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JP2022500402A - トリアゾロ−ピリミジン化合物およびそれらの使用 - Google Patents

トリアゾロ−ピリミジン化合物およびそれらの使用 Download PDF

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JP2022500402A
JP2022500402A JP2021513827A JP2021513827A JP2022500402A JP 2022500402 A JP2022500402 A JP 2022500402A JP 2021513827 A JP2021513827 A JP 2021513827A JP 2021513827 A JP2021513827 A JP 2021513827A JP 2022500402 A JP2022500402 A JP 2022500402A
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ツイ，ホンチュン
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Abstract

本開示は、アデノシン受容体（特に、Ａ１およびＡ２、詳細には、Ａ２ａ）を標的とする新規なトリアゾロ−ピリミジン化合物に関する。本開示はまた、有効成分として本化合物のうち１種または複数を含む医薬組成物、ならびにアデノシン受容体（ＡＲ）関連疾患、例えば、がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がん、および乳がんの治療における化合物の使用に関する。

Description

本開示は、アデノシン受容体（特に、Ａ１およびＡ２、詳細には、Ａ２ａ）を標的とする新規なトリアゾロ−ピリミジン化合物に関する。本開示はまた、有効成分として本化合物のうち１種または複数を含む医薬組成物、ならびにアデノシン受容体（ＡＲ）関連疾患の治療、例えば、がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、および乳がんにおける化合物の使用に関する。
アデノシンは、アデノシン受容体のファミリーと相互作用することにより、様々な生理的反応を誘発する天然に存在するヌクレオシドである。ヒトにおけるアデノシン受容体（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３）の４つのサブタイプは、生化学的および薬理学的特性、例えば、リガンド結合の特徴、糖鎖修飾、および機能などに基づいて区別されている。
炎症応答は、身体から有害な作用因子を排除するのに役立つが、炎症は、健常組織を害するおそれがある非特異的な応答でもある。感染、アレルゲン、自己免疫刺激、移植組織への免疫応答、有害化学物質、および毒素、虚血／再灌流、低酸素、機械的外傷および熱傷を含めた炎症応答、ならびに腫瘍の成長を開始することができる広範囲の病原性侵襲がある。
アデノシン受容体は、免疫応答を制限し、それにより、種々の疾患の発病中に、過剰な免疫損傷から（ｆｏｒｍ）正常な組織を保護することができる、生理学的「ＳＴＯＰ」（終結機構）として働くことにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの炎症のダ
ウンレギュレーションにおいて、非重複性の役割を果たすことが報告されている。アデノシン受容体、例えば、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、およびＡ３は、炎症中の免疫応答をダウンレギュレートし、免疫損傷から組織を保護することが示される。アデノシン受容体によるシグナル伝達の阻害は、免疫応答を増強するおよび延長するために用いることができる。アデノシンは、Ａ２ａアデノシン受容体によって作用する炎症の延長を抑制する（Ｏｈｔａら、Ｎａｔｕｒｅ ２００１年；４１４巻：９１６〜９２０頁）。Ａ２ｂアデノシン受容体は、細胞成長の調節に使用されてきた（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２ｂ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ４５巻：１９８頁；Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １９巻：１４８〜１５３頁を参照のこと）。
したがって、アデノシン受容体を標的とする化合物は、薬理学的ツールとして必要であり、アデノシン受容体関連疾患、例えば、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がん、または乳がん）、パーキンソン病、てんかん、脳虚血および脳卒中、うつ病、認知障害、ＨＩＶ、ＡＤＡ−ＳＣＩＤ、ＡＨＦおよび慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息を治療するための薬物としてかなり興味を引く。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022500402
［式中、Ｘ、Ａ環、Ｚ、Ｙ、Ｒ１およびｍは、本明細書中で定義される通りである］
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ｉａ）：
Figure 2022500402
［式中、Ａ環、Ｂ環、Ｑ環、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよびｉは、本明細書中で定義される通りである］
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022500402
［式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｉは、本明細書中で定義される通りである］
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
他の態様では、本開示はまた、有効成分としての化合物、または薬学的に許容されるその塩のうち１種もしくは複数を含む医薬組成物、ならびにアデノシン受容体（ＡＲ）関連疾患、例えば、がん、例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がん、もしくは乳がんなどの治療における化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 2022500402
［式中、
Ｘは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから選択され、
Ａ環は、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルであり、
Ｙは、−Ｗ−Ｖであり、−Ｗ−は、結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−、−Ｃ１〜１２アルキレン−、−Ｃ１〜１２アルキレン−ＮＨ−であり、Ｖは、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これは、場合によって、Ｒ３により一置換または独立して多置換されていてもよく、
Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によってＲ２により一置換または独立して多置換されていてもよく、
各Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよく、
各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ５により一置換または独立して多置換されていてもよく、
各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ６により一置換または独立して多置換されていてもよく、
各Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３または４である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｘは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、またはＣ１〜１２アルカノイルアミノから選択される。
一部の実施形態では、Ｘは、アミノである。
一部の実施形態では、Ａ環は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ａ環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル（ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｙｌ）、ピラジノニル（ｐｙｒａｚｉｎｏｎｙｌ）、ピリミドニル、ピリダゾニル（ｐｙｒｉｄａｚｏｎｙｌ）、トリアジノニル（ｔｒｉａｚｉｎｏｎｙｌ）、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環からなる群から選択される６〜１０員の不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ａ環は、
Figure 2022500402
から選択される６〜１０員の不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、または３〜６員の飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルから独立して選択される。一部の実施形態では、３〜６員の飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルである。
一部の実施形態では、ｍは、０である。
一部の実施形態では、ｍは、１である。
一部の実施形態では、ｍは、２である。
一部の実施形態では、ｍは、３である。
一部の実施形態では、ｍは、４である。
一部の実施形態では、Ｙは、−Ｗ−Ｖである。
一部の実施形態では、−Ｗ−は、Ｃ１〜１２アルキレン、Ｃ１〜１２アルキレン−ＮＨ−または−ＮＨ−である。一部の実施形態では、−Ｗ−は、Ｃ１〜６アルキレンである。一部の実施形態では、−Ｗ−は、Ｃ１〜３アルキレンである。
一部の実施形態では、−Ｗ−は、メチレンまたはエチレンである。
一部の実施形態では、−Ｗ−は、メチレンである。
一部の実施形態では、Ｖは、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノであり、これは、場合によってＲ３により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｖは、５〜６員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これは、場合によってＲ３により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｖは、
Figure 2022500402
から選択される、５〜６員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これは、場合によってＲ３により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｖは、ピロリジル、テトラヒドロフリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、またはピリジニルであり、これは、場合によってＲ３により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ６により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、−Ｗ−は、エチレンであり、Ｖは、Ｃ１〜１２アルコキシルである。
一部の実施形態では、−Ｗ−は、メチレンであり、Ｖは、Ｃ１〜１２アルコキシルによりさらに置換されているＣ１〜１２アルキルである。
一部の実施形態では、−Ｗ−は、エチレンであり、Ｖは、メトキシルである。
一部の実施形態では、−Ｗ−は、メチレンであり、Ｖは、ピロリジル、テトラヒドロフリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、フェニル、またはピリジニルであり、これは、場合によってＲ３により一置換または独立して多置換されていてもよく、各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これは、場合によってＲ２により一置換または独立して多置換されていてもよく、各Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、またはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｚは、ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、またはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノである。
一部の実施形態では、Ｚは、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これは、場合によってＲ２により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｚは、
Figure 2022500402
から選択される、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これは、場合によってＲ２により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、各Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、またはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択される。
他の態様では、本開示は、式（Ｉａ）：
Figure 2022500402
［式中、
Ａ環は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルであり；
Ｂ環は、３〜１２員の飽和（ｓａｔｕｒａｔｅ ｓａｔｕｒａｔｅｄ）もしくは不飽和のカルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから選択され；
Ｑ環は、５〜６員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−、Ｃ１〜１２アルキレン、またはＣ１〜１２アルキレン−ＮＨ−であり、
各Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイルから独立して選択され；
各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイルから独立して選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｉは、０、１、２、３または４である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、Ａ環は、
Figure 2022500402
から選択される。
一部の実施形態では、Ａ環は、４−ピリジニル、４−ピリダジニル、５−ピリジニル−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、６−ベンズイミダゾリル、６−ベンズチアゾリル、キノリン−６−イル、またはキノキサリン−６−イルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシル、エトキシル、ジフルオロメトキシル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロエトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロパニルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、３−オキサシクロペンタニル、３−オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは、場合によってさらにＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｒ１のうち１つは、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフリル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから選択され、これは、場合によってＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよい。
一部の実施形態では、ｍは、０、１または２である。
一部の実施形態では、ｍ＝０、１、または２であり；各Ｒ１は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシル、エトキシル、ジフルオロメトキシル、トリフルオロメトキシル、トリフルオロエトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、３−オキサシクロペンタニル、３−オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択され、これは、場合によってさらにＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよく；各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、またはＣ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ａ環は、４−ピリジニル、４−ピリダジニル、５−ピリジニル−２−オン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、６−ベンズイミダゾリル、６−ベンズチアゾリル、キノリン−６−イル、またはキノキサリン−６−イルであり；ｍは、０、１または２であり；各Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシル、ジフルオロメトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、３−オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｑ環は、
Figure 2022500402
から選択される５〜６員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、Ｑ環は、ピロリジル、フェニル、またはピリジニルである。
一部の実施形態では、各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、またはＣ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ３は、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、エトキシル、トリフルオロエトキシ、またはエチルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ３は、アミノ、シアノ、メチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメトキシル、メトキシル、またはジメチルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、ｉは、０である。
一部の実施形態では、ｉは、１である。
一部の実施形態では、ｉは、２である。
一部の実施形態では、ｉは、３である。
一部の実施形態では、ｉは、４である。
一部の実施形態では、ｉは、０、１または２である。
一部の実施形態では、ｉは、０、１、または２であり；各Ｒ３は、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、エトキシル、トリフルオロエトキシ、またはエチルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｑ環は、ピロリジル、フェニル、またはピリジニルであり；ｉ＝０、１または２であり；各Ｒ３は、アミノ、シアノ、メチル、フルオロ、クロロ、ジフルオロメトキシル、メトキシル、またはジメチルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｂ環は、
Figure 2022500402
から選択される。
一部の実施形態では、Ｂ環は、１−アゼチジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−５−イル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、１−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−［１，２，３］トリアゾリル、１−［１，２，５］トリアゾリル、フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−モルホリニル、または５−インドリルから選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、アミノ、エチル、メトキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシル、トリフルオロメトキシル、エトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロパニルアミノ、ヒドロメチル、またはヒドロキシエチルから独立して選択される。
一部の実施形態では、各Ｒ２は、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはジメチルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、ｎは、０である。
一部の実施形態では、ｎは、１である。
一部の実施形態では、ｎは、２である。
一部の実施形態では、ｎは、３である。
一部の実施形態では、ｎは、４である。
一部の実施形態では、ｎは、０、１または２である。
一部の実施形態では、ｎは、０、１、または２であり；各Ｒ２は、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはジメチルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｂ環は、１−アゼチジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタン−５−イル、１−ピロリジル、１−ピペラジニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、１−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−［１，２，３］トリアゾリル、１−［１，２，５］トリアゾリル、フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−モルホリニル、または５−インドリルから選択され；ｎは、０、１、または２であり；各Ｒ２は、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはジメチルアミノから独立して選択される。
さらなる他の態様では、本開示は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022500402
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によってＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよく；
各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、またはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノから独立して選択され；
各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、またはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノから独立して選択され；
各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、またはＣ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択され；
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−、Ｃ１〜１２アルキレン、またはＣ１〜１２アルキレン−ＮＨ−であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｉは、０、１、２、３または４である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜１２アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
一部の実施形態では、ｎ＝１である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンであり、ｎ＝１である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、フルオロであり、ｎ＝１である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、フルオロである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンであり、ｉ＝１である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、フルオロであり、ｉ＝１である。
一部の実施形態では、Ｗは、メチレンである。
一態様では、本開示は、
８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリダジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン、
８−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
６−（（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピコリノニトリル、
５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−７−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
６−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−８−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
６−［［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−アミン、
８−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−［５−アミノ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（５−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−７−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ２−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，５−ジアミン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
８−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（５−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［５−アミノ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（５−アミノ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
７−（４−フルオロフェニル）−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−（５−アミノ−７−（３−クロロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
２−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−（５−アミノ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
８−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
８−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−６−メチルピコリノニトリル、
８−（２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
８−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
８−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（キノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（キノキサリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２）、
８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２）、
８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２）、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（２−メチルモルホリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（２−メチルモルホリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２），２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（３−メチルモルホリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（３−メチルモルホリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２）、
７−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
７−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
２−（２−メトキシエチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンから選択される式（Ｉ）の化合物または
薬学的に許容されるその塩を提供する。
式（Ｉ）の模範的な化合物１〜１２６を、以下の表１に記載する。
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明確にするために、別々の実施形態の文脈中に記載されている、本開示のいくつかの特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできるということが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈中に記載されている、本開示の様々な特徴は、別々にまたは任意の適当なサブコンビネーションで提供することもできる。
本開示中の様々な箇所で、連結する置換基は記載されている。その構造が、明らかに、連結基を要する場合、その基について列挙されるマーカッシュ変数は、連結基であることが理解される。例えば、その構造が、連結基および変数が「アルキル」を示すことに関するマーカッシュ群の定義を要する場合、その場合、「アルキル」は、連結するアルキレン基を表すことが理解される。
本明細書中で使用される場合、用語「置換されている」とは、化学基に関する場合、除去されるおよび置換基により置き換えられる１個または複数の水素原子を有する化学基を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「置換基」は、当技術分野で公知の通常の意味を有し、親基に共有結合される、または必要に応じ、親基に縮合される化学部分を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「場合によって置換されている」または、「場合によって…置換されている」とは、化学基が、置換基を有さなくても（すなわち、非置換）、１つまたは複数の置換基を有していてもよい（すなわち、置換されている）ことを意味する。所与の原子での置換は、原子価により限定されることが理解されるものとする。
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃｉ〜ｊ」は、炭素原子数の範囲を示し、ｉおよびｊは、整数であり、炭素原子数の範囲には、エンドポイント（すなわち、ｉおよびｊ）ならびに中間にある各整数点が含まれ、ｊは、ｉより大きい。例えば、Ｃ１〜６は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含めた、１〜６個の炭素原子の範囲を示す。一部の実施形態では、用語「Ｃ１〜１２」は、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個または１〜２個を含めた、１〜１２個の炭素原子を示す。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」とは、別の用語の一部としてでも独立して用いられても、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、後者は、少なくとも１つの二重または三重結合を有する、炭化水素鎖（アルケニルまたはアルキニル）にさらに再分割されていてもよい。一部の実施形態では、アルキルは、飽和炭化水素鎖に関する。先に述べた炭化水素鎖は、直鎖でも分枝鎖でもよい。用語「Ｃｉ〜ｊアルキル」とは、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有するアルキルを意味する。飽和アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル；より高い相同体、例えば、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどが含まれる。不飽和アルキル基の例には、それだけに限らないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが含まれる。「Ｃ１〜１２アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルである。「Ｃ１〜３アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
本明細書中で使用される場合、用語「アルキレン」とは、別の用語の一部としてでも独立して用いられても、二価アルキルを意味する。アルキレン基の例には、それだけに限らないが、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、２，２−プロピレンなどが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、別の用語の一部としてでも独立して用いられても、式−Ｏ−アルキルの基を意味する。用語「Ｃｉ〜ｊアルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分が、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有することを意味する。アルコキシ基の例には、それだけに限らないが、メトキシル、エトキシル、プロポキシル（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。「Ｃ１〜１２アルコキシル」の例としては、メトキシル、エトキシルおよびプロポキシルである。
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃｉ〜ｊアルキル（ａｌｋｙｌ）−ＯＨ」とは、式「−Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ」の基を意味し、その基のアルキル部分は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有し、１つまたは複数のヒドロキシル基は、アルキル部分において任意の炭素原子に連結されていてもよい。一部の実施形態では、「Ｃｉ〜ｊアルキル−ＯＨ」は、１つのヒドロキシル基を有する。「Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ」の例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−ヒドロキシイソプロピルである。
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃｉ〜ｊハロアルキル」とは、ハロゲン置換（一置換または多置換）Ｃｉ〜ｊアルキル基を意味する。「Ｃ１〜１２ハロアルキル」の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチルおよびブロモイソプロピルである。「ジフルオロエチル」の例としては、１，１−ジフルオロエチルである。「トリフルオロエチル」の例としては、２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，２，２−トリフルオロエトリル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）である。
「Ｃｉ〜ｊハロアルコキシル」の例としては、フルオロメトキシル、ジフルオロメトキシル、またはトリフルオロメトキシルである。「トリフルオロエトキシ」の例としては、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，２，２−トリフルオロエトキシである。
「Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノおよびエチルアミノである。
「Ｎ−（Ｃ１〜１２ハロアルキル）アミノ」の例としては、フルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、２−クロロエチルアミノおよび１−ブロモイソプロピルアミノである。
本明細書中で使用される場合、用語「Ｃｉ〜ｊアルカノイル」とは、Ｃｉ〜ｊアルキルカルボニルを意味する。「Ｃ１〜１２アルカノイル」の例としては、プロピオニルおよびアセチルである。
「Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ」の例としては、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノである。
「Ｃ１〜１２アルカノイルオキシ」の例としては、アセトキシである。
「Ｃ１〜１２アルコキシカルボニル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルである。
本明細書中で使用される場合、用語「カルバモイル」とは、アミノカルボニル基を意味する。「Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル」の例としては、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル」の例としては、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ」の例としては、ジ−（Ｎ−メチル）アミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。
本明細書中で使用される場合、用語「カルボシクリル」とは、別の用語の一部としてでも独立して用いられても、（例えば、２もしくは３個の縮合環、架橋環またはスピロ環を有する）単環式または多環式環（複数可）を含めた、任意の環を意味し、すべての環原子が、炭素であり、少なくとも３個の環を形成する炭素原子を含有する。一部の実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の環を形成する炭素原子（すなわち、３〜１２員の炭素原子）、３〜１０個の環を形成する炭素原子、３〜９個の環を形成する炭素原子または４〜８個の環を形成する炭素原子を含有することができる。カルボシクリル基は、飽和でも、部分的に不飽和でも、または完全に不飽和でもよい。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、飽和環式アルキル基でもよい。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、その環系における少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和環式アルキル基であってもよい。一部の実施形態では、不飽和カルボシクリル基は、１つまたは複数の芳香環を含有することができる。一部の実施形態では、飽和または不飽和のカルボシクリルの１つもしくは複数の環を形成する−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により置き換えられていてもよい。
一部の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式アルキル基である。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、飽和単環式アルキル基である。単環式飽和または不飽和のカルボシクリル基の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニルなどが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「スピロ」環とは、単一の共通の原子によって接続された２個の環を有する環系を意味し；用語「縮合」環とは、２個の隣接する原子を共有する２個の環を有する環系を意味し；用語「架橋」環とは、３個以上の原子を共有する２個の環を有する環系を意味する。
３〜１２、３〜１０もしくは５〜６「員の飽和または不飽和のカルボシクリル」は、それぞれ、３〜１２、３〜１０、または５〜６個の環を形成する炭素原子を有する、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式または多環式環系であり、１つまたは複数の環を形成する−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により場合によって置き換えられていてもよい。
「３〜１２員の飽和または不飽和のカルボシクリル」の例としては、Ｃ３〜４シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、フェニル、ナフチルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルである。「Ｃ３〜４シクロアルキル」の例としては、シクロプロピルおよびシクロブチルである。「５〜６員の飽和または不飽和のカルボシクリル」の例としては、シクロペンチルおよびフェニルである。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」とは、カルボシクリル基を意味し、１個または複数（例えば、１、２または３個）の環原子が、ヘテロ原子により置き換えられ、これには、それだけに限らないが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐなどが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、その環系において１つまたは複数の二重結合を有する不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、部分的に不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、完全に不飽和ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、不飽和ヘテロシクリル基は、１つまたは複数の芳香環を含有することができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−基により場合によって置き換えられていてもよい。一部の実施形態では、ヘテロシクリルが、その環系において硫黄を含有する場合、前記環を形成する硫黄原子は、場合によって酸化させて、Ｓ−オキシドを形成することができる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、その環を形成する炭素によって化合物の他の部分に連結される。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、その環を形成する窒素によって化合物の他の部分に連結される。
一部の実施形態では、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルである。
３〜１２、３〜１０もしくは５〜６「員の飽和または不飽和のヘテロシクリル」は、それぞれ３〜１２、３〜１０、または５〜６個の環を形成する原子を有する、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式または多環式環（複数可）（例えば、２もしくは３個の縮合環、架橋環またはスピロ環を有する）系であり、そのうち、少なくとも１個の環を形成する原子は、窒素、硫黄または酸素から選ばれ、これは、別段規定がない限り、その環を形成する炭素または窒素によって、化合物の他の部分に連結されていてもよく、飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−基により置き換えられていてもよく、ヘテロシクリルが、その環系において硫黄を含有する場合、前記環硫黄原子は、場合によって酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。
模範的な単環式ヘテロシクリル基には、それだけに限らないが、オキセタニル、１，１−ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、トリアジノニルなどが含まれる。
スピロヘテロシクリルの例には、それだけに限らないが、スピロピラニル、スピロオキサジニルなどが含まれる。縮合ヘテロシクリルの例には、それだけに限らないが、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル基などが含まれる。架橋ヘテロシクリルの例には、それだけに限らないが、モルファニル（ｍｏｒｐｈａｎｙｌ）、ヘキサメチレンテトラミニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などが含まれる。
本開示の「化合物」は、別段規定がない限り、示された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を包含することを意図している。
用語「立体異性体」とは、非対称性化合物（例えば、１個もしくは複数の非対称的に置換されている炭素原子または「不斉中心」を有するもの）の様々な立体異性体配置（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体）のうちのいずれかを意味する。不斉中心を含有する本開示の化合物は、光学活性（鏡像異性体もしくはジアステレオマー）または光学不活性（ラセミ）形態で単離することができる。用語「鏡像異性体」には、互いに重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体の対が含まれる。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ混合物」である。用語「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」には、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体が含まれる。１つまたは複数の不斉中心を含むいくつかの化合物は、カーン・インゴルド・プレローグのＲ−Ｓシステムに従って、各不斉中心で（Ｒ）−または（Ｓ）−として絶対配置に関して、定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは他の立体異性体の形態を生じさせることができる。絶対配置が知られていない、分解された化合物は、不斉中心で用語「または」を用いて、指定することができる。ラセミ混合物から光学活性の形態の調製の仕方に関する方法は、例えば、ＨＰＬＣによる分離度または立体選択的合成など、当技術分野で公知である。
用語「幾何異性体」または「シスおよびトランス異性体」とは、同じ式を有する化合物を意味するが、それらの官能基が、三次元空間で異なる方向に回転される。
用語「互変異性体」には、同じ式および全電荷を有する化合物の異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例には、それだけに限らないが、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、および環状の形態が含まれ、プロトンは、複素環式系の２カ所以上の位置、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールを占有することができる。互変異性体は、平衡状態にあるまたは適切な置換により１つの形態に立体的に組み込むことができる。ある一方の特定の互変異性体の形態として名称または構造により同定された本開示の化合物は、別段規定がない限り、もう一方の互変異性体の形態を含むことが意図される。
本開示の「化合物」は、本化合物中で原子のすべての同位体を包含することがやはり意図される。原子の同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、別段規定がない限り、本開示の「化合物」中の水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、臭化物またはヨウ素は、それだけに限らないが：１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉおよび１３１Ｉなどのこれらの同位体をも含むことを意味する。一部の実施形態では、水素には、プロチウム、重水素およびトリチウムが含まれる。一部の実施形態では、用語「重水素により置換されている」または「重水素置換」とは、化学基中で水素（例えば、プロチウム）の他のアイソフォームを重水素と置き換えることである。一部の実施形態では、炭素には、１２Ｃおよび１３Ｃが含まれる。一部の実施形態では、本開示の「化合物」は、本化合物中の水素の同位体を包含するにすぎない。一部の実施形態では、本開示の「化合物」は、天然存在比で原子の同位体を包含するにすぎない。
本開示の「化合物」は、溶媒和ならびに非溶媒和の形態、例えば、水和した形態、固体の形態などで存在することができ、本開示は、すべてのかかる溶媒和および非溶媒和の形態を包含することが意図されていることをやはり理解されるものとする。
本開示の「化合物」は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができるということがさらに理解されるものとする。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応および他の問題または妥当な利益／危険比での合併症がなく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適している、化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。一部の実施形態では、薬学的に許容される化合物、材料、組成物、および／または剤形は、規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局、中華人民共和国国家食品薬品監督管理局もしくは欧州医薬品庁など）により承認されたものまたは動物、さらに詳細には、ヒトにおける使用のための一般に認められる薬局方（例えば、米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）に列挙されたものを意味する。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の誘導体を意味し、親化合物は、既存の酸性部分（例えば、カルボキシルなど）または塩基部分（例えば、アミン、アルカリなど）をその塩の形態に転換することにより修飾される。多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在により、酸および／または塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、典型的には生物学的にまたはその他の点で望ましくないわけではない、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する、酸および／または塩基の塩である。本開示の化合物の適当な薬学的に許容される塩には、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トリメシン酸、クエン酸、乳酸、フェニル酢酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸（ｎａｐａｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸、スルホサリチル酸など）に由来し得る、例えば、酸−付加塩が含まれる。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、ギ酸塩である。一部の実施形態では、本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、ＴＦＡ塩である。
本開示の化合物の適当な薬学的に許容される塩には、例えば、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩および元素周期表のＩ〜ＸＩＩ列からの金属の水酸化物塩、炭酸塩、炭酸水素塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅など）または有機塩基（例えば、第１級、第２級、および第３級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含めた、置換アミン）に由来し得る、例えば、塩基−付加塩がやはり含まれる。いくつかの有機アミンには、それだけに限らないが、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。当業者は、これらの例において示されるもの以外の酸／塩基−付加塩を形成するための酸または塩基を加えることはまた可能であり得ることが理解されるはずである。追加の適当な塩のリストは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、（１９８５年）；およびＳｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）において見出すことができる。一部の実施形態では、本開示の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、無機塩基塩である。
本開示はまた、本開示の化合物の活性中間体、活性代謝産物およびプロドラッグが含まれる。本明細書中で使用される場合、「活性中間体」とは、合成プロセス中で中間化合物を意味し、これは、最終の合成された化合物として、同じまたは本質的に同じ生物活性を示す。
本明細書中で使用される場合、「活性代謝産物」とは、動物またはヒトの体内の代謝または生体内変換によって生成された、本開示の化合物またはその塩もしくはプロドラッグの分解または最終産物を意味し、これは、指定された化合物として、同じまたは本質的に同じ生物活性を示す。かかる代謝産物は、例えば、投与される化合物または塩もしくはプロドラッグの酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから生じ得る。
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」とは、動物またはヒト対象に投与される場合、活性親薬物を放出する任意の化合物または抱合体を意味する。プロドラッグは、ルーチンの操作でまたはｉｎ ｖｉｖｏで、親化合物から、修飾が切断可能であるやり方で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基が、哺乳動物の対象に投与される場合、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を形成するために、切断可能である、任意の基に結合される、化合物が含まれる。プロドラッグの例には、それだけに限らないが、本開示の化合物中でアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において論じられ、その両方を、その全体を参照により本明細書に組み込む。
合成方法
薬学的に許容されるそれらの塩を含めた、本明細書中で提供される化合物の合成を、これらの例において合成スキーム中で例示する。本明細書中で提供される化合物は、任意の公知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数のあり得る合成経路のうちいずれかに従って合成することができ、したがって、これらのスキームは、例示的であるにすぎず、本明細書中で提供される化合物を調製するために用いることができる他のあり得る方法を限定することを意味しない。さらに、スキーム中のステップは、より良い例証のためであり、必要に応じて変更することができる。例中の化合物の実施形態は、調査および規制当局への潜在的申請の目的のために合成した。
本開示の化合物を調製するための反応は、適当な溶媒中で行うことができ、これらの溶媒は、有機合成の分野の当業者により容易に選択することができる。適当な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発原料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物で行うことができる。ある特定の反応ステップに応じて、ある特定の反応ステップのための適当な溶媒は、当業者により選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）において見出すことができ、これを、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
反応は、当技術分野で公知の任意の適当な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測定法（例えば、紫外可視の）、質量分析法により、またはクロマトグラフィー法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができる。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ、Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ、Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４年、６巻（６号）、８７４〜８８３頁、これを、参照によりその全体を本明細書に組み込む）および順相シリカクロマトグラフィーを含めた、様々な方法により当業者により精製することができる。
これらの例における化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）により特徴付けられる。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）の単位で得られる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準として、テトラメチルシランにより（ＴｏｐＳｐｉｎプログラム制御下で）ＩＣＯＮ−ＮＭＲを用いた、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＭＲ（３００ＭＨｚもしくは４００ＭＨｚ）分光計において、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）またはＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤまたはＤ２Ｏまたはアセトン＿ｄ６またはＣＤ３ＣＮ（Ｉｎｎｏｃｈｅｍ社またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社またはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂ．、Ｉｎｃ．製）で記録される。
ＭＳ測定は、正イオンおよび負イオンモードでエレクトロスプレー源によるＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０質量分析計を用いて行われる。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ Ｃ１８カラム（３．０＊５０ｍｍ、２．２μｍ）、またはＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（２．１＊５０ｍｍ、２．７μｍ）、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ−Ｃ１８カラム（３．０＊５０ｍｍ、２．７μｍ）を用いた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤＸＲシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−３０ＡＤシステムにおいて行われる。
薄層クロマトグラフィーは、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．およびＸｉｎｎｕｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌシリカゲルプレートを用いて行われる。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用に用いられるシリカゲルプレートは、１７５〜２２５μｍである。ＴＬＣにより生成物を分離するおよび精製するために用いられるシリカゲルプレートは、１．０ｍｍである。
クロマトグラフィーカラム精製は、担体（１００〜２００、２００〜３００または３００〜４００メッシュ、Ｒｕｓｈａｎｓｈｉ Ｓｈａｎｇｂａｎｇ Ｘｉｎｃａｉｌｉａｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．またはＲｕｓｈａｎ Ｔａｉｙａｎｇ Ｄｅｓｉｃｃａｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．などにより製造される）としてシリカゲル、またはＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓフラッシュシステムにおいてフラッシュカラム（逆相Ｃ１８カラム２０〜４５μｍ、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社により製造される）を使用する。カラムのサイズは、化合物の量に従って調整される。
本開示の公知の出発原料は、当技術分野における公知の方法を用いるもしくはそれに従うことにより合成することができる、またはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社、ＴＣＩ社、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｂｅｐｈａｒｍ社、Ｂｉｄｅ ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ社、Ｅｎａｍｉｎｅ社、Ｉｎｎｏｃｈｅｍ社およびＪＷ＆Ｙ ＰｈａｒｍＬａｂ社から購入することができる。
別段規定がない限り、これらの反応は、アルゴンまたは窒素雰囲気下ですべて行われる。アルゴンまたは窒素雰囲気とは、反応フラスコが、体積が約１Ｌであるアルゴンまたは窒素バルーンに接続されることを意味する。水素化は、通常、加圧下で行われる。別段規定がない限り、例における反応温度は、周囲温度であり、周囲温度は、１０℃〜３０℃である。
反応進行を、ＴＬＣまたは／およびＬＣ−ＭＳによりモニターする。反応のために用いられる溶離液系には、ジクロロメタン−メタノール系および石油エーテル−酢酸エチル系が含まれる。溶媒の容積比は、化合物の異なる極性に従って調整される。
化合物およびＴＬＣの溶離液系を精製するために用いられるカラムクロマトグラフィーの溶出系には、ジクロロメタン−メタノール系および石油エーテル−酢酸エチル系が含まれる。溶媒の容積比は、化合物の異なる極性に従って調整される。少量のアルカリ性または酸性薬剤（０．１％〜１％）、例えば、ギ酸、または酢酸、もしくはＴＦＡ、またはアンモニアなどは、調整のために加えることができる。
本明細書中で提供される化合物の合成において用いられる化学物質についての略語は、以下に列挙される。
Figure 2022500402
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医薬組成物
本開示は、少なくとも１種の本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種以上の本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種もしくは複数の本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む。
一般には、薬学的に許容される担体は、当技術分野における従来の医薬担体であり、これは、医薬分野で周知の方式で調製することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物の調製のための薬学的に許容される担体と混合することができる。
医薬組成物の形態は、それだけに限らないが、投与経路、疾患の程度、または投与しようとする用量を含む、多くの基準に依存する。医薬組成物は、経口、経鼻、直腸、経皮、静脈内、または筋肉内投与用に製剤化することができる。所望の投与経路に従って、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、分包、カシェ剤、口中錠、懸濁液、乳剤、液剤、シロップ剤、（固体としてまたは液体媒体の形態の）エアゾール剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、パッチ剤、吸入剤、または坐剤の形態で製剤化ことができる。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、第１の有効成分として、１種もしくは複数の本開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、第２の有効成分をさらに含む。第２の有効成分は、限定せずに、化学療法薬、免疫療法薬、細胞シグナル伝達阻害薬、細胞シグナル伝達阻害薬、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害薬、有糸分裂阻害薬、抗ホルモン剤などを含めた、当技術分野で公知の任意の免疫調節薬または抗腫瘍薬であり得る。かかる免疫調節薬または抗腫瘍薬の例は、白金系化学療法薬（例えば、シスプラチン（ＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、スルファト−１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＳＨＰ）、ネダプラチン、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、ラボプラチン（Ｌａｂｏｐｌａｔｉｎ））、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、ＣＴＬＡ−４阻害薬、抗−ＣＴＬＡ−４抗体、ＰＤ−１阻害薬、ＰＤ−Ｌ１阻害薬、抗−ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体、ＣＤ３９阻害薬、抗−ＣＤ３９抗体、ＣＤ７３阻害薬、抗−ＣＤ７３抗体、ＣＣＲ２阻害薬、抗−ＣＣＲ２抗体、ＥＧＦＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＭＥＬＫ阻害薬、ＯＸ４０アゴニスト、抗アンドロゲン阻害薬、ＩｇＧ４アイソタイプ抗体、チロシンキナーゼ阻害薬、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害薬、Ｈｓｐ９０阻害薬、ＦＧＦＲ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、アロマターゼ阻害薬、ＶＥＧＦ阻害薬、ＬＨＲＨアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、ＨＤＡＣ阻害薬、ＢＥＴ阻害薬、ＰＩＫ３ＣＡ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、他のＳＥＲＤ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ＶＥＧＦ−Ａ抗体、ＥｒｂＢ３（Ｈｅｒ３）抗体、プロテアソーム阻害薬、プロテインキナーゼＣβ阻害薬、抗−ＩＧＦ−１Ｒ抗体、抗−ＨＥＲ２抗体、ＳＥＲＭｓ、ＩＧＦ阻害薬、抗−ＩｇＧ抗体などである。がんまたは腫瘍を治療するための抗腫瘍薬の代表例は、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、ＳＨＰ、ネダプラチン、オキサリプラチン、ラボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、アクチノマイシン、エピルビシン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン−Ｃ、イリノテカン、トポテカン、テニポシドインターロイキン、インターフェロン、トレメリムマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＩＰＨ５２、ＩＰＨ５３、ＣＰＩ−００６、プロザリズマブ（ｐｌｏｚａｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＬＮ１２０２、セツキシマブ、ラパチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、トラスツズマブ、アド−トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ＭＣＬＡ−１２８、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、ラロキシフェン、Ｇ１Ｔ３８、タモキシフェン、ゴセレリン、エンザルタミド、ボリノスタット、エンチノスタット、スニチニブ、パゾパニブ、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、セジラニブ、ダサチニブ、ＧＤＣ−０９８０、ゲダトリシブ、アルペリシブ、ＢＫＭ１２０、コパンリシブ、ＡＺＤ８８３５、ＧＤＣ−０９４１、タセリシブ、テムシロリムス、エベロリムス、サパニセルチブ（ｓａｐａｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ＡＺＤ５３６３、ＭＫ２２０６、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ソラフェニブ、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、クリゾチニブ、ドビチニブ、ルキソリチニブ、アザシチジン、ＣＣ−４８６、ＨＳＰ９０ガネテスピブ（ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）、Ｄｅｂｉｏ１３４７、エルダフィチニブ、ビツセルチブ（ｖｉｔｕｓｅｒｔｉｂ）、アリセルチブ、セルメチニブ、ＧＳ−５８２９、ＧＳＫ５２５７６２、ＭＬＮ９７０８、ＧＤＣ−０８１０、ＡＦＰ４６４、ティピファニブ、セリバンツマブ、ボルテゾミブ、エンザスタウリン、ＡＶＥ１６４２、ゼンツズマブ（ｘｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ、ＡＭＧ４７９などを含めることができる。
以下に定義されるアデノシン受容体関連疾患の治療は、単独療法として適用することも、本発明の化合物の他に、従来の外科手術または放射線治療または化学療法または免疫療法を使用してもよい。かかる化学療法は、次の化学療法薬、すなわち、シスプラチン（ＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＰ）、スルファト−１，２−ジアミノシクロヘキサン白金（ＳＨＰ）、ネダプラチン、オキサリプラチン（ＯＸＡ）、ラボプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、またはミトキサントロンのうちの１種または複数を含むことができる。かかる免疫療法薬は、次の抗腫瘍薬、すなわち、（ｉ）抗−ＣＴＬＡ−４抗体；（ｉｉ）抗−ＰＤ−１抗体；（ｉｉｉ）抗−ＰＤ−Ｌ１抗体；（ｉｖ）抗−ＣＤ７３抗体；（ｖ）抗−ＣＤ３９抗体；または（ｖｉ）抗−ＣＣＲ２抗体のうちの１種もしくは複数を含むことができる。
詳細な抗−ＣＴＬＡ−４抗体は、（ＵＳ６，６８２，７３６において開示される通り）トレメリムマブである。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＣＴＬＡ−４抗体は、（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）としてＢｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂにより販売されている）イピリムマブである。
詳細な抗−ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１３００３４５５９（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社）において開示される抗体である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１０／０２０３０５６（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ社）に開示される抗体である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２００９００５５９４４（Ｍｅｄａｒｅｘ社）に開示される抗体である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１３０３２３２４９（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）に開示される抗体である。
詳細な抗−ＰＤ−１抗体は、ＭＲＫ−３４７５（Ｍｅｒｃｋ社）である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２００６／１２１１６８またはＵＳ８，００８，４４９（Ｍｅｄａｒｅｘ）において開示される、ニボルマブ、または抗−ＰＤ−１抗体である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ社）において開示される抗体である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２０１２／１４５４９３（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ社）において開示される抗体である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−１抗体は、ＵＳ７，４８８，８０２（Ｗｙｅｔｈ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社）において開示される抗体である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−１抗体は、ＵＳ２０１３０２８０２７５（Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｒｅｇｅｎｔｓ、Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｔｅｘａｓ）において開示される抗体である。本発明の他の態様では、詳細な抗−ＰＤ−１抗体は、ＷＯ９９／４２５８５（Ａｇｏｎｏｘ社）、ＷＯ９５／１２６７３およびＷＯ９５／２１９１５において開示される抗体である。
詳細な抗−ＣＤ３９抗体は、ＩＰＨ５２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）である。
詳細な抗−ＣＤ７３抗体は、ＣＰＩ−００６（Ｃｏｒｖｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）またはＩＰＨ５３（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）である。
詳細な抗−ＣＣＲ２抗体は、プロザリズマブ（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ．）またはＭＬＮ１２０２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）である。
本発明のこの態様によれば、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩ならびに上記に示される化学療法薬のうちのいずれか１種もしくは複数および／または上記の（ｉ）〜（ｖｉ）に示される免疫療法薬のうちのいずれか１種もしくは複数を含む、アデノシン受容体関連疾患、特に、がんの治療における使用に適した組合せが提供される。
例えば、本開示の化合物は、抗−ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせて提供することができる。いくつかの詳細な実施形態では、本開示の化合物は、抗−ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体と組み合わせておよびさらに抗−ＣＴＬＡ−４、ＣＤ３８、ＣＤ７３、またはＣＣＲ２抗体の組合せで提供することができる。
本開示のこの態様によれば、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および上記に示される免疫調節薬または抗腫瘍薬のうちのいずれか１種を含む、がんの治療における使用に適した組合せが提供される。
したがって、本開示のさらなる態様では、上記に示されるものから選択される免疫調節薬または化学療法薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本明細書中で、用語「組合せ」が用いられる場合、これが、同時の、別々のまたは逐次的な投与を意味することが理解されるものである。一部の実施形態では、「組合せ」は、同時投与を意味する。本開示の他の態様では、「組合せ」は、別々の投与を意味する。本開示のさらなる態様では、「組合せ」は、逐次的な投与を意味する。投与が、逐次的または別々である場合、第２の構成成分を投与する上での遅延は、例えば、組合せの有益な効果を失うものではない。
本開示のさらなる態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と関連して、上記に示されるものから選択される免疫調節薬または抗腫瘍薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
本開示のさらなる態様によれば、免疫調節または抗−がん作用をもたらすことにおける使用のために、薬学的に許容される希釈剤または担体と関連して、上記に示されるものから選択される免疫調節薬または抗腫瘍薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
本開示のさらなる態様によれば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がん、または乳がん（など）を治療することにおける使用のために、薬学的に許容される希釈剤または担体と関連して、上記に示されるものから選択される免疫調節薬または抗腫瘍薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物が提供される。
本開示のさらなる態様によれば、上記に示されるものから選択される免疫調節薬または抗腫瘍薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、キットが提供される。
本開示のさらなる態様によれば、
ａ）第１の単位剤形で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；
ｂ）第２の単位剤形で上記に示されるものから選択される免疫調節薬または抗腫瘍薬；および
ｃ）前記第１および第２の剤形を含有するための容器を含む、キットが提供される。
治療薬におけるそれらの使用の他に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、新たな治療剤の調査の一部として、実験動物、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどにおいて、アデノシン受容体の活性または発現の評価のためにｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしてやはり有用である。
上記の他の医薬組成物、課程、方法、使用および医薬製造の特徴では、本明細書中に記載される、本開示の化合物の代替的なおよび好ましい実施形態はやはり適用される。
治療のための方法
本開示は、本開示の１種もしくは複数の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩または医薬組成物の治療有効量を対象に投与することにより、（例えば、Ａ１、Ａ２ａ、および／またはＡ２ｂ、詳細には、Ａ２ａを含めた）アデノシン受容体に関連する疾患を治療する方法を提供する。
本明細書中で使用される場合、用語「アデノシン受容体に関連する疾患」または「ＡＲ関連疾患」とは、開始または発症またはその両方が、場合によっては、（例えば、Ａ１、Ａ２ａ、および／またはＡ２ｂ、特に、Ａ２ａを含めた）ＡＲのゲノム変化、発現、過剰発現、分解または活性と関連する疾患を意味する。例には、それだけに限らないが、炎症性障害、がん、パーキンソン病、てんかん、脳虚血および脳卒中、うつ病、認知障害、ＨＩＶ、ＡＤＡ−ＳＣＩＤ、急性心不全（ＡＨＦ）および慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、ならびに他の疾患が含まれる。ある特定の実施形態では、ＡＲ関連疾患は、アデノシン受容体の効果の阻害により治療される疾患を意味する。
一部の実施形態では、ＡＲ関連疾患は、がん、好ましくは、ＡＲ−発現がん、またはＡＲ−過剰発現がんである。「ＡＲ−発現がん」は、それらの細胞表面で存在する、Ａ２ａ、Ａ１および／またはＡ２ｂのような、ＡＲタンパク質を有する、がん細胞または腫瘍細胞が関与するものである。「ＡＲ−過剰発現がん」は、同じ組織タイプの非癌性細胞と比較して、がんまたは腫瘍細胞の細胞表面で、ＡＲタンパク質、例えば、Ａ２ａ、Ａ１および／またはＡ２ｂなどの有意により高いレベルを有するものである。かかる過剰発現は、遺伝子増幅によりまたは転写もしくは翻訳の増加により引き起こされ得る。アデノシン受容体の発現または過剰発現は、（例えば、免疫組織化学アッセイ；ＩＨＣによって）細胞の表面に存在するＡＲタンパク質のレベルの増加を評価することにより、診断もしくは予後アッセイにおいて決定することができる。あるいは、またはさらに、これは、例えば、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ；１９９８年１０月に公開されたＷＯ９８／４５４７９を参照のこと）、サザンブロット法、またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法、例えば、リアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ｍｅｔｈｏｄｓ １３２：７３〜８０頁（１９９０年））によって、細胞中のＡＲをコードする核酸のレベルを測定することができる。上記アッセイの他に、様々なｉｎ ｖｉｖｏアッセイは、当業者に利用可能である。例えば、これは、検出可能な標識、例えば、放射性同位体を用いて、場合によって標識化される抗体に、患者の体内で細胞を曝露することができ、患者において細胞に抗体を結合することにより、例えば、放射能についての外部走査（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ）によりまたは抗体に前もって曝露された患者から採取した生検を分析することにより、評価することができる。
特に、これらのがんには、それだけに限らないが、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん、肺腺癌、肺大細胞がん、肺扁平上皮がん）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、骨がん、子宮がん、結腸がん、白血病、膠芽腫、黒色腫、軟骨肉腫、脳がん、胆管細胞癌、骨肉腫、リンパ腫、腺腫、骨髄腫、肝細胞癌、副腎皮質癌、膵がん、膀胱がん、肝がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、皮膚がん、腎がん、中皮腫、神経芽腫、甲状腺がん、頭頚部がん、食道がん、眼がん、上咽頭がん、または口腔がんが含まれる。一部の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がん、または乳がんである。本明細書中で挙げられるがんは、別段規定がない限り、いかなる病期においてもあり得る。一部の実施形態では、がんは、早期がんである。一部の実施形態では、がんは、局所進行性がんである。一部の実施形態では、がんは、局所進行性および／または転移性がんである。一部の実施形態では、がんは、浸潤がんである。一部の実施形態では、がんは、既存の療法に抵抗性のがんである。
一部の実施形態では、本開示の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩は、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がん、乳がん）を治療する能力を有する。さらに、本開示の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩はまた、他のアデノシン受容体関連疾患、例えば、パーキンソン病、てんかん、脳虚血および脳卒中、セプレッション、認知障害、ＨＩＶ、ＡＤＡ−ＳＣＩＤ、ＡＨＦおよび慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息の治療において有用であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「治療」および「治療する」とは、本明細書中に記載される通り、疾患もしくは障害、または１種もしくは複数のそれらの症状の開始を逆転する、緩和する、遅延させる、または疾患もしくは障害、または１種もしくは複数のそれらの症状の進行を阻害することを意味する。一部の実施形態では、治療は、１種または複数の症状が発症した後に行うことができる。他の実施形態では、治療は、症状の非存在下で行うことができる。例えば、治療は、（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して）、症状の開始前に感受性の個体に行うことができる。治療は、症状が回復した後に、例えば、これらの再発を示すまたは遅延させるために継続することもできる。
本明細書中で提供される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の治療有効量は、当技術分野で公知の様々な因子、例えば、体重、年齢、過去の治療歴、現在の薬剤、対象の健康状態および交差反応についての可能性、アレルギー、感度および有害な副作用、ならびに投与経路および疾患の発症の程度に依存する。投与量は、これらのおよび他の状況または要件により示される通り、当業者（例えば、担当医または獣医師）により比例して減らしても増やしてもよい。
化合物の使用
ある特定の実施形態では、本開示は、ＡＲ関連疾患の治療用の医薬品の製造における本開示の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、または医薬組成物の使用を提供する。模範的なＡＲ関連疾患には、それだけに限らないが、がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺、または乳がん）、および他の疾患が含まれる。
かかる状態において、本開示はまた、本開示の化合物または医薬組成物単独でまたは他の成分（例えば、第２の有効成分、例えば、抗腫瘍薬）と組み合わせて、治療するのに適した患者をスクリーニングする方法もやはり提供する。本方法は、患者から得られた腫瘍サンプルを順序付けするステップとＡＲの蓄積または活性化を検出するステップとを含む。
本開示の別の態様によれば、したがって、医薬品としての使用のための、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のさらなる態様によれば、温血動物、例えば、ヒトにおいてアデノシン受容体を調節するための医薬品の製造における、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
アデノシン受容体と組み合わせて用いるとき、用語「調節する」、「調節している」、または「調節」は、アデノシン受容体の発現、分解、および／または活性を変化させる作用もしくは結果を意味する。
本開示のさらなる態様によれば、温血動物、例えば、ヒトにおけるＡＲ関連疾患の治療のための医薬品の製造における、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本開示のこの態様によれば、温血動物、例えば、ヒトにおける抗−がん作用の生成のための医薬品の製造における、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本開示のさらなる特徴によれば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺、または乳がんの治療における使用のための医薬品の製造における、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本開示のさらなる特徴によれば、乳がんの治療における使用のための医薬品の製造における、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本開示のこの態様のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする温血動物、例えば、ヒトにおいてアデノシン受容体を調節する方法であって、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップを含む、方法が提供される。
本開示のこの態様のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする温血動物、例えば、ヒトにおいてＡＲ関連疾患を治療する方法であって、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップを含む、方法が提供される。
本開示のこの態様のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする温血動物、例えば、ヒトにおいて抗−がん作用をもたらす方法であって、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップを含む、方法が提供される。
本開示のこの態様のさらなる特徴によれば、そのような治療を必要とする、温血動物、例えば、ヒトにおいて抗−がん作用をもたらす方法であって、（１）血動物がＡＲ−発現がんを有するか否かを決定するステップと、（２）ＡＲ−発現がんを有する場合には、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップとを含む、方法が提供される。
本開示のこの態様の追加の特徴によれば、そのような治療を必要とする温血動物、例えば、ヒトにおいてＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺、または乳がんを治療する方法であって、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を前記動物に投与するステップを含む、方法が提供される。
本開示のさらなる態様によれば、温血動物、例えば、ヒトにおいてＡＲを調節することにおける使用のための、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のさらなる態様によれば、温血動物、例えば、ヒトにおけるＡＲ関連疾患の治療における使用のための、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のこの態様によれば、温血動物、例えば、ヒトにおける抗−がん作用の生成における使用のための、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本開示のさらなる特徴によれば、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺、または乳がんの治療における使用のための、上文に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
以下に、本開示の一般的な方法をさらに説明する。本開示の化合物は、当技術分野で公知の方法により調製することができる。以下に、本開示の好ましい化合物の詳細な調製方法を例示する。しかしながら、それらは、本開示の化合物の調製方法を決して限定しない。
実施例１
５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．１）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した２−Ｌの丸底フラスコ中に、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（３０ｇ、１８２．９ｍｍｏｌ、１当量）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２５．６ｇ、１８２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（５０．８ｇ、３６７．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１４．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、１，４−ジオキサン（１０００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３５℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた溶液を水５００ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬ×３で抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液を飽和ＮａＣｌ ８００ｍＬ×２で洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗製生成物を、１０：１の比のＤＣＭ：ＭｅＯＨから再結晶させた。これにより、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン３０ｇ（６０．８６％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．０。1H NMR: (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.03 (1H, s), 7.22 - 7.10 (2H, m), 8.03 - 7.93 (2H, m).
ステップ２．５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した２−Ｌの丸底フラスコ中に、ＤＭＦ（１２００ｍＬ、１５５０６．１ｍｍｏｌ、７６．２当量）、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（４５．５ｇ、２０３．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＢＳ（４３．５ｇ、２４４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。得られた溶液を１８℃で５時間撹拌した。次いで反応物を、水１０００ｍＬを添加することによってクエンチした。反応物をろ過し、ろ過塊を合わせた。これにより、５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン３１．５ｇ（４６．１％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、Ｍ＋＝３０４．０。1H NMR: (300 MHz, メタノール-d4) δ7.26 - 7.11 (2H, m), 7.69 (2H, ddd).
ステップ３．５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した１−Ｌの丸底フラスコ中に、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ、８６０６．８ｍｍｏｌ、８２．７当量）、５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（３１．５ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン水和物（１５．６ｍＬ、３２１．０ｍｍｏｌ、３．１当量）を入れた。得られた溶液を、湯浴中、７５℃で５時間撹拌した。固形物をろ過収集した。固形物をＭＴＢＥでスラリー状にし、ろ過収集した。これにより、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミンの２８ｇ（８８．４０％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、Ｍ＋＝２９８．０。1H NMR: (400 MHz, メタノール-d4) δ7.24 - 7.11 (2H, m), 7.63 - 7.50 (2H, m).
ステップ４．Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（２０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（４２．７ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（２０．４ｇ、２０１．３ｍｍｏｌ、３当量）および５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（２０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いてｐＨ９に調整した。得られた混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物をろ過収集し、ＰＥで洗浄して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（１６．３ｇ、５５．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１。
ステップ５．８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
４０ｍｌの容器に、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｅ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（５．０ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で添加し、１２０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、メタノール（５．０ｍｌ）を添加し、濃縮し、ｉ−Ｐｒ−Ｏ−メチルエーテル／メタノール（１０／１）で洗浄し、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（８５０ｍｇ）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．１。
ステップ６．５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．１）の調製
１０ｍＬの密閉管中に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２，４−ジエン−１−オン（１３４．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１２２．１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２３．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を８０℃で２時間添加した。所望の生成物はＬＣＭＳで検出することができた。粗製生成物（８０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから３４％Ｂ ７分、２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．２５分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．１）（２０ｍｇ、１５．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.57 (3 H, s), 4.50 (2 H, d), 6.43 (1 H, d), 7.04 - 7.15 (2 H, m), 7.19 (1 H, dd), 7.42 (1 H, dt), 7.51 - 7.61 (2 H, m), 7.66 (1 H, ddd), 7.80 (1 H, d), 8.33 (1 H, dt).
以下の表で挙げる化合物を、実施例１に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
Figure 2022500402
Figure 2022500402
実施例４
２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．
Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（２．１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（５．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＥＡ（２．９ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ、４．０当量）および２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（１．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）を添加することによって室温でクエンチした。生成物をろ過収集し、真空中で乾燥して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（２ｇ、６２．８％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．９。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.38 (1H, s), 6.93 - 7.14 (3H, m), 7.20 - 7.33 (2H, m), 7.33 - 7.44 (1H, m), 7.48 - 7.65 (2H, m), 8.59 - 8.75 (1H, m), 10.09 - 10.16 (1H, m).
ステップ２．８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
トルエン（３５ｍＬ）中の、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｅ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（４．４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／ＰＥ（５：１）から再結晶させて、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１．３ｇ、６９．４％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (1H, s), 7.11 (3H, dt), 7.24 - 7.36 (2H, m), 7.36 - 7.47 (1H, m), 7.67 - 7.77 (2H, m), 8.06 (2H, s).
ステップ３．２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］ボロン酸（８７．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（１４６．７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１）で精製し、次いで粗製生成物（２８ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４）（１２ｍｇ、１０．２０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝５０１．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.30 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 6.96 - 7.11 (m, 3H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
以下の表で挙げる化合物を、実施例４に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
実施例７
７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．７）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（３８４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５４３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水１００ｍＬ中に注ぎ入れ、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジド（３２６ｍｇ、５７．４％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１。
ステップ２．８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート（４ｍＬ）中の、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジド（３２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水１５ｍＬでクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留固形物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５／１、１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１６４ｍｇ、５２．５％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５，４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (s, 2H), 7.33 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.66-7.79 (m, 2H), 8.15 (s, 2H), 9.05 (d, 1H).
ステップ３．７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（ピラジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから５５％Ｂ ７分；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．４２分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．７）（４４．５ｍｇ、２６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.03 (d, 1H).
実施例８
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．８）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロフェニル）酢酸（４５８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５４３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで水１００ｍＬ中に注ぎ入れ、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド（５６０ｍｇ、９２％）を灰緑色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。
ステップ２．８−ブロモ−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート（４ｍＬ）中のＮ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（３−クロロフェニル）アセトヒドラジド（６６３ｍｇ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水１５ｍＬでクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留固形物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５／１、１２ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、８−ブロモ−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３０５ｍｇ、４８％）を暗灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１。
ステップ３．２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２０．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから６０％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．８３分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．８）（６．８ｍｇ、４．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.08-7.21 (m, 3H), 7.24-7.46 (m, 6H), 8.16 (s, 2H), 8.33 (d, 1H).
実施例１１
７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（チアゾール−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１１）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−（１，３−チアゾール−２−イル）酢酸（３８４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５４３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水１００ｍＬ中に注ぎ入れ、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド（３３６ｍｇ、５９％）を暗灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３，４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.05 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.54-7.70 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
ステップ２．８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート（４ｍＬ）中のＮ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド（３３６ｍｇ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を水１５ｍＬでクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留固形物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５／１、１２ｍＬ）で洗浄し、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１２６ｍｇ、３９％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５，４。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.65 (s, 2H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.63-7.80 (m, 4H), 8.18 (s, 2H).
ステップ３．７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（チアゾール−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１１）
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（８５．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５０．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９８．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから３５％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（チアゾール−２−イルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１１）（２５．７ｍｇ、１５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (s, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.97-7.05 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.62-7.78 (m, 2H), 8.22 (s, 2H), 8.33 (dd, 1H).
実施例１２
２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１２）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードピリミジン−２−アミン
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＮＩＳ（４．０ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ、２当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物をろ過収集し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出して、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードピリミジン−２−アミン（２ｇ、６４．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．０。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 7.36 (m, 4H), 7.51 - 7.73 (m, 2H).
ステップ２．４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−ヨードピリミジン−２−アミン（９００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（７０５．３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２５１６．８ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８８．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、４５℃で一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出して、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（８００ｍｇ、９８．７１％）をブラウンイエローの状態（Ｂｒｏｗｎ ｙｅｌｌｏｗ Ｓｔａｔｅ）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．２。
ステップ３．４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（４６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２１９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５／１、１２ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（４２０ｍｇ、９２％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２。
ステップ４．Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパンヒドラジド
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の、４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸（１６８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４２９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパンヒドラジド（１６０ｍｇ、７４．１２％）を暗黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．３。
ステップ５．２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１２）
トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート（３ｍＬ）中の、Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパンヒドラジド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。水１５ｍＬでクエンチした。ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ３０／１）で精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから６０％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．２７分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１２）（２１．１ｍｇ、２４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.71 (d, 1H), 6.95-7.20 (m, 6H), 7.35 (ddt, 3H), 8.06 (s, 2H), 8.30 (d, 1H).
実施例１３
２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１３）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．２，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−ブロモ−２，５−ジメチルピリジン（５３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０８５．１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（８３８．７ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０８．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液／混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１分間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、２，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３８９ｍｇ、４６．９％）を白色半固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．３。
ステップ２．２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１３）
ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）および２，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８０．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１４６．７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。窒素雰囲気下、９０℃で２分間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（１００ｍｇ）を、次の条件を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１３）（５．８ｍｇ、５．４％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２。1H NMR: (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.1 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 6.9 - 7.1 (m, 3H), 7.3 (ddd, J = 15.0, 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.4 - 7.4 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).
以下の表で挙げる化合物を、実施例１３に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
実施例１５
２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１５）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（６−クロロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の、４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（５３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロピリジン−２−イル）酢酸（５８６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６９１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水１００ｍＬでクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍＬを添加し、次いでろ過した。固形物を真空中で乾燥して、Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（６−クロロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（６００ｍｇ、７５％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。
ステップ２．２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１５）
トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート（４ｍＬ）中のＮ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（６−クロロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水１５ｍＬでクエンチした。ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３３０ｍｇ）を薄茶色固形物として得た。この粗製生成物５０ｍｇを、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３５％Ｂから４０％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．５７分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１５）（２０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.29-7.43 (m, 4H), 7.81 (t, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.32 (d, 1H).
実施例１７
２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１７）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１７）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１５、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液中に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチルアミン（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、１１．１５当量）を添加した。最終的な反応混合物にマイクロ波放射線を１９０℃で９０分間照射した。得られた溶液をＥＡ１５ｍＬで希釈した。得られた混合物を水１０×３ｍｌおよび飽和ブライン１０×２ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。粗製生成物（２０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。これにより、６−［［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン１０ｍｇ（１２．２６％）を固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 2.98 (6H, s), 4.15 (2H, s), 6.45 (2H, d), 7.00 (1H, d), 7.08 - 7.22 (3H, m), 7.31-7.46 (3H, m), 8.16 (2H, s), 8.32 (1H, d).
実施例１９
６−（（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピコリノニトリル（Ｃｍｐｄ．１９）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．６−（（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピコリノニトリル（Ｃｍｐｄ．１９）
８ｍＬバイアル中に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６／２ｍＬ）中の２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、亜鉛ジカルボニトリル（８．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．８０当量）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ｔＢｕＸｐｈｏｓ（１８．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．３０当量）の溶液を入れた。得られた溶液を７０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、黄色固形物（５０ｍｇ）を得た。残留物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣカラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４０％Ｂから５０％Ｂ ７分；２５４，２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．８５分で精製した。生成物を含むフラクションを蒸発させて、６−［［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−カルボニトリル（ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅｎ）（１５ｍｇ、３８．３１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．０。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 2.47 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.98 - 7.06 (2H, m), 7.07 - 7.11 (1H, m), 7.27 - 7.32 (1H, m), 7.39 - 7.45 (2H, m), 7.74 (2H, ddd), 7.94 (1H, t), 8.29 (1H, dd).
実施例２０
５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２０）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．１，３−ジメチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］プロパンジオエート
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロピリジン（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１当量）、１，３−ジメチルプロパンジオエート（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中、１００℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を、水５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液をブライン３×１００ｍＬで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１，３−ジメチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］プロパンジオエート１ｇ（５１．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．０。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (6H, s), 5.21 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.52 (1H, dd), 7.72 (1H, dq), 8.41 (1H, dd).
ステップ２．メチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセテート
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、１，３−ジメチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］プロパンジオエート（９５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＬｉＣｌ（３６５．９ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｈ２Ｏ（６２．２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中、１２０℃で５時間撹拌した。次いで反応物を、水５０ｍＬを添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせた。得られた溶液をブライン３×５０ｍＬで洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムで精製した。これにより、メチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセテート４８０ｍｇ（６１．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．０。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (3H, s), 3.89 (2H, s), 7.06 - 7.43 (1H, m), 7.44 (1H, dd), 7.67 (1H, dq), 8.39 (1H, dd).
ステップ３．２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］酢酸ナトリウム
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、メチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセテート（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（５８．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。混合溶液をろ過し、ろ過塊を真空下で乾燥した。これにより、２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］酢酸ナトリウム１６０ｍｇ（７２．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．０。1H NMR: (400 MHz, D2O) δ 3.67 (2H, s), 6.71 (1H, t), 7.30 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 8.21 (1H, dd).
ステップ４．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトヒドラジド
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（２５１．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］酢酸ナトリウム（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（５３７．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１７０．８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。得られた溶液を１５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をろ過し、ろ過塊を合わせた。これにより、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトヒドラジド１８６ｍｇ（４４．２％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (1H, s), 6.44 (1H, s), 7.22 - 7.53 (2H, m), 7.51 - 7.74 (2H, m), 8.41 (1H, d), 8.68 (1H, s), 10.10 (1H, s).
ステップ５．８−ブロモ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した５０ｍＬの丸底フラスコ中に、トルエン（２０ｍＬ、１８７．９ｍｍｏｌ、５１６．１当量）、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセトヒドラジド（１７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（２２２．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中、１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭ：ＰＥ（１：１）を用いた再結晶で精製した。８−ブロモ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン１５０ｍｇ（９２％純度）、茶色固形物として。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．０。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.42 (1H, s), 6.70 (3H, s), 7.33 (5H, t), 7.73 (2H, d), 8.13 (1H, s), 8.38 (1H, d).
ステップ６．５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２０）
窒素不活性雰囲気でパージし、それを維持した２０ｍＬのバイアル中に、ジオキサン（１２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、８−ブロモ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１４１．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２４．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１９１．６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をＤＣＭ５ｍＬ中に溶解した。粗製生成物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１２：１）および次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム５μｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３２％Ｂから４５％Ｂ ７分；２５４、２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．９３分を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。これにより、５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２０）１２ｍｇ（７．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２。1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ 3.56 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.42 (1H, d), 6.97 (3H, s), 7.09 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.42 (1H, dd), 7.55 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.78 (1H, d), 8.35 (1H, dd).
以下の表で挙げる化合物を、実施例２０に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
実施例２１
５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２１）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４，６−ジクロロ−５−ヨードピリミジン−２−アミン
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（４０ｇ、２４３．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のＩＣｌ（７９．２ｇ、４８７．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を水／氷を用いて室温でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過塊をエタノール（３×２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロ−５−ヨードピリミジン−２−アミン（５０ｇ、７０．７％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．０。
ステップ２．４−クロロ−６−ヒドラジニル−５−ヨードピリミジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ヨードピリミジン−２−アミン（１０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ヒドラジン（３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。沈殿した固形物をろ過収集し、ＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄して、４−クロロ−６−ヒドラジニル−５−ヨードピリミジン−２−アミン（８ｇ、８１．２％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．０。
ステップ３．Ｎ’−（２−アミノ−６−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、４−クロロ−６−ヒドラジニル−５−ヨードピリミジン−２−アミン（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロピリジン−２−イル）酢酸（６．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１３．６ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を、水（５００ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。沈殿した固形物をろ過収集し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（２−アミノ−６−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（７ｇ、４７．３％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１。
ステップ４．７−クロロ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（４０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−６−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下、室温で。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。反応物を水／氷を用いて室温でクエンチした。沈殿した固形物をろ過収集し、エタノール（２×２０ｍＬ）およびＥＡ（３×５０ｍＬ）で洗浄して、７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（６ｇ、６２．７％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．０。
ステップ５．５−（５−アミノ−７−クロロ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８７１．６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、５−［５−アミノ−７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５００ｍｇ、５２．４％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２。
ステップ６．５−［５−アミノ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２１）
ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中の１，３−オキサゾール（２００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ．）を窒素雰囲気下、−７８ｏＣで滴加し、３０分間撹拌し、ＺｎＣｌ２（１Ｍ、ＴＨＦ中、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ．）を−７８ｏＣで滴加し、−３０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、５−［５−アミノ−７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を添加し、窒素下で脱気し、８０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製し、エタノールで洗浄して、５−［５−アミノ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２１）（３０ｍｇ、２７．７％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 2H), 8.20-8.16(brs, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
実施例２２
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２２）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン
ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（２．４６ｇ、１当量）、ＮａＯＡｃ（６．１５ｇ）の撹拌混合物に、Ｂｒ２（３．２４ｇ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、水（３００ｍＬ）を添加することによって沈殿させ、１時間撹拌した。沈殿した固形物をろ過収集し、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を真空下で乾燥して、５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（３．４ｇ、９３．３２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．０。１ＨＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｓ、２Ｈ）。
ステップ２．５−ブロモ−４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の、５−ブロモ−４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（１．９ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、２３．９７ｍｍｏｌ、３．０６当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。濃縮乾固した。残留物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、５−ブロモ−４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（１．９ｇ、９３．７１％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
ステップ３．Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−クロロ−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（１．９ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１当量）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（２．７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２当量）、ＴＥＡ（３．２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（６．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。２５℃で２時間撹拌した。水１５０ｍＬに注ぎ入れた。飽和ＮａＨＣＯ３５０ｍＬを混合物に添加し、ろ過した。固形物を真空中で乾燥して、Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（１．６ｇ、５１．２％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．０
ステップ４．８−ブロモ−７−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
（Ｅ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（１０ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、次いでろ過した。固形物を真空中で乾燥して、８−ブロモ−７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（４５０ｍｇ、７８．６％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．０
ステップ５．５−（５−アミノ−７−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝１０：１（５０．０ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（５．０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（７８４５．３ｍｇ、３３．３７ｍｍｏｌ、２．５０当量）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６３９．３ｍｇ、２６．７０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄＡＭＰＨＯＳ（７５６１．４ｍｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、０．８当量）を、窒素雰囲気下、９０℃で少しずつ添加した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して、５−［５−アミノ−７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１．５ｇ、２７．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．２
ステップ６．５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２２）
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１，３−オキサゾール（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ２下、−７８℃で滴加した。３０分間撹拌後、ＺｎＣｌ２（１Ｍ、ＴＨＦ中、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。混合物を−３０℃で１時間撹拌した。次いで５−［７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をそこに添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製した。粗製物をエタノールで洗浄し、乾燥して、５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２２）（２０ｍｇ、１８．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。1H NMR (400 MHz, DMSO, d6) δ 3.41 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15-8.05 (brs, 2H), 8.20 (s, 1H).
以下の表で挙げる化合物を、実施例２２に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
実施例２３
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２３）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−ブロモ−１−（オキソラン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４０ｍＬの密閉管中に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、Ｋ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３当量）、３−ブロモオキソラン（５．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、３．００当量）および５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）を８０℃で６時間添加した。所望の生成物はＬＣＭＳで検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して、５−ブロモ−１−（オキソラン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（６００ｍｇ、２２．１％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (1H, s), 1.99 (1H, m), 2.42 (1H, dtd), 3.84 - 3.66 (2H, m), 3.88 (1H, dd), 4.06 (1H, td), 5.31 (1H, ddt), 6.39 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 7.70 (1H, d).
ステップ２．１−（オキソラン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
３０ｍＬの密閉管中に、ジオキサン（２ｍＬ）中の、５−ブロモ−１−（オキソラン−３−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９３６．３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＡｃＯＫ（４８２．５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２００．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を９０℃で２時間添加した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製して、１−（オキソラン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５００ｍｇ、６９．９％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２。
ステップ３．５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２３）
１０ｍＬの密閉管中に、ジオキサン（７ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、１−（オキソラン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１３４．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１２２．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１８．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を８０℃で２時間添加した。所望の生成物はＬＣＭＳで検出することができた。粗製生成物（５０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３９％Ｂから３９％Ｂ ８分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．７分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２３）（３０ｍｇ、２５．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.55 (1 H, m), 2.33 (1 H, dq), 3.53-3.59 (3 H, m), 3.74 (1 H, dd), 4.24 (2 H, s), 5.35 (1 H, td), 6.30 (1 H, d), 7.07 - 7.18 (3 H, m), 7.18 - 7.26 (2 H, m), 7.34-7.45 (1 H, m), 7.42 - 7.51 (3 H, m), 8.00 (2 H, s).
実施例２４
５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２４）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
ジオキサン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、５−［５−アミノ−７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１２６．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）および２−メチル−５−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ピリジン（６４．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（８０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから４５％Ｂ ８分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．５分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２４）（３７．７ｍｇ、４１．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.4 (s, 3H), 3.3 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 6.3 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.0 - 7.2 (m, 3H), 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 1H), 7.6 - 7.7 (m, 2H), 7.9 (s, 1H), 8.5 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H).
実施例２５
５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２５）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２５）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、５−［５−アミノ−７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（ステップ５、Ｃｍｐｄ．２２、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２０．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１２６．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３当量）を空気雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（５０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２３％Ｂから３０％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．２８分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２５）（１０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 3.35 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.25 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (s, 2H).
実施例２８
５−（５−アミノ−７−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２８）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−（５−アミノ−７−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．２８）
粗製生成物（ステップ５、Ｃｍｐｄ．２２、４０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから５０％Ｂ ８分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．４８分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．２８）（２５．８ｍｇ、６４．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 (2H,s), 6.45 (1H, d), 7.11 (2H,t), 7.39 (1H,tt), 7.50 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 8.28 (2H,s).
実施例３０
６−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−８−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．３０）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルボロン酸
８ｍＬバイアル中に、６−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（１５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた混合物を窒素雰囲気下、油浴中、８０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：６）を用いてシリカゲルカラムに適用した。収集したフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ボロン酸（１７４ｍｇ）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．０。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 3.82 (3H, s), 6.81 (1H, d), 7.53 (1H, d).
ステップ２．６−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−８−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．３０）
４０ｍＬバイアル中に、（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）ボロン酸（１３２．８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．３０当量）、および水（２．５ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（１８３．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を入れた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、次の条件：カラム、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１６％Ｂから４５％Ｂ ８分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．１２分を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を得、真空下で濃縮して、６−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−２−メチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（Ｃｍｐｄ．３０）（５ｍｇ、３．８９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 3.70 (3H, s), 4.51 (2H, d), 6.88 (1H, d), 7.06 - 7.15 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, dt), 7.46 - 7.56 (2H, m), 7.65 (1H, ddd), 8.32 (1H, dt).
実施例３１
２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．３１）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１，３−オキサゾール（１７ｇ、２４８ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、ヘキサン中）（１１０ｍＬ、２７２．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴加し、３０分間撹拌し、ＺｎＣｌ２（１Ｍ、ＴＨＦ中、４９６ｍＬ、４９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を−７８℃で滴加し、−３０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、４−クロロ−６−メトキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミン（２０ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、窒素下で脱気し、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却した。反応物を水／氷を用いて室温でクエンチした。混合物／残留物をＮＨ３．Ｈ２Ｏを用いてｐＨ＝１１に塩基性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出し、乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０〜１／２０）で溶出して、４−メトキシ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２１ｇ）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 7.44 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
ステップ２．５−ブロモ−４−メトキシ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミン（５．６ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＮＢＳ（７．７ｇ、４３．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で少しずつ添加し、５時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（飽和）を室温で添加することによってクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ／ＭＴＢＥで洗浄して、５−ブロモ−６−メトキシ−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミン（５．６ｇ、７１．１１％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 7.08 (s, 2H), 7.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
ステップ３．５−ブロモ−４−ヒドラジニル−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
ｎ−ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−４−メトキシ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（７ｇ、２６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ、６４８ｍｍｏｌ、２５当量）を室温で添加し、次いで混合物を撹拌し、１０分間還流した。混合物をただちにろ過した。水性層を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥで洗浄して、（８ｇ）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (s, 3H), 6.58 (s, 3H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 2H).
ステップ４．Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の、５−ブロモ−６−ヒドラジニル−４−（１，３−オキサゾール−２−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミン（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１当量）および２−（３−フルオロピリジン−２−イル）酢酸（２８４０．２ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６９６１．５ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（３５４９．４ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で少しずつ添加し、１時間撹拌した。残留物を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ、水中、０％から２５％勾配 ９０分；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ、を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、濃縮して、Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（２．５ｇ、６６．６％）を白色固形物として得た。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.38 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.13 (s, 1H).
ステップ５．８−ブロモ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
４０ｍｌの容器に、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（１０ｍＬ）を室温で添加し、１２０℃で１時間加熱し、メタノール（３５ｍｌ）にゆっくりと注ぎ入れ、ろ過し、乾燥して、８−ブロモ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１．７ｇ、７１．１％）をオフホワイト色固形物として得た。1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.41 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.30 - 8.38 (m, 2H).
ステップ６．２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．３１）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．５ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（５０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６２．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（１２２．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）で精製して、５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−エチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５０．０ｍｇ、２２．７％）を暗茶色固形物として得た。粗製生成物（５０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから４０％Ｂ ７分；２５４、２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３５分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．３１）（８．９ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.42 (2H, d), 7.05 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.38 (1H, dt), 7.52 - 7.77 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.11 - 8.41 (4H, m), 8.54 - 8.64 (1H, m).
以下の表で挙げる化合物を、実施例３１に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
Figure 2022500402
実施例３３
２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．３３）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジドの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−ヒドラジニル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４ｇ、１４．７５６ｍｍｏｌ、１当量）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（３．８１ｇ、２２．１３４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（４．７７ｇ、３６．８９０ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．４２ｇ、２２．１３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。２５℃で１時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固形物をろ過収集し、水（２×１００ｍＬ）およびＭＴＢＵ：ＭｅＯＨ＝５：１（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固形物を真空下で乾燥した。Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（４．８ｇ、７６．５０％）がオフホワイト色固形物として最後に得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.90 - 8.96 (m, 1H), 10.11 - 10.20 (m, 1H).
ステップ２．８−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（２．５ｇ、５．８８０ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（１０ｍＬ）を室温で添加し、次いで１２０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物をメタノール（５０ｍｌ）にゆっくりと注ぎ入れた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。沈殿した固形物をろ過収集し、ＭｅＯＨ：ＭＴＢＵ＝１：１（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１．３ｇ、５４．３０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．０。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (s, 2H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.53 (m, 2H), 8.21 (s, 2H), 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
ステップ３．２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）および（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（２７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７８．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出した。粗製生成物（５０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから４０％Ｂ ７分；２５４、２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．９分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．３３）（８．６ｍｇ、１６．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.4 (s, 6H), 4.2 (s, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.1 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 1H), 8.1 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H).
以下の表で挙げる化合物を、実施例３３に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
Figure 2022500402
実施例３４
５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．３４）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−ブロモ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ中の、５−ブロモ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−オン（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．７ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。上記混合物に、ヨードエタン（８．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を５分にわたって室温で滴加した。得られた混合物を、さらに４０分間室温で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ５：１）で精製して、５−ブロモ−１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−オン（１．４ｇ、４１．７％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１。
ステップ２．１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、５−ブロモ−１−エチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１２５６．８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫＯＡｃ（７２８．６ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製して、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（４６０．０ｍｇ、７４．６％）を黄緑色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．３。
ステップ３．５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．３４）
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５．５ｍＬ）中の、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（９５．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）および８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（８０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（１２２．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）で精製して、５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−エチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５０．０ｍｇ、２２．７％）を暗茶色固形物として得た。粗製生成物（２０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−エチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．３４）（２．０ｍｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H,t), 3.76 (2H,q), 4.42 (2H, d), 6.31 (1H, d), 7.14 - 7.27 (3H, m), 7.43 (4H, ddd), 7.72 (1H,t), 7.99 (2H,s), 8.34 (1H, d).
実施例３５
５−（５−アミノ−２−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．３５）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．２−（６−アミノピリジン−２−イル）酢酸
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２−（６−アミノピリジン−２−イル）アセテート（１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。沈殿した固形物をろ過収集して、２−（６−アミノピリジン−２−イル）酢酸ナトリウム（０．８ｇ、８２．７９％）を白色固形物として得た。1H NMR (重水, 400 MHz) δ 3.48 (2H, s), 6.54 (1H, d), 6.65 (1H, d), 7.49 (1H, t).
ステップ２．Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（６−アミノピリジン −２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（０．８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｔ３Ｐ（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（０．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、３当量）および２−（６−アミノピリジン−２−イル）酢酸ナトリウム（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。生成物を、水を添加することによって沈殿させた。得られた固形物を真空下で乾燥して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（６−アミノピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（０．３１ｇ、２６．７％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．０。
ステップ３．２−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
トルエン（１５ｍＬ）中の、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（６−アミノピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（３１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｅ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（７２９．５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製生成物を、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１／１、１２ｍＬ）から再結晶させて、６−［［５−アミノ−８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、５０．５％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．２。
ステップ４．５−（５−アミノ−２−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、６−［［５−アミノ−８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２７．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（２１５．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１５８．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）で精製して、粗製生成物（８０ｍｇ）を得、それを、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１５％Ｂから３５％Ｂ ７分；２５４、２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３５分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−２−［（６−アミノピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．３５）（５０ｍｇ、３３．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.28 (2H, t), 6.40 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.20 (2H, t), 7.28 (1H, t), 7.44 - 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.00 (2H, s).
実施例３６
５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．３６）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−ブロモ−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
ＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（５０ｍＬ）中で、５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１当量）およびシクロプロピルボロン酸（２．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｃｕ（ＡｃＯ）２（２．１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２当量）、４，４−ジ−ＴＥＲＴ−ブチル−２，２−ジピリジル（３．１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１当量）を混合する。得られた混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、５−ブロモ−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（６００．０ｍｇ、２４．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (2H, tdd), 1.13 (2H, m), 3.31 (1H, tt), 6.48 (1H, m), 7.34 (2H, m).
ステップ２．１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
４０ｍＬの密閉管中に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３５５．８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＡｃＯＫ（１８３．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（７６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を９０℃で２時間添加した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製して、１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１００ｍｇ、４１．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
ステップ３．５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．３６）
２０ｍＬの密閉管中に、ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）、１−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１２５．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０１．８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１９．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を８０℃で添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）で精製して、５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−シクロプロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．３６）（５ｍｇ、４．４２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．２。1H NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24- 0.83 (m, 4H), 1.48 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.51 (1H, s), 4.22 (1H, s), 4.39 (8H, dd), 5.00 (2H, d), 5.73 (2H, ddt), 6.35 (2H, d), 7.23 (1H, s), 7.32 - 7.13 (6H, m), 7.41 (8H, ddd), 7.72 (2H, t), 8.01 (4H, s), 8.34 (2H d).
実施例３７
２−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．３７）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．６−［［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、６−［［５−アミノ−８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８８．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１５３．７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出した。粗製生成物（１００ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから３５％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．１分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して、２−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．３７）（５８．１ｍｇ、５３．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.3 (s, 2H), 6.6 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.3 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.4 - 7.5 (m, 2H), 7.6 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.7 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.2 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.8 (s, 1H).
実施例３９
５−［５−アミノ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２５ｍｇ、２７．８９％）（Ｃｍｐｄ．３９）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−［５−アミノ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．３９）
１０ｍＬのバイアル中に、５−［５−アミノ−７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１当量）、および（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（７３．６８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１４８．５６ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、３当量）、ジオキサン（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（５０ｍｇ）を、次の条件、カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２２％Ｂから３２％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．５５分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．３９）（２５ｍｇ、２３．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.41 (s, 2H), 6.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 24.3 Hz, 3H), 7.68 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 8.02 (s, 2H), 8.32 (s, 1H).
以下の表で挙げる化合物を、実施例３９に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
Figure 2022500402
Figure 2022500402
Figure 2022500402
実施例４２
５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．４２）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）および２−（１，３−チアゾール−２−イル）酢酸（１１５．３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（３８２．６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（２６０．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）を、窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）を用いて室温でクエンチした。沈殿した固形物をろ過収集し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド（１７０ｍｇ、５９．９％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.05 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 7.28 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
ステップ２．８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
トルエン（４ｍＬ）中のＮ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）アセトヒドラジド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（２１６．３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３当量）を、窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）で精製して、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、６９．６３％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.71 (s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H).
ステップ３．５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．４２）
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１１６．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１５６．９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）を、窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから３５％Ｂ ８分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．４５分で精製して、５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．４２）（３５ｍｇ、３２．７２％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.57 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 5.8, 2.5 Hz, 3H), 7.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
実施例４３
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４３）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９１．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１１３４．９ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、２当量）、４−ブロモ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８２１．７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジオキサン１０ｍＬ中に溶解した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。粗製生成物をシリカゲルカラムで精製し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１０）で溶出し、生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して、生成物を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．２。
ステップ２．７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４３）
（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、（２７１．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（４１９．１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、３当量）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）５ｍＬ中に溶解した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。粗製生成物をシリカゲルカラムで精製し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１０）で溶出し、生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して、生成物（Ｃｍｐｄ．４３）２６．６ｍｇを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 2.81 (s, 3H), 4.47 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.54 (m, 3H), 7.56 - 7.69 (m, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 1H), 8.26 - 8.37 (m, 2H).
実施例４５
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４５）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４−（ベンジルチオ）−２，６−ジクロロピリミジンの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（６．５ｇ、３５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルメタンチオール（４．４３ｇ、３５．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．９３ｇ、３５．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮して粗製４−（ベンジルチオ）−２，６−ジクロロピリミジン（９．６ｇ、収率：９９．５％）を黄色固形物として得、これを更に精製せずに次のステップで使用してもよい。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２。
ステップ２．４−（ベンジルチオ）−２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジンの調製
ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、４−（ベンジルチオ）−２，６−ジクロロピリミジン（９．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．９８ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（９．９６ｇ、７１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物に、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。次いで有機溶液を濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラム（０〜５％酢酸エチル、石油エーテル中）で更に精製して、４−（ベンジルチオ）−２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン（１１．６ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２。
ステップ３．４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
２−メチルプロパン−２−アミン（２０．５５ｇ、２８１．８ｍｍｏｌ）中の４−（ベンジルチオ）−２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン（１１．６ｇ、３５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で４０時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム（３３０ｇ）（０〜５％酢酸エチル、石油エーテル中）で更に精製して、所望の生成物４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１２ｇ、収率：９３．０％）を黄色がかった油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．６。
ステップ４．４−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
５０ｍＬＤＭＦ中の４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（１０．０ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（５．３ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム（０〜５％酢酸エチル、石油エーテル中）で精製して、所望の４−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（５．５０ｇ、収率：４１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。
ステップ５．４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の、４−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（３．７ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１．７１ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物に、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。次いで有機相を濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラム（０〜５％酢酸エチル、石油エーテル中）で更に精製して、４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（２．２ｇ、収率：５８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．４。
ステップ６．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
アセトニトリル２０ｍＬ中の４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１．７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸１滴および水１滴を添加した。次いで溶液を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．４５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で３時間撹拌した。溶液を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液４０ｍＬで希釈し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を収集し、濃縮した。粗製物をカラム（０〜５％ＥＡ、ＰＥ中）で精製して、所望のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、７３％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２。
ステップ７．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．１７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を１００℃で１６時間撹拌した。溶液に飽和ブライン２０ｍＬを添加し、形成された固形物を収集し、石油エーテル中の２０％酢酸エチル１５ｍＬで洗浄し、次いで乾燥して所望のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．７９ｇ、８８％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．４。
ステップ８．７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４５）の調製
ＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−（６−メチルピリジン−２−イル）酢酸（０．０１９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物にＴＦＡ２ｍＬを添加した。得られた混合物を密閉管中、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、溶出勾配が水（０．０５％アンモニア）中の５％から６０％アセトニトリルであるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４５）（５ｍｇ、収率２１．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．４。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 7.00 (d, J=5.39 Hz, 1 H) 7.07 - 7.18 (m, 5 H) 7.35 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 7.60 (t,J=7.57 Hz, 1 H) 8.15 (br s, 2 H) 8.31 (d, J=5.04 Hz, 1 H).
実施例４６
７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ２−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，５−ジアミン（Ｃｍｐｄ．４６）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，５−ジアミンの調製
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化シアン（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物に、ＤＩＥＡ０．２ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬを添加した。次いで固形物を収集し、乾燥して、Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，５−ジアミン（０．１５ｇ、７０．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．４。
ステップ２．３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルの調製
ジオキサン５ｍｌ中の、Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，５−ジアミン（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．０４１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＮａ（０．０３６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで有機溶液を濃縮し、残留物を、溶出勾配が石油エーテル中の１０％から５０％酢酸エチルであるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させて、３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（０．０４ｇ、収率６８％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．４。
ステップ３．７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ２−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，５−ジアミン（Ｃｍｐｄ．４６）の調製
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の３−アミノ−６−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中、９０℃で１時間撹拌した。次いで溶液を濃縮し、粗製物をメタノール３０ｍＬで洗浄して、所望の７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ２−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，５−ジアミン（Ｃｍｐｄ．４６）（０．０２３ｇ、収率３２．９％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 - 2.43 (m, 3 H) 6.88 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 (br s, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 2 H) 7.68 - 7.82 (m, 1 H) 7.89 - 8.15 (m, 2 H) 8.18 - 8.28 (m, 1 H) 8.30 - 8.43 (m, 2 H) 10.11 - 10.22 (m, 1 H).
実施例４７
７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４７）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の、４−（ベンジルチオ）−５−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（３．２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸（１．６３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．８３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物に、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。次いで有機溶液を濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラム（０〜５％酢酸エチル、石油エーテル中）で更に精製して、４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（２．４ｇ、収率：７１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４。
ステップ２．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
アセトニトリル２０ｍＬ中の４−（ベンジルチオ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（１．３５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ１滴および水１滴を添加した。次いで溶液を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．２３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で３時間撹拌した。次いで溶液をＮａ２ＳＯ３水溶液４０ｍＬに注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、濃縮した。粗製物をカラム（０〜５％ＥＡ、ＰＥ中）で精製して、所望のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．９０ｇ、収率８２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２。
ステップ３．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミンの調製
ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．９ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．１７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を１００ｏＣで１６時間撹拌した。溶液に、飽和ブライン２０ｍＬを添加し、形成された固形物を収集し、石油エチル中の２０％酢酸エチル１５ｍＬで洗浄し、次いで乾燥して、所望のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．８ｇ、８８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．３。
ステップ４．７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４７）の調製
ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（６−メチルピリジン−２−イル）酢酸（０．０５４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１４０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物にＴＦＡ２ｍＬを添加した。得られた混合物を密閉管中、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、溶出勾配が水（０．０５％アンモニア）中の５％から６０％アセトニトリルであるＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させて、７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．４７）（０．０２ｇ、収率３７．１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．５。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (s, 6 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 4.29 (s, 2 H) 6.89 (s, 2 H) 7.04 - 7.19 (m, 4 H) 7.35 (t, J=6.48 Hz, 2 H) 7.59 (t,J=7.72 Hz, 1 H) 8.13 (br s, 2 H).
以下の表で挙げる化合物を、実施例４７に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
実施例５０
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．５０）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
ジオキサン（８０ｍＬ）中の、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（８０ｍＬ）中の１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との混合物に、水（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で３０分間加熱した。次いで混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固形物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥して、粗製生成物（１４ｇ、収率１０２％）を黄色固形物として得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．３。
ステップ２．４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミンの調製
１−ブタノール（４ｍＬ）中の４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３０分間加熱した。次いで混合物をろ過した。固形物を１−ブタノール（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（５５０ｍｇ、収率９３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．３。
ステップ３．Ｎ’−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジドの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（４５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌した。混合物をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜７０％）で精製して、Ｎ’−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（７２０ｍｇ、収率７７％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．３。
ステップ４．２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンの調製
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中のＮ’−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で４５分間、マイクロ波で加熱した。次いで混合物を濃縮した。残留物をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜８０％）で精製して、４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（３６０ｍｇ、収率５４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３。
ステップ５．８−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、ろ過した。固形物をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜９０％）で精製して、８−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３２０ｍｇ、収率８７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１、４３６．１。
ステップ６．５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．５０）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を密閉し、１２０℃で１５分間、マイクロ波で加熱した。混合物をろ過し、ろ液をＣ１８−４０ｇ（ＭｅＣＮ／水＝５％〜８０％）で精製して、５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．５０）（１３ｍｇ、収率３７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．３。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.56 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 4.91 - 4.95 (m, 2 H) 5.59 (五重線, J=7.01 Hz, 1 H) 6.42 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 6.99 (br t, J=8.04 Hz, 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=9.46, 2.21 Hz, 1 H) 7.57 (br dd, J=8.51, 5.36 Hz, 2 H) 7.72 - 7.78 (m, 1 H).
以下の表で挙げる化合物を、実施例５０に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
実施例５５
５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．５５）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−ブロモ−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４０ｍＬの密閉管中に、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の、５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１当量）、２−ヨードプロパン（１．９５ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を８０℃で２時間添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、５−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１ｇ、８０．５３％）を白色固形物として得た。
ステップ２．１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５０ｍＬの３つ首丸底フラスコ中に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＡｃＯＫ（０．９１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を８５℃で３時間添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、１−（プロパン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（０．９ｇ、７３．９０％）を白色固形物として得た。
ステップ３．５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．５５）
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）、１−（プロパン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（６３０ｍｇ、２．３９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（７７５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ３ＰＯ４（７６２．５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下、９０℃で６時間添加した。所望の生成物はＬＣＭＳで検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、粗製生成物４５０ｍｇを得た。それをＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１／１、１０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＣＭを減圧下で除去し、沈殿した固形物をろ過収集し、ＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄して、５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．５５）（３５０ｍｇ、６１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.4 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.9 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 6.3 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.1 - 7.2 (m, 2H), 7.3 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 4H), 7.71 (ddd, J = 9.8, 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 8.3 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H).
実施例５８
５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．５８）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジドの調製
４０ｍＬのバイアル中に、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−アミン（３１４．４８ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）および２−（１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（３９８．４０ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３６１．１２ｍｇ、２．７９４ｍｍｏｌ、４当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を２５℃で３時間撹拌した。生成物を、水を添加することによって沈殿させた。沈殿した固形物をろ過収集し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジド（１４０ｍｇ、４７．１３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１。
ステップ２．８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンの調製
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル］−２−（１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジド（１１０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（１５７．８５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、トルエン（５ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を１０５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）で精製して、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、４７．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１。
ステップ３．５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．５８）の調製
１０ｍＬのバイアル中に、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）および（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ボロン酸（２２．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（４１．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物／粗製生成物を次の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＯＨ、水中、１０％から５０％勾配 １０分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いた逆相フラッシュで精製して、５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．５８）（１０ｍｇ、２３．３７％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２、1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 3.56 (s, 3H), 4.46 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 3H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例６０
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン（ｄｉｏｘｉｄｏｔｈｉｅｔａｎ）−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．６０）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の、３−（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１ラムダ６−チエタン−１，１−ジオン（８００ｍｇ、２．８７６ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（８７６．５４ｍｇ、３．４５２ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３４．９０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１２：１）で精製して、３−［２−オキソ−５−（４、４、５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１ラムダ６−チエタン−１，１−ジオン（３８０ｍｇ、４０．６２％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．２。
ステップ２．５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．６０）
ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）および３−［２−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル］−１ラムダ６−チエタン−１，１−ジオン（１１９．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（１１７．３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂから４６％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；ｔＲ＝６．８０分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．６０）（１８ｍｇ、１７．６８％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.72 (s, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 26.8, 8.7 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 38.9 Hz, 3H), 7.94 (d, J = 41.8 Hz, 3H).
実施例６３
５−［５−アミノ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．６３）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−［５−アミノ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．６３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、５−［５−アミノ−７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール（３５．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１６５．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で少しずつを添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（７０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１６％Ｂから１６％Ｂ １０分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：８．２２分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．６３）（１５ｍｇ、１３．８％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 3.57 (s, 3H), 4.44 - 4.53 (m, 1H), 6.40 - 6.50 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
実施例６５
５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．６５）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン）（４．３７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、５−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン）（２．５ｇ、１１．４６５ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（２．２５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．２当量）を、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０：１）３０ｍＬ中に溶解した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。粗製生成物をシリカゲルカラムで精製し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１０）で溶出し、生成物をＴＬＣで更に精製して、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（６００．０ｍｇ、１９．７４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．３。
ステップ２．５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン．（Ｃｍｐｄ．６５）
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（２４５．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２４０．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）４ｍＬ中に溶解した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。粗製生成物をシリカゲルカラムで精製し、ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）で溶出し、生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して、５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．６５）（１６．５ｍｇ、５．９２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 3.78 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94 - 7.07 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
実施例６６
５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．６６）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．５−ブロモ−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。
５−ブロモ−６−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５ｇ、２６．５９２ｍｍｏｌ、１当量）、ヨードメタン（７．５５ｇ、５３．１８５ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（７．３５ｇ、５３．１８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中に室温で。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。粗製生成物をシリカゲルカラムで精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出して、５−ブロモ−１，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２．３ｇ、４２．８１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．２。
ステップ２．１，６−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２６ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．１５ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中に室温で。混合物を８０℃で２時間撹拌した、ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。粗製生成物をシリカゲルカラムで精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出して、１，６−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８００ｍｇ、４３．１５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３。
ステップ３．５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．６６）
１，６−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２０３．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．７当量）、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＡＭＰＨＯＳ）２Ｃｌ２（６７．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２０３．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２当量）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）６ｍＬ中に溶解した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応が完了したことが示された。粗製生成物をシリカゲルカラムで精製し、ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ（１０：１）で溶出し、生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで更に精製して、生成物５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．６６）（３５．１ｍｇ、１５．９４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。1H NMR (300 MHz, メタノール -d4) δ: 2.15 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.46 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 - 7.11 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.63 (ddd, J = 9.7, 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H).
実施例６７
５−（５−アミノ−２−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃｍｐｄ．６７）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．１，３−ジメチル２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）プロパンジオエート
ＤＭＳＯ（１００．０ｍＬ）中の、２，３，５−トリフルオロピリジン（５．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，３−ジメチルプロパンジオエート（７．４ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２４．５ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出して、１，３−ジメチル２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）プロパンジオエート（８．１ｇ、７９．１３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．２。
ステップ２．メチル２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アセテート
ＤＭＳＯ（１００．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中の、１，３−ジメチル２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）プロパンジオエート（８．１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＣｌ（２．８ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して、メチル２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アセテート（３．３ｇ、４８．０４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．２。
ステップ３．２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）酢酸
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の、メチル２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アセテート（３．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬｉＯＨ（０．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをＭｅＣＮ（１０×７ｍＬ）で洗浄した。次いで乾燥し、２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）酢酸（３．０ｇ、９３．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．２。
ステップ４．Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の、５−［２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−５−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）および２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）酢酸（６３．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴ３Ｐ（１１７．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（７１．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ２０：１）で精製して、Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（８０ｍｇ、８９．５％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．３。
ステップ５．５−［５−アミノ−２−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．６７）
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（７０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（８９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に添加し、ろ過し、ろ過塊をＭｅＯＨ（５×１０ｍＬ）で洗浄した。粗製生成物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−２−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．６７）（１８ｍｇ、２６．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］＋＝４６４．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.28 (s, 1H), 6.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 7.9, 3.1 Hz, 2H), 8.18 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H).
実施例６８
７−（４−フルオロフェニル）−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．６８）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（１２６．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（３８２．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（２６０．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を、水を用いて室温でクエンチした。沈殿した固形物をろ過収集し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジド（１３０ｍｇ、４４．３％）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．０。
ステップ２．１−［５−アミノ−８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エタン−１−オン
トルエン（３ｍＬ）中の、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトヒドラジド（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（１５１．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を、水を用いて室温でクエンチした。沈殿した固形物をろ過収集し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。１−［５−アミノ−８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エタン−１−オン（１００ｍｇ、７５．２％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．０。
ステップ３．７−（４−フルオロフェニル）−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．６８）
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９３．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１２７．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をカラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂから３５％Ｂ ８分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．４５分で精製して、７−（４−フルオロフェニル）−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．６８）（５ｍｇ、５．７％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ: 2.66 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H).
実施例７１
５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．７１）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．１，３−ジメチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］プロパンジオエート
ＤＭＳＯ（２００．０ｍＬ）中の、３−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロピリジン（２０ｇ、１２２．６ｍｍｏｌ、１当量）および１，３−ジメチルプロパンジオエート（２４．３ｇ、１８３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（７９．９ｇ、２４５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（３００．０ｍＬ）を用いて室温でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で溶出して、１，３−ジメチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］プロパンジオエート（２７．３ｇ、７２．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．２。
ステップ２．メチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセテート
ＤＭＳＯ（２５０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中の、１，３−ジメチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］プロパンジオエート（２７．３ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＣｌ（８．４ｇ、１９８．１ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１０時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（３００．０ｍＬ）を用いて室温でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で溶出して、メチル２−（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセテート（１４．５ｇ、６７．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．２。
ステップ３．２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］酢酸ナトリウム
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）中の、メチル２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］アセテート（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ（０．６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１．１ｅｑ）を用いてＰＨ＝５に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（１００．０ｍＬ）で再溶解した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（３．０ｇ、５９．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．２。
ステップ４．２−［２−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］ヒドラジン−１−イル］−１−［３−
（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］エタン−１−オン
ＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）中の、２−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］酢酸（８９９．３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＡＴＵ（１６８３．２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を１０分間撹拌し、次いで５−ブロモ−４−ヒドラジニル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（８５８．２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加し、ろ過し、ろ過塊をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、２−［２−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］ヒドラジン−１−イル］−１−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］エタン−１−オン（７４０．０ｍｇ、６７．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１。
ステップ５．８−ブロモ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
２−［２−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］ヒドラジン−１−イル］−１−［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］エタン−１−オン（７００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（９３９．６ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３．０１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に添加し、ろ過し、ろ過塊をＭｅＯＨ（５×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、８−ブロモ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３７０．０ｍｇ、５３．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１。
ステップ６．５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．７１）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０／１、０．８ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１５０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１６０．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（２１８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）で精製し、粗製生成物をＥｔＯＨ（３×８ｍＬ）で洗浄した。これにより、５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．７１）（８０．０ｍｇ、４９．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.43 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.28 - 6.56 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.36 - 7.48 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H).
以下の表で挙げる化合物を、実施例７１に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
実施例７２
８−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．７２）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
４０ｍＬのバイアル中に、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５２５ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７０５．３１ｍｇ、２．７７７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＡｃＯＫ（４９５．６１ｍｇ、５．０５０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８４．７５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ジオキサン（３ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）で精製して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、５６．５６％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４。
ステップ２．７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．７２）の調製
１０ｍＬのバイアル中に、［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（２４９．９５ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ、８当量）および８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（８１．４０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．０６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：２０％Ｂから４０％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．６７分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．７２）（２０ｍｇ、２２．９０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.00 - 7.20 (m, 3H), 7.37 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 8.12 (s, 2H), 8.30 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H).
実施例８３
４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−６−メチルピコリノニトリル（Ｃｍｐｄ．８３）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
４０ｍＬの密閉管中に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の、ＡｃＯＫ（９９６．２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４１４．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）、４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を９０℃で２時間添加した。所望の生成物はＬＣＭＳで検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＯＨ、水中、１０％から２０％勾配 １０分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（７００ｍｇ、５６．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３．３。
ステップ２．４−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃｍｐｄ．８３）
１０ｍＬの密閉管中に、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、８−ブロモ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（１２０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を、８０℃で２時間添加した。所望の生成物はＬＣＭＳで検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製して、４−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（Ｃｍｐｄ．８３）（５０ｍｇ、４５．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．２．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3 H, s), 4.25 (2 H, s), 7.12 (2 H, t), 7.31 (1 H, s), 7.33 - 7.48 (1 H, m), 7.58 (1 H, d), 7.80 (1 H, d), 8.22 (1 H, s), 8.37 (2 H, s).
実施例８９
７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．８９）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンの調製
４０ｍＬのバイアル中に、６−ブロモキノリン（３００ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３６９．８２ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ、１．０１当量）、ＡｃＯＫ（２８３．０２ｍｇ、２．８８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１１．０１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ジオキサン（１０ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１５０ｍｇ、４０．７８％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．３。
ステップ２．７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．８９）の調製
１０ｍＬのバイアル中に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（９７．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）および８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（８１．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ジオキサン（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３０％Ｂから４５％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．０２分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−（キノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．８９）（３０ｍｇ、３３．６１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 3H), 7.44 - 7.56 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 9.9, 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H).
実施例９２
５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．９２）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（２５．００ｍＬ）中に、４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、３．１３３ｍｍｏｌ、１当量）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１７３０．３６ｍｇ、４．７００ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６２．０９ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＦ（３６４．０８ｍｇ、６．２６７ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。反応物を、ＫＦ水溶液（５０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１〜２：１）で溶出して、４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、７８．９１％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 6.74 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.68 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H).
ステップ２．５−ブロモ−４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（６６０．１２ｍｇ、３．７０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。反応を、水を用いて室温でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して、５−ブロモ−４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（５５０ｍｇ、７９．１３％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 3H), 6.95 (s, 2H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 1H), 7.91 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.68 (m, 1H).
ステップ３．５−［２−アミノ−４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４５０ｍｇ、１．６０１ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５６４．５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０１９．４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３４．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２／１）で精製して、５−［２−アミノ−４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２３０ｍｇ、３３．７％）を暗黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．２。
ステップ４．５−［２−アミノ−４−ヒドラジニル−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の、５−［２−アミノ−４−メトキシ−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液／混合物に、窒素雰囲気下、１１０℃で。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＭＴＢＥ６ｍＬで洗浄して、５−［２−アミノ−４−ヒドラジニル−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８０ｍｇ、８０．０％）を暗黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．２。
ステップ５．Ｎ−［２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、５−［２−アミノ−４−ヒドラジニル−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−５−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）および２−（２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（７５．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２２１．２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１１２．８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、３当量）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃〜１０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ１０ｍＬで洗浄して、Ｎ−［２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（５０ｍｇ、３７．１％）を暗黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。
ステップ６．５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．９２）
トルエン（３ｍＬ）中の、Ｎ−［２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトヒドラジド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（３５１．２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２０．００当量）の撹拌溶液／混合物に、窒素雰囲気下、１００℃で。粗製生成物（３０ｍｇ）をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（Ｃｍｐｄ．９２）（３ｍｇ、７．８％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.6 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 6.4 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.9 - 7.1 (m, 2H), 7.2 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 1H), 7.4 - 7.5 (m, 1H), 7.7 - 7.8 (m, 2H), 7.9 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.5 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H).
実施例９３／９４
２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．９３）および２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．９４）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
１０ｍＬのバイアル中に、７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１３０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１当量）、および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４５．４８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｋ３ＰＯ４（２４４．６３ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ、３．５当量）、およびＮＭＰ（５ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（３０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１４％Ｂから３２％Ｂ ７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：４．６７分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン；トリフルオロ酢酸（Ｃｍｐｄ．９３）（７ｍｇ、３．９３％）を白色固形物として得、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.95 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.95 (t, J = 1.3 Hz, 1H)および２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．９４）（８ｍｇ、５．３３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.43 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 9.9, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.95 (m, 2H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.95 (t, J = 1.3 Hz, 1H).
実施例１００
２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５，７−ジアミン（Ｃｍｐｄ．１００）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の、７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３ｇ、７．４１５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（６．３０ｇ、２９．６６１ｍｍｏｌ、４当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（２．６１ｇ、１４．８３１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１３．８６ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ、０．１５当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。混合物を窒素雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物をろ過し、ろ過塊を水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物をろ過し、ろ過塊をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（２ｇ、６５．９％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, d), 4.35 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.31 - 7.44 (2H, m), 7.58 (1H, dd), 7.67 (1H, ddd), 8.21 - 8.65 (4H, m).
ステップ２．２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５，７−ジアミン（Ｃｍｐｄ．１００）
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の、７−クロロ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１３５．２２ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（１６５．４２ｍｇ、３．６６９ｍｍｏｌ、１５当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で滴加した。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物をろ過した。粗製生成物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：２４％Ｂから３４％Ｂ ７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．４８分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５，７−ジアミン（Ｃｍｐｄ．１００）（２９ｍｇ、２８．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, d), 2.79 (6H, s), 4.23 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.30 - 7.39 (2H, m), 7.49 (1H, dd), 7.54 - 7.72 (3H, m), 8.28 (2H, ddd).
以下の表で挙げる化合物を、実施例１００に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
Figure 2022500402
Figure 2022500402
実施例１０３
（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０３）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリミジン−２−アミン（１０００ｍｇ、３．３５４ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾールｅ（１２９８．８１ｍｇ、５．０３２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１４２４．０６ｍｇ、６．７０９ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９０．８８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して、４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン（８４７ｍｇ、７２．２％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．３。
ステップ２．４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
バイアル中に、４−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン（４５０ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。生成物を、水を添加することによって沈殿させた。得られた混合物をろ過し、ろ過塊をメチルｔ−ブチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた固形物を真空下で乾燥して、４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン（３７５ｍｇ、８３．３％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．３。
ステップ３．（Ｓ）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）酢酸塩酸塩
丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）中の、（Ｓ）−２−（ピロリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（５００ｍｇ、３．０１９ｍｍｏｌ、１当量）およびホルムアルデヒド（１．５ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０２当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２時間水素化した、セライトパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（４４６ｍｇ、８２．２％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．３。
ステップ４．（Ｓ）−Ｎ’−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）アセトヒドラジド
バイアル中に、４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニル−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、１当量）、２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］酢酸（１５３．６９ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＨＡＴＵ（１９５．９０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（１６６．４７ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１２：１）で精製して、（Ｓ）−Ｎ’−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）アセトヒドラジド（１２０ｍｇ、５８．９％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
ステップ５．（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０３）
バイアル中に、Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル］−２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド（１２０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（３ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２９％Ｂから３９％Ｂ ８分；２５４／２２０ｎｍ；ｔＲ：６．４５分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０３）（８ｍｇ、６．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 (3H, d), 1.74 - 1.91 (1H, m), 2.11 (1H, q), 2.26 (3H, s), 2.57 - 2.70 (2H, m), 2.93 (1H, t), 3.12 (1H, dd), 3.74 (3H, s), 6.96 - 7.13 (3H, m), 7.36 (2H, dd), 7.48 - 7.59 (2H, m), 7.95 (2H, s), 8.19 (1H, s).
実施例１０４
（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０４）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．メチル２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］アセテート塩酸塩
丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、メチル２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］アセテート塩酸塩（２０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１当量）およびホルムアルデヒド（１０．０３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、３当量、３７％）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．６９当量）を窒素雰囲気下、添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２時間水素化し、セライトパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮して、メチル２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］アセテート塩酸塩（１４ｍｇ、６４．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．３。
ステップ２．２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］酢酸
バイアル中に、メチル２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］アセテート（２１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＨ（６．４１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。混合物を、酢酸を用いてｐＨ７に中和した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］酢酸（１２ｍｇ、６２．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２．３。
ステップ３．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−［（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド
バイアル中に、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１当量）、２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］酢酸（２８８．１８ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（３０６．１０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（１７３．４１ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１０：１）で精製して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］アセトヒドラジド（１３０ｍｇ、４５．７％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２
ステップ４．８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
丸底フラスコ中に、（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチル−シリル）エタンイミデート）（２８８．３６ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ、３当量）、トルエン（５ｍＬ）およびＮ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］−２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］アセトヒトラジド（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１２：１）で精製して、８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１４０ｍｇ、７３．１％）を薄茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２
ステップ５．（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０４）
ジオキサン（３ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１１当量）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０９当量）中の、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（２４８．４０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、３．００当量）および８−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１３０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２０４．２７ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６．９４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２８％Ｂから３９％Ｂ ８分；２５４：２２０ｎｍ；ｔＲ：６．７５分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０４）（５ｍｇ、３．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．４。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 1.68 - 1.86 (3H, m), 1.96 - 2.05 (1H, m), 2.34 (1H, q), 2.43 (3H, s), 2.75 - 2.89 (2H, m), 3.08 - 3.19 (1H, m), 3.22 - 3.29 (1H, m), 3.88 (3H, s), 6.94 (2H, t), 7.11 (1H, dd), 7.40 - 7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.17 (1H, s).
実施例１０６−１／１０６−２
８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｅｘ．１０６−１）および８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｅｘ．１０６−２）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ’−（２−アミノ−５−ブロモ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトヒドラジド
ＤＭＦ中の、５−ブロモ−４−ヒドラジニル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６００ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ、１当量）および２−（オキソラン−２−イル）酢酸（２８８．０６ｍｇ、２．２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８５８．１９ｍｇ、６．６４０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｔ３Ｐ（１４０８．５１ｍｇ、４．４２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を、空気雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ２０：１）で精製して、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（オキソラン−２−イル）アセトヒドラジド（５００ｍｇ、５８．９５％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．０。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.65 (1H, m), 1.85 (2H, 七重線), 2.00 (1H, dq), 2.30 (1H, dd), 2.46 (1H, t), 3.59 (1H, p), 3.76 (1H, q), 4.13 (1H, h), 6.32 - 6.72 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.28 (1H, s), 9.39 (1H, d).
ステップ２．８−ブロモ−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン
４０ｍＬのバイアル中に、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（オキソラン−２−イル）アセトヒドラジド（５００ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（２０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ２０：１）で精製して、８−ブロモ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［（オキソラン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３４０ｍｇ、７１．３５％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (1H, ddt), 1.78 - 1.96 (2H, m), 1.97 - 2.13 (1H, m), 2.90 - 3.11 (2H, m), 3.62 (1H, td), 3.78 (1H, td), 4.32 (1H, p), 7.52 (1H, s), 8.25 (2H, s), 8.35 (1H, s).
ステップ３．８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン
４０ｍＬのバイアル中に、ジオキサン（２０ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［（オキソラン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（２４６ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（２９６．３６ｍｇ、１．６８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９８．５８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（４２８．９６ｍｇ、２．０２１ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ２０：１）で精製して、８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［（オキソラン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、３５．６５％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (1H, dq), 1.82 (2H, tq), 2.00 (1H, dq), 2.39 (3H, s), 2.97 (2H, qd), 3.58 (1H, q), 3.75 (1H, q), 4.25 (1H, p), 7.10 (1H, dd), 7.26 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.48 - 7.57 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.17 - 8.41 (3H, m).
ステップ４．８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｅｘ．１０６−１）および８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｅｘ．１０６−２）
粗製生成物（６０ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｌｕｘ５ｕセルロース−４、２．１２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）−−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝１：１−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ ２１分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１３．０２７；ＲＴ２：１７．３０８）を用いたＰｒｅｐ−キラル−ＨＰＬＣで精製して、８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｅｘ．１０６−１）（２５ｍｇ、３１．２５％）および８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｅｘ．１０６−２）（２５ｍｇ、３１．２５％）を白色固形物として得た。（Ｅｘ．１０６−１）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．１。1H - NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.74 (1H, ddt), 1.96 (2H, dddd), 2.08 - 2.20 (1H, m), 2.51 (3H, d), 2.99 - 3.17 (2H, m), 3.83 (2H, dtd), 4.38 - 4.49 (1H, m), 7.17 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.90 (1H, d), 8.37 (1H, t);（Ｅｘ．１０６−２）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．２。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 1.68 - 2.17 (4H, m), 2.51 (3H, d), 2.99 - 3.18 (2H, m), 3.68 - 3.81 (1H, m), 3.91 (1H, q), 4.43 (1H, p), 7.18 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.90 (1H, d), 8.36 (1H, t).
実施例１０７−１／１０７−２
８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０７−１）および８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０７−２）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（オキソラン−３−イル）アセトヒドラジド
１００ｍＬの３つ首丸底フラスコ中に、５−ブロモ−４−ヒドラジニル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦを室温で添加した。上記混合物に、Ｔ３Ｐ（１８７８．０２ｍｇ、５．９０２ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＩＥＡ（９５３．５５ｍｇ、７．３７８ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で１分にわたって滴加した。上記混合物に、２−（オキソラン−３−イル）酢酸（１９３ｍｇ、１．４８３ｍｍｏｌ、１．０１当量）を０℃で５分にわたって滴加した。得られた混合物を−３ｏＣで更に１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＰＥ １×１２ｍＬで洗浄した。沈殿した固形物をろ過収集し、ＥｔＯＡｃ（１×４ｍＬ）で洗浄した。これにより、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（オキソラン−３−イル）アセトヒドラジド（１０００ｍｇ、１５９．１６％、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．０。
ステップ２．８−ブロモ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［（オキソラン−３−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［２−アミノ−５−ブロモ−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−（オキソラン−３−イル）アセトヒドラジド（２ｇ、５．２１９ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｚ）−（トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）エタンイミデート）（８ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を３５℃に冷却した。得られた混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過した。これにより、８−ブロモ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［（オキソラン−３−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（６００ｍｇ、３０．８２％）を暗黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１1H NMR (300 MHz , DMSO-d6,) δ 1.55 - 1.77 (2H, m), 2.00 - 2.09 (1H, m), 2.62 - 2.77 (1H, m), 2.90 (2H, d), 3.41 - 3 .46 (1H, m), 3.58 - 3.71 (1H, m), 3.71 - 3.88 (2H, m), 7.51 (1H, d), 8.20 (2H, s), 8.34 (1H, d).
ステップ３．８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０７−１）および８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１０７−２）
溶媒（ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝１０：１）中の、８−ブロモ−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２−［（オキソラン−３−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（４００ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（３８５．５１ｍｇ、２．１９１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０．２９ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（８１３．７５ｍｇ、３．８３４ｍｍｏｌ、３．５０当量）を空気雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。残留物を次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ、水中、５０％から１００％勾配 ２０分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗製生成物を、次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ＊２５ｃｍ Ｌ（５μｍ）；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１（１０ｍＭ ＮＨ３−ＭＥＯＨ）−ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ−−ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂから５０Ｂ ３６分；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：１６．１６７；ＲＴ２：２３．２９４）を用いたｐｒｅｐキラルＨＰＬＣで精製して、８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、４９．７０％）を灰色固形物として得、８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、４９．７０％）を灰色固形物として得た。（Ｅｘ．１０７−１）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．１1H-NMR (300 MHz , メタノール-d4) δ 1.67 - 1.84 (1H, m), 2.06 - 2.23 (1H, m), 2.52 (3H, d), 2.80 - 2.85 (1H, m), 2.94 - 3.03 (2H, m), 3.56 - 3.59 (1H, m), 3.77 - 3.82 (1H, m), 3.85 - 4.00 (2H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.36 (1H, d);（Ｅｘ．１０７−２）ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．２1H-NMR (300 MHz , メタノール-d4) δ 1.75 - 1.79 (1H, m), 2.06 - 2.23 (1H, m), 2.51 (3H, d), 2.80 - 2.84 (1H, m), 2.98 (2H, d), 3.56 - 3.61 (1H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 3.88 - 3.94 (2H, m), 7.16 - 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.35 - 8.37 (1H, m).
以下の表で挙げる化合物を、実施例１０６−１／１０６−２および１０７−１／１０７−２に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
Figure 2022500402
実施例１２１
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１２１）の調製
Figure 2022500402
ステップ１．７−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
ジオキサン（５ｍＬ）中の、８−ブロモ−７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１当量）および［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］ボロン酸（９３．９６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＰｄＡＭＰＨＯＳ（１８．９０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、水（１ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（１７０．０１ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を７０℃で更に一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。得られた固形物をろ過収集し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（６０ｍｇ、５２．７８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２。
ステップ２．２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（Ｃｍｐｄ．１２１）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の、７−クロロ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１当量）およびアゼチジン（２６．８２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．９１ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、２当量）を空気雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を１００℃で更に一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。得られた混合物をろ過し、ろ過塊をＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製生成物（１００ｍｇ）を、次の条件（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：３３％Ｂから４４％Ｂ ７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．４５分）を用いたＰｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、７−（アゼチジン−１−イル）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−［３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（１０．６ｍｇ、１０．０１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.3 (3H, d), 3.1(4H,d), 3.5(4H,d), 4.1 (2H, s), 7.0 (2H, t), 7.3 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.7(2H, s), 8.4 (1H, s).
以下の表で挙げる化合物を、実施例１２１に記載の方法を使用して調製した。
Figure 2022500402
実施例１２７：異なるアデノシン受容体への結合親和性
ヒトアデノシン受容体（ｈＡ１、ｈＡ２Ａ、ｈＡ２ＢおよびｈＡ３）の異なるサブタイプに対する化合物の結合親和性および特異性は、細胞膜クロマトグラフィー結合分析を用いて特徴付けられる。
異なる濃度における化合物を、ｈＡ１膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）および［３Ｈ］−８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（ＤＰＣＰＸ）により２５℃で５０分間インキュベートし、一方で、０．５％ＰＥＩ溶液１００μＬを、ＵＮＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに４℃で６０分間加え、次いで、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを、洗浄緩衝液５０ｍｌで２回洗浄し、膜ミックスを、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移し、フィルタープレートを、４回洗浄した後、５５℃で１０分間インキュベートした。最後に、ＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤ４０μＬを、各ウェルに加え、ＣＰＭを、ＴｏｐＣｏｕｎｔにより読み取った。
異なる濃度における化合物を、ｈＡ２ａ膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）および［３Ｈ］−ＣＧＳ２１６８０により２５℃で９０分間インキュベートし、一方で、０．５％ＰＥＩ溶液１００μＬを、ＵＮＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに４℃で６０分間加え、次いで、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートを、洗浄緩衝液５０ｍｌで２回洗浄し、膜ミックスを、ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移し、フィルタープレートを４回洗浄した後、５５℃で１０分間インキュベートした。最後に、ＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤ４０μＬを、各ウェルに加え、ＣＰＭを、ＴｏｐＣｏｕｎｔにより読み取った。
異なる濃度における化合物を、ｈＡ２ｂ膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）および［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸにより、２７℃で６０分間インキュベートし、結合反応を、細胞ハーベスターを用いて、０．５％ＢＳＡによりコーティングされたＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｃプレートを通して、急速ろ過により停止させた。次いで、フィルタープレートを、氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄し、１２０分間３７℃で乾燥した。最後に、シンチレーションカクテル５０μＬを、各ウェルに加え、ＣＰＭを、ＴｏｐＣｏｕｎｔにより読み取った。
異なる濃度における化合物を、ｈＡ３膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）および［１２５Ｉ］−ＡＢ−ＭＥＣＡにより、２７℃で６０分間インキュベートし、結合反応を、細胞ハーベスターを用いて、０．５％ＢＳＡによりコーティングされたＵＮＩＦＩＬＴＥＲ−９６ ＧＦ／Ｃプレートを通して、急速ろ過により停止させた。次いで、フィルタープレートを、氷冷洗浄緩衝液で３回洗浄し、１２０分間３７℃で乾燥した。最後に、シンチレーションカクテル５０μＬを、各ウェルに加え、ＣＰＭを、ＴｏｐＣｏｕｎｔにより読み取った。
ヒトＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３受容体に対する模範的な化合物の結合親和性および特異性を、以下の表３に示す。以下の表の空欄は、データが入手可能でないことを示す。
Figure 2022500402
実施例１２８：ＦＬＩＰＲ（商標）およびｃＡＭＰ阻害アッセイ
ｈＡＤＯＲＡ１／ＣＨＯ（ｈＡ１発現）細胞（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ社）を、本実験を開始する前に、１日、３８４ウェル−ポリスチレンプレートにウェル当たり１ｘ１０４細胞で播種した。実験日に、上澄みを捨て、ウェル当たり色素４０μＬ（ＦＬＩＰＲカルシウム５アッセイキット）で置き換え、プレートを、３７℃＋ＣＯ２５％で６０分間インキュベートした。次いで、試験化合物を、ＦＬＩＰＲ（商標）阻害アッセイについて異なる濃度で加えた。化合物による４００ｓインキュベーション後、１０μＭアデノシンを細胞に加え、シグナルをＦＬＩＰＲにより捕獲した。
ｈＡ２ａ／ＣＨＯ、ｈＡ２ｂ／ＣＨＯおよびｍＡ２ａ／ＣＨＯ（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ社）を、実験日に３８４ウェル−ポリスチレンプレートにウェル当たり５×１０３細胞で播種した。化合物を、３７℃、ＣＯ２５％で３０分間細胞を用いてプレインキュベートした。次いで、１０μＭアデノシンを細胞に加え、３７℃、ＣＯ２５％で３０分間インキュベートした。検出試薬（ＣＩＳＢＩＯ）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ社により捕獲した。
異なるアデノシン受容体過剰発現細胞株における模範的な化合物のＦＬＩＰＲ（商標）およびｃＡＭＰ阻害活性を、以下の表４に示す。
Figure 2022500402
Figure 2022500402
Figure 2022500402
Figure 2022500402

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022500402
     ［式中、
    Ｘは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから選択され、
    Ａ環は、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルであり、Ａ環の１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により、場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２であり、
    Ｚは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によってＲ２により一置換または独立して多置換されていてもよく、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルの環系における１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２であり、
    Ｙは、−Ｗ−Ｖであり、Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−、Ｃ１〜１２アルキレン、Ｃ１〜１２アルキレン−ＮＨ−であり、Ｖは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これは、場合によってＲ３により一置換または独立して多置換されていてもよく、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルの環系における１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により、場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２であり、
    各Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよく、
    各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ５により一置換または独立して多置換されていてもよく、
    各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ６により一置換または独立して多置換されていてもよく、
    各Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択され、
    ｍは、０、１、２、３または４である］
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｘが、アミノである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗが、Ｃ１〜１２アルキレンまたはアミノ、場合によって、Ｃ１〜６アルキレン、場合によって、Ｃ１〜３アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｖが、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、５〜６員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これが、場合によって、Ｒ３により一置換または独立して多置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記５〜６員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルが、
    Figure 2022500402
     から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. 各Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノ、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａが、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、６〜１０員の不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルであり、Ａ環の１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記６〜１０員の不飽和ヘテロシクリルが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリドニル、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環からなる群から選択され、６〜１０員の不飽和ヘテロシクリルの１つまたは複数の−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により、場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａが、
    Figure 2022500402
     から選択される、請求項７に記載の化合物。
  10. 各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、または３〜６員の飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリルから独立して選択され、場合によって、３〜６員の飽和カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、シクロプロピル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｚが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、これは、場合によってＲ２により一置換または独立して多置換されていてもよく、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルの環系における１つまたは複数の−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  12. ３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルが、
    Figure 2022500402
     から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. 各Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、またはＣ１〜１２ハロアルコキシルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｗが、メチレンである、請求項１に記載の化合物。
  15. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022500402
     ［式中、
    Ａ環は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する６〜１０員の不飽和の単環式または多環式ヘテロシクリルであり、Ａ環のうち１つまたは複数の−ＣＨ２−基が、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２であり；
    Ｂ環は、３〜１２員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１２員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから選択され、Ｂ環のうち１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２であり；
    Ｑ環は、５〜６員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または５〜６員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、Ｑ環のうちの１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ａ−により場合によって置き換えられていてもよく、ａ＝０、１または２であり；
    Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ、イミノ、Ｃ１〜１２アルキレン、Ｃ１〜１２アルキレン−イミノであり、
    各Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、前記３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルは、場合によってＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイルから独立して選択され；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイルから独立して選択され；
    各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択され；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｉは、０、１、２、３または４である］
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ａ環が、
    Figure 2022500402
     から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｂ環が、
    Figure 2022500402
     から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｑ環が、
    Figure 2022500402
     から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  19. 各Ｒ１が、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、メトキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルアミノ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、イソプロパニルアミノ、エトキシル、トリフルオロエトキシ、エチルアミノ、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、オキサシクロペンタニル、オキセタニル、または１，１−ジオキソチエタニルから独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
  20. 各Ｒ２が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、アミノ、エチル、メトキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロパニルアミノ、ヒドロメチル、ヒドロキシエチルから独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
  21. 各Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、エトキシル、トリフルオロエトキシ、エチルアミノから独立して選択される、請求項１５に記載の化合物。
  22. Ａ環が、ピリドニルであり、Ｂ環が、フェニルであり、Ｑ環が、ピリジニルである、請求項１５に記載の化合物。
  23. Ｗが、メチレンである、請求項１５に記載の化合物。
  24. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022500402
     ［式中、
    Ｒ１は、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、３〜１０員の飽和もしくは不飽和カルボシクリル、または３〜１０員の飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルから選択され、これは、場合によってＲ４により一置換または独立して多置換されていてもよく；
    各Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイルから独立して選択され；
    各Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイルから独立して選択され；
    各Ｒ４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、カルバモイル、尿素、カルバメート、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルコキシル、Ｃ１〜１２ハロアルコキシル、Ｃ１〜１２アルキル−ＯＨ、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２アミノ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１２アルカノイルアミノから独立して選択され；
    Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ、イミノ、Ｃ１〜１２アルキレン、Ｃ１〜１２アルキレン−イミノであり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    ｉは、０、１、２、３または４である］
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  25. Ｒ１が、Ｃ１〜１２アルキルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、ハロゲンであり、ｎ＝１である、請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｒ３が、ハロゲンであり、ｉ＝１である、請求項２４に記載の化合物。
  28. Ｗが、メチレンである、請求項２４に記載の化合物。
  29. ８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（２−クロロピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メトキシピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリダジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−［（６−クロロピリジン−２−イル）メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（２，３−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ６−（（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピコリノニトリル、
    ５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（６−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−メチルオキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−７−クロロ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ６−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｆ］ピリミジン−８−イル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ６−［［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル］ピリジン−２−アミン、
    ８−（２−アミノピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−［５−アミノ−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−（５−アミノ−７−（３−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−７−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（チアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ２−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２，５−ジアミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ８−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−（５−アミノ−７−（４−クロロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ４−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル、
    ５−［５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−［５−アミノ−２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−（５−アミノ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−（５−アミノ−７−（３−クロロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−［［３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］メチル］−７−（１，３−オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ２−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（（３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−（５−アミノ−７−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−７−（２−クロロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ８−（２−アミノ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−６−メチルピコリノニトリル、
    ８−（２−シクロプロピル−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−４−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（キノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−［５−アミノ−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−７−（ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−８−［イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−７−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−（５−アミノ−７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（キノキサリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ５−（５−アミノ−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−７−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−８−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    （Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    （Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２）、
    ８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
    ８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２）、
    ８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
    ８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２）、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（２−メチルモルホリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（２−メチルモルホリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２），２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（３−メチルモルホリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体１）、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（３−メチルモルホリノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（異性体２）、
    ７−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メトキシエチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロフェニル）−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（３−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（アゼチジン−１−イル）−２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    （Ｓ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ７−（アゼチジン−１−イル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    （Ｒ）−７−（４−フルオロフェニル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン、
    ２−（２−メトキシエチル）−８−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−（オキサゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン
    からなる群から選択される、請求項１、請求項１５および２４のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 請求項１から２９のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  31. アデノシン受容体関連疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１から２９のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物の使用。
  32. アデノシン受容体関連疾患が、がん、パーキンソン病、てんかん、脳虚血および脳卒中、うつ病、認知障害、ＨＩＶ、アデノシンデアミナーゼ−重症複合免疫不全症（ＡＤＡ−ＳＣＩＤ）、急性心不全および慢性心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息である、請求項３１に記載の使用。
  33. がんが、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、前立腺がん、または乳がんである、請求項３２に記載の使用。
  34. 医薬品が、放射線治療、化学療法または免疫療法と組み合わせて用いられる、請求項３１に記載の使用。
  35. アデノシン受容体関連疾患を治療する方法であって、請求項１から２９のいずれか一項に記載の１種もしくは複数の化合物または請求項３０に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む、方法。
  36. １種もしくは複数の免疫療法薬または化学療法薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 放射線治療を対象に適用するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  38. 免疫療法薬または化学療法薬と組み合わせる、請求項１から２９のいずれか一項に記載される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  39. 前記免疫療法薬が、抗−ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１抗体、抗−ＣＴＬＡ−４抗体、抗−ＣＤ７３抗体、抗−ＣＤ３９抗体、抗−ＣＣＲ２抗体およびそのいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
  40. 前記化学療法薬が、白金系化学療法薬（シスプラチン、オキサリプラチン）、ドセタキセル、パクリタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ミトキサントロンおよびそのいずれかの組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102642378B1 (ko) * 2017-03-24 2024-02-28 픽사이 인코포레이티드 유용한 약학적 적용을 갖는 융합된 트리아졸로-피리미딘 화합물
JP2020527588A (ja) 2017-07-18 2020-09-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
MA52422A (fr) * 2018-02-27 2021-01-06 Incyte Corp Imidazopyrimidines et triazolopyrimidines en tant qu'inhibiteurs a2a/a2b
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
WO2019222677A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2020010197A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
TWI820209B (zh) * 2018-09-12 2023-11-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 三唑并－嘧啶化合物及其用途
CN113939291A (zh) 2019-01-18 2022-01-14 诺维逊生物股份有限公司 1,8-萘啶酮化合物及其用途
AU2020208644A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
MX2022002219A (es) * 2019-08-26 2022-06-14 Incyte Corp Triazolopirimidinas como inhibidores de a2a/a2b.
WO2021156439A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Astrazeneca Ab Triazole compounds as adenosine receptor antagonists
CN120022278A (zh) * 2023-11-22 2025-05-23 英诺湖医药(杭州)有限公司 用于治疗癌症的化合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042711A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. DERIVES [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINIQUES
WO2002079204A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
WO2004029056A1 (ja) * 2002-09-24 2004-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. [１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン誘導体
JP2005511698A (ja) * 2001-11-30 2005-04-28 シェーリング　コーポレイション アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト
WO2018184590A1 (zh) * 2017-04-07 2018-10-11 南京明德新药研发股份有限公司 作为A 2A受体抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物
WO2019168847A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2019206336A1 (zh) * 2018-04-28 2019-10-31 南京明德新药研发有限公司 一种三唑并嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10399962B2 (en) * 2017-01-20 2019-09-03 Arcus Biosciences, Inc. Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders
US11312705B2 (en) * 2017-03-16 2022-04-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Heteroaryl[4,3-C]pyrimidine-5-amine derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
CN109535161B (zh) * 2017-09-22 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI820209B (zh) * 2018-09-12 2023-11-01 大陸商迪哲（江蘇）醫藥股份有限公司 三唑并－嘧啶化合物及其用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042711A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. DERIVES [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINIQUES
WO2002079204A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
JP2005511698A (ja) * 2001-11-30 2005-04-28 シェーリング　コーポレイション アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト
WO2004029056A1 (ja) * 2002-09-24 2004-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. [１，２，４]トリアゾロ[１，５−ｃ]ピリミジン誘導体
WO2018184590A1 (zh) * 2017-04-07 2018-10-11 南京明德新药研发股份有限公司 作为A 2A受体抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物
WO2019168847A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2019206336A1 (zh) * 2018-04-28 2019-10-31 南京明德新药研发有限公司 一种三唑并嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. SAUDI CHEM. SOC., vol. 7(2), JPN6023036995, 2003, pages 207 - 212, ISSN: 0005262408 *

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