JP2022527508A - 補体モジュレータ及び関連方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、補体成分と相互作用する化合物及び組成物を提示する。いくつかの化合物は補体活性を阻害する。Ｃ５阻害剤化合物として機能する小分子化合物及び組成物が含まれる。補体活性を阻害する方法、並びにＣ５阻害剤化合物及び組成物で補体関連適応症を治療する方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月２９日に出願された「ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ」という名称の米国仮特許出願第６２／８２６，２４２号、２０１９年３月２９日に出願された「ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ」という名称の米国仮特許出願第６２／８２６，２６６号、２０１９年３月２９日に出願された「ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ」という名称の米国仮特許出願第６２／８２６，２８２号、２０１９年３月２９日に出願された「ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ」という名称の米国仮特許出願第６２／８２６，２５９号、２０１９年６月２１日に出願された「ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ」という名称の米国仮特許出願第６２／８６４，８１３号、２０１９年６月２１日に出願された「ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ」という名称の米国仮特許出願第６２／８６４，８０２号、及び２０２０年３月１３日に出願された「ＣＯＭＰＬＥＭＥＮＴ ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＡＮＤ ＲＥＬＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ」という名称の米国仮特許出願第６２／９８８，９８５号の優先権を主張し、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

脊椎動物の免疫応答は、適応免疫成分及び自然免疫成分からなる。適応免疫応答は特定の病原体に対して選択的であり、応答が遅いが、自然免疫応答の成分は広範囲の病原体を認識し、感染時に迅速に応答する。自然免疫応答のそのような成分の１つは、補体系である。

補体系は、主に肝臓によって合成される約２０個の循環タンパク質を含む。この特定の免疫応答の成分は、細菌の破壊における抗体応答を補完するという観察のために、最初に「補体」と呼ばれた。これらのタンパク質は、感染に応答して活性化される前は不活性形態のままである。活性化は、病原体認識によって開始され、病原体破壊をもたらすタンパク質分解的切断の経路によって起こる。このような経路は補体系では３つ知られており、古典的経路、レクチン経路、及び代替経路と呼ばれる。古典的経路は、ＩｇＧ又はＩｇＭ分子が病原体の表面に結合すると活性化される。レクチン経路は、細菌細胞壁の糖残基を認識するマンナン結合レクチンタンパク質によって開始される。代替経路は、いかなる特定の刺激もない状態で低レベルで活性なままである。３つの経路は全て、開始事象に関して異なるが、３つの経路は全て、補体成分Ｃ３の切断に収束する。Ｃ３は、Ｃ３ａ及びＣ３ｂと称される２つの生成物に切断される。これらのうち、Ｃ３ｂは病原体表面に共有結合するようになり、一方、Ｃ３ａは拡散性シグナルとして作用して炎症を促進し、循環免疫細胞を動員する。表面会合Ｃ３ｂは、他の成分と複合体を形成して、補体系の後の成分間で反応のカスケードを開始する。表面付着の必要性により、補体活性は局在化したままであり、非標的細胞への破壊を最小限に抑える。

病原体会合Ｃ３ｂは、２つの方法で病原体の破壊を促進する。１つの経路では、Ｃ３ｂは食細胞によって直接認識され、病原体の貪食をもたらす。第２の経路では、病原体会合Ｃ３ｂが膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成を開始する。第１の工程では、Ｃ３ｂが他の補体成分と複合体を形成して、Ｃ５－コンバターゼ複合体を形成する。初期補体活性化経路に応じて、この複合体の成分は異なり得る。古典的補体経路の結果として形成されるＣ５－コンバターゼは、Ｃ３ｂに加えてＣ４ｂ及びＣ２ａを含む。代替経路によって形成される場合、Ｃ５－コンバターゼは、Ｃ３ｂの２つのサブユニット及び１つのＢｂ成分を含む。

補体成分Ｃ５は、Ｃ５－コンバターゼ複合体のいずれかによってＣ５ａ及びＣ５ｂに切断される。Ｃ５ａは、Ｃ３ａと同様に、循環中に拡散し、炎症を促進し、炎症細胞の化学誘引剤として作用する。Ｃ５ｂは細胞表面に付着したままであり、そこでＣ５ｂはＣ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９との相互作用を介してＭＡＣの形成を引き起こす。ＭＡＣは、膜にまたがり、細胞の内外への流体の自由な流れを促進し、それによって細胞を破壊する親水性細孔である。

全ての免疫活性の重要な構成要素は、免疫系が自己細胞と非自己細胞とを区別する能力である。免疫系がこの区別を行うことができない場合、病理が生じる。補体系の場合、脊椎動物細胞は、それらを補体カスケードの効果から保護するタンパク質を発現する。これにより、補体系の標的が病原性細胞に限定されることが保証される。多くの補体関連障害及び疾患は、補体カスケードによる自己細胞の異常な破壊に関連する。一例では、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）に罹患している対象は、造血幹細胞上で補体調節タンパク質ＣＤ５５及びＣＤ５９の機能的バージョンを合成することができない。これは、補体媒介溶血及び様々な下流合併症をもたらす。他の補体関連障害及び疾患には、自己免疫疾患及び自己免疫障害、神経疾患及び障害、血液の疾患及び障害、並びに感染性疾患及び障害が含まれるが、これらに限定されない。実験的証拠は、多くの補体関連障害が補体活性の阻害によって緩和されることを示唆している。

補体の有機小分子阻害剤は過去に開発されてきた。小分子阻害剤は、経口及び局所送達を含む多くの経路を介して送達され得るので利点を有し、手頃な価格であり、薬物動態学的利点を有する。小分子の開発における課題のいくつかは、低い選択性、弱い効力、短い半減期及び毒性に関与している。したがって、これらの課題を克服する小分子化合物及び組成物の開発が必要とされている。本開示は、補体調節のための小分子化合物及び組成物並びに関連する使用方法を提示することによってこの必要性に対処する。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（７００）の構造を有する化合物：

又は、その薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３及びＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであってもよく、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール又はヘテロアリールは、置換されていてもよく、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキル基であってもよく、式中、アルキル基は、置換されていてもよく、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基又はヘテロ多環式アルキル基であってもよく、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル又はヘテロ多環式アルキル基は、置換されていてもよく、Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、Ｚ^Ｄは、Ｎ又はＣＲ_１４であってもよく、式中、Ｒ１４は、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、置換されていてもよく、Ｚ^Ｅは、Ｎ又はＣＨである。Ｒ３は、－ＯＣＨ３であってもよい。Ｒ４は、アルコキシル基であってもよい。Ｒ４は、

であってもよい。Ｒ１２は、アミド基を含んでいてもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（７０１）の構造を有する化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１１は、Ｈ又はメチル基であってもよく、Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基又はヘテロ多環式アルキル基であってもよく、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル又はヘテロ多環式アルキル基は、置換されていてもよく、式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～８員複素環式基を形成してもよく、式中、複素環式基は、置換されていてもよく、Ｒ１７は、ハロゲン、アルキル基又はアルコキシル基であってもよく、Ｒ１８は、アルキル基であってもよく、Ｚ^Ｄは、Ｎ又はＣＲ_１４であってもよく、式中、Ｒ１４は、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、置換されていてもよい。Ｒ１３は、Ｈ又はＣｌであってもよい。Ｒ１７は、－ＯＣＨ３であってもよい。Ｒ１８は、

であってもよい。Ｚ^Ｄは、Ｎ又はＣＨであってもよい。Ｒ１５及びＲ１６は両方ともＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよい。Ｒ１５及びＲ１６はメチル基であってもよい。Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員非芳香族複素環式基を形成することができる。６員非芳香族複素環式基は、

であってもよく、式中、Ｒ１７はアルキル基であり、式中、アルキル基は置換されていてもよい。Ｒ１７は、アミン基で置換されたアルキル基であってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｅ）の構造を有する化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＮであってもよく、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されてもよく、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であってもよく、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキルは、置換されていてもよく、式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～８員複素環式基を形成してもよく、式中、複素環式基は、置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよい。Ｒ２及びＲ３は両方ともＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよい。Ｒ４はＨであってもよい。化合物は、ＣＵ００２５，ＣＵ００２８，ＣＵ００２９，ＣＵ００３０，ＣＵ００３１，ＣＵ００３５，ＣＵ００４３，ＣＵ００４６，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５３，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００６０，ＣＵ００６２，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２３５，ＣＵ０２３９，ＣＵ０２４３，ＣＵ０２４４，ＣＵ０２４５，ＣＵ０２４６，ＣＵ０２４７，ＣＵ０２５５，ＣＵ０２５７，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２６０，ＣＵ０２６１，ＣＵ０５０４，ＣＵ０５０６，ＣＵ０５０８，ＣＵ０５０９，ＣＵ０５１０，ＣＵ０５１８，ＣＵ０５１９，ＣＵ０５２１，ＣＵ０５２６，ＣＵ０５２８，ＣＵ０５２９，ＣＵ０５３３，ＣＵ０５３４，ＣＵ０５３５，ＣＵ０５３８，ＣＵ０５３９，ＣＵ０５４０，ＣＵ０５４１，ＣＵ０５４３，ＣＵ０５４９，ＣＵ０５５３，ＣＵ０５６０，ＣＵ０５６１，ＣＵ０５６７，ＣＵ０６０２，ＣＵ０６０３，ＣＵ０７４７，及びＣＵ０８１７からなる群から選択されてもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｆ）の構造を有する化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＮであってもよく、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよく、式中、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されてもよく、Ｒ２及びＲ３は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール又はヘテロアリールであってもよく、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール又はヘテロアリールは、置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル基であってもよい。Ｒ２及びＲ３は両方ともアルコキシル基であってもよい。Ｒ２は、－ＯＣＨ３であってもよい。Ｒ４はＨであってもよい。化合物は、ＣＵ００２５，ＣＵ００２６，ＣＵ００２７，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２５２，ＣＵ０２５３，ＣＵ０２５６，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２５９，ＣＵ０２６１，ＣＵ０２６２，ＣＵ０５０８，ＣＵ０５１５，ＣＵ０５１６，ＣＵ０５３２，ＣＵ０５３５，ＣＵ０５４３，ＣＵ０５８２，ＣＵ０５９１，ＣＵ０５９５，ＣＵ０６０２，ＣＵ０６０６，ＣＵ０６１０，ＣＵ０６２５，ＣＵ０６８１，ＣＵ０７０７，ＣＵ０７３７，ＣＵ０７４７，ＣＵ０７５２，ＣＵ０７６１，ＣＵ０７６４，ＣＵ０７６５，ＣＵ０７６７，ＣＵ０７８０，ＣＵ０７９０，ＣＵ０７９９，ＣＵ０８００，ＣＵ０８０３，ＣＵ０８１１，ＣＵ０８２８，ＣＵ０８４３，ＣＵ０８４６，及びＣＵ０８４７からなる群から選択されてもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩｄ１）の構造を有する化合物：

又はその薬学的に許容される塩を提供し、「ａ」は１、２又は３であってもよく、
Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル基又はＣ_１～Ｃ_７アルコキシ基であってもよく、式中、Ｒ_１は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、フェニル基、環式基、二環式基、アルケニル基、及びアルキニル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、１つ又は複数の置換基のそれぞれが、少なくとも１つのハロゲン、アルキル基、又はアルコキシル基で更に置換されていてもよく、Ｒ_２は、分岐又は直鎖Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキル基であってもよく、Ｒ_６は、水素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシル基であってもよく、Ｒ_１３は、結合、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、カルボニル基、環式基、又は複素環式基を含む基であってもよく、Ｒ_１４は、水素、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいピリジン、１つ又は２つのアルキル基で置換されていてもよいアミン基、１つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい環式又は複素環式基、カルボニル（－ＣＯ－）を含む官能基、１つのアルキル基で置換されていてもよいアミド基（－ＣＯ－ＮＨ－）、アルキル基又はアミン基で置換されていてもよい－ＣＨ＝Ｎ－、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４基で置換されていてもよいピロリジノン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいトリアゾール、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ_１５）_２、－ＣＯ－Ｒ_１６、

であってもよく、各Ｒ_１５は水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基であってもよく、Ｒ_１６は、モルホリン、ピペラジン、又はオキサゼパンであってもよく、式中、各Ｒ_１６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルメトキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエトキシ基、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－Ｎ（Ｒ_１５）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルピロリジン基、アセチル基、又はオキソ基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、Ｒ_１７は、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基であってもよく、Ｒ_２３は、水素、アルキル、又はハロゲンである。化合物は、ＣＵ００３２，ＣＵ００３３，ＣＵ００３４，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００３７，ＣＵ００３８，ＣＵ００３９，ＣＵ００４０，ＣＵ００４１，ＣＵ００４２，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４５，ＣＵ００４６，ＣＵ００４７，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５２，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５５，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５８，ＣＵ００５９，ＣＵ００６０，ＣＵ００６１，ＣＵ００６２，ＣＵ０２４８，ＣＵ０２４９，ＣＵ０２５０，ＣＵ０２５１，ＣＵ０２５２，ＣＵ０２５３，ＣＵ０２５４，ＣＵ０２５５，ＣＵ０２５６，ＣＵ０２５７，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２５９，ＣＵ０２６０，ＣＵ０２６１及びＣＵ０２６２からなる群から選択されてもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＭ０００１，ＳＭ０００２，ＳＭ０００３，ＳＭ０００４，ＳＭ０００５，ＳＭ０００６，ＳＭ０００７，ＳＭ０００８，ＳＭ０００９，ＳＭ００１０，ＳＭ００１１，ＳＭ００１２，ＳＭ００１３，ＳＭ００１４，ＳＭ００１５，ＳＭ００１６，ＳＭ００１７，ＳＭ００１８，ＳＭ００１９，ＳＭ００２０，ＳＭ００２１，ＳＭ００２２，ＳＭ００２３，ＳＭ００２４，ＳＭ００２５，ＳＭ００２６，ＳＭ００２７，ＳＭ００２８，ＳＭ００２９，ＳＭ００３０，ＳＭ００３１，ＳＭ００３２，ＳＭ００３３，ＳＭ００３４，ＳＭ００３５，ＳＭ００３６，ＳＭ００３７，ＳＭ００３８，ＳＭ００３９，ＳＭ００４０，ＳＭ００４１，ＳＭ００４２，ＳＭ００４３，ＳＭ００４４，ＳＭ００４５，ＳＭ００４６，ＳＭ００４７，ＳＭ００４８，ＳＭ００４９，ＳＭ００５０，ＳＭ００５１，ＳＭ００５２，ＳＭ００５３，ＳＭ００５４，ＳＭ００５５，ＳＭ００５６，ＳＭ００５７，ＳＭ００５８，ＳＭ００５９，ＳＭ００６０，ＳＭ００６１，ＳＭ００６２，ＳＭ００６３，ＳＭ００６４，ＳＭ００６５，ＳＭ００６６，ＳＭ００６７，ＳＭ００６８，ＳＭ００６９，ＳＭ００７０，ＳＭ００７１，ＳＭ００７２，ＳＭ００７３，ＳＭ００７４，ＳＭ００７５，ＳＭ００７６，ＳＭ００７７，ＳＭ００７８，ＳＭ００７９，ＳＭ００８０，ＳＭ００８１，ＳＭ００８２，ＳＭ００８３，ＳＭ００８４，ＳＭ００８５，ＳＭ００８６，ＳＭ００８７，ＳＭ００８８，ＳＭ００８９，ＳＭ００９０，ＳＭ００９１，ＳＭ００９２，ＳＭ００９３，ＳＭ００９４，ＳＭ００９５，ＳＭ００９６，ＳＭ００９７，ＳＭ００９８，ＳＭ００９９，ＳＭ０１００，ＳＭ０１０１，ＳＭ０１０２，ＳＭ０１０３，ＳＭ０１０４，ＳＭ０１０５，ＳＭ０１０６，ＳＭ０１０７，ＳＭ０１０８，ＳＭ０１０９，ＳＭ０１１０，ＳＭ０１１１，ＳＭ０１１２，ＳＭ０１１３，ＳＭ０１１４，ＳＭ０１１５，ＳＭ０１１６，ＳＭ０１１７，ＳＭ０１１８，ＳＭ０１１９，ＳＭ０１２０，ＳＭ０１２１，ＳＭ０２００，ＳＭ０２０１，ＳＭ０２０２，ＳＭ０２０３，ＳＭ０２０４，ＳＭ０２０５，ＳＭ０２０６，ＳＭ０２０７，ＳＭ０２０８，ＳＭ０２０９，ＳＭ０２１０，ＳＭ０２１１，ＳＭ０２１２，ＳＭ０２１３，ＳＭ０２１４，ＳＭ０２１５，ＳＭ０２１６，ＳＭ０２１７，ＳＭ０２１８，ＳＭ０２１９，Ｃ５ＩＮＨ－０２９４，Ｃ５ＩＮＨ－０２９６，Ｃ５ＩＮＨ－０２９８，Ｃ５ＩＮＨ－０３０３，Ｃ５ＩＮＨ－０３１０，Ｃ５ＩＮＨ－０３１１，Ｃ５ＩＮＨ－０３１５，Ｃ５ＩＮＨ－０３１６，Ｃ５ＩＮＨ－０３１７，Ｃ５ＩＮＨ－０３１８，Ｃ５ＩＮＨ－０３１９，Ｃ５ＩＮＨ－０３２１，Ｃ５ＩＮＨ－０３２３，Ｃ５ＩＮＨ－０３２４，Ｃ５ＩＮＨ－０３２６，Ｃ５ＩＮＨ－０３２９，Ｃ５ＩＮＨ－０３３０，Ｃ５ＩＮＨ－０３３３，Ｃ５ＩＮＨ－０３３５，Ｃ５ＩＮＨ－０３３６，Ｃ５ＩＮＨ－０３３８，Ｃ５ＩＮＨ－０３３９，Ｃ５ＩＮＨ－０３４０，Ｃ５ＩＮＨ－０３４２，Ｃ５ＩＮＨ－０３４３，Ｃ５ＩＮＨ－０３４８，Ｃ５ＩＮＨ－０３４９，Ｃ５ＩＮＨ－０３５０，Ｃ５ＩＮＨ－０３５２，Ｃ５ＩＮＨ－０３５３，Ｃ５ＩＮＨ－０３５５，Ｃ５ＩＮＨ－０３５６，Ｃ５ＩＮＨ－０３５７，Ｃ５ＩＮＨ－０３６１，Ｃ５ＩＮＨ－０３６６，Ｃ５ＩＮＨ－０３６７，Ｃ５ＩＮＨ－０３６９，Ｃ５ＩＮＨ－０３７０，Ｃ５ＩＮＨ－０３７１，Ｃ５ＩＮＨ－０３７２，Ｃ５ＩＮＨ－０３７３，Ｃ５ＩＮＨ－０３７７，Ｃ５ＩＮＨ－０３７９，Ｃ５ＩＮＨ－０３８１，Ｃ５ＩＮＨ－０３８２，Ｃ５ＩＮＨ－０３８３，Ｃ５ＩＮＨ－０３８４，Ｃ５ＩＮＨ－０３８５，Ｃ５ＩＮＨ－０３８７，Ｃ５ＩＮＨ－０３８８，Ｃ５ＩＮＨ－０３８９，Ｃ５ＩＮＨ－０３９０，Ｃ５ＩＮＨ－０３９１，Ｃ５ＩＮＨ－０３９５，Ｃ５ＩＮＨ－０３９６，Ｃ５ＩＮＨ－０３９７，Ｃ５ＩＮＨ－０３９８，Ｃ５ＩＮＨ－０３９９，Ｃ５ＩＮＨ－０４０１，Ｃ５ＩＮＨ－０４０２，Ｃ５ＩＮＨ－０４０３，Ｃ５ＩＮＨ－０４０６，Ｃ５ＩＮＨ－０４０９，Ｃ５ＩＮＨ－０４１０，Ｃ５ＩＮＨ－０４１１，Ｃ５ＩＮＨ－０４１４，Ｃ５ＩＮＨ－０４１７，Ｃ５ＩＮＨ－０４２０，Ｃ５ＩＮＨ－０４２１，Ｃ５ＩＮＨ－０４２２，Ｃ５ＩＮＨ－０４２５，Ｃ５ＩＮＨ－０４２８，Ｃ５ＩＮＨ－０４３１，Ｃ５ＩＮＨ－０４３２，Ｃ５ＩＮＨ－０４３６，Ｃ５ＩＮＨ－０４３７，Ｃ５ＩＮＨ－０４３８，Ｃ５ＩＮＨ－０４４０，Ｃ５ＩＮＨ－０４４３，Ｃ５ＩＮＨ－０４４６，Ｃ５ＩＮＨ－０４４７，Ｃ５ＩＮＨ－０４４８，Ｃ５ＩＮＨ－０４５０，Ｃ５ＩＮＨ－０４５２，Ｃ５ＩＮＨ－０４５３，Ｃ５ＩＮＨ－０４５４，Ｃ５ＩＮＨ－０４５６，Ｃ５ＩＮＨ－０４５８，Ｃ５ＩＮＨ－０４６０，Ｃ５ＩＮＨ－０４６２，Ｃ５ＩＮＨ－０４６３，Ｃ５ＩＮＨ－０４６９，Ｃ５ＩＮＨ－０４７２，Ｃ５ＩＮＨ－０４７３，Ｃ５ＩＮＨ－０４７４，Ｃ５ＩＮＨ－０４７６，Ｃ５ＩＮＨ－０４７７，Ｃ５ＩＮＨ－０４８４，Ｃ５ＩＮＨ－０４８５，Ｃ５ＩＮＨ－０４８６，Ｃ５ＩＮＨ－０４８７，Ｃ５ＩＮＨ－０４８８，Ｃ５ＩＮＨ－０４８９，Ｃ５ＩＮＨ－０４９０，Ｃ５ＩＮＨ－０４９１，Ｃ５ＩＮＨ－０４９２，Ｃ５ＩＮＨ－０４９６，Ｃ５ＩＮＨ－０４９７，Ｃ５ＩＮＨ－０４９８，Ｃ５ＩＮＨ－０５００，Ｃ５ＩＮＨ－０５０１，Ｃ５ＩＮＨ－０５０２，Ｃ５ＩＮＨ－０５０４，Ｃ５ＩＮＨ－０５０７，Ｃ５ＩＮＨ－０５０８，Ｃ５ＩＮＨ－０５０９，Ｃ５ＩＮＨ－０５１０，Ｃ５ＩＮＨ－０５１２，Ｃ５ＩＮＨ－０５１３，Ｃ５ＩＮＨ－０５１５，Ｃ５ＩＮＨ－０５１６，Ｃ５ＩＮＨ－０５１７，Ｃ５ＩＮＨ－０５１８，Ｃ５ＩＮＨ－０５１９，Ｃ５ＩＮＨ－０５２１，Ｃ５ＩＮＨ－０５２４，Ｃ５ＩＮＨ－０５２５，Ｃ５ＩＮＨ－０５２６，Ｃ５ＩＮＨ－０５２７，Ｃ５ＩＮＨ－０５３２，Ｃ５ＩＮＨ－０５３３，Ｃ５ＩＮＨ－０５３４，Ｃ５ＩＮＨ－０５３５，Ｃ５ＩＮＨ－０５３６，Ｃ５ＩＮＨ－０５３７，Ｃ５ＩＮＨ－０５３８，Ｃ５ＩＮＨ－０５３９，Ｃ５ＩＮＨ－０５４０，Ｃ５ＩＮＨ－０５４１，Ｃ５ＩＮＨ－０５４３，Ｃ５ＩＮＨ－０５４４，Ｃ５ＩＮＨ－０５４５，Ｃ５ＩＮＨ－０５４７，ＣＵ０００１，ＣＵ０００２，ＣＵ０００３，ＣＵ０００４，ＣＵ０００５，ＣＵ０００６，ＣＵ０００７，ＣＵ０００８，ＣＵ０００９，ＣＵ００１０，ＣＵ００１１，ＣＵ００１２，ＣＵ００１３，ＣＵ００１４，ＣＵ００１５，ＣＵ００１６，ＣＵ００１７，ＣＵ００１８，ＣＵ００１９，ＣＵ００２０，ＣＵ００２１，ＣＵ００２２，ＣＵ００２３，ＣＵ００２４，ＣＵ００２５，ＣＵ００２６，ＣＵ００２７，ＣＵ００２８，ＣＵ００２９，ＣＵ００３０，ＣＵ００３１，ＣＵ００３２，ＣＵ００３３，ＣＵ００３４，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００３７，ＣＵ００３８，ＣＵ００３９，ＣＵ００４０，ＣＵ００４１，ＣＵ００４２，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４５，ＣＵ００４６，ＣＵ００４７，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５２，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５５，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５８，ＣＵ００５９，ＣＵ００６０，ＣＵ００６１，ＣＵ００６２，ＣＵ００６３，ＣＵ００６４，ＣＵ００６５，ＣＵ００６６，ＣＵ００６７，ＣＵ０１００，ＣＵ０１０１，ＣＵ０１０２，ＣＵ０１０３，ＣＵ０１０４，ＣＵ０１０５，ＣＵ０１０６，ＣＵ０１０７，ＣＵ０１０８，ＣＵ０１０９，ＣＵ０１１０，ＣＵ０１１１，ＣＵ０１１２，ＣＵ０１１３，ＣＵ０１１４，ＣＵ０１１５，ＣＵ０１１６，ＣＵ０１１７，ＣＵ０１１８，ＣＵ０１１９，ＣＵ０１２０，ＣＵ０１２１，ＣＵ０１２２，ＣＵ０１２３，ＣＵ０１２４，ＣＵ０１２５，ＣＵ０１２６，ＣＵ０１２７，ＣＵ０１２８，ＣＵ０１２９，ＣＵ０１３０，ＣＵ０１３１，ＣＵ０１３２，ＣＵ０１３３，ＣＵ０１３４，ＣＵ０１３５，ＣＵ０１３６，ＣＵ０１３７，ＣＵ０１３８，ＣＵ０１３９，ＣＵ０１４０，ＣＵ０１４１，ＣＵ０１４２，ＣＵ０１４３，ＣＵ０１４４，ＣＵ０１４５，ＣＵ０１４６，ＣＵ０１４７，ＣＵ０１４８，ＣＵ０１４９，ＣＵ０１５０，ＣＵ０１５１，ＣＵ０１５２，ＣＵ０１５３，ＣＵ０１５４，ＣＵ０１５５，ＣＵ０１５６，ＣＵ０１５７，ＣＵ０１５８，ＣＵ０１５９，ＣＵ０１６０，ＣＵ０１６１，ＣＵ０１６２，ＣＵ０１６３，ＣＵ０１６４，ＣＵ０１６５，ＣＵ０１６６，ＣＵ０１６７，ＣＵ０１６８，ＣＵ０１６９，ＣＵ０１７０，ＣＵ０１７１，ＣＵ０１７２，ＣＵ０１７３，ＣＵ０１７４，ＣＵ０１７５，ＣＵ０１７６，ＣＵ０１７７，ＣＵ０１７８，ＣＵ０１７９，ＣＵ０１８０，ＣＵ０１８１，ＣＵ０１８２，ＣＵ０１８３，ＣＵ０１８４，ＣＵ０１８５，ＣＵ０１８６，ＣＵ０１８７，ＣＵ０１８８，ＣＵ０１８９，ＣＵ０１９０，ＣＵ０１９１，ＣＵ０１９２，ＣＵ０１９３，ＣＵ０１９４，ＣＵ０１９５，ＣＵ０１９６，ＣＵ０１９７，ＣＵ０１９８，ＣＵ０１９９，ＣＵ０２００，ＣＵ０２０１，ＣＵ０２０２，ＣＵ０２０３，ＣＵ０２０４，ＣＵ０２０５，ＣＵ０２０６，ＣＵ０２０７，ＣＵ０２０８，ＣＵ０２０９，ＣＵ０２１０，ＣＵ０２１１，ＣＵ０２１２，ＣＵ０２１３，ＣＵ０２１４，ＣＵ０２１５，ＣＵ０２１６，ＣＵ０２１７，ＣＵ０２１８，ＣＵ０２１９，ＣＵ０２２０，ＣＵ０２２１，ＣＵ０２２２，ＣＵ０２２３，ＣＵ０２２４，ＣＵ０２２５，ＣＵ０２２６，ＣＵ０２２７，ＣＵ０２２８，ＣＵ０２２９，ＣＵ０２３０，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２３３，ＣＵ０２３４，ＣＵ０２３５，ＣＵ０２３６，ＣＵ０２３７，ＣＵ０２３８，ＣＵ０２３９，ＣＵ０２４０，ＣＵ０２４１，ＣＵ０２４２，ＣＵ０２４３，ＣＵ０２４４，ＣＵ０２４５，ＣＵ０２４６，ＣＵ０２４７，ＣＵ０２４８，ＣＵ０２４９，ＣＵ０２５０，ＣＵ０２５１，ＣＵ０２５２，ＣＵ０２５３，ＣＵ０２５４，ＣＵ０２５５，ＣＵ０２５６，ＣＵ０２５７，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２５９，ＣＵ０２６０，ＣＵ０２６１，ＣＵ０２６２，ＣＵ０５００，ＣＵ０５０１，ＣＵ０５０２，ＣＵ０５０３，ＣＵ０５０４，ＣＵ０５０５，ＣＵ０５０６，ＣＵ０５０７，ＣＵ０５０８，ＣＵ０５０９，ＣＵ０５１０，ＣＵ０５１１，ＣＵ０５１２，ＣＵ０５１３，ＣＵ０５１４，ＣＵ０５１５，ＣＵ０５１６，ＣＵ０５１７，ＣＵ０５１８，ＣＵ０５１９，ＣＵ０５２０，ＣＵ０５２１，ＣＵ０５２２，ＣＵ０５２３，ＣＵ０５２４，ＣＵ０５２５，ＣＵ０５２６，ＣＵ０５２７，ＣＵ０５２８，ＣＵ０５２９，ＣＵ０５３０，ＣＵ０５３１，ＣＵ０５３２，ＣＵ０５３３，ＣＵ０５３４，ＣＵ０５３５，ＣＵ０５３６，ＣＵ０５３７，ＣＵ０５３８，ＣＵ０５３９，ＣＵ０５４０，ＣＵ０５４１，ＣＵ０５４２，ＣＵ０５４３，ＣＵ０５４４，ＣＵ０５４５，ＣＵ０５４６，ＣＵ０５４７，ＣＵ０５４８，ＣＵ０５４９，ＣＵ０５５０，ＣＵ０５５１，ＣＵ０５５２，ＣＵ０５５３，ＣＵ０５５４，ＣＵ０５５５，ＣＵ０５５６，ＣＵ０５５７，ＣＵ０５５８，ＣＵ０５５９，ＣＵ０５６０，ＣＵ０５６１，ＣＵ０５６２，ＣＵ０５６３，ＣＵ０５６４，ＣＵ０５６５，ＣＵ０５６６，ＣＵ０５６７，ＣＵ０５６８，ＣＵ０５６９，ＣＵ０５７０，ＣＵ０５７１，ＣＵ０５７２，ＣＵ０５７３，ＣＵ０５７４，ＣＵ０５７５，ＣＵ０５７６，ＣＵ０５７７，ＣＵ０５７８，ＣＵ０５７９，ＣＵ０５８０，ＣＵ０５８１，ＣＵ０５８２，ＣＵ０５８３，ＣＵ０５８４，ＣＵ０５８５，ＣＵ０５８６，ＣＵ０５８７，ＣＵ０５８８，ＣＵ０５８９，ＣＵ０５９０，ＣＵ０５９１，ＣＵ０５９２，ＣＵ０５９３，ＣＵ０５９４，ＣＵ０５９５，ＣＵ０５９６，ＣＵ０５９７，ＣＵ０５９８，ＣＵ０５９９，ＣＵ０６００，ＣＵ０６０１，ＣＵ０６０２，ＣＵ０６０３，ＣＵ０６０４，ＣＵ０６０５，ＣＵ０６０６，ＣＵ０６０７，ＣＵ０６０８，ＣＵ０６０９，ＣＵ０６１０，ＣＵ０６１１，ＣＵ０６１２，ＣＵ０６１３，ＣＵ０６１４，ＣＵ０６１５，Ｃ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０６３４，ＣＵ０６３５，ＣＵ０６３６，ＣＵ０６３７，ＣＵ０６３８，ＣＵ０６３９，ＣＵ０６４０，ＣＵ０６４１，ＣＵ０６４２，ＣＵ０６４３，ＣＵ０６４４，ＣＵ０６４５，ＣＵ０６４６，ＣＵ０６４７，ＣＵ０６４８，ＣＵ０６４９，ＣＵ０６５０，ＣＵ０６５１，ＣＵ０６５２，ＣＵ０６５３，ＣＵ０６５４，ＣＵ０６５５，ＣＵ０６５６，ＣＵ０６５７，ＣＵ０６５８，ＣＵ０６５９，ＣＵ０６６０，ＣＵ０６６１，ＣＵ０６６２，ＣＵ０６６３，ＣＵ０６６４，ＣＵ０６６５，ＣＵ０６６６，ＣＵ０６６７，ＣＵ０６６８，ＣＵ０６６９，ＣＵ０６７０，ＣＵ０６７１，ＣＵ０６７２，ＣＵ０６７３，ＣＵ０６７４，ＣＵ０６７５，ＣＵ０６７６，ＣＵ０６７７，ＣＵ０６７８，ＣＵ０６７９，ＣＵ０６８０，ＣＵ０６８１，ＣＵ０６８２，ＣＵ０６８３，ＣＵ０６８４，ＣＵ０６８５，ＣＵ０６８６，ＣＵ０６８７，ＣＵ０６８８，ＣＵ０６８９，ＣＵ０６９０，ＣＵ０６９１，ＣＵ０６９２，ＣＵ０６９３，ＣＵ０６９４，ＣＵ０６９５，ＣＵ０６９６，ＣＵ０６９７，ＣＵ０６９８，ＣＵ０６９９，ＣＵ０７００，ＣＵ０７０１，ＣＵ０７０２，ＣＵ０７０３，ＣＵ０７０４，ＣＵ０７０５，ＣＵ０７０６，ＣＵ０７０７，ＣＵ０７０８，ＣＵ０７０９，ＣＵ０７１０，ＣＵ０７１１，ＣＵ０７１２，ＣＵ０７１３，ＣＵ０７１４，ＣＵ０７１５，ＣＵ０７１６，ＣＵ０７１７，ＣＵ０７１８，ＣＵ０７１９，ＣＵ０７２０，ＣＵ０７２１，ＣＵ０７２２，ＣＵ０７２３，ＣＵ０７２４，ＣＵ０７２５，ＣＵ０７２６，ＣＵ０７２７，ＣＵ０７２８，ＣＵ０７２９，ＣＵ０７３０，ＣＵ０７３１，ＣＵ０７３２，ＣＵ０７３３，ＣＵ０７３４，ＣＵ０７３５，ＣＵ０７３６，ＣＵ０７３７，ＣＵ０７３８，ＣＵ０７３９，ＣＵ０７４０，ＣＵ０７４１，ＣＵ０７４２，ＣＵ０７４３，ＣＵ０７４４，ＣＵ０７４５，ＣＵ０７４６，ＣＵ０７４７，ＣＵ０７４８，ＣＵ０７４９，ＣＵ０７５０，ＣＵ０７５１，ＣＵ０７５２，ＣＵ０７５３，ＣＵ０７５４，ＣＵ０７５５，ＣＵ０７５６，ＣＵ０７５７，ＣＵ０７５８，ＣＵ０７５９，ＣＵ０７６０，ＣＵ０７６１，ＣＵ０７６２，ＣＵ０７６３，ＣＵ０７６４，ＣＵ０７６５，ＣＵ０７６６，ＣＵ０７６７，ＣＵ０７６８，ＣＵ０７６９，ＣＵ０７７０，ＣＵ０７７１，ＣＵ０７７２，ＣＵ０７７３，ＣＵ０７７４，ＣＵ０７７５，ＣＵ０７７６，ＣＵ０７７７，ＣＵ０７７８，ＣＵ０７７９，ＣＵ０７８０，ＣＵ０７８１，ＣＵ０７８２，ＣＵ０７８３，ＣＵ０７８４，ＣＵ０７８５，ＣＵ０７８６，ＣＵ０７８７，ＣＵ０７８８，ＣＵ０７８９，ＣＵ０７９０，ＣＵ０７９１，ＣＵ０７９２，ＣＵ０７９３，ＣＵ０７９４，ＣＵ０７９５，ＣＵ０７９６，ＣＵ０７９７，ＣＵ０７９８，ＣＵ０７９９，ＣＵ０８００，ＣＵ０８０１，ＣＵ０８０２，ＣＵ０８０３，ＣＵ０８０４，ＣＵ０８０５，ＣＵ０８０６，ＣＵ０８０７，ＣＵ０８０８，ＣＵ０８０９，ＣＵ０８１０，ＣＵ０８１１，ＣＵ０８１２，ＣＵ０８１３，ＣＵ０８１４，ＣＵ０８１５，ＣＵ０８１６，ＣＵ０８１７，ＣＵ０８１８，ＣＵ０８１９，ＣＵ０８２０，ＣＵ０８２１，ＣＵ０８２２，ＣＵ０８２３，ＣＵ０８２４，ＣＵ０８２５，ＣＵ０８２６，ＣＵ０８２７，ＣＵ０８２８，ＣＵ０８２９，ＣＵ０８３０，ＣＵ０８３１，ＣＵ０８３２，ＣＵ０８３３，ＣＵ０８３４，ＣＵ０８３５，ＣＵ０８３６，ＣＵ０８３７，ＣＵ０８３８，ＣＵ０８３９，ＣＵ０８４０，ＣＵ０８４１，ＣＵ０８４２，ＣＵ０８４３，ＣＵ０８４４，ＣＵ０８４５，ＣＵ０８４６，ＣＵ０８４７，ＳＣ０００１，ＳＣ０００２，ＳＣ０００３，ＳＣ０００４，ＳＣ０００５，ＳＣ０００６，ＳＣ０００７，ＳＣ０００８，ＳＣ０００９，ＳＣ００１０，ＣＵ０６２３，ＳＣ００１１，ＳＣ００１２，ＳＣ００１３，ＳＣ００１４，ＳＣ００１５，ＳＣ００１６，ＳＣ００１７，ＳＣ００１８，ＳＣ００１９，ＳＣ００２０，ＳＣ００２１，ＳＣ００２２，ＳＣ００２３，ＳＣ００２４，ＳＣ００２５，ＳＣ００２６，ＳＣ００２７，ＳＣ００２８，ＳＣ００２９，ＳＣ００３０，ＳＣ００３１，ＳＣ００３２，ＳＣ００３３，ＳＣ００３４，ＳＣ００３５，ＳＣ００３６，ＳＣ００３７，ＳＣ００３８，ＳＣ００３９，ＳＣ００４０，ＳＣ００４１，ＳＣ００４２，ＳＣ００４３，ＳＣ００４４，ＳＣ００４５，ＳＣ００４６，ＳＣ００４７，ＳＣ００４８，ＳＣ００４９，ＳＣ００５０，ＳＣ００５１，ＳＣ００５２，ＳＣ００５３，ＳＣ００５４，ＳＣ００５５，ＳＣ００５６，ＳＣ００５７，ＳＣ００５８，ＳＣ００５９，ＳＣ００６０，ＳＣ００６１，ＳＣ００６２，ＳＣ００６３，ＳＣ００６４，ＳＣ００６５，ＳＣ００６６，ＳＣ００６７，ＳＣ００６８，ＳＣ００６９，ＳＣ００７０，ＳＣ００７１，ＳＣ００７２，ＳＣ０１００，ＳＣ０１０１，ＳＣ０１０２，ＳＣ０１０３，ＳＣ０１０４，ＳＣ０１０５，ＳＣ０１０６，ＳＣ０１０７，ＳＣ０１０８，ＳＣ０１０９，ＳＣ０１１０，ＳＣ０１１１，ＳＣ０１１２，ＳＣ０１１３，ＳＣ０１１４，ＳＣ０１１５，ＳＣ０１１６，ＳＣ０１１７，ＳＣ０１１８，ＳＣ０１１９，ＳＣ０１２０，ＳＣ０１２１，ＳＣ０１２２，ＳＣ０１２３，ＳＣ０１２４，ＳＣ０１２５，ＳＣ０１２６，ＳＣ０１２７，ＳＣ０１２８，ＳＣ０１２９，ＳＣ０１３０，ＳＣ０１３１，ＳＣ０１３２，ＳＣ０１３３，ＳＣ０１３４，ＳＣ０１３５，ＳＣ０１３６，ＳＣ０１３７，ＳＣ０１３８，ＳＣ０１３９，ＳＣ０１４０，ＳＣ０１４１，ＳＣ０１４２，ＳＣ０１４３，ＳＣ０１４４，ＳＣ０１４５，ＳＣ０１４６，ＳＣ０１４７，ＳＣ０１４８，ＳＣ０１４９，ＳＣ０１５０，ＳＣ０１５１，ＳＣ０１５２，ＳＣ０１５３，ＳＣ０１５４，ＳＣ０１５５，ＳＣ０１５６，ＳＣ０１５７，ＳＣ０１５８，ＳＣ０１５９，ＳＣ０１６０，ＳＣ０１６１，ＳＣ０１６２，ＳＣ０１６３，ＳＣ０１６４，ＳＣ０１６５，ＳＣ０１６６，ＳＣ０１６７，ＳＣ０１６８，ＳＣ０１６９，ＳＣ０１７０，ＳＣ０１７１，ＳＣ０１７２，ＳＣ０１７３，ＳＣ０１７４，ＳＣ０１７５，ＳＣ０１７６，ＳＣ０１７７，ＳＣ０１７８，ＳＣ０１７９，ＳＣ０１８０，ＳＣ０１８１，ＳＣ０１８２，ＳＣ０１８３，ＳＣ０１８４，ＳＣ０１８５，ＳＣ０１８６，ＳＣ０１８７，ＳＣ０１８８，ＳＣ０１８９，ＳＣ０１９０，ＳＣ０１９１，ＳＣ０１９２，ＳＣ０１９３，ＳＣ０１９４，ＳＣ０１９５，ＳＣ０１９６，ＳＣ０１９７，ＳＣ０１９８，ＳＣ０１９９，ＳＣ０２００，ＳＣ０２０１，ＳＣ０２０２，ＳＣ０２０３，ＳＣ０２０４，ＳＣ０２０５，ＳＣ０２０６，ＳＣ０２０７，ＳＣ０２０８，ＳＣ０２０９，ＳＣ０２１０，ＳＣ０２１１，ＳＣ０２１２，ＳＣ０２１３，ＳＣ０２１４，ＳＣ０２１５，ＳＣ０２１６，ＳＣ０２１７，ＳＣ０２１８，ＳＣ０２１９，ＳＣ０２２０，ＳＣ０２２１，ＳＣ０２２２，ＳＣ０２２３，ＳＣ０２２４，ＳＣ０２２５，ＳＣ０２２６，ＳＣ０２２７，ＳＣ０２２８，ＳＣ０２２９，ＳＣ０２３０，ＳＣ０２３１，及びＳＣ０２３２からなる群から選択される構造を有する化合物を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口送達のために製剤化することができる。医薬組成物は、液体、錠剤、丸剤、及びカプセルからなる群から選択されるフォーマットを有することができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、生命システムをＣ５阻害剤と接触させることによって生命システムの補体活性を阻害する方法を提供し、Ｃ５阻害剤は、本明細書に記載される化合物のいずれか又はその薬学的に許容される塩を含む。Ｃ５阻害剤は、約０．０１ｎＭ～約１０，０００ｎＭのＣ５との会合の平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）を有することができる。Ｃ５阻害剤は、約０．０１ｎＭ～約５，０００ｎＭの半数阻害濃度（ＩＣ５０）で赤血球溶解を阻害することができる。生命システムは、細胞、組織、臓器及び体液のうちの１つ又は複数を含むことができる。生命システムは、対象を含むことができ、対象は哺乳動物である。対象はヒトであってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を対象に投与することによって、対象の補体活性を阻害する方法を提供する。補体活性は、Ｃ５活性を含むことができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を対象に投与することによって、対象の補体関連適応症を治療する方法を提供する。補体関連適応症は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、炎症適応症、創傷、損傷、自己免疫適応症、肺適応症、心血管適応症、神経学的適応症、腎臓関連適応症、眼適応症及び妊娠関連適応症からなる群から選択することができる。投与には、静脈内、皮下、経口、又は局所投与を含むことができる。対象はエクリズマブによる治療に抵抗性であってもよい。対象は、エクリズマブで以前に治療されていてもよい。

いくつかの実施形態では、本開示は、Ｃ５相互作用化合物を提供し、Ｃ５相互作用化合物は、Ｃ５に結合し、本明細書に開示される化合物を含む。Ｃ５相互作用化合物は、Ｃ５の少なくとも１つのシステイン残基に結合することができる。Ｃ５相互作用化合物は、Ｃ５切断を阻害することができる。Ｃ５相互作用化合物は、約１０μＭ～約５００μＭの速度論的溶解度値を示すことができ、速度論的溶解度値は、０．５Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４中の溶解度に対して決定される。速度論的溶解度値は、約２０μＭ～約５０μＭであってもよい。Ｃ５相互作用化合物は、約０．１×１０^－６ｃｍ／ｓ～約３０×１０^－６ｃｍ／ｓの細胞単層を横切る移動についての見かけの透過性（Ｐ_ａｐｐ）値を示すことができ、Ｐ_ａｐｐ値は、メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞単層を横切る頂端から基底外側への移動を測定することによって決定される。Ｃ５相互作用化合物は、約５～約１５０の流出比を示すことができ、流出比は、ＭＤＣＫ細胞単層を横切る頂端から基底外側への移動（Ｐ_ａｐｐＡ－Ｂ）についてのＰ_ａｐｐ値を得ること、ＭＤＣＫ細胞単層を横切る基底外側から頂端への移動（Ｐ_ａｐｐＢ－Ａ）についてのＰ_ａｐｐ値を得ること、Ｐ_ａｐｐＡ－Ｂ対Ｐ_ａｐｐＢ－Ａの比を計算することによって決定される。

本開示の特定の実施形態の上記及び他の目的、特徴及び利点は、添付の図面における以下の説明及び例示から明らかになるであろう。

ＰＮＨ患者由来のＣＤ５９欠損細胞及びドナー適合血清を含む未処理対照試料中の蛍光標識ＣＤ５９に関連するフローサイトメトリー数を示すグラフである。

ＰＮＨ患者由来のＣＤ５９欠損細胞及び溶血を誘導するためにＨＣｌで酸性化されたドナー適合血清を含む対照試料中の蛍光標識ＣＤ５９に関連するフローサイトメトリー数を示すグラフである。

ＰＮＨ患者由来のＣＤ５９欠損細胞、溶血を誘導するためにＨＣｌで酸性化されたドナー適合血清、及びエクリズマブ阻害剤を含む試料中の蛍光標識ＣＤ５９に関連するフローサイトメトリー数を示すグラフである。

ＰＮＨ患者由来のＣＤ５９欠損細胞、溶血を誘導するためにＨＣｌで酸性化されたドナー適合血清、及びＳＭ０００１阻害剤を含む試料中の蛍光標識ＣＤ５９に関連するフローサイトメトリー数を示すグラフである。

アッセイプレートからのウェルの写真であり、ウェルは、ＰＮＨ患者由来のＣＤ５９欠損細胞、溶血を誘導するためにＨＣｌで酸性化されたドナー適合血清、及び漸増濃度のＳＭ０００１阻害剤を含む。このアッセイでは、より濃いウェルの着色は溶血の増加を示す。

本開示は、補体を調節し、補体関連適応症に対処するための化合物及び組成物を提供する。そのような化合物及び組成物は、本明細書で「補体相互作用化合物」と呼ばれる補体成分と相互作用する化合物を含むことができる。補体相互作用化合物は、補体成分に結合し、及び／又は補体活性を調節することができる。本明細書で使用される場合、「補体活性」は、補体カスケードの活性化、補体成分（例えば、Ｃ３又はＣ５）からの切断生成物の形成、切断事象後の下流複合体の集合、又は補体成分、例えばＣ３若しくはＣ５の切断に付随する若しくはそれに起因する任意のプロセス若しくは事象を含む。補体相互作用化合物は、化合物、例えば、補体成分と相互作用することができる小分子又は小分子の薬学的に許容される塩形態を含むことができる。いくつかの化合物は、補体活性化を阻害することができる。

本明細書で使用される場合、「補体成分Ｃ５」又は「Ｃ５」は、Ｃ５コンバターゼによって少なくとも切断生成物Ｃ５ａ及びＣ５ｂに切断されるタンパク質複合体である。いくつかの実施形態では、本開示の補体相互作用化合物は、Ｃ５、Ｃ５の切断生成物と会合し、及び／又はＣ５活性を調節することができる。これらの化合物は、本明細書では「Ｃ５相互作用化合物」と呼ばれる。補体成分Ｃ５のレベルで補体活性化を阻害するＣ５相互作用化合物は、本明細書では「Ｃ５阻害剤化合物」又は「Ｃ５阻害剤」と呼ばれる。いくつかのＣ５阻害剤は、Ｃ５の切断生成物Ｃ５ａ及びＣ５ｂへの切断を防止することによって機能する。そのような阻害剤は、本明細書では「Ｃ５切断阻害剤」とも呼ぶことができる。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤は、システム内のＣ５切断を阻害することができる。本明細書で使用される場合、「システム」は、一緒に機能する関連部分のグループを指す。そのようなシステムは、本明細書では「Ｃ５システム」と呼ばれる、Ｃ５を含むシステムを含む。Ｃ５システムは、溶液、マトリックス、細胞、組織、臓器、及び体液（限定されないが、血液を含む）を含むことができるが、これらに限定されない。場合によっては、Ｃ５システムは生命システムであってもよい。本明細書で使用される場合、「生命システム」という用語は、細胞、細胞の群、組織、臓器、臓器の群、細胞小器官、生物学的シグナル伝達経路（例えば、受容体活性化シグナル伝達経路、電荷活性化シグナル伝達経路、代謝経路、細胞シグナル伝達経路など）、タンパク質の群、核酸の群、或いは細胞膜、細胞区画、細胞、細胞培養物、組織、臓器、臓器系、生物、多細胞生物、又は任意の生物学的実体内で少なくとも１つの生物学的機能又は生物学的タスクを実行する分子の群（生体分子を含むが、これに限定されない）を指す。いくつかの実施形態では、生命システムは「細胞システム」である。本明細書で使用される場合、「細胞システム」は、１つ又は複数の細胞又は細胞の１つ又は複数の成分若しくは生成物を含む生命システムを指す。場合によっては、Ｃ５システムは、インビボシステム、インビトロシステム、及び／又はエクスビボシステムを含むことができる。インビボＣ５システムは、対象を含むことができるか、又は対象に含まれることができる。

Ｃ５阻害剤化合物は、タンパク質上の官能基と反応するための適切な反応基を含むことができる。反応基は、Ｃ５阻害及び／又は相互作用特性を有することができる。

Ｃ５システムでは、Ｃ５及び他のシステム構成要素は溶液中にあってもよく、又は例えばアッセイウェルなどの固体支持体に固定されてもよい。Ｃ５システムは、補体の他の成分を更に含むことができ、場合によっては膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を形成するのに必要な成分の全てを含むことができる。いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤は、ヒト対象におけるＣ５切断を阻害するために使用することができる。そのような化合物は、本明細書中に記載されるように、様々な補体関連適応症の治療において有用性を見出すことができる。

Ｃ５の切断により、タンパク質分解生成物Ｃ５ａ及びＣ５ｂが得られる。切断されてこれらの生成物を生じるＣ５の切断部位は、本明細書ではＣ５ａ－Ｃ５ｂ切断部位と呼ばれる。ポリペプチドに言及する際に本明細書で使用される場合、「部位」という用語は、ポリペプチド内の任意の位置を指すために使用することができる。部位は、１つ又は複数の因子又は刺激に応答して修飾、操作、変更、誘導体化又は変化され得るポリペプチド上の位置を含む。「切断部位」は、アミノ酸ベースの実施形態に関連するので、隣接するペプチド結合の破壊後にポリペプチドが分割され得る２つのアミノ酸残基間の位置を指す。

Ｃ５ｂは膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成に寄与し、Ｃ５ａは免疫系及び炎症反応を刺激する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｃ５の切断を防止し、したがって、炎症細胞（例えば、マクロファージ、肥満細胞、好中球及び血小板）の走化性及び活性化、内皮細胞の増殖並びに浮腫を含むがこれらに限定されない炎症事象の阻害を介して炎症の治療に有用であってもよい。

Ｃ３、Ｃ４及びＣ５を含むがこれらに限定されない補体系の成分の多くは、複数の活性成分への切断を標的とするまで、それらの天然の状態で機能的に不活性である。Ｃ３又はＣ４の切断は、内部チオエステルドメインを露出させる立体構造変化を引き起こす。本明細書で使用される場合、タンパク質を指す場合の「ドメイン」という用語は、１つ又は複数の同定可能な構造（二次又は三次構造など）又は機能的特徴若しくは特性（例えば、タンパク質－タンパク質相互作用のための部位として働く結合能）を有するポリペプチドのモチーフを指す。ドメイン内で、システイン残基側鎖とグルタミン残基側鎖との間の内部チオエステル結合は、Ｃ３及びＣ４が細胞表面及び／又は生物学的分子に結合する能力を付与する化学的に不安定な結合である。Ｃ３及びＣ４の切断はまた、Ｃ５コンバターゼの成分、Ｃ３ｂＣ４ｂＣ２ａ又は（Ｃ３ｂ）２Ｂｂのいずれかを提供する。（Ｌａｗ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（１９９７）．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ．６：２６３－２７４；ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｌｓｅｎ，Ｊ．Ｍ．Ｈ．，（２００２）．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３２２：１１０３－１１１５；その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

Ｃ５のマルチドメイン構造は、Ｃ３及びＣ４に類似している。Ｃ５コンバターゼは、Ｃ５を成分Ｃ５ａ及びＣ５ｂに切断する。Ｃ５の切断は、Ｃ５結合Ｃ６において役割を果たすＣ５ｂチオエステル様ドメインを露出させる立体構造変化を引き起こし、続いてＣ７及びＣ８と相互作用して細胞溶解性ＭＡＣを形成する。Ｃ５のドメイン構造は、補体のプロセシング及び下流活性にとって重要な調節的特徴を含む。（Ｆｒｅｄｓｌｕｎｄ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｎａｔｕｒｅ．９：７５３－７６０；Ｈａｄｄｅｒｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ．１：２００－２０７）．

最近、トロンビンが、最終補体活性化経路をサポートする、これまでに同定されていないＣ５生成物を生成するという発見に基づいて、補体活性化のための新しいパラダイムが提案された（Ｋｒｉｓｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２０１４）．Ｂｌｏｏｄ．１２０（８）：１７１７－１７２５）。

トロンビンは、第２の循環ベースのプロセスである凝固カスケードで作用し、それによって生物は、損傷に応答して、出血を制限し、血管の完全性を回復し、治癒を促進することができる。血管損傷に続いて、組織因子（ＴＦ）が循環にさらされ、フィブリノーゲンをフィブリン塊に変換する中心凝固酵素トロンビンの生成をもたらすタンパク質分解反応のカスケードを引き起こす。

歴史的に、補体活性化経路は、凝固カスケードとは別個に見なされてきが、これら２つのシステムの相互作用は、新たな検討に値する。凝固及び補体は、恒常性を維持するための一般的な病態生理学的刺激に応答して、重複する時空間的様式で協調的に活性化され、疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、冠動脈心疾患、糖尿病、虚血－再灌流傷害、外傷、発作性夜間ヘモグロビン尿症、加齢性黄斑変性及び非定型溶血性尿毒症症候群によって証明されるように、自然免疫及び凝固応答の未チェックの活性化があるときに現れる。実際、補体阻害剤の導入は、これらの障害のいくつかに関連する炎症性障害及び血栓性障害を同時に治療することが見出されている。

上記のように、補体系は、３つの主要な経路を介して活性化され、全てが中心補体成分Ｃ３のタンパク質分解活性化に集約される。続いて、Ｃ５コンバターゼの形成は、アルギニン７５１（Ｒ７５１）におけるＣ５の切断をもたらして、走化性及びアナフィラトキシ性Ｃ５ａ断片を遊離させ、Ｃ５ｂを生成させる。Ｃ５ｂは、Ｃ５ｂ依存性溶解膜侵襲複合体（ＭＡＣ；Ｃ５ｂ－９としても知られる）の構築の開始因子であり、損傷細胞及び病原体の破壊を担う。

補体と凝固との間のいくつかの分子的連結が同定されている。最も注目すべきことに、新たな補体活性化経路として記載されたものにおいて、トロンビンは、Ｃ５をおそらくＲ７５１で切断し、それによってＣ３の非存在下でＣ５ａを放出することによって補体の活性化を直接促進することができることが見出された（Ｈｕｂｅｒ－Ｌａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２００６．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１２（６）：６８２－６８７）。しかし、これらの研究は、トロンビンと真正Ｃ５コンバターゼとを比較せず、限られた生化学的分析のみを行い、したがって、経路の生理学的関連性は評価できなかった。

精製された血漿ベースのシステムを使用して、アナフィラトキシンＣ５ａの放出及びＭＡＣの成分であるＣ５ｂの生成を測定することによって、Ｃ５に対するトロンビン及びＣ５コンバターゼの効果を評価した。トロンビンは、Ｒ７５１でＣ５を十分に切断せず、最小限のＣ５ａ及びＣ５ｂをもたらしたが、新たに同定された高度に保存されたＲ９４７部位でＣ５を効率的に切断し、これまでに記載されていない中間体Ｃ５_Ｔ及びＣ５ｂ_Ｔを生成することが発見された。血漿の組織因子誘導凝固は、Ｒ７５１の代わりに、この新しいＲ９４７部位に対応するトロンビン感受性部位でのＣ５のタンパク質分解をもたらした。Ｃ５をトロンビン及びＣ５コンバターゼで組み合わせて処理すると、Ｃ５ａ及びＣ５ｂ_Ｔが得られ、後者はＣ５ｂ－９よりも有意に高い溶解活性を有するＣ５ｂ_Ｔ－９膜侵襲複合体を形成する。したがって、補体活性化のための新しいパラダイムが提案されており、このパラダイムでは、トロンビンは、２つの酵素による協調的なタンパク質分解によって生成される、以前には同定されていなかったＣ５生成物の形成を介して、より活性なＭＡＣの形成を開始する際のＣ５コンバターゼとの不変かつ重要なパートナーである。これらの発見は、多くの疾患で起こる凝固活性化の状況における自然免疫の調節に対する新たな洞察を提供する。（Ｋｒｉｓｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２０１４）．Ｂｌｏｏｄ．１２０（８）：１７１７－１７２５）．

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、トロンビン誘導補体活性化を阻害することができる。したがって、そのような化合物は、トロンビン誘導補体活性化から生じる溶血を治療するために使用することができる。

補体経路と凝固経路との間の分子的連結の知見を考慮すると、補体は、凝固及び／又は炎症カスケードの更なる成分によって活性化することができると考えられる。例えば、わずかに異なる基質特異性を有する他のセリンプロテアーゼも同様に作用し得る。Ｈｕｂｅｒ－Ｌａｎｇら（２００６）は、天然Ｃ３とインキュベートした場合、トロンビンがＣ５を切断するだけでなく、インビトロで生成したＣ３ａも切断することを示した（Ｈｕｂｅｒ－Ｌａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２００６．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１２（６）：６８２－６８７；その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。）同様に、ＦＸａ、ＦＸＩａ及びプラスミンなどの凝固経路の他の成分は、Ｃ５及びＣ３の両方を切断することが見出されている。

具体的には、トロンビン活性化を介して観察されたものと同様の機構で、プラスミン、ＦＸａ、ＦＩＸａ及びＦＸＩａがＣ５を切断してＣ５ａ及びＣ５ｂを生成できることが観察されている（Ａｍａｒａ，ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８５：５６２８－５６３６；Ａｍａｒａ，ｅｔ ａｌ．，（２００８）’’Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ’’ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ＩＩ，Ｊ．Ｄ．Ｌａｍｂｒｉｓ（ｅｄ．），ｐｐ．７１－７９）。生成されたアナフィラトキシンは、それぞれ好中球及びＨＭＣ－１細胞の用量依存性走化性応答によって示されるように、生物学的に活性であることが見出された。プラスミン誘導切断活性は、セリンプロテアーゼ阻害剤アプロチニン及びロイペプチンによって用量依存的にブロックすることができた。これらの知見は、凝固システムに属する様々なセリンプロテアーゼが、確立された経路とは無関係に補体カスケードを活性化できることを示唆している。更に、機能的Ｃ５ａ及びＣ３ａが生成され（免疫ブロット法及びＥＬＩＳＡによって検出される）、これらは両方とも炎症応答に極めて重要に関与することが知られている。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、プラスミン、ＦＸａ、ＦＩＸａ、ＦＸＩａ及び凝固経路の他のプロテアーゼによるＣ５の活性化を阻害することができる。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤は、Ｃ５からＣ５ａ及びＣ５ｂ断片への切断を阻害する。そのような阻害活性の分析及び検出は、免疫学的アッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって行うことができる。場合によっては、Ｃ５阻害剤活性を検出するための免疫学的アッセイは、Ｃ５断片（例えばＣ５ａ断片）を検出するＥＬＩＳＡを含むことができる。場合によっては、免疫学的アッセイは、ＭＡＣ集合の指標を検出することができる。

炎症プロセス中に好中球及びマクロファージによって分泌される酵素であるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）も、Ｃ５から走化性Ｃ５ａ様断片を放出することが長い間知られている。しかし、このＣ５ａ様断片は、ＨＬＥが、補体コンバターゼへの曝露後に通常Ｃ５をＣ５ａ及びＣ５ｂに切断する切断部位でペプチド結合を切断しないので、Ｃ５ａと同一ではない。むしろ、ＨＬＥによる補体Ｃ５の切断は、ＭＡＣ形成に関与することができる機能的に活性なＣ５ｂ様分子を生成することも見出されている（Ｖｏｇｔ，（１９９９）．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ．２０１：４７０－４７７）。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＨＬＥ及び炎症カスケードの他のプロテアーゼによるＣ５の活性化を阻害することができる。

Ｉ．化合物及び組成物
Ｃ５相互作用化合物
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物は小分子であってもよい。そのような小分子化合物は、約１００～約２００００ｇ／ｍｏｌ（例えば、約１００～約２００、～約３００、～約４００、～約５００、～約６００、～約７００、～約８００、～約９００、～約１０００、～約１１００、～約１２００、～約１３００、～約１４００、～約１５００、～約１６００、～約１７００、～約１８００、～約１９００、～約２０００、～約５０００、～約１００００、～約１５０００、又は～約２００００ｇ／ｍｏｌ）のサイズを有することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、約２００～約１０００ｇ／ｍｏｌのサイズを有することができる。

本開示のＣ５相互作用化合物は、約２０Å^２～約２５０Å^２（例えば、約２０Å^２～約４０Å^２、～約６０Å^２、～約８０Å^２、～約１００Å^２、～約１２０Å^２、～約１４０Å^２、～約１６０Å^２、～約１８０Å^２、又は～約２００Å^２）のトポロジカル極性表面積（ＴＰＳＡ）を有することができる。いくつかの実施形態では、Ｃ５相互作用化合物は、約４０Å^２～約６０Å^２、～約８０Å^２、～約１００Å^２、～約１２０Å^２、～約１４０Å^２、～約１６０Å^２、又は～約１８０Å^２のＴＰＳＡを有することができる。特定の実施形態では、化合物は、約４０Å^２～約１８０Å^２のＴＰＳＡを有することができる。本明細書で使用される場合、ＴＰＳＡという用語は、分子中の極性原子の表面の予測和を指す。

Ｃ５相互作用化合物はＣ５に結合することができる。Ｃ５結合は、例えば、化合物とＣ５との間の相互作用の平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄ値は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析によって得ることができる。本開示のＣ５相互作用化合物は、Ｃ５との相互作用について、約０．０１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５０００ｎＭ又は約１０００ｎＭ～約１００００ｎＭのＫ_Ｄを示すことができる。

いくつかの実施形態では、Ｃ５結合は、蛍光偏光を使用して評価することができる。そのような方法によれば、蛍光Ｃ５結合プローブの置換を評価することができる。

いくつかの実施形態では、小分子Ｃ５相互作用化合物は、生体分子阻害剤よりも利益を提供する特性を有することができる。これらには、膜透過性及び溶解性の増加が含まれ得るが、これらに限定されない。膜透過性小分子は、短時間で細胞内に拡散し、したがってより速い治療効果を提供することができる。小分子は、一般に、製造コストが低く、貯蔵／輸送が容易である（小分子は、生物学的分子と同様の貯蔵／輸送制限を有さない）ため、より費用効果が高い。小分子は、代謝的に安定であり、好ましいバイオアベイラビリティを有し、経口送達に適し得るように設計することができる。更に、小分子は、異なる送達経路、例えば局所、眼、静脈内又は皮下により適しているように設計することができる。

Ｃ５阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物は、Ｃ５阻害剤を含む。

いくつかの尿素誘導体

補体阻害剤は以前に記載されている（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．ｉｎ ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１２，３（４）：３１７－２１及び国際公開第２０１３０９１２８５号、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。これらには、古典的経路、レクチン経路、及び代替経路を介してＣ９沈着を阻害することができる１－フェニル－３－（１－フェニルエチル）尿素誘導体が含まれる。このような化合物は、Ｃ９に対する選択性を示し、Ｃ３及びＣ４沈着の活性に影響を及ぼさない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、国際公開第２０１３０９１２８５号に提示されている化合物のいずれかを含むことができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。このような化合物としては、表１のＳＭ０００９が挙げられる。

Ｃ５相互作用化合物がＣ５活性を阻害する能力は、溶血アッセイによって特徴付けることができる。溶血アッセイは、異なるフォーマットを含むことができるが、一般に、赤血球溶解に対する１つ又は複数の因子の効果を分析することを含む。いくつかのアッセイによれば、Ｃ５活性に対する感受性を確実にするために感作された赤血球を使用することができる。そのような細胞は、抗体感作ヒツジ赤血球を含むことができる。感作赤血球を、Ｃ５阻害剤の存在下又は非存在下でＣ５タンパク質及び他の補体成分と組み合わせることができ、赤血球溶血のレベルを測定することができる（例えば、分光光度分析による）。結果を使用して、阻害剤を半数阻害濃度（ＩＣ_５０）で特徴付けることができ、ＩＣ_５０は溶血を半減させるのに必要な阻害剤の濃度を表す。いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．０１ｎＭ～約１ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約５ｎＭ～約５００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１０００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約４００ｎＭ～約４０００ｎＭ、約８００ｎＭ～約８０００ｎＭ、約２５００ｎＭ～約１００００ｎＭ又は約５０００ｎＭ～約２００００ｎＭのＩＣ_５０で赤血球溶解を阻害することができる。

いくつかの実施形態では、Ｃ５相互作用化合物による阻害は、Ｃ５活性の１つ又は複数の生成物を分析することによって評価することができる。Ｃ５活性生成物の分析は、当技術分野で公知の標準的な免疫学的アッセイを使用して実施することができる。そのような生成物としては、Ｃ５切断生成物（例えば、Ｃ５ａ又はＣ５ｂ）を挙げることができる。場合によっては、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）形成が評価される。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤を、特定の活性化経路から生じるＣ５活性の阻害について評価することができる。そのような経路としては、古典的、代替的及びレクチン経路を挙げることができる。特定の経路の阻害は、当技術分野で公知の標準的な手順に従って分析することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、溶解度を改善するために最適化することができる。場合によっては、溶解度が増強されたＣ５阻害剤化合物は、Ｃ５活性の阻害の改善を示すことができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、バイオアベイラビリティを調節するために最適化することができる。本明細書で使用される場合、「バイオアベイラビリティ」という用語は、全身循環に到達する投与された化合物の割合を指す。静脈内投与された化合物のバイオアベイラビリティは１００％に近いが、例えば、経口投与又は局所投与された化合物では吸収が不完全なため、その割合はより低くなる可能性がある。バイオアベイラビリティは、例えば、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ（ＤＭＰＫ）研究を行うことによって決定することができる。そのような研究は、インビボで行うことができる。いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物のバイオアベイラビリティは、約１０％～約１００％、例えば約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は約１００％の範囲である。いくつかの実施形態では、バイオアベイラビリティは約３０％である。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．０１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５０００ｎＭ又は約１０００ｎＭ～約１００００ｎＭのＣ５に対するＫ_Ｄを有することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．０１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約７５ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２６０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約２８０ｎＭ、約２７０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２９０ｎＭ～約３２０ｎＭ、約３１０ｎＭ～約３４０ｎＭ、約３３０ｎＭ～約３６０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約３８０ｎＭ、約３７０ｎＭ～約４００ｎＭ、約３９０ｎＭ～約４２０ｎＭ、約４１０ｎＭ～約４４０ｎＭ、約４３０ｎＭ～約４６０ｎＭ、約４５０ｎＭ～約４８０ｎＭ、約４７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５０００ｎＭ、又は約１０００ｎＭ～約１００００ｎＭの半有効濃度（ＥＣ_５０）でＣ５に結合することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．０１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約７５ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２６０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約２８０ｎＭ、約２７０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２９０ｎＭ～約３２０ｎＭ、約３１０ｎＭ～約３４０ｎＭ、約３３０ｎＭ～約３６０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約３８０ｎＭ、約３７０ｎＭ～約４００ｎＭ、約３９０ｎＭ～約４２０ｎＭ、約４１０ｎＭ～約４４０ｎＭ、約４３０ｎＭ～約４６０ｎＭ、約４５０ｎＭ～約４８０ｎＭ、約４７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５０００ｎＭ、又は約１０００ｎＭ～約１００００ｎＭのＩＣ_５０で赤血球溶解を阻害することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．０１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約７５ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２６０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約２８０ｎＭ、約２７０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２９０ｎＭ～約３２０ｎＭ、約３１０ｎＭ～約３４０ｎＭ、約３３０ｎＭ～約３６０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約３８０ｎＭ、約３７０ｎＭ～約４００ｎＭ、約３９０ｎＭ～約４２０ｎＭ、約４１０ｎＭ～約４４０ｎＭ、約４３０ｎＭ～約４６０ｎＭ、約４５０ｎＭ～約４８０ｎＭ、約４７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５０００ｎＭ、又は約１０００ｎＭ～約１００００ｎＭのＩＣ_５０でＣ５ａの生成を阻害することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．０１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約７５ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２６０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約２８０ｎＭ、約２７０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２９０ｎＭ～約３２０ｎＭ、約３１０ｎＭ～約３４０ｎＭ、約３３０ｎＭ～約３６０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約３８０ｎＭ、約３７０ｎＭ～約４００ｎＭ、約３９０ｎＭ～約４２０ｎＭ、約４１０ｎＭ～約４４０ｎＭ、約４３０ｎＭ～約４６０ｎＭ、約４５０ｎＭ～約４８０ｎＭ、約４７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５０００ｎＭ、又は約１０００ｎＭ～約１００００ｎＭのＩＣ_５０で膜侵襲複合体（ＭＡＣ）形成を阻害することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．０１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約７５ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２６０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約２８０ｎＭ、約２７０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２９０ｎＭ～約３２０ｎＭ、約３１０ｎＭ～約３４０ｎＭ、約３３０ｎＭ～約３６０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約３８０ｎＭ、約３７０ｎＭ～約４００ｎＭ、約３９０ｎＭ～約４２０ｎＭ、約４１０ｎＭ～約４４０ｎＭ、約４３０ｎＭ～約４６０ｎＭ、約４５０ｎＭ～約４８０ｎＭ、約４７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５０００ｎＭ、又は約１０００ｎＭ～約１００００ｎＭのＩＣ_５０でマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）補体経路を阻害することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．０１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約３０ｎＭ～約６０ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約７５ｎＭ～約１００ｎＭ、約９０ｎＭ～約１２０ｎＭ、約１１０ｎＭ～約１４０ｎＭ、約１３０ｎＭ～約１６０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約１８０ｎＭ、約１７０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１９０ｎＭ～約２２０ｎＭ、約２１０ｎＭ～約２４０ｎＭ、約２３０ｎＭ～約２６０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約２８０ｎＭ、約２７０ｎＭ～約３００ｎＭ、約２９０ｎＭ～約３２０ｎＭ、約３１０ｎＭ～約３４０ｎＭ、約３３０ｎＭ～約３６０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約３８０ｎＭ、約３７０ｎＭ～約４００ｎＭ、約３９０ｎＭ～約４２０ｎＭ、約４１０ｎＭ～約４４０ｎＭ、約４３０ｎＭ～約４６０ｎＭ、約４５０ｎＭ～約４８０ｎＭ、約４７０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２０００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５０００ｎＭ、又は約１０００ｎＭ～約１００００ｎＭのＩＣ_５０で代替補体経路を阻害することができる。

一般構造
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物（Ｃ５阻害剤など）の構造は、式（１００）の一般構造：

又はその薬学的に許容される塩に包含することができ、式中
Ｚ^ＡはＮ又はＣＲ２であり、Ｚ^ＢはＮ又はＣＲ１であり、Ｚ^ＣはＮ又はＣＲ５であり、但し、
Ｚ^ＡがＮの場合、Ｚ^Ｂ＝ＣＲ_１及びＺ^Ｃ＝ＣＲ_５であり、
Ｚ^ＢがＮの場合、Ｚ^Ａ＝ＣＲ_２及びＺ^Ｃ＝ＣＲ_５であり
Ｚ^ＣがＮの場合、Ｚ^Ａ＝ＣＲ_２及びＺ^Ｂ＝ＣＲ_１であり
Ｚ^ＢとＺ^Ｃの両方がＮの場合、Ｚ^Ａ＝ＣＲ_２であり、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、又はＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ３又はＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ６又はＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、置換されていてもよく、場合により、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素及びカルボニル基と一緒になって置換されていてもよい５～７員の複素環を形成することができ、
Ｒ８はアルキル基であり、式中、アルキル基は、置換されていてもよく、場合により、Ｒ８及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５～６員の複素環のためであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシル基、例えば、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

の構造を有する置換アルキル基であり、式中、Ｒ９又はＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル基、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～８員の環式又は複素環式基を形成し、式中、環式又は複素環式基は、置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、置換されていてもよい環式基である。環式基は、飽和、芳香族、非芳香族、不飽和、又は部分不飽和であってもよい。環式基は、アリール、ヘテロアリール、多環式又は多複素環式であってもよい。ヘテロアリール又は多複素環式基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

ではない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物（Ｃ５阻害剤など）の構造は、式（２００）の一般構造：

又は、その薬学的に許容される塩に包含することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ３又はＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ６又はＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は任意に置換されており、場合により、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素及びカルボニル基と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の複素環を形成することができ、
Ｒ８は、アルキル基であり、式中、アルキル基は任意に置換されており、場合により、Ｒ８及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５～６員の複素環のためであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシル基、例えば、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

の構造を有する置換アルキル基であり、式中、Ｒ９又はＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル基、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～８員の環式又は複素環式基を形成し、式中、環式又は複素環式基は、置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、置換されていてもよい環式基である。環式基は、飽和、芳香族、非芳香族、不飽和、又は部分不飽和であってもよい。環式基は、アリール、ヘテロアリール、多環式又は多複素環式であってもよい。ヘテロアリール又は多複素環式基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

ではない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物（Ｃ５阻害剤など）の構造は、式（３００）の一般構造：

又は、その薬学的に許容される塩に包含することができ、式中、Ｒ２又はＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ３又はＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ６又はＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素及びカルボニル基と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の複素環を形成することができ、
Ｒ８は、アルキル基であり、式中、アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ８及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５～６員の複素環のためであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ５は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシル基、例えば、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

の構造を有する置換アルキル基であり、式中、Ｒ９又はＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル基、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～８員の環式又は複素環式基を形成し、式中、環式又は複素環式基は、置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、置換されていてもよい環式基である。環式基は、飽和、芳香族、非芳香族、不飽和、又は部分不飽和であってもよい。環式基は、アリール、ヘテロアリール、多環式又は多複素環式であってもよい。ヘテロアリール又は多複素環式基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

ではない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物（Ｃ５阻害剤など）の構造は、式（４００）の一般構造：

又は、その薬学的に許容される塩に包含することができ、式中、Ｒ１又はＲ２は、独立して、Ｈ、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ３又はＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ６又はＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素及びカルボニル基と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の複素環を形成することができ、
Ｒ８は、アルキル基であり、式中、アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ８及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５～６員の複素環のためであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシル基、例えば、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

の構造を有する置換アルキル基であり、式中、Ｒ９又はＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル基、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～８員の環式又は複素環式基を形成し、式中、環式又は複素環式基は、置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、置換されていてもよい環式基である。環式基は、飽和、芳香族、非芳香族、不飽和、又は部分不飽和であってもよい。環式基は、アリール、ヘテロアリール、多環式又は多複素環式であってもよい。ヘテロアリール又は多複素環式基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

ではない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物（Ｃ５阻害剤など）の構造は、式（５００）の一般構造：

又は、その薬学的に許容される塩に包含することができ、式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ３又はＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ６又はＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素及びカルボニル基と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の複素環を形成することができ、
Ｒ８は、アルキル基であり、式中、アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ８及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５～６員の複素環のためであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシル基、例えば、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

の構造を有する置換アルキル基であり、式中、Ｒ９又はＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル基、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～８員の環式又は複素環式基を形成し、式中、環式又は複素環式基は、置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、置換されていてもよい環式基である。環式基は、飽和、芳香族、非芳香族、不飽和、又は部分不飽和であってもよい。環式基は、アリール、ヘテロアリール、多環式又は多複素環式であってもよい。ヘテロアリール又は多複素環式基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

ではない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物（Ｃ５阻害剤など）の構造は、式（６００）の一般構造：

又は、その薬学的に許容される塩に包含することができ、式中、Ｒ１又はＲ５は、独立して、Ｈ、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ３又はＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ６又はＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は任意に置換されており、場合により、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素及びカルボニル基と一緒になって、置換されていてもよい５～７員の複素環を形成することができ、
Ｒ８は、アルキル基であり、式中、アルキル基は任意に置換されており、場合により、Ｒ８及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５～６員の複素環のためであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシル基、例えば、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

の構造を有する置換アルキル基であり、式中、Ｒ９又はＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル基、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～８員の環式又は複素環式基を形成し、式中、環式又は複素環式基は、置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、置換されていてもよい環式基である。環式基は、飽和、芳香族、非芳香族、不飽和、又は部分不飽和であってもよい。環式基は、アリール、ヘテロアリール、多環式又は多複素環式であってもよい。ヘテロアリール又は多複素環式基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ８は、

ではない。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物（Ｃ５阻害剤など）の構造は、式（７００）の一般構造：

又は、その薬学的に許容される塩に包含することができ、式中、
Ｒ３又はＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール、又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、任意に置換されており、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換されており、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
Ｚ^Ｄは、Ｎ又はＣＲ_１４から選択され、式中、Ｒ１４は、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、置換されていてもよく、
Ｚ^Ｅは、Ｎ又はＣＨから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｃ３～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８環式アルキル、Ｃ３～Ｃ８アルケニル、Ｃ３～Ｃ８アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ３～Ｃ８アルコキシル、アリール又はヘテロアリール基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アルコキシル基、例えば、

である。

いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、アミド基を含む。

式（７００）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ００１９－ＣＵ００３２，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００３９，ＣＵ００４１，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４６，ＣＵ００４８－ＣＵ００５１，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５９－ＣＵ００６２，ＣＵ００２２８，ＣＵ０２２９，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２３４，ＣＵ０２３５，ＣＵ０２３９－ＣＵ０２６２，ＣＵ００５００，ＣＵ０５０２，ＣＵ０５０４，ＣＵ０５０６，ＣＵ０５０８－ＣＵ０５１０，ＣＵ０５１３－ＣＵ０５１６，ＣＵ０５１８－ＣＵ０５３０，ＣＵ０５３２－ＣＵ０５３５，ＣＵ０５３８－ＣＵ０５４１，ＣＵ０５４３，ＣＵ－０５４７，ＣＵ０５４９，ＣＵ０５５１，ＣＵ０５５３，ＣＵ０５５６，ＣＵ０５５７，ＣＵ０５５９－ＣＵ０５６１，ＣＵ０５６３，ＣＵ０５６４，ＣＵ０５６６，ＣＵ０５６７，ＣＵ０５６９，ＣＵ０５７０，ＣＵ０５７２，ＣＵ０５７５－ＣＵ０５７７，ＣＵ０５８０－ＣＵ０５８３，ＣＵ０５８８，ＣＵ０５９０，ＣＵ０５９１，ＣＵ０５９３，ＣＵ０５９５，ＣＵ０５９９，ＣＵ０６００，ＣＵ０６０２－ＣＵ０６０４，ＣＵ０６０６，ＣＵ０６１０，ＣＵ０６１２，ＣＵ０６２０，ＣＵ０６２２，ＣＵ０６２３，ＣＵ０６２５，ＣＵ０６２７，ＣＵ０６２９，ＣＵ０６３０，ＣＵ０６３１，ＣＵ０６３３，ＣＵ０６３７，ＣＵ０６３９－ＣＵ０６４１，ＣＵ０６４４，ＣＵ０６４６，ＣＵ０６５３，ＣＵ０６５４，ＣＵ０６５６，ＣＵ０６５８，ＣＵ０６６５－ＣＵ０６６７，ＣＵ０６７５，ＣＵ０６７８，ＣＵ０６８１，ＣＵ０６８３，ＣＵ０６８４，ＣＵ０６８９，ＣＵ０６９２，ＣＵ０６９４，ＣＵ０６９６，ＣＵ０７０３，ＣＵ０７０５，ＣＵ０７０７，ＣＵ０７１０，ＣＵ０７１４，ＣＵ０７３０，ＣＵ０７３５，ＣＵ０７３７，ＣＵ０７４５，ＣＵ０７４７，ＣＵ０７４９，ＣＵ０７５１－ＣＵ０７５３，ＣＵ０７５６，ＣＵ０７６１，ＣＵ０７６４－ＣＵ０７６７，ＣＵ０７７３，ＣＵ０７７７，ＣＵ０７７８，ＣＵ０７８０，ＣＵ０７８１，ＣＵ０７８５，ＣＵ０７８６，ＣＵ０７８９，ＣＵ０７９０，ＣＵ０７９２－ＣＵ０７９５，ＣＵ０７９８－ＣＵ０８０１，ＣＵ０８０３，ＣＵ０８０４，ＣＵ０８０６，ＣＵ０８１１，ＣＵ０８１２，ＣＵ０８１７，ＣＵ０８１８，ＣＵ０８２０－ＣＵ０８２２，ＣＵ０８２４，ＣＵ０８２８，ＣＵ０８２９，ＣＵ０８３１，ＣＵ０８３５，ＣＵ０８３７，ＣＵ０８４２，ＣＵ０８４３，ＣＵ０８４５－ＣＵ０８４７，ＳＣ０００１－ＳＣ００１５，ＳＣ０１００，ＳＣ０１０３，ＳＣ０１０５－ＳＣ０１１３，ＳＣ０１１５－ＳＣ０１１７，ＳＣ０１１９，ＳＣ０１２０，ＳＣ０１２２，ＳＣ０１２４，ＳＣ０１２５，ＳＣ０１２７－ＳＣ０１２９，ＳＣ０１３１，ＳＣ０１３３，ＳＣ０１４３，ＳＣ０１４５，ＳＣ０１４７，ＳＣ０１５０，ＳＣ０１５１，ＳＣ０１５４－ＳＣ０１５６，ＳＣ０１６４，ＳＣ０１６７－ＳＣ０１６９，ＳＣ０１７１，ＳＣ０１７４，ＳＣ０１７７，ＳＣ０２０３，ＳＣ０２０５，ＳＣ０２０８，ＳＣ０２１１，ＳＣ０２１４，ＳＣ０２１９及びＳＣ０２２７が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物（Ｃ５阻害剤など）の構造は、式（７０１）の一般構造：

又は、その薬学的に許容される塩に包含することができ、式中、
Ｒ１１は、Ｈ又はメチル基であり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
Ｒ１５又はＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～８員の複素環式基を形成し、式中、複素環式基は、置換されていてもよく、
Ｒ１７は、ハロゲン、アルキル基、又はアルコキシル基であり、
Ｒ１８は、アルキル基であり、
Ｚ^Ｄは、Ｎ又はＣＲ_１４から選択され、式中、Ｒ１４は、Ｈ又はアルキル基であり、式中、アルキル基は、置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ又はＣｌである。

いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ３～Ｃ８アルキル又はＣ３～Ｃ８アルコキシル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ３～Ｃ８アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、

である。

いくつかの実施形態では、Ｚ^Ｄは、Ｎ又はＣＨから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は両方とも、メチル基などのＣ１～Ｃ３アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員非芳香族複素環式基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環式基は、

であり、式中、Ｒ１７はアルキル基であり、式中、アルキル基は置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、アミン基で置換されたアルキル基である。

式（７０１）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ００２５－ＣＵ００３１，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４６，ＣＵ００４８－ＣＵ００５１，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５９－ＣＵ００６２，ＣＵ００２２８，ＣＵ０２２９，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２３５，ＣＵ０２３９，ＣＵ０２４２－ＣＵ０２４７，ＣＵ０２５２，ＣＵ０２５３，ＣＵ０２５５－ＣＵ０２６２，ＣＵ０５０２，ＣＵ０５０４，ＣＵ０５０６，ＣＵ０５０８－ＣＵ０５１０，ＣＵ０５１５，ＣＵ０５１６，ＣＵ０５１８－ＣＵ０５２４，ＣＵ０５２６，ＣＵ０５２８－ＣＵ０５３０，ＣＵ０５３２－ＣＵ０５３５，ＣＵ０５３８－ＣＵ０５４１，ＣＵ０５４３，ＣＵ０５４９，ＣＵ０５５３，ＣＵ０５５７，ＣＵ０５６０，ＣＵ０５６１，ＣＵ０５６７，ＣＵ０５７２，ＣＵ０５８２，ＣＵ０５９１，ＣＵ０５９５，ＣＵ０６０２，ＣＵ０６０３，ＣＵ０６０６，ＣＵ０６１０，ＣＵ０６２５，ＣＵ０６５６，ＣＵ０６６５，ＣＵ０６８１，ＣＵ０６９４，ＣＵ０６９６，ＣＵ０７０３，ＣＵ０７０７，ＣＵ０７３７，ＣＵ０７４７，ＣＵ０７５２，ＣＵ０７６１，ＣＵ０７６４，ＣＵ０７６５，ＣＵ０７６７，ＣＵ０７８０，ＣＵ０７９０，ＣＵ０７９４，ＣＵ０７９９，ＣＵ０８００，ＣＵ０８０３，ＣＵ０８１１，ＣＵ０８１７，ＣＵ０８２８，ＣＵ０８２９，ＣＵ０８４３，ＣＵ０８４６，ＣＵ０８４７，ＳＣ０００１－ＳＣ０００９，ＳＣ００１１，ＳＣ００１２，ＳＣ００１４，ＳＣ０１００，ＳＣ０１０３，ＳＣ０１０５－ＳＣ０１１３，ＳＣ０１１５－ＳＣ０１１７，ＳＣ０１１９，ＳＣ０１２０，ＳＣ０１２２，ＳＣ０１２４，ＳＣ０１２５，ＳＣ０１２７－ＳＣ０１２９，ＳＣ０１３３，ＳＣ０１４３，ＳＣ０１４５，ＳＣ０１４７，ＳＣ０１５４－ＳＣ０１５６，ＳＣ０１６４，ＳＣ０１６８，ＳＣ０１７１，ＳＣ０１７４，ＳＣ０１７７，ＳＣ０２０５及びＳＣ０２０８が挙げられる。

１）直鎖尿素Ｃ５相互作用化合物
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物は、表１に提示されるＳＭ０００１－ＳＭ０１２１，ＳＭ０２００－ＳＭ０２１９，Ｃ５ＩＮＨ－０２９４，Ｃ５ＩＮＨ－０２９６，Ｃ５ＩＮＨ－０２９８，Ｃ５ＩＮＨ－０３０３，Ｃ５ＩＮＨ－０３１０，Ｃ５ＩＮＨ－０３１１，Ｃ５ＩＮＨ－０３１５，Ｃ５ＩＮＨ－０３１６，Ｃ５ＩＮＨ－０３１７，Ｃ５ＩＮＨ－０３１８，Ｃ５ＩＮＨ－０３１９，Ｃ５ＩＮＨ－０３２１，Ｃ５ＩＮＨ－０３２３，Ｃ５ＩＮＨ－０３２４，Ｃ５ＩＮＨ－０３２６，Ｃ５ＩＮＨ－０３２９，Ｃ５ＩＮＨ－０３３０，Ｃ５ＩＮＨ－０３３３，Ｃ５ＩＮＨ－０３３５，Ｃ５ＩＮＨ－０３３６，Ｃ５ＩＮＨ－０３３８，Ｃ５ＩＮＨ－０３３９，Ｃ５ＩＮＨ－０３４０，Ｃ５ＩＮＨ－０３４２，Ｃ５ＩＮＨ－０３４３，Ｃ５ＩＮＨ－０３４８，Ｃ５ＩＮＨ－０３４９，Ｃ５ＩＮＨ－０３５０，Ｃ５ＩＮＨ－０３５２，Ｃ５ＩＮＨ－０３５３，Ｃ５ＩＮＨ－０３５５，Ｃ５ＩＮＨ－０３５６，Ｃ５ＩＮＨ－０３５７，Ｃ５ＩＮＨ－０３６１，Ｃ５ＩＮＨ－０３６６，Ｃ５ＩＮＨ－０３６７，Ｃ５ＩＮＨ－０３６９，Ｃ５ＩＮＨ－０３７０，Ｃ５ＩＮＨ－０３７１，Ｃ５ＩＮＨ－０３７２，Ｃ５ＩＮＨ－０３７３，Ｃ５ＩＮＨ－０３７７，Ｃ５ＩＮＨ－０３７９，Ｃ５ＩＮＨ－０３８１，Ｃ５ＩＮＨ－０３８２，Ｃ５ＩＮＨ－０３８３，Ｃ５ＩＮＨ－０３８４，Ｃ５ＩＮＨ－０３８５，Ｃ５ＩＮＨ－０３８７，Ｃ５ＩＮＨ－０３８８，Ｃ５ＩＮＨ－０３８９，Ｃ５ＩＮＨ－０３９０，Ｃ５ＩＮＨ－０３９１，Ｃ５ＩＮＨ－０３９５，Ｃ５ＩＮＨ－０３９６，Ｃ５ＩＮＨ－０３９７，Ｃ５ＩＮＨ－０３９８，Ｃ５ＩＮＨ－０３９９，Ｃ５ＩＮＨ－０４０１，Ｃ５ＩＮＨ－０４０２，Ｃ５ＩＮＨ－０４０３，Ｃ５ＩＮＨ－０４０６，Ｃ５ＩＮＨ－０４０９，Ｃ５ＩＮＨ－０４１０，Ｃ５ＩＮＨ－０４１１，Ｃ５ＩＮＨ－０４１４，Ｃ５ＩＮＨ－０４１７，Ｃ５ＩＮＨ－０４２０，Ｃ５ＩＮＨ－０４２１，Ｃ５ＩＮＨ－０４２２，Ｃ５ＩＮＨ－０４２５，Ｃ５ＩＮＨ－０４２８，Ｃ５ＩＮＨ－０４３１，Ｃ５ＩＮＨ－０４３２，Ｃ５ＩＮＨ－０４３６，Ｃ５ＩＮＨ－０４３７，Ｃ５ＩＮＨ－０４３８，Ｃ５ＩＮＨ－０４４０，Ｃ５ＩＮＨ－０４４３，Ｃ５ＩＮＨ－０４４６，Ｃ５ＩＮＨ－０４４７，Ｃ５ＩＮＨ－０４４８，Ｃ５ＩＮＨ－０４５０，Ｃ５ＩＮＨ－０４５２，Ｃ５ＩＮＨ－０４５３，Ｃ５ＩＮＨ－０４５４，Ｃ５ＩＮＨ－０４５６，Ｃ５ＩＮＨ－０４５８，Ｃ５ＩＮＨ－０４６０，Ｃ５ＩＮＨ－０４６２，Ｃ５ＩＮＨ－０４６３，Ｃ５ＩＮＨ－０４６９，Ｃ５ＩＮＨ－０４７２，Ｃ５ＩＮＨ－０４７３，Ｃ５ＩＮＨ－０４７４，Ｃ５ＩＮＨ－０４７６，Ｃ５ＩＮＨ－０４７７，Ｃ５ＩＮＨ－０４８４，Ｃ５ＩＮＨ－０４８５，Ｃ５ＩＮＨ－０４８６，Ｃ５ＩＮＨ－０４８７，Ｃ５ＩＮＨ－０４８８，Ｃ５ＩＮＨ－０４８９，Ｃ５ＩＮＨ－０４９０，Ｃ５ＩＮＨ－０４９１，Ｃ５ＩＮＨ－０４９２，Ｃ５ＩＮＨ－０４９６，Ｃ５ＩＮＨ－０４９７，Ｃ５ＩＮＨ－０４９８，Ｃ５ＩＮＨ－０５００，Ｃ５ＩＮＨ－０５０１，Ｃ５ＩＮＨ－０５０２，Ｃ５ＩＮＨ－０５０４，Ｃ５ＩＮＨ－０５０７，Ｃ５ＩＮＨ－０５０８，Ｃ５ＩＮＨ－０５０９，Ｃ５ＩＮＨ－０５１０，Ｃ５ＩＮＨ－０５１２，Ｃ５ＩＮＨ－０５１３，Ｃ５ＩＮＨ－０５１５，Ｃ５ＩＮＨ－０５１６，Ｃ５ＩＮＨ－０５１７，Ｃ５ＩＮＨ－０５１８，Ｃ５ＩＮＨ－０５１９，Ｃ５ＩＮＨ－０５２１，Ｃ５ＩＮＨ－０５２４，Ｃ５ＩＮＨ－０５２５，Ｃ５ＩＮＨ－０５２６，Ｃ５ＩＮＨ－０５２７，Ｃ５ＩＮＨ－０５３２，Ｃ５ＩＮＨ－０５３３，Ｃ５ＩＮＨ－０５３４，Ｃ５ＩＮＨ－０５３５，Ｃ５ＩＮＨ－０５３６，Ｃ５ＩＮＨ－０５３７，Ｃ５ＩＮＨ－０５３８，Ｃ５ＩＮＨ－０５３９，Ｃ５ＩＮＨ－０５４０，Ｃ５ＩＮＨ－０５４１，Ｃ５ＩＮＨ－０５４３，Ｃ５ＩＮＨ－０５４４，Ｃ５ＩＮＨ－０５４５，及びＣ５ＩＮＨ－０５４７のいずれか１つ、又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。

一般構造－－式（Ｉａ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（Ｉａ）による構造を有し：

式中、Ｒ_１は、アルキル、アルケニル、又はアルキニルなどの任意の適切な官能基であり、式中、アルキル、アルケニル、又はアルキニルのそれぞれは、更に置換されていてもよく、式中、Ｒ_２は、フェニル基などの任意の適切な官能基であり、式中、フェニル基は、１つ又は複数のハロゲンなどで置換されていてもよい。

式（Ｉａ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＭ０２００、ＳＭ０２０１、ＳＭ０２０２及びＳＭ０２０３が挙げられる。

一般構造－－式（Ｉｂ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（Ｉｂ）による構造を有し：

式中、Ｒ３は、－ＯＨ又は－Ｎ（Ｒ４）２などの任意の適切な官能基であり、
式中、各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル基、環式基、複素環式基、アリール基、又はヘテロアリール基などの任意の適切な官能基であり、式中、各基は、更に置換されていてもよく、又は２つのＲ４基は、複素環式基を形成していてもよく、これは更に置換されていてもよく、式中、環式基又は複素環式基は、

を含んでもよい。

式（Ｉｂ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＭ０２０４、ＳＭ０２０５、ＳＭ０２０６、ＳＭ０２０７、ＳＭ０２０８、ＳＭ０２０９、ＳＭ０２１０、ＳＭ０２１１、ＳＭ０２１２、ＳＭ０２１３、ＳＭ０２１４、ＳＭ０２１５及びＳＭ０２１６が挙げられる。

一般構造－式（Ｉｃ）
いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物は、式（Ｉｃ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^５は、置換されていてもよい環式基である。環式基は、飽和、芳香族、非芳香族、不飽和、又は部分不飽和であってもよい。環式基は、アリール、ヘテロアリール、多環式又は多複素環式であってもよい。ヘテロアリール又は多複素環式基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、

からなる群から選択され、各基は更に置換されていてもよい。

式（Ｉｃ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、Ｃ５ＩＮＨ－０２９４，Ｃ５ＩＮＨ－０２９６，Ｃ５ＩＮＨ－０２９８，Ｃ５ＩＮＨ－０３０３，Ｃ５ＩＮＨ－０３１０，Ｃ５ＩＮＨ－０３１１，Ｃ５ＩＮＨ－０３１７，Ｃ５ＩＮＨ－０３１８，Ｃ５ＩＮＨ－０３１９，Ｃ５ＩＮＨ－０３２１，Ｃ５ＩＮＨ－０３２３，Ｃ５ＩＮＨ－０３２４，Ｃ５ＩＮＨ－０３２６，Ｃ５ＩＮＨ－０３２９，Ｃ５ＩＮＨ－０３３０，Ｃ５ＩＮＨ－０３３３，Ｃ５ＩＮＨ－０３３５，Ｃ５ＩＮＨ－０３３８，Ｃ５ＩＮＨ－０３３９，Ｃ５ＩＮＨ－０３４０，Ｃ５ＩＮＨ－０３４２，Ｃ５ＩＮＨ－０３４３，Ｃ５ＩＮＨ－０３４８，Ｃ５ＩＮＨ－０３６１，Ｃ５ＩＮＨ－０３６９，Ｃ５ＩＮＨ－０３７０，Ｃ５ＩＮＨ－０３７７，Ｃ５ＩＮＨ－０３８１，Ｃ５ＩＮＨ－０３８２，Ｃ５ＩＮＨ－０３８３，Ｃ５ＩＮＨ－０３８４，Ｃ５ＩＮＨ－０３８９，Ｃ５ＩＮＨ－０３９０，Ｃ５ＩＮＨ－０３９１，Ｃ５ＩＮＨ－０３９８，Ｃ５ＩＮＨ－０３９９，Ｃ５ＩＮＨ－０４０１，Ｃ５ＩＮＨ－０４０２，Ｃ５ＩＮＨ－０４０３，Ｃ５ＩＮＨ－０４０９，Ｃ５ＩＮＨ－０４１０，Ｃ５ＩＮＨ－０４１１，Ｃ５ＩＮＨ－０４１４，Ｃ５ＩＮＨ－０４１７，Ｃ５ＩＮＨ－０４２０，Ｃ５ＩＮＨ－０４２１，Ｃ５ＩＮＨ－０４２８，Ｃ５ＩＮＨ－０４３６，Ｃ５ＩＮＨ－０４３７，Ｃ５ＩＮＨ－０４４３，Ｃ５ＩＮＨ－０４４６，Ｃ５ＩＮＨ－０４４７，Ｃ５ＩＮＨ－０４４８，Ｃ５ＩＮＨ－０４５０，Ｃ５ＩＮＨ－０４５２，Ｃ５ＩＮＨ－０４５３，Ｃ５ＩＮＨ－０４５４，Ｃ５ＩＮＨ－０４５３，Ｃ５ＩＮＨ－０４５６，Ｃ５ＩＮＨ－０４５８，Ｃ５ＩＮＨ－０４６０，Ｃ５ＩＮＨ－０４６２，Ｃ５ＩＮＨ－０４７２，Ｃ５ＩＮＨ－０４７３，Ｃ５ＩＮＨ－０４７４，Ｃ５ＩＮＨ－０４７６，Ｃ５ＩＮＨ－０４８４，Ｃ５ＩＮＨ－０４８５，Ｃ５ＩＮＨ－０４９０，Ｃ５ＩＮＨ－０４９１，Ｃ５ＩＮＨ－０４９６，Ｃ５ＩＮＨ－０４９７，Ｃ５ＩＮＨ－０４９８，Ｃ５ＩＮＨ－０５００，Ｃ５ＩＮＨ－０５０７，Ｃ５ＩＮＨ－０５０８，Ｃ５ＩＮＨ－０５１６，Ｃ５ＩＮＨ－０５１７，Ｃ５ＩＮＨ－０５１８，Ｃ５ＩＮＨ－０５２１，Ｃ５ＩＮＨ－０５２４，Ｃ５ＩＮＨ－０５２５，Ｃ５ＩＮＨ－０５２６，Ｃ５ＩＮＨ－０５３６，Ｃ５ＩＮＨ－０５３７，Ｃ５ＩＮＨ－０５３８，Ｃ５ＩＮＨ－０５０２，Ｃ５ＩＮＨ－０４７６，Ｃ５ＩＮＨ－０５３４，Ｃ５ＩＮＨ－０５３５，Ｃ５ＩＮＨ－０５４０，Ｃ５ＩＮＨ－０５４１，Ｃ５ＩＮＨ－０５４３，Ｃ５ＩＮＨ－０５４４，及びＣ５ＩＮＨ－０５４５が挙げられる。

一般構造－式（Ｉｄ）
いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物は、式（Ｉｄ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^５は、置換されていてもよい環式基である。環式基は、飽和、芳香族、非芳香族、不飽和、又は部分不飽和であってもよい。環式基は、アリール、ヘテロアリール、多環式又は多複素環式であってもよい。ヘテロアリール又は多複素環式基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、

からなる群から選択され、各基は更に置換されていてもよい。

式（Ｉｄ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、Ｃ５ＩＮＨ－０３１５、Ｃ５ＩＮＨ－０３１６及びＣ５ＩＮＨ－０３９５が挙げられる。

一般構造－式（Ｉｅ）
いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物は、式（Ｉｅ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^１は、置換されていてもよいアルキル基又はアルコキシル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ_４Ｈ_９、－ＯＣ_６Ｈ_１３、－ＯＣ_７Ｈ_１５、－ＮＨ（Ｃ_６Ｈ_１３）、

フェニル基、トルエン基、ピリジン基、ピリミジン基、

から選択され、各基は更に置換されていてもよい。

式（Ｉｅ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、Ｃ５ＩＮＨ－０３３６、Ｃ５ＩＮＨ－０３４９、Ｃ５ＩＮＨ－０３５０、Ｃ５ＩＮＨ－０３５７、Ｃ５ＩＮＨ－０３６７、Ｃ５ＩＮＨ－０４０６、Ｃ５ＩＮＨ－０４３２、Ｃ５ＩＮＨ－０４７７及びＣ５ＩＮＨ－０４６９が挙げられる。

一般構造－式（Ｉｆ）
いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物は、式（Ｉｆ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル基、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ、アリール及びヘテロアリール基から選択され、式中、各基は、Ｃ_１～Ｃ_６脂肪族基、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、ハロゲン、－ＣＦ_３、ニトリル、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＮＨ_２、－ＯＣＦ_３、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）、及び－Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_４アルキル）_２などであるがこれらに限定されない基で置換されていてもよい。

式（Ｉｆ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、Ｃ５ＩＮＨ－０４８６及びＣ５ＩＮＨ－０５１２が挙げられる。

一般構造－式（Ｉｇ）
いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物は、式（Ｉｇ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^３は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、

から選択され、式中、各基は、更に置換されてもよく、
Ｌ^１は、存在しないか、又は－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルケニル－、－シクロアルキル－、－複素環－、－アリール－、及び－ヘテロアリール－からなる群から選択することができ、式中、任意の－ＣＨ－は、－Ｏ－、－シクロアルキル－ＮＨ－、－アルキル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、－Ｎ（Ｒ^６）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｎ（Ｒ^６）－ＣＯ－、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｎ（Ｒ^６）－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ^７）－、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｎ（Ｒ^７）－ＳＯ_２－、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｎ（Ｒ^７）－ＣＯ－Ｏ－、－ＰＯ_２－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ^６－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）ＮＲ^６－Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－ＰＯ（Ｒ^６）－Ｏ－、－Ｐ（ＯＲ^６）_２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^６－、－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ^７－、及び－ＮＲ^６－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^７））＝Ｎ－に置換されていてもよく、式中、隣接するＲ^６及びＲ^７は、連結されて、５～６員環を形成してもよく、Ｒ^５は、水素、Ｒ^６、アリール、及びヘテロアリール基から選択することができ、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ８アルキル基から選択することができ、これらは、独立して、Ｃ１～Ｃ６脂肪族基；窒素、硫黄、又は酸素から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和、部分飽和、又は芳香環から選択される基で置換されていてもよく、式中、当該アルキル基のいずれかは、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、ハロゲン、－ＣＦ_３、ニトリル、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＮＨ_２、－ＯＣＦ_３、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、及び－Ｎ－（Ｃ１－Ｃ４－アルキル）_２から独立して選択される０～４個の置換基を含んでもよい。

一般構造－式（Ｉｈ）
いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物は、式（Ｉｈ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ^４は、水素ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ_２ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（Ｍｅ）_２、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ_４Ｈ_９、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ_６Ｈ_５、－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＯ－ＣＨ_３、

から選択され、式中、各基は、更に置換されていてもよく、Ｌ^１は、存在しないか、又は－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル－、－Ｃ_１～Ｃ_６－アルケニル－、－シクロアルキル－、－複素環－、－アリール－、及び－ヘテロアリール－からなる群から選択することができ、式中、任意の－ＣＨ－は、－Ｏ－、－シクロアルキル－ＮＨ－、－アルキル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ^６）－、－Ｎ（Ｒ^６）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｎ（Ｒ^６）－ＣＯ－、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｎ（Ｒ^６）－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ^７）－、－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｎ（Ｒ^７）－ＳＯ_２－、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^７）－、－Ｎ（Ｒ^７）－ＣＯ－Ｏ－、－ＰＯ_２－、－Ｐ（Ｏ）ＮＲ^６－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）ＮＲ^６－Ｏ－、－ＯＰ（Ｏ）Ｏ－、－Ｏ－ＰＯ（Ｒ^６）－Ｏ－、－Ｐ（ＯＲ^６）_２－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^６－、－Ｎ（Ｒ^６）－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＲ^７－、及び－ＮＲ^６－Ｃ（－Ｎ（Ｒ^７））＝Ｎ－に置換されていてもよく、式中、隣接するＲ^６及びＲ^７は、連結されて、５～６員環を形成してもよく、Ｒ^５は、水素、Ｒ^６、アリール、及びヘテロアリール基から選択することができ、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ８アルキル基から選択することができ、これらは、独立して、Ｃ１～Ｃ６脂肪族基；窒素、硫黄、又は酸素から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和、部分飽和、又は芳香環から選択される基で置換されていてもよく、式中、当該アルキル基のいずれかは、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、ハロゲン、－ＣＦ_３、ニトリル、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＮＨ_２、－ＯＣＦ_３、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、及び－Ｎ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）_２から独立して選択される０～４個の置換基を含んでもよい。

式（Ｉｈ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、Ｃ５ＩＮＨ－０３５５、Ｃ５ＩＮＨ－０３９７、Ｃ５ＩＮＨ－０４２２、Ｃ５ＩＮＨ－０４４０、Ｃ５ＩＮＨ－０５０４、Ｃ５ＩＮＨ－０５０９、Ｃ５ＩＮＨ－０５１０、Ｃ５ＩＮＨ－０５２７、Ｃ５ＩＮＨ－０５３９及びＣ５ＩＮＨ－０５４７が挙げられる。

２）環状尿素Ｃ５相互作用化合物
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、Ｃ５相互作用化合物である。そのような化合物は、ＣＵ０００１－ＣＵ０２６２及びＣＵ０５００－ＣＵ０８４７を含む、表２に列挙された化合物のいずれかを含むことができる。

一般構造－式（ＩＩａ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩａ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、ａは、１、２、又は３であり、
式中、ｂは、１又は２であり
式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、Ｃ１～Ｃ７アルコキシ基であり、式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、フェニル基、環式基、二環式基、アルケニル基又はアルキニル基などの１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、式中、これらの基のそれぞれは、少なくとも１つのハロゲン、アルキル基、又はアルコキシル基などで更に置換されていてもよく、
式中、Ｒ_２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキル基であり、
式中、Ｒ_６は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシル基であり、
式中、

は、１つ又は複数のＲ_５基で置換されていてもよい少なくとも１つのアリール環又はヘテロアリール環を含み、
式中、各Ｒ_５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６複素環式基、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されてもよいピリジン又はアルキルピリジン、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されてもよいピロリジノン又はアルキルピロリジノン、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されてもよいトリアゾール又はアルキルトリアゾール、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ_１５）_２、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－ＣＯ－Ｒ_１６、又は

などの適切な官能基であり、
式中、各Ｒ_１５は、独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基から選択され、
式中、Ｒ_１６は、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、及びオキサゼパンからなる群から選択され、式中、各Ｒ_１６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルメトキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエトキシ基、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－Ｎ（Ｒ_１５）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルピロリジン基、アセチル基、及びオキソ基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

又はそれらの置換誘導体である。

いくつかの実施形態では、

は、窒素及び／又は酸素などの１～３個のヘテロ原子を含んでもよい二環式基である。

式（ＩＩａ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ０００１，ＣＵ０００２，ＣＵ０００３，ＣＵ０００４，ＣＵ０００５，ＣＵ０００６，ＣＵ０００７，ＣＵ０００８，ＣＵ０００９，ＣＵ００１０，ＣＵ００１１，ＣＵ００１２，ＣＵ００１３，ＣＵ００１４，ＣＵ００１５，ＣＵ００１６，ＣＵ００１７，ＣＵ００１８，ＣＵ００１９，ＣＵ００２０，ＣＵ００２１，ＣＵ００２２，ＣＵ００２３，ＣＵ００２４，ＣＵ００２５，ＣＵ００２６，ＣＵ００２７，ＣＵ００２８，ＣＵ００２９，ＣＵ００３０，ＣＵ００３１，ＣＵ００３２，ＣＵ００３３，ＣＵ００３４，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００３７，ＣＵ００３８，ＣＵ００３９，ＣＵ００４０，ＣＵ００４１，ＣＵ００４２，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４５，ＣＵ００４６，ＣＵ００４７，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５２，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５５，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５８，ＣＵ００５９，ＣＵ００６０，ＣＵ００６１，ＣＵ００６２，ＣＵ００６３，ＣＵ００６４，ＣＵ００６５，ＣＵ００６６，及びＣＵ００６７が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩｂ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩｂ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、ａは、１、２、又は３であり、
式中、ｂは、１又は２であり、
式中、Ｘ１は、炭素又は窒素であり、
式中、Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_７アルコキシ基であり、式中、Ｒ_１は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、フェニル基、環式基、二環式基、アルケニル基、又はアルキニル基などの１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、式中、これらの基のそれぞれは、少なくとも１つのハロゲン、アルキル基、又はアルコキシル基などで更に置換されていてもよく、
式中、Ｒ_２は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキル基であり、
式中、Ｒ_６は、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシル基であり、
式中、Ｒ_７は、水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル基、又はハロゲンなどの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_８は、水素、ハロゲン、又はＣ_１～Ｃ_３アルキル基などの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_１０は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又は環式基などの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_９は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、－（Ｃ_１～Ｃ_２アルキル）－ＣＯ－ＮＲ_１１Ｒ_１２、－（Ｃ_１～Ｃ_２アルキル）－Ｏ－ＮＲ_１１Ｒ_１２、１つ又は２つのアルキル基で置換されていてもよいアミン基、１つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい環式又は複素環式基、カルバマート基（－ＮＨ－ＣＯＯ－）を含む任意の基、カルボキシル基（－ＣＯＯ－）を含む任意の基、カルボニル基（－ＣＯ－）を含む任意の基、１つのアルキル基で置換されていてもよいアミド基（－ＣＯ－ＮＨ－）を含む任意の基、アルキル基又はアミン基で置換されていてもよい－ＣＨ＝Ｎ－を含む任意の基、又は－Ｃ≡Ｎを含む任意の基などの任意の適切な官能基であり、
式中、各Ｒ_９基は、１つ又は複数のハロゲン、－ＯＨ、アルキル、又はアルコキシル基で更に置換されていてもよく、
式中、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、環式又は複素環式基などの任意の適切な官能基であるか、又はＲ_１１及びＲ_１２は、結合して、５～７員環を形成し、環の１つ又は複数の炭素は、Ｎ又はＯで置換されていてもよく、式中、環は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を含むことができる。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

又はそれらの置換誘導体である。

式（ＩＩｂ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ０００１，ＣＵ０００２，ＣＵ０００３，ＣＵ０００４，ＣＵ０００５，ＣＵ０００６，ＣＵ０００７，ＣＵ０００８，ＣＵ０００９，ＣＵ００１０，ＣＵ００１１，ＣＵ００１２，ＣＵ００１３，ＣＵ００１４，ＣＵ００１５，ＣＵ００１６，ＣＵ００１７，ＣＵ００１８，ＣＵ０１００，ＣＵ０１０１，ＣＵ０１０２，ＣＵ０１０３，ＣＵ０１０４，ＣＵ０１０５，ＣＵ０１０６，ＣＵ０１０７，ＣＵ０１０８，ＣＵ０１０９，ＣＵ０１１０，ＣＵ０１１１，ＣＵ０１１２，ＣＵ０１１３，ＣＵ０１１４，ＣＵ０１１５，ＣＵ０１１６，ＣＵ０１１７，ＣＵ０１１８，ＣＵ０１１９，ＣＵ０１２０，ＣＵ０１２１，ＣＵ０１２２，ＣＵ０１２３，ＣＵ０１２４，ＣＵ０１２５，ＣＵ０１２６，ＣＵ０１２７，ＣＵ０１２８，ＣＵ０１２９，ＣＵ０１３０，ＣＵ０１３１，ＣＵ０１３２，ＣＵ０１３３，ＣＵ０１３４，ＣＵ０１３５，ＣＵ０１３６，ＣＵ０１３７，ＣＵ０１３８，ＣＵ０１３９，ＣＵ０１４０，ＣＵ０１４１，ＣＵ０１４２，ＣＵ０１４３，ＣＵ０１４４，ＣＵ０１４５，ＣＵ０１４６，ＣＵ０１４７，ＣＵ０１４８，ＣＵ０１４９，ＣＵ０１５０，ＣＵ０１５１，ＣＵ０１５２，ＣＵ０１５３，ＣＵ０１５４，ＣＵ０１５５，ＣＵ０１５６，ＣＵ０１５７，ＣＵ０１５８，ＣＵ０１５９，ＣＵ０１６０，ＣＵ０１６１，ＣＵ０１６２，ＣＵ０１６３，ＣＵ０１６４，ＣＵ０１６５，ＣＵ０１６６，ＣＵ０１６７，ＣＵ０１６８，ＣＵ０１６９，ＣＵ０１７０，ＣＵ０１７１，ＣＵ０１７２，ＣＵ０１７３，ＣＵ０１７４，ＣＵ０１７５，ＣＵ０１７６，ＣＵ０１７７，ＣＵ０１７８，ＣＵ０１７９，ＣＵ０１８０，ＣＵ０１８１，ＣＵ０１８２，ＣＵ０１８３，ＣＵ０１８４，ＣＵ０１８５，ＣＵ０１８６，ＣＵ０１８７，ＣＵ０１８８，ＣＵ０１８９，ＣＵ０１９０，ＣＵ０１９１，ＣＵ０１９２，ＣＵ０１９３，ＣＵ０１９４，ＣＵ０１９５，ＣＵ０１９６，ＣＵ０１９７，ＣＵ０１９８，ＣＵ０１９９，ＣＵ０２００，ＣＵ０２０１，ＣＵ０２０２，ＣＵ０２０３，ＣＵ０２０４，ＣＵ０２０５，ＣＵ０２０６，ＣＵ０２０７，ＣＵ０２０８，ＣＵ０２０９，ＣＵ０２１０，ＣＵ０２１１，ＣＵ０２１２，ＣＵ０２１３，ＣＵ０２１４，ＣＵ０２１５，ＣＵ０２１６，ＣＵ０２１７，ＣＵ０２１８，ＣＵ０２１９，ＣＵ０２２０，ＣＵ０２２１，ＣＵ０２２２，ＣＵ０２２３，ＣＵ０２２４，ＣＵ０２２５，ＣＵ０２２６，及びＣＵ０２２７が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩｃ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩｃ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、ａは、１、２、又は３であり、
式中、Ｘ_２は、炭素又は窒素であり、
式中、Ｘ_３は、窒素又は酸素であり、Ｘ_３が酸素である場合、Ｒ_１３及びＲ_１４は存在せず、
式中、Ｘ_４は、炭素、窒素、又は酸素であり、Ｘ_４が酸素である場合、Ｒ_１８は存在せず、
式中、Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル基又はＣ_１～Ｃ_７アルコキシ基であり、式中、Ｒ_１は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、フェニル基、環式基、二環式基、アルケニル基、及びアルキニル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、式中、１つ又は複数の置換基のそれぞれは、少なくとも１つのハロゲン、アルキル基、又はアルコキシル基で更に置換されていてもよく、
式中、Ｒ_２は、分岐又は直鎖Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキル基であり、
式中、Ｒ_６は、水素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシル基であり、
式中、Ｒ_１３は、結合、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、カルボニル基（－ＣＯ－）、１つ又は２つのアルキル基で置換されていてもよいアルケニル基（－ＣＨ＝ＣＨ－）、又は１つのアルキル基で置換されていてもよいアミド基（－ＣＯ－ＮＨ－）であり、
式中、Ｒ_１４は、水素、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいピリジン、１つ又は２つのアルキル基で置換されていてもよいアミン基、１つ又は複数のアルキルで置換されていてもよい環式又は複素環式基、カルボニル基（－ＣＯ－）、１つのアルキル基で置換されていてもよいアミド基（－ＣＯ－ＮＨ－）、アルキル基又はアミン基で置換されていてもよい－ＣＨ＝Ｎ－、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいピロリジノン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいトリアゾール、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ_１５）_２、－ＣＯ－Ｒ_１６、

を含む任意の基などの任意の適切な官能基であり、
式中、各Ｒ_１５は、独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基などの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_１６は、モルホリン、ピペラジン、及びオキサゼパンなどの任意の適切な官能基であり、式中、各Ｒ_１６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルメトキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエトキシ基、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－Ｎ（Ｒ_１５）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルピロリジン基、アセチル基、及びオキソ基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｒ_１７は、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基などの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_１８は、水素、ハロゲン、又はアルキル基などの任意の適切な官能基である。

いくつかの実施形態では、Ｘ_２が窒素である場合、Ｘ_３は窒素であり、Ｘ_４は炭素である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

又はそれらの置換誘導体である。

式（ＩＩｃ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ００１９，ＣＵ００２０，ＣＵ００２１，ＣＵ００２２，ＣＵ００２３，ＣＵ００２４，ＣＵ００２５，ＣＵ００２６，ＣＵ００２７，ＣＵ００２８，ＣＵ００２９，ＣＵ００３０，ＣＵ００３１，ＣＵ００３２，ＣＵ００３３，ＣＵ００３４，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００３７，ＣＵ００３８，ＣＵ００３９，ＣＵ００４０，ＣＵ００４１，ＣＵ００４２，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４５，ＣＵ００４６，ＣＵ００４７，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５２，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５５，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５８，ＣＵ００５９，ＣＵ００６０，ＣＵ００６１，ＣＵ００６２，ＣＵ００６３，ＣＵ００６４，ＣＵ００６５，ＣＵ００６６，及びＣＵ００６７が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩｄ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩｄ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、ａは、１、２、又は３であり、
式中、Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_７アルコキシ基であり、式中、Ｒ_１は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、フェニル基、環式基、二環式基、アルケニル基、又はアルキニル基などの１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、式中、これらの基のそれぞれは、少なくとも１つのハロゲン、アルキル基、又はアルコキシル基などで更に置換されていてもよく、
式中、Ｒ_２は、分岐又は直鎖Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキル基であり、
式中、Ｒ_６は、水素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシル基であり、
式中、Ｒ_１３は、結合又はＣ_１～Ｃ_３アルキル基であり、
式中、Ｒ_１４は、水素、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいピリジン、１つ又は２つのアルキル基で置換されていてもよいアミン基、１つ又は複数のアルキルで置換されていてもよい環式又は複素環式基、カルボニル基（－ＣＯ－）、１つのアルキル基で置換されていてもよいアミド基（－ＣＯ－ＮＨ－）、アルキル基又はアミン基で置換されていてもよい－ＣＨ＝Ｎ－、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいピロリジノン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいトリアゾール、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ_１５）_２、－ＣＯ－Ｒ_１６、

を含む任意の基などの任意の適切な官能基であり、
式中、各Ｒ_１５は、独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基などの任意の適切な官能基であり、 式中、Ｒ_１６は、モルホリン、ピペラジン、及びオキサゼパンなどの任意の適切な官能基であり、式中、各Ｒ_１６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルメトキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエトキシ基、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－Ｎ（Ｒ_１５）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルピロリジン基、アセチル基、及びオキソ基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｒ_１７は、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基などの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_１９は、水素、アルキル、又はハロゲンなどの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_２０は、水素、アルキル、又はハロゲンなどの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_２１は、水素、アルキル、又はハロゲンなどの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_２２は、水素、アルキル、又はハロゲンなどの任意の適切な官能基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

又はそれらの置換誘導体である。

式（ＩＶ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ００１９，ＣＵ００２０，ＣＵ００２１，ＣＵ００２２，ＣＵ００２３，ＣＵ００２４，ＣＵ００２５，ＣＵ００２６，ＣＵ００２７，ＣＵ００２８，ＣＵ００２９，ＣＵ００３０，ＣＵ００３１，ＣＵ０２２８，ＣＵ０２２９，ＣＵ０２３０，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２３３，ＣＵ０２３４，ＣＵ０２３５，ＣＵ０２３６，ＣＵ０２３７，ＣＵ０２３８，ＣＵ０２３９，ＣＵ０２４０，ＣＵ０２４１，ＣＵ０２４２，ＣＵ０２４３，ＣＵ０２４４，ＣＵ０２４５，ＣＵ０２４６，及びＣＵ０２４７が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩｄ１）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩｄ１）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、ａは、１、２、又は３であり、
式中、Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_７アルコキシ基であり、式中、Ｒ_１は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、フェニル基、環式基、二環式基、アルケニル基、又はアルキニル基などの１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、式中、これらの基のそれぞれは、少なくとも１つのハロゲン、アルキル基、又はアルコキシル基などで更に置換されていてもよく、
式中、Ｒ_２は、分岐又は直鎖Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキル基であり、
式中、Ｒ_６は、水素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシル基であり、
式中、Ｒ_１３は、結合、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、カルボニル基、環式基、又は複素環式基を含む基であり、
式中、Ｒ_１４は、水素、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいピリジン、１つ又は２つのアルキル基で置換されていてもよいアミン基、１つ又は複数のアルキルで置換されていてもよい環式又は複素環式基、カルボニル基（－ＣＯ－）、１つのアルキル基で置換されていてもよいアミド基（－ＣＯ－ＮＨ－）、アルキル基又はアミン基で置換されていてもよい－ＣＨ＝Ｎ－、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいピロリジノン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいトリアゾール、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ_１５）_２、－ＣＯ－Ｒ_１６、

を含む任意の基などの任意の適切な官能基であり、
式中、各Ｒ_１５は、独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基などの任意の適切な官能基であり、式中、Ｒ_１６は、モルホリン、ピペラジン、及びオキサゼパンからなる群から選択され、式中、各Ｒ_１６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルメトキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエトキシ基、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－Ｎ（Ｒ_１５）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルピロリジン基、アセチル基、及びオキソ基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
式中、Ｒ_１７は、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基などの任意の適切な官能基であり、
式中、Ｒ_２３は、水素、アルキル、又はハロゲンなどの任意の適切な官能基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、

又はそれらの置換誘導体である。

式（ＩＩｄ１）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ００３２，ＣＵ００３３，ＣＵ００３４，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００３７，ＣＵ００３８，ＣＵ００３９，ＣＵ００４０，ＣＵ００４１，ＣＵ００４２，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４５，ＣＵ００４６，ＣＵ００４７，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５２，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５５，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５８，ＣＵ００５９，ＣＵ００６０，ＣＵ００６１，ＣＵ００６２，ＣＵ０２４８，ＣＵ０２４９，ＣＵ０２５０，ＣＵ０２５１，ＣＵ０２５２，ＣＵ０２５３，ＣＵ０２５４，ＣＵ０２５５，ＣＵ０２５６，ＣＵ０２５７，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２５９，ＣＵ０２６０，ＣＵ０２６１，及びＣＵ０２６２が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩｅ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩｅ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ）、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
式中、Ｒ２又はＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～８員複素環式基を形成し、式中、複素環式基は、置換されていてもよく、
式中、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、両方ともＣ１～Ｃ３アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。

式（ＩＩｅ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ００２５，ＣＵ００２８，ＣＵ００２９，ＣＵ００３０，ＣＵ００３１，ＣＵ００３５，ＣＵ００４３，ＣＵ００４６，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５３，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００６０，ＣＵ００６２，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２３５，ＣＵ０２３９，ＣＵ０２４３，ＣＵ０２４４，ＣＵ０２４５，ＣＵ０２４６，ＣＵ０２４７，ＣＵ０２５５，ＣＵ０２５７，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２６０，ＣＵ０２６１，ＣＵ０５０４，ＣＵ０５０６，ＣＵ０５０８，ＣＵ０５０９，ＣＵ０５１０，ＣＵ０５１８，ＣＵ０５１９，ＣＵ０５２１，ＣＵ０５２６，ＣＵ０５２８，ＣＵ０５２９，ＣＵ０５３３，ＣＵ０５３４，ＣＵ０５３５，ＣＵ０５３８，ＣＵ０５３９，ＣＵ０５４０，ＣＵ０５４１，ＣＵ０５４３，ＣＵ０５４９，ＣＵ０５５３，ＣＵ０５６０，ＣＵ０５６１，ＣＵ０５６７，ＣＵ０６０２，ＣＵ０６０３，ＣＵ０７４７，及びＣＵ０８１７が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩｆ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩｆ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ）、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
式中、Ｒ２又はＲ３は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール又はヘテロアリールであり、式中、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール又はヘテロアリール基は、置換されていてもよく、
式中、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、両方ともアルコキシル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。

いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。

式（ＩＩｆ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＣＵ００２５、ＣＵ００２６、ＣＵ００２７、ＣＵ００３５、ＣＵ００３６、ＣＵ０２３１、ＣＵ０２３２、ＣＵ０２５２、ＣＵ０２５３、ＣＵ０２５６、ＣＵ０２５８、ＣＵ０２５９、ＣＵ０２６１、ＣＵ０２６２、ＣＵ０５０８、ＣＵ０５１５、ＣＵ０５１６、ＣＵ０５３２、ＣＵ０５３５、ＣＵ０５４３、ＣＵ０５８２、ＣＵ０５９１、ＣＵ０５９５、ＣＵ０６０２、ＣＵ０６０６、ＣＵ０６１０、ＣＵ０６２５、ＣＵ０６８１、ＣＵ０７０７、ＣＵ０７３７、ＣＵ０７４７、ＣＵ０７５２、ＣＵ０７６１、ＣＵ０７６４、ＣＵ０７６５、ＣＵ０７６７、ＣＵ０７８０、ＣＵ０７９０、ＣＵ０７９９、ＣＵ０８００、ＣＵ０８０３、ＣＵ０８１１、ＣＵ０８２８、ＣＵ０８４３、ＣＵ０８４６及びＣＵ０８４７が挙げられる。

３）置換環状尿素Ｃ５相互作用化合物
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物は、ＳＣ０００１－ＳＣ００７２及びＳＣ０１００－ＳＣ０２３２を含む、表３に列挙された化合物のいずれかを含むことができる。

一般構造－式（ＩＩＩａ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩａ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒ_１は、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ_２又は－ＣＨ_２－Ｒ_２であり、式中、Ｒ_２は、アミン基、アルキル基、アリール基、ピリジン、インドール又は

であり、式中、それらの各々は、更に置換されていてもよい。

式（ＩＩＩａ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ０００１、ＳＣ０００２、ＳＣ０００３、ＳＣ０００４、ＳＣ０００５、ＳＣ０００６、ＳＣ０００７、ＳＣ０００８、ＳＣ０００９、ＳＣ００１０、ＳＣ００１１、ＳＣ００１２、ＳＣ００１３、ＳＣ００１４、及びＳＣ００１５が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｂ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｂ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ｒ_３は、アミド（－ＣＯ－ＮＨ－）又はフェニル基を有する任意の基であってもよく、式中、各基は、少なくとも１つのアルキル基、アルコキシル基、又はハロゲンなどで更に置換されていてもよい。Ｒ_４は、－Ｈ又は－ＯＨであってもよい。Ｒ_５は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、又は－ＣＨ_２ＮＨ_２であってもよく、各基は、更に置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ_５は窒素原子を含み、窒素原子は環式又は二環式構造（飽和又は非飽和）の一部であってもよい。

式（ＩＩＩｂ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００１６、ＳＣ００１７、ＳＣ００１８、ＳＣ００１９、ＳＣ００２０、ＳＣ００２１、ＳＣ００２２、ＳＣ００２３、ＳＣ００２４、ＳＣ００２５、ＳＣ００２６、ＳＣ００２７、ＳＣ００２８、ＳＣ００２９、ＳＣ００３０、ＳＣ００３１、ＳＣ００３２、ＳＣ００３３、ＳＣ００３４、ＳＣ００３５、ＳＣ００３６、ＳＣ００３７、ＳＣ００３８、ＳＣ００３９、ＳＣ００４０、ＳＣ００４１、ＳＣ００４２、ＳＣ００４３及びＳＣ００７２が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｂ１）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｂ１）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ｒ_４は、－Ｈ又は－ＯＨであってもよい。Ｒ_５は、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ又は－ＣＨ_２ＮＨ_２であってもよく、各基は、更に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、窒素原子は、環式又は二環式構造（飽和又は不飽和）の一部であってもよい。

式（ＩＩＩｂ１）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００１６、ＳＣ００１８、ＳＣ００２０、ＳＣ００２１、ＳＣ００２２、ＳＣ００２３、ＳＣ００２４、ＳＣ００２５、ＳＣ００２６、ＳＣ００２７、ＳＣ００２８、ＳＣ００２９、ＳＣ００３０、ＳＣ００３１、ＳＣ００３２、ＳＣ００３３、ＳＣ００３４、ＳＣ００３５、ＳＣ００３６、ＳＣ００３７、ＳＣ００３８、ＳＣ００３９、ＳＣ００４０、ＳＣ００４１、ＳＣ００４２及びＳＣ００４３が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｃ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｃ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ｒ_６は、アルキル、アルコキシル、環式基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基などの任意の適切な官能基で更に置換されていてもよいアミン基であってもよい。アミン基中の窒素は、複素環式基又はヘテロアリール基の一部であってもよい。ヘテロ原子は、窒素、硫黄又は酸素であってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ_６は、

又はその任意の置換された誘導体である。

式（ＩＩＩｃ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００４４、ＳＣ００４５、ＳＣ００４６、ＳＣ００４７、ＳＣ００４８、ＳＣ００４９、ＳＣ００５０及びＳＣ００５１が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｄ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｄ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ｒ_７は、アルキル基、アミド基、環式基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基であってもよい。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄であってもよい。各基は、少なくとも１つのアルキル、アルコキシル又はハロゲンなどの任意の適切な官能基で更に置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｒ_７は、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、又はそれらの任意の置換誘導体である。

式（ＩＩＩｄ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００５２、ＳＣ００３６、ＳＣ００５３、ＳＣ００５４、ＳＣ００５５、ＳＣ００５６及びＳＣ００５７が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｅ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｅ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ｒ_８はフェニル基であってもよく、少なくとも１つのアルキル基、アルコキシル基、又はハロゲンなどで更に置換されていてもよい。

式（ＩＩＩｅ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００５８が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｆ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｆ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ｒ_９はフェニル基であってもよく、少なくとも１つのアルキル基、アルコキシル基、又はハロゲンなどで更に置換されていてもよい。Ｒ_１０は、アルキル基、アルコキシル基、－ＯＨであってもよい。

式（ＩＩＩｆ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００５９が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｇ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｇ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ａは、炭素又は酸素であってもよい。Ｘ_１及びＸ_２は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシル基であってもよい。

式（ＩＩＩｇ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００６０、ＳＣ００６１及びＳＣ００６２が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｇ１）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｇ１）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ｂは、炭素又は酸素であってもよい。Ｘ_３及びＸ_４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシル基であってもよい。

式（ＶＩＩａ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００６３が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｈ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｈ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有する。Ｒ_１１及びＲ_１２は一緒になって、環式基、複素環式基、アリール基又はヘテロアリール基を形成することができる。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄であってもよい。各基は、任意の適切な官能基で更に置換されていてもよい。そのような基は、少なくとも１つの－ＣＯＯ－、－ＳＯ_２－及び／又はハロゲンを含むことができる。Ｒ_１３は、

又はその置換誘導体を含むことができる。Ｘ_５及びＸ_６は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル又はアルコキシル基であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ_１３は、

である。

式（ＩＩＩｈ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ００６４、ＳＣ００６５、ＳＣ００６６、ＳＣ００６７、ＳＣ００６８、ＳＣ００６９、ＳＣ００７０及びＳＣ００７１が挙げられる。

一般構造－式（ＩＩＩｉ）
いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、式（ＩＩＩｉ）による構造：

又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ）、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
式中、Ｒ２又はＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキル基は、任意に置換されており、場合により、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～８員の複素環式基を形成し、式中、複素環式基は、置換されていてもよく、
式中、Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル基である。

いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員非芳香族複素環式基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環式基は、

であり、式中、Ｒ５はアルキル基であり、式中、アルキル基は置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アミン基で置換されたアルキル基である。

式（ＩＩＩｉ）による構造を有するＣ５阻害剤化合物の非限定的な例としては、ＳＣ０００１，ＳＣ０００２，ＳＣ０００３，ＳＣ０００４，ＳＣ０００５，ＳＣ０００６，ＳＣ０００７，ＳＣ０００８，ＳＣ０００９，ＳＣ００１１，ＳＣ００１２，ＳＣ００１４，ＳＣ０１００，ＳＣ０１０３，ＳＣ０１０５，ＳＣ０１０６，ＳＣ０１０７，ＳＣ０１０８，ＳＣ０１０９，ＳＣ０１１０，ＳＣ０１１１，ＳＣ０１１２，ＳＣ０１１３，ＳＣ０１１７，ＳＣ０１２０，ＳＣ０１２２，ＳＣ０１２４，ＳＣ０１２７，ＳＣ０１２８，ＳＣ０１２９，ＳＣ０１３３，ＳＣ０１４３，ＳＣ０１４７，ＳＣ０１５４，ＳＣ０１５５，ＳＣ０１５６，ＳＣ０１７１，及びＳＣ０１７７が挙げられる。

本開示のＣ５阻害剤化合物は、化学的に安定で実現可能な化合物を対象とすることができる。化合物は、水分などの化学反応条件がない状態で４０℃以下の温度で一週間保存した場合に、化合物の化学構造が大きく変化しない場合に、実現可能で安定であると考えられる。

特に明記しない限り、本明細書に提示される構造は、構造の全ての立体化学形態、すなわち、各非対称中心のＲ及びＳ配置を含むことができる。エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体などの全ての立体異性体は、特に指示しない限り意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー及びシス／トランス混合物は、本開示の範囲内である。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離することができる。

特に明記しない限り、本明細書に提示される構造はまた、１つ又は複数の同位体富化原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素原子、又は^１３Ｃ若しくは^１４Ｃ富化炭素による炭素原子の置き換えは、本開示の範囲内である。

特に指示しない限り、本開示の化合物は、代替の互変異性形態で存在することができる。

いくつかの実施形態では、Ｃ５相互作用化合物は、速度論的及び／又は熱力学的溶解度に基づいて選択することができる。化合物の溶解度は、製剤又は他の治療形式における化合物の製造及び／又は使用を容易にするための重要な特徴であってもよい。熱力学的溶解度は、化合物が所与の温度で特定の体積の特定の溶媒に溶解する能力を指す。速度論的溶解度は、化合物が高濃度有機溶媒原液から添加される場合の水性溶媒中での溶解度を指す。速度論的溶解度値は、高濃度有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）から調製した場合に水性溶媒中で達成され得る溶解化合物の最大濃度を決定することによって得ることができる。この値は、未溶解化合物を除去した後の最終溶液のＨＰＬＣ－ＵＶ又はＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物は、約１０μＭ～約５００μＭの速度論的溶解度値を示し、ここで、有機溶媒はＤＭＳＯであり、水性溶媒は０．５Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４である。速度論的溶解度値は、約２０μＭ～約５０μＭであってもよい。

いくつかの実施形態では、Ｃ５相互作用化合物は、細胞透過性に基づいて選択することができる。細胞透過性は、細胞ベースの透過性アッセイを使用して評価することができる。そのようなアッセイは、半透膜上の培養細胞単層の使用を含むことができ、化合物は、細胞単層の上方又は下方のチャンバに導入され、細胞単層の反対側のチャンバ内の化合物の濃度は、経時的に決定される。そのような分析は、細胞単層を横切る化合物の移動速度を表す見かけの透過性（Ｐ_ａｐｐ）値を計算するために使用することができる。いくつかの実施形態では、メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞単層を使用することができる。一方向輸送は、ＭＤＣＫ野生型（ＭＤＣＫ－ＷＴ）細胞単層を使用して評価することができる。双方向輸送評価のために、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層を使用することができる。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞は、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）流出タンパク質をコードするＭＤＲ１遺伝子を発現する。このシステムを使用して、分析された所与の化合物の流出比を計算することによって双方向輸送を評価することができる。流出比は、ＭＤＣＫ細胞単層を横切る頂端から基底外側への化合物の移動（Ｐ_ａｐｐＡ－Ｂ）についてのＰ_ａｐｐ値を得ること、ＭＤＣＫ細胞単層を横切る基底外側から頂端への移動（Ｐ_ａｐｐＢ－Ａ）についてのＰ_ａｐｐ値を得ること、Ｐ_ａｐｐＡ－Ｂ対Ｐ_ａｐｐＢ－Ａの比を計算することによって決定される。いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物は、約０．１×１０^－６ｃｍ／ｓ～約３０×１０^－６ｃｍ／ｓのＭＤＣＫ細胞単層を横切る移動についてのＰ_ａｐｐ値を示し、Ｐ_ａｐｐ値は、ＭＤＣＫ細胞単層を横切る頂端から基底外側への移動を測定することによって決定される。いくつかの実施形態では、本開示のＣ５相互作用化合物は、約５～約１５０の流出比を示すことができ、流出比は、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層を横切る頂端から基底外側への移動（Ｐ_ａｐｐＡ－Ｂ）についてのＰ_ａｐｐ値を得ること、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層を横切る基底外側から頂端への移動（Ｐ_ａｐｐＢ－Ａ）についてのＰ_ａｐｐ値を得ること、Ｐ_ａｐｐＡ－Ｂ対Ｐ_ａｐｐＢ－Ａの比を計算することによって決定される。

化合物合成
本開示の化合物は、当技術分野で公知の標準的な方法［例えば、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ ｉｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’、６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ（１９９２）を参照のこと］に従って合成することができる。本開示のいくつかの化合物及び／又は中間体は、市販されているか、文献で公知であるか、又は標準的な手順を使用して当業者によって容易に得ることができる。本開示のいくつかの化合物は、本明細書中に記載のスキーム、例又は中間体を使用して合成することができる。化合物、その中間体又は変異体の合成が十分に記載されていない場合、当業者は、提示された化合物又はその中間体若しくは変異体を調製するために、反応時間、試薬の当量数及び／又は温度を本明細書に記載の反応から修飾することができ、そのような化合物、中間体又は変異体を調製するために異なる後処理及び／又は精製技術が必要又は望ましい場合があることを認識することができる。

合成反応は、所望の結果を達成するために、様々な温度及び／又は大気条件下で行うことができる。化合物合成に使用される温度は、－２７３．１６℃～１５０℃、又は１５０℃超で変動してもよい。いくつかの実施形態では、合成反応は、約－７５℃～約－４０℃、約－４０℃～約２５℃、約０℃～約５０℃、約４０℃～約８０℃、約５０℃～約８５℃、約６５℃～約９０℃、約７０℃～約９５℃、約７５℃～約１００℃、約８０℃～約１１０℃、約８５℃～約１２０℃、約９０℃～約１４０℃、又は約１００℃～約１５０℃で行われる。

大気条件は、様々なレベルのガスを含むように変化させることができる。そのようなガスには、酸素、窒素、水素、二酸化炭素、及び一酸化炭素が含まれ得るが、これらに限定されない。所望の反応を達成するために、大気圧条件を圧力によって変化させることもできる。大気圧は、例えば、約０ｐｓｉ～約１０００ｐｓｉ（例えば、約０ｐｓｉ～約２０ｐｓｉ、約１０ｐｓｉ～約５０ｐｓｉ、約４０ｐｓｉ～約２００ｐｓｉ、約７５ｐｓｉ～約５００ｐｓｉ又は約１５０ｐｓｉ～約１０００ｐｓｉ）で変化させることができる。いくつかの実施形態では、反応は、マイクロ波照射下で行われる。

合成反応は、様々な反応混合物中で行うことができる。反応混合物は、水又は他の溶媒を含むことができる。そのような溶媒は、有機溶媒又は疎水性溶媒を含むことができる。反応混合物を種々の化合物と配合して、ｐＨ及び塩分の１つ又は複数を変化させることができる。いくつかの実施形態では、反応混合物は、１つ又は複数の反応化合物を含むことができる。反応化合物は、反応物、触媒、及び／又は化学反応を促進するために必要な他の化学物質を含むことができる。

本明細書に提示される化合物（又はその中間体若しくは変異体）の濾過、濃縮及び／又は精製は、当技術分野で公知の方法に従って行うことができる。精製方法の例としては、クロマトグラフィ、例えばカラムクロマトグラフィを挙げることができる。クロマトグラフィには、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、分取ＴＬＣ（分取ＴＬＣ）、順相クロマトグラフィ、シリカゲルクロマトグラフィ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ）、逆相カラムクロマトグラフィ、逆相フラッシュクロマトグラフィ、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ、及びＣ１８逆相ＨＰＬＣのうちの１つ又は複数が含まれ得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、セライト上で濾過を行うことができる。水の除去は、いくつかの実施形態では、ディーンスタック装置を使用して行うことができる。いくつかの実施形態では、固体は、凍結乾燥によって溶液から抽出することができる。いくつかの実施形態では、調製物は、その後の反応及び／又は精製の前に超音波処理することができる。いくつかの実施形態では、濾過及び／又は濃縮は、所望の結果を達成するために様々な圧力下で行うことができる。場合によっては、濾過、濃縮及び／又は精製は、真空中で行うことができる。濾過、濃縮及び／又は精製から得られる化合物調製物は、液体又は固体形態であってもよい。液体調製物は、水又は他の溶媒を含むことができる。そのような溶媒は、有機溶媒又は疎水性溶媒を含むことができる。いくつかの化合物調製物は、油の形態であってもよい。固体化合物調製物は、ブロック、結晶若しくは粒状形式、又は粉末を含むがこれらに限定されない異なる形式を含むことができる。濾過、濃縮及び／又は精製は、溶離剤を用いて行うことができる。溶離剤は、水又は他の溶媒を含むことができる。そのような溶媒は、有機溶媒又は疎水性溶媒を含むことができる。いくつかの溶離剤は、酢酸エチル、石油エーテル、ヘキサン又はｎ－ヘキサンを含むことができる。

合成された化合物は、当業者に公知の方法、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法及び／又は質量分析によって適切な構造について検証することができる。

製剤
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ又は複数の化合物及び少なくとも１つの賦形剤（例えば、薬学的に許容される賦形剤）を含む組成物に含まれ得る。そのような組成物は、Ｃ５阻害剤を含むことができる。化合物は、約０．００１ｍｇ／ｍＬ～約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬを含むがこれらに限定されない様々な濃度で組成物中に存在することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも水及びＣ５阻害剤化合物を含む水性組成物を含む。本開示の水性Ｃ５阻害剤組成物は、１つ又は複数の塩及び／又は１つ又は複数の緩衝剤を更に含むことができる。場合によっては、本開示の水性組成物は、水、Ｃ５阻害剤化合物、塩及び緩衝剤を含む。

本開示の水性Ｃ５阻害剤製剤は、約２．０～約３．０、約２．５～約３．５、約３．０～約４．０、約３．５～約４．５、約４．０～約５．０、約４．５～約５．５、約５．０～約６．０、約５．５～約６．５、約６．０～約７．０、約６．５～約７．５、約７．０～約８．０、約７．５～約８．５、約８．０～約９．０、約８．５～約９．５、又は約９．０～約１０．０のｐＨレベルを有することができる。

場合によっては、本開示の化合物及び組成物は、適正製造基準（ＧＭＰ）及び／又は現行のＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に従って調製される。ＧＭＰ及び／又はｃＧＭＰを実施するために使用されるガイドラインは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）、世界保健機関（ＷＨＯ）、及び医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のうちの１つ又は複数から得ることができる。

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬組成物として製剤化することができる。「医薬組成物」という用語は、活性成分が治療上有効であることを可能にする形態及び量の少なくとも１つの活性成分（例えば、本明細書に記載される１つ又は複数の化合物）を含む組成物を指す。いくつかの実施形態では、化合物は、その各々が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている医薬製剤を調製するための技術のいずれかに従って製剤化することができる。いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物を１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて医薬組成物を形成することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。「薬学的に許容される賦形剤」という語句は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される本発明の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することができる媒体）を指し、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性であるという特性を有する。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤又はコーティング剤、香料、芳香剤、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、分配剤又は分散剤、甘味料、及び水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、エタノール、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、水素化ヒマシ油、ＤＬ－トコフェロール、プロピレングリコール、ゼラチン、グリセロール、着色剤、香料及び甘味料と共に１つ又は複数の活性化合物成分を含む。

ＩＩ．方法
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書に記載のＣ５相互作用化合物を使用して補体活性を調節する方法を含む。そのような方法は、そのようなシステムをＣ５相互作用化合物と接触させることによって生命システムにおける補体活性を調節する方法を含むことができる。Ｃ５相互作用化合物は、本明細書に開示されるＣ５阻害剤であってもよい。生命システムは、細胞、組織、臓器、体液、生物、非哺乳動物対象、及び哺乳動物対象（例えば、ヒト）を含むことができる、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示は、対象における補体活性を阻害する方法を提供する。場合によっては、対象において阻害される補体活性のパーセンテージは、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、又は少なくとも９９．９％であってもよい。場合によっては、補体活性のこのレベルの阻害及び／又は最大阻害は、投与後約１時間～投与後約３時間、投与後約２時間～投与後約４時間、投与後約３時間～投与後約１０時間、投与後約５時間～投与後約２０時間、又は投与後約１２時間～投与後約２４時間までに達成され得る。補体活性の阻害は、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、又は少なくとも１年の期間にわたって継続することができる。場合によっては、このレベルの阻害は、毎日の投与によって達成され得る。そのような毎日の投与には、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、又は少なくとも５年間の投与を含むことができる。場合によっては、対象は、そのような対象の生涯にわたって本開示の化合物又は組成物を投与され得る。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、補体活性化及び／又は阻害を評価するために使用されるアッセイにおいて使用することができる。いくつかのアッセイは、診断アッセイを含むことができる。場合によっては、化合物は、創薬の方法に含まれ得る。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、他の化合物によるＣ５結合を評価するための本開示のＣ５相互作用化合物の使用を含む。そのような方法は、Ｃ５相互作用化合物を１つ又は複数の検出可能な標識（例えば、蛍光色素）とコンジュゲートすること、及び他の化合物の存在下でＣ５解離を（検出可能な標識検出を介して）測定することを含むことができる。検出可能な標識は、蛍光化合物を含むことができる。

治療適応症
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物を使用して治療適応症を治療する方法を含む。本明細書で使用される場合、「治療適応症」という用語は、何らかの形態の治療又は他の治療的介入（例えば、補体阻害剤投与を介して）によって緩和、安定化、改善、治癒、又は対処することができる任意の症状、状態、障害、又は疾患を指す。治療適応症には、炎症適応症、創傷、損傷、自己免疫適応症、血管適応症、神経学的適応症、腎臓関連適応症、眼適応症、心血管適応症、肺適応症及び妊娠関連適応症を含むことができるが、これらに限定されない。補体活性及び／又は機能障害に関連する治療適応症は、本明細書では「補体関連適応症」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物（例えば、補体阻害剤化合物）を投与することによって補体関連適応症を治療することを含むことができる。

いくつかの実施形態では、補体阻害剤化合物は、補体活性化が疾患、障害及び／又は状態の進行をもたらす補体関連適応症の治療に有用であってもよい。そのような補体関連適応症には、炎症適応症、創傷、損傷、自己免疫適応症、血管適応症、神経学的適応症、腎臓関連適応症、眼適応症、心血管適応症、肺適応症及び妊娠関連適応症を含むことができるが、これらに限定されない。補体関連適応症は、米国特許出願公開第２０１３／０９１２８５号に列挙されているもののいずれかを含むことができるが、これらに限定されず、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

補体阻害剤化合物及び組成物は、例えば感染症を有する対象における感染性疾患、障害及び／又は状態の治療に有用であってもよい。いくつかの実施形態では、感染症を有するか、又は敗血症若しくは敗血症症候群を発症するリスクがある対象は、本明細書に記載の補体阻害剤で治療することができる。場合によっては、補体阻害剤化合物を敗血症の治療に使用することができる。

補体阻害剤化合物及び組成物はまた、補体阻害が望まれる臨床手順の結果を改善するために投与することができる。そのような手順には、移植、移植、埋め込み、カテーテル留置、挿管などを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、補体阻害剤化合物及び組成物は、そのような手順において使用されるデバイス、材料及び／又は生体材料を被覆するために使用される。いくつかの実施形態では、チューブの内面は、インビボ又はエクスビボ、例えば体外シャント手術、例えば透析及び心臓バイパスのいずれかでチューブを通過する体液内の補体活性化を防止するための化合物及び組成物で被覆することができる。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」などの用語は、病理学的過程の軽減又は緩和を指す。本開示の文脈では、本明細書で以下に列挙される他の症状のいずれかに関する限り、「治療する」、「治療」などの用語は、そのような状態に関連する少なくとも１つの症状を軽減又は緩和すること、又はそのような状態の進行若しくは予想される進行を遅延又は逆転させることを意味する。

疾患マーカー又は症状の文脈における「より低い」又は「減少する」とは、そのようなレベルの有意な減少、しばしば統計学的に有意であることを意味する。低下は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又はそれ以上であってもよく、好ましくは、そのような障害のない個体について正常範囲内として認められるレベルまで低下する。

疾患マーカー又は症状の文脈における「増加」又は「上昇」とは、そのようなレベルの有意な上昇、しばしば統計学的に有意であることを意味する。増加は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又はそれ以上であってもよく、好ましくは、そのような障害のない個体について正常の範囲内であると認められるレベルまで上昇する。

治療又は予防効果は、疾患状態の１つ又は複数のパラメータにおいて、しばしば統計的に有意な、有意な改善がある場合、又はそうでなければ予想される症状を悪化又は発症しないことによって明らかである。一例として、疾患の測定可能なパラメータにおける少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の好ましい変化が、有効な治療を示すことができる。所与の化合物又は組成物の有効性はまた、当技術分野で公知の所与の疾患の実験動物モデルを使用して判断することができる。実験動物モデルを使用する場合、治療の有効性は、マーカー又は症状の統計学的に有意な調節が観察された場合に証明される。

発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）
補体関連適応症は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＰＮＨを治療、予防又は発症を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、治療は、用量依存的にＰＮＨ赤血球の溶血の予防に関与することができる。

多分化能造血幹細胞に由来するホスファチジルイノシトールグリカン生合成、クラスＡ（ＰＩＧ－Ａ）遺伝子における後天性変異は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）として知られる希な疾患をもたらす（Ｐｕ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ ｆｒｏｍ ｂｅｎｃｈ ｔｏ ｂｅｄｓｉｄｅ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ．２０１１ Ｊｕｎ；４（３）：２１９－２４）。ＰＮＨは、骨髄障害、溶血性貧血及び血栓症を特徴とする。ＰＩＧ－Ａ遺伝子産物は、タンパク質を原形質膜につなぐために利用される糖脂質アンカー、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）の産生に必要である。２つの補体調節タンパク質、ＣＤ５５及びＣＤ５９は、ＧＰＩの非存在下では非機能性になる。これは、これらの細胞の補体媒介破壊をもたらす。補体阻害剤は、ＰＮＨの治療に特に有用である。いくつかの実施形態では、化合物及び組成物を使用して、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）又は補体に関連する貧血を治療、予防又は発症を遅延させることができる。ＰＮＨを有する対象は、造血幹細胞上で補体調節タンパク質ＣＤ５５及びＣＤ５９の機能的バージョンを合成することができない。これは、補体媒介溶血及び様々な下流合併症をもたらす。本明細書で使用される場合、「下流」又は「下流合併症」という用語は、別の事象の後に、及び別の事象の結果として生じる任意の事象を指す。場合によっては、下流の事象は、Ｃ５切断及び／又は補体活性化の後及びその結果として生じる事象である。

ＰＮＨは、低ヘモグロビン、乳酸デヒドロゲナーゼ及びビリルビンのレベル上昇、並びにハプトグロビンのレベル低下を特徴とする。ＰＮＨの症状としては、疲労、頭痛、呼吸困難、胸痛、眩暈及び意識もうろう感などの貧血の症状が挙げられる。

ＰＮＨの現在の治療には、エクリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、コネティカット州チェシア）の使用が含まれる。場合によっては、エクリズマブは、Ｃ５の変異、短い半減期、免疫反応、又は他の理由のために無効であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、ＰＮＨを有する対象を治療する方法を含み、そのような対象はエクリズマブで以前に治療されている。場合によっては、エクリズマブはそのような対象において無効であり、治療的軽減のために本開示の化合物による治療が重要となる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して、エクリズマブ治療に抵抗性である対象を治療することができる。そのような対象には、エクリズマブに対する耐性を付与するＲ８８５Ｈ／Ｃ多型を有する対象を含むことができる。場合によっては、本開示の化合物は、エクリズマブ療法と同時に又はそれと併せて投与される。そのような場合、対象は、より効果的な軽減、より速い軽減及び／又はより少ない副作用を含むが、これらに限定されない、そのような併用治療の１つ又は複数の有益な効果を経験することができる。

炎症適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処することができる治療適応症は、炎症適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「炎症適応症」という用語は、免疫系の活性化を伴う治療適応症を指す。炎症適応症は、補体関連適応症を含むことができる。炎症は、補体系のタンパク質分解カスケード中に上方制御することができる。炎症は有益な効果を有することができるが、過剰な炎症は様々な病状をもたらし得る（Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２００７．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１７：７１５－２７）。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、炎症適応症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。炎症適応症としては、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アディソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、臓器移植後の急性抗体媒介性拒絶反応、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵臓炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索及び神経障害、細菌性敗血症及び敗血症性ショック、Ｂａｌｏ病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ－ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、ＣＲＥＳＴ病、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、Ｉ型糖尿病、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、溶血性貧血（非定型溶血性尿毒症症候群及び血漿療法抵抗性非定型溶血性を含む）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、インスリン依存性糖尿病（１型）、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、ランバート・イートン症候群、大血管血管障害、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（ＳＬＥ）、ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性硬化症、多巣性運動ニューロパチー、筋炎、重症筋無力症、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、変形性関節症、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌感染関連性精神神経障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、進行性片側顔面萎縮症、Ｐａｒｓｏｎａｇｅ－Ｔｕｒｎｅｒ症候群、毛様体扁平部炎（周辺部ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、１型、２型及び３型多腺性自己免疫症候群、多腺性内分泌障害、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、志賀毒素産生性腸管出血性大腸菌関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、シェーグレン症候群、小血管血管障害、精子及び精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、Ｓｕｓａｃ症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、尿細管自己免疫異常、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、水疱性皮膚炎、血管炎、白斑、及びウェゲナー肉芽腫症（多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）としても知られる）を挙げることができるが、これらに限定されない。

無菌性炎症
炎症適応症は、無菌性炎症を含むことができる。無菌性炎症は、感染以外の刺激に応答して生じる炎症である。無菌性炎症は、物理的、化学的又は代謝的な有害刺激によって引き起こされるゲノムストレス、低酸素ストレス、栄養ストレス又は小胞体ストレスなどのストレスに対する一般的な応答であってもよい。無菌性炎症は、限定されないが、虚血誘発性傷害、関節リウマチ、急性肺傷害、薬物誘発性肝傷害、炎症性腸疾患及び／又は他の疾患、障害又は状態などの多くの疾患の病因に寄与し得る。無菌性炎症の機構並びに無菌性炎症の症状の治療、予防及び／又は遅延のための方法及び化合物は、Ｒｕｂａｒｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１３，４：３９８－９９、Ｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０，２８：３２１－３４２又は米国特許第８，１０１，５８６号によって教示されたもののいずれかを含むことができ、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、無菌性炎症を治療、予防又は発症を遅延させることができる。

全身性炎症反応（ＳＩＲＳ）及び敗血症
炎症適応症は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を含むことができる。ＳＩＲＳは、全身に影響を及ぼす炎症である。ＳＩＲＳが感染によって引き起こされる場合、敗血症と呼ばれる。ＳＩＲＳはまた、外傷、損傷、火傷、虚血、出血及び／又は他の状態などの非感染性事象によって引き起こされ得る。敗血症及びＳＩＲＳの間、補体活性化は、補体活性化生成物の過剰な生成をもたらし、これが対象において多臓器不全（ＭＯＦ）を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＳＩＲＳを治療及び／又は予防することができる。補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＳＩＲＳ、敗血症及び／又はＭＯＦの予防及び治療のために補体活性化を制御及び／又はバランスをとることができる。ＳＩＲＳ及び敗血症を治療するために補体阻害剤を適用する方法は、Ｒｉｔｔｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，９６２９２７、米国特許出願公開第２０１３／００５３３０２号又は米国特許第８，３２９，１６９号によって教示されたものを含むことができ、その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
炎症適応症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むことができる。ＡＲＤＳは、肺の広範な炎症であり、外傷、感染症（例えば、敗血症）、重度の肺炎及び／又は有害物質の吸入によって引き起こされ得る。ＡＲＤＳは、典型的には、重篤で生命を脅かす合併症である。研究は、好中球が、損傷を受けた肺胞及び肺の間質組織における多形核細胞の蓄積に影響を及ぼすことによってＡＲＤＳの発症に寄与し得ることを示唆している。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＡＲＤＳの発症を治療及び／又は予防することができる。補体阻害剤化合物及び組成物は、肺胞好中球における組織因子産生を低減及び／又は防止するために投与することができる。補体阻害剤化合物及び組成物は、場合によっては、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／０１４６３３号に教示される方法のいずれかに従って、ＡＲＤＳの治療、予防及び／又は遅延のために更に使用することができる。

歯周炎
炎症適応症は、歯周炎を含むことができる。歯周炎は、歯を支持して取り囲む組織である歯周組織の破壊につながる広範囲の慢性炎症である。この状態はまた、歯槽骨喪失（歯を保持する骨）を伴う。歯周炎は、歯垢としても知られる歯肉線での細菌の蓄積につながる口腔衛生の欠如によって引き起こされ得る。糖尿病又は栄養失調などの特定の健康状態及び／又は喫煙などの習慣は、歯周炎のリスクを増加させ得る。歯周炎は、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、早期分娩、並びに他の健康問題のリスクを増加させ得る。研究は、歯周炎と局所補体活性との間の相関を実証している。歯周細菌は、補体カスケードの特定の成分を阻害又は活性化することができる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、歯周炎及び／又は関連症状の発症を治療又は予防することができる。補体活性化阻害剤及び治療方法は、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，１５；８０（１２）：１及びＬａｍｂｒｉｓ又は米国特許出願公開第２０１３／０３４４０８２号によって教示されたもののいずれかを含むことができ、その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

皮膚筋炎
炎症適応症は、皮膚筋炎を含むことができる。皮膚筋炎は、筋力低下及び慢性筋炎症を特徴とする炎症性ミオパシーである。皮膚筋炎は、筋力低下と同時に又は筋力低下に先行する皮膚発疹で始まることが多い。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、皮膚筋炎を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

関節リウマチ
炎症適応症は、関節リウマチを含むことができる。関節リウマチは、手首及び手の小関節に影響を及ぼす自己免疫状態である。典型的な症状としては、疼痛、関節の硬直、腫脹、及び熱感が挙げられる。補体系の活性化された成分は、補体カスケードの生成物が、血管透過性及び血管緊張、白血球走化性並びに複数の細胞型の活性化及び溶解などの炎症促進活性を媒介するので、関節リウマチの発症に影響を及ぼす（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９５；９２：８９５５－８９５９を参照されたい）。Ｗａｎｇらは、動物におけるＣ５補体カスケードの阻害が関節炎の発症を予防し、確立された状態を改善することを実証した。補体活性化阻害剤及び治療方法は、Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９５；９２：８９５５－８９５９によって教示されたもののいずれかを含むことができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、関節リウマチの発症を治療又は予防することができる。

喘息
炎症適応症は、喘息を含むことができる。喘息は、空気が肺に出入りすることを可能にする気道である気管支の慢性炎症である。この状態は、管の狭窄、炎症及び過敏性を特徴とする。典型的な症状としては、喘鳴、胸部圧迫、咳及び息切れの期間が挙げられる。喘息は最も一般的な呼吸器疾患である。補体タンパク質Ｃ３及びＣ５は、炎症細胞浸潤、粘液分泌、血管透過性の増加、及び平滑筋細胞収縮などの喘息の多くの病態生理学的特徴に関連しており、したがって補体活性化の下方制御を使用して喘息を治療、管理、又は予防することができることが示唆されている。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、喘息を治療、予防、又は喘息の発症を遅延させることができる。補体活性化阻害剤及び治療方法は、Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．２０１４ Ａｐｒｉｌ；１０８（４）：５４３－５４９によって教示されたもののいずれかを含むことができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

アナフィラキシー
炎症適応症は、アナフィラキシーを含むことができる。アナフィラキシーは、重篤で潜在的に生命を脅かすアレルギー反応である。アナフィラキシーは、例えば、血圧の突然の低下、気道の狭窄、呼吸困難、急速で弱い脈拍、発疹、悪心及び嘔吐を特徴とするショックをもたらし得る。アナフィラキシー中の心肺虚脱は、補体活性化及びＣ３ａ及びＣ５ａアナフィラトキシンの生成に関連している。Ｂａｌｚｏらは、補体活性化がアナフィラキシー中の心機能障害を著しく増強することを示す動物研究を報告している（Ｂａｌｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．１９８９ Ｓｅｐ；６５（３）：８４７－５７）。補体活性化阻害剤及び治療方法は、Ｂａｌｚｏらによって教示されたもののいずれかを含むことができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、アナフィラキシーを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

腸炎症
炎症適応症は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むことができる。ＩＢＤは、軽度から重度の炎症期間又は寛解期間を有する再発性状態である。一般的な症状としては、下痢、疲労及び発熱、腹痛、体重減少、食欲不振及び血便が挙げられる。ＩＢＤの種類としては、潰瘍性直腸炎、デキストラン硫酸ナトリウム大腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、左側大腸炎、全大腸炎、急性重症潰瘍性大腸炎が挙げられる。デキストラン硫酸ナトリウム大腸炎及び潰瘍性大腸炎などのＩＢＤは、補体活性と関連している（Ｗｅｂｂ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｄ Ｐｈａｒｍ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ．２０１５；４（５）：１０５－１１２及びＡｏｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｎｕｔｒ．２０１３；５２（１）：７２－５）。補体活性化阻害剤及び治療方法は、Ｗｅｂｂら又はＡｏｍａｔｓｕらによって教示されたもののいずれかを含むことができ、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＩＢＤを治療、予防又は発症を遅延させることができる。

心肺バイパス中の全身性炎症
炎症適応症は、心肺バイパス（ＣＢＰ）によって誘発される炎症反応を含むことができる。ＣＢＰは、心臓及び肺の機能を引き継ぎ、血液循環及び血液の酸素濃度を維持するために手術中に使用される技術である。ＣＢＤは、外科患者の合併症をもたらし得る全身性炎症反応を引き起こす。示唆される原因は、体外循環中の血液と人工表面との接触活性化に起因し得る。炎症応答はＳＩＲＳをもたらし、生命を脅かす可能性がある。

補体活性化は、ＣＢＰによって誘導される炎症応答に関連している。研究により、末端成分Ｃ５ａ及びＣ５ｂ－９が体外血液循環中の血小板及び好中球の活性化に直接寄与することが示唆されており、Ｃ５はＣＢＰによって誘発される炎症応答の予防及び治療のための治療部位として同定されている（Ｒｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５；９６（３）：１５６４－１５７２）。補体活性化阻害剤及び治療方法は、Ｒｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５；９６（３）：１５６４－１５７２によって教示されたもののいずれかを含むことができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＣＢＰによって誘発される炎症応答を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

臓器又は組織の移植における拒絶
炎症適応症は、移植片の免疫拒絶を含むことができる。移植は、臓器（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、腸、胸腺及び膵臓）又は組織（例えば、骨、腱、皮膚、角膜、静脈）であってもよい。異なるタイプの移植には、自家移植（患者自身の組織を移植する）、同種移植（同じ種の２つのメンバー間の移植）又は異種移植（異なる種のメンバー間、例えば動物からヒトへの移植）が含まれる。臓器移植後の合併症は、レシピエントの免疫系が移植組織を攻撃するために生じる。拒絶は、移植が行われた後数分以内に起こる反応を指す超急性であってもよく、典型的には抗原が一致しない場合に起こる。急性拒絶は、移植後１週間又は数ヶ月以内に起こる。一部の拒絶は慢性的であり、長年にわたって起こる。

移植拒絶及び関連する炎症は、補体系と関連している。補体カスケードは、例えば、抗体開始同種移植片損傷のエフェクタ機構、虚血－再灌流傷害の促進、並びに同種抗体の形成及び機能として、いくつかの方法で移植に関連する（Ｓｈｅｅｎ ａｎｄ Ｈｅｅｇｅｒ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１５；２０（４）：４６８－７５）。補体を標的とする治療は、移植患者の生存及び健康にとって重要であることが示唆されている。一例として、エクリズマブによるＣ５のＣ５ブロックは、臓器同種移植片の早期抗体媒介拒絶（ＡＭＲ）の発生を減少させ（Ｓｔｅｇａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ８（１１）：６７０－８，２０１２）、Ｃ５の阻害は、ブタからヒトへの異種移植のエクスビボモデルにおいて急性心組織損傷を予防することができる（Ｋｒｏｓｈｕｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．１９９５，１５；６０（１１）：１１９４－２０２．）ことが研究によって示されている。補体活性化阻害剤及び治療方法は、Ｓｔｅｇａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ８（１１）：６７０－８，２０１２及びＫｒｏｓｈｕｓ ｅｔ ａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．１９９５，１５；６０（１１）：１１９４－２０２、及びＳｈｅｅｎ ａｎｄ Ｈｅｅｇｅｒ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１５；２０（４）：４６８－７５によって教示されたもののいずれかを含むことができ、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び／又は組成物を使用して、移植された臓器又は組織を有する又は移植された臓器又は組織を受けている対象を治療することができる。

創傷及び損傷
本開示の化合物及び／又は組成物で対処することができる治療適応症は、創傷及び損傷を含むことができる。本明細書で使用される場合、「損傷」という用語は、典型的には物理的外傷を指すが、局所感染又は疾患過程を含むことができる。損傷は、身体部分及び／又は臓器に影響を及ぼす外的事象によって引き起こされる害、損傷又は破壊によって特徴付けることができる。損傷の非限定的な例としては、頭部外傷及び挫滅が挙げられる。創傷は、切り傷、強打、火傷及び／又は皮膚への他の衝撃に関連し、皮膚を破壊又は損傷したままにする。創傷及び損傷は、補体関連適応症を含むことができる。創傷及び傷害は、急性であることが多いが、適切に治癒されない場合、慢性の合併症及び／又は炎症をもたらし得る。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、異なるタイプの創傷及び／又は損傷を治療及び／又は治癒を促進することができる。

創傷及び熱傷
いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、創傷を治療及び／又は治癒を促進することができる。健康な皮膚は、病原体及び他の環境エフェクタに対する防水性の保護バリアを提供する。皮膚はまた、体温及び体液の蒸発を制御する。皮膚が傷つくと、これらの機能が破壊され、皮膚の治癒が困難になる。創傷は、組織を修復及び再生する免疫系に関連する一連の生理学的プロセスを開始する。補体活性化は、これらのプロセスの１つである。補体活性化研究により、ｖａｎｄｅ Ｇｏｏｔ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｊ Ｂｕｒｎ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ ２００９，３０：２７４－２８０及びＣａｚａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，２０１２：５３４２９１によって教示されるように、創傷治癒に関与するいくつかの補体成分が同定されており、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。場合によっては、補体活性化が過剰である可能性があり、細胞死及び炎症増強（創傷治癒障害及び慢性創傷をもたらす）を引き起こす。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物は、そのような補体活性化を低減又は排除して創傷治癒を促進するために使用することができる。補体阻害剤化合物及び組成物による治療は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１２／１７４０５５号に開示されている、創傷を治療するための方法のいずれかに従って行うことができる。

頭部外傷
創傷及び／又は損傷は、頭部外傷を含むことができる。頭部外傷には、頭皮、頭蓋骨又は脳の損傷が含まれる。頭部外傷の例としては、脳震盪、挫傷、頭蓋骨骨折、外傷性脳損傷及び／又は他の損傷が挙げられる、これらに限定されない。頭部外傷は軽度又は重度であってもよい。場合によっては、頭部外傷は、長期の身体的及び／又は精神的合併症又は死亡につながる可能性がある。研究は、頭部外傷が不適切な頭蓋内補体カスケード活性化を誘導する可能性があり、これが脳浮腫及び／又はニューロン死の発症による二次的脳損傷に寄与する局所炎症反応をもたらし得ることを示している（Ｓｔａｈｅｌ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２７：２４３－５６、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、頭部外傷を治療し、並びに／又は頭部外傷に関連する疾患、障害及び／若しくは状態の発症を予防若しくは遅延させることができる。いくつかの実施形態では、補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、頭部外傷の二次的合併症を治療、予防、低減、又は発症を遅延させることができる。頭部外傷における補体カスケード活性化を制御するために補体阻害剤化合物及び組成物を使用する方法は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｏｌｅｒｓらによる米国特許第８，９１１，７３３号に教示されるもののいずれかを含むことができる。

挫滅
創傷及び／又は損傷は、挫滅を含むことができる。挫滅は、出血、皮下出血、骨折、神経損傷、創傷及び／又は身体への他の損傷を引き起こす、身体にかかる力又は圧力によって引き起こされる損傷である。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、挫滅の治療及び／又は治癒を促進することができる。治療を使用して、挫滅後の補体活性化を低下させ、それによって挫滅後の治癒を促進することができる（例えば、神経再生を促進すること、骨折治癒を促進すること、炎症及び／又は他の関連する合併症を予防又は治療することによって）。補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、その各々の内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第８，７０３，１３６号、国際公開第２０１２／１６２２１５号、国際公開第２０１２／１７４０５５号、又は米国特許出願公開第２００６／０２７０５９０号に教示される方法のいずれかに従って治癒を促進することができる。

自己免疫適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処される治療適応症は、自己免疫適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「自己免疫適応症」という用語は、対象自身の免疫系による対象の組織及び／又は物質の免疫標的化に関する任意の治療適応症を指す。自己免疫適応症は、補体関連適応症を含むことができる。自己免疫適応症は、身体の特定の組織又は臓器を含むことができる。免疫系は、それぞれ非特異的即時防御機構及びより複雑な抗原特異的系を参照して、自然系と適応系とに分けることができる。補体系は、病原体を認識して排除する自然免疫系の一部である。更に、補体タンパク質は、適応免疫を調節し、自然応答と適応応答とを結び付けることができる。本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、自己免疫疾患の治療及び／又は予防において補体を調節することができる。場合によっては、そのような化合物及び組成物は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＢａｌｌａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ（２０１３）５６：４７７－４９１に提示される方法に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、自己免疫適応症は、重症筋無力症を含む。

抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）及び劇症型抗リン脂質抗体症候群（ＣＡＰＳ）
自己免疫適応症は、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）を含むことができる。ＡＰＳは、血液を凝固させる抗リン脂質抗体によって引き起こされる自己免疫状態である。ＡＰＳは、臓器における再発性の静脈血栓症又は動脈血栓症、並びに流産、死産、子癇前症、早産及び／又は他の合併症などの妊娠関連合併症を引き起こす胎盤循環における合併症をもたらす可能性がある。劇症型抗リン脂質抗体症候群（ＣＡＰＳ）は、いくつかの臓器における静脈の閉塞を同時にもたらす同様の状態の極端で急性のバージョンである。研究は、補体活性化が、妊娠関連合併症、血栓性（凝固）合併症及び血管合併症を含むＡＰＳ関連合併症に寄与し得ることを示唆している。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＡＰＳ及び／又はＡＰＳ関連合併症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、補体活性化制御によってＡＰＳを予防及び／又は治療することができる。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＳａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００２；６１（Ｓｕｐｐｌ ＩＩ）：ｉｉ４６－ｉｉ５０及びＭａｃｋｗｏｒｔｈ－Ｙｏｕｎｇ ｉｎ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４，１３６：３９３－４０１によって教示される方法に従ってＡＰＳ及び／又はＡＰＳ関連合併症を治療することができる。

寒冷凝集素症
自己免疫適応症は、寒冷凝集素媒介溶血とも呼ばれる寒冷凝集素症（ＣＡＤ）を含むことができる。ＣＡＤは、低体温域で赤血球と相互作用する高濃度のＩｇＭ抗体に起因する自己免疫疾患である（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２００２，１００（５）：１９２２－２３）。ＣＡＤは、貧血、疲労、呼吸困難、ヘモグロビン尿症及び／又は先端チアノーゼなどの状態をもたらし得る。ＣＡＤは堅牢な補体活性化に関連しており、研究は、ＣＡＤが補体阻害剤療法で治療することができることを示している。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＣＡＤを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。そのような使用は、補体活性を阻害することによってＣＡＤを治療することができる。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、その各々の内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｂｌｏｏｄ，２００９，１１３：３８８５－８６又は国際公開第２０１２／１３９０８１号に教示される方法のいずれかに従ってＣＡＤを治療することができる。

皮膚疾患
自己免疫適応症は、皮膚疾患を含むことができる。皮膚は、一連の免疫学的反応において役割を有し、異常な又は過活性化された補体タンパク質機能に関連する。自己抗体による自己免疫機構及び補体の細胞傷害性機能は、表皮又は血管細胞に影響を及ぼし、組織損傷及び皮膚炎症を引き起こす（Ｐａｌｅｎｉｕｓ ａｎｄ Ｍｅｒｉ，Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．２０１５；２：３）。自己免疫異常及び補体異常に関連する皮膚疾患としては、遺伝性及び後天性の血管浮腫、自己免疫性蕁麻疹（蕁麻疹）、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群及び蕁麻疹性血管炎、水疱性皮膚症（例えば、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、疱疹状皮膚炎、天疱瘡）、並びに部分型リポジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＰａｌｅｎｉｕｓ ａｎｄ Ｍｅｒｉ，Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）２０１５；２：３によって教示される方法に従って自己免疫性皮膚疾患を治療することができる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、皮膚疾患を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

肺適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処される治療適応症は、肺適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「肺適応症」という用語は、肺及び／又は関連する気道に関連する任意の治療適応症を指す。肺適応症は、補体関連適応症を含むことができる。肺適応症としては、喘息、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び急性呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、肺適応症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
肺適応症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むことができる。ＣＯＰＤは、進行性肺機能不全に関連する障害のクラスを指す。ほとんどの場合、息切れを特徴とする。補体機能不全は、ＣＯＰＤに関連するいくつかの肺適応症の原因として示されている（Ｐａｎｄｙａ，Ｐ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．２０１３．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ．５１（４）：４６７－７３、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＣＯＰＤを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

心血管適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処される治療適応症は、心血管適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「心血管適応症」という用語は、心臓及び／又は脈管構造に関する任意の治療適応症を指す。心血管適応症は、補体関連適応症を含むことができる。心血管適応症としては、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、血管炎、外傷及び心血管介入から生じる状態（心臓バイパス手術、動脈移植及び血管形成術を含むが、これらに限定されない）を挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、心血管適応症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

血管適応症は、血管（例えば、動脈、静脈、及び毛細血管）に関連する心血管適応症である。そのような適応症は、血液循環、血圧、血流、臓器機能、及び／又は他の身体機能に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、血管適応症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

凝固
いくつかの態様では、心血管適応症は、凝固、凝固カスケード及び／又は凝固カスケード成分に関連する治療適応症を含む。歴史的に、補体活性化経路は、凝固カスケードとは別個に見なされてきが、これら２つのシステムの相互作用は、より最近になって認識されている。凝固及び補体は、恒常性を維持するための一般的な病態生理学的刺激に応答して、重複する時空間的様式で協調的に活性化される。疾患は、自然免疫応答及び凝固応答のチェックされていない活性化を伴って現れる可能性がある。例としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、冠動脈心疾患、糖尿病、虚血－再灌流傷害、外傷、発作性夜間ヘモグロビン尿症、加齢性黄斑変性、及び非定型溶血性尿毒症症候群が挙げられる。

補体と凝固との間のいくつかの分子的連結が現在認識されている。例えば、トロンビンは、Ｃ５を切断することによって補体活性化を促進することが見出された（Ｈｕｂｅｒ－Ｌａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２００６．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１２（６）：６８２－６８７、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。トロンビンは、Ｒ７５１でＣ５を切断することができる（Ｃ５ａ及びＣ５ｂを生じる）が、高度に保存されたＲ９４７部位でＣ５をより効率的に切断し、Ｃ５_Ｔ及びＣ５ｂ_Ｔ中間体を生成する。Ｃ５ｂ_Ｔは他の補体タンパク質と相互作用して、Ｃ５ｂ－９よりも有意に溶解活性が高いＣ５ｂ_Ｔ－９膜侵襲複合体を形成する（Ｋｒｉｓｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２０１４）．Ｂｌｏｏｄ．１２０（８）：１７１７－１７２５）。

補体は、凝固及び／又は炎症カスケードの更なる成分によって活性化することができる。例えば、わずかに異なる基質特異性を有する他のセリンプロテアーゼも同様に作用し得る。Ｈｕｂｅｒ－Ｌａｎｇら（２００６）は、天然Ｃ３とインキュベートした場合、トロンビンがＣ５を切断するだけでなく、インビトロでＣ３ａを生成することを示した（Ｈｕｂｅｒ－Ｌａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２００６．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１２（６）：６８２－６８７）。同様に、ＦＸａ、ＦＸＩａ及びプラスミンなどの凝固経路の他の成分は、Ｃ５及びＣ３の両方を切断することが見出されている。

具体的には、トロンビン活性化を介して観察されたものと同様の機構で、プラスミン、ＦＸａ、ＦＩＸａ及びＦＸＩａがＣ５を切断してＣ５ａ及びＣ５ｂを生成できることが観察されている［Ａｍａｒａ，ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８５：５６２８－５６３６；Ａｍａｒａ，ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ＩＩ，Ｊ．Ｄ．Ｌａｍｂｒｉｓ（ｅｄ．），ｐｐ．７１－７９］。生成されたアナフィラトキシンは、それぞれ好中球及びＨＭＣ－１細胞の用量依存性走化性応答によって示されるように、生物学的に活性であることが見出された。プラスミン誘導切断活性は、セリンプロテアーゼ阻害剤アプロチニン及びロイペプチンによって用量依存的にブロックすることができた。これらの知見は、凝固システムに属する様々なセリンプロテアーゼが、確立された経路とは無関係に補体カスケードを活性化できることを示唆している。更に、機能的Ｃ５ａ及びＣ３ａが生成され（免疫ブロット法及びＥＬＩＳＡによって検出される）、これらは両方とも炎症応答に極めて重要に関与することが知られている。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び組成物を使用して、凝固、凝固カスケード及び／又は凝固カスケード成分に関連する心血管適応症を治療することができる。凝固カスケード成分としては、組織因子、トロンビン、ＦＸａ、ＦＩＸａ、ＦＸＩａ、プラスミン、又は他の凝固プロテアーゼを挙げることができるが、これらに限定されない。本開示の化合物及び／又は組成物を使用して、そのような心血管適応症に関連する補体活性及び／又は凝固（例えば、血栓症）を治療することができる。

血栓性微小血管症（ＴＭＡ）
血管適応症は、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）及び関連疾患を含むことができる。細小血管症は、身体の小血管（毛細血管）に影響を及ぼし、毛細血管壁が厚くなり、弱くなり、出血しやすくなり、血液循環が遅くなる。ＴＭＡは、血管血栓、内皮細胞損傷、血小板減少症、及び溶血の発症をもたらす傾向がある。脳、腎臓、筋肉、胃腸系、皮膚及び肺などの臓器が影響を受けることがある。ＴＭＡは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）、腎障害、糖尿病及び／又は他の状態を含むがこれらに限定されない医学的手術及び／又は状態から生じ得る。ＴＭＡは、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｅｒｉ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３，２４：４９６－５０２に記載されているように、根底にある補体系機能障害によって引き起こされる可能性がある。一般に、ＴＭＡは、血栓症をもたらす特定の補体成分のレベルの増加に起因する可能性がある。場合によっては、ＴＭＡは、補体タンパク質又は関連酵素の変異によって引き起こされ得る。生じる補体機能不全は、内皮細胞及び血小板の補体標的化をもたらし、血栓症の増加をもたらす可能性がある。いくつかの実施形態では、ＴＭＡは、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物で予防及び／又は治療することができる。場合によっては、ＴＭＡを補体阻害剤化合物及び組成物で処理する方法は、米国特許出願公開第２０１２／０２２５０５６号又は米国特許出願公開第２０１３／０２４６０８３号に記載されている方法に従って行うことができ、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）
血管適応症は、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を含むことができる。ＤＩＣは、血液中の凝固カスケードが広く活性化され、特に毛細血管において血栓の形成をもたらす病的状態である。ＤＩＣは、組織の血流の閉塞をもたらし、最終的に臓器を損傷する可能性がある。更に、ＤＩＣは、重度の出血をもたらし得る血液凝固の正常な過程に影響を及ぼす。本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、補体活性を調節することによってＤＩＣを治療、予防又は重症度を低減することができる。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物は、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，６５２，４７７号に教示されるＤＩＣ治療の方法のいずれかに従って使用することができる。

血管炎
血管適応症は、血管炎を含むことができる。一般に、血管炎は、静脈及び動脈を含む血管の炎症に関連する障害であり、白血球が組織を攻撃し、血管の膨張を引き起こすことを特徴とする。血管炎は、ロッキー山紅斑熱などの感染症、又は自己免疫に関連する可能性がある。自己免疫関連血管炎の例は、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）血管炎である。ＡＮＣＡ血管炎は、身体自身の細胞及び組織を攻撃する異常抗体によって引き起こされる。ＡＮＣＡは、特定の白血球及び好中球の細胞質を攻撃し、それらに身体の特定の臓器及び組織の血管の壁を攻撃させる。ＡＮＣＡ血管炎は、皮膚、肺、眼及び／又は腎臓に影響を与える可能性がある。研究は、ＡＮＣＡ疾患が代替補体経路を活性化し、血管損傷をもたらす炎症増幅ループを生成する特定の補体成分を生成することを示唆している（Ｊｅｎｎｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ．３３（６）：５５７－６４、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、血管炎を予防及び／又は治療することができる。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、補体活性化を阻害することによってＡＮＣＡ血管炎を予防及び／又は治療することができる。

神経学的適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処される治療適応症は、神経学的適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「神経学的適応症」という用語は、神経系に関する任意の治療適応症を指す。神経学的適応症は、補体関連適応症を含むことができる。神経学的適応症は、神経変性を含むことができる。神経変性は一般に、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の喪失に関する。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、神経変性疾患及び関連障害を含むがこれらに限定されない神経学的適応症を治療、予防又は発症を遅延させることができる。治療は、本開示の化合物及び組成物を使用してニューロン細胞に対する補体活性の効果を阻害することを含むことができる。神経変性関連障害としては、骨髄萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病及びレビー小体型認知症が挙げられる、これらに限定されない。いくつかの態様では、補体関連の神経学的適応症は、重症筋無力症を含む。

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
神経学的適応症は、ＡＬＳを含むことができる。ＡＬＳは、脊髄ニューロン、脳幹及び運動皮質の変性を特徴とする致死的な運動ニューロン疾患である。ＡＬＳは筋力低下を引き起こし、最終的に呼吸不全に至る。補体機能不全がＡＬＳに寄与する場合があり、したがって、ＡＬＳは、補体阻害剤化合物及び補体活性を標的とする組成物による治療によって予防、治療及び／又は症状を軽減することができる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＡＬＳを治療、予防、又は発症を遅延させること、及び／又は神経再生を促進することができる。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物は、その各々の内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１４／０２３４２７５号又は米国特許出願公開第２０１０／０１４３３４４号に教示される方法のいずれかによる補体阻害剤として使用することができる。

アルツハイマー病
神経学的適応症は、アルツハイマー病を含むことができる。アルツハイマー病は、失見当識、記憶喪失、気分変動、行動上の問題、及び最終的に身体機能の喪失を含み得る症状を有する慢性神経変性疾患である。アルツハイマー病は、補体タンパク質などの炎症関連タンパク質に関連するアミロイドの細胞外脳沈着によって引き起こされると考えられている（Ｓｊｏｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．２００９．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．３０（２）：８３－９０、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、補体活性を制御することによってアルツハイマー病を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物は、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０２３４２７５号に教示されているアルツハイマーの治療方法のいずれかに従って使用することができる。

多発性硬化症及び視神経脊髄炎
神経学的適応症は、多発性硬化症（ＭＳ）又は視神経脊髄炎（ＮＭＯ）を含むことができる。ＭＳは、免疫系が身体自身の組織、特に神経絶縁性ミエリンに対する攻撃を開始するので、中枢神経系に影響を及ぼす炎症状態である。状態は、ウイルスなどの未知の環境因子によって引き起こされ得る。ＭＳは進行性であり、最終的には脳と身体の他の部分との間のミュニケーションの混乱をもたらす。典型的な初期症状としては、かすみ目、部分失明、筋力低下、協調及びバランスの困難、運動障害、疼痛及び発話障害が挙げられる。ＮＭＯ（デビック病としても知られている）は、免疫系が星状膠細胞を攻撃する際に視神経及び脊髄に影響を及ぼす炎症性脱髄疾患である。ＮＭＯは、ＭＳの変異体と見なされることがある。ＮＭＯの典型的な症状としては、脚の筋力低下又は麻痺、感覚喪失（例えば、盲目）並びに膀胱及び腸の機能不全が挙げられる。

ＭＳ及びＮＭＯは、例えば病理学的及び動物モデル研究による補体成分調節に関連している（Ｉｎｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ｆｅｂ；１５５（２）：１２８－１３９）。中枢神経系では、グリア細胞及びニューロンが大部分の補体タンパク質を産生し、その発現は炎症に応答して増加する。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＭＳ又はＮＭＯを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。治療方法は、Ｉｎｇｒａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９ Ｆｅｂ；１５５（２）：１２８－１３９によって教示されたもののいずれかを含むことができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

重症筋無力症
神経学的適応症は、重症筋無力症を含むことができる。重症筋無力症（ＭＧ）は、神経から筋肉への化学シグナル又は神経伝達シグナルの正常な伝達に重要なタンパク質、例えばアセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）タンパク質を標的とする自己抗体の産生を特徴とする、まれな補体媒介自己免疫疾患である。患者試料におけるＡＣｈＲ自己抗体の存在は、疾患の指標として使用することができる。本明細書で使用される場合、「ＭＧ」という用語は、任意の形態のＭＧを包含する。患者の約１５％は眼筋に限定される症状を有するが、患者の大部分は全身性重症筋無力症を経験する。本明細書で使用される場合、「全身性重症筋無力症」又は「ｇＭＧ」という用語は、全身の複数の筋肉群に影響を及ぼすＭＧを指す。ＭＧの予後は一般に良性であるが、患者の１０％～１５％が難治性ＭＧを有する。本明細書で使用される場合、「難治性ＭＧ」又は「ｒＭＧ」という用語は、現在の治療では疾患制御を達成することができないか、又は免疫抑制療法の重篤な副作用をもたらすＭＧを指す。この重症型のＭＧは、米国で約９，０００人が罹患している。

ＭＧ患者は、特徴的に、反復使用により重症化し、安静で回復するという筋力低下を示す。筋力低下は、眼球運動に関与する筋肉などの特定の筋肉に局在し得るが、より広範な筋力低下に進行することが多い。ＭＧは、筋力低下が横隔膜及び呼吸に関与する他の胸壁の筋肉を伴う場合、生命を脅かすことさえある。これは、筋無力症クリーゼ又はＭＧクリーゼとして知られるＭＧの最も懸念される合併症であり、入院、挿管及び機械的換気を必要とする。ｇＭＧ患者の約１５％～２０％が、診断後２年以内に筋無力症クリーゼを経験する。

ＭＧにおける自己抗体の最も一般的な標的は、運動ニューロンが骨格筋線維に信号を伝達する点である神経筋接合部に位置するアセチルコリン受容体又はＡＣｈＲである。ｇＭＧに対する現在の治療法は、ＡＣｈＲシグナルの増強又は自己免疫応答の非特異的抑制のいずれかに焦点を当てている。症候性ｇＭＧの第一選択治療は、ピリドスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤による治療であり、これはＭＧの唯一の承認された治療法である。軽度の眼症状の制御には時には十分であるが、ピリドスチグミン単独療法は通常、全身衰弱の治療には不十分であり、この療法の投与はコリン作動性副作用によって制限される可能性がある。したがって、ピリドスチグミン治療にもかかわらず症候性のままである患者では、全身免疫抑制薬を併用した、又は併用しないコルチコステロイドが適応となる（Ｓａｎｄｅｒｓ ＤＢ，ｅｔ ａｌ．２０１６．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．８７（４）：４１９－２５）。ｇＭＧに使用される免疫抑制薬としては、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、タクロリムス、シクロホスファミド及びリツキシマブが挙げられる。現在まで、これらの薬剤の有効性データはまばらであり、ステロイド療法又は免疫抑制療法はｇＭＧの治療に承認されていない。更に、これらの薬剤は全て、十分に実証された長期毒性に関連する。非胸腺腫性ｇＭＧ及び中等度から重度の症状を有する患者では、ＡＣｈＲ自己抗体の産生を減少させるために、胸腺の外科的除去が推奨され得る（Ｗｏｌｆｅ ＧＩ，ｅｔ ａｌ．２０１６．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７５（６）：５１１－２２）。静脈内（ＩＶ）免疫グロブリン及び血漿交換は、通常、筋無力症クリーゼ又は呼吸機能不全若しくは嚥下障害などの生命を脅かす徴候を有する患者における短期間の使用に制限される（Ｓａｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＡＣｈＲ自己抗体陽性ｇＭＧの病因における末端補体カスケードの役割を支持する実質的な証拠が存在する。実験的自己免疫性ＭＧの動物モデルからの結果は、神経筋接合部での自己抗体免疫複合体形成が古典的補体経路の活性化を引き起こし、Ｃ３の局所活性化及び神経筋接合部での膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の沈着をもたらし、シグナル伝達の喪失及び最終的な筋力低下をもたらすことを実証した（Ｋｕｓｎｅｒ ＬＬ，ｅｔ ａｌ．，２０１２．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．１２７４（１）：１２７－３２）。

抗ＡＣｈＲ自己抗体の筋終板への結合は、古典的補体カスケードの活性化及びシナプス後筋線維へのＭＡＣの沈着をもたらし、筋膜への局所的損傷をもたらし、ニューロンによる刺激に対する筋肉の応答性を低下させる。

いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＭＧ（例えば、ｇＭＧ及び／又はｒＭＧ）を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。補体活性の阻害は、ＭＧ（例えば、ｇＭＧ及び／又はｒＭＧ）に起因する補体媒介損傷をブロックするために使用することができる。

腎臓関連適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処される治療適応症は、腎臓関連適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「腎臓関連適応症」という用語は、腎臓を含む任意の治療適応症を指す。腎臓関連適応症は、補体関連適応症を含むことができる。腎臓は、血流から代謝老廃物を除去する役割を担う臓器である。腎臓は、血圧、泌尿器系、及び恒常性機能を調節し、したがって様々な身体機能に不可欠である。腎臓は、特有の構造的特徴及び血液への曝露のために、（他の臓器と比較して）炎症によってより深刻な影響を受ける可能性がある。腎臓はまた、感染、腎臓疾患、及び腎臓移植の際に活性化され得るそれら自体の補体タンパク質を産生する。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、場合によっては補体活性を阻害することによって、腎臓関連適応症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。場合によっては、補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＱｕｉｇｇ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３；１７１：３３１９－２４に教示される方法に従って腎臓関連適応症を治療することができる。

非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）
腎臓関連適応症は、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を含むことができる。ａＨＵＳは、血栓性微小血管障害の範囲に属する。ａＨＵＳは、腎臓の小血管に異常な血栓形成を引き起こす状態である。この状態は、一般に溶血性貧血、血小板減少症及び腎不全を特徴とし、全症例の約半分で末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に至る。ａＨＵＳは、補体系の代替経路の異常に関連しており、代替経路の活性化の増加をもたらす遺伝子の１つにおける遺伝子変異によって引き起こされ得る。（Ｖｅｒｈａｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１４；２９ Ｓｕｐｐｌ ４：ｉｖ１３１－４１及び国際公開第２０１６／１３８５２０号）。ａＨＵＳは、Ｃ５活性化を含む補体活性化の代替経路を制御する阻害剤によって治療することができる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ａＨＵＳを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。補体阻害によってａＨＵＳを予防及び／又は治療するための方法及び組成物は、その各々の内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｖｅｒｈａｖｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１４；２９ Ｓｕｐｐｌ ４：ｉｖ１３１－４１又は国際公開第２０１６／１３８５２０号に教示されるもののいずれかを含むことができる。

ループス腎炎
腎臓関連適応症は、ループス腎炎を含むことができる。ループス腎炎は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と呼ばれる自己免疫疾患によって引き起こされる腎炎症である。ループス腎炎の症状としては、高血圧、泡沫状尿、脚、足、手、又は顔の腫脹、関節痛、筋肉痛、発熱、及び発疹が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、場合によっては補体活性阻害を介して、ループス腎炎を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。関連方法は、米国特許出願公開第２０１３／０３４５２５７号又は米国特許第８，３７７，４３７号に教示されるもののいずれかを含むことができ、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

膜性腎症（ＭＧＮ）
腎臓関連適応症は、膜性腎症（ＭＧＮ）を含むことができる。ＭＧＮは、炎症及び構造変化をもたらし得る腎臓の障害である。ＭＧＮは、腎毛細血管（糸球体）中の可溶性抗原に結合する抗体によって引き起こされる。ＭＧＮは、体液の濾過などの腎機能に影響を及ぼし、腎不全につながる可能性がある。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、補体活性を阻害することを含む、ＭＧＮを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。関連する治療方法は、米国特許出願公開第２０１０／００１５１３９号又は国際公開第２０００／０２１５５９号に教示されるもののいずれかを含むことができ、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

血液透析合併症
腎臓関連適応症は、血液透析合併症を含むことができる。血液透析は、腎不全の対象において腎機能を維持するために使用される医療処置である。血液透析では、血液からのクレアチニン、尿素、及び遊離水などの老廃物の除去が外部から行われる。血液透析治療の一般的な合併症は、血液と透析膜との接触によって引き起こされる慢性炎症である。別の一般的な合併症は、血液循環を妨げる血餅の形成を指す血栓症である。研究により、これらの合併症が補体活性化に関連することが示唆されている。血液透析は、補体阻害剤療法と組み合わせて、腎不全に起因して血液透析を受けている対象における炎症反応及び病態を制御する手段、並びに／又は血栓症を予防若しくは治療する手段を提供することができる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、補体活性化を阻害することを含む、血液透析合併症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。血液透析合併症の処置のための関連する方法には、ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１２，２１７（１１）：１０９７－１１０５又はＫｏｕｒｔｚｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１６（４）：６３１－６３９に教示されるもののいずれかを含むことができ、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

ＩｇＡ腎症
腎臓関連適応症は、ＩｇＡ腎症を含むことができる。ＩｇＡ腎症は糸球体腎炎の最も一般的な原因であり、年間１００万人に２５人が罹患している。この疾患は、糸球体におけるＩｇＡ及び補体成分のメサンギウム沈着物を特徴とする。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、特定の補体成分の活性化を阻害することによってＩｇＡ腎症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。本発明の化合物及び組成物は、その各々の内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｉｌｌａｒｄ Ｎ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｊ ｏｆ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈ（２０１５）２６（７）：１５０３－１５１２に教示される補体阻害によってＩｇＡ腎症を予防及び／又は治療する方法に従って使用することができる。

デンスデポジット病／ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎／Ｃ３糸球体症
腎臓関連適応症は、デンスデポジット病、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎、及びＣ３糸球体症を含むことができる。デンスデポジット病（ＤＤＤ）は、腎臓障害を伴う補体関連適応症である。ＤＤＤとしては、タンパク尿、血尿、尿量の減少、血液中の低レベルのタンパク質、及び身体の多くの領域の腫脹を挙げることができる。ＤＤＤは、Ｃ３及びＣＦＨ遺伝子の変異によって、遺伝的危険因子及び環境的トリガーの両方によって、又は身体の免疫応答に必要なタンパク質の活性をブロックする自己抗体の存在によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＤＤＤを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。そのような使用は、補体代替経路活性の低下及び／又はブロックを含むことができる。そのような方法は、糸球体Ｃ３沈着を防止することができる。

巣状分節性糸球体硬化症
腎臓関連適応症は、巣状分節性糸球体硬化症を含むことができる。巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、小児及び成人における糸球体疾患の一般的な原因であり、最も一般的には重度の腎症候群として現れる。ＦＳＧＳの診断は、組織病理学的所見及び腎症候群で一般的な他の診断の除外に基づいて行われる。多くの患者は、生検で硬化領域にＩｇＭ及びＣ３の実質的な沈着を有する。更に、補体活性化のバイオマーカー（因子Ｂ断片、Ｃ４ａ、可溶性ＭＡＣ）がＦＳＧＳ患者の血漿及び尿中で検出されており、Ｂａ及びＢｂのレベルは疾患重症度と相関している（Ｊ．Ｔｈｕｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，ＰＬＯＳｏｎｅ，２０１５）。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ＦＳＧＳを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

糖尿病関連適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処される治療適応症は、糖尿病関連適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「糖尿病関連適応症」という用語は、血糖上昇に起因する又は関連する任意の治療適応症を指す。糖尿病関連適応症は、補体関連適応症を含むことができる。糖尿病関連適応症は、臓器及び／又は組織の長期の高血糖への曝露の結果として起こり得る。長期の高血糖は、膜結合補体調節タンパク質ＣＤ５９の糖化不活性化をもたらし、補体攻撃を受けやすい特定の細胞及び組織を残すことがある（Ｐ．Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ，２０１５．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，３６（３），２０１５）。糖尿病からの補体媒介合併症としては、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性心血管疾患、並びに妊娠糖尿病から生じる合併症、例えば、高出生体重又は低出生体重及び結果として生じる合併症を挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、糖尿病関連適応症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。そのような使用は、補体活性阻害を介して糖尿病関連適応症に対処することを含むことができる。

眼適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処される治療適応症は、眼適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「眼適応症」という用語は、眼に関する任意の治療適応症を指す。眼適応症は、補体関連適応症を含むことができる。健康な眼では、補体系は低レベルで活性化され、病原体から保護する膜結合及び可溶性眼内タンパク質によって連続的に調節される。したがって、補体の活性化は、眼に関連するいくつかの合併症において重要な役割を果たし、補体活性化の制御を使用して、そのような疾患を治療することができる。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、補体活性を阻害することを含む、眼適応症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。関連する治療方法は、Ｊｈａ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１６）：３９０１－３９０８又は米国特許第８，７５３，６２５号に教示されるもののいずれかを含むことができ、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

眼適応症としては、加齢性黄斑変性、アレルギー性及び巨大乳頭性結膜炎、ベーチェット病、脈絡膜炎症、眼内手術に関連する合併症、角膜移植拒絶反応、角膜潰瘍、サイトメガロウイルス網膜炎、ドライアイ症候群、眼内炎、フックス病、緑内障、免疫複合血管炎、炎症性結膜炎、虚血性網膜疾患、角膜炎、黄斑浮腫、眼寄生虫感染／遊走、網膜色素変性、強膜炎、シュタルガルト病、網膜下線維症、ブドウ膜炎、硝子体網膜炎症、及びフォークト・小柳・原田病を挙げることができるが、これらに限定されない。

加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）
眼適応症は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を含むことができる。ＡＭＤは、中心視野のかすみ目、中心視野の盲点、及び／又は中心視野の最終的な喪失を引き起こす慢性眼疾患である。中心視野は、車両を読み取り、運転し、及び／又は顔を認識する能力に影響を及ぼす。ＡＭＤは、一般に、非滲出性（ドライ）及び滲出性（ウェット）の２つのタイプに分けられる。ドライＡＭＤは、網膜中央の組織である黄斑の劣化を指す。ウェットＡＭＤは、血液及び体液の漏出につながる網膜下の血管の機能不全を指す。Ｊｈａ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１６）：３９０１－８で述べているように、いくつかのヒト及び動物の研究により、ＡＭＤに関連する補体タンパク質が同定され、補体活性化経路の制御を含む新規な治療戦略が明らかにされている。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、眼補体活性化を阻害することによってＡＭＤを治療、予防、又は発症を遅延させることができる。ＡＭＤの予防及び／又は治療のための補体阻害剤化合物及び組成物の使用を含む本開示の方法は、米国特許出願公開第２０１１／０２６９８０７号又は米国特許出願公開第２００８／０２６９３１８号に教示されるもののいずれかを含むことができ、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

角膜疾患
眼適応症は、角膜疾患を含むことができる。補体系は、病原性粒子及び／又は炎症性抗原からの角膜の保護において重要な役割を果たす。角膜は、虹彩、瞳孔及び前房を覆い保護する、眼の最も外側の前部であり、したがって外的要因に曝される。角膜疾患としては、円錐角膜、角膜炎、眼ヘルペス及び／又は他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。角膜合併症は、疼痛、かすみ眼、流涙、発赤、光感受性及び／又は角膜瘢痕化を引き起こし得る。補体系は角膜保護に重要であるが、補体活性化は、特定の補体化合物が高度に発現されるため、感染が排除された後に角膜組織に損傷を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、眼補体活性化を阻害することによって角膜疾患を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。角膜疾患の治療において補体活性を調節するための本開示の方法は、Ｊｈａ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１６）：３９０１－８に教示されるもののいずれかを含むことができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

自己免疫性ブドウ膜炎
眼適応症は、自己免疫性ブドウ膜炎を含むことができる。ブドウ膜は、眼の脈絡膜、虹彩及び毛様体を含む眼の色素沈着領域である。ブドウ膜炎は、発赤、かすみ眼、疼痛、癒着を引き起こし、最終的には失明を引き起こし得る。研究により、補体活性化生成物が自己免疫性ブドウ膜炎患者の眼に存在し、補体が疾患発症において重要な役割を果たすことが示されている。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、ブドウ膜炎を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。このような治療は、Ｊｈａ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７．４４（１６）：３９０１－８で特定された方法のいずれかに従って実施することができ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

糖尿病性網膜症
眼適応症は、糖尿病患者の網膜血管の変化によって引き起こされる疾患である、糖尿病性網膜症を含むことができる。網膜症は、血管の腫脹及び流体の漏出並びに／又は異常な血管の成長を引き起こし得る。糖尿病性網膜症は視力に影響を及ぼし、最終的に失明に至ることがある。研究により、補体の活性化が糖尿病性網膜症の発症において重要な役割を有することが示唆されている。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、糖尿病性網膜症を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。補体阻害剤化合物及び組成物は、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＪｈａ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；４４（１６）：３９０１－８に記載される糖尿病性網膜症治療の方法に従って使用することができる。

シュタルガルト病
眼適応症は、シュタルガルト病を含むことができる。シュタルガルト病は、劣性シュタルガルト黄斑変性症とも呼ばれ、眼の遺伝性疾患であり、発症年齢は生後２０年以内である。シュタルガルト病の合併症は、視力喪失を含むことができる（Ｒａｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２０１１ ２８６（２１）１８５９３－１８６０１）。この疾患は、ＡＢＣＡ４遺伝子の変異に起因する。この疾患の特徴としては、リポフスチンの蓄積が挙げられる。研究により、リポフスチンの蓄積が補体カスケードを活性化することが示されている（Ｒａｄｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２０１１ ２８６（２１）１８５９３－１８６０１）。更に、研究（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ ２０１６；１１３（３１）８７８９－８７９４）はまた、オルガネラ輸送に影響を及ぼし、リポフスチン蓄積をもたらすＡＢＣＡ４遺伝子変異が、ＲＰＥ細胞表面のＣＤ５９の下方制御ももたらし、補体活性化による損傷を受けやすくすることを示している。いくつかの実施形態では、本開示の補体阻害剤化合物及び組成物を使用して、例えば眼補体活性化を阻害することによって、シュタルガルト病を治療、予防、又は発症を遅延させることができる。

妊娠関連適応症
本開示の化合物及び／又は組成物で対処される治療適応症は、妊娠関連適応症を含むことができる。本明細書で使用される場合、「妊娠関連適応症」という用語は、出産及び／又は妊娠を含む任意の治療適応症を指す。妊娠関連適応症は、補体関連適応症を含むことができる。妊娠関連適応症は、子癇前症及び／又はＨＥＬＬＰ（１）溶血、２）肝臓酵素の上昇及び３）血小板数の低下）症候群を含むことができる。子癇前症は、血圧上昇、腫脹、息切れ、腎機能障害、肝機能障害及び／又は血小板数低下を含む症状を伴う妊娠障害である。子癇前症は、典型的には、高い尿タンパク質レベル及び高血圧によって診断される。ＨＥＬＬＰ症候群は、溶血、肝臓酵素の上昇及び低血小板状態の組み合わせである。溶血は、赤血球からのヘモグロビンの放出をもたらす赤血球の破裂を伴う疾患である。肝臓酵素の上昇は、妊娠誘発性肝臓状態を示し得る。血小板レベルが低いと、凝固能力が低下し、過剰な出血の危険性が生じる。ＨＥＬＬＰは子癇前症及び肝障害に関連する。ＨＥＬＬＰ症候群は、典型的には妊娠の後期又は出産後に起こる。ＨＥＬＬＰは、典型的には、関与する３つの状態の存在を示す血液検査によって診断される。典型的には、ＨＥＬＬＰは、分娩を誘導することによって治療される。

研究は、ＨＥＬＬＰ症候群及び子癇前症の間に補体活性化が起こること、及び特定の補体成分がＨＥＬＬＰ及び子癇前症の間に高レベルで存在することを示唆している。本開示の補体阻害剤は、これら及び他の妊娠関連適応症を予防及び／又は治療するための治療剤として使用することができる。補体阻害剤化合物及び組成物は、その各々の内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｅａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ＆Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，１９９２，７９（１）：１９－２６又は国際公開第２０１４／０７８６２２号に教示されるＨＥＬＬＰ及び子癇前症を予防及び／又は治療する方法に従って使用することができる。

投薬量及び投与
いくつかの実施形態では、本開示の化合物及び／又は組成物は、治療上有効な結果をもたらす任意の投薬量及び／又は投与経路を使用して提供することができる。

場合によっては、Ｃ５阻害剤はミリグラム投薬量で投与される。そのような用量としては、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は少なくとも１０００ｍｇを挙げることができる。

いくつかの実施形態では、対象は、そのような対象の体重に基づいて治療量のＣ５阻害剤化合物を投与され得る。場合によっては、化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ～約４．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ～約１２．５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は少なくとも１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。そのような範囲は、ヒト対象への投与に適した範囲を含むことができる。投薬量レベルは、症状の性質、薬効、患者の状態、施術者の判断、並びに投与の頻度及び様式に大きく依存し得る。

場合によっては、本開示の化合物は、試料、生命システム、又は対象（例えば、対象における血漿レベル）中の所望のレベルのＣ５阻害剤を達成するように調整された濃度で提供される。本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、供給源から採取された、及び／又は分析若しくは処理のために提供されたアリコート又は部分を指す。いくつかの実施形態では、試料は、組織、細胞又は構成部分（例えば、血液、粘液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、羊水、羊水臍帯血、尿、膣液及び精液を含むがこれらに限定されない体液）などの生物源に由来する。いくつかの実施形態では、試料は、例えば、血漿、血清、髄液、リンパ液、皮膚、呼吸器、腸及び尿生殖路の外部切片、涙液、唾液、乳、血球、腫瘍、臓器を含むがこれらに限定されない、生物全体又はその組織、細胞若しくは構成部分のサブセット、又はその画分若しくは一部から調製されたホモジネート、溶解物若しくは抽出物であってもよいか、又はそれらを含むことができる。いくつかの実施形態では、試料は、タンパク質又は核酸分子などの細胞成分を含有し得る栄養ブロス又はゲルなどの培地であるか、又はそれを含む。いくつかの実施形態では、「一次」試料は、供給源のアリコートである。いくつかの実施形態では、一次試料は、分析又は他の使用のための試料を調製するために、１つ又は複数の処理（例えば、分離、精製など）工程に供される。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、例えば実験、診断、予防、及び／又は治療目的のために、本開示による化合物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ対象、非ヒト霊長類及びヒトなどの哺乳動物）が挙げられる。

場合によっては、試料、生命システム又は対象中の化合物の所望の濃度としては、約０．００１μＭ～約０．０１μＭ、約０．００５μＭ～約０．０５μＭ、約０．０２μＭ～約０．２μＭ、約０．０３μＭ～約０．３μＭ、約０．０５μＭ～約０．５μＭ、約０．０１μＭ～約２．０μＭ、約０．１μＭ～約５０μＭ、約０．１μＭ～約１０μＭ、約０．１μＭ～約５μＭ又は約０．２μＭ～約２０μＭの濃度を挙げることができる。場合によっては、対象血漿中の所望の濃度の化合物は、約０．１μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬであってもよい。他の場合では、対象血漿中の化合物の所望の濃度は、約０．０１μｇ／ｍＬ～約２μｇ／ｍＬ、約０．０２μｇ／ｍＬ～約４μｇ／ｍＬ、約０．０５μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約１．０μｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ～約２．０μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ～約５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ～約１０μｇ／ｍＬ、約３μｇ／ｍＬ～約９μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ～約４０μｇ／ｍＬ、約３０μｇ／ｍＬ～約６０μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ～約８０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ～約１００μｇ／ｍＬ、約７５μｇ／ｍＬ～約１５０μｇ／ｍＬ、又は少なくとも１５０μｇ／ｍＬであってもよい。他の実施形態では、化合物は、少なくとも０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも０．５μｇ／ｍＬ、少なくとも１μｇ／ｍＬ、少なくとも５μｇ／ｍＬ、少なくとも１０μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも１００μｇ／ｍＬ又は少なくとも１０００μｇ／ｍＬの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）を達成するのに十分な用量で投与される。

いくつかの実施形態では、約０．１μｇ／ｍＬ～約２０μｇ／ｍＬの化合物レベルを維持するのに十分な用量を提供して、対象の溶血を約２５％～約９９％減少させる。

いくつかの実施形態では、化合物は、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日を送達するのに十分な用量で毎日投与される。場合によっては、各用量で達成されるＣ_ｍａｘは、約０．１μｇ／ｍＬ～約１０００μｇ／ｍＬである。そのような場合、用量間の曲線下面積（ＡＵＣ）は、約２００μｇ^＊ｈｒ／ｍＬ～約１０，０００μｇ^＊ｈｒ／ｍＬであってもよい。

本開示のいくつかの方法によれば、Ｃ５阻害剤化合物及び組成物は、所望の効果を達成するために必要な濃度で提供される。場合によっては、Ｃ５阻害剤化合物及び組成物は、所与の反応又はプロセスを半減させるのに必要な量で提供される。そのような減少を達成するために必要な濃度は、本明細書では半数阻害濃度又は「ＩＣ_５０」と呼ばれる。或いは、Ｃ５阻害剤化合物及び組成物は、所与の反応、活性又はプロセスを半分増加させるのに必要な量で提供することができる。そのような増加に必要な濃度は、本明細書では「ＥＣ_５０」の半有効濃度と呼ばれる。本開示のＣ５阻害剤は、組成物の総重量の合計０．１～９５重量％の量で存在することができる。

Ｃ５阻害剤化合物は、治療上有効な転帰をもたらす任意の経路によって投与することができる。投与経路としては、腸内、胃腸、硬膜外、経口、経皮、硬膜周囲、脳内、脳室内、皮膚上、皮内、皮下、経鼻投与、静脈内、動脈内、筋肉内、心臓内、骨内注入（骨髄へ）、髄腔内（脊柱管へ）、腹腔内（腹膜へ）、膀胱内注入、硝子体内（眼を通して）、空洞内注射（病的空洞へ）、腔内（陰茎の基部内）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮、経粘膜、経膣、吹送（経鼻吸引）、舌下、口唇下、注腸、点眼（結膜上に）、点耳、耳介、（耳内又は耳経由）、頬側（頬側に対して）、結膜、皮膚、歯科的（１つ又は複数の歯に）、電気浸透、子宮頸管内、洞内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質性、腹腔内、羊膜内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、軟骨内（軟骨の内部に）、馬尾内（馬尾の内部に）、大槽内（小脳延髄大槽内）、角膜内、歯冠内、冠内（冠動脈の内部に）、陰核海綿体内（陰茎の海綿体の膨張性空間の内部に）、椎間板内（椎間板の内部に）、管内（腺管の内部に）、十二指腸内（十二指腸の内部に）、硬膜内（硬膜の内部に、又はその下に）、表皮内（表皮に対して）、食道内（食道に対して）、胃内（胃の内部に）、歯肉内（歯肉の内部に）、回腸内（小腸遠位部の内部に）、病変内（局所病変の内部に、又はそれに直接導入される）、管腔内（管腔の内部に）、リンパ内（リンパの内部に）、髄内（骨髄腔の内部に）、髄膜内（髄膜の内部に）、眼内（眼の内部に）、卵巣内（卵巣の内部に）、心膜内（心膜の内部に）、胸膜内（胸膜の内部に）、前立腺内（前立腺の内部に）、肺内（肺又はその気管支の内部に）、洞内（鼻洞又は眼窩周囲洞の内部に）、髄腔内（脊柱の内部に）、滑液包内（関節の滑膜腔の内部に）、腱内（腱の内部に）、精巣内（精巣の内部に）、くも膜下腔内（任意の脳脊髄軸レベルの脳脊髄液の内部に）、胸腔内（胸部の内部に）、管内（臓器細管の内部に）、腫瘍内（腫瘍の内部に）、鼓室内（中耳の内部に）、血管内（１つ又は複数の血管の内部に）、脳室内（脳室の内部に）、イオントフォレーシス（電流を用いて、ここでは可溶性塩のイオンが体の組織中に移動する）、潅注（開放創又は体腔を浴洗し、又はフラッシュするため）、喉頭（喉頭上に直接）、経鼻胃（鼻から胃の中に）、密封包帯療法（局所経路投与、次いで包帯で被覆して範囲を閉塞する）、眼（外眼部に対して）、口腔咽頭（口及び咽頭に直接）、非経口、経皮、関節周囲、硬膜周囲、神経周囲、歯周、直腸、呼吸器（局所作用又は全身作用のため経口的又は経鼻的に吸入することによる）、球後（橋の後方又は眼球の後方）、軟組織、くも膜下、結膜下、粘膜下、局所、経胎盤（胎盤を通じて、又はそれにわたって）、経気管（気管壁を通じて）、経鼓室（鼓室にわたって、又はそれを通じて）、尿管（尿管に対して）、尿道（尿道に対して）、腟内、仙骨ブロック、診断、神経ブロック、胆管潅流、心潅流、フォトフェレーシス及び脊髄が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物は、経口送達に適しているように製剤化することができる。化合物は、任意の適切な形態で、液体溶液として、又は錠剤、丸剤、カプセル若しくは粉末などの固体形態として投与することができる。小分子化合物は経口送達に適しているという利点を有するが、生体分子は一般に他の方法、例えば注射送達を必要とする。Ｃ５阻害剤化合物及び組成物の経口投与は、場合によっては、他の送達経路を超える利点を提供することができる。そのような治療は、患者が自宅で自分自身に治療を提供することができ、提供者又は医療施設に行く必要性を回避するという点で有利であってもよい。経口投与は、感染、静脈アクセスの喪失、局所血栓症、及び血腫など、針を必要とする投与に関連する合併症及びリスクを回避することができる。経口送達物は、徐放性であるように製剤化することができ、薬剤が長期間にわたって有効であることを可能にする。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物及び組成物は、皮下投与によって提供される。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物及び組成物は、静脈内（ＩＶ）投与によって提供される。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物及び組成物は、眼内、眼、球後、硝子体内及び／又は結膜への滴剤が挙げられるが、これらに限定されない眼送達経路によって提供される。そのような方法は、液剤点眼剤、眼エマルジョン、懸濁液及び軟膏の投与、眼注射、又は眼インプラント放出による投与を含むことができる。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤化合物及び組成物は、局所送達方法によって提供される。そのような方法としては、局所溶液、例えばローション、クリーム、軟膏、エマルジョン、ゲル、フォーム、又は経皮パッチの投与を挙げることができる。

いくつかの態様では、投薬量及び／又は投与は、対象又は対象体液（例えば、血漿）中のＣ５阻害剤化合物レベルの半減期（ｔ_１／２）を調節するように変更される。場合によっては、ｔ_１／２は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも６０時間、少なくとも７２時間、少なくとも９６時間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、少なくとも１２週間、又は少なくとも１６週間である。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、長い終末ｔ_１／２を示すことができる。延長された終末ｔ_１／２は、広範な標的結合及び／又は更なる血漿タンパク質結合に起因し得る。場合によっては、本開示のＣ５阻害剤化合物は、血漿及び全血の両方において２４時間を超えるｔ_１／２値を示す。場合によっては、化合物は、ヒト全血中、３７℃で１６時間のインキュベーション後に機能活性を失わない。

いくつかの実施形態では、投薬量及び／又は投与を変更して、Ｃ５阻害剤化合物の定常状態分布容積を調節する。場合によっては、化合物の定常状態分布容積積は、約０．１ｍＬ／ｋｇ～約１ｍＬ／ｋｇ、約０．５ｍＬ／ｋｇ～約５ｍＬ／ｋｇ、約１ｍＬ／ｋｇ～約１０ｍＬ／ｋｇ、約５ｍＬ／ｋｇ～約２０ｍＬ／ｋｇ、約１５ｍＬ／ｋｇ～約３０ｍＬ／ｋｇ、約１０ｍＬ／ｋｇ～約２００ｍＬ／ｋｇ、約２０ｍＬ／ｋｇ～約６０ｍＬ／ｋｇ、約３０ｍＬ／ｋｇ～約７０ｍＬ／ｋｇ、約５０ｍＬ／ｋｇ～約２００ｍＬ／ｋｇ、約１００ｍＬ／ｋｇ～約５００ｍＬ／ｋｇ、又は少なくとも５００ｍＬ／ｋｇである。場合によっては、化合物の投薬量及び／又は投与は、定常状態分布容積が全血液容積の少なくとも５０％に等しくなるように調整される。いくつかの実施形態では、化合物分布は血漿コンパートメントに制限され得る。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤化合物は、約０．００１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約０．０１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約０．００５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約０．０５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約０．０１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約０．１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約０．０５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約０．５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約０．１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約０．５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約０．０４ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約４ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約１ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約１０ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約２０ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、約１５ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ～約３０ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、又は少なくとも３０ｍＬ／ｈｒの総クリアランス速度を示す。

対象（例えば、対象血清中）におけるＣ５阻害剤化合物の最大濃度が維持される期間（Ｔ_ｍａｘ値）は、投薬量及び／又は投与（例えば、皮下投与）を変更することによって調整することができる。場合によっては、Ｃ５阻害剤は、約１分～約１０分、約５分～約２０分、約１５分～約４５分、約３０分～約６０分、約４５分～約９０分、約１時間～約４８時間、約２時間～約１０時間、約５時間～約２０時間、約１０時間～約６０時間、約１日～約４日間、約２日間～約１０日間、又は少なくとも１０日間のＴ_ｍａｘ値を有する。

疾患マーカー又は症状の文脈における「より低い」又は「減少する」とは、そのようなレベルの統計的に有意な減少を意味する。低下は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又はそれ以上であってもよく、好ましくは、そのような障害のない個体について正常範囲内として認められるレベルまで低下する。

疾患マーカー又は症状の文脈における「増加」又は「上昇」とは、そのようなレベルの統計的に有意な上昇を意味する。増加は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又はそれ以上であってもよく、好ましくは、そのような障害のない個体について正常の範囲内であると認められるレベルまで上昇する。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」及び「予防有効量」という語句は、病理学的過程又は１つ若しくは複数の病理学的過程の明白な症状の治療、予防、又は管理において治療上の利益を提供する量を指す。治療上有効な特定の量は、通常の医療従事者によって容易に決定することができ、例えば、病理学的過程の種類、患者の病歴及び年齢、病理学的過程の段階、並びに病理学的過程を阻害する他の薬剤の投与などの当技術分野で公知の要因に応じて変化し得る。

本開示の医薬組成物は、薬理学的有効量のＣ５阻害剤化合物及び薬学的に許容される担体を含むことができる。本明細書で使用される場合、「薬理学的有効量」、「治療有効量」又は単に「有効量」は、意図された薬理学的、治療的又は予防的結果をもたらすのに有効な化合物の量を指す。例えば、所与の臨床治療が、疾患又は障害に関連する測定可能なパラメータに少なくとも１０％の変化（増加又は減少）がある場合に有効であると考えられる場合、その疾患又は障害を治療するための薬物の治療有効量は、そのパラメータに少なくとも１０％の変化をもたらすのに必要な量である。例えば、化合物の治療有効量は、標的とその天然の結合パートナーとの結合を少なくとも１０％変化させるものであってもよい。

「薬学的に許容される担体」という用語は、治療薬を投与するための担体を指す。そのような担体としては、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。経口投与される薬物の場合、薬学的に許容される担体としては、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤などの薬学的に許容される賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、並びにラクトースが挙げられ、コーンスターチ及びアルギン酸が適切な崩壊剤である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができ、潤滑剤は、存在する場合、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。必要なら、胃腸管内での吸収を遅延させるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングすることができる。製剤に含まれる薬剤は、本明細書で以下に更に記載される。

疾患の治療又は回復の有効性は、例えば、疾患の進行、疾患の寛解、症状の重症度、疼痛の軽減、生活の質、治療効果を持続させるために必要な薬剤の用量、疾患マーカーのレベル、或いは予防のために治療又は標的とされる所与の疾患に適切な任意の他の測定可能なパラメータを測定することによって評価することができる。そのようなパラメータのいずれか１つ又はパラメータの任意の組み合わせを測定することによって治療又は予防の有効性を監視することは、当業者の能力の範囲内である。小分子化合物又はその医薬組成物の投与に関連して、疾患又は障害「に対して有効である」は、臨床的に適切な様式での投与が、少なくとも一部の患者に有益な効果、例えば症状の改善、治癒、疾患負荷の減少、腫瘍量又は細胞数の減少、寿命の延長、生活の質の改善、輸血の必要性の減少、又は特定の種類の疾患又は障害の治療に精通した医師によって一般に肯定的と認められる他の効果をもたらすことを示す。

治療又は予防効果は、疾患状態の１つ又は複数のパラメータに統計的に有意な改善がある場合、又はそうでなければ予想される症状を悪化又は発症しないことによって明らかである。一例として、疾患の測定可能なパラメータにおける少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の好ましい変化が、有効な治療を示すことができる。所与の薬物又はその薬物の製剤の有効性はまた、当技術分野で公知の所与の疾患の実験動物モデルを使用して判断することができる。実験動物モデルを使用する場合、治療の有効性は、マーカー又は症状の統計学的に有意な調節が観察された場合に証明される。

Ｃ５阻害剤化合物及び更なる治療薬は、同じ組成物中で組み合わせて、例えば非経口的に投与することができ、又は別個の組成物の一部として若しくは本明細書に記載の他の方法によって投与することができる。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤は、様々な投与形態のために修飾及び／又は製剤化することができる。例えば、Ｃ５阻害剤は、活性代謝産物として修飾及び／又は製剤化することができる。本明細書で使用される場合、「活性代謝産物」という用語は、化合物が身体によって代謝される場合に生じる化合物の形態を指す。化合物の活性代謝産物は、未代謝形態と比較した場合、同じ、減少した、又は増強された治療効果を有することができる。場合によっては、活性代謝産物は、非代謝形態と比較して副作用が少ないか、又は全くない可能性がある。

いくつかの実施形態では、本開示のＣ５阻害剤は、吸収、分布、代謝及び／又は排泄を増強するように修飾及び／又は製剤化することができる。いくつかの実施形態では、修飾は、プロドラッグとしての調製を含むことができる。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝されて活性形態を生成することができる不活性化合物を指す。そのような活性形態は、薬理学的に活性であってもよい。Ｃ５阻害剤プロドラッグは、未修飾Ｃ５阻害剤と比較して、吸収、分布、代謝及び／又は排泄の１つ又は複数が異なってもよい。Ｃ５阻害剤プロドラッグは、改善されたバイオアベイラビリティを有することができる。改善されたバイオアベイラビリティを有するＣ５阻害剤プロドラッグを含むがこれらに限定されないＣ５阻害剤プロドラッグは、非修飾Ｃ５阻害剤と比較した場合、経口投与に適した増強された特性を有することができる。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、吸収、分布、代謝、及び排泄の薬理学的特性を決定するために、インビトロ及びインビボＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、排泄）アッセイで使用することができる。インビトロＡＤＭＥアッセイとしては、血漿タンパク質結合アッセイ、血漿安定性アッセイ、肝細胞安定性アッセイ、ミクロソーム結合及び安定性アッセイ、並びに透過性アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＤＭＥ特性のインビボ評価は、代謝産物プロファイリング、バイオアベイラビリティ及び組織分布技術によって行うことができるが、これらに限定されない。本開示に記載される化合物のＡＤＭＥ特性の特徴付けを使用して、投薬量及び投与方法を決定／改善することができる。

いくつかの実施形態では、Ｃ５阻害剤は、プロドラッグを形成するためのフェニルグリシノール機能部位の１つ又は複数の修飾を含むことができる。そのような修飾は、エステル基又はリン酸基の付加を含むことができる。例として、式ＩＩａ及びＩＩｂは、それぞれエステル基及びリン酸基を有する化合物ＳＭ００１１に基づくプロドラッグ構造を示す。

ＩＩＩ．定義
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含む、直鎖若しくは分岐Ｃ_１～Ｃ_８炭化水素鎖、又は単環Ｃ_３～Ｃ_８炭化水素若しくは二環式Ｃ_８～Ｃ_１２炭化水素を指し、完全に飽和しているか、又は１つ若しくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」又は「シクロアルキル」とも呼ばれる）、二環系の任意の個々の環が３～７員を有する分子の残りとの単一の結合点を有するものである。適切な脂肪族基の例としては、直鎖又は分岐アルキル、アルケニル、アルキニル基及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル又は（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、及び「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１～１２個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の両方を含み、及び／又は置換されていてもいなくてもよい。

「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で、又はより大きな部分の一部として、２～１２個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖の両方を含むものとする。

「芳香族」という用語は、本明細書で使用される場合、非局在化したパイ電子を有する不飽和炭化水素環構造を指す。本明細書で使用される場合、「芳香族」は、単環式、二環式、又は多環式芳香族化合物を指すことができる。

「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として、合計５～１４個の環員を有する単環式、二環式及び三環式炭素環系を指し、少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は３～８個の環員を含む。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。

「結合」という用語は、本明細書で使用される場合、直接隣接する原子及び／又は官能基を接続する任意の化学的に実現可能な結合構成を指す。

「官能基」という用語は、本明細書で使用される場合、分子の特定の特徴的な化学的特性を担う分子の特定の部分を指す。分子は、１つ又は複数の官能基を有することができる。

「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアルコキシを指す。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、又はＩを指す。

「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素及び硫黄の任意の酸化形態、並びに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。

「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ又は複数の環員がヘテロ原子である３～１４個の環員を有する単環式、二環式又は三環式環系を指し、系中の各環は３～７個の環員を含み、非芳香族である。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単独で、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアルキルアルコキシ」のようなより大きな部分の一部として、合計５～１４個の環員を有する単環式、二環式及び三環式環系を指し、ここで、１）系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、２）系中の少なくとも１つの環は１つ又は複数のヘテロ原子を含み、３系中の各環は３～７個の環員を含む。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語又は「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用することができる。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）又はヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルアルコキシなどを含む）基は、１つ又は複数の置換基を含むことができる。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の置換基は、ハロアルキル、－ＣＦ_３、－Ｒ^○、－ＯＲ^○、－ＳＲ^○、１，２－メチレン－ジオキシ、１，２－エチレンジオキシ、ジメチレンオキシ、保護されたＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ^○で置換されたＰｈ、－Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ^○で置換された－Ｏ－（Ｐｈ）、－ＣＨ_２（Ｐｈ）、－Ｒ^○で置換されたＣＨ_２（Ｐｈ）、－ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、－Ｒ^○で置換されたＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^○）_２、－ＮＲ^○Ｃ（Ｏ）Ｒ^○、－ＮＲ^○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^○）_２、－ＮＲ^○ＣＯ_２Ｒｖ、－ＮＲ^○ＮＲ^○Ｃ（Ｏ）Ｒ^○、－ＮＲ^○ＮＲ^○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^○）_２、－ＮＲ^○ＮＲ^○ＣＯ_２Ｒ^○、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○、－ＣＯ_２Ｒ^○、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^○、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^○）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^○）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^○）_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^○、－ＮＲ^○ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^○）_２、－ＮＲ^○ＳＯ_２Ｒ^○、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^○）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）－Ｎ（Ｒ^○）_２、－（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^○、－（ＣＨ_２）_ｙＲ^○、－（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^○、－（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^○、－（ＣＨ_２）_ｙＮＨＳ（Ｏ）Ｒ^○、－（ＣＨ_２）_ｙＮＨＳＯ_２Ｒ^○、又は－（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ_ｚ－Ｒ^○）（Ｒ^○）を含むがこれらに限定されない群から選択することができ、式中、各Ｒ^○は、水素、置換されていてもよいＣ_１～_６脂肪族、非置換の５～６員ヘテロアリール又は複素環、フェニル（Ｐｈ）、－Ｏ（Ｐｈ）、又は－ＣＨ_２（Ｐｈ）－ＣＨ_２（Ｐｈ）から独立して選択され、式中、ｙは０～６であり、ｚは０～１であり、Ｖはリンカー基である。Ｒ^○がＣ_１～６脂肪族である場合、それは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～_４脂肪族）、－Ｎ（Ｃ_１～_４脂肪族）_２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１～_４脂肪族－脂肪族）、－ＳＯ_２（Ｃ_１～_４脂肪族）、ハロゲン、－（Ｃ_１～４脂肪族）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ_１～４脂肪族）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１～４脂肪族）、－Ｏ（ハロＣ_１～４脂肪族）又は－ハロ（Ｃ_１～４脂肪族）から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、式中、各Ｃ_１～４脂肪族は非置換である。

上記の脂肪族基又は非芳香族複素環は、１つ又は複数の置換基を含むことができる。脂肪族基又は非芳香族複素環式環の飽和炭素上の置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙したもの、及び以下の＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝Ｎ－、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＯＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、又は＝ＮＲ^＊から選択され、式中、各Ｒ^＊は、独立して、水素又は置換されていてもよいＣ_１～４脂肪族から選択される。Ｒ^＊がＣ Ｃ_１～６脂肪族である場合、それは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ Ｃ_１～４脂肪族）、－Ｎ（Ｃ_１～４脂肪族）_２、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ_１～４脂肪族）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ Ｃ_１～４脂肪族）、－Ｏ（ハロＣ_１～４脂肪族）、又は－ハロ（Ｃ_１～４脂肪族）から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、式中、各Ｃ_１～４脂肪族は非置換である。

非芳香族複素環の窒素上の置換基は、－Ｒ^＋、－Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－ＣＯ_２Ｒ^＋、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、－ＳＯ２Ｒ^＋、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）－Ｎ（Ｒ^＋）_２、又は－ＮＲ^＋ＳＯ２Ｒ^＋から選択することがで、式中、各Ｒ^＋は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１～_６脂肪族、置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）、置換されていてもよい－Ｏ（Ｐｈ）、置換されていてもよい－ＣＨ_２（Ｐｈ）、置換されていてもよい－ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、又は非置換の５～６員ヘテロアリール又は複素環から選択される。Ｒ^＋がＣ_１～６脂肪族基又はフェニル環である場合、それは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１～４脂肪族）、－Ｎ（Ｃ_１～４脂肪族）_２、ハロゲン、－（Ｃ_１～４脂肪族）、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ脂肪族）、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１～_４脂肪族）、－Ｏ（ハロＣ_１～_４脂肪族）、又は－ハロ（Ｃ_１～_４脂肪族）から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、式中、各Ｃ_１～６脂肪族は非置換である。

「リンカー基」又は「リンカー」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の２つの部分を接続する有機部分を指す。リンカーは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^＊－、－Ｃ（Ｒ^＊）_２－、－Ｃ（Ｏ）－、又はアルキリデン鎖から構成される。アルキリデン鎖は、置換されていてもよい飽和又は不飽和の直鎖又は分岐Ｃ_１～６炭素鎖であり、式中、鎖の２個までの隣接していない飽和炭素は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊－、－ＣＯ_２－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲ^＊ＣＯ_２－、－Ｏ－、－ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^＊－、－ＮＲ^＊ＮＲ^＊－、－ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＮＲ^＊－、－ＳＯ_２ＮＲ^＊－、又は－ＮＲ^＊ＳＯ_２－で置換されていてもよく、式中、Ｒ^＊は、水素又はＣ_１～４脂肪族から選択される。アルキリデン鎖上の任意の置換基は、脂肪族基について上述した通りである。

「窒素」という用語は、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ^＋であってもよい。例えば、酸素、硫黄又は窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルなど）、ＮＨ（ピロリジニルなど）又はＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルなど）であってもよい。

「飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子間に単結合を有し、他の原子を含むことができる炭化水素を指す。

「置換」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の官能基を別の官能基で置き換えることを指す。

「置換基」という用語は、本明細書で使用される場合、炭化水素上の水素原子を置き換える、水素以外の原子又は官能基を指す。置換基の非限定的な例としては、原子（例えば、ハロゲン、ヘテロ原子）及び官能基（例えば、脂肪族基、アリール基及びヘテロアリール基、－ＯＨ、オキソ、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_４）－アルキル、ハロゲン、－ＣＦ_３、ニトリル、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ_２、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＯＣＦ_３、－Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル）及び－Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル）_２）が挙げられる。

「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子間に二重又は三重結合を有し、他の原子を含むことができる炭化水素を指す。「部分不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を有し、他の原子を含むことができる炭化水素を指す。

ＩＶ．等価物及び範囲
当業者は、本明細書に記載の本発明による特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は日常的な実験のみを使用して確認することができる。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されている通りである。

特許請求の範囲において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」などの冠詞は、反対に示されない限り、又は文脈から明らかでない限り、１つ又は複数を意味し得る。群の１つ又は複数のメンバーの間に「又は」を含む特許請求の範囲又は記載は、反対に示されない限り、又は文脈から明らかでない限り、１つ、２つ以上、又は全ての群メンバーが所与の生成物又はプロセスに存在するか、所与の生成物又はプロセスに使用されるか、又は所与の生成物又はプロセスに関連する場合に満たされると見なされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが所与の生成物又はプロセス中に存在するか、所与の生成物又はプロセス中で使用されるか、又は所与の生成物又はプロセスに関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上の群のメンバー又は群のメンバー全体が所与の生成物又はプロセスに存在するか、所与の生成物又はプロセスに使用されるか、又は所与の生成物又はプロセスに関連する実施形態を含む。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、オープンであることを意図しており、更なる要素又は工程を含むことを可能にするが、必要としないことにも留意されたい。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語も包含され、開示される。

範囲が与えられる場合、端点が含まれる。更に、文脈及び当業者の理解から特に指示されない限り、又はそうでなければ明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、本発明の異なる実施形態において記載された範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得ることを理解されたい。

更に、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のいずれか１つ又は複数から明示的に除外され得ることを理解されたい。そのような実施形態は当業者に知られていると考えられるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは除外され得る。本発明の組成物の任意の特定の実施形態（例えば、任意の治療成分又は活性成分、任意の生成方法、任意の使用方法など）は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で、任意の１つ又は複数の特許請求の範囲から除外することができる。

使用された単語は、限定ではなく説明の単語であり、そのより広い態様において本発明の真の範囲及び精神から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲の範囲内で変更が行われ得ることを理解されたい。

本発明は、いくつかの記載された実施形態に関してある程度の長さ及びある程度の特殊性で記載されているが、そのような詳細又は実施形態又は任意の特定の実施形態に限定されるべきではなく、先行技術を考慮してそのような特許請求の範囲の可能な限り最も広い解釈を提供するために、したがって、本発明の意図された範囲を効果的に包含するために、添付の特許請求の範囲を参照して解釈されるべきである。

例
例１．液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）による化合物分析
表１に示される化合物を、以下に記載される方法に従って、又は当技術分野で公知の標準的な方法［例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ ｉｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ（１９９２）を参照されたい］に従って合成し、質量分析によって適切な構造について検証した。合成後、化合物を液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣＭＳ）によって分析して、質量電荷比（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］）を確認した。

分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＤＳによって、５分の勾配にわたって５％～１００％Ｂの直線勾配、及びダイオードアレイ検出器によるＵＶ可視化を使用して行った。使用したカラムは、Ｃ１８ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分の１．７μＭであった。移動相Ａは水であり、移動相Ｂはアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）であった。結果を表４に示す。

例２．表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による化合物分析
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して、標識化を必要とせずにリアルタイムで化合物と補体タンパク質Ｃ５との間の相互作用の親和性、特異性、及び速度論を評価した。

ＳｅｎｓｉＱ ＦＥ ＳＰＲシステム（オハイオ州オクラホマシティのＳｅｎｓｉＱ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して、非常に大きなＣ５タンパク質（ＭＷ＝１９５，０００Ｄａ）への小分子の結合を高感度かつ正確に検出した。チップは、１０ｍＭ ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮＡＯＨ及び０．１％ＳＤＳを使用して、ＳｅｎｓｉＱ ＦＥのプロトコルに従って、センサをプレコンディショニングすることによって調製した。センサチップを、新鮮なＥＤＡＣ（１－エチル－３－（－３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）及びＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）の混合物を使用することによって活性化した。ヒトＣ５を、タンパク質リガンドのリジン残基のＮ末端及びεアミノ基を利用するランダムアミンカップリング（＞１２，０００ＲＵ）を介してＰｉｏｎｅｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒチップに表面固定化した。固定化は、１０ｍＭ ＮａＡｃ、ｐＨ４．５中の３０～４０μｇ／ｍｌのＣ５を、指定されたチャネルに１０μＬ／分の速度で１２分間注入することにより行い、小分子についてはＲＬ＞１２０００ＲＵを標的とした。

化合物を、１００倍の最終濃度及び３倍の段階希釈（５又は６希釈）の形式でＤＭＳＯに希釈した。１００倍化合物を、９６ウェル試験プレート中の１倍ＤＭＳＯフリーアッセイバッファに移した。化合物溶液を６０μＬ／分の速度で３０～６０秒間注入し、続いて６０～９０秒間の解離時間、バッファフラッシング及び／又はプライミングを行った。ブランク溶液（１％ ＤＭＳＯアッセイバッファ）を、化合物の６回の注入ごとに流した。ブランクチャネルと基準チャネルの両方を差し引くことによる二重基準をデータ処理に適用した。Ｃ５固定化バイオセンサチップ表面へのＣ５結合化合物の滴定は、Ｃ５と潜在的な結合剤との間の相互作用をもたらし、得られた表面屈折率の変化をシステムによって高感度に測定した。

ＳｅｎｓｉＱによって提供される管理ソフトウェアを用いてＳＰＲデータを分析し、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）値を各化合物について決定した。１０μＭ未満のＫ_Ｄ値を有する化合物を表５に示す。ある範囲の化合物濃度を分析した場合、得られた最低値を示す。

例３．溶血アッセイ（光学的）
赤血球（ＲＢＣ）溶血アッセイを使用して実験を行い、ＲＢＣ溶解の化合物阻害を評価した。このアッセイは、末端複合体形成を介してヒツジ赤血球溶解を減少させることができる化合物を同定する。アッセイは、１．５％ヒトＣ５枯渇血清及び０．５ｎＭ精製ヒトＣ５を使用して行った。

ＧＶＢ＋＋バッファ（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を３７℃で最低２０分間加熱した。ヒトＣ５枯渇血清及び精製ヒトＣ５を３７℃で急速に解凍し、次いで、それぞれ氷上又は湿潤氷上で保存した。化合物ストック（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ）を１００％ＤＭＳＯで段階希釈して、ＧＶＢ＋＋を添加する前に１０個の６倍希釈液を得た。５ｍＬのＧＶＢ＋＋を１５ｍＬコニカルチューブに添加し、６００μＬのＧＶＢ＋＋を除去し、６００μＬの１００％血清を添加することによって血清希釈を調製した。チューブを３回反転させて混合した。ウェル中の血清の最終濃度が１．５％になるように、２５μＬの体積の希釈血清を各ウェルに添加した。５ｍＬのＧＶＢ＋＋を１５ｍＬコニカルチューブに添加し、４μＬのＧＶＢ＋＋を除去し、４μＬのＣ５ストックを添加することによってＣ５希釈液を調製した。チューブを３回反転させて混合した。各ウェル中のＣ５の最終量が０．５ｎＭになるように、各ウェルに２５μＬの体積を添加した。抗体感作ヒツジ赤血球（ＥＡ）を重力１，０００倍、２２℃で３分間遠心分離した。ペレットを破壊することなく上清をピペットで取り出した。次いで、ペレットをＧＶＢ＋＋に再懸濁し、同じ体積を除去した。再懸濁したＥＡを、チューブを穏やかに反転させることによって混合した。

５つの対照を各プレートである（１）ＥＡのみ＝１００μＬのＥＡ＋５０μＬのＧＶＢ＋＋（４％ＤＭＳＯを含む）＋５０μＬのＧＶＢ＋＋、（２）ＥＡ＋血清＝１００μＬのＥＡ＋５０μＬのＧＶＢ＋＋（４％ＤＭＳＯを含む）＋２５μＬ血清希釈液＋２５μＬのＧＶＢ＋＋、（３）ＥＡ＋Ｃ５＝１００μＬのＥＡ＋５０μＬのＧＶＢ＋＋（４％ＤＭＳＯを含む）＋２５μＬのＣ５希釈液＋２５μＬのＧＶＢ＋＋、（４）ＥＡ＋血清＋Ｃ５＝１００μＬのＥＡ＋５０μＬのＧＶＢ＋＋（４％ＤＭＳＯを含む）＋２５μＬ血清希釈液＋２５μＬのＣ５、（５）ＧＶＢ＋＋のみ＝２００μＬのＧＶＢ＋＋で実行した。他のウェルは、４％ＤＭＳＯを含むＧＶＢ＋＋＝２０μＬのＤＭＳＯ＋４８０μＬのＧＶＢ＋＋を含んでいた。全ての試料を二連で分析した。１００μＬのＥＡ＋５０μＬの化合物希釈液＋２５μＬのＣ５希釈＋２５μＬの血清希釈液で調製した試料を使用して、化合物用量応答曲線を作成した。

９６ウェル組織培養処理済み透明マイクロタイタープレート（フロリダ州オカラのＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）の個々のウェルに、１００μＬのＥＡ、５０μＬの化合物希釈液、２５μＬの血清希釈液、及び２５μＬのＣ５希釈液を添加し、上下に３回ピペッティングすることによって再懸濁することによって、試験プレートを調製した。試料を３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションの完了時に、プレートを１，０００×重力で３分間遠心分離した。１００μｌの上清を新しいプレートに移し、吸光度を４１２ｎｍで読み取った。データを、用量－反応曲線及びＩＣ_５０をもたらす対数ロジット式と適合させた。

２０μＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物を表６に示す。「ＩＣ_５０」は半数阻害濃度を指し、値は赤血球溶血を半減させるのに必要な阻害剤の濃度である。反復分析を行った場合、平均ＩＣ_５０値を標準偏差（ＳＤ）値と共に提供する。

例４．溶血アッセイ（発光）
ウサギ抗ヒツジ赤血球抗血清（ＥＡ細胞、テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）でコーティングしたヒツジ赤血球を使用して、古典的補体活性化経路の化合物阻害活性をアッセイした。簡潔には、ＥＡ細胞を１回洗浄し、同体積のＧＶＢ＋＋バッファ（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に再懸濁した。次いで、Ａｐｒｉｃｏｔ ｉＰｉｐｅｔｔｅ Ｐｒｏ（カリフォルニア州コヴィーナのＡｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ社）を使用して、２５μＬのＥＡ細胞を３８４ウェル組織培養プレートの各ウェルに分配した。化合物を、６倍滴定シリーズで１６．６７μＭ～１．６５ｐＭの範囲の１０点の最終濃度で試験した。ＨＰデジタルディスペンサー（オレゴン州コーバリスのＨＰ社）を使用して、６．７ｍＭ及び３．３５μＭのＤＭＳＯ作業用ストックから３８４ウェルプレートに化合物を分注した。反応物はまた、１．５％（ｖ／ｖ）のＣ５枯渇ヒト血清（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を含有していた。溶血を、０．５ｎＭの濃度でのヒトＣ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）の添加によって誘導し、プレートを細胞培養インキュベーターにおいて３７℃で１時間インキュベートした。溶血の程度を、放出されたヘモグロビンが過酸化水素の存在下でルミノールを触媒する能力によって測定した。次いで、プレートリーダーを使用して発光を測定した。

ルミネセンス測定を使用して、用量応答曲線を作成した。曲線から、各化合物の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定し、ＩＣ_５０は、赤血球溶血を半減させるのに必要な各化合物の濃度を表す。結果を表７に示す。化合物番号に続く括弧内の数字は、代替エナンチオマー（クロマトグラフィ分離中の保持時間によって区別される）を示す。

例５．薬物代謝及び薬物動態（ＤＭＰＫ）
Ｃ５阻害剤の単回静脈内（ＩＶ）及び経口用量（ＰＯ、経口ごと）投与をラットで行った。次いで、Ｃ５阻害剤の薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを決定するために使用される薬物代謝及び薬物動態（ＤＭＰＫ）特性についてラットを分析した。

ＳＭ００１１を５％ＤＭＳＯ：２０％ＨＰ－Ｂｅｔａ－ＣＤ中１ｍｇ／ｍＬの透明溶液として製剤化した。絶食させた雄のスプラーグドーリーラットに、１ＭＰＫ（ｍｇ／ｋｇ）ＩＶ及び１０ＭＰＫ（ｍｇ／ｋｇ）ＰＯの溶液を投与した。化合物のＤＭＰＫ特性の分析を使用して、バイオアベイラビリティを決定した。結果は、ＳＭ００１１のバイオアベイラビリティが約３０％であることを示した。

例６．発作性夜間ヘモグロビン尿症患者細胞による溶血阻害
フローサイトメトリー研究を実施して、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）患者由来のＣＤ５９欠損ＲＢＣの溶血を阻害する化合物の能力を評価した。ＰＮＨ患者から収集したＲＢＣをＡｌｓｅｖｅｒ溶液で３回洗浄した後、ペレット化し、ＧＶＢ＋＋バッファ（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に１：２の比で再懸濁した。溶血を誘導するために、ドナー適合血清をＨＣｌでｐＨ６．４に酸性化した。化合物、血清及びＲＢＣ、２．５％体積／体積（ｖ／ｖ）を３７℃で１８時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、１ｍｌの蛍光関連細胞選別（ＦＡＣＳ）バッファ（ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡ ＩｇＧフリー、０．１％アジ化ナトリウム）に再懸濁した。次いで、フィコエリトリンとコンジュゲートした抗ＣＤ５９抗体を最終濃度０．２５μｇ／ｍｌで１００μｌの細胞懸濁液に添加し、４℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を冷ＦＡＣＳバッファで２回洗浄し、ＦＡＣＳバッファに再懸濁し、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（カリフォルニア州サンノゼのＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）でＣＤ５９レベルを分析した。ＣＤ５９陽性細胞のレベルを、ＩＩＩ型ＰＮＨ細胞の補体媒介溶血の尺度として監視した。非酸性化血清を使用する陰性対照を使用して、非溶血条件下でのＣＤ５９発現のベースラインを確立した（図１Ａ）。酸性化血清を導入すると、ＣＤ５９発現レベルが低下し、ＲＢＣ溶血と一致した（図１Ｂ）。溶血は、既知の抗体ベースのＣ５阻害剤であるエクリズマブの存在下でブロックされた（図１Ｃ）。ＳＭ０００１でも同様の阻害が観察され（図１Ｄ）、この化合物がヒトＰＮＨ患者細胞において溶血を阻害する能力及びエクリズマブの代替物としてこの化合物を使用する可能性が実証された。

ＳＭ０００１の濃度を増加させて同様の実験を行った。図２に示される結果は、ＳＭ０００１がＰＮＨ患者の溶血を用量依存的に阻害する能力を実証している。図２において、ＳＭ０００１濃度は左から右に増加する。左側のウェルは、より濃い色によって示される溶血のレベルが高くなり、溶血はＳＭ０００１の濃度が増加するにつれて減少する。

例７．中間体の合成
中間体Ａ１：（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエチルアセタート

工程１：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカルボナート（７９．６ｇ、３６４ｍｍｏｌ、８４ｍＬ、１．００当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（１．４０Ｌ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－エタノール（５０．０ｇ、３６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（４４．３ｇ、４３７ｍｍｏｌ、６１ｍＬ、１．２０当量）の冷却（０℃）溶液に添加する。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル（３０００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］カルバマート（６４．０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得る。

工程２：無水ジクロロメタン（１．４０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］カルバマート（６３．０ｇ、２６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（５３．７ｇ、５３１ｍｍｏｌ、７３ｍＬ、２．００当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌する。次いで、無水酢酸Ａｃ_２Ｏ（６７．８ｇ、６６４ｍｍｏｌ、６２ｍＬ、２．５０当量）を添加する。混合物を２５℃で２時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニル－エチル］アセタート（６３．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得る。

工程３：乾燥ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の［（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－フェニル－エチル］アセタート（６３．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５６４ｍＬ）を添加する。混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。［（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－エチル］アセタート（４０．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ、収率９９％）は白色固体として得られる。

中間体Ａ２：４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）安息香酸

フェノールのアルキル化：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－メトキシベンズアルデヒド（５４．１ｍｍｏｌ、８．２ｇ）、炭酸カリウム（８１．２ｍｍｏｌ、１１．２ｇ）、及び１８－クラウン－６（１．４ｇ）の混合物に、１－ブロモ－４－メチルペンタン（５４．１ｍｍｏｌ、７．６ｍＬ）を添加する。得られた混合物を１２時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、溶離液としてｎ－ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用するシリカでのクロマトグラフィによって達成され、ベンジル４－メトキシ－３－（（（４－メチルペンチル）オキシ）ベンズアルデヒド（１３ｇ）を淡色油として得る。

イソバニリンの酸化：アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の４－メトキシ－３－（（（４－メチルペンチル）オキシ）ベンズアルデヒド（５４．２ｍｍｏｌ、１２．７ｇ）の溶液に、０℃で３０％過酸化水素溶液（８１．２ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のリン酸ナトリウム一塩基水和物（０．３ｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（７５．８ｍｍｏｌ、６．８ｇ）の溶液を添加する。得られた溶液を室温に加温し、更に２４時間撹拌する。反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、溶離液としてｎ－ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用するシリカでのクロマトグラフィによって達成され、４－メトキシ－３－（（（４－メチルペンチル）オキシ）安息香酸（３．１ｇ）を白色固体として得る。

中間体Ａ３：３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシアニリン

工程１：メタノール（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ベンジルオキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバマート（３．００ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、湿式Ｐｄ－Ｃ（１０％、０．３ｇ）をＮ_２下で添加する。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージする。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバマート（２．５０ｇ、粗製）を暗色油として得る。

工程２：ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバマート（２．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸セシウム（６．５４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１－ブロモ－４－メチル－ペンタン（１．８２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ、１．１０当量）を滴加する。混合物を２５℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバマート（２．５０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、収率７７．１％）を白色固体として得る。

工程３：塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバマート（２．５０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－アニリン（１．６０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、収率９２．７％）を暗色油として得る。

中間体Ａ４：４－イソシアナト－１－メトキシ－２－（（４－メチルペニル）オキシ）ベンゼン

トルエン（２０ｍＬ）中の４－メトキシ－３－（（（４－メチルペンチル）オキシ）安息香酸（１２．３ｍｍｏｌ、３．１ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（１４．７ｍｍｏｌ、４．１ｇ）及びトリエチルアミン（１７．２ｍｍｏｌ、１．７ｇ）の混合物を７０℃で１２時間加熱する。混合物を冷却し、真空下で濃縮して、４－イソシアナト－１－メトキシ－２－（（４－メチルペニル）オキシ）ベンゼンを粗製油として得る。

中間体Ａ５：１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素

メタノール（４００ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１００ｇ、６５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、臭化ベンジル（１３５ｇ、７８８ｍｍｏｌ、９３．７ｍＬ、１．２当量）及び炭酸カリウム（１０９ｇ、７８８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を７０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾過ケークを減圧下で乾燥させて、３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシベンズアルデヒド（１５０ｇ、６１４ｍｍｏｌ、収率９３．４％、純度９９．１％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用する。

アセトニトリル（６５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（５０．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピロリン酸二水素二ナトリウム（６．４４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、０．２３当量）の溶液に、２５℃で過酸化水素（２４．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１４５μＬ、純度３０％、１．０当量）を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（３３．１ｇ、２８９ｍｍｏｌ、純度７９％、１．４当量）の溶液を添加する。添加後、溶液を２５℃で１６時間撹拌する。反応混合物を水（２００ｍｌ）中のチオ硫酸ナトリウムの溶液に添加し、次いで、６Ｍ ＨＣｌでｐＨを２に調整し、濾過して３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシ安息香酸（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ、収率８９．１％、純度９５％）を白色固体として得る。

トルエン（２００ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－４－メトキシ－安息香酸（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、５．３７ｍＬ、２．００当量）を添加し、１５０℃で撹拌して、水をディーンスターク装置によって２時間除去し、次いで、８５℃に冷却する。（２Ｒ）２－アミノ－２－フェニルエタノール（２．９２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＰＰＡ（６．３９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ、１．２０当量）を滴加する。混合物を８５℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。２００ｍＬの水／酢酸エチル（１：１）を添加し、３０分間撹拌する。固体を濾過によって回収する。固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で研和し、真空中で乾燥させて、１－（３－ベンジルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素（４．５０ｇ、粗製）を黄色固体として得る。

メタノール（２００ｍＬ）中の１－（３－ベンジルオキシ－４－メトキシフェニル）－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素（４．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ_２下でＰｄ／Ｃ（１０％、０．４ｇ）を湿潤状態で添加する。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージする。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌する。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素（２．８０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、収率９０．９％）を暗色固体として得る。

中間体Ａ６：フェニル（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニルエチル）カルバマート

工程１：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－エタノール（５．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びイミダゾール（３．７２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（６．５９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、５．３６ｍＬ、１．２０当量）を添加する。混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、生成物（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－フェニル－エタンアミン（４．２０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色油として得る。

工程２：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－フェニル－エタンアミン（４．２０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（４．３２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、５．８４ｍＬ、２．００当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（３．１４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、２．５１ｍＬ、１．２０当量）の溶液を滴加する。混合物を０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１で研和して、フェニルＮ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－フェニル－エチル］カルバマート（１．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率２９％、純度９９．１％）を白色固体として得る。

中間体Ａ７：４－メトキシ－３－（４－メチルペント－１－イン－１－イル）安息香酸

アセトニトリル（６０ｍＬ）中の３－ヨード－４－メトキシ安息香酸（１７．９ｍｍｏｌ、５グラム）、４－メチルペント－１－イン（１７．９ｍｍｏｌ、１．７グラム）の溶液を脱酸素し、窒素ブランケットで満たす。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３グラム）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．３ｇ）を添加する。得られたスラリーを室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過する。濾液を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、溶離液としてｎ－ヘキサンを使用するシリカでのクロマトグラフィによって達成され、４－メトキシ－３－（４－メチルペント－１－イン－１－イル）安息香酸（２．１ｇ）を黄褐色固体として得る。

中間体Ａ８：４－メトキシ－３－（５－メチルヘキシル）安息香酸

４－メトキシ－３－（４－メチルペンタ－１－イン－１－イル）安息香酸（４．１ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を、１気圧のメタノール中、パラジウム炭素（１０重量％）上で水素化する。２時間後、反応物を排気し、窒素でフラッシュし、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４－メトキシ－３－（５－メチルヘキシル）安息香酸（０．８ｇ）を白色固体として得る。

中間体Ａ９：フェニルＮ－（３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバマート

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－アニリン（２００ｍｇ、８９６μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３１３ｕＬ、２．００当量）を添加し、クロロギ酸フェニル（１６８．２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１３４．６２ｕＬ、１．２０当量）を０℃で添加する。混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、フェニルＮ－（３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバマート（３００ｍｇ、粗製）を褐色油として得る。

中間体Ａ１０：１－［３－（２－クロロエトキシ）－４－メトキシフェニル］－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素

ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素（２００ｍｇ、６６２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（４３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１－ブロモ－２－クロロ－エタン（１１４ｍｇ、７９４μｍｏｌ、６５．８μＬ、１．２当量）を添加する。混合物を８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、１－［３－（２－クロロエトキシ）－４－メトキシ－フェニル］－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素（１５０ｍｇ、粗製）を固体として得る。

中間体Ａ１１：［（２Ｒ）－２－［（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタート

工程１：トルエン（２００ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－フェニル－３－カルボン酸及び［（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－エチル］アセタート（１．２当量、ＨＣｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．０当量）を添加する。混合物をディーンスタック装置で２時間還流して水を除去し、次いで８５℃に冷却する。ＤＰＰＡ（１．２当量）を滴加する。混合物を８５℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［（２Ｒ）－２－［（５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－３－フェニル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタートを得る。

工程２：メタノール（２０ｍＬ）中の［（２Ｒ）－２－［（５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－３－フェニル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタート（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、純度１０％）を窒素下で添加する。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージする。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、［（２Ｒ）－２－［（５－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－フェニル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタートを得る。

中間体Ａ１２：４－ニトロフェニル（４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）フェニル）カルバマート

乾燥ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ－ニトロフェニル（１．３９７ｇ、６．９４８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＣＭ ２２ｍｌ中の４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）アニリン塩酸塩（１．５０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン（０．９１４ｇ、０．９３ｍＬ、１１．５８ｍｍｏｌ、２当量）の懸濁液を０℃でゆっくり滴加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。完了したら、反応混合物をＤＣＭ １００ｍＬで希釈し、５％ｗ／ｖクエン酸水溶液で洗浄し、ＤＣＭ層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗残渣をヘキサン中約１０％ＥｔＯＡｃ（約４０ｍＬ）で研和し、超音波処理し、濾過し、ヘキサンで洗浄して白色固体（１．９６８ｇ、８７％）を得る。

中間体Ａ１３：２－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）フェノール

工程１：メタノール（１０ｍＬ）中のジベンジルアミン（１０ｍｍｏｌ、１．９グラム）、（２－（２－ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸（１０ｍｍｏｌ、２．３ｇ）の溶液に、２，２－ジヒドロキシ酢酸（１０ｍｍｏｌ、０．９グラム）を添加する。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで濃縮する。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、溶離液としてｎ－ヘキサン中２０～４０％酢酸エチルを使用するシリカでのクロマトグラフィによって達成され、２－（２－（ベンジルオキシ）フェニル－２－（ジベンジルアミノ）酢酸の秤量（９．４ｍｍｏｌ、４．１グラム）を透明な油として得る。

工程２：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（２－（ベンジルオキシ）フェニル－２－（ジベンジルアミノ）酢酸（３．４ｍｍｏｌ、１．５ｇ）の溶液に、クロロギ酸プロピル（３．４ｍｍｏｌ、０．４ｇ）を０℃（氷浴温度）で添加する。トリエチルアミン（４．１ｍｍｏｌ、０．４ｇ）を添加し、得られた溶液を室温に加温し、３０分間撹拌する。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。粗製油をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｍｍｏｌ、０．３１ｇ）を少しずつ添加する。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、２－（２－（ベンジルオキシ）フェニル－２－ジベンジルアミノ）エタン－１－オール（１．８ｍｍｏｌ、０．８４ｇｍ）を透明な油として得る。

工程３：１気圧のメタノール中、パラジウム炭素（１０重量％）上で２－（２－（ベンジルオキシ）フェニル－２－ジベンジルアミノ）エタン－１－オール（１．８ｍｍｏｌ、０．８４ｇ）を水素化する。１時間後、反応物を排気し、窒素でフラッシュし、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）フェノール（０．３グラム）を透明な油として得る。

中間体Ａ１４：［（２Ｒ）－２－［（５－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－ピリジル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタート

ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のメチル５－ヒドロキシ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシラート（２．６０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸セシウム（９．２５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、２．００当量）及び臭化ベンジル（２．９１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、１．２０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃の水（２００ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した（９０ｍＬ×３回）。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（９０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で濃縮して、メチル５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシラート（３．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を白色固体として得た。

テトラヒドロフラン（４８ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボキシラート（３．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．４０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶液を１Ｈ ＨＣｌによってｐＨ＝３～４に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボン酸（２．８０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。

トルエン（２００ｍＬ）中の５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－ピリジン－３－カルボン酸（２．５０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び［（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－エチル］アセタート（２．４９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．２０当量、ＨＣｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．９３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、４．０１ｍＬ、３．００当量）を添加した。混合物をディーンスタック装置で２時間還流して水を除去し、次いで、８５℃まで冷却した。ＤＰＰＡ（３．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．５１ｍＬ、１．２０当量）を滴加した。混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）によって精製して、［（２Ｒ）－２－［（５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－３－ピリジル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタート（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固体として得た。

中間体Ａ１４の調製手順：

メタノール（２０ｍＬ）中の［（２Ｒ）－２－［（５－ベンジルオキシ－６－メトキシ－３－ピリジル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタート（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、窒素下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、［（２Ｒ）－２－［（５－ヒドロキシ－６－メトキシ－３－ピリジル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタート（６５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、収率８１．８％）を暗色固体として得た。

例８．化合物合成
ＳＭ０００１合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の中間体Ａ３（４－メトキシ－３（（４－メチルペンチル）オキシ）アニリン塩酸塩）（０．５ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）及びクロロギ酸４－ニトロフェニル（０．５ｍｍｏｌ、０．１ｇ）の撹拌スラリーに、トリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を０℃で添加する。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体Ａ１３（２－（１－アミノ－２－ヒドロキシエチル）フェノール、０．６ｍｍｏｌ、０．０９ｇ）を添加する。反応物を３０分間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、２２分の勾配で水中の０～１００％アセトニトリルで溶出するＣ１８逆相カラムを使用して達成される。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、１－（２－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）－３－（４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）フェニル）尿素（０．０４ｇ）を白色固体として得る。

ＳＭ０００２合成

工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．３ｍｍｏｌ、１ｇｍ）、２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（８．３ｍｍｏｌ、１．４ｇ）及び硫酸銅（ＩＩ）（１６．５ｍｍｏｌ、２．６ｇ）の混合物を室温で２４時間撹拌する。混合物を硫酸マグネシウムで濾過し、濾液を濃縮して油を得る。得られた油をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、（２－メトキシフェニル）臭化マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１６．４ｍＬ）の撹拌溶液に－４０℃で滴加する。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。反応物を冷却し、水でクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製を、溶離液としてｎ－ヘキサン中２０～４０％酢酸エチルを使用するシリカでのクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ－１－（２－メトキシフェニル）エチル－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４２ｇ）を黄色固体として得る。

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ－１－（２－メトキシフェニル）エチル－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）の撹拌溶液に、［１，４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ］（４．３２ｍＬ）を０℃で添加する。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、（Ｒ）－２－アミノ－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オール塩酸塩（０．１５ｇ）を透明な油として得る。

ＳＭ００２４合成及び同様の手順で合成された化合物

トルエン／トリエチルアミン中の中間体Ａ４（４－イソシアナト－１－メトキシ－２－（（４－メチルペニル）オキシ）ベンゼン）（約０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を２－アミノ－２－（２－フルオロフェニル）エタン－１－オール（アミン）と反応させる。３０分後、反応物を真空中で濃縮する。水勾配中２５～９５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を用いた５０分間にわたるＬｕｎａ ５ｕＭ Ｃ１８逆相クロマトグラフィによって精製を達成する。所望の画分を濃縮して、所望の生成物を得る。

この手順を表８に列挙した化合物の合成に適用する。

ＳＭ０１１２合成及び同様の手順で合成された化合物

１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．１７７ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ、１．５当量）をジクロロメタン又はＮ，Ｎ’’－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（ヘキシルオキシ）アニリン（アニリン）をゆっくり添加する。室温で１時間撹拌した後、（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール（アミン）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。ＬＣＭＳによって示される反応が完了したら、溶媒を除去し、粗生成物を、水中０～９０％アセトニトリルの勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィを使用して精製する。所望の画分を凍結乾燥して白色固体を得る。

この手順を表９に列挙した化合物の合成に適用する。

ＳＭ００２６合成及び同様の手順で合成された化合物

トルエン（５ｍＬ）中の中間体Ａ２（１当量、４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４当量、３１０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１．２当量、４０９μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、還流で２時間加熱する。反応混合物を飽和塩化アンモニア溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。フェニルメタンアミン（アミン）をイソシアナート粗反応物に添加する。Ｃ１８ Ｆｌａｓｈ５～９５％ＭｅＣＮで精製する。

この手順を表１０に列挙した化合物の合成に適用する。

ＳＭ０００７合成

１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．１１３ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、１．２当量）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）アニリン塩酸塩（０．１５０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン（０．０９２ｇ、０．０９４ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を０℃でゆっくり添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。固体２－（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．０９７ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に少しずつ添加する。反応物を室温で１時間撹拌する。反応が完了したら、ＬＣＭＳによって示されるように、溶媒を除去し、粗生成物を、水中０～９５％アセトニトリルの勾配を使用する逆相カラムクロマトグラフィを使用して精製する。所望の画分を凍結乾燥して白色固体（０．１０３ｇ、４７％）を得る。

ＳＭ００７１合成及び同様の手順で合成された化合物

ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の中間体Ａ３（３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシアニリン）（１００ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、７６．２ｍｇ、４７０μｍｏｌ、１．０５当量）を添加する。混合物を２５℃で３０分間撹拌する。次いで、（アミン、Ｒ－ＮＨ－Ｒ’、４－［１－ヒドロキシ－２－（メチルアミノ）エチル］フェノール）（７４．９ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．０当量）を添加する。混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、１－［２－ヒドロキシ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル］－３－（３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－尿素（１０２．５６ｍｇ、２４６μｍｏｌ、収率５５．０％、純度１００％）を白色固体として得る。

この手順を表１１に列挙した化合物の合成に適用した。

ＳＭ０１２１の合成及び同様の手順で合成された化合物

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｐ－ニトロベンジルクロロホルマート（１．１当量、９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）アニリン（アニリン）（１当量、１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を５分間撹拌する。次いで、Ｎ^１，Ｎ^１－ジメチル－２－フェニルエタン－１，２－ジアミンを無希釈で溶液に添加し、反応物を１５分間撹拌する。反応をＬＣＭＳによって監視する。生成物が形成されたら、反応物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルに抽出する。水相が透明になるまで有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発圧力下で有機物を還元して黄色油を得る。逆相フラッシュクロマトグラフィで精製して生成物を得る。

この手順を表１２に列挙した化合物の合成に適用する。

（Ｒ）２－アミノ－２－フェニルアセトアミド合成

化合物ＳＭ０１０２の合成に使用される（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルアセトアミドは、１気圧Ｈ_２（ガス）のメタノール中、パラジウム炭素（１０重量％）上でベンジル（Ｒ）－（２－アミノ－２－オキソ－１－フェニルエチル）カルバマート（０．７ｍｍｏｌ、０．２１ｇｍ）の水素化によって合成される。１時間後、反応物を排気し、窒素でフラッシュし、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルアセトアミド（０．１ｇ）を透明な油として得た。

ＳＭ００１４及びＳＭ００４６の合成

トルエン（２０ｍＬ）中の中間体Ａ７（４－メトキシ－３－（４－メチルペント－１－イン－１－イル）安息香酸（１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（１．２当量）及びトリエチルアミン（１．４当量）の混合物を７０℃で１２時間加熱する。混合物を冷却し、真空下で濃縮して、４－イソシアナト－１－メトキシ－２－（（４－メチルペニル）オキシ）ベンゼンを粗製油として得る。

ＤＭＦ（５００μＬ）中のＣＤＩ（１当量、４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の反応体Ａ、アニリン（１当量）の溶液を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣ（１：４ヘキサン：酢酸エチル）で監視する。アニリンが完全に活性化したら、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の反応体Ｂ（１当量）の溶液を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌する。反応をＴＬＣ（１：１ヘキサン：酢酸エチル）で監視する。反応物を真空中で濃縮し、次いで、逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィ（５～９５％ＭｅＣＮ）で精製する。

この手順を表１３に列挙した化合物の合成に適用する。

ＳＭ００５４合成及び同様の手順で合成された化合物

ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体Ａ９（フェニルＮ－（３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバマート）（１００ｍｇ、２９１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（８０．５ｍｇ、５８２μｍｏｌ、２．０当量）及びアミン、４－（アミノメチル）ベンゼン－１，２－ジオール（５６．３ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．１０当量、塩酸）を添加する。混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、１－［（３，４－ジヒドロキシフェニル）メチル］－３－（３－イソヘキシルオキシ－４－メトキシ－フェニル）尿素（３１．１６ｍｇ、７７．６μｍｏｌ、収率２６．６％、純度９６．７％）を褐色固体として得る。

この手順を表１４に列挙した化合物の合成に適用する。

ＳＭ００３４合成及び同様の手順で合成された化合物

ＴＨＦ中の（Ｒ）－１－２－（ヒドロキシル－１－フェニルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）尿素、４－クロロブタ－１－エン、塩化アルキル、炭酸カリウム及び１８－クラウン－６（触媒）を４０℃で数時間加熱し、次いで冷却する。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、２２分の勾配で水中の０～１００％アセトニトリルで溶出するＣ１８逆相カラムを使用することによって達成される。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物ＳＭ００３４を白色固体として得る。

この手順を表１５に列挙した化合物の合成に適用する。

ＳＭ００３５合成及び同様の手順で合成された化合物

ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体Ａ５（１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素）（１００ｍｇ、３３１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸セシウム（２１６ｍｇ、６６２μｍｏｌ、２．００当量）及びハロゲン化アルキルを滴加する。混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、化合物ＳＭ００３５を白色固体として得る。

この手順を表１６に列挙した化合物の合成に適用する。

ＳＭ００４２合成

（Ｒ）－２－（３－（６－メトキシ－５－（（４－メチルペンチル）オキシ）ピリジン－３－イル）ウレイド）－２－フェニルエチルアセタート（６２ｍｇ、１４５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に。溶液をメタノール（３ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）を水酸化リチウム一水和物（１２．４ｍｇ、５１６μｍｏｌ、５．００当量）に添加する。混合物を２５℃で０．２５時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、化合物ＳＭ００４２を白色固体として得た。

ＳＭ００５１合成

イソバニリンをアルキル化して３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキシベンズアルデヒドを作成し、次いでこれを酸化してカルボン酸、３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキシ安息香酸にする。３－（３－クロロプロポキシ）－４－メトキシ安息香酸をイソシアナートに変換し、アミン（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オールで捕捉して、化合物ＳＭ００５１を作成する。

ＳＭ００６０合成

アセトニトリル（３ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メトキシアニリン（アニリン）（１．００当量）の混合物に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０当量）を添加する。２５℃で３０分間撹拌した後、中間体Ａ１（（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエチルアセタート）（１．０当量）を添加する。混合物を２５℃で４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得る。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の残渣（１．０当量）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５．０当量）の溶液を添加する。混合物を２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌによってｐＨ１に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＳＭ００６０を得る。

ＳＭ００６１合成

乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物ＳＭ００１１（１当量、１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２当量、１１４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．８当量、１８３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却する。次いで、ＴＨＦ（５００μＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシラート（１．５当量、１３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴加する。反応物を室温にゆっくり加温し、次いで、１時間撹拌する。次いで、反応物を酢酸エチルに抽出し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。次いで、粗製油をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２０当量）を無希釈で添加した。反応物を６時間加熱還流してＳＭ００６１を得る。

ＳＭ００６２合成

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－３－（４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）フェニル）尿素（０．１３ｍｍｏｌ、０．０５ｇｍ）の溶液に０℃で無水酢酸（１．２当量）を添加し、引き続いてトリメチルアミン（１．２当量）をゆっくり添加する。次いで、３０分後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、２２分の勾配で水中の０～１００％アセトニトリルで溶出するＣ１８逆相カラムを使用して達成される。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、化合物ＳＭ００６２を白色固体（３１．９ｍｇ）として得る。

ＳＭ００６８合成

ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－３－（４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）フェニル）尿素（０．１３ｍｍｏｌ、０．０５ｇｍ）の溶液に０℃でトリホスゲン（４４ｍｇ）を添加する。数分後、アンモニア（ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、混合物を室温に加温する。次いで、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、２２分の勾配で水中の０～１００％アセトニトリルで溶出するＣ１８逆相カラムを使用して達成される。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、（Ｒ）－２－（３－（４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシウレイド）－２－フェニルエチルカルバマート（１４ｍｇ）を白色固体として得る。

ＳＭ００６９合成

乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４－ニトロフェニル（４－メトキシ－３－（（４－メチルペンチル）オキシ）フェニル）カルバマート（０．１００ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ １ｍＬ中の２－ヒドロキシアニリン（１当量）及びトリエチルアミン（２当量）の溶液をゆっくり添加する。反応物を室温で１．５時間撹拌する。完了したら、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、水層が無色になるまで１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、水中０～９５％アセトニトリルの勾配を用いる逆相カラムクロマトグラフィを用いて精製する。所望の画分を凍結乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。

ＳＭ００７０合成

工程１：ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体Ａ６（フェニル（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－フェニルエチル）カルバマート）（３２７ｍｇ、８８０μｍｏｌ、１．２０当量）及びトリエチルアミン（２２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３０５μＬ、３．００当量）の混合物に３－アミノフェノール（８０．０ｍｇ、７３３μｍｏｌ、１．００当量）を添加する。混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去する。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。粗生成物１－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－フェニル－エチル］－３－（３－ヒドロキシフェニル）尿素（２００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用する。

工程２及び３：ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－フェニル－エチル］－３－（３－ヒドロキシフェニル）尿素（２００ｍｇ、５１７μｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸セシウム（３３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、１－ブロモ－４－メチル－ペンタン（１０２ｍｇ、６２０μｍｏｌ、８７．６μＬ、１．２０当量）を添加する。混合物を２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。

粗生成物をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩酸／メタノール（４Ｍ、５３１μＬ）を添加する。混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去する。混合物を分取ＨＰＬＣによって更に精製し、凍結乾燥させ、１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］－３－（３－イソヘキシルオキシフェニル）尿素（６６．７ｍｇ、１８７μｍｏｌ、収率８８％、純度１００％）を白色固体として得る。

ＳＭ００３７合成

ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（アニリン）（１．００当量）の溶液に、トリホスゲン（０．３５当量）を０℃で添加する。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）を混合物に０℃で滴加する。１時間撹拌した後、混合物を５分間静置する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。（Ｒ）２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール（アミン）（１．００当量）を有機層に０℃で添加する。混合物を０～２５℃で更に４時間撹拌する。溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、標的分子を得る。

ＳＭ００７５合成

工程１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．７ｍｍｏｌ、０．８ｇ）、炭酸カリウム（８．６ｍｍｏｌ、１．２ｇ）、及び１８－クラウン－６（１．４ｇ）の混合物に、１－ブロモ－４－メチルペンタン（６．８ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を添加する。得られた混合物を１２時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、溶離液としてｎ－ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用するシリカでのクロマトグラフィによって達成され、４－フルオロ－３－（（（４－メチルペンチル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．０１ｇ）を透明な油として得る。

工程２：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（（（４－メチルペンチル）オキシ）ベンズアルデヒド（４．５ｍｍｏｌ、１．０ｇ）の溶液に、０℃で３０％過酸化水素溶液（６．７ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のリン酸ナトリウム一塩基水和物（０．０２ｇ）及び亜塩素酸ナトリウム（６．７ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）の溶液を添加する。得られた溶液を室温に加温し、更に２４時間撹拌する。反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を真空下で濃縮して、粗製油を得る。油の精製は、溶離液としてｎ－ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用するシリカでのクロマトグラフィによって達成され、４－フルオロ－３－（（（４－メチルペンチル）オキシ）安息香酸（０．９ｇ）を白色固体として得る。

工程３：トルエン（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（（（４－メチルペンチル）オキシ）安息香酸（３．７ｍｍｏｌ、０．９ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（４．５ｍｍｏｌ、１．２ｇ）及びトリエチルアミン（５．３ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）の混合物を７０℃で１２時間加熱する。混合物を冷却し、真空下で濃縮して、１－フルオロ－４－チオシアナト－２－（（４－メチルペニル）オキシ）ベンゼンを粗製油として得る。

工程４：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の工程３のイソシアナートの溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１オール（アミン、２－アミノ－２－（４－フルオロフェニル）エタン－１－オール、（ＣＡＳ＃１４０３７３－１７－７）（１当量）の溶液を添加する。反応物を１５分間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。化合物をＣ１８逆相フラッシュクロマトグラフィ５～９５％Ｂ ＭｅＣＮで精製する。

ＳＭ００９６合成

工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（２２１ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加する。３０分間撹拌した後、１－ブロモブタン（１．０１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、７９４μＬ、１．２０当量）を添加する。混合物を２５℃で１２時間撹拌する。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ^＊２）で抽出する。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ^＊２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～３／１）によって精製して、１－ブチル－６－ニトロ－インダゾール（４００．００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色固体として得る。

工程２：Ｈ_２Ｏ（１０．００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１－ブチル－６－ニトロ－インダゾール（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（８５６ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、５５９μＬ、１０．０当量）を添加する。溶液を８０℃で３０分間撹拌する。次いで、Ｆｅ（４４６．８０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ、５．００当量）を一度に添加する。混合物を８０℃で４時間撹拌する。固体を濾過によって除去する。濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ^＊２）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物１－ブチルインダゾール－６－アミンを更に精製することなく次の工程に使用する。

工程３：ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の１－ブチルインダゾール－６－アミン（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＤＩ（２８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加する。１時間撹拌した後、アミン（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタノール（２６１．７４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加する。混合物を２５℃で５時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、１－（１－ブチルインダゾール－６－イル）－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素（３０．８６ｍｇ、７７．３０μｍｏｌ、収率４．８６％、純度９９．８％、ＦＡ）を白色固体として得る。

ＳＭ０１０１合成

工程１：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－シクロプロピルエタン－１－オール（アルコール）（１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ、１．５０当量）及びメタンスルホニルクロリド（１．２１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、８１８μＬ、１．２０当量）を０℃で滴加する。混合物を２５℃で１時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－シクロプロピルエチルメタンスルホナートを得る。

工程２：ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の中間体Ａ１１（［（２Ｒ）－２－［（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）カルバモイルアミノ］－２－フェニル－エチル］アセタート）（１．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、炭酸セシウム（５．６８ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、４．００当量）及び工程１からの生成物（１．５０当量）を添加する。混合物を８５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を０℃の水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＳＭ０１０１を得る。

ＳＭ０１０５及びＳＭ０１１５の合成

ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の中間体Ａ１０（１－［３－（２－クロロエトキシ）－４－メトキシ－フェニル］－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素）（１００ｍｇ、２７４．１μｍｏｌ、１．０当量）及びヨウ化ナトリウム（４９．３ｍｇ、３２９μｍｏｌ、１．２当量）、炭酸セシウム（１７９ｍｇ、５４８μｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミン（アミン、１２．４ｍｇ、２７４μｍｏｌ、１３．９μＬ、１．０当量）を添加する。混合物をマイクロ波反応器中１００℃で１時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＡＣＮの溶液である分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、１－［３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－４－メトキシ－フェニル］－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素（２２．５３ｍｇ、６０．３μｍｏｌ、収率２２％、純度１００％）を褐色油として得る。

表１７に示すように、この手順をＳＭ０１１５の合成に適用する。

ＳＭ０１０７合成

（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）尿素（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＩＡＤ（１．２当量）トリフェニルホスフィン（１．２当量）で処理し、次いで第一級アルコール２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパン－１－オール（１．２当量）で処理する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによってクエンチする。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物をブラインで更に洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して所望の生成物を得る。化合物を、水勾配中０～１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を１５分間にわたって使用するＣ－１８逆相クロマトグラフィによって精製する。所望の画分を濃縮して、所望の生成物（７８ｍｇ）を得る。

ＳＭ０１１０合成

ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４－メトキシ－３－プロポキシ－アニリン（１００ｍｇ、４５９．μｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）の溶液に、トリホスゲン（４７．７ｍｇ、１６１μｍｏｌ、０．３５当量）を添加する。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）を混合物に滴加する。１時間撹拌した後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。（１Ｓ）－１－フェニルエタノール（５６．１ｍｇ、４５９μｍｏｌ、５５．６μＬ、１．００当量）を有機層に添加する。混合物を２５℃で更に４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｓ）－２－（４－メトキシ－３－プロポキシフェニル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）アセトアミド（３９．７３ｍｇ、１２１μｍｏｌ、収率２６．３％、純度１００％）を黄色固体として得る。

ＳＭ０１１４合成

工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のピリミジン－５－イルメタノール（１００ｍｇ、９０８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化チオニル（８６４ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、５２７μＬ、８．０当量）を０℃で滴下し、次いで混合物を５０℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（クロロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ、粗製）を黄色油として得る。

工程２：ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の中間体Ａ５（１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－３－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］尿素）（１００ｍｇ、３３１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２１６ｍｇ、６６２μｍｏｌ、２．０当量）及び５－（クロロメチル）ピリミジン（６３．８ｍｇ、４９６μｍｏｌ、１．５当量）を添加する。混合物を２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、次いで、ジクロロメタン：イソプロパノールで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、１－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］－３－［４－メトキシ－３－（ピリミジン－５－イルメトキシ）フェニル］尿素（５４．３ｍｇ、１３８μｍｏｌ、収率４１．６％、純度１００％）を白色固体として得る。

ＳＭ０１１６合成

工程１：アセトニトリル（３ｍＬ）中の３－アミノ安息香酸（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、６９７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、６５１μＬ、１．５０当量）の混合物に、トリエチルアミン（２９５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、４０５μＬ、２．００当量）、Ｎ－メチルブタン－１－アミン（１５３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２０６μＬ、１．２０当量）を添加する。混合物を２５℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。粗生成物３－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－ベンズアミド（２００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用する。

工程２：ジオキサン（３ｍＬ）中の３－アミノ－Ｎ－ブチル－Ｎ－メチル－ベンズアミド（２００ｍｇ、９７０μｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（１９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２６９μＬ、２．００当量）の混合物に、フェニルＮ－［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－フェニル－エチル］カルバマート（４３２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加する。混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮して残渣を得る。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。粗生成物Ｎ－ブチル－３－［［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－フェニル－エチル］カルバモイルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用する。

工程３：メタノール（２ｍＬ）中のＮ－ブチル－３－［［（１Ｒ）－２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－フェニル－エチル］カルバモイルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（１００ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＨＣｌ溶液（メタノール中４Ｍ、２ｍＬ）を添加する。混合物を２５℃で２時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮する。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈する。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、Ｎ－ブチル－３－［［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］カルバモイルアミノ］－Ｎ－メチル－ベンズアミド（５８．４７ｍｇ、１４０μｍｏｌ、収率６８％、純度１００％）を褐色油として得る。

ＳＭ０１１９合成

工程１：乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中のクロロギ酸ｐ－ニトロフェニル（０．３００ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、固体の４－メトキシ－３－ヒドロキシアニリン（０．１８９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと少しずつ添加する。反応物を室温で１５分間撹拌し、溶媒を除去する。残渣を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に取り、ＤＭＦ ４ｍＬ中の（Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール（０．２０６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（０．３０３ｇ、０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をゆっくり添加する。反応物を室温で１時間撹拌する。完了したら、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する順相クロマトグラフィにより粗生成物を精製して、（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）尿素を黄褐色固体（０．１５２ｇ、３４％）として得た。

工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）尿素（０．１５２ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３９ｇ、１．００６ｍｍｏｌ、２当量）、４－クロロブタンニトリル（０．１５５ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、３当量）、１８－クラウン－６（０．０１３ｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＮａＩ（０．２２６ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加する。反応物を８０℃で一晩撹拌する。完了したら、反応物を水２０ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上のＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、水中０～９５％アセトニトリルの勾配を用いる逆相カラムクロマトグラフィを用いて精製する。所望の画分を凍結乾燥させ、表題化合物を白色固体（０．０２４ｇ、１３％）として得る。

例９．表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による化合物分析
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して、標識化を必要とせずにリアルタイムで補体Ｃ５及び阻害剤相互作用の親和性、特異性及び速度論に関するデータを生成した。

ＳｅｎｓｉＱ ＦＥ ＳＰＲシステム（オハイオ州オクラホマシティのＳｅｎｓｉＱ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して、非常に大きなＣ５タンパク質（ＭＷ＝１９５，０００Ｄａ）への小分子の結合を高感度かつ正確に検出した。チップは、１０ｍＭ ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮＡＯＨ及び０．１％ＳＤＳを使用して、ＳｅｎｓｉＱ ＦＥのプロトコルに従って、センサをプレコンディショニングすることによって調製した。センサチップを、新鮮なＥＤＡＣ（１－エチル－３－（－３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）及びＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）の混合物を使用することによって活性化した。ヒトＣ５を、タンパク質リガンドのリジン残基のＮ末端及びεアミノ基を利用するランダムアミンカップリング（＞１２，０００ＲＵ）を介してＰｉｏｎｅｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒチップに表面固定化した。固定化は、１０ｍＭ ＮａＡｃ、ｐＨ４．５中の３０～４０ｕｇ／ｍｌのＣ５を、指定されたチャネル上に１０μＬ／分の速度で１２分間注入することにより行い、小分子についてはＲＬ＞１２０００ＲＵを標的とした。

表１に示すＣ５結合化合物を、当技術分野で公知の標準的な方法［例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ ｉｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ（１９９２）を参照されたい］に従って合成し、質量分析によって適切な構造について検証した。化合物を、１００倍の最終濃度及び３倍の段階希釈（５又は６希釈）の形式でＤＭＳＯに希釈した。１００倍化合物を、９６ウェル試験プレート中の１倍ＤＭＳＯフリーアッセイバッファに移した。化合物溶液を６０μＬ／分の速度で３０～６０秒間注入し、続いて６０～９０秒間の解離時間、バッファフラッシング及び／又はプライミングを行った。ブランク溶液（１％ ＤＭＳＯアッセイバッファ）を、化合物の６回の注入ごとに流した。ブランクチャネルと基準チャネルの両方を差し引くことによる二重基準をデータ処理に適用した。Ｃ５固定化バイオセンサチップ表面へのＣ５結合化合物の滴定は、Ｃ５と潜在的な結合剤との間の相互作用をもたらし、得られた表面屈折率の変化をシステムによって高感度に測定した。

ＳｅｎｓｉＱによって提供される管理ソフトウェアを用いてＳＰＲデータを分析し、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）値を各化合物について決定した。得られた値を表１８に示す。化合物Ｃ５ＩＮＨ－０３９５、Ｃ５ＩＮＨ－０５１９、Ｃ５ＩＮＨ－０３４８、Ｃ５ＩＮＨ－０５１７、Ｃ５ＩＮＨ－０５１８、Ｃ５ＩＮＨ－０５１６及びＣ５ＩＮＨ－０５２１は、Ｃ５との相互作用の平衡解離定数が２０ｎＭ未満であった。

例１０．赤血球（ＲＢＣ）溶血アッセイによる化合物分析
ＲＢＣ溶血アッセイを使用して実験を行い、ＲＢＣの溶解を阻害する各化合物の能力を評価した。このアッセイは、末端複合体形成に起因するヒツジ赤血球の溶解を減少させることができる化合物を同定する。アッセイは、１．５％ヒトＣ５枯渇血清及び０．５ｎＭ精製ヒトＣ５を使用して行った。

ＧＶＢ＋＋バッファを３７℃で最低２０分間加熱した。ヒトＣ５枯渇血清及び精製ヒトＣ５を３７℃で急速に解凍し、次いで、それぞれ氷上又は湿潤氷上で保存した。化合物ストック（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ）を１００％ＤＭＳＯで段階希釈して、ＧＶＢ＋＋を添加する前に１０個の６倍希釈液を得た。５ｍＬのＧＶＢ＋＋を１５ｍＬコニカルチューブに添加し、６００μＬのＧＶＢ＋＋を除去し、６００μＬの１００％血清を添加することによって血清希釈を調製した。チューブを３回反転させて混合した。ウェル中の血清の最終濃度が１．５％になるように、２５μＬの体積の希釈血清を各ウェルに添加した。５ｍＬのＧＶＢ＋＋を１５ｍＬコニカルチューブに添加し、４μＬのＧＶＢ＋＋を除去し、４μＬのＣ５ストックを添加することによって、Ｃ５希釈液を調製した。チューブを３回反転させて混合した。各ウェル中のＣ５の最終量が０．５ｎＭになるように、各ウェルに２５μＬの体積を添加した。抗体感作ヒツジ赤血球（ＥＡ）を重力１，０００倍、２２℃で３分間遠心分離した。ペレットを破壊することなく上清をピペットで取り出した。次いで、ペレットを除去したのと同じ体積でＧＶＢ＋＋（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に再懸濁した。再懸濁したＥＡを、チューブを穏やかに反転させることによって混合した。

５つの対照を各プレートである（１）ＥＡのみ＝１００μＬのＥＡ＋５０μＬのＧＶＢ＋＋（４％ＤＭＳＯを含む）＋５０μＬのＧＶＢ＋＋、（２）ＥＡ＋血清＝１００μＬのＥＡ＋５０μＬのＧＶＢ＋＋（４％ＤＭＳＯを含む）＋２５μＬ血清希釈＋２５μＬのＧＶＢ＋＋、（３）ＥＡ＋Ｃ５＝１００μＬのＥＡ＋５０μＬのＧＶＢ＋＋（４％ＤＭＳＯを含む）＋２５μＬのＣ５希釈＋２５μＬのＧＶＢ＋＋、（４）ＥＡ＋血清＋Ｃ５＝１００μＬのＥＡ＋５０μＬのＧＶＢ＋＋（４％ＤＭＳＯを含む）＋２５μＬ血清希釈＋２５μＬのＣ５、（５）ＧＶＢ＋＋のみ＝２００μＬのＧＶＢ＋＋で実行した。他のウェルは、４％ＤＭＳＯを含むＧＶＢ＋＋＝２０μＬのＤＭＳＯ＋４８０μＬのＧＶＢ＋＋を含んでいた。全ての試料を二連で分析した。１００μＬのＥＡ＋５０μＬ化合物希釈＋２５μＬのＣ５希釈＋２５μＬ血清希釈で調製した試料を使用して、化合物用量反応曲線を作成した。

９６ウェル組織培養処理済み透明マイクロタイタープレート（フロリダ州オカラのＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）の個々のウェルに、１００μＬのＥＡ、５０μＬの化合物希釈物、２５μＬの血清希釈物、及び２５μＬのＣ５希釈物を添加し、上下に３回ピペッティングすることによって再懸濁することによって、試験プレートを調製した。試料を３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーションの完了時に、プレートを１，０００×重力で３分間遠心分離した。１００μｌの上清を新しいプレートに移し、吸光度を４１２ｎｍで読み取った。データを、用量－反応曲線及びＩＣ_５０をもたらす対数ロジット式と適合させた。

ＲＢＣアッセイの結果を表１９に示す。「ＩＣ_５０」は、赤血球溶血を半減させるのに必要な阻害剤の半数阻害濃度を指す。化合物Ｃ５ＩＮＨ－０４８６及びＣ５ＩＮＨ－０４５６は、試験した最も強力な化合物であり、ＩＣ_５０値はそれぞれ３．０及び７．０ｎＭであった。化合物Ｃ５ＩＮＨ－０４７６、Ｃ５ＩＮＨ－０４８８、Ｃ５ＩＮＨ－０３９５、Ｃ５ＩＮＨ－０３１５及びＣ５ＩＮＨ－０４７２も２０ｎＭ未満のＩＣ_５０値を示した。

例１１．液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）による化合物分析
合成後、阻害剤化合物を液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって分析して、質量電荷比（ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］）を確認した。結果を表２０に示す。

分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＳＤＳによって、５分の勾配にわたって５％～１００％Ｂの直線勾配、及びダイオードアレイ検出器によるＵＶ可視化を使用して行った。使用したカラムは、Ｃ１８ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分の１．７μＭであった。移動相Ａは水であり、移動相Ｂはアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）であった。

例１２．表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による化合物分析
Ｃ５阻害剤候補化合物を、当技術分野で公知の標準的な方法［例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ ｉｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ（１９９２）を参照されたい］又は以下に詳細に記載されるように合成し、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して分析して、標識化を必要とせずにリアルタイムでヒトＣ５補体タンパク質との化合物相互作用の親和性、特異性及び速度論に関するデータを生成した。

ＳｅｎｓｉＱ ＦＥ ＳＰＲシステム（オハイオ州オクラホマシティのＳｅｎｓｉＱ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して、非常に大きなＣ５タンパク質（ＭＷ＝１９５，０００Ｄａ）への小分子の結合を高感度かつ正確に検出した。チップは、１０ｍＭ ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮＡＯＨ及び０．１％ＳＤＳを使用して、ＳｅｎｓｉＱ ＦＥのプロトコルに従って、センサをプレコンディショニングすることによって調製した。センサチップを、新鮮なＥＤＡＣ（１－エチル－３－（－３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）及びＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）の混合物を使用することによって活性化した。ヒトＣ５を、タンパク質リガンドのリジン残基のＮ末端及びεアミノ基を利用するランダムアミンカップリング（＞１２，０００ＲＵ）を介してＰｉｏｎｅｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒチップに表面固定化した。固定化は、１０ｍＭ ＮａＡｃ、ｐＨ４．５中の３０～４０ｕｇ／ｍｌのＣ５を、指定されたチャネル上に１０μＬ／分の速度で１２分間注入することにより行い、小分子についてはＲＬ＞１２０００ＲＵを標的とした。

化合物を、１００倍の最終濃度及び３倍の段階希釈（５又は６希釈）の形式でＤＭＳＯに希釈した。１００倍化合物を、９６ウェル試験プレート中の１倍ＤＭＳＯフリーアッセイバッファに移した。化合物溶液を６０μＬ／分の速度で３０～６０秒間注入し、続いて６０～９０秒間の解離時間、バッファフラッシング及び／又はプライミングを行った。ブランク溶液（１％ ＤＭＳＯアッセイバッファ）を、化合物の６回の注入ごとに流した。ブランクチャネルと基準チャネルの両方を差し引くことによる二重基準をデータ処理に適用した。Ｃ５固定化バイオセンサチップ表面へのＣ５結合化合物の滴定は、Ｃ５と潜在的な結合剤との間の相互作用をもたらし、得られた表面屈折率の変化をシステムによって高感度に測定した。

ＳｅｎｓｉＱによって提供される管理ソフトウェアを用いてＳＰＲデータを分析し、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）値を３７℃で各化合物について決定した。得られた値を表２１に示す。ある範囲の化合物濃度を分析した場合、得られた最低値を示す。化合物ＣＵ０１３６は、化合物ＣＵ０１８６及びＣＵ０１８７のラセミ混合物である。化合物番号に続く括弧内の数字は、代替エナンチオマー（クロマトグラフィ分離中の保持時間によって区別される）を示す。

例１３．赤血球（ＲＢＣ）溶血アッセイによる化合物分析
ウサギ抗ヒツジ赤血球抗血清（ＥＡ細胞、テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）でコーティングしたヒツジ赤血球を使用して、古典的補体活性化経路の化合物阻害活性をアッセイした。簡潔には、ＥＡ細胞を１回洗浄し、同体積のＧＶＢ＋＋バッファ（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に再懸濁した。次いで、Ａｐｒｉｃｏｔ ｉＰｉｐｅｔｔｅ Ｐｒｏ（カリフォルニア州コヴィーナのＡｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ社）を使用して、２５μＬのＥＡ細胞を３８４ウェル組織培養プレートの各ウェルに分配した。化合物を、６倍滴定シリーズで１６．６７μＭ～１．６５ｐＭの範囲の１０点の最終濃度で試験した。ＨＰデジタルディスペンサー（オレゴン州コーバリスのＨＰ社）を使用して、６．７ｍＭ及び３．３５μＭのＤＭＳＯ作業用ストックから３８４ウェルプレートに化合物を分注した。反応物はまた、１．５％（ｖ／ｖ）のＣ５枯渇ヒト血清（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を含有していた。溶血を、０．５ｎＭの濃度でのヒトＣ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）の添加によって誘導し、プレートを細胞培養インキュベーターにおいて３７℃で１時間インキュベートした。溶血の程度を、放出されたヘモグロビンが過酸化水素の存在下でルミノールを触媒する能力によって測定した。次いで、プレートリーダーを使用して発光を測定した。

ルミネセンス測定を使用して、用量応答曲線を作成した。曲線から、各化合物の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定し、ＩＣ_５０は、赤血球溶血を半減させるのに必要な各化合物の濃度を表す。結果を表２２に示す。化合物ＣＵ０１３６は、化合物ＣＵ０１８６及びＣＵ０１８７のラセミ混合物である。化合物番号に続く括弧内の数字は、代替エナンチオマー（クロマトグラフィ分離中の保持時間によって区別される）を示す。

例１４．液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）による化合物分析
合成後、化合物を液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって分析して、質量電荷比（ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］）を確認した。分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＳＤＳによって、５分の勾配にわたって５％～１００％Ｂの直線勾配、及びダイオードアレイ検出器によるＵＶ可視化を使用して行った。使用したカラムは、Ｃ１８ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分の１．７μＭであった。移動相Ａは水であり、移動相Ｂはアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）であった。結果を表２３に示す。化合物ＣＵ０１３６は、化合物ＣＵ０１８６及びＣＵ０１８７のラセミ混合物である。化合物番号に続く括弧内の数字は、代替エナンチオマー（クロマトグラフィ分離中の保持時間によって区別される）を示す。

例１５．薬物代謝及び薬物動態（ＤＭＰＫ）
Ｃ５阻害剤化合物の単回静脈内（ＩＶ）及び経口用量（ＰＯ、経口ごと）投与をラットで行う。次いで、化合物の薬物動態及び経口バイオアベイラビリティを決定するために使用される薬物代謝及び薬物動態（ＤＭＰＫ）特性についてラットを分析する。

１ｍｇ／ｍＬの化合物溶液を５％ＤＭＳＯ：２０％ＨＰ－Ｂｅｔａ－ＣＤ中で調製する。絶食させた雄のスプラーグドーリーラットに、ＩＶは１ｍｇ／ｋｇ及びＰＯは１０ｍｇ／ｋｇで溶液を投与する。化合物ＤＭＰＫ特性の分析を使用して、バイオアベイラビリティを決定する。

例１６．発作性夜間ヘモグロビン尿症患者細胞による溶血阻害
フローサイトメトリー研究を実施して、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）患者由来のＣＤ５９欠損ＲＢＣによる化合物溶血阻害を評価する。ＰＮＨ患者から収集したＲＢＣをＡｌｓｅｖｅｒ溶液で３回洗浄した後、ペレット化し、ＧＶＢ＋＋バッファ（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に１：２の比で再懸濁する。溶血を誘導するために、ドナー適合血清をＨＣｌでｐＨ６．４に酸性化する。化合物、血清及びＲＢＣ、２．５％体積／体積（ｖ／ｖ）を３７℃で１８時間インキュベートする。インキュベート後、細胞を洗浄し、１ｍｌの蛍光関連細胞選別（ＦＡＣＳ）バッファ（ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡ ＩｇＧフリー、０．１％アジ化ナトリウム）に再懸濁する。次いで、フィコエリトリンとコンジュゲートした抗ＣＤ５９抗体を最終濃度０．２５μｇ／ｍｌで１００μｌの細胞懸濁液に添加し、４℃で３０分間インキュベートする。次いで、細胞を冷ＦＡＣＳバッファで２回洗浄し、ＦＡＣＳバッファに再懸濁し、ＢＤ Ａｃｃｕｒｉ Ｃ６ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（カリフォルニア州サンノゼのＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）でＣＤ５９レベルを分析する。ＣＤ５９陽性細胞のレベルを、ＩＩＩ型ＰＮＨ細胞の補体媒介溶血の尺度として監視する。非酸性化血清を使用する陰性対照を使用して、非溶血条件下でのＣＤ５９発現のベースラインを確立する。酸性化血清を導入すると、ＣＤ５９発現のレベルが低下し、ＲＢＣ溶血と一致する。溶血は、既知の抗体ベースのＣ５阻害剤であるエクリズマブの存在下でブロックされる。

漸増濃度のＣ５阻害剤化合物を使用して同様の実験を行い、用量依存的に阻害を評価する。

例１７．環状尿素化合物及び中間体の合成

反応溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１．０Ｌ）中にフェノール反応物（２－メトキシ－５－ニトロフェノール、１００．０ｇ、０．５９ｍｏｌ）及び臭化物反応物（１－ブロモペンタン、１１７．２ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．３当量）を含む溶液が提供される。炭酸カリウム（１２２．５ｇ、０．８９ｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加する。混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（３．０Ｌ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２．０Ｌ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×３．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で約３００ｍＬの体積に濃縮する。残渣をヘキサン（１．０Ｌ）で希釈し、１０分間撹拌して白色固体を沈殿させる。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、化合物、例示的中間体Ｂ１（１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン、１１９．７ｇ、収率８５％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ１と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ１（１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン、１１９．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）に溶解し、１０重量％パラジウム炭素（１０ｇ）を添加する。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾床をメタノール（５００ｍＬ）で洗浄する。濾過した溶液を濃縮乾固して、例示的中間体Ｂ３（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリン、９５．０ｇ、収率９１％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ３と同様の様式で調製する。

トルエン（１．３ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）中の例示的中間体Ｂ２（１－ブロモ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を３．０Ｍリン酸カリウム水溶液（０．２６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物にアルゴンを１０分間注入する。この混合物に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物にアルゴンを更に５分間注入する。反応物をアルゴン雰囲気下で密封し、次いで、１００℃で一晩撹拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。この物質を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍカラム、０．１％ギ酸改質剤を含む水中５％～１００％アセトニトリル、４２ｍＬ／分の流速で４５分間）によって精製して、例示的中間体Ｂ４（１－シクロプロピル－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン、４８ｍｇ、収率７５％）を得る。

アセトン（０．６ｍＬ）中の例示的中間体Ｂ４（１－シクロプロピル－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン、４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２７５μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理する。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌する。反応物をアセトン（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、更なるアセトンを用いてセライトで濾過する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。この物質をジクロロメタン（３ｍＬ）に取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄する。水相をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、例示的中間体Ｂ５（４－シクロプロピル－３－（ペンチルオキシ）アニリン、４３ｍｇ）を得る。

例示的中間体Ｂ６（１－（２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）ペンタン－２－オン、４．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、氷水（２００ｍＬ）で注意深くクエンチする。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン－酢酸エチル（１０：１ｖ／ｖ、５０ｍＬ）で懸濁し、濾過する。ケーキを乾燥させて、例示的中間体Ｂ７（２－（２，２－ジフルオロペンチルオキシ）－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン、５．５６ｇ、収率９９％超）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ５と同様の様式で調製する。

鉄粉末（５．２ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（８．０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合物中の例示的中間体Ｂ７（２－（２，２－ジフルオロペンチルオキシ）－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン、５．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を８０℃で１２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、更なる水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈する。混合物を濾過し、濾過した溶液の相を分離する。有機相をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で約５０ｍＬに濃縮する。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の８．０Ｍ塩化水素を添加して沈殿を生成する。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、濾過する。回収した固体を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）、次いでヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、例示的中間体Ｂ８（ＨＣｌ塩としての３－（（２，２－ジフルオロペンチル）オキシ）－４－メトキシアニリン、３．３ｇ、収率６２％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ８と同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の例示的中間体Ｂ３（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリン、１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロプロピルイソシアナート（５．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。粉末水酸化カリウム（４．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌する。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収する。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、例示的中間体Ｂ９（１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、５．３ｇ、収率４０％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ９と同様の様式で調製する。

臭素（２７．９ｇ、０．１７４ｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中のペンタン－２－オン（１５．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に０℃で０．５時間にわたって滴加する。混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。混合物を真空中で濃縮する。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－ブロモペンタン－２－オン（１３．９ｇ）を得る。

例示的中間体Ｂ９（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリン）を１－（ブロモメチル）－２－メトキシベンゼン及び炭酸水素ナトリウムと組み合わせる。得られた反応により、例示的中間体Ｂ１１（１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、５．３ｇ、収率４０％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ１１と同様の様式で調製する。

炭酸セシウム（１６．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の例示的中間体Ｂ１２である１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）（１７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１０．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物に乾燥窒素を５分間注入し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓリガンド（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９５℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：５：１～３：１）によって精製して、例示的中間体Ｂ１３（ジエチル２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）マロナート、１４．０ｇ、収率７０％）を得る。

エタノール及び水（１：２ｖ／ｖ、３００ｍＬ）の混合物中の例示的中間体Ｂ１３（ジエチル２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）マロナート、１４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：１ｖ／ｖ、３×２００ｍＬ）で洗浄し、これらの洗浄物を廃棄する。残りの水層を１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで２時間還流する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、例示的中間体Ｂ１４（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸、９．２ｇ、収率８１％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ１４と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ１４（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、ＨＡＴＵ、１，４－モルホリン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１００／０～９７／３）によって精製して、例示的中間体Ｂ１５（１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ１５と同様の様式で調製する。

－１０℃に冷却したテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の例示的中間体Ｂ１６（メチル３－メトキシ－４－［［３－（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）－２－オキソイミダゾリジン－１－イル］メチル］ベンゾアート、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．２２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍメチルマグネシウムブロミドを滴加する。反応物を室温で３時間撹拌する。ジエチルエーテル中の更に０．１２ｍＬの３．０Ｍメチルマグネシウムブロミドを０℃で添加し、次いで、反応物を室温で更に１．５時間撹拌する。０℃で水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル：１００／０～４０／６０）によって精製して、例示的中間体Ｂ１７（１－［［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メトキシフェニル］メチル］－３－（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）イミダゾリジン－２－オン、６１ｍｇ、収率６１％）を得る。

以下の化合物を同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ１４（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸）を、トシル酸の存在下でイソプロパノールと反応させる。反応により、例示的中間体Ｂ１８（イソプロピル２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）アセタート）を得る。

ジクロロメタン中の（４－（ブロモメチル）－３－メトキシフェニル）メタンアミンの溶液に、トリエチルアミン及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（４．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１．５時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機相を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル：１００／０～８５／１５）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ブロモメチル）－３－メトキシベンジル）カルバマートを得る。

以下の化合物を同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ１９（ｔｅｒｔ－ブチル（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）カルバマート）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。無希釈のトリフルオロ酢酸を５分間にわたって滴加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過する。固体を乾燥させて、例示的中間体Ｂ２０（１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ２０と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ２０（１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を臭化エチル及び水素化ナトリウムと組み合わせる。得られた反応により、例示的中間体Ｂ２３（１－（４－（（ジエチルアミノ）メチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ２３と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ１４（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸）をヨウ化メチル及び炭酸水素カリウムと組み合わせて、次いで、ヒドラジンと反応させて、例示的中間体Ｂ２５（２－（４－（（３－（３－（ブトキシメチル）－４－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）アセトヒドラジド）を得る。

例示的中間体Ｂ２５をオルトギ酸トリエチルと組み合わせて、還流下で８時間加熱し、次いで冷却する。得られた結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥させて、例示的中間体Ｂ２６（１－（４－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－メトキシベンジル）－３－（３－（ブトキシメチル）－４－メトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｂ１４（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸）を水素化リチウムアルミニウムに曝露して、例示的中間体Ｂ２７（１－（３－（ブトキシメチル）－４－メトキシフェニル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｂ２７を四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと組み合わせて、例示的中間体Ｂ２８（１－（４－（２－ブロモエチル）－２－メトキシベンジル）－３－（３－（ブトキシメチル）－４－メトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｂ２７（１－（３－（ブトキシメチル）－４－メトキシフェニル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）をピロリジン及び１，１－カルボニルジイミダゾールと反応させて、例示的中間体Ｂ２９（４－（（３－（３－（ブトキシメチル）－４－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェネチルピロリジン－１－カルボキシラート）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ２９と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ２８（１－（４－（２－ブロモエチル）－２－メトキシベンジル）－３－（３－（ブトキシメチル）－４－メトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）をイミダゾール及び水素化ナトリウムと反応させる。得られた反応により、例示的中間体Ｂ３０（１－（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチル）－２－メトキシベンジル）－３－（３－（ブトキシメチル）－４－メトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ３０と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ２０（１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）をトリエチルアミン及びクロロギ酸メチルと組み合わせて、例示的中間体Ｂ３１（メチル（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）カルバマート）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ３１と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ２０（１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び酢酸と組み合わせて、例示的中間体Ｂ３３（Ｎ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ３３と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ３４（１－（４－（クロロメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を水中の無水炭酸ナトリウムと組み合わせて、続いて過マンガン酸カリウムを添加する。混合物を最大２時間にわたって加熱還流する。混合物を冷却し、混合物が強酸性になるまで塩酸を滴加し、安息香酸沈殿を形成する。撹拌しながら亜硫酸ナトリウムの２０％水溶液を添加して、二酸化マンガン沈殿物を溶解する。混合物を濾過し、冷水で洗浄し、次いで、沸騰水から再結晶する。安息香酸生成物を塩化チオニルと組み合わせて、続いてブチルリチウム及び１－メチルイミダゾールを添加して、例示的中間体Ｂ３５（１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｂ３５を水素化ホウ素ナトリウムと組み合わせて、例示的中間体Ｂ３６（１－（４－（ヒドロキシ（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｂ２７（１－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）をトリクロロアセトニトリルと組み合わせて、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを用いて３－ブロモプロパン－１－オールを組み合わせる。次いで、混合物をピロリジン及び炭酸カリウムと組み合わせて、例示的中間体Ｂ３７（１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（２－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｂ１４（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸）を塩化チオニル及び磁器と組み合わせて、沸騰水浴上で約１時間（ガス発生が停止するまで）還流する。混合物を冷却し、塩化物生成物を熱蒸留を用いて単離する。塩化物生成物を濃アンモニア及び水と組み合わせて、油性残渣が消失するまで混合物を約１５分間撹拌する。アミド生成物を濾過によって回収し、冷水で洗浄する。アミド生成物をオキシ塩化リンと組み合わせて、例示的中間体Ｂ３８（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）アセトニトリル）を得る。

例示的中間体Ｂ３８をトリメチルシリルアジドと反応させて、例示的中間体Ｂ３９（１－（４－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｂ３９をヨウ化メチルと反応させて、例示的中間体Ｂ４０（１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）及び例示的中間体Ｂ４１（１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）の混合物を得る。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の例示的中間体Ｂ２２（１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）の溶液に、水素化ナトリウムを室温で少しずつ添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタートの溶液を滴加する。反応物を室温にゆっくり加温し、３．５時間撹拌する。水を反応物にゆっくり添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１００／０～９７／３）によって精製して、例示的中間体Ｂ４３（ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセタート）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ４３と同様の様式で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の例示的中間体Ｂ２１（１－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）の溶液に、水素化ナトリウムを室温で少しずつ添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のベンジル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシラートの溶液を滴加する。反応物を室温にゆっくり加温し、３．５時間撹拌する。水を反応物にゆっくり添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１００／０～９７／３）によって精製して、例示的中間体Ｂ４４（ベンジル４－ヒドロキシ－４－（（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ４４と同様の様式で調製する。

メタノール（２ｍＬ）中の例示的中間体Ｂ４４（ベンジル４－ヒドロキシ－４－（（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート、１００ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０重量％パラジウム炭素（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）で処理する。反応フラスコを水素でパージし、次いで、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を真空中で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、０．１％ギ酸改質剤を含む水中５％～１００％ｖ／ｖアセトニトリル、４２ｍＬ／分の流速で４５分間）によって精製して、例示的中間体Ｂ４５（１－（（１－（（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、６８ｍｇ、収率８５％）を得る。

トリフルオロ酢酸（５．１ｍＬ）を例示的中間体Ｂ４３（ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセタート）に０℃で添加する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、２時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。ジエチルエーテルを残渣に添加し、得られた懸濁液を超音波処理する。エーテルをデカントし、残りの固体をメタノールで更に研和して、例示的中間体Ｂ４６（２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ４６と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｂ４６（２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、ＨＡＴＵ、１，４－オキサゼパン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１００／０～９７／３）によって精製して、例示的中間体Ｂ４７（１－（（１－（２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｂ４７と同様の様式で調製する。

無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０．０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１２７ｍＬ、０．２０４ｍｏｌ）を－７０℃で３０分間かけて滴加する。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温に加温する。混合物を氷水（５００ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４、１００ｍＬ）を用いて研和して、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルバルデヒド（８．１ｇ）を得る。

メタノール（１００ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルバルデヒド（１０．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、０～１０℃で少しずつ添加する。次いで、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：４、５０ｍＬ）を用いて研和して、（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール（８．４ｇ）を得る。

無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール（６．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０重量％、３．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって少しずつ添加する。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、０℃に再冷却する。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１０、５０ｍＬ）を用いて研和して、（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（１０．５ｇ）を得る。

無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（５．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（２．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－（ブロモメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．０ｇ）を得る。

例１８．表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による化合物分析
Ｃ５阻害剤候補化合物を、当技術分野で公知の標準的な方法［例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ ｉｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ（１９９２）を参照されたい］に従って合成し、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して分析して、標識化を必要とせずにリアルタイムでヒトＣ５補体タンパク質との化合物相互作用の親和性、特異性及び速度論に関するデータを生成した。

ＳｅｎｓｉＱ ＦＥ ＳＰＲシステム（オハイオ州オクラホマシティのＳｅｎｓｉＱ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して、非常に大きなＣ５タンパク質（ＭＷ＝１９５，０００Ｄａ）への小分子の結合を高感度かつ正確に検出した。チップは、１０ｍＭ ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮＡＯＨ及び０．１％ＳＤＳを使用して、ＳｅｎｓｉＱ ＦＥのプロトコルに従って、センサをプレコンディショニングすることによって調製した。センサチップを、新鮮なＥＤＡＣ（１－エチル－３－（－３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）及びＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）の混合物を使用することによって活性化した。ヒトＣ５を、タンパク質リガンドのリジン残基のＮ末端及びεアミノ基を利用するランダムアミンカップリング（＞１２，０００ＲＵ）を介してＰｉｏｎｅｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒチップに表面固定化した。固定化は、１０ｍＭ ＮａＡｃ、ｐＨ４．５中の３０～４０ｕｇ／ｍｌのＣ５を、指定されたチャネル上に１０μＬ／分の速度で１２分間注入することにより行い、小分子についてはＲＬ＞１２０００ＲＵを標的とした。

化合物を、１００倍の最終濃度及び３倍の段階希釈（５又は６希釈）の形式でＤＭＳＯに希釈した。１００倍化合物を、９６ウェル試験プレート中の１倍ＤＭＳＯフリーアッセイバッファに移した。化合物溶液を６０μＬ／分の速度で３０～６０秒間注入し、続いて６０～９０秒間の解離時間、バッファフラッシング及び／又はプライミングを行った。ブランク溶液（１％ ＤＭＳＯアッセイバッファ）を、化合物の６回の注入ごとに流した。ブランクチャネルと基準チャネルの両方を差し引くことによる二重基準をデータ処理に適用した。Ｃ５固定化バイオセンサチップ表面へのＣ５結合化合物の滴定は、Ｃ５と潜在的な結合剤との間の相互作用をもたらし、得られた表面屈折率の変化をシステムによって高感度に測定した。

ＳｅｎｓｉＱによって提供される管理ソフトウェアを用いてＳＰＲデータを分析し、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）値を３７℃で各化合物について決定した。得られた値を表２４に示す。ある範囲の化合物濃度を分析した場合、得られた最低値を示す。

例１９．赤血球（ＲＢＣ）溶血アッセイによる化合物分析
ウサギ抗ヒツジ赤血球抗血清（ＥＡ細胞、テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）でコーティングしたヒツジ赤血球を使用して、古典的補体活性化経路の化合物阻害活性をアッセイした。簡潔には、ＥＡ細胞を１回洗浄し、同体積のＧＶＢ＋＋バッファ（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に再懸濁した。次いで、Ａｐｒｉｃｏｔ ｉＰｉｐｅｔｔｅ Ｐｒｏ（カリフォルニア州コヴィーナのＡｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ社）を使用して、２５μＬのＥＡ細胞を３８４ウェル組織培養プレートの各ウェルに分配した。化合物を、６倍滴定シリーズで１６．６７μＭ～１．６５ｐＭの範囲の１０点の最終濃度で試験した。ＨＰデジタルディスペンサー（オレゴン州コーバリスのＨＰ社）を使用して、６．７ｍＭ及び３．３５μＭのＤＭＳＯ作業用ストックから３８４ウェルプレートに化合物を分注した。反応物はまた、１．５％（ｖ／ｖ）のＣ５枯渇ヒト血清（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を含有していた。溶血を、０．５ｎＭの濃度でのヒトＣ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）の添加によって誘導し、プレートを細胞培養インキュベーターにおいて３７℃で１時間インキュベートした。溶血の程度を、放出されたヘモグロビンが過酸化水素の存在下でルミノールを触媒する能力によって測定した。次いで、プレートリーダーを使用して発光を測定した。

ルミネセンス測定を使用して、用量応答曲線を作成した。曲線から、各化合物の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定し、ＩＣ_５０は、赤血球溶血を半減させるのに必要な各化合物の濃度を表す。５μＭ未満のＩＣ_５０値を有する化合物を表２５に示す。

例２０．液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）による化合物分析
合成後、化合物を液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって分析して、質量電荷比（ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］）を確認した。分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＳＤＳによって、５分の勾配にわたって５％～１００％Ｂの直線勾配、及びダイオードアレイ検出器によるＵＶ可視化を使用して行った。使用したカラムは、Ｃ１８ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分の１．７μＭであった。移動相Ａは水であり、移動相Ｂはアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）であった。結果を表２６に示す。

例２１．速度論的溶解度
標準的な速度論的溶解度アッセイフォーマットを使用して、速度論的溶解度値について化合物を分析した。まず、試験化合物を０．０１０ｍｏｌ／Ｌの濃度でＤＭＳＯ（米国ウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）に溶解し、ＤＭＳＯ溶液中の標準キャリブレータを調製するために使用した。標準曲線を作成するために、５００．０μＭ、２５０．０μＭ、１２５．０μＭ、６２．５μＭ、３１．２μＭ及び１５．６μＭの標準物質をＧｒｅｉｎｅｒ ＵＶ－Ｓｔａｒ透明Ｖ底９６ウェルプレート（独国のＧｒｅｉｎｅｒ－ＢｉｏＯｎｅ社）中で調製した。Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社のリン酸ナトリウム、０．２Ｍ緩衝溶液、ｐＨ７．４（米国マサチューセッツ州ヘイヴェルのＡｌｆａ Ａｅｓａｒ社）を使用して、最終濃度が０．０５ＭになるようにＭｉｌｌｉ－Ｑ水で希釈することによってリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）水溶液を調製した。溶液のｐＨは、０．１Ｍ塩酸（米国マサチューセッツ州のＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗａｌｔｈａｍ社）又は０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（米国マサチューセッツ州のＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗａｌｔｈａｍ社）を使用して７．４±０．１に調整した。

１０μＬの０．０１０ｍｏｌ／Ｌ ＤＭＳＯ試験化合物ストック溶液をピペットで分注して、１．５ｍＬ遠心管を三連に分離した。これらのチューブに、１９０μｌの０．０５Ｍ ＰＢＳを添加した。各チューブを５秒間穏やかにボルテックスした。チューブを約２５℃で最低２４時間振盪した。振盪後、溶液を０．５ｍＬ遠心濾過チューブ（米国マサチューセッツ州バーリントンのＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社）に移し、１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。遠心分離後、上清を回収し、化合物濃度分析に使用した。

各溶液中の化合物濃度を、紫外線（ＵＶ）検出及び外部標準との比較を伴う高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用して決定した。ＨＰＬＣの場合、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌカラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）を、ダイオードアレイ検出器：溶媒Ａ＝水中０．１％ギ酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸（米国マサチューセッツ州バーリントンのＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ社）、流速＝０．６５ｍＬ／分（ｔ＝０分：９５％Ａ－５％Ｂ、ｔ＝４．７５分：０％Ａ－１００％Ｂ、ｔ＝４．８５分：０％Ａ－１００％Ｂ、ｔ＝４．８６分：９５％Ａ－５％Ｂ、ｔ＝５分：９５％Ａ－５％Ｂ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｈクラスシステムで一般的勾配法と共に使用した。ＵＶ定量を２７０ｎｍで行った。溶液濃度は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して計算した。速度論的溶解度の決定のために、各試料及び標準を１μＬの注入量を用いて１回注入した。試験した各化合物について得られた０．５Ｍ ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の速度論的溶解度値を表２７に示す。

例２２．環状尿素化合物及び中間体の合成

ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、１．１６Ｌ、１．１６ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の４－ヘキセン－１－オール（５０．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジヨードメタン（２３３ｇ、０．８７ｍｏｌ）をこの温度で１時間にわたって滴加する。得られた混合物を徐々に室温に加温し、一晩撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（８００ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで、濾過する。濾液を分離し、水相をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、３－シクロプロピルプロパン－１－オールを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の３－シクロプロピルプロパン－１－オール（３８．２ｇ、０．３８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７８ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（４．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、次いで、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（８６．６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を少しずつ添加する。溶液を徐々に室温に加温し、６時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、３－シクロプロピルプロピル４－メチルベンゼンスルホナートを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０Ｌ）中の２－メトキシ－５－ニトロフェノール（１００．０ｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液を１－ブロモペンタン（１１７．２ｇ、０．７６ｍｏｌ）で処理する。無水炭酸カリウム（１２２．５ｇ、０．８９ｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を８０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（３Ｌ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で約３００ｍＬの体積に濃縮する。残渣をヘキサン（１Ｌ）で希釈し、室温で１０分間撹拌して白色固体を沈殿させる。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中の１－ペンタノール（０．６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（油中６０重量％、０．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して処理する。反応物を０℃で１０分間撹拌する。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－クロロ－５－メトキシピリミジン－２－アミン（０．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に添加する。添加が完了したら、反応物を６０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加でクエンチする。反応物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、５－メトキシ－４－（ペンチルオキシ）ピリミジン－２－アミンを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

濃硫酸（５ｍＬ）を０℃に冷却した後、４－フルオロ－２－メトキシ－１－（ペンチルオキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加する。濃硝酸（１ｍＬ）を０℃でゆっくり滴加する。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロ－４－（ペンチルオキシ）ベンゼンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ、１．５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した後、４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加する。氷浴を取り除き、反応物を室温で一晩撹拌する。氷水を注意深く添加して反応をクエンチする。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（ジフルオロメチル）－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼンを得た。

トルエン（１．３ｍＬ）及び水（０．１５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、３．０Ｍリン酸カリウム水溶液（０．２６ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物にアルゴンを１０分間注入する。この混合物に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（ＳＰｈｏｓ、２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物にアルゴンを更に５分間注入する。反応物をアルゴン雰囲気下で密封し、次いで、１００℃で一晩撹拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、水及び酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－シクロプロピル－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン（１１９．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）に溶解し、１０重量％パラジウム炭素（１０ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾床をメタノールで洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮して、４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

アセトン（０．６ｍＬ）中の１－シクロプロピル－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２７５μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理する。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌する。反応物をアセトンで希釈し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾床を更なるアセトンで洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。この物質を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に取り、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物４－シクロプロピル－３－（ペンチルオキシ）アニリンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシ－４－（ペンチルオキシ）ピリジン（２．８２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス、０．７１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を室温で数分間、徹底的に注入する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２７ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を６５℃に加熱し、この温度で５時間撹拌する。反応物を２Ｎ塩酸でクエンチし、次いで、酢酸エチルで洗浄する。有機抽出物を廃棄し、残りの水相を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨが約１０～１１になるまで処理する。酢酸エチルで２回抽出した後、新しい有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、５－メトキシ－４－（ペンチルオキシ）ピリジン－２－アミンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリン（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロプロピルイソシアナート（５．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。粉末水酸化カリウム（４．０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌する。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾過によって回収する。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

１－（３－メトキシ－４－（ペンチルオキシ）フェニル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバマート（１４７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（４．２ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃に冷却する。氷酢酸（３ｕＬ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．６３ｍｏｌ）を添加する。０℃で１時間撹拌した後、徐々に室温に加温し、一晩撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、次いで、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－（３－メトキシ－４－（ペンチルオキシ）フェニル）エチル）アミノ）プロピル）カルバマートを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１－（３－メトキシ－４－（ペンチルオキシ）フェニル）エチル）アミノ）プロピル）カルバマート（５１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３．９ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（３８４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、次いで、反応物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（１－（３－メトキシ－４－（ペンチルオキシ）フェニル）エチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）カルバマート（２２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－（４－（（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）アミノ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２４３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。添加が完了したら、反応物を室温で１時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（４－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）ウレイド）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－（４－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）ウレイド）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。１Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌する。まだ冷えている間に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させる。混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（４－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）ウレイド）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

２－（４－（（１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）ウレイド）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ））及びトリフェニルホスフィン（６０ｍｇ ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃に冷却する。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加する。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、更に１６時間撹拌する。水を添加することによって反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２２．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２０℃で無水２－メチルテトラヒドロフラン（６６０ｍＬ）に懸濁する。水素化ナトリウム（油中６０重量％、６．００ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を２０℃で少しずつ添加する。反応混合物を４０℃に加熱し、４０℃で１５分間撹拌する。無水２－メチルテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中の（４－（ブロモメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、３０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって添加する。反応混合物を４０℃で２０時間撹拌する。反応物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水２－メチルテトラヒドロフラン（８８０ｍＬ）中の１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４３ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃に加温し、５分間撹拌する。５０％重量の水酸化ナトリウム水溶液（４４ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に４０℃で３０分間にわたって添加する。得られた混合物を４０℃で２０時間撹拌する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を４０℃で混合物に添加し、次いで、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０重量％、２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（１２１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温にゆっくり加温し、３．５時間撹拌する。水を反応物にゆっくり添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセタート）を得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

丸底フラスコに、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４０１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を充填する。フラスコを排気し、窒素で３回パージする。無水１，４－ジオキサン（４．６ｍＬ）を添加する。反応物を８０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５，５－ジメチル－１，３，２ジオキサボリナン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラートを得る。

丸底フラスコに、炭酸セシウム（９１４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）－パラジウム（ＩＩ）（５６．４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－（５，５－ジメチル－１，３，２ジオキサボリナン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を充填する。フラスコを排気し、窒素で３回パージした。無水１．４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（２５３ｕＬ）を添加し、続いて２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０６ｕＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を９０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラートを得た。

無水ジクロロメタン（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて四臭化炭素（２０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を０℃で３０分間撹拌する。シリカゲル（１．５ｇ）を添加し、反応物を真空中で注意深く濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）－６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシラートを得た。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン（２．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（３．６０ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．６５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、次いで、反応物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）アセトアミドを得た。

無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１．１８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０重量％、０．２３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（４－オキソピペリジン－１－イル）アセトアミド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で更に１時間撹拌し、次いで、水でクエンチする。反応物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）アセトアミドを得た。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油中６０重量％、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加する。得られたスラリーを０℃で３０分間撹拌する。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－２－（１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル）アセトアミド（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加する。反応物を６０℃に加温し、次いで、この温度で３０分間撹拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、水でクエンチする。反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。Ｃ１８シリカゲルの逆相カラムクロマトグラフィにより精製して、２－（４－ヒドロキシ－４－（（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

１－（（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ、４５ｕＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド塩酸塩（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を０℃で３時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、次いで、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（（３－クロロ－１－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

１０ｍＬの密閉チューブに、１－（（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸セシウム（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を充填する。チューブを排気し、アルゴンで３回パージする。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）及び２－ブロモピリジン（８４ｕＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加する。チューブをアルゴン下で密封し、１５０℃で一晩撹拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、水で希釈する。反応物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（（３－クロロ－１－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１－（（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブタン酸（１９．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ、６２．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５ｕＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌する。反応物を最小量の水でクエンチし、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、１－（（３－クロロ－１－（３，３－ジメチルブタノイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無希釈のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃に冷却する。ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセタート（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、２時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。ジエチルエーテルを用いて研和して、２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸を得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

エチル２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）プロパノアート（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１：１ｖ／ｖメタノール／ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解する。粉末水酸化ナトリウム（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応物を室温で４時間撹拌する。水を添加して反応をクエンチし、次いで、ジクロロメタンで洗浄する。有機洗浄物を廃棄し、次いで残りの水層をｐＨ＜３になるまで１Ｍ塩酸で処理する。次いで、酸性化された水層をジクロロメタンで抽出する。これらの有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）プロパン酸を得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）プロパン酸（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノール（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で一晩撹拌する。水を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、シクロプロピル２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）プロパノアートを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ、２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカでのカラムクロマトグラフィにより精製して、（（Ｒ）－１－（（３－クロロ－１－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を２０℃で無水２－メチルテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）に懸濁し、固体カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を６０分間撹拌した後、無水２－メチルテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．９４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって添加する。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を添加する。反応物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．８３ｇ）を得る。

２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０℃でＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（０．１４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応混合物を３５℃に加熱し、３５℃で３時間保持する。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（８ｍＬ）を反応混合物に３５℃で添加する。次いで、混合物をゆっくりと－１０℃まで冷却し、－１０℃で一晩保持する。固体を真空濾過によって回収し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄する。６０分間空気に通して乾燥させた後、生成物を逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって更に精製して、２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．３１ｇ）を得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）プロパン酸（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して処理する。添加が完了した後、反応物を室温で１時間撹拌する。アデニン（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応物を４０℃で一晩撹拌する。反応物を水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）プロペンアミドを得た。

２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］酢酸（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、－１０℃に冷却する。反応物を水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中２．４Ｍ、０．２２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の滴加で処理する。反応物を－１０℃で２時間撹拌する。反応物を－１０℃でジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２０ｕＬ）、１０重量％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｕＬ）及び更なる水（６０ｕＬ）を慎重に添加して順次処理した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いで、無水硫酸ナトリウムを添加して水を除去する。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のシス－３，４－ジフルオロピロリジン（６２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、水素化ナトリウム（油中６０重量％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を０℃で３０分間撹拌する。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェネチル４－メチルベンゼンスルホナート（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応物を室温にゆっくり加温しながら６時間撹拌する。水を注意深く添加し、次いで、反応物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）エチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１－（（１－（２－アミノエチル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、無希釈のエチルイソシアナート（２２ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）－３－エチル尿素を得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

ピペラジン－２－オン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。４－ニトロフェニルクロロホルマート（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌する。次いで、反応物を再び０℃に冷却する。１－（（３－クロロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（５２ｕＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温に加温し、一晩撹拌する。水を添加し、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで水及びブラインで洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシラートを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水ジクロロメタン中の１－（（１－（２－アミノエチル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、トリエチルアミン（３７ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、次いでイソプロピルスルホニルクロリド（２２ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を０℃で３時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ｎ－（２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）プロパン－２－スルホンアミド）を得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセトニトリル（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解する。塩化アンモニウム（６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアジドトリメチルシラン（１６１ｕＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を８０℃で一晩撹拌する。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、次いでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（（１－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

無水アセトン（２ｍＬ）中の１－（（１－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、無水炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３５ｕＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を６０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。室温に冷却した後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過することによって固体を除去する。濾過ケークをアセトンで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（（３－クロロ－１－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び１－（（３－クロロ－１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセトヒドラジド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物をｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を一晩還流する。室温に冷却した後、反応物を真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（（１－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

酢酸エチル（１．４ｍＬ）中の２－（４－（（３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１０重量％パラジウム炭素（３０ｍｇ）で処理する。反応バイアルを水素でパージし、次いで、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌する。反応物を酢酸エチルと共にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（４－（（３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（３－（（±－トランス）－２－メチルシクロプロピル）プロポキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．１００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を５０℃で５時間撹拌する。数滴の水で反応を停止する。揮発性物質を真空中で除去し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（３－（（±－ｔｒａｎｓ）－２－メチルシクロプロピル）プロポキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

酢酸エチル（０．８ｍＬ）中の２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（１９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２，３－ブタンジオン（２００ｕＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、家庭用ＬＥＤ電球を使用して一晩照射する。反応物を真空中で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及び２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３５ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）、亜鉛末（１１．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を１５０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌する。反応物を室温に冷却し、最小量の水でクエンチする。懸濁液を、最小量のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過した溶液を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、２－（３－シアノ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

Ｂｈｏｎｄｅら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，１８４９）によって報告された修正プロトコルに従って、丸底フラスコに、２－（３－ブロモ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、オクタン酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びクロチル（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフラート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ、１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填する。フラスコを排気し、アルゴンで３回パージする。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、１２７ｕＬ、０．８５ｍｍｏｌ）、オクタン酸メチル（６１ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）及び水（１．１ｍＬ）を添加する。反応物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチルで希釈する。ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過することによって固体を除去する。濾過ケークを更なる酢酸エチルで十分に洗浄する。濾過した溶液を０．３Ｎ塩酸、次いで０．３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシラートを得た。

Ｌｉら（Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２０１８，９，５７８１）によって報告された修正プロトコルに従って、２０ｍＬバイアルに、２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＳ－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホノチオアート（１４３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を充填する。バイアルを排気し、アルゴンで３回パージする。脱気した無水アセトニトリル（３ｍＬ）中のヨウ化テトラブチルアンモニウム（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液をバイアルに添加する。反応物を、家庭用小型蛍光灯（ＣＦＬ）によって照射しながら室温で一晩撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（（トリフルオロメチル）チオ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

１，４－ジオキサン（２．８ｍＬ）中の２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｍ塩酸で処理する。反応物を１時間還流し、次いで、真空中で濃縮する。分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

無水テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中の２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却する。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加する。反応物を－７８℃で１５分間撹拌した後、無希釈の２－ブロモプロパン（３５ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を－７８℃で４時間撹拌し、次いで、この温度で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。室温に加温した後、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－（１－（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

２ｍＬバイアルに、１－（４－ブロモ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填する。バイアルを窒素でパージし、次いで、１，４－ジオキサン（４９６ｕＬ）、次いで、水（４５ｕＬ、２．５ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加する。反応物を９０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチルと共にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－ヒドロキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

無水ジクロロメタン（０．８６ｍＬ）中の１－（４－ヒドロキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２０％水酸化カリウム水溶液（０．３６ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、続いて（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（６８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温に徐々に加温しながら一晩撹拌する。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（（１－トシル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

メタノール（０．５ｍＬ）中の１－（（１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ホルムアルデヒド（水中３７重量％、２２ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１ｕＬ）で処理する。反応物を室温で一晩撹拌する。更なるホルムアルデヒド（２２ｕＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で更に２時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（（３－クロロ－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

ラセミ１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（（１－（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣによって精製して、純粋なエナンチオマーを得る。（カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ、５ｕｍ、６０％メタノール、１０ｍＬ／分、１５０ｂａｒ、カラム温度：４０℃、ランタイム：２５分）ｔ_Ｒエナンチオマー１＝１３．６分。ｔ_Ｒエナンチオマー２＝２０．５分。

メタノール（１００ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（５．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を－３０℃に冷却した後、塩化コバルト六水和物（２３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加する。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、温度を－３０℃～－２０℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加が完了した後、反応物を－３０℃で更に１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、更に２時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ、５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、安息香酸（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）ベンズアミドを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

１－（４－（２－アミノエチル）－２－メトキシベンジル）－３－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）、３－ブロモ－１－メチルピロリジン－２－オン（６９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１１０ｕＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。更なる３－ブロモ－１－メチルピロリジン－２－オン（６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１０ｕＬ、０．７８ｕｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で更に２４時間撹拌する。水で希釈した後、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－３－（２－メトキシ－４－（２－（（１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）アミノ）エチル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水炭酸セシウム（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で６時間撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－Ｎ－メチルシクロプロパンスルホンアミドを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１０．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１６．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物に乾燥窒素を５分間注入し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（ＳＰｈｏｓ、１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９５℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ジエチル２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）マロナートを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

２ｍＬバイアルに、１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、カリウム２－（ピリジン－２－イル）アセタート（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４．４－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス、７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を充填する。バイアルを排気し、窒素で３回パージする。ジグリム（４０７μＬ）を添加し、次いで、反応物を１５０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄する。濾過した溶液を水、次いでブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

エタノール及び水の１：２ｖ／ｖ混合物（３００ｍＬ）中のジエチル２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）マロナート（１４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流する。室温に冷却した後、混合物を１：１ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサン混合物で洗浄し、これらの洗浄物を廃棄する。残りの水層を１Ｎ塩酸でｐＨ＜２に酸性化し、次いで２時間還流する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸を得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

丸底フラスコに、１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．１５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７０ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル）カルバマート（１．０８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を充填する。フラスコを排気し、窒素で３回パージする。無水１，２－ジメトキシエタン（１８ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を８５℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。室温に冷却した後、反応物をメタノールで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークをメタノールで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）アリル）カルバマートを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ、３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２－メチルピロリジン（１０ｕＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８ｕＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（２－（２－メチルピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水１，４－ジオキサン（１８．６ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）アリル）カルバマート（１．００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ルチジン（３７３ｕＬ、３．１７ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（２０９ｕＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で７２時間撹拌する。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）カルバマートを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－２－オキソエチル）カルバマート（５８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解する。１０重量％パラジウム炭素（４００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌する。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークをメタノールで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）エチル）カルバマートを得る。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）エチル）カルバマート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、５－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）オキサゾリジン－２－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）オキサゾリジン－２－オン（５０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。この溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ヨードメタン（４ｕＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加する。徐々に室温に加温しながら３時間撹拌する。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次いで、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、５－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－３－メチルオキサゾリジン－２－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の様式で調製する。

無水ジクロロメタン（３．４ｍＬ）中の１－（４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を活性化酸化マンガン（ＩＶ）（５８９ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）で処理する。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌する。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンズアルデヒドを得た。

無水テトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）中の１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（２－メトキシ－４－ビニルベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６０１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応物を室温で３時間撹拌する。水（２０ｍＬ）中の過ホウ酸ナトリウム四水和物（１．４４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加する。得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。水を添加し、次いで、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．６ｍＬ）中の２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロピル４－メチルベンゼンスルホナート（４９２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（２０３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を５５℃に加熱し、この温度で３時間撹拌する。水を添加し、次いで、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（４－（１－アジドプロパン－２－イル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

酢酸エチル（１ｍＬ）中の１－（４－（１－アジドプロパン－２－イル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を１０重量％パラジウム炭素（１０ｍｇ）で処理する。反応バイアルを水素でパージし、次いで、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌する。反応物を酢酸エチルと共にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークを酢酸エチルで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮し、逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－（１－アミノプロパン－２－イル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

メタノール（５ｍＬ）中の１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ－ｔｅｒｔブチルジカルボナート（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９８ｕＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を真空中で濃縮する。残渣物質をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液、及び水で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシベンジル）カルバマートを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れる。フラスコを排気し、窒素で３回パージした後、無水１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びトリエチルアミン（１１３ｕＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物に窒素を短時間注入した後、ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イン－１－イルカルバマート（１２６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を窒素雰囲気下、４０℃で一晩撹拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、半飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈する。この混合物を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバマートを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０重量％パラジウム炭素（５０ｍｇ）で処理する。反応物を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌する。更なるメタノールを使用するＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過することによって固体を除去する。濾過ケークをメタノールで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロピル）カルバマートを得る。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無希釈のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃に冷却した後、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）プロピル）カルバマート（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。反応物を室温に加温し、２時間撹拌する。水を添加し、続いてｐＨ＞８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－（３－アミノプロピル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水テトラヒドロフラン（５．７ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３７ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理する。エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．８４ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を滴加する。反応物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、更に２時間撹拌する。反応物を１Ｎ塩酸及びジエチルエーテルで希釈する。１０重量％水酸化ナトリウム水溶液を最後に添加する。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（４－（１－アミノシクロプロピル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－プロピオニルベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

丸底フラスコに、１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス、９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び無水炭酸セシウム（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を充填する。フラスコを排気し、窒素で３回パージする。無水１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）及び２－ピロリジノン（１４ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１００℃に加熱し、一晩撹拌する。反応物を室温に冷却し、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得た。

丸底フラスコに、Ｎ－（３－ブロモ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸カリウム（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を充填する。フラスコを排気し、窒素で３回パージする。無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃に加熱し、６時間撹拌した。反応物を室温に添加し、ジクロロメタンと共にＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濾過する。濾過ケークをジクロロメタンで十分に洗浄する。濾過した溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アセトアミドを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

テトラヒドロフラン／水の４：１ｖ／ｖ混合物（５ｍＬ）中の１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を過ヨウ素酸ナトリウム（２９８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理する。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、１Ｎ塩酸（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ボロン酸を得た。

Ｎ－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に溶解する。固体炭酸水素アンモニウム（５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び３０重量％過酸化水素水（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で２時間撹拌する。反応物を０℃に冷却し、次いで、飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加してクエンチする。この混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）アセトアミドを得た。

無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）エチル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油中６０重量％、１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を０℃で１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１８ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温まで徐々に加温しながら６時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、次いで、反応物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）エチル）カルバマートを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、次いで、反応物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル（Ｚ）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）アセチミダートを得る。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）アセチミダート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を６０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。逆相Ｃ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ｚ）－Ｎ’－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトイミドアミドを得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

例２３：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による化合物分析
Ｃ５阻害剤候補化合物を、当技術分野で公知の標準的な方法［例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ ｉｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ（１９９２）を参照されたい］又は以下に詳細に記載されるように合成し、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して分析して、標識化を必要とせずにリアルタイムでヒトＣ５補体タンパク質との化合物相互作用の親和性、特異性及び速度論に関するデータを生成した。

ＳｅｎｓｉＱ ＦＥ ＳＰＲシステム（オハイオ州オクラホマシティのＳｅｎｓｉＱ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して、非常に大きなＣ５タンパク質（ＭＷ＝１９５，０００Ｄａ）への小分子の結合を高感度かつ正確に検出した。チップは、１０ｍＭ ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮＡＯＨ及び０．１％ＳＤＳを使用して、ＳｅｎｓｉＱ ＦＥのプロトコルに従って、センサをプレコンディショニングすることによって調製した。センサチップを、新鮮なＥＤＡＣ（１－エチル－３－（－３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）及びＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）の混合物を使用することによって活性化した。ヒトＣ５を、タンパク質リガンドのリジン残基のＮ末端及びεアミノ基を利用するランダムアミンカップリング（＞１２，０００ＲＵ）を介してＰｉｏｎｅｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒチップに表面固定化した。固定化は、１０ｍＭ ＮａＡｃ、ｐＨ４．５中の３０～４０ｕｇ／ｍｌのＣ５を、指定されたチャネル上に１０μＬ／分の速度で１２分間注入することにより行い、小分子についてはＲＬ＞１２０００ＲＵを標的とした。

化合物を、１００倍の最終濃度及び３倍の段階希釈（５又は６希釈）の形式でＤＭＳＯに希釈した。１００倍化合物を、９６ウェル試験プレート中の１倍ＤＭＳＯフリーアッセイバッファに移した。化合物溶液を６０μＬ／分の速度で３０～６０秒間注入し、続いて６０～９０秒間の解離時間、バッファフラッシング及び／又はプライミングを行った。ブランク溶液（１％ ＤＭＳＯアッセイバッファ）を、化合物の６回の注入ごとに流した。ブランクチャネルと基準チャネルの両方を差し引くことによる二重基準をデータ処理に適用した。Ｃ５固定化バイオセンサチップ表面へのＣ５結合化合物の滴定は、Ｃ５と潜在的な結合剤との間の相互作用をもたらし、得られた表面屈折率の変化をシステムによって高感度に測定した。

ＳｅｎｓｉＱによって提供される管理ソフトウェアを用いてＳＰＲデータを分析し、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）値を３７℃で各化合物について決定した。得られた値を表２８に示す。ある範囲の化合物濃度を分析した場合、得られた最低値を示す。

例２４．赤血球（ＲＢＣ）溶血アッセイによる化合物分析
ウサギ抗ヒツジ赤血球抗血清（ＥＡ細胞、テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）でコーティングしたヒツジ赤血球を使用して、古典的補体活性化経路の化合物阻害活性をアッセイした。簡潔には、ＥＡ細胞を１回洗浄し、同体積のＧＶＢ＋＋バッファ（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に再懸濁した。次いで、Ａｐｒｉｃｏｔ ｉＰｉｐｅｔｔｅ Ｐｒｏ（カリフォルニア州コヴィーナのＡｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ社）を使用して、２５μＬのＥＡ細胞を３８４ウェル組織培養プレートの各ウェルに分配した。化合物を、６倍滴定シリーズで１６．６７μＭ～１．６５ｐＭの範囲の１０点の最終濃度で試験した。ＨＰデジタルディスペンサー（オレゴン州コーバリスのＨＰ社）を使用して、６．７ｍＭ及び３．３５μＭのＤＭＳＯ作業用ストックから３８４ウェルプレートに化合物を分注した。反応物はまた、１．５％（ｖ／ｖ）のＣ５枯渇ヒト血清（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を含有していた。溶血を、０．５ｎＭの濃度でのヒトＣ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）の添加によって誘導し、プレートを細胞培養インキュベーターにおいて３７℃で１時間インキュベートした。溶血の程度を、放出されたヘモグロビンが過酸化水素の存在下でルミノールを触媒する能力によって測定した。次いで、プレートリーダーを使用して発光を測定した。

ルミネセンス測定を使用して、用量応答曲線を作成した。曲線から、各化合物の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定し、ＩＣ_５０は、赤血球溶血を半減させるのに必要な各化合物の濃度を表す。結果を表２９に示す。化合物番号に続く括弧内の数字は、代替エナンチオマー（クロマトグラフィ分離中の保持時間によって区別される）を示す。

例２５．液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）による化合物分析
合成後、化合物を液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって分析して、質量電荷比（ｍ／ｚ）を確認した。分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＳＤＳによって、５分の勾配にわたって５％～１００％Ｂの直線勾配、及びダイオードアレイ検出器によるＵＶ可視化を使用して行った。使用したカラムは、Ｃ１８ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分の１．７μＭであった。移動相Ａは水であり、移動相Ｂはアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）であった。結果を表３０に示す。化合物番号に続く括弧内の数字は、代替エナンチオマー（クロマトグラフィ分離中の保持時間によって区別される）を示す。

例２６．置換環状尿素化合物及び中間体の合成

反応溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１．０Ｌ）中にフェノール反応物（２－メトキシ－５－ニトロフェノール、１００．０ｇ、０．５９ｍｏｌ）及び臭化物反応物（１－ブロモペンタン、１１７．２ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．３当量）を含む溶液が提供される。炭酸カリウム（１２２．５ｇ、０．８９ｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加する。混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（３．０Ｌ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×２．０Ｌ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×３．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で約３００ｍＬの体積に濃縮する。残渣をヘキサン（１．０Ｌ）で希釈し、１０分間撹拌して白色固体を沈殿させる。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、化合物、例示的中間体Ｃ１（１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン、１１９．７ｇ、収率８５％）を得る。

例示的中間体Ｃ１（１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン、１１９．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）に溶解し、１０重量％パラジウム炭素（１０ｇ）を添加する。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾床をメタノール（５００ｍＬ）で洗浄する。濾過した溶液を濃縮乾固して、例示的中間体Ｃ２（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリン、９５．０ｇ、収率９１％）を得る。

メタノール（１０ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキシアルデヒド（１．００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び３－アミノプロパノール（０．５１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、次いで、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。得られた油を酢酸エチルで研和し、３－（（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）アミノ）プロパン－１－オールを白色固体（１．１２ｇ、収率８０％）として得た。

以下の化合物を上記と同様の方法で調製する。

無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロホルマート（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、テトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した例示的中間体Ｃ２（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリン、２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加して処理する。混合物を室温で１２時間撹拌する。沈殿物を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／石油エーテル混合物で洗浄して、例示的中間体Ｃ３（４－ニトロフェニルＮ－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）カルバマート、２．８ｇ、収率７８％）を得る。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の例示的中間体Ｃ３（１．３８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルメタンアミン塩酸塩（８１２ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈して沈殿を形成する。有機層懸濁液を水で３回洗浄し、次いで、固体を濾過によって有機層から単離して、例示的中間体Ｃ４（１－（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルメチル）尿素、６９８ｍｇ、収率５０％）を得る。有機濾液を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル－シクロヘキサン混合物を用いて研和して、更なる例示的中間体Ｃ４（２０７ｍｇ、収率１５％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ４と同様の様式で調製する。

０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の例示的中間体Ｃ５（１－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）尿素、１．２０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を８時間撹拌しながら室温にゆっくり加温する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾過した溶液を真空中で濃縮する。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中５％（ｖ／ｖ）メタノール（０．１％ｖ／ｖ水酸化アンモニウム添加剤を含む）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、例示的中間体Ｃ６（１－（（１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、９０５ｍｇ、収率６５％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ６と同様の様式で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中の例示的中間体Ｃ４（１－（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）－３－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イルメチル）尿素、９０５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、１８９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加する。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルブロモアセタート（０．５２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応物を室温にゆっくり加温し、３．５時間撹拌する。水を反応物にゆっくり添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１００／０～９７／３）によって精製して、例示的中間体Ｃ７（ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）カルバモイルアミノ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］アセタート、８１０ｍｇ、収率６９％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ７と同様の様式で調製する。

トリフルオロ酢酸（５．１ｍＬ）を例示的中間体Ｃ７（ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）カルバモイルアミノ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］アセタート、４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に０℃で添加する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、２時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。ジエチルエーテルを残渣に添加し、得られた懸濁液を超音波処理した。エーテルをデカントし、残りの固体をメタノールで更に研和して、例示的中間体Ｃ８（２－［４－［［（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）カルバモイルアミノ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］酢酸、１００ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得る。

例示的中間体Ｃ８（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，４－オキサゼパン（０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１００／０～９７／３）によって精製して、例示的中間体Ｃ９（１－（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）－３－［［１－［２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－２－オキソエチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］メチル］尿素、１００ｍｇ、収率９０％）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ９と同様の様式で調製する。

無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の例示的中間体Ｃ１０（１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチルテトラヒドロ－ピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１０．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１６．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物に乾燥窒素を５分間注入し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓリガンド（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９５℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌する。室温に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル：５：１～３：１）によって精製して、例示的中間体Ｃ１１（ジエチル２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）マロナート）を得る。

エタノール及び水（１：２ｖ／ｖ、３００ｍＬ）の混合物中の例示的中間体Ｃ１１（１４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間還流する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル／ヘキサン混合物（１：１ｖ／ｖ、３×２００ｍＬ）で洗浄し、これらの洗浄物を廃棄する。残りの水層を１Ｎ塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで２時間還流する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、例示的中間体Ｃ１２（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロ－ピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸）を得る。

例示的中間体Ｃ１２をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、ＨＡＴＵ、ジメチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール：１００／０～９７／３）によって精製して、例示的中間体Ｃ１３（２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）を得る。

乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中の例示的中間体Ｃ１４（５－ブロモ－１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）、活性化された亜鉛末、及び新たに調製したテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を、加熱下及び窒素雰囲気下で一晩撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン－酢酸エチル（１０：１ｖ／ｖ、２００ｍＬ）に懸濁し、濾過する。回収した固体を真空下で乾燥させて、例示的中間体Ｃ１５（５－（アミノメチル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｃ１５をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び酢酸と組み合わせて、例示的中間体Ｃ１６（Ｎ－（（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソヘキサヒドロピリミジン－５－イル）メチル）アセトアミド）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ１６と同様の様式で調製する。

アセトン中の例示的中間体Ｃ１７（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）の混合物に、希硫酸中の三酸化クロムの溶液を添加する。反応により、例示的中間体Ｃ１８（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソヘキサヒドロピリミジン－５－カルボン酸）を得る。

例示的中間体Ｃ１８をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、ＨＡＴＵ、ジメチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィにより精製して、例示的中間体Ｃ１９（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソヘキサヒドロ－ピリミジン－５－カルボキサミド）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ１９と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｃ１７（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと組み合わせて、例示的中間体Ｃ２０（５－（ブロモメチル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例示的中間体Ｃ２０を１Ｈ－イミダゾール及び水素化ナトリウムと反応させる。得られた反応により、例示的中間体Ｃ２１（５－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ２１と同様の様式で調製する。

乾燥テトラヒドロフラン中の例示的中間体Ｃ２２（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）尿素）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び２－クロロアセチルクロリドを滴加する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。更に１．０当量のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び１．５当量の２－クロロアセチルクロリドを添加し、反応物を更に３時間撹拌する。１．５当量のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び２．０当量の２－クロロアセチルクロリドを添加し、反応物を更に２時間撹拌する。１．０当量のジイソプロピルエチルアミン及び１．５当量の２－クロロアセチルクロリドを添加し、反応物を更に１時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水に取り、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、例示的中間体Ｃ２３（２－クロロ－Ｎ－（（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）カルバモイル）－Ｎ－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）アセトアミド）を得る。

乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の例示的中間体Ｃ２３の撹拌溶液に、水素化ナトリウムを添加する。反応物を室温で３時間撹拌する。更に０．５当量の水素化ナトリウムを添加し、反応温度を５０℃に上げた。反応物をこの温度で更に２時間撹拌する。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、例示的中間体Ｃ２４（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）イミダゾリジン－２，４－ジオン）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ２４と同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン中の例示的中間体Ｃ２５（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２，５－ジオン）の溶液に、ホスホニウムイリドを添加する。反応混合物を加熱下で撹拌して、例示的中間体Ｃ２６（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレンテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ２６と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｃ２２（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）尿素）をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウム、次いで３，３－ビス（ブロモメチル）－１－トシルアゼチジンで処理する。反応混合物を５０℃で３時間撹拌する。更なる水素化ナトリウム及び３，３－ビス（ブロモメチル）－１－トシルアゼチジンを添加し、次いで、混合物を５０℃で一晩撹拌する。水を混合物に添加し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、例示的中間体Ｃ２７（６－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－８－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－トシル－２，６，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－７－オン）を得る。

例示的中間体Ｃ２７を臭化水素及び酢酸と混合し、７０℃で反応させて、例示的中間体２８（６－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－８－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２，６，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－７－オン）を得る。

例示的中間体Ｃ２８を硫酸水素テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム及び炭酸カリウムと混合し、続いてクロロギ酸エチルを添加する。混合物を反応させて、例示的中間体Ｃ２９（エチル６－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－８－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－７－オキソ－２，６，８トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート）を得る。

例示的中間体Ｃ１７（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を、水中の水酸化ナトリウムと組み合わせ、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルブロモアセタートを添加する。混合物を加熱下で少なくとも３時間還流する。固体を濾過し、真空中で濃縮し、次いでメタノールに溶解する。ｐ－トルエンスルホン酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（２．０ｍｏｌ％）を添加し、室温で還流する。得られた酸生成物を濾過し、真空中で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィによって精製して、例示的中間体Ｃ３０（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソヘキサヒドロピリミジン－５－カルボン酸）を得る。

例示的中間体Ｃ３０をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、ＨＡＴＵ、ジメチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を相分離器で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィにより精製して、例示的中間体Ｃ３１（２－（（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソヘキサヒドロピリミジン－５－イル）メトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）を得る。

以下の化合物を、上記の例示的中間体Ｃ３１と同様の様式で調製する。

例示的中間体Ｃ１７（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を、水中の水酸化ナトリウムと組み合わせ、続いて４－（ブロモメチル）ピリミジンを添加する。混合物を加熱下で少なくとも３時間還流する。固体を濾過し、真空中で濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィによって精製して、例示的中間体Ｃ３２（１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－（（ピリミジン－４－イルメトキシ）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）を得る。

例２７．表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による化合物分析
Ｃ５阻害剤候補化合物を、当技術分野で公知の標準的な方法［例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ ｉｎ’’Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’，６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ（１９９２）を参照されたい］に従って合成し、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して分析して、標識化を必要とせずにリアルタイムでヒトＣ５補体タンパク質との化合物相互作用の親和性、特異性及び速度論に関するデータを生成した。

ＳｅｎｓｉＱ ＦＥ ＳＰＲシステム（オハイオ州オクラホマシティのＳｅｎｓｉＱ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を使用して、非常に大きなＣ５タンパク質（ＭＷ＝１９５，０００Ｄａ）への小分子の結合を高感度かつ正確に検出した。チップは、１０ｍＭ ＨＣｌ、５０ｍＭ ＮＡＯＨ及び０．１％ＳＤＳを使用して、ＳｅｎｓｉＱ ＦＥのプロトコルに従って、センサをプレコンディショニングすることによって調製した。センサチップを、新鮮なＥＤＡＣ（１－エチル－３－（－３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）及びＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ社）の混合物を使用することによって活性化した。ヒトＣ５を、タンパク質リガンドのリジン残基のＮ末端及びεアミノ基を利用するランダムアミンカップリング（＞１２，０００ＲＵ）を介してＰｉｏｎｅｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒチップに表面固定化した。固定化は、１０ｍＭ ＮａＡｃ、ｐＨ４．５中の３０～４０ｕｇ／ｍｌのＣ５を、指定されたチャネル上に１０μＬ／分の速度で１２分間注入することにより行い、小分子についてはＲＬ＞１２０００ＲＵを標的とした。

化合物を、１００倍の最終濃度及び３倍の段階希釈（５又は６希釈）の形式でＤＭＳＯに希釈した。１００倍化合物を、９６ウェル試験プレート中の１倍ＤＭＳＯフリーアッセイバッファに移した。化合物溶液を６０μＬ／分の速度で３０～６０秒間注入し、続いて６０～９０秒間の解離時間、バッファフラッシング及び／又はプライミングを行った。ブランク溶液（１％ ＤＭＳＯアッセイバッファ）を、化合物の６回の注入ごとに流した。ブランクチャネルと基準チャネルの両方を差し引くことによる二重基準をデータ処理に適用した。Ｃ５固定化バイオセンサチップ表面へのＣ５結合化合物の滴定は、Ｃ５と潜在的な結合剤との間の相互作用をもたらし、得られた表面屈折率の変化をシステムによって高感度に測定した。

ＳｅｎｓｉＱによって提供される管理ソフトウェアを用いてＳＰＲデータを分析し、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）値を３７℃で各化合物について決定した。得られた値を表３１に示す。ある範囲の化合物濃度を分析した場合、得られた最低値を示す。

例２８．赤血球（ＲＢＣ）溶血アッセイによる化合物分析
ウサギ抗ヒツジ赤血球抗血清（ＥＡ細胞、テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）でコーティングしたヒツジ赤血球を使用して、古典的補体活性化経路の化合物阻害活性をアッセイした。簡潔には、ＥＡ細胞を１回洗浄し、同体積のＧＶＢ＋＋バッファ（テキサス州タイラーのＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）に再懸濁した。次いで、Ａｐｒｉｃｏｔ ｉＰｉｐｅｔｔｅ Ｐｒｏ（カリフォルニア州コヴィーナのＡｐｒｉｃｏｔ Ｄｅｓｉｇｎｓ社）を使用して、２５μＬのＥＡ細胞を３８４ウェル組織培養プレートの各ウェルに分配した。化合物を、６倍滴定シリーズで１６．６７μＭ～１．６５ｐＭの範囲の１０点の最終濃度で試験した。ＨＰデジタルディスペンサー（オレゴン州コーバリスのＨＰ社）を使用して、６．７ｍＭ及び３．３５μＭのＤＭＳＯ作業用ストックから３８４ウェルプレートに化合物を分注した。反応物はまた、１．５％（ｖ／ｖ）のＣ５枯渇ヒト血清（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を含有していた。溶血を、０．５ｎＭの濃度でのヒトＣ５（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）の添加によって誘導し、プレートを細胞培養インキュベーターにおいて３７℃で１時間インキュベートした。溶血の程度を、放出されたヘモグロビンが過酸化水素の存在下でルミノールを触媒する能力によって測定した。次いで、プレートリーダーを使用して発光を測定した。

ルミネセンス測定を使用して、用量応答曲線を作成した。曲線から、各化合物の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定し、ＩＣ_５０は、赤血球溶血を半減させるのに必要な各化合物の濃度を表す。結果を表３２に示す。

例２９．液体クロマトグラフィ－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）による化合物分析
合成後、化合物を液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって分析して、質量電荷比（ｍ／ｚ）を確認した。分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ ＳＤＳによって、５分の勾配にわたって５％～１００％Ｂの直線勾配、及びダイオードアレイ検出器によるＵＶ可視化を使用して行った。使用したカラムは、Ｃ１８ Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ、内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ、流速０．６ｍｌ／分の１．７μＭであった。移動相Ａは水であり、移動相Ｂはアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）であった。結果を表３３に示す。

例３０．透過性アッセイ
透過性アッセイを実施して、経口投与に対する適合性及び血液脳関門を通過する化合物透過性の予備的指標を提供した。メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞単層を横切る一方向及び双方向の化合物輸送を評価した。一方向輸送評価のために、ＭＤＣＫ野生型（ＭＤＣＫ－ＷＴ）細胞単層を横切る輸送を評価した。双方向輸送のために、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層を横切る輸送を評価した。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞は、Ｐ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）流出タンパク質をコードするＭＤＲ１遺伝子を発現する。

ＭＤＣＫ－ＷＴ及びＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞を、１２ウェルＣｏｓｔａｒトランスウェルプレート中の透過性ポリカルボナート支持体上に播種し、３日間増殖及び分化させた。培養３日後、トランスウェルインサートの両側から培養培地（１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ）を除去し、温かいＨＢＳＳで細胞をすすいだ。すすぎ工程後、チャンバを温かい輸送バッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳ）で満たし、プレートを３７℃で３０分間プレインキュベートした後、ＴＥＥＲ（経上皮電気抵抗）測定を行った。

ドナーチャンバ（Ａ対Ｂアッセイの場合は頂端側、Ｂ対Ａアッセイの場合は基底外側）中のバッファを除去し、作業溶液（輸送バッファ中の試験化合物３μＭ及び対照化合物については１０μＭ）と交換した。次いで、プレートを軽く撹拌しながら３７℃に置いた。指定された時点（３０、６０及び９０分）で、レシーバチャンバからの輸送バッファのアリコートを取り出し、新しい輸送バッファを補充した。試料を、内部標準を含有する氷冷ＡＣＮでクエンチし、次いで、遠心分離してタンパク質をペレット化した。得られた上清を５０／５０ ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（単に水で希釈したアテノロール）で更に希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。見かけの透過性（Ｐ_ａｐｐ）値を重複測定から計算した。アテノロール及びプロプラノロールを低及び中程度の透過性基準として試験した。ジゴキシンの双方向輸送を評価して、ヒト及びイヌのＰ－ｇｐ活性／発現を実証し、プラゾシンを評価してヒトＰ－ｇｐ活性／発現を実証した。

Ｐ_ａｐｐ値は、単層にわたる化合物透過の程度を示す。Ｐ_ａｐｐ値（センチメートル／秒又は「ｃｍ／ｓ」）は、以下の式を使用して計算し、Ｐ_ａｐｐ＝［ｄＱ／ｄｔ］／［（Ａ）（Ｃｉ）（６０）］、式中、ｄＱ／ｄｔは、レシーバコンパートメント内の化合物の正味の出現率であり、「Ａ」は、センチメートル平方で測定されたトランスウェル面積であり、Ｃｉは、ドナーチャンバに添加される化合物の初期濃度であり、６０は分から秒の変換係数である。ＭＤＣＫ－ＷＴ細胞を用いた結果を表３４に示す。

Ｐ－ｇｐによる化合物流出の指標として、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層を横切る双方向輸送について流出比を計算した。流出比は、ＢからＡへの輸送の平均Ｐ_ａｐｐ値と、ＡからＢへの輸送の平均Ｐ_ａｐｐ値の比［Ｐ_ａｐｐ（ＢＡ）／Ｐ_ａｐｐ（ＡＢ）］を使用して計算される。結果を表３４に示す。２を超える流出比は、活性化合物の流出を示す。

例３１．置換環状尿素化合物及び中間体の合成

ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、１．１６Ｌ、１．１６ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５Ｌ）中の４－ヘキセン－１－オール（５０．０ｇ、０．５８ｍｏｌ）ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ジヨードメタン（２３３ｇ、０．８７ｍｏｌ）を１時間かけて滴加する。得られた混合物を室温に加温し、１４時間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深くクエンチし、次いで濾過する。濾液を分離し、水層及び有機層を得る。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。粗３－シクロプロピルプロパン－１－オールを更に精製することなく次の工程で使用する。

粗３－シクロプロピルプロパン－１－オールをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（７８ｇ、０．７６ｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、次いで、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（８６．６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を少しずつ添加する。溶液を室温に加温し、６時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチする。得られた混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗３－シクロプロピルプロピル４－メチルベンゼンスルホナートを得る。

粗３－シクロプロピルプロピル４－メチルベンゼンスルホナートをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、これにジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、３５０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３３ｇ、０．２９ｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を０℃に冷却し、０．５時間撹拌し、次いで、ジヨードメタン（７０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を０．５時間にわたって滴加した。反応物を室温に加温し、１４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物を濾過し、濾液を分離して、水層及び有機層を得る。水相をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（５％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製して、化合物３－シクロプロピルプロピル４－メチルベンゼンスルホナート（６９．８ｇ、収率７２％）を得る。

以下の化合物を、上記の３－シクロプロピルプロピル４－メチルベンゼンスルホナートと同様の様式で調製する。

反応溶媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１．０Ｌ）中にフェノール反応物（２－メトキシ－５－ニトロフェノール、１００．０ｇ、０．５９ｍｏｌ）及び臭化物反応物（１－ブロモペンタン、１１７．２ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．３当量）を含む溶液が提供される。炭酸カリウム（１２２．５ｇ、０．８９ｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加する。混合物を８０℃に加熱し、１４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で３００ｍＬの体積に濃縮する。残渣をヘキサン（１．０Ｌ）で希釈し、１０分間撹拌して白色固体を沈殿させる。固体物質を濾過し、真空下で乾燥させて、１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン（１１９．７ｇ）を収率８５％で得る。

以下の化合物を、上記の１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼンと同様の様式で調製する。

濃硫酸（５ｍＬ）を０℃に冷却した後、４－フルオロ－２－メトキシ－１－（ペンチルオキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加する。濃硝酸（１ｍＬ）を０℃でゆっくり滴加する。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、１－フルオロ－５－メトキシ－２－ニトロ－４－（ペンチルオキシ）ベンゼンを得た。

１－メトキシ－４－ニトロ－２－（ペンチルオキシ）ベンゼン（１１９．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）に溶解し、１０重量％パラジウム炭素（１０ｇ）を添加した。混合物を１気圧の水素雰囲気下で１４時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾床をメタノール（５００ｍＬ）で洗浄する。濾過した溶液を濃縮乾固して、４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリン（９５．０ｇ）を収率９１％で得る。

以下の化合物を、上記の４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリンと同様の様式で調製する。

水（８７．６ｍＬ）及びメタノール（８７６ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－４－ニトロベンゼン（４２．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（３２．１ｇ、４８１ｍｍｏｌ）及び酢酸（９３．７ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６５℃で３．５時間撹拌する。混合物を熱いうちに濾過して固体を除去し、濾液を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。暗紫色の油の残渣を、更に精製することなく、粗３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシアニリンとして使用する。

以下の化合物を、上記の３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシアニリンと同様の様式で調製する。

無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロホルマート（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）アニリン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴加して処理する。混合物を室温で１２時間撹拌する。沈殿を濾過によって回収し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／石油エーテル混合物で洗浄して、４－ニトロフェニル（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）カルバマート（２．８ｇ）を収率７８％で得る。

以下の化合物を、上記の４－ニトロフェニル（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）カルバマートと同様の様式で調製する。

（Ｓ）－３－アミノブタン－１－オール（１００ｇ、１．１２ｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却する。塩化チオニル（２００．６ｇ、１．６９ｍｏｌ）を０．５時間にわたって滴加する。完了したら、反応混合物を室温で１時間、還流で更に３時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で研和する。沈殿した固体物質を濾過し、真空上で乾燥させて、（Ｓ）－４－クロロブタン－２－アミン塩酸塩（１２９．８ｇ）を収率８０％で灰白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－４－クロロブタン－２－アミン塩酸塩と同様の様式で調製する。

メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－クロロブタン－２－アミン塩酸塩（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（３０％メタノール溶液、０．３８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下する。添加が完了したら、１Ｈ－インドール－４－カルバルデヒド（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加する。混合物を６０℃で１．５時間加熱した後、０℃に冷却する。氷酢酸（０．７９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した後、０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチする。反応混合物をクロロホルム／イソプロパノール（ｖ／ｖ３：１）で３回抽出する。合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－４－クロロブタン－２－アミンを得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－４－クロロブタン－２－アミンと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－４－クロロブタン－２－アミンの溶液に、０℃で４－ニトロフェニル（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）カルバマート（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｓ）－１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－クロロブタン－２－イル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）尿素を得る。

（Ｓ）－１－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－クロロブタン－２－イル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）尿素をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃で冷却した後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ｓ）－３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．９ｇ、６４％）を黄色固体として得る。

以下の化合物を、上記の化合物（Ｓ）－３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

４－ニトロフェニル（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）カルバマート（３３１ｇ、０．８４ｍｏｌ）及び（Ｓ）－４－クロロブタン－２－アミン塩酸塩（１６３ｇ、１．２６ｍｏｌ）をジクロロメタン（３Ｌ）に溶解する。混合物を０℃に冷却し、内部温度を０～５℃に維持しながらトリエチルアミン（２５５ｇ、２．５２ｍｏｌ）を滴加する。添加が完了したら、混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌する。水（２Ｌ）の添加によって反応をクエンチする。有機層を水層から分離し、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル（ｖ／ｖ４／１、２Ｌ）の混合物で研和する。固体物質を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－クロロブタン－２－イル）尿素（２６４ｇ、収率９０％）を黄色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－クロロブタン－２－イル）尿素と同様の様式で調製する。

無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－ヒドロキシブタン－２－イル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－１－（（３－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）尿素（１．２９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を室温にゆっくり加温し、次いで８時間撹拌する。反応物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、溶離液としてジクロロメタン中５％（ｖ／ｖ）メタノール（０．１％ｖ／ｖ水酸化アンモニウム添加剤を含む）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ｓ）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０５ｍｇ、収率６５％）を得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチル－３－（（３－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得るのと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（１５８ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）尿素（９．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２．７７ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で５分間撹拌した後、３－クロロ－２－クロロメチル－１－プロペン（６．７４ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温に加温し、次いで４時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチする。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をトルエン（氷冷）に懸濁し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中の６０％酢酸エチル）によって精製して、１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレンテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．６７ｇ、収率３６％）を油として得た。

以下の化合物を、上記の１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレンテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中の（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－クロロブタン－２－イル）尿素（２３０．０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の溶液に、粉末カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１２．２ｇ、１．８９ｍｏｌ）を室温で少しずつ添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、次いでジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ１／１）の混合物で研和する。固体物質を濾過し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３５ｇ、収率６６％）を灰白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

メタノール（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気する。この混合物に１０％パラジウム炭素（５３ｍｇ、５０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素で３０分間脱気する。混合物を１気圧の水素下で室温で１６時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮して、（Ｓ）－１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２４ｇ、１００％）を黄色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

メタノール（５．０ｍＬ）中の２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレン－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８２ｍｇ、１６０μｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気する。この混合物に１０％パラジウム炭素（３０．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素で３０分間脱気する。混合物を１気圧の水素下で室温で１６時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮して、２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７５ｍｇ、８６％）を暗黄色アモルファス固体として得る。

以下の化合物を、上記の２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドと同様の様式で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、（３－ブロモプロピル）シクロブテン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却する。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、（Ｓ）－１－（３－（３－シクロブチルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２８ｇ、収率８５％）を黄色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－１－（３－（３－シクロブチルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メタノール（６．３ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、３．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたって少しずつ添加する。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、０℃に再冷却し、４－トルエンスルホニルクロリド（１７．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ１／１０、５０ｍＬ）で研和する。固体物質を濾過し、真空下で乾燥させて、１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（１０．５ｇ、収率５５％）を灰白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナートと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（５．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（２．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（ブロモメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４．０ｇ、収率９８％）を白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の４－（ブロモメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンと同様の様式で調製する。

乾燥テトラヒドロフラン（８９．９ｍＬ）中（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を一度に添加する。次いで、反応物を４０℃に３時間加熱する。テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５．１７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を４０℃で１時間かけて滴加する。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌをゆっくり添加することによってクエンチする。ブラインを添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。残渣を酢酸エチルに取り、未反応の出発物質を沈殿させる。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチル－３－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）（２．６５ｇ、収率４２％）を白色泡状物として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチル－３－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（４３．４ｍＬ）及びメタノール（４３．４ｍＬ）中の（（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチル－３－（（１－トシル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン）（２．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（５．７８ｍＬ）を添加する。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水層をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、（Ｓ）－３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２．０２ｇ、収率９７％）をオレンジ色泡状物として得て、これを更に精製することなく使用する。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、９８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．８９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加する。混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．４４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応物を室温に加温し、３時間撹拌する。水をゆっくり添加して反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｓ）－２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．７６ｇ、収率７２％）を得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を５０℃で１時間撹拌する。反応溶液を真空中で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（１．３６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２２０ｍｇ、４０７μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ－クロロスクシンイミド（６０．４ｍｇ、４４８μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に１４時間加温した後、真空中で濃縮する。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－クロロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得て、（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，３－ジクロロ－１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（４２ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得る。

エチル（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセタート（０．８５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃に冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和する。混合物をクロロホルム／イソプロパノール（ｖ／ｖ３：１）で３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸（０．７ｇ、収率８７％）を白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸と同様の様式で調製する。

トリフルオロ酢酸（５．１ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［（４－メトキシ－３－ペントキシフェニル）カルバモイルアミノ］メチル］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル］アセタート（４３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、２時間撹拌する。揮発性物質を真空中で除去する。ジエチルエーテルを残渣に添加し、得られた懸濁液を２分間超音波処理した。エーテルをデカントし、残りの固体をメタノールで更に研和して、２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸（１０９ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）酢酸と同様の様式で調製する。

（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）酢酸（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－３－（（３－クロロ－１－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－３－（（３－クロロ－１－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中（Ｓ）－３－（（３－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、３－ヨードオキセタン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１４時間撹拌する。反応物を０℃に冷却し、水でクエンチする。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－３－（（３－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを黄色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－３－（（３－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．５８ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．５５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メトキシベンゼン（１．５０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。水性混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを更に精製することなく次の工程で使用する。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１７．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジエチル（１０．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１６．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素流で５分間脱気し、次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９５℃下で１２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ５：１～３：１）によって精製して、（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）マロナート（１４．２ｇ、収率７０％）を油として得る。

エタノール／水（３００ｍＬ、ｖ／ｖ１：２）混合物中のジエチル（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）マロナート（１４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ１：１，２００ｍＬ×３個）で洗浄し、次いで、水層を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化する。得られた混合物を還流下で２時間加熱する。再び室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）酢酸（９．６ｇ、収率８１％）が油として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用する。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）酢酸と同様の様式で調製する。

丸底フラスコに、（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）酢酸（０．５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（モルホリン－２－イル）メタンアミン（１４６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィによって精製して、（Ｓ）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－（２－（（Ｓ）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）－２－オキソエチル）－２－メトキシベンジル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．５２ｇ、収率８３％）を白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－（２－（（Ｓ）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）モルホリノ）－２－オキソエチル）－２－メトキシベンジル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

丸底フラスコに、１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、オキサゾール－５－カルボン酸（６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＨＡＴＵ（０．２３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を逆相クロマトグラフィによって精製して、Ｎ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミド（０．２２ｇ、収率８０％）を白色固体として得る。

以下の化合物を、上記のＮ－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）オキサゾール－５－カルボキサミドと同様の様式で調製する。

メタノール（１０ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（９０３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト六水和物（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加する。反応溶液を０．５時間撹拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（７５７ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を－３０℃～－２０℃で少しずつ添加する。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に２時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、水を添加することによってクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを更に精製することなく次の工程で使用する。

以下の化合物を、上記の１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－（３－クロロ－４－（（（Ｓ）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシラート（４１ｍｇ、５９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した後、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空中で濃縮する。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却する。ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加する。水層を有機層から分離し、次いでジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（３－クロロ－４－（（（Ｓ）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アセトアミド（３５ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の２－（３－クロロ－４－（（（Ｓ）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アセトアミドと同様の様式で調製する。

テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレンテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１．４４ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。反応溶液を室温で３時間撹拌した後、水（３ｍｌ）中の過ホウ酸ナトリウム（２７６ｍｇ）の懸濁液を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌した後、濾過する。固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾液をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせたジエチルエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．２０ｇ、収率７２％）を白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、１００ｍｇ、２１７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．１８ｍＬ）及び水（１．９９ｍＬ）に溶解する。次いで、これを０℃に冷却する。リン酸ナトリウム一塩基性一水和物（４４９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセタート（３５７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ、１７．３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を反応混合物に順次添加する。次いで、これを室温に加温し、１時間撹拌した後、０℃に冷却する。ｔ－ブタノール（１．００ｍＬ）及び２－メチル－２－ブテン（１．１７ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いて亜塩素酸ナトリウム（１９６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温に加温し、更に１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中２０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソヘキサヒドロピリミジン－５－カルボン酸、２４．０ｍｇ、収率２３％を灰白色固体として得る。

以下の化合物を、上記の１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソヘキサヒドロピリミジン－５－カルボン酸と同様の様式で調製する。

ジクロロメタン（１．１１ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－（２－ヒドロキシエチル）－２－メトキシベンジル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、３１１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（ＤＭＰ、１３９ｍｇ、３１１μｍｏｌ）を一度に添加する。混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）のｖ／ｖ１：１混合物でクエンチする。得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗（Ｓ）－２－（４－（（３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）アセトアルデヒド）を油として得て、これを更に精製することなく使用した。

小型バイアルに、（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４－メチルピリミジン（１４．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２．２２ｍｇ、３．７μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８５ｍｇ、３．７μｍｏｌ）を添加する。バイアルを窒素でパージし、次いで、１，４－ジオキサン（１．２１ｍＬ）を添加し、バイアルを再び窒素でパージし、反応混合物を１００℃に加熱し、１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油を得る。粗製油を逆相クロマトグラフィによって精製する。（Ｓ）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（２－メトキシ－４－（ピリミジン－４－イルメチル）ベンジル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４．１ｍｇ、収率１７％）を黄色固体として得た。

以下の化合物を、上記の（Ｓ）－１－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（２－メトキシ－４－（ピリミジン－４－イルメチル）ベンジル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

撹拌棒を備えた小型バイアル内で、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５．０ｍｇ、６１．５μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５６ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレンテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．７７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４０１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を組み合わせる。バイアルをセプタムで密封し、窒素でパージする。乾燥１，４－ジオキサン（４．６４ｍＬ）をシリンジを介して添加し、懸濁液を窒素で更にバブリングした後、密封し、８０℃に１６時間加熱する。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮乾固して、粗１－（４－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレンテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンを黒色油として得て、これを精製せずに次の工程で使用する。

１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－メチレンテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０．２ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２４６μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２．０２ｍＬ）及び水（８０４μＬ）をマイクロ波バイアルに添加する。バイアルをＮ_２によって１０分間脱気し、９０℃に２時間加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。粗物質を逆相フラッシュクロマトグラフィで精製して、２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレン－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８２ｍｇ、収率１５％）を粘性無色油として得る。

以下の化合物を、上記の２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチレン－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドと同様の様式で調製する。

高圧密閉フラスコ内に、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２、１７５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．７６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、２．５４ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びカリウム（２－（ベンジルオキシ）エチル）トリフルオロボラート、１．２９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を導入する。バイアルをキャップで密封し、窒素バルーンで脱気する。脱気したトルエン（１４．１ｍＬ）及び水（３．５２ｍＬ）をシリンジによって添加する。反応混合物を更に５分間脱気する。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）－４－メトキシフェニル）－３－（４－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－メトキシベンジル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２．３５ｇ、収率６９％）を黄色がかった油として得る。

テトラヒドロフラン（２９．７ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．１０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４７６ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物をこの温度で５分間撹拌する。次いで、臭化ベンジル（８６５μＬ、７．１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（８９６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。更なる分の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２８０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１００μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間撹拌した後、水でクエンチする。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２．５０ｇ、収率６９％）を黄色油として得る。

以下の化合物を、上記の５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（４－ブロモ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンと同様の様式で調製する。

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２８８μＬ）中の２－（４－（（（Ｓ）－３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）アセトアミド（７５．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．１μＬ、３８９μｍｏｌ）及び１－フルオロ－２－ヨードエタン（２９．９ｍｇ、１６８μｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。これを分取ＨＰＬＣで直接精製して、２－（４－（（（Ｓ）－３－（３－（３－シクロプロピルプロポキシ）－４－メトキシフェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロエチル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１３．０ｍｇ、収率１６％）を淡黄色固体として得る。

ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１－（４－（アミノメチル）－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン、４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、０℃でクロロギ酸メチル（８．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、メチル（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）カルバマート）を得る。

トルエン（５ｍＬ）中のＮ－メチルエタン－１，２－ジアミン（７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、１ｍＬ）を室温で滴加する。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、（Ｓ）－２－（３－クロロ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－６－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１－（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－１－イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無希釈で添加する。得られたスラリーを９０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を、０～１００％アセトニトリル水溶液（０．１５％トリフルオロ酢酸を含有）で１５分間にわたって溶出するＣ１８逆相カラムを使用して精製する。（Ｓ）－３－（（クロロ－１－（（１－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）－１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－４－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンモノトリフルオロ酢酸塩（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１９％）を白色固体として得る。

２－（３－メトキシ－４－（（３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－５－メチル－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのラセミ混合物を、分取超臨界流体クロマトグラフィによって精製して、２つのエナンチオマーの純粋な化合物を得る。ここで、精製方法について説明する。カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ ５μｍ、プレカラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２、１０×１０ｍｍ ５μｍ、移動相：６０％アセトニトリル：エタノール／４０％超臨界二酸化炭素、モード：アイソクラティック、流速：１０ｍＬ／分、背圧：１５０ｂａｒ、カラム温度：４０℃、ランタイム：１５分。エナンチオマー＃１：６．０分、エナンチオマー過剰率≧９９．９％；エナンチオマー＃２：１１．５分、エナンチオマー過剰率≧９９．０％。

１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）ベンジル）－５－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンのラセミ混合物を、分取超臨界流体クロマトグラフィによって精製して、２つのエナンチオマーの純粋な化合物を得る。ここで、精製方法について説明する。カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ ５μｍ、プレカラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２、１０×１０ｍｍ ５μｍ、移動相：６０％アセトニトリル：エタノール／４０％超臨界二酸化炭素、モード：アイソクラティック、流速：１０ｍＬ／分、背圧：１５０ｂａｒ、カラム温度：４０℃、ランタイム：２６分。エナンチオマー＃１：９．３分、エナンチオマー過剰率≧９８．７％；エナンチオマー＃２：２１．３分、エナンチオマー過剰率≧９９．４％。

１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－Ｎ－メチル－２－オキソヘキサヒドロピリミジン－５－カルボキサミドのラセミ混合物を、分取超臨界流体クロマトグラフィによって精製して、２つのエナンチオマーの純粋な化合物を得る。ここで、精製方法について説明する。カラム：ＩＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ、４×６×２５０ｍｍ ５μｍ、移動相：３０％メタノール／７０％超臨界二酸化炭素、モード：アイソクラティック、流速：４ｍＬ／分、背圧：１５０ｂａｒ、カラム温度：４０℃、ランタイム：２５分。エナンチオマー＃１：１２．１分、エナンチオマー過剰率≧９９．８％；エナンチオマー＃２：１４．５分、エナンチオマー過剰率≧９９．９％。

１－（５－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソヘキサヒドロピリミジン－５－カルボキサミドのラセミ混合物を、分取超臨界流体クロマトグラフィによって精製して、２つのエナンチオマーの純粋な化合物を得る。ここで、精製方法について説明する。カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ ５μｍ、移動相：６０％イソプロパノール／４０％超臨界二酸化炭素、モード：アイソクラティック、流速：１０ｍＬ／分、背圧：１５０ｂａｒ、カラム温度：４０℃、ランタイム：７分。エナンチオマー＃１：３．１分、エナンチオマー過剰率≧９６．９％；エナンチオマー＃２：５．３分、エナンチオマー過剰率≧９８．１％。

１－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－３－（２－メトキシ－４－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ベンジル）－５－メチルテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンのラセミ混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２つのエナンチオマーの純粋な化合物を得る。ここで、精製方法について説明する。カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、移動相：ＩＡ、ｖ／ｖ／ｖ５：３０：６５エタノール：ジクロロメタン：ヘキサン、モード：アイソクラティック、流速：０．８ｍＬ／分、背圧：５７ｂａｒ、カラム温度：２６℃、ランタイム：２６分。エナンチオマー＃１：２３．５分、エナンチオマー過剰率≧９８．９％；エナンチオマー＃２：２５．５分、エナンチオマー過剰率≧９６．４％。

２－（４－（（５－（ヒドロキシメチル）－３－（４－メトキシ－３－（ペンチルオキシ）フェニル）－２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－メトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのラセミ混合物を、分取超臨界流体クロマトグラフィによって精製して、２つのエナンチオマーの純粋な化合物を得る。ここで、精製方法について説明する。カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－２、１０×２５０ｍｍ ５ ｕｍ、プレカラム：Ｌｕｘ ｉＡｍｙｌｏｓｅ－２、１０×１０ｍｍ ５μｍ、移動相：４０％アセトニトリル：エタノール／６０％超臨界二酸化炭素、モード：アイソクラティック、流速：１０ｍＬ／分、背圧：１５０ｂａｒ、カラム温度：４０℃、ランタイム：１５分。エナンチオマー＃１：８．１分、エナンチオマー過剰率≧９９．３％；エナンチオマー＃２：１３．４分、エナンチオマー過剰率≧９９．５％。

Claims (50)

1. 式（７００）の構造を有する化合物：
   

   

   
   又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
   Ｒ３及びＲ４は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール又はヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール又はヘテロアリールは、置換されていてもよく、
   Ｒ１１は、Ｈ又はアルキル基であり、式中、前記アルキル基は、置換されていてもよく、
   Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、エーテル、アミン、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル又はヘテロ多環式アルキル基は、置換されていてもよく、
   Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
   Ｚ^Ｄは、Ｎ又はＣＲ_１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｈ又はアルキル基であり、式中、前記アルキル基は、置換されていてもよく、
   Ｚ^Ｅは、Ｎ又はＣＨである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ３が－ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ４がアルコキシル基である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ４が
   

   

   
   である、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ１２がアミド基を含む、請求項１に記載の化合物。
6. 式（７０１）の構造を有する化合物：
   

   

   
   又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
   Ｒ１１は、Ｈ又はメチル基であり、
   Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、
   Ｒ１５及びＲ１６は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル又はヘテロ多環式アルキル基は、置換されていてもよく、式中、Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～８員複素環式基を形成してもよく、式中、前記複素環式基は、置換されていてもよく、
   Ｒ１７は、ハロゲン、アルキル基又はアルコキシル基であり、
   Ｒ１８は、アルキル基であり、
   Ｚ^Ｄは、Ｎ又はＣＲ_１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｈ又はアルキル基であり、式中、前記アルキル基は、置換されていてもよい、化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ１３がＨ又はＣｌである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ１７が－ＯＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
9. Ｒ１８が
   

   

   
   である、請求項６に記載の化合物。
10. Ｚ^ＤがＮ又はＣＨである、請求項６に記載の化合物。
11. Ｒ１５及びＲ１６が両方ともＣ１～Ｃ３アルキル基である、請求項６に記載の化合物。
12. Ｒ１５及びＲ１６がメチル基である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、６員非芳香族複素環式基を形成する、請求項６に記載の化合物。
14. 前記６員非芳香族複素環式基が、
    

    

    
    であり、式中、Ｒ１７がアルキル基であり、式中、前記アルキル基が置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｒ１７が、アミン基で置換されたアルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
16. 式（ＩＩｅ）の構造を有する化合物：
    

    

    
    又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、式中、前記ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されてもよく、
    Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル基、又はヘテロ多環式アルキル基であり、式中、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール基、環式アルキル、複素環式アルキル、多環式アルキル、又はヘテロ多環式アルキルは、置換されていてもよく、式中、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、３～８員複素環式基を形成してもよく、式中、前記複素環式基は、置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル基である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. Ｒ２及びＲ３が両方ともＣ１～Ｃ３アルキル基である、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｒ４がＨである、請求項１６に記載の化合物。
19. 前記化合物が、ＣＵ００２５、ＣＵ００２８、ＣＵ００２９、ＣＵ００３０、ＣＵ００３１、ＣＵ００３５、ＣＵ００４３、ＣＵ００４６、ＣＵ００４８、ＣＵ００４９、ＣＵ００５０、ＣＵ００５１、ＣＵ００５３、ＣＵ００５６、ＣＵ００５７、ＣＵ００６０、ＣＵ００６２、ＣＵ０２３１、ＣＵ０２３２、ＣＵ０２３５、ＣＵ０２３９、ＣＵ０２４３、ＣＵ０２４４、ＣＵ０２４５、ＣＵ０２４６、ＣＵ０２４７、ＣＵ０２５５、ＣＵ０２５７、ＣＵ０２５８、ＣＵ０２６０、ＣＵ０２６１、ＣＵ０５０４、ＣＵ０５０６、ＣＵ０５０８、ＣＵ０５０９、ＣＵ０５１０、ＣＵ０５１８、ＣＵ０５１９、ＣＵ０５２１、ＣＵ０５２６、ＣＵ０５２８、ＣＵ０５２９、ＣＵ０５３３、ＣＵ０５３４、ＣＵ０５３５、ＣＵ０５３８、ＣＵ０５３９、ＣＵ０５４０、ＣＵ０５４１、ＣＵ０５４３、ＣＵ０５４９、ＣＵ０５５３、ＣＵ０５６０、ＣＵ０５６１、ＣＵ０５６７、ＣＵ０６０２、ＣＵ０６０３、ＣＵ０７４７、及びＣＵ０８１７からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
20. 式（ＩＩｆ）の構造を有する化合物：
    

    

    
    又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、又はＣ１～Ｃ３アルキル基であり、式中、前記ハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されてもよく、
    Ｒ２及びＲ３は、独立して、アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、エーテル、ＣＮ、アミン、アミド、アリール又はヘテロアリールであり、式中、前記アルキル、環式アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、エーテル、アミン、アリール又はヘテロアリールは、置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキル基である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
21. Ｒ２及びＲ３が両方ともアルコキシル基である、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｒ２が－ＯＣＨ３である、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｒ４がＨである、請求項２０に記載の化合物。
24. 前記化合物が、ＣＵ００２５，ＣＵ００２６，ＣＵ００２７，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２５２，ＣＵ０２５３，ＣＵ０２５６，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２５９，ＣＵ０２６１，ＣＵ０２６２，ＣＵ０５０８，ＣＵ０５１５，ＣＵ０５１６，ＣＵ０５３２，ＣＵ０５３５，ＣＵ０５４３，ＣＵ０５８２，ＣＵ０５９１，ＣＵ０５９５，ＣＵ０６０２，ＣＵ０６０６，ＣＵ０６１０，ＣＵ０６２５，ＣＵ０６８１，ＣＵ０７０７，ＣＵ０７３７，ＣＵ０７４７，ＣＵ０７５２，ＣＵ０７６１，ＣＵ０７６４，ＣＵ０７６５，ＣＵ０７６７，ＣＵ０７８０，ＣＵ０７９０，ＣＵ０７９９，ＣＵ０８００，ＣＵ０８０３，ＣＵ０８１１，ＣＵ０８２８，ＣＵ０８４３，ＣＵ０８４６，及びＣＵ０８４７からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
25. 式（ＩＩｄ１）の構造を有する化合物：
    

    

    
    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    ａは１、２、又は３であり、
    Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル基又はＣ_１～Ｃ_７アルコキシ基であり、式中、Ｒ_１は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、フェニル基、環式基、二環式基、アルケニル基、及びアルキニル基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、前記１つ又は複数の置換基のそれぞれが、少なくとも１つのハロゲン、アルキル基、又はアルコキシル基で更に置換されていてもよく、
    Ｒ_２は、分岐又は直鎖Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキル基であり、
    Ｒ_６は、水素、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシル基であり、
    Ｒ_１３は、結合、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基、カルボニル基、環式基、又は複素環式基を含む基であり、
    Ｒ_１４は、水素、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいピリジン、１つ又は２つのアルキル基で置換されていてもよいアミン基、１つ又は複数のアルキル基で置換されていてもよい環式又は複素環式基、カルボニル（－ＣＯ－）を含む官能基、１つのアルキル基で置換されていてもよいアミド基（－ＣＯ－ＮＨ－）、アルキル基又はアミン基で置換されていてもよい－ＣＨ＝Ｎ－、１つ又は複数のＣ_１～Ｃ_４基で置換されていてもよいピロリジノン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基で置換されていてもよいトリアゾール、－ＣＯ－Ｎ（Ｒ_１５）_２、－ＣＯ－Ｒ_１６、
    

    

    
    であり、
    各Ｒ_１５は水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基であり、
    Ｒ_１６は、モルホリン、ピペラジン、又はオキサゼパンであり、式中、各Ｒ_１６は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_３ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルメトキシ基、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエトキシ基、－（Ｃ_１～Ｃ_３アルキル）－Ｎ（Ｒ_１５）_２、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルピロリジン基、アセチル基、又はオキソ基からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ_１７は、水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキル基であり、
    Ｒ_２３は、水素、アルキル、又はハロゲンである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
26. 前記化合物が、ＣＵ００３２，ＣＵ００３３，ＣＵ００３４，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００３７，ＣＵ００３８，ＣＵ００３９，ＣＵ００４０，ＣＵ００４１，ＣＵ００４２，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４５，ＣＵ００４６，ＣＵ００４７，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５２，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５５，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５８，ＣＵ００５９，ＣＵ００６０，ＣＵ００６１，ＣＵ００６２，ＣＵ０２４８，ＣＵ０２４９，ＣＵ０２５０，ＣＵ０２５１，ＣＵ０２５２，ＣＵ０２５３，ＣＵ０２５４，ＣＵ０２５５，ＣＵ０２５６，ＣＵ０２５７，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２５９，ＣＵ０２６０，ＣＵ０２６１及びＣＵ０２６２からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
27. ＳＭ０００１，ＳＭ０００２，ＳＭ０００３，ＳＭ０００４，ＳＭ０００５，ＳＭ０００６，ＳＭ０００７，ＳＭ０００８，ＳＭ０００９，ＳＭ００１０，ＳＭ００１１，ＳＭ００１２，ＳＭ００１３，ＳＭ００１４，ＳＭ００１５，ＳＭ００１６，ＳＭ００１７，ＳＭ００１８，ＳＭ００１９，ＳＭ００２０，ＳＭ００２１，ＳＭ００２２，ＳＭ００２３，ＳＭ００２４，ＳＭ００２５，ＳＭ００２６，ＳＭ００２７，ＳＭ００２８，ＳＭ００２９，ＳＭ００３０，ＳＭ００３１，ＳＭ００３２，ＳＭ００３３，ＳＭ００３４，ＳＭ００３５，ＳＭ００３６，ＳＭ００３７，ＳＭ００３８，ＳＭ００３９，ＳＭ００４０，ＳＭ００４１，ＳＭ００４２，ＳＭ００４３，ＳＭ００４４，ＳＭ００４５，ＳＭ００４６，ＳＭ００４７，ＳＭ００４８，ＳＭ００４９，ＳＭ００５０，ＳＭ００５１，ＳＭ００５２，ＳＭ００５３，ＳＭ００５４，ＳＭ００５５，ＳＭ００５６，ＳＭ００５７，ＳＭ００５８，ＳＭ００５９，ＳＭ００６０，ＳＭ００６１，ＳＭ００６２，ＳＭ００６３，ＳＭ００６４，ＳＭ００６５，ＳＭ００６６，ＳＭ００６７，ＳＭ００６８，ＳＭ００６９，ＳＭ００７０，ＳＭ００７１，ＳＭ００７２，ＳＭ００７３，ＳＭ００７４，ＳＭ００７５，ＳＭ００７６，ＳＭ００７７，ＳＭ００７８，ＳＭ００７９，ＳＭ００８０，ＳＭ００８１，ＳＭ００８２，ＳＭ００８３，ＳＭ００８４，ＳＭ００８５，ＳＭ００８６，ＳＭ００８７，ＳＭ００８８，ＳＭ００８９，ＳＭ００９０，ＳＭ００９１，ＳＭ００９２，ＳＭ００９３，ＳＭ００９４，ＳＭ００９５，ＳＭ００９６，ＳＭ００９７，ＳＭ００９８，ＳＭ００９９，ＳＭ０１００，ＳＭ０１０１，ＳＭ０１０２，ＳＭ０１０３，ＳＭ０１０４，ＳＭ０１０５，ＳＭ０１０６，ＳＭ０１０７，ＳＭ０１０８，ＳＭ０１０９，ＳＭ０１１０，ＳＭ０１１１，ＳＭ０１１２，ＳＭ０１１３，ＳＭ０１１４，ＳＭ０１１５，ＳＭ０１１６，ＳＭ０１１７，ＳＭ０１１８，ＳＭ０１１９，ＳＭ０１２０，ＳＭ０１２１，ＳＭ０２００，ＳＭ０２０１，ＳＭ０２０２，ＳＭ０２０３，ＳＭ０２０４，ＳＭ０２０５，ＳＭ０２０６，ＳＭ０２０７，ＳＭ０２０８，ＳＭ０２０９，ＳＭ０２１０，ＳＭ０２１１，ＳＭ０２１２，ＳＭ０２１３，ＳＭ０２１４，ＳＭ０２１５，ＳＭ０２１６，ＳＭ０２１７，ＳＭ０２１８，ＳＭ０２１９，Ｃ５ＩＮＨ－０２９４，Ｃ５ＩＮＨ－０２９６，Ｃ５ＩＮＨ－０２９８，Ｃ５ＩＮＨ－０３０３，Ｃ５ＩＮＨ－０３１０，Ｃ５ＩＮＨ－０３１１，Ｃ５ＩＮＨ－０３１５，Ｃ５ＩＮＨ－０３１６，Ｃ５ＩＮＨ－０３１７，Ｃ５ＩＮＨ－０３１８，Ｃ５ＩＮＨ－０３１９，Ｃ５ＩＮＨ－０３２１，Ｃ５ＩＮＨ－０３２３，Ｃ５ＩＮＨ－０３２４，Ｃ５ＩＮＨ－０３２６，Ｃ５ＩＮＨ－０３２９，Ｃ５ＩＮＨ－０３３０，Ｃ５ＩＮＨ－０３３３，Ｃ５ＩＮＨ－０３３５，Ｃ５ＩＮＨ－０３３６，Ｃ５ＩＮＨ－０３３８，Ｃ５ＩＮＨ－０３３９，Ｃ５ＩＮＨ－０３４０，Ｃ５ＩＮＨ－０３４２，Ｃ５ＩＮＨ－０３４３，Ｃ５ＩＮＨ－０３４８，Ｃ５ＩＮＨ－０３４９，Ｃ５ＩＮＨ－０３５０，Ｃ５ＩＮＨ－０３５２，Ｃ５ＩＮＨ－０３５３，Ｃ５ＩＮＨ－０３５５，Ｃ５ＩＮＨ－０３５６，Ｃ５ＩＮＨ－０３５７，Ｃ５ＩＮＨ－０３６１，Ｃ５ＩＮＨ－０３６６，Ｃ５ＩＮＨ－０３６７，Ｃ５ＩＮＨ－０３６９，Ｃ５ＩＮＨ－０３７０，Ｃ５ＩＮＨ－０３７１，Ｃ５ＩＮＨ－０３７２，Ｃ５ＩＮＨ－０３７３，Ｃ５ＩＮＨ－０３７７，Ｃ５ＩＮＨ－０３７９，Ｃ５ＩＮＨ－０３８１，Ｃ５ＩＮＨ－０３８２，Ｃ５ＩＮＨ－０３８３，Ｃ５ＩＮＨ－０３８４，Ｃ５ＩＮＨ－０３８５，Ｃ５ＩＮＨ－０３８７，Ｃ５ＩＮＨ－０３８８，Ｃ５ＩＮＨ－０３８９，Ｃ５ＩＮＨ－０３９０，Ｃ５ＩＮＨ－０３９１，Ｃ５ＩＮＨ－０３９５，Ｃ５ＩＮＨ－０３９６，Ｃ５ＩＮＨ－０３９７，Ｃ５ＩＮＨ－０３９８，Ｃ５ＩＮＨ－０３９９，Ｃ５ＩＮＨ－０４０１，Ｃ５ＩＮＨ－０４０２，Ｃ５ＩＮＨ－０４０３，Ｃ５ＩＮＨ－０４０６，Ｃ５ＩＮＨ－０４０９，Ｃ５ＩＮＨ－０４１０，Ｃ５ＩＮＨ－０４１１，Ｃ５ＩＮＨ－０４１４，Ｃ５ＩＮＨ－０４１７，Ｃ５ＩＮＨ－０４２０，Ｃ５ＩＮＨ－０４２１，Ｃ５ＩＮＨ－０４２２，Ｃ５ＩＮＨ－０４２５，Ｃ５ＩＮＨ－０４２８，Ｃ５ＩＮＨ－０４３１，Ｃ５ＩＮＨ－０４３２，Ｃ５ＩＮＨ－０４３６，Ｃ５ＩＮＨ－０４３７，Ｃ５ＩＮＨ－０４３８，Ｃ５ＩＮＨ－０４４０，Ｃ５ＩＮＨ－０４４３，Ｃ５ＩＮＨ－０４４６，Ｃ５ＩＮＨ－０４４７，Ｃ５ＩＮＨ－０４４８，Ｃ５ＩＮＨ－０４５０，Ｃ５ＩＮＨ－０４５２，Ｃ５ＩＮＨ－０４５３，Ｃ５ＩＮＨ－０４５４，Ｃ５ＩＮＨ－０４５６，Ｃ５ＩＮＨ－０４５８，Ｃ５ＩＮＨ－０４６０，Ｃ５ＩＮＨ－０４６２，Ｃ５ＩＮＨ－０４６３，Ｃ５ＩＮＨ－０４６９，Ｃ５ＩＮＨ－０４７２，Ｃ５ＩＮＨ－０４７３，Ｃ５ＩＮＨ－０４７４，Ｃ５ＩＮＨ－０４７６，Ｃ５ＩＮＨ－０４７７，Ｃ５ＩＮＨ－０４８４，Ｃ５ＩＮＨ－０４８５，Ｃ５ＩＮＨ－０４８６，Ｃ５ＩＮＨ－０４８７，Ｃ５ＩＮＨ－０４８８，Ｃ５ＩＮＨ－０４８９，Ｃ５ＩＮＨ－０４９０，Ｃ５ＩＮＨ－０４９１，Ｃ５ＩＮＨ－０４９２，Ｃ５ＩＮＨ－０４９６，Ｃ５ＩＮＨ－０４９７，Ｃ５ＩＮＨ－０４９８，Ｃ５ＩＮＨ－０５００，Ｃ５ＩＮＨ－０５０１，Ｃ５ＩＮＨ－０５０２，Ｃ５ＩＮＨ－０５０４，Ｃ５ＩＮＨ－０５０７，Ｃ５ＩＮＨ－０５０８，Ｃ５ＩＮＨ－０５０９，Ｃ５ＩＮＨ－０５１０，Ｃ５ＩＮＨ－０５１２，Ｃ５ＩＮＨ－０５１３，Ｃ５ＩＮＨ－０５１５，Ｃ５ＩＮＨ－０５１６，Ｃ５ＩＮＨ－０５１７，Ｃ５ＩＮＨ－０５１８，Ｃ５ＩＮＨ－０５１９，Ｃ５ＩＮＨ－０５２１，Ｃ５ＩＮＨ－０５２４，Ｃ５ＩＮＨ－０５２５，Ｃ５ＩＮＨ－０５２６，Ｃ５ＩＮＨ－０５２７，Ｃ５ＩＮＨ－０５３２，Ｃ５ＩＮＨ－０５３３，Ｃ５ＩＮＨ－０５３４，Ｃ５ＩＮＨ－０５３５，Ｃ５ＩＮＨ－０５３６，Ｃ５ＩＮＨ－０５３７，Ｃ５ＩＮＨ－０５３８，Ｃ５ＩＮＨ－０５３９，Ｃ５ＩＮＨ－０５４０，Ｃ５ＩＮＨ－０５４１，Ｃ５ＩＮＨ－０５４３，Ｃ５ＩＮＨ－０５４４，Ｃ５ＩＮＨ－０５４５，Ｃ５ＩＮＨ－０５４７，ＣＵ０００１，ＣＵ０００２，ＣＵ０００３，ＣＵ０００４，ＣＵ０００５，ＣＵ０００６，ＣＵ０００７，ＣＵ０００８，ＣＵ０００９，ＣＵ００１０，ＣＵ００１１，ＣＵ００１２，ＣＵ００１３，ＣＵ００１４，ＣＵ００１５，ＣＵ００１６，ＣＵ００１７，ＣＵ００１８，ＣＵ００１９，ＣＵ００２０，ＣＵ００２１，ＣＵ００２２，ＣＵ００２３，ＣＵ００２４，ＣＵ００２５，ＣＵ００２６，ＣＵ００２７，ＣＵ００２８，ＣＵ００２９，ＣＵ００３０，ＣＵ００３１，ＣＵ００３２，ＣＵ００３３，ＣＵ００３４，ＣＵ００３５，ＣＵ００３６，ＣＵ００３７，ＣＵ００３８，ＣＵ００３９，ＣＵ００４０，ＣＵ００４１，ＣＵ００４２，ＣＵ００４３，ＣＵ００４４，ＣＵ００４５，ＣＵ００４６，ＣＵ００４７，ＣＵ００４８，ＣＵ００４９，ＣＵ００５０，ＣＵ００５１，ＣＵ００５２，ＣＵ００５３，ＣＵ００５４，ＣＵ００５５，ＣＵ００５６，ＣＵ００５７，ＣＵ００５８，ＣＵ００５９，ＣＵ００６０，ＣＵ００６１，ＣＵ００６２，ＣＵ００６３，ＣＵ００６４，ＣＵ００６５，ＣＵ００６６，ＣＵ００６７，ＣＵ０１００，ＣＵ０１０１，ＣＵ０１０２，ＣＵ０１０３，ＣＵ０１０４，ＣＵ０１０５，ＣＵ０１０６，ＣＵ０１０７，ＣＵ０１０８，ＣＵ０１０９，ＣＵ０１１０，ＣＵ０１１１，ＣＵ０１１２，ＣＵ０１１３，ＣＵ０１１４，ＣＵ０１１５，ＣＵ０１１６，ＣＵ０１１７，ＣＵ０１１８，ＣＵ０１１９，ＣＵ０１２０，ＣＵ０１２１，ＣＵ０１２２，ＣＵ０１２３，ＣＵ０１２４，ＣＵ０１２５，ＣＵ０１２６，ＣＵ０１２７，ＣＵ０１２８，ＣＵ０１２９，ＣＵ０１３０，ＣＵ０１３１，ＣＵ０１３２，ＣＵ０１３３，ＣＵ０１３４，ＣＵ０１３５，ＣＵ０１３６，ＣＵ０１３７，ＣＵ０１３８，ＣＵ０１３９，ＣＵ０１４０，ＣＵ０１４１，ＣＵ０１４２，ＣＵ０１４３，ＣＵ０１４４，ＣＵ０１４５，ＣＵ０１４６，ＣＵ０１４７，ＣＵ０１４８，ＣＵ０１４９，ＣＵ０１５０，ＣＵ０１５１，ＣＵ０１５２，ＣＵ０１５３，ＣＵ０１５４，ＣＵ０１５５，ＣＵ０１５６，ＣＵ０１５７，ＣＵ０１５８，ＣＵ０１５９，ＣＵ０１６０，ＣＵ０１６１，ＣＵ０１６２，ＣＵ０１６３，ＣＵ０１６４，ＣＵ０１６５，ＣＵ０１６６，ＣＵ０１６７，ＣＵ０１６８，ＣＵ０１６９，ＣＵ０１７０，ＣＵ０１７１，ＣＵ０１７２，ＣＵ０１７３，ＣＵ０１７４，ＣＵ０１７５，ＣＵ０１７６，ＣＵ０１７７，ＣＵ０１７８，ＣＵ０１７９，ＣＵ０１８０，ＣＵ０１８１，ＣＵ０１８２，ＣＵ０１８３，ＣＵ０１８４，ＣＵ０１８５，ＣＵ０１８６，ＣＵ０１８７，ＣＵ０１８８，ＣＵ０１８９，ＣＵ０１９０，ＣＵ０１９１，ＣＵ０１９２，ＣＵ０１９３，ＣＵ０１９４，ＣＵ０１９５，ＣＵ０１９６，ＣＵ０１９７，ＣＵ０１９８，ＣＵ０１９９，ＣＵ０２００，ＣＵ０２０１，ＣＵ０２０２，ＣＵ０２０３，ＣＵ０２０４，ＣＵ０２０５，ＣＵ０２０６，ＣＵ０２０７，ＣＵ０２０８，ＣＵ０２０９，ＣＵ０２１０，ＣＵ０２１１，ＣＵ０２１２，ＣＵ０２１３，ＣＵ０２１４，ＣＵ０２１５，ＣＵ０２１６，ＣＵ０２１７，ＣＵ０２１８，ＣＵ０２１９，ＣＵ０２２０，ＣＵ０２２１，ＣＵ０２２２，ＣＵ０２２３，ＣＵ０２２４，ＣＵ０２２５，ＣＵ０２２６，ＣＵ０２２７，ＣＵ０２２８，ＣＵ０２２９，ＣＵ０２３０，ＣＵ０２３１，ＣＵ０２３２，ＣＵ０２３３，ＣＵ０２３４，ＣＵ０２３５，ＣＵ０２３６，ＣＵ０２３７，ＣＵ０２３８，ＣＵ０２３９，ＣＵ０２４０，ＣＵ０２４１，ＣＵ０２４２，ＣＵ０２４３，ＣＵ０２４４，ＣＵ０２４５，ＣＵ０２４６，ＣＵ０２４７，ＣＵ０２４８，ＣＵ０２４９，ＣＵ０２５０，ＣＵ０２５１，ＣＵ０２５２，ＣＵ０２５３，ＣＵ０２５４，ＣＵ０２５５，ＣＵ０２５６，ＣＵ０２５７，ＣＵ０２５８，ＣＵ０２５９，ＣＵ０２６０，ＣＵ０２６１，ＣＵ０２６２，ＣＵ０５００，ＣＵ０５０１，ＣＵ０５０２，ＣＵ０５０３，ＣＵ０５０４，ＣＵ０５０５，ＣＵ０５０６，ＣＵ０５０７，ＣＵ０５０８，ＣＵ０５０９，ＣＵ０５１０，ＣＵ０５１１，ＣＵ０５１２，ＣＵ０５１３，ＣＵ０５１４，ＣＵ０５１５，ＣＵ０５１６，ＣＵ０５１７，ＣＵ０５１８，ＣＵ０５１９，ＣＵ０５２０，ＣＵ０５２１，ＣＵ０５２２，ＣＵ０５２３，ＣＵ０５２４，ＣＵ０５２５，ＣＵ０５２６，ＣＵ０５２７，ＣＵ０５２８，ＣＵ０５２９，ＣＵ０５３０，ＣＵ０５３１，ＣＵ０５３２，ＣＵ０５３３，ＣＵ０５３４，ＣＵ０５３５，ＣＵ０５３６，ＣＵ０５３７，ＣＵ０５３８，ＣＵ０５３９，ＣＵ０５４０，ＣＵ０５４１，ＣＵ０５４２，ＣＵ０５４３，ＣＵ０５４４，ＣＵ０５４５，ＣＵ０５４６，ＣＵ０５４７，ＣＵ０５４８，ＣＵ０５４９，ＣＵ０５５０，ＣＵ０５５１，ＣＵ０５５２，ＣＵ０５５３，ＣＵ０５５４，ＣＵ０５５５，ＣＵ０５５６，ＣＵ０５５７，ＣＵ０５５８，ＣＵ０５５９，ＣＵ０５６０，ＣＵ０５６１，ＣＵ０５６２，ＣＵ０５６３，ＣＵ０５６４，ＣＵ０５６５，ＣＵ０５６６，ＣＵ０５６７，ＣＵ０５６８，ＣＵ０５６９，ＣＵ０５７０，ＣＵ０５７１，ＣＵ０５７２，ＣＵ０５７３，ＣＵ０５７４，ＣＵ０５７５，ＣＵ０５７６，ＣＵ０５７７，ＣＵ０５７８，ＣＵ０５７９，ＣＵ０５８０，ＣＵ０５８１，ＣＵ０５８２，ＣＵ０５８３，ＣＵ０５８４，ＣＵ０５８５，ＣＵ０５８６，ＣＵ０５８７，ＣＵ０５８８，ＣＵ０５８９，ＣＵ０５９０，ＣＵ０５９１，ＣＵ０５９２，ＣＵ０５９３，ＣＵ０５９４，ＣＵ０５９５，ＣＵ０５９６，ＣＵ０５９７，ＣＵ０５９８，ＣＵ０５９９，ＣＵ０６００，ＣＵ０６０１，ＣＵ０６０２，ＣＵ０６０３，ＣＵ０６０４，ＣＵ０６０５，ＣＵ０６０６，ＣＵ０６０７，ＣＵ０６０８，ＣＵ０６０９，ＣＵ０６１０，ＣＵ０６１１，ＣＵ０６１２，ＣＵ０６１３，ＣＵ０６１４，ＣＵ０６１５，ＣＵ０６１６，ＣＵ０６１７，ＣＵ０６１８，ＣＵ０６１９，ＣＵ０６２０，ＣＵ０６２１，ＣＵ０６２２，ＣＵ０６２４，ＣＵ０６２５，ＣＵ０６２６，ＣＵ０６２７，ＣＵ０６２８，ＣＵ０６２９，ＣＵ０６３０，ＣＵ０６３１，ＣＵ０６３２，ＣＵ０６３３，ＣＵ０６３４，ＣＵ０６３５，ＣＵ０６３
    
    ６，ＣＵ０６３７，ＣＵ０６３８，ＣＵ０６３９，ＣＵ０６４０，ＣＵ０６４１，ＣＵ０６４２，ＣＵ０６４３，ＣＵ０６４４，ＣＵ０６４５，ＣＵ０６４６，ＣＵ０６４７，ＣＵ０６４８，ＣＵ０６４９，ＣＵ０６５０，ＣＵ０６５１，ＣＵ０６５２，ＣＵ０６５３，ＣＵ０６５４，ＣＵ０６５５，ＣＵ０６５６，ＣＵ０６５７，ＣＵ０６５８，ＣＵ０６５９，ＣＵ０６６０，ＣＵ０６６１，ＣＵ０６６２，ＣＵ０６６３，ＣＵ０６６４，ＣＵ０６６５，ＣＵ０６６６，ＣＵ０６６７，ＣＵ０６６８，ＣＵ０６６９，ＣＵ０６７０，ＣＵ０６７１，ＣＵ０６７２，ＣＵ０６７３，ＣＵ０６７４，ＣＵ０６７５，ＣＵ０６７６，ＣＵ０６７７，ＣＵ０６７８，ＣＵ０６７９，ＣＵ０６８０，ＣＵ０６８１，ＣＵ０６８２，ＣＵ０６８３，ＣＵ０６８４，ＣＵ０６８５，ＣＵ０６８６，ＣＵ０６８７，ＣＵ０６８８，ＣＵ０６８９，ＣＵ０６９０，ＣＵ０６９１，ＣＵ０６９２，ＣＵ０６９３，ＣＵ０６９４，ＣＵ０６９５，ＣＵ０６９６，ＣＵ０６９７，ＣＵ０６９８，ＣＵ０６９９，ＣＵ０７００，ＣＵ０７０１，ＣＵ０７０２，ＣＵ０７０３，ＣＵ０７０４，ＣＵ０７０５，ＣＵ０７０６，ＣＵ０７０７，ＣＵ０７０８，ＣＵ０７０９，ＣＵ０７１０，ＣＵ０７１１，ＣＵ０７１２，ＣＵ０７１３，ＣＵ０７１４，ＣＵ０７１５，ＣＵ０７１６，ＣＵ０７１７，ＣＵ０７１８，ＣＵ０７１９，ＣＵ０７２０，ＣＵ０７２１，ＣＵ０７２２，ＣＵ０７２３，ＣＵ０７２４，ＣＵ０７２５，ＣＵ０７２６，ＣＵ０７２７，ＣＵ０７２８，ＣＵ０７２９，ＣＵ０７３０，ＣＵ０７３１，ＣＵ０７３２，ＣＵ０７３３，ＣＵ０７３４，ＣＵ０７３５，ＣＵ０７３６，ＣＵ０７３７，ＣＵ０７３８，ＣＵ０７３９，ＣＵ０７４０，ＣＵ０７４１，ＣＵ０７４２，ＣＵ０７４３，ＣＵ０７４４，ＣＵ０７４５，ＣＵ０７４６，ＣＵ０７４７，ＣＵ０７４８，ＣＵ０７４９，ＣＵ０７５０，ＣＵ０７５１，ＣＵ０７５２，ＣＵ０７５３，ＣＵ０７５４，ＣＵ０７５５，ＣＵ０７５６，ＣＵ０７５７，ＣＵ０７５８，ＣＵ０７５９，ＣＵ０７６０，ＣＵ０７６１，ＣＵ０７６２，ＣＵ０７６３，ＣＵ０７６４，ＣＵ０７６５，ＣＵ０７６６，ＣＵ０７６７，ＣＵ０７６８，ＣＵ０７６９，ＣＵ０７７０，ＣＵ０７７１，ＣＵ０７７２，ＣＵ０７７３，ＣＵ０７７４，ＣＵ０７７５，ＣＵ０７７６，ＣＵ０７７７，ＣＵ０７７８，ＣＵ０７７９，ＣＵ０７８０，ＣＵ０７８１，ＣＵ０７８２，ＣＵ０７８３，ＣＵ０７８４，ＣＵ０７８５，ＣＵ０７８６，ＣＵ０７８７，ＣＵ０７８８，ＣＵ０７８９，ＣＵ０７９０，ＣＵ０７９１，ＣＵ０７９２，ＣＵ０７９３，ＣＵ０７９４，ＣＵ０７９５，ＣＵ０７９６，ＣＵ０７９７，ＣＵ０７９８，ＣＵ０７９９，ＣＵ０８００，ＣＵ０８０１，ＣＵ０８０２，ＣＵ０８０３，ＣＵ０８０４，ＣＵ０８０５，ＣＵ０８０６，ＣＵ０８０７，ＣＵ０８０８，ＣＵ０８０９，ＣＵ０８１０，ＣＵ０８１１，ＣＵ０８１２，ＣＵ０８１３，ＣＵ０８１４，ＣＵ０８１５，ＣＵ０８１６，ＣＵ０８１７，ＣＵ０８１８，ＣＵ０８１９，ＣＵ０８２０，ＣＵ０８２１，ＣＵ０８２２，ＣＵ０８２３，ＣＵ０８２４，ＣＵ０８２５，ＣＵ０８２６，ＣＵ０８２７，ＣＵ０８２８，ＣＵ０８２９，ＣＵ０８３０，ＣＵ０８３１，ＣＵ０８３２，ＣＵ０８３３，ＣＵ０８３４，ＣＵ０８３５，ＣＵ０８３６，ＣＵ０８３７，ＣＵ０８３８，ＣＵ０８３９，ＣＵ０８４０，ＣＵ０８４１，ＣＵ０８４２，ＣＵ０８４３，ＣＵ０８４４，ＣＵ０８４５，ＣＵ０８４６，ＣＵ０８４７，ＳＣ０００１，ＳＣ０００２，ＳＣ０００３，ＳＣ０００４，ＳＣ０００５，ＳＣ０００６，ＳＣ０００７，ＳＣ０００８，ＳＣ０００９，ＳＣ００１０，ＣＵ０６２３，ＳＣ００１１，ＳＣ００１２，ＳＣ００１３，ＳＣ００１４，ＳＣ００１５，ＳＣ００１６，ＳＣ００１７，ＳＣ００１８，ＳＣ００１９，ＳＣ００２０，ＳＣ００２１，ＳＣ００２２，ＳＣ００２３，ＳＣ００２４，ＳＣ００２５，ＳＣ００２６，ＳＣ００２７，ＳＣ００２８，ＳＣ００２９，ＳＣ００３０，ＳＣ００３１，ＳＣ００３２，ＳＣ００３３，ＳＣ００３４，ＳＣ００３５，ＳＣ００３６，ＳＣ００３７，ＳＣ００３８，ＳＣ００３９，ＳＣ００４０，ＳＣ００４１，ＳＣ００４２，ＳＣ００４３，ＳＣ００４４，ＳＣ００４５，ＳＣ００４６，ＳＣ００４７，ＳＣ００４８，ＳＣ００４９，ＳＣ００５０，ＳＣ００５１，ＳＣ００５２，ＳＣ００５３，ＳＣ００５４，ＳＣ００５５，ＳＣ００５６，ＳＣ００５７，ＳＣ００５８，ＳＣ００５９，ＳＣ００６０，ＳＣ００６１，ＳＣ００６２，ＳＣ００６３，ＳＣ００６４，ＳＣ００６５，ＳＣ００６６，ＳＣ００６７，ＳＣ００６８，ＳＣ００６９，ＳＣ００７０，ＳＣ００７１，ＳＣ００７２，ＳＣ０１００，ＳＣ０１０１，ＳＣ０１０２，ＳＣ０１０３，ＳＣ０１０４，ＳＣ０１０５，ＳＣ０１０６，ＳＣ０１０７，ＳＣ０１０８，ＳＣ０１０９，ＳＣ０１１０，ＳＣ０１１１，ＳＣ０１１２，ＳＣ０１１３，ＳＣ０１１４，ＳＣ０１１５，ＳＣ０１１６，ＳＣ０１１７，ＳＣ０１１８，ＳＣ０１１９，ＳＣ０１２０，ＳＣ０１２１，ＳＣ０１２２，ＳＣ０１２３，ＳＣ０１２４，ＳＣ０１２５，ＳＣ０１２６，ＳＣ０１２７，ＳＣ０１２８，ＳＣ０１２９，ＳＣ０１３０，ＳＣ０１３１，ＳＣ０１３２，ＳＣ０１３３，ＳＣ０１３４，ＳＣ０１３５，ＳＣ０１３６，ＳＣ０１３７，ＳＣ０１３８，ＳＣ０１３９，ＳＣ０１４０，ＳＣ０１４１，ＳＣ０１４２，ＳＣ０１４３，ＳＣ０１４４，ＳＣ０１４５，ＳＣ０１４６，ＳＣ０１４７，ＳＣ０１４８，ＳＣ０１４９，ＳＣ０１５０，ＳＣ０１５１，ＳＣ０１５２，ＳＣ０１５３，ＳＣ０１５４，ＳＣ０１５５，ＳＣ０１５６，ＳＣ０１５７，ＳＣ０１５８，ＳＣ０１５９，ＳＣ０１６０，ＳＣ０１６１，ＳＣ０１６２，ＳＣ０１６３，ＳＣ０１６４，ＳＣ０１６５，ＳＣ０１６６，ＳＣ０１６７，ＳＣ０１６８，ＳＣ０１６９，ＳＣ０１７０，ＳＣ０１７１，ＳＣ０１７２，ＳＣ０１７３，ＳＣ０１７４，ＳＣ０１７５，ＳＣ０１７６，ＳＣ０１７７，ＳＣ０１７８，ＳＣ０１７９，ＳＣ０１８０，ＳＣ０１８１，ＳＣ０１８２，ＳＣ０１８３，ＳＣ０１８４，ＳＣ０１８５，ＳＣ０１８６，ＳＣ０１８７，ＳＣ０１８８，ＳＣ０１８９，ＳＣ０１９０，ＳＣ０１９１，ＳＣ０１９２，ＳＣ０１９３，ＳＣ０１９４，ＳＣ０１９５，ＳＣ０１９６，ＳＣ０１９７，ＳＣ０１９８，ＳＣ０１９９，ＳＣ０２００，ＳＣ０２０１，ＳＣ０２０２，ＳＣ０２０３，ＳＣ０２０４，ＳＣ０２０５，ＳＣ０２０６，ＳＣ０２０７，ＳＣ０２０８，ＳＣ０２０９，ＳＣ０２１０，ＳＣ０２１１，ＳＣ０２１２，ＳＣ０２１３，ＳＣ０２１４，ＳＣ０２１５，ＳＣ０２１６，ＳＣ０２１７，ＳＣ０２１８，ＳＣ０２１９，ＳＣ０２２０，ＳＣ０２２１，ＳＣ０２２２，ＳＣ０２２３，ＳＣ０２２４，ＳＣ０２２５，ＳＣ０２２６，ＳＣ０２２７，ＳＣ０２２８，ＳＣ０２２９，ＳＣ０２３０，ＳＣ０２３１，及びＳＣ０２３２からなる群から選択される構造を有する、化合物。
28. 医薬組成物であって、
    請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
29. 前記医薬組成物が、経口送達用に製剤化される、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 前記医薬組成物が、液体、錠剤、丸薬、及びカプセルからなる群から選択されるフォーマットを含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
31. 生命システムにおいて補体活性を阻害する方法であって、前記生命システムをＣ５阻害剤と接触させることを含み、前記Ｃ５阻害剤が、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、方法。
32. 前記Ｃ５阻害剤が、約０．０１ｎＭ～約１０，０００ｎＭのＣ５との会合の平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する、請求項３１に記載の方法。
33. 前記Ｃ５阻害剤が、約０．０１ｎＭ～約５，０００ｎＭの半数阻害濃度（ＩＣ５０）で赤血球溶解を阻害する、請求項３１又は３２に記載の方法。
34. 前記生命システムが、細胞、組織、臓器、及び体液のうちの１つ又は複数を含む、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記生命システムが対象を含み、前記対象が哺乳動物である、請求項３１から３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記対象がヒトである、請求項３５に記載の方法。
37. 対象の補体活性を阻害する方法であって、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２８から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
38. 前記補体活性がＣ５活性を含む、請求項３７に記載の方法。
39. 対象の補体関連適応症を治療する方法であって、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項２８から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
40. 前記補体関連適応症が、発作性夜間ヘモグロビン尿症、炎症適応症、創傷、損傷、自己免疫適応症、肺適応症、心血管適応症、神経学的適応症、腎臓関連適応症、眼適応症及び妊娠関連適応症からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
41. 前記投与が、静脈内、皮下、経口、又は局所投与を含む、請求項３９又は４０に記載の方法。
42. 前記対象が、エクリズマブによる治療に抵抗性である、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記対象が、エクリズマブで以前に治療されている、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の方法。
44. Ｃ５相互作用化合物であって、Ｃ５に結合し、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物を含む、Ｃ５相互作用化合物。
45. 前記Ｃ５相互作用化合物が、Ｃ５の少なくとも１つのシステイン残基に結合する、請求項４４に記載のＣ５相互作用化合物。
46. 前記Ｃ５相互作用化合物が、Ｃ５切断を阻害する、請求項４４又は４５に記載のＣ５相互作用化合物。
47. 前記Ｃ５相互作用化合物が、約１０μＭ～約５００μＭの速度論的溶解度値を示し、前記速度論的溶解度値が、０．５Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４中の溶解度に対して決定される、請求項４４から４６のいずれか一項に記載のＣ５相互作用化合物。
48. 前記速度論的溶解度値が、約２０μＭ～約５０μＭである、請求項４７に記載のＣ５相互作用化合物。
49. 前記Ｃ５相互作用化合物が、約０．１×１０^－６ｃｍ／秒～約３０×１０^－６ｃｍ／秒の細胞単層を横切る移動についての見かけの透過性（Ｐ_ａｐｐ）値を示し、前記Ｐ_ａｐｐ値が、メイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞単層を横切る頂端から基底外側への移動を測定することによって決定される、請求項４４から４８のいずれか一項に記載のＣ５相互作用化合物。
50. 前記Ｃ５相互作用化合物が、約５～約１５０の流出比を示し、前記流出比が、前記ＭＤＣＫ細胞単層を横切る頂端から基底外側への移動（Ｐ_ａｐｐＡ－Ｂ）についてのＰ_ａｐｐ値を得ることと、前記ＭＤＣＫ細胞単層を横切る基底外側から頂端への移動（Ｐ_ａｐｐＢ－Ａ）についてのＰ_ａｐｐ値を得ることと、Ｐ_ａｐｐＡ－Ｂ対Ｐ_ａｐｐＢ－Ａの比を計算することとによって決定される、請求項４９に記載のＣ５相互作用化合物。
    

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