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JP2022174345A - 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法 - Google Patents

特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法 Download PDF

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JP2022174345A
JP2022174345A JP2022160833A JP2022160833A JP2022174345A JP 2022174345 A JP2022174345 A JP 2022174345A JP 2022160833 A JP2022160833 A JP 2022160833A JP 2022160833 A JP2022160833 A JP 2022160833A JP 2022174345 A JP2022174345 A JP 2022174345A
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エフ． オブライエン クリストファー
f o'brien Christopher
ピー． ボゼジアン ヘイグ
P Bozigian Haig
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Neurocrine Biosciences Inc
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Abstract

【課題】特定のＶＭＡＴ２インヒビターを投与するための方法の提供。【解決手段】バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法が提供され、ここで上記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中である。【選択図】なし

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り 刊行物等１．２０１７年１０月５日に公開されたＩＮＧＲＥＺＺＡ処方情報 刊行物等２．２０１７年４月１１日に公開されたＩＮＧＲＥＺＺＡ処方情報 刊行物等３．２０１７年６月１日に公開されたＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ａｆｆｅｃｔ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 刊行物等４．２０１７年５月３１日に公開されたＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｔｏ Ｅｌｉｃｉｔ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ 刊行物等５．２０１７年９月１７日に公開されたＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ Ｗｉｔｈ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ 刊行物等６．２０１７年５月２２日に公開されたＳｉｎｇｌｅ Ｄｏｓｅ ａｎｄ Ｒｅｐｅａｔ Ｏｎｃｅ－Ｄａｉｌｙ Ｄｏｓｅ Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｍａｌｅ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ 刊行物等７．２０１７年６月２１日に公開されたＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏ Ａｆｆｅｃｔ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 刊行物等８．２０１７年６月２１日に公開されたＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｔｏ Ｅｌｉｃｉｔ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ 刊行物等９．２０１７年５月２４日に公開されたＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ（ＮＢＩ－９８８５４）ａｎｄ Ｉｔｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ 刊行物等１０．２０１７年９月２１日に公開されたＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ Ｗｉｔｈ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ
特許法第３０条第２項適用申請有り 刊行物等１１．２０１７年８月１日に公開されたＳｉｎｇｌｅ Ｄｏｓｅ ａｎｄ Ｒｅｐｅａｔ Ｏｎｃｅ－Ｄａｉｌｙ Ｄｏｓｅ Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｍａｌｅ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ
この出願は、２０１７年１月２７日に出願された米国仮出願第６２／４５１，６０５号（これは、全ての目的のために参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
ドパミン作動性システムの調節不全は、いくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）障害（神経学的および精神的な疾患および障害が挙げられる）に不可欠である。これらの神経学的および精神的な疾患および障害としては、運動亢進性運動障害、ならびに統合失調症および気分障害のような状態が挙げられる。そのトランスポータータンパク質である、小胞モノアミントランスポーター－２（ＶＭＡＴ２）は、シナプス前ドパミン放出において重要な役割を果たし、貯蔵および放出のために、細胞質からシナプス小胞へのモノアミン取り込みを調節する。
この分野でなされた進歩にも拘わらず、神経学的および精神的な疾患および障害、ならびに本明細書で記載される他の関連疾患または状態の処置に有用な、新たな治療生成物が未だに必要である。１つのこのような薬剤は、バルベナジンであり、これは、以下の化学構造を有する：
Figure 2022174345000001
バルベナジン：４－トルエンスルホネート（１：２）（本明細書で「バルベナジン二トシル酸塩（ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）」といわれる）の製剤は、ＦＤＡ承認薬物表示Ｉｎｇｒｅｚｚａ（登録商標）において以前に報告されている。
シトクロムＰ４５０酵素システム（ＣＹＰ４５０）は、活性な物質から身体から排泄され得る不活性代謝産物への、薬物の生体内変換を担う。さらに、ＣＹＰ４５０によるある種の薬物の代謝は、それらのＰＫプロフィールを変化させ得、時間を経て、それら薬物の治療未満の血漿レベルを生じる。
ファミリーおよびサブファミリーへとグループ分けされる、１５００を超える公知のＰ４５０配列が存在する。シトクロムＰ４５０遺伝子スーパーファミリーは、シトクロムＰ４５０の進化的関係性に基づいて命名されている少なくとも２０７の遺伝子から構成される。この命名システムについては、シトクロムＰ４５０遺伝子の全ての配列が比較され、少なくとも４０％同一性を共有するシトクロムＰ４５０は、ファミリー（ＣＹＰに続けてローマ数字またはアラビア数字によって称される（例えば、ＣＹＰ３））として定義され、さらに、サブファミリー（大文字によって称される（例えば、ＣＹＰ３Ａ））へと分けられる。サブファミリーは、それらの推定アミノ酸配列によって少なくとも５５％関連するそれらの形態から構成される。最終的に、シトクロムＰ４５０の各個々の形態の遺伝子は、アラビア数字が割り当てられる（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）。
ＣＹＰ３Ａアイソエンザイムは、全ヒト肝臓ミクロソームのシトクロムＰ４５０のうちの６０％までを構成し、胃および腸および肝臓という消化経路（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ ｐａｓｓａｇｅ）において見出されているシトクロムＰ４５０スーパーファミリーのメンバーである。ＣＹＰ３Ａはまた、腎臓上皮細胞、十二指腸粘膜、および肺において見出されている。ＣＹＰ３Ａは、シトクロムＰ４５０スーパーファミリーにおいて最も豊富なサブファミリーのうちの１つである。
少なくとも５つ（５）形態のＣＹＰが、ヒトＣＹＰ３Ａサブファミリーにおいて見出され、これらの形態は、多数の構造的に多様な薬物の代謝を担う。誘導されない個体において、ＣＹＰ３Ａは、肝臓においてＰ４５０酵素のうちの１５％を構成し得る；腸細胞では、ＣＹＰ３Ａサブファミリーのメンバーは、ＣＹＰ含有酵素のうちの７０％超を構成する。
ＣＹＰ３Ａは、多数の薬物（ニフェジピン、マクロライド抗生物質（ｍａｃｒｏｆｉｄｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）（エリスロマイシンおよびトロレアンドマイシンが挙げられる）、シクロスポリン、ＦＫ５０６、テルフェナジン（ｔｅｆｆｅｎａｄｉｎｅ）、タモキシフェン、リドカイン、ミダゾラム、トリアゾラム、ダプソン、ジルチアゼム、ロバスタチン、キニジン、エチルエストラジオール、テストステロン、およびアルフェンタニルが挙げられる）の代謝を担う。ＣＹＰ３Ａは、エリスロマイシンのＮ－脱メチル化、シクロスポリンの酸化、ニフェジピンの酸化、ミダゾラムのヒドロキシル化、テストステロンの６－β－ヒドロキシル化、およびコルチゾールの６－β－ヒドロキシル化に関与する。ＣＹＰ３Ａはまた、インビトロで、いくつかの発がん物質の生体活性化および解毒化両方の経路に関与することが示されている。
ＶＭＡＴ２インヒビター（例えば、バルベナジンまたは（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアント）をその必要性のある患者に投与するための方法（ここで上記患者は、同様に上記ＶＭＡＴ２インヒビターと相互作用し得る別の物質（例えば、ＣＹＰ３Ａ４インヒビター）で処理されている最中である）には、重大な未だ満たされていない必要性が存在する。本開示は、以下の開示を参照して明らかなように、これらおよび他の必要性を満たす。
簡潔な要旨
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法が提供され、ここで上記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、上記方法は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターを上記患者に１日に１回投与する工程を包含する。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、ここで上記患者は、強力なシトクロムＰ４５０
３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、上記方法は、治療上有効な量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターを上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記治療上有効な量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターは、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より少ない。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、上記方法は、上記患者に、治療上有効な量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、その後、上記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、および約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターを、該患者に１日に１回投与する工程を包含する。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、上記方法は、治療上有効な量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターを上記患者に投与する工程、その後、上記患者が強力なシトクロムＰ４５０
３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、および強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より少ない量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程を包含する。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、ここで上記患者は、強力なシトクロムＰ４５０
３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、上記方法は、治療上有効な量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターを上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＣｍａｘより約１～約２倍高い平均バルベナジンＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均バルベナジンＡＵＣ０－∞を生じる。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターをその必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、ここで上記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、上記方法は、治療上有効な量の上記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程を包含し、ここで上記投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘより約１～約２倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール ＡＵＣ０－∞を生じる。
本発明のこれらのおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すると明らかである。この目的のために、ある種のバックグラウンド情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載する種々の参考文献が、本明細書で示され、各々、それらの全体において本明細書に参考として援用される。
詳細な説明
以下の説明において、ある種の具体的詳細が、種々の実施形態の徹底した理解を提供するために示される。しかし、当業者は、本発明が、これらの詳細なしに実施され得ることを理解する。他の場合には、周知の構造が、その実施形態の不必要に不明瞭な説明を回避するために詳細に示されても記載されてもいない。状況が別段要求しなければ、本明細書および以下に続く特許請求の範囲全体を通じて、語句「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびそのバリエーション（例えば、「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、開放系の包括的な意味において、すなわち、「が挙げられるが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」として解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜のために過ぎず、特許請求された発明の範囲または意味を解釈することにはならない。
本明細書全体を通じて、「１つの実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「いくつかの実施形態（ｓｏｍｅ
ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）または「ある種の実施形態（ａ ｃｅｒｔａｉｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体を通じて種々の場所での語句「１つの実施形態において」または「一実施形態において」または「いくつかの実施形態において」または「ある種の実施形態において」の出現は、必ずしも全て同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、その特定の特徴、構造、または特性は、１またはこれより多くの実施形態において任意の適切な様式で組み合わされ得る。
また、この明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、状況が明らかに別のことを規定しなければ、複数形を包含する。
本明細書で使用される場合、「バルベナジン（ｖａｌｂｅｎａｚｉｎｅ）」とは、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，ｌ－ａ］イソキノリン－２－イルエステル；またはＬ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジメトキシ－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステルもしくはＮＢＩ－９８８５４といわれ得る。
本明細書で使用される場合、「（＋）－α－ＨＴＢＺ」とは、構造：
Figure 2022174345000002
を有するバルベナジンの活性代謝産物である化合物を意味する。（＋）－α－ＨＴＢＺは、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）もしくは（＋）－α－ＤＨＴＢＺ、または（＋）－α－ＨＴＢＺ、またはＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺ、または（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール；または（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはＮＢＩ－９８７８２といわれ得る。
本明細書で使用される場合、「ＮＢＩ－１３６１１０」とは、構造：
Figure 2022174345000003
を有するバルベナジンの代謝産物である化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、「同位体バリアント（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｖａｒｉａｎｔ）」とは、このような化合物を構成する原子のうちの１個またはこれより多くにおいて天然ではない割合の同位体を含む化合物を意味する。ある種の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、天然でない割合の１またはこれより多くの同位体（水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）、およびヨウ素－１３１（１３１Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。ある種の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、安定な形態にある、すなわち、非放射性である。ある種の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、天然でない割合の１またはこれより多くの同位体（水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、および酸素－１８（１８Ｏ）が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。ある種の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、不安定な形態にある、すなわち、放射性である。ある種の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」とは、天然でない割合の１またはこれより多くの同位体（トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、および酸素－１５（１５Ｏ）が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。本明細書で提供されるとおりの化合物において、当業者の判断に従って実現可能である場合、任意の水素が、例として２Ｈであり得るか、または任意の炭素が、例として１３Ｃであり得るか、または任意の窒素が、例として１５Ｎであり得、そして任意の酸素が、例として１８Ｏであり得ることは、理解される。ある種の実施形態において、化合物の「同位体バリアント」は、天然でない割合の重水素を含む。
本明細書で提供される化合物に関して、特定の原子位置が重水素または「Ｄ」または「ｄ」を有すると指定される場合、その位置における重水素の存在量が、重水素の天然の存在量（これは、約０．０１５％である）より実質的に多いことは、理解される。重水素を有するとして指定される位置は、代表的には、各指定された重水素位置において、ある種の実施形態において、少なくとも１０００（１５％ 重水素組み込み）、少なくとも２０００（３０％ 重水素組み込み）、少なくとも３０００（４５％ 重水素組み込み）、少なくとも３５００（５２．５％ 重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％ 重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％ 重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％ 重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％ 重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％ 重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％ 重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％ 重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％ 重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％ 重水素組み込み）の最小の同位体濃縮係数（ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ）を有する。本明細書で提供される化合物の同位体濃縮は、当業者に公知の従来の分析法（質量分析法、核磁気共鳴分光法、および結晶学が挙げられる）を使用して決定され得る。
本明細書で使用される場合、ある物質は、その物質が、これに対する酵素の作用によって化学的に変換され得る場合、その酵素活性の「基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）」である。基質は、その酵素によって活性化されるかまたは不活性化されるかのいずれかであり得る。
「酵素活性（ｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」とは、広義には、その酵素の比活性（すなわち、その酵素が酵素１ｍｇまたは１モルあたりに基質を変換する速度）ならびにこのような変換の代謝効果をいう。
ある物質は、その酵素の比活性またはその比活性の代謝効果が、その減少の正確な機構への言及なしに、その物質の存在によって減少され得る場合に、酵素活性の「インヒビター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」である。例えば、ある物質は、競合的、非競合的、アロステリックもしくは他のタイプの酵素阻害による、その酵素の発現を減少させること、または他の直接的もしくは間接的な機構による、酵素活性のインヒビターであり得る。所定の薬物とインヒビターとの共投与は、列挙された代謝経路を通じてその薬物の代謝速度を減少させ得る。
ある物質は、酵素の比活性またはその比活性の代謝効果が、その増大の正確な機構への言及なしに、その物質の存在によって増大され得る場合に、その酵素活性の「誘導物質（ｉｎｄｕｃｅｒ）」である。例えば、ある物質は、反応速度を増大させることによる、その酵素の発現を増大させることによる、アロステリック活性化または他の直接的もしくは間接的な機構による、酵素活性の誘導物質であり得る。所定の薬物と酵素誘導物質との共投与は、その示された経路を通じて代謝される薬物の排出速度を増大し得る。
酵素活性に対するこれらの効果のうちのいずれかは、臨床上の重要性に関わらず、単一のサンプル、ドナー、または患者において活性薬剤の所定の濃度で起こり得る。ある物質が、酵素活性の基質、インヒビター、または誘導物質であることは、可能である。例えば、その物質は、１つの機構によって酵素活性のインヒビターで有り得、かつ別の機構によって酵素活性の誘導物質であり得る。酵素の活性に関するその物質の機能（基質、インヒビター、または誘導物質）は、環境条件に依存し得る。
ＣＹＰ３Ａ４のインヒビター、誘導物質および基質のリストは、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｍｅｄｒｘ．ｃｏｍ／Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ＿Ｐ４５０＿Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ＿Ｔａｂｌｅ．ｐｈｐ、および他のサイト、ならびにｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｌｄｃａｒｅ．ｅｕ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ａｒｔｓｅｎｉｎｆｏ／ ｄｒｕｇｓ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ＿ｂｙ ＿ｃｙｐ４５０ｓ．ｐｄｆ．において見出され得る。
本明細書で使用される場合、「強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターとは、ＣＹＰ３Ａ４経路の感受性指標基質の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を≧５倍増大させる化合物である。指標基質は、予測どおり、所定の代謝経路の阻害または誘導に起因して曝露増大を示し、前向きの臨床薬－薬物相互作用研究において一般に使用される。感受性指標基質は、臨床薬－薬物相互作用研究における所定の代謝経路の強力な指標インヒビターで≧５倍のＡＵＣの増大を示す指標基質である。ＣＹＰ２Ｄ６経路の感受性指標基質の例は、ミダゾラムおよびトリアゾラムである。例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｐｐｒｏｖａｌｐｒｏｃｅｓｓ／ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｌａｂｅｌｉｎｇ／ｕｃｍ０９３６６４．ｈｔｍのＤｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ： Ｔａｂｌｅ ｏｆ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ， ｉｎｉｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｄｕｃｅｒｓ、およびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｌｄｃａｒｅ．ｅｕ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ａｒｔｓｅｎｉｎｆｏ／ ｄｒｕｇｓ＿ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ＿ｂｙ＿ｃｙｐ４５０ｓ．ｐｄｆを参照のこと。
本明細書で使用される場合、「運動亢進性障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「運動亢進性運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「運動亢進（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｓｉａ）」とは、過剰な、異常な、不随意の運動によって特徴づけられる障害または疾患をいう。これらの神経学的障害としては、振戦、ジストニア、ミオクローヌス、アテトーシス、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、片側バリスム、舞踏病、老年舞踏病、またはチックが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「遅発性症候群（ｔａｒｄｉｖｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」とは、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、遅発性アカシジア、遅発性チック、ミオクローヌス、振戦および離脱－出現症候群（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ－ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を包含するが、これらに限定されない。遅発性ジスキネジアは、顔面、四肢、または体幹の急激な、反復性の、常同的な、不随意の運動によって特徴づけられる。
本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」とは、述べられた値の±２０％を意味し、より具体的には、述べられた値の±１０％、±５％、±２％および±１％の値を含む。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」とは、投薬事象後の経時的な活性な薬学的成分または代謝産物の血漿濃度の曲線下面積、または積分をいう。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ０－ｔ」とは、時間０（投薬）から時間「ｔ」までの血漿濃度曲線下の積分である。
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ０－∞」とは、時間０（投薬）から時間無限大までのＡＵＣである。別段述べられなければ、ＡＵＣとは、ＡＵＣ０－∞をいう。しばしば薬物は、塩形態（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）でパッケージされ、その投与形態強度は、この塩形態の質量またはその相当する遊離塩基であるバルベナジンの等価な質量に言及する。
本明細書で使用される場合、Ｃｍａｘは、活性な薬学的成分の送達後に観察された最大の血漿濃度を示す薬物動態パラメーターである。Ｃｍａｘは、最大血漿濃度の時間、ｔｍａｘにおいて起こる。
本明細書で使用される場合、「共投与する（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」および「共投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」およびこれらの変形は、少なくとも２種の薬物を、その後に、同時に、または結果的に互いに時間が近接して（例えば、その同日内に、または１週間または３０日間の期間、またはその少なくとも２種の薬物の各々が血漿中で同時に検出され得るほど十分に近接して）かのいずれかで、患者に投与することを意味する。共投与される場合、２種もしくはこれより多くの活性薬剤は、同じ組成物の一部として共製剤化されるか、または別個の製剤として投与される、これはまた、「付随（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）」投与またはその変形と本明細書でいわれ得る。
本明細書で使用される場合、「投与を調節する（ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「投与を変化させる（ａｌｔｅｒｉｎｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「投薬を調節する（ａｄｊｕｓｔｉｎｇ ｄｏｓｉｎｇ）、または「投薬を変化させる（ａｌｔｅｒｉｎｇ ｄｏｓｉｎｇ）」とは、全て等価であり、その物質の用量を徐々に減らす（ｔａｐｅｒｉｎｇ ｏｆｆ）、減少させる、もしくは増大させる、その患者へのその物質の投与を中止する、またはその物質の代わりに異なる活性薬剤を使用する、を意味する。
本明細書で使用される場合、「患者に投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ｔｏ ａ ｐａｔｉｅｎｔ）」とは、当該分野で認識される導入手段を介して、その患者に組成物または投与形態を導入するプロセスをいう。
本明細書で使用される場合、用語「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、概して同義語であることが意図され、正常な機能を損なうヒトもしくは動物の身体またはその部分のうちの１つの異常な状態を反映し、代表的には、区別可能な徴候および症状が現れるという点で、用語「疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）、「症候群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、および「状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」（医学的状態におけるように）と全て交換可能に使用される。
本明細書で使用される場合、「用量（ｄｏｓｅ）」とは、患者が一度に摂取する、活性薬剤の測定された量を意味する。その活性薬剤がバルベナジン遊離塩基ではないある種の実施形態において、その量は、バルベナジン遊離塩基の相当量に対するモル当量である。例えば、しばしば薬物は、薬学的に受容可能な塩形態（例えば、バルベナジン二トシル酸塩）でパッケージされ、強度に関するその投与量は、相当する遊離塩基であるバルベナジンのモル当量の質量に言及する。一例として、７３ｍｇのバルベナジントシル酸塩は、４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基のモル当量である。
本明細書で使用される場合、「投薬レジメン（ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）」とは、患者が最初に摂取した活性薬剤の用量およびその活性薬剤の任意のその後の用量をその患者が摂取する間隔（時間または対症）（例えば、１日に１回約２０～約１６０ｍｇ、例えば、１日に１回約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、または約１６０ｍｇ）を意味する。その活性薬剤のさらなる用量は、その最初に摂取した用量とは異なり得る。
本明細書で使用される場合、薬剤、化合物、薬物、組成物または組み合わせの「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」および「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、被験体または患者（例えば、ヒト被験体または患者）への投与の際に、ある所望の治療効果を生じるために非毒性でかつ有効である量である。被験体のためのその正確な治療上有効な量は、例えば、その被験体のサイズおよび健康状態、その状態の性質および程度、投与のために選択される治療剤または治療剤の組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の変数に依存し得る。所定の状況に関する有効量は、慣用的実験法によって決定され、臨床医の判断内である。
本明細書で使用される場合、「知らせる（ｉｎｆｏｒｍｉｎｇ）」とは、公開された資料に言及するもしくはこの資料を提供すること、例えば、活性薬剤を公開された資料とともにユーザーに提供すること；あるいは口頭で、例えば、セミナーでのプレゼンテーション、カンファレンス、もしくは他の教育プレゼンテーションによって、医薬情報担当者と医療従事者との間の会話によって、または医療従事者と患者との間の会話によって情報を提示すること；あるいは理解する目的で、ユーザーに意図した情報を示すことを意味する。
本明細書で使用される場合、「表示する（ｌａｂｅｌｉｎｇ）」とは、全てのラベル、あるいは薬学的製品もしくは投与形態上にあるかまたはこのような薬学的製品もしくは投与形態に付随する、書面による、印刷による、図式による、電子的な、言語による、または例証による伝達の他の手段を意味する。
本明細書で使用される場合、「医療従事者（ｍｅｄｉｃａｌ ｃａｒｅ ｗｏｒｋｅｒ）」とは、その投与形態を含む活性薬剤に関する情報（安全性、有効性、投薬、投与、または薬物動態に関する情報を含む）を必要とし得るかまたは利用し得る医療分野の従事者を意味する。医療従事者の例としては、医師、薬剤師、医師アシスタント、看護師、補佐人（ａｉｄｅｓ）、世話人（家族のメンバーまたは保護者を含み得る）、救急救命士（ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｍｅｄｉｃａｌ ｗｏｒｋｅｒ）、および獣医師が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬物適用ガイド（Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄｅ）」とは、２１ ＣＦＲ ２０８に示される仕様に準拠した薬学的製品のＦＤＡ承認患者表示および患者が薬学的製品を安全に使用する方法に関する情報を含む他の適用可能な規則を意味する。薬物適用ガイドは、科学的に正確であり、そして２１ ＣＦＲ ２０１．５７の下でその薬学的製品に関する承認された専門的表示に基づき、かつこれと矛盾しないが、その文言は、これが相当する承認された表示のセクションと同一である必要はない。薬物適用ガイドは代表的には、特別なリスク管理情報を伴う薬学的製品に関して入手可能である。
本明細書で使用される場合、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」または「個体（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」または「被験体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」とは、治療が所望される哺乳動物（治療が所望されるヒトが挙げられる）を意味し、一般には、その治療のレシピエントをいう。
本明細書で使用される場合、「患者パッケージ挿入物（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋａｇｅ ｉｎｓｅｒｔ）」とは、患者がＦＤＡ承認表示の一部である薬学的製品を安全に使用する方法に関する情報を意味する。それは、その製品が分与される場合に患者に配布され得る、その製品についての消費者向けの情報を素人が解る言葉で提供する薬学的製品の専門的表示の延長であり、例えば、それは、利益、リスク、どのようにしてリスク、投与量、または投与を認識するかを記載し得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない物質に言及する。すなわち、その物質は、その物質が中に含まれる組成物の他の構成要素のうちのいずれとも、有害な様式で任意の望ましくない生物学的効果もしくは相互作用を引き起こすことなく、患者に投与される薬学的組成物へと組み込まれ得る。用語「薬学的に受容可能な」が薬学的キャリアまたは賦形剤に言及するために使用される場合、そのキャリアまたは賦形剤が、毒物学および製造試験の要求される標準を満たしているか、またはそれが米国食品医薬品局によって用意されたＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに含まれることを示唆する。「薬理学的に活性な（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ）」（または「活性な（ａｃｔｉｖｅ）」）誘導体またはアナログにおけるように、「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）は、親化合物と同じタイプの薬理学的活性を有し、程度がおよそ等価である誘導体またはアナログをいう。用語「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」とは、例えば、塩酸もしくはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸で形成される酸付加塩を含む。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基から得られ得る。
本明細書で使用される場合、「製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）」または「薬学的製品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ）」とは、活性薬剤の投与形態と公開された資料、および必要に応じてパッケージングを意味する。
本明細書で使用される場合、「製品挿入物（ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎｓｅｒｔ）」とは、その薬学的製品の専門的表示（処方薬情報）、その薬学的製品の患者パッケージ挿入物、またはその薬学的製品の薬物適用ガイドを意味する。
本明細書で使用される場合、「専門的表示（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｌａｂｅｌｉｎｇ）」または「処方薬情報（ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」とは、その薬学的製品の市場での売買を規制する規制当局（例えば、ＦＤＡまたはＥＭＥＡ）によって承認された薬学的製品の公的説明を意味し、これは、その薬物の安全かつ有効な使用に必要な必須の科学的情報の概要（例えば、適応症および使用法；投与量および投与；その薬物を摂取するべきひと；有害事象（副作用）；特別な集団（妊婦、小児、老人など）における使用のための指示；患者に対する安全性情報などのような）を含む。
本明細書で使用される場合、「公開された資料（ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｍａｔｅｒｉａｌ）」とは、情報を提供する媒体（印刷による、音声の、視覚的な、または電子媒体（例えば、フライヤー、広告、製品挿入物、印刷による表示、インターネットウェブサイト、インターネットウェブページ、インターネットのポップアップウインドウ、ラジオもしくはテレビ放送、コンパクトディスク、ＤＶＤ、音響記録、または他の記録媒体もしくは電子媒体）が挙げられる）を意味する。
本明細書で使用される場合、「リスク（ｒｉｓｋ）」とは、有害反応、傷害、または医療処置から生じる他の望ましくない転帰の確率または可能性を意味する。「許容可能なリスク」とは、個体または群によって許容されると思われる医療処置から生じる危害、傷害、または疾患のリスクの尺度を意味する。リスクが「許容可能である」か否かは、そのリスクをとることと引き換えに得られ得るとその個体または群が理解する利点、そのリスクの大きさについてどんな科学的アドバイスまたは他のアドバイスが提供されるのかを彼らが許容するか否か、ならびに多くの他の因子（政治的および社会的両方）に依存する。有害反応の「許容可能なリスク」は、その有害反応が、その発生確率が小さいか、またはその結果が非常に軽微であるか、またはその活性薬剤の利益（理解されるかまたは現実の）が非常に大きいものであることから、社会における個体または群が、有害反応が起こり得るというリスクをとるかまたはそのリスクに従う意思があることを意味する。有害反応の「許容不能なリスク」とは、社会における個体または群が、その有害反応の発生確率、その有害反応の結果、およびその活性薬剤の利益（理解されるかまたは現実の）に重きを置いたときに、その有害反応が起こり得るというリスクをとるかまたはそのリスクに従う意思がないことを意味する。「リスクにある」とは、高レベルのリスクまたは感受性によって表される状況（ｓｔａｔｅ）または状態を意味する。リスク評価は、製品の使用と関連するリスクの性質、頻度、および重篤度を同定および特徴づけることからなる。
本明細書で使用される場合、「安全性（ｓａｆｅｔｙ）」とは、活性薬剤の投与と関連する有害事象（患者関連因子（例えば、年齢、性別、民族性、人種、標的疾患、腎機能もしくは肝機能の異常、併存する疾病、遺伝的特性（例えば、代謝状態）、または環境）、および活性薬剤関連因子（例えば、用量、血漿レベル、曝露継続時間、または併用薬）と関連する有害効果が挙げられる）の発生率または重篤度を意味する。
本明細書で使用される場合、「ｔｍａｘ」とは、活性な薬学的成分を送達した後の最大血漿濃度までの時間を規定する薬物動態パラメーターである。
本明細書で使用される場合、「ｔ１／２」または「血漿半減期（ｐｌａｓｍａ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）」または「消失半減期（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）」などは、みかけの血漿終末相半減期（ｐｌａｓｍａ ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｈａｓｅ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）を規定する薬物動態パラメーター、すなわち、薬物の吸収および分布が完了した後、血漿濃度が半分になるまでの時間である。
本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、障害の進行を遅らせるかもしくは停止する治療的適用、障害の発生を防止する予防的適用、および／または障害の逆転をいう。障害の逆転は、逆転させる方法を用いると、障害の進行を完全に停止させるのみならず、細胞の挙動がある程度、その障害の非存在下で観察される正常な状況に向かって動くという点で、障害を遅らせるかまたは停止する治療的適用とは異なる。
本明細書で使用される場合、「ＶＭＡＴ２」とは、ヒト小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム２（モノアミン、特に、神経伝達物質（例えば、ドパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、およびヒスタミン）を細胞の細胞質からシナプス小胞へと輸送するように作用する内在性膜タンパク質）をいう。
本明細書で使用される場合、用語「ＶＭＡＴ２インヒビター」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」とは、本明細書で開示される化合物がＶＭＡＴ２の機能を変化させる能力に言及する。ＶＭＡＴ２インヒビターは、そのインヒビターとＶＭＡＴ２との間に可逆的もしくは不可逆的な共有結合を形成することによって、または非共有結合した複合体の形成を通じて、ＶＭＡＴ２の活性を遮断または低減し得る。このような阻害は、特定の細胞タイプにおいてのみ現れ得るか、または特定の生物学的事象に左右され得る。用語「ＶＭＡＴ２インヒビター」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」または「ＶＭＡＴ２の阻害」はまた、ＶＭＡＴ２と天然の基質との間で複合体が形成する確率を減少させることによって、ＶＭＡＴ２の機能を変化させることに言及する。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法が提供され、ここでその患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、上記方法は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量のＶＭＡＴ２インヒビターをその患者に１日に１回投与する工程を包含する。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法もまた提供され、ここでその患者は、強力なシトクロムＰ４５０
３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、上記方法は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターをその患者に投与する工程を包含し、ここでその治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターは、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より少ない。
ある種の実施形態において、上記方法は、その患者に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターが投与されているか否かを決定する工程をさらに包含する。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、上記方法は、その患者に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、その後、その患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、および約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量のＶＭＡＴ２インヒビターをその患者に１日に１回投与する工程を包含する。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、上記方法は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターをその患者に投与する工程、その後、その患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、および強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より少ない量のＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程を包含する。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、ここでその患者は、強力なシトクロムＰ４５０
３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、上記方法は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターをその患者に投与する工程を包含し、ここでその投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＣｍａｘより約１～約２倍高い平均バルベナジンＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均バルベナジンＡＵＣ０－∞を生じる。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターをその必要性のある患者に投与するための方法がまた提供され、ここで患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、上記方法は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程を包含し、ここでその投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘより約１～約２倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞を生じる。
ある種の実施形態において、上記方法は、その患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者へのＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者へのＶＭＡＴ２インヒビターの投与より高いバルベナジンおよび／または（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールの曝露にあることを知らせる工程をさらに包含する。
ある種の実施形態において、上記方法は、その患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者へのＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者へのＶＭＡＴ２インヒビターの投与より、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する。
ある種の実施形態において、その１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される。ある種の実施形態において、その１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される。ある種の実施形態において、その１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される。
ある種の実施形態において、上記方法は、その患者または医療従事者に、そのＶＭＡＴ２インヒビターおよびそのＣＹＰ３Ａ４インヒビターの共投与は、その患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らせる工程をさらに包含する。
ある種の実施形態において、上記方法は、その患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者へのＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者へのＶＭＡＴ２インヒビターの投与よりその患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らせる工程をさらに包含する。
ある種の実施形態において、その強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびテリスロマイシンから選択される。ある種の実施形態において、その強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、およびケトコナゾールから選択される。ある種の実施形態において、その強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターはケトコナゾールである。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するためにその患者に投与される。ある種の実施形態において、その神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦－失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である。
ある種の実施形態において、その神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である。ある種の実施形態において、その運動亢進性運動障害は、遅発性ジスキネジアである。ある種の実施形態において、その運動亢進性運動障害は、トゥレット症候群である。ある種の実施形態において、その運動亢進性運動障害は、ハンチントン病である。ある種の実施形態において、その運動亢進性運動障害は、チックである。ある種の実施形態において、その運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である。ある種の実施形態において、その運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、経口投与される。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターはバルベナジントシル酸塩である。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、約１６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、第１の期間にわたって第１の量で投与され、次いで、その量は、第２の量へと増大される。ある種の実施形態において、その第１の期間は１週間である。ある種の実施形態において、その第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である。ある種の実施形態において、その第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩である。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間の（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される．
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間の（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそそのＣｍａｘの少なくとも約３３％～５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間～約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される。
ある種の実施形態において、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、被験体にそのＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇのＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与する工程を包含する。
ある種の実施形態において、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘは、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿である。ある種の実施形態において、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍｉｎは、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、２８時間、または３２時間の期間にわたって、少なくとも１５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３５ｎｇ／ｍＬ 血漿である。ある種の実施形態において、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍｉｎは、約１５ｎｇ／ｍＬ～約３５ｎｇ／ｍＬの間である。
ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたっておよそそのＣｍａｘの少なくとも３３％のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたっておよそそのＣｍａｘの少なくとも５０％のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたっておよそそのＣｍａｘの少なくとも約３３％～５０％の間のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。
ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよび１２時間の期間にわたっておよそそのＣｍａｘの少なくとも３３％のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよび１２時間の期間にわたっておよそそのＣｍａｘの少なくとも５０％のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよび１２時間の期間にわたっておよそそのＣｍａｘの少なくとも約３３％～５０％の間のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。
ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、被験体に、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたって約５ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ 血漿の間のＣｍｉｎを提供するために十分な量で投与される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約１５ｎｇ／ｍＬ～約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿のＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＣｍａｘおよび２４時間の期間にわたって約７．５ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ 血漿の間のＣｍｉｎを被験体に提供する量で投与される。
ある種の実施形態において、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、被験体に、活性な薬学的成分としてそのＶＭＡＴ２インヒビターを含む薬学的組成物を（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇのＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間～約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇ Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を提供するために十分な量で投与する工程を包含する。
ある種の実施形態において、上記治療濃度範囲は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇから約３５ｎｇまで、約４０ｎｇまで、約４５ｎｇまで、約５０ｎｇまで、または約５５ｎｇまでのＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺである。
ある種の実施形態において、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺの閾値濃度は、約８時間、約１２時間、約１６時間、約２０時間、約２４時間、約２８時間、または約３２時間の期間にわたって、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬまたは約６０ｎｇ／ｍＬ 血漿である。ある種の実施形態において、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺの閾値濃度は、約８時間～約２４時間の期間にわたって、約１５ｎｇ／ｍＬ～約３５ｎｇ／ｍＬの間である。
血漿濃度は、当該分野で公知の方法によって、および概してタンデム質量分析法によって測定され得る。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より１０～９０％少ない。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より２０～８０％少ない。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より３０～７０％少ない。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より４０～６０％少ない。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より約５０％少ない。
例えば、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される投与量が４０ｍｇ／日である場合、個体は、４～３６ｍｇ／日、例えば、８～３２ｍｇ／日（例えば、１２～２８ｍｇ／日）、例えば、１６～２４ｍｇ／日、またはある種の実施形態において、約２０ｍｇ／日の低減した投与量を受け得る。同様に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される投与量が８０ｍｇ／日である場合、個体は、８～７２ｍｇ／日、例えば、１６～６４ｍｇ／日（例えば、２４～５６ｍｇ／日）、例えば、３２～４８ｍｇ／日、またはある種の実施形態において、約２４ｍｇ／日の低減した投与量を受け得る。
ある種の実施形態において、患者に投与されるＶＭＡＴ２インヒビターの用量は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量の例えば、７５％以下、５０％以下、または２５％以下に低減される。例えば、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量が４０ｍｇ／日である場合、個体は、３０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日の低減した投与量を受け得る。同様に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量が８０ｍｇ／日である場合、個体は、６０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、または２０ｍｇ／日の低減した投与量を受け得る。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法において使用するための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、ここでその患者は、以前に強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されたことがあると決定されており、上記方法は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量のＶＭＡＴ２インヒビターをその患者に１日に１回投与する工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、上記方法は、その患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されたことがあるか否かを決定する工程；その患者が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されたことがある場合に、処置のためにその患者を選択する工程；およびその選択された患者に、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で１日に１回そのＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、上記方法は、その患者に治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、その後、その患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、その患者が強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターでの処置を始めるべきである場合に、処置のためにその患者を選択する工程、およびそのＶＭＡＴ２インヒビターをその選択された患者に約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で１日に１回投与する工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、ここでその患者は、以前に強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されたことがあると決定されており、上記方法は、そのＶＭＡＴ２インヒビターをその患者に、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されていない患者に投与される量より少ない量で投与する工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、上記方法は、その患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されたことがあるか否かを決定する工程；その患者が強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されたことがある場合に、処置のためにその患者を選択する工程；およびそのＶＭＡＴ２インヒビターをその選択された患者に、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されていない患者に投与される量より少ない量で投与する工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、上記方法は、その患者に、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、その後、その患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、その患者が強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターでの処置を始めるべき場合に、処置のためにその患者を選択する工程、およびそのＶＭＡＴ２インヒビターをその選択された患者に、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されていない患者に投与される量より少ない量で投与する工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、ここでその患者は、以前に強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されたことがあると決定されており、上記方法は、その患者に治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、その後、１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容できない患者を選択する工程、および低減した量のＶＭＡＴ２インヒビター（例えば、１日に１回４０ｍｇ）をその患者に投与する工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、ここでその患者は、以前に強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されたことがあると決定されており、上記方法は、その患者に治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、その後、１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容できる患者を選択する工程、およびその治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターをその患者に投与し続ける工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、ここでその患者は、以前に強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されたことがあると決定されており、上記方法は、そのＶＭＡＴ２インヒビターを、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＣｍａｘより約１～約２倍高い平均バルベナジンＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均バルベナジンＡＵＣ０－∞を生じるために十分な量で投与する工程を包含する。
必要性のある患者において神経学的または精神的な疾患または障害を処置するための方法における使用のための、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターがまた提供され、ここでその患者は、以前に強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されたことがあると決定されており、上記方法は、そのＶＭＡＴ２インヒビターを、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘより約１～約２倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞を生じるために十分な量で投与する工程を包含する。
バルベナジンは、米国特許第８，０３９，６２７号および同第８，３５７，６９７号（これら各々の開示は、その全体において本明細書に参考として援用される）に従って調製され得る。テトラベナジンは、ＰＣＴ公開ＷＯ ２０１０／０１８４０８、ＷＯ ２０１１／０１９９５６、およびＷＯ ２０１４／０４７１６７（これら各々の開示は、その全体において本明細書に参考として援用される）に開示される製剤を含む種々の方法によって投与され得る。ある種の実施形態において、本明細書で提供される組成物および方法における使用のためのバルベナジンは、米国特許出願第１５／３３８，２１４号（その開示は、その全体において本明細書に参考として援用される）に開示されるとおりの多形体Ｉにある。
薬学的組成物
強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されている最中の、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物がまた提供され、その組成物は、そのＶＭＡＴ２インヒビターを含み、その組成物は、そのＶＭＡＴ２インヒビターの、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量でその患者に１日に１回投与されるという点で特徴づけられる。
強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されている最中の、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物がまた提供され、その組成物は、そのＶＭＡＴ２インヒビターを含み、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターは、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されていない患者に投与される量より少ないという点で特徴づけられる。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物がまた提供され、その組成物は、そのＶＭＡＴ２インヒビターを含み、そのＶＭＡＴ２インヒビターを約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で含むその組成物は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物の投与後に、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めることが後に決定される患者に１日に１回投与されるという点で特徴づけられる。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物がまた提供され、その組成物は、そのＶＭＡＴ２インヒビターを含み、そのＶＭＡＴ２インヒビターを、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めなかった患者に投与されるより少ない量で含む組成物は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物の投与後に、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めたことが後に決定される患者に投与されるという点で特徴づけられる。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性があり、かつ強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されている最中の患者を処置するための組成物がまた提供され、その組成物は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを含み、ここでその組成物の投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＣｍａｘより約１～約２倍高い平均バルベナジンＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均バルベナジンＡＵＣ０－∞を生じる。
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性があり、かつ強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されている最中の患者を処置するための組成物がまた提供され、その組成物は、治療上有効な量のＶＭＡＴ２インヒビターを含み、ここでその組成物の投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘより約１～約２倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞を生じる。
ある種の実施形態において、その患者または医療従事者は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者へのそのＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者へのその組成物の投与より高いバルベナジンおよび／または（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールの曝露にあることを知らされる。
ある種の実施形態において、その患者または医療従事者は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者へのそのＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者へのその組成物の投与より、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らされる。
ある種の実施形態において、その１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される。
ある種の実施形態において、その１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される。
ある種の実施形態において、その１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される。
ある種の実施形態において、その患者または医療従事者は、その組成物およびそのＣＹＰ３Ａ４インヒビターの共投与が、その患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らされる。
ある種の実施形態において、その患者または医療従事者は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者へのその組成物の投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者へのその組成物の投与よりその患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らされる。
ある種の実施形態において、その強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびテリスロマイシンから選択される。ある種の実施形態において、その強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、およびケトコナゾールから選択される。ある種の実施形態において、その強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターはケトコナゾールである。
ある種の実施形態において、その組成物は、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するためのものである。
ある種の実施形態において、その組成物は、経口投与される。
ある種の実施形態において、その組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される。
ある種の実施形態において、その組成物は、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジントシル酸塩である。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩である。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである。
ある種の実施形態において、その組成物は、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、その組成物は、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、その組成物は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、その組成物は、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、その組成物は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。ある種の実施形態において、その組成物は、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される。
ある種の実施形態において、その組成物は、第１の期間にわたって第１の量で投与され、次いで、その量は、第２の量へと増大される。ある種の実施形態において、その第１の期間は１週間である。ある種の実施形態において、その第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である。ある種の実施形態において、その第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である。
ある種の実施形態において、その組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間の（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される。
ある種の実施形態において、その組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間の（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそそのＣｍａｘの少なくとも約３３％～５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される。
ある種の実施形態において、その組成物は、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間～約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの閾値濃度を達成するために十分な量で投与される。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より１０～９０％少ない。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より２０～８０％少ない。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より３０～７０％少ない。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より４０～６０％少ない。
ある種の実施形態において、そのＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より約５０％少ない。
神経学的または精神的な疾患または障害を処置することにおける使用のための薬学的組成物がまた本明細書で提供され、その薬学的組成物は、１またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、活性な薬学的成分としてそのＶＭＡＴ２インヒビターを含む。
賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与様式、その活性成分の溶解度および安定性に対するその賦形剤の効果、ならびにその投与形態の性質のような要因に依存する。
本明細書で提供される薬学的組成物は、単位投与形態または複数投与形態で提供され得る。単位投与形態は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物被験体への投与に適しており、当該分野で公知であるように個々にパッケージされた物理的に別個の単位に言及する。各単位用量は、その必要とされる薬学的キャリアまたは賦形剤と関連付けて、その望ましい治療効果を生じるために十分な所定の量の活性成分を含む。単位投与形態の例としては、アンプル、シリンジ、ならびに個々にパッケージされた錠剤およびカプセル剤が挙げられる。単位投与形態は、その分数または倍数で投与されてもよい。複数投与形態は、分離した単位投与形態において投与されるように、単一の容器中にパッケージされた、同一の複数の単位投与形態である。複数単位投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、またはパイントボトル（ｂｏｔｔｌｅ ｏｆ ｐｉｎｔ）もしくはガロンボトル（ｂｏｔｔｌｅ ｏｆ ｇａｌｌｏｎ）が挙げられる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、単独で、または１もしくはこれより多くの他の本明細書で提供される化合物、１もしくはこれより多くの他の活性成分と組み合わせて、投与され得る。本明細書で提供される薬学的組成物は、経口、非経口、および局所投与のための種々の投与形態で製剤化され得る。その薬学的組成物はまた、改変された放出投与形態（遅延された、長期間の（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）、延長した（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ）、持続した（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）、拍動性の（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、制御された（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）、加速された（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ）、および迅速な（ｆａｓｔ）、標的化された、プログラムされた放出の、ならびに胃貯留（ｇａｓｔｒｉｃ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）の投与形態が挙げられる）として製剤化され得る。これらの投与形態は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製され得る。本明細書で提供される薬学的組成物は、一度に、または時間間隔をあけて複数回、投与され得る。処置の正確な投与量および継続時間が、処置されている患者の年齢、体重、および状態とともに変動し得、公知の検査プロトコルを使用して経験的に、またはインビボまたはインビトロでの検査または診断データからの外挿によって決定され得ることは、理解される。任意の特定の個体のために、具体的な投薬レジメンが、その個体の必要性、その製剤を投与する人またはその投与を監督する人の専門的判断に従って時間を経て調節されるべきであることは、さらに理解される。
経口投与
本明細書で提供される薬学的組成物は、経口投与のための固体、半固体、または液体の投与形態で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与としてはまた、口内、舌、および舌下投与が挙げられる。適切な経口投与形態としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、芳香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）、カシェ剤、ペレット、薬用チューインガム（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｃｈｅｗｉｎｇ ｇｕｍ）、顆粒剤、バルク散剤、発泡性もしくは非発泡性の散剤もしくは顆粒剤、液剤、エマルジョン、懸濁物、液剤、ウェハ、散剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられるが、これらに限定されない。その活性成分に加えて、その薬学的組成物は、１またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤（結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、着色剤、色素移動インヒビター（ｄｙｅ－ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味剤、および矯味矯臭剤が挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
結合剤または造粒剤（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）は、錠剤に粘着性を付与して、その錠剤が、圧縮後に無傷なままであることを担保する。適切な結合剤または造粒剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびα化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ １５００））；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、およびラクトース）；天然および合成のガム（例えば、アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイリッシュモス抽出物、パンワールガム（Ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティーガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、インドオオバコ種皮の粘着物（ｍｕｃｉｌａｇｅ ｏｆ ｉｓａｂｇｏｌ ｈｕｓｋ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ、カラマツアラボガラクタン）（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、粉末化トラガカント、およびグアーガム）；セルロース（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ， ＰＡ）；ならびにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な充填剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。その結合剤または充填剤は、本明細書で提供される薬学的組成物中に約５０重量％～約９９重量％存在し得る。
適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。ある種の希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、およびイノシトール）は、十分量で存在する場合、いくらかの圧縮した錠剤に、噛むことによって口中での崩壊を可能にする特性を付与し得る。このような圧縮された錠剤は、チュアブル錠として使用され得る。
適切な崩壊剤としては、アガー；ベントナイト；セルロース（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）；木質製品；天然のスポンジ；カチオン交換樹脂；アルギン酸；ガム（例えば、グアーガムおよびＶｅｅ ｇｕｍ ＨＶ）；柑橘類の髄（ｃｉｔｒｕｓ ｐｕｌｐ）；架橋セルロース（例えば、クロスカルメロース）；架橋ポリマー（例えば、クロスポビドン）；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）；ポラクリリンカリウム；デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびα化デンプン）；クレイ；アルギン（ａｌｉｇｎｓ）；およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて変動し、当業者によって容易に認識できる。本明細書で提供される薬学的組成物は、約０．５～約１５重量％または約１～約５重量％の崩壊剤を含み得る。
適切な滑沢剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油（ｌｉｇｈｔ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール（例えば、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ））；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；水素添加植物油（ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油が挙げられる）；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；アガー；デンプン；ヒカゲノカズラ（ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）；シリカもしくはシリカゲル（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ）およびＣＡＢ－０－ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ））；ならびにこれらの混合物。本明細書で提供される薬学的組成物は、約０．１～約５重量％の滑沢剤を含み得る。適切な流動促進剤としては、コロイド性二酸化ケイ素、ＣＡＢ－０－ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）、およびアスベスト非含有タルクが挙げられる。着色剤としては、承認された、認定された、水溶性のＦＤ＆Ｃ色素、および水酸化アルミニウムに懸濁された水に不溶性のＦＤ＆Ｃ色素、およびレーキ着色料（ｃｏｌｏｒ ｌａｋｅ）ならびにこれらの混合物のいずれかが挙げられる。レーキ着色料は、水溶性色素を重金属の含水酸化物に吸着させ、その色素の不溶性形態を生じることによる組み合わせである。矯味矯臭剤としては、植物（例えば、果実）から抽出された天然のフレーバー、および心地の良い味覚を生じる化合物の人工的なブレンド（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチル）が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、および人工甘味料（例えば、サッカリンおよびアスパルテーム）が挙げられる。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標） ２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標） ８０）、およびトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。保存剤としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。エマルジョンにおいて利用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
多くのキャリアおよび賦形剤は、同じ製剤内ですら、いくつかの機能を果たし得ることは、理解されるべきである。本明細書で提供される薬学的組成物は、圧縮錠剤、錠剤粉砕物（ｔａｂｌｅｔ ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、チュアブルロゼンジ、迅速に溶解する錠剤、多重圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｔａｂｌｅｔ）、または腸溶性コーティング錠剤、糖コーティングもしくはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性コーティングされた錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸では溶解または崩壊し、従って、その活性成分を胃の酸性環境から守る物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチレート、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ ｓｈｅｌｌａｃ）、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。糖コーティング錠剤は、糖コーティングによって囲まれた圧縮錠剤であり、これは、不愉快な味または臭いを包み隠し、その錠剤を酸化から守るにあたって有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性材料の薄い層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、糖コーティングと同じ一般的特性を付与する。多重圧縮錠剤は、１回より多くの圧縮サイクルによって作製された圧縮錠剤（層化錠剤が挙げられる）、および圧縮コーティングされた（ｐｒｅｓｓ－ｃｏａｔｅｄ）錠剤または有核錠（ｄｒｙ－ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ）である。
その錠剤投与形態は、粉末化された、結晶性の、または顆粒状の形態にある活性成分から、単独でまたは本明細書で記載される１もしくはこれより多くのキャリアもしくは賦形剤（結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤が挙げられる）と組み合わせて、調製され得る。矯味矯臭剤および甘味剤は、チュアブル錠およびロゼンジの形成において特に有用である。
本明細書で提供される薬学的組成物は、軟質および硬質のカプセル剤として提供され得、これは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作製され得る。その硬質ゼラチンカプセル剤（乾式充填カプセル剤（ＤＦＣ）としても公知）は、２つのセクションからなり、一方を他方に被せ、従って、その活性成分を完全に封入する。その軟カプセル剤（ＳＥＣ）は、軟らかい球状の殻（例えば、ゼラチン殻）であり、この殻は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加によって可塑化されている。その軟質のゼラチン殻は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含み得る。適切な保存剤は、本明細書で記載されるとおりのもの（メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸が挙げられる）である。本明細書で提供される液体、半固体、および固体の投与形態は、カプセル剤中に被包され得る。適切な液体および半固体の投与形態としては、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の液剤および懸濁物が挙げられる。そのカプセル剤はまた、その活性成分の溶解を改変または持続するために、当業者によって公知のようにコーティングされ得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、液体および半固体の投与形態（エマルジョン、液剤、懸濁物、エリキシル剤、およびシロップ剤が挙げられる）において提供され得る。エマルジョンは、２層システムであり、このシステムにおいて一方の液体は、もう一方の液体全体の中に小さな球状物の形態で分散され、水中油型または油中水型であり得る。エマルジョンは、薬学的に受容可能な非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含み得る。懸濁物は、薬学的に受容可能な懸濁剤および保存剤を含み得る。水性アルコール性液剤は、薬学的に受容可能なアセタール（例えば、低級アルキルアルデヒド（用語「低級（ｌｏｗｅｒ）」とは、１～６個の間の炭素原子を有するアルキルを意味する）のジ（低級アルキル）アセタール（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール））；および１またはこれより多くのヒドロキシル基を有する水混和性溶媒（例えば、プロピレングリコールおよびエタノール）を含み得る。エリキシル剤は、透明な、甘味のある、含水アルコール液剤である。シロップ剤は、糖（例えば、スクロース）の濃縮水性溶液であり、保存剤も含み得る。液体投与形態に関しては、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、投与のために便利に測定されるのに十分な量の薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水）で希釈され得る。
他の有用な液体および半固体の投与形態としては、本明細書で提供される活性成分を含むもの、およびジアルキル化モノまたはポリアルキレングリコール（１，２－ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテルが挙げられ、ここで３５０、５５０、および７５０とは、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量に言及する）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤は、１またはこれより多くの抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、ビスルファイト、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバメートをさらに含み得る。
経口投与のための本明細書で提供される薬学的組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、またはナノシステムの形態で提供され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、液体投与形態へと再構成されるように、非発泡性または発泡性の、顆粒剤および散剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤または散剤において使用される薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒剤または散剤において使用される薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤は、有機酸および二酸化炭素の供給源を含み来る。着色剤および矯味矯臭剤は、上記の投与形態の全てにおいて使用され得る。本明細書で提供される薬学的組成物は、即時放出または改変された放出投与形態（遅延された、持続した、拍動型の（ｐｕｌｓｅｄ）、制御された、標的化された、およびプログラムされた放出の形態が挙げられる）として製剤化され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、望ましい治療作用を損なわない他の活性成分と、または望ましい作用を補う物質（例えば、制酸薬、プロトンポンプインヒビター、およびＨ２－レセプターアンタゴニスト）と、共製剤化され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または移植によって非経口投与され得る。非経口投与としては、本明細書で使用される場合、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液包内投与、および皮下投与が挙げられる。
非経口投与
本明細書で提供される薬学的組成物は、非経口投与に適した任意の投与形態（液剤、懸濁物、エマルジョン、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体中の液剤もしくは懸濁物に適した固体形態が挙げられる）において製剤化され得る。このような投与形態は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従って調製され得る。
非経口投与が意図された薬学的組成物は、１またはこれより多くの薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤（水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤または保存剤、安定化剤、溶解増強剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ
ａｇｅｎｔ）、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、封鎖剤またはキレート化剤、凍結保護物質（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、凍結乾燥保護物質（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、濃化剤、ｐＨ調節剤、および不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない）を含み得る。
適切な水性水性ビヒクルとしては、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、注射用滅菌水、デキストロースおよび乳酸添加リンゲル注射液が挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、水素添加植物油、水素添加ダイズ油、およびココナツ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油（ｐａｌｍ ｓｅｅｄ ｏｉｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。水混和性ビヒクルとしては、エタノール、１，３－ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な抗微生物剤または保存剤としては、フェノール、クレゾール、水銀含有物質（ｍｅｒｃｕｒｉａｌ）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルおよびｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびにソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な等張剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝化剤としては、ホスフェートおよびシトレートが挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗酸化剤は、本明細書で記載されるもの（ビスルファイトおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）である。適切な局所麻酔剤としては、塩酸プロカインが挙げられるが、これらに限定されない。適切な懸濁剤および分散剤は、本明細書で記載されるもの（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる）である。適切な乳化剤としては、本明細書で記載されるもの（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、およびトリエタノールアミンオレエートが挙げられる）が挙げられる。適切な封鎖剤またはキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これらに限定されない。適切なｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な錯化剤としては、シクロデキストリン（α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７－β－シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）， ＣｙＤｅｘ， Ｌｅｎｅｘａ， ＫＳ）が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で提供される薬学的組成物は、単一投与量または複数投与量の投与のために製剤化され得る。その単一投与製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジにパッケージされる。その複数投与量の非経口製剤は、静菌性または静真菌性の濃度で抗微生物剤を含まなければならない。全ての非経口製剤は、当該分野で公知かつ実施されるように、無菌でなければならない。
ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、使用準備のできた滅菌液剤として提供される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成されるように、滅菌乾燥可溶性製品（凍結乾燥散剤および皮下錠剤（ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｃ ｔａｂｌｅｔ）が挙げられる）として提供される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、使用準備のできた滅菌懸濁物として提供される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、使用前にビヒクルで再構成されるように、滅菌乾燥不溶性製品として提供される。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、使用準備のできた滅菌エマルジョンとして提供される。
本明細書で提供される薬学的組成物は、即時放出または改変された放出投与形態（遅延された、持続した、拍動型の、制御された、標的化された、およびプログラムされた放出の形態が挙げられる）として製剤化され得る。
その薬学的組成物は、移植されるデポーとしての投与のために、懸濁物、固体、半固体、またはチキソトロピー液体として製剤化され得る。ある種の実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、固体不活性マトリクス中に分散され、これは、体液に不溶性であるが、その薬学的組成物中の活性成分がそれを通って拡散することを可能にする外側ポリマー膜によって囲まれている。
適切な内側マトリクスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化もしくは非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン－ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋された部分加水分解ポリビニルアセテート）が挙げられる。
適切な外側ポリマー膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、ビニルアセテート、ビニリデンクロリド、エチレンおよびプロピレンとのビニルクロリドコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
局所投与
本明細書で提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部、または粘膜に局所投与され得る。その局所投与としては、本明細書で使用される場合、（皮内）経皮投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、眼投与、耳投与、経皮投与、鼻投与、膣投与、尿道（ｕｒｅｔｈｅｒａｌ）投与、呼吸器投与、および直腸投与が挙げられる。
本明細書で提供される薬学的組成物は、局所効果または全身効果のために、局所投与に適している任意の投与形態（エマルジョン、液剤、懸濁物、クリーム剤、ゲル、ヒドロゲル、軟膏剤、散剤（ｄｕｓｔｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ）、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁物、チンキ剤、パスタ剤、泡沫物、フィルム、エアロゾル、灌注（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチが挙げられる）で製剤化され得る。本明細書で提供される薬学的組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、およびこれらの混合物を含み得る。
本明細書で提供される局所製剤における使用に適した薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤としては、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤もしくは保存剤、安定化剤、溶解増強剤、等張剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、封鎖剤もしくはキレート化剤、浸透増強剤、凍結保護物質、凍結乾燥保護物質、濃化剤、ならびに不活性ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的組成物はまた、エレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよびマイクロニードルまたは針なし注射（例えば、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴＴＭ（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）、ならびにＢＩＯＪＥＣＴＴＭ（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）によって局所投与され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、軟膏剤、クリーム剤、およびゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏ビヒクルとしては、油性または炭化水素基剤（例えば、ラード、安息香ラード（ｂｅｎｚｏｉｎａｔｅｄ ｌａｒｄ）、オリーブ油、綿実油、および他の油、白色ワセリンが挙げられる）；乳化可能もしくは吸収基剤（例えば、親水性ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェート（ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅａｒｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、および無水ラノリン）；水分除去可能基剤（ｗａｔｅｒ－ｒｅｍｏｖａｂｌｅ ｂａｓｅ）（例えば、親水性軟膏剤）；水溶性軟膏基剤（種々の分子量のポリエチレングリコールが挙げられる）；エマルジョン基剤、油中水（Ｗ／Ｏ）型エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）型エマルジョンのいずれか（セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリン、およびステアリン酸を含む）が挙げられる。これらのビヒクルは、皮膚を柔らかくするが、概して抗酸化剤および保存剤の添加を要する。
適切なクリーム基剤は、水中油型または油中水型であり得る。クリームビヒクルは、水で洗浄可能であり得、油相、乳化剤、および水相を含み得る。その油相はまた、「内部」相といわれ、この相は概して、ワセリンおよび脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）から構成される。その水相は通常、必ずしもではないものの、容積においてその油相を上回り、概して保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤であり得る。
ゲルは、半固体の懸濁物タイプシステムである。単相ゲルは、液体キャリア全体に実質的に均一に分散した有機高分子を含む。適切なゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー（例えば、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；親水性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコール）；セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロース）；ガム（例えば、トラガカントおよびキサンタンガム）；アルギン酸ナトリウム、およびゼラチンが挙げられる。均一なゲルを調製するために、分散剤（例えば、アルコールまたはグリセリン）が添加され得るか、またはそのゲル化剤は、研和、機械的混合、および／または撹拌によって分散され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、直腸に、尿道に、膣に、または膣周辺に、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布またはパップ剤、パスタ剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、硬膏、避妊薬、軟膏剤、液剤、エマルジョン、懸濁物、タンポン、ゲル、泡沫物、スプレー、または浣腸の形態で投与され得る。これらの投与形態は、従来のプロセスを使用して製造され得る。
直腸、尿道、および膣の坐剤は、身体の開口部へと挿入するための固体本体であり、これは、通常の温度では固体であるが、体温で融解または軟らかくなって、その活性成分をその開口部の内部へと放出する。直腸および膣坐剤において利用される薬学的に受容可能なキャリアとしては、硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（これは、本明細書で提供される薬学的組成物とともに製剤化される場合に、体温付近では融点を生じる）；および本明細書で記載されるとおりの抗酸化剤（ビスルファイトおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる）のようなビヒクルが挙げられる。適切なビヒクルとしては、カカオ脂（ｃｏｃｏａ ｂｕｔｔｅｒ）（カカオ脂（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｏｉｌ））、グリセリン－ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨蝋、パラフィン、白色ワックス（ｗｈｉｔｅ ｗａｘ）および黄色ワックス（ｙｅｌｌｏｗ ｗａｘ）、ならびに脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル（例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸）；グリセリンゼラチン（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ ｇｅｌａｔｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせが使用され得る。直腸および膣坐剤は、圧縮法または成形によって調製され得る。直腸および膣坐剤の代表的重量は、約２～３ｇである。
本明細書で提供される薬学的組成物は、液剤、懸濁物、軟膏剤、エマルジョン、ゲル形成液剤、液剤のための粉末、ゲル、眼内挿入物、ならびに移植物の形態で眼に投与され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、気道へと鼻内にまたは吸入によって投与され得る。その薬学的組成物は、単独で、もしくは適切な噴霧体（例えば、１，１，１，２－テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン）と組み合わせて、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば、電気流体力学を使用して、微細なミストを生成するアトマイザー）、またはネブライザーを使用する送達のためのエロゾルまたは液剤の形態で提供され得る。その薬学的組成物はまた、単独でまたは不活性キャリア（例えば、ラクトースまたはリン脂質）との組み合わせで、吹送のための乾燥散剤；および点鼻剤として提供され得る。鼻内使用のために、その散剤は、生体接着剤（キトサンまたはシクロデキストリンが挙げられる）を含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーにおける使用のための液剤または懸濁物は、本明細書で提供される活性成分を分散、可溶化またはその放出を長期化するためのエタノール、水性エタノール、もしくは適切な代替の薬剤、溶媒としての噴霧体；および／または界面活性剤、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含むように製剤化され得る。
本明細書で提供される薬学的組成物は、吸入による送達に適したサイズ（例えば、５０マイクロメートル以下、または１０マイクロメートル以下）へと微粒子化され得る。このようなサイズの粒子は、当業者に公知の粉砕法（例えば、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥）を使用して調製され得る。
吸入器または注入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセル剤、ブリスターおよびカートリッジは、本明細書で提供される薬学的組成物；適切な散剤基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）；および性能改変物質（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（例えば、／－ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム）の散剤混合物を含むように製剤化され得る。そのラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態にあってもよい。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。吸入／鼻内投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、適切なフレーバー（例えば、メントールおよびレボメントール）、または甘味料（例えば、サッカリンまたはサッカリンナトリウム）をさらに含み得る。
局所投与のための本明細書で提供される薬学的組成物は、即時放出または改変された放出（遅延された、持続した、拍動型の、制御された、標的化された、およびプログラムされた放出が挙げられる）であるように製剤化され得る。
改変された放出
本明細書で提供される薬学的組成物は、改変された放出投与形態として製剤化され得る。本明細書で使用される場合、用語「改変された放出」とは、その活性成分の放出の速度または場所が同じ経路によって投与される場合の即時投与形態のものとは異なる投与形態に言及する。改変された放出投与形態としては、遅延された、長期間の、延長した、持続した、拍動性のもしくは拍動型の、制御された、加速された、および迅速な、標的化された、プログラムされた放出の、ならびに胃貯留の投与形態が挙げられる。
改変された放出投与形態における薬学的組成物は、当業者に公知の種々の改変された放出デバイスおよび方法（マトリクス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多重微粒子制御放出デバイス（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｅｖｉｃｅ）、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層化コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して調製され得る。その活性成分の放出速度はまた、その活性成分の粒子サイズおよび多形を変動させることによって改変され得る。
改変された放出投与形態における本明細書で提供される薬学的組成物は、当業者に公知のマトリクス制御放出デバイスを使用して製作され得る。
ある種の実施形態において、改変された放出投与形態における本明細書で提供される薬学的組成物は、侵食性マトリクスデバイス（これは、水で膨潤可能であるか、侵食性であるか、または可溶性のポリマーであり、合成ポリマー、ならびに天然に存在するポリマーおよび誘導体（例えば、ポリサッカリドおよびタンパク質）が挙げられる）を使用して製剤化され得る。
侵食性マトリクスを形成するにあたって有用な材料としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン；ガム アガー（ｇｕｍ ａｇａｒ）、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガティーガム（ｇｕｍ ｇｈａｔｔｉ）、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン；デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）；親水性コロイド（例えば、ペクチン）；ホスファチド（例えば、レシチン）；アルギネート；プロピレングリコールアルギネート；ゼラチン；コラーゲンおよびセルロース質（ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ）（例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ））；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリビニルアセテート；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｉｎｃ．， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ））；ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ－グルタミン酸およびエチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー；分解性乳酸グリコール酸コポリマー；ポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸；ならびに他のアクリル酸誘導体（例えば、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート、および（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマーおよびコポリマー）。
ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、非侵食性マトリクスデバイスで製剤化される。その活性成分は、不活性マトリクス中に溶解または分散され、一旦投与された後に、主にその不活性マトリクス全体への拡散によって放出される。非侵食性マトリクスデバイスとしての使用に適した材料としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：不溶性プラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロリド、メチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー、エチレン－ビニルアセテートコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、ビニルアセテート、ビニリデンクロリド、エチレンおよびプロピレンとのビニルクロリドコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、ならびに親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋された部分加水分解ポリビニルアセテート）；ならびに脂肪化合物（例えば、カルナウバ蝋、マイクロクリスタリンワックス、およびトリグリセリド）。
マトリクス制御放出システムでは、所望の放出動態は、例えば、使用されるポリマータイプ、ポリマー粘性、そのポリマーおよび／またはその活性成分の粒子サイズ、そのポリマーに対する活性成分の比、ならびにその組成物中の他の賦形剤を介して制御され得る。
改変された放出投与形態における本明細書で提供される薬学的組成物は、当業者に公知の方法（直接圧縮、乾式造粒もしくは湿式造粒に続いて圧縮、溶融造粒に続いて圧縮が挙げられる）によって調製され得る。
改変された放出投与形態における本明細書で提供される薬学的組成物は、浸透圧制御放出デバイス（１チャンバシステム、２チャンバシステム、非対称膜技術（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（ＡＭＴ）、および押し出しコアシステム（ｅｘｔｒｕｄｉｎｇ ｃｏｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）（ＥＣＳ）が挙げられる）を使用して製作され得る。一般に、このようなデバイスは、少なくとも２つの構成要素：（ａ）その活性成分を含むコア；および（ｂ）少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜（これは、そのコアを被包する）を有する。その半透膜は、その送達ポートを通じた押し出しによる薬物放出を引き起こすために、水性の使用環境からそのコアへの水の流入を制御する。
その活性成分に加えて、その浸透デバイスのコアは、浸透圧作用物質（ｏｓｍｏｔｉｃ
ａｇｅｎｔ）（これは、その使用環境からそのデバイスのコアへの水の輸送の駆動力を作り出す）を必要に応じて含む。浸透圧作用物質の１つのクラスである水膨潤性親水性ポリマー（これはまた、「浸透ポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）」および「ヒドロゲル」ともいわれる）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：親水性ビニルおよびアクリルポリマー、ポリサッカリド（例えば、アルギン酸カルシウム）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、疎水性モノマー（例えば、メチルメタクリレートおよびビニルアセテート）とのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウム。
他のクラスの浸透圧作用物質は、オスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）であり、これは、水を吸収して、周りのコーティングの障壁を横断して浸透圧勾配に影響を及ぼし得る。適切なオスモゲンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：無機塩（例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウム）；糖（例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトール）；有機酸（例えば、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸）；尿素；およびこれらの混合物。
異なる溶解速度の浸透圧作用物質は、どのようにして迅速にその活性成分をその投与形態から最初に送達するかに影響を及ぼすために使用され得る。例えば、無定形糖（例えば、Ｍａｎｎｏｇｅｍｅ ＥＺ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ， Ｌｅｗｅｓ， ＤＥ））は、最初の２～３時間の間のより迅速な送達を提供して、所望の治療効果を適切に生じ、そして徐々にかつ連続して残りの量を放出して、長期間にわたって所望のレベルの治療効果もしくは予防効果を維持するために使用され得る。この場合、その活性成分は、代謝されかつ排出された活性成分の量を置き換えるために、このような速度で放出される。
そのコアはまた、その投与形態の性能を高めるか、または安定性もしくは加工処理を促進するために、本明細書で記載されるとおりの広く種々の他の賦形剤およびキャリアを含み得る。
半透膜を形成するにあたって有用な材料としては、種々のグレードのアクリル物質、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、および生理学的に関連するｐＨにおいて水透過性かつ水不溶性であるか、または化学変化（例えば、架橋）によって水不溶性にされやすいセルロース誘導体が挙げられる。コーティングを形成するにあたって有用な適切なポリマーの例としては、以下が挙げられる：可塑化、非可塑化、および強化された酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオネート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡ ｐ－トルエンスルホネート、アガーアセテート、三酢酸アミロース、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン－ビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステルならびにポリ（メタクリル）酸およびエステルならびにそのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックスおよび合成ワックス。
半透膜はまた、疎水性の微孔質膜であり得、ここでその孔は、ガスで実質的に充填され、水性媒体で湿らされないが、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されるように水に透過性である。このような疎水性であるが、水透過性の膜は代表的には、疎水性ポリマー、例えば、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニリデンフルオリド、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスから構成される。その半透膜上の送達ポートは、機械的またはレーザー穿孔によってコーティング後に形成され得る。送達ポートはまた、水溶性材料のプラグの浸食によって、またはコアにおける凹み（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ）の上の膜の薄い部分を破ることによって、その場で形成され得る。さらに、送達ポートは、コーティングプロセスの間に形成され得る。
放出される活性成分の総量および放出速度は、その半透膜の厚みおよび多孔度、そのコアの組成、ならびにその送達ポートの数、サイズ、および位置を介して実質的に調節され得る。
浸透圧制御放出投与形態における薬学的組成物は、その製剤の性能または加工処理を促進するために、本明細書に記載されるとおりのさらなる従来の賦形剤をさらに含み得る。
その浸透圧制御放出投与形態は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製され得る。
ある種の実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、ＡＭＴ制御放出投与形態として製剤化され、これは、その活性成分および他の薬学的に受容可能な賦形剤を含むコアをコーティングする非対称浸透膜を含む。そのＡＭＴ制御放出投与形態は、当業者に公知の従来の方法および技術（直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、および浸漬コーティング法が挙げられる）に従って調製され得る。
ある種の実施形態において、本明細書で提供される薬学的組成物は、ＥＳＣ制御放出投与形態として製剤化され、これは、その活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬学的に受容可能な賦形剤を含むコアをコーティングする浸透膜を含む。
改変された放出投与形態における本明細書で提供される薬学的組成物は、多重微粒子制御放出デバイスとして製作され得、これは、直径が約１０ｐｍ～約３ｍｍ、約５０ｐｍ～約２．５ｍｍ、または約１００ｐｍ～１ｍｍの範囲に及ぶ、多数の粒子、顆粒、またはペレットを含む。このような多重微粒子は、当業者に公知のプロセス（湿式および乾式造粒、押し出し／球形化、ローラー圧縮、融解－凝固が挙げられる）によって、およびシードコアをスプレーコーティングすることによって、作製され得る。
本明細書で記載されるとおりの他の賦形剤は、その多重微粒子を加工処理および形成することを補助するために、その薬学的組成物とブレンドされ得る。その得られた粒子は、それ自体、多重微粒子デバイスを構成し得るか、または種々のフィルム形成材料（例えば、腸溶性ポリマー、水膨潤可能なポリマー、および水溶性ポリマー）によってコーティングされ得る。その多重微粒子は、カプセル剤または錠剤としてさらに加工処理され得る。
標的化送達
本明細書で提供される薬学的組成物はまた、処置されるべき被験体の特定の組織、レセプター、または身体の他の領域に標的化されるように製剤化され得る（リポソームベースの、再シールされた（ｒｅｓｅａｌｅｄ）赤血球ベースの、および抗体ベースの送達システムが挙げられる）。
投与量
チック障害または他の状態、ＶＭＡＴ２阻害と関連する障害または疾患の１またはこれより多くの症状の処置、防止、または改善において、適切な投与量レベルは、一般に、約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ 患者体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１～約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５～約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１～約２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、これは、単一用量または複数用量で投与され得る。この範囲内では、その投与量は、０．００５～０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇ／日、または０．５～５．０ｍｇ／ｋｇ／日、１～１５ｍｇ／ｋｇ／日、１～２０ｍｇ／ｋｇ／日、または１～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約２５～１００ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約０．０１～約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約０．１～約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約０．１～約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約０．５～約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約０．５～約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約０．５～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約１～約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約１～約７５ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約１～約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約１～約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約５．０～１５０ｍｇ／日であり、ある種の実施形態において、１０～１００ｍｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約８０ｍｇ／日である。ある種の実施形態において、その投与量レベルは、約４０ｍｇ／日である。
経口投与に関しては、その薬学的組成物は、その処置されるべき患者に対するその投与量の対症的調節のために、１．０～１，０００ｍｇの活性成分、特に、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、および約１，０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約１００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約８０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約７５ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約５０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約４０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。ある種の実施形態において、その薬学的組成物は、約２５ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され得る。その組成物は、１～４回／日のレジメン（１回、２回、３回、および４回／日が挙げられる）で投与され得る、
しかし、任意の特定の患者に対する投与量の具体的な投与レベルおよび頻度が変動し得、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、その特定の状態の重篤度、ならびに治療を受けている宿主を含む種々の要因に依存することは、理解される。
本明細書で提供される化合物はまた、本明細書で提供される化合物が有用である、その疾患または状態（一般には抗精神病薬薬物適用で処置されるチック障害および他の状態が挙げられる）の１またはこれより多くの症状の処置、防止、または改善において有用な他の薬剤と合わされ得るか、または組み合わせて使用され得る。
ある種の実施形態において、本明細書で提供される化合物はまた、代表的な抗精神病薬と合わされ得るか、または組み合わせて使用され得る。ある種の実施形態において、その代表的な抗精神病薬は、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフルオペラジンである。ある種の実施形態において、その抗精神病薬は、非典型的抗精神病薬である。ある種の実施形態において、その非典型的抗精神病薬は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである。ある種の実施形態において、その非典型的抗精神病薬は、クロザピンである。
このような他の薬剤、または薬物は、その一般に使用される、経路によっておよび量で、本明細書で提供される化合物と同時にまたは逐次的に投与され得る。本明細書で提供される化合物が１またはこれより多くの他の薬物と同時に使用される場合、本明細書で提供される化合物に加えてこのような他の薬物を含む薬学的組成物は、利用され得るが、要求はされない。よって、本明細書で提供される薬学的組成物は、本明細書で提供される化合物に加えて、１またはこれより多くの他の活性成分または治療剤も含むものを含む。
本明細書で提供される化合物 対 その第２の活性成分の重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が使用される。従って、例えば、本明細書で提供される化合物がその第２の薬物、またはそのような他の薬物を含む薬学的組成物と組み合わせて使用される場合、微粒子物 対 その第２の薬物の重量比は、約１，０００：１～約１：１，０００、または約２００：１～約１：２００の範囲に及び得る。
本明細書で提供される微粒子物および他の活性成分の組み合わせはまた、一般に、前述の範囲内であり得るが、各場合において、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
本開示の実施形態の例は、以下の実施例において提供される。以下の実施例は、例証によって、および本開示を使用するにあたって当業者を補助するために提示されるに過ぎない。実施例は、本開示の範囲を限定するとは決して意図されない。
実施例１
健康な被験体におけるＮＢＩ－９８８５４の薬物動態に対するケトコナゾールの効果を評価するフェーズ１非盲検試験
これは、２４名の健康な男性および女性被験体において行われたフェーズ１の単一施設非盲検薬物相互作用研究であった。
インフォームド・コンセントを提供した後に、被験体を本研究に参加させる適格性に関してスクリーニングした。スクリーニングを、１日目（試験薬投与の１日目）の２１日前に開始した。適格性基準を満たした被験体を、－１日目（投薬の前日）に研究ユニットに入れ、その研究の終了（１０日目または早期の終了）まで研究施設に留まった。－１日目に、血液サンプルを集めて、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）状態を決定した。
全ての被験体は、同じ処置を受けた。被験体は、単一用量の５０ｍｇ ＮＢＩ－９８８５４を１日目および６日目に、およそ０８００時に受けた。さらに、被験体は、２００ｍｇ ケトコナゾールを１日２回（ｂｉｄ）、５日目から９日目までおよそ０８００時および２０００時に受けた。被験体は、１日目および６日目に、ＮＢＩ－９８８５４用量のおよそ１０時間前から４時間後まで、一晩絶食する必要があった。被験体には、研究評価／投薬が完了したら、および研究ユニットに彼らが滞在する間の定期的な食事時間に、食事を与えた。
ＮＢＩ－９８８５４およびその代謝産物の薬物動態（ＰＫ）分析のための血液サンプルを、ＮＢＩ－９８８５４投薬の９６時間後までの設定された時間間隔で集めた。ケトコナゾール血漿濃度を決定する血液標本を、９日目まで用量前に集めた。安全性および耐容性を１０日目まで評価した。
ＮＢＩ－９８８５４を、５０ｍｇ カプセル剤として経口的に、単一用量として、処置期間の間に１日目および６日目に２回投与した。
ケトコナゾールを、２００ｍｇ 錠剤として経口的に、単一用量として、５日目から９日目まで１日に２回投与した。
薬物動態
ＮＢＩ－９８８５４およびその代謝産物のＰＫ分析のための血液サンプルを、１日目および６日目の投薬の前後に集めた：ＮＢＩ－９８８５４投薬の４５分前、ならびにＮＢＩ－９８８５４投薬の１５分後、３０分後、４５分後、および１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、１８時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後および９６時間または早期の終了時。
ケトコナゾール血漿濃度を決定するための血液サンプルを、５日目の朝のケトコナゾール投薬の４５分前および１時間後、６日目の朝のケトコナゾール投薬の１時間後および８時間後、ならびに７～９日目の朝のケトコナゾール投薬の１時間後、または早期の終了時に、集めた。
以下のＰＫパラメーターを、ＮＢＩ－９８８５４ならびにＮＢＩ－９８７８２およびＮＢＩ－１３６１１０の代謝産物に関して計算した：
・ 用量後０～２４時間の血漿濃度 対 時間曲線下の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ０－２４）
・ 時間０から最後の定量可能濃度の時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ）
・ 無限大まで外挿したＡＵＣ（ＡＵＣ０－∞）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）
・ 最大血漿濃度までの時間（ｔｍａｘ）
・ 最初の測定可能な濃度前の時間（Ｔｌａｇ）
・ 見かけ上の終末半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）（ｔ１／２）
・ 見かけ上の終末速度定数（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）（λｚ）
・ 見かけ上の平均滞留時間（ＭＲＴ）および
・ 代謝産物ＮＢＩ－９８７８２およびＮＢＩ－１３６１１０ 対 親薬物ＮＢＩ－９８８５４のモル比。
ＰＫパラメーターを、ケトコナゾールに関して計算しなかった。
ＮＢＩ－９８８５４、その代謝産物、およびケトコナゾールの血漿濃度を、記述統計を用いて、および数字でまとめた。分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを使用して、ＮＢＩ－９８８５４単独（「参照」）のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘに対して、ケトコナゾールとともに投与したＮＢＩ－９８８５４（「試験」）のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘを比較した。ｔｍａｘを、ノンパラメトリック法を使用して分析した。ＮＢＩ－９８８５４の代謝産物のＰＫパラメーターも評価した。安全性データを、記述統計を使用してまとめた。
ｔｍａｘ、Ｔｌａｇ、ｔ１／２、ＭＲＴ、およびＶｚ／ＦのＰＫデータを、有効数字２桁へと丸め、全ての他のパラメーター（ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、およびＣＬ／Ｆ）を、有効数字３桁に丸めた。最後の有効数字は、その右側にある数字が≧５である場合には切り上げ、その右側の数字が≦４である場合には切り捨てた。
薬物動態結果
ＮＢＩ－９８８５４は、単独でまたはケトコナゾールとの組み合わせにおいて、経口投与後に容易に吸収された。平均血漿濃度は、ＮＢＩ－９８８５４単独と比較して、併用処置後により高かった。
ＮＢＩ－９８８５４単独でまたはケトコナゾールとの組み合わせでの処置後のＮＢＩ－９８８５４のＰＫパラメーターを、以下にまとめる。
ケトコナゾールでの処置後のＮＢＩ－９８８５４の平均ＡＵＣ０－∞は、ＮＢＩ－９８８５４単独での処置後のものよりおよそ２．１倍大きかった。ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後のＮＢＩ－９８８５４の平均Ｃｍａｘはまた、ＮＢＩ－９８８５４単独での処置後のものよりおよそ１．５倍高かった。メジアンｔｍａｘ値は、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置およびＮＢＩ－９８８５４単独での処置の後と同じであり（０．７５時間）、平均ｔ１／２値は、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後の方がＮＢＩ－９８８５４単独での処置後より高かった（それぞれ、２０時間および１６時間）。
ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後およびＮＢＩ－９８８５４単独での処置後のＮＢＩ－９８８５４の幾何ＣＶ％は、ＡＵＣ０－∞、Ｃｍａｘ、ｔ１／２、およびＭＲＴに関して概して類似であった。ＮＢＩ－９８８５４単独でのまたはケトコナゾールとの組み合わせでの処置後のＮＢＩ－９８８５４のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘに関する幾何平均比および関連９０％信頼区間（ＣＩ）を、以下に提供する。
ＮＢＩ－９８８５４単独でのまたはケトコナゾールとの組み合わせでの処置後のＮＢＩ－９８８５４のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘに関する幾何平均比は、それぞれ、２１３．７％および１５１．１％であった。ＡＵＣ０－∞（２．０４～２．２４）およびＣｍａｘ（１．４１～１．６２）のその相当する９０％ ＣＩの上限および下限は、８０％～１２５％という「影響なし」範囲の外側であり、これは、ＮＢＩ－９８８５４のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘに対するケトコナゾールでの処置の効果を示す。
Figure 2022174345000004
Figure 2022174345000005
その活性代謝産物ＮＢＩ－９８７８２の血漿濃度は、ＮＢＩ－９８８５４単独のまたはケトコナゾールとの組み合わせでの経口投与後に増大した。
ＮＢＩ－９８８５４単独でのまたはケトコナゾールとの組み合わせでの処置後のＮＢＩ－９８７８２のＰＫパラメーターは、以下である。
ケトコナゾールとの組み合わせでのＮＢＩ－９８８５４での処置後のＮＢＩ－９８７８２の平均ＡＵＣ０－∞は、ＮＢＩ－９８８５４単独での処置後の平均ＡＵＣよりおよそ２．１倍大きかった。ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後のＮＢＩ－９８７８２の平均Ｃｍａｘは、ＮＢＩ－９８８５４単独での処置後のものよりおよそ１．６倍大きかった。メジアンｔｍａｘ値は、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置およびＮＢＩ－９８８５４単独での処置後に同じであり（４．０時間）、平均ｔ１／２は、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後の方がＮＢＩ－９８８５４単独での処置後より高かった（それぞれ、２１時間および１８時間）。ＮＢＩ－９８８５４単独での処置およびケトコナゾールとの組み合わせでの処置の後のＮＢＩ－９８７８２のＰＫにおける変動性（すなわち、幾何ＣＶ％）は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２、およびＭＲＴに関して概して類似であった。
ＮＢＩ－９８８５４単独での処置 対 ケトコナゾールとの組み合わせでの処置の後のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘに関するＮＢＩ－９８７８２幾何平均比および関連９０％ ＣＩを、以下に提供する。
ＮＢＩ－９８８５４単独での処置 対 ケトコナゾールとの組み合わせでの処置の後のＮＢＩ－９８７８２のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘに関する幾何平均比は、それぞれ、２０６．７％および１６２．９％であり、これは、ＮＢＩ－９８８５４に関して観察された比と類似であった。両方のパラメーターの相当する９０％ ＣＩの上限および下限は、８０％～１２５％という「影響なし」範囲の外側であった。これは、ＮＢＩ－９８７８２のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘに対するケトコナゾールでの処置の効果を示す。
Figure 2022174345000006
Figure 2022174345000007
代謝産物ＮＢＩ－１３６１１０の血漿濃度は、ＮＢＩ－９８８５４単独の投与と比較して、ケトコナゾールとの組み合わせでのＮＢＩ－９８８５４の経口投与後に減少した。ＮＢＩ－９８８５４単独でのまたはケトコナゾールとの組み合わせでの処置の後のＮＢＩ－１３６１１０のＰＫパラメーターを、以下にまとめる。
ケトコナゾールとの組み合わせでのＮＢＩ－９８８５４での処置後のＮＢＩ－１３６１１０の平均ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔは、ＮＢＩ－９８８５４単独での処置後に観察された値の４６％であった。
同様に、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後のＮＢＩ－１３６１１０の平均Ｃｍａｘは、ＮＢＩ－９８８５４単独で観察された値の２２％であった。メジアンｔｍａｘ値は、ＮＢＩ－９８８５４単独に対して、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後におよそ４倍高かった。ＮＢＩ－９８８５４とケトコナゾールでの処置後のＮＢＩ－１３６１１０の平均ｔ１／２は、ＮＢＩ－９８８５４単独よりも高かった；しかし、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後のＮＢＩ－１３６１１０の計算したｔ１／２が、９６時間という血液採取期間より長かった（１２０時間）ことから、この値は、不正確な精度のものである。結論として、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールの処置後のＮＢＩ－１３６１１０のＡＵＣ０－∞およびＭＲＴも、同様に不正確な精度のものである。
Figure 2022174345000008
ＮＢＩ－９８８５４単独でのまたはケトコナゾールとの組み合わせでの処置の後のＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘのＮＢＩ－１３６１１０幾何平均比および関連９０％ ＣＩを、以下に提供する。ＮＢＩ－９８８５４単独でのまたはケトコナゾールとの組み合わせでの処置の後のＮＢＩ－１３６１１０のＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘに関する幾何平均比は、それぞれ、４５．６％および２１．６％であった。ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘの９０％ ＣＩは、０．８０～１．２５という「影響なし」範囲の外側であった。
Figure 2022174345000009
ケトコナゾール血漿濃度を、５日目にはその朝のケトコナゾール用量の４５分前および１時間後に、６日目にはその朝のケトコナゾール用量の１時間後および８時間後に、ならびに７～９日目にはその朝のケトコナゾール用量の１時間後に、または早期の終了時に測定した。ケトコナゾールの測定可能な濃度が、分析した全ての用量後血漿サンプルに存在した。ケトコナゾールの平均濃度は、５～９日目に用量後１時間で、１，６４３～５，１７７ｎｇ／ｍＬの範囲に及んだ。
ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールの投与は、ＮＢＩ－９８８５４単独の投与と比較して、ＮＢＩ－９８８５４のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）において１．５倍増大および全曝露（ＡＵＣ０－∞）において２．１倍増大をもたらした。幾何平均比に関する９０％ ＣＩ（Ｃｍａｘに関しては１．４１～１．６２およびＡＵＣ０－∞に関しては２．０４～２．２４）は、０．８０～１．２５という「影響なし」範囲の外側であった。
ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールの投与はまた、ＮＢＩ－９８８５４単独の投与と比較して、その代謝産物ＮＢＩ－９８７８２のＣｍａｘにおいて１．６倍増大およびＡＵＣ０－∞において２．１倍増大をもたらした。幾何平均比に関する９０％ ＣＩは、０．８０～１．２５という「影響なし」範囲の外側であった。
その代謝産物ＮＢＩ－１３６１１０に関しては、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後の平均ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ、ＮＢＩ－９８８５４単独での処置後に観察された値の４６％および２２％であった。その幾何平均比に関する９０％ ＣＩは、０．８０～１．２５という「影響なし」範囲の外側であった。
メジアンｔｍａｘは、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後およびＮＢＩ－９８８５４単独での処置後に、ＮＢＩ－９８８５４（０．７５時間）およびＮＢＩ－９８７８２（４．０時間）に関して同じであった。ＮＢＩ－１３６１１０に関しては、メジアンｔｍａｘは、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後の方がＮＢＩ－９８８５４単独での処置後より高かった（それぞれ、１８時間および４．０時間）。
ＮＢＩ－９８８５４の平均ｔ１／２は、ＮＢＩ－９８８５４をケトコナゾールとともに投与した場合に、１６時間から２０時間へと増大した。同様に、ＮＢＩ－９８７８２の平均ｔ１／２は、ＮＢＩ－９８８５４をケトコナゾールとともに投与した場合に、１８時間から２１時間へと増大した。ＮＢＩ－１３６１１０の平均ｔ１／２も増大したが、変化の大きさは、不正確な精度のものである。
ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールの投与は、ＮＢＩ－９８８５４単独の投与と比較して、ＮＢＩ－９８８５４のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）において１．５倍増大および全曝露（ＡＵＣ０－∞）において２．１倍増大をもたらした。幾何平均比に関する９０％信頼区間（ＣＩ）（Ｃｍａｘに関しては１．４１～１．６２およびＡＵＣ０－∞に関しては２．０４～２．２４）は、０．８０～１．２５という「影響なし」範囲の外側であった。
ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールの投与はまた、ＮＢＩ－９８８５４単独の投与と比較して、代謝産物ＮＢＩ－９８７８２のＣｍａｘにおいて１．６倍増大およびＡＵＣ０－∞において２．１倍増大をもたらした。幾何平均比に関する９０％ ＣＩは、０．８０～１．２５という「影響なし」範囲の外側であった。
その代謝産物ＮＢＩ－１３６１１０に関しては、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾール投与後の平均ＡＵＣ０－∞およびＣｍａｘは、それぞれ、ＮＢＩ－９８８５４単独の投与後に観察された値の４６％および２２％であった。幾何平均比に関する９０％ ＣＩは、０．８０～１．２５という「影響なし」範囲の外側であった。
メジアンｔｍａｘは、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後およびＮＢＩ－９８８５４単独での処置後に、ＮＢＩ－９８８５４（０．７５時間）およびＮＢＩ－９８７８２（４．０時間）に関して同じであった。ＮＢＩ－１３６１１０に関しては、メジアンｔｍａｘは、ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後の方がＮＢＩ－９８８５４単独での処置後より高かった（それぞれ、１８時間および４．０時間）。
ＮＢＩ－９８８５４の平均ｔ１／２は、それをケトコナゾールとともに投与した場合に、１６時間から２０時間へと増大した。同様に、ＮＢＩ－９８７８２の平均ｔ１／２は、ＮＢＩ－９８８５４をケトコナゾールとともに投与した場合に、１８時間から２１時間へと増大した。ＮＢＩ－１３６１１０の平均ｔ１／２も増大したが、変化の大きさは、不正確な精度のものである。
安全性
安全性を、有害事象（ＡＥ）、臨床検査（血液、血清化学、および尿分析）、バイタルサイン（起立血圧を含む）、身体検査、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）に基づいて評価した。
安全性結果
ＡＥを、ＡＥ開始前に投与した最近の処置の時間に基づく処置に割り当てた。ＴＥＡＥを、以下にまとめる。処置前のＡＥは存在しなかった。死亡、ＳＡＥ、またはこの研究中に報告されたＡＥに起因する中止は存在しなかった。５名の被験体（２０．８％）は、研究の間に６つのＡＥを経験した；全てのＡＥは、最初のＮＢＩ－９８８５４単独での処置後に起こった。全てのＡＥは、１日目または２日目に開始した。＞１名の被験体に起こった唯一のＡＥは、頭痛であった（２名の被験体、８．３％）。全てのＡＥは、強度において軽度であった。２つの事象は、試験薬におそらく関連すると考えられた（頭痛の一方の事象および姿勢による目眩（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ ｐｏｓｔｕｒａｌ）という事象）。頭痛の他方の事象は、試験薬に関連する可能性は低いと考えられた。
ＴＥＡＥを経験した被験体の数およびパーセンテージを、以下にまとめる。
Figure 2022174345000010
死亡、ＳＡＥ、またはＡＥに起因する中止は存在しなかった。５名の被験体（２０．８％）は、研究の間に６つのＡＥを経験した；全てのＡＥは、最初のＮＢＩ－９８８５４単独での処置後に起こり、１日目または２日目に開始した。＞１名の被験体に起こった唯一のＡＥは、頭痛であった（２名の被験体、８．３％）。２つの事象は、試験薬におそらく関連すると考えられ（頭痛の一方の事象および姿勢による目眩という事象）、頭痛の他方の事象は、試験薬に関連する可能性は低いと考えられた；全ては、強度において軽度であった。
平均臨床検査値は、用量前および用量後に類似であり、臨床上顕著であると考えられるか、または任意の血液、血清化学、または尿分析の値に関して、調査者がＡＥとして記録した結果は存在しなかった。臨床上関連する用量後の平均バイタルサイン変化（起立性の変化を含む）は観察されなかった。異常な身体検査所見は研究の間に起こらず、重大な体重の変化はなかった。研究の間に臨床上顕著と評価された異常なＥＣＧはなかった。
結論
ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールの投与は、ＮＢＩ－９８８５４単独の投与と比較して、ＮＢＩ－９８８５４のＣｍａｘにおいて１．５倍増大およびＡＵＣ０－∞において２．１倍増大をもたらした。
ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールの投与はまた、ＮＢＩ－９８８５４単独の投与と比較して、代謝産物ＮＢＩ－９８７８２のＣｍａｘにおいて１．６倍増大およびＡＵＣ０－∞において２．１倍増大をもたらした。
ＮＢＩ－９８８５４ ＋ ケトコナゾールでの処置後の代謝産物ＮＢＩ－１３６１１０の平均ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘは、それぞれ、ＮＢＩ－９８８５４単独での処置後に観察された値の４６％および２２％であった。
上記パラメーター全てに関する９０％ ＣＩは、０．８０～１．２５という９０％ ＣＩ範囲の外側であった。
ＮＢＩ－９８８５４は、健康なボランティアにおいて単独でおよびケトコナゾールと同時に投与された場合、十分に耐容性を示した。
実施例２：バルベナジン、テトラベナジン、およびその代謝産物の薬理学的特徴付け
経口投与の際に、ＴＢＺは、還元されて、４種の別個の異性体二次アルコール代謝産物（まとめて、ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）といわれる）を形成し、ＴＢＺは、３個の不斉炭素中心（Ｃ－２、Ｃ－３、およびＣ－１１β）を含み、仮定としては８種の立体異性体を生じ得る。しかし、Ｃ－３およびＣ－１１β炭素は相対的配置が固定されているので、４種の立体異性体のみが可能である：（Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺもしくは（＋）－α－ＤＨＴＢＺ（代替の命名法）またはＮＢＩ－９８７８２（研究室での命名法）；Ｓ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺもしくは（－）－α－ＤＨＴＢＺまたはＮＢＩ－９８７７１；Ｓ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺもしくは（＋）－β－ＤＨＴＢＺまたはＮＢＩ－９８７９５；およびＲ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺもしくは（－）－β－ＤＨＴＢＺまたはＮＢＩ－９８７７２。
各化合物の親和性を、ラット前脳膜への［３Ｈ］－ＤＨＴＢＺ結合の阻害によって測定した。Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺと比べた親和性も計算して示す。データを、両方とも、平均およびＳＥＭを決定するために使用した正規分布した結合パラメーターでの統計計算のためにＫｉの負の対数（ｐＫｉ）として報告する。そのＫｉ値を、平均ｐＫｉから１０（－ｐＫｉ）として決定した。そのＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺ立体異性体は、ラットおよびヒト両方のＶＭＡＴ２に最高の親和性で結合する（Ｋｉ＝１．０～４．２ｎＭ）。比較すると、その残りの３種のＤＨＴＢＺ立体異性体（Ｓ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺ、Ｓ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺ、Ｒ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺ）は、それぞれ、９．７ｎＭ、２５０ｎＭ、および６９０ｎＭのＫｉ値でＶＭＡＴ２に結合する。
Figure 2022174345000011
バルベナジン（ＶＢＺ、ＮＢＩ－９８８５４）の一次代謝クリアランス経路は、加水分解（Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺを形成する）およびモノ酸化（代謝産物ＮＢＩ－１３６１１０を形成する）である。Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺおよびＮＢＩ－１３６１１０（ＶＢＺの最も豊富な２種の循環代謝産物）は、徐々に形成され、それらの血漿濃度は、ＶＢＺに類似の半減期を伴って減少する。
ＶＢＺおよびその代謝産物であるＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺおよびＮＢＩ－１３６１１０を、それらが細胞株または天然の組織において、ＶＭＡＴ２への［３Ｈ］－ＤＨＴＢＺの結合を阻害する能力に関して試験した。各化合物の親和性を、ヒト血小板またはラット線条体膜のいずれかへの［３Ｈ］－ＤＨＴＢＺ結合の阻害によって測定した。Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺと比べた親和性も計算して示す。データを、両方とも、平均およびＳＥＭ（各組織において各化合物に関してｎ＝４）を決定するために使用した正規分布した結合パラメーターでの統計計算のために、Ｋｉ（ｐＫｉ）の負の対数として報告する。そのＫｉ値を、平均ｐＫｉから１０（－ｐＫｉ）として決定した。その一次代謝産物Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺは、ラット線条体およびヒト血小板ホモジネートにおいてＶＭＡＴ２の最も強力なインヒビターであった。
Figure 2022174345000012
ＶＢＺおよびＮＢＩ－１３６１１０は、ＶＭＡＴ２阻害に対して類似の効果を有したが、Ｋｉ値は、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺのＫｉ値（より低い親和性）のおよそ４０～６５倍であった。これらの結果を、ラット前脳におけるＤＨＴＢＺ立体異性体（すなわち、ＴＢＺ代謝産物）の放射リガンド結合アッセイによって確証したところ、これはまた、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺがＶＭＡＴ２の最も強力なインヒビターであり、Ｓ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺが続くことを示した。比較してみると、Ｓ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺおよびＲ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺ、ＴＢＺの他の２つの一次代謝産物は、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺよりおよそ６０倍および１６０倍弱い親和性を有する不十分なＶＭＡＴ２インヒビターであることが見出された。
ＶＭＡＴ２を超える、他の標的に対するＶＢＺならびにその代謝産物であるＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺおよびＮＢＩ－１３６１１０の親和性を、ＧＰＣＲ、細胞表面モノアミントランスポーター、および心臓カリウムチャネル、ヒトエーテル－a－ｇｏ－ｇｏ－関連遺
伝子（ＨＥＲＧ）を含むイオンチャネルを含むタンパク質標的の多数のクラスの広範なＣｅｒｅｐスクリーニングにおいて評価した。
これらの化合物に関する８０を超える標的のマルチ標的活性スクリーニング（Ｃｅｒｅｐスクリーニング）は、ＶＢＺならびにその代謝産物であるＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺおよびＮＢＩ－１３６１１０が、その標的のうちのいずれかへの同族リガンドの結合を、１～１０μＭの濃度において５０％を超えて阻害しないことを示した。対照的に、他の３種のＤＨＴＢＺ立体異性体（Ｓ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺ、Ｓ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺ、Ｒ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺ（これらは、ＴＢＺの代謝産物であるが、ＶＢＺの代謝産物ではない））は、セロトニン、ドパミンおよびアドレナリン作動性レセプターを含む多くのレセプターサブタイプへのリガンド結合の＞５０％阻害を示した。結果は、コントロールの特異的結合のパーセント：（試験した化合物の特異的結合／コントロールの特異的結合）×１００として表した。全ての化合物を、１μＭまたは１０μＭの最終濃度において試験した。結果は、Ｃｅｒｅｐにおける最初のスクリーニングとして行ったより大きな８０の標的パネルの抜粋である（各標的における各化合物につきｎ＝２）。太字の結果（＞５０％）は、標的レセプターでの活性を示す。
Figure 2022174345000013
モノアミンシステムをより詳細に記載するために、詳細な放射リガンド結合アッセイを、ＴＢＺおよびＶＢＺの共通する代謝産物（Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺ）ならびにＴＢＺおよびＶＢＺに特有の他の関連代謝産物に対して、ドパミン、セロトニンおよびアドレナリン作動性レセプターサブタイプ、ならびにドパミン（ＤＡＴ）、セロトニン（ＳＥＲＴ）、およびノルエピネフリン（ＮＥＴ）についてのトランスポーターに関して行った。詳細な分析から、ＶＭＡＴ２トランスポーターに対するＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺの高い特異性および他のＴＢＺ代謝産物の非特異的活性（ドパミンおよびセロトニンレセプターサブタイプに対する比較的高い親和性を含む）が明らかになった。興味深いことに、そのＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺ代謝産物は、モノアミンレセプターに関して最も大きな非選択性を示した。ＴＢＺまたはＶＢＺ代謝産物のいずれも、モノアミントランスポーターＤＡＴ、ＳＥＲＴまたはＮＥＴに対していかなる親和性をも有しなかった。ＶＭＡＴ２に関する選択性プロフィールを完成させるために、これらの化合物のヒトＶＭＡＴ１トランスポーターに対する機能的活性を、ＶＭＡＴ１を発現する細胞において試験した。ＶＭＡＴ１の非選択的な不可逆的高親和性取り込みインヒビターであるレセルピンは、ＶＭＡＴ１を通じた取り込みを実質的に阻害したが、１０μＭまでの濃度において、ＴＢＺ、ＶＢＺ、またはその代謝産物Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺもしくはＮＢＩ－１３６１１０の有意な阻害活性は存在しなかった。ＶＭＡＴ１およびＶＭＡＴ２の両方に関して、取り込みを、トランスフェクトしていない宿主細胞において測定したところ、過剰なレセルピンの存在下でトランスフェクトした細胞に類似であることが見出された。
放射リガンド結合アッセイおよび広いパネルスクリーニングは、ＶＭＡＴ２トランスポーターにおける種々の効力に加えて、ＴＢＺの他のＤＨＴＢＺ代謝産物のうちの２種（Ｓ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺおよびＲ，Ｓ，Ｓ－ＤＨＴＢＺ）が、Ｄ１レセプターおよびＤ２レセプターと相互作用することを示す。ＶＢＺは、これらＤＨＴＢＺ立体異性体のいずれにも代謝されないことから、直接的または間接的のいずれかでその代謝産物を通じたシナプス後ドパミンレセプターに対するその効果は、存在しない。
さらに、広いパネルスクリーニングからの結果は、ＶＢＺおよびその主要な代謝産物（Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺおよびＮＢＩ－１３６１１０）が、レセプター、モノアミントランスポーター、およびイオンチャネルを含め、８０を超える結合部位に対してほとんど～全く親和性を有しないことを示す。このプロフィールは、薬理学的なオフターゲット効果の低い可能性を示唆する。さらに、ＴＢＺ、ＶＢＺならびにその代謝産物であるＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺおよびＮＢＩ－１３６１１０を使用する取り込み研究は、これらの化合物が、レセルピン（公知のＶＭＡＴ１／ＶＭＡＴ２インヒビター）と比較して、ＶＭＡＴ１を通じたモノアミンの取り込みに対して顕著な影響を有しないことから、ＶＭＡＴ２に対するこれらの化合物の選択性を確認した。
ＶＢＺの選択性および特異性は、薬理学的効果の２つのインビボ代替尺度を使用して、区別して示した。眼瞼下垂（アドレナリン作動性活性化および下垂体からのプロラクチン放出を介して起こることが公知であり、Ｄ２ドパミンレセプターを通じて調節される）は、ＴＢＺおよびＶＢＺでの処置の間の差異を示した。ＴＢＺ、ＶＢＺおよびＲ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺは、等しい様式で眼瞼下垂を誘導した。このことは、ＴＢＺもしくはＶＢＺを投薬することによって形成される代謝産物、またはその活性な代謝産物自体（Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺ）の投薬が、全て、シナプス前モノアミン放出に影響を及ぼすＶＭＡＴ２において、この場合、眼瞼下垂を誘導するために特異的にノルエピネフリン放出に関する活性を有することを確認する。類似の処置（しかし、今回はドパミン作動性調節のための代替物としてプロラクチン放出を使用する）後に、Ｒ，Ｒ，Ｒ－ＤＨＴＢＺおよびＶＢＺ（より低い程度まで）は、血清プロラクチンレベルにおいてＴＢＺと類似の増大を誘導した。
上記で記載される種々の実施形態は、さらなる実施形態を提供するために組み合わされ得る。本明細書で言及されるおよび／または出願データシートに列挙される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、それらの全体において本明細書に参考として援用される。その実施形態の局面は、なおさらなる実施形態を提供するために、種々の特許、出願および刊行物の概念を使用することが必要であれば、改変され得る。
これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に鑑みて、その実施形態に対して行われ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される文言は、その特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的実施形態に限定するとは解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲に権利が付与される均等物の全範囲とともに、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。よって、特許請求の範囲は、開示によって限定されない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、前記患者に１日に１回投与する工程、
を包含する、方法。
（項目２）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与する工程、
を包含し、ここで前記治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より少ない、方法。
（項目３）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、
その後、前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、および
約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、前記患者に１日に１回投与する工程、
を包含する、方法。
（項目４）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与する工程、
その後、前記患者が強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めるべきことを決定する工程、および
強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より少ない量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、を包含する、方法。
（項目５）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与する工程、
を包含し、ここで前記投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＣｍａｘより約１～約２倍高い平均バルベナジンＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均バルベナジンＡＵＣ０－∞を生じる、方法。
（項目６）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されている最中であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、
を包含し、ここで前記投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘより約１～約２倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞を生じる、方法。
（項目７）
前記患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与より高いバルベナジンおよび／または（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールの曝露にあることを知らせる工程をさらに包含する、項目１～６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与より、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１～７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記患者または医療従事者に、前記ＶＭＡＴ２インヒビターおよび前記ＣＹＰ３Ａ４インヒビターの共投与は、前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１～１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記患者または医療従事者に、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与より前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１～１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびテリスロマイシンから選択される、項目１～１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、およびケトコナゾールから選択される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターはケトコナゾールである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目１～１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦－失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は運動亢進性運動障害である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記運動亢進性運動障害は、トゥレット症候群である、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、経口投与される、項目１～２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、項目１～２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される、項目１～２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１～２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジントシル酸塩である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ－バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３４に記載の方法。
（項目４０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、第１の期間にわたって第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大される、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記第１の期間は１週間である、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４３）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目３８～４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間の（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間の（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％～５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間～約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より１０～９０％少ない、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より２０～８０％少ない、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より３０～７０％少ない、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より４０～６０％少ない、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より約５０％少ない、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１～２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されている最中である、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で前記患者に１日に１回投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
（項目５６）
強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されている最中である、バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されていない患者に投与される量より少ないという点で特徴づけられる、組成物。
（項目５７）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物の投与後に、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めることが後に決定される前記患者に１日に１回投与される点で特徴づけられる、組成物。
（項目５８）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を開始しなかった患者に投与されるものより少ない量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物の投与後に、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターでの処置を始めたことが後に決定される前記患者に投与される点で特徴づけられる、組成物。
（項目５９）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とし、かつ強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されている最中である患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、ここで前記組成物の投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＣｍａｘより約１～約２倍高い平均バルベナジンＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均バルベナジンＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均バルベナジンＡＵＣ０－∞を生じる、組成物。
（項目６０）
バルベナジンおよび（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを必要とし、かつ強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを投与されている最中である患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
ここで前記組成物の投与は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘより約１～約２倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＣｍａｘおよび／または強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者の平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール ＡＵＣ０－∞より約１．５～約２．５倍高い平均（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールＡＵＣ０－∞を生じる、組成物。
（項目６１）
前記患者または医療従事者は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記組成物の投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者への前記組成物の投与より高いバルベナジンおよび／または（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールの曝露にあることを知らされる、項目５５～６０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６２）
前記患者または医療従事者は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記組成物の投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを投与されていない患者への前記組成物の投与より、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らされる、項目５５～６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６３）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される、項目６３に記載の組成物。
（項目６５）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される、項目６４に記載の組成物。
（項目６６）
前記患者または医療従事者は、前記組成物および前記ＣＹＰ３Ａ４インヒビターの共投与が、前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らされる、項目５５～６５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６７）
前記患者または医療従事者は、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記組成物の投与が、強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターを同様に投与されている最中である患者への前記組成物の投与より前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らされる、項目５５～６６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６８）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、コビシスタット、インジナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびテリスロマイシンから選択される、項目５５～６７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６９）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターは、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、およびケトコナゾールから選択される、項目６８に記載の組成物。
（項目７０）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４インヒビターはケトコナゾールである、項目６９に記載の組成物。
（項目７１）
前記組成物は、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するためのものである、項目５５～７０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７２）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦－失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目７１に記載の組成物。
（項目７３）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である、項目７２に記載の組成物。
（項目７４）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目７３に記載の組成物。
（項目７５）
前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、項目７３に記載の組成物。
（項目７６）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目７３に記載の組成物。
（項目７７）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目７３に記載の組成物。
（項目７８）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目７３に記載の組成物。
（項目７９）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目７３に記載の組成物。
（項目８０）
前記組成物は、経口投与されるという点で特徴づけられる、項目５５～７９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８１）
前記組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５～８０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８２）
前記組成物は、食品とともにまたは食品を伴わずに投与されるという点で特徴づけられる、項目５５～８１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目５５～８２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目８３に記載の組成物。
（項目８５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジントシル酸塩である、項目８４に記載の組成物。
（項目８６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である、項目８５に記載の組成物。
（項目８７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ－バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－３－（２－メチルプロピル）－２Ｈ－ベンゾ［ａ］キノリジン－２－イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目８３に記載の組成物。
（項目８８）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇ～約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８９）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８８に記載の組成物。
（項目９０）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８８に記載の組成物。
（項目９１）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８８に記載の組成物。
（項目９２）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８８に記載の組成物。
（項目９３）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目８８に記載の組成物。
（項目９４）
前記組成物は、第１の期間にわたって前記ＶＭＡＴ２インヒビターの第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大されるという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９５）
前記第１の期間は１週間である、項目９４に記載の組成物。
（項目９６）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目９４または９５に記載の組成物。
（項目９７）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目９４～９６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９８）
前記組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間の（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９９）
前記組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの間の（＋）－α－ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％～５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１００）
前記組成物は、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ～約６０ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間～約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）－α－ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より１０～９０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より２０～８０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より３０～７０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より４０～６０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、強力なシトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）インヒビターを同様に投与されていない患者に投与される量より約５０％少ないという点で特徴づけられる、項目５５～８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目５５～８２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジメトキシ－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１０６に記載の組成物。
（項目１０８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）－α－３－イソブチル－９，１０－ジ（メトキシ－ｄ３）－１，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２－オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目１０６に記載の組成物。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載の発明。
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