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JP2020519576A - 肝細胞癌の治療 - Google Patents

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Abstract

本開示は、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による、肝細胞癌（例えば、切除不能なＨＣＣ）を治療する方法を提供する。本明細書に記載されている方法のいずれかによって、肝細胞癌（例えば、切除不能な肝細胞癌）を治療に使用するための、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の、本明細書に記載されている用法・用量も、本開示によって包含される。特に、有害事象（単数又は複数）の発生時に有用な投与量及び用量修正も開示されている。
【選択図】なし

Description

[0001]本出願は、全体として、肝細胞癌を治療する方法に関する。
[0002]肝細胞癌（ＨＣＣ）は、世界中で、２番目の主要ながんの死因であり、毎年、ほぼ７４５，０００人の死亡の原因である。肝細胞癌は、通常、慢性肝疾患の遠因、特に肝硬変で発生し、これにより、外科的手術の実行可能性を制限する。経口マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは、ＨＣＣに対する第１選択治療として使用される場合、全生存率が延び、２％という低い奏効率であるにも関わらず、プラセボと比べて、２．８か月のメジアン改善を実証している（１０．７か月対７．９か月；ハザード比［ＨＲ］：０．６９；Ｐ＜０．００１）（Ｌｌｏｖｅｔ，Ｎ Ｅｎｇｌ． Ｊ Ｍｅｄ．、３５９巻：３７８〜３９０頁、２００８年）。
[0003]過去１０年間におけるＨＣＣの薬物開発は、全生存率が、ソラフェニブに対して、非劣性（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．、３１巻：４０６７〜４０７５頁、２０１３年；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．、３１巻：３６５１７〜３５２４頁、２０１３年；Ｃａｉｎａｐ，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．、３３巻：１７２〜１７９頁、２０１５年）、又は優越性（Ｚｈｕ，Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．、３３巻（６号）：５５９〜６６頁、２０１５年）であることを実証しなかった、不成功に終わった４つの第３相試験（スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、及びエルロチニブとソラフェニブ）により記録されている。したがって、切除不能なＨＣＣは、非常に満たされていない医療的必要性がある。
[0004]本開示は、ＨＣＣ（例えば、進行性ＨＣＣ、切除不能なＨＣＣ（ｕＨＣＣ）、又は進行性ｕＨＣＣ）を有する対象をレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により治療する方法に、一部、関する。一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、第１選択単剤として、切除不能なＨＣＣを有する患者に投与される。一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の投与量は、治療された対象における、１つ又は複数の有害事象の発生時に修正される。
[0005]第１の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日の用法・用量で、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、経口投与される。ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、１日１回、投与される。ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、１日１回、経口投与される。
[0006]第２の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、経口投与される。ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、１日１回、投与される。ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、１日１回、経口投与される。
[0007]本開示の全体にわたって使用される場合、指定用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む用法・用量とは、当該用法・用量においてレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩がこの指定用量で存在することを意味する。そのような用法・用量は、追加の構成成分を含むことができるが、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、列挙されている指定用量でしか存在していない。レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、１２ｍｇ、８ｍｇ又は４ｍｇ）の用量は、全体を通じて、レンバチニブの遊離形態の用量を指す。
[0008]第３の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈する。その結果、本方法は、第１のグレード３の非血液毒性の発生後、第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２のグレード３の非血液毒性の発生後、第２のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３のグレード３の非血液毒性の発生後、第３のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0009]第４の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈する。その結果、本方法は、第１のグレード３の非血液毒性の発生後、第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態で、本方法は、第２のグレード３の非血液毒性の発生後、第２のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３のグレード３の非血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0010]第５の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する。その結果、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0011]第６の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する。その結果、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0012]第７の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。その結果、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0013]第８の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第１の用法・用量を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。その結果、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第３の用法・用量を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かすことがないグレード４の臨床検査値異常の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0014]第３から第８の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療後又は治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈さない。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象に第２の用法・用量の投与を継続するステップ（すなわち、第２の用法・用量時に投与される用量を低下させない）をさらに含む。
[0015]第３から第８の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療後又は治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈さない。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象に第３の用法・用量の投与を継続するステップ（すなわち、第３の用法・用量時に投与される用量を低下させない）をさらに含む。
[0016]ある種の実施形態では、ヒト対象は、上記の用法・用量による治療の間、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除く、グレード４の非血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除く、グレード４の非血液毒性の発生後に、用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0017]第９の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する。その結果、本方法は、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第４の用法・用量による治療の間に、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第４の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第５の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0018]第１０の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する。その結果、本方法は、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第４の用法・用量による治療の間に、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後に、第４の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0019]第９又は第１０の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療後又は治療の間に、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈さない。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象に第２の用法・用量の投与を継続するステップ（すなわち、第２の用法・用量時に投与される用量を低下させない）をさらに含む。
[0020]第９又は第１０の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療後又は治療の間に、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈さない。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象に第３の用法・用量の投与を継続するステップ（すなわち、第３の用法・用量時に投与される用量を低下させない）をさらに含む。
[0021]第９又は第１０の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第４の用法・用量による治療後又は治療の間に、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈さない。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象に第４の用法・用量の投与を継続するステップ（すなわち、第４の用法・用量時に投与される用量を低下させない）をさらに含む。
[0022]第１１の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈する。その結果、本方法は、第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２のグレード４の血液毒性の発生後、第２のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３のグレード４の血液毒性の発生後、第３のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0023]第１２の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を提供する。この方法を実施する際に、ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈する。その結果、本方法は、第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第２のグレード４の血液毒性の発生後、第２のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ある種の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈する。このような実施形態では、本方法は、第３のグレード４の血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0024]第１３の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する場合、本方法は、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈する場合、本方法は、第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈する場合、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１（ｆｉｒｓｔ）の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈する場合、本方法は、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈する場合、本方法は、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0025]第１４の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第１の用法・用量を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する場合、本方法は、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈する場合、本方法は、第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈する場合、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈する場合、本方法は、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈する場合、本方法は、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0026]第１１から第１４の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第２の用法・用量による治療後又は治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈さない。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象に第２の用法・用量の投与を継続する（すなわち、第２の用法・用量時に投与される用量を低下させない）ステップをさらに含む。
[0027]第１１から第１４の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、第３の用法・用量による治療後又は治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈さない。このような実施形態では、本方法は、ヒト対象に第３の用法・用量の投与を継続する（すなわち、第３の用法・用量時に投与される用量を低下させない）ステップをさらに含む。
[0028]第１５の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。さらに他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む用法・用量を投与するステップであって、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上であり、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む先行する用法・用量により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。
[0029]第１６の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間にグレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。
[0030]第１７の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。さらに他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上であり、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。
[0031]第１８の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。
[0032]第１９の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、ステップを含む。ある種の場合、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上であり、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、ステップを含む。
[0033]第２０の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、ステップを含む。
[0034]第２１の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、ステップを含む。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、ステップを含む。ある種の場合、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩をを投与するステップであって、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上であり、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、ステップを含む。
[0035]第２２の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、ステップを含む。さらに他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、ステップを含む。
[0036]第２３の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。さらに他の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上であり、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。
[0037]第２４の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。一部の例では、本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、ステップを含む。
[0038]第２５の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。一部の例では、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップをさらに含む。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップをさらに含む。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第４の用法・用量を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈する例では、本方法は、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。上記の態様では、グレード３の高血圧、グレード４の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード４の心機能不全、任意のグレードの動脈血栓塞栓事象、グレード３の肝毒性、グレード４の肝毒性、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿、グレード３の腎不全又は障害、グレード４の腎不全又は障害、任意のグレードの胃腸管の穿孔、グレード３の瘻孔、グレード４の瘻孔、５００ｍｓより長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、ベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、及び任意のグレードの可逆性後白質脳症症候群は、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される。
[0039]第２６の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。一部の例では、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップをさらに含む。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップをさらに含む。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈する例では、本方法は、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。上記の態様では、グレード３の高血圧、グレード４の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード４の心機能不全、任意のグレードの動脈血栓塞栓事象、グレード３の肝毒性、グレード４の肝毒性、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿、グレード３の腎不全又は障害、グレード４の腎不全又は障害、任意のグレードの胃腸管の穿孔、グレード３の瘻孔、グレード４の瘻孔、５００ｍｓより長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、ベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、及び任意のグレードの可逆性後白質脳症症候群は、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される。
[0040]第２７の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する例では、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈する例では、本方法は、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。上記の態様では、グレード３の高血圧、グレード４の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード４の心機能不全、任意のグレードの動脈血栓塞栓事象、グレード３の肝毒性、グレード４の肝毒性、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿、グレード３の腎不全又は障害、グレード４の腎不全又は障害、任意のグレードの胃腸管の穿孔、グレード３の瘻孔、グレード４の瘻孔、５００ｍｓより長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、ベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、及び任意のグレードの可逆性後白質脳症症候群は、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される。
[0041]第２８の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する例では、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈する例では、本方法は、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。上記の態様では、グレード３の高血圧、グレード４の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード４の心機能不全、任意のグレードの動脈血栓塞栓事象、グレード３の肝毒性、グレード４の肝毒性、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿、グレード３の腎不全又は障害、グレード４の腎不全又は障害、任意のグレードの胃腸管の穿孔、グレード３の瘻孔、グレード４の瘻孔、５００ｍｓより長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、ベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、及び任意のグレードの可逆性後白質脳症症候群は、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される。
[0042]第２９の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。一部の例では、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップをさらに含む。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップをさらに含む。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈する例では、本方法は、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。上記の態様では、高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓事象、肝毒性、タンパク尿、腎不全又は障害、胃腸管の穿孔、瘻孔、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長及び可逆性後白質脳症症候群は、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される。
[0043]第３０の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第１の用法・用量を投与するステップを含む。ヒト対象は、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する。一部の例では、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップをさらに含む。本方法は、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであって、ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップをさらに含む。本方法は、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈する例では、本方法は、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。上記の態様では、高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓事象、肝毒性、タンパク尿、腎不全又は障害、胃腸管の穿孔、瘻孔、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長及び可逆性後白質脳症症候群は、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される。
[0044]第３１の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する例では、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈する例では、本方法は、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。上記の態様では、高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓事象、肝毒性、タンパク尿、腎不全又は障害、胃腸管の穿孔、瘻孔、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長及び可逆性後白質脳症症候群は、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される。
[0045]第３２の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する例では、本方法は、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈する例では、本方法は、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。上記の態様では、高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓事象、肝毒性、タンパク尿、腎不全又は障害、胃腸管の穿孔、瘻孔、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長及び可逆性後白質脳症症候群は、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される。
[0046]第３３の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード３の高血圧の発生を呈する場合、本方法は、グレード３の高血圧の発生後、グレード３の高血圧が、グレード２以下に制御されるまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0047]第３４の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む第１の用法・用量を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード３の高血圧の発生を呈する場合、本方法は、グレード３の高血圧の発生後、グレード３の高血圧が、グレード２以下に制御されるまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0048]第３５の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生を呈する場合、本方法は、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生後、タンパク尿が、２４時間で２ｇ以下のタンパク尿になるまで、この用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。上記の態様の場合、ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、ネフローゼ症候群の発生を呈し、本方法は、ネフローゼ症候群の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0049]第３６の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生を呈する場合、本方法は、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生後、タンパク尿が、２４時間で２ｇ以下のタンパク尿になるまで、この用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。上記の態様の場合、ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、ネフローゼ症候群の発生を呈し、本方法は、ネフローゼ症候群の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む。
[0050]第３７の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生を呈する場合、本方法は、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生後、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長が、４８０ｍｓ以下又はベースラインまで改善されるまで、この用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0051]第３８の態様では、本開示は、切除不能な肝細胞癌を治療する方法を特徴とする。本方法は、切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生を呈する場合、本方法は、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生後、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長が、４８０ｍｓ以下又はベースラインまで改善されるまで、この用法・用量の投与を止めるステップ、及びヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満である場合、４ｍｇ／日の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む。
[0052]上記の態様の一部の実施形態では、メジアン全生存率は、１３．６か月である。
[0053]上記の態様の一部の実施形態では、９５％信頼区間を有するメジアン全生存率は、１２．１〜１４．９か月の間である。
[0054]上記の態様の一部の実施形態では、１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した全生存率のハザード比は、０．９２である。
[0055]上記の態様の一部の実施形態では、１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した全生存率の、９５％信頼区間でのハザード比は、０．７９〜１．０６の間である。
[0056]上記の態様の一部の実施形態では、全生存率は、図１に示されている（全生存率のカプラン−マイヤープロット）。
[0057]上記の態様の一部の実施形態では、メジアン無増悪生存率は、７．４か月である。
[0058]上記の態様の一部の実施形態では、９５％信頼区間でのメジアン無増悪生存率は、６．９〜８．８か月の間である。
[0059]上記の態様の一部の実施形態では、１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した無増悪生存率のハザード比は、０．６６である。
[0060]上記の態様の一部の実施形態では、１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した無増悪生存率の、９５％信頼区間でのハザード比は、０．５７〜０．７７の間である。
[0061]上記の態様の一部の実施形態では、無増悪生存率は、図２に示されている（無増悪生存率のカプラン−マイヤープロット）。
[0062]上記の態様の一部の実施形態では、進行までのメジアン時間は、８．９か月である。
[0063]上記の態様の一部の実施形態では、９５％信頼区間での、進行までのメジアン時間は、７．４〜９．２か月の間である。
[0064]上記の態様の一部の実施形態では、１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した進行までの時間のハザード比は、０．６３である。
[0065]上記の態様の一部の実施形態では１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した進行までの時間の、９５％信頼区間でのハザード比は、０．５３〜０．７３の間である。
[0066]上記の態様の一部の実施形態では、進行までの時間は、図６に示されている（進行までの時間のカプラン−マイヤープロット）。
[0067]上記の態様の一部の実施形態では、客観的奏効率は２４．１％である。
[0068]上記の態様の一部の実施形態では、１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した客観的奏効率のオッズ比は、３．１３である。
[0069]上記の態様の一部の実施形態では、１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した、９５％信頼区間での客観的奏効率のオッズ比は、２．１５〜４．５６の間である。
[0070]上記の態様の一部の実施形態では、本方法は、表２又は表１０に示されている結果（ＨＣＣにおける効力結果）を実現するステップを含む。
[0071]上記の態様の一部の実施形態では、本方法は、図１５に示されている結果（クオリティオブライフ）を実現するステップを含む。
[0072]上記の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、チャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＡに分類される軽度の肝障害を有する対象から実質的になる。
[0073]上記の態様の一部の実施形態では、ヒト対象は、バルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）ステージシステムに基づきステージＢ又はステージＣに分類される。
[0074]上記の態様の一部の実施形態では、第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の各々の医療的管理は、グレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発症時に、投与されている用法・用量の投与を止める前に開始される。
[0075]上記の態様の一部の実施形態では、第１、第２、第３及び第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の各々の医療的管理は、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発症時に、投与されている用法・用量の投与を止める前に開始される。
[0076]上記の態様の一部の実施形態では、第１、第２及び第３のグレード４の血液毒性の各々の医療的管理は、グレード４の血液毒性の発症時に、投与されている用法・用量の投与を止める前に開始される。
[0077]上記の態様の一部の実施形態では、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常は、第２及び／若しくは第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性、或いは生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常と同じである。
[0078]上記の態様の一部の実施形態では、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿は、第２及び／若しくは第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿と同じである。
[0079]上記の態様の一部の実施形態では、第１のグレード４の血液毒性は、第２及び／又は第３のグレード４の血液毒性と同じである。
[0080]上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、グレード３の非血液毒性は、グレード３の高血圧、グレード３の下痢、グレード３の食欲減退、グレード３の倦怠感、グレード３の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード３の体重減少、グレード３の発生障害、グレード３の吐き気、グレード３の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード３の便秘、グレード３の発疹及びグレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群からなる群から選択される。
[0081]上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、グレード２又はグレード３の非血液毒性は、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の倦怠感、グレード２の倦怠感、グレード３の関節痛、グレード２の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード２の筋肉痛、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード２の脱毛、グレード３の発生障害、グレード２の発生障害、グレード３の吐き気、グレード２の吐き気、グレード３の腹痛、グレード２の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード２の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の便秘、グレード２の便秘、グレード３の発疹、グレード２の発疹、グレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群及びグレード２の手掌足底発赤知覚不全症候群からなる群から選択される。
[0082]上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、グレード４の臨床検査値異常は、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアルカリホスファターゼ上昇、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低血糖、グレード４の血中ビリルビン上昇及びグレード４のガンマグルタミルトランスフェラーゼ上昇からなる群から選択される。
[0083]上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、グレード３の血液毒性又はタンパク尿は、グレード３のタンパク尿、グレード３の血小板減少（血小板減少症）、グレード３の貧血、グレード３の白血球数減少、グレード３の好中球減少及びグレード３のリンパ球減少からなる群から選択される。
[0084]上記の態様のいずれかの一部の実施形態では、グレード４の血液毒性は、グレード４の血小板減少（血小板減少症）、グレード４の貧血、グレード４の白血球数減少、グレード４の好中球減少及びグレード４のリンパ球減少からなる群から選択される。
[0085]上記の態様の一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、カプセル剤として製剤化される。
[0086]上記の態様の一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、ヒト対象に経口投与される。
[0087]上記の態様の一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、レンバチニブメシル酸塩である。
[0088]同様に、本明細書に記載されている方法のいずれかによって、肝細胞癌（例えば、切除不能な肝細胞癌）を治療する際に使用するための、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の、本明細書に記載されている用法・用量が、本開示によって包含される。
[0089]特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的及び科学的用語はすべて、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似又は等価な方法及び物質を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び物質が、以下に記載されている。本明細書において言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めた本出願が優先する。物質、方法及び例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。
[0090]本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細説明及び特許請求の範囲から明白になろう。
治療群による全生存率のカプラン−マイアー推定値のグラフである。ＣＩは、信頼区間を意味し、ＨＲは、ハザード比を意味する。 固形腫瘍の治療効果判定のための新ガイドライン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ：ｍＲＥＣＩＳＴ）による、無増悪生存率を示すグラフである。ＣＩは、信頼区間を意味し、ＨＲは、ハザード比を意味する。 関連するハザード比及び９５％信頼区間を示す、全生存率の部分群解析を示すグラフである。ＡＦＰは、アルファ−フェトプロテインを意味し、ＢＣＬＣは、バルセロナ臨床肝がんを意味し、ＣＩは、信頼区間を意味し、ＨＲは、ハザード比を意味する。 関連するハザード比及び９５％信頼区間を示す、無増悪生存率の部分群解析を示すグラフである。ＡＦＰは、アルファ−フェトプロテインを意味し、ＢＣＬＣは、バルセロナ臨床肝がんを意味し、ＣＩは、信頼区間を意味し、ＨＲは、ハザード比を意味する。 第３相試験における、９５４名の患者の、登録、無作為化及び治療の概略を示す図である。 進行までの時間のカプラン−マイアー推定値を示すグラフである。ＣＩは、信頼区間を意味し、ＨＲは、ハザード比を意味する。 部分群解析における、進行までの時間に関するハザード比を示すフォレストプロットである。ＡＦＰ、アルファ−フェトプロテイン；ＢＣＬＣ、バルセロナ臨床肝がん；ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比。 部分群解析における、進行までの時間に関するハザード比を示すフォレストプロットである。ＡＦＰ、アルファ−フェトプロテイン；ＢＣＬＣ、バルセロナ臨床肝がん；ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比。 部分群解析における、進行までの時間に関するハザード比を示すフォレストプロットである。ＡＦＰ、アルファ−フェトプロテイン；ＢＣＬＣ、バルセロナ臨床肝がん；ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比。 部分群解析における、進行までの時間に関するハザード比を示すフォレストプロットである。ＡＦＰ、アルファ−フェトプロテイン；ＢＣＬＣ、バルセロナ臨床肝がん；ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比。 標的病変の合計した直径における百分率変化の滝グラフである。病変サイズの百分率変化は、ベースラインから一番下まで示されている。 部分群解析における、進行までの時間に関するハザード比を示すフォレストプロットである。ＡＦＰ、アルファ−フェトプロテイン；ＢＣＬＣ、バルセロナ臨床肝がん；ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比。 部分群解析における、進行までの時間に関するハザード比を示すフォレストプロットである。ＡＦＰ、アルファ−フェトプロテイン；ＢＣＬＣ、バルセロナ臨床肝がん；ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比。 部分群解析における、進行までの時間に関するハザード比を示すフォレストプロットである。ＡＦＰ、アルファ−フェトプロテイン；ＢＣＬＣ、バルセロナ臨床肝がん；ＣＩ、信頼区間；ＨＲ、ハザード比。 レンバチニブとソラフェニブとを比較した、ＱＬＱＣ３０質問票スコア（上部）及びＨＣＣ１８質問票スコア（下部）の臨床的に有意な悪化に至るまでの時間のハザード比のフォレストプロットである。＊名目上のｐ値；ＨＲ、ハザード比；ＬＣＬ、下方管理限界線；ＵＣＬ、上方管理限界線。
[0092]本開示は、肝細胞癌（例えば、進行性ＨＣＣ、切除不能なＨＣＣ、又は切除不能な進行性ＨＣＣ）を有するヒト対象を治療する方法を提供する。本方法は、対象に、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の開始用量を投与するステップを含む。開始用量は、対象の体重に基づいて決定される：ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上である場合、１２ｍｇ／日であり、ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満である場合、８ｍｇ／日である。しかし、ヒト対象が、チャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害がある場合、開始用量は、対象の体重にかかわらず、８ｍｇ／日とすることができる。対象が、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療の結果、１つ又は複数の有害事象を発症する場合、本開示は、治療レジメンの修正及び投与レジメンの調節（レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用量の低下）を提供する。これらの用量修正によって、対象は、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療を継続することが可能となる。対象が、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の特定の用量の投与の結果、有害反応を発症しない場合、この対象は、同じ用法・用量で維持され得る。
[0093]肝細胞癌
原発性肝臓がんは、２０１２年に、世界中で、約７８２，０００の新規症例を含む、世界中で６番目に最も一般的ながんである。世界の症例の合計で８３％が、発展途上地域で発生しており、中国単独では、５０％を超えて発生している。しかし、肝臓がんの出現率は、オーストラリア、英国及び米国などの、いくつかの低発生率地域において向上している。すべての集団で、男性は、女性よりも肝臓がんの率は高い。肝臓がんは、世界中で、がんによる死亡の３番目に多い原因であり、毎年、７４６，０００名が、がんで死亡しているとの推定値を占めている。
[0094]肝細胞癌（ＨＣＣ）は、肝臓の原発性がんの８５％〜９０％を占めており、根本の慢性肝疾患、特に、肝硬変を有する患者に主に起こる。肝硬変の主な原因には、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）及びアルコール性肝疾患が挙げられる。Ｂ型肝炎は、ＨＣＣの最も頻度の高い根本的原因であり、世界中で、慢性感染を有する人は、３億人と推定されている。慢性ＨＢＶキャリアは、一般集団と比べ、ＨＣＣを発症するリスクが５〜１５倍、増大している。慢性ＨＣＶ感染はまた、ＨＣＣの主要なリスク因子でもある。ＨＣＣのリスクは、ＨＣＶ陰性対照と比べて、ＨＣＶ感染患者では、１７倍高かった。
[0095]致死率を低下させるため、肝炎ウイルスが根絶され得ない患者において、ＨＣＣの発症を予防する、及び早期検出を促進するだけではなく、ＨＣＣを既に発症している患者に対する有効な治療的介入を開発することも重要である。
[0096]ＨＣＣの場合、少なくとも８つの異なる病期システムを利用することができる。これらには、バルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）システム、Ｏｋｕｄａ病期システム、ＴＮＭ病期システム、ＪＩＳスコア、ＣＬＩＰスコア、ＣＵＰＩスコア、フランス分類及びＥＲシステム（Ｐｏｎｓら、ＨＰＢ、７巻（１号）：３５〜４１頁、２００５年）が挙げられる。ＢＣＬＣシステムは、腫瘍、肝機能、パーフォーマンスステータス及びがん関連症状の特徴に基づいてＨＣＣを分類するものである。ＢＣＬＣ病期分類には、
非常に早期の段階が含まれる。腫瘍は、２ｃｍ未満である。門脈に圧迫の上昇はない。ビリルビンレベルは、正常である。手術が、通常、推奨される。
早期。腫瘍は、５ｃｍより小さい。肝機能が変わる。門脈に圧迫の上昇がない、門脈の圧迫の上昇がありビリルビンレベルは正常である、又は門脈の圧迫の上昇及びビリルビンレベルの上昇があることがある。早期段階の疾患を有する人は、肝臓移植、手術又はラジオ波アブレーション（ＲＦＡ）の候補となり得る。
中期。腫瘍は、大きいことがあり、複数の腫瘍があることがある。医師は、通常、肝動脈閉塞術などの局所療法を推奨する。
進行期。腫瘍は、門脈を侵すか、又は肺及び骨などの身体の他の部分に広がっている。標的治療が、一般に、推奨される。
[0097]ＨＣＣの診断及び治療に関する根拠に基づくガイドラインが確立されて、採用されている（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１３９巻（１０号）：８１７〜２３頁、２００３年；Ｌｌｏｖｅｔら、Ｌａｎｃｅｔ、３６２巻（９３９９号）：１９０７〜１７頁、２００３年）。早期ＨＣＣを有する患者の場合の最近の技術的進歩には、外科的切除、ラジオ波アブレーション（ＲＦＡ）などの局所治療、経皮エタノール注入（ＰＥＩ）、冷凍療法及び肝動脈閉塞術（ＴＡＣＥ）が含まれる。ＨＣＣの場合の治療選択肢は、疾患の段階によって決まる。非常に早期のＨＣＣの場合、肝硬変のない患者では、外科的切除が最適な治療である。根底に肝硬変を有する患者のうち、同所性肝臓移植は、最低の腫瘍再発リスクを伴う治療選択肢である。外科的切除又は移植に適格ではない早期ＨＣＣを有する患者の場合、ＲＦＡが、最良の代替治療である可能性が高いが、ＰＥＩ及び冷凍アブレーションもまた、常套的に行われる。ＨＣＣの場合の他の局所領域治療選択肢には、保存された肝臓機能及び切除不能なＨＣＣであって、経皮アブレーション技法をするにはその疾患が大きすぎる又は多発性すぎるかのどちらか一方の切除不能なＨＣＣを有する患者間で、生存率が改善されることを示した肝動脈ＴＡＣＥ、及び中期ＨＣＣでの対症治療として使用されてきた放射線塞栓療法が含まれる。しかし、残留腫瘍細胞による再発が、ＨＣＣの臨床的特徴であり、最終的には、手術、ＲＦＡ及びＴＡＣＥがもはや適切ではない、進行期に至る。
[0098]本開示は、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を使用する、切除不能なＨＣＣを治療する方法を提供する。
[0099]レンバチニブ
いくつかのキナーゼ阻害剤が、抗腫瘍剤として開発されてきた。例えば、血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）などの受容体チロシンキナーゼに対して阻害活性を有する化合物の一群は、血管新生を阻害することで知られ、抗腫瘍剤の新規クラスと考えられている。レンバチニブは、ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４）のキナーゼ活性を阻害する多重標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。レンバチニブは、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体であるＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４；トランスフェクション中に再構成した受容体、ＫＩＴ及び血小板由来成長因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲα）を含めた、その正常な細胞機能に加えて、病原性血管新生、腫瘍成長及びがんの進行に関連している他の受容体チロシンキナーゼを阻害する。レンバチニブはまた、ＦＧＦ−受容体基質２α（ＦＲＳ２α）リン酸化の同時阻害を伴う、活性化ＦＧＦＲシグナル伝達に依存する肝細胞癌細胞株において、抗増殖活性を示す。
[0100]用語「レンバチニブ」とは、４−（３−クロロ−４（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを指す。この化合物は、米国特許第７，２５３，２８６号の実施例３６８（第２７０列目を参照されたい）に開示されている。米国特許第７，２５３，２８６号は、その全体が参照により組み込まれている。用語「薬学的に許容される塩」とは、塩のタイプに関して特に限定されない。このような塩の例には、以下に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩などの無機の酸付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩及びトリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びタウリン塩などの有機のスルホン酸付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルジエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩及びフェネチルベンジルアミン塩などのアミン付加塩；並びにアルギニン塩、リシン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、及びグルタミン酸塩などのアミノ酸付加塩が含まれる。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）である。レンバチニブのメタンスルホン酸塩形態（すなわち、メシル酸塩）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，６１２，２０８号に開示される。レンバチニブメシル酸塩の化学名は、４−［３−クロロ−４−（Ｎ’−シクロプロピルウレイド）フェノキシ］−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミドメタンスルホン酸塩であり、その化学構造は、以下に提示されている：
[0101]レンバチニブメシル酸塩は、レンビマ（ＬＥＮＶＩＭＡ）（登録商標）とも称される。
[0102]レンバチニブメシル酸塩は、白色から淡い赤みがかった黄色粉末である。レンバチニブメシル酸塩は、水にわずかに可溶であり、エタノール（無水）中には実質的に不溶である。レンバチニブメシル酸塩の解離定数（ｐＫａ値）は、２５℃で５．０５である。分配係数（ｌｏｇＰ値）は、３．３０である。
[0103]投与
とりわけ、切除不能なＨＣＣを有する対象における、第３相非盲検ヒト臨床試験の結果を記載している実施例に示されている通り、レンバチニブは、全生存率の点でソラフェニブに非劣性であることが示された（レンバチニブの場合、メジアンが１３．６か月であるのに対し、ソラフェニブの場合、１２．３か月である；ハザード比［ＨＲ］：０．９２；９５％信頼区間［ＣＩ］、０．７９対１．０６）。レンバチニブは、ソラフェニブに対して、無増悪生存率を延長した（メジアンで７．３対３．６か月；ＨＲ：０．６４；９５％ＣＩ、０．５５対０．７５；Ｐ＜０．００１）。客観的奏効率は、レンバチニブの場合、４１％であるのに対して、ソラフェニブの場合１２％であった（Ｐ＜０．００１）。総合的に、レンバチニブは、ソラフェニブに対して、無増悪生存率、進行までの時間及び客観的奏効率を改善した。したがって、レンバチニブは、ＨＣＣの治療に使用することができる。
[0104]レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、医療供給者が有用と考えている任意の手段によって、それを必要とするヒト対象（例えば、進行性ＨＣＣ、ｕＨＣＣ又は進行性ｕＨＣＣを有するヒト対象）に経口投与することができる。
[0105]経口投与の場合、レンバチニブ化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液体剤の形態とすることができる。医薬組成物は、特定量の活性成分を含有する投与量単位の形態で作製されるのが好ましい。このような投与量単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン又はバレイショデンプンなどの慣用的な添加物、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン又はナトリウムカルボキシメチル−セルロースなどの崩壊剤、及びタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤又は懸濁液剤である。活性成分はまた、組成物として注射により投与されてもよく、例えば、生理食塩水、デキストロース又は水が、好適な薬学的に許容される担体として使用することができる。
[0106]一実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は、カプセル剤としてヒト対象に投与される。カプセル剤は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ又は１２ｍｇのレンバチニブに等価なレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）を含有することができる。ある種の場合、カプセル剤は、４ｍｇのレンバチニブに等価なレンバチニブメシル酸塩を含有する。ある種の場合、カプセル剤は、８ｍｇのレンバチニブに等価なレンバチニブメシル酸塩を含有する。ある種の場合、カプセル剤は、１２ｍｇのレンバチニブに等価なレンバチニブメシル酸塩を含有する。一部の実施形態では、これらのカプセル剤はまた、以下の不活性成分：炭酸カルシウム、マンニトール、マイクロクリスタリンセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ型）及びタルクのうちの１種又は複数を含有する。一部の実施形態では、これらのカプセル剤のシェルは、ヒプロメロースのシェルであり、二酸化チタン、黄色三二酸化鉄及び赤色三二酸化鉄のうちの１つ又は複数を含有することができる。カプセル剤に使用される印刷用インクは、シェラック、黒色酸化鉄、水酸化カリウム及びプロピレングリコールのうちの１つ又は複数を含有することができる。
[0107]ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は、１日１回、１２ｍｇの用量で、ヒト対象に投与される。この用量は、例えば、４ｍｇのカプセル剤として１日１回、３錠、経口投与され得る。他の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は、１日１回、８ｍｇの用量で、ヒト対象に投与される。この用量は、例えば、４ｍｇのカプセル剤として、１日１回、２錠、経口投与され得る。一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は、１日１回、４ｍｇの用量で、ヒト対象に投与される。この用量は、例えば、４ｍｇのカプセル剤として、１日１回、１錠、経口投与され得る。一部の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）は、１日おきに、４ｍｇの用量で、ヒト対象に投与される。この用量は、例えば、４ｍｇのカプセル剤として、１日おきに１回、１錠、経口投与され得る。
[0108]対象は、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を、毎日１回、食事とほぼ同時に、又は食事なしで服用することが推奨される。
[0109]患者が、レンバチニブカプセル剤全体を呑み込むことができない場合、患者は、コップを使用して、テーブルスプーン約１杯分の水又はリンゴジュースをグラスに測定し、薬剤カプセルを割る又は砕くことをしないで、前記液体に入れてもよい。カプセル剤は、少なくとも１０分間、液体中で放置するべきであり、次に、内容物を少なくとも３分間、攪拌する。次に、患者はこの混合物を飲むことができる。飲んだ後、患者は、少量の追加の水又はリンゴジュースでグラスを洗い、この液体を飲み干すべきである。
[0110]ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩は、ＨＣＣ（例えば、進行性ＨＣＣ又は切除不能なＨＣＣ）を有する対象に、少なくとも７週間、少なくとも１４週間、少なくとも２８週間、少なくとも５６週間、少なくとも８４週間、少なくとも１１２週間、少なくとも１４０週間、少なくとも１６８週間又は少なくとも１９６週間、１日１回、投与される。
[0111]有害事象の制御、低減又は予防のための治療方法
新規治療法による対象を治療する際の主要な問題は、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発症である。治療中に発生した有害事象は、治療の開始前に、対象に存在していない任意の有害事象、又は治療への曝露後に強度又は頻度のいずれかが悪化する、既に存在している任意の有害事象である。ある種の実施形態では、有害事象は、持続性のある忍容性がない有害事象である。
[0112]米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）ｖ４．０（ＣＴＣＡＥ、出版：２００９年５月２８日；ｖ．４．０３：２０１０年６月１４日）（その全体が参照により本明細書に組み込まれている）は、有害事象の報告に利用され得る記述用語集である。ＣＴＣＡＥは、各有害事象用語に関する等級付け（重症度）スケールを提示している。有害事象（ＡＥ）は、医療的治療又は手技に関連すると考えることができる、又は関連すると考えることができない、医療的治療又は手技の使用に一時的に関連する、不都合な及び意図しない兆候（異常な臨床検査値を含む）、症状又は疾患である。ＡＥは、医療文書及び科学的解析に使用される、具体的な事象の固有の表示である用語である。ＡＥは、等級付けされ得る。ＣＴＣＡＥグレードは、ＡＥの重症度を指す。ＣＴＣＡＥは、このガイドラインに基づいて、各ＡＥに関する重症度の固有の臨床的説明により、グレード１〜５を表す：
グレード１：軽度；症状がない、又は軽度の症状；臨床的又は診断的観察のみ；介入は要さない。
グレード２：中度；最小限の局所的又は非侵襲的な介入を要する；年齢に適する手段的日常生活動作（ＡＤＬ）に制限がある。［「手段的ＡＤＬ」とは、食事の用意、食料品又は衣料品の買い物、電話の使用、お金の管理などを指す］。
グレード３：重度又は医療的に深刻であるが、直ちに生命を脅かさない；入院又は長期入院を要する；身体的障害がある；身の回りのＡＤＬが制限される。［「身の回りのＡＤＬ」とは、入浴、着衣及び脱衣、食事の摂取、トイレの使用、服薬であり、寝たきりではないことを指す］。
グレード４：生命を脅かす結果；緊急介入を要する。
グレード５：ＡＥに関連する死亡。
[0113]すべてのグレードが、すべてのＡＥに適切とは限らない。したがって、ＡＥの一部が、ＣＴＣＡＥに列挙されており、グレード選択に関して、５つの選択肢より少ない。
[0114]レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩（例えば、レンバチニブメシル酸塩）による治療法は、治療中に発生する有害事象もたらすおそれがある（実施例を参照されたい）。ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療法に関連した有害事象は、持続性のある忍容性がないＡＥである。ある種の場合、持続性のある忍容性がないＡＥは、グレード２のＡＥである。他の例では、持続性のある忍容性がないＡＥは、グレード３のＡＥである。ある種の実施形態では、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を使用する治療法に関連した有害事象は、グレード４のＡＥである。さらに他の例では、持続性のある忍容性がないＡＥは、グレード４の臨床検査値異常である。ある種の場合、グレード２又はグレード３のＡＥは、非血液毒性である。他の場合、グレード３又はグレード４のＡＥは、血液学的毒性である。さらに他の症例では、グレード３のＡＥは、タンパク尿である。レンバチニブで治療されたＨＣＣ対象に観察される最も一般的な有害反応は、頻度が少ない順に、高血圧、倦怠感、下痢、食欲減退、関節痛／筋肉痛及び体重減少で頻度であった。
[0115]高血圧は、血圧の病的上昇；９０ｍｍＨｇより高く、１４０ｍｍＨｇを超える血圧の反復的な向上を特徴とする障害であり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：高血圧前症（収縮期ＢＰ１２０〜１３９ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ８０〜８９ｍｍＨｇ）
グレード２：段階１の高血圧（収縮期ＢＰ１４０〜１５９ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ９０〜９９ｍｍＨｇ）；医療的介入を要する；再発性又は持続性（＞＝２４時間）；以前にＷＮＬがある場合、＞２０ｍｍＨｇ（拡張期）となる症候的上昇又は＞１４０／９０ｍｍＨｇまでの症候的上昇；単剤療法を要する小児：再発性又は持続性（＞＝２４時間）ＢＰ＞ＵＬＮ；単剤療法を要する
グレード３：段階２の高血圧（収縮期ＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝１００ｍｍＨｇ）；医療的介入を要する；１種超の薬物、又は先に使用したものよりも強力な治療を要する小児：成人と同じ
グレード４：生命を脅かす結果（例えば、悪性高血圧、一過性又は恒久的な神経学的欠陥、高血圧クリーゼ）；緊急介入を要する小児：成人と同じ
グレード５：死亡
[0116]倦怠感は、日常の活動を行うために十分なエネルギーを奮い起こすことが顕著にできない、全身的な脱力感の状態により特徴づけられる障害であり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：休息によって緩和される倦怠感。
グレード２：休息により緩和されない、又は手段的日常生活動作（ＡＤＬ）を制限する倦怠感。手段的ＡＤＬとは、食事の用意、食料品又は衣料品の買い物、電話の使用、お金の管理などを指す。
グレード３：休息により緩和されない倦怠感、身の回りのＡＤＬが制限される。身の回りのＡＤＬとは、入浴、着衣及び脱衣、食事の摂取、トイレの使用、服薬であり、寝たきりではないことを指す。
グレード４：適用等級がない。
グレード５：適用等級がない。
[0117]下痢は、頻度が高い、水状排便を特徴とする障害であり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：ベースラインより１日あたり＜４回の排便回数の増加；ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が軽度に増加
グレード２：ベースラインよりも１日あたり４〜６回の排便回数の増加；ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が中度に増加
グレード３：ベースラインより１日あたり、＞＝７回の排便回数の増加；便失禁；入院を要する；ベースラインと比べて人工肛門からの排泄量が高度に増加；身の回りのＡＤＬの制限
グレード４：生命を脅かす結果；緊急介入を要する
グレード５：死亡
[0118]食欲減退（食欲不振）は、食欲喪失を特徴とする障害であり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：節食習慣の変化を伴わない食欲低下
グレード２：顕著な体重減少や栄養失調を伴わない経口摂食量の変化；経口栄養剤による補充を要する
グレード３：顕著な体重減少又は栄養失調を伴う（例：カロリー及び／又は流動物の経口摂取が不十分）；経管栄養又はＴＰＮを要する
グレード４：生命を脅かす結果；緊急介入を要する
グレード５：死亡
[0119]関節痛は、関節における顕著な不快感の感覚を特徴とし、以下の通り等級付けされる：
グレード１：軽度の疼痛
グレード２：中度の疼痛；手段的ＡＤＬの制限
グレード３：重度の疼痛；身の回りのＡＤＬの制限
グレード４：適用なし
グレード５：適用なし
[0120]筋肉痛は、筋肉又は筋肉群に由来する顕著な不快感のある感覚を特徴とする障害であり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：軽度の疼痛
グレード２：中度の疼痛；手段的ＡＤＬの制限
グレード３：重度の疼痛；身の回りのＡＤＬの制限
グレード４：適用なし
グレード５：適用なし
[0121]体重減少（体重喪失）は、全体重が低下すること；小児の場合、ベースランの成長曲線未満であることを特徴とする所見であり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：ベースラインより５〜＜１０％の体重減少；介入を要さない
グレード２：ベースラインより１０〜＜２０％；栄養補給を要する
グレード３：ベースラインより＞＝２０％；経管栄養又はＴＰＮを要する
グレード４：適用なし
グレード５：適用なし
[0122]レンビマにより治療された患者における、最も一般的な深刻な有害反応（＞＝２％）は、肝性脳症（４％）、肝不全（３％）、腹水（３％）及び食欲減退（２％）であった。
[0123]肝性脳症は、肝胆汁性障害を含み、以下の通り等級付けされる：
グレード１：症状がない又は軽度の症状；臨床所見又は診断所見のみ；介入を要さない
グレード２：中度；最小限の局所的又は非侵襲的な介入を要する；年齢に適する手段的ＡＤＬに制限がある
グレード３：重度又は医療的に深刻であるが、直ちに生命を脅かさない；入院又は入院中の場合、長期入院を要する；身体的障害がある；身の回りのＡＤＬが制限される
グレード４：生命を脅かす結果；緊急介入を要する。
グレード５：死亡
[0124]肝不全は、身体における化学物質を肝臓が代謝することができないことを特徴とする障害である。臨床検査の結果により、アンモニア、ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ及びアルカリホスファターゼの血漿中レベルの異常が明らかになる。肝不全は、以下の通り等級付けされる：
グレード１：適用なし
グレード２：適用なし
グレード３：羽ばたき振戦又は軽度脳症、又は身の回りのＡＤＬの制限
グレード４：中度から重度の脳症若しくは昏睡、又は生命を脅かす結果
グレード５：死亡
[0125]腹水は、腹腔における漿液性又は出血性の体液の蓄積を特徴とする障害であり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：症状がない、又は臨床所見若しくは診断所見のみ、又は介入を要さない
グレード２：症状がある又は医療的介入を要する
グレード３：高度の症状がある又は侵襲的な介入を要する
グレード４：生命を脅かす結果又は緊急の外科的な介入を要する
グレード５：死亡
[0126]有害反応は、レンビマの投与を受けた患者の約６２％に、用量減量又は中断をもたらした。レンビマの用量減量又は中断をもたらした最も一般的な有害反応（＞５％）は、倦怠感（９％）、食欲減退（８％）、下痢（８％）、タンパク尿（７％）、高血圧（６％）及び手掌足底発赤知覚不全症候群（５％）であった。
[0127]タンパク尿は、尿中の過度のタンパク質の存在を示す臨床検査の結果を特徴とする障害である。タンパク尿は、主にアルブミンであるが、やはりグロブリンでもあり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：タンパク尿１＋；尿中タンパク質＜１．０ｇ／２４時間
グレード２：成人：タンパク尿２＋；尿中タンパク質１．０〜３．４ｇ／２４時間；小児：尿Ｐ／Ｃ（タンパク質／クレアチニン）比が０．５〜１．９
グレード３：成人：尿中タンパク質＞＝３．５ｇ／２４時間；小児：尿Ｐ／Ｃ＞１．９
グレード４：適用なし
グレード５：適用なし
[0128]手掌足底発赤知覚不全症候群は、手のひら又は足の裏における、赤み、顕著な不快感、腫れ及びヒリヒリ感を特徴とする障害であり、以下の通り等級付けされる：
グレード１：疼痛を伴わない軽微な皮膚の変化又は皮膚炎（例：紅斑、浮腫又は角質増殖症）
グレード２：疼痛を伴う皮膚の変化（例：角層剥離、水疱、浮腫又は角質増殖）；手段的ＡＤＬの制限
グレード３：疼痛を伴う高度の皮膚の変化（例：角層剥離、水疱、出血、浮腫又は角質増殖）；身の回りのＡＤＬの制限
グレード４：適用なし
グレード５：適用なし
[0129]有害反応による治療中止は、レンビマ治療群では、２０％の患者に発生した。レンビマの中止に至った最も一般的な有害反応（＞＝１％）は、倦怠感（１％）、肝性脳症（１％）、高ビリルビン血症（１％）及び肝不全（１％）であった。
[0130]高ビリルビン血症（「血中ビリルビン上昇」）は、血液中のビリルビンのレベルが異常に高いことを示す、臨床検査の結果に基づいた所見である。過剰のビリルビンは、黄疸を伴う。
グレード１：＞１．０ＵＬＮ〜１．５ｘＵＬＮ（正常範囲の上限値（ＵＬＮ））。
グレード２：＞１．５ＵＬＮ〜３．０×ＵＬＮ
グレード３：＞３．０ＵＬＮ〜１０．０×ＵＬＮ
グレード４：＞１０．０×ＵＬＮ
グレード５：適用なし
[0131]この開示は、治療の経過中に、治療中に発生した有害事象の発生時に、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を含む治療法に関する用量修正を提供する。ある種の実施形態では、ベースライン体重が６０ｋｇ以上を有しており、且つＨＣＣを有する対象に、１２ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される。他の実施形態では、ベースライン体重が６０ｋｇ未満を有しており、且つＨＣＣを有する対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される。一部の実施形態では、対象が、ＨＣＣを有しており、且つチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有する場合、対象には、対象の体重にかかわらず、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が投与される。
[0132]一部の有害反応のために、レンビマの投与中断、減量及び中止に関する例示的な推薦は、以下の表Ｉに列挙されている。
[0133]

[0134]非血液毒性
一部の場合、対象は、第１の用法・用量の投与を受けた後に、グレード１又は忍容性があるグレード２の有害反応（例えば、非血液毒性）を発症することがある。このような例では、対象の治療は、第１の用法・用量に何ら変更を加えることなく、継続することができる。１２ｍｇ／日又は８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療期間後又はその間、ヒト対象が、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常（例えば、非血液毒性）を発症しない場合、用法・用量は、第１の用法・用量に何ら変更を加えることなく維持することができる。
[0135]一部の実施形態では、対象は、レンバチニブ毒性と関係のある第１の用法・用量による治療期間の間の、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常（例えば、非血液毒性）を発症する。ある種の場合、対象は、第１の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間又は２０週間内に、グレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を発症する。一実施形態では、対象は、第１の用法・用量の投与後の１２週間以内に、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を発症する。別の実施形態では、対象は、第１の用法・用量の投与後の１６週間以内に、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を発症する。ある種の場合、忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性は、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の倦怠感、グレード２の倦怠感、グレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群、グレード２の手掌足底発赤知覚不全症候群、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の倦怠感、グレード２の倦怠感、グレード３の関節痛、グレード２の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード２の筋肉痛、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード２の脱毛、グレード３の発生障害、グレード２の発生障害、グレード３の吐き気、グレード２の吐き気、グレード３の腹痛、グレード２の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長（心電図ＱＴ補正間隔延長）、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード２の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の便秘、グレード２の便秘、グレード３の発疹及びグレード２の発疹である。特定の例では、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性は、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の倦怠感、グレード２の倦怠感、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の関節痛、グレード２の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード２の筋肉痛、グレード３の体重減少又はグレード２の体重減少である。ある種の場合、グレード２の毒性は、対象と医療従事者のどちらによっても忍容性がある、又は忍容性がないことを決定され得る。ある種の場合、グレード４の臨床検査値異常は、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアルカリホスファターゼ上昇、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低血糖、グレード４の血中ビリルビン上昇又はグレード４のガンマグルタミルトランスフェラーゼ上昇である。上記の実施形態では、医療従事者は、グレード４の臨床検査値異常が生命を脅かすか否を判定することができる。
[0136]対象が、第１の用法・用量（すなわち、１２ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を発症する場合、医療従事者は、第１の用法・用量を終え、この対象に、８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。ある種の場合、第２の用法・用量は、第１の用法・用量の中断後、及び第１の用法・用量後に観察される非血液毒性がグレード０〜１又はベースラインにまで解消された後に、投与される。一部の例では、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の医療的管理の開始後にしか、第１の用法・用量は終了されない。具体的な実施形態では、忍容性がないグレード２又はグレード３の有害反応は、高血圧、倦怠感、下痢、関節痛／筋肉痛、食欲減退又は体重減少である。グレード３の非血液毒性が、高血圧である場合、一実施形態では、対象に降圧療法が施され、高血圧が、グレード１以下に制御されると、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療が、より少ない用量（例えば、８又は４ｍｇ／日）で再開される。しかし、生命を脅かす高血圧の場合、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療は中止される。
[0137]一部の場合、第２の用法・用量の投与後でさえも、対象は、有害反応（例えば、非血液毒性）を発症することがある。ある種の場合、対象は、第２の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間内に、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を発症する。第２の用法・用量後の非血液毒性は、第１の用法・用量後の非血液毒性と同じであることがあり、又は異なることがある。第２の用法・用量の後の非血液毒性は、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常とすることができる。一部の例では、非血液毒性は、高血圧である。一部の例では、非血液毒性は、倦怠感である。一部の例では、非血液毒性は、関節痛である。一部の例では、非血液毒性は、筋肉痛である。一部の例では、非血液毒性は、下痢である。一部の例では、非血液毒性は、食欲減退である。一部の例では、非血液毒性は、体重減少である。
[0138]対象が、第２の用法・用量（すなわち、８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を発症する場合、医療従事者は、第２の用法・用量を終了し、この対象に、４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。ある種の場合、第３の用法・用量は、第２の用法・用量の中断後、及び第２の用法・用量後に観察される非血液毒性がグレード０〜１又はベースラインにまで解消された後に投与される。一部の例では、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の医療的管理の開始後にしか、第２の用法・用量は終了されない。具体的な実施形態では、忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性は、高血圧、倦怠感、下痢、食欲減退、関節痛／筋肉痛又は体重減少である。グレード３の非血液毒性が、高血圧である場合、一実施形態では、対象に降圧療法が供され、高血圧がグレード１以下に制御されると、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療が、より少ない用量（例えば、１日おきに、４ｍｇ）で再開される。しかし、生命を脅かす高血圧の場合、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療は中止される。
[0139]一部の場合、第３の用法・用量の投与後でさえも、対象は、有害反応（例えば、非血液毒性）を発症することがある。ある種の場合、対象は、第３の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間内に、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を発症する。第３の用法・用量後の非血液毒性は、第２の用法・用量後の非血液毒性と同じであることがあり、又は異なることがある。第３の用法・用量後の非血液毒性は、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常とすることができる。一部の例では、非血液毒性は、高血圧である。一部の例では、非血液毒性は、倦怠感である。一部の例では、非血液毒性は、関節痛である。一部の例では、非血液毒性は、筋肉痛である。一部の例では、非血液毒性は、下痢である。一部の例では、非血液毒性は、食欲減退である。一部の例では、非血液毒性は、体重減少である。
[0140]対象が、第３の用法・用量（すなわち、４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を発症する場合、医療従事者は、第３の用法・用量を終了し、この対象に、１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合、ある種の場合、レンバチニブ治療は、中止されてもよい。ある種の場合、第４の用法・用量は、第３の用法・用量の中断後、及び第３の用法・用量後に観察される非血液毒性がグレード０〜１又はベースラインまで解消された後に投与される。一部の例では、忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の医療的管理の開始後にしか、第３の用法・用量は終了されない。具体的な実施形態では、持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性は、高血圧、倦怠感、下痢、食欲減退、関節痛／筋肉痛又は体重減少である。グレード３の非血液毒性が高血圧である場合、一実施形態では、対象に降圧療法が供され、高血圧が、グレード１以下に制御されると、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療が、より少ない用量で再開される。しかし、生命を脅かす高血圧の場合、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療は中止される。
[0141]一部の実施形態では、対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量を投与された後に、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性を発症する場合、医療従事者は、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、この用法・用量の投与を終了することができる。
[0142]一部の実施形態では、医療従事者の判断に基づく臨床的に関連しないグレード３の臨床検査値異常は、グレード３の非血液毒性から除外される。
[0143]上記の実施形態では、グレード３のタンパク尿は、それらの用法・用量に対して、グレード３の非血液毒性から除外される。
[0144]グレード１〜３の血液毒性及び／又はグレード１〜３のタンパク尿
一部の実施形態では、対象は、第１の用法・用量（すなわち、１２ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）による治療期間の間に、レンバチニブ毒性に関連する、グレード１又はグレード２の血液毒性又はグレード１又はグレード２のタンパク尿を発症することがある。このような例では、対象は、第１の用法・用量による治療を継続することができる。しかし、一部の場合、対象は、第１の用法・用量による治療期間の間に、レンバチニブ毒性に関連する、グレード３の有害反応（例えば、血液毒性又はタンパク尿）を発症することがある。ある種の場合、対象は、第１の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間又は２０週間内に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する。一実施形態では、対象は、第１の用法・用量の投与後の１２週間以内に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する。別の実施形態では、対象は、第１の用法・用量の投与後の１６週間以内に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する。ある種の場合、グレード３の血液毒性は、グレード３の血小板減少（血小板減少症；血小板数の減少）、グレード３の貧血（ヘモグロビンの減少）、グレード３の白血球数の低下（白血球数の減少；白血球の減少）、グレード３の好中球減少（好中球数の減少）又はグレード３のリンパ球減少（リンパ球数の減少）である。
[0145]対象が、第１の用法・用量（すなわち、１２ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する場合、医療従事者は、第１の用法・用量を終了し、この対象に、１２ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。ある種の場合、第２の用法・用量は、第１の用法・用量の中断後、及び第１の用法・用量後に観察される非血液毒性がグレード０〜２又はベースラインにまで解消された後に投与される。一部の例では、第１の用法・用量は、グレード３の血液毒性の医療的管理の開始後にしか終了されない。具体的な実施形態では、グレード３の血液毒性は、グレード３の血小板減少（血小板減少症）、グレード３の貧血、グレード３の白血球数の減少、グレード３の好中球減少又はグレード３のリンパ球減少である。
[0146]一部の場合、第２の用法・用量の投与後でさえも、対象は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症することがある。ある種の場合、対象は、第２の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間内に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する。第２の用法・用量後のグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿は、第１の用法・用量後のグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿と同じであることがあり、又は異なることがある。第２の用法・用量後の血液毒性又はタンパク尿は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿であることがある。
[0147]対象が、第２の用法・用量（すなわち、１２ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する場合、医療従事者は、第２の用法・用量を終了し、この対象に、８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。ある種の場合、第３の用法・用量は、第２の用法・用量の中断後、及び第２の用法・用量の後に観察されるグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿がグレード０〜２又はベースラインにまで解消された後に投与される。一部の例では、第２の用法・用量は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿の医療的管理の開始後にしか終了されない。
[0148]一部の場合、第３の用法・用量の投与後でさえも、対象は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症することがある。ある種の場合、対象は、第３の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間内に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する。第３の用法・用量後のグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿は、第２の用法・用量後のグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿と同じであることがあり、又は異なることがある。第３の用法・用量後のグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿であることがある。
[0149]対象が、第３の用法・用量（すなわち、８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する場合、医療従事者は、第３の用法・用量を終了し、この対象に、４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）、又は１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。ある種の場合、第４の用法・用量は、第３の用法・用量の中断後、及び第３の用法・用量の後に観察されるグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿がグレード０〜２又はベースラインにまで解消された後に投与される。一部の例では、第３の用法・用量は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿の医療的管理の開始後にしか終了されない。
[0150]一部の場合、第４の用法・用量の投与後でさえも、対象は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症することがある。ある種の場合、対象は、第３の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間内に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する。第３の用法・用量後のグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿は、第２の用法・用量後のグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿と同じであることがあり、又は異なることがある。第３の用法・用量後のグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿であることがある。
[0151]対象が、第４の用法・用量（すなわち、４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿を発症する場合、医療従事者は、第４の用法・用量を終了し、この対象に、１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第５の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。一部の場合、患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合、レンバチニブ治療は、中止されてもよい。ある種の場合、第５の用法・用量は、第４の用法・用量の中断後、及び第３の用法・用量の後に観察されるグレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿がグレード０〜２又はベースラインにまで解消された後に投与される。一部の例では、第４の用法・用量は、グレード３の血液毒性又はグレード３のタンパク尿の医療的管理の開始後にしか終了されない。
[0152]一部の実施形態では、医療従事者の判断に基づく臨床的に関連しないグレード３の臨床検査値異常は、グレード３の血液毒性から除外される。
[0153]グレード４の血液毒性
一部の実施形態では、対象は、第１の用法・用量（すなわち、１２ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）による治療期間の間に、レンバチニブ毒性に関連する、グレード４の血液毒性を発症することがある。ある種の場合、対象は、第１の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間又は２０週間内に、グレード４の血液毒性を発症する。一実施形態では、対象は、第１の用法・用量の投与後の１２週間以内に、グレード４の血液毒性を発症する。別の実施形態では、対象は、第１の用法・用量の投与後の１６週間以内に、グレード４の血液毒性を発症する。ある種の場合では、グレード４の血液毒性は、グレード４の血小板減少（血小板減少症；血小板数の減少）、グレード４の貧血、白血球数のグレード４の減少、グレード４の好中球減少、又はグレード４のリンパ球減少である。
[0154]対象が、第１の用法・用量（すなわち、１２ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、グレード４の血液毒性を発症する場合、医療従事者は、第１の用法・用量を終了し、この対象に、８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。ある種の場合、第２の用法・用量は、第１の用法・用量の中断後、及び第１の用法・用量後に観察されるグレード４の血液毒性がグレード０〜２又はベースラインにまで解消された後に投与される。一部の例では、第１の用法・用量は、グレード４の血液毒性の医療的管理の開始後にしか終了されない。具体的な実施形態では、グレード４の血液毒性は、グレード４の血小板減少（血小板減少症）、グレード４の貧血、白血球数のグレード４の減少、グレード４の好中球減少又はグレード４のリンパ球減少である。
[0155]一部の場合、第２の用法・用量の投与後でさえも、対象は、グレード４の血液毒性を発症することがある。ある種の場合、対象は、第２の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間内に、グレード４の血液毒性を発症する。第２の用法・用量後のグレード４の血液毒性は、第１の用法・用量後のグレード４の血液毒性と同じであることがあり、又は異なることがある。第２の用法・用量後の血液毒性は、持続性のある忍容性がないグレード４の血液毒性とすることができる。
[0156]対象が、第２の用法・用量（すなわち、８ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、グレード４の血液毒性を発症する場合、医療従事者は、第２の用法・用量を終了し、この対象に、４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。ある種の場合、第３の用法・用量は、第２の用法・用量の中断後、及び第２の用法・用量後に観察されるグレード４の血液毒性がグレード０〜２又はベースラインにまで解消された後に投与される。一部の例では、第２の用法・用量は、グレード４の血液毒性の医療的管理の開始後にしか終了されない。
[0157]一部の場合、第３の用法・用量の投与後でさえも、対象は、グレード４の血液毒性を発症することがある。ある種の場合、対象は、第３の用法・用量の投与後、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間内に、グレード４の血液毒性を発症する。第３の用法・用量後のグレード４の血液毒性は、第２の用法・用量後のグレード４の血液毒性と同じであることがあり、又は異なることがある。第３の用法・用量後のグレード４の血液毒性は、持続性のある忍容性がないグレード４の血液毒性とすることができる。
[0158]対象が、第３の用法・用量（すなわち、４ｍｇ／日（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）又は１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合）の用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩）が投与された後に、グレード４の血液毒性を発症する場合、医療従事者は、第３の用法・用量を終了し、この対象に、１日おきに、４ｍｇ（患者が、６０ｋｇ以上のベースライン体重を有する場合）の用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与することができる。患者が、６０ｋｇ未満のベースライン体重を有する場合、一部の実施形態では、レンバチニブ治療は、中止され得る。ある種の場合、第４の用法・用量は、第３の用法・用量の中断後、及び第３の用法・用量後に観察されるグレード４の血液毒性がグレード０〜２又はベースラインにまで解消された後に投与される。一部の例では、第３の用法・用量は、グレード４の血液毒性の医療的管理の開始後にしか終了されない。
[0159]上で議論された用量修正は、レンバチニブ治療法（例えば、非血液毒性、血液毒性、タンパク尿、又は臨床検査値異常）に対する有害反応を発症する対象が、レンバチニブ治療を継続して、この治療から利益を受けることを可能にする一助となり得る。
[0160]以下の表ＩＩは、上で議論した第１の用法・用量の投与後に、有害反応によるレンビマの例示的な用量減量を列挙している。
[0161]
[0162]以下の実施例は、特許請求されている発明を良好に例示するために提示されており、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。特定の物質が言及される範囲では、例示目的に過ぎず、本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、発明能力を行使することなく、及び本発明の範囲から逸脱することなく、等価な手段又は反応剤を開発することができる。
[0163]
実施例１：切除不能な肝細胞癌のためのレンバチニブ
この実施例は、切除不能なＨＣＣにおいて、レンバチニブを使用した、非盲検の第３相の非劣性試験を記載する。この試験では、４７８名の患者を、レンバチニブ（体重＞＝６０ｋｇ：１２ｍｇ／日；＜６０ｋｇ：８ｍｇ／日）に、及び４７６名をソラフェニブ（４００ｍｇ、１日２回）に無作為化した。一次エンドポイントは、全生存率とした。二次エンドポイントは、無増悪生存率、進行までの時間、客観的奏効率、安全性及びクオリティオブライフを含ませた。
[0164]物質及び方法
試験適格性
登録に適格な患者は、組織学的又は細胞学的に確認された診断、又は肝疾患の診断基準の試験に関する米国協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｃｒｉｔｅｒｉａ）に準拠して臨床的に確認された診断を有する、切除不能なＨＣＣを有した。含んだ患者はまた、固形腫瘍の治療効果判定のための新ガイドライン（Ｌｅｎｃｉｏｎｉ２０１０年）；バルセロナ臨床肝がんステージＢ又はＣ分類（Ｂｒｕｉｘ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０１１年）；チャイルド・ピュークラスＡ；及び米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）のパーフォーマンスステータス＜＝１に基づいて、＞＝１の測定可能な標的病変も有した。適格患者はすべて、血圧（＜１５０／９０＝ｍｍＨｇ）管理され、適切な器官機能を有した。＞＝５０％の肝占有率、明瞭な胆管侵襲又は門脈本幹に門脈侵襲を有する患者は除外した。患者が、ＨＣＣのための全身療法を以前に受けた場合も、除外した。
[0165]試験のオーバーサイト
本試験は、すべての関連する施設内審査委員会により承認を受け、ヘルシンキ宣言及び現地法に準拠して行った。試験は、患者登録の開始前に登録した。患者はすべて、いずれかの試験に固有の手技を受ける前に、書面のインフォームドコンセントを提出した。試験は、独立したデータモニタリング委員会によって監視を受けた。
[0166]試験の設計
この複数の施設での第３相の無作為化非盲検の非劣性試験は、アジア−太平洋、欧州及び北米地域にわたり行った。２０１３年３月１日から２０１６年７月３０日まで患者を募った。無作為化は、地域（アジア−太平洋又は欧米地域）、巨視的門脈侵襲及び／又は肝外転移（あり又はなし）、米国東海岸がん臨床試験グループのパーフォーマンスステータス（０又は１）、及び体重（＜６０ｋｇ又は＞＝６０ｋｇ）に応じて階層化した。層別因子内で、患者を、２８日間のサイクルで、１日あたり１２ｍｇ（体重が＞＝６０ｋｇの場合）若しくは１日あたり８ｍｇ（体重が＜６０ｋｇの場合）の投与量の経口レンバチニブ、又は１日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブを服用するよう、無作為に割り当てた（１：１）。レンバチニブ関連毒性がある場合、投与中断及び減量を許可した（１日あたり、８ｍｇ及び４ｍｇまで、又は１日おきに、４ｍｇまで）。ソラフェニブの投与量の修正は、地域ごとにおける処方箋情報に従い実行した。
[0167]エンドポイント及びアセスメント
一次エンドポイントは、全生存率とした。二次エンドポイントには、無増悪生存率、進行までの時間、客観的奏効率、及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−Ｃ３０（Ｃｏｃｋｓ，Ｊ、Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２９巻：８９〜９６頁、２０１１年、Ｇｉｅｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．、Ｃｌｉｎ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．、６９巻：７９〜８８頁、２０１６年）及びＨＣＣに固有のＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−ＨＣＣ１８（Ｃｈｉｅ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、５５巻（４号）：１１２２〜９頁、２０１２年）健康質問票の使用を含めた測定としてクオリティオブライフを含ませた。
[0168]腫瘍は、ｍＲＥＣＩＳＴに準拠して評価した（Ｌｅｎｃｉｏｎｉ Ｒ．、Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．、３０巻（１号）：５２〜６０頁、２０１０年）。ＲＥＣＩＳＴ１．１を非肝臓病変に適用した（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、４５巻（２号）：２２８〜４７頁、２００９年）。肝臓は、コンピュータ断層撮影を用いて検査するか、又は三相スキャン技法（ｔｒｉｐｈａｓｉｃ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を使用して磁気共鳴画像法を行った。アセスメントは、疾患進行まで、８週間ごとに行った。クオリティオブライフに関する質問票は、ベースライン時、その後の各治療サイクルの１日目、及び治療終了後の訪問時に行った。
[0169]安全性評価は、バイタルサイン、血液及び生化学臨床検査、尿検査及び心電図検査の記録を含んだ。有害事象は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準バージョン４．０（ＣＴＣＡＥ ｖ４．０、ＮＣＩ ２０１３年）に準拠して等級付けされた。
[0170]統計解析
非劣性、次に優越性に関して、全生存率の一次エンドポイントを最初に試験した。一次解析に関する事象の必要数は、最大解析集団に基づいて、７００名の死亡とした。ＨＲ及びその９５％信頼区間（ＣＩ）は、因子として治療群により、及び無作為化の場合に適用した同じ因子に基づいて階層化した解析により、コックス比例ハザードモデルから推定した。非劣性マージンは、ソラフェニブの以前の第３相試験に基づいて、１．０８に設定した（Ｌｌｏｖｅｔ ＮＥＪＭ ２００８年、Ｃｈｅｎｇ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２００９年）。
[0171]固定順序法に従い、α＝０．０５（両側）での一次と二次の両方の効力エンドポイントに関して、解析の全体的な第１種過誤率を制御した。非劣性が明らかになった後、二級効力エンドポイントを試験した。無増悪生存率及び進行までの時間の差異は、関連ＨＲ及びその９５％ＣＩにより、無作為化層別因子による層別ログランク検定を使用して評価した。客観的奏効率の差異は、関連オッズ比及びその９５％ＣＩにより、階層として無作為化層別因子により、コクラン−マンテル−ヘンツェルのカイ二乗検定を使用して評価した。無効を評価するため、独立したデータモニタリング委員会による非劣性設計で、ベイズ予測確率を使用して、２つの中間解析（事象の目的数の３０％及び７０％時）を行った。
[0172]患者
２０か国から合計で９５４名の患者を、レンバチニブ（４７８名の患者）又はソラフェニブ（４７６名の患者）に無作為に割り当てた（図５）。効力解析は、インテントトゥトリート原理に従った。治療を受けた患者（レンバチニブは４７６名の患者；ソラフェニブは４７５名の患者）だけを安全性解析に含ませた。ベースライン時の患者の特徴は、ベースラインのＣ型肝炎及びアルファ−フェトプロテインレベルを除いて、治療群間で良好にバランスがとれていた（表１）。
[0173]

[0174]効力
レンバチニブは、ソラフェニブと比較して、全生存率に非劣性であることを実証した。メジアン全生存率は、ソラフェニブの場合、１２．３か月（９５％ＣＩ、１０．４〜１３．９）であることと比較して、レンバチニブの場合、１３．６か月であった（９５％ＣＩ、１２．１〜１４．９）（ＨＲ：０．９２；９５％ＣＩ、０．７９〜１．０６）（図１）。レンバチニブ治療群のメジアン全生存率は、欧米地域の部分群に由来する患者を除いて、事前に指定した階層すべてにおいて、数字的により長く、巨視的門脈侵襲も肝臓外転移もない患者では同じであった（図３）。＜２００ｎｇ／ｍＬとなるベースラインのアルファ−フェトプロテインを有する患者は、＞＝２００ｎｇ／ｍＬのアルファ−フェトプロテインを有する患者よりも全生存率は長かった（図３）。ＨＲは、両アルファ−フェトプロテイン部分群では、＜１とレンバチニブが有利となったが、ソラフェニブ治療群（６０．１％）の方が、レンバチニブ治療群（５３．３％、表１）と比べると、＜２００ｎｇ／ｍＬとなるベースラインのアルファ−フェトプロテインレベルを有する患者がより多かった。
[0175]レンバチニブは、ｍＲＥＣＩＳＴに基づいた腫瘍アセスメントにより決定すると、すべての二次効力エンドポイントにおいて、ソラフェニブに比べて統計学的に有意な改善を実証した。レンバチニブのメジアン無増悪生存率は、ソラフェニブの場合、３．７か月（９５％ＣＩ、３．６〜４．６か月）であることと比較して、７．４か月（９５％ＣＩ、６．９〜８．８か月）であった（ＨＲ：０．６６；９５％ＣＩ、０．５７〜０．７７；Ｐ＜０．００１）（図２）。さらに、レンバチニブの場合、ソラフェニブと比較すると、事前に指定した部分群の各々における無増悪生存率は長かった（図４）。レンバチニブ群の患者の場合、進行までのメジアン時間は、ソラフェニブ群の患者の場合、３．７か月（９５％ＣＩ、３．６〜５．４か月）であることと比較して、８．９か月（９５％ＣＩ、７．４〜９．２か月）となった（ＨＲ：０．６３；９５％ＣＩ、０．５３〜０．７３；Ｐ＜０．００１）（表２及び図６）。
[0176]
[0177]レンバチニブ治療による進行までのメジアン時間は、ソラフェニブと比較して、事前指定した階層の各々において、数値的にやはり長かった（図７〜１０）。ソラフェニブの場合、客観的奏効率が９．２％であることに対して、レンバチニブは、２４．１％を示した（オッズ比、３．１３；９５％ＣＩ、２．１５〜４．５６；Ｐ＜０．００１）（表２及び図１１）。オッズ比は、アルコール病因部分群を除いて、事前指定したすべての部分群において、レンバチニブが有利であった（図１２〜１４）。層別因子及び他の部分群による全生存率に関する解析により、非劣性結果の頑健性が支持される（表３）。
[0178]
[0179]レンバチニブ治療群において３２．６％の患者、及びソラフェニブ治療群において３８．７％の患者が、試験後に抗がん薬の投与（治験治療を含む）を受けたことに留意されたい。これらの中で、それぞれ、レンバチニブ治療群において２５．３％の患者、及びソラフェニブ治療群において１１．８％の患者が、生存経過観察の間にソラフェニブの投与を受けた。欧米地域では、生存経過観察中に何らかの抗がん薬の投与を、ソラフェニブ治療群では３８．９％の患者が受けたのに対し、レンバチニブ治療群では２６．１％の患者が受けた（表４）。
[0180]

レンバチニブ治療群では、欧米地域の患者の７．０％は、この地域におけるソラフェニブ治療群の患者の１１．０％であることと比べて、経過観察中に何らかの抗がん手技を受けた。
[0181]安全性及び副作用プロファイル
レンバチニブ群の患者の場合の試験治療のメジアン期間は、ソラフェニブ群の患者の場合よりも長かった（５．７対３．７か月）。レンバチニブの投与を受けた患者の９８．７％、及びソラフェニブの投与を受けた患者の９９．４％に、治療中に発生した有害事象が起こった。患者−年齢によって調節すると、有害事象率は、レンバチニブ群では１８．９であり、ソラフェニブ群では１９．７であった。レンバチニブの投与を受けた患者の７５．０％、及びソラフェニブの投与を受けた患者の６６．５％に、グレード３以上の治療中に発生した有害事象が起こった（有害事象率：３．２対３．３）。レンバチニブの投与（１日あたり、８ｍｇ又は１２ｍｇの投与量）を受けた患者の中での最も一般的な治療中に発生した有害事象は、高血圧（１日あたり８ｍｇ、４３．０％；１日あたり１２ｍｇ、４１．８％）、下痢（３５．１％；４０．３％）、食欲減退（３３．１％；３４．５％）及び体重減少（２８．５％；３２．０％）であった。ソラフェニブ治療群では、最も一般的な治療中に発生した有害事象は、手掌足底発赤知覚不全症候群（５２．４％）、下痢（４６．３％）、高血圧（３０．３％）及び食欲減退（２６．７％）であった（表５）。
[0182]
[0183]致死性の有害事象が、治療全体を通じて発生し、両方の治療群において、類似した割合で発生したように思われた。治験責任医師によってレンバチニブ治療と関係があると判定された致死性の有害事象は、１１名の患者（２．３％）に起こり、これには、肝不全（３名の患者）、脳出血（３名の患者）及び呼吸不全（２名の患者）が含まれた。ソラフェニブ群では、治療に関連する致死性の有害事象は４名の患者（０．８％）に起こり、腫瘍出血、虚血性脳卒中、呼吸不全及び突然死（患者あたり１事象）を含んだ。
[0184]有害事象による、レンバチニブの用量減量、薬物中断及び中止は、それぞれ、１８４名（３８．７％）、２４８名（５２．１％）及び９４名（１９．７％）の患者に発生した。ソラフェニブ治療群では、有害事象による、用量減量、薬物中断及び中止は、それぞれ、１８５名（３８．９％）、１９３名（４０．６％）及び６９名（１４．５％）の患者に発生した。平均レンバチニブ用量強度は、８ｍｇ／日の群では７．０ｍｇ（８７．７％）、及び１２ｍｇ／日の群では１０．５ｍｇ（８７．５％）であった。平均ソラフェニブ用量強度は、６６３．８ｍｇ（８３．０％）であった。
[0185]クオリティオブライフ
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−Ｃ３０及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−ＨＣＣ１８健康質問票に関するベースラインスコアは、レンバチニブ治療群及びソラフェニブ治療群で類似した（図１５）。治療後、両方の群で、スコアは低下した。臨床的に有意に悪化するまでの時間の解析により、ＱＬＱ−Ｃ３０からの日常役割機能、疼痛及び下痢、並びにＱＬＱ−ＨＣＣ１８からの栄養及び身体イメージの悪化は、レンバチニブにより治療された患者よりもソラフェニブにより治療された患者の方が、早期に観察されることが示された（見かけ上Ｐ＜０．０５）。
[0186]レンバチニブの投与を受けた患者は、ソラフェニブの投与を受けた患者よりも、手掌足底発赤知覚不全症候群、下痢及び脱毛の事例は少なく、高血圧、タンパク尿、発生障害及び甲状腺機能低下の事例を多く経験した。クオリティオブライフのスコアは、治療後、どちらの群でも低下したが、複数の領域に対して、臨床的に有意な悪化の遅延が、ソラフェニブに比べて、レンバチニブの場合に観察された。
[0187]レンバチニブ治療のメジアン期間は、ソラフェニブのメジアン期間よりも１．５倍長く、これは、有害事象の発現がより高い一因になり得る。治療期間に関して調節した場合、ほとんどすべてのエピソードは、レンバチニブ治療群及びソラフェニブ治療群について同等であった。ＨＣＣの場合のレンバチニブの投与量（体重基準で、１日あたり、８ｍｇ又は１２ｍｇ）は、放射性ヨウ素不応性の分化甲状腺がんの場合のレンバチニブの投与量（１日あたり、２４ｍｇ）よりも少ない。ＨＣＣにおけるレンバチニブの第１相試験では、１日あたり、１２ｍｇのレンバチニブの投与を受けたＨＣＣを有する患者、及び１日あたり、２５ｍｇのレンバチニブの投与を受けた固形腫瘍を有する患者は、恐らくは、レンバチニブが、肝臓で代謝されるので、２４時間では、類似したレンバチニブの血漿濃度を有した。現在の第３相試験では、１日あたり８ｍｇ及び１２ｍｇとなるレンバチニブの開始投与量の両方の場合に、類似した臨床的に活性且つ安全なプロファイルが観察された。
[0188]結論として、この試験の結果により、全生存率における、ソラフェニブに対するレンバチニブの非劣性、及び無憎悪生存率、進行までの時間及び客観的奏効率の統計学的に有意且つ臨床的に有意な改善が実証された。この試験におけるレンバチニブ及びソラフェニブの安全性プロファイルは、ＨＣＣにおけるこれらの薬剤の既知の安全性プロファイルと一致しているように思われ、新規な安全シグナルは、特定されなかった。これらの結果に基づくと、レンバチニブは、進行性ＨＣＣでは、潜在的な治療選択肢となり得る。
[0189]実施例２：レンバチニブ毒性に対する用量中断及び用量減量
レンバチニブのカプセル剤が、連続する２８日間のサイクルで、１日１回（ＱＤ）、経口摂取された。レンバチニブの用量は、以下に示されている通り、対象のベースライン体重（ＢＷ）に基づいた。
[0190]
[0191]レンバチニブ毒性は、治療中断、用量減量及び／又は治療中止によって管理した。レンバチニブ毒性（高血圧を除く）を管理するための用量調節は、表６に従って行った。
[0192]

[0193]高血圧の管理
高血圧は、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達を阻害する薬物による治療の認識されている副作用である。試験に登録された対象は、試験登録時に、ＢＰ＜＝１５０／９０ｍｍＨｇを有しており、これらの対象が、高血圧であることが分かっている場合、サイクル１／１日目の前に、少なくとも１週間、安定用量の降圧療法を受けた。高血圧の早期検出及び有効な管理は、レンバチニブ用量の中断及び減量の必要を最小化するために重要であった。
[0194]ＢＰの向上（収縮期ＢＰ＞＝１４０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝９０ｍｍＨｇ）が、最低限１時間空けた、２回のアセスメントで確認された場合、直ちに、血圧降下剤を開始した。１つのＢＰアセスメントは、少なくとも５分間空けた、３回の測定値の平均値として定義した。降圧治療の選択は、対象の臨床的状況に合わせ、標準医療実務に従った。以前は正常血圧であった対象の場合、収縮期ＢＰ＞＝１４０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝９０ｍｍＨｇが、最低限１時間空けた、２回のアセスメントで観察された場合に、適切な降圧療法を開始した。降圧薬を既に服用していた対象の場合、治療修正は、高血圧が続く場合、必要となり得た。高血圧及びタンパク尿を有する対象の場合、適切な治療法、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニストが好ましかった。
[0195]レンバチニブは、対象が高血圧クリーゼを発症する切迫したリスクにある、又は制御されない高血圧の重度の合併症に対する顕著なリスク因子（例えば、心疾患、脳内出血又は他の深刻な共存症の場合の深刻なリスク因子は、ＢＰ＞＝１６０／１００ｍｍＨｇである）を有するいずれの場合でも保留した。一旦、対象が、少なくとも４８時間、同一の降圧薬を服用し、ＢＰが制御されている場合、レンバチニブは、以下に記載されている通りに再開した。
[0196]治療期間の間、無作為期と延長期の両方で、収縮期ＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝１００ｍｍＨｇを有する対象は、３か月間連続して、収縮期ＢＰが＜＝１５０ｍｍＨｇになり、拡張期ＢＰが＜＝９５ｍｍＨｇになるまで、２週間ごと（１５日目、又は臨床的に必要な場合、それより高い頻度で）に、ＢＰのモニタリングを受けた。収縮期ＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝１００ｍｍＨｇとなる繰り返し事象が発生する場合、対象は、３か月間連続して、収縮期ＢＰが＜＝１５０ｍｍＨｇとなり、拡張期ＢＰが＜＝９５ｍｍＨｇとなるまで、１５日目に評価を再開した。
[0197]１時間後の繰り返し測定時に確認した、収縮期ＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝１００ｍｍＨｇの管理に関して、以下のガイドラインに従った：
まだ降圧薬の投与を受けていない対象の場合、レンバチニブを継続し、降圧療法を開始した。
既に降圧薬を服用している対象の場合、用量及び医薬選択は、治験責任医師に従い修正した。
最高の降圧療法をしているのもかかわらず、収縮期ＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝１００ｍｍＨｇが続いた場合、レンバチニブの投与を中断し、収縮期ＢＰが＜＝１５０ｍｍＨｇ、及び拡張期ＢＰが＜＝９５ｍｍＨｇとなり、対象が、少なくとも４８時間、安定用量の降圧薬を服用している場合だけ、８ｍｇ ＱＤ（表６に指定されている、１用量レベルの減量）の用量で再開した。
降圧薬により高血圧の最適管理をしているにもかかわらず（用量の増加、又は異なるクラスの降圧剤の追加のどちらかによる）、８ｍｇ ＱＤの用量で、収縮期ＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝１００ｍｍＨｇが再発する場合、レンバチニブの投与を中断し、収縮期ＢＰが＜＝１５０ｍｍＨｇ、及び拡張期ＢＰが＜＝９５ｍｍＨｇとなり、対象が、少なくとも４８時間、安定用量の降圧薬を服用している場合だけ、４ｍｇ ＱＤ（表６に指定されているさらに１用量レベルの減量）の用量で再開した。
降圧薬により高血圧の最適管理をしているにもかかわらず（用量の増加、又は異なるクラスの降圧剤の追加のどちらかによる）、４ｍｇ ＱＤの用量で、収縮期ＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝１００ｍｍＨｇが再発する場合、レンバチニブの投与を中断し、収縮期ＢＰが＜＝１５０ｍｍＨｇ、及び拡張期ＢＰが＜＝９５ｍｍＨｇとなり、対象が、少なくとも４８時間、安定用量の降圧薬を服用している場合だけ、４ｍｇ ＱＯＤ（表６に指定されているさらに１用量レベルの減量）の用量で再開した。
降圧薬により高血圧の最適管理をしているにもかかわらず（用量の増加、又は異なるクラスの降圧剤の追加のどちらかによる）、４ｍｇ ＱＯＤの用量で、収縮期ＢＰ＞＝１６０ｍｍＨｇ又は拡張期ＢＰ＞＝１００ｍｍＨｇが再発する場合、レンバチニブの投与を中断し、試験医薬の再開を治験依頼者と議論した。
[0198]グレード４の高血圧（生命を脅かす結果）を管理するために、以下のガイドラインに従った：
適切な医療的管理を開始した。
試験薬物を中止した。
[0199]タンパク尿の管理
タンパク尿に関する通例のアセスメントを行った。タンパク尿のアセスメント及び管理に関するガイドラインは、以下の通りとした：
タンパク尿の初期エピソード：尿のディップスティック検査で、タンパク尿＞＝２＋が検出された場合、試験薬物を継続し、総タンパク質に関して２４時間の尿採集を、できる限り７２時間以内に得て、タンパク尿のグレードを確認した。ＣＴＣＡＥ ｖ４．０に準拠した等級付けは、総タンパク質の２４時間の尿採集の結果に基づいた。さらに、スポットタンパク質−クレアチニン比の検査を、２４時間の尿試料に、できる限り７２時間以内に行った。レンバチニブの投与の管理は、７に従い、タンパク尿のグレードに基づいた。
治療期間の間、無作為期と延長期の両方で、３か月間連続で、結果が１＋又は陰性になるまで、タンパク尿＞＝２＋を有する対象の尿のディップスティック検査を２週間ごと（１５日目、又は臨床的に必要な場合、それより高い頻度で）に行った。２４時間の尿採集の場合に、尿のディップスティック検査においてタンパク尿＞＝２＋のレベルの引き続く何らかの上昇が確認され、７に提示されている用量減量及び中断指示に従って、等級付けされた。スポットタンパク質−クレアチニン比の検査を、２４時間の尿試料にできる限り行った。タンパク尿＞＝２＋の新規事象が、発生した場合、対象は、３か月間連続で、結果が１＋又は陰性になるまで、タンパク尿の評価のための尿のディップスティック検査を１５日目に再開した。
[0200]タンパク質を定量するための２４時間の尿採集には、以下の状況を必要とした：
試験薬物を服用している間、尿ディップスティックで、２＋、３＋又は４＋の尿タンパクが最初（初期）に発生。
同じ用量レベルのレンバチニブに発生する、尿ディップスティックによるタンパク尿の重症度のその後の明白な上昇（＞＝２＋となった前の測定から）。
経過観察時にレンバチニブ用量の減量がある場合、尿タンパク質のディップスティック結果は、２＋、３＋又は４＋（新しい用量レベル時）である。
[0201]２４時間の尿採集は、以下の状況では必要としなかった：
２４時間の尿採集物が、その用量レベルで既に採集されている場合、同じ試験用量レベルにおいて、尿ディップスティックによる同じ重症度のタンパク尿が続いている。
対象が試験薬物を中止した場合、尿ディップスティックによって、２＋、３＋又は４＋のタンパク尿が引き続き発生している。
[0202]肝毒性の管理
臨床的に必要な場合、肝機能検査（例えば、アラニントランスアミナーゼ［ＡＬＴ］、アスパルテートトランスアミナーゼ［ＡＳＴ］、ビリルビンレベル）の通例のモニタリングを行った。ベースラインから１以上高いグレードまでの肝機能の低下を示す兆候が発生した場合、表６の指示に従った。適切な支持療法を、緊密なモニタリングと共に供した。肝不全が発生した場合、試験薬物を中止した。
[0203]血栓塞栓事象の管理
対象は、静脈血栓塞栓事象を示唆する症状に注意を払うように助言を受け、この事象とは、呼吸困難の急性発症、胸部疼痛、咳、喀血、多呼吸、頻脈、チアノーゼ、及び下肢の腫れを含む深部静脈血栓兆候、赤み、及び触ると温かいこと、又は圧痛を含んだ。これらの兆候又は症状のいずれかが現れた場合、対象に、担当医師に速やかにこのような兆候及び症状を報告するよう指示した。血栓塞栓事象が確認された場合、表６に含まれている指示に従った。対象が、肺塞栓を含む生命を脅かす（グレード４）の血栓塞栓反応を経験した場合、試験薬物を中止した。
[0204]可逆性後白質脳症症候群の管理
レンバチニブによる臨床試験では、頭痛、発作、嗜眠、錯乱、精神機能変化、失明及び他の視力障害又は精神学的障害を呈し得る神経障害である、可逆性後白質脳症症候群（ＰＲＥＳ）の事象は、レンバチニブ治療対象の１％未満にしか報告されなかった。軽度から重度の高血圧も存在し得た。磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、ＰＲＥＳの診断を確認するために必要であった。ＰＲＥＳの兆候又は症状を有する対象では、適切な手段を採用して血圧を制御し、表６の指示に従った。
[0205]実施例３：試験薬物の用量減量又は中断を必要とする有害事象
レンバチニブ又はソラフェニブ治療群における、対象の＞＝１０％に発生したＴＥＡＥのまとめを、レンバチニブ治療群全体で、頻度の低下する順に表７に提示する。
[0206]

[0207]ＴＥＡＥは、レンバチニブ及びソラフェニブの治療群において、それぞれ、６名及び３名の対象を除いて、すべてに発生した。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（対象の＞３０％）は、レンバチニブの場合、高血圧、下痢、食欲減退及び体重減少であり、ソラフェニブの場合、手掌足底発赤知覚不全（ＰＰＥ）症候群、下痢及び高血圧であった。ソラフェニブ治療群よりも、レンバチニブ治療群の方が、＞＝１０％多くの対象に発生した有害事象は、高血圧（４２．２％対３０．３％）、タンパク尿（２４．６％対１１．４％）、発生障害（２３．７％対１２．０％）及び甲状腺機能低下（１６．４％対１．７％）であった。これらのＡＥは、他のがんの適応における、レンバチニブの既知の安全性プロファイルと一致している。治療期間により調節した場合の、ソラフェニブ（１つの治療群では＞＝１０エピソードであり、ＳＹあたり、＞＝０．１エピソードとなる治療間の差異）と比べると、より高い割合でレンバチニブ治療対象において報告されたもの以外の、＜１０％の出現率となった対象の場合の他のＡＥは、タンパク尿（ＳＹあたり０．５対０．３１のエピソード）、発生障害（０．４対０．２８）、甲状腺機能低下（０．２４対０．０３）、ＷＢＣ数の減少（０．２５対０．１５）、好中球数の減少（０．２１対０．０６）及び肝性脳症（０．１７対０．０４）を含んだ。
[0208]用量減量後の用量中断のアルゴリズムを、レンバチニブ毒性の管理に使用した（表６を参照されたい）。治療期間に関して調節を行わず、用量減量又は中断に至る有害事象（ＡＥ）は、レンバチニブ治療群では、対象の６１．８％に、及びソラフェニブ治療群では、対象の５５．６％に報告された（表８）。
[0209]


[0210]レンバチニブの用量減量又は中断に至った有害事象は、最も頻繁（対象の＞＝１０％）に、胃腸障害（１８．３％）、調査（１７．０％）、一般障害及び投与部位状態（１４．１％）、並びに代謝及び栄養障害（１０．９％）のＳＯＣにコード化した。
[0211]レンバチニブ又はソラフェニブの治療群で、５％以上の対象において、用量減量又は中断に至った有害事象は、それぞれ、食欲減退（７．６％対３．２％）、下痢（７．６％対７．４％）、タンパク尿（６．９％対１．５％）、高血圧（６．１％対３．８％）、倦怠感（５．７％対３．６％）及びＰＰＥ症候群（５．３％対１８．５％）であった。ソラフェニブの場合に一層頻度が高く発生したＰＰＥ症候群を除くと、これらの治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は、２つの治療群において、類似の比率で、又はレンバチニブ治療群では一層高い頻度のどちらかで、用量修正に至った。
[0212]ソラフェニブ治療群よりも、レンバチニブ治療群の方に、高い比率の対象に用量修正に至った他のＴＥＡＥ（全出現率は、＞２％〜＜５％であるが、［約］＞２倍の割合となった）は、肝性脳症（４．２％対０．６％）、体重減少（４．２％対０．８％）、発熱（２．５％対１．１％）、嘔吐（２．５％対１．３％）、好中球数の低下（２．３％対１．１％）及び腹水（２．１％対１．１％）であった。レンバチニブ治療群よりも、ソラフェニブ治療群の方に、高い比率の対象に用量修正に至った唯一のＴＥＡＥは（全出現率は、＞２％〜＜５％であるが、少なくとも２倍の割合となった）、ＡＳＴ上昇（３．８％対１．９％）であった。
[0213]一次解析に対してデータをデータカットオフした時点で、対象の大部分は、治療を終えた。治療は、レンバチニブの対象では２７名（５．６％）、及びソラフェニブの対象では２５名（５．３％）が継続した。治療の中止の最も頻度の高い理由は、疾患進行であった。ソラフェニブ治療群（３４７名；７２．９％）よりレンバチニブ治療群（３１１名；６５．１％）の方が、疾患進行のために治療を終了した対象は少なかった。レンバチニブ対象の１３．２％（ｎ＝６３）及びソラフェニブ対象の９．０％（ｎ＝４３）において、有害事象が、治療を終了した理由として、治験責任医師によって引用された（表９を参照されたい）。
[0214]
[0215]有害事象によりレンバチニブ治療を中止した対象の割合は、１３．２％（ｎ＝６２）であった。この中止の低い割合は、用量修正の使用なしに、実現することはできなかった（表６を参照されたい）。
[0216]実施例４：肝細胞癌の臨床的な試験における効力結果
レンビマの効力を、未治療の切除不能な肝細胞癌（ＨＣＣ）を以前に有する患者において行った、無作為化した非盲検の、複数の施設での、国際的な試験（ＲＥＦＬＥＣＴ；ＮＣＴ０７６１２６６）で評価した。本試験は、以下；チャイルド・ピューＡ、及びバルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）ステージＣ又はＢのＨＣＣを有しており、局所肝標的治療に不適格であった成人；０又は１のＥＣＯＧ ＰＳを有した成人；ＨＣＣに対してこれまでに全身治療を受けなかった成人；及びＨＣＣに関する新ＲＥＣＩＳＴに準拠すると、少なくとも１つの測定可能な標的病変を有した成人を登録した。効力結果が、表１０に要約されている。
[0217]
[0218]実施例５：薬物相互作用試験：他の薬物に及ぼすレンバチニブの影響
ＣＹＰ３Ａ４又はＣＹＰ２Ｃ８の基質を用いる臨床試験：レンバチニブとミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４基質）又はレパグリニド（ＣＹＰ２Ｃ８基質）との間の有意な薬物−薬物相互作用リスクを計画したものは存在しない。
[0219]ＣＹＰ又はＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）の基質を用いるインビトロ試験：レンバチニブは、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａを阻害する。レンバチニブは、ＣＹＰ２Ａ６及びＣＹＰ２Ｅ１を阻害しない。レンバチニブは、ＣＹＰ３Ａを誘発するが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ２Ｃ９を誘発しない。
[0220]レンバチニブは、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ４及びＵＧＴ１Ａ９をインビトロで阻害するが、組織中の酵素の発現に基づくと、胃腸管内では、インビボでＵＧＴ１Ａ１しか阻害しない可能性が高い。レンバチニブは、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ２Ｂ７又はアルデヒドオキシダーゼを阻害しない。レンバチニブは、ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ６、ＵＧＴ１Ａ９又はＵＧＴ２Ｂ７を誘発しない。
[0221]トランスポーターの基質を用いるインビトロ試験：レンバチニブは、ＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２−Ｋ、ＯＣＴ１、ＯＣＴ２、ＯＡＴ１、ＯＡＴ３、ＢＳＥＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３をインビボで阻害する可能性を有していない。
[0222]関連出願の相互参照
本出願は、その内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１７年５月１６日出願の、米国特許仮出願第６２／５０６，９００号の優先権の利益を主張する。
[0223]他の実施形態
本発明は、本発明の詳細説明と連携して記載されているが、上述の説明は、例示を意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって規定される。他の態様、利点及び改変は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (85)

  1. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用法・用量で、レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  2. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日となる用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  3. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード３の非血液毒性の発生後、第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード３の非血液毒性の発生後、第２のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３のグレード３の非血液毒性の発生後、第３のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
    をさらに含む方法。
  4. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード３の非血液毒性の発生後、第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード３の非血液毒性の発生後、第２のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３のグレード３の非血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップ
    をさらに含む方法。
  5. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
    をさらに含む方法。
  6. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップ
    をさらに含む方法。
  7. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくは、グレード３の非血液毒性又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
    をさらに含む方法。
  8. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップ
    をさらに含む方法。
  9. 前記ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、請求項２〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｃ）第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第４の用法・用量による治療の間に、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｄ）第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第４の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第５の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
    をさらに含む方法。
  11. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｃ）第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第４の用法・用量による治療の間に、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｄ）第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後に、第４の用法・用量の投与を止めるステップ
    をさらに含む方法。
  12. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でのレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード４の血液毒性の発生後、第２のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３のグレード４の血液毒性の発生後、第３のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
    をさらに含む方法。
  13. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード４の血液毒性の発生後、第２のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３のグレード４の血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップ
    をさらに含む方法。
  14. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｃ）第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第４の用法・用量による治療の間に、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｄ）第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第４の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第５の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （ＩＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード４の血液毒性の発生後、第２のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３のグレード４の血液毒性の発生後、第３のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップ
    をさらに含む方法。
  15. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｃ）第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第４の用法・用量による治療の間に、第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｄ）第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後に、第４の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、又は
    （ＩＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード４の血液毒性の発生後、第２のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３のグレード４の血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップ
    をさらに含む方法。
  16. ヒト対象が、第１、第２、第３、第４又は第５の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｃ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第４の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、及び、
    （ｄ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第４の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第５の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード４の血液毒性の発生後、第２のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３のグレード４の血液毒性の発生後、第３のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    （ＩＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性がグレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    （ＩＶ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （Ｖ）前記ヒト対象が、第１、第２、第３、第４又は第５の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈しており、前記方法が、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、方法。
  18. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、
    （ｃ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第４の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｄ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後に、第４の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２のグレード４の血液毒性の発生後、第２のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３のグレード４の血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３のグレード４の血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    （ＩＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    （ＩＶ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第２のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の非血液毒性の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第３のグレード３の非血液毒性の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、又は
    （Ｖ）前記ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈しており、前記方法が、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、方法。
  19. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、前記方法が、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈し、前記方法が、第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    （ＩＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    （ＩＶ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、前記方法は、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （Ｖ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、方法。
  20. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈し、前記方法は、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１のグレード４の血液毒性の発生を呈し、前記方法が、第１のグレード４の血液毒性の発生後、第１のグレード４の血液毒性が、グレード０〜２又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含み、
    （ＩＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性の発生後、第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び第１の用法・用量の中断を伴って又は伴わないで、第１の持続性のある忍容性がないグレード２の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで、前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    （ＩＶ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性の発生後、臨床的に関連しない臨床検査値異常を除く第１のグレード３の非血液毒性が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （Ｖ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生を呈し、前記方法が、生命を脅かさない臨床検査値異常を除くグレード４の非血液毒性の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、方法。
  21. 第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の各々の医療的管理が、グレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発症時に、投与されている用法・用量の投与を止める前に開始される、請求項３〜９及び１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  22. 第１、第２、第３及び第４のグレード３の血液毒性又はタンパク尿の各々の医療的管理が、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発症時に、投与されている用法・用量の投与を止める前に開始される、請求項１０、１１及び１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  23. 第１、第２及び第３の持続性のある忍容性がないグレード４の血液毒性の各々の医療的管理が、グレード４の血液毒性の発症時に、投与されている用法・用量の投与を止める前に開始される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  24. 第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常が、第２及び／若しくは第３の持続性のある忍容性がないグレード２又はグレード３の非血液毒性、或いは生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常と同じである、請求項３〜９及び１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  25. 第１のグレード３の血液毒性又はタンパク尿が、第２及び／若しくは第３のグレード３の血液毒性又はタンパク尿と同じである、請求項１０、１１及び１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  26. 第１のグレード４の血液毒性が、第２及び／又は第３のグレード４の血液毒性と同じである、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  27. グレード３の非血液毒性が、グレード３の高血圧、グレード３の下痢、グレード３の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード３の食欲減退、グレード３の倦怠感、グレード３の体重減少、グレード３の発生障害、グレード３の吐き気、グレード３の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード３の便秘、グレード３の発疹及びグレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群からなる群から選択される、請求項３〜９及び１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  28. グレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の関節痛、グレード２の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード２の筋肉痛、グレード３の倦怠感、グレード２の倦怠感、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード２の脱毛、グレード３の発生障害、グレード２の発生障害、グレード３の吐き気、グレード２の吐き気、グレード３の腹痛、グレード２の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード２の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の便秘、グレード２の便秘、グレード３の発疹、グレード２の発疹、グレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群及びグレード２の手掌足底発赤知覚不全症候群からなる群から選択される、請求項５〜９及び１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  29. グレード４の臨床検査値異常が、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアルカリホスファターゼ上昇、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低血糖、グレード４の血中ビリルビン上昇及びグレード４のガンマグルタミルトランスフェラーゼ上昇からなる群から選択される、請求項７〜９及び１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  30. グレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード３のタンパク尿、グレード３の血小板減少（血小板減少症）、グレード３の貧血、白血球数のグレード３の減少、グレード３の好中球減少及びグレード３のリンパ球減少からなる群から選択される、請求項１０、１１及び１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  31. グレード４の血液毒性が、グレード４の血小板減少（血小板減少症）、グレード４の貧血、白血球数のグレード４の減少、グレード４の好中球減少及びグレード４のリンパ球減少からなる群から選択される、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、以下：
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量、
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量、又は
    前記ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  33. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、以下：
    ４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量、又は
    １日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  34. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、以下：
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量、
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量、又は
    前記ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  35. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、以下：
    ４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量、又は
    １日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  36. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、以下：
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、
    前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、用法・用量、
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、用法・用量、又は
    前記ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  37. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、以下：
    ４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、用法・用量、又は
    １日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の非血液毒性、又は生命を脅かさないグレード４の臨床検査値異常の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  38. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、以下：
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、用法・用量、
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、用法・用量、
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、用法・用量、又は
    １日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上であり、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  39. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、以下：
    ８ｍｇ／日の用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、用法・用量、
    ４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、用法・用量、又は
    １日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード３の血液毒性又はタンパク尿の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  40. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、以下：
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、用法・用量、
    （ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、用法・用量、又は
    １日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上であり、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  41. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、以下：
    ４ｍｇ／日となる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、８ｍｇ／日の用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、用法・用量、又は
    １日おきに、４ｍｇとなる用量を含むレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩の用法・用量であって、前記ヒト対象が、４ｍｇ／日となる用量を含む先行する用法・用量のレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩により既に治療されており、前記ヒト対象が、先行する用法・用量による治療の間に、グレード４の血液毒性の発生を呈した、用法・用量
    を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法。
  42. グレード３の非血液毒性が、グレード３の高血圧、グレード３の下痢、グレード３の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード３の食欲減退、グレード３の倦怠感、グレード３の体重減少、グレード３の発生障害、グレード３の吐き気、グレード３の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード３の便秘、グレード３の発疹及びグレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群からなる群から選択される、請求項３２又は３３に記載の方法。
  43. グレード２又はグレード３の非血液毒性が、グレード３の高血圧、グレード２の高血圧、グレード３の下痢、グレード２の下痢、グレード３の食欲減退、グレード２の食欲減退、グレード３の関節痛、グレード２の関節痛、グレード３の筋肉痛、グレード２の筋肉痛、グレード３の倦怠感、グレード２の倦怠感、グレード３の体重減少、グレード２の体重減少、グレード２の脱毛、グレード３の発生障害、グレード２の発生障害、グレード３の吐き気、グレード２の吐き気、グレード３の腹痛、グレード２の腹痛、グレード３のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード２のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、グレード３の甲状腺機能低下、グレード２の甲状腺機能低下、グレード３の嘔吐、グレード２の嘔吐、グレード３の便秘、グレード２の便秘、グレード３の発疹、グレード２の発疹、グレード３の手掌足底発赤知覚不全症候群及びグレード２の手掌足底発赤知覚不全症候群からなる群から選択される、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  44. グレード４の臨床検査値異常が、グレード４のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、グレード４のアルカリホスファターゼ上昇、グレード４の低カリウム血症、グレード４の低ナトリウム血症、グレード４の低血糖、グレード４の血中ビリルビン上昇及びグレード４のガンマグルタミルトランスフェラーゼ上昇からなる群から選択される、請求項３６又は３７に記載の方法。
  45. グレード３の血液毒性又はタンパク尿が、グレード３のタンパク尿、グレード３の血小板減少（血小板減少症）、グレード３の貧血、グレード４の白血球数減少、グレード３の好中球減少及びグレード３のリンパ球減少からなる群から選択される、請求項３８又は３９に記載の方法。
  46. グレード４の血液毒性が、グレード４の血小板減少（血小板減少症）、グレード４の貧血、グレード４の白血球数減少、グレード４の好中球減少及びグレード４のリンパ球減少からなる群から選択される、請求項４０又は４１に記載の方法。
  47. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、
    及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、
    及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈し、前記方法が、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    但し、グレード３の高血圧、グレード４の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード４の心機能不全、任意のグレードの動脈血栓塞栓事象、グレード３の肝毒性、グレード４の肝毒性、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿、グレード３の腎不全又は障害、グレード４の腎不全又は障害、任意のグレードの胃腸管の穿孔、グレード３の瘻孔、グレード４の瘻孔、５００ｍｓより長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、ベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、及び任意のグレードの可逆性後白質脳症症候群が、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される、方法。
  48. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、又は
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈し、前記方法が、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    但し、グレード３の高血圧、グレード４の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード４の心機能不全、任意のグレードの動脈血栓塞栓事象、グレード３の肝毒性、グレード４の肝毒性、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿、グレード３の腎不全又は障害、グレード４の腎不全又は障害、任意のグレードの胃腸管の穿孔、グレード３の瘻孔、グレード４の瘻孔、５００ｍｓより長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、ベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、及び任意のグレードの可逆性後白質脳症症候群が、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される、方法。
  49. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈し、前記方法が、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    但し、グレード３の高血圧、グレード４の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード４の心機能不全、任意のグレードの動脈血栓塞栓事象、グレード３の肝毒性、グレード４の肝毒性、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿、グレード３の腎不全又は障害、グレード４の腎不全又は障害、任意のグレードの胃腸管の穿孔、グレード３の瘻孔、グレード４の瘻孔、５００ｍｓより長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、ベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、及び任意のグレードの可逆性後白質脳症症候群が、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される、方法。
  50. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈し、前記方法が、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、この用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    但し、グレード３の高血圧、グレード４の高血圧、グレード３の心機能不全、グレード４の心機能不全、任意のグレードの動脈血栓塞栓事象、グレード３の肝毒性、グレード４の肝毒性、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿、グレード３の腎不全又は障害、グレード４の腎不全又は障害、任意のグレードの胃腸管の穿孔、グレード３の瘻孔、グレード４の瘻孔、５００ｍｓより長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、ベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、及び任意のグレードの可逆性後白質脳症症候群が、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される、方法。
  51. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、４ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第３の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第４の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈し、前記方法が、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    但し、高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓事象、肝毒性、タンパク尿、腎不全又は障害、胃腸管の穿孔、瘻孔、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長及び可逆性後白質脳症症候群が、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される、方法。
  52. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、
    （ａ）第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第２の用法・用量による治療の間に、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、
    （ｂ）第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第２の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第２の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、１日おきに、４ｍｇとなる用量を含む第３の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップであり、前記ヒト対象が、第３の用法・用量による治療の間に、第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈する、ステップ、及び
    （ｃ）第３の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後に、第３の用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、又は
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１、第２、第３又は第４の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈し、前記方法が、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    但し、高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓事象、肝毒性、タンパク尿、腎不全又は障害、胃腸管の穿孔、瘻孔、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長及び可逆性後白質脳症症候群が、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される、方法。
  53. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈し、前記方法が、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    但し、高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓事象、肝毒性、タンパク尿、腎不全又は障害、胃腸管の穿孔、瘻孔、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長及び可逆性後白質脳症症候群が、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される、方法。
  54. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    （Ｉ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生を呈し、前記方法が、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常の発生後、第１の持続性のある忍容性がないグレード２若しくはグレード３の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常が、グレード０〜１又はベースラインまで解消するまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、又は
    （ＩＩ）前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生を呈し、前記方法が、グレード４の臨床検査値異常を除くグレード４の有害反応の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、
    但し、高血圧、心機能不全、動脈血栓塞栓事象、肝毒性、タンパク尿、腎不全又は障害、胃腸管の穿孔、瘻孔、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長及び可逆性後白質脳症症候群が、持続性のある忍容性がないグレード２、グレード３若しくはグレード４の有害反応、又はグレード４の臨床検査値異常から除外される、方法。
  55. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード３の高血圧の発生を呈し、前記方法が、グレード３の高血圧の発生後、グレード３の高血圧が、グレード２以下に制御されるまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、方法。
  56. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、グレード３の高血圧の発生を呈し、前記方法が、グレード３の高血圧の発生後、グレード３の高血圧が、グレード２以下に制御されるまで第１の用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、方法。
  57. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生を呈し、前記方法が、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生後、タンパク尿が、２４時間で２ｇ以下のタンパク尿になるまで、前記用法・用量の投与を止めるステップ、及び
    前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    但し、前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、ネフローゼ症候群の発生を呈し、前記方法が、ネフローゼ症候群の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、方法。
  58. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生を呈しており、前記方法が、２４時間で２ｇ以上のタンパク尿の発生後、タンパク尿が、２４時間で２ｇ以下のタンパク尿になるまで、前記用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、
    但し、前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、ネフローゼ症候群の発生を呈し、前記方法が、ネフローゼ症候群の発生後に、前記用法・用量の投与を止めるステップをさらに含む、方法。
  59. 切除不能な肝細胞癌を有するヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、１２ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、８ｍｇ／日となる用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生を呈しており、前記方法が、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生後、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長が、４８０ｍｓ以下又はベースラインまで改善されるまで、前記用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、（ｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ以上の場合、８ｍｇ／日、又は（ｉｉ）ヒト対象の体重が６０ｋｇ未満の場合、４ｍｇ／日となる用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、方法。
  60. 切除不能な肝細胞癌、及びチャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＢに分類される中度の肝障害を有するヒト対象に、８ｍｇ／日の用量を含む第１の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、切除不能な肝細胞癌を治療する方法であって、
    前記ヒト対象が、第１の用法・用量による治療の間に、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生を呈しており、前記方法が、５００ｍｓ超のＱＴ／ＱＴｃ間隔延長、又はベースラインから６０ｍｓ超長いＱＴ／ＱＴｃ間隔延長の発生後、ＱＴ／ＱＴｃ間隔延長が、４８０ｍｓ以下又はベースラインまで改善されるまで、前記用法・用量の投与を止めるステップ、及び前記ヒト対象に、４ｍｇ／日の用量を含む第２の用法・用量でレンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップをさらに含む、方法。
  61. メジアン全生存率が１３．６か月である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. ９５％信頼区間によるメジアン全生存率が、１２．１〜１４．９か月の間である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  63. １日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した全生存率のハザード比が、０．９２である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  64. １日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した全生存率の、９５％信頼区間によるハザード比が、０．７９〜１．０６の間である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  65. 全生存率が、１２〜１５か月である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  66. メジアン無増悪生存率が、７．３か月である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  67. ９５％信頼区間によるメジアン無増悪生存率が、５．６〜７．５か月の間である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  68. １日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した無増悪生存率のハザード比が、０．６４である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  69. １日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した、９５％信頼区間による無増悪生存率のハザード比が、０．５５〜０．７５の間である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  70. 無増悪生存率が５〜８か月である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  71. 進行までのメジアン時間が、７．３か月である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  72. ９５％信頼区間による進行までのメジアン時間が、５．６〜７．５か月の間である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  73. １日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した、進行までの時間のハザード比が、０．６５である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  74. １日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した、９５％信頼区間による進行までの時間のハザード比が、０．５６〜０．７７の間である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  75. 進行までの時間が、図６に示されている（進行までの時間のカプラン−マイヤープロット）、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  76. 客観的奏効率が１９％である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  77. １日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した客観的奏効率のオッズ比が、３．１３である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  78. １日２回、４００ｍｇの投与量のソラフェニブと比較した、９５％信頼区間による客観的奏効率のオッズ比が、２．１５〜４．５６の間である、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  79. 表１０に示されている結果（ＨＣＣにおける効力結果）を実現するステップを含む、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  80. 図１５に示されている結果（クオリティオブライフ）を実現するステップを含む、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記ヒト対象が、チャイルド・ピュー分類下でチャイルド・ピュークラスＡに分類される軽度の肝障害を有する対象から実質的になる、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記ヒト対象が、バルセロナ臨床肝がん（ＢＣＬＣ）ステージシステムに基づきステージＢ又はステージＣに分類される、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、カプセル剤として製剤化されている、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、前記ヒト対象に経口投与される、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. レンバチニブ又は薬学的に許容されるその塩が、レンバチニブメシル酸塩である、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
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