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JP2022541638A - カルシウム活性化クロライドチャネルモジュレーターとしてのピリジン誘導体 - Google Patents

カルシウム活性化クロライドチャネルモジュレーターとしてのピリジン誘導体 Download PDF

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JP2022541638A JP2022504580A JP2022504580A JP2022541638A JP 2022541638 A JP2022541638 A JP 2022541638A JP 2022504580 A JP2022504580 A JP 2022504580A JP 2022504580 A JP2022504580 A JP 2022504580A JP 2022541638 A JP2022541638 A JP 2022541638A
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Abstract

Figure 2022541638000001
化合物
一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022541638000121
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、本明細書で定義された通りである）は、呼吸器疾患およびＴＭＥＭ１６Ａによって調節される他の疾患ならびに状態の治療に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、カルシウム活性化クロライドチャネル（ＣａＣＣ）、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターとしての活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、これら化合物の調製方法およびそれらを含有する薬学的組成物ならびにこれら化合物のＴＭＥＭ１６Ａが役割を果たす疾患および状態、特に呼吸器疾患および状態の治療における使用に関する。
ヒトは、毎日最大１２，０００Ｌの空気を吸入することができ、それに伴い、浮遊病原体（細菌、ウイルスおよび真菌胞子など）が気道に進入する可能性がある。これらの浮遊病原体から防護するために、肺は、先天性防御機構を進化させて、気道への感染および定着の可能性を最小限に抑えてきた。１つのそのような機構は、粘液クリアランス系であり、それによって、分泌された粘液は、咳クリアランスと共に繊毛同調運動によって気道に進められて気道から押し出される。この肺の継続する「洗浄」が、吸入された粒子および微生物を除去し、それによって感染のリスクを低減する。
近年、粘液ゲルへの水分供給が、粘液クリアランスを可能にするために重要であることが明らかになってきた（Ｂｏｕｃｈｅｒ ２００７；Ｍａｔｓｕｉら、１９９８）。正常で健康な気道では、粘液ゲルは、典型的には、９７％の水および３ｗ／ｖ％の固形分であり、この条件下で粘液が、粘液繊毛作用によって取り除かれる。気道粘膜への水分供給は、いくつものイオンチャネルおよび輸送体の協調活動によって制御されている。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）およびカルシウム活性化クロライドコンダクタンス（ＣａＣＣ；ＴＭＥＭ１６Ａ）によって媒介されるアニオン（Ｃｌ－／ＨＣＯ３ －）分泌と、上皮Ｎａ＋チャネル（ＥＮａＣ）を通じてのＮａ＋吸収とのバランスが、気道粘膜の水分供給状態を決定する。イオンは上皮を介して輸送されるため、水は浸透圧に従わざるを得なく、したがって、体液は分泌または吸収される。
慢性気管支炎および嚢胞性線維症などの呼吸器疾患では、粘液ゲルの固形分の割合は、水分供給が減少するにつれて増加し、粘液クリアランスは減少する（Ｂｏｕｃｈｅｒ，２００７）。ＣＦＴＲにおける機能喪失型変異が気道の体液を分泌する能力を減弱させる嚢胞性線維症では、固形分の割合は１５％まで増加する場合があり、これは、末梢気道の閉塞および粘液クリアランスの失敗の原因となると考えられる。気道粘液への水分供給を増加させるための戦略には、アニオンの刺激によって体液の分泌をもたらすか、またはＮａ＋吸収を阻害するかのいずれかが含まれる。この目的を達成するために、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルの活動を刺激することが、アニオン分泌を増加させて、それによって、気道粘膜における体液蓄積を増加させ、粘液に水分供給し、粘液クリアランス機構を向上させることになる。
アノクタミン－１（Ａｎｏ１）とも称されるＴＭＥＭ１６Ａは、カルシウム活性化クロライドチャネルの分子的正体である（Ｃａｐｕｔｏら、２００８；Ｙａｎｇら、２００８）。ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、細胞内カルシウムレベルの上昇に応答して開き、塩化物イオン、重炭酸イオン、および他のアニオンの細胞膜を介した双方向流入を可能にする。機能的には、ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、経上皮イオン輸送、胃腸蠕動、侵害受容および細胞移動／増殖を調節すると提案されている（Ｐｅｄｅｍｏｎｔｅ＆Ｇａｌｉｅｔｔａ，２０１４）。
ＴＭＥＭ１６Ａチャネルは、肺、肝臓、腎臓、膵臓および唾液腺を含む異なる臓器の上皮細胞によって発現される。気道上皮では、ＴＭＥＭ１６Ａは、粘液産生杯細胞、繊毛細胞および粘膜下腺において高レベルで発現される。生理的には、ＴＭＥＭ１６Ａは、細胞内カルシウムを動員する刺激物質、特にプリンアゴニスト（ＡＴＰ、ＵＴＰ）によって活性化され、これらは、呼吸および咳などの他の機械的刺激によって引き起こされる繰返しずり応力に応答して呼吸器上皮によって放出される。気道への水分供給の向上をもたらすアニオン分泌の増加に加えて、ＴＭＥＭ１６Ａの活性化は、重炭酸イオン分泌において重要な役割を果たす。重炭酸イオン分泌は、気道内腔ｐＨの制御における粘液特性、したがって、ディフェンシンなどの天然の抗菌物質の活性化の重要な制御因子であることが報告されている（Ｐｅｚｚｕｌｏら、２０１２）。
例えば、デヌホソル（ｄｅｎｕｆｏｓｏｌ）の細胞内カルシウムの上昇を介したＴＭＥＭ１６Ａの間接的調節は、臨床的に調査されている（Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ ＆ Ｍａｌｌ，２００３）。有望な初期結果が小さな患者コホートで観察されたが、この手法はより大きな患者コホートでは臨床的有益性をもたらさなかった（Ａｃｃｕｒｓｏら ２０１１；Ｋｅｌｌｅｒｍａｎら ２００８）。この臨床的効果の欠如の原因は、アニオン分泌における一過性の上昇のみとされており、上皮の表面上のデヌホソルの短い半減期の結果および受容体／経路脱感作、ならびに杯細胞からの粘液の放出の増加などの細胞内カルシウムの上昇の望ましくない効果である。低レベルのカルシウム上昇でチャネル開放を向上させるためにＴＭＥＭ１６Ａに直接作用する化合物が、患者におけるアニオン分泌および粘液繊毛クリアランスを永続的に向上させ、先天性防御を改善すると予想される。ＴＭＥＭ１６Ａ活性は、ＣＦＴＲ機能とは独立しているため、ＴＭＥＭ１６Ａ陽性モジュレーターは、全てのＣＦ患者および慢性気管支炎ならびに重症の喘息を含む粘液の詰まりによって特徴付けられる非ＣＦ呼吸器疾患に臨床的有益性をもたらす可能性がある。
ＴＭＥＭ１６Ａ調節は、シェーグレン症候群の唾液腺機能障害から生じるドライマウス（口腔乾燥症）の療法および放射線療法、ドライアイ、胆汁うっ滞ならびに消化管運動障害に関与しているとされている。
我々の出願、国際公開第２０１９／１４５７２６号は、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターであり、したがって、ＴＭＥＭ１６Ａが役割を果たす疾患および状態、特に呼吸器疾患および状態の治療で使用する化合物に関する。
本発明者らは、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターとして優れた活性を有する化合物を更に開発した。加えて、これら化合物の少なくともいくつかは、国際公開第２０１９／１４５７２６号で例示した化合物と比べて、１つまたは複数の利点を有する。本発明の化合物のいくつかは、それらのヒトミクロソームおよび肝細胞からの低クリアランス率によって表される、増加した代謝安定性を有する。これにより、より低い初回通過代謝が経口バイオアベイラビリティの向上、および特定の薬理的効果に対するより低い用量をもたらすために、それらを経口投与に特に好適なものにする。本発明のその他の化合物は、国際公開第２０１９／１４５７２６号で例示した化合物と比べて、それらを吸入による投与に特に好適なものにする程度まで減少された代謝安定性を有する。血中のインビボ半減期の減少は、肺に直接投与された化合物が、体内の他の場所でＴＭＥＭ１６Ａと相互作用する可能性が低くなり、したがって、潜在的な副作用が最小限に抑えられることを確実にする。本発明の化合物はまた、ログＤ値によって表される適切な水溶性を有し、これにより、薬学的製剤を調製する場合に有利である適度な親油性ももたらす。
本発明の第１の態様では、その全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、同位体バリアント、ならびに塩および溶媒和物を含む、一般式（Ｉ）の化合物が提供される：
Figure 2022541638000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、エチニル、ＣＮ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチルおよびヒドロキシメチルから選択され、
Ｒ２は、メチルおよびＣＨ２ＯＨから選択され、
Ｒ３は、Ｈおよびメチルから選択され、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３員～１０員の炭素環式環系または酸素含有複素環式環系を形成し、これらの環系のいずれかが、Ｒ１基に加えて、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４ハロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５員～８員の架橋炭素環式環系または複素環式環系を形成し、
Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮならびにハロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルから選択され、
Ｘ１は、ＣＲ６またはＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮならびにハロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルから選択され、
Ｘ２は、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ；ハロおよびＯＨから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい３員～７員の炭素環式環系もしくは複素環式環系；またはハロ、ＯＨならびにハロおよびＯＨから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい３員～７員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルであり、
Ｘ３は、ＣＲ８またはＮであり、
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮならびにハロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルから選択される）。
一般式（Ｉ）の化合物は、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターであるため、それらはＴＭＥＭ１６Ａの調節が役割を果たす疾患および状態、特に呼吸器疾患および状態の治療に有用である。
本明細書において、言語または必要な意味合いを表現するために文脈上別の解釈をする必要がある場合を除き、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」もしくは「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変形は、包括的な意味で使用され、すなわち、記述された特徴の存在を指定するのみならず、本発明の様々な実施形態における更なる特徴の存在または追加を排除しないために使用される。
本明細書で参照される全ての文献および特許文書は、可能な限り最大限に参照により組み込まれる。
本明細書において、「薬学的用途」への言及は、疾患または医学的状態の治療もしくは予防のための、ヒトまたは動物、特にヒトまたは哺乳動物、例えば、飼いならされた哺乳動物または家畜動物への投与のための使用を指す。用語「薬学的組成物」とは、薬学的用途に好適である組成物を差し、「薬学的に許容される」とは、薬学的組成物において使用するために好適である薬剤を指す。他の類似の用語は、この定義に応じて解釈されるものとする。
一般式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物（水和物など）は、好適に薬学的に許容される。好適な薬学的に許容される塩は、当業者に周知であり、例えば、Ｇｕｐｔａら（２０１８）に記載されている。一般式（Ｉ）の化合物のいくつかの特に好適な塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウムおよび他の金属塩などの塩基付加塩ならびにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミンおよびメグルミン塩が挙げられる。あるいは、酸付加塩は、例えば、塩酸塩、メシル酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、およびフマル酸塩を形成することができる。合成中間体の塩は、薬学的に許容される必要はない。
本明細書において、用語「Ｃ１～４」アルキルとは、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の完全に飽和した炭化水素基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルを包含する。他のアルキル基、例えば、Ｃ１～６アルキルは上記で定義された通りであるが、記載した数の炭素原子を含有する。
用語「３員～１０員の炭素環式」とは、３～１０個の環炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環系を指す。炭素環式環系は、単環であってもよく、または縮合しているか、またはスピロ配置にあるか、または架橋し得る２つの環を含有してもよく、架橋内の炭素原子は、環炭素原子の数に含まれる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基、ならびにスピロ系、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルなどの架橋系が挙げられる。炭素環式環系は、指定されるような他の数の環原子、例えば、５～８個の環原子または３～７個の環原子を含有してもよい。
本明細書の文脈において、用語「シクロアルキル」とは、上記で定義された通りの完全に飽和した炭素環式環系を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびにビシクロ［１．１．１］ペンチルなどの架橋シクロアルキル系が挙げられる。
本明細書の文脈において、用語「３員～１０員の複素環式」および「３員～１０員のヘテロシクリル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～１０個の環原子を含有する非芳香環系を指す。複素環式環系は、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を含有し得るが、好ましくは完全に飽和している。複素環式環系は、単環であってもよく、または縮合しているか、またはスピロ配置にあるか、または架橋し得る２つまたは３つの環を含有してもよく、架橋原子は、環原子の数に含まれる。酸素含有複素環式環系は、環原子としての少なくとも１つの酸素と、任意に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つまたは２つの更なるヘテロ原子とを含有する。３員～１０員複素環式環系の例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよび２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルが挙げられる。複素環式環系は、指定されるような他の数の環原子、例えば、５～８個の環原子または３～７個の環原子を含有してもよい。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。同様に、「ハロゲン化物」とは、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を指す。
本明細書で使用される用語「Ｃ１～４ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つまたは複数がハロ基で置き換えられている、上記で定義された通りのＣ１～４アルキル基を指す。任意の数の水素原子が、パーハロ置換まで置き換えられてもよい。例としては、トリフルオロメチル、クロロエチルおよび１，１－ジフルオロエチルが挙げられる。フルオロアルキル基は、ハロがフルオロであるハロアルキル基である。他のハロアルキル基、例えば、Ｃ１～３ハロアルキルは上記で定義された通りであるが、記載した数の炭素原子を含有する。
用語「同位体バリアント」とは、式（Ｉ）で列挙したものと同一であるが、実際には１つまたは複数の原子が自然界で最も一般的に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているか、または自然界ではあまり一般的には見られない原子質量もしくは質量数を有する原子の割合が増加している同位体標識化合物を指す（後者の概念は、「同位体濃縮」と称される）。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉ）が挙げられ、これらは天然に存在する同位体または天然には存在しない同位体であってもよい。
一般式（Ｉ）の化合物の特に好適な同位体バリアントにおいて、いくつかのメチル基または全てのメチル基は、ＣＤ３で置き換えられている。例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つ、２つまたは全てが、ＣＤ３でもよい。
本発明のいくつかの好適な化合物では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニルまたはＣＮであり、特に、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニルまたはＣＮである。
本発明のいくつかの化合物では、Ｒ２は、メチルである。本発明の他の化合物では、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨである。
好適には、Ｒ３は、メチルである。
本発明のいくつかの好適な化合物では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はメチルである。
いくつかのそのような化合物では、Ｒ１はＨではなく、好適には、ＣＮ、フルオロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいエチニルまたはメチルである。
より好適には、これらの化合物において、Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニルまたはＣＮである。
本発明の他の好適な化合物では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、上記のような置換されていてもよい３員～１０員の炭素環式環系または酸素含有複素環式環形を形成する。そのような環（Ｒ１基を含まない）により好適な置換基としては、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびＯＨが挙げられる。なお更に好適には、Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが結合している炭素原子によって形成される環系は、非置換（Ｒ１基を除く）またはＲ１基に加えてメチルおよびフルオロから選択される１つまたは複数の、例えば１つまたは２つの置換基で置換されている。
Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが結合している炭素原子によって形成される環系としては、Ｃ３～６シクロアルキル環、特にシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられ、これらのいずれも、上記のように非置換であってもまたは置換されていてもよい。
Ｒ２およびＲ３ならびにそれらが結合している炭素原子によって形成される他の環としては、３員～８員の酸素含有複素環式環系が挙げられ、これらは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルなどの単環式環系であってもよく、あるいは、縮合環系またはオキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルなどのスピロ結合環系であってもよい。これらの環系は、上記のように非置換であってもまたは置換されていてもよい。
一般式（Ｉ）の更に他の化合物では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、５員～８員の架橋炭素環式環系または複素環式環系を形成する。この場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素は、橋頭（ｂｉｒｉｄｇｅｈｅａｄ）原子である。そのような環系の例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンチルが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３とそれらが結合している炭素原子によって形成されている環系は、上記のように非置換であっても、または置換されていてもよいが、より好適には非置換である。
一般式（Ｉ）のいくつかの好適な化合物では、Ｒ４はＨである。
一般式（Ｉ）のいくつかの好適な化合物では、Ｒ５は、Ｈまたはハロであり、特にＨ、フルオロまたはクロロである。より好適には、Ｒ５はＨである。
一般式（Ｉ）のいくつかの好適な化合物では、Ｘ１はＮである。しかしながら、より好適には、Ｘ１はＣＲ６である。Ｒ６は、好適には、Ｈまたはハロであり、例えば、Ｈ、フルオロまたはクロロである。より好適には、Ｒ６はＨである。
一般式（Ｉ）の化合物では、Ｘ２は、ＣＲ７またはＮであり得る。より好適には、Ｘ２は、ＣＲ７であり、この場合、Ｒ７は、好適にはＨ；ＯＨで置換されていてもよいＣ１～３アルキル；ＯＨで置換されていてもよいＣ１～３ハロアルキル；３員～６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系で置換されているメチル；または３員～６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系である。
場合によっては、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、ＯＨで置換されたＣ１～３アルキル、ＯＨで置換されたＣ１～３ハロアルキル、３員～６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系またはＣＨ２－Ｒ１１であり、式中、Ｒ１１は、環窒素原子を介してＣＨ２部分に結合した窒素含有３員～６員の複素環式環である。
Ｒ７がＯＨで置換されたＣ１～３アルキルまたはＯＨで置換されたＣ１～３ハロアルキルである場合、それは－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－Ｒ１２の形態を取ることができ、ここでは、Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキルまたはＣ１～２ハロアルキルである。
より好適には、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、モルホリニルメチル、テトラヒドロフリルまたは１－ヒドロキシ－１－トリフルオロメチル（エチル）であり、特に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルである。
特に好適な化合物では、Ｒ７はＨである。
本発明の化合物では、Ｘ３は、ＣＲ８またはＮである。
一般式（Ｉ）のいくつかの好適な化合物では、Ｘ３はＣＲ８である。これらの化合物では、Ｒ８は、好適には、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり、特に、Ｈまたはトリフルオロメチルであり、およびより特定的には、Ｈである。
しかしながら他の好適な化合物では、Ｒ８はＮである。
本発明のいくつかの好適な化合物では、Ｘ１は、ＣＲ６であり、Ｘ２はＣＲ７であり、これにより、化合物は、一般式（Ｉａ）のものである：
Figure 2022541638000003
（式中、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）。
本発明のいくつかの好適な化合物では、Ｘ１は、ＣＲ６であり、Ｘ２はＣＲ７であり、Ｘ３はＮであり、これにより、化合物は、一般式（Ｉｂ）のものである：
Figure 2022541638000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）。
本発明のいくつかの好適な化合物では、Ｘ１は、ＣＲ６であり、Ｘ２はＣＲ７であり、Ｘ３はＣＲ８であり、これにより、化合物は、一般式（Ｉｃ）のものである：
Figure 2022541638000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）。
好適には、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つはＨである。
好適には、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物では、Ｒ５がハロである場合、Ｒ６はＨであり、Ｒ６がハロである場合、Ｒ５はＨである。
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）のいくつかの化合物では、Ｒ５がハロである場合、Ｒ６およびＲ７の両方はＨである。
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）のいくつかの化合物では、Ｒ６がハロである場合、Ｒ５およびＲ７の両方はＨである。
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）のいくつかの化合物では、Ｒ７がハロ以外である場合、Ｒ５およびＲ６の両方はＨである。
一般式（Ｉ）の化合物の具体例には、以下が挙げられる：
Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）；
４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１．１）
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物２）；
Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物２．１）；
Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３）；
Ｎ－（１－エチニルシクロペンチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４）；
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４．１）；
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４．２）；
Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４．３）；
Ｎ－（２，２－ジフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５）；
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５．１）；
Ｎ－（３－フルオロ－３－メチル－シクロブチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５．２）；
Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５．３）；
Ｎ－（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５．４）；
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６）；
４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６．１）；
Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６．２）；
４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６．３）；
４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（１－エチニルシクロペンチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６．４）；
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物７）；
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物７．１）；
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物７．２）；
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物８）；
Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－４－［［２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物８．１）；
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物９）；
４－［［２－（３－テトラヒドロフラン－２－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物９．１）；
４－［［２－［３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１０）；
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１）；
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．１）；
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．２）；
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．３）；
Ｎ－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．４）；
Ｎ－（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．５）；
４－［［２－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１２）；
４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド；（化合物１３）；
Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１３．１）；
Ｎ－（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１３．２）；
ならびに上記のものの塩および溶媒和物。
本発明の化合物は、新規であり、本発明の更なる態様を形成する以下に記載される方法によって調製することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022541638000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）
を一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022541638000007
（式中、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）
と反応させることによって調製することができる。
好適には、反応は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下で、かつＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。
好適なカップリング試薬としては、既知のペプチドカップリング試薬、例えば、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボジイミド、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）およびトリアゾール、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）またはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が挙げられる。好適には、これらのカップリング剤が使用される場合、反応は、塩基性条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などのアミンの存在下で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で行われる。
あるいは、カップリング試薬は、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ（登録商標））であってもよい。Ｔ３Ｐがカップリング試薬として使用される場合、反応は、塩基性条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などのアミンの存在下で、１，４－ジオキサンなどの有機溶媒中で行われ得る。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は既知であり、市販されており、または既知の方法によって得られてもよい。
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2022541638000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）
を一般式（Ｖ）の化合物：
Figure 2022541638000009
（式中、Ｒ４は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）
と反応させることによって調製することができる。
これもまた、反応は、上記のようなカップリング試薬、例えばＴＢＴＵの存在下で、かつトリエチルアミンなどの塩基の存在下で好適に行われる。
一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は既知であり、既に市販されており、または既知の方法によって調製されてもよい。
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｚ）の保護された化合物：
Figure 2022541638000010
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、アミン保護基、例えば、テトラヒドロピラン－２－イルなどの環状エーテルまたはベンジルもしくは４－メトキシベンジルなどの置換ベンジル基である）
を脱保護することによって調製することができる。
脱保護は、酸、例えばトリフルオロ酢酸による処理によって達成することができる。
一般式（Ｉｚ）の保護された化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩｚ）の保護された化合物：
Figure 2022541638000011
（式中、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りである）
と反応させることによって調製することができる。
反応は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応について上述したようなカップリング剤の存在下で行うことができる。粗生成物は、更に精製することなく、後続の脱保護工程で使用されてもよい。
一般式（ＩＩＩｚ）のいくつかの化合物は、保護基の性質に応じて、既知の方法により、一般式（ＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
例えば、基Ｒ１５がテトラヒドロピラン－２－イル基である場合、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下で３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランと反応させることができる。基Ｒ１５がベンジルもしくはベンジル誘導体である場合である場合、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、クロロメチルベンゼンもしくは１－クロロメチル－４－メトキシベンゼンなどのその置換誘導体と反応させることができる。この反応は、通常、式（ＩＩＩｚ）の化合物のエステルとの混合物として、一般式（ＩＩＩｚ）の必要な保護された化合物の混合物をもたらす。このエステルは、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの水性塩基を使用する加水分解によって、一般式（ＩＩＩｚ）の化合物に変換することができる。Ｘ２および／またはＸ３がＮである場合、異性体の混合物が生成され得るが、これは、保護基の最終的な除去が必要な生成物をもたらすことになるため、分離する必要はない。
一般式（ＩＩＩｚ）の他の化合物を調製するための方法は、以下に記載されている（式（ＩＩＩａｚ）の化合物を調製するための方法を参照されたい）。
一般式（Ｉｚ）の化合物を調製するための代替的方法は、上記で定義された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（ＸＩＩｚ）の保護された化合物：
Figure 2022541638000012
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りである）
と反応させることによる。
好適には、この反応は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上述したものと同様の条件下でカップリング剤の存在下で行われる。
一般式（ＸＩＩｚ）の化合物は、一般式（ＸＩＩＩｚ）の化合物：
Figure 2022541638000013
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りであり、Ｒ１６は、Ｃ１～６アルキルまたはベンジルであり、例えばメチルである）
の加水分解によって調製することができる。
好適には、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、かつメタノールなどのアルコール、水およびテトラヒドロフランなどの有機溶媒を含む混合溶媒中で行われる。反応は、約１５～２５℃の温度で、典型的には室温で行われてもよい。
一般式（ＸＩＩＩｚ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＩＩｚ）の化合物を、一般式（ＸＩＶ）の化合物：
Figure 2022541638000014
（式中、Ｒ４は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１６は、一般式（ＸＩＩＩｚ）について定義された通りである）
と反応させることによって調製することができる。
好適には、反応は、上記のようなカップリング試薬の存在下で行われる。
一般式（ＸＩＶ）の化合物は既知であり、市販されており、または既知の方法、例えば、上記の一般式（Ｖ）のカルボン酸のエステル化によって調製されてもよい。
Ｘ１がＣＲ６であり、Ｘ２がＣＲ７である一般式（ＸＩＩｚ）の化合物は、一般式（ＸＩＩａｚ）の化合物：
Figure 2022541638000015
（式中、Ｘ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りであり、Ｒ１６は、一般式（ＸＩＩＩｚ）について定義された通りである）
として示される。
一般式（ＸＩＩａＺ）の化合物は、Ｒ５およびＲ６の一方がＨであり、Ｒ５およびＲ６の他方がハロである一般式（Ｉ）の化合物およびＲ７がＨ以外である化合物を調製するために特に有用である。
一般式（ＸＩＩａＺ）の化合物は、Ｘ１がＣＲ６であり、Ｘ２がＣＲ７である一般式（ＩＩＩｚ）の化合物（すなわち、一般式（ＩＩＩａｚ）の化合物）：
Figure 2022541638000016
（式中、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りである）
を、上記で定義された一般式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって調製することができる。
一般式（ＩＩＩａｚ）の化合物は、一般式（ＸＸＩ）の化合物：
Figure 2022541638000017
（式中、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りであり、Ｒ２０は、ハロ、例えば、ブロモである）
のカルボニル化によって調製することができる。
カルボニル化は、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）］２などのＰｄ触媒、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などのホスフィン配位子およびＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下での、マロン酸メチルカリウムなどのマロン酸モノエステルのアルカリ金属塩との反応、それに続く、得られたエステルの、水性塩基、例えば、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解によって達成することができる。
好適には、この反応は、窒素などの不活性雰囲気下で、かつ高温で、典型的には、１２０℃～１６０℃で行われる。
一般式（ＩＩＩａｚ）の化合物を調製するための代替方法は、上記で定義された一般式（ＸＸＩ）の化合物を、ＳＰｈｏｓなどのホスフィン配位子および二塩化［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）］２などのパラジウム触媒の存在下で、２－シアノ酢酸カリウムなどのシアノ酢酸のアルカリ金属塩と反応させて、それに続く、得られたニトリルの水性塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解による。好適には、この反応は、窒素などの不活性雰囲気下で、かつ高温で、典型的には、１２０℃～１６０℃で行われる。
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物：
Figure 2022541638000018
（式中、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ２０は、一般式（ＸＸＩ）について定義された通りである）
を保護することによって調製することができる。
保護は、一般式（ＩＩＩ）の化合物から、一般式（ＩＩＩｚ）の化合物の調製について上述した方法を使用して達成することができる。
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は既知であり、市販されており、または既知の方法によって調製されてもよい。
Ｒ７がＣＨ２－Ｒ１１であり、（ここでは、Ｒ１１が、環窒素原子を介してＣＨ２部分に連結された窒素含有３員～６員複素環式環である）化合物に特に好適である一般式（ＸＸＩ）の化合物の調製のための代替方法は、一般式（ＸＸＸ）の化合物：
Figure 2022541638000019
（式中、Ｘ３、Ｒ５およびＲ６は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りであり、Ｒ２０は、一般式（ＸＸＩ）について定義された通りである）
と、一般式（ＸＸＸＩ）の化合物：
Ｒ１１－Ｈ
（ＸＸＸＩ）
（式中、Ｒ１１は、環窒素原子を介してＨ原子に連結された窒素含有３員～６員複素環式環である）
との反応による。
この反応は、還元条件下で、例えば、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物の存在下で、約１５～２５℃の温度で、典型的には、室温でかつ酢酸などの酸の存在下で行うことができる。
一般式（ＸＸＸＩ）の化合物は既知であり、市販されており、または既知の方法によって調製されてもよい。
一般式（ＸＸＸ）の化合物は、一般式（ＩＩＩｚ）の化合物の調製について上述した方法により、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物：
Figure 2022541638000020
（式中、Ｘ３、Ｒ５、およびＲ６は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ２０は、一般式（ＸＸＩ）について定義された通りである）
を保護することによって調製することができる。
一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は既知であり、市販されており、または既知の方法によって調製されてもよい。
Ｒ７が－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－Ｒ１２であり、この中でＲ１２がＣＦ３またはＣＨＦ２である化合物に特に好適である一般式（ＸＸＩ）を調製するための代替方法は、一般式（ＸＸＸＶ）の化合物：
Figure 2022541638000021
（式中、Ｘ３、Ｒ５およびＲ６は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りであり、Ｒ２０は、一般式（ＸＸＩ）について定義された通りである）
と、一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
（Ｒ２５）３Ｓｉ－Ｒ１２
（ＸＸＸＶＩ）
（式中、各Ｒ２５は、独立して、Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ１２は、Ｃ１～２アルキルまたはＣ１～２ハロアルキルである）
との反応による。
この反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などのフッ化物イオンの存在下で行うことができる。
Ｒ７が－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－Ｒ１２であり、ここでＲ１２が、ＣＦ３またはＣＨＦ３以外である、一般式（ＸＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＶ）の化合物を、好適な反応条件下で適切なグリニャール試薬と反応させることによって合成することができる。
一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は既知であり、市販されており、または既知の方法によって調製されてもよい。
一般式（ＸＸＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物：
Figure 2022541638000022
（式中、Ｘ３、Ｒ５およびＲ６は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りであり、Ｒ２０は、一般式（ＸＸＩ）について定義された通りである）
の酸化によって調製することができる。
好適な酸化剤としては、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンが挙げられる。この場合、酸化は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で好適に行われる。
一般式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＸＸＸ）の化合物を、メチルグリニャール試薬と反応させることによって調製することができる。
Ｒ７が－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－Ｒ１２－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）－Ｒ１２である一般式（ＸＸＩ）の化合物のＯＨ基は、一般に、一般式（ＩＩＩａｚ）の化合物を得るためのカルボニル化の前に、例えば、ベンジルエーテルとして保護されるであろう。保護基は、一般式（ＸＩＩａｚ）および（Ｉａｚ）の化合物中で保持され、一般式（Ｉａｚ）の化合物が、一般式（Ｉａ）の化合物に変換されるときに、保護基Ｒ１５と同時に除去され得る。
一般式（ＩＩＩａｚ）の化合物は、Ｘ１がＣＲ６であり、Ｘ２がＣＲ７である一般式（ＩＩＩ）の保護された化合物であり、そのため、これを、上記した一般式（ＩＩ）の化合物と反応させて、一般式（Ｉａｚ）の化合物：
Figure 2022541638000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りである）
を得ることができ；
これを脱保護して、一般式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物を調製するための更なる代替方法は、上記で定義された一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）の化合物：
Figure 2022541638000024
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）
と反応させることによる。
好適には、この反応は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上述したものと同様の条件下でカップリング剤の存在下で行われる。
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、上述された一般式（ＸＩＩｚ）の化合物を、トリフルオロ酢酸などの酸と反応させることによって脱保護することで調製することができる。
Ｒ７がアルキルまたはヘテロシクリルである一般式（Ｉａ）の化合物は、一般式（ＸＸＶａｚ）の化合物：
Figure 2022541638000025
（式中、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りであり、Ｒ２１は、ハロ、例えば、ブロモまたはヨードである）
から、
塩基性条件下、例えば、Ｋ２ＰＯ４の存在下で、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で、適切なジオキサボロランと反応させた後、パラジウム触媒上の触媒水素化を行うことによって調製することができる。保護基Ｒ１５がベンジルまたはパラメトキシベンジルなどの誘導体である場合、それは、水素化プロセスによって除去されるであろう。別の状況では、追加の脱保護工程、例えば、ＴＦＡなどの酸による処理が必要な場合もある。
Ｒ７がイソプロピルである一般式（Ｉｂ）の化合物には、第１の工程で使用されるボロランは、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランであってもよいが、一方Ｒ７がテトラヒドロフラン－２－イルである化合物には、２－（２，３－ジヒドロフラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランが使用されてもよい。代替のＲ７基の導入のために、他のジボロランが選択されてもよい。
一般式（ＸＸＶａｚ）の化合物は、上記で定義された一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＶＩ））の化合物：
Figure 2022541638000026
（式中、Ｘ３、Ｒ５およびＲ６は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｚ）について定義された通りであり、Ｒ２１は、一般式（ＸＸＶａｚ）について定義された通りである）
と反応させることによって調製することができる。
この反応は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応について上述した条件下でカップリング試薬の存在下で行われてもよい。
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩｚ）および（ＩＩＩａｚ）の化合物を調製するために上述したものと類似する方法により、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
Figure 2022541638000027
（式中、Ｘ３、Ｒ５、およびＲ６は、一般式（Ｉ）について定義された通りであり、Ｒ２１は、一般式（ＸＸＶａｚ）について定義された通りである）
から調製することができる。
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ｔａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１８，８３（２），９３０－９３８の手順に従って、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022541638000028
（式中、Ｘ３、Ｒ５、およびＲ６は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）
をハロゲン化することによって調製することができる。
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は既知であり、市販されており、または既知の方法によって調製されてもよい。
一般式（Ｉ）の化合物は、ＴＭＥＭ１６Ａの正のモジュレーターであり、したがって、本発明の更なる態様では、医薬における使用のための、特にＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患および状態の治療または予防における使用のための、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物が提供される。
また、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患および状態の治療または予防のための医薬の製造における、一般式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。
また、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患および状態の治療または予防ための方法も提供され、本方法は、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患および状態としては、呼吸器疾患および状態、ドライマウス（口腔乾燥症）、腸過剰運動、胆汁うっ滞ならびに眼症状が挙げられる。
下記も提供される：
・呼吸器疾患および状態の治療または予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・ドライマウス（口腔乾燥症）の治療または予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・腸過剰運動の治療または予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・胆汁うっ滞の治療または予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
・眼症状の治療または予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物。
本発明はまた、下記も提供する：
・呼吸器疾患および状態の治療または予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・ドライマウス（口腔乾燥症）の治療または予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・腸過剰運動の治療または予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・胆汁うっ滞の治療または予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
・眼症状の治療または予防のための医薬の製造における一般式（Ｉ）の化合物の使用。
更に下記が提供される：
・呼吸器疾患および状態の治療または予防のための方法であって、本方法は、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
・ドライマウス（口腔乾燥症）の治療または予防のための方法であって、本方法は、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
・腸過剰運動の治療または予防のための方法であって、本方法は、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
・胆汁うっ滞の治療または予防のための方法であって、本方法は、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
・眼症状の治療または予防のための方法であって、本方法は、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
一般式（Ｉ）の化合物によって治療または予防され得る呼吸器疾患および状態としては、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症性気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息および原発性線毛機能不全症が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物によって治療または予防され得るドライマウス（口腔乾燥症）は、シェーグレン症候群、放射線治療および口腔乾燥を引き起こす薬物（ｘｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｒｕｇ）に起因し得る。
一般式（Ｉ）の化合物によって治療または予防され得る腸過剰運動は、胃性消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘および過敏性腸症候群と関連し得る。
一般式（Ｉ）の化合物によって治療または予防され得る眼症状としては、ドライアイ疾患が挙げられる。
本発明の化合物は、一般に、薬学的組成物の一部として投与されることになり、したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物と共に薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物を更に提供する。
薬学的組成物は、経口、直腸、鼻腔、気管支（吸入）、局所（皮膚、経皮、点眼、口腔、舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）投与用に製剤化することができ、調剤学の分野において周知の任意の方法により調製することができる。
組成物は、上記で定義された活性剤を添加物と結合させることによって調製することができる。一般に、製剤は、活性剤を液体担体または微粉個体担体と、もしくはその両方と均一かつ密接に結合させて、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される担体もしくはビヒクルと組み合わせて、または結合させることを含む、薬学的組成物を調製するための方法まで及ぶ。
本発明における経口投与用の製剤は、それぞれが所定の量の活性剤を含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として、粉剤もしくは顆粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の活性剤の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはボーラスとしてなど提示され得る。
経口投与用の製剤（例えば、錠剤およびカプセル剤）では、用語「許容される担体」としては、一般的な添加物などのビヒクル、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびデンプン；充填剤および担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シリカが挙げられる。例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、チェリーフレーバリングなどの香味剤もまた使用することができる。剤形を容易に識別可能にするために、着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤もまた、当該技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。
錠剤は、任意に１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、活性剤を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由流動形態で、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械において成形することによって作製することができる。錠剤は、任意に、コーティングされてもまたは刻み目を入れてもよく、活性剤のゆっくりとした放出または制御された放出を提供するように製剤化してもよい。
経口投与に好適な製剤としては、風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性剤を含む香錠、および好適な液体担体中に活性剤を含む口内洗浄剤が挙げられる。
皮膚への局所投与には、一般式（Ｉ）の化合物は、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などに構成されてもよい。薬物に使用することができるクリームまたは軟膏製剤は、当該技術分野において周知の従来の製剤であり、例えば、英国薬局方など医薬品の標準的な教本に記載されている。
肺への局所投与は、エアロゾル製剤の使用によって達成することができる。エアロゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの好適なエアロゾル噴射剤中に懸濁または溶解された活性成分を含む。好適なＣＦＣ噴射剤としては、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）、およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）が挙げられる。好適なＨＦＣ噴射剤としては、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ－１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ－２２７）が挙げられる。噴射剤は、典型的には、全吸入組成物の４０重量％～９９．５重量％、例えば、４０重量％～９０重量％を構成する。製剤は、共溶媒（例えば、エタノール）および界面活性剤（例えば、レシチン、ソルビタントリオレートなど）を含む添加物を含んでもよい。他の可能な添加物としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどが挙げられる。エアロゾル製剤はキャニスターに包装され、好適な用量が、メータリングバルブ（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓまたは３Ｍによって供給されるか、あるいはＡｐｔａｒ、ＣｏｓｔｅｒまたはＶａｒｉによって供給される）によって送達される。
肺への局所投与は、水溶液または懸濁液などの加圧しない製剤を用いることによって達成し得る。これらを、ネブライザー、例えば、携帯型で持ち運びができるもの、または家もしくは病院で使用するもの（すなわち、持ち運びができないもの）によって投与してもよい。製剤は、水、バッファー、等張化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤および共溶媒などの添加物を含んでもよい。懸濁液およびエアロゾル製剤（加圧されていても、もしくは加圧されていなくても）は、典型的には、例えば、０．５～１０μｍ、例えば、約１～５μｍのＤ５０を有する微細粉末形態で、本発明の化合物を含有するであろう。粒径分布は、Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０値を用いて表すことができる。粒径分布のＤ５０平均値は、その分布を２で割ったときのミクロン単位の粒径として定義される。レーザー回折から導き出される測定値は、体積分布としてより正確に記載されるので、この手順を用いて得られたＤ５０値は、Ｄｖ５０値（体積分布の中央値）をより意味があるように示す。本明細書で使用する場合、Ｄｖ値は、レーザー回折を用いて測定された粒径分布を指す。同様に、レーザー回折に関連して使用されるＤ１０およびＤ９０値は、Ｄｖ１０およびＤｖ９０値を意味するように取られ、それぞれ分布の１０％がＤ１０値未満にあり、分布の９０％がＤ９０値未満にあることによる粒径を指す。
肺への局所投与は、ドライパウダー製剤の使用によって達成することができる。ドライパウダー製剤は、本開示の化合物を、典型的には、１～１０μｍの質量平均径（ＭＭＡＤ）または０．５～１０μｍ、例えば、約１～５μｍのＤ５０を有する微細粉末形態で含有するであろう。微細粉末形態の本発明の化合物の粉末は、微細化プロセスまたは同様のサイズ縮小化プロセスによって調製されてもよい。微細化は、Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅによって製造されたものなどのジェットミルを使用して実施されてもよい。得られた粒径分布は、レーザー回折を使用して（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器により）測定することができる。製剤は、典型的には、通常、比較的大きな粒径の、例えば５０μｍ以上、例えば、１００μｍ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）または４０～１５０μｍのＤ５０のものである、ラクトース、グルコースまたはマンニトールなど（好ましくは、ラクトース）の局所的に許容される希釈剤を含有するであろう。本明細書で使用する場合、用語「ラクトース」は、α－ラクトース一水和物、β－ラクトース一水和物、無水α－ラクトース、無水β－ラクトースおよび非晶質ラクトースを含むラクトース含有成分を指す。ラクトース成分は、微細化、ふるい分け、ミリング、圧縮、凝集またはスプレー乾燥によって処理されてもよい。様々な形態のラクトースの市販の形態もまた包含され、例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）（吸入グレードラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、ＩｎｈａＬａｃ（登録商標）７０（ドライパウダー吸入器用のふるい処理したラクトース；Ｍｅｇｇｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）およびＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（ふるい処理した吸入グレードラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）製品がそうである。一実施形態では、ラクトース成分は、α－ラクトース一水和物、無水α－ラクトースおよび非晶質ラクトースからなる群から選択される。好ましくは、ラクトースは、α－ラクトース一水和物である。
ドライパウダー製剤はまた、他の添加物を含有してもよい。したがって、一実施形態では、本開示によるドライパウダー製剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムを含む。そのような製剤は、特にそのような製剤がラクトースを含有するとき、優れた化学的および／または物理的安定性を有し得る。
ドライパウダー製剤は、典型的には、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスを使用して送達される。例示的なドライパウダー送達システムとしては、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲ（登録商標）およびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（登録商標）が挙げられる。ドライパウダー送達システムの更なる例としては、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ－ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬドライパウダー吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲおよびＰＲＯＨＡＬＥＲが挙げられる。
一実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、好適なグレードのラクトースを含む、微細化ドライパウダー製剤として提供される。
したがって、本発明の態様として、一般式（Ｉ）の化合物を、微粒子ラクトースと組み合わせた微粒子形態で含む薬学的組成物が提供され、該組成物は、任意に、ステアリン酸マグネシウムを含む。
一実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、ＤＩＳＫＵＳなどのデバイスに充填された好適なグレードのラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、微細化ドライパウダー製剤として提供される。好適には、そのようなデバイスは、例えば、製剤が、ＤＩＳＫＵＳなどの複数単位投与量デバイスで使用するためのブリスターに充填されている、複数回投与デバイスである。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与デバイスで使用するためのハードシェルカプセルに充填された、好適なグレードのラクトースを含む、微細化ドライパウダー製剤として提供される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与デバイスで使用するためのハードシェルカプセルに充填された、好適なグレードのラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含む、微細化ドライパウダー製剤として提供される。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、吸入剤形において使用するための微細粉末として提供され、粉末は、ジェットミル微細化以外のサイズ縮小プロセス、例えば、スプレー乾燥、スプレー凍結、マイクロ流動化、高圧均質化、超臨界流体結晶化、超音波結晶化もしくはこれらの方法の組み合わせによって、または０．５～１０μｍのエアロダイナミック粒子径を有する微細粒子を製造するために使用される当該技術分野において既知の他の好適な粒子形成方法によって製造された０．５～１０μｍ、例えば、約１～５μｍのＤ５０を有する微細粒子である。得られた粒径分布は、レーザー回折を使用して（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器により）測定することができる。粒子は、これらの粒子は、化合物を単独で、または加工を補助することができる好適な他の添加物と組み合わせてのいずれかで含む。得られた微細粒子は、ヒトに送達するための最終的な製剤を形成してもよく、または任意に、許容される剤形での送達を容易にするために、他の好適な添加物と更に製剤化されてもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、坐剤または浣腸剤の形態で直腸内投与されてもよく、これらは、水溶液または油性溶液ならびに懸濁液およびエマルジョンおよび発泡体を含む。そのような組成物は、当業者に周知の標準的手順に従って調製される。例えば、坐剤は、活性成分を従来の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドと混合することによって、調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体になり、したがって直腸で溶解して、薬物を放出する好適な非刺激性添加物と混合される。そのような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
一般に、点眼剤または眼軟膏の形態で眼に局所投与するよう意図された組成物では、一般式（Ｉ）の化合物の総量は、約０．０００１～４．０（ｗ／ｗ）％未満であろう。
好ましくは、局所眼投与では、一般式（Ｉ）に従う投与される組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョンおよび他の剤形として製剤化されるであろう。処方の容易さならびに罹患した眼に１～２滴の溶液を注入することによりそのような組成物を容易に投与するための患者の能力に基づくと、水溶液が一般的に好ましい。しかしながら、組成物はまた、懸濁液、粘性もしくは半粘性ゲル、または他のタイプの固体もしくは半固体組成物であってもよい。懸濁液は、水にわずかしか溶けない化合物に好ましい場合がある。
眼への投与のための代替品は、一般式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液の硝子体内注射である。加えて、一般式（Ｉ）の化合物はまた、眼球インプラントまたはインサートを用いて導入されてもよい。Ｉ
一般式（Ｉ）に従う投与される組成物はまた、等張化剤、バッファー、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒および粘度構築剤が挙げられるが、これらに限定されない様々な他の成分を含んでもよい。一般式（Ｉ）の好適な薬学的組成物は、等張化剤およびバッファーと共に製剤化された本発明の化合物を含む。一般式（Ｉ）の薬学的組成物は、任意に、界面活性剤および／または緩和剤および／または安定化ポリマーを更に含んでもよい。
様々な等張化剤は、組成物の張性を調整するために、好ましくは、眼科用組成物の自然涙の張性を調整するために用いることができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、フルクトース、ガラクトースなどの単糖類、および／または単純に糖アルコールのマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトールなどのポリオール、加水分解水添デンプンが、組成物に添加され、生理的張性に近づけてもよい。等張化剤のそのような量は、添加される特定の薬剤に応じて変化するであろう。しかしながら、一般には、組成物は、最終組成物に眼科的に許容される浸透圧（一般に、約１５０～４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０～３５０ｍＯｓｍおよび最も好ましくは、およそ２９０ｍＯｓｍ）を有するようにさせるのに十分な量で、等張化剤を有するであろう。一般に、本発明の等張化剤は、２～４ｗ／ｗ％の範囲で存在するであろう。本発明の好ましい等張化剤としては、単糖類または糖アルコール、例えば、Ｄ－マンニトールが挙げられる。
適切なバッファー系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を、組成物に添加して、貯蔵条件下でのｐＨドリフトを防止することができる。特定の濃度は、使用される薬剤に応じて変化するであろう。しかしながら、好ましくは、バッファーは、目標のｐＨをｐＨ５～８の範囲内に維持するように、およびより好ましくはｐＨ５～７の目標ｐＨに維持するように選択されるであろう。
界面活性剤は、任意に、より高濃度の一般式（Ｉ）の化合物を送達するように使用され得る。界面活性剤は、化合物を可溶化して、ミセル溶液、マイクロエマルジョン、エマルジョンおよび懸濁液などのコロイド状分散体を安定化する機能を果たす。任意に使用することができる界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオシル４０、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、Ｔｒｉｔｏｎ、およびモノラウリン酸ソルビタンが挙げられる。本発明において使用されるべき好ましい界面活性剤は、ＴｒｉｔｏｎＸ１１４およびチロキサポールなどの、１２．４～１３．２の範囲の親水性－親油性バランス「ＨＬＢ」を有し、眼科で使用するために許容できるものである。
一般式（Ｉ）の化合物の眼科用組成物に添加され得る追加の薬剤は、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤である。安定化ポリマーは、局所的眼球使用に優先するイオン性／帯電した例であるべきであり、より具体的には、物理的安定性のために（－）１０～５０ｍＶのゼータ電位を示すことができ、水中に分散体を作製することができる（すなわち、水溶性）その表面上に負の電荷を運ぶポリマーであり得る。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１～０．５ｗ／ｗ％において、高分子電解質であるか、または２つ以上の場合、カルボマーおよびＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、具体的には、カルボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）などの架橋ポリアクリレートのファミリーからの高分子電解質であろう。
他の化合物もまた、担体の粘度を増加させるために、一般式（Ｉ）の化合物の眼科用組成物に添加されてもよい。粘度増強剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）の例としては、ヒアルロン酸およびその塩、硫酸コンドロイチンおよびその塩、デキストランなどの多糖類、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、およびアクリル酸ポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。
局所眼科用製品は、典型的には、複数回投与形態で包装される。したがって、使用中に微生物汚染を防止するために、防腐剤が必要になる。好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム－１、または当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。そのような防腐剤は、典型的には、０．００１～１．０ｗ／ｖ％のレベルで使用される。一般式（Ｉ）の単位投与量組成物は、無菌であろうが、典型的には防腐処置されていないであろう。そのような組成物は、一般には、防腐剤を含有しないであろう。
非経口製剤は、一般には無菌であるだろう。
医師、または他の当業者は、一般式（Ｉ）の化合物に対する好適な投与量を決定することができ、したがって、任意の特定の薬学的製剤（単位投与形態であろうと、またはそうではないにしても）に含まれるべきである本発明の化合物の量を決定することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、呼吸疾患および状態の治療または予防に有用である１つまたは複数の他の活性剤と組み合わせて使用されてもよい。
この種の追加の活性剤は、上述した薬学的組成物中に含まれ得るが、あるいは、それは、一般式（Ｉ）の化合物と同時に、またはそれよりも早いもしくは遅い時間のいずれかに別個に投与されてもよい。
したがって、本発明の更なる態様では、一般式（Ｉ）の化合物と、呼吸器状態の治療または予防に有用な追加の薬剤とを、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患、特に呼吸器疾患または状態、例えば、上述した疾患および状態のうちの１つの治療における同時、逐次的または別個の使用のための組み合わせ製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として含む製品が提供される。
また、呼吸器状態の治療または予防に有用な追加の薬剤と組み合わせた一般式（Ｉ）の化合物が、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける特に呼吸器疾患または状態、例えば、上述した疾患および状態のうちの１つの治療における同時、逐次的または別個の使用のための組み合わせ製剤として提供される。
薬学的組成物または一般式（Ｉ）、（Ｉｘ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）の化合物との組み合わせ製剤に含まれ得る好適な追加の活性剤としては、下記が挙げられる：
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロールおよびアベジテロールなどのβ２アドレナリン受容体アゴニスト；
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、またはＨ４受容体アンタゴニスト；
ドルナーゼアルファ；
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、およびフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド；
モンテルカストおよびザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；
抗コリン作動性化合物、特に、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウムおよびウメクリジニウムなどのムスカリン拮抗薬；
ＣＦＴＲ修復療法（例えば、ＣＦＴＲ増強剤（ＣＦＴＲ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒ）、補正剤（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）または増幅剤）、例えば、アイバカフトール、ＱＢＷ２５１、バマカフトール（ＶＸ６５９）、エレクサカフトール（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、ＶＸ４４０、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９およびＦＤＬ－１７６ならびにルマカフトールおよびテザカフトールなどのＣＦＴＲ補正剤、またはそれらの組み合わせ（例えば、アイバカフトール、テザカフトールおよびエレクサカフトールの組み合わせ）；
ＥＮａＣモジュレーター、特にＥＮａＣ阻害剤；
抗生物質；
リバビリンなどの抗ウイルス剤およびザナミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤；
ＰＵＲ１９００などの抗真菌剤；
高張生理食塩水およびマンニトール（Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（登録商標））などの気道水分供給剤（オスモライト）；ならびに
Ｎ－アセチルシステインなどの粘液溶解薬。
追加の活性剤がＥＮａＣモジュレーターである場合、それは、アミロライド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ１２６５１６２およびＥＴＤ００１などのＥＮａＣ阻害剤であり得る。他の好適なＥＮａＣブロッカーは、我々の出願、国際公開第２０１７／２２１００８号、国際公開第２０１８／０９６３２５号、国際公開第２０１９／０７７３４０号および国際公開第２０１９／２２０１４７号に記載されており、それらの出願の例示的な化合物はいずれも、一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用されてもよい。一般式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するのに特に好適な化合物としては、
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ
）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム
下記から選択されるカチオン；
および好適なアニオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩
を有する化合物が挙げられる。
本発明は、以下の非限定的な実施例および図面によって例示される。
生物学的実施例１４で使用されたホールセルパッチクランプ法（Ｑｐａｔｃｈ）ＴＭＥＭ１６Ａ増強剤アッセイからの例示的なトレースであり、アッセイで使用された方法論を例示する。
本発明は、以下の実施例によって例示される。
一般的な条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてＬＣ－ＭＳシステムで実行した。これらは、Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡおよびＥＬＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶシステムのいずれかで実行した。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
ＮＭＲスペクトルは、溶媒を内部重水素ロックとして使用して、５ｍｍ Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ２５０ＭＨｚ、５ｍｍ Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｄ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅを装備した４００ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ Ｎａｎｏｂａｙで記録した。別途指定のない限り、スペクトルは室温で記録し、溶媒ピークを使用して参照した。
以下の実施例を参照して、好ましい実施形態の化合物を、本明細書に記載の方法、または当該技術分野において既知である他の方法を使用して合成した。
好ましい実施形態の様々な出発物質、中間体、および化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過、結晶化、エバポレーション、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して、単離および精製することができる。別途指定のない限り、全ての出発物質は、供給業者から得られ、更に精製することなく使用する。塩は、既知の塩形成手順によって化合物から調製されてもよい。
化合物は、適切なＳＮＡＰカートリッジおよび勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａシステムの順相シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。あるいは、化合物は、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジおよび逆相溶出剤でＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａシステムを使用する逆相シリカ上で、または分取ＨＰＬＣによって（別途指定される場合）精製した。
酸性ｐＨを使用する分取ＨＰＬＣ、早期溶出法
分取ＨＰＬＣによる精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１４．４４分間にわたる１０～９５％のＢ（Ａ＝水中０．１％のギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のギ酸）、その後の２．１１分間の９５％のＢの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
酸性ｐＨを使用する分取ＨＰＬＣ、標準溶出法
分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、標準溶出法）による精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１１分間にわたる３０～９５％のＢ（Ａ＝水中０．１％のギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．１％のギ酸）、その後の２．１１分間の９５％のＢの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
塩基性ｐＨを使用する分取ＨＰＬＣ、早期溶出法
分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、早期溶出法）による精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１４．４４分間にわたる１０～９５％のＢ（Ａ＝水中０．２％の水酸化アンモニウム；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．２％の水酸化アンモニウム）、その後の２．１１分間の９５％のＢの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
塩基性ｐＨを使用する分取ＨＰＬＣ、標準溶出法
分取ＨＰＬＣ（塩基性ｐＨ、標準溶出法）による精製を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１１分間にわたる３０～９５％のＢ（Ａ＝水中０．２％の水酸化アンモニウム；Ｂ＝ＭｅＣＮ中０．２％の水酸化アンモニウム）、その後の２．１１分間の９５％のＢの勾配を使用してＧｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、１５００μＬの注入容量および４０ｍＬ／分の流速で実施した。ＵＶスペクトルは、Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、２１５ｎｍで記録した。
別途指定されない場合、ＨＰＬＣ分析条件は、以下の通りである：
方法Ａ
カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度 ４０℃
溶出剤： Ａ：Ｈ２Ｏ ０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸
流速： ０．６ｍＬ／分
勾配： ０～５．３分 ５～１００％Ｂ、５．３～５．８分 １００％Ｂ、５．８～５．８２分 １００～５％Ｂ、５．８２～７．００分 ５％Ｂ
方法Ｂ
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＣＳＨ（商標）Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ １．７μｍ
カラム温度 ４０℃
溶出剤： Ａ：ｐＨ１０に緩衝させた２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ
流速： ０．６ｍＬ／分
勾配： ０～５．３分 ５～１００％Ｂ、５．３～５．８分 １００％Ｂ、５．８～５．８２分 １００～５％Ｂ、５．８２～７．００分 ５％Ｂ
方法Ｃ
カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８ ２．１×１００ｍｍ １．７μｍ
カラム温度 ４０℃
溶出剤： Ａ：ｐＨ１０に緩衝させた２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ
流速： ０．６ｍＬ／分
勾配： ０～５．３分 ５～１００％Ｂ、５．３～５．８分 １００％Ｂ、５．８～５．８２分 １００～５％Ｂ、５．８２～７．００分 ５％Ｂ
方法Ｄ
カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ２．１×１００ｍｍ ３μｍ
カラム温度 ４０℃
溶出剤： Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸
流速： ０．６ｍＬ／分
勾配： ０～５分 ５～１００％Ｂ、５～５．４分 １００％Ｂ、５．４～５．４２分 １００～５％Ｂ、５．４２～７．００分 ５％Ｂ
方法Ｅ
カラム： Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－Ｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ ５μｍ
カラム温度 ４０℃
溶出剤： Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸
流速： １．２ｍＬ／分
勾配： ０～１．２０分 ５～１００％Ｂ、１．２０～１．３０分 １００％Ｂ、１．３０～１．３１分 １００～５％Ｂ
方法Ｆ
カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ２×５０ｍｍ ３μｍ
カラム温度 ４０℃
溶出剤： Ａ：ｐＨ１０に緩衝させた２ｍＭ重炭酸アンモニウム、Ｂ：ＭｅＣＮ
流速： １ｍＬ／分
勾配： ０～１．８０分 １～１００％Ｂ、１．８０～２．１０分 １００％Ｂ、２．１０～２．３０分 １００～１％Ｂ
以下の実施例は、本発明を例示するよう意図しており、それらに限定するものと解釈されるべきではない。温度は摂氏度で与えられる。別途明記されない場合、全てのエバポレーションは、真空中で、好ましくは、約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析方法、例えば、微量分析および分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、およびＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当該技術分野において慣例的なものである。定義されていない場合、用語はそれらの一般的に認められている意味を有する。
略語
ａｑ． 水性
Ｂｒ ブロード
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブルダブレット
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＥＤＣｌ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ ２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ｍ マルチプレット
ｍｉｎ 分（複数可）
ｍＬ ミリリットル（複数可）
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＴＦＥ ポリテトラフルオロエチレン
Ｒｔ 保持時間
ｓ シングレット
ｓＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ｔ トリプレット
ＴＢＭＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムテトラフルオロブレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ（登録商標） 無水プロピルホスホン酸
実施例１
Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000029
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－インドール－６－イル）酢酸（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４－アミノ－Ｎ－（１，１－ジメチルプロプ－２－イニル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体Ａ）（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＡｃ（０．３２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）中のＴ３Ｐ（登録商標）の５０％溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）およびブラインで順次洗浄した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（１０ｇ、ＫＰ－Ｓｉｌ）上のクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を淡桃色粉末として得た。
LC-MS (方法A): Rt 3.01分; MS m/z 361.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
実施例１．１
４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000030
標題化合物を、実施例１と同様に、４－アミノ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＤ）および２－（１Ｈ－インドール－６－イル）酢酸から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 3.08分; MS m/z 403.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.39 - 6.36 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.20 - 1.16 (m, 2H).
実施例２
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000031
１，４－ジオキサン（４．９ｍＬ）中の２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）酢酸（中間体Ｂ）（１５４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＢ）（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）との混合物を、ＥｔＯＡｃ中のＴＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）の５０％溶液（１．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（４．９ｍＬ）に溶解し、冷却し（０℃）、次いでＴＦＡ（０．９４ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）による精製により、標題化合物を淡黄色の固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 2.71分; MS m/z 352.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
実施例２．１
Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000032
標題化合物を、実施例２と同様に、４－アミノ－Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＣ）および２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）酢酸（中間体Ｂ）から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.32分; MS m/z 363.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 1.72 (s, 6H).
実施例３
Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000033
工程１：Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000034
標題化合物を、実施例１と同様に、４－アミノ－Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体Ａ）および２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）酢酸（中間体Ｂ）から調製した。
LC-MS (方法E): Rt 1.15分; MS m/z 446.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.60 - 1.55 (m, 2H).
工程２：Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＮ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミドの冷却された（０℃）溶液（工程１）（８３％、９５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．７４ｍＬ、２２．７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。追加のＴＦＡ（０．８７ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を３時間継続させた。得られた混合物を真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。１０～１００％のＭｅＣＮ（０．１％のギ酸）および水（０．１％のギ酸）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を灰白色の固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 2.52分; MS m/z 362.2 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 1.64 (s, 6H).
実施例４
Ｎ－（１－エチニルシクロペンチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000035
工程１：４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルと４－［［２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルとの混合物
Figure 2022541638000036
標題化合物を、実施例１と同様に、４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチルおよび２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）酢酸（中間体Ｂ１）から調製した。
ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ ０．９７、０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋：位置異性体に対する２つのピーク
工程２：４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物
Figure 2022541638000037
ＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルと４－［［２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルとの混合物（工程１）（８０％、１．７６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。追加のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に１時間撹拌した。得られた混合物を１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化し、次いで、ブライン（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈すると、沈殿物が形成され、これを真空濾過によって採取した。濾液の相を分離し、水性物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を真空中で濃縮した。得られた残留物をエーテル（１０ｍＬ）中で混合粉砕し、濾過し、固形物を前の濾過からのものと合わせた。水性相を２～８℃に冷却し、３日間静置した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を前の濾過からのものと合わせた。合わせた固形物を、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物を無色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 0.86分; MS m/z 381.1 = [M+H]+
工程３：Ｎ－（１－エチニルシクロペンチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（工程２）（９９％、１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および１－エチニルシクロペンタンアミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）による粗残留物の精製により、標題化合物を無色の粉末として得た。
LC-MS (方法A): Rt 2.83分; MS m/z 388.2 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 2H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 4H).
以下の表にした実施例の化合物（表１）を、４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（実施例４の工程２）、および適切な市販のアミンから、実施例４の工程３と同様に調製した。
Figure 2022541638000038
Figure 2022541638000039
実施例５
Ｎ－（２，２－ジフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）－４－［［２－（
１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000040
１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中の４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（実施例４の工程２）（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，１－ジフルオロ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ（登録商標）の５０％の溶液（２３５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配し、有機部分を、疎水性ＰＴＦＥフリットチューブを通して濾過することにより分離した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をＴＦＡ（ＤＣＭ中５０％）（２．０ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた混合物を４時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、遊離塩基混合物を、疎水性ＰＴＦＥフリットチューブを通して濾過することにより分離した。有機部分を真空中で濃縮し、残留物を、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ、その後ＥｔＯＡｃ中の０～１００％のＭｅＯＨで溶出する塩基性シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質を、０．１％のギ酸修飾剤を有する水中の１０～１００％のＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって更に精製した。画分を含有する生成物を合わせ、真空中で濃縮して揮発性溶媒を除去し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理した。有機部分を疎水性ＰＴＦＥフリットチューブで濾過することにより分離し、真空中で濃縮して、標題化合物を白色の結晶性固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 2.83分; MS m/z 388.2= [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 57.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).
以下の表にした実施例の化合物（表２）を、４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（実施例４の工程２）、および適切な市販のアミンから、実施例５と同様に調製した。
Figure 2022541638000041
Figure 2022541638000042
実施例６
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000043
工程１：６－ブロモ－５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾールと６－ブロモ－５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾールとの混合物
Figure 2022541638000044
アセトン（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６４ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８４９ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（６９４μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４５℃に４時間加熱し、次いで室温で２日間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解した。有機混合物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーよって粗物質を精製して、標題の位置異性体混合物を黄色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.22, 1.26分; MS m/z 335.0, 337.0 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 0.7 Hz, 0.4H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 0.6H), 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 0.6H), 8.04 (d, J = 6.2 Hz, 0.4H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 0.4H), 7.34 - 7.29 (m, 0.8H), 7.25 - 7.19 (m, 1.2H), 6.93 - 6.89 (m, 0.8H), 6.89 - 6.84 (m, 1.2H), 5.58 (s, 1.2H), 5.55 (s, 0.8H), 3.72 (s, 1.2H), 3.70 (s, 1.8H). (位置異性体の比0.4:0.6)
工程２：２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸と２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸との混合物
Figure 2022541638000045
メシチレン（３０ｍＬｌ）中の、６－ブロモ－５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾールと６－ブロモ－５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾールとの混合物（工程１）（１２００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、および３－エトキシ－３－オキソ－プロパン酸カリウム（９１４ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物に窒素を５分間注入し、室温で撹拌した。ジアリルジパラジウムジクロリド（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に窒素を更に５分間注入した。得られた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＬｉＯＨ（２５ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗物質を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、有機部分を水で抽出した。合わせた水性部分を、２ＭのＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化させ、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題位置異性体混合物を黄色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.02, 1.04分; MS m/z 315.1 = [M+H]+; 2つの位置異性体
工程３：４－［［２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルと４－［［２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチルとの混合物
Figure 2022541638000046
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の、２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸と２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸との混合物（工程２）（９７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチル（４７２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＡｃ（１．０２ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）中のＴ３Ｐ（登録商標）の５０％の溶液を添加し、反応混合物を不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題の位置異性体混合物を灰白色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.04, 1.06分; MS m/z 449.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 0.75H), 10.80 (s, 0.25H), 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.38 (s, 0.25H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.05 (m, 0.75H), 7.78 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.9 Hz, 0.75H), 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 0.25H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 0.75H), 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 0.25H), 7.31 - 7.27 (m, 0.5H), 7.21 - 7.17 (m, 1.5H), 6.92 - 6.88 (m, 0.5H), 6.86 - 6.81 (m, 1.5H), 5.55 (s, 1.5H), 5.54 (s, 0.5H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (s, 2.25H), 3.86 (s, 0.75H), 3.72 (s, 0.75H), 3.68 (s, 2.25H). 位置異性体の比0.75:0.25
工程４：４－［［２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物
Figure 2022541638000047
ＴＨＦ中（２０ｍＬ）の、メチル４－［［２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸とメチル４－［［２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（工程３）（８３０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（４．６３ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に再溶解した。水性部分を、６ＭのＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃で乾燥させて、標題の位置異性体混合物を白色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 0.95分; MS m/z 435.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 0.7H), 10.79 (s, 0.3H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.38 - 8.36 (m, 0.3H), 8.25 - 8.23 (m, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 0.7H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.74 (d, J = 5.9 Hz, 0.7H), 7.61 (d, J = 6.5 Hz, 0.3H), 7.53 (d, J = 9.9 Hz, 0.7H), 7.41 (d, J = 10.5 Hz, 0.3H), 7.30 - 7.26 (m, 0.6H), 7.21 - 7.14 (m, 1.4H), 6.91 - 6.88 (m, 0.6H), 6.85 - 6.81 (m, 1.4H), 5.54 (s, 1.4H), 5.54 (s, 0.6H), 3.90 (s, 1.4H), 3.86 (s, 0.6H), 3.71 (s, 0.9H), 3.67 (s, 2.1H). 位置異性体の比0.3:0.7.
工程５：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、４－［［２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（工程４）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１６１μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、２－メチルプロパン－２－アミン（３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．７６ｍＬ、２３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、トルエン（２ｍＬ）と共沸混合した。０．１％のギ酸修飾剤を有する水中の１０～１００％のＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を淡黄色固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 2.76分; MS m/z 370.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (br. s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
実施例６．１
４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000048
標題化合物を、実施例６の工程５と同様に、４－［［２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（実施例６、工程４）および１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.68分; MS m/z 422.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 2H).
実施例６．２
Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000049
標題化合物を、実施例６の工程５と同様に、４－［［２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（実施例６、工程４）および２，２－ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.73分; MS m/z 418.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 3H), 1.91 - 1.65 (m, 3H).
実施例６．３
４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000050
工程１～４：４－［［２－［４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022541638000051
標題化合物を、６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（工程１）を６－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾールで置き換えることによって、４－［［２－［５－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸と４－［［２－［５－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸との混合物（実施例６の工程１～４）と同様に調製した。
LC-MS (方法E): Rt 1.00分; MS m/z 451.1, 453.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
工程５：４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
標題化合物を、実施例６の工程５と同様に、４－［［２－［４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（工程１～４）および１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 3.03分; MS m/z 438.1, 440.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H).
実施例６．４
４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（１－エチニルシクロペンチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000052
工程１：４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022541638000053
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の、４－［［２－［４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例６．３の工程１～４）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を７５℃に４０時間加熱した。得られた混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で共沸混合した。粗残留物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に懸濁し、濾過し、ＭｅＣＮ（３×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を淡褐色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 0.86分; MS m/z 331.0, 333.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 1H), 3.89 (s, 2H).
工程２：４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（１－エチニルシクロペンチル）ピリジン－２－カルボキサミド
標題化合物を、実施例６の工程５と同様に、４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（工程１）および１－エチニルシクロプロパンアミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 3.22分; MS m/z 422.2, 424.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H).
実施例７
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000054
工程１：６－ブロモ－４－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾールと６－ブロモ－４－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾールとの混合物
Figure 2022541638000055
標題化合物を、実施例６の工程１と同様に、６－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－インダゾールおよび１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼンから調製した。
LC-MS (方法E): Rt 1.31, 1.35分; MS m/z 335.0, 337.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 0.7 Hz, 0.4H), 8.24 (d, J = 0.8 Hz, 0.6H), 8.00 - 7.97 (m, 0.6H), 7.75 - 7.71 (m, 0.4H), 7.36 - 7.31 (m, 0.8H), 7.25 - 7.21 (m, 1.2H), 7.19 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 0.6H), 7.03 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 0.4H), 6.93 - 6.89 (m, 0.8H), 6.89 - 6.85 (m, 1.2H), 5.60 (s, 1.2H), 5.56 (s, 0.8H), 3.72 (s, 1.2H), 3.70 (s, 1.8H). 位置異性体の比0.4:0.6.
工程２：２－［４－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸と２－［４－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸との混合物。
Figure 2022541638000056
標題化合物を、実施例６の工程２と同様に、６－ブロモ－４－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾールと６－ブロモ－４－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾールとの混合物（工程１）、および３－エトキシ－３－オキソ－プロパン酸カリウムから調製した。
LC-MS (方法E): Rt 1.07, 1.10分; MS m/z 315.0 = [M+H]+; 2つの位置異性体
工程３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の、２－［４－フルオロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸と２－［４－フルオロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸との混合物（工程２）（８７％、１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＢ）（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（１０３μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）中のＴ３Ｐ（登録商標）の５０％の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。有機混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１．２１ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃に４８時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、０．１％のギ酸修飾剤を含む水中の１０～１００％のＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーよって粗残留物を精製して、標題化合物を灰白色固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 2.91分; MS m/z 370.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
実施例７．１
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000057
標題化合物を、６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（工程１）を６－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インダゾールに置き換えることによって、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド［実施例７（工程１～３）］と同様に調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.96分; MS m/z 386.1, 388.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
実施例７．２
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000058
工程１：６－ブロモ－４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール
Figure 2022541638000059
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－インダゾール（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．０６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）との混合物を、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（０．３５ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を橙色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.40分; MS m/z 350.9, 352.9, 354.9 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
工程２：２－［４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸
Figure 2022541638000060
標題化合物を、実施例６の工程２と同様に、６－ブロモ－４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール（工程１）および３－エトキシ－３－オキソ－プロパン酸カリウムから調製した。
LC-MS (方法E): Rt 1.16分; MS m/z 331.0, 333.0= [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s (br), 1H), 8.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
工程３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000061
４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＢ）（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の２－［４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸（工程２）（９９％、４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ（登録商標）の５０％の溶液（５０％、０．０９３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および１：１の水／ブライン（１５ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を淡黄色ろう状固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.34分; MS m/z 506.2, 508.2 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.8, 0.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 3H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
工程４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＣＥ（１ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［４－クロロ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（工程３）（１００％、４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７５℃に一晩加熱した。追加のＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で更に２４時間撹拌を続けた。得られた混合物を、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）と共沸混合し、０．１％のギ酸修飾剤を有する水中の１０～１００％のＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を淡黄色固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 3.12分; MS m/z 386.2, 388.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.19 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.39 (s, 9H).
実施例８
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000062
工程１：６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）インダゾール
Figure 2022541638000063
６－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６８９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（１００ｍＬ）、続いて１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（０．５６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃に２時間加熱した。得られた混合物を、真空中で濃縮した。乾燥粗残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～６％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（５０ｇのＫＰ－Ｓｉｌ）上でのクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を灰白色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.44分; MS m/z イオンは認められない
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.35 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.7, 0.8, 1H) , 7.49 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
工程２：２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）インダゾール－６－イル］酢酸
Figure 2022541638000064
トルエン（５ｍＬ）中の、６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）インダゾール（工程１）（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２－シアノ酢酸カリウム（１２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ジアリルジパラジウムジクロリド（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波放射を使用して１４０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を２時間加熱還流（１３０℃）した後、揮発性有機溶媒を真空中で除去した。残った塩基性水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を廃棄した。水性物を１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を灰白色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.17分; MS m/z 365.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
工程３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
標題化合物を、実施例７の工程３と同様に、２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）インダゾール－６－イル］酢酸（工程２）および（４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＢ）から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 3.44分; MS m/z 420.2 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.96 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H).
実施例８．１
Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－４－［［２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000065
標題化合物を、実施例７の工程３と同様に、２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）インダゾール－６－イル］酢酸（実施例８、工程２）および４－アミノ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＤ）から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 3.44分; MS m/z 472.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.96 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 2H).
実施例９
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000066
工程１：２－［３－ヨード－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸
Figure 2022541638000067
アセトン（１２．０ｍＬ）中の、２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）酢酸（中間体Ｃ）（７２８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９９ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（８３０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で２４時間加熱した後、室温で２日間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により洗浄した。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物を１ＭのＬｉＯＨ（７．２３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、揮発性溶媒を真空中で除去し、１ＭのＨＣｌでｐＨを約５／６に調整して、沈殿させた。固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を灰白色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.16分; MS m/z 422.9 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (s, 2H).
工程２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［３－ヨード－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000068
１，４－ジオキサン（８．５ｍＬ）中の、２－［３－ヨード－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸（工程１）（８４％、４２８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＢ）（１８１．０９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＡｃ（１．０１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）中のＴ３Ｐ（登録商標）の５０％の溶液で処理し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.33分; MS m/z 598.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
工程３：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［３－イソプロペニル－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000069
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［３－ヨード－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（工程２）（１５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、トルエン（２．７ｍＬ）、続いて２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１０ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物を、ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.35分; MS m/z 512.2 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
工程４：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［３－イソプロペニル－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（工程３）（９８％、１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ－Ｃ（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中に溶解し、水素下に置き、４時間撹拌した。得られた混合物を珪藻土を通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＥ（２．１６ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を７０℃で一晩加熱した。追加のＴＦＡ（１．２ｍＬ）を添加し、７０℃で更に２４時間撹拌を続けた。得られた混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）によって粗物質を精製して、標題化合物を無色固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 3.27分; MS m/z 394.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
実施例９．１
４－［［２－（３－テトラヒドロフラン－２－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000070
工程１：４－［［２－（３－ヨード－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000071
標題化合物を、実施例９の工程２と同様に、２－［３－ヨード－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸（実施例９、工程１）および４－アミノ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＤ）から調製した。
LC-MS (方法E): Rt 1.30分; MS m/z 650.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 2H).
工程２：４－［［２－［３－（２，３－ジヒドロフラン－４－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000072
標題化合物を、実施例９の工程３と同様に、４－［［２－［３－ヨード－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（工程１）および２－（２，３－ジヒドロフラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから調製した。
LC-MS (方法E): Rt 1.25分; MS m/z 592.3 = [M+H]+
工程３：４－［［２－（３－テトラヒドロフラン－２－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
標題化合物を、実施例９の工程４と同様に、４－［［２－［３－（２，３－ジヒドロフラン－５－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（工程２）および１０％のＰｄ／Ｃから調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.83分; MS m/z 474.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.81 (m, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H).
実施例１０
４－［［２－［３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000073
工程１：６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－カルバルデヒド
Figure 2022541638000074
１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（０．４９ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルバルデヒド（７５０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６２９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で２時間３０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で希釈した。相を分離させ、水性部分をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を橙色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.30分; MS m/z 345.0, 347.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
工程２：４－［［６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］メチル］モルホリン
Figure 2022541638000075
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－カルバルデヒド（工程１）（６００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３０ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。有機部分をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～５％のＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を淡橙色油状物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 0.98分; MS m/z 416.0, 418.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 - 3.52 (m, 4H), 2.42 - 2.37 (m, 4H).
工程３：２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（モルホリン－４－イウム－４－イルメチル）インダゾール－６－イル］アセテート
Figure 2022541638000076
標題化合物を、実施例６の工程２と同様に、６－［［６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］メチル］モルホリン（工程２）および３－エトキシ－３－オキソ－プロパン酸カリウムから調製した。
LC-MS (方法E): Rt 0.81分; MS m/z 396.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 4H).
工程４：４－［［２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（モルホリノメチル）インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル
Figure 2022541638000077
標題化合物を、実施例６の工程３と同様に、２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（モルホリン－４－イウム－４－イルメチル）インダゾール－６－イル］アセテート（工程３）および４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチルから調製した。
LC-MS (方法E): Rt 0.88分; MS m/z 530.2 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.78 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 2.41 - 2.38 (m, 4H).
工程５：４－［［２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（モルホリン－４－イウム－４－イルメチル）インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート
Figure 2022541638000078
標題化合物を、実施例６の工程４と同様に、４－［［２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（モルホリノメチル）インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（工程４）および１ＭのＬｉＯＨから調製した。
LC-MS (方法E): Rt 0.80分; MS m/z 516.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.53 (m, 4H), 2.41 - 2.38 (m, 4H).
工程６：４－［［２－［３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド
標題化合物を、実施例６の工程５と同様に、４－［［２－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（モルホリン－４－イウム－４－イルメチル）インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキシレート（工程５）および１，１，１－トリフルオロ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 1.91分; MS m/z 505.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 4H), 2.42 - 2.37 (m, 4H), 1.65 (s, 6H).
実施例１１
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000079
工程１：４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022541638000080
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、４－［［２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸および４－［［２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例４工程２）（５０％、１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１．９１ｍＬ、２４．９７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を１０分間超音波処理し、濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物をベージュ色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 0.78分; MS m/z 297.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H).
工程２：４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（工程１）（４０％、１２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３－メチルオキセタン－３－アミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。水性部分をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０～１００％のＭｅＣＮ（＋０．１％のギ酸）およびＨ２Ｏ（＋０．１％のギ酸）で溶出するＣ１８逆相クロマトグラフィーによって粗物質を精製して、標題化合物を灰白色固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 1.90分; MS m/z 366.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.58 (s, 3H).
実施例１１．１
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000081
標題化合物を、実施例１１の工程２と同様に、４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１１工程１）および２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－アミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.01分; MS m/z 392.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (1H, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H).
実施例１１．２
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000082
標題化合物を、実施例１１の工程２と同様に、４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１１工程１）および４－（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン－４－アミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.72分; MS m/z 448.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 4H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.71 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 (td, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H).
実施例１１．３
４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000083
標題化合物を、実施例１１の工程２と同様に、４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１１工程１）および３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－アミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.38分; MS m/z 420.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H).
実施例１１．４
Ｎ－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000084
標題化合物を、実施例１１の工程２と同様に、４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１１工程１）および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.41分; MS m/z 386.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 57.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 2H).
実施例１１．５
Ｎ－（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000085
標題化合物を、実施例１１の工程２と同様に、４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１１工程１）および３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.56分; MS m/z 380.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.41 (d, J = 2.2 Hz, 6H).
実施例１２
４－［［２－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000086
工程１：６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－カルバルデヒド
Figure 2022541638000087
４－メトキシベンジルクロリド（１．４５ｍＬ、１０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４４．４ｍＬ）中、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－カルバルデヒド（２．２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．７８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。有機物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を赤色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.31分; MS m/z 344.9, 347.0 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
工程２：１－［６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］エタノール
Figure 2022541638000088
ＴＨＦ（６４．７６ｍＬ）中の６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－カルバルデヒド（工程１）（７３％、３．０６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を－７８℃まで冷却し、ジエチルエーテル中の３Ｍのブロモ（メチル）マグネシウム（２．３７ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、揮発性溶媒を真空中で除去した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離させた。水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を橙色油状物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.24分; MS m/z 360.9, 363.0 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.52 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.08 (qd, J = 6.5, 4.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
工程３：１－［６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］エタノン
Figure 2022541638000089
０℃のＤＣＭ（２８ｍＬ）中の１－［６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］エタノールの混合物（工程２）（８７％、２．４５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、相を分離させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水性洗浄液をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を橙色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.36分; MS m/z 358.8, 360.8 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
工程４：２－［６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール
Figure 2022541638000090
－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－［６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］エテノン（工程３）（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４１１μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（１４μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（２．７８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に２時間続けた。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を褐色油状物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.37分; MS m/z 429.0, 431.0 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 5.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
工程５：３－（１－ベンジルオキシ－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール
Figure 2022541638000091
ＤＭＦ（１５．３ｍＬ）中の２－［６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－３－イル］－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール（工程４）（６５８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、鉱油（１２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％の分散液およびブロモメチルベンゼン（０．３６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～３５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.64分; MS m/z 519.1, 521.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 5.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
工程６：２－［３－（１－ベンジルオキシ－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸
Figure 2022541638000092
３－（１－ベンジルオキシ－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）－６－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール（工程５）（６３２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、３－エトキシ－３－オキソ－プロパノエートカリウム（４１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジアリルジパラジウムジクロリド（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をシールド管に添加し、窒素雰囲気下に置いた。トルエン（６．１ｍＬ）を添加し、混合物に窒素を１０分間注入し、次いで、１４０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を、ヘプタン中の０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、エステル中間体を得た。中間体をＭｅＯＨと２ＭのＬｉＯＨ（１２ｍＬ）との１：１混合物中に溶解し、１８時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、水性混合物を、３ＭのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水性懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色ガム状物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 1.40分; MS m/z 499.2 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 6H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.56 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 5H), 2.01 (s, 3H).
工程７：４－［［２－［３－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
１，４－ジオキサン（５．３ｍＬ）中の、２－［３－（１－ベンジルオキシ－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］インダゾール－６－イル］酢酸（工程６）（８５％、３１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および４－アミノ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間ＡＤ）（１４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ（登録商標）の５０％溶液（１．２７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＥ（５．３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を７５℃で１８時間加熱した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカのプラグを通して濾過して、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）による精製により、標題化合物を無色固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 2.97分; MS m/z 516.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H).
実施例１３
４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000093
工程１：４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸
Figure 2022541638000094
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－アミノピリジン－２－カルボン酸メチル（７５１ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－インドール－６－イル）酢酸（７８６ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐ（登録商標）の５０％溶液（５．３３ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。残留物を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、２時間撹拌した。揮発性溶媒を真空中で除去し、得られた水溶液を３ＭのＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により採取して、標題化合物を橙色固形物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 0.86分; MS m/z 296.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.37 (m, 1H), 3.75 (s, 2H). COOHのシグナルは認められなかった.
工程２：４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（工程１）（７９％、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１，１，１－トリフルオロ－２－メチル－プロパン－２－アミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（酸性ｐＨ、早期溶出法）による精製により、標題化合物を灰白色固形物として得た。
LC-MS (方法A): Rt 3.46分; MS m/z 405.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.64 (s, 6H).
実施例１３．１
Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000095
標題化合物を、実施例１３の工程２と同様に、４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１３、工程１）および３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブタンアミン塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 3.12分; MS m/z 399.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.40 - 6.35 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
実施例１３．２
Ｎ－（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000096
標題化合物を、実施例１３の工程２と同様に、４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボン酸（実施例１３、工程１）および４－アミノテトラヒドロピラン－４－カルボニトリル塩酸塩から調製した。
LC-MS (方法A): Rt 2.61分; MS m/z 404.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 1H), 3.86 (dt, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.06 (ddd, J = 13.8, 12.0, 3.9 Hz, 2H).
中間体の調製
中間体Ａ
４－アミノ－Ｎ－（１，１－ジメチルプロプ－２－イニル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000097
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の４－アミノピリジン－２－カルボン酸（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５．５８ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４２ｍＬ、１７．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メチルブタ－３－イン－２－アミン（２２．８２ｍＬ、１７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機部分をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を最小量のエーテルで０℃で粉砕混合し、標題化合物を灰白色の結晶性固形物として得た。
LC-MS (方法F): Rt 1.28分; MS m/z 204.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 1.62 (s, 6H).
中間体ＡＢ
４－アミノ－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000098
標題化合物を、中間体Ａと同様に、４－アミノピリジン－２－カルボン酸および２－メチルプロパン－２－アミンから調製した。
LC-MS (方法E): Rt 0.48分; MS m/z 194.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 1.37 (s, 9H).
中間体ＡＣ
４－アミノ－Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000099
ＤＭＦ（２７１．５２ｍＬ）中の４－アミノピリジン－２－カルボン酸（１５ｇ、１０８．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４１．８４ｇ、１３０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７．８４ｍＬ、２７１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２－アミノ－２－メチル－プロパンニトリル塩酸塩（１４．４ｇ、１１９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１６０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによる得られた固形物の精製により固形物を得て、それを氷冷ＴＢＭＥ：ヘプタン（３：１混合物）で粉砕混合して、標題化合物を無色の結晶性固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 1.70 (s, 6H).
LCMS (方法E) Rt 0.35分; MS m/z 205.0 = [M+H]+
中間体ＡＤ
４－アミノ－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド
Figure 2022541638000100
ＤＭＦ（３６．２ｍＬ）中の４－アミノピリジン－２－カルボン酸（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（３．６８ｍＬ、２６．４３ｍｍｏｌ）、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンアミン塩酸塩（１．２９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（３．１４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４日間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固形物をＤＭＦ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×１６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。水中１０～１００％のＭｅＣＮで溶出するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を灰白色固形物として得た。
LC-MS (方法F): Rt 1.31分; MS m/z 246.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 2H).
中間体Ｂ
２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）酢酸
Figure 2022541638000101
ＤＣＥ（１４．２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）酢酸（７５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１７ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．１８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。追加の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１７ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．１８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、更に８時間撹拌を続けた。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＬｉＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（２．５ｍＬ）でｐＨをｐＨ５に調整した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の粘性油状物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 0.94分; MS m/z 261.1 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ 12.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 2H).
中間体Ｂ１
２－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）酢酸と２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－６－イル）酢酸との混合物
Figure 2022541638000102
ＤＣＥ（３５ｍＬ）中の２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）酢酸（１．２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１８６４ｕＬ、２０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．８８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗混合物をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、２ＭのＬｉＯＨ（３．４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ５に酸性化し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の粘性油状物として得た。
LC-MS (方法E): Rt 0.94, 0.97分; MS m/z 261.00 = [M+H]+
中間体Ｃ
２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）酢酸
Figure 2022541638000103
この化合物は、Ｊ．ＯｒｇＣｈｅｍ．２０１８，８３，２，９３０－９３８の手順に従って調製した。
LC-MS (方法E): Rt 0.94分; MS m/z 302.9 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 12.39 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H).
生物学的実施例
以下の実施例では、本発明の化合物を、我々の以前の出願の国際公開第２０１９／１４５７２６号の実施例７９．２および７９．３（それぞれ化合物ＡおよびＢと表記される）と比較する。これらの化合物は、以下の通りである：
化合物Ａ（国際公開第２０１９／１４５７２６号の実施例７９．２）：
Figure 2022541638000104
化合物Ｂ（国際公開第２０１９／１４５７２６号の実施例７９．３）
Figure 2022541638000105
実施例１４－組換え細胞におけるＴＭＥＭ１６Ａ活性を検出するための自動全細胞パッチクランプアッセイ
細胞培養物および調製
ヒトＴＭＥＭ１６Ａ（ＴＭＥＭ１６Ａａｂｃ変異体；Ｄｒ Ｌｕｉｓ Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｉｎｓｉｔｕｔｏ Ｇｉａｎｎｉｎａ，Ｉｔａｌｙ）を安定して発現するＦｉｓｈｅｒラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞を、１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清、ペニシリン－ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ／１００００μｇ／ｍＬ）、Ｇ－４１８（７５０μｇ／ｍＬ）、Ｌ－グルタミン（２ｍＭ）および重炭酸ナトリウム溶液（７．５ｖ／ｖ％）を補充したＣｏｏｎ改変Ｈａｍｓ Ｆ－１２培地（Ｓｉｇｍａ）中で、Ｔ－７５フラスコで培養した。約９０％の培養密度で、デタチン（ＢＭＳ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と０．２５％（ｗ／ｖ）のトリプシン－ＥＤＴＡとの２：１（ｖ／ｖ）混合物を用いて分離することにより、実験用に細胞を採取した。細胞を、ＣＨＯ－Ｓ－ＳＦＭ ＩＩ（Ｓｉｇｍａ）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）、および大豆トリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ）からなる培地で３．５～４．５×１０６個の細胞／ｍＬの密度に希釈した。
全細胞パッチクランプ記録
ＦＲＴ－ＴＭＥＭ１６Ａ細胞を、自動プラナーパッチクランプシステム（Ｑｐａｔｃｈ、Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用して全細胞パッチクランプさせた。簡単に言うと、細胞とプラナー記録アレイとの間に高抵抗（ＧＯｈｍ）シールが確立されたら、吸引インパルスを使用してパッチが破裂され、パッチクランプ技法の全細胞記録構成を確立する。アッセイは以下の溶液（全ての試薬はＳｉｇｍａ）を使用した：
細胞内溶液（ｍＭ）：ＩＮ－メチル－Ｄ－グルカミン １３０、ＣａＣｌ２ １８．２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＥＧＴＡ １０、ＢＡＰＴＡ ２０、Ｍｇ－ＡＴＰ ２、ｐＨ７．２５、スクロースを用いて３２５ｍＯｓｍ。
細胞外溶液（ｍＭ）：Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン １３０、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ｐＨ７．３、スクロースを用いて３２０ｍＯｓｍ。
細胞内溶液は、最大のＴＭＥＭ１６Ａ媒介電流（カルシウムイオンについてはＥＣ２０）を約２０％活性化するために必要なレベルで細胞内カルシウムを緩衝する。細胞を、－７０ｍＶの保持電位で電圧クランプし、複合電圧工程（＋７０ｍＶまで）／ランプ（－９０ｍｖ～＋９０ｍＶ）を０．０５Ｈｚで印加した。一定期間の電流安定化の後に、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中に溶解して、その後細胞外溶液中に希釈した試験化合物を適用して、累積濃度反応曲線を生成した。各濃度の試験化合物を、次の濃度のものを添加する前に、５分間インキュベートした。最終濃度のものを試験した後に、最大濃度の既知の活性な正のモジュレーターまたはＴＭＥＭ１６Ａ阻害剤のいずれか、ＣａＣＣｉｎｈＡ０１（Ｄｅｌ Ｌａ Ｆｕｅｎｔｅら、２００８）の最大濃度を添加して、アッセイの上限および下限を規定した。
化合物添加時の電流の増加を測定し、これをベースラインのＴＭＥＭ１６Ａ電流レベルの増加率として表すことによって、化合物の活性を定量化した。電流の増加率は、各濃度について決定し、その最大効果の５０％を与える濃度（ＥＣ５０）および最大効率（ベースラインからの増加率）を提供するＱｐａｔｃｈソフトウェアまたはＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６．０５のいずれかを使用して、データを濃度の関数としてプロットした。
結果を算出する方法は、図１に図示されており、図１は、Ｑｐａｔｃｈ ＴＭＥＭ１６Ａアッセイからの例示的なトレースを示している。図１では、ＩＢＬは、ベースライン電流に等しく、Ｉ［＃１］は、試験化合物の濃度１のインキュベーション期間中のピーク電流に等しいなどである。
＋７０ｍＶでのピークＴＭＥＭ１６Ａ電流を、アッセイ期間にわたって時間の関数としてプロットした。ベースライン電流（ＩＢＬ）は、一定期間の安定化の後に測定した。各化合物の添加での電流の増加を、インキュベーション期間中のピーク電流を採取し、前の記録期間からの電流を差し引いて、次いで、これをベースライン電流に対する割合（増強率）として表すことによって決定した。図１では、試験化合物の濃度１については、これは下記のようになる：
（Ｉ［＃１］－ＩＢＬ／ＩＢＬ）×１００
試験した各追加の濃度について、前のインキュベーション期間からの電流を差し引いて、ベースライン値に正規化することによって電流の増加を決定し、図１では、試験濃度２については、下記のようになる：
（Ｉ［＃２］－Ｉ［＃１］／ＩＢＬ）×１００
各試験濃度についての値を、濃度の累積関数としてプロットし、例えば、試験濃度２については、これは、濃度１＋濃度２の期間中に測定されたピーク変化の合計になる。
実施例の化合物について得られた結果を表３に示し、この表から、本発明の化合物がＴＭＥＭ１６Ａの電流レベルを顕著に増加させることができることが分かる。
Figure 2022541638000106
表３に提示された結果は、本発明の化合物が、化合物Ａのものと同様で、化合物Ｂのものよりも良好な優れたＥＣ５０値を有することを実証している。
化合物Ｂ（より強力なコンパレータ化合物）と比較すると、本発明の化合物の多くが、例えば、３．３ｍＭの濃度で示されるように、ＴＭＥＭ１６Ａの大幅に改善された最大増強作用を有する。
化合物１、１．１、１３、１３．１および１３．２はインドールであり、したがって、化合物Ｂと比較され得る。化合物１、２．２、１３．１および１３．２は、化合物Ｂよりも低いＥＣ５０値を有し、化合物１．１、１３．１および１３．２は、ＴＭＥＭ１６Ａの改善された最大増強作用を有することが分かる。
残りの実施例の化合物はインダゾールであり、したがって化合物Ａと比較され得る。実施例のインダゾール化合物の全ては、化合物Ａよりも大幅に低いＥＣ５０を有し、また特に３７０ｍＭの濃度で、同様もしくは改善されたＴＭＥＭ１６Ａの最大増強作用を有する。
実施例１５－物理化学的アッセイ
ＬｏｇＤ（ｐＨ７．４フラスコ振盪法）
全ての化合物を、それぞれが最初に５ｍモルでＤＭＳＯ中に溶解された４つの試験化合物の混合物を含有する『カセット』において試験した。リン酸バッファー（１Ｍ）を脱イオン水で２０ｍＭに希釈し、リン酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．４に調整した。１－オクタノールおよびリン酸バッファー（２０ｍＭ）を、タンブリングによって一晩飽和させた。分液漏斗を使用して、２つの相を分離させた。５ｍＭの化合物の５μＬのカセットを、９６ウェルプレート中のオクタノール飽和バッファー４９５μＬおよびバッファー飽和オクタノール４９５μＬに添加した（最高濃度５０μＭ）。プレートを１時間振盪させて、２５℃で５分間遠心分離した。各相の２００μＬを、別のプレートに移した。交差汚染を回避するために、オクタノール層を最初にサンプリングした。５μＬの溶液を、４９５μＬのクエンチ溶液＊に移した（最大濃度０．５μＭ）。加えて、４０μＬのバッファーを、３６０μＬのクエンチ溶液に添加した（最大濃度５μＭ）。試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。各化合物についての較正曲線に対して、また対照化合物のスルピリド、ジクロフェナク、クロロプロマジンおよびタモキシフェンを参照して評価行った。
＊クエンチ溶液は、０．１％のギ酸およびイミプラミン／ラベタロール、２００ｎＭを含有するアセトニトリル：アセトニトリル：水の１：３：１（ｖ／ｖ／ｖ）混合物であった。
ＬｏｇＤアッセイの結果を、表４に示す。５以下のｐＨ７．４でのｍＬｏｇＤ値を有する化合物は、一般に、薬学的製剤に十分に可溶性であり、ｍＬｏｇＤ値が４．２以下であることが好ましい。実施例の化合物の全ては、この範囲内に入る。
Figure 2022541638000107
Figure 2022541638000108
実施例１６－ミクロソーム安定性
ミクロソーム（ヒト）を、Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎから得た。
全ての試験化合物および参照対照化合物（ラロキシフェン、ジクロフェナク、テルフェナジン、プロプラノロール、デキストロメトルファンおよびメトプロロール）を溶解して、１００μＭストックを作成した（最終濃度；９１．５％アセトニトリル：８５％ＤＭＳＯ）。インキュベーションにおける最終試験化合物濃度は、１μＭ（＜０．１％ＤＭＳＯ）であった。
アッセイバッファーを、混合して３７℃でｐＨ７．４２溶液を形成することにより、リン酸カリウム溶液１および２から調製する。溶液１：１Ｌの脱イオン水中に溶解した１７．４ｇのリン酸二カリウム無水物（Ｋ２ＨＰＯ４、０．１Ｍ）。溶液２：１Ｌの脱イオン水中に溶解した１３．６ｇのリン酸二水素カリウム無水物（ＫＨ２ＰＯ４、０．１Ｍ）。２ｍＭの塩化マグネシウムでｐＨ７．４に調整。ＮＡＤＰＨ（１０ｍＭ）を脱イオン水中で調製する。
ミクロソーム（全ての種）を－８０℃で取り出し、３７℃で解凍した。ミクロソームをアッセイバッファーで希釈し、０．５ｍｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度および１ｍＭのＮＡＤＰＨを達成した。
以下の手順を、９６ウェルフォーマットのＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｊａｎｕｓロボットプラットフォームで完了した：ミクロソームインキュベーションプレートを、３００ｒｐｍのヒーターシェーカーに移し、溶液を３７℃に１０分間予熱に加熱した。０分と４５分には補因子対照がなく、一通りの各試験化合物がアッセイ毎に含まれた。ミクロソームを、アッセイ全体を通して３００ｒｐｍに設定したシェーカー上で３７℃でインキュベートした。各時点（０、５、１５、３０、４５分）で、５０μＬの試料を９６－ウェルプレートから取り出し、２００μＬのクエンチ溶液（０．１％のギ酸およびイミプラミン／ラベタロール、２００ｎＭを含有するアセトニトリル）に添加した。試料を、Ｊａｎｕｓロボットを使用して水で１：１に希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。得られた結果を、各試験試料に対して作製した標準較正曲線によって定量化し、参照対照化合物の分析によって制御された結果を定量化した。
ミクロソームクリアランスデータを表５に示す。
Figure 2022541638000109
Figure 2022541638000110
必須ではないが、経口投与を意図される化合物は、低いミクロソームクリアランス速度を有することが好ましい。ミクロソーム安定性アッセイにおけるそのような化合物のためのＣｌｉｎｔの目標値は、３０μＬ／分／ｍｇ未満、好ましくは２０μＬ／分／ｍｇ未満および特に好ましくは１０μＬ／分／ｍｇ未満である。
この範囲のクリアランス速度を有する化合物が、経口投与に特に好適であり、なぜなら、それらが、より高い全身曝露につながる初回通過クリアランスにつながる代謝および所与の薬理学的効果のためのより低い用量ももたらす経口バイオアベイラビリティの増加に対するより低い傾向を有するためである。
必須ではないが、吸入によって投与される化合物は、高いクリアランス速度を有することが好ましい。ミクロソーム安定性アッセイにおけるそのような化合物のためのＣｌｉｎｔの目標値は、３５μＬ／分／ｍｇ超、好ましくは４０μＬ／分／ｍｇ超および特に好ましくは５０μＬ／分／ｍｇ超である。
体循環への吸収後の低いインビボ半減期に相当する高いミクロソームクリアランス速度は、肺に直接投与された化合物が、体内の他の場所でＴＭＥＭ１６Ａと相互作用する可能性が低くなり、したがって、潜在的な副作用が最小限に抑えられることを確実にする。
参考文献
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Claims (29)

  1. その全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、同位体バリアント、ならびに塩および溶媒和物を含む、一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022541638000111
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、エチニル、ＣＮ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロメチルおよびヒドロキシメチルから選択され、
    Ｒ２は、メチルおよびＣＨ２ＯＨから選択され、
    Ｒ３は、Ｈおよびメチルから選択され、あるいは
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１基に加えて、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、ハロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい３員～１０員の炭素環式環系または酸素含有複素環式環系を形成し、あるいは
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～４アルキルおよびＣ１～４ハロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい５員～８員の架橋炭素環式環系または複素環式環系を形成し、
    Ｒ４は、Ｈまたはハロであり、
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＣＮならびにハロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルから選択され、
    Ｘ１は、ＣＲ６またはＮであり、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮならびにハロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルから選択され、
    Ｘ２は、ＣＲ７またはＮであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ；ハロおよびＯＨから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい３員～７員の炭素環式環系もしくは複素環式環系；またはハロ、ＯＨならびにハロおよびＯＨから選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい３員～７員の炭素環式環系もしくは複素環式環系から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルであり、
    Ｘ３は、ＣＲ８またはＮであり、
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮならびにハロおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１～４アルキルから選択される）。
  2. Ｒ１が、Ｈ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニルまたはＣＮである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチニルまたはＣＮである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、請求項１に定義されている、置換されていてもよい３員～１０員の炭素環式環系または酸素含有複素環式環形を形成する、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換（Ｒ１基を除く）またはＲ１基に加えてメチルおよびフルオロから選択される１つまたは２つの置換基で置換されている３員～１０員の炭素環式環系または酸素含有複素環式環系を形成する、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって組み合わさり、５員～８員の架橋炭素環式環系または複素環式環系を形成する、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ４がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、Ｈ、フルオロまたはクロロであり；かつ／あるいは
    Ｘ１がＣＲ６であり、Ｒ６が、Ｈまたはハロであり；かつ／あるいは
    Ｘ２が、ＣＲ７であり、Ｒ７が、Ｈ；ＯＨで置換されていてもよいＣ１～３アルキル；ＯＨで置換されていてもよいＣ１～３ハロアルキル；３員～６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系で置換されているメチル；または３員～６員の炭素環式環系もしくは複素環式環系であり；かつ／あるいは
    Ｘ３がＮである、
    請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 一般式（Ｉａ）の化合物：
    Figure 2022541638000112
    （式中、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義された通りである）；または
    一般式（Ｉｂ）の化合物：
    Figure 2022541638000113
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義された通りである）；または
    一般式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2022541638000114
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１で定義された通りである）
    である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つがＨである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ５がハロであり、Ｒ６がＨであるか；または
    Ｒ６がハロであり、Ｒ５がＨであるか；または
    Ｒ５がハロであり、Ｒ６およびＲ７の両方がＨであるか；または
    Ｒ６がハロであり、Ｒ５およびＲ７の両方がＨであるか；または
    Ｒ７がＨ以外であり、Ｒ５およびＲ６の両方がＨである、
    請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１．１）
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物２）；
    Ｎ－（１－シアノ－１－メチル－エチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物２．１）；
    Ｎ－（１，１－ジメチルプロパ－２－イニル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物３）；
    Ｎ－（１－エチニルシクロペンチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４．１）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４．２）；
    Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物４．３）；
    Ｎ－（２，２－ジフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロブチル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５．１）；
    Ｎ－（３－フルオロ－３－メチル－シクロブチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５．２）；
    Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５．３）；
    Ｎ－（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物５．４）；
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６）；
    ４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６．１）；
    Ｎ－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）－４－［［２－（５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６．２）；
    ４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６．３）；
    ４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（１－エチニルシクロペンチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物６．４）；
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物７）；
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物７．１）；
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（４－クロロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物７．２）；
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物８）；
    Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］－４－［［２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物８．１）；
    Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［［２－（３－イソプロピル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物９）；
    ４－［［２－（３－テトラヒドロフラン－２－イル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物９．１）；
    ４－［［２－［３－（モルホリノメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１０）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．１）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン－４－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．２）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）オキセタン－３－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．３）；
    Ｎ－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．４）；
    Ｎ－（３－フルオロ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－４－［［２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１１．５）；
    ４－［［２－［３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アセチル］アミノ］－Ｎ－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１２）；
    ４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）ピリジン－２－カルボキサミド；（化合物１３）；
    Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－シクロブチル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１３．１）；
    Ｎ－（４－シアノテトラヒドロピラン－４－イル）－４－［［２－（１Ｈ－インドール－６－イル）アセチル］アミノ］ピリジン－２－カルボキサミド（化合物１３．２）
    から選択される、請求項１に記載の化合物ならびに上記のものの塩および溶媒和物。
  14. 医薬における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患および状態の治療または予防における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患および状態の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患および状態の治療または予防のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  18. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患および状態が、呼吸器疾患および状態、ドライマウス（口腔乾燥症）、腸過剰運動、胆汁うっ滞ならびに眼症状から選択される、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用または方法。
  19. 呼吸器疾患および状態が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症性気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息および原発性線毛機能不全症から選択され、かつ／または
    ドライマウス（口腔乾燥症）が、シェーグレン症候群、放射線治療、もしくは口腔乾燥を引き起こす薬物に起因し、かつ／または
    腸過剰運動が、胃消化不良、胃不全麻痺、慢性便秘、もしくは過敏性腸症候群と関連し、かつ／または
    眼疾患が、ドライアイ疾患である、
    請求項１８に記載の使用のための化合物、使用または方法。
  20. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加物とを含む、薬学的組成物。
  21. ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患または状態の治療における同時、逐次的または別個の使用のための組み合わせ製剤としての、呼吸器状態の治療または予防に有用な追加の活性剤を更に含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、ＴＭＥＭ１６Ａの調節によって影響を受ける疾患または状態の治療における同時、逐次的または別個の使用のための組み合わせ製剤としての、呼吸器状態の治療または予防に有用な追加の活性剤とを含む、製品。
  23. 追加の活性剤が、
    メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、オロダテロール、ビランテロールおよびアベジテロールなどのβ２アドレナリン受容体アゴニスト；
    抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンなどのヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、またはＨ４受容体アンタゴニスト；
    ドルナーゼアルファ；
    プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、およびフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド；
    モンテルカストおよびザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト；
    抗コリン作動性化合物、特に、イプラトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレート、アクリジニウムおよびウメクリジニウムなどのムスカリン拮抗薬；
    ＣＦＴＲ修復療法（例えば、ＣＦＴＲ増強剤、補正剤または増幅剤）、例えば、アイバカフトール、ＱＢＷ２５１、バマカフトール（ＶＸ６５９）、エレクサカフトール（ＶＸ４４５）、ＶＸ５６１／ＣＰＴ－６５６、ＶＸ１５２、ＶＸ４４０、ＧＬＰ２７３７、ＧＬＰ２２２２、ＧＬＰ２４５１、ＰＴＩ４３８、ＰＴＩ８０１、ＰＴＩ８０８、ＦＤＬ－１６９およびＦＤＬ－１７６ならびにルマカフトールおよびテザカフトールなどのＣＦＴＲ補正剤、またはそれらの組み合わせ（例えば、アイバカフトール、テザカフトールおよびエレクサカフトールの組み合わせ）；
    ＥＮａＣモジュレーター、特にアミロライド、ＶＸ－３７１、ＡＺＤ５６３４、ＱＢＷ２７６、ＳＰＸ－１０１、ＢＩ４４３６５１、ＢＩ１２６５１６２およびＥＴＤ００１などのＥＮａＣ阻害剤、ならびに
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド） エチル］－６－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボニル）－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－｛［２－（４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピペリジン－１－イル）エチル］カルバモイル｝－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－５－［４－（｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｒ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝ピロリジン－１－カルボニル］－１，３－ジエチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム；
    ２－［（｛３－アミノ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル｝ホルムアミド）メチル］－１，３－ジエチル－６－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛ビス［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－３－イウム
    から選択されるカチオン；
    および好適なアニオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩
    を有する化合物；
    抗生物質；
    リバビリンなどの抗ウイルス剤およびザナミビルなどのノイラミニダーゼ阻害剤；
    ＰＵＲ１９００などの抗真菌剤；
    高張生理食塩水およびマンニトール（Ｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（登録商標））などの気道水分供給剤（オスモライト）；ならびに
    Ｎ－アセチルシステインなどの粘液溶解薬
    から選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物または請求項２２に記載の製品。
  24. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、
    Ａ．一般式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2022541638000115
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（Ｉ）について定義された通りである）
    を一般式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2022541638000116
    （式中、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、請求項１で定義された通りである）
    と反応させること、または
    Ｂ．一般式（Ｉｚ）の保護された化合物：
    Figure 2022541638000117
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ１５は、アミン保護基である）
    を脱保護すること、または
    Ｃ．一般式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2022541638000118
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で定義された通りである）
    を一般式（ＸＩＩ）の化合物：
    Figure 2022541638000119
    （式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、請求項１で定義された通りである）
    と反応させること、または
    Ｄ．Ｒ７がアルキルまたはヘテロシクリルである一般式（Ｉｂ）の化合物の場合：
    一般式（ＸＸＶａｚ）の化合物：
    Figure 2022541638000120
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ１５は、一般式（Ｉｂ）について定義された通りであり、Ｒ２１は、ハロである）
    を塩基性条件下、例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で、適切なジオキサボロランと反応させた後、パラジウム触媒上での触媒水素化を行うことを含む、方法。
  25. 請求項２４で定義された一般式（ＩＩ）の化合物またはその塩。
  26. 請求項２４で定義された一般式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩。
  27. 請求項２４で定義された一般式（Ｉｚ）の化合物またはその塩。
  28. 請求項２４で定義された一般式（ＸＩＩ）の化合物またはその塩。
  29. 請求項２４で定義された一般式（ＸＸＶａｚ）の化合物またはその塩。
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