、トランスコルチン、４．６Ｓ−ポストアルブミン、α１−糖タンパク質、α１Ｘ−糖タンパク質、チロキシン結合グロブリン、インター−α−トリプシン−阻害薬、Ｇｃ−グロブリン（Ｇｃ１−１、Ｇｃ２−１、Ｇｃ２−２）、ハプトグロビン（Ｈｐ１−１、Ｈｐ２−１、Ｈｐ２−２）、セルロプラスミン、コリンエステラーゼ、α２−リポタンパク質（単数または複数）、ミオグロビン、Ｃ−反応タンパク質、α２−マクログロブリン、α２−ＨＳ−糖タンパク質、Ｚｎ−α２−糖タンパク質、α２−ニューラミノ糖タンパク質、エリスロポエチン、β−リポタンパク質、トランスフェリン、ヘモペキシン、フィブリノーゲン、プラスミノゲン、β２−糖タンパク質Ｉ、β２−糖タンパク質ＩＩ、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）またはγＧ−グロブリン、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）またはγＡ−グロブリン、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）またはγＭ−グロブリン、免疫グロブリンＤ（ＩｇＤ）またはγＤ−グロブリン（γＤ）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）またはγＥ−グロブリン（γＥ）、遊離κおよびλ軽鎖、および補体因子：Ｃ’１、（Ｃ’１ｑ、Ｃ’１ｒ、Ｃ’１ｓ、Ｃ’２、Ｃ’３（β１Ａ、α２Ｄ）、Ｃ’４、Ｃ’５、Ｃ’６、Ｃ’７、Ｃ’８、Ｃ’９。
分析物のさらなる例を挙げると、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、ＩＬ−２３、ＩＬ−６、α２β１インテグリン、α１β１インテグリン、α４β７インテグリン、インテグリンα４β１（ＶＬＡ−４）、Ｅ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１、α５β１インテグリン、α４β１インテグリン、ＶＬＡ−４、α２β１インテグリン、α５β３インテグリン、α５β５インテグリン、αＩＩｂβ３インテグリン、ＭＡｄＣＡＭ−１、ＳＭＡＤ７、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ−２、ＣＨＳＴ１５、ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−１Β、ＩＬ−１８、ＩＬ−３６α、ＩＬ−３６β、ＩＬ−３６γ、ＩＬ−３８、ＩＬ−３３、ＩＬ−１３、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ３γ、ＣＤ３６δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＴＣＲ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲδ、ＴＣＲγ、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＩＬ−２、ＩＬ−２β鎖、ＩＬ−２Ｋ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ４９、ＭＭＰ１、ＣＤ８９、ＩｇＡ、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ａｎＥＬＲケモカイン、ＣＣＲ２、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＬ２、ＣＣＬ８、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ２５、ＣＸＣＲ１ｍＣＸＣＲ２ｍＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、およびＣＸＣＬ８、および上記のうちいずれかをコードする核酸（例えば、ｍＲＮＡ）がある。
いくつかの実施形態において、分析物は、凝血因子である。例示的な凝血因子を以下に非限定的に挙げる：
Figure 2020515579
いくつかの実施形態において、分析物はホルモンである。例示的なホルモンを以下に非限定的に挙げる：ペプチドおよびタンパク質ホルモン、副甲状腺ホルモン、（副甲状腺ホルモン）、サイロカルシトニン、インシュリン、グルカゴン、レラクシン、エリスロポエチン、メラニン細胞ホルモン（メラニン細胞刺激ホルモン；インテルメジン）、ソマトトロピン（成長ホルモン）、コルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン）、チロトロピン、毛包刺激ホルモン、黄体化ホルモン（間質細胞刺激ホルモン）、黄体乳腺栄養ホルモン（ルテオトロピン、プロラクチン）、ゴナドトロピン（絨毛膜ゴナドトロピン）、セクレチン、ガストリン、アンギオテンシンＩおよびＩＩ、ブラジキニン、およびヒト胎盤性ラクトゲン、チロキシン、コルチゾール、トリヨードチロニン、テストステロン、エストラジオール、エストロン、黄体ホルモン、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸）。
いくつかの実施形態において、分析物は、ペプチドホルモンである（例えば、神経脳下垂体からのペプチドホルモン）。神経脳下垂体からの例示的なペプチドホルモンを以下に非限定的に挙げる：オキシトシン、バソプレシン、および放出放出因子（ＲＦ）（例えば、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）、黄体化ホルモン放出因子（ＬＲＦ）、チロトロピン放出因子（ＴＲＦ）、ソマトトロピン−ＲＦ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、毛包刺激ホルモン−放出因子（ＦＳＨ−ＲＦ）、プロラクチン抑制因子（ＰＩＦ）、およびメラニン細胞刺激ホルモン抑制因子（ＭＩＦ））。
いくつかの実施形態において、分析物は、サイトカインまたはケモカインである。例示的なサイトカインを以下に非限定的に挙げる：インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、表皮性発育因子（ＥＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、例えば、ＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β）、および神経発育因子（ＮＧＦ）。
いくつかの実施形態において、分析物は、癌抗原である。例示的な癌抗原を以下に非限定的に挙げる：前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、α−胎児性タンパク、酸性ホスファターゼ、ＣＡ１９．９、およびＣＡ１２５。
いくつかの実施形態において、分析物は、組織特異的な抗原である。例示的な組織特異的な抗原を以下に非限定的に挙げる：アルカリホスファターゼ、ミオグロビン、ＣＰＫ−ＭＢ、カルチトニン、およびミエリン塩基性タンパク質。
いくつかの実施形態において、分析物は、ムコ多糖類または多糖類である。
いくつかの実施形態において、分析物は、微生物、または微生物から導出されたかまたは微生物によって生成された分子である（例えば、細菌、ウイルス、プリオン、または原虫）。例えば、いくつかの実施形態において、分析物は、特定の微生物属、種または菌株（例えば、特定のバクテリア属、種または菌株）に対して特異的である分子である（例えば、タンパク質または核酸）。いくつかの実施形態において、微生物は、病原性である（すなわち、疾病の原因となる）。いくつかの実施形態において、微生物は、非病原性である（例えば、偏共性微生物）。例示的な微生物を以下に非限定的に挙げる：
Figure 2020515579
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いくつかの実施形態において、分析物は、バクテリウムである。例示的な細菌を以下に非限定的に挙げる：大腸菌（またはＥ．ｃｏｌｉ）、炭疽菌、セレウス菌、ボッリヌス菌、クロストリジウムディフィシレ、エルシニアペスチス、エルシニアエンテロコリチカ、野兎病菌、ブルセラ種、ウェルシュ菌、バークホルデリアマレイ、バークホルデリアプソイドマレイ、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、グループＡ溶血連鎖球菌、グループＢ溶血連鎖球菌、溶血連鎖球菌ニューモニエ、ヘリコバクターピロリ、サルモネラ菌エンテリティデス、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマ唾液嚢、マイコプラズマフェルメンタス、マイコプラズマニューモニエ、マイコバクテリウムボビス、マイコバクテリウム結核、マイコバクテリウムアビウム、マイコバクテリウムレプレ、リケッチアリケッチイ、リケッチアアカリ、リケッチアプロワツェキイ、リケッチアカナダ、枯草菌、枯草菌ニガー、バチルススリンギエンシス、Ｑ熱コクシエラ、フェカーリバクテリウムプラウスニッツィイ（バクテロイデスプラウスニッツィイとしても知られる）、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウムレクタレ、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ ｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカスアルブス、ルミノコッカスｃａｌｌｉｄｕｓ、およびルミノコッカスｂｒｏｍｉｉ。さらなる例示的な細菌を挙げると、フィルミクテス門の細菌（例えば、クロストリジウムクラスタＸＩＶａおよびＩＶ）、バクテロイデス門の細菌（例えば、バクテロイデスフラギリスまたはバクテロイデスブルガタス）、およびｐｈｙｌａ アクチノ細菌（例えば、コリオバクテリウム科ｓｐｐ．またはビフィドバクテリウムアドレスセンティス）。クロストリジウムクラスタＸＩＶａの細菌は、以下に属する種を含む：例えば、クロストリジウム、ルミノコッカス、ラクノスピラ、ロゼブリア、ユーバクテリウム、コプロコッカス、ドレア、およびブチリビブリオ属。クロストリジウムクラスタＩＶの細菌は、以下に属する種を含む：例えば、クロストリジウム、ルミノコッカス、ユーバクテリウムおよびＡｎａｅｒｏｆｉｌｕｍ属。いくつかの実施形態において、分析物は、カンジダである（例えば、鵞口瘡カンジダ）。いくつかの実施形態において、分析物は、バクテリウムまたは他の微生物からの副生成物である（例えば、蠕虫 ｏｖａ、エンテロトキシン（クロストリジウムディフィシレ毒Ａ；ＴｃｄＡ）または細胞毒（クロストリジウムディフィシレ毒Ｂ；ＴｃｄＢ））。
いくつかの実施形態において、バクテリウムは、病原性バクテリウムである。下記の属に属する病原性細菌の非限定的例を以下に挙げる：バチルス、ボルデテラ、ボレリア、ブルセラ、カンピロバクター、クラミジア、クラミドフィラ、クロストリジウム、コリネバクテリウム、エンテロバクター、エンテロコッカス、エシェリキア、フランシセラ、ヘモフィルス、ヘリコバクター、レジオネラ、レプトスピラ、リステリア、マイコバクテリウム、マイコプラズマ、ナイセリア、プソイドモナス、リケッチア、サルモネラ、シゲラ、スタフィロコッカス、溶血連鎖球菌、トレポネーマ、ビブリオ、およびエルシニア。特定の病原性バクテリア種の非限定的例を以下に挙げる：炭疽菌菌株、ボルデテラ百日咳の菌株の菌株、ボレリアブルグドルフェリの菌株の菌株、ウシ流産菌の菌株の菌株、ブルセラカニスの菌株の菌株、ブルセラメリテンシスの菌株の菌株、ブタ流産菌の菌株の菌株、カンピロバクタージェジュニの菌株の菌株、クラミジア属ニューモニエの菌株、クラミジアトラコマチスの菌株、オウム病クラミジアの菌株、ボッリヌス菌の菌株、クロストリジウムディフィシレの菌株、ウェルシュ菌の菌株、破傷風菌の菌株、コリネバクテリウムジフテリアの菌株、エンテロバクターサカザキの菌株、エンテロコッカスフェカーリの菌株、エンテロコッカスフェシウムの菌株、大腸菌の菌株（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉＯ１５７ Ｈ７）、野兎病菌の菌株、ヘモフィルスインフルエンザの菌株、ヘリコバクターピロリの菌株、レジオネラニューモフィラの菌株、レプトスピラインターロガンスの菌株、リステリアモノサイトゲネスの菌株、マイコバクテリウムレプレの菌株、マイコバクテリウム結核の菌株、マイコバクテリウムウルセランスの菌株、マイコプラズマ肺炎の菌株、ナイセリアゴノレエの菌株、ナイセリア髄膜炎の菌株、緑膿菌の菌株、リケッチアリケッチアの菌株、腸チフス菌およびネズミチフス菌の菌株、ゾンネ菌の菌株、黄色ブドウ球菌の菌株、スタフィロコッカスエピデルミディスの菌株、スタフィロコッカスサプロフィティクスの菌株、溶血連鎖球菌アガラクティエの菌株、溶血連鎖球菌肺炎の菌株、溶血性化膿レンサ球菌の菌株、トレポネーマパリダムの菌株、ビブリオコレラの菌株、エルシニアエンテロコリチカの菌株、およびエルシニアペスチスの菌株。
いくつかの実施形態において、バクテリウムは、偏共性バクテリウムである（例えば、生菌）。いくつかの実施形態において、バクテリウムを、例えば生きたバイオ治療薬剤として前回対象者へ投与した。例示的な偏共性細菌を以下に非限定的に挙げる：フェカーリバクテリウムプラウスニッツィイ（バクテロイデスプラウスニッツィイとも呼ぶ）、ロゼブリアホミニス、ユーバクテリウムレクタレ、ジアリスタｉｎｖｉｓｕｓ、ルミノコッカスアルブス、ルミノコッカスｇｎａｖｕｓ、ルミノコッカスｔｏｒｑｕｅｓ、ルミノコッカスｃａｌｌｉｄｕｓ、およびルミノコッカスｂｒｏｍｉｉ。
いくつかの実施形態において、分析物は、ウイルスである。いくつかの実施形態において、ウイルスは、病原性ウイルスである。病原性ウイルスの非限定的例は、以下のファミリーに属する：アデノウイルス、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、 Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、 Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ、 Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ、 Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ、 Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、 Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ、 Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ、 Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｕｓ、 Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ、 およびＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ。
いくつかの実施形態において、分析物は、菌類である。いくつかの実施形態において、菌類は、病原性菌類である。病原性菌類の非限定的例は、以下に属する：属アスペルフィルス、モンシロチョウ、クリプトコッカス、ヒストプラスマ、ニューモシスティス、およびスタキボトリス。特定の病原性菌類種の非限定的例を以下に挙げる：アスペルギルスクラバタスの菌株、アスペルギルスフミガーツス、アスペルギルスフラーブス、モンシロチョウ白色体、クリプトコッカスアルビドゥス、クリプトコックス症起因菌、クリプトコッカスローレンティ、クリプトコッカスネオフォルマンス、ヒストプラスマカプスラーツム、ニューモシスティスジロベシ、ニューモシスティスカリニ、およびＳｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ ｃｈａｒｔａｒｕｍ。
いくつかの実施形態において、分析物は、原虫である。いくつかの実施形態において、分析物は、病原性原虫である。病原性原生動物の非限定的例は、以下に属する：属アカントアメーバ、Ｂａｌａｍｕｔｈｉａ、クリプトスポリジウム、２核アメーバ、エンドリマックス、エントアメーバ、ジアルジア、ヨードアメーバ、リーシュマニア、ネグレリア、プラスモディウム、Ｓａｐｐｉｎｉａ、トキソプラゾマ、トリコモナス、およびトリパノソーマ。特定の病原性原生動物種の非限定的例を以下に挙げる：アカントアメーバｓｐｐ．菌株、バラムチアマンドリルリス、クリプトスポリジウムカニス、ネコクリプトスポリジウム、クリプトスポリジウムホミニス、クリプトスポリジウムメレアグリジス、クリプトスポリジウムムリス、クリプトスポリジウムパルバム、２核アメーバフラギリス、エンドリマックスナナ、エントアメーバディスパー、エントアメーバハルトマン、赤痢アメーバ、エントアメーバｃｏｌｉ、エントアメーバモシュコフスキー、ランブルべん毛虫、ヨードアメーバ、リーシュマニアエチオピカ、リーシュマニアブラジル鉤虫、リーシュマニアシャガシ、リーシュマニアドノバン、小児リーシュマニア、成人リーシュマニア、メキシコリーシュマニア、熱帯リーシュマニア、ネグレリアフォーレリー、熱帯熱マラリア原虫、二日熱マラリア原虫、 四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、 三日熱マラリア原虫、 Ｓａｐｐｉｎｉａ ｄｉｐｌｏｉｄｅａ、 トキソプラズマ原虫、膣トリコモナス、ブルーストリパノソーマ、およびクルーズトリパノソーマ。
いくつかの実施形態において、分析物は、微生物の細胞表面上において分泌または発現される（例えば、バクテリウム、結腸バクテリウム、生存可能なバクテリウム、死んだバクテリウム、寄生菌（例えば、ランブルべん毛虫、クリプトスポリジウム、Ｃｙｓｔｏｉｓｏｓｐｏｒｉａｓｉｓ ｂｅｌｌｉ、および大腸バランチジウム）、ウイルス（例えば、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペス単体ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトパピローマウイルス、ロタウイルス、ヒトヘルペスウイルス−８；Ｇｏｏｄｇａｍｅ（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｒｅｐ．１（４）：２９２−３００）。いくつかの実施形態において、分析物は、グラム陰性バクテリウムの細胞表面によって分泌されるかまたはその上において発現される（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、ヘリコバクターピロリ）。いくつかの実施形態において、分析物は、細胞表面によって分泌されるかまたはその上において発現されるグラム陽性バクテリウムの（例えば、バクテリア表面エピトープ）（例えば、黄色ブドウ球菌、ボッリヌス菌、クロストリジウムディフィシレ）。
いくつかの実施形態において、分析物は、細菌細胞の表面上において発現される分子である（例えば、細菌細胞表面タンパク質）。いくつかの実施形態において、分析物は、バクテリア毒である（例えば、クロストリジウムディフィシレからのＴｃｄＡおよび／またはＴｃｄＢ）。いくつかの実施形態において、分析物は、ＣＦＡ／Ｉフィムブリエ、鞭毛、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）、リポテイコ酸、またはペプチドグリカンである。本明細書中に記載のデバイスおよび方法のいずれかを用いて検出することが可能な分析物を発現し得るバクテリウムの非限定的例を以下に挙げる：炭疽菌、セレウス菌、ボッリヌス菌、クロストリジウムディフィシレ、大腸菌、エルシニアペスチス、エルシニアエンテロコリチカ、野兎病菌、ブルセラ種、ウェルシュ菌、バークホルデリアマレイ、バークホルデリアプソイドマレイ、ヘリコバクターピロリ、スタフィロコッカス種、マイコバクテリウム種、グループＡ溶血連鎖球菌、グループＢ溶血連鎖球菌、溶血連鎖球菌ニューモニエ、野兎病菌、サルモネラ菌エンテリティデス、マイコプラズマホミニス、マイコプラズマオラーレ、マイコプラズマ唾液嚢、マイコプラズマフェルメンタス、マイコプラズマニューモニエ、マイコバクテリウムボビス、マイコバクテリウム結核、マイコバクテリウムアビウム、マイコバクテリウムレプレ、リケッチアリケッチイ、リケッチアアカリ、リケッチアプロワツェキイ、リケッチアカナダ、枯草菌、枯草菌ニガー、バチルススリンギエンシス、Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｍｅｔｔｉ、鵞口瘡カンジダ、バクテロイデスフラギリス、レプトスピラインターロガンス、リステリアモノサイトゲネス、パスツレラムルトシダ、腸チフス菌、ネズミチフス菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ゾンネ菌、ビブリオコレラ、およびビブリオパラヘモリチカス。
いくつかの実施形態において、分析物は、バクテリウムまたは別の微生物からの副生成物である（例えば、蠕虫卵、エンテロトキシン（クロストリジウムディフィシレ毒Ａ；ＴｃｄＡ）、細胞毒（クロストリジウムディフィシレ毒Ｂ；ＴｃｄＢ）、アンモニア）。いくつかの実施形態において、分析物は、微生物からの抗原である（例えば、細菌、ウイルス、プリオン、菌類、原虫または寄生菌）。
いくつかの実施形態において、分析物を挙げると、薬剤、代謝物質、殺虫剤、汚染物質がある。対象薬剤に含まれるものとして、アルカロイドがある。アルカロイドに含まれるものとして、モルヒネアルカロイドがある（例えば、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、デキストロメトルファン、その誘導体および代謝物質）、コカインアルカロイド（例えば、コカインおよびベンジルエクゴニン、その誘導体および代謝物質）、エルゴット（例えば、リゼルグ酸のジエチルアミド）、ステロイドアルカロイド、イミナゾールアルカロイド、キナゾリンアルカロイド、イソキノリンアルカロイド、キノリンアルカロイド（例えば、キニンおよびキニジン、ジテルペンアルカロイド、その誘導体および代謝物質）。
いくつかの実施形態において、分析物は、下記から選択されたステロイドである：エステロゲン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、胆汁酸、強心配糖体およびアグリコン。これは、ジゴキシンおよびジゴキシゲニン、サポニンおよびサポゲニン、その誘導体および代謝物質を含む。ステロイド擬態物質も含まれる（例えば、ジエチルスチルベステロール）。
いくつかの実施形態において、分析物は、胆汁酸である。いくつかの実施形態において、対象者のＧＩ管中に１つ以上の胆汁酸が存在、不在および／または特定のレベルで有る場合、状態または疾病状態を示す（例えば、ＧＩ疾患および／または非ＧＩ疾患（例えば、全身的疾患））。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の組成および方法は、状態（例えば、胆汁酸吸収不良（胆汁酸下痢としても知られる））の診断のための対象者のＧＩ管中の胆汁酸の検出および／または定量化に用いられ得る。いくつかの実施形態において、分析物は、セロトニン、トリプトファンおよび／またはキヌレニン経路中の代謝物質である（例を非限定的に挙げると、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸、およびこれらの組み合わせ）。５−ＨＴは分子であり、消化管の運動性、分泌および感覚の調節において役割を果たす。５−ＨＴレベルの不均衡に関連するいくつかの疾病を挙げると、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、自閉症、胃潰瘍形成、非心臓性の胸の痛み、および機能性胃腸症がある（例えば、左記を参照：Ｆａｕｒｅら、（２０１０）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１３９（１）：２４９−５８およびＭｕｌｌｅｒら、（２０１６）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ３２１：２４−４１、および国際公開第ＷＯ２０１４／１８８３７７号。本明細書中、同文献それぞれを参考のため援用する）。代謝物質をセロトニン、トリプトファンおよび／またはキヌレニン経路内において変換すると、対象者内の５−ＨＴレベルに影響が出る。そのため、この経路中の代謝物質のうち１つ以上のレベルの測定を、５−ＨＴ不均衡に関連する疾病または疾患の診断、管理および治療に用いることができる（例を非限定的に挙げると、ＩＢＳ、自閉症、カルチノイド症候群、抑うつ症、高血圧、アルツハイマー病、便秘、片頭痛、およびセロトニン症候群）。セロトニン、トリプトファンおよび／またはキヌレニン経路中の１つ以上の分析物の検出および／または定量化を、これらの代謝物質（例えば当該分野において公知の抗体）に結合する例えば方法および分析物結合剤を用いて行うことができる（例えば、国際公開第ＷＯ２０１４／１８８３７７号。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する）。
いくつかの実施形態において、分析物は、下記から選択された５〜６個の環状部材を有するラクタムである：バルビツレート（例えば、フェノバルビタールおよびセコバルビタール、ジフェニルヒダントイン、プリミドン、エトスクシミド、およびその代謝物質）。
いくつかの実施形態において、分析物は、アミノアルキルベンゼンであり、下記から選択された２〜３個の炭素原子のアルキルである：アンフェタミン；カテコラミン。これは、エフェドリン、Ｌドーパ、エピネフリン；ナルセイン；パパベリン；およびその代謝物質を含む。
いくつかの実施形態において、分析物は、下記から選択されたｂｅｎｚｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃである：オキサゼパム、クロルプロマジン、テグレトール、その誘導体および代謝物質、複素環は、アゼピン、ジアゼピンおよびフェノチアジンである。
いくつかの実施形態において、分析物は、下記から選択されたプリンである：チオフィリン、カフェイン、その代謝物質および誘導体である。
いくつかの実施形態において、分析物は、マリワナ、カンナビノールまたはテトラヒドロカンナビノール。
いくつかの実施形態において、分析物は、ビタミンである（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ１２）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫ、葉酸、チアミン）。
いくつかの実施形態において、分析物は、プロスタグランディンから選択される。プロスタグランディンは、水酸基添加および不飽和のレベルおよび部位によって異なる。
いくつかの実施形態において、分析物は三環系抗うつ薬であり、下記から選択される：イミプラミン、デスメチルイミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、クロミプラミン、ドキセピン、およびデスメチルドキセピン。
いくつかの実施形態において、分析物は、抗腫瘍薬（例えば、メトトレキセート）から選択される。
いくつかの実施形態において、分析物は、本明細書中に記載のような抗生物質であり、例を非限定的に挙げると、ペニシリン、クロロマイセチン、アクチノミセチン、テトラサイクリン、テトラマイシン、ならびに代謝物質および誘導体がある。
いくつかの実施形態において、分析物は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドであり、下記から選択される：適切な糖およびリン酸塩置換基を備えたＡＴＰ、ＮＡＤ、ＦＭＮ、アデノシン、グアノシン、チミジン、およびシチジン。
いくつかの実施形態において、分析物は、下記から選択される：メタドン、メプロバメート、セロトニン、メペリジン、リドカイン、プロカインアミド、アセチルプロカインアミド、プロプラノロール、グリセオフルビン、バルプロ酸、ブチロフェノン、抗ヒスタミン薬、クロラムフェニコール、抗コリン剤（例えば、アトロピン、その代謝物および誘導体）。
いくつかの実施形態において、分析物は、疾病状態に関連する代謝物質である。このような代謝物質を非限定的に挙げると、スペルミン、ガラクトース、フェニルピルビン酸、およびポリフィリン１型。
いくつかの実施形態において、分析物は、アミノグリコシド類である（例えば、ゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシンまたはアミ
カシン）。
いくつかの実施形態において、分析物は、殺虫剤である。対象となる殺虫剤を挙げると、ポリハロゲン化ビフェニール類、りん酸エステル類、チオホスフェート類、カルバメート
類、ポリハロゲン化スルフェンアミド類その代謝物質および誘導体がある。
いくつかの実施形態において、分析物の分子量は、約５００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａである（例えば、約５００〜約５００，０００Ｄａ、約１，０００〜約１００，０００Ｄａ）。
いくつかの実施形態において、分析物はレセプタであり、分子量は１０，０００〜２ｘ１０８Ｄａであり、より一般的には１０，０００〜１０６Ｄａである。免疫グロブリン、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥおよびＩｇＭの場合、分子量は一般的には、約１６０，０００Ｄａ〜約１０６Ｄａである。酵素の分子量は一般的には、約１０，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａである。天然のレセプタは大きく異なり、一般的に分子量は少なくとも約２５，０００Ｄａであり、１０６Ｄａ以上であり得る（例えば、アビジン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、チロキシン結合グロブリン、チロキシン結合プレアルブミン、トランスコルチンなどの材料）。
いくつかの実施形態において、「分析物」という用語は、ポリヌクレオチド分析物をさらに含む（例えば、下記に定義するそれらのポリヌクレオチド）。これらを挙げると、ｍ−ＲＮＡ、ｒ−ＲＮＡ、ｔ−ＲＮＡ、ＤＮＡ、ＤＮＡ−ＲＮＡ二体鎖などがある。「分析物」という用語は、分析物は、ポリヌクレオチド結合剤も含む（例えば、制限酵素、転写因子、転写活性剤、転写抑制物質、ヌクレアーゼ、ポリメラーゼ、ヒストン、ＤＮＡ修復酵素、挿入剤、化学療法薬剤）。
いくつかの実施形態において、分析物は、サンプル（例えば、ホストからの身体流体）中において直接的に見受けられる分子であり得る。サンプルは、直接的に調査してもよいし、あるいは、分析物の検出をより容易にするために事前処理してもよい。さらに、対象分析物は、対象分析物の証拠となる薬剤（すなわち、分析物に結合する薬剤）の検出により、決定され得る（例えば、対象分析物に対して相補的な特定の結合対）。その存在は、対象分析物がサンプル中に存在する場合にのみ、検出される。そのため、対象分析物の証拠となる薬剤は、アッセイ中に検出される分析物となる。
いくつかの実施形態において、分析物は、核酸である（例えば、バクテリアＤＮＡ分子またはバクテリアＲＮＡ分子（例えば、バクテリアｔＲＮＡ、トランスファーメッセンジャーＲＮＡ（ｔｍＲＮＡ））（例えば、左記を参照：Ｓｊｏｓｔｒｏｍら、（２０１５）ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｐｏｒｔｓ５：１５３２９；Ｇｈｏｓａｌ（２０１７）ＭｉｃｒｏｂｉａｌＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ１０４：１６１−１６３；Ｓｈｅｎら、（２０１２）ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅ．１２（４）：５０９−５２０）。
いくつかの実施形態において、分析物は、外膜小胞（ＯＭＶ）の成分である（例えば、ＯｍｐＵタンパク質、Ｅｌｌｕｒｉら、（２０１４）ＰｌｏＳＯｎｅ９：ｅ１０６７３１）。例えば、左記を参照されたい：ＫｕｌｐおよびＫｕｅｈｎ（２０１０）Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ６４：１６３−１８４；Ｂｅｒｌｅｍａｎ ａｎｄ Ａｕｅｒ（２０１３）Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ１５：３４７−３５４；Ｗａｉら、（１９９５）Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ イムノｌｏｇｙ３９：４５１−４５６；Ｌｉｎｄｍａｒｋら、（２００９）ＢＭＣｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ９：２２０；Ｓｊｏｓｔｒｏｍら、（２０１５）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ５：１５３２９）。
いくつかの実施形態において、分析物はＧ−ＣＳＦであり、骨髄を刺激して顆粒球および幹細胞を生成させ、血流中へ放出させ得る。
いくつかの実施形態において、分析物は、酵素である（例えば、グルタチオンＳ−転移酵素）。例えば、摂取可能なデバイスは、Ｐ２８ＧＳＴ（有力な免疫原性および抗酸化特性を持つ住血吸虫からの蠕虫タンパク質である２８ｋＤａ）を含み得る。Ｐ２８ＧＳＴにより、粘膜好酸球とのＴｈ２型反応を通じた実験大腸炎中の腸炎症が回避され、Ｐ２８ＧＳＴを組換え的に産生させることができる（例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）。例えば、左記を参照されたい：米国特許第９，５９３，３１３号、Ｄｒｉｓｓら、粘膜」ｌ イムノｌｏｇｙ、２０１６９、３２２-３３５；およびＣａｐｒｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１４６（５）：Ｓ−６３８。
いくつかの実施形態において、分析物は、セロトニン、トリプトファンおよび／またはキヌレニン経路中の代謝物質であり、例を非限定的に挙げると、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸、およびこれらの組み合わせがある。
いくつかの実施形態において、分析物は、治療薬または薬剤である。いくつかの実施形態において、分析物はバイオマーカである。本明細書中開示される治療薬は、分析物であってもよい。バイオマーカの例について、本明細書中に記載する。
いくつかの実施形態において、分析物は、治療薬、そのフラグメントおよびその代謝物質（例えば、抗生物質）である。いくつかの実施形態において、分析物は抗体である。いくつかの実施形態において、分析物は抗生物質である。さらなる例示的な分析物（例えば、抗体および抗生物質）について、以下に記載する。
ａ．抗体
いくつかの実施形態において、分析物または分析物に結合する薬剤は、抗体である。「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域内に配置された少なくとも１つの抗原認識部位を通じて標的へ特異的に結合することが可能な免疫グロブリン分子である（例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチド）。本明細書中用いられるように、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、そのフラグメントも含む（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単一の鎖（ＳｃＦｖ）およびドメイン抗体）、および抗体部位を含む融合蛋白質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の任意の修飾構成）。「抗体」という用語は、抗体フラグメントを含む（例えば、抗原結合フラグメント）（例えば、Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、およびＦａｂ’フラグメント）。抗原結合フラグメントのさらなる例を挙げると、ＩｇＧの抗原結合フラグメントがある（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の抗原結合フラグメント）（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＧの抗原結合フラグメント（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４））；ＩｇＡの抗原結合フラグメント（例えば、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２の抗原結合フラグメント）（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＡの抗原結合フラグメント（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＡ１またはＩｇＡ２））；ＩｇＤの抗原結合フラグメント（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＤの抗原結合フラグメント）；ＩｇＥの抗原結合フラグメント（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＥの抗原結合フラグメント）；またはＩｇＭの抗原結合フラグメント（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＭの抗原結合フラグメント）。抗体は、任意のクラスの抗体を含む（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ（あるいはそのサブクラス））、抗体は、任意の特定のクラスでなくてよい。重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。主に左記の５つのクラス免疫グロブリンがある：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ。これらのうちいくつかを、さらにサブクラス（アイソタイプ）に分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元構成が周知である。
本明細書中用いられるように、「モノクローナル抗体」とは、実質的に同質の抗体母集団から得られた抗体を指す（すなわち、母集団を含む個々の抗体は、少量存在し得る自然発生する突然変異の可能性を除いて同じである）。モノクローナル抗体は特異性が高く、単一の抗原部位に対して方向付けられる。さらに、ポリクローナル抗体製剤は、典型的には異なる決定要素（エピトープ）に対して方向付けられた異なる抗体を含み、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定要素へ方向付けられる。「モノクローナル」という修飾語句は、抗体の性質が実質的に同質の抗体の母集団から得られたものであることを示すものであり、当該抗体の調製において任意の特定の方法が必要であるものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って用いられるべきモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５、Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５）に最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製してもよいし、あるいは、例えば米国特許第４，８１６，５６７号に記載の組換えＤＮＡ方法によって作製してもよい。モノクローナル抗体は、例えばＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら（１９９０、Ｎａｔｕｒｅ３４８：５５２−５５４）に記載の技術を用いて生成されたファージライブラリから分離してもよい。
抗体の「可変領域」とは、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を単独または組み合わせで指す。当該分野において公知のように、重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、高頻度可変領域を含む３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲによって近接して保持され、その他の鎖からのＣＤＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に貢献する。ＣＤＲ決定については、以下の少なくとも２つの技術がある：（１）異種間配列の変異性に基づいたアプローチ（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， （５ｔｈ ｅｄ．， １９９１， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ）、および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づいたアプローチ（Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７−９４８）。本明細書中用いられるように、ＣＤＲは、いずれかのアプローチまたは双方のアプローチの組み合わせによって規定されたＣＤＲを指し得る。
当該分野において公知のように、抗体の「定常領域」とは、抗体軽鎖定常領域または抗体重鎖の定常領域を単独でまたは組み合わせで指す。
「誘導体」とは、自然発生するポリペプチドと実質的に同じアミノ酸配列を有する任意のポリペプチド（例えば、抗体）を指す。１つ以上のアミノ酸は、アミノ酸の側鎖（例えば、ビオチン化タンパク質または抗体）において修飾される。「誘導体」という用語は、任意のポリペプチド（例えば、抗体）も含む。この任意のポリペプチド（例えば、抗体）は、天然ポリペプチド配列に対して欠失、添加、置換された１つ以上のアミノ酸を有し、実質的なアミノ酸配列相同性を天然配列へ保持する。実質的な配列相同性は、５０パーセントを超える任意の相同性である。
いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、多価抗体またはそのフラグメントであり得る。いくつかの実施形態において、抗体は、下記のものであり得る：ｓｃＦｖ−Ｆｃ（Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋａ−Ｗｅｄｚｉｎａら、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１５（８）：１０４０−１０５０、２０１７）、ＶＨＨドメイン（Ｌｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｌｅｔｔ．１８８：８９−９５、２０１７）、ＶＮＡＲドメイン（Ｈａｓｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． ７５：２８−３７、２０１６）、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ（Ｋｉｍら、ＰＬｏＳＯｎｅ１０（１）：ｅ１１３４４２、２０１４）、またはＢｉＴＥ。いくつかの実施形態において、抗体は、下記のものであり得る：ＤＶＤ−Ｉｇ（Ｗｕら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２５（１１）：１２９０−１２９７、２００７；ＷＯ０８／０２４１８８；ＷＯ０７／０２４７１５）およびデュアルアフィニティリターゲティング抗体（ＤＡＲＴ）（Ｔｓａｉら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ３：１５０２４、２０１６）、トリオマブ（Ｃｈｅｌｉｕｓら、ＭＡｂｓ２（３）：３０９−３１９、２０１０）、共通ＬＣを用いたｋｉｈ ＩｇＧ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７，２０１５）、ｃｒｏｓｓｍａｂ（Ｒｅｇｕｌａら、ＥＭＢＯＭｏｌ．Ｍｅｄ．９（７）：９８５、２０１７）、ｏｒｔｈｏ−ＦａｂＩｇＧ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７、２０１５）、２−ｉｎ−１−ＩｇＧ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７、２０１５）、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ（Ｃｈｅａｌら、Ｍｏｌ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．１３（７）：１８０３−１８１２、２０１４）、ｓｃＦｖ２−Ｆｃ（Ｎａｔｓｕｍｅら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ。１４０（３）：３５９−３６８、２００６）、バイナノボディ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７、２０１５）、ｔａｎｄｅｎ抗体（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７、２０１５）、ＤＡＲＴ−Ｆｃ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７、２０１５）、ｓｃＦｖ−ＨＳＡ−ｓｃＦｖ（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７、２０１５）、ＤＮＬ−Ｆａｂ３（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ２０（７）：８３８−８４７、２０１５）、ＤＡＦ（ツーインワンまたはフォーインワン）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ−ＩｇＧ、ｋｎｏｂｓ−ｉｎ−ｈｏｌｅｓ共通ＬＣ、ｋｎｏｂｓ−ｉｎ−ｈｏｌｅｓアセンブリ、電荷対抗体、Ｆａｂ−ａｒｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ抗体、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、トリオマブ、ＬＵＺ−Ｙ、Ｆｃａｂ、ｋλボディ、直交Ｆａｂ、ＤＶＤ−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−（Ｌ）−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ、Ｈ）−Ｆｃ、ＩｇＧ（Ｈ）−Ｖ、Ｖ（Ｈ）−ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）−Ｖ、Ｖ（Ｌ）−ＩｇＧ、ＫＩＨＩｇＧ−ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ−ＩｇＧ、ＩｇＧ−２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４−Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ−ＩｇＧ、ナノボディ（例えば、Ｃａｍｅｌｕｓ ｂａｃｔｒｉａｍｕｓ、 Ｃａｌｅｌｕｓ ｄｒｏｍａｄｅｒｉｕｓ、またはＬａｍａ ｐａｃｃｏｓから導出された抗体）（米国特許第５，７５９，８０８号；Ｓｔｉｊｌｅｍａｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：１２５６−１２６１、２００４；Ｄｕｍｏｕｌｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ４２４：７８３−７８８、２００３；およびＰｌｅｓｃｈｂｅｒｇｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１４：４４０−４４８、２００３）、ナノボディ−ＨＳＡ、Ｄｉａｂｏｄｙ（例えば、Ｐｏｌｊａｋ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ２（１２）：１１２１−１１２３、１９９４；Ｈｕｄｓｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ２３（１−２）：１７７−１８９、１９９９）、ＴａｎｄＡｂ（Ｒｅｕｓｃｈら、ｍＡｂｓ６（３）：７２７−７３８、２０１４）、一本鎖Ｄｉａｂｏｄｙ（Ｃｕｅｓｔａら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２８（７）：３５５−３６２、２０１０）、一本鎖Ｄｉａｂｏｄｙ−ＣＨ３（Ｓａｎｚら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２５（２）：８５−９１、２００４）、Ｄｉａｂｏｄｙ−ＣＨ３（Ｇｕｏら）、Ｔｒｉｐｌｅ Ｂｏｄｙ、ミニ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ−ＣＨ３ＫＩＨ、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ−ＣＨ−ＣＬ−ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２−ｓｃＦＶ２、ｓｃＦｖ−ＫＩＨ、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ−Ｆｃ、４価ＨＣＡｂ、一本鎖Ｄｉａｂｏｄｙ−Ｆｃ、Ｄｉａｂｏｄｙ−Ｆｃ、ｔａｎｄｅｍ ｓｃＦｖ−Ｆｃ、細胞内抗体（Ｈｕｓｔｏｎら、Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ１０（３−４）：１２７−１４２、２００１；Ｗｈｅｅｌｅｒら、Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．８（３）：３５５−３６６、２００３；Ｓｔｏｃｋｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ９（２２）：９６０−９６６、２００４）、ドックアンドロックＤｉａｂｏｄｙ、ＩｍｍＴＡＣ、ＨＳＡｂｏｄｙ、一本鎖Ｄｉａｂｏｄｙ−ＨＳＡ、ｔａｎｄｅｍｓｃＦｖ、ＩｇＧ−ＩｇＧ、Ｃｏｖ−Ｘ−Ｂｏｄｙ、およびｓｃＦｖ１−ＰＥＧ−ｓｃＦｖ２。
いくつかの実施形態において、抗体は、下記のものであり得る：ＩｇＮＡＲ、Ｄｉａｂｏｄｙ（ＭｉｌｓｔｅｉｎおよびＣｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ３０５：５３７−５３９、１９８３；Ｓｕｒｅｓｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１２１：２１０、１９８６；ＷＯ９６／２７０１１；Ｂｒｅｎｎａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２９：８１、１９８５；Ｓｈａｌａｂｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７５：２１７−２２５、１９９２；Ｋｏｌｓｔｅｌｎｙら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（５）：１５４７−１５５３、１９９２；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４−６４４８、１９９３；Ｇｒｕｂｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５２：５３６８、１９９４；Ｔｕｔｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４７：６０、１９９１）、二重特異性Ｄｉａｂｏｄｙ、ｔｒｉａｂｏｄｙ（Ｓｃｈｏｏｎｏｏｇｈｅら、ＢＭＣＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９：７０、２００９）、四機能抗体、ｓｃＦｖ−Ｆｃｋｎｏｂｓ−ｉｎｔｏ−ｈｏｌｅｓ、ａｓｃＦｖ−Ｆｃ−ｓｃＦｖ、（Ｆａｂ’ｓｃＦｖ）２、Ｖ−ＩｇＧ、ＩｖＧ−Ｖ、デュアルＶドメインＩｇＧ、重鎖免疫グロブリンまたはラクダ科（Ｈｏｌｔら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１（１１）：４８４−４９０、２００３）、細胞内抗体、モノクローナル抗体（例えば、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体）、ヘテロ共役抗体（例えば、米国特許第４，６７６，９８０号）、線形抗体（Ｚａｐａｔａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０：１０５７−１０６２、１９９５）、三重特異性抗体（Ｔｕｔｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４７：６０、１９９１）、Ｆａｂｓ−ｉｎ−Ｔａｎｄｅｍ免疫グロブリン（ＷＯ１５／１０３０７２）、またはヒト化ラクダ科抗体。
いくつかの実施形態において、抗体は、セロトニン、トリプトファンおよび／またはキヌレニン経路中の代謝物質へ特異的に結合する（例を非限定的に挙げると、セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、キヌレニン（Ｋ）、キヌレン酸（ＫＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キノリン酸、アントラニル酸）。これらの経路中の代謝物質へ結合する例示的な抗体について、例えば国際公開第ＷＯ２０１４／１８８３７７に開示がある。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
いくつかの実施形態において、抗体は、特定の属、種または菌株の微生物に対して特異的であるため、本明細書中に記載の検出方法を用いた微生物の検出、分析および／または定量化のために用いることができる。いくつかの実施形態において、抗体は、微生物の特定の属、種または菌株中に存在する表面特異的な生物分子（例えば、線毛サブユニットまたは鞭毛タンパク質）に特異的に結合し、他の微生物と交差反応しない。いくつかの実施形態において、これらの抗体は、本明細書中に記載の方法において、特定の感染または疾病を有する対象者の診断たは（例えば治療時または治療後の）感染の監視のために用いられ得る。いくつかの実施形態において、抗体は、微生物の特定の属、種または菌株中に存在する抗原に特異的に結合する。例示的な抗原、検出可能な対応する微生物、および微生物に起因する疾病（括弧中）を以下に挙げる：外側膜タンパク質ＯｍｐＡ（アシネトバクターバウマンニ、アシネトバクター感染ｓ））；ＨＩＶｐ２４抗原、ＨＩＶエンベロープタンパク質（Ｇｐ１２０、Ｇｐ４１、Ｇｐ１６０）（ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、ＡＩＤＳ（後天性免疫欠乏症候群））；ガラクトースにより抑制可能な付着タンパク質ＧＩＡＰ、２９ｋＤａ抗原Ｅｈ２９、ＧａＶＧａＩＮＡｃレクチン、タンパク質ＣＲＴ、１２５ｋＤａ免疫優性抗原、タンパク質Ｍ１７、アドヘシンＡＤＨ１１２、タンパク質ＳＴＩＲＰ（赤痢アメーバ、アメーバ症）；保護抗原ＰＡ、浮腫因子ＥＦ、致死因子ＬＦ、Ｓ−層相同性タンパク質ＳＬＨ（炭疽菌、炭疽病）；ヌクレオカプシドタンパク質ＮＰ、糖タンパク質先駆体ＧＰＣ、糖タンパク質ＧＰ１、糖タンパク質ＧＰ２（Ｊｕｎｉｎウイルス、アルゼンチン出血熱）；４１ｋＤａアレルゲンＡｓｐｖ１３、アレルゲンＡｓｐｆ３、主要分生子表面タンパク質ｒｏｄｌｅｔＡ、プロテアーゼＰｅｐ１ｐ、ＧＰＩ−アンカー固定ｅｄタンパク質Ｇｅｌ１ｐ、ＧＰＩアンカー固定タンパク質Ｃｒｆ１ｐ（アスペルギルス属、アスペルギルス症）；外表面タンパク質ＡＯｓｐＡ、外表面タンパク質ＯｓｐＢ、外表面タンパク質ＯｓｐＣ、デコリン結合タンパク質ＡＤｂｐＡ、鞭毛フィラメント４１ｋＤａコアタンパク質Ｆｌａ、基礎膜タンパク質Ａ先駆体ＢｍｐＡ（免疫優性抗原Ｐ３９）、外表面２２ｋＤａリポタンパク質先駆体（抗原ＩＰＬＡ７）、変数表面リポタンパク質ｖＩｓＥ（ボレリア属、ボレリア感染）；ＯｍｐＡ様膜貫通ドメイン含有タンパク質Ｏｍｐ３１、免疫原性３９−ｋＤａタンパク質Ｍ５Ｐ３９、２５ｋＤａ外側膜免疫原性タンパク質先駆体Ｏｍｐ２５、外側膜タンパク質ＭｏｔＹＯｍｐ１６、保存された外側膜タンパク質Ｄ１５、りんご酸脱水素酵素Ｍｄｈ、タイプＩＶ分泌システム（Ｔ４ＳＳ）ＶｉｒＪの成分、未知の機能ＢＡＢ１−０１８７のリポタンパク質（ブルセラ属、ブルセラ症）；主要外側膜タンパク質ＰｏｒＡ、フラジェリンＦＩａＡ、表面抗原ＣｊａＡ、フイブロネクチン結合タンパク質ＣａｄＦ、アスパラギン酸塩／グルタマート−ｂｉｎｄｉｎｇＡＢＣ移送ｅｒタンパク質Ｐｅｂ１Ａ、タンパク質ＦｓｐＡ１、タンパク質ＦｓｐＡ２（カンピロバクター属、カンピロバクター病）；糖分解酵素エノラーゼ、分泌アスパルチルプロテナーゼＳＡＰ１−１０、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）リンク細胞壁タンパク質、アドヘシンＡｌｓ３ｐ、細胞表面疎水性タンパク質ＣＳＨ（通常は鵞口瘡カンジダおよび他のカンジダ種、カンジダ症）；エンベロープ糖タンパク質（ｇＢ、ｇＣ、ｇＥ、ｇＨ、ｇＩ、ｇＫ、ｇＬ）（水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、水ぼうそう）；主要外側膜タンパク質ＭＯＭＰ、ｐｒｏｂａｂｌｅ外側膜タンパク質ＰＭＰＣ、外側膜複合体タンパク質ＢＯｍｃＢ（クラミジアトラコマチス、クラミジア属）；主要外側膜タンパク質ＭＯＭＰ、外側膜タンパク質２Ｏｍｐ２、（クラミドフィラニューモニエ、クラミドフィラニューモニエ感染）；外側膜タンパク質ＵポリンｏｍｐＵ、（コレラ菌、コレラ）；表面層タンパク質ｓＳＬＰｓ、細胞壁タンパク質ＣｗｐＶ、鞭毛タンパク質ＦｌｉＣ、鞭毛タンパク質ＦｌｉＤ（クロストリジウムディフィシレ、クロストリジウムディフィシレ感染）；酸性リボソームタンパク質Ｐ２ＣｐＰ２、ムチン抗原Ｍｕｃ１、Ｍｕｃ２、Ｍｕｃ３Ｍｕｃ４、Ｍｕｃ５、Ｍｕｃ６、Ｍｕｃ７、表面付着タンパク質ＣＰ２０、表面付着タンパク質ＣＰ２３、表面タンパク質ＣＰ１２、表面タンパク質ＣＰ２１、表面タンパク質ＣＰ４０、表面タンパク質ＣＰ６０、表面タンパク質ＣＰ１５、表面関連グリコペプチドｇｐ４０、表面関連グリコペプチドｇｐ１５、オーシスト壁タンパク質ＡＢ、プロフィリンＰＲＦ、アピラーゼ（クリプトスポリジウム属、クリプトスポリジウム症）；膜タンパク質ｐｐ１５、カプシド近位外被タンパク質ｐｐ１５０（サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス感染）；プリオンタンパク質（ｖＣＪＤプリオン、異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ））；嚢胞壁タンパク質ＣＷＰ１、ＣＷＰ２、ＣＷＰ３、変異表面タンパク質ＶＳＰ、ＶＳＰ１、ＶＳＰ２、ＶＳＰ３、ＶＳＰ４、ＶＳＰ５、ＶＳＰ６、５６ｋＤａ抗原（ランブル鞭毛虫、ランブリア症）；ｍｉｎｏｒ ピリン関連サブユニットｐｉｌＣ、ｍａｊｏｒ ピリンサブユニットおよび変異体ｐｉｌＥ、ｐｉｌＳ（ナイセリアゴノレエ、淋病）；外側膜タンパク質ＡＯｍｐＡ、外側膜タンパク質ＣＯｍｐＣ、外側膜タンパク質Ｋ１７ＯｍｐＫ１７（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ、Ｇｒａｎｕｌｏｍａ ｉｎｇｕｉｎａｌｅ（Ｄｏｎｏｖａｎｏｓｉｓ））；フイブロネクチン結合タンパク質Ｓｆｂ（溶血性化膿レンサ球菌、グループＡ溶連菌感染）；外側膜タンパク質Ｐ６（ヘモフィルスインフルエンザ、ヘモフィルスインフルエンザ感染）；内在性膜タンパク質、凝集傾向のあるタンパク質、Ｏ抗原、毒抗原Ｓｔｘ２Ｂ、毒抗原Ｓｔｘ１Ｂ、付着抗原フラグメントＩｎｔ２８、タンパク質ＥｓｐＡ、タンパク質ＥｓｐＢ、Ｉｎｔｉｍｉｎ、タンパク質Ｔｉｒ、タンパク質ＩｎｔＣ３００、タンパク質Ｅａｅ（大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、Ｏ１１１およびＯ１０４：Ｈ４、溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ））；肝炎Ａ表面抗原ＨＢＡｇ（肝炎Ａウイルス、肝炎Ａ）；肝炎Ｂ表面抗原ＨＢｓＡｇ（肝炎Ｂウイルス、肝炎Ｂ）；エンベロープ糖タンパク質Ｅ１ｇｐ３２ｇｐ３５、エンベロープ糖タンパク質Ｅ２ＮＳ１ｇｐ６８ｇｐ７０、カプシドタンパク質Ｃ、（肝炎Ｃウイルス、肝炎Ｃ）；タイプＩＶピリンＰｉｌＥ、外側膜タンパク質ＭＩＰ、主要外側膜タンパク質ＭｏｍｐＳ（レジオネラニューモフィラ、レジオネラ症（レジオネラ病、ポンティアック熱））；ｍｉｎｏｒピリン関連サブユニットｐｉｌＣ、主要ピリンサブユニットおよび変異体ｐｉｌＥ、ｐｉｌＳ（ナイセリア髄膜炎菌、髄膜炎性疾患）；アドヘシンＰ１、接着Ｐ３０（マイコプラズマニューモニエ、マイコプラズマ肺炎）；Ｆ１カプセル抗原、外側膜プロテアーゼＰｌａ、（エルシニアペスチス、ペスト）；表面アドヘシンＰｓａＡ、細胞壁表面アンカー固定タンパク質ｐｓｒＰ（溶血連鎖球菌ニューモニエ、肺炎球菌感染）；フラジェリンＦｌｉＣ、侵入タンパク質ＳｉｐＣ、糖タンパク質ｇｐ４３、外側膜タンパク質ＬａｍＢ、外側膜タンパク質ＰａｇＣ、外側膜タンパク質ＴｏｌＣ、外側膜タンパク質ＮｍｐＣ、外側膜タンパク質ＦａｄＬ、移送タンパク質ＳａｄＡ（サルモネラ属、サルモネラ症）；コラーゲンアドヘシンＣｎａ、フイブロネクチン−結合タンパク質ＡＦｎｂＡ、分泌抗原ＳｓｓＡ（スタフィロコッカス属、ブドウ球菌食中毒）；コラーゲンアドヘシンＣａｎ（スタフィロコッカス属、ぶどう球菌感染）；フイブロネクチン−結合タンパク質ＡＦｂｐＡ（Ａｇ８５Ａ）、フイブロネクチン−結合タンパク質ＤＦｂｐＤ、フイブロネクチン−結合タンパク質ＣＦｂｐＣ１、ヒートショックタンパク質ＨＳＰ６５、タンパク質ＰＳＴ−Ｓ（マイコバクテリウム結核、結核）；および外側膜タンパク質ＦｏｂＡ、外側膜タンパク質ＦｏｂＢ、タイプＩＶｐｉｌｉグリコシル化タンパク質、外側膜タンパク質ｔｏｌＣ、タンパク質ＴｏｌＱ（野兎病菌、ツラレミア）。さらなる例示的な微生物および対応する抗原について、例えば米国公開第２０１５／０１１８２６４号に開示がある。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
いくつかの実施形態において、複数の抗体（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０以上の抗体）が、本明細書中に記載の方法のうちいずれかにおける分析物に結合する薬剤として（例えば、サンプル中の１つ以上の分析物の存在の検出のために）用いられる。いくつかの実施形態において、複数の抗体は、同一分析物（例えば、抗原）に結合する。いくつかの実施形態において、複数の抗体は、分析物上に存在する同一エピトープに結合する（例えば、抗原）。いくつかの実施形態において、複数の抗体は、同一分析物上に存在する異なるエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、複数の抗体は、同一分析物上に存在する重複するエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、複数の抗体は、同一分析物上に存在する重複しないエピトープに結合する。
ｂ．抗生物質
いくつかの実施形態において、分析物または分析物に結合する薬剤は、抗生物質である。「抗生物質」または「抗生剤」とは、細菌および／または他の微生物の成長を遅延させるかまたは細菌および／または他の微生物破壊する能力を有する物質を指す。いくつかの実施形態において、抗生剤は、静菌抗生剤である。いくつかの実施形態において、抗生物質は、溶菌抗生剤である。例示的な抗生剤について、米国特許公開ＵＳ２００６／０２６９４８５号に記載がある。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
いくつかの実施形態において、抗生剤は、下記からなるクラスから選択される：ベータラクタムアミノグリコシド抗生物質、アンサ型抗生物質、アンスラキノン、抗生物質アゾール、グリコペプチド抗生物質、マクロリド、抗生物質ヌクレオシド、抗生物質ペプチド、抗生物質ポリエン、抗生物質ポリエーテル、キノロン、抗生物質ステロイド、スルホンアミド、テトラサイクリン、ジカルボキシル酸、抗生物質金属、酸化剤、遊離基および／または活性酸素を放出する物質、カチオン抗菌薬、四級アンモニウム化合物、ビグアニド、トリグアニド、ビスビグアニドならびにそのアナログおよびポリマーならびに自然発生する抗生物質化合物。いくつかの実施形態において、抗生物質は、リファキシミンである。
ベータラクタム抗生物質を下記に非限定的に挙げる：２−（３−アラニル）クラバム、２−ヒドロキシメチルクラバム、８−エピ−チエナマイシン、アセチル−チエナマイシン、アモキシシリン、アモキシシリンナトリウム、アモキシシリン３水和物、アモキシシリン−クラブラン酸カリウムの組み合わせ、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン３水和物、アンピシリン−スルバクタム、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、ビアペネム、カルベニシリン、カルベニシリンジナトリウム、カルフェシリン、カリンダシリン、カルペチマイシン、セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファトリジンプロピレングリコール、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフカペンピボキシルヒドロクロリド、セフジニル、セフジトレン、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェタメトピボキシル、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフミノクス、セフモレキシン、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラミド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテラムピボキシル、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフロキシムアクセチル、セファロスポリン、セファマイシン、キチノボリン、シクラシリン、クラブラン酸、クロメトシリン、クロキサシリン、シクロセリン、デオキシプルラシドマイシン、ジクロキサシリン、ジヒドロプルラシドマイシン、エピシリン、エピチエナマイシン、エルタペネム、ファロペネム、フロモキセフ、フルクロキサシリン、ヘタシリン、イミペネム、レナンピシリン、ロラカルベフ、メシリナム、メロペネム、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、モキサラクタム、ナフシリン、ノルチエナマイシン、オキサシリン、パニペネム、ペナメシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブセファレキシン、ピブナメシリナム、ピブナメシリナム、ヒドロクロリド、プルラシドマイシン、プロピシリン、サルモキシシリン、スルバクタム、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリン、テルコナゾール、チエナマイシンおよびチカルシリンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
アミノグリコシドを以下に非限定的に挙げる：１,２’−Ｎ−ＤＬ−イソセリル−３’,４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１,２’−Ｎ−ＤＬ−イソセリル−カナマイシンＢ、１,２’−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル］−３’,４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１,２’−Ｎ−［（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチリル］−カナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノブタンスルホニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）３’,４’−ジデオキシリボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）３’−デオキシリボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）３’４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）カナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノエタンスルホニル）リボスタマイシン、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルホニル）３’−デオキシカナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルホニル）３’４’−ジデオキシカナマイシンＢ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルホニル）カナマイシンＡ、１−Ｎ−（２−アミノプロパンスルホニル）カナマイシンＢ、１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ−ブチリル）２’,３’−ジデオキシ２’−フルオロカナマイシンＡ、１−Ｎ−（Ｌ−４−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピオニル）２’,３’−ジデオキシ２’−フルオロカナマイシンＡ、１−Ｎ−ＤＬ−３’,４’−ジデオキシソセリルカナマイシンＢ、１−Ｎ−ＤＬ−イソセリルカナマイシン、１−Ｎ−ＤＬ−イソセリルカナマイシンＢ、１−Ｎ−［Ｌ−（−）−（アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−アミノブチリル）］−ＸＫ−６２−２、２’、３’−ジデオキシ２’−フルオロカナマイシンＡ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＡ３、２−ヒドロキシゲンタマイシンＢ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＢ１、２−ヒドロキシゲンタマイシンＪＩ−２０Ａ、２−ヒドロキシゲンタマイシンＪＩ−２０Ｂ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’,４’−ドデオキシカナマイシンＡ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’,４’−ドデオキシカナマイシンＢ、３’’−Ｎ−メチル−４’’−Ｃ−メチル−３’,４’−ドデオキシ−６’−メチルカナマイシンＢ、３’,４’−ジデオキシ３’−エノ−リボスタマイシン、３’,４’−ジデオキシネアミン、３’,４’−ジデオキシリボスタマイシン、３’−デオキシ−６’−Ｎ−メチル−カナマイシンＢ、３’−デオキシネアミン、３’−デオキシリボスタマイシン、３’−オキシサッカロシン、３,３’−ネポトレハロサジアミン、３−デメトキシ２’’−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＢ硫酸四水和物、３−デメトキシイスタマイシンＢ、３−Ｏ−デメチル２−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＢ、３−Ｏ−デメチルイスタマイシンＢ、３−トレハロサミン、４’’,６’’−ジデオキシジベカシン、４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６６０６ＶＩ、５’’−アミノ−３’,４’,５’’−トリデオキシブチロシンＡ、６’’−デオキシジベカシン、６’−エピホルチミシンＡ、６−デオキシ−ネオマイシン（構造６−デオキシ−ネオマイシンＢ）、６−デオキシ−ネオマイシンＢ、６−デオキシ−ネオマイシンＣ、６−デオキシ−パロモマイシン、アクミマイシン、ＡＨＢ−３’,４’−ジデオキシリボスタマイシン、ＡＨＢ−３’−デオキシカナマイシンＢ、ＡＨＢ−３’−デオキシネアミン、ＡＨＢ−３’−デオキシリボスタマイシン、ＡＨＢ−４’’−６’’−ジデオキシジベカシン、ＡＨＢ−６’’−デオキシジベカシン、ＡＨＢ−ジデオキシネアミン、ＡＨＢ−カナマイシンＢ、ＡＨＢ−メチル−３’−デオキシカナマイシンＢ、アミカシン、アミカシンスルファート、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、アストロマイシンスルファート、ベカナマイシン、ブルエンソマイシン、ボホルマイシン、ブチロシン、ブチロシンＢ、カテヌリン、コウマミジンガンマ１、コウマミジンガンマ２、Ｄ、Ｌ−１−Ｎ−（アルファ−ヒドロキシ−ベータ−アミノプロピオニル）−ＸＫ−６２−２、ダクチミシン、デ−Ｏ−メチル−４−Ｎ−グリシル−ＫＡ−６６０６ビデオ−メチル−ＫＡ−６６０６Ｉ、デ−Ｏ−メチル−ＫＡ−７０３８Ｉ、デストマイシンＡ、デストマイシンＢ、ジ−Ｎ６’,Ｏ３−デメチルイスタマイシンＡ、ジベカシン、ジベカシンスルファート、ジヒドロストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシンスルファート、エピ−ホルマミドイルグリシジルホルチミシンＢ、エピヒグロマイシン、ホルムイミドイルイスタマイシンＡ、ホルムイミドイルイスタマイシンＢ、ホルチミシンＢ、ホルチミシンＣ、ホルチミシンＤ、ホルチミシンＫＥ、ホルチミシンＫＦ、ホルチミシンＫＧ、ホルチミシンＫＧ１（立体異性体ＫＧ１／ＫＧ２）、ホルチミシンＫＧ２（立体異性体ＫＧ１／ＫＧ２）、ホルチミシンＫＧ３、フラマイセチン、フラマイセチンスルフェート、ゲンタマイシン、ゲンタマイシンスルファート、グロベオマイシン、ハイブリマイシンＡ１、ハイブリマイシンＡ２、ハイブリマイシンＢ１、ハイブリマイシンＢ２、ハイブリマイシンＣ１、ハイブリマイシンＣ２、ヒドロキシストレプトマイシン、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、イセパマイシンスルファート、イスタマイシン、カナマイシン、カナマイシンスルフェート、カスガマイシン、リビドマイシン、マクロノマイシン、ミクロノマイシン、ミクロノマイシンスルファート、ムタマイシン、マイオマイシン、Ｎ−デメチル７−Ｏ−デメチルセレスチセチン、デメチルセレスチセチン、イスタマイシンのメタンスルホン酸誘導体、ネブラマイシン、ネブラマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、オリゴスタチン、パロモマイシン、キントマイシン、リボスタマイシン、サッカロシン、セルドマイシン、シソマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トレハロスマイン、トレスタチン、バリダマイシン、ベルダマイシン、キシロスタシン、ジゴマイシンおよびそのアナログ、塩類および誘導体。
アンサ型抗生物質の例を非限定的に以下に挙げる：２１−ヒドロキシ−２５−デメチル２５−メチルチオプロトストレプトバリシン、３−メチルチオリファマイシン、アンサミトシン、アトロピソストレプトバリシン、アワマイシン、ハロマイシン、マイタンシン、ナフトマイシン、リファブチン、リファミド、リファムピシン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン（例えば、Ｘｉｆａｘａｎ（登録商標））、ルブラジリン、ストレプトバリシン、トリポマイシンおよびアナログ、その塩類および誘導体。
抗生物質アンスラキノンの例を非限定的に以下に挙げる：アプラマイシン、シネルビン、ジトリサルビシン、ジトリサルビシンＣ、フィガロイック・アシッド・フラギロマイシン、ミノマイシン、ラベロマイシン、ルドルホマイシン、スルフルマイシンおよびそのアナログ、塩類および誘導体。
抗生物質アゾールの例を非限定的に以下に挙げる：アザニダゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルミダゾール、クロルミダゾールヒドロクロリド、クロコナゾール、クロコナゾールモノヒドロクロリド、クロトリマゾール、ジメトリダゾール、エコナゾール、硝酸エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、硝酸フェンチコナゾール、フェザチオン、フルコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、硝酸イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、メトロニダゾール、メトロニダゾール安息香酸、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ネチコナゾール、ニモラゾール、ニリダゾール、オモコナゾール、オルニダゾール、オキシコナゾール、硝酸オキシコナゾール、プロペニダゾール、セクニダゾール、セルタコナゾール、硝酸セルタコナゾール、スルコナゾール、硝酸スルコナゾール、チニダゾール、チオコナゾール、ボリコナゾールならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
グリコペプチド抗生物質の例を非限定的に以下に挙げる：アカンスロマイシン、アクタプラニン、アボパルシン、バルヒマイシン、ブレオマイシンＢ、クロロオリエンチシン、クロロポリスポリン、デメチルバンコマイシン、エンデュラシジン、ガラカルジン、グアニジルフンギン、ハチマイシン、デメチルバンコマイシン、Ｎ−ノナノイル−テイコプラニン、フレオマイシン、プラトマイシン、リストセチン、スタフィロシジン、タリソマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、ビクトマイシン、キシロカンジン、ゾルバマイシンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
マクロリドの例を非限定的に以下に挙げる：アセチルロイコマイシン、アセチルキタサマイシン、アンゴラマイシン、アジスロマイシン、バフィロマイシン、ブレフェルジン、カルボマイシン、カルコマイシン、シラマイシン、クラリスロマイシンマイシン、コンカナマイシン、デイソバレリルニダマイシン、デマイシンオシル−マイシナマイシン、ジ−Ｏ−メチルチアクミシジン、ジリトロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンコハク酸エステル、エリスロマイシンラクトビオン酸、エリスロマイシンステアリン酸塩、フルリスロマイシン、ホクシン、ホロマシジン、ハテルマリド、ハテルマリド、ジョサマイシン、ジョサマイシンロピオネート、ジュベニマイシン、ジュベニマイシン、キタサマイシン、ケトチアクミシン、ランカバシジン、ランカバミシン、ロイコマイシン、マケシン、マリドマイシン、メガロマイシン、メチルロイコマイシン、メチマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、ミカミノシルチラクトン、マイシノマイシン、ニュートラマイシン、ニダマイシン、ノナクチン、オレアンドマイシン、フェニルアセチデルタマイシン、パママイシン、ピクロマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、セデカマイシン、シンコマイシン、スピラマイシン、スワルパマイシン、タクロリムス、テリスロマイシン、チアクマイシン、チルミコシン、トレポネマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン、ベンツリシジンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
抗生物質ヌクレオシドの例を非限定的に以下に挙げる：アミセチン、アングストマイシン、アザチミジン、ブラストサイジンＳ、エピロプリム、フルシトシン、グーゲロチン、ミリジオマイシン、ニコマイシン、ヌクレオシジン、オキサノシン、オキサノシン、ピューロマイシン、ピラゾマイシン、ショードマイシン、シネフンギン、スパルソゲニン、スピカマイシン、ツニカマイシン、ウラシルポリオキシン、ベンギシドならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
抗生物質ペプチドの例を非限定的に以下に挙げる：アクチノマイシン、アクレアシン、アラゾペプチン、アンホマイシン、アミチアミシン、ザレリオンアルボリコラからの抗真菌性、アントリマイシン、アピド、アピデシン、アスパルトシン、オーロモマイシン、バシロイシン、バシロマイシン、バシロペプチン、バシトラシン、バガシジン、ベミナマイシン、ベータアラニル−Ｌ−チロシン、ボトロマイシン、カプレオマイシン、カスポファンギン、セパシジン、セレキシン、シロフンギン、サーキュリン、コリスチン、シクロデプシペプチド、シトファジン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、デカペプチド、デソキシムルンドカンジン、エカノマイシン、エキノカンジンＢ、エキノマイシン、エコマイシン、エンニアチン、エタマイシン、ファバチン、フェリマイシン、フェリマイシン、フィセロマイシン、フルオロノカチアシン、フザリシジン、ガルジマイシン、ガタバリン、グロボペプチン、グリフォマイシン、グラミシジン、ヘルビコリン、イオマイシン、イツリン、イヨマイシン、イズペプチン、ジャニマイシン、ジャンチノシン、ジョリペプチン、カタノシン、キラートキシン、リポペプチド抗生物質、ザレリオン種からのリポペプチド、リソバクチン、リゾチーム、マクロモマイシン、マガイニン、メリチン、メルサシジン、ミカマイシン、ムレイドマイシン、マイコプラネシン、マイコスブチリン、ネオペプチフルオリン、ネオビリドグリセイン、ネトロプシン、ナイシン、ノカチアシン、ノカチアシン６−デオキシグリコシド、ノシペプチド、オクタペプチン、パシダマイシン、ペンタデカペプチド、ペプチフルオリン、ペルメチン、フィトアクチン、フィトストレプチン、プラノチオシン、プラスバシン、プルシリン、ポリミキシン抗生物質複合体、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＢ１、ポリミキシンＦ、プレネオカルジノスタチン、キノマイシン、キヌプリスチンダルホプリスチン、サフラシン、サルマイシン、サルマイシン、サルマイシン、サンドラマイシン、サラマイセチン、シオマイシン、スペラビリン、スポラマイシン、ストレプトミセス化合物、スブチリン、テイコプラニンアグリコン、テロマイシン、サーモチオシン、チオペプチン、チオストレプトン、トリデカプチン、ツシマイシン、ツベルアクチノマイシン、ツベルアクチノマイシン、チロスリシン、バリノマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、ゼルバシンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
いくつかの実施形態において、抗生物質ペプチドは、自然発生するペプチドであり、抗菌および／または抗真菌性活性を有する。このようなペプチドは、草本または脊椎動物源から得られる。
ポリエンの例を非限定的に以下に挙げる：アンホテリシン、アンホテリシン、アウレロファンジン、ａｙｆａｃｔｉｎ、アザロマイシン、ブラストサイジン、カンジシジン、カンジシジンメチルエステル、カンジマイシン、カンジマイシンメチルエステル、チノプリシン、フィリピン、フラボフンギン、フラジシン、ハマイシン、ヒドロプリシン、レボリン、ルセンソマイシン、ルクノマイシン、メディオシディン、メディオシディンメチルエステル、メパルトリシン、メチルアンホテリシン、ナタマイシン、ニフィマイシン、ナイスタチン、ナイスタチンメチルエステル、オキシプリシン、パルトリシン、ペンタマイシン、ペリマイシン、ピマリシン、プリマイシン、プロチシン、リモシジン、シストマイコシン、ソランギシン、トリコマイシンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
ポリエーテルの例を非限定的に以下に挙げる：２０−デオキシ−エピ−ナラシン、２０−デオキシサリノマイシン、カリオマイシン、ジアネマイシン、ジヒドロロノマイシン、エセロマイシン、イオノマイシン、イソラサロシド、ラサロシド、レノレマイシン、ロノマイシン、リソセリン、モネンシン、ナラシン、オクソロノマイシン、環状エーテル抗生物質、サリノマイシンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
キノロンの例を非限定的に以下に挙げる：アルキル−メチレンジオキシ−４（１Ｈ）−ｃ−３−カルボン酸、アラトロフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシンヒドロクロリド、ダノフロキサシン、デルモホンジンＡ、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロメフロキサシン、ヒドロクロリド、ミロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ニフロキン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペフロキサシンメシラート、ピペミド酸、ピロミド酸、プレマフロキサシン、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
抗生物質ステロイドの例を非限定的に以下に挙げる：アミノステロール、アスコステロシド、クラドスポリドＡ、ジヒドロフシジン酸、デヒドロ−ジヒドロフシジン酸、デヒドロフシジン酸、フシジン酸、スクアラミンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
スルホンアミドの例を非限定的に以下に挙げる：クロラミン、ダプソン、マフェニド、フタリルスルファチアゾールアゾール、サクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファグアニジン、スルファレン、スルファマゾン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトオキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファペリン、スルファフェナゾール、サルファピリジン、スルファキノキサリン、スルホスクシンイミド、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルファジアジン、スルフィソミジン、スルファフラゾール、スルファフラゾールアセチル、スルファカルバミドならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
テトラサイクリンの例を非限定的に以下に挙げる：ジヒドロステフィマイシン、デメチルテトラサイクリン、アクラシノマイシン、アクロボマイシン、バウマイシン、ブロモテトラサイクリン、セトシクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、ダウノルビジン、デメクロサイクリン、ドキソルビシン、ドキソルビシンヒドロクロリド、ドキシサイクリン、リメサイクリン、マルセロマイシン、スルホサリチル酸メクロサイクリンメクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ミノサイクリンヒドロクロリド、ムゼッタマイシン、オキシテトラサイクリン、ロジルビン、ロリテトラサイクリン、ルボマイシン、セリルビシン、ステフィマイシン、テトラサイクリンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
ジカルボキシル酸のうち、約６〜約１４個の炭素原子を炭素原子骨格に有するものは、微生物を含む皮膚および粘膜の疾患の治療において特に有用である。適切なジカルボキシル酸部分の例を非限定的に以下に挙げる：アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１、１１−ナンジカルボン酸、１、１２−ドデカンジオン酸、１、１３−トリデカンジオン酸および１、１４−テトラデカン二酸。よって、本開示の１つ以上の実施形態において、ジカルボキシル酸のうち、約６〜約１４個の炭素原子を炭素原子骨格中ならびに塩類および誘導体に有するもの（例えば、エステル、アミド、メルカプト誘導体、無水物）は、炎症を伴う皮膚および粘膜の疾患の治療において有用である。アゼライン酸およびその塩類および誘導体が好適である。これは、好気性生物および嫌気性生物双方（特に、プロピオニバクテリウムアクネおよびスタフィロコッカスエピデルミディス）に対して抗菌効果を持ち、角質化を正常化させ、悪性腫瘍または機能亢進メラノサイトに対して細胞毒性効果を有する。好適な実施形態において、ジカルボキシル酸は、濃度が１０％を超えるアゼライン酸である。好適には、アゼライン酸の濃度は、約１０％〜約２５％である。このような濃縮液において、アゼライン酸は、多様な皮膚疾患（例えば、アクネ、酒さ鼻および色素沈着過度）の治療に適している。
いくつかの実施形態において、抗生剤は、抗生物質金属である。複数の金属イオンが抗生物質活性を有することが分かっている（例えば、銀、銅、亜鉛、水銀、錫、鉛、ｂｉｓｍｕｔｉｎ、カドミニウム、クロムおよびそのイオン）。理論的には、これらの抗生物質金属イオンは、バクテリアまたは真菌細胞に吸収されると、呼吸および電子輸送システムを妨害することにより、効果を発揮する。特に、銀、銅、亜鉛および金の抗菌金属イオンは、インビボ用途において安全であると考えられる。抗菌銀および銀イオンは、実質的に体内に吸収されないため、特に有用である。そのため、１つ以上の実施形態において、抗生物質金属は、以下からなるグループから選択された元素金属からなる：銀、銅、亜鉛、水銀、錫、鉛、ｂｉｓｍｕｔｉｎ、カドミニウム、クロムおよび金（金属は、粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子またはコロイド粒子として組成中に懸濁される）。抗生物質金属は、キレート型基板中へさらにインターカレートされ得る。
さらなる実施形態において、抗生物質金属は、イオン性。イオン性抗生物質金属は、（対イオンと結合された）無機または有機塩、有機金属複合体またはインターカレートとして提示され得る。対無機および有機イオンの非限定的例として、スルファジアジン、酢酸塩、安息香酸、炭酸塩、沃素酸塩、沃化物、乳酸塩、ラウリン酸塩、硝酸塩、酸化物、およびパルミチン酸塩、負電荷タンパク質がある。好適な実施形態において、抗生物質金属塩は、銀塩である（例えば、銀酢酸塩、銀安息香酸、銀炭酸塩、銀沃素酸塩、銀沃化物、銀乳酸塩、銀ラウリン酸塩、硝酸銀、銀酸化物、銀パルミチン酸塩、銀タンパク質、および銀スルファジアジン）。
１つ以上の実施形態において、抗生物質金属または金属イオンは、基板に埋設される（例えば、ポリマーまたは鉱物（例えば、ゼオライト、粘土およびシリカ））。
１つ以上の実施形態において、抗生剤は、強い酸化体および遊離基遊離化合物を含む（例えば、酸素、過酸化水素、過酸化ベンゾイル、元素ハロゲン種）、ならびに酸素系ハロゲン種、漂白剤（例えば、次亜塩素酸ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム）、過塩素酸塩種、沃素、沃素酸塩、および過酸化ベンゾイル。有機酸化剤（例えば、キノン）も含まれる。このような薬剤は、有力な広域スペクトラム活性を有する。
１つ以上の実施形態において、抗生剤は、カチオン抗菌薬である。細菌細胞の最外側面は、一般的に負荷電のみを帯びるため、カチオン物質に対する感受性を有する。カチオン抗生剤の例を以下に挙げる：四級アンモニウム化合物（ＱＡＣ’）−ＱＡＣ’は界面活性剤であり、少なくとも１つの主要疎水性部分と関連付けられた１個の四価窒素を一般的に含む。アルキルトリメチル臭化アンモニウムは混合物であり、アルキルグループは、長さが８〜１８炭素分である（例えば、セトリミド（テトラデシルトリメチル臭化アンモニウム）；ｎ−アルキルジメチルベンジル塩化アンモニウムの混合物である塩化ベンザルコニウムであって、アルキルグループ（疎水性部分）は、長さが可変であり得る；ジアルキルメチルハロゲン化アンモニウム；ジアルキルベンジルハロゲン化アンモニウム；およびＱＡＣディマであって、間質疎水性領域と関連して二極正電荷を支持するＱＡＣディマ。
１つ以上の実施形態において、カチオン抗菌薬は、ポリマーである。カチオン抗菌ポリマーを以下に挙げる：グアニドポリマー、ビグアニドポリマー、またはビグアニド部分または他のカチオン官能基（例えば、ベンズアルコニウムグループ）または第四級グループ（例えば、第四級アミングループ）を含む側鎖を有するポリマー。本明細書中用いられるように「ポリマー」という用語は、３個以上の反復単位を含む任意の有機材料を指し、オリゴマー、ポリマー、コポリマー、ブロックコポリマー、ターポリマーなどを含む。ポリマー骨格は、例えばポリエチレン、ポリプロピレンまたはポリシランポリマーであり得ることが理解される。
１つ以上の実施形態において、カチオン抗菌ポリマーは、ポリマービグアニド化合物である。このようなポリマーは、基板へ適用された場合、微生物に関与して妨害し得るバリア膜を形成することが知られている。例示的なポリマービグアニド化合物は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）塩類である。他の例示的なビグアニドポリマーの非限定的例を以下に挙げる：ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）ヒドロクロリド、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）グルコネート、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）ステアリン酸塩、またはその誘導体。１つ以上の実施形態において、抗菌材料は、実質的に水溶性である。
いくつかの実施形態において、抗生剤は、ビグアニド、トリグアニド、ビスビグアニドおよびそのアナログからなる群から選択される。
グアニド、ビグアニド、ビグアニジンおよびトリグアニドは、１つ以上の正電荷を容易に入手する分子を含む不飽和窒素であるため、有効な抗菌薬となる。基本的構造として、グアニド、ビグアニド、ビグアニジンおよびトリグアニドを以下に示す。
Figure 2020515579
いくつかの実施形態において、グアニド、ビグアニド、ビグアニジンまたはトリグアニドにより、カチオンドメインおよび疎水性ドメインの二極構成が単一の分子内に得られる。
現在抗菌薬として用いられているグアニド、ビグアニド、ビグアニジンおよびトリグアニドの例を挙げると、クロルヘキシジンおよびクロルヘキシジン塩類、アナログおよび誘導体がある（例えば、クロルヘキシジン酢酸塩、クロルヘキシジングルコネートおよびクロルヘキシジンヒドロクロリド、ピクロキシジン、アレキシジンおよびポリヘキサニド）。本開示に従って利用可能と思われるグアニド、ビグアニド、ビグアニジンおよびトリグアニドの他の例として、クロルプログアニルヒドロクロリド、プログアニルヒドロクロリド（抗マラリア剤として現在使用されている）、メフォルミンヒドロクロリド、フェンホルミンおよびブホルミンヒドロクロリド（現在抗糖尿病剤として用いられている）がある。
さらに、１つ以上の実施形態において、抗生物質は、分類されていない抗生剤であり、例を非限定的に以下に挙げる：アアボマイシン、アセトマイシン、アセトキシシクロヘキシミド、アセチルナナオマイシン、アクチノプラネスｓｐ．化合物、アクチノピロン、アフラスタチン、アルバカルシン、アルバカルシン、アルボフンギン、アルボフンギン、アリサマイシン、アルファ−Ｒ、Ｓ−メトキシカルボニルベンジルマロン酸、アルトロマイシン、アミセチン、アマイシン、アマイシンデマノイル化合物、アミシン、アミコマイシン、アナンジマイシン、アニソマイシン、アントラマイシン、抗スピロヘータ免疫物質、抗結核免疫物質、大腸菌からの抗生物質、ストレプトミセスレフイネアスからの抗生物質、アンチカプシン、アンチマイシン、アプラスモマイシン、アラノロシン、アラノロシノル、アルゴマイシン、アスコフラノン、アスコマイシン、アスコシン、アスペルギルスフラーブス抗生物質、アスカマイシン、アウランチニン、オーレオリン酸抗生物質物質、オーロドクス、アビラマイシン、アジダムフェニコール、アジジマイシン、バシラエン、バチルスルヴェ抗生物質、バクトボリン、ベナノマイシン、ベンズアントロン、ベンジルマロン酸、ビコザマイシン、ブラボマイシン、ブロジモプリム、ブタラクチン、カルシマイシン、カルバチックアシッド、カンジプランシン、カルモナム、カルジノフィリン、セレスチセチン、セパシン、セルレニン、セルビノマイシン、シャールトルーシン、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミチン酸塩、クロラムフェニコールコハク酸塩ナトリウム、クロルフラボニン、クロロビオシン、クロロカルシン、クロモマイシン、シクロピロックス、シクロピロクスオラミン、シトレアミシン、クラドスポリン、クラザマイシン、クレカルマイシン、クリンダマイシン、コリホルミン、コリノマイシン、コピアマイシン、コラロピロニン、コリネカンジン、クメルマイシン、クルピン、クプリミキシン、シクラミドマイシン、シクロヘキシミド、デクチロマイシン、ダノマイシン、ダヌボマイシン、デラミノマイシン、デメトキシラパマイシン、デメチルサイトファイシン、デルマジン、デスダメチン、デキシルオシルベナノマイシン、プソイドアグリコン、ジヒドロモシマイシン、ジヒドロナンシマイシン、ジウマイシン、ドナシン、ドリゴシン、ダイネマイシン、ダイネマイシントリアセテート、エクテイナシジン、エフロトマイシン、エンドマイシン、エンサンコマイシ、エキセチン、エリカマイシン、エスペラミシン、ｅｔｈｙｌモナート、エバニノマイシン、フェルダマイシン、フランバマイシン、フラベソマイシン、フロルフェニコール、フルボマイシン、ホスホマイシン、ホスホノクロリン、フレデリカマイシン、フレノリシン、フマギリン、フミフンジン、フンジノン、フサカンジン、フサファンギン、ゲルベシジン、グリドバクチン、グラハミマイシン、グラナチシン、グリセオフルビン、グリセオビリジン、グリソノマイシン、ハユミシン、ハユミシン、ハジミシン、ヘダマイシン、ヘネイコマイシン、ヘプテリジン酸、ホロマイシン、フミジン、イソヘマチン酸、カルナタキン、カズサマイシン、クリステニン、Ｌ−ジヒドロフェニルアラニン、Ｌ−イソロイシル−Ｌ−２−アミノ−４−（４’−アミノ−２’,５’−シクロヘキサジエニル）誘導体、ラノマイシン、レイナマイシン、レプトマイシン、リバノマイシン、リンコマイシン、ロモフンギン、リソリピン、マグネシジン、マヌマイシン、メラノマイシン、メトキシカルボニルメチルモナート、メトキシカルボニルエチルモナート、メトキシカルボニルフェニルモナート、メチルプソイドモナート、メチルモナート、ミクロシン、マイトマイシン、モシマイシン、モエノマイシン、モノアセチルクラドスポリン、モノメチルクラドスポリン、ムピロシン、ムピロシンカルシウム、ミコバシジン、マイリオシン、ミクソピロニン、プソイドアグリコン、ナナオマイシン、ナンシマイシン、ナルゲニシン、ネオカルジノスタチン、ネオエナクチン、ネオスラマイシン、ニフルトイノール、ノカルディシン、ノガラマイシン、ノボビオシン、オクチルモナート、オリボマイシン、オルトソマイシン、オウデマンシン、オキシラペンチン、オキソグラウシンメチオジド、パクタシン、パクタマイシン、パプラカンジン、パウロマイシン、ファエオラムラリア・フンギシド、フェネルファマイシン、フェニル、セルレニン、フェニルモナート、ホリポマイシン、ピリリマイシン、プレウロムチリン、ポリラクトン誘導体、ポリニトロキン、ポリオキシン、ポルフィロマイシン、プラディマイシン、プレノマイシン、プロパ−２−エニルモネート、プロトマイシン、プソイドモナス抗生物質、プソイドモン酸、プルプロマイシン、ピリノデミン、ピロールニトリン、ピロロマイシン、アミノ、クロロペンタン酸、ラパマイシン、レベッカマイシン、レジストマイシン、ロイテリン、レベロマイシン、リゾクチシン、ロリジン、ルビフラビン、ナフチリジノマイシン、サフラマイシン、サフェナマイシン、ザルコマイシン、ザルコマイシン、スクロプラリン、セレノマイシン、シッカニン、スパルタナミシン、スペクチノマイシン、スポンギスタチン、ストラビジン、ストレプトリジジン、ストレプトミセス抗生物質複合体、ストレプトニグリン、ストレプトトリシン、ストレプトビタシン、ストレプトゾトシン、ストロビルリン誘導体、スツボマイシン、スルファメトキサゾールートリメトプリム、サカマイシン、テジャラマイシン、テルペンテシン、テトロカルシン、テルモルビン、テルモジモシジン、チアンフェニコール、チオアウリン、チオルチン、チオマリノール、チオマリノール、チランダマイシン、トリトキシン、トリコデルミン、トリエノマイシン、トリメトプリン、トリオキサカルシン、チリサマイシン、アンｂリノマイシン、アンフェネルファマイシン、ウラウチマイシン、ウスニン酸、ウレドリシン、バリオチン、ベルミスポリン、ベルカリンならびにそのアナログ、塩類および誘導体。
１つ以上の実施形態において、抗生剤は、自然発生する抗生物質化合物である。本明細書中用いられるように、「自然発生する抗生剤」という用語は、脊椎動物源から入手、導出または抽出される抗生物質全てを含む。自然発生する抗生剤のファミリーの非限定的例を以下に挙げる：フェノール、レゾルシノール、アミノグリコシド抗生物質、アナマイシン、キニン、アンスラキノン、グリコペプチド抗生物質、アゾール、マクロリド、アビラマイシン、アグロピレン、クニシン、アウクビンサポニン抗生物質画分、ベルベリン（イソキノリンアルカロイド）、アルクチオピクリン（セスキテルペンラクトン）、ルプロン、フムロン（苦味酸）、アリシン、ヒペルホリン、エキナコシド、コニオセチン、テトラム酸、イマニンおよびノボイマニン。
シクロピロックスおよびシクロピロクスオラミンは、殺真菌性、静真菌性および殺胞子性活性を有する。これらは、広域スペクトラムの皮膚糸状菌、イースト菌、糸状菌および他の菌類（例えば、トリコフィトン種、ミクロスポルム種、表皮菌種およびイースト菌（鵞口瘡カンジダ、カンジダグラブラタ、他のカンジダ種およびクリプトコッカスネオフォルマンス））に対して活性を有する。いくつかのアスペルギルス種は、一定の青カビであるため、シクロピロックスに対して感受性を有する。同様に、シクロピロックスは、多くのグラム陽性およびグラム陰性細菌（例えば、大腸菌、プロテウスミラビリス、緑膿菌、スタフィロコッカスおよび溶血連鎖球菌種）ならびにマイコプラズマ種、膣トリコモナスおよびアクチノミセスに対して有効である。
抗生剤を含む植物油および抽出物も有用である。薬剤を含む植物の非限定的例を以下に挙げる：タイム、シソ、ラベンダー、ティーツリー、Ｔｅｒｆｅｚｉａ ｃｌａｙｅｒｙｉ、ミクロモノスポラ、Ｐｕｔｔｅｒｌｉｃｋｉａ ｖｅｒｒｕｃｏｓａ、Ｐｕｔｔｅｒｌｉｃｋｉａ ｐｙｒａｃａｎｔｈａ、Ｐｕｔｔｅｒｌｉｃｋｉａ ｒｅｔｏｒｏｓｐｉｎｏｓａ、Ｍａｙｔｅｎｕｓ ｉｌｉｃｉｆｏｌｉａ、Ｍａｙｔｅｎｕｓ ｅｖｏｎｙｍｏｉｄｅｓ、Ｍａｙｔｅｎｕｓ ａｑｕｉｆｏｌｉａ、Ｆａｅｎｉａ ｉｎｔｅｒｊｅｃｔａ、Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ ｓｉｎｅｎｓｉｓ、シバムギ、神聖なアザミ、オオバコ、ゴボウ、ホップ、エキナセア、ブッコ、チャパラル、ミルラ、アカツメクサおよびｙｅｌｌｏｗ ｄｏｃｋ、ニンニクおよびセントジョーンズワート。本明細書中に記載のような抗生剤の混合物も用いられ得る。
組み合わせの検出
本明細書中開示される分析物の任意の組み合わせの検出は、本明細書中に記載の方法いずれかを用いて行われ得る。詳細には、本明細書中開示される任意の組み合わせを本明細書中に記載の方法いずれかを用いて検出することができる。
本明細書中用いられるように、「光増感剤」とは、一重項酸素の生成のための増感剤を指し、一重項酸素の生成は通常は、光による励起により行われる。使用に適した例示的光増感剤について、例えば下記に記載がある：米国特許第６，２５１，５８１号、５，５１６，６３６号、８，９０７，０８１号、６，５４５，０１２号、６，３３１，５３０号、８，２４７，１８０号、５，７６３，６０２号、５，７０５，６２２号、５，５１６，６３６号、７，２１７，５３１号、および米国特許公開第２００７／００５９３１６号。本明細書中、全文献全体を参考のため援用する。光増感剤は、光励起性（例えば、染料および芳香属化合物）または化学活性型（例えば、酵素および金属塩類）であり得る。光によって励起されると、光増感剤は通常は、（通常は複数の結合した２重または３重結合により）共有結合した原子を含む化合物である。この化合物は、波長範囲２００〜１１００ｎｍ（通常は３００〜１０００ｎｍ（例えば、４５０〜９５０ｎｍ））において光を吸収し、その吸光度における吸光係数は、最大で５００Ｍ−１ｃｍ−１を超える（例えば、励起波長において少なくとも５０００Ｍ−１ｃｍ−１または少なくとも５００００Ｍ−１ｃｍ−１）。酸素が無い場合、光吸収後に発生した励起状態の寿命は通常は、少なくとも１００ｎｓｅｃ（例えば、少なくとも１μｓｅｃ）である。一般的に、１０−５〜１０３１３Ｍの濃度範囲に一般的に存在する酸素へのエネルギー移送を媒体に応じて可能にするように充分に長くする必要がある。光増感剤の励起状態は通常は、基底状態と異なるスピン量子数（Ｓ）を有し、通常と同様に、基底状態が一重項である（Ｓ＝Ｏ）ときに通常は３重（Ｓ＝ｌ）である。いくつかの実施形態において、増感剤は、システム間交差歩留まりが高い。すなわち、増感剤の光励起により、長寿命の状態（通常は３重）が生成され、効率は少なくとも１０％、少なくとも４０％（である例えば、８０％を超える）。光増感剤は通常は、アッセイ条件（量子収量は通常は、０．５未満または０．１未満）下において蛍光状態が最も弱くなる。
光によって励起される光増感剤の場合、光安定性が比較的高く、一重項酸素との反応は効率的ではない。いくつかの構造的特徴が、最も有用な増感剤中に存在する。ほとんどの増感剤は、少なくとも１つのおよび頻繁には３個以上の結合した２重または３重結合を強固な頻繁には芳香構造中に保持する。これらは、システム間交差を加速させる少なくとも１つのグループ（例えば、カルボニルまたはイミングループまたは周期表の列３〜６から選択された重原子、特に沃素または臭素）を頻繁に含んでもよいし、あるいは長い芳香構造を有しても良い。典型的な増感剤を挙げると、アセトン、ベンゾフェノン、９−チオキサントン、エオシン、９、１０−ジブロモアンスラセン、メチレンブルー、メタロポリフィリンがある（例えば、ヘマトポリフィリン、フタロシアニン、クロロフィル、ローズベンガル、バックミンスターフラーレン）。これらの化合物の誘導体は、このような化合物の親油性または親水性を高めることおよび／または結合のための結合基として用いるための１〜５０個の原子の置換基を有する。利用可能な他の光増感剤の例として、上記特性を有するものがあり、下記に列記されている：Ｎ．Ｊ．Ｔｕｒｒｏ，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ｐａｇｅ１３２，Ｗ．Ａ．ＢｅｎｊａｍｉｎＩｎｃ．，Ｎ．Ｙ．１９６５．Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．１９６５。
いくつかの実施形態において、光増感剤は、光増感剤が油滴、リポゾーム、ラテックス粒子などに用いられる場合に親油性部材に溶解できるよう、比較的無極性である。
いくつかの実施形態において、本明細書中において適切に用いられる光増感剤は、外部光源によつ活性化が有っても無くても一重項酸素を生成することが可能な他の物質および組成を含む。そのため、例えば、モリブデート（ＭｏＯ４ ＝）塩類およびクロロペルオキシダーゼおよびミエロペルオキシダーゼプラスブロミドまたはクロリドイオン（Ｋａｎｏｆｓｋｙ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）２５９５５９６）について、過酸化水素から一重項酸素および水への変換を触媒することが判明している。これらの組成のいずれも、例えば粒子中に設けることができ、アッセイ方法において用いられる。この方法において、過酸化水素がアンシラリーリーゲブリー（ancillary reagebly）として含まれ、クロロペルオキシダーゼ表面に結合し、モリブデートがリポゾームの水溶性フェーズに含まれる。本発明の範囲においてさらに光増感剤として用いられるものとして、（真なる増感剤ではないが）熱、光または化学活性化によって励起された際に一重項酸素分子を放出する化合物がある。このクラスの化合物の最も公知のものを挙げると、エンドペルオキシドがある（例えば、１、４−ｂｉｓカルボキシエチル−１、４−ナフタレンエンドペルオキシド、９、１０−ジフェニルアンスラセン−９、１０−エンドペルオキシドおよび５、６、１１、１２−テトラフェニルナフタレン５、１２−エンドペルオキシド）。これらの化合物による光の加熱および直接的吸収により、一重項酸素が放出される。
本明細書中用いられるように、「化学発光化合物」という用語は、一重項酸素との化学反応を経て、準安定性の中間体を形成する物質を指す。この中間体は、２５０〜１２００ｎｍの波長範囲内の同時またはその後の発光によって分解し得る。使用に適した例示的な化学発光化合物について、下記に記載がある：米国特許第６，２５１，５８１号および第７，７０９，２７３号ならびに特許協力条約（ＰＣＴ）国際出願公開第ＷＯ１９９９／０４２８３８。例示的な化学発光化合物は、以下を含む：
Figure 2020515579
本明細書中、上記した用途全体を全て、参考のため明示的に援用する。発光は通常は、エネルギー受容体または触媒の存在無しに行われ、分解および発光を発生させる。いくつかの実施形態において、中間体は、形成後に加熱または補助薬の追加の必要無く、自然に分解する。しかし、化学発光化合物によっては、中間体の形成後に試薬を追加するかまたは分解促進のために高温を利用することが必要になる。化学発光化合物は通常は、電子豊富な化合物であり、一重項酸素と反応して、ジオキセタンまたはジオキセタノンを頻繁に形成する。このような化合物の例として、エノールエーテル、エナミン、９−アルキリデンキサンタン、９−アルキリデン−Ｎ−アルキルアクリダン、アリールビニルエーテル、ジオキセン、アリールイミダゾールおよびルシゲニンがある。他の化学発光化合物は、一重項酸素と反応して、中間体を生成する。この中間体は、その後別の試薬と反応して、発光する。例示的な化合物として、ヒドラジドがある（例えば、ルミノールおよびシュウ酸エステル）。
化学発光化合物は一般的には、３００ナノメートルを超えるかつ通常は４００ｎｍを超える波長において発光する。化合物を単独で蛍光分子と併用した場合、血清成分による光吸収が特定の用途のために行われる領域を超えた波長において発光が行われる。血清の蛍光は、５００ｎｍを超えると急速に低下し、５５０ｎｍを超えると無視できるくらいになる。そのため、分析物が血清中にある場合、５５０ｎｍを超えて（例えば、６００ｎｍを超えて）発光する化学発光化合物が適切に用いられ得る。化学発光化合物の自己感作を回避するために、いくつかの実施形態において、化学発光化合物は、光増感剤の励起に用いられる光を吸収しない。いくつかの実施形態において、増感剤は、５００ｎｍを超える光波長によって励起されるため、化学発光化合物による光吸収は、５００ｎｍを超えたときに極めて低くすることが望ましい。
化学発光化合物からの長波長発光が所望される場合、より長波長エミッタが用いられ得る（例えば、化学発光化合物に結合するピレン）。あるいは、化学発光化合物を含む媒体中に蛍光分子を含ませてもよい。いくつかの実施形態において、蛍光分子は、活性化された化学発光化合物によって励起され、化学発光化合物の発光波長よりも長い波長（通常は、５５０ｎｍを超える波長）において発光する。蛍光分子は、光増感剤の活性化に用いられる光の波長において吸収しないことも一般的に望ましい。有用な染料の例を挙げると、ローダミン、エチジウム、ダンシル、Ｅｕ（ｆｏｄ）３、Ｅｕ（ＴＴＡ）３、Ｒｕ（ｂｐｙ）３＋＋（ここで、ｂｐｙ＝２、２’−ジピリジルなど）がある。一般的に、これらの染料は、エネルギー移送プロセスにおいて受容体として機能し、いくつかの実施形態において、高蛍光量子収量を有し、一重項酸素と高速反応しない。これらの染料は、化学発光化合物が粒子に取り入れられるのと同時に粒子中に取り入れられ得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば摂取可能なデバイス技術と共に用いられ得る回折光学検出技術を提供する。特定の実施形態において、摂取可能なデバイスは、回折光学技術（例えば、回折光学検出システム）を含む。特定の実施形態において、本開示は、対象者の身体外において用いられる回折光学技術（例えば、回折光学検出システム）を提供する。一例として、摂取可能なデバイスは、対象者の体内（例えば消化管中）の１つ以上のサンプルを得るために用いられ得、サンプル（単数または複数）の分析のために、回折光学技術が用いられ得る。このような分析は、（例えば摂取可能なデバイスに回折光学が含まれる場合に）インビボで行われ得る。
回折という現象は、光の波動性に起因して発生する。光が鋭利な部分に衝突し、小さなアパチャを通過すると、光は異なる方向に放散される。しかし、光波は、相互に加算（強め合い）および減算（弱め合い）するように干渉し得るため、光が非ランダムなパターンの障害物に衝突した場合、その後の強め合いおよび弱め合いの干渉に起因して、明確かつはっきりした回折パターンが生成される。特定の例として、回折格子の光がある。回折格子は、均等に間隔を空けて配置された線によって構成され、典型的には平行な直線状溝部を表面上に罫線のように描くことにより、作製される。このような表面上に光が入射すると、均等に間隔を空けて配置された斑点のパターンが高光強度と共に形成される。これは、ブラッグ散乱と呼ばれ、斑点（または「ブラッグ散乱ピーク」）間の距離は、回折パターンおよび光源の波長の固有の関数となる。回折格子は、集光光学と同様に、透過モードおよび反射モード双方において作動させることができる。
一般的に、回折光学において用いられる光は、任意の適切な波長のものであり得る。例示的な波長を挙げると、可視光、赤外（ＩＲ）および紫外線（ＵＶ）がある。任意選択的に、光は、単色または多色であり得る。光は、干渉性または非干渉性であり得る。光は、コリメート光または非コリメート光であり得る。いくつかの実施形態において、光は、干渉性かつコリメートであり得る。一般的に、任意の適切な光源が用いられ得る（例えば、レーザ（例えば、レーザダイオード）または発光ダイオード）。いくつかの実施形態において、光源は、６７０ｎｍの波長（例えば、３ｍＷａｔｔ出力において）において動作するレーザダイオードである。例えばより長い格子間隔が用いられる場合、任意選択的に、レーザダイオードの動作波長は７８０ｎｍであり得る。特定の実施形態において、光源は、レーザである（例えば、Ｈｅ−Ｎｅレーザ、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザ、またはアルゴンイオンレーザ）。いくつかの実施形態において、光源は、低出力の連続的なウェーバレーザである。
回折光は、任意の適切な光検出器（単数または複数）を用いて検出され得る。光検出器の例を挙げると、光検出器がある（例えば、位置検出型フォトダイオード、光電子増倍管（ＰＭＴ）、フォトダイオード（ＰＤ）、アバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）、電荷結合素子（ＣＣＤ）アレイ、およびＣＭＯＳ検出器）。いくつかの実施形態において、回折光は、１つ以上の個々のフォトダイオードを介して検出される。
一般的に、回折格子は、センサの照射に用いられる放射の波長において透明な材料によって構成される。任意の適切な材料が、回折格子基板のために用いられ得る（例えば、ガラスまたはポリマー）。例示的なポリマーを挙げると、ポリスチレンポリマー（ＰＳＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリカーボネートポリマー、ポリメチルメタクリレート、およびメチルメタクリレートスチレンコポリマーがある。例示的なＣＯＰを挙げると、Ｚｅｏｎｅｘがある（例えば、ＺｅｏｎｅｘＥ４８Ｒ、ＺｅｏｎｅｘＦ５２Ｒ）。
光は、回折格子上に任意の適切な角度で入射し得る。いくつかの実施形態において、光は、３０°〜８０°（例えば、４０°〜８０°、５０°〜７０°、５５°〜６５°、６０°）の入射角で回折格子上に入射する。任意選択的に、システムは、回折格子および光源が相互により相対的に移動することができるように、構成される。
一般的に、光検出器は、回折格子が所望の入射角度において照射され得かつ／または回折光が所望の角度で検出することができかつ／または所望の順序で回折光を検出することができるように、回折格子に対して位置決めされ得る。
回折格子の期間Ｐは、所望に選択され得る。いくつかの実施形態において、期間Ｐは、０．５ミクロン〜５０ミクロンである（例えば、１ミクロン〜１５ミクロン、１ミクロン〜５ミクロン）。いくつかの実施形態において、格子は、１５ミクロン間隔の１．５ミクロン〜４．５ミクロンの線の反復パターンである。
回折格子の高さｈは、所望に選択され得る。特定の実施形態において、高さｈは、１ナノメートル〜約１０００ナノメートルである（例えば、約５ナノメートル〜約２５０ナノメートル、５ナノメートル〜１００ナノメートル）。
一般的に、回折光学は、任意の適切な方法を用いて作製され得る（例えば、表面消失、フォトリソグラフ（例えば、ＵＶフォトリソグラフィ）、レーザエッチング、電子ビームエッチング、ナノインプリント成型、またはマイクロ接触印刷）。
任意選択的に、回折光学システムは、１つ以上のさらなる光学要素を含み得る（例えば、１つ以上の鏡、フィルタおよび／またはレンズ）。このような光学要素は、例えば、光源と回折格子との間かつ／または回折格子と検出器との間に配置され得る。
本明細書中に記載のデバイスの実施形態のうちいくつかにおいて、第１の結合パートナーは、非共有結合的相互作用（例えば、静電、ファンデルワールス、疎水効果）を通じて第２の結合パートナーへ特異的に結合する。いくつかの実施形態において、第１の結合パートナーは、共有結合（例えば、極性共有結合または無極性共有結合）を介して第２の結合パートナーへ特異的に結合する。本明細書中に記載のデバイスのうちいずれかのいくつかの実施形態において、第１および第２の結合パートナーを交換することができる。例えば、第１の結合パートナーは、ビオチンまたはその誘導体であり得、第２の結合パートナーは、アビジンまたはその誘導体であり得る。他の例において、第１の結合パートナーは、アビジンまたはその誘導体であり得、第２の結合パートナーは、ビオチンである。
いくつかの実施形態において、第１および第２の結合パートナーの結合は、実質的に不可逆型である。いくつかの実施形態において、第１および第２の結合パートナーの結合は、可逆型である。いくつかの実施形態において、第１の結合パートナーは、Ｃａｐｔアビジン（登録商標）ビオチン−結合タンパク質であり、第２の結合パートナーはビオチンであり、またはその逆である。いくつかの実施形態において、第１の結合パートナーはＤＳＢ−Ｘ（登録商標）ビオチンであり、第２の結合パートナーはアビジンであり、またはその逆である。いくつかの実施形態において、第１の結合パートナーは、デスチオビオチンであり、第２の結合パートナーアビジンであり、またはその逆である（Ｈｉｒｓｃｈら、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０８（２）：３４３−３５７、２００２）。いくつかの実施形態において、第１の結合パートナーは、グルタチオン（ＧＳＨ）またはその誘導体であり、第２の結合パートナーは、グルタチオン−Ｓ−転移酵素（ＧＳＴ）である。
いくつかの実施形態において、第１の結合パートナーは、核酸（例えば、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子）である標的分析物へ結合し得る。いくつかの実施形態において、第１の結合パートナーは、標的分析物の核酸配列に対して相補的である核酸の一部を含む。
本明細書中に記載のデバイスのうちいずれかのいくつかの実施形態において、デバイスは、ラベルを含み得る。このラベルは、標的分析物に結合し、標的分析物の第１の結合パートナーとの結合を妨げない。いくつかの実施形態において、ラベルは、標的分析物の回折信号を増幅させ得る。
いくつかの実施形態において、ラベルは、約１ｎｍ〜２００ｎｍである（例えば、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍ）。
いくつかの実施形態において、ラベル（例えば、本明細書中に記載のラベルのうちいずれか）は、１つ以上の抗体を含む（例えば、本明細書中に記載の抗体および／または抗体フラグメントのいずれか）。
いくつかの実施形態において、ラベルはナノ粒子（例えば、金ナノ粒子）であり、標的分析物に対して相補的な核酸配列を有する第１の結合パートナーを含み、ナノ粒子へ共有結合する。
１つ以上のさらなるステップが、本明細書中に記載の方法のうちいずれかにおいて行われ得る。いくつかの実施形態において、１つ以上のさらなるステップが行われる：すなわち、第１の結合パートナーと第２の結合パートナーとの結合前、第１の結合パートナーと第２の結合パートナーとの結合後、第１の結合パートナーと標的分析物との結合前、または第１の結合パートナーと標的分析物との結合後。
本明細書中に記載の方法のうちいずれかのいくつかの実施形態において、決定するステップ（このステップの間、第１の結合パートナーの標的分析物への結合が検出される）は、少なくとも１５秒間発生し得る。いくつかの実施形態において、第１の結合パートナーと標的分析物との結合は、例えば少なくとも５秒間発生し得る。
いくつかの実施形態において、１つ以上のさらなるステップは、下記を含み得る：センサをブロックするステップ、少なくとも１つの洗浄ステップ、キャプチャするステップ、および／またはフィルタリングステップ。いくつかの実施形態において、ブロックするステップは、少なくとも１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を緩衝液（例えば、リン酸塩緩衝液の生理的食塩水（ＰＢＳ）、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ））中に含む溶液により、摂取可能なデバイス内のセンサをブロックすることを含み得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの洗浄ステップは、緩衝液（例えば、リン酸塩緩衝液の生理的食塩水（ＰＢＳ）、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ））による洗浄を含み得る。一般的に、ブロックすることは、インビボではなくカプセル製造時に行われる。
いくつかの実施形態において、キャプチャするステップは、標的分析物を濃縮することを含む。いくつかの実施形態において、キャプチャするステップは、フィルタ、細孔または磁気ビーズを用いて標的分析物を残りのサンプルから物理的に分離させることを含む。いくつかの実施形態において、標的分析物は、サイズ排除により獲得される。
いくつかの実施形態において、本開示は、標的細胞および／または標的分析物の入手、培養および／または検出をインビボで対象者の消化（ＧＩ）管または生殖器系内において行う方法を提供する。関連するデバイスも、開示される。記載の方法およびデバイスによれば、対象者からの流体サンプルを入手および／または分析を行う際に複数の利点が得られる。いくつかの実施形態において、流体サンプルを希釈すると、分析物検出のダイナミックレンジが増大しかつ／またはサンプル内におけるバックグラウンド信号または干渉が低下する。例えば、干渉の原因として、非標的分析物の存在またはサンプル内の染料またはラベルの非特異的結合があり得る。いくつかの実施形態において、サンプルを培養すると、標的細胞の濃度および／または標的細胞によって生成された標的分析物が増加し、これにより、検出および／または特徴付けが促進される。
特定の実施形態において、本明細書中に記載の方法およびデバイスは、対象者のＧＩ管中の細菌母集団についての情報を入手するために用いられ得る。これにより、複数の利点が得られ、流体サンプルをＧＩ管から得るための外科手技（例えば、挿管または内視鏡検査）よりも低侵襲性になる。本明細書中に記載のような摂取可能なデバイスを用いると、流体サンプルの入手、ＧＩ管の特定の領域からのバクテリア母集団についてのデータの生成も可能になる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法およびデバイスを用いて、例えば１つ以上の標的細胞および／または標的分析物についての流体サンプルの分析、その希釈物または培養サンプルを分析することにより、データを生成することができる。このータの例を非限定的に挙げると、流体サンプル中に存在する細菌の種類またはＧＩ管の特定の領域中の細菌の濃度がある。このようなデータは、対象者が感染（例えば、小腸細菌過剰繁殖（ＳＩＢＯ））を有するかを決定することまたは診断または他の目的のためにＧＩ管中のバクテリア母集団を特徴付けることのために用いられ得る。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中開示される分析物は、変則的なバクテリア母集団と関連する消化管の疾患を示す。
例えば、一局面において、データは、以下を非限定的に含み得る：ＧＩ管の特定の領域（すなわち、十二指腸、空腸、回腸、上行結腸、横行結腸または下行結腸のうち１つ以上）中の細菌の濃度。一局面において、ＧＩ管の特定の領域は、十二指腸である。一局面において、ＧＩ管の特定の領域は、空腸である。一局面において、ＧＩ管の特定の領域は、回腸である。一局面において、ＧＩ管の特定の領域は、上行結腸である。一局面において、ＧＩ管の特定の領域は、横行結腸である。一局面において、ＧＩ管の特定の領域は、下行結腸である。関連する実施形態において、データは、疾病再発の監視のためにまたは本明細書中開示される治療薬に応答して、１日以上の間隔で生成され得る。
データは、デバイスが対象者から退出した後に生成してもよいし、データをインビボで生成し、デバイス上に保存して、体外で回復してもよい。あるいは、デバイスが対象者のＧＩ管を通過しているかまたは対象者の生殖器系内の所定位置に配置されているときに、データをデバイスから無線送信してもよい。
いくつかの実施形態において、方法は、１つ以上の希釈チャンバおよび希釈流体を含むデバイスを提供することと、対象者のＧＩ管または生殖器系から得られた流体サンプルのうち全てまたは一部を１つ以上の希釈チャンバ中へインビボで移送することと、流体サンプルおよび希釈流体を組み合わせて、１つ以上の希釈サンプルを１つ以上の希釈チャンバ内において生成することとを含む。
特定の実施形態において、方法は、１つ以上の希釈チャンバを含む摂取可能なデバイスを提供することと、ＧＩ管から得られた流体サンプルのうち全てまたは一部を無菌媒体を含む１つ以上の希釈チャンバ中へ移送することと、サンプルを１つ以上の希釈チャンバ内においてインビボ培養して、１つ以上の培養サンプルを生成することと、１つ以上の培養サンプル中の細菌を検出することとを含む。
いくつかの実施形態において、方法は、１つ以上の希釈チャンバを含むデバイスを提供することと、ＧＩ管または生殖器系から得られた流体サンプルのうち全てまたは一部を１つ以上の希釈チャンバ中に移送することと、流体サンプルの全てまたは一部と、１つ以上の希釈チャンバ中の希釈流体とを組み合わせることと、１つ以上の希釈サンプル中の標的分析物を検出することとを含む。
特定の実施形態において、デバイスは、ＧＩ管または生殖器系から得られた流体サンプルを希釈するための１つ以上の希釈チャンバと、１つ以上の希釈チャンバ内のサンプルを希釈するための希釈流体とを含む。
いくつかの実施形態において、デバイスは、ＧＩ管から得られた流体サンプルを培養するための１つ以上の希釈チャンバと、１つ以上の希釈チャンバ内においてサンプルを培養するための無菌媒体と、細菌を検出するための検出システム。
特定の実施形態において、デバイスは、ＧＩ管から得られた流体サンプルを培養するための１つ以上の希釈チャンバと、１つ以上の希釈チャンバ内においてサンプルを培養するための無菌媒体と、細菌を検出するための検出システムとを含む。
対象者のＧＩ管または生殖器系から得られた１つ以上のサンプルの希釈のために、本明細書中に記載のようなデバイスの利用も提供される。一実施形態において、対象者の消化（ＧＩ）管内の標的細胞および／または標的分析物をインビボ検出するために、本明細書中に記載のような摂取可能なデバイスの利用が提供される。
本明細書中に記載のようなデバイスおよびベースステーションを含むシステムがさらに提供される。一実施形態において、デバイスは、対象者のＧＩ管内の濃度および／または細菌の種類を示すデータなどのデータをベースステーションへ送信する。一実施形態において、デバイスは、動作パラメータをベースステーションから受信する。本明細書中に記載のいくつかの実施形態により提供される摂取可能なデバイスは、１つ以上のサンプルを対象者のＧＩ管または生殖器系から入手することと、１つ以上のサンプルの全てまたは一部を希釈および／または培養することとを行う。摂取可能なデバイスは、円筒状の回転可能要素の壁上にポートを有する円筒状の回転可能要素を含む。摂取可能なデバイスは、円筒状の回転可能要素とシェル要素との間に第１の希釈チャンバを形成するように円筒状の回転可能要素を包囲するシェル要素をさらに含む。シェル要素は、円筒状の回転可能要素の壁の一部を摂取可能なデバイスの外部へ露出させるアパチャを有する。
特定の実施形態において、医療デバイスは、対象者のＧＩ管または生殖器系からの流体サンプルまたはその希釈液を受容する１つ以上の希釈チャンバを含む。いくつかの実施形態において、流体サンプルの１つ以上の希釈液が、１つ以上の希釈チャンバ内において培養される。特定の実施形態において、希釈チャンバはそれぞれ、既知の容積（任意選択的に同じ容積または異なる容積）を規定する。いくつかの実施形態において、希釈チャンバは、約１０μＬ〜約１ｍＬの流体容積を規定する。希釈チャンバが規定し得る流体容積は、約５００μＬ以下、約２５０μＬ以下、約１００μＬ以下、または約５０μＬ以下である。特定の実施形態において、希釈チャンバが規定する流体容積は、約１０μＬ以上、約２０μＬ以上、約３０μＬ以上、または約５０μＬ以上である。いくつかの実施形態において、希釈チャンバが規定する流体容積は、約１０μＬ〜５００μＬ、約２０μＬ〜２５０μＬ、約３０μＬ〜１００μＬまたは約５０μＬである。
いくつかの実施形態において、デバイス中の希釈流体は、流体サンプルの全てまたは一部あるいはその希釈液と組み合わされて、１つ以上の希釈液を生成する。特定の実施形態において、希釈流体は、希釈チャンバ内において１つ以上の標的細胞を培養するのに適した無菌媒体である。
特定の実施形態において、患者が摂取可能なデバイスを摂取する前に、１つ以上の希釈チャンバに希釈流体が充填され得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の希釈チャンバ中に、摂取可能なデバイスのリザーバからの希釈流体がインビボ付加され得る。ＧＩ流体サンプルのサンプリングおよび希釈は、インビボで行われ得る。例えば、摂取可能なデバイスがＧＩ管内の事前決定された場所に配置されたと決定されると、摂取可能なデバイスのアクチュエータは、リザーバからの希釈流体を希釈チャンバ中へポンプ輸送し得る。いくつかの実施形態において、希釈チャンバはそれぞれ、ＧＩ管または生殖器系からの流体サンプルの培養に適した一定体積の無菌媒体を含む。特定の実施形態において、希釈チャンバは、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％だけ無菌媒体で満たされる。いくつかの実施形態において、希釈チャンバはそれぞれ、好気性細菌成長を促進させるための酸素を含む。特定の実施形態において、非希釈チャンバは、酸素を含み、好気性細菌成長の促進のために、希釈チャンバのうち１つ以上へ追加される。
いくつかの実施形態において、培養することは、ＧＩ流体サンプルの希釈直後にインビボで行われ得る。あるいは、培養を体外で行ってもよい（例えば、摂取可能なデバイスを退避および回収して、希釈ＧＩ流体サンプルを含む希釈チャンバを抽出し、培養を研究室内において行う場合）。摂取可能なデバイスの回収は、米国仮出願第６２／４３４，１８８号（出願日：２０１６年１２月１４日）に記載の実施形態と同様の様態で行われ得る。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
本明細書中用いられるように、「培養」とは、１つ以上の標的細胞の母集団の数の増加が細胞分割を通じて可能となる環境において標的細胞を維持することを指す。例えば、いくつかの実施形態において、「培養」とは、細胞成長を可能にする温度（任意選択的には対象者のＧＩ管または生殖器系内においてインビボで発見される温度）において細胞と、希釈チャンバ中の媒体とを組み合わせることを含み得る。特定の実施形態において、細胞の培養は、約３５℃〜４２℃の温度において行われる。
本明細書中用いられるように、「希釈流体」とは、ＧＩ管または生殖器系からの流体サンプルを希釈するためのデバイス内の流体を指す。いくつかの実施形態において、希釈流体は、水溶液である。特定の実施形態において、希釈流体は、有機体（例えば、菌類または細菌）の成長を促進または抑制させる１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態において、希釈流体は、標的分析物の検出を促進させる１つ以上の薬剤を含む（例えば、標的分析物のための染料または結合剤）。
いくつかの実施形態において、希釈流体は、無菌媒体である。本明細書中用いられるように、「無菌媒体」とは、任意の生存可能な細菌または（細胞分割を通じて成長して数が増加する）他の細胞を含まない媒体を指す。媒体の無菌化は、当該分野において公知の多様な技術（例を非限定的に挙げると、オートクレーブおよび／または無菌技術を用いた媒体調製）により行われ得る。特定の実施形態において、媒体は、液体媒体である。細菌培養に適した媒体の例を挙げると、栄養ブイヨン、ＬＢ培地（ＬＢ）（Ｌ培地としても公知）、Ｗｉｌｋｉｎｓ ｃｈａｌｇｒｅｎ、およびＴｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ（ＴＳＢ）、当該分野において公知の他の成長または媒体も、本明細書中に記載の方法およびデバイスにおいて用いられ得る。いくつかの実施形態において、媒体は、炭素分源（例えばグルコースまたはグリセロール、窒素源（例えば、アンモニア塩または硝酸塩またはアミノ酸）、ならびに微生物成長に必要な塩類および／またはトレース元素およびビタミン）を有する。特定の実施形態において、媒体は、真核細胞の維持に適している。いくつかの実施形態において、媒体は、細菌成長を促進または抑制する１つ以上の薬剤を含む（任意選択的に、特定の種類の細菌の成長を促進または抑制する薬剤）。
特定の実施形態において、媒体は、選択的媒体である。本明細書中用いられるように、「選択的媒体」とは、特殊な種類の標的細胞の成長を可能にしかつ他の有機体の成長を促進および抑制させる媒体を指す。よって、選択的媒体において細胞が成長した場合、特定の種類の細胞が培養サンプル内に存在することを示す。例えば、いくつかの実施形態において、媒体は、グラム陽性またはグラム陰性の細菌に対して選択的である。特定の実施形態において、媒体は、クリスタルバイオレットおよび胆汁酸（例えば、マッコンキー寒天培地中に見受けられるもの）を含む。クリスタルバイオレットおよび胆汁酸は、グラム陽性有機体の成長を抑制し、グラム陰性細菌の選択および分離を可能にする。いくつかの実施形態において、媒体は、高濃度の塩（ＮａＣｌ）（例えば、マンニトール塩寒天培地中に見受けられるようなもの）を含み、グラム陽性細菌に対して選択的である。いくつかの実施形態において、媒体は、真核細胞を選択的に死滅させるか、または、例えばトリトン（登録商標）Ｘ−１００を含む媒体を用いて原核細胞のみを成長させる。特定の実施形態において、媒体は、例えば抗生物質を含む媒体を用いて、原核細胞を選択的に死滅させるか（またはあるいは真核細胞のみを成長させる）。
いくつかの実施形態において、媒体は、インジケータ媒体である。本明細書中用いられるように、「インジケータ媒体」とは、特定の種類の細胞がインジケータ媒体中において培養される際に検出可能な信号を生成する特定の栄養素またはインジケータを含む媒体を指す（例を非限定的に挙げると、ニュートラルレッド、フェノールレッド、エオシン、またはメチレンブルー）。
いくつかの実施形態において、本開示は、真核細胞の選択的リーシスのために染料および任意選択的に試薬を含む組成を提供する。特定の実施形態において、本組成は、真核細胞の選択的リーシスのための染料および試薬双方を含む。いくつかの実施形態において、本組成は、下記からなるグループから独立的に選択される１つ以上の試薬をさらに含む：真核細胞の選択的リーシスのための第２の試薬（例えば、トリトンＸ−１００）、電解液（例えば、ＭｇＣｌ２）、抗菌試薬（例えば、アンホテリシン−Ｂ）、および抗生物質。いくつかの実施形態において、本組成は、水を含み、水溶液の形態をとる。いくつかの実施形態において、本組成は、固形または半固形である。いくつかの実施形態において、ここに記載の組成は、サンプル中の生存可能な細菌細胞を検出または定量化するためのキットまたはデバイスにおける使用に適している。いくつかの実施形態において、このようなデバイスは、生存可能な細菌細胞をインビボで（例えばＧＩ管中において）検出または定量化するための摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、サンプル中の生存可能な細菌細胞を１つ以上の抗生物質の存在下において検出または定量化して、サンプル中の細菌の抗生物質耐性を決定する。いくつかの実施形態において、サンプル中の変則的なバクテリア母集団の検出または定量化を、例えば本明細書中開示される染料を含む組成の利用を通じて行って、対象者が感染（例えば、小腸細菌過剰繁殖（ＳＩＢＯ））を有するかを決定することまたはＧＩ管内のバクテリア母集団を診断または他の目的のために特徴付ける。
いくつかの実施形態において、方法は、（ａ）サンプルを本明細書中に記載のような組成と接触させることと、（ｂ）全蛍光または蛍光変化率をサンプルの時間の関数として測定することにより、サンプル中の生存可能な細菌細胞を検出することとを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような制御は、本方法において用いられ得る。いくつかの実施形態において、サンプルの時間の関数としての全蛍光または蛍光変化率は、ステップ（ｂ）において長期間にわたって複数の時点において測定され、これにより、サンプル中の生存可能な細菌細胞が検出される。いくつかの実施形態において、本方法は、全蛍光または蛍光変化率を、ステップ（ｂ）において決定される時間のサンプル中の生存可能な細菌細胞の数に対する関数として相関付けることをさらに含む。いくつかの実施形態において、複数の時点において測定されたサンプルの時間の関数としての蛍光変化率が決定され、同一時点において測定されたコントロールの時間の関数としての蛍光の変化率と比較されて、サンプル中の生存可能な細菌細胞の数を決定する。いくつかの実施形態において、本方法において、体外プレーティングまたは培養は不要である。いくつかの実施形態において、本方法において、穿刺は不要である。いくつかの実施形態において、本方法は、インビボで（例えば、摂取可能なデバイス内においてインビボで）行われる。いくつかの実施形態において、本方法は、オンボードアッセイ（単数または複数）の結果を体外受信器へ通信することを含む。
特定の実施形態において、キットは、例えばサンプル中の生存可能な細菌細胞の検出または定量化のための本明細書中に記載のような組成および命令を含む。いくつかの実施形態において、デバイスは、例えばサンプル中の生存可能な細菌細胞の検出または定量化のための本明細書中に記載のような組成を含む。生細胞の検出の場合、サンプル環境中に存在するため結果の矛盾に繋がり得るバクテリア成分（例えば、エンドトキシン）の検出の場合と対照的に、生存可能なプレートカウントのゴールドスタンダードであり、本明細書中に記載の組成および方法の利点の１つを示す。
本システムは、蛍光と、自律的な摂取可能なデバイスまたは他の同様のサイズのデバイスにおける合計細菌カウント（ＴＢＣ）との相関付けを正確かつ信頼性良く行うことが判明している方法、組成および検出システムを用いる。本組成において、（非細菌細胞および（一般的に生細菌細胞の検出または定量化の妨げになる）他の成分を含む）サンプル中の生存可能な細菌細胞の選択的染色を可能にする染料、緩衝液および洗浄剤の新規な組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態において、システムにより、細菌の定量化がほぼリアルタイムで可能になり、結果をデバイス外部において遠隔測定的に共有することが可能になる。
特定の実施形態において、本開示は、消化管中の細菌細胞の異常増殖に罹患するかまたはその危険性のある対象者を治療する必要性を評価または監視する方法を提供する。この方法は、以下を含む：（ａ）対象者の消化管からサンプルを入手すること、（ｂ）サンプルを本明細書中に記載のような組成と接触させること、（ｃ）全蛍光または蛍光変化率をサンプルの時間の関数として測定すること、および（ｄ）ステップ（ｃ）において測定された時間の関数としての全蛍光または蛍光変化率と、サンプル中の生存可能な細菌細胞の数とを相関付けることであって、ステップ（ｅ）において決定された生存可能な細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬを超える場合、（例えば本明細書中に記載のような抗生剤による）治療が必要であることが示される、こと。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような制御は、本方法において用いられ得る。いくつかの実施形態において、サンプルの時間の関数としての全蛍光または蛍光変化率は、ステップ（ｃ）において長期間にわたって複数の時点において測定される。いくつかの実施形態において、複数の時点において測定されたサンプルの時間の関数としての蛍光変化率が決定され、同一時点において測定されたコントロールの時間の関数としての蛍光の変化率と比較されて、サンプル中の生存可能な細菌細胞の数を決定する。いくつかの実施形態において、本方法において、体外プレーティングまたは培養は不要である。いくつかの実施形態において、本方法において、穿刺は不要である。本方法は、インビボで（例えば、摂取可能なデバイス内においてインビボで）行われる。いくつかの実施形態において、本方法は、オンボードアッセイ（単数または複数）の結果を体外受信器へ通信することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、（例えば抗生物質による）治療後に対象者を監視するためにさらに用いられ得る。いくつかの実施形態において、本方法は、治療有効性の評価のために用いられ得る。例えば、治療有効性は、治療後の対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞数の低減により、示され得る。治療有効性は、治療後の対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞数の低減率により、評価され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、対象者中の細菌の抗生物質に対する耐性を有する菌株による感染を検出するために用いられ得る。例えば、このような感染は、対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞の数が抗生物質治療後に実質的に低下しない場合に示され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書中に記載のような組成を内部に吸収した吸収可能な材料、（例えば、吸収可能なスポンジ）を提供する。いくつかの実施形態において、吸収可能なスポンジは、Ａｈｌｓｔｒｏｍグレード６６１３Ｈ（Ｌｏｔ１５０１９１）またはＰｏｒｅｘＰＳＵ−５６７であり、本明細書中に記載のような組成を内部に吸収している。いくつかの実施形態において、吸収可能なスポンジは、吸収可能なスポンジ中に本明細書中に記載のような組成を含む水溶液を注入することにより作製され得、その結果得られる吸収可能なスポンジを乾燥させるステップを任意選択的にさらに含む。
特定の実施形態において、本開示は、サンプル中の生存可能な細菌細胞の存在を検出する方法を提供する。この方法は、以下を含む：（ａ）本明細書中に記載のような吸収可能なスポンジ、または本明細書中に記載のように調製された吸収可能なスポンジにサンプルを全体的または部分的に浸漬させること、および（ｂ）ステップ（ａ）において調製された全体的または部分的に浸漬させられたスポンジの時間の関数として全蛍光または蛍光変化率を測定することにより、生存可能な細菌細胞を検出すること。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような制御は、方法において用いられ得る。いくつかの実施形態において、全体的または部分的に浸漬させらせたスポンジの時間の関数としての全蛍光または蛍光変化率は、ステップ（ｂ）において長期間にわたって複数の時点において測定されることにより、サンプル中の生存可能な細菌細胞が検出される。いくつかの実施形態において、本方法は、測定されたｉｎステップ（ｂ）において測定された時間の関数としての全蛍光または蛍光変化率と、サンプル中の生存可能な細菌細胞の数とを相関付けることをさらに含む。いくつかの実施形態において、複数の時点において測定された全体的または部分的に浸漬させられたスポンジの時間の関数としての蛍光変化率が決定され、同一時点において測定されたコントロールの時間の関数としての蛍光の変化率と比較されて、サンプル中の生存可能な細菌細胞の数を決定する。いくつかの実施形態において、本方法において、体外プレーティングまたは培養は不要である。いくつかの実施形態において、本方法において、穿刺は不要である。いくつかの実施形態において、本方法は、インビボで（例えば、摂取可能なデバイス内においてインビボで）行われる。いくつかの実施形態において、本方法は、オンボードアッセイ（単数または複数）の結果を体外受信器へ通信することを含む。
一局面において、本明細書中提供されるのは、例えばサンプル中の生存可能な細菌細胞の検出または定量化のために本明細書中に記載のような吸収可能なスポンジおよび命令を含むキットである。別の局面において、本明細書中提供されるのは、例えばサンプル中の生存可能な細菌細胞の検出または定量化のために本明細書中に記載のような吸収可能なスポンジおよび命令を含むデバイスである。
特定の実施形態において、本開示は、消化管中の細菌細胞の異常増殖に罹患するかまたはその危険性のある対象者を治療する必要性を評価または監視する方法を提供する。本方法は、以下を含む：（ａ）対象者の消化管からサンプルを入手すること、（ｂ）本明細書中に記載の吸収可能なスポンジまたは本明細書中に記載のように調製された吸収可能なスポンジにサンプルを全体的または部分的に浸漬させること、（ｃ）ステップ（ｂ）において調製された全体的または部分的に浸漬させられたスポンジの時間の関数として全蛍光または蛍光変化率を測定すること、（ｄ）ステップ（ｃ）において測定された時間の関数としての全蛍光または蛍光変化率と、サンプル中の生存可能な細菌細胞の数とを相関付けることであって、ステップ（ｅ）において決定されたような生存可能な細菌細胞の数が約１０５ＣＦＵ／ｍＬを超えた場合、例えば本明細書中に記載のような抗生剤による治療が必要であることを示している。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような制御が、本方法において用いられ得る。いくつかの実施形態において、全体的または部分的に浸漬させられたスポンジの時間の関数としての全蛍光または蛍光変化率は、ステップ（ｃ）において長期間にわたって複数の時点において測定される。いくつかの実施形態において、複数の時点において測定された全体的または部分的に浸漬させられたスポンジの時間の関数としての蛍光変化率が決定され、同一時点において測定されたコントロールの時間の関数としての蛍光の変化率と比較されて、サンプル中の生存可能な細菌細胞の数を決定する。いくつかの実施形態において、本方法において、体外プレーティングまたは培養は不要である。いくつかの実施形態において、本方法において、穿刺は不要である。いくつかの実施形態において、本方法は、インビボで（例えば、摂取可能なデバイス内においてインビボで）行われる。いくつかの実施形態において、本方法は、オンボードアッセイ（単数または複数）の結果を体外受信器へ通信することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、（例えば抗生物質）による治療後に対象者を監視するためにさらに用いられ得る。いくつかの実施形態において、本方法は、治療有効性の評価のために用いられ得る。例えば、有効な治療は、治療後の対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞数の低下により、示され得る。治療有効性は、治療後の対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞数の低下率により、評価され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、対象者中の細菌の抗生物質に対する耐性を有する菌株による感染を検出するために用いられ得る。例えば、このような感染は、対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞数が抗生物質治療後に実質的に低下しない場合、示され得る。
特定の実施形態において、本開示が提供する摂取可能なデバイスは、以下を含む：ハウジングと、ハウジングの壁中の第１の開口部と、ハウジングの第１の端部中の第２の開口部と、第１の開口部および第２の開口部を接続させるチャンバ。チャンバの少なくとも一部は、摂取可能なデバイス内にサンプリングチャンバを形成する。いくつかの実施形態において、サンプリングチャンバは、本明細書中に記載の吸収可能なスポンジを保持するように構成される。いくつかの実施形態において、サンプリングチャンバは、身体の消化（ＧＩ）管から得られたサンプルを保持するように構成される。いくつかの実施形態において、摂取可能なデバイスは、（例えば本明細書中に記載のような陽性対照または陰性対照との比較により）個々に較正される。デバイスのサンプリングチャンバ内に保持された吸収可能なスポンジの蛍光特性は、サンプル導入前に決定される。本明細書中に記載のような摂取可能なデバイスは、生存可能な細菌細胞の検出または定量化をインビボで行う際に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、本明細書中に記載のような摂取可能なデバイスを用いて、ＧＩ管サンプル中の生存可能な細菌細胞の検出または定量化をインビボで行う方法である。いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＧＩ管中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかまたはその可能性のある対象者の治療必要性の評価または監視をインビボで本明細書中に記載のような摂取可能なデバイスを用いて行う方法である。いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、ＧＩ管中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかまたはその可能性のある対象者の治療レジメンの変更をインビボで本明細書中に記載のような摂取可能なデバイスを用いて行う方法である。一局面において、対象者は、十二指腸中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかまたはその危険性のある対象者である。一局面において、対象者は、空腸中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかまたはその危険性のある対象者である。一局面において、対象者は、回腸中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかまたはその危険性のある対象者である。一局面において、対象者は、上行結腸中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかまたはその危険性のある対象者である。一局面において、対象者は、横行結腸中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかまたはその危険性のある対象者である。一局面において、対象者は、下行結腸中の細菌細胞の異常増殖に罹患しているかまたはその危険性のある対象者である。いくつかの実施形態において、本方法は、（例えば抗生物質による）治療後に対象者を監視するために、さらに用いられ得る。いくつかの実施形態において、本方法は、治療有効性の評価のために用いられ得る。例えば、有効な治療は、治療後の対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞数の低下により、示され得る。治療有効性は、治療後の対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞数の低減率により、評価され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、対象者中の細菌の抗生物質に対する耐性を有する菌株による感染を検出するために用いられ得る。例えば、このような感染は、対象者のＧＩ管からのサンプル中の生存可能な細菌細胞の数が抗生物質治療後に実質的に低下しない場合に示され得る。いくつかの実施形態において、本方法は自律的に行われ、デバイスが摂取された後の体外からの命令、トリガまたは他の入力は不要である。
「真核」とは、本明細書中に記載のように、菌類（例えば、動物（特に、血液を含む動物））を除く任意の種類の真核有機体に関連し、脊椎動物（例えば、甲殻綱および脊椎動物）を含む。脊椎動物は、冷血動物（魚類、は虫類、両生類）および温血動物（鳥類および哺乳類）双方を含む。哺乳類は、詳細には霊長類を含み、より詳細にはヒトを含む。
本明細書中用いられるように、「選択的リーシス」は、本明細書中に記載のような組成またはデバイスによる治療またはこの組成またはデバイスとの接触時において（サンプル中の真核細胞のうち無傷のもののパーセンテージよりも）サンプル中の細菌細胞のうち無傷のままのもののパーセンテージが有意に高くなった（例えば、２、５、１０、２０、５０、１００、２５０、５００、または１，０００倍を超えたとき）に、得られる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の使用に適した染料は、生存可能な細胞により内部移行することと、生存可能な細胞標的成分と結合または反応することと、染料が生存可能な細胞の標的成分に結合または反応したときに測定可能に変化する蛍光特性を有する染料である。いくつかの実施形態において、本明細書中の染料は、細胞膜における感受可能な拡散以外のプロセスを通じて生存可能な細胞を貫通することにより、アクティブに内部移行する。このような内部以降の例を非限定的に挙げると、細胞表面上の細胞レセプタまたは細胞膜中の導管を通じた内部移行がある。いくつかの実施形態において、染料の結合相手または反応相手である生存可能な細胞の標的成分は、以下からなる群から選択される：核酸、アクチン、チュブリン、酵素、ヌクレオチド−結合タンパク質、イオン移動タンパク質、ミトコンドリア、細胞質顆粒成分および膜成分。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の使用に適した染料は、蛍光発生的染料であり、生存可能な細胞により内部移行および新陳代謝させることが可能であり、この染料は、生存可能な細胞によって新陳代謝させられた際に蛍光発光する。いくつかの実施形態において、この染料は、化学発光染料であり、生存可能な細胞により内部移行および新陳代謝させることが可能であり、この染料は、生存可能な細胞によって新陳代謝させられた際に化学発光する。
いくつかの実施形態において、本組成は、核酸と結合したときに蛍光する染料を含む。このような染料の例を非限定的に以下に挙げる：アクリジンオレンジ（米国特許第４，１９０，３２８）；カルセイン−ＡＭ（米国特許第５、３１４、８０５）；ＤＡＰＩ；Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２；Ｈｏｅｃｈｓｔ３３２５８；ＰｉｃｏＧｒｅｅｎ（登録商標）；ＳＹＴＯ（登録商標）１６；ＳＹＢＲ（登録商標）ＧｒｅｅｎＩ；Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ（登録商標）；ＲｅｄｍｏｎｄＲｅｄ（登録商標）；Ｂｏｄｉｐｙ（登録商標）染料；Ｏｒｅｇｏｎ Ｇｒｅｅｎ（登録商標）；エチジウム臭化物；およびよう化プロピジウム。
いくつかの実施形態において、本組成は、細胞によって新陳代謝させられた際に蛍光発光する親油性染料を含む。いくつかの実施形態において、本染料は、細胞または細胞成分によって分解させられた際に蛍光発光する。分解時に蛍光発光する染料の例の例を以下に非限定的に挙げる：レサズリン；Ｃ１２−レサズリン；７−ヒドロキシ−９Ｈ−（１,３−ジクロロ−９,９−ジメチルアクリジン−２−オール）Ｎ−酸化物；６−クロロ−９−ニトロ−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］フェノキサジン；およびテトラゾリウム塩。いくつかの実施形態において、本染料は、細胞または細胞成分によって酸化された際に蛍光発光する。このような染料の例を非限定的に以下に挙げる：ジヒドロカルセインＡＭ；ジヒドロローダミン１２３；ジヒドロエチジウム；２,３,４,５,６−ペンタフルオロテトラメチルジヒドロローザミン；および３’−（ｐ−アミノフェニル）フルオレセイン。
いくつかの実施形態において、本組成は、細胞または細胞成分（例えば、ルミノール）によって酸化された際に化学発光する染料を含む。
いくつかの実施形態において、本組成は、細胞または細胞成分によって脱アセチル化および／または酸化された際に蛍光発光する染料を含む。このような染料の例を以下に非限定的に挙げる：ジヒドロローダミン；ジヒドロフルオレセイン；２’,７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート；５−（および６−）カルボキシ−２’,７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート；およびクロロメチル−２’,７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテートアセチルエステル。
いくつかの実施形態において、本組成は、ペプチターゼと反応した際に蛍光発光する染料を含む。このような染料の例を非限定的に以下に挙げる：（ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ）２−Ｒ１１０エラスターゼ２；（ＣＢＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｐ）２−Ｒ１１０グランザイムＢ；および７−アミノ−４−メチルクマリン、Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパラギン酸アミド。
いくつかの実施形態において、組成は、以下からなる群から選択される染料を含む：レサズリン、ＦＤＡ、カルセインＡＭ、およびＳＹＴＯ（登録商標）９。いくつかの実施形態において、染料は、ＦＤＡまたはＳＹＴＯ（登録商標）９である。
ＳＹＴＯ（登録商標）９は、単独で用いられる場合、細菌細胞の核酸をラベルする。ＳＹＴＯ（登録商標）９の励起／発光波長は４８０／５００ｎｍであり、バックグラウンドは非蛍光のままである。例えば、左記を参照されたい：Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．７２，４１０（１９９２）；Ｌｅｔｔ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１３，５８（１９９１）；Ｃｕｒｒ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４，３２１（１９８０）；Ｊ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１３，８７（１９９１）；ａｎｄＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．５１，３６５（１９８７）；ａｎｄＪ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３９，１４７（１９９３）。
ＦＤＡは、無極性の非蛍光化合物であり、哺乳類および細菌細胞の膜を横断し得る。（生存可能な細胞内にのみ存在する）アセチルエステラーゼは、ＦＤＡを加水分解により蛍光化合物フルオレセインにする。フルオレセインは、蛍光極性化合物であり、これらの細胞内において保持される。生細胞は、励起波長４９４ｎｍおよび発光波長５１８ｎｍでアッセイされると、分光光度計内において視覚化され得る。例えば、左記を参照されたい：Ｂｒｕｎｉｕｓ，Ｇ．（１９８０）．Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ３’，６’-Ｄｉａｃｅｔｙｌ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｆｏｒ ｖｉｔａｌ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４：３２１−３２３；Ｊｏｎｅｓ，Ｋ．Ｈ．ａｎｄ Ｓｅｎｆｔ，Ｊ．Ａ．（１９８５）． Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｓｔａｉｎｉｎｇ ｗｉｔｈ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｄｉａｃｅｔａｔｅ − ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３３：７７−７９；Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｄ．，Ｊｏｎｅｃｋｉｓ，Ｃ．Ｃ．，Ｏｒｄｏｎｅｚ，Ｊ．Ｖ．，Ｓｉｓｋ，Ａ．Ｍ．，Ｗｕ，Ｒ．Ｋ．，Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ，Ａ．Ｗ．，ａｎｄＮｏｒａ，Ｒ．Ｅ．（１９８９）．Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｂｙ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｄｉａｃｅｔａｔｅ／ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ ｖｉａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．４９：３７７６-３７８２。
カルセイン−ＡＭは、カルセインのアセトキシルメチルエステルであり、高親油性であり、細胞浸透性である。カルセイン−ＡＭそのものは非蛍光であるが、生存可能な細胞中のエステラーゼによって生成されたカルセインは、励起波長４９０ｎｍおよび発光５１５ｎｍと共に緑色蛍光を発光する。そのため、カルセイン−ＡＭは、生存可能な細胞のみを染色し得る。例えば、Ｋｉｍｕｒａ、Ｋ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２０８、５３（１９９８）；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ、Ｉ．ら、Ｊ．Ｇｅｒｏｎｔｏ．、５１ａ、ｂ４９（１９９８）；Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｓ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．、４９、２７３（１９９８）；およびＴｏｍｉｎａｇａ、Ｈ．ら、Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３６、４７（１９９９）。
Ｒｅｓａｚｕｉｒｎ（アラマーブルーとしても知られる）は、青色化合物であり、蛍光性のピンクレゾルフィンに分解され得る。この染料は、哺乳類細胞の生存度アッセイにおいて主に用いられる。Ｃ１２-レサズリンは、レサズリよりも細胞浸透性に優れる。親油性Ｃ１２-レサズリンが細胞膜を横断すると、その後生細胞によって分解されて、赤色蛍光レゾルフィンを生成する。Ｃ１２-レサズリンの吸収／発光は、５６３／５８７ｎｍである。例えば、左記を参照されたい：Ａｐｐｌ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ５６，３７８５（１９９０）；ＪＤａｉｒｙ Ｒｅｓ５７，２３９（１９９０）；Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ７０，１９５（１９９６）；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２１０，２５（１９９７）；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２１３，１５７（１９９８）；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ４１，１００４（１９９７）。
いくつかの実施形態において、本組成は、真核細胞の選択的リーシスのための試薬をさらに任意選択的に含む。いくつかの実施形態において、本組成は、本明細書中に記載のような染料および真核細胞の選択的リーシスのための試薬を含む。いくつかの実施形態において、真核細胞の選択的リーシスのための試薬は、洗浄剤である（例えば、非イオン性またはイオン性洗浄剤）。真核細胞の選択的リーシスのための試薬の例の例を非限定的に以下に挙げる：アルキルグリコシド、Ｂｒｉｊ３５（Ｃ１２Ｅ２３ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル）、Ｂｒｉｊ５８（Ｃ１６Ｅ２０ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル）、ゲナポール、ｇｌｕｃａｎｉｄ（例えば、ＭＥＧＡ−８、−９、−１０、オクチルグルコシド、プルロニックＦ１２７、トリトンＸ−１００（Ｃ１４Ｈ２２Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ）、トリトンＸ−１１４（Ｃ２４Ｈ４２Ｏ６）、Ｔｗｅｅｎ２０（ポリソルベート２０）およびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）、ＮｏｎｉｄｅｔＰ４０、デオキシコール酸、分解トリトンＸ−１００および／またはＩｇｅｐａｌＣＡ６３０）。いくつかの実施形態において、本組成は、本明細書中に記載のような染料およびデオキシコール酸（例えば、ナトリウムデオキシコール酸）を真核細胞の選択的リーシスのための試薬として含む。いくつかの実施形態において、本組成は、０．０００１％〜１ｗｔ％から選択された濃度においてデオキシコール酸を含む。いくつかの実施形態において、本組成は、濃度０．００５ｗｔ％においてデオキシコール酸を含む。いくつかの実施形態において、本組成は、真核細胞の選択的リーシスのための１つよりも多くの試薬を含み得る。
いくつかの実施形態において、本組成は、真核細胞の選択的リーシスのための２つの異なる試薬を含み得る。いくつかの場合において、１つよりも多くの選択的リーシス試薬が用いられる場合、より有効かつ／または完全な真核細胞の選択的リーシスをサンプルにおいて達成することができる。例えば、本組成は、デオキシコール酸（例えば、ナトリウムデオキシコール酸）およびトリトンＸ−１００を真核細胞の選択的リーシスのための２つの異なる試薬として含み得る。いくつかの実施形態において、本組成は、０．０００１％〜１ｗｔ％（例えば、０．００５ｗｔ％）から選択された濃度においてデオキシコール酸（例えば、ナトリウムデオキシコール酸）および０．１〜０．０５ｗｔ％から選択された濃度においてトリトンＸ−１００を含む。
いくつかの実施形態において、サンプル（例えば、生物学的製剤サンプル）が本明細書中に記載のような真核細胞の選択的リーシスのための染料および１つ以上の試薬を含む組成により治療またはこの組成と接触した後、サンプル中の真核細胞（例えば、動物細胞）は、選択的にリーシスされることにより、同一サンプル中の細菌細胞の実質的なパーセンテージ（例えば、２０％、４０％、６０％、８０％、９０％を超えるかまたは９５％を超える）が無傷のままであるかまたは生存している。
いくつかの実施形態において、本組成は、真核細胞の選択的リーシスのための試薬を含まない。このような組成は、真核細胞を全く含まないサンプル中の生存可能な細菌細胞（例えば、環境サンプル（例えば、水サンプル））の検出または定量化において有用である。
いくつかの実施形態において、本組成は、電解液（例えば、二価電解液（例えば、ＭｇＣｌ２））をさらに含む。いくつかの実施形態において、本組成は、０．１ｍＭ〜１００ｍＭから選択された濃度（例えば、０．５ｍＭ〜５０ｍＭから選択された濃度）においてＭｇＣｌ２を含む。
いくつかの実施形態において、本組成は、水をさらに含み、水溶液の形態をとる。いくつかの実施形態において、本組成のｐＨは、５〜８から選択される（例えば、ｐＨは６〜７．８から選択される（ｐＨは６．０である））。いくつかの実施形態において、組成は、固形または半固形である。
いくつかの実施形態において、本組成は、抗真菌薬をさらに含む。本明細書中の使用に適した抗真菌薬を以下に非限定的に挙げる：殺真菌性および静真菌性薬剤（例えば、テルビナフィン、イトラコナゾール、ミクロンアゾール硝酸塩、チアベンダゾール、トルナフテート、クロトリマゾールおよびグリセオフルビン）。いくつかの実施形態において、抗真菌薬は、ポリエン抗真菌薬である（例えば、アンホテリシン−Ｂ、ナイスタチン、およびピマリシン）。
いくつかの実施形態において、本組成は、抗真菌薬を全く含まない。いくつかの実施形態において、本組成は、広域スペクトラム抗生物質を含むが、抗真菌薬は全く含まない。抗真菌薬は含まないが広域スペクトラム抗生物質を含むこのような組成は、サンプル中の菌類（例えば、イースト菌）の検出または定量化において有用であり得る。
いくつかの実施形態において、本組成は、抗真菌薬、抗生物質または抗哺乳類薬剤を全く含まない。哺乳類細胞を選択的にリーシスしないこのような組成は、サンプル中の哺乳類細胞（例えば、ＧＩ管からの細胞）の検出または定量化において有用であり得る。なぜならば、多数の染料は、細菌または菌類細胞の場合よりも、哺乳類に対して高いアフィニティを有するからである。いくつかの実施形態において、本組成は、広域スペクトラム抗生物質および１つ以上の抗真菌薬を含む。抗真菌薬および広域スペクトラム抗生物質を含むこのような組成は、サンプル中の哺乳類細胞（例えば、ＧＩ管からの細胞）の検出または定量化において有用であり得る。哺乳類細胞の検出または定量化は、対象者における細胞ターンオーバーの決定において有用であり得る。高い細胞ターンオーバーは、ＧＩ病変（例えば、病変）、腫瘍（単数または複数）の存在または放射起因性の大腸炎または放射腸症と時折関連付けられる。
いくつかの実施形態において、本組成は、本明細書中に記載のような抗生剤をさらに含む。このような組成は、サンプル中の細菌の抗生物質に対する耐性を有する菌株の検出または定量化において有用であり得る。
特定の実施形態において、本組成は、トリトンＸ−１００、デオキシコール酸、レサズリン、およびＭｇＣｌ２を含む。いくつかの実施形態において、本組成は、トリトンＸ−１００、デオキシコール酸、レサズリン、アンホテリシン−ＢおよびＭｇＣｌ２を含む。いくつかの実施形態において、本組成は、０．１ｗｔ％または０．０５ｗｔ％のトリトンＸ−１００；０．００５ｗｔ％のデオキシコール酸；１０ｍＭのレサズリン；２．５ｍｇ／Ｌのアンホテリシン−Ｂおよび５０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む。いくつかの実施形態において、本組成のｐＨは、６．０である。
特定の実施形態において、本組成は、例えばサンプル中の生存可能な細菌細胞の検出または定量化のためのキットまたはデバイスにおける使用に適している。いくつかの実施形態において、このようなデバイスは、生存可能な細菌細胞の検出または定量化をインビボで（例えばＧＩ管内で）行う摂取可能なデバイスである。
図６２は、本明細書中に記載のような、対象者についてのデータの収集、通信および／または分析を摂取可能なデバイスを用いて行うシステムの非限定的例を示す。例えば、摂取可能なデバイスは、外部ベースステーションと通信するように構成され得る。一例として、摂取可能なデバイスは、通信ユニットを内蔵する外部ベースステーションと通信する通信ユニットを有し得る。図６２は、このような摂取可能なデバイスの例示的な実行を示す。図６２に示すように、対象者は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイスを摂取する。対象者（例えば、収集されたサンプルの場所に基づいたもの）および／または対象者のＧＩ管中の摂取可能なデバイスの場所に関する特定のデータが収集されるか、または他の場合に利用可能にされかつモバイルデバイスへ提供され、その後、このデータは、インターネットおよびサーバ／データ格納部を介して内科医のオフィスのコンピュータへ転送される。摂取可能なデバイスによって収集された情報は、受信器（例えば、対象者が装着している携帯時計または他の物）へ通信される。その後、この情報は、受信器からモバイルデバイスへ通信され、その後、このデータは、インターネットおよびサーバ／データ格納部を介して内科医のオフィスのコンピュータへ転送される。その後、内科医は、対象者についてのデータの一部または全体を分析して、推奨（例えば、治療薬の送達）を提供することができる。図６２において、対象者についてのデータの収集および転送を行うための特定のアプローチについて示しているが、本開示は制限されない。一例として、受信器、モバイルデバイス、インターネットおよび／またはサーバ／データ格納部のうち１つ以上は、データ通信導管から除外されてもよい。例えば、モバイルデバイスを（例えばドングルの利用により）デバイスデータの受信器として用いてもよい。このような実施形態において、対象者が装着しているアイテムは、通信チェーンの一部を形成する必要は無い。別の例として、データ通信導管中のアイテムのうち１つ以上を、別のアイテムと交換することができる。例えば、データを内科医のオフィスコンピュータへ提供する代わりに、データをサービスプロバイダのネットワーク（例えば、病院ネットワーク、ＨＭＯネットワーク）へ提供してもよい。いくつかの実施形態において、対象者データは、１つの場所（例えば、サーバ／データ格納部）において収集および／または保存し、デバイスデータを別の場所（例えば、異なるサーバ／データ格納部）に収集および／または保存することができる。
治療の場所
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の大腸中の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、場所は、大腸の近位部にある。いくつかの実施形態において、場所は、大腸の遠位部にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の上行結腸内の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、場所は、上行結腸の近位部にある。いくつかの実施形態において、場所は、上行結腸の遠位部にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の盲腸中の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、場所は、盲腸の近位部内にある。いくつかの実施形態において、場所は、盲腸の遠位部にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者のＳ字結腸中の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、場所は、Ｓ字結腸の近位部中内にある。いくつかの実施形態において、場所は、Ｓ字結腸の遠位部内にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の横行結腸中の場所に送達される。いくつかの実施形態において、場所は、横行結腸の近位部内にある。いくつかの実施形態において、場所は、横行結腸の遠位部内にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の下行結腸内の場所に送達される。いくつかの実施形態において、場所は、下行結腸の近位部内にある。いくつかの実施形態において、場所は、下行結腸の遠位部内にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の小腸内の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、場所は、小腸の近位部内にある。いくつかの実施形態において、場所は、小腸の遠位部内にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の十二指腸内の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、場所は、十二指腸の近位部内にある。いくつかの実施形態において、場所は、十二指腸の遠位部内にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸内の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、場所は、空腸の近位部内にある。いくつかの実施形態において、場所は、空腸の遠位部内にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の十二指腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の十二指腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は、十二指腸内にあり、消化管内の他の場所には疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の十二指腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は十二指腸内にあり、第２の疾病部位は胃内にあり、消化管内の他の場所において、疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の近位十二指腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の近位十二指腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は、十二指腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の近位十二指腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は十二指腸内にあり、第２の疾病部位は胃内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は、空腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所に送達されない。第１の疾病部位は空腸内にあり、第２の疾病部位は回腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸の近位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸の近位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は、空腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸の近位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は空腸内にあり、第２の疾病部位は回腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は空腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の空腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は空腸内にあり、第２の疾病部位は回腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸内の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、場所は、回腸の近位部内にある。いくつかの実施形態において、場所は、回腸の遠位部内にある。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は、回腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は回腸内にあり、第２の疾病部位は盲腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は回腸内にあり、第２の疾病部位は盲腸および／または上行結腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の近位部中の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の近位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は回腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の近位部の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は回腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の近位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は回腸中にあり、第２の疾病部位は盲腸中にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の近位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は回腸中にあり、第２の疾病部位は盲腸および／または上行結腸中にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は回腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。疾病部位は回腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は回腸中にあり、第２の疾病部位は盲腸中にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は回腸中にあり、第２の疾病部位は盲中にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は回腸中にあり、第２の疾病部位は盲腸および／または上行結腸中にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の盲腸内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の盲腸の遠位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。疾病部位は盲腸および／または上行結腸内にあり、消化管内の他の場所に疾病部位は存在しない。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者の回腸の遠位部または上行結腸の近位部内の場所へ送達され、消化管内の他の場所へ送達されない。第１の疾病部位は盲腸内にあり、第２の疾病部位は上行結腸内にあり、消化管内の他の場所において疾病部位は存在しない。
いくつかの実施形態において、疾病部位は結腸内にあり、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、盲腸と同様に結腸中に放出される。いくつかの実施形態において、疾病部位は上行結腸内にあり、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、盲腸と同様に上行結腸内に放出される。いくつかの実施形態において、疾病部位は回腸内にあり、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は回腸内に放出される。
いくつかの実施形態において、対象は、回腸クローン病と診断され、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が回腸中に放出される。
いくつかの実施形態において、対象者は、回腸結腸クローン病と診断され、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、回腸および結腸双方において放出される。いくつかのより特定の実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、同一の摂取可能なデバイスから回腸および結腸双方の内部へ放出される。いくつかのより特定の実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、第１の摂取可能なデバイスから回腸中に放出され、第２の摂取可能なデバイスから結腸中に放出される。第１の摂取可能なデバイスおよび第２の摂取可能なデバイスは、実質的に同時にまたは異なる時期に摂取される。
いくつかの実施形態において、対象者は、結腸全体における大腸炎と診断され、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、（ａ）盲腸中、（ｂ）盲腸中および横行結腸中および／または（ｃ）下行結腸中に放出される。
いくつかの実施形態において、対象者は、右側大腸炎と診断され、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、横行結腸または下行結腸中へ放出される。
いくつかの実施形態において、対象者は、直腸Ｓ字結腸大腸炎と診断され、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、下行結腸中に放出される。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が送達される場所は、疾病部位の近位である。疾病部位は、例えば、病変、炎症組織または１つ以上の病変であり得る。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が送達される場所は、１つ以上の疾病部位の近位である。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から１５０ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から１２５ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から１００ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から５０ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から４０ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から３０ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から２０ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から１０ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から５ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、１つ以上の疾病部位から２ｃｍ以下の距離の場所へ送達される。いくつかの実施形態において、本方法は、摂取可能なデバイスを用いて生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を送達させることと、本明細書中開示される局在化方法（例えば以下の例１４において述べるもの）を用いて、ＧＩ管内の（例えば疾病部位に相対する）摂取可能なデバイスの場所を決定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、摂取可能なデバイスを用いて生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を送達させることと、摂取可能なデバイスが摂取されてから経過した期間を決定して、ＧＩ管内の（例えば疾病部位に相対する）摂取可能なデバイスの場所を決定することとをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、消化管の画像化を含む方法により、１つ以上の疾病部位を特定することをさらに含む。いくつかの実施形態において、消化管の画像化は、ビデオ画像化を含む。いくつかの実施形態において、消化管の画像化は、熱画像化を含む。いくつかの実施形態において、消化管の画像化は、超音波画像化を含む。いくつかの実施形態において、消化管の画像化は、ドップラー画像化を含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、２０％を超える生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位ではない場所に放出することを含まない。いくつかの実施形態において、本方法は、１０％を超える生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位ではない場所に放出することを含まない。いくつかの実施形態において、本方法は、５％を超える生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位ではない場所に放出することを含まない。いくつかの実施形態において、本方法は、４％を超える生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位ではない場所に放出することを含まない。いくつかの実施形態において、本方法は、３％を超える生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位ではない場所に放出することを含まない。いくつかの実施形態において、本方法は、２％を超える生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位ではない場所に放出することを含まない。
いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも８０％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位の場所に放出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも９０％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位の場所に放出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも９５％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位の場所に放出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも９６％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位の場所に放出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも９７％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位の場所に放出することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を疾病部位の近位の場所に放出することを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から１５０ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から１２５ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から１００ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から５０ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から４０ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位％から３０ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から２０ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から１０ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から５ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が、１つ以上の疾病部位から２ｃｍ以下の距離に送達される。いくつかの実施形態において、本方法は、摂取可能なデバイスを用いて生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を送達させることと、本明細書中開示される局在化方法（例えば、以下の例１４に述べるようなもの）を用いて、ＧＩ管内の（例えば疾病部位に相対する）摂取可能なデバイスの場所を決定することとをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、摂取可能なデバイスを用いて生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を送達させることと、摂取可能なデバイスが摂取されてから経過した期間を決定して、ＧＩ管内の（例えば疾病部位に相対する）摂取可能なデバイスの場所を決定することとをさらに含む。
いくつかの実施形態において、送達される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の量は、ヒト等価投与量である。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出を疾病部位の近位にある場所において行うことを含む。生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）と、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）と混合された（適用可能な場合の）任意のキャリア、賦形剤または安定剤とは、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の場所における放出時において、組成の対象者への投与時と相対して実質的に普遍である。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出を疾病部位の近位にある場所において行うことを含む。ここで、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）と、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）と混合された（適用可能な場合の）任意のキャリア、賦形剤または安定剤とは、任意の生理学的プロセス（例を非限定的に挙げると、胃内における分解）に遭遇したとき、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の場所における放出時において、組成の対象者への投与時に相対して実質的に不変である。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、場所へ粘膜接触により送達される。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、疾病部位または１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを決定することを含む。いくつかの例において、本明細書中に記載のような治療方法は、デバイスの投与から約１０分〜約１０時間の期間以内に疾病部位または１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを決定することを含み得る。
いくつかの例において、本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与後の時点における疾病部位または１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを決定することを含む。デバイスの投与後の時点における幹細胞のレベルは、等しい量の幹細胞の全身投与後の対象者内における実質的に同一時点における同一の疾病部位または場所における幹細胞のレベルと比較して上昇している。
本明細書中用いられるように、「ＧＩ組織」とは、消化（ＧＩ）管中の組織を指す（例えば、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸および直腸のうち１つ以上のものの組織）。１つの特定の実施形態において、ＧＩ組織とは、以下の１つ以上の近位部の内部の組織を指す：十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸およびＳ字結腸。１つの特定の実施形態において、ＧＩ組織とは、以下の１つ以上の遠位部の内部の組織を指す：Ｇ十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸およびＳ字結腸。ＧＩ組織は、例えば、１つ以上の疾病部位の近位のＧＩ組織であり得る。よって、いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の十二指腸組織に浸透し得る。いくつかの実施形態において、抗体または抗原結合抗体フラグメントは、１つ以上の疾病部位の近位の空腸組織に浸透し得る。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の回腸組織に浸透し得る。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の盲腸組織に浸透し得る。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の上行結腸組織に浸透し得る。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の横行結腸組織に浸透し得る。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の下行結腸組織に浸透し得る。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位のＳ字結腸組織に浸透し得る。例えば、生菌生物学的製剤は、ルーメン／表面粘膜、粘膜固有層、粘膜下組織および筋層／漿膜のうち１つ以上の（例えば、２つ、３つまたは４つ）に浸透し得る。
いくつかの例において、本明細書中に記載の組成またはデバイスのいずれかを用いて生菌生物学的製剤を投与すると、ルーメン／表面粘膜、粘膜固有層、粘膜下組織および筋層／漿膜）のＧＩ組織（例えば、１つ以上の（例えば、２つ、３つまたは４つ）の（例えば、検出可能なレベルの浸透）が、以下の範囲内において発生する：約１０分〜約１０時間の期間、約１０分〜約９時間、約１０分〜約８時間、約１０分〜約７時間、約１０分〜約６時間、約１０分〜約５時間、約１０分〜約４．５時間、約１０分〜約４時間、約１０分〜約３．５時間、約１０分〜約３時間、約１０分〜約２．５時間、約１０分〜約２時間、約１０分〜約１．５時間、約１０分〜約１時間、約１０分〜約５５分、約１０分〜約５０分、約１０分〜約４５分、約１０分〜約４０分、約１０分〜約３５分、約１０分〜約３０分、約１０分〜約２５分、約１０分〜約２０分、約１０分〜約１５分、約１５分〜約１０時間、約１５分〜約９時間、約１５分〜約８時間、約１５分〜約７時間、約１５分〜約６時間、約１５分〜約５時間、約１５分〜約４．５時間、約１５分〜約４時間、約１５分〜約３．５時間、約１５分〜約３時間、約１５分〜約２．５時間、約１５分〜約２時間、約１５分〜約１．５時間、約１５分〜約１時間、約１５分〜約５５分、約１５分〜約５０分、約１５分〜約４５分、約１５分〜約４０分、約１５分〜約３５分、約１５分〜約３０分、約１５分〜約２５分、約１５分〜約２０分、約２０分〜約１０時間、約２０分〜約９時間、約２０分〜約８時間、約２０分〜約７時間、約２０分〜約６時間、約２０分〜約５時間、約２０分〜約４．５時間、約２０分〜約４時間、約２０分〜約３．５時間、約２０分〜約３時間、約２０分〜約２．５時間、約２０分〜約２時間、約２０分〜約１．５時間、約２０分〜約１時間、約２０分〜約５５分、約２０分〜約５０分、約２０分〜約４５分、約２０分〜約４０分、約２０分〜約３５分、約２０分〜約３０分、約２０分〜約２５分、約２５分〜約１０時間、約２５分〜約９時間、約２５分〜約８時間、約２５分〜約７時間、約２５分〜約６時間、約２５分〜約５時間、約２５分〜約４．５時間、約２５分〜約４時間、約２５分〜約３．５時間、約２５分〜約３時間、約２５分〜約２．５時間、約２５分〜約２時間、約２５分〜約１．５時間、約２５分〜約１時間、約２５分〜約５５分、約２５分〜約５０分、約２５分〜約４５分、約２５分〜約４０分、約２５分〜約３５分、約２５分〜約３０分、約３０分〜約１０時間、約３０分〜約９時間、約３０分〜約８時間、約３０分〜約７時間、約３０分〜約６時間、約３０分〜約５時間、約３０分〜約４．５時間、約３０分〜約４時間、約３０分〜約３．５時間、約３０分〜約３時間、約３０分〜約２．５時間、約３０分〜約２時間、約３０分〜約１．５時間、約３０分〜約１時間、約３０分〜約５５分、約３０分〜約５０分、約３０分〜約４５分、約３０分〜約４０分、約３０分〜約３５分、約３５分〜約１０時間、約３５分〜約９時間、約３５分〜約８時間、約３５分〜約７時間、約３５分〜約６時間、約３５分〜約５時間、約３５分〜約４．５時間、約３５分〜約４時間、約３５分〜約３．５時間、約３５分〜約３時間、約３５分〜約２．５時間、約３５分〜約２時間、約３５分〜約１．５時間、約３５分〜約１時間、約３５分〜約５５分、約３５分〜約５０分、約３５分〜約４５分、約３５分〜約４０分、約４０分〜約１０時間、約４０分〜約９時間、約４０分〜約８時間、約４０分〜約７時間、約４０分〜約６時間、約４０分〜約５時間、約４０分〜約４．５時間、約４０分〜約４時間、約４０分〜約３．５時間、約４０分〜約３時間、約４０分〜約２．５時間、約４０分〜約２時間、約４０分〜約１．５時間、約４０分〜約１時間、約４０分〜約５５分、約４０分〜約５０分、約４０分〜約４５分、約４５分〜約１０時間、約４５分〜約９時間、約４５分〜約８時間、約４５分〜約７時間、約４５分〜約６時間、約４５分〜約５時間、約４５分〜約４．５時間、約４５分〜約４時間、約４５分〜約３．５時間、約４５分〜約３時間、約４５分〜約２．５時間、約４５分〜約２時間、約４５分〜約１．５時間、約４５分〜約１時間、約４５分〜約５５分、約４５分〜約５０分、約５０分〜約１０時間、約５０分〜約９時間、約５０分〜約８時間、約５０分〜約７時間、約５０分〜約６時間、約５０分〜約５時間、約５０分〜約４．５時間、約５０分〜約４時間、約５０分〜約３．５時間、約５０分〜約３時間、約５０分〜約２．５時間、約５０分〜約２時間、約５０分〜約１．５時間、約５０分〜約１時間、約５０分〜約５５分、約５５分〜約１０時間、約５５分〜約９時間、約５５分〜約８時間、約５５分〜約７時間、約５５分〜約６時間、約５５分〜約５時間、約５５分〜約４．５時間、約５５分〜約４時間、約５５分〜約３．５時間、約５５分〜約３時間、約５５分〜約２．５時間、約５５分〜約２時間、約５５分〜約１．５時間、約５５分〜約１時間、約１時間〜約１０時間、約１時間〜約９時間、約１時間〜約８時間、約１時間〜約７時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約５時間、約１時間〜約４．５時間、約１時間〜約４時間、約１時間〜約３．５時間、約１時間〜約３時間、約１時間〜約２．５時間、約１時間〜約２時間、約１時間〜約１．５時間、約１．５時間〜約１０時間、約１．５時間〜約９時間、約１．５時間〜約８時間、約１．５時間〜約７時間、約１．５時間〜約６時間、約１．５時間〜約５時間、約１．５時間〜約４．５時間、約１．５時間〜約４時間、約１．５時間〜約３．５時間、約１．５時間〜約３時間、約１．５時間〜約２．５時間、約１．５時間〜約２時間、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約９時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約７時間、約２時間〜約６時間、約２時間〜約５時間、約２時間〜約４．５時間、約２時間〜約４時間、約２時間〜約３．５時間、約２時間〜約３時間、約２時間〜約２．５時間、約２．５時間〜約１０時間、約２．５時間〜約９時間、約２．５時間〜約８時間、約２．５時間〜約７時間、約２．５時間〜約６時間、約２．５時間〜約５時間、約２．５時間〜約４．５時間、約２．５時間〜約４時間、約２．５時間〜約３．５時間、約２．５時間〜約３時間、約３時間〜約１０時間、約３時間〜約９時間、約３時間〜約８時間、約３時間〜約７時間、約３時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、約３時間〜約４．５時間、約３時間〜約４時間、約３時間〜約３．５時間、約３．５時間〜約１０時間、約３．５時間〜約９時間、約３．５時間〜約８時間、約３．５時間〜約７時間、約３．５時間〜約６時間、約３．５時間〜約５時間、約３．５時間〜約４．５時間、約３．５時間〜約４時間、約４時間〜約１０時間、約４時間〜約９時間、約４時間〜約８時間、約４時間〜約７時間、約４時間〜約６時間、約４時間〜約５時間、約４時間〜約４．５時間、約４．５時間〜約１０時間、約４．５時間〜約９時間、約４．５時間〜約８時間、約４．５時間〜約７時間、約４．５時間〜約６時間、約４．５時間〜約５時間、約５時間〜約１０時間、約５時間〜約９時間、約５時間〜約８時間、約５時間〜約７時間、約５時間〜約６時間、約６時間〜約１０時間、約６時間〜約９時間、約６時間〜約８時間、約６時間〜約７時間、約７時間〜約１０時間、約７時間〜約９時間、約７時間〜約８時間、約８時間〜約１０時間、約８時間〜約９時間、または約９時間〜約１０時間。ＧＩ組織への生菌生物学的製剤の浸透は、ラベルされた生菌生物学的製剤の投与と、対象者に対する画像化（例えば、超音波、コンピュータ断層撮影または磁気共鳴画像化）の実行とにより、検出され得る。例えば、ラベルは、放射性同位体、重金属、蛍光体、または発光剤であり得る（例えば、任意の適切な放射性同位体、重金属、蛍光体、または当該分野において画像化に利用される発光剤）。
特定の理論に縛られることは望ましくないものの、本発明者らの考えによれば、放出部位またはその近隣において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度勾配は、粘膜内において発生し、本明細書中に記載のようなデバイスを用いて生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を投与すると、全身投与から得られる濃度勾配と「逆」の濃度勾配が有利に得られる。このような「逆」の濃度勾配において、薬剤濃度は、粘膜表面に対して表面から深くなるほど高くなる。これと対照的に、全身投与の場合、薬剤濃度は、深い部分から表面に行くほど高くなることが多い。上記したような「逆」の濃度勾配は、ＩＢＤの病態と整列されることがより好ましい。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤の投与により、治療（例えば、対象者中の本明細書中に記載の疾患のいずれかの１つ以上の症状の数、重篤度、および／または継続期間の低減）が、本明細書中に記載の組成またはデバイスのいずれかを用いて対象者へ抗体または抗原結合抗体フラグメントの第１の投与を行った後、以下の期間において可能になる：約１時間〜約３０日、約１時間〜約２８日、約１時間〜約２６日、約１時間〜約２４日、約１時間〜約２２日、約１時間〜約２０日、約１時間〜約１８日、約１時間〜約１６日、約１時間〜約１４日、約１時間〜約１２日、約１時間〜約１０日、約１時間〜約８日、約１時間〜約６日、約１時間〜約５日、約１時間〜約４日、約１時間〜約３日、約１時間〜約２日、約１時間〜約１日、約１時間〜約１２時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約３時間、約３時間〜約３０日、約３時間〜約２８日、約３時間〜約２６日、約３時間〜約２４日、約３時間〜約２２日、約３時間〜約２０日、約３時間〜約１８日、約３時間〜約１６日、約３時間〜約１４日、約３時間〜約１２日、約３時間〜約１０日、約３時間〜約８日、約３時間〜約６日、約３時間〜約５日、約３時間〜約４日、約３時間〜約３日、約３時間〜約２日、約３時間〜約１日、約３時間〜約１２時間、約３時間〜約６時間、約６時間〜約３０日、約６時間〜約２８日、約６時間〜約２６日、約６時間〜約２４日、約６時間〜約２２日、約６時間〜約２０日、約６時間〜約１８日、約６時間〜約１６日、約６時間〜約１４日、約６時間〜約１２日、約６時間〜約１０日、約６時間〜約８日、約６時間〜約６日、約６時間〜約５日、約６時間〜約４日、約６時間〜約３日、約６時間〜約２日、約６時間〜約１日、約６時間〜約１２時間、約１２時間〜約３０日、約１２時間〜約２８日、約１２時間〜約２６日、約１２時間〜約２４日、約１２時間〜約２２日、約１２時間〜約２０日、約１２時間〜約１８日、約１２時間〜約１６日、約１２時間〜約１４日、約１２時間〜約１２日、約１２時間〜約１０日、約１２時間〜約８日、約１２時間〜約６日、約１２時間〜約５日、約１２時間〜約４日、約１２時間〜約３日、約１２時間〜約２日、約１２時間〜約１日、約１日〜約３０日、約１日〜約２８日、約１日〜約２６日、約１日〜約２４日、約１日〜約２２日、約１日〜約２０日、約１日〜約１８日、約１日〜約１６日、約１日〜約１４日、約１日〜約１２日、約１日〜約１０日、約１日〜約８日、約１日〜約６日、約１日〜約５日、約１日〜約４日、約１日〜約３日、約１日〜約２日、約２日〜約３０日、約２日〜約２８日、約２日〜約２６日、約２日〜約２４日、約２日〜約２２日、約２日〜約２０日、約２日〜約１８日、約２日〜約１６日、約２日〜約１４日、約２日〜約１２日、約２日〜約１０日、約２日〜約８日、約２日〜約６日、約２日〜約５日、約２日〜約４日、約２日〜約３日、約３日〜約３０日、約３日〜約２８日、約３日〜約２６日、約３日〜約２４日、約３日〜約２２日、約３日〜約２０日、約３日〜約１８日、約３日〜約１６日、約３日〜約１４日、約３日〜約１２日、約３日〜約１０日、約３日〜約８日、約３日〜約６日、約３日〜約５日、約３日〜約４日、約４日〜約３０日、約４日〜約２８日、約４日〜約２６日、約４日〜約２４日、約４日〜約２２日、約４日〜約２０日、約４日〜約１８日、約４日〜約１６日、約４日〜約１４日、約４日〜約１２日、約４日〜約１０日、約４日〜約８日、約４日〜約６日、約４日〜約５日、約５日〜約３０日、約５日〜約２８日、約５日〜約２６日、約５日〜約２４日、約５日〜約２２日、約５日〜約２０日、約５日〜約１８日、約５日〜約１６日、約５日〜約１４日、約５日〜約１２日、約５日〜約１０日、約５日〜約８日、約５日〜約６日、約６日〜約３０日、約６日〜約２８日、約６日〜約２６日、約６日〜約２４日、約６日〜約２２日、約６日〜約２０日、約６日〜約１８日、約６日〜約１６日、約６日〜約１４日、約６日〜約１２日、約６日〜約１０日、約６日〜約８日、約８日〜約３０日、約８日〜約２８日、約８日〜約２６日、約８日〜約２４日、約８日〜約２２日、約８日〜約２０日、約８日〜約１８日、約８日〜約１６日、約８日〜約１４日、約８日〜約１２日、約８日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約１０日〜約２８日、約１０日〜約２６日、約１０日〜約２４日、約１０日〜約２２日、約１０日〜約２０日、約１０日〜約１８日、約１０日〜約１６日、約１０日〜約１４日、約１０日〜約１２日、約１２日〜約３０日、約１２日〜約２８日、約１２日〜約２６日、約１２日〜約２４日、約１２日〜約２２日、約１２日〜約２０日、約１２日〜約１８日、約１２日〜約１６日、約１２日〜約１４日、約１４日〜約３０日、約１４日〜約２８日、約１４日〜約２６日、約１４日〜約２４日、約１４日〜約２２日、約１４日〜約２０日、約１４日〜約１８日、約１４日〜約１６日、約１６日〜約３０日、約１６日〜約２８日、約１６日〜約２６日、約１６日〜約２４日、約１６日〜約２２日、約１６日〜約２０日、約１６日〜約１８日、約１８日〜約３０日、約１８日〜約２８日、約１８日〜約２６日、約１８日〜約２４日、約１８日〜約２２日、約１８日〜約２０日、約２０日〜約３０日、約２０日〜約２８日、約２０日〜約２６日、約２０日〜約２４日、約２０日〜約２２日、約２２日〜約３０日、約２２日〜約２８日、約２２日〜約２６日、約２２日〜約２４日、約２４日〜約３０日、約２４日〜約２８日、約２４日〜約２６日、約２６日〜約３０日、約２６日〜約２８日または約２８日〜約３０日。本明細書中に記載の症状の非限定的例について、説明する。
例えば、治療の結果、以下の低下が可能になり得る（例えば、約１％〜約９９％の低下、約１％〜約９５％の低下、約１％〜約９０％の低下、約１％〜約８５％の低下、約１％〜約８０％の低下、約１％〜約７５％の低下、約１％〜約７０％の低下、約１％〜約６５％の低下、約１％〜約６０％の低下、約１％〜約５５％の低下、約１％〜約５０％の低下、約１％〜約４５％の低下、約１％〜約４０％の低下、約１％〜約３５％の低下、約１％〜約３０％の低下、約１％〜約２５％の低下、約１％〜約２０％の低下、約１％〜約１５％の低下、約１％〜約１０％の低下、約１％〜約５％の低下、約５％〜約９９％の低下、約５％〜約９５％の低下、約５％〜約９０％の低下、約５％〜約８５％の低下、約５％〜約８０％の低下、約５％〜約７５％の低下、約５％〜約７０％の低下、約５％〜約６５％の低下、約５％〜約６０％の低下、約５％〜約５５％の低下、約５％〜約５０％の低下、約５％〜約４５％の低下、約５％〜約４０％の低下、約５％〜約３５％の低下、約５％〜約３０％の低下、約５％〜約２５％の低下、約５％〜約２０％の低下、約５％〜約１５％の低下、約５％〜約１０％の低下、約１０％〜約９９％の低下、約１０％〜約９５％の低下、約１０％〜約９０％の低下、約１０％〜約８５％の低下、約１０％〜約８０％の低下、約１０％〜約７５％の低下、約１０％〜約７０％の低下、約１０％〜約６５％の低下、約１０％〜約６０％の低下、約１０％〜約５５％の低下、約１０％〜約５０％の低下、約１０％〜約４５％の低下、約１０％〜約４０％の低下、約１０％〜約３５％の低下、約１０％〜約３０％の低下、約１０％〜約２５％の低下、約１０％〜約２０％の低下、約１０％〜約１５％の低下、約１５％〜約９９％の低下、約１５％〜約９５％の低下、約１５％〜約９０％の低下、約１５％〜約８５％の低下、約１５％〜約８０％の低下、約１５％〜約７５％の低下、約１５％〜約７０％の低下、約１５％〜約６５％の低下、約１５％〜約６０％の低下、約１５％〜約５５％の低下、約１５％〜約５０％の低下、約１５％〜約４５％の低下、約１５％〜約４０％の低下、約１５％〜約３５％の低下、約１５％〜約３０％の低下、約１５％〜約２５％の低下、約１５％〜約２０％の低下、約２０％〜約９９％の低下、約２０％〜約９５％の低下、約２０％〜約９０％の低下、約２０％〜約８５％の低下、約２０％〜約８０％の低下、約２０％〜約７５％の低下、約２０％〜約７０％の低下、約２０％〜約６５％の低下、約２０％〜約６０％の低下、約２０％〜約５５％の低下、約２０％〜約５０％の低下、約２０％〜約４５％の低下、約２０％〜約４０％の低下、約２０％〜約３５％の低下、約２０％〜約３０％の低下、約２０％〜約２５％の低下、約２５％〜約９９％の低下、約２５％〜約９５％の低下、約２５％〜約９０％の低下、約２５％〜約８５％の低下、約２５％〜約８０％の低下、約２５％〜約７５％の低下、約２５％〜約７０％の低下、約２５％〜約６５％の低下、約２５％〜約６０％の低下、約２５％〜約５５％の低下、約２５％〜約５０％の低下、約２５％〜約４５％の低下、約２５％〜約４０％の低下、約２５％〜約３５％の低下、約２５％〜約３０％の低下、約３０％〜約９９％の低下、約３０％〜約９５％の低下、約３０％〜約９０％の低下、約３０％〜約８５％の低下、約３０％〜約８０％の低下、約３０％〜約７５％の低下、約３０％〜約７０％の低下、約３０％〜約６５％の低下、約３０％〜約６０％の低下、約３０％〜約５５％の低下、約３０％〜約５０％の低下、約３０％〜約４５％の低下、約３０％〜約４０％の低下、約３０％〜約３５％の低下、約３５％〜約９９％の低下、約３５％〜約９５％の低下、約３５％〜約９０％の低下、約３５％〜約８５％の低下、約３５％〜約８０％の低下、約３５％〜約７５％の低下、約３５％〜約７０％の低下、約３５％〜約６５％の低下、約３５％〜約６０％の低下、約３５％〜約５５％の低下、約３５％〜約５０％の低下、約３５％〜約４５％の低下、約３５％〜約４０％の低下、約４０％〜約９９％の低下、約４０％〜約９５％の低下、約４０％〜約９０％の低下、約４０％〜約８５％の低下、約４０％〜約８０％の低下、約４０％〜約７５％の低下、約４０％〜約７０％の低下、約４０％〜約６５％の低下、約４０％〜約６０％の低下、約４０％〜約５５％の低下、約４０％〜約５０％の低下、約４０％〜約４５％の低下、約４５％〜約９９％の低下、約４５％〜約９５％の低下、約４５％〜約９０％の低下、約４５％〜約８５％の低下、約４５％〜約８０％の低下、約４５％〜約７５％の低下、約４５％〜約７０％の低下、約４５％〜約６５％の低下、約４５％〜約６０％の低下、約４５％〜約５５％の低下、約４５％〜約５０％の低下、約５０％〜約９９％の低下、約５０％〜約９５％の低下、約５０％〜約９０％の低下、約５０％〜約８５％の低下、約５０％〜約８０％の低下、約５０％〜約７５％の低下、約５０％〜約７０％の低下、約５０％〜約６５％の低下、約５０％〜約６０％の低下、約５０％〜約５５％の低下、約５５％〜約９９％の低下、約５５％〜約９５％の低下、約５５％〜約９０％の低下、約５５％〜約８５％の低下、約５５％〜約８０％の低下、約５５％〜約７５％の低下、約５５％〜約７０％の低下、約５５％〜約６５％の低下、約５５％〜約６０％の低下、約６０％〜約９９％の低下、約６０％〜約９５％の低下、約６０％〜約９０％の低下、約６０％〜約８５％の低下、約６０％〜約８０％の低下、約６０％〜約７５％の低下、約６０％〜約７０％の低下、約６０％〜約６５％の低下、約６５％〜約９９％の低下、約６５％〜約９５％の低下、約６５％〜約９０％の低下、約６５％〜約８５％の低下、約６５％〜約８０％の低下、約６５％〜約７５％の低下、約６５％〜約７０％の低下、約７０％〜約９９％の低下、約７０％〜約９５％の低下、約７０％〜約９０％の低下、約７０％〜約８５％の低下、約７０％〜約８０％の低下、約７０％〜約７５％の低下、約７５％〜約９９％の低下、約７５％〜約９５％の低下、約７５％〜約９０％の低下、約７５％〜約８５％の低下、約７５％〜約８０％の低下、約８０％〜約９９％の低下、約８０％〜約９５％の低下、約８０％〜約９０％の低下、約８０％〜約８５％の低下、約８５％〜約９９％の低下、約８５％〜約９５％の低下、約８５％〜約９０％の低下、約９０％〜約９９％の低下、約９０％〜約９５％の低下、または約９５％〜約９９％の低下）が、下記のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたは９つ）において可能になる：ＧＩ組織中のインタフェロン−γのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−１Βのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−６のレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２２のレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−１７Ａのレベル、ＧＩ組織中のＴＮＦαのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２のレベル、および対象者中の内視鏡検査スコア（例えば、本明細書中に記載の組成またはデバイスのいずれかを用いた生菌生物学的製剤の第１の投与後の（例えば、約１時間〜約３０日の期間（例えば、または本明細書中の部分範囲のいずれか）の後に治療前の対象者中のレベルと比較してまたは類似の疾病を有しかつプラセボまたは異なる治療を受けた対象者または対象者の母集団と比較したレベル）。内視鏡検査スコアを決定する例示的方法について、本明細書中に記載があり、内視鏡検査スコアの他の決定方法が、当該分野において公知である。インタフェロン−γ、ＩＬ−１Β、ＩＬ−６、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＴＮＦα、およびＩＬ−２のレベルを決定する例示的方法について、本明細書中に記載する。これらのサイトカインのレベルを決定するさらなる方法が、当該分野において公知である。
いくつかの例において、治療の結果、以下の増加が可能になり得る（例えば、約１％〜約５００％の増加、約１％〜約４００％の増加、約１％〜約３００％の増加、約１％〜約２００％の増加、約１％〜約１５０％の増加、約１％〜約１００％の増加、約１％〜約９０％の増加、約１％〜約８０％の増加、約１％〜約７０％の増加、約１％〜約６０％の増加、約１％〜約５０％の増加、約１％〜約４０％の増加、約１％〜約３０％の増加、約１％〜約２０％の増加、約１％〜約１０％の増加、１０％〜約５００％の増加、約１０％〜約４００％の増加、約１０％〜約３００％の増加、約１０％〜約２００％の増加、約１０％〜約１５０％の増加、約１０％〜約１００％の増加、約１０％〜約９０％の増加、約１０％〜約８０％の増加、約１０％〜約７０％の増加、約１０％〜約６０％の増加、約１０％〜約５０％の増加、約１０％〜約４０％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約１０％〜約２０％の増加、約２０％〜約５００％の増加、約２０％〜約４００％の増加、約２０％〜約３００％の増加、約２０％〜約２００％の増加、約２０％〜約１５０％の増加、約２０％〜約１００％の増加、約２０％〜約９０％の増加、約２０％〜約８０％の増加、約２０％〜約７０％の増加、約２０％〜約６０％の増加、約２０％〜約５０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２０％〜約３０％の増加、約３０％〜約５００％の増加、約３０％〜約４００％の増加、約３０％〜約３００％の増加、約３０％〜約２００％の増加、約３０％〜約１５０％の増加、約３０％〜約１００％の増加、約３０％〜約９０％の増加、約３０％〜約８０％の増加、約３０％〜約７０％の増加、約３０％〜約６０％の増加、約３０％〜約５０％の増加、約３０％〜約４０％の増加、約４０％〜約５００％の増加、約４０％〜約４００％の増加、約４０％〜約３００％の増加、約４０％〜約２００％の増加、約４０％〜約１５０％の増加、約４０％〜約１００％の増加、約４０％〜約９０％の増加、約４０％〜約８０％の増加、約４０％〜約７０％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約４０％〜約５０％の増加、約５０％〜約５００％の増加、約５０％〜約４００％の増加、約５０％〜約３００％の増加、約５０％〜約２００％の増加、約５０％〜約１５０％の増加、約５０％〜約１００％の増加、約５０％〜約９０％の増加、約５０％〜約８０％の増加、約５０％〜約７０％の増加、約５０％〜約６０％の増加、約６０％〜約５００％の増加、約６０％〜約４００％の増加、約６０％〜約３００％の増加、約６０％〜約２００％の増加、約６０％〜約１５０％の増加、約６０％〜約１００％の増加、約６０％〜約９０％の増加、約６０％〜約８０％の増加、約６０％〜約７０％の増加、約７０％〜約５００％の増加、約７０％〜約４００％の増加、約７０％〜約３００％の増加、約７０％〜約２００％の増加、約７０％〜約１５０％の増加、約７０％〜約１００％の増加、約７０％〜約９０％の増加、約７０％〜約８０％の増加、約８０％〜約５００％の増加、約８０％〜約４００％の増加、約８０％〜約３００％の増加、約８０％〜約２００％の増加、約８０％〜約１５０％の増加、約８０％〜約１００％の増加、約８０％〜約９０％の増加、約９０％〜約５００％の増加、約９０％〜約４００％の増加、約９０％〜約３００％の増加、約９０％〜約２００％の増加、約９０％〜約１５０％の増加、約９０％〜約１００％の増加、約１００％〜約５００％の増加、約１００％〜約４００％の増加、約１００％〜約３００％の増加、約１００％〜約２００％の増加、約１００％〜約１５０％の増加、約１５０％〜約５００％の増加、約１５０％〜約４００％の増加、約１５０％〜約３００％の増加、約１５０％〜約２００％の増加、約２００％〜約５００％の増加、約２００％〜約４００％の増加、約２００％〜約３００％の増加、約３００％〜約５００％の増加、約３００％〜約４００％の増加、または約４００％〜約５００％の増加）が、本明細書中に記載の組成またはデバイスのいずれかを用いた生菌生物学的製剤の第１の投与後の便硬さスコアおよび対象者の体重のうち片方または両方において（例えば、治療前の対象者中のレベルと比較してまたは類似の疾病を有しかつプラセボまたは異なる治療を受けた対象者または対象者の母集団と比較して）（例えば、約１時間〜約３０日の期間（例えば、または本明細書中に記載の部分範囲のいずれか）において可能になり得る。本明細書中に記載のような便硬さスコアの決定のための例示的方法。便硬さスコアの決定のためのさらなる方法が、当該分野において公知である。
いくつかの例において、本明細書中に記載のデバイスまたは組成のいずれかを用いて生菌生物学的製剤の投与を行うと、生菌生物学的製剤のＧＩ組織濃度の生菌生物学的製剤の血液、血清または血漿濃度に対する比が、生菌生物学的製剤を従来の方法により（例えば、全身的にまたは経口的に）投与したときよりも高くなる。生菌生物学的製剤のＧＩ組織濃度の生菌生物学的製剤の血液、血清または血漿濃度に対する比の例を以下に挙げる：約２〜約６００、約２〜約５８０、約２〜約５６０、約２〜約５４０、約２〜約５２０、約２〜約５００、約２〜約４８０、約２〜約４６０、約４〜約４４０、約２〜約４２０、約２〜約４００、約２〜約３８０、約２〜約３６０、約２〜約３４０、約２〜約３２０、約２〜約３００、約２〜約２８０、約２〜約２６０、約２〜約２４０、約２〜約２２０、約２〜約２００、約２〜約１９０、約２〜約１８０、約２〜約１７０、約２〜約１６０、約２〜約１５０、約２〜約１４０、約２〜約１３０、約２〜約１２０、約２〜約１１０、約２〜約１００、約２〜約９０、約２〜約８０、約２〜約７０、約２〜約６０、約２〜約５０、約２〜約４０、約２〜約３０、約２〜約２０、約２〜約１５、約２〜約１０、約２〜約５、約５〜約６００、約５〜約５８０、約５〜約５６０、約５〜約５４０、約５〜約５２０、約５〜約５００、約５〜約４８０、約５〜約４６０、約５〜約４４０、約５〜約４２０、約５〜約４００、約５〜約３８０、約５〜約３６０、約５〜約３４０、約５〜約３２０、約５〜約３００、約５〜約２８０、約５〜約２６０、約５〜約２４０、約５〜約２２０、約５〜約２００、約５〜約１９０、約５〜約１８０、約５〜約１７０、約５〜約１６０、約５〜約１５０、約５〜約１４０、約５〜約１３０、約５〜約１２０、約５〜約１１０、約５〜約１００、約５〜約９０、約５〜約８０、約５〜約７０、約５〜約６０、約５〜約５０、約５〜約４０、約５〜約３０、約５〜約２０、約５〜約１５、約５〜約１０、約１０〜約６００、約１０〜約５８０、約１０〜約５６０、約１０〜約５４０、約１０〜約５２０、約１０〜約５００、約１０〜約４８０、約１０〜約４６０、約１０〜約４４０、約１０〜約４２０、約１０〜約４００、約１０〜約３８０、約１０〜約３６０、約１０〜約３４０、約１０〜約３２０、約１０〜約３００、約１０〜約２８０、約１０〜約２６０、約１０〜約２４０、約１０〜約２２０、約１０〜約２００、約１０〜約１９０、約１０〜約１８０、約１０〜約１７０、約１０〜約１６０、約１０〜約１５０、約１０〜約１４０、約１０〜約１３０、約１０〜約１２０、約１０〜約１１０、約１０〜約１００、約１０〜約９０、約１０〜約８０、約１０〜約７０、約１０〜約６０、約１０〜約５０、約１０〜約４０、約１０〜約３０、約１０〜約２０、約１０〜約１５、約１５〜約６００、約１５〜約５８０、約１５〜約５６０、約１５〜約５４０、約１５〜約５２０、約１５〜約５００、約１５〜約４８０、約１５〜約４６０、約１５〜約４４０、約１５〜約４２０、約１５〜約４００、約１５〜約３８０、約１５〜約３６０、約１５〜約３４０、約１５〜約３２０、約１５〜約３００、約１５〜約２８０、約１５〜約２６０、約１５〜約２４０、約１５〜約２２０、約１５〜約２００、約１５〜約１９０、約１５〜約１８０、約１５〜約１７０、約１５〜約１６０、約１５〜約１５０、約１５〜約１４０、約１５〜約１３０、約１５〜約１２０、約１５〜約１１０、約１５〜約１００、約１５〜約９０、約１５〜約８０、約１５〜約７０、約１５〜約６０、約１５〜約５０、約１５〜約４０、約１５〜約３０、約１５〜約２０、約２０〜約６００、約２０〜約５８０、約２０〜約５６０、約２０〜約５４０、約２０〜約５２０、約２０〜約５００、約２０〜約４８０、約２０〜約４６０、約２０〜約４４０、約２０〜約４２０、約２０〜約４００、約２０〜約３８０、約２０〜約３６０、約２０〜約３４０、約２０〜約３２０、約２０〜約３００、約２０〜約２８０、約２０〜約２６０、約２０〜約２４０、約２０〜約２２０、約２０〜約２００、約２０〜約１９０、約２０〜約１８０、約２０〜約１７０、約２０〜約１６０、約２０〜約１５０、約２０〜約１４０、約２０〜約１３０、約２０〜約１２０、約２０〜約１１０、約２０〜約１００、約２０〜約９０、約２０〜約８０、約２０〜約７０、約２０〜約６０、約２０〜約５０、約２０〜約４０、約２０〜約３０、約３０〜約６００、約３０〜約５８０、約３０〜約５６０、約３０〜約５４０、約３０〜約５２０、約３０〜約５００、約３０〜約４８０、約３０〜約４６０、約３０〜約４４０、約３０〜約４２０、約３０〜約４００、約３０〜約３８０、約３０〜約３６０、約３０〜約３４０、約３０〜約３２０、約３０〜約３００、約３０〜約２８０、約３０〜約２６０、約３０〜約２４０、約３０〜約２２０、約３０〜約２００、約３０〜約１９０、約３０〜約１８０、約３０〜約１７０、約３０〜約１６０、約３０〜約１５０、約３０〜約１４０、約３０〜約１３０、約３０〜約１２０、約３０〜約１１０、約３０〜約１００、約３０〜約９０、約３０〜約８０、約３０〜約７０、約３０〜約６０、約３０〜約５０、約３０〜約４０、約４０〜約６００、約４０〜約５８０、約４０〜約５６０、約４０〜約５４０、約４０〜約５２０、約４０〜約５００、約４０〜約４８０、約４０〜約４６０、約４０〜約４４０、約４０〜約４２０、約４０〜約４００、約４０〜約３８０、約４０〜約３６０、約４０〜約３４０、約４０〜約３２０、約４０〜約３００、約４０〜約２８０、約４０〜約２６０、約４０〜約２４０、約４０〜約２２０、約４０〜約２００、約４０〜約１９０、約４０〜約１８０、約４０〜約１７０、約４０〜約１６０、約４０〜約１５０、約４０〜約１４０、約４０〜約１３０、約４０〜約１２０、約４０〜約１１０、約４０〜約１００、約４０〜約９０、約４０〜約８０、約４０〜約７０、約４０〜約６０、約４０〜約５０、約５０〜約６００、約５０〜約５８０、約５０〜約５６０、約５０〜約５４０、約５０〜約５２０、約５０〜約５００、約５０〜約４８０、約５０〜約４６０、約５０〜約４４０、約５０〜約４２０、約５０〜約４００、約５０〜約３８０、約５０〜約３６０、約５０〜約３４０、約５０〜約３２０、約５０〜約３００、約５０〜約２８０、約５０〜約２６０、約５０〜約２４０、約５０〜約２２０、約５０〜約２００、約５０〜約１９０、約５０〜約１８０、約５０〜約１７０、約５０〜約１６０、約５０〜約１５０、約５０〜約１４０、約５０〜約１３０、約５０〜約１２０、約５０〜約１１０、約５０〜約１００、約５０〜約９０、約５０〜約８０、約５０〜約７０、約５０〜約６０、約６０〜約６００、約６０〜約５８０、約６０〜約５６０、約６０〜約５４０、約６０〜約５２０、約６０〜約５００、約６０〜約４８０、約６０〜約４６０、約６０〜約４４０、約６０〜約４２０、約６０〜約４００、約６０〜約３８０、約６０〜約３６０、約６０〜約３４０、約６０〜約３２０、約６０〜約３００、約６０〜約２８０、約６０〜約２６０、約６０〜約２４０、約６０〜約２２０、約６０〜約２００、約６０〜約１９０、約６０〜約１８０、約６０〜約１７０、約６０〜約１６０、約６０〜約１５０、約６０〜約１４０、約６０〜約１３０、約６０〜約１２０、約６０〜約１１０、約６０〜約１００、約６０〜約９０、約６０〜約８０、約６０〜約７０、約７０〜約６００、約７０〜約５８０、約７０〜約５６０、約７０〜約５４０、約７０〜約５２０、約７０〜約５００、約７０〜約４８０、約７０〜約４６０、約７０〜約４４０、約７０〜約４２０、約７０〜約４００、約７０〜約３８０、約７０〜約３６０、約７０〜約３４０、約７０〜約３２０、約７０〜約３００、約７０〜約２８０、約７０〜約２６０、約７０〜約２４０、約７０〜約２２０、約７０〜約２００、約７０〜約１９０、約７０〜約１８０、約７０〜約１７０、約７０〜約１６０、約７０〜約１５０、約７０〜約１４０、約７０〜約１３０、約７０〜約１２０、約７０〜約１１０、約７０〜約１００、約７０〜約９０、約７０〜約８０、約８０〜約６００、約８０〜約５８０、約８０〜約５６０、約８０〜約５４０、約８０〜約５２０、約８０〜約５００、約８０〜約４８０、約８０〜約４６０、約８０〜約４４０、約８０〜約４２０、約８０〜約４００、約８０〜約３８０、約８０〜約３６０、約８０〜約３４０、約８０〜約３２０、約８０〜約３００、約８０〜約２８０、約８０〜約２６０、約８０〜約２４０、約８０〜約２２０、約８０〜約２００、約８０〜約１９０、約８０〜約１８０、約８０〜約１７０、約８０〜約１６０、約８０〜約１５０、約８０〜約１４０、約８０〜約１３０、約８０〜約１２０、約８０〜約１１０、約８０〜約１００、約８０〜約９０、約９０〜約６００、約９０〜約５８０、約９０〜約５６０、約９０〜約５４０、約９０〜約５２０、約９０〜約５００、約９０〜約４８０、約９０〜約４６０、約９０〜約４４０、約９０〜約４２０、約９０〜約４００、約９０〜約３８０、約９０〜約３６０、約９０〜約３４０、約９０〜約３２０、約９０〜約３００、約９０〜約２８０、約９０〜約２６０、約９０〜約２４０、約９０〜約２２０、約９０〜約２００、約９０〜約１９０、約９０〜約１８０、約９０〜約１７０、約９０〜約１６０、約９０〜約１５０、約９０〜約１４０、約９０〜約１３０、約９０〜約１２０、約９０〜約１１０、約９０〜約１００、約１００〜約６００、約１００〜約５８０、約１００〜約５６０、約１００〜約５４０、約１００〜約５２０、約１００〜約５００、約１００〜約４８０、約１００〜約４６０、約１００〜約４４０、約１００〜約４２０、約１００〜約４００、約１００〜約３８０、約１００〜約３６０、約１００〜約３４０、約１００〜約３２０、約１００〜約３００、約１００〜約２８０、約１００〜約２６０、約１００〜約２４０、約１００〜約２２０、約１００〜約２００、約１００〜約１９０、約１００〜約１８０、約１００〜約１７０、約１００〜約１６０、約１００〜約１５０、約１００〜約１４０、約１００〜約１３０、約１００〜約１２０、約１００〜約１１０、約１１０〜約６００、約１１０〜約５８０、約１１０〜約５６０、約１１０〜約５４０、約１１０〜約５２０、約１１０〜約５００、約１１０〜約４８０、約１１０〜約４６０、約１１０〜約４４０、約１１０〜約４２０、約１１０〜約４００、約１１０〜約３８０、約１１０〜約３６０、約１１０〜約３４０、約１１０〜約３２０、約１１０〜約３００、約１１０〜約２８０、約１１０〜約２６０、約１１０〜約２４０、約１１０〜約２２０、約１１０〜約２００、約１１０〜約１９０、約１１０〜約１８０、約１１０〜約１７０、約１１０〜約１６０、約１１０〜約１５０、約１１０〜約１４０、約１１０〜約１３０、約１１０〜約１２０、約１２０〜約６００、約１２０〜約５８０、約１２０〜約５６０、約１２０〜約５４０、約１２０〜約５２０、約１２０〜約５００、約１２０〜約４８０、約１２０〜約４６０、約１２０〜約４４０、約１２０〜約４２０、約１２０〜約４００、約１２０〜約３８０、約１２０〜約３６０、約１２０〜約３４０、約１２０〜約３２０、約１２０〜約３００、約１２０〜約２８０、約１２０〜約２６０、約１２０〜約２４０、約１２０〜約２２０、約１２０〜約２００、約１２０〜約１９０、約１２０〜約１８０、約１２０〜約１７０、約１２０〜約１６０、約１２０〜約１５０、約１２０〜約１４０、約１２０〜約１３０、約１３０〜約６００、約１３０〜約５８０、約１３０〜約５６０、約１３０〜約５４０、約１３０〜約５２０、約１３０〜約５００、約１３０〜約４８０、約１３０〜約４６０、約１３０〜約４４０、約１３０〜約４２０、約１３０〜約４００、約１３０〜約３８０、約１３０〜約３６０、約１３０〜約３４０、約１３０〜約３２０、約１３０〜約３００、約１３０〜約２８０、約１３０〜約２６０、約１３０〜約２４０、約１３０〜約２２０、約１３０〜約２００、約１３０〜約１９０、約１３０〜約１８０、約１３０〜約１７０、約１３０〜約１６０、約１３０〜約１５０、
約１３０〜約１４０、約１４０〜約６００、約１４０〜約５８０、約１４０〜約５６０、約１４０〜約５４０、約１４０〜約５２０、約１４０〜約５００、約１４０〜約４８０、約１４０〜約４６０、約１４０〜約４４０、約１４０〜約４２０、約１４０〜約４００、約１４０〜約３８０、約１４０〜約３６０、約１４０〜約３４０、約１４０〜約３２０、約１４０〜約３００、約１４０〜約２８０、約１４０〜約２６０、約１４０〜約２４０、約１４０〜約２２０、約１４０〜約２００、約１４０〜約１９０、約１４０〜約１８０、約１４０〜約１７０、約１４０〜約１６０、約１４０〜約１５０、約１５０〜約６００、約１５０〜約５８０、約１５０〜約５６０、約１５０〜約５４０、約１５０〜約５２０、約１５０〜約５００、約１５０〜約４８０、約１５０〜約４６０、約１５０〜約４４０、約１５０〜約４２０、約１５０〜約４００、約１５０〜約３８０、約１５０〜約３６０、約１５０〜約３４０、約１５０〜約３２０、約１５０〜約３００、約１５０〜約２８０、約１５０〜約２６０、約１５０〜約２４０、約１５０〜約２２０、約１５０〜約２００、約１５０〜約１９０、約１５０〜約１８０、約１５０〜約１７０、約１５０〜約１６０、約１６０〜約６００、約１６０〜約５８０、約１６０〜約５６０、約１６０〜約５４０、約１６０〜約５２０、約１６０〜約５００、約１６０〜約４８０、約１６０〜約４６０、約１６０〜約４４０、約１６０〜約４２０、約１６０〜約４００、約１６０〜約３８０、約１６０〜約３６０、約１６０〜約３４０、約１６０〜約３２０、約１６０〜約３００、約１６０〜約２８０、約１６０〜約２６０、約１６０〜約２４０、約１６０〜約２２０、約１６０〜約２００、約１６０〜約１９０、約１６０〜約１８０、約１６０〜約１７０、約１７０〜約６００、約１７０〜約５８０、約１７０〜約５６０、約１７０〜約５４０、約１７０〜約５２０、約１７０〜約５００、約１７０〜約４８０、約１７０〜約４６０、約１７０〜約４４０、約１７０〜約４２０、約１７０〜約４００、約１７０〜約３８０、約１７０〜約３６０、約１７０〜約３４０、約１７０〜約３２０、約１７０〜約３００、約１７０〜約２８０、約１７０〜約２６０、約１７０〜約２４０、約１７０〜約２２０、約１７０〜約２００、約１７０〜約１９０、約１７０〜約１８０、約１８０〜約６００、約１８０〜約５８０、約１８０〜約５６０、約１８０〜約５４０、約１８０〜約５２０、約１８０〜約５００、約１８０〜約４８０、約１８０〜約４６０、約１８０〜約４４０、約１８０〜約４２０、約１８０〜約４００、約１８０〜約３８０、約１８０〜約３６０、約１８０〜約３４０、約１８０〜約３２０、約１８０〜約３００、約１８０〜約２８０、約１８０〜約２６０、約１８０〜約２４０、約１８０〜約２２０、約１８０〜約２００、約１８０〜約１９０、約１９０〜約６００、約１９０〜約５８０、約１９０〜約５６０、約１９０〜約５４０、約１９０〜約５２０、約１９０〜約５００、約１９０〜約４８０、約１９０〜約４６０、約１９０〜約４４０、約１９０〜約４２０、約１９０〜約４００、約１９０〜約３８０、約１９０〜約３６０、約１９０〜約３４０、約１９０〜約３２０、約１９０〜約３００、約１９０〜約２８０、約１９０〜約２６０、約１９０〜約２４０、約１９０〜約２２０、約１９０〜約２００、約２００〜約６００、約２００〜約５８０、約２００〜約５６０、約２００〜約５４０、約２００〜約５２０、約２００〜約５００、約２００〜約４８０、約２００〜約４６０、約２００〜約４４０、約２００〜約４２０、約２００〜約４００、約２００〜約３８０、約２００〜約３６０、約２００〜約３４０、約２００〜約３２０、約２００〜約３００、約２００〜約２８０、約２００〜約２６０、約２００〜約２４０、約２００〜約２２０、約２２０〜約６００、約２２０〜約５８０、約２２０〜約５６０、約２２０〜約５４０、約２２０〜約５２０、約２２０〜約５００、約２２０〜約４８０、約２２０〜約４６０、約２２０〜約４４０、約２２０〜約４２０、約２２０〜約４００、約２２０〜約３８０、約２２０〜約３６０、約２２０〜約３４０、約２２０〜約３２０、約２２０〜約３００、約２２０〜約２８０、約２２０〜約２６０、約２２０〜約２４０、約２４０〜約６００、約２４０〜約５８０、約２４０〜約５６０、約２４０〜約５４０、約２４０〜約５２０、約２４０〜約５００、約２４０〜約４８０、約２４０〜約４６０、約２４０〜約４４０、約２４０〜約４２０、約２４０〜約４００、約２４０〜約３８０、約２４０〜約３６０、約２４０〜約３４０、約２４０〜約３２０、約２４０〜約３００、約２４０〜約２８０、約２４０〜約２６０、約２６０〜約６００、約２６０〜約５８０、約２６０〜約５６０、約２６０〜約５４０、約２６０〜約５２０、約２６０〜約５００、約２６０〜約４８０、約２６０〜約４６０、約２６０〜約４４０、約２６０〜約４２０、約２６０〜約４００、約２６０〜約３８０、約２６０〜約３６０、約２６０〜約３４０、約２６０〜約３２０、約２６０〜約３００、約２６０〜約２８０、約２８０〜約６００、約２８０〜約５８０、約２８０〜約５６０、約２８０〜約５４０、約２８０〜約５２０、約２８０〜約５００、約２８０〜約４８０、約２８０〜約４６０、約２８０〜約４４０、約２８０〜約４２０、約２８０〜約４００、約２８０〜約３８０、約２８０〜約３６０、約２８０〜約３４０、約２８０〜約３２０、約２８０〜約３００、約３００〜約６００、約３００〜約５８０、約３００〜約５６０、約３００〜約５４０、約３００〜約５２０、約３００〜約５００、約３００〜約４８０、約３００〜約４６０、約３００〜約４４０、約３００〜約４２０、約３００〜約４００、約３００〜約３８０、約３００〜約３６０、約３００〜約３４０、約３００〜約３２０、約３２０〜約６００、約３２０〜約５８０、約３２０〜約５６０、約３２０〜約５４０、約３２０〜約５２０、約３２０〜約５００、約３２０〜約４８０、約３２０〜約４６０、約３２０〜約４４０、約３２０〜約４２０、約３２０〜約４００、約３２０〜約３８０、約３２０〜約３６０、約３２０〜約３４０、約３４０〜約６００、約３４０〜約５８０、約３４０〜約５６０、約３４０〜約５４０、約３４０〜約５２０、約３４０〜約５００、約３４０〜約４８０、約３４０〜約４６０、約３４０〜約４４０、約３４０〜約４２０、約３４０〜約４００、約３４０〜約３８０、約３４０〜約３６０、約３６０〜約６００、約３６０〜約５８０、約３６０〜約５６０、約３６０〜約５４０、約３６０〜約５２０、約３６０〜約５００、約３６０〜約４８０、約３６０〜約４６０、約３６０〜約４４０、約３６０〜約４２０、約３６０〜約４００、約３６０〜約３８０、約３８０〜約６００、約３８０〜約５８０、約３８０〜約５６０、約３８０〜約５４０、約３８０〜約５２０、約３８０〜約５００、約３８０〜約４８０、約３８０〜約４６０、約３８０〜約４４０、約３８０〜約４２０、約３８０〜約４００、約４００〜約６００、約４００〜約５８０、約４００〜約５６０、約４００〜約５４０、約４００〜約５２０、約４００〜約５００、約４００〜約４８０、約４００〜約４６０、約４００〜約４４０、約４００〜約４２０、約４２０〜約６００、約４２０〜約５８０、約４２０〜約５６０、約４２０〜約５４０、約４２０〜約５２０、約４２０〜約５００、約４２０〜約４８０、約４２０〜約４６０、約４２０〜約４４０、約４４０〜約６００、約４４０〜約５８０、約４４０〜約５６０、約４４０〜約５４０、約４４０〜約５２０、約４４０〜約５００、約４４０〜約４８０、約４４０〜約４６０、約４６０〜約６００、約４６０〜約５８０、約４６０〜約５６０、約４６０〜約５４０、約４６０〜約５２０、約４６０〜約５００、約４６０〜約４８０、約４８０〜約６００、約４８０〜約５８０、約４８０〜約５６０、約４８０〜約５４０、約４８０〜約５２０、約４８０〜約５００、約５００〜約６００、約５００〜約５８０、約５００〜約５６０、約５００〜約５４０、約５００〜約５２０、約５２０〜約６００、約５２０〜約５８０、約５２０〜約５６０、約５２０〜約５４０、約５４０〜約６００、約５４０〜約５８０、約５４０〜約５６０、約５６０〜約６００、約５６０〜約５８０、または約５８０〜約６００。
生菌生物学的製剤のＧＩ組織濃度の生菌生物学的製剤の血液、血清または血漿濃度に対する比のさらなる例を以下に挙げる：１．１〜６００、１．２〜６００、１．３〜６００、１．４〜６００、１．５〜６００、１．６〜６００、１．７〜６００、１．８〜６００、または１．９〜６００（例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、または１．９）。
本明細書中に記載のデバイスまたは組成のいずれかを用いて生菌生物学的製剤を投与すると、ＧＩ組織濃度の生菌生物学的製剤の生菌生物学的製剤の血液、血清または血漿濃度に対する比は以下になり得る：例えば、以下の数値になり得る：約２．８〜約６．０、約２．８〜約５．８、約２．８〜約５．６、約２．８〜約５．４、約２．８〜約５．２、約２．８〜約５．０、約２．８〜約４．８、約２．８〜約４．６、約２．８〜約４．４、約２．８〜約４．２、約２．８〜約４．０、約２．８〜約３．８、約２．８〜約３．６、約２．８〜約３．４、約２．８〜約３．２、約２．８〜約３．０、約３．０〜約６．０、約３．０〜約５．８、約３．０〜約５．６、約３．０〜約５．４、約３．０〜約５．２、約３．０〜約５．０、約３．０〜約４．８、約３．０〜約４．６、約３．０〜約４．４、約３．０〜約４．２、約３．０〜約４．０、約３．０〜約３．８、約３．０〜約３．６、約３．０〜約３．４、約３．０〜約３．２、約３．２〜約６．０、約３．２〜約５．８、約３．２〜約５．６、約３．２〜約５．４、約３．２〜約５．２、約３．２〜約５．０、約３．２〜約４．８、約３．２〜約４．６、約３．２〜約４．４、約３．２〜約４．２、約３．２〜約４．０、約３．２〜約３．８、約３．２〜約３．６、約３．２〜約３．４、約３．４〜約６．０、約３．４〜約５．８、約３．４〜約５．６、約３．４〜約５．４、約３．４〜約５．２、約３．４〜約５．０、約３．４〜約４．８、約３．４〜約４．６、約３．４〜約４．４、約３．４〜約４．２、約３．４〜約４．０、約３．４〜約３．８、約３．４〜約３．６、約３．６〜約６．０、約３．６〜約５．８、約３．６〜約５．６、約３．６〜約５．４、約３．６〜約５．２、約３．６〜約５．０、約３．６〜約４．８、約３．６〜約４．６、約３．６〜約４．４、約３．６〜約４．２、約３．６〜約４．０、約３．６〜約３．８、約３．８〜約６．０、約３．８〜約５．８、約３．８〜約５．６、約３．８〜約５．４、約３．８〜約５．２、約３．８〜約５．０、約３．８〜約４．８、約３．８〜約４．６、約３．８〜約４．４、約３．８〜約４．２、約３．８〜約４．０、約４．０〜約６．０、約４．０〜約５．８、約４．０〜約５．６、約４．０〜約５．４、約４．０〜約５．２、約４．０〜約５．０、約４．０〜約４．８、約４．０〜約４．６、約４．０〜約４．４、約４．０〜約４．２、約４．２〜約６．０、約４．２〜約５．８、約４．２〜約５．６、約４．２〜約５．４、約４．２〜約５．２、約４．２〜約５．０、約４．２〜約４．８、約４．２〜約４．６、約４．２〜約４．４、約４．４〜約６．０、約４．４〜約５．８、約４．４〜約５．６、約４．４〜約５．４、約４．４〜約５．２、約４．４〜約５．０、約４．４〜約４．８、約４．４〜約４．６、約４．６〜約６．０、約４．６〜約５．８、約４．６〜約５．６、約４．６〜約５．４、約４．６〜約５．２、約４．６〜約５．０、約４．６〜約４．８、約４．８〜約６．０、約４．８〜約５．８、約４．８〜約５．６、約４．８〜約５．４、約４．８〜約５．２、約４．８〜約５．０、約５．０〜約６．０、約５．０〜約５．８、約５．０〜約５．６、約５．０〜約５．４、約５．０〜約５．２、約５．２〜約６．０、約５．２〜約５．８、約５．２〜約５．６、約５．２〜約５．４、約５．４〜約６．０、約５．４〜約５．８、約５．４〜約５．６、約５．６〜約６．０、約５．６〜約５．８、または約５．８〜約６．０。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与後の実質的に同一時点におけるＧＩ組織中の生菌生物学的製剤のレベルの対象者の血液、血清または血漿中の生菌生物学的製剤のレベルに対する比が約２．８〜約６．０であると決定することを含み得る。対象者の血漿またはＧＩ組織中の生菌生物学的製剤の濃度を測定する例示的方法について、本明細書中に記載する。前対象者の血漿またはＧＩ組織中の生菌生物学的製剤の濃度を測定するさらなる方法が、当該分野において公知である。
よって、いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、ＧＩ組織中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベル（例えば、本明細書中に記載の例示的ＧＩ組織のうち１つ以上）を決定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、ルーメン／表面粘膜、粘膜固有層、粘膜下組織および筋層／漿膜のうち１つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを決定することを含み得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与後の時点におけるＧＩ組織中（例えば、本明細書中に記載の例示的な種類のＧＩ組織のうち１つ以上）の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルが、等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の実質的に同一時点におけるＧＩ組織中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを上回ることを決定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与後の時点におけるルーメン／表面粘膜、粘膜固有層、粘膜下組織および筋層／漿膜のうち１つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルが、等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の実質的に同一時点におけるルーメン／表面粘膜、粘膜固有層、粘膜下組織および筋層／漿膜のうち１つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを上回ることを含み得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、対象者の糞便中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、ＧＩ組織（例えば、ルーメン／表面粘膜、粘膜固有層、粘膜下組織および筋層／漿膜のうち１つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ））における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルをデバイスの投与から約１０分〜約１０時間の期間以内に決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような治療方法は、デバイスの投与後の疾病の場所における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような治療方法は、デバイスの投与後の時点における疾病場所における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルが、実質的に等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の同一時点における同じ疾病場所における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを上回ることを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような治療方法は、デバイスの投与後の時点における対象者中の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルが、等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の実質的に同一時点における対象者中の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを下回ることを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような治療方法は、デバイスの投与後から約１０分〜約１０時間の期間以内に対象者の組織中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のレベルを決定することを含む。
本明細書中に記載の方法のうちいずれかのいくつかの例の結果、全身的免疫反応（例えば、血液）を維持しつつ、例えば局所的炎症反応（例えば、局所的ＧＩ組織における炎症反応）の選択的抑制に繋がり得る。ＧＩ組織は、例えば、１つ以上の疾病部位の近位のＧＩ組織であり得る。Ｆ本明細書中用いられるように、「ＧＩ内容物」とは、消化（ＧＩ）管の内容物を指す（例えば、以下のうち１つ以上の内容物：十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸および直腸、より詳細には、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸およびＳ字結腸のうち１つ以上の近位部あるいは十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸およびＳ字結腸のうち１つ以上の遠位部）。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、１つ以上の疾病部位の近位における十二指腸組織における炎症反応の選択的抑制が、（全身的免疫反応を維持しつつ）可能になり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、１つ以上の疾病部位の近位の空腸組織における炎症反応の選択的抑制が、（全身的免疫反応を維持しつつ）可能になり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、１つ以上の疾病部位の近位の回腸組織における炎症反応の選択的抑制が、（全身的免疫反応を維持しつつ）可能になり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、１つ以上の疾病部位の近位の盲腸組織における炎症反応の選択的抑制が、（全身的免疫反応を維持しつつ）可能になり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、１つ以上の疾病部位の近位の上行結腸組織における選択的抑制が、（全身的免疫反応を維持しつつ）可能になり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、１つ以上の疾病部位の近位の横行結腸組織における炎症反応の選択的抑制が、（全身的免疫反応を維持しつつ）可能になり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、１つ以上の疾病部位の近位の下行結腸組織における炎症反応の選択的抑制が、（全身的免疫反応を維持しつつ）可能になり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、１つ以上の疾病部位の近位のＳ字結腸組織における炎症反応の選択的抑制が、（全身的免疫反応を維持しつつ）可能になり得る。いくつかの例において、本明細書中に記載の方法により、以下が可能になり得る：１％の増加〜５００％の増加（例えば、１％の増加〜４５０％の増加、１％の増加〜４００％の増加、１％の増加〜３５０％の増加、１％の増加〜３００％の増加、１％の増加〜２５０％の増加、１％の増加〜２００％の増加、１％の増加〜１９０％の増加、１％の増加〜１８０％の増加、１％の増加〜１７０％の増加、１％の増加〜１６０％の増加、１％の増加〜１５０％の増加、１％の増加〜１４０％の増加、１％の増加〜１３０％の増加、１％の増加〜１２０％の増加、１％の増加〜１１０％の増加、１％の増加〜１００％の増加、１％の増加〜９０％の増加、１％の増加〜８０％の増加、１％の増加〜７０％の増加、１％の増加〜６０％の増加、１％の増加〜５０％の増加、１％の増加〜４０％の増加、１％の増加〜３０％の増加、１％の増加〜２５％の増加、１％の増加〜２０％の増加、１％の増加〜１５％の増加、１％の増加〜１０％の増加、１％の増加〜５％の増加、５％の増加〜５００％の増加、５％の増加〜４５０％の増加、５％の増加〜４００％の増加、５％の増加〜３５０％の増加、５％の増加〜３００％の増加、５％の増加〜２５０％の増加、５％の増加〜２００％の増加、５％の増加〜１９０％の増加、５％の増加〜１８０％の増加、５％の増加〜１７０％の増加、５％の増加〜１６０％の増加、５％の増加〜１５０％の増加、５％の増加〜１４０％の増加、５％の増加〜１３０％の増加、５％の増加〜１２０％の増加、５％の増加〜１１０％の増加、５％の増加〜１００％の増加、５％の増加〜９０％の増加、５％の増加〜８０％の増加、５％の増加〜７０％の増加、５％の増加〜６０％の増加、５％の増加〜５０％の増加、５％の増加〜４０％の増加、５％の増加〜３０％の増加、５％の増加〜２５％の増加、５％の増加〜２０％の増加、５％の増加〜１５％の増加、５％の増加〜１０％の増加、１０％の増加〜５００％の増加、１０％の増加〜４５０％の増加、１０％の増加〜４００％の増加、１０％の増加〜３５０％の増加、１０％の増加〜３００％の増加、１０％の増加〜２５０％の増加、１０％の増加〜２００％の増加、１０％の増加〜１９０％の増加、１０％の増加〜１８０％の増加、１０％の増加〜１７０％の増加、１０％の増加〜１６０％の増加、１０％の増加〜１５０％の増加、１０％の増加〜１４０％の増加、１０％の増加〜１３０％の増加、１０％の増加〜１２０％の増加、１０％の増加〜１１０％の増加、１０％の増加〜１００％の増加、１０％の増加〜９０％の増加、１０％の増加〜８０％の増加、１０％の増加〜７０％の増加、１０％の増加〜６０％の増加、１０％の増加〜５０％の増加、１０％の増加〜４０％の増加、１０％の増加〜３０％の増加、１０％の増加〜２５％の増加、１０％の増加〜２０％の増加、１０％の増加〜１５％の増加、１５％の増加〜５００％の増加、１５％の増加〜４５０％の増加、１５％の増加〜４００％の増加、１５％の増加〜３５０％の増加、１５％の増加〜３００％の増加、１５％の増加〜２５０％の増加、１５％の増加〜２００％の増加、１５％の増加〜１９０％の増加、１５％の増加〜１８０％の増加、１５％の増加〜１７０％の増加、１５％の増加〜１６０％の増加、１５％の増加〜１５０％の増加、１５％の増加〜１４０％の増加、１５％の増加〜１３０％の増加、１５％の増加〜１２０％の増加、１５％の増加〜１１０％の増加、１５％の増加〜１００％の増加、１５％の増加〜９０％の増加、１５％の増加〜８０％の増加、１５％の増加〜７０％の増加、１５％の増加〜６０％の増加、１５％の増加〜５０％の増加、１５％の増加〜４０％の増加、１５％の増加〜３０％の増加、１５％の増加〜２５％の増加、１５％の増加〜２０％の増加、２０％の増加〜５００％の増加、２０％の増加〜４５０％の増加、２０％の増加〜４００％の増加、２０％の増加〜３５０％の増加、２０％の増加〜３００％の増加、２０％の増加〜２５０％の増加、２０％の増加〜２００％の増加、２０％の増加〜１９０％の増加、２０％の増加〜１８０％の増加、２０％の増加〜１７０％の増加、２０％の増加〜１６０％の増加、２０％の増加〜１５０％の増加、２０％の増加〜１４０％の増加、２０％の増加〜１３０％の増加、２０％の増加〜１２０％の増加、２０％の増加〜１１０％の増加、２０％の増加〜１００％の増加、２０％の増加〜９０％の増加、２０％の増加〜８０％の増加、２０％の増加〜７０％の増加、２０％の増加〜６０％の増加、２０％の増加〜５０％の増加、２０％の増加〜４０％の増加、２０％の増加〜３０％の増加、２０％の増加〜２５％の増加、２５％の増加〜５００％の増加、２５％の増加〜４５０％の増加、２５％の増加〜４００％の増加、２５％の増加〜３５０％の増加、２５％の増加〜３００％の増加、２５％の増加〜２５０％の増加、２５％の増加〜２００％の増加、２５％の増加〜１９０％の増加、２５％の増加〜１８０％の増加、２５％の増加〜１７０％の増加、２５％の増加〜１６０％の増加、２５％の増加〜１５０％の増加、２５％の増加〜１４０％の増加、２５％の増加〜１３０％の増加、２５％の増加〜１２０％の増加、２５％の増加〜１１０％の増加、２５％の増加〜１００％の増加、２５％の増加〜９０％の増加、２５％の増加〜８０％の増加、２５％の増加〜７０％の増加、２５％の増加〜６０％の増加、２５％の増加〜５０％の増加、２５％の増加〜４０％の増加、２５％の増加〜３０％の増加、３０％の増加〜５００％の増加、３０％の増加〜４５０％の増加、３０％の増加〜４００％の増加、３０％の増加〜３５０％の増加、３０％の増加〜３００％の増加、３０％の増加〜２５０％の増加、３０％の増加〜２００％の増加、３０％の増加〜１９０％の増加、３０％の増加〜１８０％の増加、３０％の増加〜１７０％の増加、３０％の増加〜１６０％の増加、３０％の増加〜１５０％の増加、３０％の増加〜１４０％の増加、３０％の増加〜１３０％の増加、３０％の増加〜１２０％の増加、３０％の増加〜１１０％の増加、３０％の増加〜１００％の増加、３０％の増加〜９０％の増加、３０％の増加〜８０％の増加、３０％の増加〜７０％の増加、３０％の増加〜６０％の増加、３０％の増加〜５０％の増加、３０％の増加〜４０％の増加、４０％の増加〜５００％の増加、４０％の増加〜４５０％の増加、４０％の増加〜４００％の増加、４０％の増加〜３５０％の増加、４０％の増加〜３００％の増加、４０％の増加〜２５０％の増加、４０％の増加〜２００％の増加、４０％の増加〜１９０％の増加、４０％の増加〜１８０％の増加、４０％の増加〜１７０％の増加、４０％の増加〜１６０％の増加、４０％の増加〜１５０％の増加、４０％の増加〜１４０％の増加、４０％の増加〜１３０％の増加、４０％の増加〜１２０％の増加、４０％の増加〜１１０％の増加、４０％の増加〜１００％の増加、４０％の増加〜９０％の増加、４０％の増加〜８０％の増加、４０％の増加〜７０％の増加、４０％の増加〜６０％の増加、４０％の増加〜５０％の増加、５０％の増加〜５００％の増加、５０％の増加〜４５０％の増加、５０％の増加〜４００％の増加、５０％の増加〜３５０％の増加、５０％の増加〜３００％の増加、５０％の増加〜２５０％の増加、５０％の増加〜２００％の増加、５０％の増加〜１９０％の増加、５０％の増加〜１８０％の増加、５０％の増加〜１７０％の増加、５０％の増加〜１６０％の増加、５０％の増加〜１５０％の増加、５０％の増加〜１４０％の増加、５０％の増加〜１３０％の増加、５０％の増加〜１２０％の増加、５０％の増加〜１１０％の増加、５０％の増加〜１００％の増加、５０％の増加〜９０％の増加、５０％の増加〜８０％の増加、５０％の増加〜７０％の増加、５０％の増加〜６０％の増加、６０％の増加〜５００％の増加、６０％の増加〜４５０％の増加、６０％の増加〜４００％の増加、６０％の増加〜３５０％の増加、６０％の増加〜３００％の増加、６０％の増加〜２５０％の増加、６０％の増加〜２００％の増加、６０％の増加〜１９０％の増加、６０％の増加〜１８０％の増加、６０％の増加〜１７０％の増加、６０％の増加〜１６０％の増加、６０％の増加〜１５０％の増加、６０％の増加〜１４０％の増加、６０％の増加〜１３０％の増加、６０％の増加〜１２０％の増加、６０％の増加〜１１０％の増加、６０％の増加〜１００％の増加、６０％の増加〜９０％の増加、６０％の増加〜８０％の増加、６０％の増加〜７０％の増加、７０％の増加〜５００％の増加、７０％の増加〜４５０％の増加、７０％の増加〜４００％の増加、７０％の増加〜３５０％の増加、７０％の増加〜３００％の増加、７０％の増加〜２５０％の増加、７０％の増加〜２００％の増加、７０％の増加〜１９０％の増加、７０％の増加〜１８０％の増加、７０％の増加〜１７０％の増加、７０％の増加〜１６０％の増加、７０％の増加〜１５０％の増加、７０％の増加〜１４０％の増加、７０％の増加〜１３０％の増加、７０％の増加〜１２０％の増加、７０％の増加〜１１０％の増加、７０％の増加〜１００％の増加、７０％の増加〜９０％の増加、７０％の増加〜８０％の増加、８０％の増加〜５００％の増加、８０％の増加〜４５０％の増加、８０％の増加〜４００％の増加、８０％の増加〜３５０％の増加、８０％の増加〜３００％の増加、８０％の増加〜２５０％の増加、８０％の増加〜２００％の増加、８０％の増加〜１９０％の増加、８０％の増加〜１８０％の増加、８０％の増加〜１７０％の増加、８０％の増加〜１６０％の増加、８０％の増加〜１５０％の増加、８０％の増加〜１４０％の増加、８０％の増加〜１３０％の増加、８０％の増加〜１２０％の増加、８０％の増加〜
１１０％の増加、８０％の増加〜１００％の増加、８０％の増加〜９０％の増加、９０％の増加〜５００％の増加、９０％の増加〜４５０％の増加、９０％の増加〜４００％の増加、９０％の増加〜３５０％の増加、９０％の増加〜３００％の増加、９０％の増加〜２５０％の増加、９０％の増加〜２００％の増加、９０％の増加〜１９０％の増加、９０％の増加〜１８０％の増加、９０％の増加〜１７０％の増加、９０％の増加〜１６０％の増加、９０％の増加〜１５０％の増加、９０％の増加〜１４０％の増加、９０％の増加〜１３０％の増加、９０％の増加〜１２０％の増加、９０％の増加〜１１０％の増加、９０％の増加〜１００％の増加、１００％の増加〜５００％の増加、１００％の増加〜４５０％の増加、１００％の増加〜４００％の増加、１００％の増加〜３５０％の増加、１００％の増加〜３００％の増加、１００％の増加〜２５０％の増加、１００％の増加〜２００％の増加、１００％の増加〜１９０％の増加、１００％の増加〜１８０％の増加、１００％の増加〜１７０％の増加、１００％の増加〜１６０％の増加、１００％の増加〜１５０％の増加、１００％の増加〜１４０％の増加、１００％の増加〜１３０％の増加、１００％の増加〜１２０％の増加、１００％の増加〜１１０％の増加、１１０％の増加〜５００％の増加、１１０％の増加〜４５０％の増加、１１０％の増加〜４００％の増加、１１０％の増加〜３５０％の増加、１１０％の増加〜３００％の増加、１１０％の増加〜２５０％の増加、１１０％の増加〜２００％の増加、１１０％の増加〜１９０％の増加、１１０％の増加〜１８０％の増加、１１０％の増加〜１７０％の増加、１１０％の増加〜１６０％の増加、１１０％の増加〜１５０％の増加、１１０％の増加〜１４０％の増加、１１０％の増加〜１３０％の増加、１１０％の増加〜１２０％の増加、１２０％の増加〜５００％の増加、１２０％の増加〜４５０％の増加、１２０％の増加〜４００％の増加、１２０％の増加〜３５０％の増加、１２０％の増加〜３００％の増加、１２０％の増加〜２５０％の増加、１２０％の増加〜２００％の増加、１２０％の増加〜１９０％の増加、１２０％の増加〜１８０％の増加、１２０％の増加〜１７０％の増加、１２０％の増加〜１６０％の増加、１２０％の増加〜１５０％の増加、１２０％の増加〜１４０％の増加、１２０％の増加〜１３０％の増加、１３０％の増加〜５００％の増加、１３０％の増加〜４５０％の増加、１３０％の増加〜４００％の増加、１３０％の増加〜３５０％の増加、１３０％の増加〜３００％の増加、１３０％の増加〜２５０％の増加、１３０％の増加〜２００％の増加、１３０％の増加〜１９０％の増加、１３０％の増加〜１８０％の増加、１３０％の増加〜１７０％の増加、１３０％の増加〜１６０％の増加、１３０％の増加〜１５０％の増加、１３０％の増加〜１４０％の増加、１４０％の増加〜５００％の増加、１４０％の増加〜４５０％の増加、１４０％の増加〜４００％の増加、１４０％の増加〜３５０％の増加、１４０％の増加〜３００％の増加、１４０％の増加〜２５０％の増加、１４０％の増加〜２００％の増加、１４０％の増加〜１９０％の増加、１４０％の増加〜１８０％の増加、１４０％の増加〜１７０％の増加、１４０％の増加〜１６０％の増加、１４０％の増加〜１５０％の増加、１５０％の増加〜５００％の増加、１５０％の増加〜４５０％の増加、１５０％の増加〜４００％の増加、１５０％の増加〜３５０％の増加、１５０％の増加〜３００％の増加、１５０％の増加〜２５０％の増加、１５０％の増加〜２００％の増加、１５０％の増加〜１９０％の増加、１５０％の増加〜１８０％の増加、１５０％の増加〜１７０％の増加、１５０％の増加〜１６０％の増加、１６０％の増加〜５００％の増加、１６０％の増加〜４５０％の増加、１６０％の増加〜４００％の増加、１６０％の増加〜３５０％の増加、１６０％の増加〜３００％の増加、１６０％の増加〜２５０％の増加、１６０％の増加〜２００％の増加、１６０％の増加〜１９０％の増加、１６０％の増加〜１８０％の増加、１６０％の増加〜１７０％の増加、１７０％の増加〜５００％の増加、１７０％の増加〜４５０％の増加、１７０％の増加〜４００％の増加、１７０％の増加〜３５０％の増加、１７０％の増加〜３００％の増加、１７０％の増加〜２５０％の増加、１７０％の増加〜２００％の増加、１７０％の増加〜１９０％の増加、１７０％の増加〜１８０％の増加、１８０％の増加〜５００％の増加、１８０％の増加〜４５０％の増加、１８０％の増加〜４００％の増加、１８０％の増加〜３５０％の増加、１８０％の増加〜３００％の増加、１８０％の増加〜２５０％の増加、１８０％の増加〜２００％の増加、１８０％の増加〜１９０％の増加、１９０％の増加〜５００％の増加、１９０％の増加〜４５０％の増加、１９０％の増加〜４００％の増加、１９０％の増加〜３５０％の増加、１９０％の増加〜３００％の増加、１９０％の増加〜２５０％の増加、１９０％の増加〜２００％の増加、２００％の増加〜５００％の増加、２００％の増加〜４５０％の増加、２００％の増加〜４００％の増加、２００％の増加〜３５０％の増加、２００％の増加〜３００％の増加、２００％の増加〜２５０％の増加、２５０％の増加〜５００％の増加、２５０％の増加〜４５０％の増加、２５０％の増加〜４００％の増加、２５０％の増加〜３５０％の増加、２５０％の増加〜３００％の増加、３００％の増加〜５００％の増加、３００％の増加〜４５０％の増加、３００％の増加〜４００％の増加、３００％の増加〜３５０％の増加、３５０％の増加〜５００％の増加、３５０％の増加〜４５０％の増加、３５０％の増加〜４００％の増加、４００％の増加〜５００％の増加、４００％の増加〜４５０％の増加、または４５０％の増加〜５００％の増加）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０個）について、例えば同一投与量の同一生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）が全身投与された対象者における対応するレベルとそれぞれ比較したときに可能になり得る：ＩＬ−６の血漿、血清または血液レベル；ＩＬ−２の血漿、血清または血液レベル；ＩＬ−１Βの血漿、血清または血液レベル；ＴＮＦαの血漿、血清または血液レベル；ＩＬ−１７Ａの血漿、血清または血液レベル；ＩＬ−２の血漿、血清または血液レベル２；インタフェロン−γの血漿、血清または血液レベル；血液Ｔｈ記憶細胞（ＣＤ４４＋ＣＤ４５ＲＢ−ＣＤ４＋細胞）のレベル；および血液細胞中のα４β７発現のレベル。ＩＬ−６の血漿、血清または血液レベル；ＩＬ−２の血漿、血清または血液レベル；ＩＬ−１Βの血漿、血清または血液レベル；ＴＮＦαの血漿、血清または血液レベル；ＩＬ−１７Ａの血漿、血清または血液レベル；ＩＬ−２の血漿、血清または血液レベル２；インタフェロン−γの血漿、血清または血液レベル；血液Ｔｈ記憶細胞（ＣＤ４４＋ＣＤ４５ＲＢ−ＣＤ４＋細胞）のレベル；および血液細胞中のα４β７発現のレベルを決定する方法が、当該分野において公知である。
本明細書中に記載の方法のうちいずれかのうちいくつかの例において、例えば、以下のうち１つ以上の（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）の１％〜９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が得られる：例えば治療を投与されていないかまたは本明細書中開示されるような生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の局所的投与を受けていない対象者中の対応するレベルと比較したときの、ＧＩ組織中のインタフェロン−γのレベルまたはＧＩ内容物；ＧＩ組織中のＩＬ−１ΒのレベルまたはＧＩ内容物；ＧＩ組織中のＩＬ−６のレベルまたはＧＩ内容物；ＧＩ組織中のＩＬ−２２のレベルまたはＧＩ内容物；ＧＩ組織またはＧＩ内容物中のＩＬ−１７Ａのレベル；ＧＩ組織またはＧＩ内容物中のＴＮＦαのレベル；およびＧＩ組織またはＧＩ内容物中のＩＬ−２のレベル。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、例えば、１％〜９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）において可能になり得る：１つ以上の疾病部位の近位の十二指腸組織における、インタフェロン−γのレベル；ＩＬ−１Βのレベル；ＩＬ−６のレベル；ＩＬ−２２のレベル；ＩＬ−１７Ａのレベル；ＴＮＦαのレベル；およびＩＬ−２のレベル。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、例えばａ１％ｔｏ９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）において可能になり得る：１つ以上の疾病部位の近位の回腸組織における、インタフェロン−γのレベル；ＩＬ−１Βのレベル；ＩＬ−６のレベル；ＩＬ−２２のレベル；ＩＬ−１７Ａのレベル；ＴＮＦαのレベル；およびＩＬ−２のレベル。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、例えば１％〜９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）において可能になり得る：１つ以上の疾病部位の近位の空腸組織における、インタフェロン−γのレベル；ＩＬ−１Βのレベル；ＩＬ−６のレベル；ＩＬ−２２のレベル；ＩＬ−１７Ａのレベル；ＴＮＦαのレベル；およびＩＬ−２のレベル。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、例えば１％〜９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）において可能になり得る：１つ以上の疾病部位の近位の盲腸組織における、インタフェロン−γのレベル；ＩＬ−１Βのレベル；ＩＬ−６のレベル；ＩＬ−２２のレベル；ＩＬ−１７Ａのレベル；ＴＮＦαのレベル；およびＩＬ−２のレベル。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、例えば１％〜９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）において可能になり得る：１つ以上の疾病部位の近位の上行結腸組織における、インタフェロン−γのレベル；ＩＬ−１Βのレベル；ＩＬ−６のレベル；ＩＬ−２２のレベル；ＩＬ−１７Ａのレベル；ＴＮＦαのレベル；およびＩＬ−２のレベル。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、例えば１％〜９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）において可能になり得る：１つ以上の疾病部位の近位の横行結腸組織における、インタフェロン−γのレベル；ＩＬ−１Βのレベル；ＩＬ−６のレベル；ＩＬ−２２のレベル；ＩＬ−１７Ａのレベル；ＴＮＦαのレベル；およびＩＬ−２のレベル。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、例えば１％〜９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）において可能になり得る：１つ以上の疾病部位の近位の下行結腸組織における、インタフェロン−γのレベル；ＩＬ−１Βのレベル；ＩＬ−６のレベル；ＩＬ−２２のレベル；ＩＬ−１７Ａのレベル；ＴＮＦαのレベル；およびＩＬ−２のレベル。よって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法により、例えば１％〜９９％の低下（または本明細書中に記載のこの範囲の部分範囲のいずれか）が、以下のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたは７つ）において可能になり得る：１つ以上の疾病部位の近位のＳ字結腸組織における、インタフェロン−γのレベル；ＩＬ−１Βのレベル；ＩＬ−６のレベル；ＩＬ−２２のレベル；ＩＬ−１７Ａのレベル；ＴＮＦαのレベル；およびＩＬ−２のレベル。
いくつかの実施形態において、上記場所への生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の送達は、幹細胞の全身的移送を含まないプロセスにより行われる。
いくつかの実施形態において、投与される幹細胞の量は、約二千万個〜約五億個である。いくつかの実施形態において、投与される幹細胞の量は、約一億個〜約四億個である。いくつかの実施形態において、投与される幹細胞の量は、約１．２億個〜約３億個である。いくつかの実施形態において、投与される幹細胞の量は、約２億個である。いくつかの実施形態において、投与される幹細胞の量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与される幹細胞の量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、投与される幹細胞の量は、約５ｍｇ〜約４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤の投与量を段階的に上げていき、１０ｍｇの後に２０ｍｇ、その後３０ｍｇにするか、または、投与量を段階的に２０ｍｇの後に３０ｍｇその後５０ｍｇにする。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤の投与量を段階的に上げていき、１０ｍｇの後に２０ｍｇ、その後３０ｍｇにするか、または、投与量を段階的に２０ｍｇの後に３０ｍｇ、その後５０ｍｇにする。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤の投与量の例を以下に示す：約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約４５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約５５ｍｇ〜
約９０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６５ｍｇ、約５５ｍｇ〜約６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約６５ｍｇ〜約７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約８５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９５ｍｇ、約８５ｍｇ〜約９０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約９０ｍｇ〜約９５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約１０５ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ〜約１１５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１１５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約１３５ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１３５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約１４５ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１４５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１５５ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１５５ｍｇ〜約１６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１６
０ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１７０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１８０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約１９０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約１９５ｍｇ、または約１９５ｍｇ〜約２００ｍｇ。
いくつかの実施形態において、投与される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の量は、生菌生物学的製剤が全身投与された際の有効量よりも低い。
いくつかの実施形態において、対象に対し、生菌生物学的製剤の投与量が１日１回投与される。いくつかの実施形態において、対象に対し、生菌生物学的製剤の投与量が２日に１度投与される。
いくつかの実施形態において、投与される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の量は、誘発投与量である。いくつかの実施形態において、このような誘発投与量は、ＴＮＦおよびサイトカインストームの軽減と、急性炎症および病変の治癒とを誘発する点において有効である。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、１日１回投与される。誘発投与量は、２日に１度投与される。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、３日に１度投与される。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、１週間に１度投与される。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、１日１回、３日に１度、または１週間に１度の頻度において、約６〜８週間の期間にわたって投与される。
いくつかの実施形態において、本方法は、（ｉ）誘発投与量である量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）および（ｉｉ）維持投与量である量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をこの順序で投与することを含む。いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）は、１回以上反復される。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、維持投与量に等しい。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、維持投与量を上回る。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、維持投与量の５倍を上回る。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、維持投与量の２倍を上回る。
いくつかの実施形態において、誘発投与量は、同じ疾患の治療のために対象者へ全身投与される誘発投与量以上である。より特定の実施形態において、誘発投与量は、同じ疾患の治療のために対象者へ全身投与される誘発投与量以上であり、維持投与量は、同じ疾患の治療のために対象者へ全身投与される維持投与量を下回る。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、同じ疾患の治療のために対象者へ全身投与される誘発投与量以上であり、維持投与量は、同じ疾患の治療のために対象者へ全身投与される維持投与量を上回る。
いくつかの実施形態において、誘発投与量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）および維持投与量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）はそれぞれ、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を投与することにより、対象者へ投与される。製薬組成は、デバイスである。いくつかの実施形態において、誘発投与量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、維持投与量と異なる様態で対象者へ投与される。一例として、誘発投与量は、全身投与され得る。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、経口以外の様態で投与され得る。一例として、誘発投与量は、直腸を通じて投与され得る。一例として、誘発投与量は、静脈内に投与され得る。一例として、誘発投与量は、皮下投与され得る。いくつかの実施形態において、誘発投与量は、スプレーカテーテルによって投与され得る。
いくつかの実施形態において、消化管中の場所へ送達される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度を超える１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、１０００％、２０００％である。
いくつかの実施形態において、本方法により、疾病部位または疾病部位の近位にある場所における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、疾病部位または疾病部位の近位ではない場所の２〜１００倍である。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を消化管中の場所において単一のボーラスとして送達させることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を消化管中の場所において１つよりも多くのボーラスとして送達させることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を消化管中の場所において継続的に送達させることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を消化管中の場所において２０分以上の期間にわたって送達させることを含む。
いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、１０μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、３μｇ／ｍｌ未満の対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、１μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、０．３μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、０．１μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、０．０１μｇ／ｍｌ未満であり得る有る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度値とは、Ｃｔｒｏｕｇｈ（すなわち、次の投与量の投与前の濃度の最低値）を指す。
いくつかの実施形態において、方法によれば、対象の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、ＥｒｂＢ４レセプタチロシンキナーゼアゴニスト（例えば、ニューレグリン−４））の濃度の例を以下に示す：約１ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ〜約６５ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ〜約８５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／Ｌ〜約１００ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ〜約９５ｎｇ／ｍＬ、または約９５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ。
いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度Ｃｍａｘは、１０μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度Ｃｍａｘは、３μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度Ｃｍａｘは、１μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度Ｃｍａｘは、０．３μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度Ｃｍａｘは、０．１μｇ／ｍｌ未満である。いくつかの実施形態において、本方法によれば、対象者の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度Ｃｍａｘは、０．０１μｇ／ｍｌ未満である。
対象中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、ＣＦＵ（コロニー形成単位）により測定してもよい。よって、いくつかの実施形態において、対象の血漿中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の濃度は、本明細書中に開示されるμｇ／ｍｌ単位の値と同等であるＣＦＵの値である。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象者への生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の直腸を通じた送達を妥協させない。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象者への浣腸剤を介した生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の送達を妥協させない。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象者への座薬を介した生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の送達を妥協させない。
いくつかの実施形態において、本方法は、対象者の直腸への点滴を介した生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の送達を妥協させない。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される方法は、消化管中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の治療的に有効な分解生成物を生成することを含む。いくつかの実施形態において、分解生成物は、治療抗体フラグメントである。いくつかの実施形態において、治療的に有効な量の分解生成物が生成される。
いくつかの実施形態において、本方法によれば、本明細書中開示される様態で生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を投与することにより、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を全身投与する方法と比較して、免疫抑制特性が低下する。
いくつかの実施形態において、本方法によれば、本明細書中開示される様態で生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を投与することにより、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を全身投与する方法と比較して、免疫原性が低下する。
対象者中の大腸炎を免疫療法治療において治療する方法
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象者中の本明細書中開示されるような大腸炎を治療する方法である。この方法は、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む。本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。大腸炎は、１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連付けられる。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。本方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
いくつかの実施形態において、１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、化学療法薬剤である。いくつかの実施形態において、化学療法薬剤は、化学療法免疫調節薬である。いくつかの実施形態において、化学療法免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とするか、または、以下の群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の活性を低下させる：ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１-ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１-ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン２（ＩＬ２）、インドールアミン２、３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ＩＬ１０、形質転換成長因子−β（ＴＧＦβ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、Ｇａレクチン９-ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン-ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩＩ-ＬＡＧ３、４１ＢＢ-４１ＢＢリガンド、ＯＸ４０-ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド-ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５-ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０-ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ-ＬＩＧＨＴ-ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ-ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ-ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ-ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ-ＢＴＬＡ-ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０-ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２-ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８-ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ-ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２-ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（例えば、ＢＴＮＬ２、シグレックファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６-ＣＤ２８、ＣＤ８６-ＣＴＬＡ、ＣＤ８０-ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン-ＣＤ３９-ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４-ＣＸＣＬ１２、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン-ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ-ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０、およびＣＤ１５５）。
いくつかの例において、免疫チェックポイント阻害薬は、以下からなる群から選択される：ウレルマブ、ＰＦ０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（旧ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤＬ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ９０００２、ベバシズマブ、およびＭＮＲＰ１６８５Ａ、およびＭＧＡ２７１。
いくつかの例において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４の活性を標的とするかまたはＣＴＬＡ−４の活性を低下させる。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害薬は、抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
いくつかの例において、免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１を標的とする。いくつかの例において、免疫チェックポイント阻害薬は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびＢＭＳ−９３６５５９から選択される。
いくつかの実施形態において、１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、キメラ抗原レセプタ（ＣＡＲ）を発現することが可能なＴ細胞である。いくつかの実施形態において、１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、ＰＩ−３−キナーゼ阻害薬である。
いくつかの実施形態において、１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療は、免疫抑制剤を用いた対象者の治療をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、免疫腫瘍剤が投与された対象者中の大腸炎の進行を低下させる方法である。この方法は、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む。この方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。この方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
これらの方法のいくつかの実施形態において、対象者に対し、少なくとも１つの投与量の免疫腫瘍剤を投与した後、本明細書中に記載のような本明細書中に記載のデバイスのうちいずれかを含む製薬組成を対象者へ投与する。これらの方法のいくつかの実施形態において、先ず、本明細書中に記載のようなデバイスのいずれかを対象者に投与した後、第１の投与量の免疫腫瘍剤を投与する。これらの方法のいくつかの実施形態において、免疫腫瘍剤は、本明細書中に記載のデバイス実質的に同時に投与される。
癌を有する対象者を治療する方法も提供される。この方法は、第１の投与量の免疫腫瘍剤を対象者へ投与することと、１つ以上のバイオマーカ、マーカ、または大腸炎の症状（例えば、バイオマーカ、マーカ、または本明細書中に記載されるかまたは当該分野において公知である大腸炎の症状のうちいずれか）を監視することと、一定レベルのバイオマーカまたはマーカまたは大腸炎の症状を有する対象者を特定することと、１つ以上の疾病部位の近位の対象者の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることとを含む。本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。この方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
癌を有する対象者に免疫腫瘍剤を投与して大腸炎の重篤度を低下させる方法も提供される。本方法は、本明細書中に記載のデバイスのいずれかを対象者へ投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象者中の大腸炎を治療する方法である。この方法は、以下を含む：
１つ以上の（例えば、幹細胞）免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎を対象者が有すると決定すること、および、
大腸炎の１つ以上の部位の近位の対象者の消化管中の場所に生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させること。この方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。本方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、対象者中の大腸炎の治療方法である。この方法は、以下を含む：
１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎を対象者が有すると決定すること、および、
対象者に対し、大腸炎の治療のために本明細書中に記載の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のいずれかを含む摂取可能なデバイスを投与すること。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、大腸炎の治療方法である。この方法は、以下を含む：
１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎に罹患していると決定された対象者の消化管内の場所に生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させること。この場所は、大腸炎の１つ以上の部位の近位にある。本方法は、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成を対象者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、製薬組成は、摂取可能なデバイスである。この方法は、製薬組成を対象者へ経口投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、大腸炎の治療方法である。この方法は、本明細書中に記載の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のいずれかを含む摂取可能なデバイスを、１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた対象者の治療と関連する大腸炎に罹患していると決定された対象者へ投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、１つ以上の免疫腫瘍剤による対象者の治療に関連する大腸炎治療のための、本明細書中に記載の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のいずれかを含む摂取可能なデバイスである。
疾病進行の監視
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の方法は、疾病の進行を監視することを含む。いくつかの実施形態において、疾病の進行を監視することは、ＩＢＤ血清マーカのレベルを測定することを含む。いくつかの実施形態において、疾病の進行を監視することは、放出場所における粘膜治癒を決定することを含む。いくつかの実施形態において、疾病の進行を監視することは、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与後に約６〜８週間の期間にわたってまたは約５２週間の期間にわたってクローン病活性インデックス（ＣＤＡＩ）を決定することを含む。いくつかの実施形態において、疾病の進行を監視することは、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与後にＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗインデックス（ＨＢＩ）を決定することを含む。可能なマーカは、以下を含み得る：抗グリカン抗体：抗サッカロミケスセレビシエ（ＡＳＣＡ）；抗ラミナリビオシド（ＡＬＣＡ）；抗キトビオシド（ＡＣＣＡ）；抗マンノビオース（ＡＭＣＡ）；抗ｌａｍｉｎａｒｉｎ（抗Ｌ）；抗キチン（抗Ｃ）抗体：抗外側膜ポリンＣ（抗ＯｍｐＣ）、抗Ｃｂｉｒ１フラジェリン；抗１２抗体；膵臓外分泌部（ＰＡＢ）を標的とする自己抗体；核周囲型抗好中球細胞質抗体（ｐＡＮＣＡ）。いくつかの実施形態において、疾病の進行を監視することは、血清中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）レベルを約１〜１４週間の期間（例えば、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与後約６〜８週間後（例えば、６〜８週間後の時点））にわたって測定することを含む。いくつかの実施形態において、疾病の進行を監視することは、血清中の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）レベルを生菌生物学的製剤の投与後の約５２週間の期間（例えば、５２週後の時点）にわたって測定することを含む。
患者の状態、診断および治療
本明細書中のいくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、以下のうち１つ以上を含む：
ａ）例えば内視鏡検査または大腸内視鏡検査により、消化管の疾病を有する対象者を特定すること、
ｂ）例えばＭａｙｏ臨床スコア、クローン病活性インデックス（ＣＤＡＩ）、Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗインデックス（ＨＢＩ）またはこれらの組み合わせを参照して、疾病重篤度を決定すること、
ｃ）例えば疾病を示す病変の存在によって決定されるような疾病の場所をを決定すること、
ｄ）例えば対象者のＧＩ管の開通性により、対象者の治療適合性を例えば適応症が小腸疾病、全大腸炎、クローン病を有するかあるいは患者が狭穿または瘻管を有するかについて評価すること、
ｅ）生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）または例えばＩＢＤ状態の治療において有効な別の薬剤などの誘発投与量または維持投与量の薬剤を用途すること、
ｆ）例えばＭａｙｏ臨床スコア、クローン病活性インデックス（ＣＤＡＩ）、Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗインデックス（ＨＢＩ）、ＰＲＯ、ＰＲＯ２またはＰＲＯ３ツールまたはこれらの組み合わせを参照して、疾病の進行を監視すること、および／または、
ｇ）ステップｅ）〜ｆ）を１回以上（例えば、約１〜１４週間の期間（例えば、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与後約６〜８週間後（例えば、６〜８週間後の時点または生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与後の約５２週間の期間（例えば、５２週後の時天））））にわたって任意選択的に繰り返すこと。
本明細書中用いられるように、誘発投与量とは、薬剤の投与量であり、例えば一連の治療の開始時に投与され得、治療時に投与される維持投与量よりも高い。例えば患者の状態が悪化した場合、治療時に誘発投与量を投与してもよい。
本明細書中用いられるように、維持投与量とは、繰り返し提供される薬剤の投与量であり、例えば定期的な投薬間隔で提供される。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、摂取可能なデバイスから放出される。
本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したａ）を含む。
本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｂ）を含む。
本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｃ）を含む。
本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｄ）を含む。
本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｅ）を含む。
本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｆ）を含む。
本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｇ）を含む。
本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したａ）およびｂ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したａ）およびｃ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したａ）およびｄ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したａ）およびｅ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したａ）およびｆ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したａ）およびｇ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｂ）およびｃ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｂ）およびｄ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｂ）およびｅ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｂ）およびｆ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｂ）およびｇ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｃ）およびｄ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｃ）およびｅ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｃ）およびｆ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｃ）およびｇ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｄ）およびｅ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｄ）およびｆ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｄ）およびｇ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｅ）およびｆ）を含む。本明細書中、いくつかの実施形態において、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を放出させることを含む消化管の疾病の治療方法は、本明細書中上記したｇ）を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中の１つ以上のステップａ）〜ｅ）は、消化管の内視鏡検査を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中の１つ以上のステップａ）〜ｅ）は、消化管の大腸内視鏡検査を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中の１つ以上のステップａ）〜ｅ）は、１回以上行われる。いくつかの実施形態において、このような１つ以上のステップａ）〜ｅ）のうちこのような１つ以上は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出後に、１つ以上の疾病部位の近位の消化管中の場所において行われる。
いくつかの実施形態において、本方法は、ステップｅ）における誘発投与量の投与後に１つ以上の維持投与量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、誘発投与量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）および維持投与量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）はそれぞれ、治療的に有効な量の生菌生物学的製剤を含む製薬組成の投与により、対象者へ投与される。いくつかの実施形態において、誘発投与量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、維持投与量と異なる様態で対象者へ投与される。一例として、維持投与量は、全身投与され得、記維持投与量は、デバイスを用いて局所的に投与される。一実施形態において、維持投与量は全身投与され、誘発投与量は、デバイスにより１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、７日おき、１０日おき、１５日おき、２０日おき、２５日おき、３０日おき、３５日おき、４０日おきまたは４５日おきに投与される。別の実施形態において、維持投与量は全身投与され、誘発投与量は、疾病再発が検出されたかまたは疾病再発の疑義がある場合に投与される。
いくつかの実施形態において、誘発投与量は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイス内に投与される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量である。いくつかの実施形態において、維持投与量は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイス内に投与される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量である。
いくつかの実施形態において、誘発投与量は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイス内に投与される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量である。いくつかの実施形態において、維持投与量は、全身的に送達される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量である（例えば、錠剤またはカプセルにより経口的にあるいは皮下的にまたは静脈内に投与される）生菌生物学的製剤の投与量である。
いくつかの実施形態において、誘発投与量は、全身的に送達される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量である（例えば、錠剤またはカプセルにより経口的に、あるいは皮下的にまたは静脈内に送達される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量である）。いくつかの実施形態において、維持投与量は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイス内に投与される生菌生物学的製剤の投与量である。
いくつかの実施形態において、誘発投与量は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイス内に投与される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量である。いくつかの実施形態において、維持投与量は、全身的に送達される本明細書中開示されるような第２の薬剤の投与量である（例えば、錠剤またはカプセルにより経口的にあるいはまたは皮下的にまたは静脈内に投与されるもの）。
いくつかの実施形態において、誘発投与量は、全身的に送達される本明細書中開示されるような第２の薬剤の投与量である（例えば、錠剤またはカプセルにより経口的にあるいはまたは皮下的にまたは静脈内に投与されるもの）。いくつかの実施形態において、維持投与量は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイス内に投与される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量である。
本明細書中に記載の方法の一実施形態において、患者は、前回生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）による治療を受けていない。一実施形態において、消化管炎症疾患は、炎症性腸疾病である。一実施形態において、炎症性腸疾病は、大腸炎またはクローン病である。一実施形態において、炎症性腸疾病は潰瘍性大腸炎であり、反応は、臨床反応、粘膜治癒および軽減から選択される。特定の実施形態において、Ｍａｙｏ臨床スコア＜２かつ個々のサブスコア＞１が無いときに、患者における寛解が誘発されたと決定され、これは、臨床的寛解とも呼ばれる。特定の実施形態において、可撓性Ｓ状結腸鏡検査によって評価されるような患者の内視鏡検査サブスコアが０または１であると決定されたとき、粘膜治癒が決定される。特定のこのような実施形態において、内視鏡検査サブスコアが０になったとき、患者の粘膜治癒が決定される。特定の実施形態において、患者においてＭＣＳのベースラインから３ポイントの低下および３０％の低下および直腸出血サブスコアにおける＞１ポイントの低下または絶対的直腸出血スコアにおける０または１が発生した場合、臨床反応が決定される。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の放出と実質的に同時に疾病部位を特定することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、疾病の進行を監視することを含む。いくつかの実施形態において、疾病の進行を監視することは、対象者の体重の測定を約１〜１４週間の期間にわたって行うことを含む（例えば、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与後約６〜８週間後（例えば、６〜８週後の時点または生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与後の約５２週間の期間（例えば、５２週後の時点）））。いくつかの実施形態において、疾病の進行を監視することは、対象者の摂食を測定することと、対象者の糞便中の血液のレベルを測定することと、対象者の腹痛のレベルおよび／または上記の組み合わせの測定を（例えば約１〜１４週間の期間にわたって（例えば、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与後約６〜８週間後（例えば、６〜８週間後の時点）または生菌生物学的製剤の投与後の約５２週間の期間にわたって（例えば、５２週間後の時点）））行うことを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をスプレーカテーテルにより投与することを含む。例えば、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をスプレーカテーテルにより投与することは、本明細書中上記したステップ（ｅ）において行われ得る。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）をスプレーカテーテルにより投与することを含まない。
いくつかの実施形態において、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、適切な投与量の任意の所与の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を処方する際に用いられ得る。任意の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の有効性および投薬は、医療専門家または獣医専門家が当該分野において公知である方法によって決定してもよいし、対象者（例えばヒト）中の１つ以上の疾病症状の観察によって決定してもよい。特定の要素により、対象者の有効な治療に必要な投与量およびタイミング（例えば、疾病または疾患の重篤度、前回の治療、健康全般および／または対象者の年齢、および他の疾病の存在）に影響が生じ得る。
いくつかの実施形態において、対象者に対し、さらなる治療薬（例えば、本明細書中に記載のさらなる治療薬）がさらに投与される。さらなる治療薬の対象者への投与を、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）または生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬組成が投与されるタイミングおよび／または１つ以上の他の時点と実質的に同時に行うことができる。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）と共に（例えば、本明細書中に記載の製剤の例のいずれかを用いて）処方される。
いくつかの実施形態において、対象者への一定投与量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与は、少なくとも月に１回（例えば、少なくとも月に２回、少なくとも月に３回、少なくとも月に４回、少なくとも１週間に１度、少なくとも１週間に２度、１週間に３度、１日１回、または１日回）行われる。生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、対象者へ長期的に投与され得る。長期的治療は、長期間にわたる任意の形態の反復的投与を含む（例えば、１ヶ月以上、１ヶ月〜１年、１年以上、５年を超える期間、１０年を超える期間、１５年を超える期間、２０年を超える期間、２５年を超える期間、３０年を超える期間、３５年を超える期間、４０年を超える期間、４５年を超える期間、またはこれ以上の期間にわたる反復的投与）。代替的にまたは追加的に、長期的治療が投与され得る。長期的治療は、定期的投与を含み得る（例えば１日１回以上、１週間に１回以上、またはひと月に１回以上）。例えば、長期的治療は、およそ２週間毎（例えば、約１０〜１８日毎）の投与（例えば、静脈内投与）を含み得る。
適切な投与量は、所望の治療効果を得るために有効な最小投与量である量であり得る。このような有効投与量は、本明細書中に記載の要素に主に依存する。所望の場合、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の有効な毎日投与量は、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つまたはこれ以上のサブ投与量として投与され得、１日全体において任意選択的に単位剤形により適切な間隔で別個に投与される。
いくつかの例において、本明細書中に記載の組成またはデバイスのいずれかを用いて生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を投与すると、治療（例えば、１つ以上の症状および／または本明細書中に記載の疾病のいずれかのマーカの数、重篤度、または継続期間の低下）または薬剤／標的の進入機序が、対象者内において本明細書中に記載のデバイスまたは組成のいずれかを用いた生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与量の投与後から以下の時間以内において開始し得る：約１０分〜約１０時間の期間、約１０分〜約９時間、約１０分〜約８時間、約１０分〜約７時間、約１０分〜約６時間、約１０分〜約５時間、約１０分〜約４．５時間、約１０分〜約４時間、約１０分〜約３．５時間、約１０分〜約３時間、約１０分〜約２．５時間、約１０分〜約２時間、約１０分〜約１．５時間、約１０分〜約１時間、約１０分〜約５５分、約１０分〜約５０分、約１０分〜約４５分、約１０分〜約４０分、約１０分〜約３５分、約１０分〜約３０分、約１０分〜約２５分、約１０分〜約２０分、約１０分〜約１５分、約１５分〜約１０時間、約１５分〜約９時間、約１５分〜約８時間、約１５分〜約７時間、約１５分〜約６時間、約１５分〜約５時間、約１５分〜約４．５時間、約１５分〜約４時間、約１５分〜約３．５時間、約１５分〜約３時間、約１５分〜約２．５時間、約１５分〜約２時間、約１５分〜約１．５時間、約１５分〜約１時間、約１５分〜約５５分、約１５分〜約５０分、約１５分〜約４５分、約１５分〜約４０分、約１５分〜約３５分、約１５分〜約３０分、約１５分〜約２５分、約１５分〜約２０分、約２０分〜約１０時間、約２０分〜約９時間、約２０分〜約８時間、約２０分〜約７時間、約２０分〜約６時間、約２０分〜約５時間、約２０分〜約４．５時間、約２０分〜約４時間、約２０分〜約３．５時間、約２０分〜約３時間、約２０分〜約２．５時間、約２０分〜約２時間、約２０分〜約１．５時間、約２０分〜約１時間、約２０分〜約５５分、約２０分〜約５０分、約２０分〜約４５分、約２０分〜約４０分、約２０分〜約３５分、約２０分〜約３０分、約２０分〜約２５分、約２５分〜約１０時間、約２５分〜約９時間、約２５分〜約８時間、約２５分〜約７時間、約２５分〜約６時間、約２５分〜約５時間、約２５分〜約４．５時間、約２５分〜約４時間、約２５分〜約３．５時間、約２５分〜約３時間、約２５分〜約２．５時間、約２５分〜約２時間、約２５分〜約１．５時間、約２５分〜約１時間、約２５分〜約５５分、約２５分〜約５０分、約２５分〜約４５分、約２５分〜約４０分、約２５分〜約３５分、約２５分〜約３０分、約３０分〜約１０時間、約３０分〜約９時間、約３０分〜約８時間、約３０分〜約７時間、約３０分〜約６時間、約３０分〜約５時間、約３０分〜約４．５時間、約３０分〜約４時間、約３０分〜約３．５時間、約３０分〜約３時間、約３０分〜約２．５時間、約３０分〜約２時間、約３０分〜約１．５時間、約３０分〜約１時間、約３０分〜約５５分、約３０分〜約５０分、約３０分〜約４５分、約３０分〜約４０分、約３０分〜約３５分、約３５分〜約１０時間、約３５分〜約９時間、約３５分〜約８時間、約３５分〜約７時間、約３５分〜約６時間、約３５分〜約５時間、約３５分〜約４．５時間、約３５分〜約４時間、約３５分〜約３．５時間、約３５分〜約３時間、約３５分〜約２．５時間、約３５分〜約２時間、約３５分〜約１．５時間、約３５分〜約１時間、約３５分〜約５５分、約３５分〜約５０分、約３５分〜約４５分、約３５分〜約４０分、約４０分〜約１０時間、約４０分〜約９時間、約４０分〜約８時間、約４０分〜約７時間、約４０分〜約６時間、約４０分〜約５時間、約４０分〜約４．５時間、約４０分〜約４時間、約４０分〜約３．５時間、約４０分〜約３時間、約４０分〜約２．５時間、約４０分〜約２時間、約４０分〜約１．５時間、約４０分〜約１時間、約４０分〜約５５分、約４０分〜約５０分、約４０分〜約４５分、約４５分〜約１０時間、約４５分〜約９時間、約４５分〜約８時間、約４５分〜約７時間、約４５分〜約６時間、約４５分〜約５時間、約４５分〜約４．５時間、約４５分〜約４時間、約４５分〜約３．５時間、約４５分〜約３時間、約４５分〜約２．５時間、約４５分〜約２時間、約４５分〜約１．５時間、約４５分〜約１時間、約４５分〜約５５分、約４５分〜約５０分、約５０分〜約１０時間、約５０分〜約９時間、約５０分〜約８時間、約５０分〜約７時間、約５０分〜約６時間、約５０分〜約５時間、約５０分〜約４．５時間、約５０分〜約４時間、約５０分〜約３．５時間、約５０分〜約３時間、約５０分〜約２．５時間、約５０分〜約２時間、約５０分〜約１．５時間、約５０分〜約１時間、約５０分〜約５５分、約５５分〜約１０時間、約５５分〜約９時間、約５５分〜約８時間、約５５分〜約７時間、約５５分〜約６時間、約５５分〜約５時間、約５５分〜約４．５時間、約５５分〜約４時間、約５５分〜約３．５時間、約５５分〜約３時間、約５５分〜約２．５時間、約５５分〜約２時間、約５５分〜約１．５時間、約５５分〜約１時間、約１時間〜約１０時間、約１時間〜約９時間、約１時間〜約８時間、約１時間〜約７時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約５時間、約１時間〜約４．５時間、約１時間〜約４時間、約１時間〜約３．５時間、約１時間〜約３時間、約１時間〜約２．５時間、約１時間〜約２時間、約１時間〜約１．５時間、約１．５時間〜約１０時間、約１．５時間〜約９時間、約１．５時間〜約８時間、約１．５時間〜約７時間、約１．５時間〜約６時間、約１．５時間〜約５時間、約１．５時間〜約４．５時間、約１．５時間〜約４時間、約１．５時間〜約３．５時間、約１．５時間〜約３時間、約１．５時間〜約２．５時間、約１．５時間〜約２時間、約２時間〜約１０時間、約２時間〜約９時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約７時間、約２時間〜約６時間、約２時間〜約５時間、約２時間〜約４．５時間、約２時間〜約４時間、約２時間〜約３．５時間、約２時間〜約３時間、約２時間〜約２．５時間、約２．５時間〜約１０時間、約２．５時間〜約９時間、約２．５時間〜約８時間、約２．５時間〜約７時間、約２．５時間〜約６時間、約２．５時間〜約５時間、約２．５時間〜約４．５時間、約２．５時間〜約４時間、約２．５時間〜約３．５時間、約２．５時間〜約３時間、約３時間〜約１０時間、約３時間〜約９時間、約３時間〜約８時間、約３時間〜約７時間、約３時間〜約６時間、約３時間〜約５時間、約３時間〜約４．５時間、約３時間〜約４時間、約３時間〜約３．５時間、約３．５時間〜約１０時間、約３．５時間〜約９時間、約３．５時間〜約８時間、約３．５時間〜約７時間、約３．５時間〜約６時間、約３．５時間〜約５時間、約３．５時間〜約４．５時間、約３．５時間〜約４時間、約４時間〜約１０時間、約４時間〜約９時間、約４時間〜約８時間、約４時間〜約７時間、約４時間〜約６時間、約４時間〜約５時間、約４時間〜約４．５時間、約４．５時間〜約１０時間、約４．５時間〜約９時間、約４．５時間〜約８時間、約４．５時間〜約７時間、約４．５時間〜約６時間、約４．５時間〜約５時間、約５時間〜約１０時間、約５時間〜約９時間、約５時間〜約８時間、約５時間〜約７時間、約５時間〜約６時間、約６時間〜約１０時間、約６時間〜約９時間、約６時間〜約８時間、約６時間〜約７時間、約７時間〜約１０時間、約７時間〜約９時間、約７時間〜約８時間、約８時間〜約１０時間、約８時間〜約９時間、または約９時間〜約１０時間。
薬剤／標的の進入機序は、例えば下記に開示のように決定され得る：ＳｉｍｏｎＧＭ，Ｎｉｐｈａｋｉｓ ＭＪ，ＣｒａｖａｔｔＢＦ，Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ．２０１３；９（４）：２００−２０５。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載のデバイスまたは組成のいずれかを用いて生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の投与を行うと、治療（例えば、対象者中の本明細書中に記載の疾患のいずれかの数、重篤度、および／または１つ以上の症状の継続期間および／またはマーカの低下）が、本明細書中に記載の組成またはデバイスのいずれかを用いた生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）０の第１の投与後に対象者内において下記の継続期間にわたって可能になり得る：約１時間〜約３０日、約１時間〜約２８日、約１時間〜約２６日、約１時間〜約２４日、約１時間〜約２２日、約１時間〜約２０日、約１時間〜約１８日、約１時間〜約１６日、約１時間〜約１４日、約１時間〜約１２日、約１時間〜約１０日、約１時間〜約８日、約１時間〜約６日、約１時間〜約５日、約１時間〜約４日、約１時間〜約３日、約１時間〜約２日、約１時間〜約１日、約１時間〜約１２時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約３時間、約３時間〜約３０日、約３時間〜約２８日、約３時間〜約２６日、約３時間〜約２４日、約３時間〜約２２日、約３時間〜約２０日、約３時間〜約１８日、約３時間〜約１６日、約３時間〜約１４日、約３時間〜約１２日、約３時間〜約１０日、約３時間〜約８日、約３時間〜約６日、約３時間〜約５日、約３時間〜約４日、約３時間〜約３日、約３時間〜約２日、約３時間〜約１日、約３時間〜約１２時間、約３時間〜約６時間、約６時間〜約３０日、約６時間〜約２８日、約６時間〜約２６日、約６時間〜約２４日、約６時間〜約２２日、約６時間〜約２０日、約６時間〜約１８日、約６時間〜約１６日、約６時間〜約１４日、約６時間〜約１２日、約６時間〜約１０日、約６時間〜約８日、約６時間〜約６日、約６時間〜約５日、約６時間〜約４日、約６時間〜約３日、約６時間〜約２日、約６時間〜約１日、約６時間〜約１２時間、約１２時間〜約３０日、約１２時間〜約２８日、約１２時間〜約２６日、約１２時間〜約２４日、約１２時間〜約２２日、約１２時間〜約２０日、約１２時間〜約１８日、約１２時間〜約１６日、約１２時間〜約１４日、約１２時間〜約１２日、約１２時間〜約１０日、約１２時間〜約８日、約１２時間〜約６日、約１２時間〜約５日、約１２時間〜約４日、約１２時間〜約３日、約１２時間〜約２日、約１２時間〜約１日、約１日〜約３０日、約１日〜約２８日、約１日〜約２６日、約１日〜約２４日、約１日〜約２２日、約１日〜約２０日、約１日〜約１８日、約１日〜約１６日、約１日〜約１４日、約１日〜約１２日、約１日〜約１０日、約１日〜約８日、約１日〜約６日、約１日〜約５日、約１日〜約４日、約１日〜約３日、約１日〜約２日、約２日〜約３０日、約２日〜約２８日、約２日〜約２６日、約２日〜約２４日、約２日〜約２２日、約２日〜約２０日、約２日〜約１８日、約２日〜約１６日、約２日〜約１４日、約２日〜約１２日、約２日〜約１０日、約２日〜約８日、約２日〜約６日、約２日〜約５日、約２日〜約４日、約２日〜約３日、約３日〜約３０日、約３日〜約２８日、約３日〜約２６日、約３日〜約２４日、約３日〜約２２日、約３日〜約２０日、約３日〜約１８日、約３日〜約１６日、約３日〜約１４日、約３日〜約１２日、約３日〜約１０日、約３日〜約８日、約３日〜約６日、約３日〜約５日、約３日〜約４日、約４日〜約３０日、約４日〜約２８日、約４日〜約２６日、約４日〜約２４日、約４日〜約２２日、約４日〜約２０日、約４日〜約１８日、約４日〜約１６日、約４日〜約１４日、約４日〜約１２日、約４日〜約１０日、約４日〜約８日、約４日〜約６日、約４日〜約５日、約５日〜約３０日、約５日〜約２８日、約５日〜約２６日、約５日〜約２４日、約５日〜約２２日、約５日〜約２０日、約５日〜約１８日、約５日〜約１６日、約５日〜約１４日、約５日〜約１２日、約５日〜約１０日、約５日〜約８日、約５日〜約６日、約６日〜約３０日、約６日〜約２８日、約６日〜約２６日、約６日〜約２４日、約６日〜約２２日、約６日〜約２０日、約６日〜約１８日、約６日〜約１６日、約６日〜約１４日、約６日〜約１２日、約６日〜約１０日、約６日〜約８日、約８日〜約３０日、約８日〜約２８日、約８日〜約２６日、約８日〜約２４日、約８日〜約２２日、約８日〜約２０日、約８日〜約１８日、約８日〜約１６日、約８日〜約１４日、約８日〜約１２日、約８日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約１０日〜約２８日、約１０日〜約２６日、約１０日〜約２４日、約１０日〜約２２日、約１０日〜約２０日、約１０日〜約１８日、約１０日〜約１６日、約１０日〜約１４日、約１０日〜約１２日、約１２日〜約３０日、約１２日〜約２８日、約１２日〜約２６日、約１２日〜約２４日、約１２日〜約２２日、約１２日〜約２０日、約１２日〜約１８日、約１２日〜約１６日、約１２日〜約１４日、約１４日〜約３０日、約１４日〜約２８日、約１４日〜約２６日、約１４日〜約２４日、約１４日〜約２２日、約１４日〜約２０日、約１４日〜約１８日、約１４日〜約１６日、約１６日〜約３０日、約１６日〜約２８日、約１６日〜約２６日、約１６日〜約２４日、約１６日〜約２２日、約１６日〜約２０日、約１６日〜約１８日、約１８日〜約３０日、約１８日〜約２８日、約１８日〜約２６日、約１８日〜約２４日、約１８日〜約２２日、約１８日〜約２０日、約２０日〜約３０日、約２０日〜約２８日、約２０日〜約２６日、約２０日〜約２４日、約２０日〜約２２日、約２２日〜約３０日、約２２日〜約２８日、約２２日〜約２６日、約２２日〜約２４日、約２４日〜約３０日、約２４日〜約２８日、約２４日〜約２６日、約２６日〜約３０日、約２６日〜約２８日、または約２８日〜約３０日。本明細書中に記載の疾病の症状および／またはマーカの非限定的例について、以下に述べる。
例えば、治療の結果、以下の低下が可能になり得る：（例えば、約１％〜約９９％の低下、約１％〜約９５％の低下、約１％〜約９０％の低下、約１％〜約８５％の低下、約１％〜約８０％の低下、約１％〜約７５％の低下、約１％〜約７０％の低下、約１％〜約６５％の低下、約１％〜約６０％の低下、約１％〜約５５％の低下、約１％〜約５０％の低下、約１％〜約４５％の低下、約１％〜約４０％の低下、約１％〜約３５％の低下、約１％〜約３０％の低下、約１％〜約２５％の低下、約１％〜約２０％の低下、約１％〜約１５％の低下、約１％〜約１０％の低下、約１％〜約５％の低下、約５％〜約９９％の低下、約５％〜約９５％の低下、約５％〜約９０％の低下、約５％〜約８５％の低下、約５％〜約８０％の低下、約５％〜約７５％の低下、約５％〜約７０％の低下、約５％〜約６５％の低下、約５％〜約６０％の低下、約５％〜約５５％の低下、約５％〜約５０％の低下、約５％〜約４５％の低下、約５％〜約４０％の低下、約５％〜約３５％の低下、約５％〜約３０％の低下、約５％〜約２５％の低下、約５％〜約２０％の低下、約５％〜約１５％の低下、約５％〜約１０％の低下、約１０％〜約９９％の低下、約１０％〜約９５％の低下、約１０％〜約９０％の低下、約１０％〜約８５％の低下、約１０％〜約８０％の低下、約１０％〜約７５％の低下、約１０％〜約７０％の低下、約１０％〜約６５％の低下、約１０％〜約６０％の低下、約１０％〜約５５％の低下、約１０％〜約５０％の低下、約１０％〜約４５％の低下、約１０％〜約４０％の低下、約１０％〜約３５％の低下、約１０％〜約３０％の低下、約１０％〜約２５％の低下、約１０％〜約２０％の低下、約１０％〜約１５％の低下、約１５％〜約９９％の低下、約１５％〜約９５％の低下、約１５％〜約９０％の低下、約１５％〜約８５％の低下、約１５％〜約８０％の低下、約１５％〜約７５％の低下、約１５％〜約７０％の低下、約１５％〜約６５％の低下、約１５％〜約６０％の低下、約１５％〜約５５％の低下、約１５％〜約５０％の低下、約１５％〜約４５％の低下、約１５％〜約４０％の低下、約１５％〜約３５％の低下、約１５％〜約３０％の低下、約１５％〜約２５％の低下、約１５％〜約２０％の低下、約２０％〜約９９％の低下、約２０％〜約９５％の低下、約２０％〜約９０％の低下、約２０％〜約８５％の低下、約２０％〜約８０％の低下、約２０％〜約７５％の低下、約２０％〜約７０％の低下、約２０％〜約６５％の低下、約２０％〜約６０％の低下、約２０％〜約５５％の低下、約２０％〜約５０％の低下、約２０％〜約４５％の低下、約２０％〜約４０％の低下、約２０％〜約３５％の低下、約２０％〜約３０％の低下、約２０％〜約２５％の低下、約２５％〜約９９％の低下、約２５％〜約９５％の低下、約２５％〜約９０％の低下、約２５％〜約８５％の低下、約２５％〜約８０％の低下、約２５％〜約７５％の低下、約２５％〜約７０％の低下、約２５％〜約６５％の低下、約２５％〜約６０％の低下、約２５％〜約５５％の低下、約２５％〜約５０％の低下、約２５％〜約４５％の低下、約２５％〜約４０％の低下、約２５％〜約３５％の低下、約２５％〜約３０％の低下、約３０％〜約９９％の低下、約３０％〜約９５％の低下、約３０％〜約９０％の低下、約３０％〜約８５％の低下、約３０％〜約８０％の低下、約３０％〜約７５％の低下、約３０％〜約７０％の低下、約３０％〜約６５％の低下、約３０％〜約６０％の低下、約３０％〜約５５％の低下、約３０％〜約５０％の低下、約３０％〜約４５％の低下、約３０％〜約４０％の低下、約３０％〜約３５％の低下、約３５％〜約９９％の低下、約３５％〜約９５％の低下、約３５％〜約９０％の低下、約３５％〜約８５％の低下、約３５％〜約８０％の低下、約３５％〜約７５％の低下、約３５％〜約７０％の低下、約３５％〜約６５％の低下、約３５％〜約６０％の低下、約３５％〜約５５％の低下、約３５％〜約５０％の低下、約３５％〜約４５％の低下、約３５％〜約４０％の低下、約４０％〜約９９％の低下、約４０％〜約９５％の低下、約４０％〜約９０％の低下、約４０％〜約８５％の低下、約４０％〜約８０％の低下、約４０％〜約７５％の低下、約４０％〜約７０％の低下、約４０％〜約６５％の低下、約４０％〜約６０％の低下、約４０％〜約５５％の低下、約４０％〜約５０％の低下、約４０％〜約４５％の低下、約４５％〜約９９％の低下、約４５％〜約９５％の低下、約４５％〜約９０％の低下、約４５％〜約８５％の低下、約４５％〜約８０％の低下、約４５％〜約７５％の低下、約４５％〜約７０％の低下、約４５％〜約６５％の低下、約４５％〜約６０％の低下、約４５％〜約５５％の低下、約４５％〜約５０％の低下、約５０％〜約９９％の低下、約５０％〜約９５％の低下、約５０％〜約９０％の低下、約５０％〜約８５％の低下、約５０％〜約８０％の低下、約５０％〜約７５％の低下、約５０％〜約７０％の低下、約５０％〜約６５％の低下、約５０％〜約６０％の低下、約５０％〜約５５％の低下、約５５％〜約９９％の低下、約５５％〜約９５％の低下、約５５％〜約９０％の低下、約５５％〜約８５％の低下、約５５％〜約８０％の低下、約５５％〜約７５％の低下、約５５％〜約７０％の低下、約５５％〜約６５％の低下、約５５％〜約６０％の低下、約６０％〜約９９％の低下、約６０％〜約９５％の低下、約６０％〜約９０％の低下、約６０％〜約８５％の低下、約６０％〜約８０％の低下、約６０％〜約７５％の低下、約６０％〜約７０％の低下、約６０％〜約６５％の低下、約６５％〜約９９％の低下、約６５％〜約９５％の低下、約６５％〜約９０％の低下、約６５％〜約８５％の低下、約６５％〜約８０％の低下、約６５％〜約７５％の低下、約６５％〜約７０％の低下、約７０％〜約９９％の低下、約７０％〜約９５％の低下、約７０％〜約９０％の低下、約７０％〜約８５％の低下、約７０％〜約８０％の低下、約７０％〜約７５％の低下、約７５％〜約９９％の低下、約７５％〜約９５％の低下、約７５％〜約９０％の低下、約７５％〜約８５％の低下、約７５％〜約８０％の低下、約８０％〜約９９％の低下、約８０％〜約９５％の低下、約８０％〜約９０％の低下、約８０％〜約８５％の低下、約８５％〜約９９％の低下、約８５％〜約９５％の低下、約８５％〜約９０％の低下、約９０％〜約９９％の低下、約９０％〜約９５％の低下、または約９５％〜約９９％の低下）が、下記のうち１つ以上（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つまたは９つ）において可能になり得る：ＧＩ組織中のインタフェロン−γのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−１Βのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−６のレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２２のレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−１７Ａのレベル、ＧＩ組織中のＴＮＦαのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２のレベル、および対象者中の内視鏡検査スコアを本明細書中に記載の組成またはデバイスのいずれかを用いた生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の第１の投与後の（例えば、約１時間〜約３０日の期間にわたって（例えば、または本明細書中の部分範囲のいずれかにわたって）（例えば、治療前の対象者中のレベルと比較したときまたは類似の疾病を有しかつプラセボまたは異なる治療を受けた対象者または対象者の母集団と比較したとき）。本明細書中用いられるように、「ＧＩ組織」とは、消化（ＧＩ）管中の組織を指す（例えば、以下のうち１つ以上の内部の組織：十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ字結腸および直腸、より詳細には、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸およびＳ字結腸のうち１つ以上の近位部または十二指腸、空腸、回腸、盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸およびＳ字結腸のうち１つ以上の遠位部。ＧＩ組織は、例えば、１つ以上の疾病部位の近位のＧＩ組織であり得る。内視鏡検査スコアを決定するための例示的方法について、本明細書中に記載があり、内視鏡検査スコア決定のための他の方法が、当該分野において公知である。インタフェロン−γ、ＩＬ−１Β、ＩＬ−６、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＴＮＦα、およびＩＬ−２のレベル決定のための例示的方法について、本明細書中に記載がある。これらのサイトカインのレベルを決定するためのさらなる方法が、当該分野において公知である。
いくつかの例において、治療の結果、下記の増加が可能になり得る（例えば、約１％〜約５００％の増加、約１％〜約４００％の増加、約１％〜約３００％の増加、約１％〜約２００％の増加、約１％〜約１５０％の増加、約１％〜約１００％の増加、約１％〜約９０％の増加、約１％〜約８０％の増加、約１％〜約７０％の増加、約１％〜約６０％の増加、約１％〜約５０％の増加、約１％〜約４０％の増加、約１％〜約３０％の増加、約１％〜約２０％の増加、約１％〜約１０％の増加、１０％〜約５００％の増加、約１０％〜約４００％の増加、約１０％〜約３００％の増加、約１０％〜約２００％の増加、約１０％〜約１５０％の増加、約１０％〜約１００％の増加、約１０％〜約９０％の増加、約１０％〜約８０％の増加、約１０％〜約７０％の増加、約１０％〜約６０％の増加、約１０％〜約５０％の増加、約１０％〜約４０％の増加、約１０％〜約３０％の増加、約１０％〜約２０％の増加、約２０％〜約５００％の増加、約２０％〜約４００％の増加、約２０％〜約３００％の増加、約２０％〜約２００％の増加、約２０％〜約１５０％の増加、約２０％〜約１００％の増加、約２０％〜約９０％の増加、約２０％〜約８０％の増加、約２０％〜約７０％の増加、約２０％〜約６０％の増加、約２０％〜約５０％の増加、約２０％〜約４０％の増加、約２０％〜約３０％の増加、約３０％〜約５００％の増加、約３０％〜約４００％の増加、約３０％〜約３００％の増加、約３０％〜約２００％の増加、約３０％〜約１５０％の増加、約３０％〜約１００％の増加、約３０％〜約９０％の増加、約３０％〜約８０％の増加、約３０％〜約７０％の増加、約３０％〜約６０％の増加、約３０％〜約５０％の増加、約３０％〜約４０％の増加、約４０％〜約５００％の増加、約４０％〜約４００％の増加、約４０％〜約３００％の増加、約４０％〜約２００％の増加、約４０％〜約１５０％の増加、約４０％〜約１００％の増加、約４０％〜約９０％の増加、約４０％〜約８０％の増加、約４０％〜約７０％の増加、約４０％〜約６０％の増加、約４０％〜約５０％の増加、約５０％〜約５００％の増加、約５０％〜約４００％の増加、約５０％〜約３００％の増加、約５０％〜約２００％の増加、約５０％〜約１５０％の増加、約５０％〜約１００％の増加、約５０％〜約９０％の増加、約５０％〜約８０％の増加、約５０％〜約７０％の増加、約５０％〜約６０％の増加、約６０％〜約５００％の増加、約６０％〜約４００％の増加、約６０％〜約３００％の増加、約６０％〜約２００％の増加、約６０％〜約１５０％の増加、約６０％〜約１００％の増加、約６０％〜約９０％の増加、約６０％〜約８０％の増加、約６０％〜約７０％の増加、約７０％〜約５００％の増加、約７０％〜約４００％の増加、約７０％〜約３００％の増加、約７０％〜約２００％の増加、約７０％〜約１５０％の増加、約７０％〜約１００％の増加、約７０％〜約９０％の増加、約７０％〜約８０％の増加、約８０％〜約５００％の増加、約８０％〜約４００％の増加、約８０％〜約３００％の増加、約８０％〜約２００％の増加、約８０％〜約１５０％の増加、約８０％〜約１００％の増加、約８０％〜約９０％の増加、約９０％〜約５００％の増加、約９０％〜約４００％の増加、約９０％〜約３００％の増加、約９０％〜約２００％の増加、約９０％〜約１５０％の増加、約９０％〜約１００％の増加、約１００％〜約５００％の増加、約１００％〜約４００％の増加、約１００％〜約３００％の増加、約１００％〜約２００％の増加、約１００％〜約１５０％の増加、約１５０％〜約５００％の増加、約１５０％〜約４００％の増加、約１５０％〜約３００％の増加、約１５０％〜約２００％の増加、約２００％〜約５００％の増加、約２００％〜約４００％の増加、約２００％〜約３００％の増加、約３００％〜約５００％の増加、約３００％〜約４００％の増加、または約４００％〜約５００％の増加）が、本明細書中に記載の組成またはデバイスのいずれかを用いた生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の第１の投与後において、対象者の便硬さスコアおよび体重の片方または両方を（例えば、治療前の対象者中のレベルと比較したときまたは類似の疾病を有しかつプラセボまたは異なる治療を受けた対象者または対象者の母集団と比較したときに）（例えば、約１時間〜約３０日の期間（例えば、または本明細書中の部分範囲のいずれか）にわたって可能になり得る。便硬さスコアの決定のための例示的方法が、本明細書中に記載される。便硬さスコアを決定するためのさらなる方法が、当該分野において公知である。
よって、いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、（例えば、デバイスの投与の前および／または後に）対象者内の疾病の場所におけるマーカのレベルを決定することを含む。いくつかの実施形態において、マーカは、バイオマーカである。本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与後の対象者中の疾病場所におけるバイオマーカのレベルが（等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与の前または投与後の同一時点において）対象者中の同一疾病場所におけるバイオマーカのレベルよりも低下したと決定することを含む。いくつかの例において、デバイスの投与後の同じ疾病場所におけるバイオマーカのレベルは、等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与前または投与後の同一時点において、同じ疾病場所におけるバイオマーカのレベルと比較して１％の〜９９％だけ対象者内において低下する。いくつかの実施形態において、マーカのレベルは、以下のうち１つ以上である：ＧＩ組織中のインタフェロン−γのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−１７Ａのレベル、ＧＩ組織中のＴＮＦαのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２のレベル、および対象者中の内視鏡検査スコア。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与後のマーカのレベルががデバイスの投与後の時点におけるマーカレベルがデバイスの投与前の対象者中のマーカレベルまたは等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の実質的に同一時点における対象者中のマーカレベルを下回ることを決定することを含む。いくつかの例において、デバイスの投与後のマーカレベルは、デバイスの投与前の対象者中（または等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の同一時点における対象者中）のマーカのレベルと比較して、１％〜９９％だけ低下する。いくつかの例において、本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与後から約１０分〜約１０時間の期間内において、対象者中の疾病の場所におけるバイオマーカレベルを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の治療方法は、以下を含む：（ｉ）デバイスの投与後の第１の時点における疾病場所におけるバイオマーカのレベルＬ１Ｂと、実質的に等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の同一時点における対象者中の同一疾病場所におけるバイオマーカのレベルＬ２Ｂとの比ＲＢを決定すること、（ｉｉ）（ｉ）と同様の実質的に同一時点における同一場所における生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）のＬ１Ｄのレベルと、実質的に等しい量の生菌生物学的製剤の全身投与後の同一時点における対象者中の同一疾病場所における生菌生物学的製剤のレベルＬ２Ｄとの比のＲＤを決定すること、および（ｉｉｉ）ＲＢ／ＲＤの比を決定すること。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、以下を含み得る：（ｉ）デバイスの投与後の時点における疾病場所におけるバイオマーカのレベルＬ１Ｂと、実質的に等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の同一時点における対象者中の同一疾病場所におけるバイオマーカのレベルＬ２Ｂとの比ＲＢを決定すること、（ｉｉ）（ｉ）と同様の実質的に同一時点における同一場所における生菌生物学的製剤のＬ１Ｄのレベルと、実質的に等しい量の生菌生物学的製剤の全身投与後の同一時点における対象者中の同一疾病場所における生菌生物学的製剤のレベルＬ２Ｄとの比のＲＤを決定すること、および（ｉｉｉ）積ＲＢｘＲＤを決定すること。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与後の時点における対象者中のマーカのレベルが、デバイスの投与の前の対象者中のマーカのレベルまたは等しい量の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の全身投与後の対象者中の実質的に同一時点におけるレベルよりも高いと決定することを含み得る。いくつかの例において、デバイスの投与後の時点におけるマーカのレベルは、デバイスの投与前の対象者中のマーカのレベルまたは等しい量の生菌生物学的製剤の全身投与後の対象者における実質的に同一時点におけるレベルと比較して、１％増加または４００％増加する。いくつかの例において、マーカのレベルは、対象者の体重および便硬さ（例えば、便硬さスコア）のうち１つ以上である。いくつかの例において、本明細書中開示される治療方法は、デバイスの投与から約１０分〜約１０時間の期間以内に対象者中のマーカのレベルを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される治療方法は、対象者の血液、血清または血漿中のマーカのレベルを決定することを含み得る。
ＧＩ疾患用のバイオマーカの例の例示的リストを以下に挙げる：インタフェロン−γ、ＩＬ−１Β、ＩＬ−６、ＩＬ−２２、ＩＬ−１７Ａ、ＴＮＦα、ＩＬ−２、記憶細胞（ＣＤ４４＋ＣＤ４５ＲＢ−ＣＤ４＋細胞）；α４β７；ＶＥＧＦ；ＩＣＡＭ；ＶＣＡＭ；ＳＡＡ；カルプロテクチン；ラクトフェリン；ＦＧＦ２；ＴＧＦｂ；ＡＮＧ−１；ＡＮＧ−２；ＰＬＧＦ；生物製剤（インフリキシマブ；ヒュミラ；ステラーラ；ステラーラ（登録商標）（ウステキヌマブ）；ベドリズマブ；（エンティビオ（登録商標））シンポニー；Ｊａｋ阻害薬；他）；ＥＧＦ；；ＩＬ１２／２３ｐ４０；ＧＭＣＳＦ；Ａ４Ｂ７；ＡｅＢ７；ＣＲＰ；ＳＡＡ；ＩＣＡＭ；ＶＣＡＭ；ＡＲＥＧ；ＥＲＥＧ；ＨＢ−ＥＧＦ；ＨＲＧ；ＢＴＣ；ＴＧＦα；ＳＣＦ；ＴＷＥＡＫ；ＭＭＰ−９；ＭＭＰ−６；ＣｅａｃａｍＣＤ６６；ＩＬ１０；ＡＤＡ；Ｍａｄｃａｍ−１；ＣＤ１６６（ＡＬＣＡＭ）；ＦＧＦ２；ＦＧＦ７；ＦＧＦ９；ＦＧＦ１９；ＡＮＣＡ抗好中球細胞質顆粒抗体；ＡＳＣＡＡ抗サッカロマイセスセレビシエ抗体ＩｇＡ；ＡＳＣＡＧ抗サッカロマイセスセレビシエ抗体ＩｇＧ；ＣＢｉｒ１抗クロストリジウムクラスタＸＩＶａフラジェリンＣＢｉｒ１抗体；Ａ４−Ｆｌａ２抗クロストリジウムクラスタＸＩＶａフラジェリン２抗体；ＦｌａＸ抗クロストリジウムクラスタＸＩＶａフラジェリンＸ抗体；ＯｍｐＣ抗大腸菌外側膜タンパク質Ｃ；ＡＮＣＡ核周囲抗好中球細胞質顆粒抗体；ＡＲＥＧアンフィレギュリンタンパク質；ＢＴＣベータセルリンタンパク質；ＥＧＦ表皮性発育因子ＥＲＥＧエピレグリンタンパク質；ＨＢＥＧＦヘパリン結合性表皮性発育因子；ＨＧＦ肝細胞発育因子；ＨＲＧニューレグリン−１；ＴＧＦＡ形質転換成長因子アルファ；ＣＲＰＣ−反応タンパク質；ＳＡＡ血清アミロイドＡ；ＩＣＡＭ−１細胞間接着分子１；ＶＣＡＭ−１血管性細胞接着分子１；腸上皮下側の繊維芽細胞；およびＨＧＦ。
いくつかの実施形態において、マーカは、ＩＢＤバイオマーカである（例えば：抗グリカン；抗サッカロミケスセレビシエ（ＡＳＣＡ）；抗ラミナリビオシド（ＡＬＣＡ）；抗キトビオシド（ＡＣＣＡ）；抗マンノビオース（ＡＭＣＡ）；抗ｌａｍｉｎａｒｉｎ（抗Ｌ）；抗キチン（抗Ｃ）抗体：抗外側膜ポリンＣ（抗ＯｍｐＣ）、抗Ｃｂｉｒ１フラジェリン；抗１２抗体；膵臓外分泌部（ＰＡＢ）を標的とする自己抗体；および核周囲型抗好中球細胞質抗体（ｐＡＮＣＡ）；およびカルプロテクチン）。
いくつかの実施形態において、バイオマーカは、膜修復、線維化、血管新生と関連付けられる。特定の実施形態において、バイオマーカは、炎症バイオマーカ、抗炎症バイオマーカ、ＭＭＰバイオマーカ、免疫マーカまたはＴＮＦ経路バイオマーカである。いくつかの実施形態において、バイオマーカは、腸特異的である。
組織サンプルに対し、ＨＥＲ２は、細胞毒Ｔ細胞に関連するバイオマーカとして用いられ得る。さらに、他のサイトカインレベルが、組織中のバイオマーカとして用いられ得る（例えば、血漿中のホスホＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５）（例えば、ＶＥＧＦ、ＶＣＡＭ、ＩＣＡＭ、ＩＬ−６）または両方。
いくつかの実施形態において、バイオマーカは、１つ以上の免疫グロブリンを含む（例えば、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）、免疫グロブリンＤ（ＩｇＤ）、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）および／または免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ））。いくつかの実施形態において、ＩｇＭは、感染および／または炎症のバイオマーカである。いくつかの実施形態において、ＩｇＤは、自己免疫疾病のバイオマーカである。いくつかの実施形態において、ＩｇＧは、アルツハイマー病および／または癌のバイオマーカである。いくつかの実施形態において、ＩｇＥは、喘息および／またはアレルゲン免疫療法のバイオマーカである。いくつかの実施形態において、ＩｇＡは、腎疾患のバイオマーカである。
いくつかの実施形態において、バイオマーカは、以下である：高感度Ｃ−反応タンパク質（ｈｓＣＲＰ）；７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン（７Ｃ４）；抗筋内膜ＩｇＡ（ＥＭＡＩｇＡ）；抗ヒト組織トランスグルタミナーゼＩｇＡ（ｔＴＧＩｇＡ）；血清総ＩｇＡｂｙネフェロメトリー；糞便カルプロテクチン；または糞便消化管病原菌。
いくつかの実施形態において、バイオマーカは、以下である：
ａ）抗グリアジンＩｇＡ抗体、抗グリアジンＩｇＧ抗体、抗組織トランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）抗体、抗筋内膜抗体；
ｂ）ＡＳＣＡ−Ａ、ＡＳＣＡ−Ｇ、ＡＮＣＡ、ｐＡＮＣＡ、抗ＯｍｐＣ抗体、抗ＣＢｉｒ１抗体、抗ＦｌａＸ抗体または抗Ａ４−Ｆｌａ２抗体である血清マーカ；
ｃ）ＶＥＧＦ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＳＡＡまたはＣＲＰである炎症マーカ；
ｄ）遺伝的マーカＡＴＧ１６Ｌ１、ＥＣＭ１、ＮＫＸ２−３またはＳＴＡＴ３の遺伝子型；
ｅ）バクテリア抗原抗体マーカ；
ｆ）肥満細胞マーカ；
ｇ）炎症細胞マーカ；
ｈ）胆汁酸吸収不良（ＢＡＭ）マーカ；
ｉ）キヌレニンマーカ；
または
ｊ）セロトニンマーカ。
いくつかの実施形態において、バクテリア抗原抗体マーカは、以下からなる群から選択される：抗Ｆｌａ１抗体、抗Ｆｌａ２抗体、抗ＦｌａＡ抗体、抗ＦｌｉＣ抗体、抗ＦｌｉＣ２抗体、抗ＦｌｉＣ３抗体、抗ＹＢａＮ１抗体、抗ＥＣＦｌｉＣ抗体、抗Ｅｃ０ＦｌｉＣ抗体、抗ＳｅＦｌｊＢ抗体、抗ＣｊＦｌａＡ抗体、抗ＣｊＦｌａＢ抗体、抗ＳｆＦｌｉＣ抗体、抗ＣｊＣｇｔＡ抗体、抗Ｃｊｄｍｈ抗体、抗ＣｊＧＴ−Ａ抗体、抗ＥｃＹｉｄＸ抗体、抗ＥｃＥｒａ抗体、抗ＥｃＦｒｖＸ抗体、抗ＥｃＧａｂＴ抗体、抗ＥｃＹｅｄＫ抗体、抗ＥｃＹｂａＮ抗体、抗ＥｃＹｈｇＮ抗体、抗ＲｔＭａｇａ抗体、抗ＲｂＣｐａＦ抗体、抗ＲｇＰｉｌＤ抗体、抗ＬａＦｒｃ抗体、抗ＬａＥｎｏ抗体、抗ＬｊＥＦＴｕ抗体、抗ＢｆＯｍｐａ抗体、抗ＰｒＯｍｐＡ抗体、抗Ｃｐ１０ｂＡ抗体、抗ＣｐＳｐＡ抗体、抗ＥｆＳａｎｔ抗体、抗ＬｍＯｓｐ抗体、抗ＳｆＥＴ−２抗体、抗Ｃｐａｔｏｘ抗体、抗Ｃｐｂｔｏｘ抗体、抗ＥｃＳｔａ２抗体、抗Ｅｃ０Ｓｔｘ２Ａ抗体、抗ＣｊｃｄｔＢ／Ｃ抗体、抗ＣｄｔｃｄＡ／Ｂ抗体、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、肥満細胞マーカは、以下からなる群から選択される：ベータトリプターゼ、ヒスタミン、プロスタグランディンＥ２（ＰＧＥ２）、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、炎症マーカは、以下からなる群から選択される：ＣＲＰ、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ、ＳＡＡ、ＧＲＯ．ａｌｐｈａ．、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、胆汁酸吸収不良マーカは、以下からなる群から選択される：７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オン、ＦＧＦ１９、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、キヌレニンマーカは、以下からなる群から選択される：キヌレニン（Ｋ）、キヌレン酸（ＫｙＡ）、アントラニル酸（ＡＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）、キサンツレン酸（ＸＡ）、キノリン酸（ＱＡ）、トリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、セロトニンマーカは、以下からなる群から選択される：セロトニン（５−ＨＴ）、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）、セロトニン−Ｏ−スルファート、セロトニン−Ｏ−リン酸塩、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態において、バイオマーカは、ＵＳ９，７３９，７８６号に開示のようなバイオマーカである。本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
以下のマーカは、以下によって発現され得る：間葉系幹細胞（ＭＳＣ）：ＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ１０、Ｓｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３、ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸｌ、Ｓｏｘ１１、またはＴＭ４ＳＦ１（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上または１０個以上のこのようなマーカ）、ならびにＣＤ４５、ＣＤ３４、ＣＤ１４、ＣＤ１９およびＨＬＡ−ＤＲのうち１つ以上の発現の欠如（例えば、２個以上、３個以上、４個以上または５個以上のこのようなマーカの発現の欠如）。いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３およびＣＤ９０を発現し得る。いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４およびＣＤ１０を発現し得る。いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、およびＣＤ９０および１つ以上の幹細胞性マーカ（例えば、Ｓｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３。ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸｌ、Ｓｏｘ１１またはＴＭ４ＳＦ１）を発現し得る。いくつかの実施形態において、ＭＳＣは、ＣＤ１０５、ＣＤ７３、ＣＤ９０、ＣＤ１３、ＣＤ２９、ＣＤ４４、およびＣＤ１０および１つ以上の幹細胞性マーカ（例えば、Ｓｔｒｏ−１、ＣＤ２７１、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ１４６、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ３４９、ＧＤ２、３Ｇ５、ＳＳＥＡ−３。ＳＩＳＤ２、Ｓｔｒｏ−４、ＭＳＣＡ−１、ＣＤ５６、ＣＤ２００、ＰＯＤＸｌ、Ｓｏｘ１１またはＴＭ４ＳＦ１）を発現し得る。例えば、左記を参照されたい：Ｌｖ、ら、ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ，２０１４，３２：１４０８−１４１９。
腸幹細胞（ＩＳＣ）は、１つ以上のマーカ（例えば、Ｍｕｓａｓｈｉ−１（Ｍｓｉ−１）、Ａｓｃｌ２、Ｂｍｉ−１、ダブルコルチンおよびＣａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼ様１（ＤＣＡＭＫＬ１）、およびロイシンリッチなリピート含有Ｇ−タンパク質結合レセプタ５（Ｌｇｒ５））に対して陽性であり得る。例えば、左記を参照されたい：Ｍｏｈａｍｅｄら、Ｃｙｔｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１５６７（２）：１７７-１８９。
上記バイオマーカのうちいずれかが、他の状態のうち１つ以上のためのバイオマーカとして適切に用いられ得る。
本明細書中の方法のいくつかの実施形態において、本方法は、デバイスの投与後の治療開始期間を決定することを含む。
組み合わせ治療
本明細書中開示される生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）、生菌および／または生酵母の集団、バクテリオファージまたはプロファージ、幹細胞によって調節される媒体、または幹細胞から生成されるオルガノイド、酵素、またはＥｒｂＢ４レセプタチロシンキナーゼアゴニストが、本明細書中開示される疾病の治療においてさらなる薬剤と任意選択的に併用され得る。このような補助治療における炎症性腸疾病（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の治療または回避のためのこのような薬剤の非限定的例を挙げると、サイトカイン生成を抑制し、自己抗原発現をダウンレギュレートまたは抑制し、またはＭＨＣ抗原をマスクする物質がある。このような薬剤の例を以下に挙げる：２−アミノ−６−アリール−５−置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７号を参照）；非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；ガンシクロビル；タクロリムス；ｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ（例えば、コルチゾールまたはアルドステロン）；抗炎症剤（例えば、サイクロオキシゲナーゼ阻害薬）；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；またはロイコトリエンレセプタアンタゴニスト；プリンアンタゴニスト（例えば、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ））；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド）；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプソン；グルタルアルデヒド（これは、米国特許第４，１２０，６４９号に記載のようにＭＨＣ抗原をマスクする）；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣフラグメント用の抗イディオタイプ抗体；シクロスポリン；６−メルカプトプリン；ステロイド（例えば、副腎皮質ステロイドまたはグルコ副腎皮質ステロイド）またはグルココルチコイドアナログ（例えば、プレドニゾン）、メチルプレドニゾロン（例えば、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、メチルプレドニゾロンナトリウムコハク酸塩、およびデキサメサゾン）；ジヒドロホレートレダクターゼ阻害薬（例えば、メトトレキセート）（経口または皮下）；抗マラリア剤（例えば、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン）；スルファサラジン；レフルノミド；サイトカインまたはサイトカインレセプタ抗体またはアンタゴニスト（例えば、抗インタフェロン−アルファ、−ベータ、または−ガンマ抗体、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファ抗体（インフリキシマブ（レミケード（登録商標））またはアダリムマブ）、抗ＴＮＦ−アルファイムノアドヘシン（エタネルセプト）、抗ＴＮＦ−ベータ抗体、抗インターロイキン−２（ＩＬ−２）抗体および抗ＩＬ−２レセプタ抗体、および抗インターロイキン−６（ＩＬ−６）レセプタ抗体およびアンタゴニスト）；抗ＬＦＡ−１抗体（例えば、抗ＣＤ１ｌａおよび抗ＣＤ１８抗体）；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；ｐａｎ−Ｔ抗体、抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ−３結合ドメインを含む可溶性ペプチド（ＷＯ９０／０８１８７、１９９０年７月２６日公開）；ストレプトキナーゼ；形質転換成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ベータ）；ストレプトドマーゼ；ホストからのＲＮＡまたはＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；クロランブシル；デオキシスペルグアリン；ラパマイシン；Ｔ細胞レセプタ（Ｃｏｈｅｎら、米国特許第５，１１４，７２１号）；Ｔ細胞レセプタフラグメント（Ｏｆｆｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：４３０−４３２（１９９１）；ＷＯ９０／１１２９４；Ｉａｎｅｗａｙ、Ｎａｔｕｒｅ、３４１：４８２（１９８９）；およびＷＯ９１／０１１３３）；ＢＡＦＦアンタゴニスト（例えば、ＢＡＦＦまたはＢＲ３抗体またはイムノアドヘシンおよびｚＴＮＦ４アンタゴニスト）（概要については、下記を参照：ＭａｃｋａｙおよびＭａｃｋａｙ、ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ，２３：１１３−５（２００２）、２３：１１３−５（２００２）および下記の定義も参照）；Ｔ細胞ヘルパー信号と干渉する生物学的薬剤（例えば、抗ＣＤ４０レセプタまたは抗ＣＤ４０リガンド（ＣＤ１５４）、（例えば、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンドに対する遮断抗体））。（例えば、Ｄｕｒｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６１：１３２８−３０（１９９３）；Ｍｏｈａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１５４：１４７０−８０（１９９５））およびＣＴＬＡ４−Ｉｇ（Ｆｉｎｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６５：１２２５−７（１９９４））；およびＴ細胞レセプタ抗体（ＥＰ３４０、１０９）（例えば、Ｔ１０Ｂ９）。補助薬剤の非限定的例も、以下を含む：：ブデソニド；表皮性発育因子；アミノサリチラート；メトロニダゾール；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害薬；ＩＬ−１レセプタアンタゴニスト；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；発育因子；エラスターゼ阻害薬；ピリジニル−イミダゾール化合物；ＴＮＦアンタゴニスト；ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３および／またはＴＧＦβサイトカインまたはそのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体）；ＩＬ−１１；グルクロン酸化合物−またはプレドニゾロンのデキストラン結合プロドラッグ、デキサメサゾンまたはブデソニド；ＩＣＡＭ−Ｉアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２；Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）；可溶性の補体レセプタ１（ＴＰｌＯ；Ｔ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）；遅効性メサラジン；血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト；シプロフロキサシン；およびリグノカイン。ＵＣ用の薬剤の例として、ａｒｅスルファサラジンおよび軽度の症例のための関連するサリチラート含有薬剤および重篤な症例のための副腎皮質ステロイド薬剤。特に疾病が遠位腸に限定されかつ全身的使用と比較して副作用が低い場合に、サリチラートまたは副腎皮質ステロイドの局所的投与が有効な場合がある。支持的測定（例えば、鉄および下痢止め剤の投与）が指示される場合がある。アザチオプリン、６−メルカプトプリンおよびメトトレキセートも、難治性副腎皮質ステロイドに依存する症例における使用のために処方される。
他の実施形態において、本明細書中に記載の生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、以下のうち１つ以上と共に投与され得る：ＣＨＳＴ１５阻害薬、ＩＬ−６レセプタ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、インテグリン阻害薬、ＪＡＫ阻害薬、ＳＭＡＤ７阻害薬、ＩＬ−１３阻害薬、ＩＬ−１レセプタ阻害薬、ＴＬＲアゴニスト、免疫抑制剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、ＩＬ−１０またはＩＬ−１０アゴニスト、コパキソン、ＣＤ４０阻害薬、またはＳ１Ｐ−阻害薬（例えば、ｅｔｒａｓｉｍｏｄまたはｏｚａｎｉｍｏｄ）。他の実施形態において、本明細書中に記載のような生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、ビタミンＣ注入、１つ以上の副腎皮質ステロイドおよび任意選択的にチアミンと共に投与され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される方法は、（ｉ）本明細書中開示されるような生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を投与すること、および（ｉｉ）第２の薬剤を経口投与すること（静脈内または皮下）を含む。（ｉｉ）中の第２の薬剤は、（ｉ）と同じ生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）、異なる生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）、または生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）と異なる生物学的製剤標的を有する薬剤である。
いくつかの実施形態において、本明細書中開示される方法は、（ｉ）生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を本明細書中開示される様態で投与すること、および（ｉｉ）第２の薬剤を経口的に（静脈内または皮下的に）投与することを含む。（ｉｉ）中の第２の薬剤は、炎症性腸疾病の治療に適した薬剤である。
いくつかの実施形態において、幹細胞は、第２の薬剤の前に投与される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、第２の薬剤の後に投与される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）および第２の薬剤は、実質的に同時に投与される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、第２の薬剤の前に送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）は、第２の薬剤の後に送達される。いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）および第２の薬剤は、実質的に同時に送達される。
いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、消化管の疾病の治療に適した薬剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、炎症性腸疾病の治療に適した薬剤である。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、第２の薬剤は、メトトレキセートである。
いくつかの実施形態において、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）の場所への送達（例えば、粘膜接触による場所への送達）を行うと、生菌生物学的製剤の全身投与から発生する全身的免疫原性レベルは、全身的免疫原性レベル以下になる。いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を本明細書中開示される様態で第２の薬剤を全身的に投与することを含み、生菌生物学的製剤の場所への送達（例えば、粘膜接触による場所への送達）を行うと、生菌生物学的製剤の全身投与および第２の薬剤の全身投与から発生する全身的免疫原性レベルは、全身的免疫原性レベル以下になる。いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤を本明細書中開示される様態でおよび第２の薬剤を投与することを含む。生菌生物学的製剤および第２の薬剤双方が全身投与される場合、第２の薬剤の量は、第２の薬剤の量よりも低い。これらの実施形態のいくつかの局面において、第２の薬剤は、幹細胞である。
いくつかの実施形態において、本方法は、生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を本明細書中開示される様態で投与することを含み、第２の薬剤を投与することを含まない。
いくつかの実施形態において、ＥｒｂＢ４ レセプタ チロシンキナーゼ アゴニスト（例えば、ニューレグリン−４）を、以下と共に投与することができる：１つ以上のさらなる薬剤（例えば、抗ＴＮＦ 抗体 （例えば、アダリムマブ （ＥＸＥＭＰＴＩＡ（登録商標））、生物製剤（例えば、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ （ＥＮＴＹＶＩＯ（登録商標）） または Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ （ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）） ）、または本明細書中に記載の疾病の治療のためのＪＡＫ 阻害剤。いくつかの実施形態において、ＥｒｂＢ４ レセプタ チロシンキナーゼ アゴニスト（例えば、ニューレグリン−４）を局所的に投与することができ、第２の薬剤（例えば、抗ＴＮＦ 抗体、Ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ、ＵｓｔｅｋｉｎｕｍａｂまたはＪＡＫ 阻害剤）の投与を局所的、静脈内または皮下に行うことができる。
例：
例１-前臨床マウス大腸炎モデル
大腸炎の実験的誘発
デキストランスルファートナトリウム（ＤＳＳ）起因性の大腸炎モデルを介して、マウス中に大腸炎を実験的に誘発した。このモデルは、簡潔であり、性ヒト潰瘍性大腸炎との類似点も多数あるため、広範に用いられている。簡潔に言うと、マウスを盲腸カテーテル導入を介してＤＳＳへ晒す。これは、大腸炎が誘発される数日間にわたり、基底陰窩の結腸上皮細胞にとって直接的に毒性であると思われる。
グループ
投与される薬剤に応じて、マウスを７個のコホートのうち１個へ割り当てた。
１． コントロール（薬剤無し）
２． アダリムマブ（２．５ｍｇ／ｋｇ）
３． アダリムマブ（５ｍｇ／ｋｇ）
４． アダリムマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）
コントロールまたは薬剤を、盲腸カテーテルを通じて上記した投与量レベルにおける投与を介して、腸の損傷粘膜表面へ付加した。
さらに、各コホートについて、動物を２つのグループに分けた。１０日目または１２日目において、１つのグループに対し、単一の投与量のコントロールまたは薬剤を付与した。その他のグループに対し、毎日（または類似の）投薬のコントロールまたは薬剤を付与した。
分析
各動物について、（例えば内視鏡検査、組織学などにより）有効性を決定し、細胞毒Ｔ細胞レベルを、血液、糞便、および組織において決定した（組織レベルを動物犠牲の後に決定した）。組織サンプルについて、レベルＨＥＲ２をさらに決定し、細胞毒Ｔ細胞レベルをＨＥＲ２レベルへ正規化した。さらに、他のサイトカインレベルを組織中において決定し（例えば、ホスホＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５）、血漿（例えば、ＶＥＧＦ、ＶＣＡＭ、ＩＣＡＭ、ＩＬ−６）中に決定し、あるいは両方において決定した。
薬物動態の決定を、全身的に（例えば血漿中）および局所的に（例えば結腸組織中）行った。全身的薬物動態分析のため、動物からの血液および／または糞便の収集を投与後から１つ以上の時点において行った（例えば、血漿サンプルの収集を投与から１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、および／または８時間後に行った）。動物犠牲の後、局所的／結腸組織サンプルを１回回収した。
例２ａ-前臨床ブタ大腸炎モデルの発生進展
大腸炎の実験的誘発
調査開始時における体重がおよそ３５〜４５ｋｇである雌のブタを少なくとも２４時間絶食させた後、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を直腸内投与した。投薬および内視鏡検査手順時において、動物に浅麻酔した。必要な場合、結腸洗浄のために浣腸剤を使用した。１体の動物に対し、４０ｍｌの１００％ＥｔＯＨを５グラムのＴＮＢＳを１０ｍｌの水で希釈した混合物をボール型先端のカテーテルを用いて浣腸剤を介して投与した。この浣腸剤を、横行結腸の屈曲部を少し過ぎた場所にある下行結腸の近位部中に蓄積させた。６０ｍｌバルーンを投与部位の下側の下行結腸の中央部分内に配置した２個のフォーリーカテーテルを用いることにより、ＴＮＢＳを投与部位に１２分にわたって保持した。第２の動物も、１０グラムのＴＮＢＳを含む溶液により同様に処理した。ＴＮＢＳ投与前に双方の動物中の投与部位を確実に特定するために、内視鏡を用いた。投薬および内視鏡検査を獣医が行った。
ＴＮＢＳ投与から７日後、浅麻酔後、投与部位の上方および下方の投与部位および粘膜組織を獣医が内視鏡を用いて評価した。外科医の決定により、ピンチ生検材料を必要に応じて入手した。内視鏡検査の調査結果に基づいて、同日において、動物を組織収集のため安楽死させ得るか、または調査を継続して、後の内視鏡検査の結果をその後１〜４日続けて保留とし得る。結腸構造の巨視的変性および顕微鏡的変性、壊死の可能性、結腸の肥大、および実質的な組織学的変化を、適切なＴＮＢＳ投与量において観察した。
臨床症状（例えば、健康障害、行動変化）の記録を、順化時に少なくとも毎日および調査全体にわたって行った。さらなるペン側観察を毎日２回（週末は１日１回）行った。体重測定を、双方の動物について１日目および７日目（および７日目移行の場合は安楽死当日）行った。
屍検当日、獣医が承認した安楽死溶液の注入により動物を安楽死させた。安楽死の直後、自己分解による変化の回避のため、結腸組織の収集、開口および生理的食塩水による水洗を行い、ＴＮＢＳ損傷に関連する巨視的発見を特定するために結腸の詳細な巨視的検査を行った。写真撮影を行った。組織サンプルを、近位、中位および遠位の横行結腸；投与部位；遠位結腸；直腸；および肛門管を採取した。サンプルをＮＢＦ中に配置し、委員会認定の獣医学病理医によって評価した。
例２ｂ−局所的適用後のアダリムマブの薬物動態／薬力学および生物学的利用能
グループ
１６固体の（１６）ブタ（調査開始時においておよそ３５〜４５ｋｇ）を、１〜５個のグループへ割り当てた：
１．ビヒクルコントロール：（３．２ｍＬ生理的食塩水）；直腸内；（ｎ＝２）
２．治療されたコントロール：アダリムマブ（３．２ｍＬ生理的食塩水中に４０ｍｇ）；皮下；（ｎ＝２）
３． アダリムマブ（低）：アダリムマブ（３．２ｍＬ生理的食塩水中に４０ｍｇ）；直腸内；（ｎ＝４）
４． アダリムマブ（中）：アダリムマブ（３．２ｍＬ生理的食塩水中に８０ｍｇ）；直腸内；（ｎ＝４）
５． アダリムマブ（高）：アダリムマブ（３．２ｍＬ生理的食塩水中に１６０ｍｇ）；直腸内；（ｎ＝４）
０日目において、獣医が上記した投与量レベルおよび容積にて直腸内投与または皮下注入を行うことにより、試験物を腸の損傷した粘膜表面へ適用した。
臨床観察および体重
臨床観察を少なくとも毎日１回行った。実験開始前および終了までの調査全体において、適切な動物全てについて少なくとも毎日臨床症状（例えば、健康障害、行動変化）を記録した。必要な場合、さらなる臨床観察が行われ得る。健康状態においてさらなる評価が必要な動物について、臨床獣医が調査した。６日目、０日目および最後の血液収集後において、全動物の体重測定を行った。
サンプル
血液：
ＥＤＴＡ管中への血液収集（頭部、頸部および／またはカテーテル）を、順化途中の７日目と、０日目における投与直前と、投与から０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後および４８時間後とにおいて行った。これらのＥＤＴＡサンプルを２つのアリコートに分割し、１つを薬物動態血漿のために遠心分離し、その後すぐに分析するかまたはその後の薬物動態分析のために凍結保存（−８０℃）した。血液全体の残りのサンプルを、薬力学分析のために用いた。
糞便：
糞便収集を７日目、０日目と、投与から０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後および４８時間後とにおいて行い、その後迅速に分析にかけるか、または液体窒素によって急速冷凍し、その後の薬剤レベルおよび炎症サイトカインの分析のために−７０℃において凍結保存した。
組織：
安楽死の直後、自己分解による変化を回避するために、結腸組織の収集、開口および生理的食塩水による水洗を行い、ＴＮＢＳ損傷に関連する巨視的発見を特定するために結腸の詳細な巨視的検査を行った。正常な組織および損傷した組織の３つのサンプルを迅速に分析するか、または（後に薬剤濃度、炎症サイトカインおよび組織学の分析を行うために）液体窒素によって急速冷凍して−７０℃にて凍結保存した。
アダリムマブレベルの（局所的粘膜組織レベルおよび全身循環レベル）と、ＴＮＦ−アルファを含む炎症サイトカインのレベルとについて、サンプル分析を行った。
終末手順
表ＡＡ中のスケジュールに従って動物を安楽死させた。その際、投与後６時間および４８時間において、ビヒクルグループおよび治療されたコントロールグループそれぞれの各動物を安楽死させた。投与から６時間後、１２時間後、２４時間後および４８時間後において、各アダリムマブグループの１体の動物を安楽死させた。後の調査のために保持する場合以外は、最後の血液収集後、動物を処分した。
Figure 2020515579
例２ｃ−アダリムマブの局所的適用後の薬物動態／薬力学および生物学的利用能
グループ
ＤＳＳ起因性の大腸炎ヨークシャークロスファームブタ（調査開始時においておよそ５〜１０ｋｇ）を、５個のグループのうち１つへ割り当てた：
１．ビヒクルコントロール：（生理的食塩水）；直腸内；
２．治療されたコントロール：アダリムマブ（生理的食塩水中に１３ｍｇ）；皮下；
３．アダリムマブ：アダリムマブ（生理的食塩水中に１３ｍｇ）；直腸内；
ｔ＝０において、獣医が上記した投与量レベルおよび容積にて直腸内投与または皮下注入を行うことにより、試験物を腸の損傷した粘膜表面へ適用した。
臨床観察
実験開始前および終了までの調査全体において、適切な動物全てについて少なくとも毎日臨床症状（例えば、健康障害、行動変化）を記録した。必要な場合、さらなる臨床観察が行われ得る。健康状態においてさらなる評価が必要な動物について、臨床獣医が調査した。
サンプル
血液：
ＥＤＴＡ管中への血液収集（頭部、頸部および／またはカテーテル）を、順化途中の７日目と、０日目における投与直前と、投与から１２時間後とにおいて行った。これらのＥＤＴＡサンプルを２つのアリコートに分割し、１つを薬物動態血漿のために遠心分離し、その後すぐに分析するかまたはその後の薬物動態分析のために凍結保存（−８０℃）した。血液全体の残りのサンプルを、薬力学分析のために用いた。
糞便：
糞便収集を７日目、０日目と、投与から１２時間後とにおいて行い、その後迅速に分析にかけるか、または液体窒素によって急速冷凍し、その後の薬剤レベルおよび炎症サイトカインの分析のために−７０℃において凍結保存した。
組織：
安楽死の直後（投薬後１２時間）、自己分解による変化を回避するために、結腸組織の収集、開口および生理的食塩水による水洗を行い、ＤＳＳ損傷に関連する巨視的発見を特定するために結腸の詳細な巨視的検査を行った。正常な組織および損傷した組織の３つのサンプルを迅速に分析するか、または（後に薬剤濃度、炎症サイトカインおよび組織学の分析を行うために）液体窒素によって急速冷凍して−７０℃にて凍結保存した。
アダリムマブレベルの（局所的粘膜組織レベルおよび全身循環レベル）と、ＴＮＦ−アルファを含む炎症サイトカインのレベルとについてサンプル分析を行った。
終末手順
投与から１２時間後、動物を安楽死させた。
例３．抗ＩＬ−１２抗体の全身的送達対髄こう内送達の比較
本調査の目的は、雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス中の処理デキストランスルファートナトリウム塩（ＤＳＳ）起因性の大腸炎へ全身投与した場合と髄腔内投与した場合における、ＩＬ−１２阻害薬（抗ＩＬ−１２ｐ４０；抗ｐ４０ｍＡｂ；ＢｉｏＸ細胞（Ｃａｔ＃：ＢＥ００５１））の有効性を比較することであった。
材料および方法
マウス
正常な雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス（６〜８週齢、体重２０〜２４ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスを１２体の動物の１３個のグループおよび８体の動物の２個のグループにランダム化し、ケージ毎に６〜８体のグループを収容し、少なくとも３日間順化させた後、調査を開始した。１時間あたり空気交換を最低でも１２〜１５回維持するように動物室をセットし、自動タイマにより明／暗サイクルを１２時間オン／オフし、Ｌａｂｄｉｅｔ５０５３無菌ｒｏｄｅｎｔ ｃｈｏｗを給餌し、水を自由に投与した。
盲腸カニューレ挿入
動物にイソフルラン麻酔をかけ、腹部に正中線切開を行うことにより、盲腸を露出させた。小点切開を遠位盲腸に実施し、１〜２ｃｍのカニューレを挿入した。切開の閉鎖は、５〜０シルクを用いた引き紐縫合により行った。次に、左腹壁に切開を形成し、この切開を通じてカニューレの遠位端を挿入し、背中の背側面に皮下から押圧した。次に、当該部位を温かい生理的食塩水をふんだんに使って洗浄し、その後腹壁を閉鎖した。肩甲骨間の背中の皮膚にも小切開を形成し、カニューレ先端を露出させた。縫合、創傷クリップおよび組織接着剤を用いてカニューレを所定位置に固定した。全ての動物に対し、１ｍＬの温かい無菌生理的食塩水を注入（皮下注入）し、回復まで詳細に監視し、その後ケージに戻した。全動物に対し、最初の３日間は０．６ｍｇ／ｋｇＢＩＤのブプレノルフィンを付加し、外科手術後の最初の５日間はＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）を１０ｍｇ／Ｋｇで毎日付加した。
大腸炎の誘発
雄のＣ５７Ｂｌ／６マウスにおける大腸炎誘発を、０日目〜５日目において３％ＤＳＳ飲料水（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ＃０２６０１１０）へ露出させることによって行った。３日目において新鮮なＤＳＳ／水溶液を再度用意し、残りの最初のＤＳＳ溶液を全て処分することとした。
大腸炎の評価
全ての動物を毎日体重測定し、投薬時において、下痢および／または血便の存在について視覚的評価を行った。マウスに対し、ビデオ内視鏡検査を２回（１回を１０日目および１回を１４日目）行って、大腸炎の重篤度を評価した。内視鏡検査時に特定された最も重篤な疾病領域において各動物から画像を取得し、表１．１に示すルブリックを用いて評価した。さらに、内視鏡検査時において便硬さのスコア付けをこのルブリック（表１．２）を用いて行った（０＝正常なコロコロした便、１＝形状を維持した軟便、２＝水分が多く、異常な形状の軟便、３＝水便または下痢、４＝血性下痢）。屍検において、腸内容物、末梢血液および組織ならびに盲腸／結腸内容物を分析のために収集した。
Figure 2020515579
Figure 2020515579
大腸炎の治療
マウスに対し、大腸炎の急性フェーズ時において、ＤＳＳ起因性の大腸炎の治療有効性を持つ抗ＩＬ−１２ｐ４０により治療を行った。０日目〜１４日目において、試験物に対し、一定体積の０．１ｍＬ／２０ｇを投与した。抗ＩＬ−１２ｐ４０に対し、投与量１０ｍｇ／ｋｇを３日毎に腹腔内投与し、投与量１０ｍｇ／ｋｇを同様に３日毎または毎日髄腔内投与した。また、髄腔内への投与量を毎日１ｍｇ／ｋｇだけ減量した。コントロールグループには薬剤を投与せず、ビヒクル（無菌ＰＢＳ）に対しては、プラセボ薬剤を腹腔内および髄腔内に毎日投与した。これらの薬剤を５日目から１４日目において付与し、投与を９日間行った。投薬およびグループのより詳細な説明を表１．３に示す。
Figure 2020515579
サンプル収集
１４日目において、腸内容物、末梢血液および組織を犠牲後に以下のようにして収集した：各調査期間の終了時において、１４日目において内視鏡検査の直後にマウスをＣＯ２吸入により安楽死させた。血液収集をＫ２ＥＤＴＡコート管中への心臓穿刺により行い、遠心分離を４０００ｘｇにて１０分間行った。血液細胞ペレットを保持し、スナップ凍結した。その結果得られた血漿を次に２本の別個のクライオチューブに分割し、１００μＬを１本のチューブにいれ、残りを第２のチューブに入れた。血漿および細胞ペレットも収集および急速冷凍し、−８０℃において保存した。
盲腸および結腸を各動物から除去し、内容物の収集、体重測定、および別個のクライオバイアル中におけるスナップ凍結を行った。結腸の切除、水洗、測定、体重測定を行い、その後長さ６ｃｍに切断し、５ピースに分割した。結腸の最近位１ｃｍの部分を、後の試験物レベルの生体分析のためにスナップ凍結した。結腸残り５ｃｍ部分のうち、最遠位および近位の１．５ｃｍ区分をホルマリン中に２４時間配置し、その後、後の履歴評価のために７０％エタノールへ移送した。中間の２ｃｍ部位を長手方向に二等分し、本の別個のクライオチューブ中に配置し、体重測定、液体窒素中においてスナップ凍結した。
結果
図３０中のデータに示すように、抗ＩＬ−１２ｐ４０（ＩｇＧ２Ａ）抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスは、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりも体重減少が小さかった。
図３１中のデータに示すように、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の血漿濃度は、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスの方が抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりも低かった。図３２中のデータに示すように、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の盲腸および結腸濃度は、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスの方が抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりも高かった。
図３３および図３４中のデータに示すように、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体は、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウス中の結腸組織（内腔表面、粘膜固有層、粘膜下組織、および筋層／漿膜）に浸透することができた一方、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体は、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスの結腸組織に検出可能な様態で浸透しなかった。また、図３５中のデータに示すように、結腸組織中の抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の濃度の血漿中の抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の濃度に対する比は、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウス中の比よりも、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスにおいて高くなっている。
図３６中のデータに示すように、結腸組織中のＩＬ−１Βの濃度は、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウス中の結腸組織中のＩＬ−１Βの濃度よりも、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスにおいて低くなっている。図３７中のデータに示すように、結腸組織中のＩＬ−６の濃度は、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウス中の結腸組織中のＩＬ−６の濃度よりも、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスにおいて低くなっている。図３８中のデータに示すように、結腸組織中のＩＬ−１７Ａの濃度は、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウス中の結腸組織中のＩＬ−１７Ａの濃度よりも、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスにおいて低下している
臨床観察またはカニューレ挿入または髄こう内治療に起因する消化管に特異的な悪影響（例えば、便硬さおよび／または血便）について、ビヒクルと比較した場合に有意な差はみられなかった。治療に起因する毒性は報告されなかった。抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体（１０ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）により髄こう内送達を介して治療したグループについては、ビヒクルコントロールおよび腹腔内送達（１０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）と比較して有意な体重低減（ＡＵＣ）がみられた。抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）治療グループにおいて免疫組織化学染色を行ったところ、結腸組織中の全層（例えば、ルーメン粘膜固有層、粘膜下組織、筋層）中に髄こう内送達を介して抗体が浸透していることが判明した。抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の分布が結腸の全区域中に見受けられたが、より高レベルが近位領域内において検出された。髄こう内投与（抗ｐ４０：１０ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を介して送達した場合、腹腔内投与（抗ｐ４０：１０ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）の場合よりも、消化管内容物および結腸組織において抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の平均濃度がより有意に高くなっていることが判明した。抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体の血液レベルは、髄こう内投与（Ｑ３Ｄ＆ＱＤ）の場合よりも、腹腔内投与（Ｑ３Ｄ）を介した送達の場合に有意に高くなっていた。髄こう内投与を介した送達した場合、炎症サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−１７）の濃度は、ビヒクルコントロールの場合よりも、抗ＩＬ−１２ｐ４０抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）治療により有意に低減した。
要約すると、これらのデータから分かるように、本明細書中に記載の組成およびデバイスは、動物の全身的免疫反応に対する抑制効果を低くしつつ、腸中の局所的免疫反応を抑制することができる。これらのデータから、特許請求の範囲に記載の組成およびデバイスにより、大腸炎および腸の他の炎症性疾患の治療が可能になることも分かる。
例４．抗インテグリンα４β７抗体の全身的送達対髄こう内送達の比較
本調査の目的は、雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス中のデキストランスルファートナトリウム塩（ＤＳＳ）起因性の大腸炎の治療のために全身投与した場合と髄腔内投与した場合において、インテグリン阻害薬（抗インテグリンα４β７；抗ＬＰＡＭ１；ＤＡＴＫ−３２ｍＡｂ；ＢｉｏＸ細胞（Ｃａｔ＃：ＢＥ００３４））の有効性を比較することであった。
材料および方法
マウス
正常な雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス（６〜８週齢、体重２０〜２４ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスを１２体の動物の１３個のグループおよび８体の動物の２個のグループにランダム化し、ケージ毎に６〜８体のグループを収容し、少なくとも３日間順化させた後、調査を開始した。１時間あたり空気交換を最低でも１２〜１５回維持するように動物室をセットし、自動タイマにより明／暗サイクルを１２時間オン／オフし、Ｌａｂｄｉｅｔ５０５３無菌ｒｏｄｅｎｔ ｃｈｏｗを給餌し、水を自由に投与した。
盲腸カニューレ挿入
動物にイソフルラン麻酔をかけ、腹部に正中線切開を行うことにより、盲腸を露出させた。小点切開を遠位盲腸に実施し、１〜２ｃｍのカニューレを挿入した。切開の閉鎖は、５〜０シルクを用いた引き紐縫合により行った。次に、左腹壁に切開を形成し、この切開を通じてカニューレの遠位端を挿入し、背中の背側面に皮下から押圧した。次に、当該部位を温かい生理的食塩水をふんだんに使って洗浄し、その後腹壁を閉鎖した。肩甲骨間の背中の皮膚にも小切開を形成し、カニューレ先端を露出させた。縫合、創傷クリップおよび組織接着剤を用いてカニューレを所定位置に固定した。全ての動物に対し、１ｍＬの温かい無菌生理的食塩水を注入（皮下注入）し、回復まで詳細に監視し、その後ケージに戻した。全動物に対し、最初の３日間は０．６ｍｇ／ｋｇＢＩＤのブプレノルフィンを付加し、外科手術後の最初の５日間はＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）を１０ｍｇ／Ｋｇで毎日付加した。
大腸炎の誘発
雄のＣ５７Ｂｌ／６マウスにおける大腸炎誘発を、０日目〜５日目において３％ＤＳＳ飲料水（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ＃０２６０１１０）へ露出させることによって行った。３日目において新鮮なＤＳＳ／水溶液を再度用意し、残りの最初のＤＳＳ溶液を全て処分することとした。
大腸炎の評価
全ての動物を毎日体重測定し、投薬時において、下痢および／または血便の存在について視覚的評価を行った。マウスに対し、ビデオ内視鏡検査を２回（１回を１０日目および１回を１４日目）行って、大腸炎の重篤度を評価した。内視鏡検査時に特定された最も重篤な疾病領域において各動物から画像を取得し、表２．１に示すルブリックを用いて評価した。さらに、内視鏡検査時において便硬さのスコア付けをこのルブリック（表２．２）を用いて行った（表２．２）（０＝正常なコロコロした便、１＝形状を維持した軟便、２＝水分が多く、異常な形状の軟便、３＝水便または下痢、４＝血性下痢）。屍検において、腸内容物、末梢血液および組織ならびに盲腸／結腸内容物を分析のために収集した。
Figure 2020515579
Figure 2020515579
大腸炎の治療
マウスに対し、大腸炎の急性フェーズ時において、ＤＳＳ起因性の大腸炎の治療有効性を持つ抗ＤＡＴＫ３２により治療を行った。０日目〜１４日目において、試験物に対し、一定体積の０．１ｍＬ／２０ｇｆを投与した。ＤＡＴＫ３２を腹腔内に投与量２５ｍｇ／ｋｇを３日毎に、髄腔内に投与量２５ｍｇ／ｋｇを３日毎または毎日投与した。また、髄腔内への投与量を毎日５ｍｇ／ｋｇだけ減量した。コントロールグループには薬剤を投与せず、ビヒクル（無菌ＰＢＳ）にプラセボ薬剤を腹腔内および髄腔内に毎日投与した。これらの薬剤を５日目から１４日目において付与し、投与を９日間行った。投薬およびグループのより詳細な説明を表２．３に示す。
Figure 2020515579
サンプル収集
１４日目において、腸内容物、末梢血液および組織を犠牲後に以下のようにして収集した：各調査期間の終了時において、１４日目において内視鏡検査の直後にマウスをＣＯ２吸入により安楽死させた。血液収集をＫ２ＥＤＴＡコート管中への心臓穿刺により行い、遠心分離を４０００ｘｇにて１０分間行った血液細胞ペレットを保持し、スナップ凍結した。その結果得られた血漿を次に２本の別個のクライオチューブに分割し、１００μＬを１本のチューブにいれ、残りを第２のチューブに入れた。血漿および細胞ペレットも収集および急速冷凍し、−８０℃において保存した。ＥＬＩＳＡを用いて、ラットのＩｇＧ２Ａレベルを決定した。
盲腸および結腸を各動物から除去し、内容物の収集、体重測定、および別個のクライオバイアル中におけるスナップ凍結を行った。結腸の切除、水洗、測定、体重測定を行い、その後長さ６ｃｍに切断し、５ピースに分割した。結腸の最近位１ｃｍの部分を、後の抗ＤＡＴＫ３２レベルの生体分析のためにスナップ凍結した。結腸残り５ｃｍ部分のうち、最遠位および近位の１．５ｃｍ区分をホルマリン中に２４時間配置し、その後、後の履歴評価のために７０％エタノールへ移送した。中間の２ｃｍ部位を長手方向に二等分し、２本の別個のクライオチューブ中に配置し、体重測定、液体窒素中においてスナップ凍結した。
全動物から全血１００μＬをさらに収集し、ヘルパー記憶細胞上のα４およびβ７発現のＦＡＣＳ分析のために処理した。組織および血液を迅速にＦＡＣＳ緩衝液（２．５％ウシ胎児血清を含む１ｘＰＢＳ）中に配置し、抗体パネル（表２．４）を用いて分析した。
Figure 2020515579
結果
図３９のデータから分かるように、ＤＡＴＫ抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスは、ＤＡＴＫ抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりも体重減少が小さかった。図４０のデータから分かるように、ＤＡＴＫ抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスは、ＤＡＴＫ抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりもＤＡＴＫ抗体の血漿濃度が低かった。図４１および図４２のデータから分かるように、ＤＡＴＫ抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスは、盲腸および結腸内容物中のＤＡＴＫ抗体の濃度が、ＤＡＴＫ抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりも高かった。図４３および図４４のデータから分かるように、ＤＡＴＫ抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスは、ＤＡＴＫ抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりも結腸組織中のＤＡＴＫ抗体の濃度が高かった。図４５および図４６のデータから分かるように、ＤＡＴＫ抗体の結腸組織中への浸透レベルは、ＤＡＴＫ抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスの方が髄こう内ビヒクルコントロール（ＰＢＳ）よりも高かった。図４７のデータから分かるように、結腸組織中のＤＡＴＫ抗体の濃度と、ＤＡＴＫ抗体の血漿濃度との比は、ＤＡＴＫ抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスの方が、ＤＡＴＫ抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりも高かった。
図４８のデータから分かるように、ＤＡＴＫ抗体を髄腔内投与したＤＳＳマウスの方が、ＤＡＴＫ抗体を腹腔内投与したＤＳＳマウスよりも血液Ｔｈ記憶細胞のパーセンテージが高かった。
臨床観察またはカニューレ挿入または髄こう内治療に起因する消化管に特異的な悪影響（例えば、便硬さおよび／または血便）について、ビヒクルと比較した場合に有意な差はみられなかった。治療に起因する毒性は報告されなかった。エンドポイント（１４日目）におけるビヒクルコントロールと比較して、ＤＡＴＫ３２（５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）治療（ＩＣ）において有意な体重低減が同様に見受けられた。ＤＡＴＫ３２（２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）治療グループにおいて免疫組織化学染色を行ったところ、結腸組織中の全層（例えば、ルーメン粘膜固有層、粘膜下組織、筋層）中に髄こう内送達を介してＤＡＴＫ３２が浸透していることが判明した。ＤＡＴＫ３２の分布が結腸の全区域中に見受けられたが、より高レベルが近位領域内において検出された。髄こう内投与（ＤＡＴＫ３２：２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を介して送達した場合、腹腔内投与（ＤＡＴＫ３２：２５ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）の場合よりも、消化管内容物および結腸組織においてＤＡＴＫ３２の平均濃度がより有意に高くなっていることが判明した。ＤＡＴＫ３２の血液レベルは、髄こう内投与（Ｑ３Ｄ＆ＱＤ）の場合よりも、腹腔内投与（Ｑ３Ｄ）を介した送達の場合に有意に高くなっていた。ＤＡＴＫ３２（２５ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）の薬物動態から分かるように、ＤＡＴＫ３２の平均濃度は、消化管内容物中への髄こう内投与から１時間後、２時間後および４時間後および結腸組織中から１時間後、２時間後、４時間後および２４時間後において、腹腔内投与後のＤＡＴＫ３２の平均濃度よりも有意に高かった。腸管へと向かうＴ細胞（Ｔｈ記憶細胞）の平均数は、ＤＡＴＫ３２により髄こう内投与（ＱＤ２５ｍｇ／ｋｇおよびＱＤ５ｍｇ／ｋｇ）を介して治療したグループの血液の方が、ＤＡＴＫ３２により腹腔内投与（Ｑ３Ｄ２５ｍｇ／ｋｇ）を介して治療したグループよりも有意に高かった。Ｔｈ記憶細胞の平均数は、ＤＡＴＫ３２による治療を髄こう内投与（ＱＤ２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）を介して行ったグループのパイエル板の方が、ＤＡＴＫ３２による治療を腹腔内投与（Ｑ３Ｄ２５ｍｇ／ｋｇ）を介して行ったグループよりも有意に低かった。腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）中のＴｈ記憶細胞の平均数は、ＤＡＴＫ３２による治療を髄こう内投与（ＱＤおよびＱ３Ｄ２５ｍｇ／ｋｇおよびＱＤ５ｍｇ／ｋｇ）を介して行ったグループの方が、ＤＡＴＫ３２による治療を腹腔内投与（Ｑ３Ｄ２５ｍｇ／ｋｇ）を介して行ったグループよりも有意に低かった。
要約すると、これらのデータから分かるように、本明細書中に記載の組成およびデバイスは、動物の全身的免疫反応に対する抑制効果を低くしつつ、腸中の局所的免疫反応を抑制することができる。これらのデータから、結腸中におけるＤＡＴＫ−３２抗体放出により、白血球漸増の抑制に繋がり、大腸炎および腸の他の炎症性疾患の治療が可能になることも分かる。
例５．雄のＣ５７Ｂ１／６マウス中の髄こう内投与後のＤＡＴＫ３２体内分布の評価
本調査の目的は、雄のＣ５７Ｂｌ／６マウスへの髄腔内投与を行った場合のＤＡＴＫ３２体内分布を評価することである。実験開始よりも最低でも１０日前に、動物のコホートに対し、盲腸カニューレの移植手術を行う。充分な数の動物に対して移植を行って、２４体のカニューレ処置済み動物を主要調査に登録した（例えば、３１体の動物）。表３に示すように、動物に対し、０日目においてビヒクルまたは試験物を髄こう内注入（ＩＣ）を介して投与した。試験物投与から３時間後、全グループからの動物を終末サンプル収集のために犠牲にした。
材料および方法
マウス
正常な雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス（６〜８週齢、体重２０〜２４ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスを１２体の動物の２個のグループにランダム化し、ケージ毎に１２体のグループを収容し、少なくとも３日間順化させた後、調査を開始した。１時間あたり空気交換を最低でも１２〜１５回維持するように動物室をセットし、自動タイマにより明／暗サイクルを１２時間オン／オフし、Ｌａｂｄｉｅｔ５０５３無菌ｒｏｄｅｎｔ ｃｈｏｗを給餌し、水を自由に投与した。
盲腸カニューレ挿入
動物にイソフルラン麻酔をかけ、腹部に正中線切開を行うことにより、盲腸を露出させた。小点切開を遠位盲腸に実施し、１〜２ｃｍのカニューレを挿入した。切開の閉鎖は、５〜０シルクを用いた引き紐縫合により行った。次に、左腹壁に切開を形成し、この切開を通じてカニューレの遠位端を挿入し、背中の背側面に皮下から押圧した。次に、当該部位を温かい生理的食塩水をふんだんに使って洗浄し、その後腹壁を閉鎖した。肩甲骨間の背中の皮膚にも小切開を形成し、カニューレ先端を露出させた。縫合、創傷クリップおよび組織接着剤を用いてカニューレを所定位置に固定した。全ての動物に対し、１ｍＬの温かい無菌生理的食塩水を注入（皮下注入）し、回復まで詳細に監視し、その後ケージに戻した。全動物に対し、最初の３日間は０．６ｍｇ／ｋｇＢＩＤのブプレノルフィンを付加し、外科手術後の最初の５日間はＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）を１０ｍｇ／Ｋｇで毎日付加した。
投薬
表３に示すように、０日目において、動物に対して投与ＩＣを一定体積の０．０７５ｍＬ／動物にて行った。
犠牲
０日目の投薬から３時間後において、全動物をＣＯ２吸入により安楽死させた。
サンプル収集
末梢血液を収集し、Ｋ２ＥＤＴＡを抗凝血剤として用いて調製により血漿を得た。この血漿を２本のクライオチューブに分割し、１００μＬを１本のチューブ（ＰＫ分析）にいれ、残りを別の（他の）チューブに入れた。双方のサンプルを液体窒素中において急速冷凍した。血漿を下流分析のため−８０℃にて保存した。腸間膜リンパ節（ｍＬＮ）を収集し、体重測定し、液体窒素中に急速冷凍した。腸間膜リンパ節を下流分析のため−８０℃にて保存した。小腸を切除および水洗し、腸骨の最遠位部分１ｃｍを切除し、体重測定し、液体窒素中において急速冷凍した。サンプルを下流分析のため−８０℃にて保存した。盲腸および結腸を各動物から除去し、内容物を収集および体重測定し、別個のクライオバイアル中にスナップ凍結した。サンプルを下流分析のため−８０℃にて保存した。結腸を水洗し、結腸の最近位１ｃｍの部分を体重測定し、液体窒素中に急速冷凍。スナップ凍結された組織を、−８０℃において保存した。
Figure 2020515579
結果
図６３Ａ〜図６３Ｆ中のデータに示すように、臨床観察における有意な差はみられなかった。ＤＡＴＫ３２投与を髄こう内投与を介して行ったグループをビヒクルコントロールを投与したグループと比較すると、前者において消化管に特異的なまたは悪影響はみられなかった。治療に起因する毒性は報告されなかった。投与から３時間後において、ＤＡＴＫ３２を髄腔内投与したグループ中のＤＡＴＫ３２のレベルは、盲腸および結腸内容物において有意に高く、結腸組織においてもビヒクルコントロールを投与したグループと比較して有意に高かった。ＤＡＴＫ３２を髄腔内投与したグループ中において、少量のＤＡＴＫ３２が血漿、小腸、および腸間膜リンパ節においても検出された。
例６．アダリムマブをブタ中のＴＮＢＳ損傷粘膜表面（大腸炎誘発）に適用した場合のアダリムマブの薬物動態／薬力学および生物学的利用能
この非優良試験所基準（ＧＬＰ）調査の目的は、ＰＫ／ＰＤおよびヨークシャークロスファームブタ中のＴＮＢＳ損傷粘膜表面（大腸炎誘発）に適用した場合のアダリムマブの生物学的利用能を調査することと、薬剤を摂取可能なデバイスシステムによって送達させる際の適切な投与量および周波数を調査のため決定することである。摂取可能なデバイスシステムは、炎症性腸疾病（ＩＢＤ）のヒト患者中の損傷粘膜へ生菌生物学的製剤（アダリムマブ）を局所的に送達させることができる。１日目に４０ｍＬの１００％エタノール（ＥｔＯＨ）を５グラムのＴＮＢＳを１０ｍＬの水により希釈したものと混合したものを浣腸剤を介してゴムカテーテルを用いて単一回投与したときに、ヨークシャークロスファームブタにおける損傷した粘膜表面（大腸炎誘発）の意図される再生可能な誘発が得られる点について、ＴＮＢＳ起因性の大腸炎モデルを検証した。
本調査においては、全身循環に到達する限られた薬剤を皮下投与と比較した場合に、アダリムマブの局所的送達により局所的粘膜組織レベルの増加が得られるのかについてと、薬剤の局所的粘膜組織レベルが正常な組織においてよりも損傷組織において高くなっているかについてと、薬剤の投与量を増加した場合、局所的および遠位ＴＮＢＳ損傷組織中における粘膜組織レベルが高くなるかについてと、アダリムマブを局所的送達した場合、損傷組織、糞便および恐らくは血液中において炎症サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）が低下するかについて、調査した。
２日目において、全動物に対し、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を直腸内投与して、慢性大腸炎を誘発させた。大腸炎誘発の前に、全動物を絶食させた。敷藁材料経口摂取を回避するため、３日目において敷藁を取り外し、ゴムマットと交換した。投与においては、４０ｍＬの１００％ＥｔＯＨを５グラムのＴＮＢＳを１０ｍＬの水により希釈したものと混合し、この混合物を獣医が可撓性経管栄養チューブを用いて結腸直腸内に滴下注入した（遠位結腸および近位直腸の１０ｃｍ部位中に蓄積させ、２本のフォーリーカテーテルを６０ｍＬバルーンと共に用いて１２分間保持した）。誘発から３日後、結腸構造の巨視的および顕微鏡的変性は明白だった：すなわち、一定の壊死、結腸の肥大、および実質的な組織学的変化が観察された（図４９および図５０）。本調査においては、１５体の雌のブタ（調査開始時においておよそ３５〜４５ｋｇ）を１〜５個のグループに割り当てた。グループ１においては、治療されたコントロールとして３体の動物を用いた。グループ１中の各動物に対し、アダリムマブ４０ｍｇを０．８ｍＬの生理的食塩水中に入れてアダリムマブを皮下注入により投与した。グループ２、３、４および５においては、各グループ中に３体の動物を用いた。これらのグループ中の動物に対し、アダリムマブ４０ｍｇを０．８ｍＬの生理的食塩水に入れて直腸内投与した。調査初日において、試験薬剤（アダリムマブ）を全グループへ投与した。直腸内投与（グループ２〜５）を腸バイアル直腸内投与の損傷した粘膜表面へ獣医が付与した。投与から３日目（ｎ＝１５）、−１時間（ｎ＝１５）、および６時間（ｎ＝１５）、１２時間（ｎ＝１２）、２４時間（ｎ＝９）および４８時間（ｎ＝６）時間において、血液（ＥＤＴＡ）を全動物から収集した（頭部、頸部、またはカテーテル）（全体で８７箇所の出血）。ＥＤＴＡサンプルを２つのアリコートに分割し、１つをＰＫ血漿のために遠心分離し、ＰＫ分析および報告のために凍結保存した（−８０℃）。上記と同一時点において、糞便サンプルを収集した（８７回分の糞便収集）。糞便サンプルを液体窒素中に急速冷凍し、薬剤レベルおよび炎症サイトカインの分析のために−８０℃において保存した。グループ２、３、４および５を安楽死させ、投与から６時間後、１２時間後、２４時間後および４８時間後それぞれにおいてグロス屍検および組織収集を行った。グループ１も同様に安楽死させ、投与から４８時間後に検死した。これらの動物の安楽死は、獣医が承認した安楽死溶液をスケジュールに従って注入して行った。安楽死の直後、自己分解による変化を回避するため、結腸組織の収集、開口および生理的食塩水による水洗を行い、ＴＮＢＳ損傷に関連する巨視的発見を特定するために結腸の詳細な巨視的検査を行った。組織サンプル採取を左記から行った：近位、中位および遠位の横行結腸；投与部位；および遠位結腸。各組織サンプルをほぼ二等分の部分に分割し、そのうち１つの組織区分を１０％中性の緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中に配置し、委員会認定の獣医学病理医により評価し、残りの組織区分を液体窒素中において急速冷凍し、−８０℃において凍結保存した。臨床症状（例えば、健康障害、行動変化）を３日目から毎日記録した。さらなるペン側観察を、毎日１回または２回行った。健康障害とみなされる動物を獣医が調査した。全動物について、３日目および安楽死予定の前に体重測定を行った。
以下に示す表４．１は、調査設計を示す。
材料および方法
試験物
アダリムマブ（ＥＸＥＭＰＴＩＡ（登録商標））は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害薬である。単一の投与量を、シリンジ（４０ｍｇを一定体積の０．８ｍＬ）中に事前充填した。
Figure 2020515579
結果
皮下投与したアダリムマブは、血漿中の試験時点全てにおいて検出されたものの、局所投与したアダリムマブは、血漿中ほとんど検出できなかった（図５１および図５２）。アダリムマブの局所的送達および皮下送達双方により、ＴＮＢＳ起因性の大腸炎動物の結腸組織においてＴＮＦ−αレベルが低下し、さらに、アダリムマブの局所的送達の場合、ＴＮＦ−αレベルのさらなる低下を達成することができた（図５３および図５４）。
アダリムマブの皮下投与または直腸内投与のいずれも耐用性が示され、死亡、疾病、悪い臨床観察結果または体重変化は無かった。腸の損傷した粘膜表面への適用の場合、皮下送達の場合よりも、全てのＴＮＢＳ関連炎症反応のレベル低下が、直腸内投与を介したアダリムマブ治療の場合に観察された。皮下送達後の血液中においては、直腸内投与後の血液濃度の場合よりも、アダリムマブ濃度の有意な上昇が測定された。アダリムマブの直腸内投与の場合、アダリムマブを皮下投与したグループの場合よりも、全体的および正規化ＴＮＦα経時的濃度（６〜４８時間）が低下し、エンドポイント（４８時間）においてＴＮＦαがより有効に低下した。
要約すると、、これらのデータから分かるように、本明細書中に記載の組成およびデバイスは、動物の全身的免疫反応に対する抑制効果を低くしつつ、腸中の局所的免疫反応を抑制することができる。これらのデータから、本明細書中に記載のようなデバイスを用いたアダリムマブの局所的投与により、疾病動物中のＴＮＦαレベルの有意な低下が可能になることも分かる。
例７．シクロスポリンＡの全身的送達対髄こう内送達の比較
本調査の目的は、雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス中のデキストランスルファートナトリウム塩（ＤＳＳ）起因性の大腸炎の治療するための免疫抑制剤薬剤（シクロスポリンＡ；ＣｓＡ）の有効性を全身投与した場合と髄腔投与した場合との間で比較することであった。
実験設計
実験開始よりも最低でも１０日前に、動物のコホートに対し、盲腸カニューレの移植手術を行う。充分な数の動物に対して移植を行って、４４体のカニューレ処置済み動物を主要調査に登録した（例えば、７６体の動物）。０日目〜５日目に３％ＤＳＳ処理飲料水へ晒すことより、大腸炎を６０体の雄のＣ５Ｂｌ／６マウス中に誘発させた。さらに８体の動物（カニューレ処置およびカニューレ未処置）の２つのグループを、疾病無しコントロール（グループ１および２）とした。表５．１に示すように、０日目〜１４日目において、動物に対し、シクロスポリンＡを腹腔内注入（ＩＰ）、経口強制飼養（ＰＯ）または髄こう内注入（ＩＣ）により投与した。全ての動物を毎日体重測定し、投薬時において下痢および／または血便の存在について視覚的に評価した。１０日目および１４日目において、マウスに対してビデオ内視鏡検査を行って、大腸炎重篤度を評価した。内視鏡検査時に特定された最も重篤な疾病領域において各動物から画像を取得した。さらに、内視鏡検査時において、表５．２に規程するパラメータを用いて便硬さをスコア付けした。１４日目の内視鏡検査の後、全グループからの動物を犠牲にし、終末サンプル収集を行った。
詳細には、１４日目において投与した全治療グループ中の動物を、投薬前の時点または投薬から１時間後、２時間後および４時間後において犠牲にした（ｎ＝３／グループ／時点）。末梢血液収集を心臓穿刺を介して行い、Ｋ２ＥＤＴＡを抗凝血剤として用いた調製により血漿を得た。血液細胞ペレットを保持およびスナップ凍結し、その結果得られた血漿を２本の別個のクライオチューブに分割し、そのうち１００μＬを１本のチューブにいれ、残りを第２のチューブに入れた。さらに、盲腸および結腸を全動物から除去し、内容物収集、体重測定し、別個のクライオバイアル中にスナップ凍結した。次に、結腸に対して水洗、測定、体重測定をした後、長さ６ｃｍに切り分け、５個のピースに分割した。後のシクロスポリンＡレベルの生体分析のため、結腸の最近位１ｃｍの部分をスナップ凍結した。結腸残り５ｃｍ部分のうち、最遠位および近位１．５ｃｍの区分それぞれをホルマリン中に２４時間配置した後、後の履歴評価のために７０％エタノールへ移送した。中間の２ｃｍ部位を長手方向に二等分し、本の別個のクライオチューブ中に配置し、体重測定、液体窒素中においてスナップ凍結した。選択されたエンドポイント分析のため、全ての血漿および凍結結腸組織を−８０℃において保存した。グループ１〜４の全てのコントロール動物について、１００μＬの全血を全動物からさらに収集し、ＴＨ記憶細胞上におけるα４およびβ７発現のＦＡＣＳ分析のために処理した。本調査の詳細を表５．１に示す。
Figure 2020515579
実験手順
盲腸カニューレ挿入
動物にイソフルラン麻酔をかけ、腹部に正中線切開を行うことにより、盲腸を露出させた。小点切開を遠位盲腸に実施し、１〜２ｃｍのカニューレを挿入した。切開の閉鎖は、５〜０シルクを用いた引き紐縫合により行った。次に、左腹壁に切開を形成し、この切開を通じてカニューレの遠位端を挿入し、背中の背側面に皮下から押圧した。次に、当該部位を温かい生理的食塩水をふんだんに使って洗浄し、その後腹壁を閉鎖した。肩甲骨間の背中の皮膚にも小切開を形成し、カニューレ先端を露出させた。縫合、創傷クリップおよび組織接着剤を用いてカニューレを所定位置に固定した。全ての動物に対し、１ｍＬの温かい無菌生理的食塩水を注入（皮下注入）し、回復まで詳細に監視し、その後ケージに戻した。全動物に対し、最初の３日間は０．６ｍｇ／ｋｇＢＩＤのブプレノルフィンを付加し、外科手術後の最初の５日間はＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）を１０ｍｇ／Ｋｇで毎日付加した。
疾病誘発
０日目において、３％ＤＳＳ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｃａｔ＃０２６０１１０）の飲料水への付加により、大腸炎を誘発させた。３日目において新鮮なＤＳＳ／水溶液を再度用意し、残りの最初のＤＳＳ溶液を全て処分した。
投薬
表５．１．に示すように、０日目〜１４日目において、経口強制飼養（ＰＯ）、腹腔内注入（ＩＰ）、または髄こう内注入（ＩＣ）により一定体積の０．１ｍＬ／２０ｇを動物へ投与した。
体重および生残性
治療グループ間の差および／または治療に起因する毒性が有るかどうかについて評価するために、動物を毎日（体重、疾病、生残性、下痢および／または血便の存在）観察した。
死亡または瀕死が判明した動物
動物を毎日監視し、体重減少が３０％を超えた個体は安楽死させ、これらの動物からはサンプル収集を行わなかった。
内視鏡検査
１０日目および１４日目において、各マウスに対し、ビデオ内視鏡検査を小型動物内視鏡（Ｋａｒｌ Ｓｔｏｒｚ Ｅｎｄｏｓｋｏｐｅ、ドイツを用いてイソフルラン麻酔下において行った。各内視鏡手順時において、大腸炎の範囲および治療に対する反応の評価のために、静止画像およびビデオを記録した。さらに、内視鏡検査時に特定された最も重篤な疾病領域の画像を各動物から取得しようとした。大腸炎重篤度のスコア付けを０〜４のスケールを用いて行った（０＝正常；１＝血管分布の欠失；２＝血管分布の欠失および摩損度；３＝摩損度およびびらん；４＝潰瘍および出血）。さらに、内視鏡検査時において、便硬さのスコア付けを表５．２．に規定するパラメータを用いて行った。
Figure 2020515579
 ＦＡＣＳの組織／血液
組織および血液を２．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むＦＡＣＳ緩衝液（１ｘリン酸塩緩衝液の生理的食塩水（ＰＢＳ））中に迅速に配置し、抗体パネルｉｎ表５．３．を用いて分析した。
Figure 2020515579
結果
図５５中のデータに示すように、シクロスポリンＡを髄腔内投与したＤＳＳマウスの方が、シクロスポリンＡを経口的投与したＤＳＳマウスよりも、体重減少の低下がみられた。図５６中のデータに示すように、シクロスポリンＡを髄腔内投与したＤＳＳマウスの方が、シクロスポリンＡを経口的投与したＤＳＳマウスよりも、シクロスポリンＡの血漿濃度の低下がみられた。図５７〜図５９中のデータに示すように、シクロスポリンＡを髄腔内投与したＤＳＳマウスの結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度は、シクロスポリンＡを経口的投与したＤＳＳマウスの結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度よりも高かった。
図６０中のデータに示すように、シクロスポリンＡを髄腔内投与したＤＳＳマウスは、結腸組織中のＩＬ−２濃度がシクロスポリンＡを経口的投与したＤＳＳマウスよりも高かった。図６１中のデータに示すように、シクロスポリンＡを髄腔内投与したＤＳＳマウスは、結腸組織中のＩＬ−６の濃度がシクロスポリンＡを経口的投与したＤＳＳマウスよりも低かった。
要約すると、これらのデータから分かるように、本明細書中に記載の組成およびデバイスは、動物の全身的免疫反応に対する抑制効果を低くしつつ、腸中の局所的免疫反応を抑制することができる。例えば、これらのデータから分かるように、本組成およびデバイスを用いてシクロスポリンＡを腸へ放出させることができ、その結果、対象の外部にある免疫システムへの影響を抑えつつ、結腸内における選択的な免疫抑制が可能になる。また、これらのデータから分かるように、本組成およびデバイスにより、大腸炎および腸の他の炎症性疾患の治療が可能になる。
例８．ベローズ試験：薬剤安定性ベンチテスト
ベローズ材料が分配可能な物質として用いられる薬剤の機能を有する影響を評価するために、実験を行った。ベローの寿命に起因する薬剤機能への影響についても実験評価を行った。
テーパー状のシリコーンベローまたは平滑なＰＶＣベローを含むシミュレートされたデバイスジグ中にアダリムマブを装填し、光から保護しつつ、室温において４時間、２４時間または３３６時間培養した。図６４は、テーパー状のシリコーンベローを示す。図６５は、シミュレートされたデバイスジグ中のテーパー状のシリコーンベローを示す。図６６は、平滑なＰＶＣベローを示す。図６７は、シミュレートされたデバイスジグ中の平滑なＰＶＣを示す。
その後、薬剤を各分配システムを用いて抽出し、競争阻害アッセイによって試験した。試験方法は、以下の文献から開発した（Ｖｅｌａｙｕｄｈａｎら、「Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ ＡＢＰ５０１ ｔｏ ａｄａｌｉｍｕｍａｂ」、ＢｉｏＤｒｕｇｓ３０：３３９−３５１（２０１６）およびＢａｒｂｅａｕｅｔら、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏｔｅ：Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ 阻害剤ｓ ｏｆ ＴＮＦα／ｓＴＮＦＲ１ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標） Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ＮｏｔｅＡＳＣ−０１６．（２００２））、ならびにコントロール薬剤を用いた試験前発生進展ワークおよび提供されたアルファＬＩＳＡ試験キットを用いた実験。図６８は、実験において行われた拮抗実験の原理を示す。
ベローの装填を以下のようにして行った：シミュレートされた摂取可能なデバイスジグの分配ポートを７０％エタノールで無菌的に拭く。１分間空気乾燥させる。アダリムマブ送達シリンジを用いて、各ベロー組に２００μＬの薬剤を装填する。装填済みデバイスの写真を撮影する。薬剤が全ベローズ表面と接触するように、デバイスを緩やかに回転させる。ベローズを光から保護する。事前決定された期間にわたって室温にて培養して、薬剤を全ベローズ表面と完全接触させる。
薬剤抽出を、以下のようにして行った：培養期間後、デバイスジグを反転させて、分配ポートを下側の無菌収集微量遠心管およびペトリ皿上に配置させた。５立方センチメートルの空気を適切なシリンジ中に引き込んだ。ルアーロックをデバイスジグに取り付けた。シリンジを用いて空気と共に正の圧力をベローへ緩やかに付加して、薬剤を収集微量遠心管中において回復させた。可能な場合、薬剤分配のビデオを撮影した。サンプルを各種のベローから収集した。２００μＬの薬剤を市販の分配シリンジから無菌微量遠心管中へ直接分配することにより、コントロール薬剤サンプルを収集した。２００μＬのＰＢＳを無菌ピペットを用いて無菌微量遠心管中に直接分配することにより、コントロール薬剤フリーのサンプル収集を行った。収集された薬剤を光から保護した。この薬剤を希釈範囲（２５０、１２５、２５、２．５、０．２５、０．０２５、０．０１２５、０．００２５μｇ）で無菌ＰＢＳ中において希釈して、薬剤のＩＣ５０範囲を決定した。
デバイス中の薬剤有効性に対する保存条件の影響を決定するため、２４時間および７２時間にわたって光から保護しつつ、薬剤（シリンジ、シリコンベロー、ＰＶＣベロー中のいずれかに保存）を室温において保存した。次に、サンプルを取り出し、上記段落中のステップを繰り返した。
アルファＬＩＳＡ（ＬＯＣＩ（登録商標））試験方法を用いた。ヒトＴＮＦα標準希釈範囲を、表６に記載のように準備した。
Figure 2020515579
試験は、以下のようにして行った：上記の標準希釈範囲を、セパレート９６ウェルプレート中に配置した。混合の一貫性を確保するため、サンプルをピペットにより５回上下方向に緩やかに混合した。３８４ウェル試験プレートを、表７の試験レイアウト図に従って調製した。５マイクロリットルの１０，０００ｐｇ／ｍＬのＴＮＦα標準を、前回作製した希釈プレートから表６に示すような各対応する濃度に付加した。５マイクロリットルの回復された薬剤を（市販のシリンジ（Ａ）からの直接的に、シリコーンベロー（ＢＳｉ）から、ＰＶＣベロー（ＢＰＶＣ）から、またはＰＢＳ制御（Ｃ）から表５中に記載の対応するウェル中へ付加する。試験プレートを光から保護しつつ室温において１時間培養した。１０マイクロリットルの受容体ビードを、各前回アクセスされたウェルへ付加した。ウェルを光から保護しつつ室温において３０分培養した。１０μＬのビオチン化抗体を各前回のアクセスしたウェルへ付加した。ウェルを光から保護しつつ室温において１５分培養した。室内光を暗くし、２５マイクロリットルのストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービードを各前回アクセスされたウェルへ付加した。ウェルを光から保護しつつ室温において３０分培養した。プレートをアルファモードで読み出す。結果を記録した。多様なステップにおいて試薬（単数または複数）を付加する際、各ウェルをピペットをアップアンドダウンを３回して、良好な混合を達成する。
Figure 2020515579
データを図６９〜図７１に示す。データは、４時間、２４時間または３３６時間の貯蔵寿命の後にベローが薬剤機能に悪影響を与えないことを示す。ベローから分配された薬剤のＩＣ５０値は、標準分配方法（表６）のＩＣ５０値に匹敵した。２４時間（図７０）後の若干の右方向のシフトをベロー曲線中に示すが、このシフトは、曲線のエラーバー内に充分に入った。表８〜表１１は、表６９〜７１のデータをそれぞれ示す。濃度範囲において試験物間の平均（ｎ＝５）ＲＦＵデータを比較する際、有意な差（ｐ＜０．０５）が明確に判明した点に留意されたい。しかし、これらの有意な差は、いずれかの試験物において経時的に好都合であることは無かったため、薬剤の応答による材料の性能と無関係であることを示している（図６９〜図７１）。
Figure 2020515579
Figure 2020515579
Figure 2020515579
Figure 2020515579
例９．雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス中のＤＳＳ起因性の大腸炎中のＳＭＡＤ７体内分布の全身的対髄こう内送達の比較調査
本調査の目的は、雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス中のＤＳＳ起因性の大腸炎の治療における全身投与対髄腔内投与における新規な試験物（例えば、蛍光ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７ＡＳ））の有効性を比較することであった。
実験設計
実験開始よりも最低でも１０日前に、動物のコホートに対し、盲腸カニューレの移植手術を行う。充分な数の動物に対して移植を行って、１２体のカニューレ処置済み動物を主要調査に登録した（すなわち、１６体の動物）。
０日目〜５日目において、３％ＤＳＳにより処理した飲料水への露出により、１２雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス（グループ４〜５）中において大腸炎を誘発させた。グループ毎の６体のさらなる動物の３つのグループ（ｎ＝６体カニューレ処置済み；ｎ＝１２体カニューレ未処置；グループ１〜３）は、疾病無しコントロール（グループ１〜３）として機能した。全ての動物を毎日体重測定し、このときの下痢および／または血便の存在について視覚的に評価した。
表１２に示すように、動物に対し、試験物を経口強制飼養（ＰＯ）または９日目に１回髄こう内注入（ＩＣ）を介して投与した。グループ０中の動物には投与しなかった。グループ２および４中の動物に対し、投与量ｄＰＯをＳＭＡＤ７アンチセンスと共に投与した。グループ３および５中の動物に対し、ＩＣをＳＭＡＤ７アンチセンスと共に投与した。
１０日目において投薬から１２時間後に、全動物をＣＯ２吸入により安楽死させた。末梢血液を２本のＫ２ＥＤＴＡ管中に収集し、処理して血漿を得た。血漿サンプルおよびペレットサンプル双方を液体窒素中にスナップ凍結し、−８０℃において保存した。盲腸内容物を除去し、内容物を２つのアリコートに分割した。双方のアリコートを重さ測定し、別個のクライオバイアル中に液体窒素によってスナップ凍結した。盲腸を切除し、長手方向に二等分した。各ピースを個々に体重測定し、液体窒素中に急速冷凍した。結腸内容物を除去し、内容物を２つのアリコートに分割した。双方のアリコートを重さ特定し、別個のクライオバイアル内において液体窒素によりスナップ凍結した。次に、結腸を水洗し、結腸の最近位の２ｃｍ部分を収集した。この２ｃｍ部位を長手方向に二等分した。各ピースを別個に重さ測定し、液体窒素中において急速冷凍した。スナップ凍結された血液ペレット、盲腸／結腸内容物、および組織サンプルを、下流蛍光光度法またはＲＰ−ＨＰＬＣのために用いた。本調査設計の詳細を表１２に示す。
Figure 2020515579
材料および方法
マウス
正常な雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス（６〜８週齢、体重２０〜２４ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。マウスを６体の動物の５個のグループにランダム化し、ケージ毎に８〜１５体のグループを収容し、少なくとも３日間順化させた後、調査を開始した。１時間あたり空気交換を最低でも１２〜１５回維持するように動物室をセットし、自動タイマにより明／暗サイクルを１２時間オン／オフし、Ｌａｂｄｉｅｔ５０５３無菌ｒｏｄｅｎｔ ｃｈｏｗを給餌し、水を自由に投与した。
盲腸カニューレ挿入
動物にイソフルラン麻酔をかけ、腹部に正中線切開を行うことにより、盲腸を露出させた。小点切開を遠位盲腸に実施し、１〜２ｃｍのカニューレを挿入した。切開の閉鎖は、５〜０シルクを用いた引き紐縫合により行った。次に、左腹壁に切開を形成し、この切開を通じてカニューレの遠位端を挿入し、背中の背側面に皮下から押圧した。次に、当該部位を温かい生理的食塩水をふんだんに使って洗浄し、その後腹壁を閉鎖した。肩甲骨間の背中の皮膚にも小切開を形成し、カニューレ先端を露出させた。縫合、創傷クリップおよび組織接着剤を用いてカニューレを所定位置に固定した。全ての動物に対し、１ｍＬの温かい無菌生理的食塩水を注入（皮下注入）し、回復まで詳細に監視し、その後ケージに戻した。全動物に対し、最初の３日間は０．６ｍｇ／ｋｇＢＩＤのブプレノルフィンを付加し、外科手術後の最初の５日間はＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）を１０ｍｇ／Ｋｇで毎日付加した。
疾病誘発
０日目において大腸炎誘発を、３％ＤＳＳ（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｃａｔ＃０２６０１１０）の飲料水への付加により行った。３日目において新鮮なＤＳＳ／水溶液を用意し、残りの最初のＤＳＳ溶液を全て処分した。
体重および生残性
治療グループ間の差および／または治療に起因する毒性が有るかどうかについて評価するために、動物を毎日（体重、疾病、生残性、下痢および／または血便の存在）観察した。
死亡または瀕死が判明した動物
動物を毎日監視し、体重減少が３０％を超えた個体は安楽死させ、これらの動物からはサンプル収集を行わなかった。
投薬
表１２に示すように、９日目において動物へ経口強制飼養（ＰＯ）または髄こう内注入（ＩＣ）を介して試験物を１回投与した。グループ０中の動物には投与しなかった。グループ２および４中の動物に、ＰＯをＳＭＡＤ７アンチセンスと共に投与した。グループ３および５中の動物に、ＩＣをＳＭＡＤ７アンチセンスと共に投与した。
犠牲
１０日目において、投与から１２時間後、全動物をＣＯ２吸入により安楽死させた。
サンプル収集
１０日目において、腸内容物、末梢血液および組織を犠牲後に以下のように収集した。
血液／血漿
末梢血液を２本のＫ２ＥＤＴＡ管中に収集し、処理して血漿を得た。遠心分離前に、各血液サンプルのおおよその体積を記録した。血漿サンプルおよびペレットサンプル双方を液体窒素中にスナップ凍結し、−８０℃において保存した。第１のペレットサンプル（サンプル１）を蛍光光度法のために用いた。第２のペレットサンプル（サンプル２）をＲＰ−ＨＰＬＣのために用いた。
盲腸内容物
盲腸内容物を除去し、内容物を２つのアリコートに分割する。双方のアリコートの重さを測定し、別個のクライオバイアル中に液体窒素によりスナップ凍結した。第１のサンプル（サンプル１）を蛍光光度法のために用いた。第２のサンプル（サンプル２）をＲＰ−ＨＰＬＣのために用いた。
盲腸
盲腸を切除し、長手方向に二等分した。各ピースを別個に重さを測定し、スナップ凍結した。第１のサンプル（サンプル１）を蛍光光度法のために用いた。第２のサンプル（サンプル２）をＲＰ−ＨＰＬＣのために用いた。
結腸内容物
結腸内容物を除去し、内容物を２つのアリコートに分割した。双方のアリコートを重さを測定し、別個のクライオバイアル中に液体窒素によりスナップ凍結した。第１のサンプル（サンプル１）を蛍光光度法のために用いた。第２のサンプル（サンプル２）をＲＰ−ＨＰＬＣのために用いた。
結腸
結腸を水洗し、結腸の最近位の２ｃｍ部分を収集し、長手方向に二等分した。各ピースを別個に重さを測定し、液体窒素中に急速冷凍した。第１のサンプル（サンプル１）を蛍光光度法のために用いた。第２のサンプル（サンプル２）をＲＰ−ＨＰＬＣのために用いた。
ＳＭＡＤ７アンチセンス生体分析
蛍光光度法のために急速冷凍したサンプルを、０．５ｍＬ緩衝液ＲＬＴ＋（Ｑｉａｇｅｎ）中に均質化させた。ホモジネートに対して遠心分離（４０００ｘｇ；１０分）を行い、上清を収集した。４０マイクロリットルのサンプルを、２００μＬの重炭酸塩溶液および１００μＬの希釈上清中において１：６で希釈したものを蛍光プレートリーダ上において２回分析した（４８５回励起；５３５回発光）。
上記の前に、アッセイ開発を以下のように行った。（サンプル収集において述べたような）サンプルをナイーブ動物から回収し、急速冷凍した。次に、サンプルを０．５ｍＬ緩衝液ＲＬＴ＋中において均質化させ、ホモジネートに遠心分離（４０００ｘｇ；１０分）をかけ、上清を収集し、重炭酸塩溶液により１：６で希釈した（すなわち、０．５ｍＬ上清を２．５ｍＬのＰＢＳへ付加した）。各希釈サンプルのアリコート（０．２００ｍＬ（各重複物について９０μＬ）を、１５（ＦＡＭ−ＡＳ−ＳＡＭＤ７＋ブランクコントロールの１４希釈）エッペンチューブ中へピペットした。１本のチューブを取り分けておき、ブランクサンプルとして用いることとした。次に、１０マイクロリットルの蛍光ラベルされたＳＭＡＤ７アンチセンスを他のサンプル全てにスパイクして、最終濃度５０μｇ／ｍＬ、１６．６７μｇ／ｍＬ、５．５６μｇ／ｍＬ、１．８５μｇ／ｍＬ、０．６２μｇ／ｍＬ、０．２１μｇ／ｍＬ、０．０６９μｇ／ｍＬ、０．０２３μｇ／ｍＬ、７．６ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、０．８４７ｎｇ／ｍＬ、０．２８２ｎｇ／ｍＬ、０．０９４ｎｇ／ｍＬおよび０．０２４ｎｇ／ｍＬをそれぞれ達成した。蛍光ラベルされたＳＭＡＤ７アンチセンスを準備し、順次希釈して、各臓器ホモジネートサンプルへ付加された体積を上記濃度それぞれについて同一にした。重複物中において、これらのサンプルを蛍光プレートリーダ上において分析した（４８５回励起；５３５回発光）。
ＲＰ−ＨＰＬＣの処理
ＲＰ−ＨＰＬＣについて急速冷凍したサンプルを、緩衝液ＲＬＴ＋（Ｑｉａｇｅｎ）中において均質化した。ホモジネートに対し、遠心分離（４０００ｘｇ；１０分）を行い、上清をＲＰ−ＨＰＬＣ分析実行に用いた。
結果
図７３および図７４中のデータに示すように、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、（ＤＳＳ治療によりまたはＤＳＳ治療を用いずに）ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを髄腔内投与したマウスの方が、（ＤＳＳ治療によりまたはＤＳＳ治療を用いずに）ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを経口的投与したマウスよりも、盲腸組織および結腸組織中に有意に多かった。図７５中のデータに示すように、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを経口投与または髄腔内投与したＤＳＳ治療を受けたかまたは受けていないマウスの盲腸内容物中のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのレベルはほぼ同じである。マウスにより処理したＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの血漿または白血細胞ペレット中において、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは見受けられなかった。臨床観察、ＰＯ対ＩＣを介したＦＡＭ−ＡＳ−ＳＭＡＤ７治療に起因したＧＩに特異的な有害作用または毒性において有意な差はみられなかった。全治療グループにおいて血漿および全血球ペレットにおいてＮｏＦＡＭ−ＡＳ−ＳＭＡＤ７の蛍光検出はみられなかった。髄腔内送達した場合、正常なモデルおよびＤＳＳ起因性モデル双方におけるＰＯと比較して、ＦＡＭ−ＡＳ−ＳＭＡＤ７の有意なより高い蛍光シグナル（ＲＦＵ）が盲腸組織においてみられた（図８３）。髄腔内送達した場合も若干より高いＲＦＵが結腸組織中にみられたが、全体的シグナルは１０倍低かった（図８４）。髄腔内送達した場合、正常なマウスモデル中のＰＯと比較して、有意なより高いＲＦＵが結腸内容物中にみられた（図８５）。この結果は、全治療グループにおける盲腸内容物においてはみられなかった（図８６）。これは、髄腔内送達した場合に盲腸内容物からの盲腸組織中のオリゴの組織吸収吸収の向上を示すが、治療から１２時間後において結腸内容物においてはみられなかった。
例１０．ヨークシャークロスファームブタ中の経口対髄こう内摂取可能なデバイス送達を通じたタクロリムスの組織、血漿およびＧＩ内容物の薬物動態の比較
本調査の目的は、正常なヨークシャークロスファームブタ中の経口対髄こう内摂取可能なデバイス送達を通じてタクロリムスの組織、血漿、直腸サンプル、およびＧＩ内容物薬物動態を比較することである。
本調査において、以下の投与の効果を比較する：０．８ｍＬ無菌ビヒクル溶液（８０％アルコール、２０％ひまし油（ＨＣＯ−６０））を含む摂取可能なデバイスの単一回の髄こう内投与；（無菌ビヒクル溶液中の）タクロリムス４ｍｇ／０．８ｍＬの単一回の経口投与；および１ｍｇ／０．８ｍＬ（無菌ビヒクル溶液中）、２ｍｇ／０．８ｍＬ（無菌ビヒクル溶液中）または４ｍｇ／０．８ｍＬ（中無菌ビヒクル溶液）を含む摂取可能なデバイスの単一回の髄こう内投与。
本調査において、調査開始時において、体重およそ４５〜５０ｋｇの３体の雌ブタの５つのグループを用いた。グループに関係無く送達ビヒクルから移送する際に、ブタをランダムに動物室／ペン中に配置した。部屋に対し、グループ番号を部屋番号順に付与した。さらなるランダム化手順は用いなかった。調査設計を表１３中に示す。
Figure 2020515579
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注意点：
＊提案された薬剤投与量に対し、動物の体重は４５〜５０ｋｇであった。
＊＊全動物における、コントロールに対するＩＣポートの外科的配置
＊＊＊組織サンプル［薬剤］（５個のＧＩ区分盲腸（ＣＡＣ）；近位結腸（ＰＣＮ）；横行結腸（ＴＣＮ）；遠位結腸（ＤＣＮ）；直腸（ＲＴＭ）、＋腸間膜リンパ節およびパイエル板）。
＊＊＊＊内腔内容物（盲腸（ＣＡＣ）；近位結腸（ＰＣＮ）；横行結腸（ＴＣＮ）；遠位結腸（ＤＣＮ）；直腸（ＲＴＭ））。
グループ１中の動物に対し、０．８ｍＬのビヒクル溶液（８０％アルコール、２０％ＨＣＯ−６０）を含む摂取可能なデバイスを付与した。グループ２中の動物に対し、４ｍＬのタクロリムス液体製剤を４ｍｇ／０．８ｍＬ／動物において経口投与した（プログラフ：５ｍｇ／ｍＬ）。グループ３中の動物に対し、タクロリムスを含む摂取可能なデバイスを１ｍｇ／０．８ｍＬ／摂取可能なデバイスにおいて髄腔内投与した。グループ４中の動物に対し、タクロリムスを含む摂取可能なデバイスを２ｍｇ／０．８ｍＬ／摂取可能なデバイスにおいて髄腔内投与した。グループ５中の動物に対し、タクロリムスを含む摂取可能なデバイスを４ｍｇ／０．８ｍＬ／摂取可能なデバイスにおいて髄腔内投与した。外科手術に起因する潜在的な潜在的混乱による影響を制御するために、−１１日目において麻酔をかける少なくとも２４時間前に全グループを絶食させた後、−１０日目において盲腸ポートを獣医が外科的に配置した。全動物を、１日目において投薬の少なくとも１２時間にわたって絶食させた。一日目において、動物に対し、髄こう内投薬（ＩＣ）または経口投薬（ＰＯ）（６〜８ｐ．ｍ．）を介して投与した。投与からおよそ４時間後（投薬後の１１〜１２ｐ．ｍ．）において、全動物への給餌を再開した。
グループ１中の動物（ビヒクルコントロール）に対し、１日目に０．８ｍＬビヒクル溶液（８０％アルコール、２０％ひまし油（ＨＣＯ−６０）を含む単一の髄こう内摂取可能なデバイスを投与した−１０日目において、動物に麻酔をかけ、獣医が髄こう内ポートを各動物内に外科的に配置した。１日目において、各動物をスリング内に配置した後、０．８ｍＬビヒクル溶液（８０％アルコール、２０％ひまし油（ＨＣＯ−６０））を含む単一の髄こう内摂取可能なデバイスを各動物中の盲腸ポートを介して獣医が盲腸内に導入した。摂取可能なデバイスを配置した後、動物をスリングから除去し、水によりペン中に戻した。投与からおよそ４時間後、全動物に対して給餌を再開した。直腸内容物のサンプルを、摂取可能なデバイスの配置から１時間後、３、時間後、６時間後および１２時間後それぞれにおいて糞便スワブ（直腸スワブ）により各動物から薬物動態分析のために収集た。合計６０個のサンプルを収集した。
およそ２００〜４００ｍｇの直腸内容物を（利用可能な場合に）糞便スワブにより収集した（Ｃｏｐａｎ Ｄｏａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｎｙｌｏｎ Ｆｌｏｃｋｅｄ Ｄｒｙ Ｓｗａｂｓ、５０２ＣＳ０１）。糞便スワブを事前に重量測定し、収集チューブ（Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｔｕｂｅ ａｎｄ Ｃａｐ Ｎｏ Ｍｅｄｉａ，ＰＦＰＭ９１３Ｓ）中へ収集した後に重量測定し、サンプル重量を記録した。糞便スワブを破過点を介して破壊し、収集チューブ中に保存し、迅速に−７０℃において凍結した。投与前の各時点および投与から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後および１２時間後において、全血（２ｍＬ）をＫ２ＥＤＴＡコート管中に薬物動態のために収集した。安楽死直後、組織を収集した。合計１０５個のサンプルを収集した。
組織屍検のため、小腸流体および盲腸流体を別個に全動物から２本の別個の四角形プラスチック瓶中に収集し、−２０℃において保存した。盲腸および結腸の長さおよび直径を各グループ中の１つの動物から測定し、参考のため記録した。組織は、薬物動態分析のため収集され、腸間膜リンパ節、パイエル板、および５個の消化管区分（例えば、盲腸、近位結腸、横行結腸、遠位結腸および直腸）を含む。全サンプルを重量測定し、組織サンプル重量を記録した。これら５個の消化管区分それぞれにおいて、組織サンプルを３つの異なる領域中に８．０ｍｍパンチ生体組織検査器具の利用により収集した。これら３つの異なる領域において、粘膜表面は可視であり、内腔内容物によって被覆されていない。約３グラムの合計穿孔サンプルを事前に重量測定された１５ｍＬの円錐チューブ中に収集し、組織重量を記録した。３つの腸間膜リンパ節を異なる領域から収集し、重量測定した。少なくとも１つのパイエル板を収集し、重量測定した。組織を液体窒素中にスナップ凍結し、およそ−７０℃以下において凍結保存した（合計１０５個のサンプル）。
内腔内容物を、薬物動態分析のために５個の消化管区分（盲腸、近位結腸、横行結腸、遠位結腸および直腸（合計７５））それぞれの組織表面から収集した。内容物を事前重量測定した１５ｍＬ円錐チューブ中に収集し、サンプル重量を記録した。サンプルを液体窒素中にスナップ凍結し、およそ−７０℃以下において凍結保存した。
内腔内容物を除去した後、別の１組の組織サンプルを（上記５個の組織消化管区分の各区分中の８．０ｍｍパンチ生体組織検査を介して）３つの異なる領域から収集した。約３グラムの合計穿孔サンプルを事前重量測定された１５ｍＬ円錐チューブ中に収集し、組織重量を記録した（合計７５）。組織を液体窒素中にスナップ凍結し、およそ−７０℃以下において凍結保存した。
３０ｃｍ長さの空腸（２本の１５ｃｍ長さに分離）と、（ＰＫのために組織および内腔内容物を収集した後の）残りの遠位および横行結腸組織サンプルとを各治療グループ中の１つの動物において収集し、液体窒素中にスナップ凍結し、およそ−７０℃以下において凍結保存した。分析前に、全サンプルを薬物動態分析のためにドライアイス上に保存した。
１日目において、グループ２の動物へのタクロリムスの単一回の経口投与を１ｍｇ／０．８ｍＬ（ビヒクル溶液中）にて行った。血漿、直腸内容物サンプル、組織収集、ＧＩ内容物収集および関連手順／保存／輸送は、グループ１と同様に行った。
１日目において、グループ３の動物へのタクロリムスを含む単一の髄こう内摂取可能なデバイスの投与を０．１ｍｇ／０．８ｍＬ（０．０２ ｍｇ／ｋｇ）（ビヒクル溶液中）にて獣医により行った。血漿、直腸内容物サンプル、組織収集、ＧＩ内容物収集および関連手順／保存／輸送は、グループ１と同様に行った。全サンプルをタクロリムスについて分析した。
１日目において、グループ４の動物へのタクロリムスの単一の髄こう内摂取可能なデバイスの投与を２ｍｇ／０．８ｍＬ（０．０４ ｍｇ／ｋｇ）（無菌ビヒクル溶液中）にて獣医により行った。血漿、直腸内容物サンプル、組織収集、ＧＩ内容物収集および関連手順／保存／輸送は、グループ１と同様に行った。全サンプルをタクロリムスについて分析した。
１日目において、グループ５の動物へのタクロリムスを含む単一の髄こう内摂取可能なデバイスの投与を４ｍｇ／０．８ｍＬ（０．０８ ｍｇ／ｋｇ）（ビヒクル溶液中）にて獣医により行った。血漿、直腸内容物サンプル、組織収集、ＧＩ内容物収集および関連手順／保存／輸送は、グループ１と同様に行った。全サンプルをタクロリムスについて分析した。
−１０日目〜−５日目および１日目において、詳細な臨床観察を毎日実行した。さらなるペン側観察を少なくとも１日１回行った。安楽死までは、動物の臨床観察を投与から１２時間ずっと継続した。体重測定を、−１０日目、−５日目、および１日目の投与前に行った。動物の安楽死は、獣医が承認した安楽死の注入により行った。
試験物および製剤
１．ビヒクル溶液、２０ｍＬ
詳細：８０％アルコール、２０％ＰＥＧ−６０ひまし油
物理的特性：透明な液体溶液。
２．プログラフ（タクロリムス注入）、１０アンプルｓ
詳細：無菌溶液であり、５ｍｇに相当する水和酸化タクロリムスを１ｍＬ中に含む。タクロリムスは、マクロリド免疫抑制剤であり、プログラフの活性配合成分である。０．８ｍＬのプログラフ（５ｍｇ／ｍＬ）を、グループ２中の動物毎に経口強制飼養を通じて投与した。グループ３、４および５において、プログラフ（５ｍｇ／ｍＬ）をビヒクル溶液により２ｘ倍（２．５ｍｇ／ｍＬ）および４ｘ倍（１．２５ｍｇ／ｍＬ）希釈した。０．８ｍＬの各濃度１．２５ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、および５ｍｇ／ｍＬのプログラフをＤＳＳ摂取可能なデバイス中に注入した。
製剤：各ｍＬ中に、ポリオキシル６０水添ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、２００ｍｇ、および無水アルコール、ＵＳＰ、８０．０％ｖ／ｖを含んだ。
物理的特性：透明な液体溶液。
３．タクロリムスを含むＤＤＳ摂取可能なデバイス
詳細：グループ１については３個のＤＤＳ摂取可能なデバイス（ビヒクル溶液を含む）、グループ３３個のＤＳＳ摂取可能なデバイス（１ｍｇのタクロリムスを含む）、グループ４については３つのＤＤＳ摂取可能なデバイス（２ｍｇのタクロリムスを含む）、グループ５については３つの（３）ＤＤＳ摂取可能なデバイス（４ｍｇのタクロリムスを含む）。
順化
調査開始前に、動物を少なくとも７日間順化させた。明らかに健康状態の悪い動物については、調査を行わなかった。
同時薬餌投与
回盲ポートの取付またはビヒクルまたは試験物投与のために外科手術時に用いられる獣医用の承認された麻酔および薬餌投与、外科手術後の鎮痛および抗生物質以外は、さらなる薬餌投与は用いなかった。
給餌
全てのブタを麻酔前の少なくとも２４時間にわたって絶食させ、外科手術のためまたは一晩適切に投薬した後、投薬した。それ以外は、動物を自由に給餌した。水道水を減圧し、微粒子フィルタに通した後、炭素分フィルタに通し、その後自動水供給システムへ送った。水は自由に供給した。食餌または水中、本調査と干渉すると考えられる既知の汚染物質は無かった。
結果
図７６中のデータに示すように、盲腸組織および近位結腸組織中のタクロリムスの平均濃度は、タクロリムスを盲腸内投与したブタの方が、タクロリムスを経口投与したブタよりも高かった。全ての血液トラフ濃度は＜１０ｎｇ／ｍＬであり、露出ＡＵＣ＜２０００−１２ｎｇ．ｈ／ｍＬ（図８７〜図８９）。ＩＣカプセルを通じて送達した場合、タクロリムス（０．０９ｍｇ／ｋｇ）のＰＯ送達後のＣｍａｘ値と比較して、有意により高いＣｍａｘ値（９．２０±３．３０および２１．８０±４．７３ｎｇ／ｍＬ）が、高投与量（０．０９ｍｇ／ｋｇ）および中投与量（０．０４ｍｇ／ｋｇ）のタクロリムスにより治療されたグループにおいてみられた。ＰＯを介してタクロリムスが投与された動物においてみられるレベルと比較して、ＩＣカプセルを通じて送達された高投与量および中投与量のタクロリムスによって治療されたグループにおいて、有意により高い組織（螺旋および横行結腸）ならびに管腔内容物（螺旋、横行および遠位結腸）の濃度がみられた。動物においてＰＯを介してタクロリムスを送達した場合、全身濃度が低投与量ＩＣグループ（０．０２ｍｇ／ｋｇ）と同等であるにも関わらず、測定可能なレベルのタクロリムスは組織において検出されなかった（図９０および図９１）。ＩＣカプセルグループにおける治療から１２時間後、より高い直腸内容物濃度がみられた（図９２）。ＰＯグループにおいては、検出可能なレベルはみられなかった。
これらのデータに示すように、タクロリムスの髄こう内投与により、哺乳類の全身的免疫システムの低下を招くこと無く、タクロリムスを哺乳類のＧＩ管中の組織へ局所的に送達させることが可能になる。
例１１．ＤＳＳ起因性の大腸炎におけるヨークシャークロスファームブ
タにおける摂取可能なデバイスの送達における、ＳＣ対髄こう内のアダリムマブの薬物動態についての組織、血漿およびＧＩ内容物の比較
この非優良試験所基準（ＧＬＰ）調査の目的は、ヨークシャークロスファームブタにおける（デキストラン硫酸ナトリウム）ＤＳＳ起因性大腸炎に適用した場合のＰＫ／ＰＤおよびアダリムマブの生体内変性を調査することと、ブタにおけるＤＳＳ−大腸炎における局所的ヒュミラ（アダリムマブまたはＡＤＡ）を評価することである。ＤＳＳ投与を経口胃挿管を介して１日１回７日間連続行うことにより、離乳期のヨークシャークロスファームブタ中に大腸炎を誘発させた。投与量レベルについては、離乳期のブタにおける大腸炎誘発に用いられる投与量および処方計画に基づいて選択した。ＤＳＳの投与量は、グループ２および３それぞれについて１．２７５または２．２２５ｇ／ｋ／日とした。
本調査においては、１９日齢〜２１日齢の離乳期のブタからなる１つのグループと、３日齢、１９日齢〜２０日齢の離乳期のブタ（到着時の体重は６．５〜７．５ｋｇ）からなる２つのグループとを用いた。大腸炎の誘発のため、調査１日目〜７日目において、グループ２および３の動物に対し、投与を１日１回経口（胃挿管）により８．５％または１５％ｗ／ｖのＤＳＳ投与量において１．２７５または２．２５ｇ／ｋｇ／日でそれぞれ投与量レベルで行った（グループ２および３それぞれ、朝の給餌の２時間前）。グループ１のコントロール動物に対し、無菌生理的食塩水のみを投与した。投与のため、各動物をスリング内に配置した。各投与の少なくとも６時間前から、動物を絶食させた。以下の表を参照されたい。
Figure 2020515579
 １．動物の体重は、およそ６．５〜７．５ｋｇ
２．調査全体において、毎日の臨床兆候および体重を詳細に監視した。投与から１日目〜３日目後に重篤な臨床兆候または体重現象がみられた場合、ＤＳＳ投与を５日間に短縮した。
３．０．８ｍＬのＡＤＡ溶液を内視鏡を介して結腸へ直腸投与した。
４．ＧＩ炎症および病理組織全体を観察するため、屍検を行った。
５．長さ５ｃｍの開口組織サンプルを免疫組織化学のため末端回腸、盲腸、近位結腸；螺旋結腸、横行結腸；遠位結腸、直腸から収集し、他の炎症胃腸部位を屍検結果に応じて収集した。
６．〜３ｇのパンチ生検サンプルおよび〜２００ｍｇの管腔内容物のスナップ凍結をアダリムマブ測定のために行い、３つのさらに長さ５ｃｍの開口組織サンプルをＡＤＡの投与先である部位においてＡＤＡの免疫組織化学染色のために配置した。各動物中の近位結腸および横行結腸の近接領域において３つの異なる領域から、さらなる組織生検サンプルを収集した。
最後のＤＳＳ投与後の日において、内視鏡およびカテーテルを用いて、１３ ｍｇにおいてａｄａｌｉｍｕｍｋａｂ／０．８ｍＬ／ブタ（１つの４０ｍｇアダリムマブ／０．８ｍＬ投与量のシリンジを３つの部分に分割し、ＰＢＳによって希釈した）を、横行結腸の屈曲部を少し過ぎた位置にある下行結腸の近接部内に配置した。あるいは、１３ｍｇのアダリムマブをＰＢＳにより離乳期後のブタへの投与に適した量まで希釈した。投与前に、内視鏡写真を結腸の粘膜表面からとった。アダリムマブ投与時に動物を麻酔した。アダリムマブ投与前に、寝具材料の摂取を回避するため、動物をゴムマット上に配置し、少なくとも２４時間絶食させた。処置の前に、浣腸により結腸を洗浄した。
アダリムマブ投与から約３時間後、組織収集のため全ての動物を適切に安楽死させ、（自己分解変化を回避するために安楽死直後に）大腸炎の重症度を強調するために全体的屍検を行った。全サンプルを組織学のため固定媒体中に固定し、パンチ生検サンプルスナップ凍結を液体窒素中に入れて、凍結保存した（−７０℃）。
薬剤内容を測定するために、先ず管腔内容物を緩やかに除去および収集した後に８．０ｍｍパンチ生検器具を用いることにより、組織サンプルおよび管腔内容物を収集した。アダリムマブ投与部位における３つの異なる領域からの生検を各動物中に収集した。さらなる組織生検サンプルを近位結腸における３つの異なる領域および各動物中の横行結腸の近接領域から収集した。およそ３ｇのパンチサンプル全体および２００ｍｇの管腔内容物を事前重量測定された円錐管中に収集し、組織重量を記録した。
およそ、長さ５ｃｍの開口胃腸組織サンプル（末端回腸、盲腸（ＣＡＣ）；近位結腸（ＰＣＮ）；横行結腸（ＴＣＮ）；螺旋結腸、遠位結腸（ＤＣＮ）および直腸を含む）を収集し、生理的食塩水中において優しく濯いで管腔材料を除去し、固定緩衝剤（１０％の中性緩衝ホルマリン）中に個々に固定した。また、アダリムマブ投与部位近隣の３つの異なる領域から長さ５−ｃｍの開口胃腸組織を収集し、アダリムマブに対する免疫組織化学染色と同様にホルマリン中に収集および固定した。病理組織のための組織サンプルを１０％中性緩衝ホルマリン中に１８〜２４時間固定し、７０％エタノールへ移動させた。
ヒュミラ（登録商標）を単一の使用用の１−ｍＬ事前充填されたガラスシリンジ中に無菌の防腐剤無添加溶液として皮下投与のために供給した。このヒュミラ（登録商標）溶液は透明無色であり、ｐＨは約５．２であった。各シリンジにより、０．８ｍＬ（４０ｍｇアダリムマブ）の薬剤製品を送達した。各バイアル中に、０．８ｍＬ（４０ｍｇアダリムマブ）の薬剤製品の送達のためにおよそ０．９ｍＬの溶液を収容した。各０．８ｍＬヒュミラ（登録商標）中に、４０ｍｇアダリムマブ、４．９３ｍｇ塩化ナトリウム、０．６９ｍｇ一塩基性リン酸ナトリウム二水和物、１．２２ｍｇ二塩基性リン酸ナトリウム二水和物、０．２４ｍｇクエン酸ナトリウム、１．０４ｍｇクエン酸一水和物、９．６ｍｇマンニトール、０．８ｍｇポリソルベート８０、および注入用水を収容した。ｐＨ調節のため、水酸化ナトリウムを必要に応じて付加した。
全動物をランダムに３つのグループに分けた。動物に対し、アダリムマブ（登録商標）を皮下（ＳＣ）、直腸周囲（ＰＲ）または髄こう内（ＩＣ）投与により１回行った。
アダリムマブおよびＴＮＦαの血漿中濃度を投与から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後および１２時間後に行った。直腸内容物中のアダリムマブ濃度の測定を投与から１時間後、３時間後、６時間後および１２時間後に行い、管腔内容物中の測定を投与から１２時間後に行った。アダリムマブおよびＴＮＦα、ＨＥＲ２および合計タンパク質の濃度を胃腸組織中において投与から１２時間後に測定した（例えば、盲腸サンプル（ＣＡＣ）、近位結腸サンプル（ＰＣＮ）、横行結腸サンプル（ＴＣＮ）、遠位結腸サンプル（ＤＣＮｉ）炎症、遠位結腸非炎症サンプル（ＤＣＮｎ）、および直腸サンプル（ＲＴＭ））。
８．５％ＤＳＳによる治療（経口；１日目〜７日目）を行ったところ、軽微な体重低下、出血下痢、軟便状血便、および中程度の大腸炎がブタ中に誘発された。屍検の結果、近位結腸から遠位直腸にかけて、顕著な浮腫および全厚における粘膜浸食がみられた。８．５％ＤＳＳ起因性の動物に対し、８日目においてアダリムマブによる治療を行った。アダリムマブ治療に起因する臨床観察、ＧＩに特異的な有害作用または毒性における有意な差はみられなかった。１５％ＤＳＳ（経口；１日目〜７日目）により誘発させた動物の場合、顕著な粘膜脱皮および出血が盲腸から直腸にかけてみられ、重篤な腸炎もみられた。５日目において、全動物を安楽死させた。
８．５％ＤＳＳにより処理した動物においては、大腸炎の有意な病変がみられ、粘膜および粘膜下層、表面上皮の欠損（浸食）および腸陰窩（図９３および図９４）を含む炎症によって特徴付けられた。再生の証拠は（有ったとしても）わずかであった。１つの動物（動物２５０４）からの盲腸を除いて、全動物において回腸および盲腸に変化はみられなかった。この１つの動物（動物２５０４）は、８．５％ＤＳＳにより処理したものであり、炎症病変および表面欠損および陰窩表皮がみられた（図９５〜図９９）。大腸炎の病変は、８．５％ＤＳＳにより処理した動物からの大腸の他の区分全てにおいて有意および一貫していた。変化の重症度および特性は、異なる区分間またはこれらの動物間において大きな差は無かった。ヒトＩｇＧの染色は、アダリムマブ投与部位において最も一貫かつ強くなっており、粘膜表皮管腔表面または管腔表面における炎症浸出液において局所化しており、管腔表面近隣の粘膜固有層（図１００）においてアダリムマブ浸透がみられた。
例１２．潰瘍性大腸炎のアダリムマブを用いた治療のヒト臨床試験
実証実験として、本調査の患者母集団は、以下の条件の患者である：（１）中程度〜重篤の潰瘍性大腸炎（範囲は問わない）に罹患しており、かつ」（２）前回の治療（例えば、従来の治療（例えば、５−ＡＳＡ、副腎皮質ステロイド、および／または免疫抑制剤）またはＦＤＡ承認を受けた治療）に対して反応が不十分であった。このプラセボ制御された８週の調査において、患者をランダム化した。調査開始時（ベースライン）および８週目において、全ての患者に対して大腸内視鏡検査を行った。本調査に登録した患者に対し、疾病臨床状態について、便頻度、直腸出血、腹痛、内科医の全般的評価と、バイオマーカレベル（例えば、糞便カルプロテクチンおよびｈｓＣＲＰ）毎に評価を行った。一次エンドポイントは、内視鏡検査スコアにおいてベースラインから８週目へのシフトである。二次エンドポイントおよび診査エンドポイントを挙げると、安全性および耐容性、直腸出血スコアの変化、腹痛スコアの変化、便頻度の変化、部分的Ｍａｙｏスコアの変化、Ｍａｙｏスコアの変化、内視鏡的寛解を達成した対象者の比率、臨床的寛解を達成した対象者の比率、組織学スコアの変化、疾病バイオマーカ（例えば、糞便カルプロテクチンおよびｈｓＣＲＰ）の変化、血液／組織／糞便中のアダリムマブレベル、血液および組織中のサイトカインレベル（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−６）の変化がある。
図７２は、診療において発生し得る例示的なプロセスと、摂取可能なデバイスの使用時期、使用場所および使用方法とを示す。簡潔に言うと、患者が示す潰瘍性大腸炎の症状を以下に非限定的に挙げる：下痢、血便、腹痛、高ｃ反応タンパク質（ＣＲＰ）、および／または高糞便カルプロテクチン。患者は、潰瘍性大腸炎の診断時において、大腸内視鏡検査を受けてもよいし、受けなくてもよい。患者の一次ケアを行う内科医が、患者を呼び出す。患者は、大腸内視鏡検査を生体組織検査、ＣＴスキャンおよび／またはＭＲＩと共に受ける。この試験に基づいて、患者に対し、潰瘍性大腸炎の診断が降りる。ほとんどの患者において、潰瘍性大腸炎の診断は、大腸内視鏡検査および生体組織検査の併用により行われる。重篤度は、臨床症状および内視鏡外観およびその範囲と、大腸内視鏡検査の関与範囲とに基づいて決定され、その詳細およびＣＴ／ＭＲＩの使用／不使用が文書化される。治療は、診断、重篤度および範囲に基づいて決定される。
例えば、潰瘍性大腸炎と診断された患者の治療は、単一ボーラスの治療薬（例えば４０ｍｇアダリムマブ）を盲腸または盲腸近位へ放出させるようにプログラムされた摂取可能なデバイスである。治療の投与前に、患者に一晩絶食してもらい、透明な流体を飲むことを許可した。摂取可能なデバイスを嚥下してから４時間後、患者は、通常の食事を再開することができる。各日において、摂取可能なデバイスの嚥下は同一時刻において行った。摂取可能なデバイスは回収しなかった。
いくつかの実施形態において、以下の２つの異なる摂取可能なデバイスがあり得る：そのうち１つは、誘発投与量（第１の８週目〜１２週目）を含み、別の摂取可能なデバイスは、異なる投与量または異なる投薬間隔を含む。
いくつかの例において、摂取可能なデバイスは、マッピングツールを含み得る。このマッピングツールは、８週目〜１２週目の誘発治療後に、（例えば、薬剤レベル、薬剤抗体レベル、バイオマーカレベルおよび粘膜治癒状態のうち１つ以上に基づいた）反応状態の評価のために用いられ得る。マッピングツールによって決定された反応状態に応じて、対象者は、アダリムマブの誘発レジメンまたは維持レジメンを受信し続けることができる。
異なる臨床研究において、患者は、クローン病と診断される場合があり、摂取可能なデバイス（アダリムマブを含む）盲腸内あるいは盲腸および横行結腸双方の内部にアダリムマブを放出させるようにプログラムされ得る。
異なる臨床研究において、患者は、回腸結腸クローン病と診断される場合があり、摂取可能なデバイス（アダリムマブを含む）は、空腸後部または空腸および横行結腸中にアダリムマブを放出させるようにプログラムされ得る。
例１３．ヨークシャークロスファームブタにおける、タクロリムスの経口投与対髄こう内投与の薬理動態調査
本調査の主要な目的は、正常なヨークシャークロスファームブタタクロリムスにおける経口投与対髄こう内投与の薬理動態を調査することであった。
本調査においては、以下の投与の効果を比較する：０．８ｍＬ無菌ビヒクル溶液（８０％アルコール、２０％ひまし油（ＨＣＯ−６０））を含むデバイス；（無菌ビヒクル溶液中の）０．０９ｍｇ／ｋｇのタクロリムスの単一回の経口投与；および（無菌ビヒクル溶液中の）０．０２ｍｇ／ｋｇ、（無菌ビヒクル溶液中の）０．０４ｍｇ／ｋｇ、または（無菌ビヒクル溶液中の）０．０９ｍｇ／ｋｇのいずれかを含むデバイスの単一回の髄こう内投与。
本調査においては、調査開始時における体重がおよそ４５ｋｇ〜５０ｋｇの３体の雌ブタのグループ５つを用いた。ブタを送達ビヒクルから移動させる際、グループに関係無く、ブタを動物室／囲い内にランダムに配置した。各部屋に対し、グループ番号を部屋番号順に割り当てた。それ以外のランダム化手順は行わなかった。調査設計を表１４に示す。
Figure 2020515579
グループ１の動物に対し、ビヒクル溶液（８０％アルコール、２０％ＨＣＯ−６０）を含むデバイスを髄腔内投与した。グループ２の動物に対し、動物毎にタクロリムス０．０９ｍｇ／ｋｇの液体製剤を経口投与した。グループ３の動物に対し、デバイス毎にタクロリムス０．０２ｍｇ／ｋｇを含むデバイスを髄腔内投与した。グループ４の動物に対し、デバイス毎にタクロリムス０．０４ｍｇ／ｋｇを含むデバイスを髄腔内投与した。グループ５の動物に対し、デバイス毎にタクロリムス０．０９ｍｇ／ｋｇを含むデバイスを髄腔内投与した。
薬理動態分析のため、デバイス配置から１時間後、３時間後、６時間後および１２時間後それぞれにおいて、各動物から直腸内容物のサンプルを糞便スワブ（直腸スワブ）を用いて収集した。
投与から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後および１２時間後、血液中のタクロリムス濃度を測定した。投与から１時間後、３時間後、６時間後および１２時間後、直腸内容物中のタクロリムス濃度を測定した。胃腸組織および管腔内容物（例えば、盲腸組織および管腔、近接結腸組織および管腔、螺旋結腸組織および管腔、横行結腸組織および管腔、ならびに遠位結腸組織および管腔）中において、投与から１２時間後にタクロリムス濃度を測定した。
結果
図７７および図７８中のデータから分かるように、血液中のタクロリムスの平均濃度およびＡＵＣ０〜１２時間は、同一濃度（０．０９ｍｇ／ｋｇ）においても、タクロリムスを髄腔内投与したのブタの方がタクロリムスを経口投与したブタよりも高かった。図７９中のデータは、螺旋結腸組織および横行結腸組織中のタクロリムスの平均濃度は、タクロリムスを盲腸内投与したブタの方がタクロリムスを経口投与したブタりよりも統計的に高かった。図８０中のデータは、螺旋結腸管、横行結腸管および遠位結腸管中のタクロリムスの平均濃度は、タクロリムスを盲腸内投与したブタの方がタクロリムスを経口投与したブタりよりも統計的に高かった。図８１および図８２中のデータから分かるように、直腸内容物中のタクロリムスの平均濃度は、同一濃度においても（特に投与から１２時間後において）タクロリムスを髄腔内投与したブタの方がタクロリムスを経口投与したブタよりも高かった。
これらのデータから分かるように、タクロリムスを髄こう内投与することにより、哺乳類のＧＩ管中の組織へタクロリムスを局所的送達することができる。
結果の概要を表１５に示す。
Figure 2020515579
表１６および表１７に、グループ２〜５の動物の組織比および血漿比を示す。
Figure 2020515579
Figure 2020515579
Figure 2020515579
Figure 2020515579
例１４
本開示による摂取可能な医療デバイス（「ＴＬＣ１」）について、局在化能力を調査するため、２０人の対象者を用いて試験をした。ＴＬＣ１は、生体適合性ポリカーボネートの摂取可能なデバイスであり、電源、電子装置およびソフトウェアを含む。オンボードソフトウェアアルゴリズムにおいて、時間、温度および反射光スペクトルデータを用いて、摂取可能なデバイスがＧＩ管を移動する際の当該デバイスの場所を決定する。摂取可能なデバイスは、０．５１ｘ１．２２インチであり、０．４ｘ０．８５インチのビタミンよりも大きい。対象者には、一晩絶食してもらった後に調査に参加してもらった。コンピュータ化されたトモグラフィ（「ＣＴ」）を、ＴＬＣ１を用いて収集された局在化データの精度の決定の根拠として用いた。２０人の対象者のうち１人は、絶食の規則に従わなかった。２０人の対象者のうち、別の１人についてのＣＴデータが欠けていた。そのため、これら２人の対象者については、さらなる分析から除外した。対象者の胃に進入してから最初の１４時間においては、ＴＬＣ１サンプルＲＧＢデータを１５秒毎に（ラジアル方向に送信）し、その後、バッテリが消耗するまで５分毎にサンプリングした。対象者の胃に到達した後、ＴＬＣ１は光学データの記録を開始した。そのため、これらの対象者のいずれかについて、口腔−食道転換についてのＲＧＢベースのデータは無い。
加えて、ＰｉｌｌＣａｍ（登録商標）ＳＢ（Ｇｉｖｅｎ Ｉｍａｇｉｎｇ）デバイスを５７人の対象者において試験した。これらの対象者に一晩絶食をしてもらい、その後調査に参加してもらった。ＰｉｌｌＣａｍビデオは、各対象者内において記録された。ＰｉｌｌＣａｍのサンプリング周波数は、速度依存型である。ＰｉｌｌＣａｍの移動速度が速いほど、ＰｉｌｌＣａｍがデータをサンプルする速度も速くなる。各ビデオは、長さが約７〜８時間であり、摂取可能なデバイスが対象者の口腔に投与されるところから開始する。ＲＧＢ光学データは、表中に記録される。内科医は、各ビデオにおいて胃−十二指腸転換および回腸−盲腸転換が発生した箇所に添え書きを付加する。コンピュータ化トモグラフィ（「ＣＴ」）を、ＰｉｌｌＣａｍを用いて収集された局在化データの精度決定の根拠として用いた。
食道−胃転換
ＴＬＣ１の場合、この転換は、患者によるデバイスの摂取から１分後に発生したものと仮定した。ＰｉｌｌＣａｍの場合、以下のアルゴリズムを用いた：
１．摂取可能なデバイスの活性化／投与の後、口腔−食道転換検出を開始する。
２．緑色＜１０２．３および青色＜９４．６であるかをチェックする。
ａ．「はい」の場合、口腔−食道転換としてマーク付けする。
ｂ．「いいえ」の場合、データのスキャンを継続する。
３．場所逆転の場合、口腔−食道転換を検出した後、緑色信号および青色信号の監視をさらに３０秒継続する。
ａ．緑色＞１１０．１または青色＞１０５．５の場合、口腔−食道場所逆転としてマーク付けする。
ｂ．口腔−食道フラグをリセットし、確認された口腔−食道転換が検出されるまで、ステップ２および３をループする。
４．確認された口腔−食道転換に１分を付加し、食道−胃転換としてマーク付けする。
ＰｉｌｌＣａｍ対象者のうち１人については、食道と胃との間の明確な差が無かったため、この対象者については、胃局在化のさらなる分析から除外した。５６人の有効な対象者のうち、５４人は、正しい食道−胃転換局在化が有った。全体的一致度は、５４／５６＝９６％であった。これら２つの不成功のケースはそれぞれ、食道において１分間を超えていた。よって、１分間を口腔−食道転換へ付加するだけでは、これらの２人の対象者における食道内転換を網羅するには不十分であった。
胃−十二指腸
ＴＬＣ１およびＰｉｌｌＣａｍ双方について、スライド窓分析を用いた。アルゴリズムにおいて、前方（第１の）窓および後方（第２の）窓の間に２分間のギャップを設けたダンベル型の２スライド窓アプローチを用いた。２分間のギャップは、胃から小腸への高速転換をスキップすることおよび摂取可能なデバイスが小腸内に沈下した後に小腸信号をキャプチャすることを行うように、少なくとも部分的に設計した。本アルゴリズムを以下に述べる：
１．摂取可能なデバイスの胃への進入後、胃−十二指腸転換のチェックを開始する。
２．上記２つの窓（前方および後方）をセットアップする。
ａ．各窓の長さを計る：ＴＬＣ１の場合は３分；３ＰｉｌｌＣａｍの場合は０秒
ｂ．２つの窓間のギャップを図る：双方のデバイスについて２分。
ｃ．窓スライディングステップサイズ：双方のデバイスについて０．５分。
３．２つのスライド窓中の信号を比較する。
ａ．平均差が、後方窓中の緑色／青色信号の標準偏差の３倍を超える。
ｉ．これが初めてである場合、後方窓中の信号の平均および標準偏差を胃基準として記録する。
ｉｉ．前方窓中の平均信号が胃基準信号を上回る大きさが特定の閾値（ＴＬＣ１の場合に０．３およびＰｉｌｌＣａｍの場合に０．１８）を超える場合、これに対し、胃−十二指腸転換の可能性としてマーク付与する。
ｂ．幽門転換の可能性が検出された場合、誤検知フラグの場合に備えてさらに１０分スキャンする。
ｉ．この１０分内において場所逆転が検出された場合、前回の幽門転換フラグは誤検知フラグとなる。このフラグを削除し、チェックを引き続き行う。
ｉｉ．幽門転換フラグの可能性から１０分以内に場所逆転が特定されなかった場合、これを確認された幽門転換としてマーク付与する。
ｃ．場所逆転の場合、幽門転換の確認の後、緑色／青色データの監視をさらに２時間継続する。
ｉ．場所逆転が特定された場合、逆転発生時にタイムスタンプをフラグ付与した後、ステップａ〜ｃを繰り返して、次の幽門転換を探す。
ｉｉ．前回の幽門転換確認から２時間経っても摂取可能なデバイスが胃に戻ってこない場合、場所逆転の監視を停止し、摂取可能なデバイスが腸領域内に存在しているものとみなす。
ＴＬＣ１の場合、１８人の対象者のうち１人は、前回開発された局在化アルゴリズムによる食道−胃転換特定が遅延したため、胃中に取り込まれたサンプル数が少なすぎた（＜３分）。そのため、この対象者を、胃−十二指腸転換アルゴリズム試験から除外した。残りのＴＬＣ１対象者については、全対象者の検出された幽門転換が胃と空腸との間のいずれかの場所において発生したことをＣＴ画像により確認した。１７人の対象者のうち２人については、摂取可能なデバイスが第１の胃−十二指腸転換後に胃へ戻ったことが判明した。ＴＬＣ１アルゴリズム検出と、ＣＴスキャンとの間の全体的一致度は、１７／１７＝１００％であった。
ＰｉｌｌＣａｍ対象者のうち１人については、摂取可能なデバイスは、ビデオ終了まで対象者の胃内に滞留し続けた。ＰｉｌｌＣａｍ対象者のうちさらに別の２人については、局在化アルゴリズムを実行できるだけの充分な数の胃中サンプルが得られなかった。これらの３人のＰｉｌｌＣａｍ対象者は、胃−十二指腸転換局在化アルゴリズム性能試験から除外した。ＰｉｌｌＣａｍ用の幽門転換局在化アルゴリズムの性能の概要を以下に述べる：
１．成立（４８人の対象者）：
ａ．２５人の対象者については、本発明者らの検出は、内科医の添え書きとちょうど整合した。
ｂ．１９人の対象者について、２つの検出間の差は、５分未満であった。
ｃ．４人の対象者については、２つの検出間の差は、１０分未満であった（完全転換は、Ｇ／Ｂ信号が落ち着くまでに１０分かかり得る）。
２．不成功のケース（６人の対象者）：
ａ．４人の対象者は、胃中の緑色／青色信号の標準偏差が高かった。
ｂ．１人の対象者は、胃中に胆汁が有ったため、胃中の緑色／青色に大きく影響が出た。
ｃ．１人の対象者は、幽門転換において緑色／青色の変化は無かった。
ＰｉｌｌＣａｍ用の胃−十二指腸転換局在化アルゴリズム検出と、内科医の添え書きとの間の全体的一致度は４８／５４＝８９％であった。
十二指腸−空腸（空腸）転換
ＴＬＣ１の場合、デバイスが十二指腸に進入したと決定されてから３分後にデバイスが十二指腸から退出し、空腸（空腸）に進入したものとみなす。胃−十二指腸転換のＴＬＣ１調査について上記した１７人の対象者のうち、１６人の対象者は、十二指腸−空腸（空腸）転換が胃／空腸間のいずれかの場所において発生したことを確認するＣＴ画像を有した。１７人の対象者のうち１人は、十二指腸内における通過時間が長かった。アルゴリズム検出とＣＴスキャンとの間の全体的一致度は、１６／１７＝９４％であった。
ＰｉｌｌＣａｍの場合、十二指腸−空腸（空腸）転換は決定されなかった。
空腸（空腸）−回腸転換
空腸は、回腸よりもより赤く、血管性も高く、空腸（空腸）は、腸壁も厚く、腸間膜脂肪も多い点に留意されたい。これらの差に起因して、特に反射赤色光信号の場合に空腸と回腸との間に多様な光学反応が発生し得る。ＴＬＣ１およびＰｉｌｌＣａｍどちらの場合も、空腸−回腸転換における赤色信号の変化を追跡するために、２つの異なるアプローチを用いた。第１のアプローチとして、単一スライド窓分析があり、窓の長さは１０分であり、窓が移動しているときに平均信号を閾値と比較した。第２のアプローチとして、２スライド窓分析があり、各窓の長さは１０分であり、２０分のペーシング２つの窓間に設けた。空腸−回腸転換局在化のアルゴリズムを、以下のように設けた：
１．Ｏｂｔａｉｎ２０分の赤色信号を入手し、十二指腸−空腸（空腸）転換後に、データの平均を計算し、空腸基準信号として記録する。
２．デバイスが空腸に進入してから２０分後に、空腸−回腸転換のチェックを開始する。
ａ．新規に受信されたデータを空腸基準信号により正規化する。
ｂ．２つのアプローチ：
ｉ．単一スライド窓分析
・反射赤色信号の平均が０．８未満である場合、転換フラグをセットする。
ｉｉ．２スライド窓分析：
・反射赤色の平均差が前方窓中の反射赤色信号の２Ｘ標準偏差よりも高い場合、転換フラグをセットする。
ＴＬＣ１の場合、１８人の対象者のうち、１６人については、ＣＴ画像により、検出された空腸−回腸転換が空腸と盲腸との間において発生したことが確認された。アルゴリズムとＣＴスキャンとの間の全体的一致度は１６／１８＝８９％であった。これは、単一スライド窓および２重スライド窓アプローチ双方に当てはまり、これら２人の対象者は、どちらのアプローチにおいても失敗した。
ＴＰｉｌｌＣａｍ用の空腸−回腸転換検出の性能の概要を以下に羅列する：
１．単一スライド窓分析：
ａ．１１個のケースにおいて、空腸−回腸転換が空腸と盲腸との間のいずれかの場所においてに検出された。
ｂ．２４個のケースにおいて、空腸−回腸転換が盲腸後に検出された。
ｃ．１９個のケースにおいて、空腸−回腸転換が検出されなかった。
ｄ．全体的一致度：１１／５４＝２０％
２．２スライド窓分析：
ａ．３０個のケースにおいて、空腸−回腸転換が空腸と盲腸との間のいずれかの場所においてに検出された。
ｂ．２４個のケースにおいて、空腸−回腸転換が盲腸後に検出された。
ｃ．全体的一致度：３０／５４＝５６％
回腸−盲腸転換
データから分かるように、ＴＬＣ１の場合、反射赤色／緑色の平均信号から、回腸−盲腸転換の前後における大部分の統計差が得られた。同様にデータから分かるように、ＴＬＣ１の場合、反射緑色／青色の変動係数から、回腸−盲腸転換における大部分の統計コントラストが得られた。ＰｉｌｌＣａｍビデオに基づいた分析から、ＴＬＣ１デバイスによって得られた結果と極めて類似した統計トレンドが得られた。よって、アルゴリズムにおいて、反射赤色／緑色の平均値および反射緑色／青色の変動係数の変化を利用した。以下のようなアルゴリズムを用いた：
１．摂取可能なデバイスが胃に進入した後、回腸−盲腸転換の監視を開始する。
２．２つの窓（前方（第１の窓）および後方（第２の窓））をセットアップする。
ａ．各窓について、５分の長さを用いる。
ｂ．これら２つの窓間に１０分間のギャップを用いる。
ｃ．１分窓のスライドステップサイズを用いる。
３．２スライド窓中の信号を比較する。
ａ．下記の場合に、回腸−盲腸転換フラグをセットする。
ｉ．反射赤色／緑色が有意に変化するかまたは閾値を下回る場合。
ｉｉ．反射緑色／青色の変動係数が閾値を下回る。
ｂ．回腸−盲腸転換が検出されたのが初めてである場合、小腸中の平均反射赤色／緑色信号を小腸基準信号として記録する。
ｃ．以下の場合、場所逆転をマーク付けする（すなわち、摂取可能なデバイスの回腸末端部への帰還）：
ｉ．反射赤色／緑色が小腸基準信号に統計的に匹敵する場合。
ｉｉ．反射緑色／青色の変動係数が閾値を上回る場合。
ｄ．回腸−盲腸転換の可能性が検出された場合、誤検知フラグに備えて、ＴＬＣ１の場合にさらに１０分間（ＰｉｌｌＣａｍの場合に１５分間）スキャンを継続する。
ｉ．この時間フレーム内（ＴＬＣ１の場合に１０分間、ＰｉｌｌＣａｍの場合に１５分間）において場所逆転が検出された場合、前回の回腸−盲腸転換フラグは誤検知フラグとなる。フラグを削除し、チェックを引き続き行う。
ｉｉ．この時間フレーム内（ＴＬＣ１の場合に１０分間、ＰｉｌｌＣａｍの場合に１５分間）において場所逆転が検出されなかった場合、回腸−盲腸転換フラグの可能性をフォローし、回腸−盲腸転換の確認としてマーク付けする。
ｅ．回腸−盲腸転換の確認の後、場所逆転について、さらに２時間データ監視を継続する。
ｉ．場所逆転が特定された場合、逆転発生時のタイムスタンプにフラグ付与した後、次の回腸−盲腸転換を探すためにステップａ〜ｄを繰り返す。
ｉｉ．回腸−盲腸転換の前回の確認後に摂取可能なデバイスが小腸に２時間戻ってこなかった場合、場所逆転の監視を停止し、摂取可能なデバイスは大きな腸領域中に滞留しているとみなす。
特にＴＬＣ１デバイスのために設計されたフラグ設定および場所逆転基準を以下に示す：
１．以下の場合に、回腸−盲腸転換フラグをセットする：
ａ．前方窓中の平均反射赤色／緑色が０．７未満であるかまたは２つの窓間の平均差が０．６よりも大きい。
ｂ．反射緑色／青色の変動係数が０．０２未満である。
２．以下の場合、場所逆転として規定する。
ａ．前方窓中の平均反射赤色／緑色が、小腸基準信号よりも高い。
ｂ．反射緑色／青色の変動係数が、０．０８６よりも高い。
ＴＬＣ１の場合、１８人の対象者のうち１６人において、検出された回腸−盲腸転換が回腸末端部と結腸との間に発生したことがＣＴ画像によって確認された。アルゴリズムとＣＴスキャンとの間の全体的一致度は、１６／１８＝８９％であった。回腸−盲腸転換局在化アルゴリズムが失敗したこれら２人の対象者については、１人の対象者について、ＴＬＣ１が未だ対象者の回腸末端部内に存在していたときに回腸−盲腸転換が検出され、他方の対象者について、デバイスが結腸中にあるときに回腸−盲腸転換が検出された。
５７個の利用可能なＰｉｌｌＣａｍ内視鏡検査ビデオのうち、３人の対象者についてはＰｉｌｌＣａｍが盲腸に到達する前に、内視鏡検査ビデオが終了し、他の２人の対象者については、大腸中におけるビデオデータが極めて限られていた（５分未満）。これらの５人の対象者については、回腸−盲腸転換局在化アルゴリズム性能試験から除外した。ＰｉｌｌＣａｍ用の回腸−盲腸転換検出の性能概要を以下に羅列する：
１．成立（３９人の対象者）：
ａ．３１人の対象者については、ＰｉｌｌＣａｍ検出と内科医の添え書きとの間の差は５分未満であった。
ｂ．３人の対象者については、ＰｉｌｌＣａｍ検出と内科医の添え書きとの間の差は１０分未満であった。
ｃ．５人の対象者については、ＰｉｌｌＣａｍ検出と内科医の添え書きとの間の差は２０分未満であった（信号が落ち着くまでに完全転換に要し得る時間が２０分である）。
２．辛うじて成立／不成立（１３人の対象者）：
ａ．辛うじて成立（９人の対象者）
ｉ．ＰｉｌｌＣａｍ回腸−盲腸転換検出が回腸末端部または結腸中に出現したが、これら２つの検出間の差は１時間以内であった。
ｂ．不成功のケース（４人の対象者）
ｉ．失敗の原因：
１．信号が既に回腸末端部中において安定化されていた。
２．進入から退出において、信号の変動が大きかった。
３．回腸−盲腸転換における反射赤色／緑色において、統計的に有意な変化はみられなかった。
成立したケースのみを考えた場合、回盲転換局在化アルゴリズム検出と、内科医の添え書きとの間の全体的一致度は、３９／５２＝７５％であった。受容可能であり得るケースを含む全体的一致度は、４８／５２＝９２．３％である。
盲腸−結腸転換
データから分かるように、ＴＬＣ１の場合、反射赤色／緑色の平均信号から、盲腸−結腸転換の前後において大部分の統計差が得られた。同様にデータから分かるように、ＴＬＣ１の場合、反射青色の変動係数から、盲腸−結腸転換において大部分の統計的コントラストが得られた。ＰｉｌｌＣａｍにおいて、同一信号が用いられた。以下の盲腸−結腸転換局在化アルゴリズムが用いられた：
１．回腸−盲腸転換後の１０分の反射赤色／緑色および反射青色信号を入手し、データを平均化し、盲腸基準信号として記録する。
２．摂取可能なデバイスが盲腸に進入した後、盲腸−結腸転換のチェックを開始する（盲腸−結腸転換アルゴリズムは、回腸−盲腸転換フラグに依存する）。
ａ．新規受信されたデータを盲腸基準信号によって正規化する。
ｂ．２スライド窓分析：
ｉ．２つの隣接する１０分間窓を用いる。
ｉｉ．以下の基準のうちいずれかが満たされた場合、転換フラグをセットする。
・反射赤色／緑色の平均差が、後方（第２の）窓中の反射赤色／緑色の４Ｘ標準偏差を超える場合。
・前方（第１の）窓中の反射赤色／緑色の平均が１．０３を超える場合。
・前方（第１の）窓中の反射青色信号の変動係数が０．２３を超える場合。
ＴＬＣ１によってとられたデータの統計分析に基づいて、上記の閾値が選択された。
ＴＬＣ１の場合、１８人の対象者のうち１５人は、盲腸と結腸との間のいずれかの場所において、盲腸−結腸転換が検出された。対象者のうち１人において、ＴＬＣ１が盲腸内に存在しているときに盲腸−結腸転換が検出された。その他の２人の対象者において、誤った回腸−盲腸転換検出および誤った盲腸−結腸転換検出が有った。アルゴリズムと、ＣＴスキャンとの間の全体的一致度は、１５／１８＝８３％であった。
ＰｉｌｌＣａｍの場合、３人の対象者について、ＰｉｌｌＣａｍが盲腸に到達する前に内視鏡検査ビデオが終了し、別の２人の対象者について、大腸中のビデオデータが極めて限られていた（５分未満）。これらの５人の対象者については、盲腸−結腸転換局在化アルゴリズム性能試験から除外した。ＰｉｌｌＣａｍ用の性能の概要を以下に羅列する：
１．２７個のケースにおいて、盲腸と結腸との間のいずれかの場所において盲腸−結腸転換が検出された。
２．１個のケースにおいて、盲腸−結腸転換が回腸内において検出された。
３．２４個のケースにおいて、局所的な盲腸−結腸転換は無かった、
全体的一致度：２７／５２＝５２％。
以下の表中に、局在化精度の結果の概要を示す。
Figure 2020515579
例示的実施形態：
本明細書中の方法およびデバイスの例示的実施形態は、以下の実施形態１）〜３５４）を含む：
１）対象中の消化管の疾病の治療方法であって、
１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所に幹細胞を放出させることであって、前記方法は、治療的に有効な量の前記幹細胞を含む製薬組成を前記対象へ投与することを含む。
２）実施形態１の方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象へ経口投与することを含む。
３）実施形態１または２の方法において、前記方法は、疾病部位に近接していない場所において１０％を超える前記幹細胞を放出させることを含まない。
４）実施形態１または２の方法において、前記方法によれば、疾病部位であるかまたは疾病部位に近接する場所における前記幹細胞の濃度は、疾病部位に近接していない場所よりも２〜１００倍高い。
５）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記方法によれば、前記対象の血漿中の前記幹細胞の濃度は、３μｇ／ｍｌ未満である。
６）実施形態５の方法において、前記方法によれば、前記対象の血漿中の前記幹細胞の濃度は、０．３μｇ／ｍｌ未満である。
７）実施形態６の方法において、前記対象の血漿中の前記幹細胞の濃度は、０．０１μｇ／ｍｌ未満である。
８）実施形態１〜４のうちいずれか１つの方法において、前記対象の血漿中の前記幹細胞のＣ２４値は、３μｇ／ｍｌ未満である。
９）実施形態８の方法において、前記対象の血漿中の前記幹細胞のＣ２４値は、０．３μｇ／ｍｌ未満である。
１０）実施形態９の方法において、前記対象の血漿中の前記幹細胞のＣ２４値は、０．０１μｇ／ｍｌ未満である。
１１）実施形態１〜１０のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、少なくとも約５０％の幹細胞を含む細胞集団を送達させる。
１２）実施形態１〜１０のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、少なくとも約５５％の幹細胞を含む細胞集団を送達させる。
１３）実施形態１〜１０のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、少なくとも約６０％の幹細胞を含む細胞集団を送達させる。
１４）実施形態１〜１０のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、少なくとも約６５％の幹細胞を含む細胞集団を送達させる。
１５）実施形態１〜１０のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、少なくとも約７０％の幹細胞を含む細胞集団を送達させる。
１６）実施形態２〜１５のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記デバイス内の製薬製剤に存在する。
１７）実施形態１６の方法において、前記製剤は、液体媒体中の前記幹細胞の溶液である。
１８）実施形態１７の方法において、前記製剤は、液体媒体中の前記幹細胞の懸濁液である。
１９）実施形態１〜１８のうちいずれか１つの方法において、前記ＧＩ管の疾病は、炎症腸疾患である。
２０）実施形態１〜１８のうちいずれか１つの方法において、前記ＧＩ管の疾病は、潰瘍性大腸炎である。
２１）実施形態１〜１８のうちいずれか１つの方法において、前記ＧＩ管の疾病は、クローン病である。
２２）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の前記大腸内の場所において放出される。
２３）実施形態２２の方法において、前記場所は、前記大腸の近接部にある。
２４）実施形態２２の方法において、前記場所は、前記大腸の遠位部にある。
２５）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の上行結腸内の場所において放出される。
２６）実施形態２５の方法において、前記場所ｉｓｉｎ前記上行結腸の近接部。
２７）実施形態２５の方法において、前記場所は、前記上行結腸の前記遠位部中にある。
２８）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の盲腸内の場所において放出される。
２９）実施形態２８の方法において、前記場所は、前記盲腸の近接部内にある。
３０）実施形態２８の方法において、前記場所は、ｉｓｉｎ前記盲腸の遠位部。
３１）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象のＳ字結腸中の場所において放出される。
３２）実施形態３１の方法において、前記場所は、前記Ｓ字結腸の近接部内にある。
３３）実施形態３１の方法において、前記場所は、前記Ｓ字結腸の遠位部内にある。
３４）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の横行結腸内の場所において放出される。
３５）実施形態３４の方法において、前記場所は、前記横行結腸の近接部内にある。
３６）実施形態３４の方法において、前記場所は、前記横行結腸の遠位部内にある。
３７）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の下行結腸内の場所に放出される。
３８）実施形態３７の方法において、前記場所は、前記下行結腸の近接部内にある。
３９）実施形態３７の方法において、前記場所は、前記下行結腸の遠位部内にある。
４０）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の小腸内の場所に放出される。
４１）実施形態４０の方法において、前記場所は、前記小腸の近接部内にある。
４２）実施形態４０の方法において、前記場所は、前記小腸の遠位部内にある。
４３）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の十二指腸内の場所に放出される。
４４）実施形態４３の方法において、前記場所は、前記十二指腸の近接部内にある。
４５）実施形態４３の方法において、前記場所は、前記十二指腸の遠位部内にある。
４６）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の空腸内の場所に放出される。
４７）実施形態４６の方法において、前記場所は、前記空腸の近接部内にある。
４８）実施形態４６の方法において、前記場所は、前記空腸の前記遠位部内にある。
４９）実施形態１〜２１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記対象の前記回腸内の場所において放出される。
５０）実施形態４９の方法において、前記場所は、前記回腸の近接部内にある。
５１）実施形態４９の方法において、前記場所ｉｓｉｎ前記回腸の前記遠位部。
５２）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記場所において、前記幹細胞は、１つ以上の疾病部位から１０ｃｍ以下において放出される。
５３）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記場所において、前記幹細胞は、１つ以上の疾病部位から５ｃｍ以下において放出される。
５４）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記場所において、前記幹細胞は、１つ以上の疾病部位から２ｃｍ以下において放出される。
５５）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、粘膜接触によって放出される。
５６）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記幹細胞の全身輸送を含まないプロセスによって前記場所へ送達される。
５７）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記消化管の画像化を含む方法によって前記１つ以上の疾病部位を特定することをさらに含む。
５８）上記実施形態のうちいずれか１つの実施形態の方法において、前記方法は、前記製薬組成の投与前に前記疾病部位を特定することを含む。
５９）実施形態５８の方法において、前記方法は、前記疾病部位の特定と実質的に同時に前記幹細胞を放出させることを含む。
６０）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、（ａ）前記消化管の疾病を有する対象を特定することと、（ｂ）前記対象を治療適合性について評価することを含む。
６１）実施形態１または３〜１５または１７〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、前記空腸中のｐＨが６．１〜７．２であること、前記中小腸中のｐＨが７．０〜７．８であること、前記回腸中のｐＨが７．０〜８．０であること、前記右結腸中のｐＨが５．７〜７．０であること、前記中結腸中のｐＨが５．７〜７．４であること、前記左結腸中のｐＨが６．３〜７．７（例えば、７．０）であることのうち１つ以上によってトリガされる。
６２）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、前記場所のまたはその近隣のｐＨに依存しない。
６３）実施形態１または３〜１５または１７〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、前記デバイス中に配置された放出成分の分解によってトリガされる。
６４）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、前記デバイス中に配置された放出成分の分解によってトリガされない。
６５）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、前記場所またはその近隣の酵素活性に依存しない。
６６）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、前記場所またはその近隣の細菌活性に依存しない。
６７）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記組成は、コーティングを含む複数の電極を含み、前記幹細胞を放出させることは、前記コーティングと前記１つ以上の疾病部位との相互作用に起因して生じた前記電極からの電気信号によってトリガされる。
６８）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、リモート電磁信号によってトリガされる。
６９）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、前記幹細胞を排出するのに充分な量のガスの前記組成の生成によりトリガされる。
７０）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞を放出させることは、事前決定された薬剤放出プロファイルに従って前記デバイス内に生成された電磁信号によってトリガされる。
７１）実施形態２〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記摂取可能なデバイスは、摂取可能なハウジングを含み、前記幹細胞を保存するリザーバは、前記ハウジングへ取り付けられる。
７２）実施形態７１の方法において、
前記摂取可能なハウジングが前記１つ以上の疾病部位のうち１つの各疾病部位に近接したときを検出すること、をさらに含み、
前記幹細胞を放出させることは、前記検出に応答して前記治療的に有効な量の前記幹細胞を前記各疾病部位に近接する前記リザーバから放出させることを含む。
７３）実施形態７２の方法において、検出することは、前記摂取可能なハウジングへ接続された１つ以上のセンサを介して検出することを含む。
７４）実施形態７３の方法において、前記１つ以上のセンサは、複数のコーティングされた電極を含み、検出することは、前記１つ以上のコーティングされた電極が前記各疾病部位と接触するのに応答して前記コーティングされた電極のうち１つ以上が電気信号を受信することを含む。
７５）実施形態７２の方法において、放出することは、前記リザーバと流体連通する１つ以上の弁を開口させることを含む。
７６）実施形態０の方法において、前記１つ以上の弁は、前記ハウジング内に配置されたプロセッサへ通信可能に接続され、前記プロセッサは、前記１つ以上の疾病部位を検出するように構成された１つ以上のセンサへ通信可能に接続される。
７７）実施形態７２の方法において、放出させることは、前記治療的に有効な量の前記幹細胞を前記リザーバから前記摂取可能なハウジング中に配置されたポンプを介してポンプ輸送するきことを含む。
７８）実施形態０の方法において、前記ポンプは、前記ハウジング内に配置されたプロセッサへ通信可能に接続され、前記プロセッサは、前記１つ以上の疾病部位を検出するように構成された１つ以上のセンサへ通信可能に接続される。
７９）実施形態７１の方法において、前記治療的に有効な量の前記幹細胞が、前記対象の前記消化管中の圧力よりも高いリザーバ圧力において前記リザーバ中に保存される。
８０）実施形態７１の方法において、前記検出に応答して、前記摂取可能なハウジングを前記各疾病部位に近接する場所にアンカー固定することをさらに含む。
８１）実施形態０の方法において、前記摂取可能なハウジングをアンカー固定することは、前記摂取可能なハウジングから延びる１本以上のレッグを含む。
８２）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記投与される幹細胞の量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
８３）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、間葉幹細胞（ＭＳＣ）である。
８４）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、内皮前駆細胞である。
８５）実施形態１〜８４のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞の量は、幹細胞を全身投与した場合に有効な量よりも小さい。
８６）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、（ｉ）誘発投与量である量の前記幹細胞を投与することを含む。
８７）実施形態８６の方法において、（ｉｉ）前記誘発投与量の投与後の維持投与量である量の前記幹細胞を投与することをさらに含む。
８８）実施形態８６または８７の方法において、前記誘発投与量は、１日１回投与される。
８９）実施形態８６または８７の方法において、前記誘発投与量は、３日おきに投与される。
９０）実施形態８６または８７の方法において、前記誘発投与量は、週に１回投与される。
９１）実施形態８７の方法において、ステップ（ｉｉ）は、１回以上繰り返される。
９２）実施形態８７の方法において、ステップ（ｉｉ）は、約６〜８週間の期間にわたって１日１回繰り返される。
９３）実施形態８７の方法において、ステップ（ｉｉ）は、約６〜８週間の期間にわたって３日おきに繰り返される。
９４）実施形態８７の方法において、ステップ（ｉｉ）は、約６〜８週間の期間にわたって週に１回繰り返される。
９５）実施形態８７の方法において、前記誘発投与量は、前記維持投与量に等しい。
９６）実施形態８７の方法において、前記誘発投与量は、前記維持投与量よりも高い。
９７）実施形態８７の方法において、前記誘発投与量は、前記維持投与量の５倍である。
９８）実施形態８７の方法において、前記誘発投与量は、前記維持投与量の２倍である。
９９）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記消化管内の前記場所において前記幹細胞を単一のボーラスとして放出させることを含む。
１００）実施形態１〜９８のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記消化管内の前記場所において前記幹細胞を１つよりも多くのボーラスとして放出させることを含む。
１０１）実施形態１〜９８のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記消化管内の前記場所へ前記幹細胞を連続的に送達させることを含む。
１０２）実施形態１０１の方法において、前記方法は、前記幹細胞を前記消化管内の前記場所へ２０分以上の期間にわたって送達させることを含む。
１０３）実施形態１〜１０２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、幹細胞を前記対象へ直腸的に送達させることを含まない。
１０４）実施形態１〜１０２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、幹細胞を浣腸を介して前記対象へ送達させることを含まない。
１０５）実施形態１〜１０２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、幹細胞を坐薬を介して前記対象へ送達させることを含まない。
１０６）実施形態１〜１０２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、幹細胞を点滴を介して前記対象へ送達させることを含まない。
１０７）実施形態１〜１０２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、外科移植を含まない。
１０８）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、骨髄から得られた間葉幹細胞である。
１０９）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、胎盤から得られた間葉幹細胞である。
１１０）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、羊水から得られた間葉幹細胞である。
１１１）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、ウォートンジェリーから得られた間葉幹細胞である。
１１２）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、羊膜から得られた間葉幹細胞である。
１１３）実施形態１〜６７または６９〜１１２のうちいずれか１つの方法において、前記組成は、自律的デバイスである。
１１４）実施形態１〜１１３のうちいずれか１つの方法において、前記組成は、前記幹細胞を放出させることが可能な機構を含む。
１１５）実施形態１〜１１４のうちいずれか１つの方法において、前記組成は、前記組成を前記場所へアンカー固定する機構をアンカー固定する組織を含む。
１１６）実施形態１１５の方法において、前記組織アンカー固定機構は、前記場所のアンカー固定の活性化を行うことができる。
１１７）実施形態１１５〜１１６の方法において、前記組織アンカー固定機構は、浸透圧的に駆動される吸引器を含む。
１１８）実施形態１１５、１１６または１１７の方法において、前記組織アンカー固定機構は、前記組成を前記場所へアンカー固定するように動作可能なコネクタを含む。
１１９）実施形態１１８の方法において、前記コネクタは、前記組成を接着剤、負圧および／または締結器により前記場所へアンカー固定するように動作可能である。
１２０）実施形態７１の方法において、前記リザーバは、アンカー固定可能なリザーバである。
１２１）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
ハウジングと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記幹細胞を収容するリザーバと、
前記リザーバから前記幹細胞を放出させる機構と、
前記幹細胞を前記ハウジングから前記リザーバから放出させるように構成された退出弁と、
を含む。
１２２）実施形態１２１の方法において、前記摂取可能なデバイスは、
前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、前記電子コンポーネントは、ガスを生成するために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
をさらに含む。
１２３）実施形態１２１または１２２の方法において、前記摂取可能なデバイスは、
前記ハウジング内に配置されかつ前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイスをさらに含み、前記安全デバイスは、前記内圧が閾レベルを超えたときに前記ハウジング内の内圧を逃がすように構成される。
１２４）実施形態１〜６０の方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
ハウジングであって、第１の端部と、前記第１の端部と実質的に反対側の第２の端部と、前記第１の端部から前記第２の端部へ長手方向に延びる壁とによって規定されたハウジングと、
前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、前記電子コンポーネントは、ガスを生成するために前記ガス生成セルを活性化させることように構成される、ガス生成セルと、
前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、前記リザーバの第１の端部は、前記ハウジングの前記第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
前記ハウジングの前記第１の端部に配置された退出弁であって、前記退出弁は、前記分配可能な物質を前記ハウジングの前記第１の端部から前記リザーバから放出させるように構成される、退出弁と、
前記ハウジング内に配置されかつ前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、前記安全デバイスは、前記内圧が閾レベルを超えたときに前記ハウジング内の内圧を逃がすように構成される、安全デバイスと、を含む。
１２５）実施形態１〜６０の方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
ハウジングであって、第１の端部、前記第１の端部と実質的に反対側の第２の端部、および前記第１の端部から前記第２の端部へ長手方向に延びる壁によって規定されるハウジングと、
前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、前記電子コンポーネントは、ガスを生成するために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、前記リザーバの第１の端部は、前記ハウジングの前記第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
前記ハウジングの前記第１の端部に配置された注入デバイスであって、前記ジェット注入デバイスは、前記分配可能な物質を前記ハウジングから前記リザーバから注入するように構成される、注入デバイスと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、前記安全デバイスは、前記ハウジング内の内圧を逃がすように構成される、安全デバイスと、
を含む。
１２６）実施形態１〜６０の方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、
ハウジングであって、第１の端部、前記第１の端部と実質的に反対側の第２の端部、および前記第１の端部から前記第２の端部へ長手方向に延びる壁によって規定されるハウジングと、
前記ハウジングの側部に配置された光学感知ユニットであって、前記光学感知ユニットは、前記ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、光学感知ユニットと、
前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、前記電子コンポーネントは、前記摂取可能なデバイスの場所の特定に応答して前記反射率に基づいてガスを生成するために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、ガス生成セルと、
前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、前記リザーバの第１の端部は、前記ハウジングの前記第１の端部へ取り付けられる、リザーバと、
前記ガス生成セルと接触する膜であって、前記ガス生成セルによって生成された圧力により前記リザーバ内に移動または変形するように構成される、膜と、
前記ハウジングの前記第１の端部に配置された分配出口であって、前記分配出口は、前記分配可能な物質を前記ハウジングから前記リザーバから送達させるように構成される、
を含む。
１２７）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記製薬組成は、米国特許出願シリアル番号第６２／３８５，５５３号に開示のような摂取可能なデバイスであり、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
１２８）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記製薬組成は、米国特許出願シリアル番号第６２／４７８，９５５号に開示のような摂取可能なデバイスであり、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
１２９）実施形態１〜６０のうちいずれか１つの方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５２５００に開示のような局所化機構を含み、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する。
１３０）対象の大腸の疾病の治療方法であって、１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記大腸の近接部中の場所において幹細胞を放出させること、を含み、
前記方法は、前記対象治療的に有効な量の前記幹細胞を内視鏡的に投与することを含み、前記方法は、２０％を超える前記幹細胞を疾病部位に近接していない場所に放出させることを含まない、方法。
１３１）対象中の消化管の疾病の治療方法は、
１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記大腸の近接部中の場所において幹細胞を放出させることを含み、前記方法は、前記対象治療的に有効な量の前記幹細胞を内視鏡的に投与することを含む製薬組成を含み、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスである、方法。
１３２）実施形態１３０または１３１の方法において、前記方法は、２０％を超える前記幹細胞を疾病部位に近接していない場所に放出させることを含まない。
１３３）実施形態１３０、１３１または１３２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、疾病部位に近接していない場所において１０％を超える前記幹細胞を放出させることを含まない。
１３４）実施形態１３０、１３１または１３２のうちいずれか１つの方法において、前記方法によれば、疾病部位であるかまたは疾病部位に近接する場所における前記幹細胞の濃度は、疾病部位に近接していない場所において２〜１００倍高くなる。
１３５）実施形態１３０〜１３４のうちいずれか１つの方法において、前記方法によれば、前記対象の血漿中の前記幹細胞の濃度は、３μｇ／ｍｌ未満である。
１３６）実施形態１３５の方法において、前記方法によれば、前記対象の血漿中の前記幹細胞の濃度は、０．３μｇ／ｍｌ未満である。
１３７）実施形態１３６の方法において、前記方法によれば、前記対象の血漿中の前記幹細胞の濃度は、０．０１μｇ／ｍｌ未満である。
１３８）実施形態１３０〜１３４のうちいずれか１つの方法において、前記方法によれば、前記対象の血漿中の前記幹細胞のＣ２４値は、３μｇ／ｍｌ未満である。
１３９）実施形態１３０〜１３４のうちいずれか１つの方法において、前記方法によれば、前記対象の血漿中の前記幹細胞のＣ２４値は、０．３μｇ／ｍｌ未満である。
１４０）実施形態１３０〜１３４のうちいずれか１つの方法において、前記方法によれば、前記対象の血漿中の前記幹細胞のＣ２４値は、０．０１μｇ／ｍｌ未満である。
１４１）実施形態１３０〜１３４のうちいずれか１つの方法において、前記組成は、腸コーティングを含まない。
１４２）実施形態１３０〜１４１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、環状ペプチドではない。
１４３）実施形態１３０〜１４１のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記デバイス内の製薬製剤中に存在する。
１４４）実施形態１４３の方法において、前記製剤は、液体媒体中の前記幹細胞の溶液である。
１４５）実施形態１４３の方法において、前記製剤は、液体媒体中の前記幹細胞の懸濁液である。
１４６）実施形態１３０〜１４５のうちいずれか１つの方法において、前記大腸の疾病は、炎症腸疾患である。
１４７）実施形態１３０〜１４５のうちいずれか１つの方法において、前記大腸の疾病は、潰瘍性大腸炎である。
１４８）実施形態１３０〜１４５のうちいずれか１つの方法において、前記疾病前記大腸は、クローン病である。
１４９）実施形態１３０〜１４８のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記上行結腸の近接部中の場所に放出される。
１５０）実施形態１３０〜１４８のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記盲腸の近接部中の場所に放出される。
１５１）実施形態１３０〜１４８のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記Ｓ字結腸の近接部中の場所に放出される。
１５２）実施形態１３０〜１４８のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記横行結腸の近接部中の場所に放出される。
１５３）実施形態１３０〜１４８のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、前記下行結腸の近接部中の場所に放出される。
１５４）実施形態１３０〜１４８のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記治療的に有効な量の前記幹細胞を含むリザーバを前記対象へ投与することを含み、前記リザーバは、前記内視鏡へ接続される。
１５５）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、第２の薬剤を経口投与、静脈内投与または皮下投与することをさらに含み、前記第２の薬剤は、同じ幹細胞であるか、異なる幹細胞であるか、または前記幹細胞と異なる生物学的標的を有する薬剤であり、前記第２の薬剤は、炎症腸疾患の治療に適した薬剤である。
１５６）実施形態１５５の方法において、前記幹細胞は、前記第２の薬剤よりも先に投与される。
１５７）実施形態１５５の方法において、前記幹細胞は、前記第２の薬剤の後に投与される。
１５８）実施形態１５５の方法において、前記幹細胞および前記第２の薬剤は、実質的に同時に投与される。
１５９）実施形態１５５のうちいずれか１つの方法において、前記第２の薬剤は、静脈内投与される。
１６０）実施形態１５５のうちいずれか１つの方法において、前記第２の薬剤ｉｓ皮下投与される。
１６１）実施形態１５５〜１６０のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞および前記第２の薬剤双方が全身投与される場合、前記第２の薬剤の量は、前記第２の薬剤の量よりも低い。
１６２）実施形態１６１の方法において、前記第２の薬剤は、幹細胞である。
１６３）実施形態１６１の方法において、第２の薬剤は、メトトレキセートである。
１６４）実施形態１〜１５４のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、第２の薬剤を投与することを含まない。
１６５）実施形態１１９〜１６４のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、内視鏡下投与前に前記疾病部位を特定することを含む。
１６６）実施形態１１９〜１６４のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記幹細胞を放出させるのと実質的に同時に前記疾病部位を特定することを含む。
１６７）上記実施形態のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記疾病の進行を監視することを含む。
１６８）実施形態１６７の方法において、前記疾病の進行を監視することは、前記幹細胞の投与後に前記対象の体重測定を約１週〜１４週の期間（例えば、約６〜８週間）にわたって行うことを含む。
１６９）実施形態１６７または１６８の方法において、前記疾病の進行を監視することは、前記対象の食物摂取の測定を前記幹細胞の投与後から約１週〜１４週の期間（例えば、約６〜８週間）にわたって行うことを含む。
１７０）実施形態１６７、１６８または１６９の方法において、前記疾病の進行を監視することは、前記対象の糞便の血液レベルの測定を前記幹細胞の投与から約１週〜１４週の期間（例えば、約６〜８週間）にわたって行うことを含む。
１７１）実施形態１６７、１６８または１６９の方法において、前記疾病の進行を監視することは、前記対象の腹痛レベルの測定を前記幹細胞の投与から約１週〜１４週の期間（例えば、約６〜８週間）にわたって行うことを含む。
１７２）実施形態１〜１７１のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、幹細胞をスプレーカテーテルにより投与することを含まない。
１７３）実施形態１〜１７２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、幹細胞をスプレーカテーテルにより投与することを含む。
１７４）対象中の消化管の疾病の治療方法であって、
１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所に幹細胞を放出させることであって、前記方法は、治療的に有効な量の前記幹細胞を含む製薬組成を前記対象へ投与することを含み、前記方法は、以下のステップのうち１つ以上を含む：
ａ）前記消化管の疾病を有する対象を特定すること、
ｂ）前記疾病の重症度を決定すること、
ｃ）前記疾病の場所を決定すること、
ｄ）前記対象を治療適合性について評価すること、
ｅ）前記幹細胞の誘発投与量を投与すること、
ｆ）前記疾病の進行を監視すること、および／または、
ｇ）ステップｅ）およびｆ）を１回以上任意選択的に繰り返すこと。
１７５）実施形態１７４の方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象へ経口投与することを含む。
１７６）実施形態１７４または１７５の方法において、前記方法は、ステップｅ）における前記誘発投与量の投与後に１つ以上の維持投与量を投与することを含む。
１７７）実施形態１７６の方法において、前記誘発投与量は、摂取可能なデバイス中に投与される前記幹細胞の投与量である。
１７８）実施形態１７６または１７７の方法において、前記維持投与量は、本明細書中に記載のような摂取可能なデバイス中に投与される前記幹細胞の投与量である。
１７９）実施形態１７６または１７７の方法において、前記維持投与量は、全身的に送達される前記幹細胞の投与量である。
１８０）実施形態１７６の方法において、前記誘発投与量は、全身的に送達される前記幹細胞の投与量である。
１８１）実施形態１７６または１８０の方法において、前記維持投与量は、摂取可能なデバイス中に投与される前記幹細胞の投与量である。
１８２）実施形態１７６の方法において、前記誘発投与量は、全身的に送達される第２の薬剤の投与量である。
１８３）実施形態１７６または１８０の方法において、前記維持投与量は、摂取可能なデバイス中に投与される前記幹細胞の投与量である。
１８４）幹細胞送達装置であって、
治療的に有効な量の前記幹細胞を含む製薬組成を内部に保存したリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
前記摂取可能なハウジングへ接続された検出器であって、前記検出器は、前記摂取可能なハウジングが前記１つ以上の疾病部位のうち１つの各疾病部位に近接したときを検出するように構成される、検出器と、
前記リザーバシステムと流体連通する弁システムと、
前記弁システムおよび前記前記検出器へ通信可能に接続されたコントローラであって、前記コントローラは、前記摂取可能なハウジングが前記各疾病部位に近接していることを前記検出器が検出したのに応答して前記弁システムを開口させて、前記治療的に有効な量の前記幹細胞を前記各疾病部位に放出させるように構成される、コントローラと、
を含む、幹細胞送達装置。
１８５）実施形態１８４に記載の幹細胞送達装置において、前記摂取可能なハウジング中に配置されたポンプをさらに含み、前記ポンプは、前記摂取可能なハウジングが前記各疾病部位に近接したことを前記検出器が検出したことに応答して前記コントローラが前記ポンプを活性化したことに応答して、前記治療的に有効な量の前記幹細胞を前記リザーバからポンプ輸送するように構成される。
１８６）実施形態１８５に記載の幹細胞送達装置において、前記コントローラは、以下のプロトコルに従って前記ポンプに前記治療的に有効な量の前記幹細胞を前記リザーバからポンプ輸送させるように構成される。
１８７）実施形態１８４に記載の幹細胞送達装置において、前記弁システムは、分解可能なコーティングを含む。
１８８）実施形態１８４に記載の幹細胞送達装置において、前記弁システムは、スライド、旋回および回転のうち少なくとも１つにより作動するように構成される１つ以上のドアを含む。
１８９）実施形態１８４に記載の幹細胞送達装置において、前記弁システムは、静電シールドを含む。
１９０）実施形態１８４に記載の幹細胞送達装置において、前記リザーバは、加圧セルを含む。
１９１）実施形態１８４に記載の幹細胞送達装置において、作動時に前記摂取可能なハウジングを前記各疾病部位に保持するように構成された少なくとも１つの作動可能なアンカーをさらに含む。
１９２）実施形態１８４に記載の幹細胞送達装置において、前記作動可能なアンカーは、退避可能である。
１９３）上記実施形態のうちいずれか１つの治療的に有効な量の前記幹細胞を含む組成であって、前記組成は、前記対象の消化管中の場所に前記幹細胞を放出させることができる。
１９４）実施形態１９３の組成において、前記組成は、前記組成を前記場所へアンカー固定する機構をアンカー固定する組織を含む。
１９５）実施形態１９４の組成において、前記組織アンカー固定機構は、前記場所へのアンカー固定のためにアンカー固定することができる。
１９６）実施形態１９４または１９５の組成において、前記組織アンカー固定機構は、浸透圧的に駆動される吸引器を含む。
１９７）実施形態１９４、１９５または１９６の組成において、前記組織アンカー固定機構は、前記組成を前記場所へアンカー固定するように動作可能なコネクタを含む。
１９８）実施形態１９７の組成において、前記コネクタは、前記組成を接着剤、負圧および／または締結器により前記場所へアンカー固定するように動作可能である。
１９９）対象中の消化管の疾病の治療方法において用いられる幹細胞であって、前記方法は、前記幹細胞が装填された摂取可能なデバイスを前記対象へ経口投与することを含み、前記幹細胞は、１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所において前記デバイスによって放出される。
２００）実施形態１９９の使用のための幹細胞であって、前記幹細胞は、デバイスハウジングへの取り付けに適したリザーバ中に収容され、前記方法は、前記摂取可能なデバイスを前記対象へ経口投与する前に前記リザーバを前記デバイスハウジングへ取り付けて前記摂取可能なデバイスを形成することを含む。
２０１）前記消化管の疾病の治療方法において用いられる幹細胞を含む取り付け可能なリザーバであって、前記方法は、前記リザーバをデバイスハウジングへ取り付けて、摂取可能なデバイスを形成し、前記摂取可能なデバイスを対象へ経口投与することであって、前記幹細胞は、１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所においてデバイスによって放出される。
２０２）治療方法において用いられる治療的に有効な量の幹細胞が装填された摂取可能なデバイスを含むかまたは前記デバイスからなる組成であって、前記方法は、前記組成を前記対象へ経口投与することを含み、前記幹細胞は、１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所において前記デバイスから放出される。
２０３）実施形態１９９または２００に記載の利用のための幹細胞、実施形態２０１に従って使用される取り付け可能なリザーバコンパートメント、または実施形態２０２に従って使用される組成であって、前記疾病部位は、事前決定される。
２０４）実施形態１９９または２００に記載の利用のための幹細胞、実施形態２０１に従って使用される取り付け可能なリザーバコンパートメント、または実施形態２０２に従って使用される組成であって、前記摂取可能なデバイスは環境センサをさらに含み、前記方法は、前記環境センサを用いて１つ以上の疾病部位の場所を特定することをさらに含む。
２０５）実施形態２０４に記載の、利用のための前記幹細胞、前記組成の利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメントであって、前記環境センサは画像化センサであり、前記方法は、前記消化管を画像化して、１つ以上の疾病部位の場所を特定することをさらに含む。
２０６）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメント、または実施形態２０５に従って使用される組成であって、前記画像化により、前記消化管の疾病と関連付けられた炎症組織および／または病変が検出される。
２０７）実施形態１９９〜２０５のうちいずれか１つに記載の、利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメントまたは利用のための前記組成であって、前記ＧＩ管の疾病は、炎症腸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のうち１つ以上である。
２０８）治療的に有効な量の幹細胞が装填された摂取可能なデバイスであって、前記デバイスは、１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所において前記幹細胞を放出させるように制御可能である。
２０９）前記ヒトまたは動物の身体の治療方法において用いられる、実施形態２０８のデバイス。
２１０）実施形態１９９〜２０７のうちいずれか１つに記載の利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメントまたは利用のための前記組成あるいは実施形態２０８、または実施形態２０９に記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、
第１の端部、前記第１の端部と実質的に反対側の第２の端部、および前記第１の端部から前記第２の端部へ長手方向に延びる壁によって規定されたハウジングと、
前記ハウジング内に配置されかつ前記幹細胞を収容するリザーバであって、前記リザーバの第１の端部は、前記ハウジングの前記第１の端部へ接続される、リザーバと、
前記リザーバから前記幹細胞を放出させる機構と、
前記幹細胞をｆ前記ハウジングから前記リザーバから放出させることを可能にするように構成された退出値と、を含む。
２１１）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメントまた実施形態１９９〜２０７のうちいずれか１つに記載の使用のための組成、または実施形態２０８または実施形態２０９に記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、
治療的に有効な量の前記幹細胞を内部に保存したリザーバコンパートメントを含む摂取可能なハウジングと、
前記幹細胞を前記リザーバ中に保持する閉鎖状態と、前記幹細胞を前記リザーバから前記デバイスの外部へ放出させる開口状態とを有する放出機構と、
前記放出機構の状態を前記閉鎖状態から前記開口状態へ変化させるアクチュエータと、
を含む。
２１２）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメント、利用のための前記組成、または実施形態２１０または２１１に記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、腸中の前記デバイスの場所を検出しかつ／または前記ＧＩ管中の疾病の存在を検出する環境センサをさらに含む。
２１３）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメント、利用のための前記組成、または実施形態２１２に記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、データを前記環境センサから外部受取人へ送信するための通信システムをさらに含む。
２１４）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメント、利用のための前記組成、または実施形態２１２または２１３に記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、プロセッサまたはコントローラをさらに含み、前記プロセッサまたはコントローラは、前記環境センサおよび前記アクチュエータへ接続され、前記デバイスが患部組織の存在中にありかつ／または患部組織に近接していると事前決定された腸中の場所中にあると決定されたとき、前記アクチュエータが前記放出機構をその閉鎖状態からその開口状態へ移行させることをトリガしする。
２１５）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメント、利用のための前記組成、または実施形態２１３に記載のデバイスであって、前記通信システムは、外部送信器から信号を受信する手段をさらに含み、前記アクチュエータは、前記信号に応答してトリガされるように適合される。
２１６）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメント、利用のための前記組成、または実施形態２１０〜２１５のうちいずれか１つに記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、局所化データを外部受取人へ送信するための通信システムをさらに含む。
２１７）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメント、利用のための前記組成、または実施形態２１０〜２１３のうちいずれか１つに記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、局所化データを外部受取人へ送信することおよび外部送信器から信号を受信することのための通信システムをさらに含む。前記アクチュエータは、前記信号に応答してトリガされるように適合される。
２１８）利用のための前記幹細胞、利用のための前記取り付け可能なリザーバコンパートメント、利用のための前記組成、または実施形態１１９〜２１７のうちいずれか１つに記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、展開可能なアンカー固定システムと、前記アンカー固定システムを展開させるためのアクチュエータとをさらに含み、前記アンカー固定システムは、前記摂取可能なデバイスを前記対象の組織へアンカー固定または取り付けることが可能である。
２１９）実施形態２〜１９２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後に前記疾病場所における前記幹細胞のレベルを決定することを含む。
２２０）実施形態２〜１９２または２１９のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記疾病場所における前記幹細胞のレベルが、等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における同一の疾病場所における前記幹細胞のレベルを上回ることを含む。
２２１）実施形態２１９の方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象の前記ＧＩ組織中の前記幹細胞のレベルを決定することを含む。
２２２）実施形態２〜１９２または２２１のうちいずれか１つの実施形態の方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象中の前記管腔／表面粘膜、前記粘膜固有層、前記粘膜下層および前記筋層／漿膜のうち１つ以上の中の前記幹細胞のレベルを決定することを含む。
２２３）実施形態２〜１９２または２２１のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記ＧＩ組織中の前記幹細胞のレベルが、等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における対象の前記ＧＩ組織中の前記幹細胞のレベルを上回ることを決定することを含む。
２２４）実施形態２〜１９２または２２２のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の前記対象中の前記管腔／表面粘膜中の前記幹細胞のレベルが、対象等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における前記管腔／表面粘膜中の幹細胞のレベルを上回ることを決定することを含む。
２２５）実施形態２〜１９２または２１９〜２２４のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の約１０分〜１０時間の期間内に前記対象の組織中の前記幹細胞のレベルを決定することを含む。
２２６）実施形態２〜１９２または２１９〜２２５のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後に前記対象中の疾病場所におけるマーカのレベルを決定することを含む。
２２７）実施形態２２６の方法において、前記マーカはバイオマーカであり、前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象中の前記疾病場所の前記バイオマーカのレベルが前記デバイスの投与前の前記対象中の前記バイオマーカのレベルまたは等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における同一の疾病場所における対象中の前記バイオマーカのレベルと比較して低下していることを決定することを含む。
２２８）実施形態２２７の方法において、前記デバイスの投与後の時点における前記対象中の前記バイオマーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象中の前記バイオマーカのレベルまたは等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における同一の疾病場所中の対象中の前記バイオマーカのレベルと比較して１％〜９９％低下する。
２２９）実施形態２２７または２２８の方法において、前記方法は、前記デバイスの投与から１０分〜１０時間の時点における前記対象中の前記バイオマーカのレベルを決定することを含む。
２３０）実施形態２２７、２２８または２２９の方法において、前記バイオマーカのレベルは、以下のうち１つ以上である：ＧＩ組織中のインターフェロン−γのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−１βのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−６のレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２２のレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−１７Ａのレベル、ＧＩ組織中のＴＮＦαのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２のレベル。
２３１）実施形態２２６の方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の前記時点における前記マーカのレベルが前記デバイスの投与前の前記対象中の前記マーカのレベルまたは等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における同一の疾病場所における対象中の前記マーカのレベルと比較して低下していると決定することを含む。
２３２）実施形態２３１の方法において、前記デバイスの投与後の前記時点における前記対象中の前記マーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象中の前記マーカのレベルまたは等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における同一の疾病場所における対象中の前記マーカのレベルと比較して１％〜９９％低下する。
２３３）実施形態２３１または２３２の方法において、前記方法は、前記デバイスの投与から約１０分〜約１０時間の期間内に前記対象中の前記マーカのレベルを決定することを含む。
２３４）実施形態２３１、２３２または２３３の方法において、前記マーカのレベルは、前記対象中の内視鏡スコアである。
２３５）実施形態２０９の方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の前記時点における前記対象中の前記マーカのレベルが、前記デバイスの投与前の前記対象中の前記マーカのレベルまたは等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における同一の疾病場所における対象中の前記マーカのレベルと比較して上昇していると決定することを含む。
２３６）実施形態２１８の方法において、前記デバイスの投与後の前記対象中の前記マーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象中の前記マーカのレベルまたは等しい量の前記幹細胞の全身投与後の実質的に同一の時点における同一の疾病場所における対象中の前記マーカのレベルと比較して１％〜４００％増加する。
２３７）実施形態２３５または２３６の方法において、前記方法は、前記デバイスの投与から約１０分〜約１０時間の期間内において前記対象中の前記マーカのレベルを決定することを含む。
２３８）実施形態２３５、２３６または２３７の方法において、前記マーカのレベルは、対象の体重および便硬さのうち１つまたは双方である。
２３９）実施形態２〜１９２または２１９〜２３８のうちいずれか１つの方法において、前記方法は、前記デバイスの投与後の治療開始期間を決定することを含む。
２４０）対象における大腸炎の治療方法であって、前記大腸炎は、１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象の治療と関連付けられ、前記方法は、１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所に幹細胞を放出させることを含み、前記方法は、治療的に有効な量の前記幹細胞を含む製薬組成を前記対象へ投与することを含む。
２４１）実施形態２４０の方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象へ経口投与することを含む。
２４２）実施形態２４０または２４１の方法において、前記１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、化学療法薬剤である。
２４３）実施形態２４２の方法において、前記化学療法薬剤は、化学療法免疫調節薬である。
２４４）実施形態２４３の方法において、前記化学療法免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害剤。
２４５）実施形態２４４の方法において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイントタンパク質の活性を標的とするかまたは前記免疫チェックポイントタンパク質の活性を低下させ、前記免疫チェックポイントタンパク質は、以下からなる群から選択される：ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１-ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１-ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン２（ＩＬ２）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ＩＬ１０、形質転換成長因子−β（ＴＧＦβ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよび粘液３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、ガレクチン９-ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン-ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩＩ-ＬＡＧ３、４１ＢＢ-４１ＢＢリガンド、ＯＸ４０-ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド-ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５-ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０-ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ-ＬＩＧＨＴ-ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ-ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ-ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ-ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ-ＢＴＬＡ-ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０-ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２-ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８-ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ-ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２-ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリン（例えば、ＢＴＮＬ２、シグレックファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６-ＣＤ２８、ＣＤ８６-ＣＴＬＡ、ＣＤ８０-ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン-ＣＤ３９-ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４-ＣＸＣＬ１２、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン-ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ-ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０、およびＣＤ１５５）。
２４６）実施形態２４４の方法において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、以下からなる群から選択される：ウレルマブ、ＰＦ０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（旧ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤＬ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ９０００２、ベバシズマブ、およびＭＮＲＰ１６８５Ａ、およびＭＧＡ２７１。
２４７）実施形態２４４の方法において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４を標的とする。
２４８）実施形態２４４の方法において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、抗体である。
２４９）実施形態２４８の方法において、前記抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
２５０）実施形態２４４の方法において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１を標的とする。
２５１）実施形態２４４の方法において、前記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ランブロリズマブおよびＢＭＳ−９３６５５９からなる群から選択される。
２５２）実施形態２４０の方法において、前記１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、キメラ抗原レセプタ（ＣＡＲ−Ｔ細胞）を発現することが可能なＴ細胞である。
２５３）実施形態２４０〜２５２のうちいずれか１つの方法において、１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象の治療は、免疫抑制薬を用いた前記患者の治療をさらに含む。
２５４）実施形態２４０の方法において、前記１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、ＰＩ−３キナーゼ阻害剤である。
２５５）対象における大腸炎の治療方法であって、
１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象の治療と関連付けられた大腸炎を前記対象が有することを決定することと、
大腸炎の１つ以上の部位に近接する前記対象の消化管中の場所に幹細胞を放出させることであって、前記方法は、治療的に有効な量の前記幹細胞を含む製薬組成を前記対象へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスである。いくつかの実施形態において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスである。前記方法は、前記製薬組成を前記対象へ経口投与することを含む。
２５６）大腸炎の治療方法であって、１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象の治療と関連付けられた大腸炎を有すると決定された対象の前記消化管中の場所に幹細胞を放出させることを含み、前記場所は、大腸炎の１つ以上の部位に近接し、前記方法は、治療的に有効な量の前記幹細胞を含む製薬組成を前記対象へ投与することを含む。
２５７）実施形態２２５または２５６の方法において、前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象へ経口投与することを含む。
２５８）摂取可能なデバイスであって、
幹細胞と、
１つ以上の処理デバイスと、
対象者のＧＩ管の一部内の前記摂取可能なデバイスの場所を少なくとも８５％までの精度で決定するための前記１つ以上の処理デバイスが実行可能な命令を保存する、１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
を含む、摂取可能なデバイス。
２５９）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９０％である。
２６０）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９５％である。
２６１）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９７％である。
２６２）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９８％である。
２６３）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９９％である。
２６４）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、１００％である。
２６５）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記対象の前記ＧＩ管の一部の一部は、前記十二指腸を含む。
２６６）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記対象の前記ＧＩ管の一部の一部は、前記空腸を含む。
２６７）実施形態２５８の摂取可能なデバイスにおいて、前記対象の前記ＧＩ管の一部の一部は、前記末端回腸、盲腸および結腸を含む。
２６８）実施形態２５８〜２６７のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、第１の光源および第２の光源をさらに含み、前記第１の光源は、第１の波長において発光するように構成され、前記第２の光源は、前記第１の波長と異なる第２の波長において発光するように構成される。
２６９）実施形態２６８の摂取可能なデバイスにおいて、第１の検出器および第２の検出器をさらに含み、前記第１の検出器は、前記第１の波長において光を検出するように構成され、前記第２の検出器は、前記第２の波長において光を検出するように構成される。
２７０）摂取可能なデバイスであって、
幹細胞と、
１つ以上の処理デバイスと、
前記摂取可能なデバイスが対象の盲腸中にあることを少なくとも７０％の精度で決定するように前記１つ以上の処理デバイスによって実行することが可能な命令を保存する１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
を含む、摂取可能なデバイス。
２７１）実施形態２７０の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも７５％である。
２７２）実施形態２７０の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも８０％である。
２７３）実施形態２７０の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも８５％である。
２７４）実施形態２７０の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも８８％である。
２７５）実施形態２７０の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも８９％である。
２７６）摂取可能なデバイスであって、
幹細胞と、
１つ以上の処理デバイスと、
対象者のＧＩ管の一部における前記医療デバイスの場所を少なくとも８５％までの精度で決定するようにデータを実行することが可能なデバイスへ前記１つ以上の処理デバイスが前記データを送信する際に実行することが可能な命令を保存する１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
を含む、摂取可能なデバイス。
２７７）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９０％である。
２７８）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９５％である。
２７９）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９７％である。
２８０）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９８％である。
２８１）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも９９％である。
２８２）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、１００％である。
２８３）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記対象のＧＩ管の一部の一部は、前記十二指腸を含む。
２８４）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記対象のＧＩ管の一部の一部は、前記空腸を含む。
２８５）実施形態２７６の摂取可能なデバイスにおいて、前記対象のＧＩ管の一部の一部は、前記末端回腸、盲腸および結腸を含む。
２８６）実施形態２７６〜２８５のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、第１の光源および第２の光源をさらに含み、前記第１の光源は、第１の波長において発光するように構成され、前記第２の光源は、前記第１の波長と異なる第２の波長において発光するように構成される。
２８７）実施形態２８６の摂取可能なデバイスにおいて、第１の検出器および第２の検出器をさらに含み、前記第１の検出器は、前記第１の波長において光を検出するように構成され、前記第２の検出器は、前記第２の波長において光を検出するように構成される。
２８８）実施形態２７６〜２８６のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、前記データは、少なくとも２つの異なる波長の光についての強度データを含む。
２８９）摂取可能なデバイスであって、
幹細胞と、
１つ以上の処理デバイスと、
前記摂取可能なデバイスが対象者の盲腸中にあることを少なくとも７０％までの精度で決定するためにデータを実行することが可能な外部デバイスへ前記データを送信する際に前記１つ以上の処理デバイスによって実行可能な命令を保存する、１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
を含む、摂取可能なデバイス。
２９０）実施形態２８９の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも７５％である。
２９１）実施形態２８９の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも８０％である。
２９２）実施形態２８９の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも８５％である。
２９３）実施形態２８９の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも８８％である。
２９４）実施形態２８９の摂取可能なデバイスにおいて、前記精度は、少なくとも８９％である。
２９５）実施形態２５８〜２８８のうちいずれか１つのデバイスにおいて、前記幹細胞は、治療的に有効な量だけ存在する。
２９６）対象中の消化管の疾病の治療方法であって、
１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所に幹細胞を放出させることであって、前記方法は、実施形態２５８〜２９５のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスを前記対象へ経口投与することを含み、前記方法は、対象のＧＩ管の一部中の前記摂取可能な医療デバイスの場所を少なくとも８５％の精度で決定することをさらに含む、
方法。
２９７）実施形態２９６の方法において、前記精度は、少なくとも９０％である。
２９８）実施形態２９６の方法において、前記精度は、少なくとも９５％である。
２９９）実施形態２９６の方法において、前記精度は、少なくとも９７％である。
３００）実施形態２９６の方法において、前記精度は、少なくとも９８％である。
３０１）実施形態２９６の方法において、前記精度は、少なくとも９９％である。
３０２）実施形態２９６の方法において、前記精度は、１００％である。
３０３）実施形態２９６の方法において、前記対象の前記ＧＩ管の一部の一部は、前記十二指腸を含む。
３０４）実施形態２９６の方法において、前記対象の前記ＧＩ管の一部の一部は、前記空腸を含む。
３０５）実施形態２９６の方法において、前記対象の前記ＧＩ管の一部の一部は、前記末端回腸、盲腸および結腸を含む。
３０６）実施形態２９６の方法において、対象のＧＩ管内の前記摂取可能なデバイスの場所を決定することは、前記ＧＩ管内の反射光信号を決定することを含み、前記反射信号は、少なくとも２つの異なる波長の光を含む。
３０７）実施形態２９６の方法において、前記反射信号は、少なくとも３つの異なる波長の光を含む。
３０８）実施形態３０６または３０７の方法において、
前記反射光は、第１の波長および第２の波長を含み、
前記第１の波長は、４９５〜６００ｎｍであり、
前記第２の波長は、４００〜４９５ｎｍである。
３０９）実施形態３０８の方法において、前記第１の波長および第２の波長は、少なくとも５０ｎｍだけ離れている。
３１０）対象中の消化管の疾病の治療方法であって、
１つ以上の疾病部位に近接する前記対象の前記消化管の場所に幹細胞を放出させることであって、前記方法は、実施形態２５８〜２９５のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスを前記対象へ経口投与することを含み、
前記方法は、対象のＧＩ管内の摂取可能な医療デバイスの場所を前記ＧＩ管内の測定された反射光信号に基づいて決定することをさらに含み、前記反射信号は、少なくとも２つの異なる波長の光を含む。
３１１）実施形態３１０の方法において、前記反射光は、第１の波長および第２の波長を含む。
３１２）実施形態３１０の方法において、
前記反射光は、第１の波長および第２の波長を含み、
前記第１の波長は、４９５〜６００ｎｍであり、
前記第２の波長は、４００〜４９５ｎｍである。
３１３）実施形態３１２の方法において、前記第１の波長および第２の波長は、少なくとも５０ｎｍだけ離れている。
３１４）請求項２９６〜３１３のうちいずれか１つの方法において、前記幹細胞は、治療的に有効な量で存在する。
３１５）摂取可能なデバイスであって、
ハウジングと、
前記ハウジング内に配置されたガス生成セルと、
前記ハウジング内に配置された格納リザーバと、
を含み、
前記格納リザーバは、幹細胞を保存し、
前記摂取可能なデバイスは、前記ガス生成セルがガスを生成した場合に前記幹細胞が前記摂取可能なデバイス中の開口部を介して前記摂取可能なデバイスから退出するように構成される、
摂取可能なデバイス。
３１６）実施形態３１５の摂取可能なデバイスにおいて、注入デバイスをさらに含み、前記注入デバイスは、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した場合、前記ガスが前記注入デバイスを移動させて、前記幹細胞を前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから強制的に退出させるように構成される。
３１７）実施形態３１６の摂取可能なデバイスにおいて、前記注入デバイスは、シリンジを含む。
３１８）実施形態３１６または３１７の摂取可能なデバイスにおいて、コンポーネントをさらに含み、前記コンポーネントは、前記注入デバイスを上皮層に配置することおよび前記幹細胞の送達前に前記上皮層を拡散させることを行うように構成される。
３１９）実施形態３１５〜３１８のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、膜をさらに含み、前記膜は、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した際に前記ガスが前記膜を移動させて前記幹細胞を前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから強制的に退出させるように構成される。
３２０）実施形態３１９の摂取可能なデバイスにおいて、前記膜は、ピストンを含み、前記ピストンは、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した際に前記ガスが前記膜を移動させて前記幹細胞が前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから退出するように構成される。
３２１）実施形態３１５〜３２０のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、前記ハウジングによって指示された光学センシングユニットをさらに含み、前記光学センシングユニットは、前記ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される。
３２２）実施形態３２１の摂取可能なデバイスにおいて、前記摂取可能なデバイスは、前記光学センシングユニットによって検出された前記反射率に基づいて前記摂取可能なデバイスの場所を決定するように構成される。
３２３）実施形態３２１または実施形態３２２の摂取可能なデバイスにおいて、前記ガス生成セルは、前記光学センシングユニットによって検出された前記反射率に基づいて、前記ガスを生成する。
３２４）実施形態３１５〜３２３のうちいずれか１つのの摂取可能なデバイスにおいて、前記ハウジング内の電子コンポーネントをさらに含み、前記電子コンポーネントは、前記ガス生成セルを活性化させるように構成される。
３２５）実施形態３２４の摂取可能なデバイスにおいて、前記ガス生成セルは、前記電子コンポーネントに隣接する。
３２６）実施形態３１５〜３２５のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、前記ハウジング内の内圧を逃がすように構成された安全デバイスをさらに含む。
３２７）実施形態３１５〜３２６のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、
前記ハウジングは、第１の端部と、第２の端部と、前記第１の端部および前記第２の端部間に延びる壁とを有し、
前記保存リザーバは、前記第１の端部に隣接する。
３２８）実施形態３１５〜３２７のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、前記保存リザーバは、治療的に有効な量の前記幹細胞を保存する。
３２９）摂取可能なデバイス内において用いられるように構成されたリザーバでにおいて、前記リザーバは、治療剤を含む。
３３０）実施形態３２９のリザーバにおいて、前記リザーバはハウジングを含み、前記ハウジングはプラスチックを含む。
３３１）実施形態３２９または３３０のリザーバにおいて、前記プラスチックは、ＰＶＣ、シリコーンおよびポリカーボネートからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む。
３３２）実施形態３２９〜３３１のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記摂取可能なデバイスは、完全に組み立ておよびパッケージされた場合、米国における医療デバイスの販売に関する法的規制を満たす。
３３３）実施形態１のリザーバにおいて、前記治療剤は、幹細胞を含む。
３３４）実施形態３２９〜３３３のうちいずれか１つののリザーバにおいて、前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内に部分的に適合するように構成される。
３３５）実施形態３２９〜３３４のうちいずれか１つののリザーバにおいて、前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内に全体的に適合するように構成される。
３３６）実施形態３２９〜３３３のうちいずれか１つののリザーバにおいて、前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジングに取り付けられるように構成される。
３３７）実施形態３２９〜３３６のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスと摩擦嵌めされるように構成される。
３３８）実施形態３２９〜３３７のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記リザーバは、付勢機構を介して前記摂取可能なデバイスへ保持されるように構成される。
３３９）実施形態３３８のリザーバにおいて、前記付勢機構は、バネ、ラッチ、鉤爪、磁石および電磁放射からなる群から選択される少なくとも１つの部材を含む。
３４０）実施形態３２９〜３３９のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内の溝部または軌道へ差し込まれるように構成される。
３４１）実施形態３２９〜３４０のうちいずれか１つののリザーバにおいて、前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスとスナップ嵌めされるように構成される。
３４２）実施形態３２９〜３４１のうちいずれか１つののリザーバにおいて、前記リザーバは、貫通されるように構成される。
３４３）実施形態３２９〜３４２のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記リザーバは、プラスチックを含む。
３４４）実施形態３２９〜３４３のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記リザーバは、ＰＶＣ、ポリカーボネートおよびシリコーンからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む。
３４５）実施形態３２９〜３４４のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記リザーバは、金属または合金を含む。
３４６）実施形態３４５のリザーバにおいて、前記リザーバは、ステンレススチールを含む。
３４７）実施形態３２９〜３４６のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記リザーバは、電子コンポーネントを運搬するように構成される。
３４８）キットであって、
摂取可能なデバイスと、
摂取可能なデバイス内において用いられるように構成されたリザーバであって、前記リザーバは、治療剤を含む、リザーバと、
を含む、キット。
３４９）実施形態２５８〜２６９のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、実施形態７１、１２２、１２３、２０４または２１０〜２１８のうちいずれか１つに記載のようなデバイスの１つ以上の要素をさらに含む。
３５０）実施形態２７０〜２７５のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、実施形態７１、１２２、１２３、２０４または２１０〜２１８のうちいずれか１つに記載のようなデバイスの１つ以上の要素をさらに含む。
３５１）実施形態２７６〜２８８のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、実施形態７１、１２２、１２３、２０４または２１０〜２１８のうちいずれか１つに記載のようなデバイスの１つ以上の要素をさらに含む。
３５２）実施形態２８９〜２９５のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、実施形態７１、１２２、１２３、２０４または２１０〜２１８のうちいずれか１つに記載のようなデバイスの１つ以上の要素をさらに含む。
３５３）実施形態３１５〜３２８のうちいずれか１つの摂取可能なデバイスにおいて、実施形態７１、１２２、１２３、２０４または２１０〜２１８のうちいずれか１つに記載のようなデバイスの１つ以上の要素をさらに含む。
３５４）実施形態３２９〜２３７のうちいずれか１つのリザーバにおいて、前記リザーバは、実施形態２５８〜２９５、３１５〜３２８または３４９〜３５３のうちいずれか１つに記載のようなデバイスにおいて用いられるように構成される。
他の実施形態
システム、プロセスおよび装置の多様な実施形態について、ひとえに例示目的のために記載してきた。任意の一実施形態中に記載の特徴および限定は、本明細書中の他の任意の実施形態に適用され得、一実施形態に関連するフローチャートまたは例を、他の任意の実施形態と適切な様態で組み合わせることができ、異なる順序で行うことができ、あるいは平行に行うことができ得ることが企図される。上記したシステムおよび／または方法は、他のシステムおよび／または方法へ適用または他のシステムおよび／または方法に従って用いられ得る点に留意されたい。これらの例示的実施形態において、多様な改変および変更が実施形態の意図および範囲から逸脱すること無く可能であり、付加された実施形態のリストについては、その記載に全体的に基づいて、最も広範な解釈が付与されるべきである。

Claims (383)

  1. 対象者内の消化管の疾病の治療方法であって、
    生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む製薬製剤を前記対象者へ投与することを含み、
    ここで前記製薬製剤が１つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において放出される、ところの方法。
  2. 前記製薬製剤は、摂取可能なデバイス内に入れられて投与される、請求項１の方法。
  3. 前記製薬製剤は、摂取可能なデバイスから放出される、請求項１の方法。
  4. 前記摂取可能なデバイスは、ハウジング、前記製薬製剤を含むリザーバと、前記製薬製剤を前記デバイスから放出するための放出機構とを含み、前記リザーバは、前記ハウジングの外部または前記ハウジングの内部へ解放可能にまたは恒久的に取り付けられる、請求項２または３の方法。
  5. 前記摂取可能なデバイスは、ハウジングと、前記製薬製剤を含むリザーバと、前記製薬製剤を前記デバイスから放出するための放出機構とを含み、
    前記リザーバは、前記デバイスの内部にある。
    請求項２または３の方法。
  6. 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
    前記対象者へ摂取可能なデバイスを投与することであって、前記摂取可能なデバイスは、ハウジングと、製薬製剤を含むリザーバと、前記製薬製剤を前記デバイスから放出するための放出機構とを含む、こと、
    を含み、
    前記リザーバは、前記ハウジングの外部または前記ハウジングの内部へ解放可能にまたは恒久的に取り付けられ、
    前記製薬製剤は生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含み、
    前記摂取可能なデバイスは、１つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において、前記製薬製剤を放出する、
    方法。
  7. 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
    前記対象者へ摂取可能なデバイスを投与することであって、前記摂取可能なデバイスは、ハウジング、製薬製剤を含むリザーバ、および前記製薬製剤を前記デバイスから放出するための放出機構を含む、こと、
    を含み、
    前記リザーバは、前記デバイスの内部にあり、
    前記製薬製剤は生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含み、
    前記摂取可能なデバイスは、１つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において前記製薬製剤を放出させる、
    方法。
  8. 前記ハウジングは、前記ＧＩ管内において非生体分解性である、請求項４〜７のうちいずれか１つの方法。
  9. 前記製剤の放出は、自律的にトリガされる、請求項２〜８のうちいずれか１つの方法。
  10. 前記デバイスは、１つ以上の場所において同じかまたは異なり得る１つ以上の放出プロファイルと共に前記製剤を放出するように、プログラムされる、請求項２〜９のうちいずれか１つの方法。
  11. 前記デバイスは、１つ以上の疾病部位の近位の場所において前記製剤を放出させるように、プログラムされる、請求項２〜１０のうちいずれか１つの方法。
  12. 前記１つ以上の疾病部位の場所は、事前決定される、請求項１１の方法。
  13. 前記リザーバは、前記製剤が前記リザーバから退出することを可能にする材料によって構成される、請求項４〜１２のうちいずれか１つの方法。
  14. 前記材料は、生体分解性材料である、請求項１３の方法。
  15. 前記製剤の放出は、事前プログラムされたアルゴリズムによってトリガされる、請求項２〜１４のうちいずれか１つの方法。
  16. 前記製剤の放出は、前記デバイスの場所を特定するためのセンサまたは検出器からのデータによってトリガされる、請求項２〜１５のうちいずれか１つの方法。
  17. 前記データは、生理学的パラメータのみに基づかない、請求項１６の方法。
  18. 前記デバイスは、前記ハウジングの外部の環境から光反射率を検出するように構成された検出器を含む、請求項２〜１７のうちいずれか１つの方法。
  19. 前記放出は、自律的にトリガされるかまたは前記検出された反射率に基づいてトリガされる、請求項１８の方法。
  20. 前記デバイスは、１つ以上の疾病部位が検出されるのと実質的に同時に前記製剤を放出する、請求項２〜１９のうちいずれか１つの方法。
  21. 前記放出機構は、作動システムである、請求項４〜２０のうちいずれか１つの方法。
  22. 前記作動システムは、化学作動システムである、請求項２１の方法。
  23. 前記作動システムは、機械的作動システムである、請求項２１の方法。
  24. 前記作動システムは、電気作動システムである、請求項２１の方法。
  25. 前記作動システムはポンプを含み、前記製剤を放出することは、前記製剤を前記リザーバからポンプ圧送することを含む、請求項２１の方法。
  26. 前記作動システムは、ガス生成セルを含む。請求項２１の方法。
  27. 前記デバイスは、アンカー機構を含む、請求項２〜２６のうちいずれか１つの方法。
  28. 前記製剤は、治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む、請求項１〜２７のうちいずれか１つの方法。
  29. 前記製剤は、ヒト等価投与量（ＨＥＤ）の前記生菌生物学的製剤（例えば、幹細胞）を含む、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  30. 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、 １つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において生菌生物学的製剤を放出させることを含み、前記方法は、前記生菌生物学的製剤を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含む、方法。
  31. 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、請求項３０の方法。
  32. 前記方法は、疾病部位の近位ではない場所に１０％を超える前記生菌生物学的製剤を放出させることを含まない、請求項３０または３１の方法。
  33. 前記方法により、疾病部位または疾病部位の近位にある場所における前記生菌生物学的製剤の濃度は、疾病部位または疾病部位の近位ではない場所の２〜１００倍である、請求項３０または３１の方法。
  34. 前記方法により、３μｇ／ｍｌ未満の前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤の濃度が得られる、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  35. 前記方法により、０．３μｇ／ｍｌ未満の前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤の濃度が得られる、請求項３４の方法。
  36. 前記方法により、０．０１μｇ／ｍｌ未満の前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤の濃度が得られる、請求項３５の方法。
  37. 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤のＣ２４値は、３μｇ／ｍｌ未満である、請求項３０〜３３の方法。
  38. 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤のＣ２４値は、０．３μｇ／ｍｌ未満である、請求項３７の方法。
  39. 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤のＣ２４値は、０．１μｇ／ｍｌ未満である、請求項３８の方法。
  40. 前記方法は、少なくとも約５０％の 幹細胞を含む細胞の集団を送達させる、請求項３０〜３９のうちいずれか１つの方法。
  41. 前記方法は、少なくとも約５５％の 幹細胞を含む細胞の集団を送達させる、請求項３０〜３９のうちいずれか１つの方法。
  42. 前記方法は、少なくとも約６０％の 幹細胞を含む細胞の集団を送達させる、請求項３０〜３９のうちいずれか１つの方法。
  43. 前記方法は、少なくとも約６５％の 幹細胞を含む細胞の集団を送達させる、請求項３０〜３９のうちいずれか１つの方法。
  44. 前記方法は、少なくとも約７０％の 幹細胞を含む細胞の集団を送達させる、請求項３０〜３９のうちいずれか１つの方法。
  45. 前記幹細胞は、前記デバイス内の製薬 製剤中に存在する、請求項３１〜４４のうちいずれか１つの方法。
  46. 前記幹細胞は、液体 媒体中の前記生菌生物学的製剤の溶液である、請求項４５の方法。
  47. 前記幹細胞は、液体 媒体中の前記生菌生物学的製剤の懸濁液である、請求項４５の方法。
  48. 前記ＧＩ管の疾病は、炎症性腸疾病である、請求項３０〜４７のうちいずれか１つの方法。
  49. 前記ＧＩ管の疾病は、潰瘍性大腸炎である、請求項３０〜４７のうちいずれか１つの方法。
  50. 前記ＧＩ管の疾病は、クローン病である、請求項３０〜４７のうちいずれか１つの方法。
  51. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の大腸中の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  52. 前記場所は、前記大腸の近位部内にある、請求項５１の方法。
  53. 前記場所は、前記大腸の遠位部内にある、請求項５１の方法。
  54. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記上行結腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  55. 前記場所は、前記上行結腸の前記近位部内にある、請求項５４の方法。
  56. 前記場所は、前記上行結腸の前記遠位部内にある、請求項５４の方法。
  57. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記盲腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  58. 前記場所は、前記盲腸の前記近位部内にある、請求項５７の方法。
  59. 前記場所は、前記盲腸の前記遠位部内にある、請求項５７の方法。
  60. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記Ｓ字結腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  61. 前記場所は、前記Ｓ字結腸の前記近位部内にある、請求項６０の方法。
  62. 前記場所は、前記Ｓ字結腸の前記遠位部内にある、請求項６０の方法。
  63. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記横行結腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  64. 前記場所は、前記横行結腸の前記近位部内にある、請求項６３の方法。
  65. 前記場所は、前記横行結腸の前記遠位部内にある、請求項６３の方法。
  66. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記下行結腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  67. 前記場所は、前記下行結腸の前記近位部内にある、請求項６６の方法。
  68. 前記場所は、前記下行結腸の前記遠位部内にある、請求項６６の方法。
  69. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記小腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  70. 前記場所は、前記小腸の前記近位部内にある、請求項６９の方法。
  71. 前記場所は、前記小腸の前記遠位部内にある、請求項６９の方法。
  72. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記十二指腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  73. 前記場所は、前記十二指腸の前記近位部内にある、請求項７２の方法。
  74. 前記場所は、前記十二指腸の前記遠位部内にある、請求項７２の方法。
  75. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記空腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  76. 前記場所は、前記空腸の前記近位部内にある、請求項７５の方法。
  77. 前記場所は、前記空腸の前記遠位部内にある、請求項７５の方法。
  78. 前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記回腸内の場所において放出される、請求項３０〜５０のうちいずれか１つの方法。
  79. 前記場所は、前記回腸の前記近位部内にある、請求項７８の方法。
  80. 前記場所は、前記回腸の前記遠位部内にある、請求項７８の方法。
  81. 前記生菌生物学的製剤が放出される場所は、１つ以上の疾病部位から１０ｃｍ未満である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  82. 前記生菌生物学的製剤が放出される場所は、１つ以上の疾病部位から５ｃｍ未満である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  83. 前記生菌生物学的製剤が放出される場所は、１つ以上の疾病部位から２ｃｍ未満である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  84. 前記生菌生物学的製剤は、粘膜接触によって放出される、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  85. 前記生菌生物学的製剤は、前記生菌生物学的製剤の全身的移送を含まないプロセスによって前記場所へ送達される、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  86. 前記消化管の画像化を含む方法により、前記１つ以上の疾病部位を特定することをさらに含む、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  87. 前記方法は、前記製薬組成の投与前に前記疾病部位を特定することを含む、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  88. 前記方法は、前記疾病部位の特定と実質的に同時に前記生菌生物学的製剤を放出することを含む、請求項５８の方法。
  89. （ａ）前記消化管の疾病を有する対象者を特定することと、（ｂ）前記対象者の治療適合性を評価することとを含む、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  90. 前記生菌生物学的製剤の放出は、以下のうち１つ以上によってトリガされる：前記空腸中の６．１〜７．２のｐＨ、前記小腸中間中の７．０〜７．８のｐＨ、前記回腸中の７．０〜８．０のｐＨ、前記右結腸中の５．７〜７．０のｐＨ、前記結腸中間の５．７〜７．４のｐＨ、前記左結腸中の７．０などの６．３〜７．７のｐＨ、請求項３０または３２〜４４または４６〜８９のうちいずれか１つの方法。
  91. 前記生菌生物学的製剤の放出は、上記場所またはその近隣のｐＨに依存しない、請求項３０または８９のうちいずれか１つの方法。
  92. 前記生菌生物学的製剤の放出は、前記デバイス中に配置された放出成分の分解によってトリガされる、請求項３０または３２〜４４または４６〜８９のうちいずれか１つの方法。
  93. 前記生菌生物学的製剤の放出は、前記デバイス中に配置された放出成分の分解によってトリガされない、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  94. 前記生菌生物学的製剤の放出は、前記場所またはその近隣の酵素活性に依存しない、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  95. 前記生菌生物学的製剤の放出は、前記場所またはその近隣のバクテリア活性に依存しない、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  96. 前記組成は、コーティングを含む複数の電極を含み、前記生菌生物学的製剤の放出は、前記コーティングと前記１つ以上の疾病部位との相互作用から得られた前記電極による電気信号によってトリガされる、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  97. 前記生菌生物学的製剤の放出は、リモート電磁信号によってトリガされる、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  98. 前記生菌生物学的製剤の放出は、前記組成のガスを前記生菌生物学的製剤の吐出に充分な量で発生させることより、トリガされる、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  99. 前記生菌生物学的製剤の放出は、事前決定される薬剤放出プロファイルに従って、前記デバイス内において生成された電磁信号によってトリガされる、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  100. 前記摂取可能なデバイスは、摂取可能なハウジングを含み、前記生菌生物学的製剤を保存するリザーバは、前記ハウジングへ取り付けられる、請求項３１〜８９のうちいずれか１つの方法。
  101. 前記摂取可能なハウジングが前記１つ以上の疾病部位のうち１つの各疾病部位の近位にあるときを検出すること、
    をさらに含み、
    前記生菌生物学的製剤の放出は、前記検出にに応答して、前記治療的に有効な量を前記生菌生物学的製剤を前記各疾病部位の近位の前記リザーバから放出させることを含む、
    請求項１００の方法。
  102. 検出することは、前記摂取可能なハウジングへ接続された１つ以上のセンサを介して検出することを含む、請求項１０１の方法。
  103. 前記１つ以上のセンサは、複数のコートされた電極を含み、検出することは、前記１つ以上の電極が前記各疾病部位と接触したのに応答して、前記コートされた電極のうち１つ以上から電気信号を受信することを含む、請求項１０２の方法。
  104. 放出させることは、前記リザーバと流体連通する１つ以上の弁を開口させることを含む、請求項１０１の方法。
  105. 前記１つ以上の弁は、前記ハウジング内に配置されたプロセッサへ通信可能に接続され、前記プロセッサは、前記１つ以上の疾病部位を検出するように構成された１つ以上のセンサへ通信可能に接続される、請求項１０４の方法。
  106. 放出させることは、前記治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を前記リザーバから前記摂取可能なハウジング内に配置されたポンプを介してポンピングすることを含む、請求項１０１の方法。
  107. 前記ポンプは、前記ハウジング内に配置されたプロセッサへ通信可能に接続され、前記プロセッサは、前記１つ以上の疾病部位を検出するように構成された１つ以上のセンサへ通信可能に接続される、請求項１０６の方法。
  108. 前記治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤は、前記対象者の前記消化管中の圧力よりも高いリザーバ圧力において前記リザーバ内に保存される、請求項１００の方法。
  109. 前記検出に応答して、前記摂取可能なハウジングを前記各疾病部位の近位の場所にアンカー固定することをさらに含む、請求項１００の方法。
  110. 前記摂取可能なハウジングをアンカー固定することは、前記摂取可能なハウジングから延びる１つ以上のレッグを含む、請求項１０９の方法。
  111. 前記投与される生菌生物学的製剤の量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇである、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  112. 前記生菌生物学的製剤は、間葉生菌生物学的製剤 （ＭＳＣ）である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  113. 前記生菌生物学的製剤 は、内皮前駆細胞である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  114. 前記生菌生物学的製剤の量は、生菌生物学的製剤を全身投与した場合の有効量未満である、請求項３０〜１１３のうちいずれか１つの方法。
  115. （ｉ）誘発投与量である量の前記生菌生物学的製剤を投与することを含む、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  116. （ｉｉ）前記誘発投与量の投与後に維持投与量である量の前記生菌生物学的製剤を投与することをさらに含む、請求項１１５の方法。
  117. 前記誘発投与量は、１日１回投与される、請求項１１５または１１６の方法。
  118. 前記誘発投与量は、３日に１度投与される、請求項１１５または１１６の方法。
  119. 前記誘発投与量は、１週間に１度投与される、請求項１１５または１１６の方法。
  120. ステップ（ｉｉ）は、１回以上反復される、請求項１１６の方法。
  121. ステップ（ｉｉ）は、約６〜８週間の期間にわたって１日１回反復される、請求項１１６の方法。
  122. ステップ（ｉｉ）は、約６〜８週間の期間にわたって３日に１度反復される、請求項１１６の方法。
  123. ステップ（ｉｉ）は、約６〜８週間の期間にわたって１週間に１度反復される、請求項１１６の方法。
  124. 前記誘発投与量は、前記維持投与量に等しい、請求項１１６の方法。
  125. 前記誘発投与量は、前記維持投与量を上回る、請求項１１６の方法。
  126. 前記誘発投与量は、前記維持投与量の５倍を超える、請求項１１６の方法。
  127. 前記誘発投与量は、前記維持投与量の２倍を超える、請求項１１６の方法。
  128. 前記方法は、前記生菌生物学的製剤を前記消化管中の場所において単一のボーラスとして放出させることを含む、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  129. 前記方法は、前記生菌生物学的製剤を前記消化管中の場所において１つよりも多くのボーラスとして放出させることを含む、請求項３０〜１２７のうちいずれか１つの方法。
  130. 前記方法は、前記生菌生物学的製剤を前記消化管中の場所へ継続的に送達させることを含む、請求項３０〜１２７のうちいずれか１つの方法。
  131. 前記方法は、前記生菌生物学的製剤を前記消化管中の場所へ２０分以上の期間にわたって送達させることを含む、請求項１３０の方法。
  132. 前記方法は、生菌生物学的製剤を前記対象者へ経直腸的に送達させることを含まない、請求項３０〜１３１のうちいずれか１つの方法。
  133. 前記方法は、生菌生物学的製剤を前記対象者へ浣腸剤を介して送達させることを含まない、請求項３０〜１３１のうちいずれか１つの方法。
  134. 前記方法は、生菌生物学的製剤を前記対象者へ座薬を介して送達させることを含まない、請求項３０〜１３１のうちいずれか１つの方法。
  135. 前記方法は、生菌生物学的製剤を前記対象者の直腸へ点滴を介して送達させることを含まない、請求項３０〜１３１のうちいずれか１つの方法。
  136. 前記方法は、移植手術を含まない、請求項３０〜１３１のうちいずれか１つの方法。
  137. 前記生菌生物学的製剤は、骨髄から得られた間葉生菌生物学的製剤である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  138. 前記生菌生物学的製剤は、胎盤から得られた間葉生菌生物学的製剤である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  139. 前記生菌生物学的製剤は、羊水から得られた間葉生菌生物学的製剤である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  140. 前記生菌生物学的製剤は、ウォートンジェリーから得られた間葉生菌生物学的製剤である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  141. 前記生菌生物学的製剤は、羊膜から得られた間葉 生菌生物学的製剤である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  142. 前記組成は、自律的デバイスである、請求項３０〜９６または９８〜１４１の方法。
  143. 前記組成は、前記生菌生物学的製剤の放出が可能な機構を含む、請求項３０〜１４２のうちいずれか１つの方法。
  144. 前記組成は、前記組成を前記場所へアンカー固定するための組織アンカー機構を含む、請求項３０〜１４３のうちいずれか１つの方法。
  145. 前記組織アンカー機構は、前記場所へのアンカー固定を活性化させることが可能である、請求項１４４の方法。
  146. 前記組織アンカー機構は、浸透圧駆動型吸引器を含む、請求項１４４〜１４５の方法。
  147. 前記組織アンカー機構は、前記組成を前記場所へアンカー固定させるように動作可能なコネクタを含む、請求項１４４、１４５または１４６の方法。
  148. 前記コネクタは、前記組成の前記場所へのアンカー固定を接着、負圧および／または締結器を用いて行うように動作可能である、請求項１４７の方法。
  149. 前記リザーバは、アンカー固定可能なリザーバである、請求項１００の方法。
  150. 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記摂取可能なデバイスは、
    ハウジングと、
    前記ハウジング内に配置されかつ前記生菌生物学的製剤を含むリザーバと、
    前記生菌生物学的製剤を前記リザーバから解放するための機構と、
    前記生菌生物学的製剤を前記リザーバから前記ハウジングから放出させるように構成された退出弁と、
    を含む、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  151. 前記摂取可能なデバイスは、
    前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
    前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルと、
    をさらに含み、
    前記電子コンポーネントは、ガス生成のために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、
    請求項１５０の方法。
  152. 前記摂取可能なデバイスは、
    前記ハウジング内に配置されるかまたは前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイス、
    をさらに含み、
    前記安全デバイスは、前記内圧が閾レベルを超えたときに前記ハウジング内の内圧を逃すように、構成される、
    請求項１５０または１５１の方法。
  153. 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記摂取可能なデバイスは、
    第１の端部と、前記第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジング、および前記第１の端部から前記第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
    前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
    前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
    前記電子コンポーネントは、ガス生成のために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、
    ガス生成セルと、
    前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、
    前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、および前記リザーバの第１の端部は、前記ハウジングの前記第１の端部へ取り付けられる、
    リザーバと、
    前記ハウジングの前記第１の端部に配置された退出弁であって、
    前記退出弁は、前記分配可能な物質を前記ハウジングの前記第１の端部を前記リザーバから放出させることを可能にするように構成される、
    退出弁と、
    前記ハウジング内に配置されるかまたは前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
    前記安全デバイスは、前記内圧が閾レベルを超えたときに前記ハウジング内の内圧を逃すように、構成される、
    安全デバイスと、
    を含む、請求項３０〜８９の方法。
  154. 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記摂取可能なデバイスは、
    第１の端部と、前記第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジング、および前記第１の端部から前記第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
    前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
    前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
    前記電子コンポーネントは、ガス生成のために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、
    ガス生成セルと、
    前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、
    前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、および前記リザーバの第１の端部は、前記ハウジングの前記第１の端部へ取り付けられる、
    リザーバと、
    前記ハウジングの前記第１の端部に配置された注入デバイスであって、
    前記ジェット注入デバイスは、前記リザーバから前記ハウジングから前記分配可能な物質を注入するように構成される、
    注入デバイスと、
    前記ハウジング内に配置されるかまたは前記ハウジングへ取り付けられた安全デバイスであって、
    前記安全デバイスは、前記ハウジング内の内圧を逃すように構成される、
    安全デバイスと、
    を含む、請求項３０〜８９の方法。
  155. 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記摂取可能なデバイスは、
    第１の端部と、前記第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジング、および前記第１の端部から前記第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
    前記ハウジングの側部に配置された光学センシングユニットであって、
    前記光学センシングユニットは、前記ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、
    光学センシングユニットと、
    前記ハウジング内に配置された電子コンポーネントと、
    前記ハウジング内に配置されかつ前記電子コンポーネントに隣接するガス生成セルであって、
    前記電子コンポーネントは、前記反射率に基づいて前記摂取可能なデバイスの場所が特定されたのに応答して、ガス生成のために前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、
    ガス生成セルと、
    前記ハウジング内に配置されたリザーバであって、
    前記リザーバは、分配可能な物質を保存し、前記リザーバの第１の端部は、前記ハウジングの前記第１の端部へ取り付けられる、
    リザーバと、
    前記ガス生成セルと接触しかつ前記ガス生成セルによって生成された圧力により前記リザーバ中へ移動または変形するように構成された膜と、
    前記ハウジングの前記第１の端部に配置された分配出口であって、
    前記分配出口は、前記分配可能な物質を前記リザーバから前記ハウジングから送達させるように構成される、
    分配出口と、
    を含む、請求項３０〜８９の方法。
  156. 前記製薬組成は、米国特許出願シリアル番号第６２／３８５，５５３号に開示されるような摂取可能なデバイスであり、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  157. 前記製薬組成は、米国特許出願シリアル番号第６２／４７８，９５５号に開示されるような摂取可能なデバイスであり、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  158. 前記製薬組成は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５２５００に開示のような局在化機構を含む摂取可能なデバイスであり、本明細書中、同文献全体を参考のため援用する、請求項３０〜８９のうちいずれか１つの方法。
  159. 対象者の大腸の疾病を治療する方法であって、
    １つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記大腸の前記近位部内の場所において、生菌生物学的製剤を放出させることであって、
    前記方法は、治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を内視鏡的に前記対象者に投与することを含み、前記方法は、２０％を超える前記生菌生物学的製剤を疾病部位の近位ではない場所において放出させることを含まない、
    方法。
  160. 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
    １つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記大腸の前記近位部内の場所において、生菌生物学的製剤を放出させることであって、
    前記方法は、治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を含むを含む製薬組成を内視鏡的に前記対象者に投与することを含み、前記製薬組成は摂取可能なデバイスである、方法。
  161. 前記方法は、２０％を超える前記生菌生物学的製剤を疾病部位の近位ではない場所に放出させることを含まない、請求項１５９または１６０の方法。
  162. 前記方法は、疾病部位の近位ではない場所に１０％を超える前記生菌生物学的製剤を放出させることを含まない、請求項１５９、１６０または１６１の方法。
  163. 前記方法により、疾病部位または疾病部位の近位である場所における前記生菌生物学的製剤の濃度は、疾病部位の近位ではない場所の２〜１００倍である、請求項１５９、１６０または１６１のうちいずれか１つの方法。
  164. 前記方法により、３μｇ／ｍｌ未満の前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤の濃度が得られる、請求項１５９〜１６３のうちいずれか１つの方法。
  165. 前記方法により、０．３μｇ／ｍｌ未満の前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤の濃度が得られる、請求項１６４の方法。
  166. 前記方法により、０．０１μｇ／ｍｌ未満の前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤の濃度が得られる、請求項１６５の方法。
  167. 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤のＣ２４値は、３μｇ／ｍｌ未満である、請求項１５９〜１６３のうちいずれか１つの方法。
  168. 前記方法により、前記対象者の前記血漿中の前記生菌生物学的製剤のＣ２４値は、０．３μｇ／ｍｌ未満である、請求項１５９〜１６３のうちいずれか１つの方法。
  169. 前記方法により、前記対象者の前記血漿の中の前記生菌生物学的製剤のＣ２４値は、０．０１μｇ／ｍｌ未満である、請求項１５９〜１６３のうちいずれか１つの方法。
  170. 前記組成は、腸溶剤皮を含まない、請求項１５９〜１６３のうちいずれか１つの方法。
  171. 前記生菌生物学的製剤は、環状ペプチドではない、請求項１５９〜１７０のうちいずれか１つの方法。
  172. 前記生菌生物学的製剤は、前記デバイス内の製薬製剤中に存在する、請求項１５９〜１７０のうちいずれか１つの方法。
  173. 前記製剤は、液体媒体中の前記生菌生物学的製剤の溶液である、請求項１７２の方法。
  174. 前記製剤は、液体媒体中の前記生菌生物学的製剤の懸濁液である、請求項１７２の方法。
  175. 前記大腸の疾病は、炎症性腸疾病である、請求項１５９〜１７４のうちいずれか１つの方法。
  176. 前記大腸の疾病は、潰瘍性大腸炎である、請求項１５９〜１７４のうちいずれか１つの方法。
  177. 前記疾病前記大腸は、クローン病である、請求項１５９〜１７４のうちいずれか１つの方法。
  178. 前記生菌生物学的製剤は、前記上行結腸の前記近位部内圧力の場所において放出される、請求項１５９〜１７７のうちいずれか１つの方法。
  179. 前記生菌生物学的製剤は、前記上行結腸の前記近位部内の場所において放出される、請求項１５９〜１７７のうちいずれか１つの方法。
  180. 前記生菌生物学的製剤は、前記Ｓ字結腸の前記近位部内の場所において放出される、請求項１５９〜１７７のうちいずれか１つの方法。
  181. 前記生菌生物学的製剤は、前記横行結腸の前記近位部内の場所において放出される、請求項１５９〜１７７のうちいずれか１つの方法。
  182. 前記生菌生物学的製剤は、前記下行結腸の前記近位部内の場所において放出される、請求項１５９〜１７７のうちいずれか１つの方法。
  183. 前記方法は、前記治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を含むリザーバを前記対象者へ投与することを含み、前記リザーバは、前記内視鏡へ接続される、請求項１５９〜１７７のうちいずれか１つの方法。
  184. 第２の薬剤を経口的に（静脈内または皮下に）投与することをさらに含み、前記第２の薬剤は、同じ生菌生物学的製剤、異なる生菌生物学的製剤、または前記生菌生物学的製剤と異なる生物学的製剤標的を有する薬剤であり、前記第２の薬剤は、炎症性腸疾病の治療に適した薬剤である、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  185. 前記生菌生物学的製剤は、前記第２の薬剤よりも先に投与される、請求項１８４の方法。
  186. 前記生菌生物学的製剤は、前記第２の薬剤の後に投与される、請求項１８４の方法。
  187. 前記生菌生物学的製剤および前記第２の薬剤は、実質的に同時に投与される、請求項１８４の方法。
  188. 前記第２の薬剤は、静脈内投与される、請求項１８４のうちいずれか１つの方法。
  189. 前記第２の薬剤は、皮下投与される、請求項１８４のうちいずれか１つの方法。
  190. 前記生菌生物学的製剤および前記第２の薬剤がどちらとも全身投与される場合、前記第２の薬剤の量は、前記第２の薬剤の量未満である、請求項１８４〜１８９のうちいずれか１つの方法。
  191. 前記第２の薬剤は、幹細胞である、請求項１９０の方法。
  192. 第２の薬剤は、メトトレキセートである、請求項１９０の方法。
  193. 前記方法は、第２の薬剤を投与することを含まない、請求項３０〜１８３のうちいずれか１つの方法。
  194. 前記方法は、内視鏡投与前に前記疾病部位を特定することを含む、請求項１４８〜１９３のうちいずれか１つの方法。
  195. 前記方法は、前記生菌生物学的製剤の放出と実質的に同時に前記疾病部位を特定することを含む、請求項１４８〜１９３のうちいずれか１つの方法。
  196. 前記方法は、前記疾病の進行を監視することを含む、上記請求項のうちいずれか１つの方法。
  197. 前記疾病の進行を監視することは、前記対象者の体重の測定を約１〜１４週間の期間（例えば、前記生菌生物学的製剤の投与後約６〜８週間）にわたって行うことを含む、請求項１９６の方法。
  198. 前記疾病の進行を監視することは、前記対象者の摂食の測定を約１〜１４週間の期間（例えば、前記生菌生物学的製剤の投与後約６〜８週間）にわたって行うことを含む、請求項１９６または１９７の方法。
  199. 前記疾病の進行を監視することは、前記対象者の糞便中の血液のレベルの測定を約１〜１４週間の期間（例えば、前記生菌生物学的製剤の投与後約６〜８週間）にわたって行うことを含む、請求項１９６、１９７または１９８の方法。
  200. 前記疾病の進行を監視することは、前記対象者の腹痛のレベルの測定を約１〜１４週間の期間（例えば、前記生菌生物学的製剤の投与後約６〜８週間）にわたって行うことを含む、請求項１９６、１９７または１９８の方法。
  201. 前記方法は、生菌生物学的製剤をスプレーカテーテルにより投与することを含まない、請求項３０〜２００のうちいずれか１つの方法。
  202. 前記方法は、生菌生物学的製剤をスプレーカテーテルにより投与することを含む、請求項３０〜２０１のうちいずれか１つの方法。
  203. 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
    １つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において生菌生物学的製剤を放出させることであって、前記方法は、治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含み、前記方法は、以下のステップのうち１つ以上を含む：
    ｈ）前記消化管の疾病を有する対象者を特定することと、
    ｉ）前記疾病の重篤度の決定、
    ｊ）前記疾病の場所の決定、
    ｋ）前記対象者の治療適合性を評価すること、
    ｌ）前記生菌生物学的製剤誘発投与量の投与、
    ｍ）前記疾病の進行を監視すること、および／または
    ｎ）ステップｅ）およびｆ）を１回以上任意選択的に反復すること、
    を含む、方法。
  204. 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、請求項２０３の方法。
  205. 前記方法は、ステップｅ）における前記誘発投与量の投与後に１つ以上の維持投与量を投与することを含む、請求項２０３または２０４の方法。
  206. 前記誘発投与量は、摂取可能なデバイス内において投与される前記生菌生物学的製剤の投与量である、請求項２０５の方法。
  207. 前記維持投与量は、本明細書中開示されるような摂取可能なデバイス内に投与される前記生菌生物学的製剤の投与量である、請求項２０５または２０６の方法。
  208. 前記維持投与量は、全身投与される前記生菌生物学的製剤の投与量である、請求項２０５または２０６の方法。
  209. 前記誘発投与量は、全身投与される前記生菌生物学的製剤の投与量である、請求項２０５の方法。
  210. 前記維持投与量は、摂取可能なデバイス内において投与される前記生菌生物学的製剤の投与量である、請求項２０５または２０９の方法。
  211. 前記誘発投与量は、全身投与されるような第２の薬剤の投与量である、請求項２０５の方法。
  212. 前記維持投与量は、摂取可能なデバイス内において投与される前記生菌生物学的製剤の投与量であるである、請求項２０５または２０９の方法。
  213. 生菌生物学的製剤送達装置であって、
    治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を含む製薬組成を内部に保存したリザーバを含む摂取可能なハウジングと、
    前記摂取可能なハウジングへ連結された検出器であって、前記検出器は、前記摂取可能なハウジングが前記１つ以上の疾病部位のうち１つの各疾病部位の近位にあるときを検出するように構成される、検出器と、
    前記リザーバシステムと流体連通する弁システムと、
    前記弁システムおよび前記検出器へ通信可能に連結されたコントローラであって、前記コントローラは、前記コントローラは、前記検出器前記摂取可能なハウジングが各疾病部位の近位にあることを検出したことに応答して前記各疾病部位において前記治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を放出するように前記弁システムを開口させるように構成される、コントローラと、
    を含む、生菌生物学的製剤送達装置。
  214. 前記摂取可能なハウジング内に配置されたポンプをさらに含み、前記ポンプは、前記摂取可能なハウジングの前記検出器が前記各疾病部位の近位にあることを検出するのに応答して前記コントローラによる前記ポンプの活性化に応答して、前記治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を前記リザーバからポンピングするように構成される、請求項２１３に記載の生菌生物学的製剤送達装置。
  215. 前記コントローラは、前記治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を以下のプロトコルに従って前記リザーバからポンピングするように構成される、請求項２１４に記載の生菌生物学的製剤送達装置。
  216. 前記弁システムは、分解可能なコーティングを含む、請求項２１３に記載の生菌生物学的製剤送達装置。
  217. 前記弁システムは、スライド、旋回および回転のうち少なくとも１つによって作動するように構成された１つ以上のドアを含む、請求項２１３に記載の生菌生物学的製剤送達装置。
  218. 前記弁システムは、静電シールドを含む、請求項２１３に記載の生菌生物学的製剤送達装置。
  219. 前記リザーバは、加圧セルを含む、請求項２１３に記載の生菌生物学的製剤送達装置。
  220. 作動時に前記摂取可能なハウジングを前記各疾病部位に保持するように構成された少なくとも１つの作動可能なアンカーをさらに含む、請求項２１３に記載の生菌生物学的製剤送達装置。
  221. 前記作動可能なアンカーは、退避可能である、請求項２１３に記載の生菌生物学的製剤送達装置。
  222. 前記先行請求項のうちいずれか１つの治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を含む組成であって、前記組成は、前記対象者の前記消化管中の場所において前記生菌生物学的製剤を放出させることができる、組成。
  223. 前記組成は、前記組成を前記場所へアンカー固定するための組織アンカー機構を含む、請求項２２２に記載の組成。
  224. 前記組織アンカー機構は、前記場所へのアンカー固定のためにアンカー固定することができる、請求項２２３に記載の組成。
  225. 前記組織アンカー機構は、浸透圧駆動型吸引器を含む、請求項２２３または２２４の組成。
  226. 前記組織アンカー機構は、前記組成を前記場所へアンカー固定させるように動作可能なコネクタを含む、請求項２２３、２２４または２２５の組成。
  227. 前記コネクタは、接着、負圧および／または締結器を用いて前記組成を前記場所へアンカー固定させるように動作可能である、請求項２２６の組成。
  228. 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法において用いられる生菌生物学的製剤であって、前記方法は、前記対象者へ前記生菌生物学的製剤が装填された摂取可能なデバイスを経口投与することを含み、前記生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において前記デバイスから放出される、生菌生物学的製剤。
  229. 請求項２２８の利用のための生菌生物学的製剤であって、前記生菌生物学的製剤は、デバイスハウジングへの取付に適したリザーバ内に収容され、前記方法は、前記摂取可能なデバイスを前記対象者へ経口投与する前に、前記リザーバを前記デバイスハウジングへ取り付けて、前記摂取可能なデバイスを形成することを含む、生菌生物学的製剤。
  230. 前記消化管の疾病の治療方法において用いられる生菌生物学的製剤を収容する取り付け可能なリザーバであって、前記方法は、前記リザーバをデバイスハウジングへ取り付けて、摂取可能なデバイスを形成することと、前記摂取可能なデバイスを対象者へ経口投与することとを含み、前記生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所においてデバイスから放出される、リザーバ。
  231. 治療方法において用いられる治療的に有効な量の生菌生物学的製剤が装填された摂取可能なデバイスを含むかまたは治療方法において用いられる治療的に有効な量の生菌生物学的製剤が装填された摂取可能なデバイスからなる組成であって、前記方法は、前記組成を前記対象者へ経口投与することを含み、前記生菌生物学的製剤は、１つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において前記デバイスから放出される、組成。
  232. 請求項２３０に記載の方法のための前記取り付け可能なリザーバ区画または請求項２３１に記載の組成であって、疾病部位は、事前決定される、請求項２２８または２２９に記載の利用のための生菌生物学的製剤。
  233. 請求項２２８または２２９に記載の利用のための生菌生物学的製剤、請求項２３０に記載の利用のための取り付け可能なリザーバ区画、または請求項２３１に記載の利用のための組成であって、前記摂取可能なデバイスは、環境センサをさらに含み、前記方法は、前記環境センサを用いて前記１つ以上の疾病部位の場所を特定することをさらに含む、請求項２２８または２２９に記載の利用のための生菌生物学的製剤。
  234. 請求項２３３に記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成であって、前記環境センサは画像化センサであり、前記方法は、前記消化管を画像化して前記１つ以上の疾病部位の場所を特定することをさらに含む、組成。
  235. 請求項２３４に記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成であって、前記画像化により、前記消化管の疾病と関連付けられた炎症組織および／または病変が検出される、利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成。
  236. 請求項２２８〜２３４のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成であって、前記ＧＩ管の疾病は、炎症性腸疾病、潰瘍性大腸炎およびクローン病のうち１つ以上である、利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成。
  237. 治療的に有効な量の生菌生物学的製剤が装填された摂取可能なデバイスであって、前記デバイスは、１つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において前記生菌生物学的製剤を放出させるように制御可能である、摂取可能なデバイス。
  238. 前記ヒトまたは動物体の治療方法において用いられる、請求項２３７のデバイス。
  239. 請求項２２８〜２３６のうちいずれか１つに記載の、利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成あるいは請求項２３７または請求項２３８に記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、
    第１の端部と、前記第１の端部と実質的に反対側の第２の端部とによって規定されるハウジング、および前記第１の端部から前記第２の端部へ長手方向に延びる壁と、
    前記ハウジング内に配置されかつ前記生菌生物学的製剤を含むリザーバであって、前記リザーバの第１の端部は、前記ハウジングの前記第１の端部へ接続される、リザーバと、
    前記生菌生物学的製剤を前記リザーバから解放するための機構と、
    前記生菌生物学的製剤を前記リザーバから前記ハウジングから放出させることを可能にするように構成された退出弁と、
    を含む、
    請求項２２８〜２３６のうちいずれか１つに記載の、利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成あるいは請求項２３７または請求項２３８に記載のデバイス。
  240. 請求項２２８〜２３６のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成あるいは請求項２３７または請求項２３８の記載のデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、
    治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を内部に保存したリザーバ区画を含む摂取可能なハウジングと、
    前記生菌生物学的製剤が前記リザーバ中に保持される閉状態および前記生菌生物学的製剤が前記リザーバから前記デバイスの外部へ放出される開状態を有する放出機構と、
    前記放出機構の状態を前記閉から前記開状態へ変化させるアクチュエータと、
    を含む、請求項２２８〜２３６のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画または利用のための組成あるいは請求項２３７または請求項２３８の記載のデバイス。
  241. 請求項２３９または２４０に記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、前記腸管中の前記デバイスの場所の検出および／または前記ＧＩ管内の疾病の存在の検出を行う環境センサをさらに含む、請求項２３９または２４０に記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
  242. 前記摂取可能な デバイスは、データを前記環境センサ から外部受信器へ送信する通信 システムをさらに含む、請求項２４１に記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
  243. 前記摂取可能なデバイスは、プロセッサまたはコントローラをさらに含み、前記プロセッサまたはコントローラは、前記環境センサおよび前記アクチュエータへ接続され、前記デバイスが患部組織の存在中にありかつ／または前記腸が患部組織に近接していると事前決定された場所内にあると決定された場合に前記アクチュエータに前記放出機構を閉鎖状態から開口状態へ移行させることをトリガする、請求項２４１または２４２に記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
  244. 請求項２４２に記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記通信システムは、外部送信器から信号を受信する手段をさらに含み、前記アクチュエータは、前記信号に応答してトリガされるように適合される、請求項２４２に記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
  245. 請求項２３９〜２４４のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、局在化データを外部受信器へ送信するための通信システムをさらに含む、請求項２３９〜２４４のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
  246. 請求項２３９〜２４２のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成、またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、局在化データの外部受信器への送信および外部送信器からの信号受信を行う通信システムをさらに含み、前記アクチュエータは、前記信号に応答してトリガされるように適合される、請求項２３９〜２４２のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成、またはデバイス。
  247. 請求項１４８〜２４６のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイスであって、前記摂取可能なデバイスは、展開可能なアンカー固定システムと、前記アンカー固定システムを展開させるためのアクチュエータとをさらに含み、前記アンカー固定システムは、前記摂取可能なデバイスを前記対象者の組織へアンカー固定または取り付けることが可能である、請求項１４８〜２４６のうちいずれか１つに記載の利用のための生菌生物学的製剤、利用のための前記取り付け可能なリザーバ区画、利用のための組成またはデバイス。
  248. 前記方法は、前記デバイスの投与後の前記疾病の場所における前記生菌生物学的製剤のレベルを決定することを含む、請求項３１〜２２１のうちいずれか１つの方法。
  249. 前記方法は、前記デバイスの投与後における時点において前記疾病場所における生菌生物学的製剤のレベルが実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における同一疾病場所における前記生菌生物学的製剤のレベルを上回ると決定することを含む、請求項３１〜２２１または２４８のうちいずれか１つの方法。
  250. 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象者の前記ＧＩ組織中の前記生菌生物学的製剤のレベルを決定することを含む、請求項２４８の方法。
  251. 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象者中の前記ルーメン／表面粘膜、前記粘膜固有層、前記粘膜下組織および前記筋層／漿膜のうち１つ以上における前記生菌生物学的製剤のレベルを決定することを含む、請求項３１〜２２１または２５０のうちいずれか１つの方法。
  252. 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記ＧＩ組織中の前記生菌生物学的製剤のレベルが実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における対象者の前記ＧＩ組織中の前記生菌生物学的製剤のレベルを上回ると決定することを含む、請求項３１〜２２１または２５０のうちいずれか１つの方法。
  253. 前記方法は、前記デバイスの投与後の前記対象者中の前記ルーメン／表面粘膜中の前記生菌生物学的製剤のレベルが、実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における対象者中の前記ルーメン／表面粘膜中の生菌生物学的製剤のレベルを上回ると決定することを含む、請求項３１〜２２１または２５１のうちいずれか１つの方法。
  254. 前記方法は、前記デバイスの投与後から約１０分〜約１０時間の期間以内に前記対象者の前記組織中の前記生菌生物学的製剤のレベルを決定することを含む、請求項３１〜２２１または２４８〜２５３のうちいずれか１つの方法。
  255. 前記方法は、前記デバイスの投与後の前記対象者中の前記疾病場所におけるマーカのレベルを決定することを含む、請求項３１〜２２１または２４８〜２５４のうちいずれか１つの方法。
  256. 前記マーカはバイオマーカであり、前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記対象者中の前記疾病場所における前記バイオマーカのレベルが前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記バイオマーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における同一の疾病場所における対象者中の前記バイオマーカのレベルよりも低いと決定することを含む、請求項２５５の方法。
  257. 前記デバイスの投与後の時点における前記対象者中の前記バイオマーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記バイオマーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における同一場所における対象者中の前記バイオマーカのレベルと比較して１％〜９９％だけ低下している、請求項２５６の方法。
  258. 前記方法は、前記デバイスの投与から１０分〜約１０時間後の時点において前記対象者中の前記バイオマーカのレベルを決定することを含む、請求項２５６または２５７の方法。
  259. 前記バイオマーカのレベルは、以下のうち１つ以上である：ＧＩ組織中のインタフェロン−γのレベル、γΒのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−６のレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２２のレベル、前記γ７Ａのレベル、ＧＩ組織中のＴＮＦαのレベル、ＧＩ組織中のＩＬ−２のレベル、請求項２５６、２５７または２５８の方法。
  260. 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記マーカのレベルが、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記マーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における対象者中の同一の疾病場所における前記マーカのレベルを下回ることを決定することを含む、請求項２２６の方法。
  261. 前記デバイスの投与後の時点における前記マーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記マーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における対象者中の同一の疾病場所における前記マーカのレベルから１％〜９９％だけ低下している、請求項２６０の方法。
  262. 前記方法は、前記デバイスの投与から約１０分〜約１０時間の期間以内に前記対象者中の前記マーカのレベルを決定することを含む、請求項２６０または２６１の方法。
  263. 前記マーカのレベルは、前記対象者中の内視鏡検査スコアである、請求項２６０、２６１または２６２の方法。
  264. 前記方法は、前記デバイスの投与後の時点における前記マーカのレベルが、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記マーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における対象者中の同一の疾病場所における前記マーカのレベルを上回ることを決定することを含む、請求項２３８の方法。
  265. 前記デバイスの投与後の前記対象者中の前記マーカのレベルは、前記デバイスの投与前の前記対象者中の前記マーカのレベルまたは実質的に等しい量の前記生菌生物学的製剤の全身投与後の前記同一時点における対象者中の同一の疾病場所における前記マーカのレベルから１％〜４００％だけ増加している、請求項２４７の方法。
  266. 前記方法は、前記デバイスの投与から約１０分〜約１０時間の期間内において前記対象者中の前記マーカのレベルを決定することを含む、請求項２６４または２６５の方法。
  267. 前記マーカのレベルは、対象者の体重および便硬さのうち片方または両方である、請求項２６４、２６５または２６６の方法。
  268. 前記方法は、前記デバイスの投与後の治療開始期間を決定することを含む、請求項３１〜２２１または２４８〜２６７のうちいずれか１つの方法。
  269. 対象者中の大腸炎の治療方法であって、前記大腸炎は、１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象者の治療と関連付けられ、前記方法は、１つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において生菌生物学的製剤を放出させることを含み、前記方法は、治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含む、方法。
  270. 前記製薬組成は摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、請求項２６９の方法。
  271. 前記１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、化学療法薬剤である、請求項２６９または２７０の方法。
  272. 前記化学療法薬剤は、化学療法免疫調節薬である、請求項２７１の方法。
  273. 前記化学療法免疫調節薬は、免疫チェックポイント阻害薬である、請求項２７２の方法。
  274. 前記免疫チェックポイント阻害薬は、以下からなる群から選択された免疫チェックポイントタンパク質を標的とするかまたは以下からなる群から選択された免疫チェックポイントタンパク質の活性を低下させる：ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１-ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１-ＰＤ−Ｌ２、インターロイキン２（ＩＬ２）、インドールアミン２、３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、ＩＬ１０、形質転換成長因子−β（ＴＧＦβ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３（ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２）、Ｇａレクチン９-ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン-ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ３）、ＭＨＣクラスＩＩ-ＬＡＧ３、４１ＢＢ-４１ＢＢリガンド、ＯＸ４０-ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド-ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５-ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０-ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ-ＬＩＧＨＴ-ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ-ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ-ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ-ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ-ＢＴＬＡ-ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０-ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２-ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８-ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ-ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２-ＴＭＩＧＤ２、ブチロフィリンｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇＢＴＮＬ２、シグレックファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲ、ＩＬＴおよびＬＩＲ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６-ＣＤ２８、ＣＤ８６-ＣＴＬＡ、ＣＤ８０-ＣＤ２８、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン-ＣＤ３９-ＣＤ７３、ＣＸＣＲ４-ＣＸＣＬ１２、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン-ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ-ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０、およびＣＤ１５５、請求項２７３の方法。
  275. 前記免疫チェックポイント阻害薬は、以下からなる群から選択される：ウレルマブ、ＰＦ０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ８７０８９３、ペンブロリズマブ（ＰＤ１）、ニボルマブ（ＰＤ１）、アテゾリズマブ（別名ＭＰＤＬ３２８０Ａ）（ＰＤＬ１）、ＭＥＤＩ４７３６（ＰＤ−Ｌ１）、アベルマブ（ＰＤ−Ｌ１）、ＰＤＲ００１（ＰＤ１）、ＢＭＳ９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ９０００２、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５ＡおよびＭＧＡ２７１、請求項２７３の方法。
  276. 前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＣＴＬＡ−４を標的とする、請求項２７３の方法。
  277. 前記免疫チェックポイント阻害薬は、抗体である、請求項２７３の方法。
  278. 前記抗体は、イピリムマブまたはトレメリムマブである、請求項２７７の方法。
  279. 前記免疫チェックポイント阻害薬は、ＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１を標的とする、請求項２７３の方法。
  280. 前記免疫チェックポイント阻害薬は、以下の群から選択される：ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびＢＭＳ−９３６５５９、請求項２７３の方法。
  281. 前記１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、キメラ抗原レセプタ（ＣＡＲ−Ｔ細胞）を発現するＴ細胞である、請求項２６９の方法。
  282. 前記１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象者の治療は、免疫抑制剤を用いたｆ前記患者の治療をさらに含む、請求項２６９〜２８１のうちいずれか１つの方法。
  283. 前記１つ以上の免疫腫瘍剤のうち少なくとも１つは、ＰＩ−３キナーゼ阻害薬である、請求項２６９の方法。
  284. 対象者中の大腸炎の治療方法であって、
    １つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象者の治療と関連する大腸炎を前記対象者が有すると決定することと、
    大腸炎の１つ以上の部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所に生菌生物学的製剤を放出させることであって、前記方法は、治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含み、いくつかの実施形態において、前記製薬組成は摂取可能なデバイスであり、いくつかの実施形態において、前記製薬組成は摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、
    方法。
  285. 大腸炎の治療方法であって、１つ以上の免疫腫瘍剤を用いた前記対象者の治療と関連する大腸炎に罹患していると決定された対象者の前記消化管内の場所に生菌生物学的製剤を放出させることであって、前記場所は、大腸炎の１つ以上の部位の近位にある、ことを含み、前記方法は、治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を含む製薬組成を前記対象者へ投与することを含む、方法。
  286. 前記製薬組成は、摂取可能なデバイスであり、前記方法は、前記製薬組成を前記対象者へ経口投与することを含む、請求項２６４または２８５の方法。
  287. 摂取可能なデバイスであって、
    生菌生物学的製剤と、
    １つ以上の処理デバイスと、
    前記対象者のＧＩ管の一部内の前記摂取可能なデバイスの場所を少なくとも８５％までの精度で決定するための前記１つ以上の処理デバイスが実行可能な命令を保存する、１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
    を含む、摂取可能なデバイス。
  288. 前記精度は、少なくとも９０％である、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  289. 前記精度は、少なくとも９５％である、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  290. 前記精度は、少なくとも９７％である、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  291. 前記精度は、少なくとも９８％である、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  292. 前記精度は、少なくとも９９％である、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  293. 前記精度は１００％である、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  294. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記十二指腸を含む、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  295. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記空腸を含む、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  296. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記回腸末端部、盲腸および結腸を含む、請求項２８７の摂取可能なデバイス。
  297. 第１の光源および第２の光源をさらに含み、前記第１の光源は、第１の波長において光を出射するように構成され、前記第２の光源は、前記第１の波長と異なる第２の波長において光を出射するように構成される、請求項２８７〜２９６のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  298. 第１の検出器および第２の検出器をさらに含み、前記第１の検出器は、前記第１の波長において光を検出するように構成され、前記第２の検出器は、前記第２の波長において光を検出するように構成される、請求項２９７の摂取可能なデバイス。
  299. 摂取可能なデバイスであって、
    生菌生物学的製剤と、
    １つ以上の処理デバイスと、
    前記摂取可能なデバイスが対象者の前記盲腸中にあることを少なくとも７０％までの精度において決定するように前記１つ以上の処理デバイスによって実行可能な命令を保存する、１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
    を含む、摂取可能なデバイス。
  300. 前記精度は、少なくとも７５％である、請求項２９９の摂取可能なデバイス。
  301. 前記精度は、少なくとも８０％である、請求項２９９の摂取可能なデバイス。
  302. 前記精度は、少なくとも８５％である、請求項２９９の摂取可能なデバイス。
  303. 前記精度は、少なくとも８８％である、請求項２９９の摂取可能なデバイス。
  304. 前記精度は、少なくとも８９％である、請求項２９９の摂取可能なデバイス。
  305. 摂取可能なデバイスであって、
    生菌生物学的製剤と、
    １つ以上の処理デバイスと、
    対象者のＧＩ管の一部における前記医療デバイスの場所を少なくとも８５％までの精度で決定するように前記データを実行することが可能なデバイスへ前記１つ以上の処理デバイスがデータを送信する際に実行することが可能な命令を保存する１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
    を含む、摂取可能なデバイス。
  306. 前記精度は、少なくとも９０％である、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  307. 前記精度は、少なくとも９５％である、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  308. 前記精度は、少なくとも９７％である、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  309. 前記精度は、少なくとも９８％である、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  310. 前記精度は、少なくとも９９％である、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  311. 前記精度は、１００％である、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  312. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記十二指腸を含む、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  313. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記空腸を含む、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  314. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記回腸末端部、盲腸および結腸を含む、請求項３０５の摂取可能なデバイス。
  315. 第１の光源および第２の光源をさらに含み、前記第１の光源は、第１の波長において光を出射するように構成され、前記第２の光源は、前記第１の波長と異なる第２の波長において光を出射するように構成される、請求項３０５〜３１４のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  316. 第１の検出器および第２の検出器をさらに含み、前記第１の検出器は、前記第１の波長において光を検出するように構成され、前記第２の検出器は、前記第２の波長において光を検出するように構成される、請求項３１５の摂取可能なデバイス。
  317. 前記データは、少なくとも２つの異なる波長の光についての強度データを含む、請求項３０５〜３１５のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  318. 摂取可能なデバイスであって、
    生菌生物学的製剤と、
    １つ以上の処理デバイスと、
    前記摂取可能なデバイスが対象者の盲腸中にあることを少なくとも７０％までの精度で決定するために前記データを実行することが可能な外部デバイスへデータを送信する際に前記１つ以上の処理デバイスによって実行可能な命令を保存する、１つ以上の機械可読ハードウェア格納デバイスと、
    を含む、摂取可能なデバイス。
  319. 前記精度は、少なくとも７５％である、請求項３１８の摂取可能なデバイス。
  320. 前記精度は、少なくとも８０％である、請求項３１８の摂取可能なデバイス。
  321. 前記精度は、少なくとも８５％である、請求項３１８の摂取可能なデバイス。
  322. 前記精度は、少なくとも８８％である、請求項３１８の摂取可能なデバイス。
  323. 前記精度は、少なくとも８９％である、請求項３１８の摂取可能なデバイス。
  324. 前記生菌生物学的製剤は、治療的に有効な量で存在する、請求項２８７〜３１７のいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  325. 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
    １つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において生菌生物学的製剤を放出させることであって、前記方法は、請求項２８７〜３２４のうちいずれか１つの前記摂取可能なデバイスを前記対象者へ経口投与することを含み、
    前記方法は、対象者のＧＩ管の一宇部内の前記摂取可能な医療デバイスの場所を少なくとも８５％までの精度で決定することをさらに含む、
    方法。
  326. 前記精度は、少なくとも９０％である、請求項３２５の方法。
  327. 前記精度は、少なくとも９５％である、請求項３２５の方法。
  328. 前記精度は、少なくとも９７％である、請求項３２５の方法。
  329. 前記精度は、少なくとも９８％である、請求項３２５の方法。
  330. 前記精度は、少なくとも９９％である、請求項３２５の方法。
  331. 前記精度は、１００％である、請求項３２５の方法。
  332. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記十二指腸を含む、請求項３２５の方法。
  333. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記空腸を含む、請求項３２５の方法。
  334. 前記対象者の前記ＧＩ管の前記部位の部位は、前記回腸末端部、盲腸および結腸を含む、請求項３２５の方法。
  335. 対象者の前記ＧＩ管内の前記摂取可能なデバイスの場所を決定することは、前記ＧＩ管内の反射光信号を決定することを含み、前記反射信号は、少なくとも２つの異なる波長の光を含む、請求項３２５の方法。
  336. 前記反射信号は、少なくとも３つの異なる波長の光を含む、請求項３３５の方法。
  337. 前記反射光は、第１の波長および第２の波長を含み、
    前記第１の波長は、４９５〜６００ｎｍであり、
    前記第２の波長は、４００〜４９５ｎｍである、
    請求項３３５または３３６の方法。
  338. 前記第１の波長および第２の波長は、少なくとも５０ｎｍだけ離れている、請求項３３７の方法。
  339. 対象者内の前記消化管の疾病の治療方法であって、
    １つ以上の疾病部位の近位の前記対象者の前記消化管中の場所において生菌生物学的製剤を放出させることであって、前記方法は、請求項２８７〜３２４のうちいずれか１つの前記摂取可能なデバイスを対象者へ投与することを含み、
    前記方法は、前記ＧＩ管内において測定された反射光信号に基づいて、対象者の前記ＧＩ管内の摂取可能な医療デバイスの場所を決定することをさらに含み、
    前記反射信号は、少なくとも２つの異なる波長の光を含む、
    方法。
  340. 前記反射信号は、少なくとも３つの異なる波長の光を含む、請求項３３９の方法。
  341. 前記少なくとも２つの異なる波長は、第１の波長および第２の波長を含み、
    前記第１の波長は、４９５〜６００ｎｍであり、
    前記第２の波長は、４００〜４９５ｎｍである、
    請求項３３９の方法。
  342. 前記第１の波長および第２の波長は、少なくとも５０ｎｍだけ離れている、請求項３４１の方法。
  343. 前記生菌生物学的製剤は、治療的に有効な量で存在する、請求項３２５〜３４２のうちいずれか１つの方法。
  344. 摂取可能なデバイスであって、
    ハウジングと、
    前記ハウジング内に配置されたガス生成セルと、
    前記ハウジング内に配置された格納リザーバと、
    を含み、
    前記格納リザーバは、生菌生物学的製剤を保存し、
    前記摂取可能なデバイスは、前記ガス生成セルがガスを生成した場合に前記生菌生物学的製剤が前記摂取可能なデバイス中の開口部を介して前記摂取可能なデバイスから退出するように構成される、
    摂取可能なデバイス。
  345. 注入デバイスをさらに含み、前記注入デバイスは、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した場合、前記ガスが前記注入デバイスを移動させて、前記生菌生物学的製剤を前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから強制的に退出させるように構成される、請求項３４４の摂取可能なデバイス。
  346. 前記注入デバイスは、シリンジを含む、請求項３４５の摂取可能なデバイス。
  347. コンポーネントをさらに含み、前記コンポーネントは、前記注入デバイスを上皮層に配置することおよび前記生菌生物学的製剤の送達前に前記上皮層を拡散させることを行うように構成される、請求項３４５または３４６の摂取可能なデバイス。
  348. 膜をさらに含み、前記膜は、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した際に前記ガスが前記膜を移動させて前記生菌生物学的製剤を前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから強制的に退出させるように構成される、請求項３４４〜３４７のうちいずれか１つのの摂取可能なデバイス。
  349. 前記膜は、ピストンを含み、前記ピストンは、前記ガス生成セルが前記ガスを生成した際に前記ガスが前記膜を移動させて前記生菌生物学的製剤が前記開口部を介して前記摂取可能なデバイスから退出するように構成される、請求項３４８の摂取可能なデバイス。
  350. 前記ハウジングによって指示された光学センシングユニットをさらに含み、前記光学センシングユニットは、前記ハウジングの外部の環境からの反射率を検出するように構成される、請求項３４４〜３４９のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  351. 前記摂取可能なデバイスは、前記光学センシングユニットによって検出された前記反射率に基づいて前記摂取可能なデバイスの場所を決定するように構成される、請求項３５０の摂取可能なデバイス。
  352. 前記ガス生成セルは、前記光学センシングユニットによって検出された前記反射率に基づいて、前記ガスを生成する、請求項３５０または３５１の摂取可能なデバイス。
  353. 前記ハウジング内の電子コンポーネントをさらに含み、前記電子コンポーネントは、前記ガス生成セルを活性化させるように構成される、請求項３４４〜３５２のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  354. 前記ガス生成セルは、前記電子コンポーネントに隣接する、請求項３５３の摂取可能なデバイス。
  355. 前記ハウジング内の内圧を逃すように構成された安全デバイスをさらに含む、請求項３４４〜３５４のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  356. 前記ハウジングは、第１の端部と、第２の端部と、前記第１の端部および第２の端部間に延びる壁とを有し、
    前記格納リザーバは、前記第１の端部に隣接する、
    請求項３４４〜３５５のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  357. 前記格納リザーバは、治療的に有効な量の前記生菌生物学的製剤を保存する、請求項３４４〜３５６のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  358. 摂取可能なデバイス内において用いられるリザーバであって、前記リザーバは、治療薬を含む、リザーバ。
  359. 前記リザーバはハウジングを含み、前記ハウジングはプラスチックを含む、請求項３５８のリザーバ。
  360. 前記プラスチックは、ＰＶＣ、シリコーンおよびポリカーボネートからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項３５８または３５９のリザーバ。
  361. 前記摂取可能なデバイスは、完全に組み立ておよびパッケージされた場合、米国における医療デバイスの販売に関する法的規制を満たす、請求項３５８〜３６０のうちいずれか１つのリザーバ。
  362. 前記治療薬は、生菌生物学的製剤を含む、請求項３０のリザーバ。
  363. 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内に部分的に適合するように構成される、請求項３５８〜３６２のうちいずれか１つのリザーバ。
  364. 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内に全体的に適合するように構成される、請求項３５８〜３６３のうちいずれか１つのリザーバ。
  365. 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジングに取り付けられるように構成される、請求項３５８〜３６２のうちいずれか１つのリザーバ。
  366. 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスと摩擦嵌めされるように構成される、請求項３５８〜３６５のうちいずれか１つのリザーバ。
  367. 前記リザーバは、付勢機構を介して前記摂取可能なデバイスへ保持されるように構成される、請求項３５８〜３６６のうちいずれか１つのリザーバ。
  368. 前記付勢機構は、バネ、ラッチ、鉤爪、磁石および電磁放射からなる群から選択される少なくとも１つの部材を含む、請求項３６７のリザーバ。
  369. 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスのハウジング内の溝部または軌道へ差し込まれるように構成される、請求項３５８〜３６８のうちいずれか１つのリザーバ。
  370. 前記リザーバは、前記摂取可能なデバイスとスナップ嵌めされるように構成される、請求項３５８〜３６９のうちいずれか１つのリザーバ。
  371. 前記リザーバは、貫通されるように構成される、請求項３５８〜３７０のうちいずれか１つのリザーバ。
  372. 前記リザーバは、プラスチックを含む、請求項３５８〜３７１のうちいずれか１つのリザーバ。
  373. 前記リザーバは、ＰＶＣ、ポリカーボネートおよびシリコーンからなる群から選択される少なくとも１つの材料を含む、請求項３５８〜３７２のうちいずれか１つのリザーバ。
  374. 前記リザーバは、金属または合金を含む、請求項３５８〜３７３のうちいずれか１つのリザーバ。
  375. 前記リザーバは、ステンレススチールを含む、請求項３７４のリザーバ。
  376. 前記リザーバは、電子コンポーネントを運搬するように構成される、請求項３５８〜３７５のうちいずれか１つのリザーバ。
  377. キットであって、
    摂取可能なデバイスと、
    摂取可能なデバイス内において用いられるように構成されるリザーバであって、前記リザーバは治療薬を含む、リザーバと、
    を含む、キット。
  378. 請求項１００、１５１、１５２、２３３または２３９〜２４７のうちいずれか１つに記載のデバイスのうち１つ以上の要素をさらに含む、請求項２８７〜２９８のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  379. 請求項１００、１５１、１５２、２３３、または２３９〜２４７のうちいずれか１つに記載のデバイスの１つ以上の要素をさらに含む、請求項２９９〜３０４のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  380. 請求項１００、１５１、１５２、２３３、または２３９〜２４７のうちいずれか１つに記載のデバイスの１つ以上の要素をさらに含む、請求項３０５〜３１７のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  381. 請求項１００、１５１、１５２、２３３、または２３９〜２４７のうちいずれか１つに記載のデバイスの１つ以上の要素をさらに含む、請求項３１８〜３２４のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  382. 請求項１００、１５１、１５２、２３３、または２３９〜２４７のうちいずれか１つに記載のデバイスの１つ以上の要素をさらに含む、請求項３４４〜３５７のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
  383. 前記リザーバは、請求項２８７〜３２４、３４４〜３５７または３７８〜３８２のうちいずれか１つのデバイス内において用いられるように構成される、請求項３５８〜３７６のうちいずれか１つの摂取可能なデバイス。
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