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JP2022530674A - 抗ｐｄ－ｌ１抗体を用いたがんの処置方法 - Google Patents

抗ｐｄ－ｌ１抗体を用いたがんの処置方法 Download PDF

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JP2022530674A JP2021564939A JP2021564939A JP2022530674A JP 2022530674 A JP2022530674 A JP 2022530674A JP 2021564939 A JP2021564939 A JP 2021564939A JP 2021564939 A JP2021564939 A JP 2021564939A JP 2022530674 A JP2022530674 A JP 2022530674A
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Abstract

Figure 2022530674000001
本開示は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を患者に投与することによってがんを処置することに関する方法、使用及びキットに関する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間毎に８４０ｍｇ又は４週間毎に１６８０ｍｇで２サイクル以上投与される。
【選択図】図３１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年５月３日に出願された米国仮出願第６２／８４３，２３３号の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：コンピュータ可読形態（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｒｅａｄａｂｌｅ ｆｏｒｍ：ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０４５０４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２０年４月１７日、サイズ：２４ＫＢ）。
技術分野
本開示は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を投与することによってがんを処置することに関する方法、使用及びキットに関する。
ＰＤ－Ｌ１は多くのがんで過剰発現し、しばしば、予後不良と関連する（Ｏｋａｚａｋｉ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｉｍｍｕｎ．２００７ １９（７）：８１３）（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＲＨ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６，６６（７）：３３８１）。興味深いことに、腫瘍浸潤Ｔリンパ球の大半は、正常組織中のＴリンパ球及び末梢血Ｔリンパ球とは対照的に、ＰＤ－１を主に発現し、腫瘍反応性Ｔ細胞でのＰＤ－１の上方制御が抗腫瘍免疫応答障害に寄与し得ることを示す（Ｂｌｏｏｄ ２００９ １１４（８）：１５３７）。これは、Ｔ細胞活性化の減衰及び免疫監視の回避をもたらす、ＰＤ－１発現Ｔ細胞と相互作用するＰＤ－Ｌ１発現腫瘍細胞によって媒介されるＰＤ－Ｌ１シグナル伝達の利用に起因し得る（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ ２００２）（Ｋｅｉｒ ＭＥ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７）。したがって、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用の阻害により、ＣＤ８＋Ｔ細胞媒介性の腫瘍死滅が増強され得る。
ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（アテゾリズマブ）は、２つの重鎖及び２つの軽鎖からなるヒト化免疫グロブリンＧ１モノクローナル抗体である。アテゾリズマブは、腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣ）及び腫瘍細胞上のヒトプログラム死－リガンド１（ＰＤＬ－１）を標的とし、いずれもＴ細胞に阻害シグナルを提供することができる、その受容体プログラム死－１（ＰＤ－１）及びＢ７．１との相互作用を阻害する。アテゾリズマブは、２ＬのＮＳＣＬＣ、２Ｌの転移性ＵＣ、及び／又は１Ｌのシスプラチン不適格の転移性ＵＣの処置のための単剤療法として７１を超える国で承認されている。例えば、アテゾリズマブは、以下の適応症について米国又は欧州で承認されている：事前の白金含有化学療法後の局所進行性若しくは転移性の尿路上皮癌（ＵＣ）を有する、又はシスプラチンが不適格であるとされ、その腫瘍がＰＤ－Ｌ１発現≧５％を有する成人患者の処置、事前の化学療法後の局所進行性若しくは転移性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する成人患者の処置；シスプラチン含有化学療法に適格でなく、その腫瘍がＰＤ－Ｌ１（腫瘍面積の≧５％を覆うＰＤ－Ｌ１染色ＩＣ）を発現する、又は腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現のレベルにかかわらず白金含有化学療法に適格でない、又は任意の白金含有化学療法の期間中若しくは期間後、又はネオアジュバント化学療法若しくはアジュバント化学療法の１２ヶ月以内に疾患進行を有する局所進行性又は転移性のＵＣを有する患者の処置；並びに白金含有化学療法中又はその後に疾患が進行した転移性ＮＳＣＬＣを有する患者の処置。アテゾリズマブはまた、単剤療法として、肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、及び乳がんを含む複数の固形腫瘍及び血液腫瘍を有する患者を処置するための他の標的化剤及び細胞毒性剤と組み合わせて開発されている。
アテゾリズマブについて現在承認されている全ての適応症は、疾患の進行又は許容できない毒性が生じるまで、３週間毎（ｑ３ｗ）の静脈内（ＩＶ）注入として１２００ｍｇの用量で承認されている。
特許出願、特許公報、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、各個々の参考文献が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
１２００ｍｇ ｑ３ｗ以外の投与スケジュールは、アテゾリズマブを含む単剤療法及び併用療法に対してより大きな柔軟性を提供するであろう。例えば、承認されたｑ３ｗスケジュールと同様のレベルの有効性及び安全性を提供する４週間毎の投与を伴うアテゾリズマブ投与スケジュールは、特に維持期治療の一部として、より大きな患者の利便性を可能にする。
いくつかの態様では、ヒト患者のがんを処置する又は進行を遅延させるための方法、キット及び使用であって、ヒト患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１６８０ｍｇの用量で２回以上の４週間又は２８日間のサイクルで投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２回以上の４週間又は２８日間のサイクルの各々で１６８０ｍｇ／サイクルの用量で投与する（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に４週間毎又は２８日毎に１回投与する）方法、キット及び使用が本明細書で提供される。
いくつかの態様では、ヒト患者のがんを処置する又は進行を遅延させるための方法、キット及び使用であって、ヒト患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を８４０ｍｇの用量で２回以上の２週間又は１４日間のサイクルで投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２回以上の２週間又は１４日間のサイクルの各々で８４０ｍｇ／サイクルの用量で投与する（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に２週間毎又は１４日毎に１回投与する）方法、キット及び使用が本明細書で提供される。
いくつかの態様では、本開示は、がんを有するヒト患者を処置する方法であって、２週間毎に８４０ｍｇの用量、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２週間又は４週間のサイクルの各々の１日目に投与する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の維持期に患者に投与する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期に患者に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、追加の治療剤を患者に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、がんの標準治療である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は静脈内注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は６０分かけて静脈内注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、最初の注入において６０分間にわたる静脈内注入によって患者に投与され、最初の注入が許容される場合、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、後の注入において３０分間にわたる静脈内注入によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は３０分かけて静脈内注入によって患者に投与される。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣がん、黒色腫、及び膀胱がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん又は小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは局所進行性又は転移性である。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌である。
いくつかの実施形態では、ヒト患者は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与前に白金含有化学療法で処置されている。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、白金含有化学療法に対して不適格である。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与前にアジュバント化学療法又はネオアジュバント化学療法で処置されている。
いくつかの実施形態では、がんが局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんであり、患者は抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与前に化学療法で処置されている。
いくつかの実施形態では、患者のがんからのサンプルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）によってアッセイした場合、ＰＤ－Ｌ１を発現し、腫瘍領域の１％以上を覆う腫瘍浸潤免疫細胞を含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有する成人ヒト患者である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有する成人ヒト患者であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、事前の白金含有化学療法後にヒト患者に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有する成人ヒト患者であり、ヒト患者はシスプラチン不適格と見なされ、その腫瘍はＰＤ－Ｌ１発現≧５％を有する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有し、該ヒト患者はシスプラチン含有化学療法に適格ではなく、米国ＦＤＡ承認試験によって決定される場合、その腫瘍（複数可）がＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍領域の５％以上を覆うＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有し、該ヒト患者は、ＰＤ－Ｌ１状態にかかわらず、いかなる白金含有化学療法にも適格ではない。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有し、該ヒト患者は、任意の白金含有化学療法の期間中若しくはその後、又はネオアジュバント化学療法若しくはアジュバント化学療法の１２ヶ月以内に疾患進行を有する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有し、該ヒト患者は事前の白金含有化学療法を受けている。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有し、該ヒト患者はシスプラチン不適格と見なされ、その腫瘍はＰＤ－Ｌ１発現≧５％を有する。いくつかの実施形態では、ヒト患者は成人である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する成人ヒト患者であり、該方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンの投与を含み、該方法は第一選択処置である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する成人ヒト患者であり、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣはＥＧＦＲ突然変異体又はＡＬＫ陽性であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンの投与を含む該方法は、白金含有療法、例えば、カルボプラチン、ベバシズマブ、ビンフルニン、ドセタキセル又はパクリタキセル等の適切な標的療法の失敗後にのみ示される。いくつかの実施形態では、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣはＥＧＦＲ突然変異体である。いくつかの実施形態では、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣはＡＬＫ陽性である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、事前の化学療法後に局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣを有する成人ヒト患者であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与を含む方法は単剤療法に適応される。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、事前の化学療法後に局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣを有する成人ヒト患者であり、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣはＥＧＦＲ突然変異体又はＡＬＫ陽性であり、ヒト患者は、本明細書に記載される方法を実施する前に、白金含有療法、例えば、カルボプラチン、ベバシズマブ、ビンフルニン、ドセタキセル、又はパクリタキセル等の標的療法を受けた。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常のない転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノムを有しない転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有し、該方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンの投与を含むことを含み、該方法は第一選択処置である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は転移性ＮＳＣＬＣを有し、該ヒト患者は白金含有化学療法の間又は後に進行し、適応症は単剤としての抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有する転移性ＮＳＣＬＣを有し、ヒト患者は、非小細胞肺がんの標的療法に失敗し、該方法は、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は転移性非小細胞肺がんを有し、ヒト患者は白金含有化学療法の間又は後に進行した。いくつかの実施形態では、上記方法は、ヒト患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を単剤として投与することを含む。ヒト患者がＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有するいくつかの実施形態では、患者は標的療法の際に進行があった。ヒト患者がＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有するいくつかの実施形態では、患者はＦＤＡ承認治療の際に進行があった。
本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有し、該ヒト患者は、事前の化学療法を受けている。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、局所進行性又は転移性のトリプルネガティブ乳がんを有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、切除不能な局所進行性又は転移性のトリプルネガティブ乳がんである局所進行性又は転移性のトリプルネガティブ乳がんを有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＦＤＡ承認試験によって決定される場合、ＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍面積の１％以上を覆う任意の強度のＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）腫瘍を有する。
別の態様では、本開示は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有するヒト患者を処置する方法であって、２週間毎に８４０ｍｇの用量、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体を患者に投与することを含み、該抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）シスプラチン含有化学療法に対して不適格であり、かつ、その腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍領域の５％以上を覆うＰＤ－Ｌ１染色された腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）か、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１の状態にかかわらず、いかなる白金含有化学療法に対しても不適格であるか、あるいは（ｉｉｉ）任意の白金含有化学療法の期間中若しくは期間後に、又はネオアジュバント化学療法若しくはアジュバント化学療法の１２ヶ月以内に疾患進行を有する。
別の態様では、本開示は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有するヒト患者を処置する方法であって、２週間毎に８４０ｍｇの用量、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体を単剤として患者に投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、（ｉ）白金含有化学療法の期間中又は期間後に転移性ＮＳＣＬＣ及び疾患進行を有するか、又は（ｉｉ）ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム腫瘍異常を有する。
別の態様では、本開示は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有するヒト患者を処置する方法であって、（ａ）３週間毎に１２００ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて、パクリタキセル及びカルボプラチンの４～６サイクルにわたって患者に投与すること、並びに（ｂ）ベバシズマブが中止される場合、患者に２週間毎に８４０ｍｇ又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を患者に投与すること、を含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列と、ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常のない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する。いくつかの実施形態では、上記方法は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム腫瘍異常を伴わない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣに対する第一選択処置のためのものである。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは１５ｍｇ／ｋｇで投与され、パクリタキセルは１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２で投与され、カルボプラチンはＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分で投与され、
別の態様では、本開示は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を有するヒト患者を処置する方法であって、（ａ）３週間毎に１２００ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて、カルボプラチン及びエトポシドの４サイクルにわたって患者に投与すること、並びに（ｂ）（ａ）の完了後、２週間毎に８４０ｍｇ又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を患者に投与すること、を含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を有する。いくつかの実施形態では、各２１日間のサイクルの１日目にカルボプラチンをＡＵＣ５ｍｇ／ｍＬ／分で投与し、１日目、２日目及び３日目にエトポシドを１００ｍｇ／ｍ２で静脈内投与する。いくつかの実施形態では、処置は第一選択処置のためのものである。
別の態様では、本開示は、切除不能な局所進行性又は転移性のＴＮＢＣを有するヒト患者を処置する方法であって、ヒト患者に２週間毎に８４０ｍｇの用量で抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、該方法が、毎週日に１００ｍｇ／ｍ２の用量でヒト患者にパクリタキセルを投与することを更に含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記方法は、ヒト患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２８日間のサイクルの１日目及び１５日目に８４０ｍｇの用量で投与すること、並びにヒト患者にタンパク質結合パクリタキセルを２８日間のサイクルの１日目、８日目及び１５日目に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、ＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍面積の１％以上を覆うＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）腫瘍を有する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、がんは乳がん（例えば、切除不能な局所進行性又は転移性のＴＮＢＣ）であり、該方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせてタキサン（例えば、パクリタキセル又はタンパク質結合パクリタキセル）を投与することを更に含む。
本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、静脈内注入によって患者に投与される。本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、６０分間にわたる静脈内注入によって患者に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、最初の注入において６０分間にわたる静脈内注入によって患者に投与され、最初の注入が許容される場合、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、後の注入において３０分間にわたる静脈内注入によって患者に投与される。本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３０分間にわたる静脈内注入によって患者に投与される。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、患者は成人患者である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１配列ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）、ＨＶＲ－Ｈ２配列ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）、及びＨＶＲ－Ｈ３配列ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）を含む重鎖と、ＨＶＲ－Ｌ１配列ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）、ＨＶＲ－Ｌ２配列ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）、及びＨＶＲ－Ｌ３配列ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）を含む軽鎖とを含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメインを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の軽鎖が、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）の配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
別の態様において、本開示は、本明細書中に記載される方法のいずれか１つにおいて使用するための単位用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を薬学的に許容可能な担体中に含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の単位用量は８４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の単位用量は、薬学的に許容可能な担体を含む１４ｍＬの溶液中に提供される。
本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの１つ、いくつか、又は全てを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができることを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様は、当業者に明らかであろう。本発明のこれら及び他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態によって更に説明される。
特許又は出願ファイルには、カラーで作成された少なくとも１つの図面が含まれている。カラー図面（複数可）を含む本特許又は特許出願公開のコピーは、申請に応じて、必要な手数料を支払うことにより、米国特許庁から提供されることになる。
図１は、アテゾリズマブのｐｏｐＰＫモデルについて同定された統計学的に有意なパラメータ－共変量関係を示す。ＢＷＴ＝体重（ｋｇ）；ｉは特定の患者を示す；ＡＬＢＵ＝アルブミン（ｇ／Ｌ）；腫瘍負荷量（ｍｍ）；抗治療抗体のＡＴＡＧ＝ベースライン後の状態。
図２は、アテゾリズマブ定常状態曝露パラメータＡＵＣｓｓ（左）、Ｃｍ ａｘ，ｓｓ（中央）及びＣｍｉｎ，ｓｓ（右）に対する共変量（ＢＷ、アルブミン、腫瘍負荷量、性別、Ａｔａｇ）の効果を比較する感受性プロットを提供する。共変量効果は、ＢＷを除いて典型的な患者からの曝露の３０％を超える変化を誘発しなかった。Ａｔａｇ＝抗治療抗体のベースライン後の状態；ＡＵＣｓｓ＝定常状態における血清濃度時間曲線下面積；Ｃｍａｘ，ｓｓ＝定常状態での最大観察血清濃度；Ｃｍｉｎ，ｓｓ＝定常状態での最小観察血清濃度。黒い縦線及び値によって表される最終モデル推定値は、中央値に等しい共変量を有する典型的な患者（男性）におけるアテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗの予測された定常状態曝露を指す。灰色領域、暗い領域及び明るい領域は、それぞれベースからの変化の２０％及び３０％を表す。上のバーは、１２００ｍｇ ｑ３ｗを投与された集団にわたる１０及び９０パーセンタイル（［ｐ１０－ｐ９０］）曝露範囲を示す。各水平バーは、曝露メトリックに対する単一の共変量の影響を表す。バーの左端のラベルは、共変量分布の１０パーセンタイル及び９０パーセンタイル（［ｐ１０－ｐ９０］）の値で評価されている共変量を表す。各バーの長さは、アテゾリズマブ曝露に対するその特定の共変量の潜在的な影響を表し、ベースからの曝露の変化率（青色値）を示す。
図３Ａ～図３Ｂは、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０（図３Ａ）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１（図３Ｂ）臨床試験からのアテゾリズマブデータの第Ｉ相集団薬物動態（ｐｏｐＰＫ）モデルを使用した予測値補正視覚的事後予測性能評価（ｐｃＶＰＣｓ）を提供する。ｐｃＶＰＣは、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルがＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１からの全患者のアテゾリズマブＰＫデータを予測するのに適切であることを示唆した。ＣＩ＝信頼区間
図４Ａ～図４Ｂは、ＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ及びＰＯＰＬＡＲ（図４Ａ）、並びにＯＡＫ（図４Ｂ）臨床試験からのプールされたアテゾリズマブデータの第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルを使用した予測値補正視覚的事後予測性能評価（ｐｃＶＰＣｓ）を提供する。試験によるｐｃＶＰＣｓは、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルが、ＢＩＲＣＨ（全てのコホート）並びにＦＩＲ（全てのコホート）及びＯＡＫにおけるアテゾリズマブＰＫデータを予測するのに適切であることを示唆した。ＰＯＰＬＡＲでは集団レベルの予測及び残差が負になる傾向が観察されたが、この傾向は個々の予測及び残差で解消され、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルが全ての研究において個々のパラメータの信頼性の高いロバストなベイズ推定を可能にしたことを示している。ＣＩ＝信頼区間
図５Ａ～図５Ｃは、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗを受けているＩＭｖｉｇｏｒ２１０の１Ｌシスプラチン不適格の尿路上皮癌患者についての、アテゾリズマブ曝露メトリックサイクル１ ＡＵＣ（図５Ａ）、サイクル１ Ｃｍｉｎ（図５Ｂ）及びＡＵＣｓｓ（図５Ｃ）に対する客観的奏効率のロジスティック回帰を提供する。奏効確率とアテゾリズマブ曝露との間に、検討された曝露メトリクスのいずれとも統計的に有意なＥＲ関係はなかった１Ｌ＝第一選択；ＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｍｉｎ＝サイクルの最小濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態における曲線下面積；ＣＩ＝信頼区間；ＣＲ＝完全奏効；Ｎ＝患者数；ｐ＝奏効者の割合対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ＰＲ＝部分奏効；ｑ３ｗ＝３週間毎。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における奏効者の割合及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字は、患者応答事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図６Ａ～図６Ｃは、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗを受けているＩＭｖｉｇｏｒ２１０の２Ｌ尿路上皮癌患者についての、アテゾリズマブ曝露メトリックサイクル１ ＡＵＣ（図６Ａ）、サイクル１ Ｃｍｉｎ（図６Ｂ）及びＡＵＣｓｓ（図６Ｃ）に対する客観的奏効率のロジスティック回帰を提供する。奏効確率とアテゾリズマブ曝露との間に、検討された曝露メトリクスのいずれとも統計的に有意なＥＲ関係はなかった２Ｌ＝第二選択；ＡＵＣ＝曲線下面積；サイクルのＣｍｉｎ＝最小濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態における曲線下面積；ＣＩ＝信頼区間；ＣＲ＝完全奏効；Ｎ＝患者数；ｐ＝奏効者の割合対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ＰＲ＝部分奏効；ｑ３ｗ＝３週間毎。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における奏効者の割合及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字は、患者応答事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図７は、１２００ｍｇのアテゾリズマブを投与されたＩＭｖｉｇｏｒ２１１における２Ｌ尿路上皮癌を有する患者のアテゾリズマブ曝露メトリックサイクル１ ＡＵＣに対する客観的奏効率のロジスティック回帰を提供する。統計学的に有意なＥＲ関係（サイクル１ ＡＵＣ）は、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗ後のＯＲＲでは特定されなかった。２Ｌ＝第二選択；ＡＵＣ＝曲線下面積；ＣＩ＝信頼区間；ＣＲ＝完全奏効；Ｎ＝患者数；ｐ＝奏効者の割合対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ＰＲ＝部分奏効；ｑ３ｗ＝３週間毎。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における奏効者の割合及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字は、患者応答事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図８Ａ～図８Ｄは、１２００ｍｇのアテゾリズマブｑ３ｗを受けているＢＩＲＣＨのＮＳＣＬＣ患者についての、客観的奏効率対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ Ｃｍｉｎ（図８Ａ）、サイクル１ ＡＵＣ（図８Ｂ）、ＡＵＣｓｓ（図８Ｃ）、及び対患者体重（図８Ｄ）のロジスティック回帰を提供する。ＢＩＲＣＨについては、アテゾリズマブ曝露による奏効確率の増加傾向に関連する曝露メトリクスのうち、ＡＵＣｓｓに関連するｐ値が最も低かった（ｐ＝０．０００５３４３）。ＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｍｉｎ＝サイクルの最小濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態における曲線下面積；ＣＩ＝信頼区間；Ｃｍｉｎ＝サイクルの最小濃度；ＣＲ＝完全奏効；ＩＣ＝免疫細胞；ＰＲ＝部分奏効；Ｎ＝患者数；ｐ＝奏効者の割合対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ｑ３ｗ＝３週間毎。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における奏効者の割合及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字は、患者応答事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図９Ａ～図９Ｄは、１２００ｍｇのアテゾリズマブｑ３ｗを受けているＯＡＫのＮＳＣＬＣ患者についての、客観的奏効率対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ Ｃｍｉｎ（図９Ａ）、サイクル１ ＡＵＣ（図９Ｂ）、ＡＵＣｓｓ（図９Ｃ）、及び対患者体重（図９Ｄ）のロジスティック回帰を提供する。ＯＡＫについては、アテゾリズマブ曝露による奏効確率の増加傾向に関連する曝露メトリクスのうち、ＡＵＣｓｓに関連するｐ値が最も低かった。ＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｍｉｎ＝サイクルの最小濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態における曲線下面積；ＣＩ＝信頼区間；Ｃｍｉｎ＝サイクルの最小濃度；ＣＲ＝完全奏効；ＩＣ＝免疫細胞；ＰＲ＝部分奏効；Ｎ＝患者数；ｐ＝奏効者の割合対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ｑ３ｗ＝３週間毎。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における奏効者の割合及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字は、患者応答事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図１０Ａ～図１０Ｃは、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗを投与されたＰＯＰＬＡＲ中のＮＳＣＬＣ患者についての、アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ Ｃｍｉｎ（図１０Ａ）、サイクル１ ＡＵＣ（図１０Ｂ）及びＡＵＣｓｓ（図１０Ｃ）に対する客観的奏効率のロジスティック回帰を提供する。奏効確率とアテゾリズマブ曝露との間に、検討された曝露メトリクスのいずれとも統計的に有意なＥＲ関係はなかったＡＵＣ＝曲線下面積；Ｃｍｉｎ＝サイクルの最小濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態における曲線下面積；ＣＩ＝信頼区間；ＣＲ＝完全奏効；Ｎ＝患者数；ｐ＝奏効者の割合対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ＰＲ＝部分奏効；ｑ３ｗ＝３週間毎。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における奏効者の割合及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字は、患者応答事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図１１Ａ～図１１Ｂは、予後因子の不均衡を補正した後の全生存（ＯＳ）モデルのシミュレーションを提供する。ＡＵＣｓｓ ３分位数及びドセタキセル群にわたる予後因子（転移部位の数及びアルブミンレベル）の不均衡を補正した後のＰＯＰＬＡＲのＮＳＣＬＣ患者に対するＯＳモデルのシミュレーション（図１１Ａ）は、全ての患者がアテゾリズマブ処置から利益を得ることを示唆した。ＡＵＣｓｓの３分位数及びドセタキセル群にわたる予後因子（ベースラインＢＳＬＤ、アルブミン、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、及びＬＤＨレベル）の不均衡の補正後のＯＡＫのＮＳＣＬＣ患者に対するＯＳモデルのシミュレーション（図１１Ｂ）は、全ての患者がアテゾリズマブによる処置から利益を得ることを示唆した。ＡＵＣｓｓ＝中央値及び定常状態でのμｇ．日／ｍＬの単位の曲線下面積の範囲；ＨＲ＝ハザード比、ＣＩ＝信頼区間；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ｑ３ｗ＝３週間毎。
図１２は、１２００ｍｇのアテゾリズマブｑ３ｗを投与されたＯＡＫ中のＮＳＣＬＣ患者についてのＢＷの四分位によるＯＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットを提供する。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットは、体重の重い患者が体重の軽い患者と同様のＯＳを有することを示唆している。Ｎ＝患者数；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＯＳ＝全生存期間；Ｑ１＝第１四分位数；Ｑ２＝第２四分位数；Ｑ３＝第３四分位数；Ｑ４＝第４四分位；ｑ３ｗ＝３週間毎；区間表記の場合、ａは含まれ、ｂは除外される。実線及び点線はＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定値である。十字は打ち切られた観察値である。
図１３Ａ～図１３Ｂは、局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣ又はＵＣを有するプール患者についての奏効（ＣＲ＋ＰＲ）対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図１３Ａ）及びサイクル１ Ｃｍｉｎ（図１３Ｂ）の割合のロジスティック回帰を提供する。図１３Ａでは、見やすくするため、１つの極端なＡＵＣ値（１５，０００μｇ／日／ｍＬ超）がプロット上に表示されていない。奏効者の割合対曝露のロジスティック回帰からのＷａｌｄＰ値が表示される。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％ＰＩを表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における奏効者の割合及び９５％ＣＩを表し、縦線は曝露四分位の限界である。クロスマーキング（ｘ）は、応答事象（０：なし、１：あり）を表す。三角形及び両矢印は、アテゾリズマブ１２００ｍｇを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間のそれぞれの平均曝露及び曝露間隔を表す。サイクル１のＡＵＣは、処置開始後の最初の３週間のＡＵＣに対応し、サイクル１のデータのみに基づいて推定されたＰＫパラメータに対応する。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍｉｎ＝最小（トラフ）血清アテゾリズマブ濃度；ＣＲ＝完全奏効；Ｎ＝患者数；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＰＩ＝予測間隔；ＰＫ＝薬物動態；ＰＲ＝部分奏効；ＵＣ＝尿路上皮癌。
図１４Ａ～図１４Ｂは、ＡＵＣ（サイクル１、μｇ．日／ｍＬ）四分位によるＯＳ分布のシミュレーションにおけるＴＧＩ－ＯＳモデルの検証を提供する。ＯＡＫ（ＮＳＣＬＣ）（図１４Ａ）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１（ＵＣ）（図１４Ｂ）から打ち切りデータ（＋記号）を用いて観察されたＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ ＯＳ分布をプロットする。斜線領域は、ＯＳ分布の９５％ＰＩを表す。間隔表記形式［ａ，ｂ）の場合、ａ≦ｘ＜ｂであるように、ａが含まれ、ｂが除外される。ＡＵＣ濃度－時間曲線下面積（０～２１日間）、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＯＳ＝全生存期間；ＰＩ＝予測間隔；ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害；ＵＣ＝尿路上皮癌。
図１５Ａ～図１５Ｂは、元の共変量を有する患者についてサイクル１ ＡＵＣ四分位によってＨＲ（アテゾリズマブ対比較薬）をシミュレートする際のＴＧＩ－ＯＳモデルの検証を提供する。ＯＡＫ（ＮＳＣＬＣ）（図１５Ａ）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１（ＵＣ）（図１５Ｂ）からのＯＳ ＨＲのフォレストプロットを示す。観察されたＨＲは正方形として示され、モデル予測されたＨＲは菱形として示され、バーは９５％ＰＩ（１０００個の複製）を示す。Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｈｅｍｏ＝化学療法；Ｃｍｉｎ＝最小（トラフ）血清アテゾリズマブ濃度；Ｄｏｃｅ＝ドセタキセル；ＨＲ＝ハザード比；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＯＳ＝全生存期間；ＰＩ＝予測間隔；ＴＧＩ＝腫瘍増殖阻害；ＵＣ＝尿路上皮癌。
図１６Ａ～図１６Ｂは、共変量中央値を有する患者についてのサイクル１ ＡＵＣ四分位による予測ＯＳ ＨＲ（アテゾリズマブ対比較薬）を提供する。ＯＡＫ（ＮＳＣＬＣ）（図１６Ａ）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１（ＵＣ）（図１６Ｂ）からのＯＳ ＨＲのフォレストプロットを示す。モデル予測ＨＲは菱形として示され、バーは９５％ＰＩを示す（１０００個の複製）。Ａｔｅｚｏ＝アテゾリズマブ；ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｈｅｍｏ＝化学療法；Ｄｏｃｅ＝ドセタキセル；ＨＲ＝ハザード比；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＯＳ＝全生存期間；ＰＩ＝予測間隔；ＵＣ＝尿路上皮癌。
図１７Ａ～図１７Ｃは、アテゾリズマブ用量１５ｍｇ／ｋｇ及び１２００ｍｇ ｑ３ｗについての試験ＰＣＤ４９８９ｇ（尿路上皮癌コホート）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１０（コホート１及び２）における患者についての、グレード≧３のＡＥを経験している患者の割合対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図１７Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図１７Ｂ）及びＡＵＣｓｓ（図１７Ｃ）のロジスティック回帰を提供する。ＡＥＧ３５（グレード≧３のＡＥ）の発生率の分析は、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝血清中の最大濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態でのＡＵＣ；ＡＥ＝有害事象；ＣＩ＝信頼区間；Ｎ＝患者数；ｐ＝発生率対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ｑ３ｗ＝３週間毎。太い実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における発生率及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字はＡＥ（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図１８Ａ～図１８Ｂは、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗを受けている試験ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の患者について、グレード≧３のＡＥを経験している患者の割合対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図１８Ａ）及びサイクル１ Ｃｍａｘ（図１８Ｂ）のロジスティック回帰を提供する。ＡＥＧ３５の発生率の分析は、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝血清中の最大濃度；ＡＥ＝有害事象；ＣＩ＝信頼区間；Ｎ＝患者数；ｐ＝発生率対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ｑ３ｗ＝３週間毎。太い実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における発生率及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字はＡＥ（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図１９Ａ～図１９Ｃは、アテゾリズマブ用量１５ｍｇ／ｋｇ及び１２００ｍｇ ｑ３ｗについての試験ＰＣＤ４９８９ｇ（尿路上皮癌コホート）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１０（コホート１及び２）における患者についての、ＡＥＳＩを経験している患者の割合対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図１９Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図１９Ｂ）及びＡＵＣｓｓ（図１９Ｃ）のロジスティック回帰を提供する。ＡＥＳＩの発生率は、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝血清中の最大濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態でのＡＵＣ；ＡＥＳＩ＝特に注目すべき有害事象；Ｎ＝患者数；ｐ＝発生率対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ｑ３ｗ＝３週間毎。太い実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における発生率及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字はＡＥ事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図２０Ａ～図２０Ｂは、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗを受けている試験ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の患者について、ＡＥＳＩを経験している患者の割合対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図２０Ａ）、及びサイクル１ Ｃｍａｘ（図２０Ｂ）のロジスティック回帰を提供する。ＡＥＳＩの発生率の分析は、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝血清中の最大濃度；ＡＥＳＩ＝特に注目すべき有害事象；Ｎ＝患者数；ｐ＝発生率対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値；ｑ３ｗ＝３週間毎。太い実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における発生率及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字はＡＥ事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図２１Ａ～図２１Ｃは、試験ＰＣＤ４９８９（ＮＳＣＬＣコホート）、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ及びＦＩＲにおけるアテゾリズマブの用量１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇについて、１２００ｍｇ固定用量を含め、グレード≧３対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図２１Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図２１Ｂ）及びＡＵＣｓｓ（図２１Ｃ）のＡＥを経験している患者の割合のロジスティック回帰を提供する。ＡＥＧ３５の発生率の分析は、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝血清中の最大濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態でのＡＵＣ；ＡＥ＝有害事象；ＡＥＧ３５＝グレード３～５の有害事象；ＣＩ＝信頼区間；Ｎ＝患者数；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ｐ＝発生率対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値。太い実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における発生率及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字はＡＥ事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図２２Ａ～図２２Ｃは、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗを投与された試験ＯＡＫにおけるＮＳＣＬＣ患者について、グレード≧３のＡＥを経験している患者の割合対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図２２Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図２２Ｂ）、又はＡＵＣｓｓ（図２２Ｃ）のロジスティック回帰を提供する。ＡＥＧ３５の発生率の分析は、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝血清中の最大濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態でのＡＵＣ；ＡＥ＝有害事象；ＡＥＧ３５＝グレード３～５の有害事象；ＣＩ＝信頼区間；Ｎ＝患者数；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ｐ＝発生率対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値。太い実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における発生率及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字はＡＥ事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図２３Ａ～図２３Ｃは、試験ＰＣＤ４９８９（ＮＳＣＬＣコホート）、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ及びＦＩＲにおけるアテゾリズマブの用量１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇについて、１２００ｍｇ固定用量を含め、ＡＥＳＩを経験している患者の割合対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図２３Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図２３Ｂ）及びＡＵＣｓｓ（図２３Ｃ）のロジスティック回帰を提供する。ＰＣＤ４９８９ｇ、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ及びＦＩＲにおけるＮＳＣＬＣ患者のプール分析のＡＥＳＩの発生率の分析は、サイクル１のＡＵＣ（図２３Ａ）又はＣｍａｘ（図２３Ｂ）との統計学的に有意なＥＲ関係を示さなかったが、ＡＵＣｓｓ（図２３Ｃ）と統計学的に有意な関係を有していた。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；ＡＵＣｓｓ＝定常状態における濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝血清中の最大濃度；ＡＥＳＩ＝任意のグレードの特に注目すべき有害事象；ＣＩ＝信頼区間；Ｎ＝患者数；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ｐ＝発生率対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値。太い実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における発生率及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字はＡＥ事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図２４Ａ～図２４Ｃは、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗを受けている試験ＯＡＫのＮＳＣＬＣ患者について、ＡＥＳＩを経験している患者の割合対アテゾリズマブ曝露メトリクスサイクル１ ＡＵＣ（図２４Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図２４Ｂ）、及びＡＵＣｓｓ（図２４Ｃ）のロジスティック回帰を提供する。ＡＥＳＩの発生率の分析は、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝血清中の最大濃度；ＡＵＣｓｓ＝定常状態における濃度－時間曲線下面積；ＡＥＳＩ＝任意のグレードの特に注目すべき有害事象；ＣＩ＝信頼区間；Ｎ＝患者数；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ｐ＝発生率対曝露のロジスティック回帰におけるＷａｌｄ検定のｐ値。太い実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％予測区間を表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位における発生率及び９５％ＣＩを表す。縦線は、曝露四分位の限界である。十字はＡＥ事象（０：なし、１：あり）である。三角形及び両矢印は、それぞれ１２００ｍｇのアテゾリズマブを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間の平均曝露及び曝露間隔を表す。
図２５Ａ～図２５Ｂは、局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣ又はＵＣを有する患者における安全性のプールされた曝露応答分析を提供する。示されているＡＥ頻度（［ａ，ｃ］グレード≧３ ＡＥ（図２５Ａ）；［ｂ，ｄ］ＡＥＳＩ（図２５Ｂ））をサイクル１でのＡＵＣに対してプロットする。見やすくするため、２つの極端なＡＵＣ値（１５，０００μｇ／日／ｍＬ超）がプロット上に表示されていない。ＡＥ発生対曝露のロジスティック回帰からのＷａｌｄ Ｐ値が表示される。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％ＰＩを表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位におけるＡＥ割合及び９５％ＣＩを表し、縦線は曝露四分位の限界である。クロスマーキング（ｘ）は、ＡＥ事象（０：なし、１：あり）を表す。三角形及び両矢印は、アテゾリズマブ１２００ｍｇを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間のそれぞれの平均曝露及び曝露間隔を表す。サイクル１のＡＵＣは、処置開始後の最初の３週間のＡＵＣに対応し、サイクル１のデータのみに基づいて推定されたＰＫパラメータに対応する。ＡＥ＝有害事象；ＡＥＳＩ＝特に注目すべき有害事象；ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝最大血清アテゾリズマブ濃度；Ｎ＝患者数；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＰＩ＝予測間隔；ＰＫ＝薬物動態；ＵＣ＝尿路上皮癌。
図２６Ａ～図２６Ｂは、局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣ又はＵＣを有する患者における安全性のプールされた曝露応答分析を提供する。示されているＡＥ頻度（［ａ，ｃ］グレード≧３ ＡＥ（図２６Ａ）；［ｂ，ｄ］ ＡＥＳＩ（図２６Ｂ））をサイクル１でのＣｍａｘに対してプロットする。見やすくするため、２つの極端なＣｍａｘ値（１５００μｇ／ｍＬ超）がプロット上に表示されていない。ＡＥ発生対曝露のロジスティック回帰からのＷａｌｄ Ｐ値が表示される。灰色の実線及び斜線領域は、ロジスティック回帰勾配モデル及び９５％ＰＩを表す。黒丸及びエラーバーは、曝露四分位におけるＡＥ割合及び９５％ＣＩを表し、縦線は曝露四分位の限界である。クロスマーキング（ｘ）は、ＡＥ事象（０：なし、１：あり）を表す。三角形及び両矢印は、アテゾリズマブ１２００ｍｇを受けている患者についての１０及び９０パーセンタイル間のそれぞれの平均曝露及び曝露間隔を表す。サイクル１のＡＵＣは、処置開始後の最初の３週間のＡＵＣに対応し、サイクル１のデータのみに基づいて推定されたＰＫパラメータに対応する。ＡＥ＝有害事象；ＡＥＳＩ＝特に注目すべき有害事象；ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝最大血清アテゾリズマブ濃度；Ｎ＝患者数；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＰＩ＝予測間隔；ＰＫ＝薬物動態；ＵＣ＝尿路上皮癌。
図２７は、示された投与レジメン（８４０ｍｇ ｑ２ｗ、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ及び２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ）に対する模擬アテゾリズマブ曝露プロファイルを示す。幾何平均をプロットする。斜線領域は９０％ＰＩを表す。行：幾何平均；領域：９０％予測区間（５００人の患者）。ＰＫプロファイルは、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ及び８４０ｍｇ ｑ２ｗについて２回の用量、並びに１６８０ｍｇ ｑ４ｗについて１用量を示す２８日間にわたって表示される。サイクル１及び定常状態での対応する予測Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ値を表７に示す。ＰＩ＝予測間隔；ｑ２ｗ＝２週間毎；ｑ３ｗ＝３週間毎；ｑ４ｗ＝４週間毎。
図２８は、試験ＰＣＤ４９８９ｇにおいて２０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブｑ３ｗを投与された個々の患者について観察された最大Ｃｍａｘ濃度のヒストグラムを示す。
図２９は、第１相ｐｏｐＰＫモデルを使用したＴＮＢＣ（ＩＭｐａｓｓｉｏｎ１３０）におけるアテゾリズマブデータの予測補正ＶＰＣを提供する。データを片対数スケールでプロットする。このプロットには、１μｇ／ｍＬ未満の２つの集団予測濃度を表示しない。ｎ＝サンプル数；Ｏｂｓ＝観察；ＰＩ＝予測間隔；ｐｏｐＰＫ＝集団薬物動態；Ｐｒｅｄ＝予測；ｓｉｍ＝シミュレートした；ＴＮＢＣ＝トリプルネガティブ乳がん；ＶＰＣ＝視覚的性能チェック。
図３０は、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗ ＩＶ又は２０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ３ｗを受けている患者（アテゾリズマブ処置安全性評価可能患者）における有害事象の全体的な要約を提供する。２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ用量として投与したアテゾリズマブの全体的な安全性プロファイルは、固定１２００ｍｇ ｑ３ｗ用量として投与した場合に観察されたものと類似していた。
図３１は、カニクイザルにおける反復投与毒性試験に基づく安全域を提供する。ＡＵＣ＝濃度－時間曲線下面積；Ｃｍａｘ＝観察された最大濃度；ｑ２ｗ＝２週間毎；ｑ３ｗ＝３週間毎；ｑ４ｗ＝４週間毎；ＳＳ＝定常状態。
Ｉ．定義
本発明を詳細に説明する前に、本発明が特定の組成物又は生物学的系に限定されず、それらが言うまでもなく多種多様であることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないことも理解されたい。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別途内容が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「分子」への言及は、２つ以上のかかる分子の組み合わせを任意に含むといった具合である。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に理解するそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。
本明細書に記載の本発明の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
本明細書で使用されるとき、「処置」という用語は、臨床的病変の経過中に処置される個体又は細胞の自然経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。処置の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和、及び予後の寛解又は改善が挙げられる。例えば、個体は、がん性細胞の増殖の低減（若しくは破壊）、疾患に起因する症状の軽減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の処置に必要な他の薬剤の用量の低減、及び／又は個体の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、がんに関連する１つ以上の症状が軽減又は排除された場合、「処置」に成功する。
本明細書で使用されるとき、「疾患の進行を遅延させる」とは、疾患（がん等）の発症を延期し、妨害し、減速し、遅らせ、安定させ、かつ／又は延ばすことを意味する。この遅延は、病歴及び／又は処置される個体に応じて様々な期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分又は著しい遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。例えば、転移の発症等の末期がんを遅延させることができる
「持続的応答」とは、処置の休止後に腫瘍成長を低減させることに対する持続的効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、投与期の開始時のサイズと比較して同じままであるか、又はより小さくなり得る。いくつかの実施形態では、持続的応答は、処置期間と少なくとも同じ期間、処置期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍又は３．０倍の期間を有する。
「薬学的製剤」という用語は、活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与される対象に許容できないほどに有毒な更なる成分を含有しない調製物を指す。かかる製剤は、滅菌である。「薬学的に許容可能な」賦形剤（ビヒクル、添加物）は、対象哺乳動物に適度に投与されて、用いられる有効用量の活性成分を提供することができるものである。
本明細書において使用される「と併せて」は、別の処置様式に追加された、１つの処置様式の投与を表す。したがって、「と併せて」とは、個体への１つの処置法の施行前、施行中、又は施行後の別の処置法の施行を指す。
「腫瘍」は、本明細書で使用される場合、悪性か良性かを問わず、全ての腫瘍性細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」、及び「腫瘍」という用語は、本明細書で言及されるとき、相互排他的ではない。
本明細書に使用されるとき、「がん」及び「がん性」は、典型的に制御されない細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は表す。この定義には、良性がん及び悪性がん、並びに休眠腫瘍又は微小転移が含まれる。がんの例としては、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられるがこれらに限定されない。かかるがんのより具体的な例としては、限定されないが、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、及び肺の扁平上皮癌を含む）、黒色腫、癌腎細胞、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（消化管がんを含む）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）又は腎臓がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、及び様々な種類の頭頸部がん、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変性ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連するもの等）、及びメイグス症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられる。がんの例としては、上記の種類のがんのいずれかの原発性腫瘍、又は上記の種類のがんのいずれかに由来する第２の部位における転移性腫瘍を挙げることができる。
本明細書に使用されるとき、「転移」は、その原発部位から体内の他の場所へのがんの拡がりを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離脱し、リンパ管及び血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他の場所の正常組織内の遠位焦点で成長する（転移する）場合がある。転移は、局所的又は遠位であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離脱し、血流を通じて移動し、遠位部位で停止することを条件とする逐次プロセスである。新たな部位で、細胞は、血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす塊を形成し得る。腫瘍細胞内の刺激性と阻害性との両方の分子経路がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用もまた重要である。
「細胞毒性剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞に有害である（例えば、細胞死を引き起こすか、増殖を阻害するか、又はさもなければ細胞機能を妨害する）任意の薬剤を指す。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；核分解酵素等の酵素及びその断片；及び細菌、真菌、植物又は動物由来の低分子毒素又は酵素的に活性な毒素等の毒素（その断片及び／又は変異体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な細胞毒性剤は、抗微小管薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類縁体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａ阻害剤、脂肪酸生合成阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びにがん代謝阻害剤から選択され得る。一実施形態では、細胞毒性剤は、タキサンである。一実施形態では、タキサンは、パクリタキセル又はドセタキセルである。一実施形態では、細胞毒性剤は、白金剤である。一実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲの拮抗薬である。一実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（例えば、エルロチニブ）である。一実施形態では、細胞毒性剤は、ＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ＢＲＡＦ及び／又はＣＲＡＦ阻害剤である。一実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブである。一実施形態では、細胞毒性剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。
「化学療法剤」は、がんの処置に有用な化合物を含む。化学療法剤及びその誘導体の例としては、以下のものが挙げられる：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カーフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナサン酸塩（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、チオテパ、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドーパ、ウレドパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンとブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカンとイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；アドレノコルチコステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；酢酸シプロテロン；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレタロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスタミン、メクロレスタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード等の窒素マスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンのようなニトロソウレア；エニジン系抗生物質のような抗生物質（例えば、カリチェマイシン、特にカリチェマイシンγ１Ｉ及びカリチェマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラマイシンと同様に、ネオカルジノスタチン発色団及び関連する発色団エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン、デオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピュロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトゾシン、ツベルクリジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の抗メタボローム剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ。アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン等のピリミジン類縁体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオステイン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロステイン等の抗アドレナール；フロリン酸等の葉酸補充剤；エースグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジキオン；エルフォミチン；酢酸エリプチン；アンエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンティナン；ロニダイニン；メイタンシン、アンサミトシン等のメイタンシノイド類 ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジキオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；マイトブロニトール；マイトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、ニュージャージー州プリンストン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォフリー）、パクリタキセルのアルブミン設計ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、イリノイ州シャウンバーグ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドクセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、クロランブシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金アナログ；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イボスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；ノバンドロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸、及び誘導体。
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる：（ｉ）抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）等、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）を含む；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メグストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボルゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等の抗アンドロゲン剤、（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、及びゴセレレリン等の抗アンドロゲン剤；ブセレリン、トリプレリン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチオン酸、フェンレチニドと並んでトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ－α、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓ；；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）等のワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；並びに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体。
化学療法剤としては、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体－薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有する更なるヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エピラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝的に改変された、組換え型で専らヒト配列の完全長ＩｇＧ１λ抗体である、抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が挙げられる。
化学療法剤はまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、これは、ＥＧＦＲに結合するか、又はそうでなければＥＧＦＲと直接相互作用し、ＥＧＦＲのシグナル伝達活性を阻害又は低減する化合物を指し、「ＥＧＦＲ拮抗剤」と代替的に呼ばれる。このような薬剤の例としては、ＥＧＦＲに結合する抗体及び低分子が挙げられる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例としては、ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号を参照されたい、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．）及びその変異体、例えばキメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及びリシェイプヒト２２５（Ｈ２２５）（国際公開第９６／４０２１０号を参照されたい、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）；完全ヒト、ＥＧＦＲ標的化抗体ＩＭＣ－１１Ｆ８（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型突然変異型ＥＧＦＲを結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されているようなＥＧＦＲを結合するヒト化抗体及びキメラ抗体；並びにＡＢＸ－ＥＧＦ又はパニツムマブ（国際公開第９８／５０４３３号を参照されたい、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）のようなＥＧＦＲと結合するヒト抗体；ＥＭＤ ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合のためにＥＧＦ及びＴＧＦ－アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対するヒト化ＥＧＦＲ抗体であるＥＭＤ７２００（マツズマブ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、米国特許第６，２３５，８８３号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．）；並びにｍＡｂ ８０６又はヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））が挙げられる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性剤にコンジュゲートされ、それにより免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、ＥＰ６５９４３９Ａ２，Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、及び同第５，７４７，４９８号、並びに以下のＰＣＴ公報：国際公開第９８／１４４５１号、同第９８／５００３８号、同第９９／０９０１６号、及び同第９９／２４０３７号に記載の化合物等の小分子を含む。特定の低分子ＥＧＦＲアンタゴニストとしては、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、ジヒドロクロリド、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メチルフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）、（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）、ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチンアミド）、ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブチンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）、ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｐｆｉｚｅｒ）、及び二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ－［３－クロロ－４－［（３－フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が挙げられる。
化学療法剤としては、「チロシンキナーゼ阻害剤」、例えば、前段落に記載のＥＧＦＲ標的薬物；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス薬剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）；多標的チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１、及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）、キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（ｔｒｙｐｈｏｓｔｉｎ）（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ ３５２１、Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）；又は以下の特許公報：米国特許第５，８０４，３９６号、国際公開第１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）、同第１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）、同第１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）、同第１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）、同第１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）及び同第１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されるものが挙げられる。
化学療法剤としては、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバシズマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩も挙げられる。
また、化学療法剤としては、以下が挙げられる：ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チクソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムリン酸塩、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムリン酸塩、フルオコルトン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、アクロメタゾンジプロピオン酸塩、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオン酸塩、プレドニカルベート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾール－１７－プロピオン酸塩、フルオコルトンカプロエート、フルオコルトンピバル酸塩及びフルプレドニデンアセテート、フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ異性体形態（ｆｅＧ）等の免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミデミノサイクリン、スルファサラジン等の抗リウマチ薬；エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴール（チムジア）、ゴリムマブ（シンポニ）、アナキンラ（キネレ）等のインターロイキン１（ＩＬ－１）遮断薬、アバタセプト（オレンシア）等のＴ細胞共刺激ブロッカー、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））等のインターロイキン６（ＩＬ－６）ブロッカー、レブリキズマブ等のインターロイキン１３（ＩＬ－１３）遮断薬；ロンタリズマブ等のインターフェロンアルファ（ＩＦＮ）ブロッカー；ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７等のＢｅｔａ７インテグリンブロッカー；抗Ｍ１ ｐｒｉｍｅ等のＩｇＥ経路ブロッカー、分泌されたホモ三量体ＬＴａ３及び抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）等の膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１ ／β２ブロッカー；放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）等のその他の治験薬；ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びそれらの誘導体等のポリフェノール；クロロキン等のオートファジー阻害剤；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸及びその誘導体；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））等のビスホスホネート）、又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；並びに上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン等のワクチン；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；ティピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））等のＢｃｌ－２阻害剤：ピキサントロン；ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））等のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；及び上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体；並びにシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロンの併用療法の略であるＣＨＯＰ、及び５－ＦＵとロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））の処置レジメンの略であるＦＯＬＦＯＸのような上記の２つ以上の組み合わせ。
化学療法剤としてはまた、鎮痛効果、解熱効果、及び抗炎症効果を有する非ステロイド抗炎症薬が挙げられ得る。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤を含む。ＮＳＡＩＤの具体的な例としては、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、並びにＣＯＸ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが挙げられる。ＮＳＡＩＤの適応は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷に起因する軽度～中程度の疼痛、発熱、腸閉塞症、並びに腎疝痛等の状態の症状軽減であり得る。
本明細書で使用されるとき、「成長阻害剤」とは、インビトロ又はインビボのいずれかで細胞の成長を阻害する化合物又は組成物を指す。一実施形態では、成長阻害剤は、抗体が結合する抗原を発現する細胞の増殖を予防又は低減する成長阻害抗体である。別の実施形態では、成長阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を著しく減少させるものであり得る。成長阻害剤の例としては、細胞周期進行（Ｓ期以外の場所で）を遮断する薬剤、例えば、Ｇ１停止及びＭ期停止を誘導する薬剤が挙げられる。従来のＭ期遮断薬としては、ビンカ（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキサン、及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが挙げられる。Ｇ１を停止させるそれらの薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、５－フルオロウラシル及びａｒａ－Ｃ等のＤＮＡアルキル化剤もＳ期停止へと導く（ｓｐｉｌｌ ｏｖｅｒ）。更なる情報は、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ａｎｄ Ｉｓｒａｅｌ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｈａｐｔｅｒ １，ｅｎｔｉｔｌｅｄ ’’Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ’’ ｂｙ Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９５），ｅ．ｇ．，ｐ．１３に見ることができる。タキサン（パクリタキセル及びドセタキセル）は、いずれもイチイ由来の抗がん薬である。ヨーロッパイチイ由来のドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）の半合成類縁体である。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体由来の微小管のアセンブリを促進し、脱重合を妨害することによって微小管を安定させ、細胞内での有糸分裂を阻害する。
「放射線治療」とは、正常に機能するか、又は細胞を完全に破壊する能力を制限するように、細胞に十分な損傷を誘導するための指向性ガンマ線又はベータ線の使用を意味する。用量及び処置期間を決定するために、当技術分野で既知の方法が多く存在することが理解されるだろう。典型的な処置は、１回投与として与えられ、典型的な線量は、１日１０～２００単位（グレイ）の範囲である。
処置の目的のための「対象」又は「個体」は、哺乳類に分類される任意の動物を指し、ヒト、家畜及び農場動物、及び動物園、スポーツ、又はペット動物、例えば犬、馬、猫、牛等を含む。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、具体的には、それらが所望の生物学的活性を呈する限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体等）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する。
「単離された」抗体は、その自然環境の成分から同定及び分離され、かつ／又は回収された抗体である。その自然環境の夾雑物成分は、抗体の試験的、診断的、又は治療的使用を妨害するであろう物質であり、それらとしては、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）例えば、ローリー法によって決定される、９５重量％超、いくつかの実施形態では、９９重量％超になるまで、（２）例えば、スピニング・カップ・シークエネーターを使用して、Ｎ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、又は（３）例えば、クマシーブルー又は銀染色を使用して、還元又は非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質性が得られるまで精製される。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツ抗体を含む。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製される。
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から成る、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つのジスルフィド共有結合により重鎖に連結される一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に離間した鎖間ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含有する可変ドメインである免疫グロブリンの他の部分と比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（集合的に、ＣＨ）、並びに軽鎖のＣＨＬ（又はＣＬ）ドメインを含有する。
抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。これらのドメインは、一般に、抗体の最も可変性の高い部分であり、抗原結合部位を含む。
「可変」という用語は、可変ドメインのある特定の部分の配列が抗体間で広く異なり、かつ各特定の抗体のその特定の抗原に対する結合及び特異性において使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたって均等に分布していない。これは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方における超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは各々、ベータ－シート構造を接続し、かついくつかの場合では、ベータ－シート構造の一部を形成するループを形成する３つのＨＶＲによって接続されたベータシート立体配置を大いに採用する４つのＦＲ領域を含む。各鎖内のＨＶＲは、ＦＲ領域によって近接して互いに保持され、他方の鎖からのＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与等の様々なエフェクター機能を呈する。
任意の哺乳動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なるタイプのうちの一方に割り当てられ得る。
本明細書で使用されるＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、それらの定常領域の化学的及び抗原的特性によって定義される免疫グロブリンのサブクラスのうちのいずれかを意味する。
それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体（免疫グロブリン）は、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンには５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２に更に分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成が周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に一般的に記載されている。抗体は、抗体と一又は複数の他のタンパク質又はペプチドとの共有又は非共有会合によって形成されるより大きい融合分子の一部であり得る。
「全長抗体」、「インタクトな抗体」、及び「全抗体」という用語は、以下に記載の抗体断片ではない、その実質的にインタクトな形態の抗体を指すために本明細書で同義に使用される。これらの用語は、具体的には、Ｆｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。
本明細書における目的のための「裸抗体」は、細胞傷害性部分又は放射標識にコンジュゲートされていない抗体である。
「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体断片は、抗原結合断片である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子；並びに抗体断片から形成された多特異性抗体が挙げられる。
抗体のパパイン消化により、各々単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と、容易に結晶化するその能力を反映して命名された残りの「Ｆｃ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片が産生される。ペプシン処置は、Ｆ（ａｂ’）２断片をもたらし、これは、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができる。
「Ｆｖ」とは、完全な抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。一実施形態では、二本鎖Ｆｖ種は、密接に非共有会合した１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種において、１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が二本鎖Ｆｖ種における構造に類似の「二量体」構造で会合し得るように、可動性ペプチドリンカーによって共有結合し得る。各可変ドメインの３つのＨＶＲが相互作用してＶＨ－ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を定義するのは、この立体配置においてである。集合的に、６つのＨＶＲが抗体に抗原結合特異性を与える。しかしながら、全結合部位よりも低い親和性であるが、単一の可変ドメイン（又は抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まないＦｖの半分）でさえも、抗原を認識し、それに結合する能力を有する。
Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含有し、軽鎖定常ドメイン及び第１の重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の一又は複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されているという点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片のペアとして産生されたものであった。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーを更に含み、これにより、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖに関する概説については、例えば、ＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４），ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい。
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、これらの断片は、同じポリペプチド鎖内の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ－ＶＬ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間の対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することにより、これらのドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対合させられ、２つの抗原結合部位を作製する。ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）、及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）において、より完全に記載されている。トリアボディ及びテトラボディはまた、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）にも記載される。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を指し、例えば、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な変異、例えば、天然に存在する変異を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、別個の抗体の混合物ではないという抗体の特徴を示す。特定の実施形態では、このようなモノクローナル抗体は、典型的には、標的に結合するポリペプチド配列を含む抗体を含み、該標的結合ポリペプチド配列は、複数のポリペプチド配列から単一の標的結合ポリペプチド配列の選択を含むプロセスによって得られたものである。例えば、この選択プロセスは、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、又は組み換えＤＮＡクローンのプール等の複数のクローンからの特有のクローンの選択であり得る。選択された標的結合配列が、例えば、標的への親和性を改善し、標的結合配列をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、インビボでのその免疫原性を低減し、多重特異性抗体を作製するように更に改変されてもよく、かつ改変された標的結合配列を含む抗体が本発明のモノクローナル抗体でもあることを理解されたい。典型的には、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体調製物は、典型的には他の免疫グロブリンによる混入がないという点で有利である。
「モノクローナル」という修飾語は、実質的に同種の抗体集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５），Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）におけるもの）、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照されたい）、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座又はヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部又は全てを有する動物において、ヒト又はヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開第１９９８／２４８９３号、国際公開第１９９６／３４０９６号、国際公開第１９９６／３３７３５号、国際公開第１９９１／１０７４１号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）、米国特許第５，５４５，８０７号、同第５，５４５，８０６号、同第５，５６９，８２５号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６３３，４２５号、及び同第５，６６１，０１６号、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；及びＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照されたい）によって作製され得る。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来するか、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体、並びにそれらが所望の生物学的活性を呈する限り、そのような抗体の断片を含む（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５（１９８４）を参照されたい）。キメラ抗体にとしては、ＰＲＩＭＡＴＴＺＥＤ（登録商標）抗体が挙げられ、この抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的とする抗原で免疫化することによって産生された抗体に由来する。
非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含有するキメラ抗体である。一実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び／又は能力を有するマウス、ラット、ウサギ、又は非ヒト霊長類等の非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲ由来の残基により置き換えられるヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのＦＲ残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見られない残基を含んでもよい。これらの修飾を加えて、抗体の性能を更に洗練させることができる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には、２つの可変ドメインのうちの実質的に全てを含み、超可変ループのうちの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのうちの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、任意に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのＦｃの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）、並びに米国特許第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号も参照されたい。
「ヒト抗体」とは、ヒトによって産生され、かつ／又は本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技法のうちのいずれかを使用して作製された抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で既知の様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）．Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）、Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載される方法も、ヒトモノクローナル抗体の調製に使用可能である。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４（２００１）もまた、参照されたい。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を産生するよう改変されているが、その内在性遺伝子座は無能になっているトランスジェニック動物、例えば、免疫化ゼノマウスに抗原を投与することによって調製することが可能である（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。また、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により産生されるヒト抗体については、例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）を参照されたい。
「種依存性抗体」は、第２の哺乳類種由来の抗原の相同体に対する結合親和性よりも強い第１の哺乳類種由来の抗原に対する結合親和性を有する抗体である。通常、種依存性抗体は、ヒト抗原に「特異的に」結合する（例えば、約１×１０－７Ｍ以下、好ましくは約１×１０－８Ｍ以下、好ましくは約１×１０－９Ｍ以下の結合親和性（Ｋｄ）値を有する）が、ヒト抗原に対する結合親和性よりも少なくとも約５０倍、又は少なくとも約５００倍、又は少なくとも約１０００倍弱い、第２の非ヒト哺乳動物種由来の抗原のホモログに対する結合親和性を有する。種依存性抗体は、上で定義される様々な種類の抗体のうちのいずれかであり得るが、好ましくは、ヒト化抗体又はヒト抗体である。
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」という用語は、配列が超可変性であり、かつ／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲを含み、３つがＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つがＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲのうちで最も高い多様性を示し、特にＨ３が抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。例えば、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５（２０００）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗｕ，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５（Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．，２００３）を参照されたい。実際に、重鎖のみからなる、天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下で機能的であり、安定している。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８（１９９３）；Ｓｈｅｒｉｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．３：７３３－７３６（１９９６）を参照されたい。
いくつかのＨＶＲ描写が本明細書で使用され、本明細書に包含されている。Ｋａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列可変性に基づくものであり、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造的ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７（１９８７））。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の妥協案を示し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づく。これらＨＶＲの各々に由来する残基が、以下に示される。
ループ Kabat AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B(Kabatナンバリング)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35(Chothiaナンバリング)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に従って番号付けされる。
ＨＶＲは、以下の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬにおいて、２４～３６又は２４～３４（Ｌ１）、４６～５６又は５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７又は８９～９６（Ｌ３）、並びにＶＨにおいて、２６～３５（Ｈ１）、５０～６５又は４９～６５（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、又は９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの定義の各々について、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）に従って番号付けされる。
「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
「Ｋａｂａｔにあるような可変ドメイン残基ナンバリング」又は「Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置ナンバリング」という用語、及びそれらの変形は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）における抗体の編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用されるナンバリングシステムを指す。このナンバリングシステムを使用して、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ若しくはＨＶＲの短縮、又はそれへの挿入に対応する、より少ないアミノ酸又は追加のアミノ酸を含み得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔに従う残基５２ａ）を含み、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔに従う残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含み得る。残基のＫａｂａｔナンバリングは、所与の抗体に対して、抗体の配列と「標準の」Ｋａｂａｔによってナンバリングされた配列との相同領域での整列によって決定され得る。
Ｋａｂａｔナンバリングシステムは、一般に、可変ドメイン中の残基（およそ軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を指す場合に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））。「ＥＵナンバリングシステム」又は「ＥＵ指標」は、一般に、免疫グロブリン重鎖定常領域における残基について言及する際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（上記参照）で報告されるＥＵ指標）。「ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックス」は、ヒトＩｇＧ１ ＥＵ抗体の残基ナンバリングを指す。
本明細書で使用される場合、「結合する」、「に特異的に結合する」、又は「に特異的な」という用語は、生物学的分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定する標的と抗体との間の結合等の測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（エピトープであり得る）に結合するか、又はそれに特異的に結合する抗体は、この標的に、他の標的に結合するよりも高い親和性で、結合力で、より容易に、かつ／又はより長期間結合する抗体である。一実施形態では、抗体が無関係の標的に結合する程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される、抗体の標的への結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施形態では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含むことができるが、必須ではない。
薬品を用いた処置に対する患者の「有効な応答」又は患者の「応答性」及び類似の単語は、がん等の疾患若しくは障害の危険性があるか、又はそれを患う患者に付与される臨床的又は治療的有益性を指す。一実施形態では、そのような利益としては、生存期間（全生存期間及び無増悪生存期間を含む）を延長すること、客観的奏効（完全奏効若しくは部分奏効を含む）をもたらすこと、又はがんの徴候若しくは症状を改善することのいずれか１つ以上が挙げられる。
処置に「有効な応答を示さない」患者とは、生存期間（全体的な生存及び無増悪生存期間を含む）が延長すること、客観的応答（完全奏効若しくは部分奏効を含む）がもたらされること、又はがんの兆候又は症状が改善されることのうちのいずれも有しない患者を指す。
「機能的Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域の「エフェクター機能」を有する。例示的な「エフェクター機能」としては、Ｃ１ｑ結合：ＣＤＣ；Ｆｃ受容体結合；ＡＤＣＣ；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御等が挙げられるそのようなエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とし、そして、例えば、本明細書の定義に開示されているように、様々なアッセイを使用して評価することができる。
本明細書で使用される「サンプル」という用語は、例えば、物理的、生化学的、化学的、及び／又は生理学的特性に基づいて、特徴づけ及び／又は特定される細胞及び／又は他の分子の実体を含有する、目的とする対象及び／若しくは個体から得られるか、又はそれ由来の組成物を指す。例えば、「疾患サンプル」という語句及びその変化形は、特性評価される細胞及び／又は分子実体を含有することが予期されるか、又は含有することが既知である、目的の対象から得られた任意のサンプルを指す。サンプルとしては、初代又は培養細胞又は細胞株、細胞上清、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、硝子体液、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、血液由来の細胞、尿、脳脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、腫瘍溶解物、及び組織培養培地、組織抽出物、例えば、均質化組織、腫瘍組織、細胞抽出物、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルは、腫瘍細胞及び任意に腫瘍浸潤免疫細胞を含む個体のがんから得られたサンプル（例えば、腫瘍サンプル）である。例えば、サンプルは、パラフィンブロックに包埋された腫瘍標本、又は新たに切断された連続非染色切片を含む腫瘍標本であり得る。いくつかの実施形態では、サンプルは生検からのものであり、５０個以上の生存腫瘍細胞（例えば、コアニードル生検によるものであり、任意にパラフィンブロックに埋め込まれる；切除生検、切開生検、パンチ生検又は鉗子生検；又は腫瘍組織切除によるものである）を含む。
「組織サンプル」又は「細胞サンプル」は、対象又は個体の組織から得られた同様の細胞の集合を意味する。組織又は細胞サンプルの供給源は、新鮮な、凍結した、及び／又は保存された器官、組織サンプル、生検、及び／又は吸引液から等の固形組織；血漿等の血液又は任意の血液構成物；脳脊髄液、羊水、腹水、又は間質液等の体液；対象の妊娠又は発育における任意の時期の細胞であってもよい。組織サンプルは、初代又は培養細胞又は細胞株であってもよい。任意に、組織又は細胞サンプルは、疾患組織／器官から得られる。組織サンプルは、保存剤、抗凝固剤、緩衝液、固定剤、栄養剤、又は抗生物質等の天然の組織と天然では混合しない化合物を含有し得る。
「ヒトエフェクター細胞を有する」がん又は生体サンプルは、診断試験において、サンプル中に存在するヒトエフェクター細胞（例えば、浸潤性ヒトエフェクター細胞）を有するものである。
「ＦｃＲ発現細胞を有する」がん又は生体サンプルは、診断試験において、サンプル中に存在するＦｃＲ発現（例えば、浸潤性ＦｃＲ発現細胞）を有するものである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲはＦｃγＲである。いくつかの実施形態では、ＦｃＲは、活性化ＦｃγＲである。
ＩＩ．処置方法
個体においてがんを処置するため又はがんの進行を遅延させるための方法であって、該個体に本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２回以上の４週間又は２８日間のサイクルで投与することを含む方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１６８０ｍｇ／サイクル（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４週間毎又は２８日間毎に１６８０ｍｇの用量で投与される）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
個体においてがんを処置するため又はがんの進行を遅延させるための方法であって、該個体に本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２回以上の２週間又は１４日間のサイクルで投与することを含む方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は８４０ｍｇ／サイクル（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２週間毎又は１４日間毎に８４０ｍｇの用量で投与される）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２回以上のサイクルのそれぞれの約１日目に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、２回以上のサイクルのそれぞれの１日目に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１６８０ｍｇ又は８４０ｍｇの用量で、２回以上のサイクルの各々において投与される。
いくつかの実施形態では、本開示の処置は、導入期及び維持期（又は「維持療法」）を含む。当技術分野で知られているように、維持期又は維持療法は、例えばがんの再発を予防するために、導入期又は初期療法の後に提供される１つ以上の処置を指し得る。いくつかの実施形態では、維持期又は維持療法は、導入期又は初期療法よりも長期間にわたって与えられ得る。いくつかの実施形態では、維持期又は維持療法は、導入期又は初期療法よりも少ない副作用又は毒性（例えば、短期及び／又は長期使用に関連する）を特徴とし得、より長い使用期間を可能にする。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、導入期若しくは初期療法、維持期若しくは維持療法、又はその両方の一部として個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、維持期又は維持療法は、疾患の進行又は許容できない毒性が生じるまで個体に投与することである。
いくつかの実施形態では、がんを有するヒト患者を処置する方法は、ヒト患者に導入期を適用し、続いてヒト患者に維持期を適用することを含む。いくつかの実施形態では、がんを有するヒト患者を処置する方法は、ヒト患者に導入期を適用し、続いて１つ以上の追加の治療剤、例えばベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンの１つ以上を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、処置の維持期に個体に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、本開示の１つ以上の化学療法剤（例えば、パクリタキセル及びカルボプラチン、又はカルボプラチン及びエトポシド）を処置の導入期に４～６サイクル（例えば、４、５、又は６サイクル）にわたって個体に投与し、次いで、例えば本明細書中に記載されるように、処置の維持期に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、処置の維持期の前に、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を処置の導入期に個体に投与する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期中に１回以上の２週間又は１４日間のサイクルで個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期中に１回以上の２週間又は１４日間のサイクルで８４０ｍｇの用量で個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、１回以上の４週間又は２８日間のサイクルの１及び１５日目に８４０ｍｇの用量で個体に投与する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期の間に１回以上の３週間又は２１日間のサイクルで個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期の間に１回以上の３週間又は２１日間のサイクルの約１日目に個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期の間に１回以上の３週間又は２１日間のサイクルの１日目に個体に投与する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期中に１回以上の３週間又は２１日間のサイクルで１２００ｍｇの用量で個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期中に１回以上の３週間又は２１日間のサイクルの１日目に１２００ｍｇの用量で個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期の１回以上の３週間又は２１日間のサイクルのそれぞれの間に１２００ｍｇの用量で個体に投与する。
本明細書に記載される実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、方法は、個体に、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を、１つ以上の化学療法又は他の抗新生物薬（複数可）（例えば、カルボプラチン及びエトポシド、又はカルボプラチン、パクリタキセル及びベバシズマブ）での処置の前に、１２００ｍｇの用量で、１回以上の３週間又は２１日間のサイクルで投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期の間に１回以上の４週間又は２８日間のサイクルで個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期の間に１回以上の４週間又は２８日間のサイクルの約１日目に個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期の間に１回以上の４週間又は２８日間のサイクルの１日目に個体に投与する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期中に１回以上の４週間又は２８日間のサイクルで１６８０ｍｇの用量で個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期中に１回以上の４週間又は２８日間のサイクルの１日目に１６８０ｍｇの用量で個体に投与する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、処置の導入期の１回以上の４週間又は２８日間のサイクルのそれぞれの間に１６８０ｍｇの用量で個体に投与する。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、個体に、１６８０ｍｇの用量で、１回以上の４週間又は２８日間のサイクルで、３０（±１５分）にわたって静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、個体に、１６８０ｍｇの用量で、１回以上の４週間又は２８日間のサイクルの１日目に、３０（±１５分）にわたって静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、個体に、１６８０ｍｇの用量で、１回以上の４週間又は２８日間のサイクルで、６０（±１５分）にわたって静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、個体に、１６８０ｍｇの用量で、１回以上の４週間又は２８日間のサイクルの１日目に、６０（±１５分）にわたって静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、処置の導入期の期間中における１回以上の４週間又は２８日間のサイクルの１日目に１６８０ｍｇの用量で６０（±１５分）にわたって個体に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、処置の維持期の期間中における１回以上の４週間又は２８日間のサイクルの１日目に１６８０ｍｇの用量で６０（±１５分）にわたって個体に静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、これらの方法は、追加の治療を更に含み得る。いくつかの実施形態では、上記方法は、個体に追加の治療剤を投与することを更に含み得る。追加の治療は、放射線治療、手術（例えば、乳腺腫瘍摘出術及び乳房切除術）、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、ウイルス治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、骨髄移植、ナノ治療、モノクローナル抗体治療又は前記の組み合わせであり得る。追加の治療は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法の形態であり得る。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、処置対象のがんの標準治療である。いくつかの実施形態では、追加の治療は、小分子酵素阻害剤又は抗転移薬の投与である。いくつかの実施形態では、追加の治療は、副作用制限剤（例えば、処置の副作用の発生及び／又は重症度を軽減するように意図された薬剤、例えば、制嘔吐剤等）の投与である。いくつかの実施形態では、追加の治療は放射線療法である。いくつかの実施形態では、追加の治療は手術である。いくつかの実施形態では、追加の治療は放射線療法と手術の組合せである。いくつかの実施形態では、追加の治療はγ線照射である。
いくつかの実施形態では、追加の治療はタキサンを含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は、処置の導入期中に投与される。タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）は、最初はイチイに由来する広く処方された抗がん剤である。タキサンは、チューブリン二量体からの微小管の構築を促進し、脱重合を防止することによって微小管を安定化し、有糸分裂及び細胞死の阻害をもたらす。ドセタキセルは、パクリタキセルの半合成類縁体である。
パクリタキセルは、本明細書に記載の方法で使用される例示的なタキサンである。原薬ＴＡＸＯＬ（登録商標）は、化学名５β，２０－エポキシ－１，２α，４，７β，１０β，１３α－ヘキサヒドロキシタキサ－１１－エン－９－オン４，１０ジアセタート２－ベンゾエート１３と、分子式Ｃ４７Ｈ５１ＮＯ１４及び分子量８５３．９を有する（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎベンゾイル－３－フェニルイソセリンとのエステルを有する。本明細書におけるパクリタキセル等のタキサンへの言及には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として市販されているパクリタキセルのアルブミン結合型であるｎａｂ－パクリタキセル等のそのコンジュゲートも含まれる。
パクリタキセルは、以下の化学構造を有する：
Figure 2022530674000002
パクリタキセルは、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、ＸＹＴＯＴＡＸ（登録商標）、ＯＰＡＸＩＯ（登録商標）、ＧＥＮＥＸＯＬ－ＰＭ（登録商標）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）等として市販されている。ドセタキセルは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）等として市販されている。
いくつかの実施形態では、追加の治療はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は、処置の導入期中に投与される。トポイソメラーゼＩＩの阻害剤（例えば、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイトキサントロン、アムサクリン、エリプチン、オーリントリカルボン酸、及びＨＵ－３３１）もまた、酵素媒介ＤＮＡ切断の形成後に、トポイソメラーゼＩＩ：ＤＮＡ共有結合複合体（すなわち、「開裂複合体」）を安定化させる、広く使用されている抗腫瘍剤である。このような開裂複合体の蓄積は、細胞死の経路を誘導する。
エトポシドは、本明細書に記載の方法で使用される例示的なトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。エトポシドは、通常、プロドラッグであるエトポシドリン酸塩として投与されるが、その化学名は以下の通りである：４’－デメチレピポフィロトキシン９－［４，６－Ｏ－（Ｒ）－エチリデン－β－グルコピラノシド］、４’（リン酸二水素）。
エトポシドリン酸塩は、以下の構造を有している：
Figure 2022530674000003
エトポシドのリン酸エステルであるエトポシドリン酸塩は、ポドフィロトキシンの半合成誘導体であり、脱リン酸化によりエトポシドに変換される。エトポシドは、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩとの相互作用やフリーラジカルの形成によりＤＮＡ鎖切断を誘導し、細胞周期停止（主に細胞周期のＧ２段階）や細胞死を引き起こす。エトポシドは以下として市販されている：ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（商標）、ＶＰ－１６、ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標）、ＡＣＴＩＴＯＰ、ＡＳＩＤＥ、ＢＩＯＰＯＳＩＤＥ、ＣＴＯＰ、ＣＹＴＯＰ、ＥＰＯＳＥＤ、ＥＳＩＤＥ、ＥＴＨＯＰＵＬ、ＥＴＯＬＯＮ、ＥＴＯＮＩＳ、ＥＴＯＰＬＡＳＴ、ＥＴＯＳＩＤ、ＥＴＯＶＥＬ、ＦＹＴＯＰ、ＦＹＴＯＳＩＤ、ＬＡＳＴＥＴ、ＮＺＹＴＯＰ、ＯＮＣＯＳＩＤＥ、ＰＬＡＣＩＤ、ＰＯＳＩＤ、ＲＥＴＯＰＳＯＮ、ＴＥＶＡＳＩＤＥ、ＴＯＰＯＫ、ＴＯＰＯＳＩＤＥ等。
いくつかの実施形態では、追加の治療は代謝拮抗物質を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は、処置の導入期中に投与される。代謝拮抗剤（例えば、ペメトレキセド、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシカルバミド、及びメトトレキサート等）は、ＤＮＡ合成に必要な１つ以上の酵素を妨害する、広範に使用されている抗腫瘍薬である。代謝拮抗剤は、典型的には、例えば核酸への取込みによるアポトーシスの誘発、又は例えばヌクレオチド合成に関与する酵素の結合部位に対する競合を含む、種々の機構によって作用し、それによって、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ複製並びに細胞増殖に必要な供給を枯渇させる。
ペメトレキセドは、本明細書に記載の方法で使用される例示的な代謝拮抗剤である。ペメトレキセドは葉酸類縁体ある。原薬であるペメトレキセド二ナトリウム七水和物は、化学名Ｌ－グルタミン酸，Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５イル）エチル］ベンゾイル］－、二ナトリウム塩、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｎａ２Ｏ６・７Ｈ２Ｏの分子式及び５９７．４９の分子量の七水和物を有する。
ペメトレキセド二ナトリウム七水和物は次の構造を有する：
Figure 2022530674000004
ペメトレキセドはチミン及びプリン合成に使用される複数の葉酸依存性酵素、すなわちチミジル酸シンターゼ（ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ：ＴＳ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ：ＤＨＦＲ）、及びグリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ（ｇｌｙｃｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｆｏｒｍｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ：ＧＡＲＦＴ）を阻害する（Ｓｈｉｈ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：１１１６－２３を参照されたい）。ペメトレキセドは、前駆体のプリン及びピリミジンヌクレオチドの形成を阻害することにより、正常細胞及びがん細胞の両方の増殖及び生存に必要であるＤＮＡ及びＲＮＡの形成を防ぐ。ペメトレキセドは、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、ＧＩＯＰＥＭ、ＰＥＸＡＴＥ、ＰＥＭＡＮＡＴ、ＰＥＭＥＸ、ＰＥＭＭＥＴ、ＰＥＸＡＴＥ、ＲＥＬＩＴＲＥＸＥＤ、及びＴＥＭＥＲＡＮ、ＣＩＡＭＢＲＡ等として市販されている。
いくつかの実施形態では、追加の治療は、ＶＥＧＦアンタゴニスト、例えば抗ＶＥＧＦ抗体を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は、処置の導入期中及び／又は処置の維持期中に投与される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒト抗体又はヒト化抗体であり得る。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体はモノクローナル抗体であり得る。ＶＥＧＦアンタゴニストの他の例としては、限定されないが、ＶＥＧＦに特異的に結合する可溶性ＶＥＧＦ受容体又は可溶性ＶＥＧＦ受容体断片、ＶＥＧＦ受容体分子又はそのＶＥＧＦ結合断片（例えば、ＶＥＧＦ受容体の可溶性形態）、及びキメラＶＥＧＦ受容体タンパク質が挙げられる。
ＶＥＧＦ抗体の産生に使用されるＶＥＧＦ抗原は、例えば、ＶＥＧＦ１６５分子並びに所望のエピトープを含有するＶＥＧＦ又はその断片の他のアイソフォームであり得る。一実施形態では、所望のエピトープは、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ １０７０９（本明細書で定義される「エピトープＡ．４．６．１」として知られている）によって産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ．４．６．１と同じエピトープに結合するベバシズマブによって認識されるエピトープである。本発明の抗ＶＥＧＦ抗体を生成するのに有用なＶＥＧＦの他の形態は、当業者には明らかであろう。
本発明の方法において有用な抗ＶＥＧＦ抗体には、ＶＥＧＦに対して十分な親和性及び特異性で結合し、ＶＥＧＦの生物学的活性を低減又は阻害することができる任意の抗体又はその抗原結合断片が含まれる。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、ＶＥＧＦ－Ｂ又はＶＥＧＦ－Ｃ等の他のＶＥＧＦホモログにも、ＰＩＧＦ、ＰＤＧＦ、又はｂＦＧＦ等の他の成長因子にも結合しない。
特定の実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体として、限定されないが、ハイブリドーマＡＴＣＣ ＨＢ １０７０９によって産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９に従って作製した組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が挙げられる。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、「ｒｈｕＭＡｂ ＶＥＧＦ」又は「アバスチン（登録商標）」としても知られる「ベバシズマブ（ＢＶ）」である。これは、変異型ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域と、ヒトＶＥＧＦの、その受容体への結合を遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域とを含む。フレームワーク領域の大部分を含む、ベバシズマブのアミノ酸配列の約９３％は、ヒトＩｇＧ１に由来し、配列の約７％は、マウス抗体Ａ４．６．１に由来する。
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブである。ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））は、ＦＤＡによって承認された最初の抗血管新生療法であり、転移性結腸直腸がん（静脈内５－ＦＵベースの化学療法と組み合わせた第一選択及び第二選択処置）、進行性非扁平上皮非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた切除不能な局所進行性の再発性又は転移性ＮＳＣＬＣの第一選択処置）、及び転移性ＨＥＲ２陰性乳がん（パクリタキセルと組み合わせた以前に処置されていなかった転移性ＨＥＲ２陰性乳がん）の処置に承認されている。
ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日発行の第６，８８４，８７９号に更に記載されている。追加の抗体は、ＰＣＴ公報の国際公開第２００５／０１２３５９号、ＰＣＴ公報の国際公開第２００５／０４４８５３号、及び米国特許出願第６０／９９１，３０２号に記載されるＧ６又はＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６－３１、Ｂ２０－４．１）を含み、これらの特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。追加の抗体については、米国特許第７，０６０，２６９号、同第６，５８２，９５９号、同第６，７０３，０２０号、同第６，０５４，２９７号、国際公開第９８／４５３３２号、同第９６／３００４６号、同第９４／１０２０２号、欧州特許第０６６６８６８号Ｂ１、米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６号、並びにＰｏｐｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８８：１４９－１６４（２００４）を参照されたい。他の抗体としては、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ１９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３、及びＣ１０４で構成されるか、又はあるいは、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３、及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の官能性エピトープに結合するものが挙げられる。
本発明の一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ．（配列番号１１）；及び／又は以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号１２）を有する。
いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、（ａ）ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号１９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号２０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号２１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号２２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される１、２、３、４、５、又は６個の超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、米国特許第６，８８４，８７９号に記載されている抗体の１、２、３、４、５、又は６つの超可変領域（ＨＶＲ）配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体は、以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の１、２、又は３つの超可変領域（ＨＶＲ）配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳ ＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦ ＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱ ＧＴＫＶＥＩＫＲ．（配列番号１１）及び／又は以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の１、２若しくは３つの超可変領域（ＨＶＲ）配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴ ＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷ ＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹ ＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦ ＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰ ＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦ ＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳ（配列番号１２）を含む。
「Ｇ６シリーズ抗体」は、その開示全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、ＰＣＴ公報の国際公開第２００５／０１２３５９号の図７、図２４～２６、及び図３４～３５のいずれか１つによるＧ６抗体又はＧ６由来抗体の配列に由来する抗ＶＥＧＦ抗体である。その全開示が参照により本明細書に明確に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号の国際公開第２００５／０４４８５３号も参照されたい。一実施形態では、Ｇ６シリーズ抗体は、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３及びＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する。
「Ｂ２０シリーズ抗体」は、その開示全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる、ＰＣＴ公開番号の国際公開第２００５／０１２３５９号の図２７～図２９のいずれか１つによるＢ２０抗体又はＢ２０由来抗体の配列に由来する抗ＶＥＧＦ抗体である。国際公開第２００５／０４４８５３号及び米国特許出願第６０／９９１，３０２号も参照されたい（これらの特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる）。一実施形態では、Ｂ２０シリーズ抗体は、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０１、Ｅ１０３及びＣ１０４を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する。
「機能性エピトープ」は（ＶＥＧＦエピトープに関して使用される場合）、抗体の結合にエネルギー的に寄与する抗原のアミノ酸残基を指す。抗原のエネルギー的に寄与する残基（例えば、アラニン又はホモログ変異による野生型ＶＥＧＦの変異）のいずれか１つの変異は、抗体の相対親和性比（ＩＣ５０突然変異体ＶＥＧＦ／ＩＣ５０野生型ＶＥＧＦ）が５より大きくなるように抗体の結合を破壊する（国際公開第２００５／０１２３５９号の実施例２を参照されたい）。一実施形態では、相対親和性比は、ＥＬＩＳＡを示す溶液結合ファージによって決定される。簡潔には、９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ免疫プレート（ＮＵＮＣ）を、ＰＢＳ中２μｇ／ｍｌの濃度でＦａｂ形態の試験する抗体で４℃で一晩コーティングし、ＰＢＳ、０．５％ＢＳＡ、及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＴ）で室温にて２時間ブロックする。ＰＢＴ中のｈＶＥＧＦアラニン点突然変異体（残基８～１０９形態）又は野生型ｈＶＥＧＦ（８～１０９）を示すファージの連続希釈液を、最初にＦａｂ被覆プレート上で室温にて１５分間インキュベートし、プレートをＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）で洗浄する。結合したファージを、ＰＢＴで１：５０００希釈した抗Ｍ １３モノクローナル抗体ホースラディッシュペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）コンジュゲートで検出し、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ、Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ Ｌａｂｓ、メリーランド州ゲーサーズバーグ）基質で約５分間発色させ、１．０Ｍ Ｈ３ＰＯ４でクエンチし、４５０ｎｍで分光光度的に読み取る。ＩＣ５０値の比（ＩＣ５０、ａｌａ／ＩＣ５０、ｗｔ）は、結合親和性（相対結合親和性）の低下の倍数を表す。
いくつかの実施形態では、追加の治療は、白金剤又は白金含有化学療法を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療は、処置の導入期中に投与される。白金剤／白金含有化学療法剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、スターラプラチン等）は、モノアダクト、鎖間クロスリンク、鎖内クロスリンク、又はＤＮＡタンパク質クロスリンクとしてＤＮＡの架橋を引き起こす、広く使用されている抗腫瘍剤である。白金剤は通常、グアニンの隣接するＮ－７位に作用し、１，２鎖内架橋（Ｐｏｋｌａｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３（１５）：７６０６－１１；Ｒｕｄｄ ｅｔ ａｌ．（１９９５）．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５（４）：３２３－６）を形成する。結果として生じる架橋は、がん細胞におけるＤＮＡ修復及び／又はＤＮＡ合成を阻害する。
カルボプラチンは、本明細書に記載の方法で使用される例示的な白金配位化合物である。カルボプラチンの化学名は、白金，ジアミン［１，１－シクロブタンジカルボキシラト（２－）－Ｏ、Ｏ’］－、（ＳＰ－４－２）であり、カルボプラチンは次の構造式を有する：
Figure 2022530674000005
カルボプラチンは、Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｐｔの分子式、及び３７１．２５の分子量を有する結晶性粉末である。これはおよそ１４ｍｇ／ｍＬの速度で水に溶け、１％溶液のｐＨは５～７である。エタノール、アセトン、及びジメチルアセトアミドにはほとんど溶けない。カルボプラチンは主に鎖間ＤＮＡ架橋を生成し、この効果は細胞周期に非特異的である。カルボプラチンは、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、ＢＩＯＣＡＲＮ、ＢＬＡＳＴＯＣＡＲＢ、ＢＬＡＳＴＯＰＬＡＴＩＮ、ＣＡＲＢＯＫＥＭ、ＣＡＲＢＯＭＡＸ、ＣＡＲＢＯＰＡ、ＣＡＲＢＯＰＬＡＮ、ＣＡＲＢＯＴＥＥＮ、ＣＡＲＢＯＴＩＮＡＬ、ＣＹＴＯＣＡＲＢ、ＤＵＣＡＲＢ、ＫＡＲＰＬＡＴ、ＫＥＭＯＣＡＲＢ、ＮＡＰＲＯＰＬＡＴ、ＮＥＯＰＬＡＴＩＮ、ＮＩＳＣＡＲＢＯ、ＯＮＣＯＣＡＲＢＩＮ、ＴＥＶＡＣＡＲＢ、及びＷＯＭＡＳＴＩＮ等として市販されている。
シスプラチンは、本明細書に記載の方法で使用される別の例示的な白金配位化合物である。シスプラチンの化学名はジクロロ白金ジアンモニエート（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ ｄｉａｍｍｏｎｉａｔｅ）であり、シスプラチンは次の構造式を有する：
Figure 2022530674000006
シスプラチンは、Ｐｔ（ＮＨ３）２Ｃｌ２の分子式、及び３００．０４６の分子量を有する無機及び水溶性の白金錯体である。加水分解された後、これはＤＮＡと反応して、鎖内架橋及び鎖間架橋の両方を形成する。これらの架橋はＤＮＡの複製及び転写を阻害するようである。シスプラチンの細胞毒性は細胞周期のＧ２期における細胞停止と相関する。シスプラチンは、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）－ＡＱ、ＣＤＤＰ、ＣＩＳＰＬＡＮ、ＣＩＳＰＬＡＴ、ＰＬＡＴＩＫＥＭ、ＰＬＡＴＩＯＮＣＯ、ＰＲＡＣＴＩＣＩＳ、ＰＬＡＴＩＣＩＳ、ＢＬＡＳＴＯＬＥＭ、ＣＩＳＭＡＸ、ＣＩＳＰＬＡＮ、ＣＩＳＰＬＡＴＩＮＵＭ、ＣＩＳＴＥＥＮ、ＤＵＰＬＡＴ、ＫＥＭＯＰＬＡＴ、ＯＮＣＯＰＬＡＴＩＮ－ＡＱ、ＰＬＡＴＩＮＥＸ、ＰＬＡＴＩＮ、及びＴＥＶＡＰＬＡＴＩＮ等として市販されている。
いくつかの実施形態では、追加の治療又は薬剤が、処置の導入期の期間中に個体に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療又は薬剤が、処置の維持期の期間中に個体に投与される。例えば、いくつかの実施形態では、抗体が、処置の維持期の期間中に個体に投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法を用いた治療の前に、個体は、例えば上記のように、白金含有化学療法で処置されている。いくつかの実施形態では、個体は、例えば上記のように、白金含有化学療法に不適格である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法を用いた処置の前に、個体は、アジュバント化学療法又はネオアジュバント化学療法で処置されている。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんであり、個体は、本明細書に記載の方法を用いた処置前に化学療法で処置されている。
いくつかの実施形態では、個体のがんからのサンプルは、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞を含む。いくつかの実施形態では、個体のがんからのサンプルは、ＰＤ－Ｌ１を発現し、腫瘍領域の１％以上を覆う腫瘍浸潤免疫細胞を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞は、免疫組織化学アッセイ、例えば、ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２アッセイを介してアッセイされる。
いくつかの実施形態では、個体は、「ＰＤ－Ｌ１高」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の処置前サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、サンプル中の全腫瘍細胞の合計５０％を超える場合、「高ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、前処置サンプル中５０％超の腫瘍細胞でのＰＤ－Ｌ１発現が、「ＴＣ３」として定義／スコア付けされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の処置前サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、サンプル中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計１０％を超える場合、「高ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞の１０％を超えるＰＤ－Ｌ１発現は、「ＩＣ３」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、処置前サンプルは、新鮮な腫瘍サンプルである。いくつかの実施形態では、処置前サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｆｉｘｅｄ ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍サンプルである。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２アッセイである。
いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の処置前サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、サンプル中の全腫瘍細胞の合計１％～５％未満である場合、「低ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍細胞の１％～５％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＴＣ１」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の処置前サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、サンプル中の全腫瘍細胞の合計５％～５０％未満である場合、「低ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍細胞の５％～５０％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＴＣ２」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の処置前サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、サンプル中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計１％～５％未満である場合、「低ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞の１％～５％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＩＣ１」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の処置前サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、サンプル中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計５％～１０％未満である場合、「低ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞の５％～１０％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＩＣ２」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、処置前サンプルは、新鮮な腫瘍サンプルである。いくつかの実施形態では、処置前サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｆｉｘｅｄ ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍サンプルである。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２アッセイである。
いくつかの実施形態では、個体は、「ＰＤ－Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の処置前サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、サンプル中の全腫瘍細胞の合計１％未満である場合、「ＰＤ－Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍細胞の１％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＴＣ０」として定義される。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の処置前サンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、サンプル中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計１％未満である場合、「ＰＤ－Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍浸潤免疫細胞の１％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＩＣ０」として定義される。いくつかの実施形態では、処置前サンプルは、新鮮な腫瘍サンプルである。いくつかの実施形態では、処置前サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｆｉｘｅｄ ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍サンプルである。いくつかの実施形態では、処置前サンプル中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２アッセイである。
いくつかの実施形態では、ＴＣ０、ＴＣ１、ＴＣ２、ＴＣ３、ＩＣ０、ＩＣ１、ＩＣ２、及びＩＣ３は、以下の表に概説されるように定義／スコアリングされる：
例示的な腫瘍細胞（ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ：ＴＣ）及び腫瘍浸潤免疫細胞（ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ：ＩＣ）のスコアリングの定義
Figure 2022530674000007
ＩＣ、腫瘍浸潤免疫細胞；ＰＤ－Ｌ１、プログラム死リガンド１；ＴＣ、腫瘍細胞。
Ｓｏｃｉｎｓｋｉ Ｍ， ｅｔ ａｌ． ｔｈｅ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｏｎｓｑｕａｍｏｕｓ ＮＳＣＬＣ． ２０１８； ３７８： ２２８８-３０１より。
別の態様では、個体は、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーを発現する（例えば、診断試験において、発現することが示された）がんを有する。いくつかの実施形態では、患者のがんは、低ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーを発現する。いくつかの実施形態では、患者のがんは、高ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーを発現する。これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、サンプルの０％に含まれる場合、サンプル中に存在しない。
いくつかの実施形態では、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有するヒト患者を処置する方法であって、ヒト患者がシスプラチン含有化学療法に適格ではなく、ＦＤＡ承認試験によって決定される場合、その腫瘍（複数可）がＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍領域の５％以上を覆うＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有するヒト患者を処置する方法であって、ヒト患者が、ＰＤ－Ｌ１の状態にかかわらず、いかなる白金含有化学療法にも適格ではない、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有するヒト患者を処置する方法であって、ヒト患者が、任意の白金含有化学療法の期間中若しくはその後、又はネオアジュバント化学療法若しくはアジュバント化学療法の１２ヶ月以内に疾患進行を有する、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、局所的に進行した尿路上皮癌又は転移性尿路上皮癌を有するヒト患者を処置する方法であって、事前の白金含有化学療法の後に抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、局所的に進行した尿路上皮癌又は転移性尿路上皮癌を有するヒト患者を処置する方法であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含み、ヒト患者がシスプラチン不適格と見なされ、その腫瘍がＰＤ－Ｌ１発現５％以上を有する、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ヒト患者は成人である。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常のない転移性非小細胞肺がんを有するヒト患者を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、方法は、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ及び／又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有する転移性非小細胞肺がんを有するヒト患者を処置する方法であって、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含み、該ヒト患者が非小細胞肺がんの標的療法に失敗している、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、転移性非小細胞肺がんを有するヒト患者を処置する方法であって、ヒト患者が白金含有化学療法中又はその後に進行があった、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、上記方法は、ヒト患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を単剤として投与することを含む。ヒト患者がＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有するいくつかの実施形態では、患者は標的療法の際に進行があった。ヒト患者がＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有するいくつかの実施形態では、患者はＦＤＡ承認治療の際に進行があった。
いくつかの実施形態では、局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんを有するヒト患者を処置する方法であって、事前の化学療法後に抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、局所進行性又は転移性のトリプルネガティブ乳がんを有するヒト患者を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、がんは、切除不能な局所進行性又は転移性トリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、腫瘍は、ＦＤＡ承認試験によって決定される場合、ＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍面積の１％以上を覆う任意の強度のＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）。いくつかの実施形態では、上記方法は、タンパク質結合パクリタキセルと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む。
上記方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、サンプルの０％超に含まれる場合、サンプル中に存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、サンプルの少なくとも１％に存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、サンプルの少なくとも５％に存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、サンプルの少なくとも１０％に存在する。
これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、ＦＡＣＳ、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、免疫組織化学、免疫蛍光、ラジオイムノアッセイ、ドットブロット法、免疫検出方法、ＨＰＬＣ、表面プラズモン共鳴、光分光法、質量分析、ＨＰＬＣ、ｑＰＣＲ、ＲＴ－ｑＰＣＲ、多重ｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、マイクロアレイ分析、ＳＡＧＥ、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ技法、及びＦＩＳＨ、並びにそれらの組合せからなる群から選択される方法を使用してサンプル中で検出される。
これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、タンパク質発現によってサンプル中で検出される。いくつかの実施形態では、タンパク質発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用して検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーはＩＨＣによって弱い染色強度として検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーはＩＨＣによって中程度の染色強度として検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーはＩＨＣによって強い染色強度として検出される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーは、腫瘍細胞、腫瘍浸潤免疫細胞、間質細胞及びそれらの任意の組合せで検出される。いくつかの実施形態では、染色は、膜染色、細胞質染色、又はそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ ＳＰ１４２アッセイである。
これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーの不在は、サンプル中の染色不在又は染色なしとして検出される。これらの方法、アッセイ、及び／又はキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１バイオマーカーの存在は、サンプル中の任意の染色として検出される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、個体はヒトである。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、経口、経皮、腹腔内、眼窩内、移植により、吸入により、髄腔内、脳室内、又は鼻腔内投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、３０分にわたって、又は６０分にわたって静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の第１の用量は６０分間にわたる静脈内注入によって投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体のその後の用量（複数可）は（例えば、第１の用量が許容される場合）３０分間にわたる静脈内注入によって投与される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかによるいくつかの実施形態では、本開示の方法によって処置されるがんとしては、限定されないが、結腸直腸がん、腎細胞がん（例えば、腎細胞癌）、黒色腫、膀胱がん、卵巣がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、又はホルモン受容体陽性がん）、及び非小細胞肺がん（例えば、扁平上皮非小細胞肺がん又は非扁平上皮非小細胞肺がん）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって処置されるがんとしては、限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病が挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって処置されるがんとしては、限定されるものではないが、扁平上皮細胞がん、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、及び肺の扁平上皮癌を含む）、黒色腫、腎細胞癌、腹膜のがん、肝細胞がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（消化管がんを含む）、膵臓がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）又は腎臓がん（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、及び様々な種類の頭頸部がん、並びにＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中悪性度／濾胞性ＮＨＬ；中悪性度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂細胞性ＮＨＬ；巨大病変性ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症を含む）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；有毛細胞性白血病；慢性骨髄芽球性白血病；及び移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症、浮腫（脳腫瘍と関連するもの等）、及びメイグス症候群と関連する異常な血管増殖が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、早期がんであっても後期がんであってもよい。いくつかの実施形態では、がんは、原発性腫瘍であってもよい。いくつかの実施形態では、がんは、上記の種類のがんのいずれかに由来する第２の部位における転移性腫瘍であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の方法によって処置されるがんは、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣がん、黒色腫、及び膀胱がんからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、乳がんはトリプルネガティブ乳がんであり、例えば、がんはエストロゲン受容体陰性（ＥＲ陰性）、プロゲステロン受容体陰性（ＰＲ陰性）、及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、肺がんは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、膀胱がんは、尿路上皮癌である。
いくつかの実施形態では、がんは局所進行性又は転移性である。
いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌であり、本明細書に記載の方法を用いる処置の前に、個体は、白金含有化学療法で処置されている。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌であり、個体は、白金含有化学療法に不適格である。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌であり、個体は、白金含有化学療法（例えば、シスプラチンを含有する）に不適格であり、がんはＰＤ－Ｌ１（例えば、がんから得られたサンプルは、腫瘍領域の５％以上を覆うＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞を示し、これは、例えば免疫組織化学的アッセイを使用して決定することができる。）を発現する。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌であり、本明細書に記載の方法を用いた処置前に、個体は、白金含有化学療法による処置中又は処置後に疾患進行を有していた。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌であり、本明細書に記載する方法を用いた処置前に、個体は、ネオアジュバント化学療法又はアジュバント化学療法による処置の１２ヶ月以内に疾患進行を有していた。
いくつかの実施形態では、がんはＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム腫瘍の異常又は変異のないＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム腫瘍異常又は変異のないＮＳＣＬＣ（例えば、転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）であり、該方法は、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）、タキサン（例えば、パクリタキセル又はタンパク質結合パクリタキセル）及び白金含有化学療法（例えば、カルボプラチン）を抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、がんは局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がんは局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣであり、本明細書に記載される方法を用いた処置の前に、個体は化学療法で処置されている。いくつかの実施形態では、がんは局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣであり、がんはＥＧＦＲ活性化又はＡＬＫ陽性変異を有し、本明細書に記載の方法を用いた処置の前に、個体は標的療法で治療されている。いくつかの実施形態では、がんは局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣであり、がんはＥＧＦＲ活性化変異又はＡＬＫ陽性変異を有し、本明細書に記載される方法を用いた処置前に、個体は、標的療法による処置時に疾患進行を有していた。いくつかの実施形態では、がんは、局所進行性又は転移性のＮＳＣＬＣであり、本明細書に記載の方法を用いた処置前に、個体は、白金含有化学療法による処置中又は処置後に疾患進行を有していた。
様々な活性化ＥＧＦＲ変異が当技術分野で公知である。ＥＧＦＲ遺伝子は、ｖ－ＥＲＢ－Ｂ、ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１及びＳＡ７としても知られる上皮増殖因子受容体をコードする。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲの過剰発現をもたらす（例えば、遺伝子増幅又はＥＧＦＲ遺伝子コピー数の増加）。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１８、１９、２０、又は２１に点変異又は欠失を含む。既知のＥＧＦＲ変異としては、限定されないが、エクソン１９欠失、エクソン２０挿入、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ｓ、Ｌ８６１Ｑ、Ｃ７９７Ｓ、エクソン１９挿入、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、及びキナーゼドメインの重複が挙げられる。更なるＥＧＦＲ変異は、例えば、ｔｈｅ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ（ａｔｌａｓｇｅｎｅｔｉｃｓｏｎｃｏｌｏｇｙ．ｏｒｇ／Ｇｅｎｅｓ／ＧＣ＿ＥＧＦＲ．ｈｔｍｌを参照されたい）及びＯＭＩＭ遺伝子ＩＤ：１３１５５０に記載されている。ＥＧＦＲ変異を検出するための例示的なアッセイとしては、例えば、ダイレクトシーケンシング、変性高速液体クロマトグラフィー（ｄＨＰＬＣ）、高分解能融解分析（ＨＲＭＡ）、パイロシーケンシング、目的の特異的変異を検出するための又は目的の特異的領域を標的とするためのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、断片長分析、カチオン性共役ポリマー（ＣＣＰ）ベースの蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、ＳｍａｒｔＡＭＰ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）媒介ＰＣＲクランピング、ＩＨＣ、ＡＲＭＳ、リアルタイムＰＣＲ、及び次世代シーケンシングが挙げられる。例えば、Ｅｌｌｉｓｏｎ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．６６：７９－８９を参照されたい。
様々なＡＬＫ変異が当技術分野で公知である。ＡＬＫ遺伝子は、ＣＤ２４６及びＮＢＬＳＴ３としても知られる未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）受容体チロシンキナーゼをコードする。いくつかの実施形態では、ＡＬＫ変異は、ＡＬＫ遺伝子における再編成又は転座を含み、例えば、ＥＭＬ４－ＡＬＫ、ＫＩＦ５Ｂ－ＡＬＫ、ＫＬＣ１－ＡＬＫ、又はＴＦＧ－ＡＬＫ等の融合遺伝子をもたらす。ＡＬＫ変異としては、限定されないが、Ｅ１３；Ａ２０（Ｖ１０）、Ｅ２０；Ａ２０（Ｖ２）、Ｅ６ａ／ｂ；Ａ２０（Ｖ３ａ／ｂ）、Ｅ１４；Ａ２０（Ｖ４）、Ｅ２ａ／ｂ；Ａ２０（Ｖ６）、Ｅ１４；Ａ２０（Ｖ７）、Ｅ１５；Ａ２０（Ｖ４）、Ｅ１８；Ａ２０（Ｖ５）、ＫＩＦ５Ｂ－ＡＬＫ、ＫＬＣ１－ＡＬＫ、及びＴＦＧ－ＡＬＫが挙げられる。更なるＡＬＫ変異は、Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ５：１－１４に記載されている。ＡＬＫ変異を検出するための例示的なアッセイとしては、例えば、ＰＣＲ、逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）、マイクロアレイ又はエクソンアレイプロファイリング、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（例えば、ＡＬＫブレークアパートプローブ又はスプリットシグナルプローブの使用；Ｋｗａｋ，Ｅ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６３：１６９３－１７０３を参照されたい）、ＩＨＣ、ｃＤＮＡ末端の５’迅速増幅（ＲＡＣＥ）分析及び次世代シーケンシングが挙げられる。例えば、Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｇｅｎｅｓ Ｃａｎｃｅｒ ５：１－１４を参照されたい。
いくつかの実施形態では、がんは乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、がんはＴＮＢＣ（例えば、切除不能な局所進行性又は転移性のＴＮＢＣ）であり、該方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせてタキサン（例えば、パクリタキセル又はタンパク質結合パクリタキセル）を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、がんはＴＮＢＣであり、がんはＰＤ－Ｌ１（例えば、がんから得られたサンプルは、腫瘍領域の１％以上を覆うＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞を示し、これは、例えば免疫組織化学的アッセイを使用して決定することができる）を発現する。いくつかの実施形態では、がんはＴＮＢＣであり、がんはＰＤ－Ｌ１（例えば、がんから得られたサンプルは、腫瘍領域の１％以上を覆うＰＤ－Ｌ１発現腫瘍浸潤免疫細胞を示し、これは、例えば免疫組織化学的アッセイを使用して決定することができる）を発現し、該方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせてタキサン（例えば、パクリタキセル又はタンパク質結合パクリタキセル）を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、がんは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、進展型ＳＣＬＣ（ＥＳ－ＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、進展型ＳＣＬＣ（ＥＳ－ＳＣＬＣ）であり、該方法は、白金含有化学療法（例えば、カルボプラチン）及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド）を抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）と組み合わせて投与することを更に含む。
ＮＳＣＬＣの処置を含むがこれに限定されないいくつかの実施形態では、方法は、個体に、タキサン（例えば、パクリタキセル又はタンパク質結合パクリタキセル）、白金含有化学療法（例えば、カルボプラチン）、及び任意に抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を４～６サイクル投与し、次いで、個体に、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を１６８０ｍｇの用量で２回以上の４週間サイクルで投与することを含む。
ＳＣＬＣの処置を含むがこれに限定されないいくつかの実施形態では、本方法が、個体に白金含有化学療法（例えば、カルボプラチン）及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド）を４サイクル投与し、次いで、個体に抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を１６８０ｍｇの用量で２回以上の４週間サイクルで投与することを含む。
いくつかの実施形態では、がんを有するヒト患者を処置する方法であって、がんが進展型小細胞肺がんである方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、上記方法は、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は第一選択処置である。
いくつかの実施形態では、ヒト患者は、以前に未処置、例えば化学療法剤で以前に未処置であった。いくつかの実施形態では、ヒト患者は尿路上皮癌を有し、尿路上皮癌について以前に処置されていない、例えば，化学療法剤で以前に処置されていない。いくつかの実施形態では、がんは、以前に処置されていないがん、例えば化学療法剤で以前に処置されていないがんである。いくつかの実施形態では、がんは、処置ナイーブの局所進行性又は転移性の尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、ヒト患者はシスプラチン不適格である。いくつかの実施形態では、ヒト患者はシスプラチン不適格であり、がんは処置ナイーブの局所進行性又は転移性の尿路上皮癌である。
例示的な処置方法
いくつかの実施形態では、上記方法は、ヒト患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１６８０ｍｇの用量で２回以上の４週間又は２８日間のサイクルで投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は２回以上の４週間又は２８日間のサイクルの各々で１６８０ｍｇ／サイクルの用量でヒト患者に投与される（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト患者に４週間毎又は２８日毎に１回投与される）。
いくつかの実施形態では、上記方法は、ヒト患者に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を８４０ｍｇの用量で２回以上の２週間又は１４日間のサイクルで投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は２回以上の２週間又は１４日間のサイクルの各々で８４０ｍｇ／サイクルの用量でヒト患者に投与される（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はヒト患者に２週間毎又は１４日毎に１回投与される）。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は尿路上皮癌を有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有する成人ヒト患者であり、該成人ヒト患者はシスプラチン含有化学療法に適格ではなく、米国ＦＤＡ承認試験によって決定される場合、その腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍領域の５％以上を覆うＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有する成人ヒト患者であり、該成人ヒト患者は、ＰＤ－Ｌ１状態にかかわらず、いかなる白金含有化学療法にも適格ではない。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は、局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有する成人ヒト患者であり、成人ヒト患者は、任意の白金含有化学療法の期間中若しくはその後、又はネオアジュバント化学療法若しくはアジュバント化学療法の１２ヶ月以内に疾患進行を有する。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は尿路上皮癌を有し、該方法は、ヒト患者に８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２週間毎に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は尿路上皮癌を有し、該方法は、ヒト患者に８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２週間毎に投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで６０分間にわたって静脈内投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は尿路上皮癌を有し、方法は、２週間毎に８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで６０分間にわたって静脈内投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入が許容される場合、その後の全ての注入は３０分間にわたって送達され得る。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は尿路上皮癌を有し、該方法は、ヒト患者に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を４週間毎に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は尿路上皮癌を有し、該方法は、４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで６０分間にわたって静脈内投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は尿路上皮癌を有し、該方法は、ヒト患者に４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで６０分間にわたって静脈内投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入が許容される場合、その後の全ての注入は３０分間にわたって送達され得る。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は成人ヒト患者であり、成人ヒト患者は転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、成人ヒト患者は転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、該方法は、ベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体を成人ヒト患者に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、該方法は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する成人ヒト患者の第一選択処置である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は成人ヒト患者であり、該成人ヒト患者は転移性ＮＳＣＬＣを有し、該成人ヒト患者は白金含有化学療法中又はその後に疾患進行を有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、該ヒト患者はＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有し、該ヒト患者は、本明細書に記載される方法に従って抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与される前に、これらの異常を有するＮＳＣＬＣのためのＦＤＡ承認された治療法で疾患進行を有していた。本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む方法は、単剤処置である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は成人ヒト患者であり、該成人ヒト患者は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常のない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、該方法は、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、該方法は、ＥＧＦＲ又はＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する成人ヒト患者の第一選択処置に適応される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで投与される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト患者に同日に投与される場合、化学療法又は他の抗新生物薬の前に投与される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、方法は、２週間毎に８４０ｍｇ、３週間毎に１２００ｍｇ、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量で抗ＰＤ－Ｌ１抗体を単剤として投与することを含む。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、該方法は、ヒト患者に８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２週間毎に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、該方法は、ヒト患者に８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２週間毎に投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで６０分間にわたって静脈内投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、該方法は、ヒト患者に２週間毎に８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで６０分間にわたって静脈内投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入が許容される場合、その後の全ての注入は３０分間にわたって送達され得る。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで、標準治療の用量のベバシズマブ、標準治療の用量のパクリタキセル、及び標準治療の用量のカルボプラチンと組み合わせて投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで、１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブ、１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセル、及びＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分の用量のカルボプラチンと組み合わせて投与される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体がベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて投与される、本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、同日に投与される場合、他の抗新生物薬の前に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ベバシズマブが中止される場合、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む方法の４～６サイクルの完了後に、該方法は、疾患進行又は許容できない毒性まで静脈内に投与される、２週間毎に８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を更に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ベバシズマブが中止される場合、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む方法の４～６サイクルの完了後に、該方法は、疾患進行又は許容できない毒性まで静脈内に投与される、４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を更に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、６０分間にわたる抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入。本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入が許容されるならば、その後の全ての注入は３０分間にわたって送達される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、該方法は、ヒト患者に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を４週間毎に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、該方法は、ヒト患者に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を４週間毎に投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで６０分間にわたって静脈内投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、該方法は、ヒト患者に４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを含み、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで６０分間にわたって静脈内投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入が許容される場合、その後の全ての注入は３０分間にわたって送達され得る。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで、標準治療の用量のベバシズマブ、標準治療の用量のパクリタキセル、及び標準治療の用量のカルボプラチンと組み合わせて投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで、１５ｍｇ／ｋｇの用量のベバシズマブ、１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２の用量のパクリタキセル、及びＡＵＣ ６ｍｇ／ｍＬ／分の用量のカルボプラチンと組み合わせて投与される。抗ＰＤ－Ｌ１抗体がベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて投与される、本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、同日に投与される場合、他の抗新生物薬の前に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ベバシズマブが中止される場合、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む方法の４～６サイクルの完了後に、該方法は、疾患進行又は許容できない毒性まで静脈内に投与される、２週間毎に８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を更に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ベバシズマブが中止される場合、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体をヒト患者に投与することを含む方法の４～６サイクルの完了後に、該方法は、疾患進行又は許容できない毒性まで静脈内に投与される、４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を更に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、６０分間にわたる抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入。本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入が許容されるならば、その後の全ての注入は３０分間にわたって送達される。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はベバシズマブ、パクリタキセル、及びカルボプラチンと組み合わせて投与され、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は化学療法又は他の抗新生物薬の前に３週間毎に１２００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＮＳＣＬＣを有し、パクリタキセルとカルボプラチンの４～６サイクルの完了後、ベバシズマブが中止される場合、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は２週間毎に８４０ｍｇ、３週間毎に１２００ｍｇ、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は成人ヒト患者であり、該成人ヒト患者はトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は成人ヒト患者であり、該成人ヒト患者は切除不能な局所進行性又は転移性のＴＮＢＣを有し、該切除不能な局所進行性又は転移性のＴＮＢＣの腫瘍は、米国ＦＤＡ承認試験によって決定される場合、ＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍領域の１％以上を覆う任意の強度のＰＤ－Ｌ１染色腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、成人ヒト患者は転移性ＴＮＢＣを有し、該方法は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を８４０ｍｇの用量で投与し、続いてタンパク質結合パクリタキセルを１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含み、疾患の進行又は許容できない毒性が生じるまで、各２８日間サイクルについて、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１日目及び１５日目に投与され、パクリタキセルタンパク質結合は１日目、８日目、及び１５日目に投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、成人ヒト患者は局所進行性ＴＮＢＣ又は転移性ＴＮＢＣを有し、該方法は、８４０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び１００ｍｇ／ｍ２の用量のタンパク質結合パクリタキセルを投与することを含み、該抗ＰＤ－Ｌ１抗体は６０分かけて静脈内注入として投与され、続いて１００ｍｇ／ｍ２のタンパク質結合パクリタキセルの投与が行われ、疾患の進行又は許容できない毒性まで、２８日間のサイクル毎に、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１日目及び１５日目に投与され、タンパク質結合パクリタキセルは１日目、８日目、及び１５日目に、投与される。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入は６０分間にわたって注入される。本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の６０分間にわたる最初の注入が許容されるならば、その後の全ての注入は３０分間にわたって送達され得る。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者は成人ヒト患者であり、該成人ヒト患者は、進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を有する。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、成人ヒト患者はＥＳ－ＳＣＬＣを有し、該成人ヒト患者は、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む本明細書に記載される方法を使用する第一選択処置が適応される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＳＣＬＣを有し、カルボプラチン及びエトポシドの４サイクルの完了後、該方法は、２週間毎に８４０ｍｇ、３週間毎に１２００ｍｇ、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量で投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む処置をヒト患者に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＳＣＬＣを有し、該ヒト患者はカルボプラチン及びエトポシドを含む４サイクルの初期処置を受けており、４サイクルの初期処置の完了後、該方法は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで２週間毎に静脈内投与される、８４０ｍｇの用量で投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む処置をヒト患者に投与することを含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＳＣＬＣを有し、該ヒト患者はカルボプラチン及びエトポシドを含む４サイクルの初期処置を受けており、４サイクルの初期処置の完了後、該方法は、疾患進行又は許容できない毒性が生じるまで４週間毎に静脈内投与される、１６８０ｍｇの用量で投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む処置をヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、初期の処置は、３週間毎に１２００ｍｇの用量で抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与することを更に含む。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の最初の注入は６０分間にわたって注入される。本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の６０分間にわたる最初の注入が許容されるならば、その後の全ての注入は３０分間にわたって送達され得る。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＳＣＬＣを有し、カルボプラチン及びエトポシドと共に抗ＰＤ－Ｌ１抗体を投与する場合、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、化学療法の３週間毎に１２００ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ヒト患者はＳＣＬＣを有し、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト患者に同日に投与される場合、化学療法の前に投与される。
ＩＩＩ．抗ＰＤ－Ｌ１抗体
様々な抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、本開示の方法において使用するために企図され、本明細書に記載される。本明細書における実施形態のうちのいずれかでは、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１に示されるヒトＰＤ－Ｌ１、又はその変異体に結合することができる。「ＰＤ－Ｌ１」の代替名としては、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈが挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との間の結合及び／又はＰＤ－Ｌ１とＢ７－１との間の結合を阻害することができる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及び（Ｆａｂ’）２断片からなる群から選択される抗体断片である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒト抗体である。本発明の方法に有用な抗ＰＤＬ１抗体の例、及びそれらの作製方法は、ＰＣＴ特許出願第２０１０／０７７６３４号Ａ１及び米国特許第８，２１７，１４９号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含み、
（ａ）重鎖可変領域は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）の、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列をそれぞれ含み、そして、
（ｂ）軽鎖可変領域は、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）の、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３配列をそれぞれ含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａであり、アテゾリズマブ及びＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）（ＣＡＳ登録番号１４２２１８５－０６－５）としても知られる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）該重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）を含み、
（ｂ）該軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号９）を含み、
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はアベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２－８２－８）である。ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤＬ１抗体（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＩＭＭＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＹＰＳＧＧＩＴＦＹＡＤＴＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＩＫＬＧＴＶＴＴＶＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１５）を含み、
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：ＱＳＡＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＰＧＱＳＩＴＩＳＣＴＧＴＳＳＤＶＧＧＹＮＹＶＳＷＹＱＱＨＰＧＫＡＰＫＬＭＩＹＤＶＳＮＲＰＳＧＶＳＮＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＴＳＳＳＴＲＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧＱＰＫＡＮＰＴＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＩＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＡＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＴＥＣＳ（配列番号１６）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５及び配列番号１６からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号１５の３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号１６の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１５からの重鎖可変ドメイン及び配列番号１６からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５－６０－７）ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブは、国際公開第２０１１／０６６３８９号及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号に記載されている、Ｆｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤＬ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）該重鎖は、アミノ酸配列：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７）を含み、
（ｂ）該軽鎖は、アミノ酸配列：ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１８）を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１７及び配列番号１８からの６つのＨＶＲ配列を含む（例えば、配列番号１７の３つの重鎖ＨＶＲ及び配列番号１８の３つの軽鎖ＨＶＲ）。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、配列番号１７からの重鎖可変ドメイン及び配列番号１８からの軽鎖可変ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＭＤＸ－１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＭＤＸ－１１０５、別名、ＢＭＳ－９３６５５９は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤＬ１抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＳＴＩ－Ａ１０１４である。ＳＴＩ－Ａ１０１４はヒト抗ＰＤＬ１抗体である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから生成されたシングルドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境中のプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合性立体部位を除去することによって、その抗原を結合させることができるようにする、切断可能な部位又はリンカーから構成される。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体はＣＸ－０７２（ＣｙｔｏｍＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１抗体は、６つのＨＶＲ配列（例えば、３つの重鎖ＨＶＲ及び３つの軽鎖ＨＶＲ）、並びに／又は米国特許出願公開第２０１６０１０８１２３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）、国際公開第２０１６／０００６１９号（出願人：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、同第２０１２／１４５４９３号（出願人：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、米国特許第９２０５１４８号（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅに譲渡）、国際公開第２０１３／１８１６３４号（出願人：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、及び同第２０１６／０６１１４２号（出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）に記載されたＰＤＬ１抗体からの重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
なお更に具体的な一態様では、本抗体は、ヒト又はマウス定常領域を更に含む。なお更なる一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４からなる群から選択される。なお更に具体的な一態様では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１である。なお更なる一態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３からなる群から選択される。なお更なる一態様では、マウス定常領域は、ＩｇＧ２Ａである。
なお更に具体的な一態様では、本抗体は、低減された又は最小のエフェクター機能を有する。更に具体的な一態様では、最小のエフェクター機能は、「エフェクターのないＦｃ突然変異」又はグリコシル化突然変異から生じる。なお更なる一実施形態では、エフェクターなしのＦｃ変異は、定常領域内のＮ２９７Ａ又はＤ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ置換である。いくつかの実施形態では、単離された抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アグリコシル化される。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、炭水化物部分のアスパラギン残基の側鎖への結合を指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、炭水化物部分のアスパラギン側鎖への酵素結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド内でのこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在により、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースのうちの１種のヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はトレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得る。抗体からのグリコシル化部位の除去は、（Ｎ結合型グリコシル化部位について）上述のトリペプチド配列のうちの１種が除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成される。この改変は、グリコシル化部位内のアスパラギン、セリン、又はトレオニン残基の別のアミノ酸残基（例えば、グリシン、アラニン又は保存的置換）との置換によって行われ得る。
なお更なる一実施形態では、本開示は、上述の抗ＰＤＬ１抗体のうちのいずれかと少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを組み合わせて含む組成物を提供する。本明細書に記載の又は当該技術分野で既知の薬学的に許容可能な担体のうちのいずれかが使用され得る。
ＩＶ．抗体の調製
本明細書に記載される抗体は、抗体を生成するために当該技術分野で利用可能な技法を使用して調製され、その例示的な方法は、以下の節でより詳細に説明される。
抗体は、目的の抗原（例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１等のＰＤ－Ｌ１）を対象とする。好ましくは、抗原は、生物学的に重要なポリペプチドであり、障害に罹患している哺乳動物への本抗体の投与により、その哺乳動物に治療的利点がもたらされ得る。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体が、≦１μＭ、≦１５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
一実施形態では、Ｋｄは、以下のアッセイにより説明されるように、目的とする抗体のＦａｂバージョン及びその抗原を用いて行われる放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、非標識抗原の滴定系の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）標識抗原によりＦａｂを平衡化し、次いで、結合した抗原を抗Ｆａｂ抗体でコーティングしたプレートで捕捉することにより測定する（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい）。アッセイの条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）で一晩コーティングし、その後、ＰＢＳ中の２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンで２～５時間、室温（およそ２３℃）でブロッキングする。非吸着プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）で、１００ｐＭ又は２６ｐＭ ［１２５Ｉ］－抗原を目的のＦａｂの段階希釈液と混合する。その後、目的のＦａｂを一晩インキュベートするが、インキュベーションをより長い期間（例えば、約６５時間）続けて、平衡に達することを確実にすることができる。その後、室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために混合物を捕捉プレートに移す。次いで、溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したら、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を付加し、プレートをＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマ計数器（Ｐａｃｋａｒｄ）上で１０分間、計数する。最大結合の２０％以下をもたらす各Ｆａｂの濃度を競合結合アッセイでの使用に選択する。
別の実施形態によれば、Ｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用した表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、２５℃で、約１０応答単位（ＲＵ）で固定化された抗原ＣＭ５チップを用いて測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．）を、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）で活性化する。抗原を、ｐＨ４．８の１０ｍＭの酢酸ナトリウムによって、５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）に希釈した後、５μｌ／分の流速でインジェクトし、カップリングされたタンパク質のおよそ１０応答ユニット（ＲＵ）を達成する。抗原のインジェクション後、１Ｍのエタノールアミンをインジェクトして、未反応基をブロックする。動態測定のために、２倍に連続希釈したＦａｂ（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）を、２５℃でおよそ２５μｌ／分の流量で０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を有するＰＢＳ中に注入する。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、会合センサグラム及び解離センサグラムを同時に適合することによって、単純１対１Ｌａｎｇｍｕｉｒ結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ第３．２版）を使用して計算する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。オン速度が、上記の表面プラズモン共鳴アッセイによって、１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、オン速度は、撹拌されたキュベットを備えるストップトフロー装着分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又は８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計において測定される、漸増濃度の抗原の存在下で、２５℃でのＰＢＳ（ｐＨ７．２）中の２０ｎＭ抗－抗原抗体（Ｆａｂ型）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する、蛍光消光技法を使用することによって、判定することができる。
キメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又は非ヒト霊長類、例えば、サル由来の可変領域）及びヒト定常領域を含む。更なる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のそれらから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
特定の実施形態では、キメラ抗体はヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を低減する一方で、親非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体由来であり、かつＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列由来である１つ又は複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復するか、又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換されている。
ヒト化抗体及びこれを製造する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）に記載され、更に、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５）（特異性決定領域（ＳＤＲ）のグラフト接合を記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェシング」を記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載する）；及びＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングに対する「ガイド付き選択」手法を記載する）に記載される。
ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を使用して選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；及び（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）。
特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して作製され得る。ヒト抗体は通常、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。
ヒト抗体は、免疫原を、インタクトなヒト抗体又は抗原性チャレンジに応答してヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改変されたトランスジェニック動物に投与することによって調製されてもよい。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座に取って代わるか、又は染色体外に存在するか、又は動物の染色体にランダムに組み込まれるヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含有する。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得る方法の総説として、Ｌｏｎｂｅｒｇ、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号、ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載する米国特許第５，７７０，４２９号、Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７，０４１，８７０号、ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術）を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。そのような動物によって産生されたインタクトな抗体由来のヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって更に改変され得る。
ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づく方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）；及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照。）ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって作られるヒト抗体は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１０３：３５５７－３５６２（２００６）にも記載される。更なる方法は、例えば、米国特許第７，１８９，８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生を記載する）及びＮｉ、Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ、２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載する）を含む。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）も、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）に記載される。
ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによっても作製され得る。その後、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わせられ得る。抗体ライブラリからヒト抗体を選択する技術は以下に記載される。
抗体断片
抗体断片は、酵素消化等の伝統的な手段又は組換え技法によって生成され得る。ある特定の状況下では、全抗体ではなく抗体断片を使用する利点がある。より小さいサイズの断片により、迅速なクリアランスが可能になり、固形腫瘍へのアクセスの改善がもたらされ得る。特定の抗体断片に関する概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４，２００３）を参照されたい。
抗体断片を産生するために様々な技法が開発されている。従来、これらの断片は、無傷抗体のタンパク質分解消化により得られていた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４：１０７－１１７（１９９２）、及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照されたい）。しかしながら、これらの断片は、現在、組換え宿主細胞から直接産生することができる。Ｆａｂ、Ｆｖ、及びＳｃＦｖ抗体断片は全て、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現され、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から分泌され得るため、これらの断片の容易な大量産生が可能になる。抗体断片は、上述の抗体ファージライブラリから単離することができる。代替えとして、Ｆａｂ’－ＳＨ断片は、Ｅ．ｃｏｌｉから直接回収され、化学的にカップリングして、Ｆ（ａｂ’）２断片を形成し得る（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２））。別のアプローチに従って、Ｆ（ａｂ’）２断片は、組換え宿主細胞培養から直接単離することができる。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が増加した、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片については、米国特許第５，８６９，０４６号に記載されている。抗体断片を産生するための他の技法は、当業者に明らかである。ある特定の実施形態では、抗体は、一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。国際公開第９３／１６１８５号、米国特許第５，５７１，８９４号、及び同第５，５８７，４５８号を参照されたい。Ｆｖ及びｓｃＦｖは、定常領域を欠くインタクトな結合部位を有する唯一の種であり、それ故に、それらは、インビボでの使用中の非特異的結合の低減に好適であり得る。ｓｃＦｖ融合タンパク質を構築して、ｓｃＦｖのアミノ末端又はカルボキシ末端のいずれかでのエフェクタータンパク質の融合をもたらすことができる。上掲のＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｅｄ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋを参照されたい。抗体断片はまた、例えば、米国特許第５，６４１，８７０号に記載されているように、「直鎖状抗体」であり得る。かかる直鎖状抗体は、単一特異性又は二重特異性であり得る。
単一ドメイン抗体
いくつかの実施形態では、本開示の抗体は単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て若しくは一部又は軽鎖可変ドメインの全て若しくは一部を含む単一のポリペプチド鎖である。ある特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓ．、例えば、米国特許第６，２４８，５１６号Ｂ１を参照されたい）。一実施形態では、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部からなる。
抗体変異体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列修飾（複数可）が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。本抗体のアミノ酸配列変異体は、本抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な変化を導入することによって、又はペプチド合成によって調製することができる。かかる修飾としては、例えば、本抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び／又はそれへの挿入、及び／又はその置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせにより、最終構築物に到達することができるが、但し、最終構築物が所望の特性を有することを条件とする。主題の抗体のアミノ酸配列が作製されるときにアミノ酸改変がその配列に導入されてもよい。
置換変異体、挿入変異体、及び欠失変異体
ある特定の実施形態では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換による変異誘発に関して目的の部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換を表Ａに示す。より実質的な変化は、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下に更に記載される。アミノ酸置換が目的とする抗体に導入され、生成物が所望の活性、例えば、抗原結合の保持／改善、免疫原性の低減、又はＡＤＣＣ又はＣＤＣの改善についてスクリーニングされ得る。
Figure 2022530674000008
アミノ酸は、一般的な側鎖特性に従ってグループ化され得る：
ａ．疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
ｂ．中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
ｃ．酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
ｄ．塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
ｅ．影響する残基
鎖配向：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
ｆ．芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴うだろう。
ある種類の置換変異体は、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ以上の超可変領域残基を置換することを伴う。一般に、更なる試験ために選択される結果として生じる変異体（複数可）は、親抗体と比較して特定の生物学的特性（例えば、親和性の増加、免疫原性の低減）の修正（例えば、改善）を有し、かつ／又は実質的に保持された親抗体の特定の生物学的特性を有する。例示的な置換変異体は、親和性成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。簡潔には、１つ又は複数のＨＶＲ残基が変異され、変異体抗体がファージ上に提示され、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。
改変（例えば、置換）がＨＶＲに行われて、例えば、抗体親和性を改善することができる。そのような改変は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟プロセスの間に高頻度で変異が起こるコドンによってコードされる残基（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６（２００８）を参照されたい）、及び／又はＳＤＲ（ａ－ＣＤＲ）において行われてもよく、得られた変異体ＶＨ又はＶＬが、結合親和性について試験される。二次ライブラリを構築し、それから再選択することによる親和性成熟が、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７に記載されている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））。親和性成熟のいくつかの実施形態では、多様性が、様々な方法（例えば、エラー．プローンＰＣＲ、鎖シャフリング、又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のうちのいずれかによって、成熟させるために選択された可変遺伝子に導入される。その後、二次ライブラリが作製される。その後、このライブラリがスクリーニングされて、所望の親和性を有する任意の抗体変異体を特定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、一度に４～６個の残基）をランダム化する、ＨＶＲ指向性アプローチを含む。抗原結合に関与するＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に特定され得る。特にＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３が標的とされることが多い。
特定の実施形態では、置換、挿入、又は欠失は、このような改変が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り、１つ以上のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的改変（例えば、本明細書に提供される保存的置換）が、ＨＶＲ中で行われてよい。かかる改変は、ＨＶＲ「ホットスポット」又はＳＤＲ外であり得る。上に提供される変異体ＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは、変化していないか、又は１つ、２つ若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含有するかのいずれかである。
変異誘発のために標的とされ得る抗体の残基又は領域の特定に有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５によって説明される「アラニンスキャニング変異誘発」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原の相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、荷電残基、例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ及びｇｌｕ）が同定され、中性又は負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換えられる。更なる置換が、初期置換に対する機能的感受性を示すアミノ酸位置に導入されてもよい。あるいは、又は加えて、抗体と抗原との間の接点を特定するための抗原－抗体複合体の結晶構造。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とされるか、又は除去されてもよい。変異体は、所望の特性を有するか否かを判定するためにスクリーニングされてもよい。
アミノ酸配列挿入には、１個の残基から１００個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端及び／又はカルボキシル末端融合、並びに１個又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異体としては、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴのための）又はポリペプチドへの抗体のＮ末端又はＣ末端の融合が挙げられる。
グリコシル化変異体
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化されている程度を増加又は減少させるように変化する。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ又は複数のグリコシル化部位が作り出されるか、又は除去されるようにアミノ酸配列を改変させることにより好都合に達成され得る。
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合した炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞によって産生されるネイティブ抗体は、典型的には、一般にＮ結合によってＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に結合される分岐状の二分岐オリゴ糖を含む。例えば、Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２（１９９７）を参照。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸、並びに二分岐型オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの実施形態では、ある特定の特性が改善された抗体変異体を作製するために、本開示の抗体におけるオリゴ糖の修飾が行われ得る。
一実施形態では、Ｆｃ領域を含む抗体変異体が提供され、Ｆｃ領域に結合した炭水化物構造は、フコースが減少しているか、又はフコースを欠き、これによりＡＤＣＣ機能が改善され得る。具体的には、野生型ＣＨＯ細胞で産生される同じ抗体のフコースの量と比較してフコースが減少した抗体が本明細書で企図される。すなわち、それらは、それらが天然ＣＨＯ細胞（例えば、天然ＦＵＴ８遺伝子を含有するＣＨＯ細胞等の天然グリコシル化パターンを産生するＣＨＯ細胞）によって産生された場合にさもなければ有するであろう量よりも少ない量のフコースを有することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本抗体は、そのＮ結合型グリカンの約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、又は５％未満がフコースを含む抗体である。例えば、かかる抗体中のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％、又は２０％～４０％であり得る。ある特定の実施形態では、本抗体は、そのＮ結合型グリカンのいずれもフコースを含まない抗体であり、すなわち、本抗体は、フコースを全く有しないか、又はフコースを有しないか、又はアフコシル化されている。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されるＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定される、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッド、及び高マンノース構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７での糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内の約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕナンバリング）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体内のわずかな配列変異のため、２９７位から約±３アミノ酸上流又は下流に、すなわち、２９４位と３００位との間に位置し得る。このようなフコシル化変異体は、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（協和発酵工業株式会社）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠乏」抗体変異体に関する刊行物の例としては：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。脱フコシル化抗体を生成可能な細胞株の例としては、タンパク質フコシル化で欠失したＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２Ａ１号、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１において）、並びにα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞等のノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ，９４（４）：６８０－６８８（２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照されたい）が挙げられる。
例えば、抗体のＦｃ領域に結合した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている二分オリゴ糖を有する抗体変異体が更に提供される。このような抗体変異体は、低減されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。このような抗体変異体の例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８号（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）、及びＦｅｒｒａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，９３（５）：８５１－８６１（２００６）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異体も提供される。そのような抗体変異体は、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。そのような抗体変異体は、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）；国際公開第１９９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び国際公開第１９９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＦｃ領域を有する抗体変異体は、ＦｃγＲＩＩＩに結合することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のＦｃ領域を含む抗体変異体は、ヒトエフェクター細胞の存在下でＡＤＣＣ活性を有するか、又はヒトエフェクター細胞の存在下でヒト野生型ＩｇＧ１Ｆｃ領域を有するという点以外は同じ抗体と比較して増加したＡＤＣＣ活性を有する。
Ｆｃ領域変異体
ある特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸修飾が本明細書に提供される抗体のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域変異体が生成され得る。Ｆｃ領域変異体は、１つ又は複数のアミノ酸位置でアミノ酸改変（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含んでいてもよい。
ある特定の実施形態では、本開示は、全てではないが一部のエフェクター機能を有し、それによりｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（例えば、補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である用途にとって望ましい候補となる、抗体変異体を企図する。インビトロ及び／又はインビボ細胞毒性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低減／枯渇を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠く可能性がある）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にすることができる。ＡＤＣＣの媒介のための主要な細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方で、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞内でのＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２（１９９１）の第４６４頁、表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３（１９８６））、及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２（１９８５）；米国特許第５，８２１，３３７号（Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１（１９８７）を参照されたい）に記載される。あるいは、非放射性アッセイ法が用いられ得る（例えば、フローサイトメトリのためのＡＣＴＩ（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ；及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州マディソン）を参照されたい）。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。あるいは、又は加えて、目的のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６（１９９８）に開示されるような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価され得る。Ｃ１ｑ結合アッセイを実行して、抗体がＣ１ｑに結合することができないためにＣＤＣ活性を欠くことを確認してもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを行ってもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０１：１０４５－１０５２（２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ，Ｂｌｏｏｄ １０３：２７３８－２７４３（２００４））を参照されたい）。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期の判定はまた、当該技術分野で公知の方法を使用して行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照されたい）。
エフェクター機能が低下した抗体としては、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９において１つ以上の置換を含むものが挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。そのようなＦｃ突然変異体には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうちの２つ以上に置換を有するＦｃ突然変異体が挙げられ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号）。
ＦｃＲに対する結合が改善又は減少したある特定の抗体変異体が記載される。（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、国際公開第２００４／０５６３１２、及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照されたい）。
特定の実施形態では、抗体変異体は、ＡＤＣＣを改善する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵナンバリング）での置換を有するＦｃ領域を含む。例示的な一実施形態では、抗体は、そのＦｃ領域に以下のアミノ酸置換：Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、及びＫ３３４Ａを含む。
いくつかの実施形態では、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４（２０００）に記載されるように、変化した（すなわち、改善されたか又は減少したかのいずれか）Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）をもたらす改変が、Ｆｃ領域において行われる。
半減期が増加し、母体のＩｇＧの胎児への移行に関与する新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善された抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は米国特許出願公開第２００５／００１４９３４号Ａ１（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。これらの抗体は、ＦｃＲｎへのＦｃ領域の結合を改善する一又は複数の置換を有するＦｃ領域を含む。かかるＦｃ変異体は、１つ以上のＦｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４における置換、例えばＦｃ領域残基４３４の置換を伴うものを含む（米国特許第７，３７１，８２６号）。Ｆｃ領域変異体の他の例に関して、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
Ｖ．医薬組成物及び製剤
抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を含む、例えばがんの処置のための医薬組成物及び製剤も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容可能な担体を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、約６０ｍｇ／ｍＬの量の抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約１２０ｍＭの濃度のスクロース、及び約０．０４％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）からなる製剤中にあり、製剤は、約５．８のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、約１２５ｍｇ／ｍＬの量の本抗体、約２０ｍＭの濃度の酢酸ヒスチジン、約２４０ｍＭの濃度のスクロース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含む製剤中に存在し、この製剤は、約５．５のｐＨを有する。
目的の抗体を調製した後（例えば、本明細書に開示されているように製剤化することができる抗体を製造するための技術は、本明細書に精巧に記載されており、当技術分野で知られている）、それを構成する医薬製剤を調製する。ある特定の実施形態では、製剤化される抗体は、事前凍結乾燥に供されておらず、本明細書における目的とする製剤は、水性製剤である。ある特定の実施形態では、抗体は、完全長抗体である。一実施形態では、製剤中の抗体は、Ｆ（ａｂ’）２等の抗体断片であり、この場合、完全長抗体では起こり得ない問題（抗体のＦａｂへのクリッピング等）に対処しなければならない場合がある。製剤中に存在する抗体の治療有効量は、例えば、所望の用量体積及び投与様式（複数可）を考慮することによって決定される。約２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、又は約３０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、又は約３５ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、又は約４０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、又は約５４ｍｇ／ｍＬ～約６６ｍｇ／ｍＬは、例示的な製剤中の抗体濃度である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤＬ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を、約１２００ｍｇの用量で投与する。
ｐＨ緩衝溶液中に抗体を含む水性製剤が調製される。いくつかの実施形態では、本開示の緩衝液は、約５．０～約７．０の範囲のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、ｐＨは約５．０～約６．５の範囲であり、ｐＨは約５．０～約６．４、約５．０～約６．３の範囲であり、ｐＨは約５．０～約６．２の範囲であり、ｐＨは約５．０～約６．１の範囲であり、ｐＨは約５．５～約６．１の範囲であり、ｐＨは約５．０～約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．０～約５．９の範囲であり、ｐＨは約５．０～約５．８の範囲であり、ｐＨは約５．１～約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．２～約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．３～約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．４～約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．５～約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．６～約６．０の範囲であり、ｐＨは約５．７～約６．０の範囲であり、又はｐＨは約５．８～約６．０の範囲である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ６．０又は約６．０である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．９又は約５．９である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．８又は約５．８である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．７又は約５．７である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．６又は約５．６である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．５又は約５．５である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．４又は約５．４である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．３又は約５．３である。いくつかの実施形態では、該製剤は、ｐＨ５．２又は約５．２である。この範囲内でｐＨを制御する緩衝液の例としては、ヒスチジン（Ｌ－ヒスチジン等）又は酢酸ナトリウムが挙げられる。ある特定の実施形態では、緩衝液は、約１５ｍＭ～約２５ｍＭの濃度で酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムを含有する。いくつかの実施形態では、緩衝液は、約１５ｍＭ～約２５ｍＭ、約１６ｍＭ～約２５ｍＭ、約１７ｍＭ～約２５ｍＭ、約１８ｍＭ～約２５ｍＭ、約１９ｍＭ～約２５ｍＭ、約２０ｍＭ～約２５ｍＭ、約２１ｍＭ～約２５ｍＭ、約２２ｍＭ～約２５ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、約２０ｍＭ、約２１ｍＭ、約２２ｍＭ、約２３ｍＭ、約２４ｍＭ、又は約２５ｍＭの濃度で酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムを含有する。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．０の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．１の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．２の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．３の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．４の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．５の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．６の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．７の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．８の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ５．９の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ６．１の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ６．２の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２０ｍＭの量でｐＨ６．３の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．２の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．３の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．４の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．５の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．６の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．７の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．８の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ５．９の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ６．０の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ６．１の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ６．２の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。一実施形態では、該緩衝液は、約２５ｍＭの量でｐＨ６．３の酢酸ヒスチジン又は酢酸ナトリウムである。
いくつかの実施形態では、該製剤は、約６０ｍＭ～約２４０ｍＭの量のスクロースを更に含む。いくつかの実施形態では、該製剤中のスクロースは、約６０ｍＭ～約２３０ｍＭ、約６０ｍＭ～約２２０ｍＭ、約６０ｍＭ～約２１０ｍＭ、約６０ｍＭ～約２００ｍＭ、約６０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約６０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約６０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約６０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約６０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約６０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約８０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１３０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１４０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１６０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１７０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１８０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約１９０ｍＭ～約２４０ｍＭ、約２００ｍＭ～約２４０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１４０ｍＭ、又は約１１０ｍＭ～約１３０ｍＭである。いくつかの実施形態では、該製剤中のスクロースは、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２１０ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２３０ｍＭ、又は約２４０ｍＭである。
いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約１２５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約４０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ～約１１０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ～約９０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ～約７０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、又は約１００ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約６０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約６５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約７０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約７５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約８０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約８５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約９０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約９５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約１１０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、製剤中の抗体濃度は、約１２５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＰＤＬ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を、約６０ｍｇ／ｍｌの濃度で投与する。
いくつかの実施形態では、界面活性剤が抗体製剤に添加される。例示の界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、８０号）又はポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８等）が挙げられる。添加される界面活性剤の量は、それが製剤化抗体の凝集を低減させ、かつ／又は製剤中の微粒子の形成を最小限に抑え、かつ／又は吸着を低減させるような量である。例えば、界面活性剤は、約０．００１～約０．５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し得る。いくつかの実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、約０．００５％～約０．２％、約０．００５％～約０．１％、約０．００５％～約０．０９％、約０．００５％～約０．０８％、約０．００５％～約０．０７％、約０．００５％～約０．０６％、約０．００５％～約０．０５％、約０．００５％～約０．０４％、約０．００８％～約０．０６％、約０．０１％～約０．０６％、約０．０２％～約０．０６％、約０．０１％～約０．０５％。又は約０．０２％～約０．０４％である。特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００５％又は約０．００５％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００６％又は約０．００６％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００７％又は約０．００７％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００８％又は約０．００８％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．００９％又は約０．００９％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０１％又は約０．０１％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０２％又は約０．０２％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０３％又は約０．０３％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０４％又は約０．０４％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０５％又は約０．０５％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０６％又は約０．０６％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０７％又は約０．０７％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．０８％又は約０．０８％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、該界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．１％又は約０．１％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．２％又は約０．２％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．３％又は約０．３％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．４％又は約０．４％の量で製剤中に存在する。特定の実施形態では、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）は、０．５％又は約０．５％の量で製剤中に存在する。
一実施形態では、製剤は、上で定義された薬剤（例えば、抗体、緩衝液、糖、及び／又は界面活性剤）を含み、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノール、及びベンゼトニウムＣｌ等の１つ以上の保存料を本質的に含まない。別の実施形態では、保存料が製剤中に含まれてもよく、具体的には、製剤は、複数回投与量製剤である。保存料の濃度は、約０．１％～約２％、好ましくは、約０．５％～約１％の範囲であり得る。１つ以上の他の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は安定剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に記載のものが製剤中に含まれ得るが、但し、それらが製剤の所望の特性に悪影響を及ぼさないことを条件とする。許容される担体、賦形剤又は安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、以下を含む：追加の緩衝剤；共溶媒；アスコルビン酸とメチオニンを含む抗酸化剤；ＥＤＴＡ等のキレート剤；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；ポリエステル等の生分解性ポリマー、及び／又は塩形成対イオン。本明細書における例示的な薬学的に許容可能な担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含めた、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法が、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と合わせる。
本明細書における製剤は、必要に応じて、処置される特定の適応症のための１つよりも多くのタンパク質、好ましくは、他のタンパク質に悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含み得る。例えば、抗体が抗ＰＤＬ１（例えば、アテゾリズマブ）である場合、それは、別の薬剤（例えば、化学療法剤、及び抗腫瘍剤）と組み合わせることができる。
本明細書に記載の医薬組成物及び製剤は、所望の純度を有する活性成分（抗体又はポリペプチド等）を１つ以上の任意の薬学的に許容可能な担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することにより、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製され得る。薬学的に許容可能な担体は一般的に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝剤、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール等）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン等のタンパク質、ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジン等のアミノ酸、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン、金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、並びに／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含むが、これらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容可能な担体は、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の介在性薬物分散剤を更に含む。ｒＨｕＰＨ２０を含めた、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法が、米国特許出願公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰを、１つ以上の更なるグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と合わせる。
例示的な凍結乾燥した抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載される。水性抗体製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されているものが含まれ、後者の製剤には、ヒスチジン－酢酸緩衝液が含まれる。
本明細書における組成物及び製剤は、処置される特定の適応症に必要な１つより多くの活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものも含有し得る。かかる有効成分は、意図される目的に有効な量で組み合わせて好適に存在する。
有効成分は、例えば、コアセルベーション技法によって、又は界面重合、例えば、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンにおいて、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタシレート）マイクロカプセルによって調製されたマイクロカプセル内に封入することができる。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．，１９８０に開示されている。
徐放性製剤を調製してもよい。持続放出調製物の好適な例としては、本抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形物品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に使用される製剤は一般に、滅菌される。滅菌性は、例えば、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に達成され得る。
ＶＩ．製品又はキット
本開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）と、本明細書中に記載される方法のいずれかに従って抗ＰＤ－Ｌ１抗体を使用するための説明書を伴う添付文書とを含む製造品又はキットが本明細書において更に提供される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、薬学的に許容可能な担体中に存在する。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は単位用量で提供される。いくつかの実施形態では、単位用量は８４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、単位用量は８４０ｍｇであり、単位用量は１４ｍＬの溶液（例えば、薬学的に許容可能な担体を含む）中に提供される。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は容器内に存在する。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック（ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、又はポリオレフィン等）、又は金属合金（ステンレス鋼又はハステロイ等）等の様々な材料から形成され得る。いくつかの実施形態では、容器は、製剤を保持し、容器上のラベル又は容器に関連するラベルは、使用上の指示を示し得る。製品又はキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用上の指示を有する添付文書等の商業的視点及び使用者の視点から望ましい他の材料を更に含み得る。いくつかの実施形態では、製品は、別の薬剤（例えば、化学療法剤及び抗新生物薬）のうちの１つ以上を更に含む。１つ以上の薬剤に好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、袋、及びシリンジが挙げられる。
前述の記述は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると見なされる。以下の実施例は、例証目的で提示されるにすぎず、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。実際、本明細書に示され、記載される修正に加えて、本発明の種々の修正が前述の説明から当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲内にある。
概要
プログラム死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）又はプログラム死－１（ＰＤ－１）を標的とする免疫チェックポイント阻害は、腫瘍細胞及び腫瘍浸潤免疫細胞上のＰＤ－Ｌ１発現が抗がん免疫応答を阻害することができるので、複数のヒトがんの処置における重要なアプローチになっている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｉｍｍｕｎｉｃｔｙ ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１３．０７．０１２）。アテゾリズマブ、ヒト化、操作されたモノクローナル免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１を選択的に標的とし、その受容体との相互作用を遮断してＴ細胞活性化を促進し、抗がん活性を再活性化させて増強するが、ＰＤ－Ｌ２とＰＤ－１との間の相互作用は無傷のままである（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｉｍｍｕｎｉｃｔｙ ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１３．０７．０１２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１２－１３６２；Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１４０１１）。アテゾリズマブは、米国、欧州及びその他の地域における特定の種類の局所進行性又は転移性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び尿路上皮癌（ＵＣ）、並びに米国における局所進行性又は転移性のトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）及び進展型小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の処置に承認されている（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）［添付文書］。カリフォルニア州サウスサンフランシスコ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；２０１９．米国カリフォルニア州南サンフランシスコ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）［製品特性の要約］英国ウェリン・ガーデン・シティ：＆ｎｂｓｐ；Ｒｏｃｈｅ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０１８）。ＵＣ及びＮＳＣＬＣアテゾリズマブ単剤療法の適応症並びにＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣアテゾリズマブ併用療法の適応症は、１２００ｍｇ ｑ３ｗのＩＶ注入について最初に承認された。
交換可能に使用することができる代替投与レジメンの特定は、特に多様な投与要件を有する併用レジメンについて、患者のがんの処置においてより大きな利便性を提供するであろう。
以下の実施例は、進行した非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）又は尿路上皮癌（ＵＣ）を有する患者におけるアテゾリズマブ曝露と有効性又は安全性との間の曝露応答（ＥＲ）関係を決定し、代替投与レジメンを特定するための試験を記載する。特に、以下の実施例は、９つの臨床試験（表１Ａ及び表１Ｂ）からの第二選択（２Ｌ）非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）並びに第一選択（１Ｌ）シスプラチン不適格及び２Ｌ転移性尿路上皮癌（ＵＣ）におけるアテゾリズマブについて入手可能な統合された臨床薬理学情報に基づく、アテゾリズマブ単剤療法の薬物動態（ＰＫ）モデリング及びシミュレーション予測を提供する。
これらの研究の目的は、有効性及び安全性についてのアテゾリズマブＥＲ関係を決定し、この知識を集団ＰＫ（ｐｏｐＰＫ）シミュレーション及びアテゾリズマブの既知の安全性プロファイルと共に適用して、代替投与レジメンを特定することであった。
本明細書に記載される結果は、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメン（最初の投与のために６０分間にわたって静脈内注入として投与され、次いで、患者によって忍容される場合、その後の注入が３０分間にわたって投与される）のアテゾリズマブ曝露、したがって曝露応答（ＥＲ）関係が、本明細書に開示される１６８０ｍｇ ｑ４ｗ及び８４０ ｑ２ｗ投与レジメン（最初の投与では６０分間にわたって静脈内注入として投与され、次いで、患者によって忍容される場合、その後の注入が３０分間にわたって投与される）に匹敵することを示唆する。試験ＰＣＤ４９８９ｇ、試験ＧＯ２８９１５（ＯＡＫ）及び試験ＧＯ２９２９４（ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）からのデータに基づく安全性分析及び免疫原性データもまた、新しい８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンを支持している。
Figure 2022530674000009
Figure 2022530674000010
１Ｌ＝第一選択；２Ｌ＝第二選択；２Ｌ＋＝第二選択以降；ｍＵＣ＝転移性尿路上皮癌腫；ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺がん；ＯＲＲ＝完全奏効率；ｑ３ｗ＝３週間毎；ＯＳ＝全生存期間；ＰＫ＝薬物動態。
ａシスプラチン不適格患者
ｂ 無作為化試験（すなわち、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１、ＰＯＰＬＡＲ、ＯＡＫ）について、登録された数には、アテゾリズマブ群に登録された患者が含まれる
Figure 2022530674000011
Figure 2022530674000012
実施例１
アテゾリズマブ単剤療法の薬物動態特性
この実施例では、アテゾリズマブの薬物動態（ＰＫ）特性を、単剤療法の状況で行われた８つのアテゾリズマブ研究にわたって比較する（表１を参照されたい）。Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ等の重要なＰＫ特性を、固定した１２００ｍｇ ｑ３ｗ用量を使用した臨床試験に基づいて計算し、固定した１６８０ｍｇ ｑ４ｗ及び８４０ｍｇ ｑ２ｗ用量について推定した。重要な患者の特徴も、潜在的な共変量として分析した。
アテゾリズマブＰＫは、固定１２００ｍｇ用量のアテゾリズマブを含む、１～２０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブの用量範囲にわたって線形であった。アテゾリズマブＰＫは、サイクル１で同じ用量レベルについて同様に観察されたＣｍａｘ及びＣｍｉｎによって示されるように、試験間で同等であるようである（表２）。
Figure 2022530674000013
方法論
ソフトウェア
いくつかの実施形態では、この実施例及び本明細書で提供される他の全ての実施例において、以下のソフトウェアツール及び方法を使用した。記述統計を含むデータセットの準備、探索、視覚化、及び分析を、Ｒバージョン３．４．３及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｒ Ａｒｃｈｉｖｅ Ｎｅｔｗｏｒｋパッケージを使用して実施した。相互作用を伴う一次条件付き推定アルゴリズム（非線形混合効果モデリングツール［ＮＯＮＭＥＭ］バージョン７．３；米国メリーランド州エリコットシティのＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（Ｂｅａｌ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）ＮＯＮＭＥＭ Ｕｓｅｒ’ｓ Ｇｕｉｄｅｓ．（１９８９－２０１１））を使用した非線形混合効果モデリングを、個々のＰＫパラメータのベイズ推定に使用した。ロジスティック回帰を、Ｒにおける一般化線形モデル関数をファミリ「二項」（分散＝二項；ｌｉｎｋ＝ロジット）と共に使用した。Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ ＰＫシミュレーションを、ＮＯＮＭＥＭバージョン７．３を使用して実施し、評価対象のシミュレーションデータセットを、Ｒを使用して作成した。
ｐｏｐＰＫモデル
アテゾリズマブの集団ＰＫ（ｐｏｐＰＫ）を、２つの臨床試験（「第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデル」）：試験ＰＣＤ４９８９ｇ及び試験ＪＯ２８９４４からの第Ｉ相データに基づいて最初に評価した。その後、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルを、ＵＣについてはＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１で収集したＰＫデータ並びにＮＳＣＬＣについてはＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＯＡＫで収集したデータを使用して、ＵＣ及びＮＳＣＬＣについて別々に外部検証に供した。
分析に用いたデータ
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルでは、血清中のアテゾリズマブの薬物動態を、研究ＰＣＤ４９８９ｇ及びＪＯ２８９４４からの４５６３のサンプルを用いて４７２人の患者で評価した。
ｐｏｐＰＫモデルを、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０からの１２５１のサンプルを有する４２３名の患者（処置４２９のうち、９８．６％）、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ及びＦＩＲからの３８９１のサンプルを有する９２０名の患者（処置９３８のうち、９８．１％）、ＯＡＫからの２７５４のサンプルを有する５９６名の患者（処置６０８のうち、９８％）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１からの１９３９のサンプルを有する４５５名の患者（処置４６７のうち、９７％）のアテゾリズマブ血清ＰＫサンプルを用いて外部検証した。
基礎集団ＰＫモデル
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルについては、ＮＯＮＭＥＭ ７、バージョン７．３（ＩＣＯＮ、メリーランド州）における相互作用を伴う一次条件付き推定法を用いた非線形混合効果手法を用いて、基礎ｐｏｐＰＫモデルを開発した。いくつかの候補モデルをＰＫデータに当てはめた。様々な残留ＯＭＥＧＡマトリクスモデルを評価した（ブロック：ＩＩＶ間の相関を考慮する；対角線：互いに独立したＩＩＶ）。薬物動態の非線形性は、ミカエリス－メンテンモデルを用いて評価した。
共変量の選択
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルについては、ベースモデルが完成すると、一次ＰＫパラメータに対する共変量の潜在的影響の評価を実施した。
第１段階では、相関の程度を定性的に評価するために、集団ベースＰＫモデルによって生成されたＰＫパラメータの変量効果を分析に含まれる共変量に対してプロットした。散布図を使用して連続変数の影響を調べ、箱ひげ図を使用してカテゴリー変数の影響を調べた。
第２段階では、形式的な共変量分析は、変数増加法及び変数減少法を伴うステップワイズアプローチを含み、構造モデルをベースラインとして使用し、共変量モデルをますます複雑にした。各モデル推定後、共変量を評価して、いずれが閾値より大きい目的関数値（ＯＦＶ）の最大の改善をもたらしたかを見た（１自由度及びｐ＜０．０１の有意水準についてはΔＯＦＶ＞－６．６４）。その共変量を構造パラメータの回帰モデルに追加し、モデルを推定した。全ての有意な効果が説明されるまで、このプロセスを繰り返した。次いで、除去が閾値未満の適合度の最小の減少をもたらしたパラメータに対する共変量を排除するため、後退的減少法（ｂａｃｋｗａｒｄ ｄｅｌｅｔｉｏｎ）の反対方向にプロセスを繰り返した（ｐ＜０．００１の有意水準で１自由度についてはΔＯＦＶ＞＋１０．８３、２自由度については１３．８）。
以下の共変量を調査した：性別、年齢、体重（ＢＷ）、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、腫瘍負荷量、肝転移の存在、脳転移、内臓転移、及び転移部位の数、肝機能（ＡＳＴ、ＡＬＴ、アルブミン、ビリルビン）、腎機能（クレアチニンクリアランス、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ））、処置下で出現する抗薬物抗体（ＡＤＡ）。
統計学的に有意な人口統計学的集団又は病態生理学的共変量を前進的選択法アプローチ及び変数減少法アプローチによって選択した後、追加の共変量を評価した：製剤（Ｆ０１対Ｆ０３）、ＰＤ－Ｌ１状態（ＩＣスコア及びＴＣスコア）、人種、領域、腫瘍タイプ（尿路上皮癌対その他及びＮＳＣＬＣ対その他）。
外部検証：尿路上皮癌
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルを使用して、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１で観察されたアテゾリズマブ濃度－時間プロファイルに基づいて個々のＰＫ推定値を導出した。非線形混合効果モデリング手法を、ＮＯＮＭＥＭ ７、バージョン７．３（ＩＣＯＮ、メリーランド州）におけるベイズ事後推定（ＭＡＸＥＶＡＬ＝０）と共に使用した。
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルに基づいて予測補正視覚予測検査（ｐｃＶＰＣ）を実施し、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１で観察されたピーク（Ｃｍａｘ）及びトラフ（Ｃｍｉｎ）を対応する予測分布と比較した。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１の患者レベルの変量効果の個々の推定値を得て、ベースライン共変量に対してプロットして、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルがＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１において共変量効果を適切に捕捉したかどうかを評価した。
外部検証：非小細胞肺がん
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルを使用して、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ、及びＯＡＫで観察されたアテゾリズマブ濃度－時間プロファイルに基づいて個々のＰＫ推定値を導出した。非線形混合効果モデリング手法を、ＮＯＮＭＥＭ ７、バージョン７．３（ＩＣＯＮ、メリーランド州）におけるベイズ事後推定（ＭＡＸＥＶＡＬ＝０）と共に使用した。
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルに基づいてｐｃＶＰＣを行い、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＯＡＫで観察されたピーク（Ｃｍａｘ）及びトラフ（Ｃｍｉｎ）を対応する予測分布と比較した。ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＯＡＫの患者レベルの変量効果の個々の推定値を得て、ベースライン共変量に対してプロットして、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルがＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＯＡＫの患者において共変量効果を適切に捕捉したかどうかを評価した。
結果
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルの概要
非コンパートメント分析（ＮＣＡ）は、≧１ｍｇ／ｋｇの用量が用量に比例した薬物動態を示すことを示した。
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルでは、２つの研究ＰＣＤ４９８９ｇ及びＪＯ２８９４４（用量範囲：１－２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ（固定用量の１２００ｍｇ ｑ３ｗのアテゾリズマブを含む））にわたるアテゾリズマブの血清薬物動態を、一次排除を伴う線形２－コンパートメント配置モデルによって記述した。推定された典型的な集団の総薬物クリアランス（ＣＬ）は０．２００Ｌ／日であり、中央コンパートメント（Ｖ１）の典型的な分布容積は、４０ｇ／Ｌのアルブミンを有する男性患者では３．２８Ｌであった。
定常状態条件下での典型的な分布容積（Ｖｓｓ）及び最終ｔ１／２推定値は、それぞれ６．９Ｌ及び２７日であった。現在の集団におけるシミュレーションに基づいて、以下のｑ３ｗサイクルの中央値（範囲）数の後に定常状態の９０％が達成される：Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣについてそれぞれ３サイクル（１～６）、２サイクル（１～４）及び３サイクル（１～５）。個体間変動（ＩＩＶ）は、ＣＬ、Ｖ１、及び末梢コンパートメント内の分布容積（Ｖ２）について、それぞれ２９％、１８％、及び３４％と推定された。
ｐｏｐＰＫモデルによって同定された統計学的に有意なパラメータと共変量との関係を図１に示す。最終的なｐｏｐＰＫパラメータを表３に示す。
Figure 2022530674000014
ＡＤＡが陽性であった患者では、ＣＬはＡＤＡのない患者よりも１６％高いと推定される。女性では、分布容積は、Ｖ１及びＶ２についてそれぞれ男性よりも１３％及び２７％低くなる。共変量は、極値に対する典型的なＰＫモデルパラメータから２７％を超える変化を誘発しなかった。
１２００ｍｇのアテゾリズマブｑ３ｗの複数回投与後のＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、及びＡＵＣについてのｐｏｐＰＫモデル推定幾何平均蓄積率は、それぞれ２．７５、１．４６、及び１．９１倍であった。試験ＰＣＤ４９８９ｇでは、ＮＣＡから推定された幾何平均蓄積率は、ｐｏｐＰＫモデル推定値と一致して、Ｃｍｉｎ及びＣｍａｘについてそれぞれ２．０７～２．３９及び１．２１～１．４１の範囲であった。観察された蓄積の程度は、ｑ３ｗを投与した２７日間のｔ１／２で報告されたｐｏｐＰＫに基づいて予測されたものと密接に一致する。
ｐｏｐＰＫモデルにより推定されたＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均蓄積率は、８４０ｍｇのアテゾリズマブｑ２ｗの複数回投与後にそれぞれ３．０５、１．８４及び２．５４倍であり、１６８０ｍｇのアテゾリズマブｑ４ｗの複数回投与後にそれぞれ１．８８、１．３５及び１．７２倍であった。
統計学的に有意な共変量がアテゾリズマブの定常状態曝露（定常時血清中濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣｓｓ］、定常時最大血清中濃度［Ｃｍａｘ，ｓｓ］及び定常時最小血清中濃度［Ｃｍｉｎ，ｓｓ］）に及ぼす影響を調べるために感度分析を行った。図２は、１２００ｍｇ用量ｑ３ｗ後のアテゾリズマブ定常状態曝露に対する各共変量（連続共変量について１０パーセンタイルと９０パーセンタイルとの間で変動する）の孤立した影響を示す。
全体として、男性は女性と比較して中程度に高い曝露を有する。
アルブミンが低い患者は、曝露が低く、Ｃｍｉｎ，ｓｓに対する影響が大きい傾向がある。
ベースライン腫瘍量及び処置下で出現した陽性ＡＤＡは、この分析で調査された用量範囲にわたる曝露（すなわち、１～２０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブｑ３ｗ、又は固定１２００ｍｇ用量ｑ３ｗ）にわずかな影響を及ぼす。
全体として、共変量効果は、最も低い極端な体重（すなわち、１０パーセンタイル）で評価した場合のＢＷを除いて、典型的な患者（典型的な患者は、体重７７ｋｇ、アルブミンレベル４０ｇ／Ｌ及び腫瘍負荷量６３ｍｍの、処置下で発現したＡＤＡ陰性の男性である）からの曝露の３０％を超える変化を誘発しなかった。５４ ｋｇ未満のＢＷを有する患者は、典型的な患者よりも、それぞれ最大３２％、２８％、４０％高いＡＵＣ，ｓｓ、Ｃｍａｘ，ｓｓ又はＣｍｉｎ，ｓｓを有するであろう。
これらの共変量効果のいずれも、６μｇ／ｍＬの目標血清濃度よりも低いＣｍｉｎ，ｓｓをもたらすと予想されない。アテゾリズマブの薬物動態に対するこれらの比較的中程度の効果がある場合の臨床的意義の更なる評価を、以下に提供されるＥＲ評価に記載する（例えば、実施例２～３）。
年齢は、年齢範囲２１－８９歳（ｎ＝４７２）及び中央値６２歳の患者に基づいて、アテゾリズマブの薬物動態に影響を及ぼす有意な共変量として特定されなかった。＜６５歳の患者（ｎ＝２７４）、６５－７５歳の患者（ｎ＝１５２）及び＞７５歳の患者（ｎ＝４６）の間で、アテゾリズマブの薬物動態に臨床的に意味のある差は観察されなかった。年齢に基づく用量調整は必要ない。
アテゾリズマブのＣＬにおける臨床的に重要な差は、正常な（ｅＧＦＲ ９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上；ｎ＝１４０）腎機能を有する患者と比較して、軽度（ｅＧＦＲ ６０～８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２；ｎ＝２０８）又は中等度（ｅＧＦＲ ３０～５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２；ｎ＝１１６）の腎機能障害を有する患者では見られなかった。重度の腎機能障害を有する患者はほとんどいなかった（ｅＧＦＲ １５～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２；ｎ＝８）。
軽度肝機能障害（ビリルビン≦ＵＬＮ及びＡＳＴ＞ＵＬＮ、又はビリルビン＞１．０～１．５×ＵＬＮ及び任意のＡＳＴ；ｎ＝７１）を有する患者と正常肝機能（ＵＬＮ以下のビリルビン及びＡＳＴ；ｎ＝４０１）患者との間でアテゾリズマブのＣＬに臨床的に重要な差はなかった。中等度～重度の肝機能障害を有する患者のデータは入手できなかった。
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス又は転移（部位数；脳、肝臓又は内臓の転移）は、アテゾリズマブ薬物動態に影響を及ぼすことは見出されなかった。最終モデルにおいて有意な人口統計学的及び病態生理学的共変量効果について調整した後、患者レベルの変量効果のグラフ調査（ｇｒａｐｈｉｃａｌ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ）により、製剤がアテゾリズマブ薬物動態に影響せず、免疫細胞又は腫瘍細胞のいずれにおいてもＰＤ－Ｌ１発現に影響しなかったことが明らかになった。ＵＣ又はＮＳＣＬＣを有する患者は、他の腫瘍型を有する患者とは異なるＰＫパラメータを有する何らの傾向も示さなかった。
尿路上皮癌に対するｐｏｐＰＫモデルの外部検証
外部検証のため、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１からのＰＫデータを、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１からの実際の投薬履歴並びに第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルを用いてシミュレートした（１０００個の複製）。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１についてのアテゾリズマブデータの予測補正視覚予測検査（ｐｃＶＰＣ）をそれぞれ図３Ａ及び図３Ｂに提供する。
ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１のｐｃＶＰＣは、対応する予測パーセンタイルよりも幾分狭い観察されたサイクル１ Ｃｍａｘの９５及び５パーセンタイルを除いて、全てのサイクルの観察されたＣｍａｘ及びＣｍｉｎの中央値、９５及び５パーセンタイルが概して良好に捕捉されたことを示唆した。複数回投与時のアテゾリズマブ曝露データの過剰予測又は過小予測に向かう一貫した傾向は見られなかった。ｐｃＶＰＣは、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルがＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１からの全患者のアテゾリズマブＰＫデータを予測するのに適切であることを示唆した。第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルを用いた事後推定を行って、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１からの患者における個々の変量効果及びＰＫパラメータを得た。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１のデータにおける共変量効果は、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルで同定されたものと一致し、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルで以前に同定されなかった新たな共変量効果はないようであった。
ＮＳＣＬＣに対するｐｏｐＰＫモデルの外部検証
同様に、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＯＡＫからの実際の投薬履歴並びに第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルを用いて、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＯＡＫからのＰＫデータをシミュレートした（１０００個の複製）。ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、及びＦＩＲアテゾリズマブプールデータのｐｃＶＰＣｓ、及びＯＡＫを別々に図４Ａ及び図４Ｂに示す。
全ての患者のｐｃＶＰＣ（ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、及びＦＩＲ研究の組合せ、ＯＡＫは別途）は、全てのサイクルで観察されたＣｍａｘ及びＣｍｉｎの中央値、９５及び５パーセンタイルが概ね良好に捕捉されたことを示唆した。複数回投与時のアテゾリズマブ曝露の過剰予測又は過小予測に向かう一貫した傾向は見られなかった。試験によるｐｃＶＰＣｓは、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルが、ＢＩＲＣＨ（全てのコホート）並びにＦＩＲ（全てのコホート）及びＯＡＫにおけるアテゾリズマブＰＫデータを予測するのに適切であることを示唆した。ＰＯＰＬＡＲでは集団レベルの予測及び残差が負になる傾向が観察されたが、この傾向は個々の予測及び残差で解消され、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルが全ての研究において個々のパラメータの信頼性の高いロバストなベイズ推定を可能にしたことを示している。第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルを使用した事後推定を実施して、ＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ、ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫに登録された患者から個々の変量効果及びＰＫパラメータを得た。ＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ、ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫデータにおける共変量効果は、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルで同定されたものと概ね一致していた。ＰＯＰＬＡＲではＣＬが速く、Ｖ１が大きくなる傾向があるが、ＰＯＰＬＡＲでの曝露はこれらの効果によって中程度にしか影響を受けなかった（すなわち、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎは、一般に、ＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ及びＯＡＫからの推定値の２０％以内であった）。ＣＬとＢＷの変量効果の関係は負の相関係数を特徴とし、ＮＳＣＬＣ患者におけるこの関係が第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルによって示唆されるほど急ではない可能性があることを示唆している。ＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ、ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫでは、新たな予想外の共変量効果は特定されなかった。ＮＳＣＬＣ患者のＢＩＲＣＨ、ＦＩＲ、ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫで得られた組み合わせアテゾリズマブＰＫデータは、第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデル推定値と一致する。
アテゾリズマブのＰＫに対する内因性因子の効果の要約
高齢患者においてアテゾリズマブの専用研究は行われていない。ｐｏｐＰＫ分析では、年齢は、２１歳～８９歳の患者（ｎ＝４７２）及び６２歳の中央値に基づいて、アテゾリズマブ薬物動態に影響を及ぼす有意な共変量として特定されなかった。＜６５歳の患者（ｎ＝２７４）、６５－７５歳の患者（ｎ＝１５２）及び＞７５歳の患者（ｎ＝４６）の間で、アテゾリズマブの薬物動態に臨床的に重要な差は観察されなかった。年齢に基づく用量調整は必要ない。小児患者におけるアテゾリズマブの専用研究は完了していない。
ｐｏｐＰＫ分析では、性別は、２７６人の男性（５８．５％）及び１９６人の女性（４１．５％）を含むデータセットに基づいて、ＣＬではなくＶ１及びＶ２の両方で統計学的に有意な共変量として特定された。女性では、容積は、それぞれＶ１及びＶ２について男性よりも１３％及び２７％低い。典型的な女性患者（７７ｋｇに正規化された体重）では、典型的な男性患者と比較して、アテゾリズマブのＡＵＣｓｓ、Ｃｍａｘ，ｓｓ、又はＣｍｉｎ，ｓｓの増加は１０％未満であろう。
最終的なｐｏｐＰＫモデルにおける共変量効果について調整した後、人種（アジア人ｎ＝１７、黒人ｎ＝１５、及び白人ｎ＝３７５）は、アテゾリズマブの薬物動態に対して有意な共変量ではなく、アテゾリズマブＣＬと臨床的関連性はなかった。
腎機能障害を有する患者において正式なＰＫ試験は行われていない。ｐｏｐＰＫ分析に基づいて、アテゾリズマブのＣＬにおける臨床的に重要な差は、正常な（ｅＧＦＲ ９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上；ｎ＝１４０）腎機能を有する患者と比較して、軽度（ｅＧＦＲ ６０～８９ｍＬ／分／１．７３ｍ２；ｎ＝２０８）又は中等度（ｅＧＦＲ ３０～５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２；ｎ＝１１６）の腎機能障害を有する患者では見られなかった。重度の腎機能障害を有する患者はほとんどいなかった（ｅＧＦＲ １５～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２；ｎ＝８）。腎機能に関連する共変量に基づく用量調整は必要とされない。
肝機能障害を有する患者において正式なＰＫ試験は行われていない。ｐｏｐＰＫ分析に基づいて、軽度肝機能障害（ビリルビン≦ＵＬＮ及びＡＳＴ＞ＵＬＮ、又はビリルビン＞１．０～１．５×ＵＬＮ及び任意のＡＳＴ；ｎ＝７１）を有する患者と正常肝機能（ＵＬＮ以下のビリルビン及びＡＳＴ；ｎ＝４０１）患者との間でアテゾリズマブのＣＬに臨床的に重要な差はなかった。軽度肝機能障害患者における用量調整は必要ない。中等度又は重度の肝機能障害を有する患者のデータは入手できなかった。
ｐｏｐＰＫ分析に基づいて、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス又は転移（部位数；脳、肝臓又は内臓の転移）は、アテゾリズマブ薬物動態に影響を及ぼすことは見出されなかった。アルブミン及び腫瘍負荷量は、ＣＬに対する統計学的に有意な共変量として特定された。これらの共変量のいずれも、これらの共変量の分布の極値（すなわち、１０パーセンタイル及び９０パーセンタイル）で評価した場合、典型的な患者からのＡＵＣｓｓ、Ｃｍａｘ，ｓｓ、又はＣｍｉｎ，ｓｓにおいて３０％を超える変化をもたらさなかった。最終的なｐｏｐＰＫモデルにおける共変量効果について調整した後、腫瘍浸潤免疫細胞（ＩＣスコア）又は腫瘍細胞（ＴＣスコア）のいずれかにおけるＰＤ－Ｌ１発現は、アテゾリズマブの薬物動態に影響を及ぼさなかった。ＵＣ又はＮＳＣＬＣを有する患者は、他の腫瘍型を有する患者とは異なるＰＫパラメータを有する何らの傾向も示さなかった。
アテゾリズマブのＰＫに対する外因性因子の効果の要約
ｐｏｐＰＫ分析では、アテゾリズマブの薬物動態に対する製剤／製剤の変更の影響はなかった。ＰＫ薬物－薬物相互作用研究は行われていない。
最終的なｐｏｐＰＫモデルにおける共変量効果について調整した後、地域（日本対スペイン対フランス対英国対米国）は、アテゾリズマブの薬物動態に対して有意な共変量ではなく、アテゾリズマブＣＬに対して臨床的関連性はなかった。
実施例２
尿路上皮癌及び非小細胞肺がんにおけるアテゾリズマブの曝露有効性の関係
曝露有効性（ＥＲ）分析を実施して、各適応症（ＵＣ又はＮＳＣＬＣ）の患者集団並びにプールされた患者集団（ＵＣ及びＮＳＣＬＣ）について臨床的有効性とアテゾリズマブ曝露との間の可能性のある関係を評価した。
方法論
プールＥＲ分析の概要
以下に記載されるように、客観的奏効率、全生存期間及び有害事象を薬物動態（ＰＫ）メトリックに対して評価した。
ベースライン予後因子（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｄｏｉ：１０．１１７７／００９１２７００１２４４５２０６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｌｐｔ．２０１４．２４）との交絡並びにアテゾリズマブ及び他のチェックポイント阻害剤について観察されているクリアランスの時間依存的変動（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）［添付文書］。カリフォルニア州サウスサンフランシスコ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．２０１９．米国カリフォルニア州南サンフランシスコ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｚ０３７；Ｂａｊａｊ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）ＣＰＴ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｓｐ４．１２１４３；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０９２８－０１７－９５２８－ｙ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．６５６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．６２８）．の両方に起因する潜在的なバイアスを最小限に抑えるために、サイクル１データに基づいて以前の臨床試験で評価されたＰＫメトリックとＯＲＲ、ＯＳ、グレード３～５のＡＥ及びＡＥＳＩエンドポイントとの間の任意の関係を伝えるためにＥＲ分析を行った。これらの分析は、全生存期間（ＯＳ）について以下に述べることを除いて、曝露データが利用可能であった、アテゾリズマブで処置されたＮＳＣＬＣ又はＵＣの患者（ＰＣＤ４９８９ｇ、ＯＡＫ、及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１から）からのプールデータを使用して行った。探索的ＥＲ分析を、抗ＰＤ－１及び抗ＰＤ－Ｌ１剤について以前に観察された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０９２８－０１７－９５２８－ｙ）応答依存性の時間変動クリアランスの影響を最小限に抑えるために推奨されるように（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．６５６）、サイクル１の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍｉｎ及び濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ；時間０～２１日）を使用して行った。ＡＵＣ（時間０～２１日）、Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎを、サイクル１のデータのみ及び以前に開発されたｐｏｐＰＫモデル（Ｓｔｒｏｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．５８７）を使用して推定された個々のＰＫパラメータに基づいてサイクル１で導出した。評価した有効性評価項目は、治験責任医師が評価した固形腫瘍の確認応答評価基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）の客観的奏効率（ＯＲＲ；全ての研究における副次評価項目）及びＯＳ（ＯＡＫ及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１の主要評価項目）であった。ＯＲＲ分析は、ＰＣＤ４９８９ｇ、ＯＡＫ（最初の無作為化患者８５０名）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１においてＮＳＣＬＣ又はＵＣを有するアテゾリズマブ処置患者からのデータを使用し、ＯＳ分析は、ＯＡＫ（最初の無作為化患者８５０名）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１のみからのデータを使用した。評価した安全性評価項目には、国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）バージョン４及びＭｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓバージョン２０．１（ＯＡＫ及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１でも評価された、ＰＣＤ４９８９ｇにおける主要評価項目）によるグレード３～５の有害事象（ＡＥ）並びに特に注目すべきＡＥ（ＡＥＳＩ；全試験で評価）が含まれた。自己免疫障害を示唆する状態であるＡＥＳＩを事前に定義した（Ｐｅｔｒｙｌａｋ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａｏｎｃｏｌ．２０１７．５４４０）。
ＯＲＲ及びＡＥを二値エンドポイント（あり／なし）として評価し、ロジスティック回帰を使用して連続変数として曝露に対して調査した。Ｗａｌｄ検定Ｐ値を、各ロジスティック回帰について、曝露四分位について計算した割合／頻度及びそれらの９５％ＣＩと共に報告した。ＯＳデータについては、患者のベースライン情報とアテゾリズマブのクリアランス及び曝露との間の交絡因子を軽減するために、ＴＧＩ－ＯＳモデリング（Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｌｐｔ．２０１４．４；Ｃｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－３６６２）を行った。この分析で評価可能であるためには（ＴＧＩ評価可能）、患者は処置後の最長径の和（ＳＬＤ）評価が≧１である必要があった。ＯＳに対する個々のベースライン予後因子及びＴＧＩメトリック（ＲＥＣＩＳＴ １．１による標的病変のＳＬＤの双指数縦断モデルにおける推定腫瘍縮小及び腫瘍増殖速度）の影響を、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ及びＣｏｘ回帰分析を用いて調査し、パラメトリック多変量回帰ＴＧＩ－ＯＳモデルを構築した。最終的なＴＧＩ－ＯＳモデルを、異なるサブグループにおける対照と比較したＯＳ分布及びハザード比（ＨＲ）を記述する能力（特に、曝露四分位数による）においてシミュレーションによって検証した。ＨＲシミュレーションのために、対照患者のＴＧＩメトリック推定値及びベースライン共変量を以前の分析から得た（Ｃｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－３６６２；Ｂｒｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２０１８．３６．５＿ｓｕｐｐｌ．６２）。曝露メトリックを、予後因子との交絡を調整した後の最終多変量モデルで試験した。必要に応じて、「腫瘍タイプ」因子をモデルに組み込んだ。
尿路上皮癌のＥＲ分析及びＯＳモデリング
ｍＵＣ患者のアテゾリズマブ曝露有効性の関係を、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１の２つの研究で個別に評価した。両方の研究において、サイクル１曝露メトリクスを使用して、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体で以前に観察されたクリアランスのわずかな時間及び応答依存的変化に対応した。ＩＭｖｉｇｏｒ２１０については、主要評価項目である客観的奏効率（ＯＲＲ）を有効性メトリックとして使用した。ＩＭｖｉｇｏｒ２１１については、ＯＲＲ及び主要評価項目ＯＳを曝露有効性評価に使用した。
アテゾリズマブ曝露メトリクス（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎ）を、個々のＰＫパラメータに基づく模擬ＰＫプロファイルからサイクル１で導出した。アテゾリズマブＡＵＣｓｓを開始用量／ＣＬとして計算した。
ＯＲＲを奏効者の状態（あり／なし）によって特徴付けた。奏効者の割合及び９５％ＣＩを、等しい数の個体（例えば、四分位数）を用いて曝露間隔について計算した。そのような各相関について、ロジスティック回帰を行い、ロジスティック回帰における奏効確率に対する曝露効果についてのＷａｌｄ検定ｐ値を報告した。
患者の予後因子とアテゾリズマブのクリアランス及び曝露との間の交絡を軽減するために、腫瘍成長阻害－全生存期間（ＴＧＩ－ＯＳ）モデリング（疾患モデリング）を行った。患者レベルの腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）メトリクスは、Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８：９０７－９１７によって以前に記載され、評価可能な患者に適合したＣｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１：２１１０－２１１４によって実施された縦方向腫瘍サイズモデルからのパラメータ推定値を使用して推定した。個々の患者の成長速度定数（ＫＧ）によって特徴付けられる成長速度を、ＴＧＩモデルからの事後経験的ベイズ推定によって推定した。
多変量パラメトリックＯＳモデルを、ＫＧ及び他の共変量を用いて開発した。最初に単変量分析（Ｃｏｘ、ｐ＜０．０５）からの全ての有意な共変量を含めることによって「完全な」ＯＳモデルを構築し、次いで、ｐ＜０．０１のカットオフを使用して後退的ステップワイズ減少法を実行した。ＯＳモデルを、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１において観察されたＯＳ分布及びハザード比（ＨＲ）をシミュレートするその能力において評価した。（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８：９０７－９１７，Ｃｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１：２１１０－２１１４）。
ＮＳＣＬＣのためのＥＲ分析及びＯＳモデリング
ＢＩＲＣＨからの固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１による独立評価施設（ＩＲＦ）で評価されたＯＲＲ、並びにＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫからのＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１によるＯＳ及び治験責任医師によって評価されたＯＲＲを、曝露有効性評価において考慮した。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＩＲＦ評価ＯＲＲは、ＢＩＲＣＨにおける主要評価項目であり、ＯＳは、ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫにおける主要評価項目であった。ＢＩＲＣＨの場合、曝露有効性評価における分析集団は、コホート２及び３で処置意図集団を表した二次以降の患者（２Ｌ＋）ＴＣ ２／３又はＩＣ２／３ ＮＳＣＬＣ）であった。ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫについては、曝露有効性評価における分析集団をＰＤ－Ｌ１非選択ＮＳＣＬＣ患者集団（すなわち、全ての到来者）とした。ＢＩＲＣＨからのＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１によるＩＲＦ評価ＯＲＲ及びＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫからのＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による治験責任医師評価ＯＲＲを、ＥＲについて別々に分析した。
有効性エンドポイントＯＲＲを奏効者の状態（あり／なし）によって特徴付けた。頻度の割合及び９５％ＣＩを、等しい数の個体（例えば、四分位数）を用いて曝露間隔について計算した。各相関について、ロジスティック回帰を行い、ロジスティック回帰における曝露効果についてのＷａｌｄ検定ｐ値を報告した。
ｐ（ＯＲＲ）～曝露
式中、ｐ（ＯＲＲ）は客観的奏効確率であり、曝露はアテゾリズマブ曝露メトリックである。
患者の予後因子とアテゾリズマブのクリアランス及び曝露との間の交絡を軽減するために、（ＴＧＩ－ＯＳ）モデリング（疾患モデリング）を行った。患者レベルのＴＧＩメトリクスは、Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８：９０７－９１７によって以前に記載され、評価可能な患者に適合したＣｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１：２１１０－２１１４によって実施される縦方向腫瘍サイズモデルからのパラメータ推定値を使用して推定した。個々の患者のＫＧによって特徴付けられる成長速度を、ＴＧＩモデルからの事後経験的ベイズ推定によって推定した。
多変量パラメトリックＯＳモデルを、ＫＧ及び他の共変量により、回帰分析を用いて開発した。最初に単変量分析（Ｃｏｘ、ｐ＜０．０５）からの全ての有意な共変量を含めることによって「完全な」ＯＳモデルを構築し、次いで、ｐ＜０．０１のカットオフを使用して後退的ステップワイズ減少法を実行した。ＯＳモデルを、ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫにおいて観察されたＯＳ分布及びＨＲをシミュレートするその能力において評価した。次いで、モデルをシミュレートして、ＯＳ上のＫＧに起因する（交絡していない）ＥＲを特徴付けた（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８：９０７－９１７，Ｃｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１：２１１０－２１１４）。
プール（ＵＣ及びＮＳＣＬＣ）ＥＲ分析及びＯＳモデリング
試験ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１及びＯＡＫにおけるｍＵＣ又はＮＳＣＬＣのいずれかを有する患者のプール分析において、アテゾリズマブ曝露有効性関係を評価した。曝露応答分析のために考慮された有効性エンドポイントは、試験ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１、及びＯＡＫの全てのアテゾリズマブで処置されたｍＵＣ患者及びＮＳＣＬＣ患者におけるＯＲＲ（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を用いて治験責任医師が評価）、並びに試験ＩＭｖｉｇｏｒ２１１及びＯＡＫの全てのアテゾリズマブで処置されたｍＵＣ患者及びＮＳＣＬＣ患者におけるＯＳであった。サイクル１曝露メトリクスを使用して、抗ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１抗体について以前に観察されたクリアランスのわずかな時間及び応答依存的変化に対応した。
有効性エンドポイントＯＲＲを奏効者の状態（あり／なし）によって特徴付けた。奏効者の割合及び９５％ＣＩを、等しい数の個体（例えば、四分位数）を用いて曝露間隔について計算した。各相関について、ロジスティック回帰を行い、ロジスティック回帰における曝露効果についてのＷａｌｄ検定ｐ値を報告した。
患者の予後因子とアテゾリズマブのクリアランス及び曝露との間の交絡を軽減するために、（ＴＧＩ－ＯＳ）モデリング（疾患モデリング）を行った。患者レベルのＴＧＩメトリクスは、Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８：９０７－９１７によって以前に記載され、Ｃｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１：２１１０－２１１４によって実施された、評価可能な患者に適合した縦方向腫瘍サイズモデルからのパラメータ推定値を使用して推定した。個々の患者のＫＧによって特徴付けられる成長速度を、ＴＧＩモデルからの事後経験的ベイズ推定によって推定した。
多変量パラメトリックＯＳモデルを、ＫＧ及び他の共変量を用いて開発した。最初に単変量分析（Ｃｏｘ、ｐ＜０．０５）からの全ての有意な共変量を含めることによって「完全な」ＯＳモデルを構築し、次いで、ｐ＜０．０１のカットオフを使用して後退的ステップワイズ減少法を実行した。ＯＳモデルを、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１及びＯＡＫ（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８：９０７－９１７，Ｃｌａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１：２１１０－２１１４）において観察されたＯＳ分布及びＨＲをシミュレートする能力において評価した。
アテゾリズマブ曝露メトリクス（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎ）を、個々のＰＫパラメータに基づく模擬ＰＫプロファイルからサイクル１で導出した。
結果
尿路上皮癌ＥＲ分析及びＯＳモデリングの結果
アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗで処置されたＩＭｖｉｇｏｒ２１０（コホート１及び２）の患者と見なされる曝露メトリックのいずれとも、奏効確率とアテゾリズマブ曝露との間に統計的に有意なＥＲ関係はなかった。アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗを受けているＩＭｖｉｇｏｒ２１０患者のＯＲＲとサイクル１ ＡＵＣ、サイクル１ Ｃｍｉｎ及びＡＵＣｓｓとの関係を、１Ｌシスプラチン不適格の尿路上皮癌患者については図５Ａ～５Ｃに、２Ｌの尿路上皮癌患者については図６Ａ～６Ｃに示す。
同様に、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の患者について、統計学的に有意なＥＲ関係（サイクル１ ＡＵＣ）は、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗ後のＯＲＲでは特定されなかった（図７）。統計学的に有意なＥＲ関係は、単変量分析を使用してＯＳで最初に同定された。しかしながら、最終多変量モデル（ｐ＝０．０８１２）で試験した場合、曝露（ＡＵＣサイクル１）はもはや有意ではなく（ｐ＞０．０１）、多変量ＯＳモデルが単変量分析で見られたＡＵＣ－ＯＳ関係の交絡を調整したことを示した。ＴＧＩメトリクスのＬｏｇ（ＫＧ）又はＬｏｇ（ＫＳ）のいずれもＡＵＣサイクル１と有意に相関しなかった。
ｐｏｐＰＫモデル（実施例１を参照されたい）で特定されたこれらの統計的に有意な共変量に関連するアテゾリズマブ曝露の変化はいずれも、臨床的に有意であると予想されず、又は用量調整を必要としない。したがって、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗフラット用量の投与後の典型的な患者と比較して、極端な重量値（すなわち、９０パーセンタイル）で評価した場合のアテゾリズマブ曝露の減少は、臨床的意義があると予想されないか、又はＢＷによる用量調整を必要としない。
非小細胞肺がんＥＲ分析及びＯＳモデリング結果
ＢＩＲＣＨ及びＯＡＫにおいてアテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗで処置された患者について、奏効確率とアテゾリズマブ曝露との間に、検討された曝露メトリクスの少なくとも一方との統計的に有意なＥＲ関係があった。
ＢＩＲＣＨ及びＯＡＫについて、アテゾリズマブ曝露による奏効確率の増加傾向に関連する曝露メトリクスのうち、ＡＵＣｓｓ（それぞれｐ＝０．０００５３４３及びｐ＜０．０００３）に関連するｐ値が最も低かった。ＢＩＲＣＨについては、サイクル１ Ｃｍｉｎ、サイクル１ ＡＵＣ、ＡＵＣｓｓ及び体重のロジスティック回帰をそれぞれ図８Ａ～８Ｄに提供する。ＯＡＫについては、サイクル１ Ｃｍｉｎ、サイクル１ ＡＵＣ、ＡＵＣｓｓ及び体重のロジスティック回帰をそれぞれ図９Ａ～９Ｄに提供する。
ＰＯＰＬＡＲにおいてアテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗで処置された患者について、奏効確率とアテゾリズマブ曝露との間に、検討された曝露メトリクスのいずれとも統計的に有意なＥＲ関係はなかったサイクル１ Ｃｍｉｎ、ＡＵＣサイクル１、及びＡＵＣｓｓのロジスティック回帰を、それぞれ図１０Ａ～１０Ｃに提供する。ＰＯＰＬＡＲ中の２Ｌ／３Ｌ ＴＣ２／３又はＩＣ２／３ ＮＳＣＬＣ患者で感度分析を実施したところ、奏効確率とアテゾリズマブ曝露との間に統計学的に有意なＥＲ関係はないことが更に示唆された。
ＯＳのモデルベースの評価もまた、ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫにおける曝露有効性評価において検討した。ＰＯＰＬＡＲ及びＯＡＫの両方について、ＫＧのＬｏｇ（ＬｏｇＫＧ）及び一連の患者予後因子は、ＯＳに対するアテゾリズマブの効果を説明した。
具体的には、ＰＯＰＬＡＲ多変量ＯＳモデルについて、転移部位の数、アルブミンレベル、及びｌｏｇＫＧは、ＯＳに対するアテゾリズマブ効果を説明した。ＫＧの対数はアテゾリズマブＡＵＣｓｓと相関していた。ｌｏｇＫＧ上のＥＲに基づいてＯＳ上のＥＲを推測するために、多変量ＯＳモデルを使用した。ＡＵＣｓｓ ３分位数の各群において、アテゾリズマブをドセタキセルＯＳと比較するＨＲをシミュレートした。ＡＵＣｓｓ ３分位数及びドセタキセル群にわたる予後因子（転移部位の数及びアルブミンレベル）の不均衡を補正した後のＯＳモデルのシミュレーションは、全ての患者がアテゾリズマブ処置から利益を得ることを示唆した（低曝露患者におけるＨＲ推定値［９５％予測間隔］＝０．８５９［０．８２０，０．９０６］［１番目の３分位数］；高曝露患者では０．６１４名［０．５５６，０．６８１］［３番目の３分位数］）（図１１Ａ）。
具体的には、ＯＡＫ多変量ＯＳモデルについて、最長直径のベースライン和（ＢＳＬＤ）、アルブミンレベル、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス＞０、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル及びｌｏｇＫＧは、ＯＳに対するアテゾリズマブ効果を説明した。ｌｏｇＫＧはアテゾリズマブＡＵＣｓｓと相関していた。ｌｏｇＫＧに対するＥＲに基づいてＯＳ上のＥＲを推測するために、多変量ＯＳモデルを使用した。ＡＵＣｓｓ ３分位数の各群において、アテゾリズマブをドセタキセルＯＳと比較するＨＲをシミュレートした。ＡＵＣｓｓの３分位数及びドセタキセル群にわたる予後因子（ベースラインＢＳＬＤ、アルブミン、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、及びＬＤＨレベル）の不均衡の補正後のＯＳモデルのシミュレーションは、全ての患者がアテゾリズマブによる処置から利益を得ることを示唆した（低曝露患者におけるＨＲ推定値［９５％予測間隔］＝０．８７０［０．８３１，０．９０８］［１番目の３分位数］；高曝露患者では０．６２４名［０．５８２，０．６７０］［３番目の３分位数］（図１１Ｂ）。
ＢＩＲＣＨでは、ＡＵＣｓｓについてのＥＲ関係のシミュレーションにより、ＡＵＣｓｓの中央値及び２５パーセンタイルの患者について、それぞれ０．１６（０．１３，０．２０）から０．１３（０．１０，０．１７）へのＯＲＲ（推定［予測間隔］）の減少が示唆された。重複信頼区間（ＣＩ）、ＯＲＲのわずかな減少、及びこの処置設定においてＯＳと比較してＯＲＲによって測定される有効性間の相関の欠如を考慮すると、ＯＲＲのこの変化は臨床的意義がある可能性は低いと考えられる。更に、クリアランスの時間及び応答依存的減少が抗ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１阻害剤で観察されているので、曝露応答分析における曝露メトリックとしてのＡＵＣｓｓの使用は、曝露とＯＲＲとの間の潜在的関係を過大評価する可能性がある。
ＯＡＫでは、ＡＵＣｓｓについてのＥＲ関係のシミュレーションにより、ＡＵＣｓｓの中央値及び２５パーセンタイルの患者について、それぞれ０．１３（０．１０，０．１６）から０．１０（０．０７，０．１４）へのＯＲＲ（推定［予測間隔］）の減少が示唆された。重複するＣＩ、ＯＲＲのわずかな減少、及びこの処置設定においてＯＳと比較してＯＲＲによって測定される有効性間の相関の欠如を考慮すると、ＯＲＲのこの変化もまた臨床的意義がある可能性は低いと考えられる。ＰＯＰＬＡＲでは、ＯＲＲとの統計的に有意なＥＲ関係はなかった。
第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデル（すなわち、ＢＷ、性別、ＡＤＡ、アルブミン、及び腫瘍負荷）における単一の効果はＡＵＣｓｓの＞２５％の減少と関連しなかったので、ｐｏｐＰＫモデルで同定された統計学的に有意な共変量に関連するＡＵＣｓｓの変化はいずれも、ＡＵＣｓｓの２５パーセンタイルでのＯＲＲの変化、又はＢＩＲＣＨ（図８Ｃ）又はＯＡＫ（図９Ｃ）についてのアテゾリズマブ曝露の最低３分位数でのＯＳのＨＲを超えると予想されない。ＵＣと同様に、ｐｏｐＰＫモデルで特定されたこれらの統計的に有意な共変量に関連するアテゾリズマブ曝露の倍率変化はいずれも、臨床的に有意であると予想されず、又は用量調整を必要としない。
したがって、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗフラット用量の投与後に典型的な患者（すなわち、ＡＵＣｓｓの２１％の減少）と比較して極端な重量値で評価した場合のアテゾリズマブ曝露の減少は、ＢＷによる用量調整又は調整を必要とする可能性は低いと考えられる。ＢＩＲＣＨ（図８Ｄ）及びＯＡＫ（図９Ｄ）についてＯＲＲとＢＷとの統計的に有意な関係がないという観察結果は、アテゾリズマブの１２００ｍｇ ｑ３ｗフラット用量の選択を更に裏付けている。シミュレーションは、そうでなければ固定の１２００ｍｇのアテゾリズマブ用量後のアテゾリズマブ曝露の最低四分位にある患者への重量ベースでの１５ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブ用量の投与がこれらの患者のＯＲＲを改善しないことを示唆している。アテゾリズマブのフラットな１２００ｍｇ ｑ３ｗ用量の更なる裏付けはＯＡＫに由来し、ＢＷの四分位によるＯＳのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロット（図１２）は、より体重の重い患者がより体重の軽い患者と同様のＯＳを有することを示唆している。
プールされた（ＮＳＣＬＣ及びＵＣ）ＥＲ分析及びＯＳモデリング結果
ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１及びＯＡＫにおいてアテゾリズマブで処置された患者からのｍＵＣ及びＮＳＣＬＣにおけるＯＲＲを、曝露有効性評価において評価した。集団は、ｍＵＣ及びＮＳＣＬＣ患者（曝露データを有する１０４２名のアテゾリズマブ処置患者）を含んでいた。分析集団におけるＲＥＣＩＳＴ ｖ １．１あたりのＯＲＲ（確認されたＣＲ及びＰＲの割合；治験責任医師による評価）は１５．７％であった（曝露データを有する１０４２名の患者のうち１６４名の奏効者）。ｍＵＣ（１５．９％、Ｎ＝５４１人の患者）及びＮＳＣＬＣ（１５．６％、Ｎ＝５０１人の患者）ではＯＲＲに差はなかったため、腫瘍タイプはロジスティック回帰モデルに含まれなかった。
表４及び図１３Ａ～１３Ｂに示されるように、奏効確率とアテゾリズマブ曝露との間に統計的に有意なＥＲ関係はなく、曝露メトリックのいずれもが考慮された（ＡＵＣサイクル１、Ｃｍａｘサイクル１、及びｍｉｎサイクル１）。
Figure 2022530674000015
予後因子と、アテゾリズマブのクリアランス及び曝露との間の交絡を軽減するため、概説したようにベースライン予後因子及びＴＧＩメトリックを説明する多変量ＯＳモデルを開発した。ＮＳＣＬＣを有するＯＡＫ患者（４２５人の処置企図［ＩＴＴ］患者のうちｎ＝３８８の評価可能なＴＧＩ［９１％］）におけるＯＳ中央値は４６７日（９５％ＣＩ、４０２～５０８日間）であり、ＵＣを有するＩＭｖｉｇｏｒ２１１患者（４６７人のうちｎ＝３８２のＩＴＴ患者の評価可能なＴＧＩ［８２％］）におけるＯＳ中央値は３４４日（９５％ＣＩ、２９０～３８３日）であった。ＯＳ中央値は、ＮＳＣＬＣ患者と比較してｍＵＣ患者においてより短かったので、腫瘍タイプを多変量モデルに組み込んだ。７７０人のＴＧＩ評価可能な患者のうち、７６４人が曝露データを有していた。
Ｌｏｇ（腫瘍成長速度［ＫＧ］）及びベースライン予後因子（ＥＣＯＧパフォーマンスステータス＞０、ベースライン腫瘍サイズ、アルブミンレベル、乳酸デヒドロゲナーゼ、アルカリホスファターゼ、ＰＤ－Ｌ１ステータス及び腫瘍タイプ等）の個々の推定値は、ＯＳの強い独立した予測因子であった（表５）。注目すべきことに、最終モデルにおけるベースライン共変量を考慮した後、サイクル１アテゾリズマブ曝露（サイクル１でのＡＵＣ、Ｃｍｉｎ又はＣｍａｘ）は、最終モデルで試験した場合、もはや有意ではなかった（ｐ＞０．０１）。
Figure 2022530674000016
このモデルは、曝露がモデルに含まれていなくても、各腫瘍タイプの曝露四分位によるＯＳ分布及びＨＲのシミュレーションにおいて良好に機能した。予測及び観察されたＯＳデータの比較を図１４Ａ～１４Ｂ及び図１５Ａ～１５Ｂに提供する。アテゾリズマブのフラットなＥＲ関係は、ベースライン共変量（中央値に固定）について調整した後のＡＵＣ四分位によるＨＲのシミュレーションにおいても示された（図１６Ａ～１６Ｂ）。
実施例３
尿路上皮癌及び非小細胞肺がんにおけるアテゾリズマブの曝露安全性関係
曝露安全性分析を実施して、各適応症（ＵＣ又はＮＳＣＬＣ）の患者集団並びにプールされた患者集団（ＵＣ及びＮＳＣＬＣ）について安全性エンドポイントとアテゾリズマブ曝露との間の可能性のある関係を評価した。
方法
尿路上皮癌
グレード３～５の有害事象（ＡＥＧ３５）並びに試験ＰＣＤ４９８９ｇ（ＵＣコホート）、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０（コホート１及びコホート２）及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１（アテゾリズマブ群）からの特別な関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）を、曝露安全性関係について分析した。安全性エンドポイントを頻度（あり／なし）によって特徴付けた。頻度の割合及び９５％ＣＩを、等しい数の個体（例えば、四分位数）を用いて曝露間隔について計算した。そのような各相関について、ロジスティック回帰を行い、ロジスティック回帰における曝露効果についてのＷａｌｄ検定ｐ値を報告した。
ｐ（ＡＥ）～曝露
式中、ｐ（ＡＥ）は有害事象の確率（すなわち、ＡＥＧ３５又はＡＥＳＩ）であり、曝露はアテゾリズマブ曝露メトリックである。アテゾリズマブ曝露メトリクス（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎ）を、個々のＰＫパラメータに基づく模擬ＰＫプロファイルからサイクル１で導出した。
非小細胞肺がん
研究ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＰＣＤ４９８９ｇ（ＮＳＣＬＣコホート）からのプールデータからのＡＥＧ３５及びＡＥＳＩ、並びに別々のＯＡＫデータを、曝露安全性分析に使用した。これらの安全性エンドポイントを頻度（あり／なし）によって特徴付けた。頻度の割合及び９５％ＣＩを、等しい数の個体（例えば、四分位数）を用いて曝露間隔について計算した。そのような各相関について、ロジスティック回帰を行い、ロジスティック回帰における曝露効果についてのＷａｌｄ検定ｐ値を報告した。
ｐ（ＡＥ）～曝露
式中、ｐ（ＡＥ）は有害事象の確率（すなわち、ＡＥＧ３５又はＡＥＳＩ）であり、曝露はアテゾリズマブ曝露メトリックである。アテゾリズマブ曝露メトリクス（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎ）を、個々のＰＫパラメータに基づく模擬ＰＫプロファイルからサイクル１で導出した。
プール分析
ＵＣ及びＮＳＣＬＣにおけるアテゾリズマブについての曝露安全性関係のプール分析を、上記及び実施例２の「プールされたＥＲ分析の概要」の項に記載されているように行った。
ＰＣＤ４９８９ｇ試験、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１試験及びＯＡＫ試験における全てのアテゾリズマブ処置ｍＵＣ患者及びＮＳＣＬＣ患者におけるグレード２～５の有害事象（ＡＥＧ２５ｓ）、グレード３～５の有害事象（ＡＥＧ３５ｓ）及び特別な関心のある有害事象（ＡＥＳＩ）を、曝露と安全性との関係について分析した。安全性エンドポイントを頻度（あり／なし）によって特徴付けた。頻度の割合及び９５％ＣＩを、等しい数の個体（例えば、四分位数）を用いて曝露間隔について計算した。そのような各相関について、ロジスティック回帰を行い、ロジスティック回帰における曝露効果についてのＷａｌｄ検定ｐ値を報告した。
ｐ（ＡＥ）～曝露
式中、ｐ（ＡＥ）は有害事象の確率（すなわち、ＡＥＧ２５、ＡＥＧ３５又はＡＥＳＩ）であり、曝露はアテゾリズマブ曝露メトリックである。アテゾリズマブ曝露メトリクス（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎ）を、個々のＰＫパラメータに基づく模擬ＰＫプロファイルからサイクル１で導出した。
結果
尿路上皮癌
ＡＥＧ３５の発生率の分析は、ＰＣＤ４９８９ｇ及びＩＭｖｉｇｏｒ２１０のＵＣ患者の組合せ分析におけるサイクル１ ＡＵＣ（図１７Ａ）、Ｃｍａｘ（図１７Ｂ）若しくはＡＵＣｓｓ（図１７Ｃ）、又は試験ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の独立した分析におけるサイクル１ ＡＵＣ（図１８Ａ）又はＣｍａｘ図１８Ｂを含めて、調査したいずれの曝露メトリックとも統計的にいかなる有意なＥＲ関係も示さなかった。
同様に、ＡＥＳＩの発生率の分析は、ＰＣＤ４９８９ｇ及びＩＭｖｉｇｏｒ２１０のＵＣ患者の組合せ分析におけるサイクル１ ＡＵＣ（図１９Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図１９Ｂ）若しくはＡＵＣｓｓ（図１９Ｃ）、又は試験ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の独立した分析におけるサイクル１ ＡＵＣ（図２０Ａ）又はサイクル１ Ｃｍａｘ図２０Ｂを含めて、調査したいずれの曝露メトリックとも統計的にいかなる有意なＥＲ関係も示さなかった。
非小細胞肺がん
ＡＥＧ３５の発生率の分析は、ＰＣＤ４９８９ｇ、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ及びＦＩＲのＮＳＣＬＣ患者の組合せ分析におけるサイクル１ ＡＵＣ（図２１Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図２１Ｂ）及びＡＵＣｓｓ（図２１Ｃ）、又はＯＡＫの独立した分析におけるサイクル１ ＡＵＣ（図２２Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図２２Ｂ）又はＡＵＣｓｓ（図２２Ｃ））を含めて、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意な正のＥＲ関係を示さなかった。
ＰＣＤ４９８９ｇ、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ及びＦＩＲにおけるＮＳＣＬＣ患者のプール分析のＡＥＳＩの発生率の分析は、サイクル１のＡＵＣ（図２３Ａ）又はＣｍａｘ（図２３Ｂ）との統計学的に有意なＥＲ関係を示さなかったが、ＡＵＣｓｓ（図２３Ｃ）と統計学的に有意な関係を有していた。ＯＡＫについては、ＡＥＳＩの発生率の分析は、サイクル１ ＡＵＣ（図２４Ａ）、サイクル１ Ｃｍａｘ（図２４Ｂ）又はＡＵＣｓｓ（図２４Ｃ）を含めて、調査した任意の曝露メトリックとの統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。
試験ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＰＣＤ４９８９ｇ（ＮＳＣＬＣコホート）からのプールデータについて、ＡＥＳＩはいくつかの異なる事象を含み。最も頻度の高いＡＥＳＩ（１５人以上の患者に見られる））をＡＵＣｓｓとの関係について評価した。所見は、ＡＥＳＩの確率のわずかな増加を示唆したが、この増加は臨床的意義があるとも、用量調整を必要とするとも考えられなかった。ＡＥＳＩに関するこの知見は、ＯＡＫでは観察されなかった。ＯＡＫと以前のプールされた試験データとの間のＡＵＣｓｓについてのＡＥＳＩアテゾリズマブＥＲの有意性の間の不一致の理由は不明である。以下に詳述するように、ＡＥＳＩのプールされた試験データで特定されたＥＲ傾向は、臨床的意義があると見なされないことにも留意されたい。
試験ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＰＣＤ４９８９ｇ（ＮＳＣＬＣコホート）からのプールデータについて、ＡＵＣｓｓについてのロジスティック回帰モデルのシミュレーションは、それぞれＡＵＣｓｓの中央値及び９０パーセンタイルを有する患者の場合、０．１８（０．１６、０．２１）から０．２２（０．１８、０．２６）へのＡＥＳＩ（推定［予測間隔］）の確率の増加を示唆する。プールされた試験データの場合、ＡＥＳＩのこの増加は、臨床的意義があること、又は用量調整を必要とすることは予想されない。第Ｉ相ｐｏｐＰＫモデルによって同定された統計学的に有意な共変量のうち、シミュレーションは、アテゾリズマブＡＵＣｓｓの最大の正の推定変化が＞３２％であり、体重の極値（すなわち、１０％パーセンタイル）と関連していることを示唆した。単一の効果はＡＵＣｓｓの＞３２％の変化に関連しなかったので、ｐｏｐＰＫモデルで同定された統計学的に有意な共変量に関連するＡＵＣｓｓの変化のいずれも臨床的意義があると予想されず、又は用量調整を必要としないと予想される。アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗフラット用量の投与後の典型的な患者と比較して、体重の極値（すなわち、１０パーセンタイル）で評価した場合のＡＵＣｓｓの上昇は、臨床的意義があると予想されないか、又はＢＷによる用量調整を必要とすると予想されない。
プール（ＮＳＣＬＣ及びＵＣ）分析
プールしたアテゾリズマブ曝露安全性分析を、曝露データを有する局所進行性若しくは転移性のＮＳＣＬＣ又はＵＣを有する全てのアテゾリズマブ処置患者で実施した（ｎ＝１２２８）。
グレード３以上のＡＥ及びＡＥＳＩは、それぞれ１２２８人の患者のうち２０９人（１７．０％）及び２９８人（２４．３％）で発生した。ＡＥ頻度は、ＵＣと比較してＮＳＣＬＣ患者で類似していた（グレード３以上のＡＥについて１４．９％対１９．６％；ＡＥＳＩについて２４．６％対２３．９％）。したがって、腫瘍タイプはロジスティック回帰モデルに含まれなかった。
研究ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１及びＯＡＫにおける全てのアテゾリズマブ処置ｍＵＣ及びＮＳＣＬＣ患者におけるＡＥＧ３５（グレード≧３のＡＥ）の発生率の分析は、サイクル１ ＡＵＣ（図２５Ａ）又はＣｍａｘ（図２６Ａ）を含む、調査したいずれのサイクル１曝露メトリックとも統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。
同様に、試験ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１及びＯＡＫにおける全てのアテゾリズマブ処置ｍＵＣ及びＮＳＣＬＣ患者におけるＡＥＳＩの発生率の分析は、サイクル１ ＡＵＣ（図２５Ｂ）又はＣｍａｘ（図２６Ｂ）を含む、調査したいずれのサイクル１曝露メトリックとも統計的に有意なＥＲ関係を示さなかった。
実施例４
観察されたアテゾリズマブ曝露と予測された８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ曝露との比較
実施例１～３の要約
上記のように、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンでは、アテゾリズマブは、臨床的に意味がないと考えられるＥＲ傾向、又は転移性ＵＣ若しくはＮＳＣＬＣ患者における有効性と安全性の両方についての予後因子によって交絡したＥＲ傾向を示した。ＵＣ及びＮＳＣＬＣの両方に対する有効性のＥＲに関して、ＯＲＲ又はＯＳとの臨床的意義のあるＥＲ関係は観察されなかった（実施例２を参照されたい）。これは、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンによって達成された曝露がＥＲ曲線の平坦部分又はプラトー部分にあることを示唆している。
したがって、任意の新たな投与レジメンが、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンで予想される範囲内の曝露を達成する限り、応答に対する影響は予想されない。重要なことに、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの投与レジメンは、この曝露範囲内に入ると予想される。
ＵＣとＮＳＣＬＣの両方の安全性のＥＲに関して、１２００ｍｇ固定用量ｑ３ｗレジメンを含む１０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ～２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗの範囲の用量では、安全性のためのアテゾリズマブの臨床的意義のあるＥＲは観察されなかった（実施例３を参照されたい）。８４０ｍｇ ｑ２ｗ、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの固定用量レジメンは、８０ｋｇ ＢＷに対して正規化した場合、それぞれ１０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ、１５ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ、及び２１ｍｇ／ｋｇ ｑ４ｗに相当する。２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ（一般に忍容性が良好であった、ヒト初回用量決定試験（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ ｄｏｓｅ－ｒａｎｇｉｎｇ Ｓｔｕｄｙ）ＰＣＤ４９８９ｇで投与された最高用量）までの範囲の用量について観察された範囲内の曝露を提供する任意の新しいアテゾリズマブ投与レジメンは、以前に観察されたものと同様の曝露安全性関係を示すと予想される。８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンは、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメン及び２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗについて観察された曝露範囲内に入ると予想される（実施例６を参照されたい）。最大耐量（ＭＴＤ）は、用量設定試験ＰＣＤ４９８９ｇでは決定されなかったことに留意すべきである。
この実施例では、前述の実施例に記載のｐｏｐＰＫモデルに基づいて、８４０ｍｇ ｑ２ｗ、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ及び２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗの投与レジメンに関し、仮想患者のＰＫプロフィールを予測した。次いで、アテゾリズマブ曝露メトリックを、模擬ＰＫプロフィールから導出した。
方法論
以前に開発されたアテゾリズマブの集団ＰＫモデル（前述の実施例を参照されたい）を使用して、以下の投与レジメンについてサイクル１及び定常状態の仮想患者における個々のＰＫプロフィールを予測した：８４０ｍｇ ｑ２ｗ、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ及び２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ。
アテゾリズマブ曝露メトリクス（サイクル１及び定常状態でのＣｍａｘ、Ｃトラフ及びＡＵＣ）を、個々の模擬ＰＫプロフィールから導出し、各投与レジメンについて個体間で要約した。異なる投与間隔（２、３又は４週間毎）を含むいくつかの投与レジメンを比較するために、サイクル１及び定常状態での毎週のＡＵＣも導出した。２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ（ヒト初回用量決定試験ＰＣＤ４９８９ｇで投与された最高用量）の毎週のＡＵＣ，ｓｓに対する各投与レジメンの毎週のＡＵＣ，ｓｓの幾何平均の差を計算した。
アテゾリズマブ（８４０ｍｇ ｑ２ｗ、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、４週間毎に１６８０ｍｇ［ｑ４ｗ］、及び２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ）の様々なレジメンのＰＫパラメータをシミュレートするために、ＰＣＤ４９８９ｇデータ（Ｓｔｒｏｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．５８７）を使用して以前に開発された共変量効果を含むアテゾリズマブのｐｏｐＰＫモデルを使用するＭｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏシミュレーションを実施して、サイクル１及び定常状態での仮想個別ＰＫプロフィールを得た。ＰＫシミュレーションに使用したｐｏｐＰＫモデルでは、体重、アルブミン、腫瘍負荷量、処置下で出現した抗薬物抗体（ＡＤＡ）の状態及び性別が、アテゾリズマブＰＫに統計学的に有意な影響を及ぼすことが分かった。５００人の患者の単一複製を各レジメンについてシミュレートした。シミュレーションの再現性を確実にするために、対照ストリームにシード番号を与えた。以前に推定された分布から変量効果をサンプリングし、個々の予測について残差を考慮しなかった。投与レジメン当たりの仮想患者は、１：１の男性：女性比（男性の体重８５ｋｇ及び女性の体重６４ｋｇ、ｐｏｐＰＫモデルを開発するために使用された第１相データベースにおける体重の中央値）を有すると仮定した。アテゾリズマブＰＫパラメータに影響を及ぼす他の共変量を、カテゴリー共変量：４０ｇ／Ｌのアルブミンレベル、６３ｍｍのベースライン腫瘍サイズ、及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）について陰性の中央値又は最も高頻度のカテゴリーに設定した。４つの投与レジメンをシミュレートした：１２００ｍｇ ｑ３ｗ、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ（すなわち、男性１７００ｍｇ及び女性１２８０ｍｇ）、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ。固定用量レジメン後の曝露に対する体重の影響を評価するために、体重の四分位当たり５００人の仮想患者に、アルブミンレベルの中央値、ベースライン腫瘍サイズ、及びＡＤＡ陰性を割り当て、８４０ｍｇ ｑ２ｗ又は１６８０ｍｇ ｑ４ｗの用量を割り当てた。患者の第１相集団における体重の分布を以下のように四分位数で除算した：３６．５～６３．７ｋｇ、６３．７～７７．０ｋｇ、７７．０～９０．９ｋｇ、及び９０．９～１６８．０ｋｇ。５００個の個々の体重を、切断正規分布を仮定して各四分位においてサンプリングした。性別と体重との間の相関関係を維持するために、女性の割合を、ｐｏｐＰＫモデルを開発するために使用される第１相データベースにおいて観察されるように、最初の四分位において８０％、２番目の四分位において５０％、３番目の四分位において２５％及び最後の四分位において１０％に設定した。
アテゾリズマブ曝露メトリクス（サイクル１：ＡＵＣ［台形法を用いて算出；時間０～２１日］、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎ；定常状態：ＡＵＣ［用量／クリアランス］、Ｃｍａｘ、及びＣｍｉｎ）を、個々の模擬ＰＫプロフィールから導出し、各投与レジメンについて個体間で要約した。異なる投与間隔（２、３又は４週間毎）を含むいくつかの投与レジメンを比較するために、定常状態の毎週のＡＵＣデータも導出した。
結果
集団ＰＫ－２週間毎に８４０ｍｇ（ｑ２ｗ）及び４週間毎に１６８０ｍｇ（ｑ４ｗ）のレジメンの模擬曝露を、３週間毎に１２００ｍｇ（ｑ３ｗ）の承認されたレジメン及び最大評価用量（ＭＡＤ；２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ）と比較した。
サイクル１及び定常状態での全ての利用可能な試験からのｐｏｐＰＫ推定曝露の要約を、それぞれ以下の表５Ｂ及び表６に示す。
Figure 2022530674000017
Figure 2022530674000018
４つの投与レジメン（８４０ｍｇ ｑ２ｗ、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ及び２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ）のＰｏｐＰＫ予測模擬アテゾリズマブ曝露プロファイル（濃度－時間プロファイル）を図２７に示す。プロファイルは、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ及び８４０ｍｇ ｑ２ｗについて２回の用量、並びに１６８０ｍｇ ｑ４ｗについて１用量を示す２８日間にわたって表示される。各投与レジメンに関連する対応する曝露メトリック（サイクル１及び定常状態での予測Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ値）の要約を表７に示す。
Figure 2022530674000019
予測された毎週のサイクル１のＡＵＣ及びＡＵＣｓｓを表８に示す。
Figure 2022530674000020
８４０ｍｇ ｑ２ｗ投与レジメンは、１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンの予測Ｃｍｉｎよりもサイクル１で１３％低く、定常状態で１６％高い予測Ｃｍｉｎ濃度を有する。しかしながら、サイクル１及び定常状態での８４０ｍｇ ｑ２ｗレジメンの予測Ｃｍｉｎ値は、依然としてＣｍｉｎ目標濃度（６μｇ／ｍＬ（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）ＭＡｂｓ ｄｏｉ：１０．１０８０／１９４２０８６２．２０１５．１１３６０４３））より少なくとも１０倍大きい（＞１０倍）。８４０ｍｇ ｑ２ｗ投与レジメンの予測Ｃｍａｘは、サイクル１及び定常状態での１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンの予測Ｃｍａｘよりも低い。
１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメン（８０－ｋｇの患者に対する２１ｍｇ／ｋｇ ｑ４ｗ用量に相当）は、１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンの予測Ｃｍｉｎよりもサイクル１で１４％高く、定常状態で６％低い予測Ｃｍｉｎを有する。しかしながら、サイクル１及び定常状態での１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測Ｃｍｉｎ値は、依然としてＣｍｉｎ目標濃度（６μｇ／ｍＬ）より少なくとも１０倍大きい（＞１０倍）。
１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測Ｃｍａｘは、２０ｍｇ／ｋｇ投与レジメンの予測幾何平均Ｃｍａｘと比較して、それぞれサイクル１で１２％高く、定常状態で０．８％高く、ＰＣＤ４９８９ｇの２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ投与レジメンの観察された曝露と一致していた（Ｓｔｒｏｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．５８７；Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６）ＢＬＡ ７６１０３４ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ－Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ウェブサイトｗｗｗ［ｄｏｔ］ａｃｃｅｓｓｄａｔａ［ｄｏｔ］ｆｄａ［ｄｏｔ］ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２０１６／７６１０３４Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＣｌｉｎＰｈａｒｍＲ．ｐｄｆで入手可能）。サイクル１及び定常状態での１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンのＣｍａｘの予測された９０パーセンタイルは、それぞれ７５４μｇ／ｍＬ及び１０３７μｇ／ｍＬである。サイクル１でのＣｍａｘが２０ｍｇ／ｋｇ投与レジメンよりも高くなるこの傾向にもかかわらず、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンの予測曝露は、依然として、試験ＰＣＤ４９８９ｇの２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ投与レジメンで観察された曝露の範囲内である（図２８）。
定常状態での８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗのレジメンの予測される毎週のＡＵＣは、１２００ｍｇ ｑ３ｗについてシミュレートしたものよりもそれぞれ３．５％及び４．８％高かった。
固定用量レジメンを検討する場合、アテゾリズマブｐｏｐＰＫモデルではクリアランス及び体積は体重に影響されるので（Ｓｔｒｏｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．５８７）、体重の低い患者は体重の重い患者と比較してより高いアテゾリズマブ曝露を示すと予想される。ｑ２ｗ及びｑ４ｗレジメンを更に評価するために、Ｃｍｉｎ又はＣｍａｘを、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの用量レベルについて体重の四分位によってシミュレートした（表９）。
１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンでは、最低体重四分位（６３．７ ｋｇ未満、大部分が女性）の予測Ｃｍａｘ値は、サイクル１及び定常状態でそれぞれ６９２及び９５０μｇ／ｍＬであり、これは１２００ｍｇ ｑ３ｗ及び２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗで観察されたＣｍａｘ値の範囲内である（Ｓｔｒｏｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．５８７；Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６）ＢＬＡ ７６１０３４ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ－Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、ウェブサイトｗｗｗ［ｄｏｔ］ａｃｃｅｓｓｄａｔａ［ｄｏｔ］ｆｄａ［ｄｏｔ］ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２０１６／７６１０３４Ｏｒｉｇ１ｓ０００ＣｌｉｎＰｈａｒｍＲ．ｐｄｆで入手可能）。８４０ｍｇ ｑ２ｗレジメンでは、最高体重四分位（９０．９ｋｇ超、大部分が男性）の予測Ｃｍｉｎ値は、サイクル１及び定常状態でそれぞれ５８及び１５８μｇ／ｍＬであり、これは１２００ｍｇ ｑ３ｗの観察されたＣｍｉｎ値の範囲内であり、６μｇ／ｍＬのＣｍｉｎ目標濃度を超える。
上記のように、１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンを服用している最低体重の患者の予測Ｃｍａｘ値は、試験ＰＣＤ４９８９ｇにおける２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ投与レジメンの観察されたＣｍａｘ値の範囲内である（図２８）。
Figure 2022530674000021
要約すると、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ及び８４０ｍｇ ｑ２ｗレジメンは、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗレジメンと同等の有効性（例えば、ＯＲＲ及びＯＳ）及び安全性を有すると予想される。８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測曝露量（Ｃｍｉｎ）は目標濃度（６μｇ／ｍＬ）を超え、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗレジメンのＣｍｉｎ値の範囲内であり、１２００ｍｇ ｑ３ｗを投与されたＮＳＣＬＣ又はＵＣ患者ではＯＲＲ又はＯＳとのアテゾリズマブ曝露の臨床的に意味のあるＥＲ関係はないので（実施例２を参照されたい）、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗレジメンと比較して、８４０ｍｇ ｑ２ｗ又は１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンのいずれかの使用では応答に対する影響は予想されない。
同様に、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測ｍａｘ値は、一般に忍容性が良好であった２０ｍｇ／ｋｇの最大評価用量のＣｍａｘ値の範囲内であり、１２００ｍｇ ｑ３ｗ又は２０ｍｇ／ｋｇを投与されたＮＳＣＬＣ又はＵＣ患者におけるＡＥグレード３以上又はＡＥＳＩとアテゾリズマブ曝露との臨床的に意味のあるＥＲ関係はないので（実施例３を参照されたい）、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンは、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗレジメンと同様の安全性プロファイルを有すると予想される。これは、以下の安全性プロファイルの詳細な評価によって更に裏付けられる。（１）２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ対１２００ｍｇ ｑ３ｗの投与レジメンを受けている患者、（２）低ＢＷの患者、（３）１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測された９０パーセンタイルを超えるＣｍａｘを有する患者、（４）１６８０ｍｇ ｑ４ｗの予測された平均を超えるＣｍａｘを有する患者（実施例６～９を参照されたい）。
実施例５
ＴＮＢＣにおけるｐｏｐＰＫ予測８４０ｍｇ ｑ２ｗ曝露の検証
この実施例では、第３相ＩＭｐａｓｓｉｏｎ１３０（ＮＣＴ０２４２５８９１）データを使用して、８４０ｍｇ ｑ２ｗのＰＫシミュレーションを検証した。
材料及び方法
以前の第１相ｐｏｐＰＫモデル（外部評価）に基づいて、予測補正視覚予測検査（ｐｃＶＰＣ）を行った。第１相ｐｏｐＰＫモデルを使用して、ＩＭｐａｓｓｉｏｎ１３０におけるアテゾリズマブ観察濃度－時間プロファイルに基づいて個々のＰＫパラメータ推定値を導出した。ＩＭｐａｓｓｉｏｎ１３０におけるアテゾリズマブ処置患者のＰＫデータを、実際の投薬及び患者共変量（体重、性別、ＡＤＡ状態、アルブミンレベル、及び腫瘍負荷）並びに第１相ｐｏｐＰＫモデルを使用してシミュレートした（１０００の複製）。ＩＭｐａｓｓｉｏｎ１３０の観察されたアテゾリズマブピーク（Ｃｍａｘ）及びトラフ（Ｃｍｉｎ）濃度を、対応する予測分布と比較した。
結果
第１相ｐｏｐＰＫモデルの外部評価として、及び８４０ｍｇ ｑ２ｗ ＰＫシミュレーションを確認するために、ＩＭｐａｓｓｉｏｎ １３０試験からのアテゾリズマブ＋ｎａｂ－パクリタキセルｑ２ｗ群のＰＫを、ベースライン患者共変量（ｐｃＶＰＣ）に基づいてシミュレートした。４３名（４４５名中）のアテゾリズマブ処置患者がＰＫ分析のための評価可能な血清サンプルを有し、合計で２２３２名のサンプルであった。結果を図２９に示す。用量１及び定常状態の曝露メトリックの両方は、第１相ｐｏｐＰＫモデルに基づく８４０ｍｇ ｑ２ｗ投与レジメンについて予測されたものと同様であった。長期投与後（用量２、４、６、１４及び３０＋）のアテゾリズマブ曝露データの中央値及び第５パーセンタイル（トラフ）の過小予測の傾向がｐｏｐＰＫモデルで観察され、アテゾリズマブの時間依存性クリアランスと一致した（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）［添付文書］。カリフォルニア州サウスサンフランシスコ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．：２０１９．カリフォルニア州南サンフランシスコ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）。
実施例６
２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ（試験ＰＣＤ４９８９ｇで試験された最高用量）を含む、試験ＰＣＤ４９８９ｇからの臨床安全性データの要約
２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ用量は、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ固定用量投与レジメンについての７５９μｇ／ｍＬの予測される定常状態最大濃度又はＣｍａｘ濃度と同様の範囲の臨床曝露を提供する。２０ｍｇ／ｋｇ用量レベルでは用量制限毒性は観察されず、報告されたＡＥの発生率及び強度は用量に依存することは示されていない。したがって、最大耐量は確立されていない。
この実施例では、試験ＰＣＤ４９８９ｇにおけるアテゾリズマブの安全性を分析する。
１６８０ｍｇ用量について予測Ｃｍａｘよりも高い又は低いＣｍａｘを有する患者における有害事象の分析
試験ＰＣＤ４９８９ｇの安全性評価可能な６４０人の患者のうち、８２人の患者は、７５９μｇ／ｍＬより高いＣｍａｘがいつでも観察されると特定され、これらの患者のうち６２人は２０ｍｇ／ｋｇ用量コホートからのものであった。次いで、８２人の患者のこの群について観察された安全性を、試験ＰＣＤ４９８９ｇで観察されたＣｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬを有する残りの５５８人の患者と比較した（表１０）。
Figure 2022530674000022
全体として、試験ＰＣＤ４９８９ｇでは、Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬが観察された８２人の患者及びＣｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬが観察された５５８人の患者の安全性プロファイルは同等であり、アテゾリズマブ単剤療法の既知のリスク又はベースライン疾患と一致するようである。
例えば、一般的なＡＥ（≧２０％の患者）の大部分は、Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬの患者及びＣｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬの患者で同様であり、疲労、発熱、悪心、下痢、便秘、呼吸困難及び食欲不振を含んでいた。Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬの患者及びＣｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬの患者においてより高い割合で報告されたＡＥ（≧５％の差）は、疲労、悪寒、インフルエンザ様疾患、悪心、咳、呼吸困難、湿性咳、喀血、肺臓炎、筋骨格痛、食欲不振、乾燥皮膚、上気道感染及び副鼻腔炎であった。これらの事象の重症度は、グレード３又は４として報告された１例の悪心及び５例の呼吸困難を除いて、ほとんどがグレード１又は２であった。これらの事象は、試験処置又は基礎疾患のいずれかで起こると予想されると考えられた。
Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬを有する患者は、Ｃｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬを有する患者よりも治験責任医師によって評価されるように、より多くの試験処置関連ＡＥを経験した（７５．６％対６９．７％）。最も一般的な処置関連ＡＥの大部分（≧１０％の患者）は、Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬの患者及びＣｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬの患者で同様であった。
１６８０ｍｇ用量について予測Ｃｍａｘよりも高い又は低いＣｍａｘを有する患者における重篤な有害事象の分析
重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を経験している患者の割合は、Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬの患者（３５．４％）よりも Ｃｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬの患者（４３．０％）においてより高く、グレード３～４のＳＡＥもまた、Ｃｍａｘ＞７５９ μｇ／ｍＬの患者（２５．６％）よりもＣｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬの患者（３３．７％）においてより高かった。両サブグループで報告された一般的なＳＡＥ（≧２％の患者）は、呼吸困難（２．４％対３．９％）及び発熱（３．７％対２．９％）を含んでいた。感染症及び胃腸障害は、Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬサブグループよりもＣｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬサブグループでより頻繁に発生したが、記載された差を説明する個々の基本語（ＰＴ）は特定されなかった。
Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬの患者には致死性ＡＥはなかった；Ｃｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬを有する患者において１０の致死的ＡＥ（１．７％）があった。１０の致死的事象には、呼吸不全、肺炎、肺高血圧症、敗血症、頭部外傷、過剰摂取（アルコール及びモルヒネ）、急性心筋梗塞、肝不全、肝血腫、及び死（原因不明）が含まれた。
Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬの患者のうち、２名（２．４％）の患者が試験薬の中止をもたらしたＡＥを報告し、これはＣｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬの患者で報告された頻度よりも低かった（２８、５．０％）。Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬの患者群において試験薬の中止をもたらした２つのＡＥは、血中ビリルビン増加及び大腸炎であり、これらはアテゾリズマブについて既知のＡＥであった。
Ｃｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬが観察された患者からのこの安全性データ分析に基づいて、１６８０ｍｇ ｑ４ｗの用量のアテゾリズマブは、管理可能な安全性プロファイルで良好に忍容されると予想される。
実施例７
研究ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１及びＯＡＫからのアテゾリズマブ処置群に基づく安全性分析の比較
方法
分析集団
この分析内の安全性集団には、少なくとも１用量のアテゾリズマブを投与された研究ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１、及びＯＡＫの患者が含まれ、患者は投与された実際の処置に従って処置群に割り当てられた。以下の処置群及びサブグループを安全性分析に使用した：
試験ＰＣＤ４９８９ｇ：
○ 「ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ」（Ｎ＝１４６）：２０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ３ｗのアテゾリズマブ用量を受けた試験ＰＣＤ４９８９ｇの患者。
○ 「ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ」（Ｎ＝２１０）：アテゾリズマブ用量１２００ｍｇをｑ３ｗで静脈内投与した試験ＰＣＤ４９８９ｇの患者。
ＢＷ毎のＰＣＤ４９８９ｇサブグループの試験：
○ 「最低四分位ＢＷ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ」（Ｎ＝３７）：試験ＰＣＤ４９８９ｇ中の患者は、２０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブが投与され、そのコホートにおけるＢＷ分布の最低四分位にＢＷを有していた。
○ 「上位３つの四分位ＢＷ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ」（Ｎ＝１０９）：この用量コホートで利用可能なＢＷを有する残りの患者。
サイクル１で観察されたＣｍａｘ値による試験ＰＣＤ４９８９ｇサブグループ
○ 「ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ＞９０％位Ｃｍａｘ」（Ｎ＝４）：サイクル１のＣｍａｘ値が１６８０ｍｇのアテゾリズマブＩＶについて予測されたＣｍａｘの９０パーセンタイルを超えていた、２０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブが投与された試験ＰＣＤ４９８９ｇの患者。
○ 「ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ≦９０％位Ｃｍａｘ」（Ｎ＝１３４）：１６８０ｍｇのアテゾリズマブＩＶについて予測されたＣｍａｘの９０パーセンタイルまでのサイクル１のＣｍａｘ値を有していた、２０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブが投与された試験ＰＣＤ４９８９ｇの患者。
○ 「ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ＞平均Ｃｍａｘ」（Ｎ＝４０）：サイクル１のＣｍａｘ値が１６８０ｍｇのアテゾリズマブＩＶについて予測されたＣｍａｘを超えていた、２０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブが投与された試験ＰＣＤ４９８９ｇの患者。
○ 「ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ≦平均Ｃｍａｘ」（Ｎ＝９８）：１６８０ｍｇのアテゾリズマブＩＶについて予測されたＣｍａｘの平均値までのサイクル１のＣｍａｘ値を有していた、２０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブが投与された試験ＰＣＤ４９８９ｇの患者。
観察されたＣｍａｘ値の代わりに患者のサイクル１モデル予測Ｃｍａｘ値を使用した、上記のような試験ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇサブグループ
試験ＧＯ２８９１５（ＯＡＫ；Ｎ＝６０９）：アテゾリズマブ用量１２００ｍｇをｑ３ｗで静脈内投与した試験ＧＯ２８９１５の患者。
試験ＧＯ２９２９４（ＩＭｖｉｇｏｒ２１１；Ｎ＝４５９）：アテゾリズマブ用量１２００ｍｇをｑ３ｗで静脈内投与した試験ＧＯ２９２９４の患者。
安全性パラメータ
試験ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１及びＯＡＫのＡＥ用語は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡバージョン２０．１）を用いて基本語（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｔｅｒｍ）にコード化した。重症度は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０）基準に従ってグレードが付けられる。
この分析の目的のために、ＭｅｄＤＲＡ－ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ＳＭＱ、治験依頼者が定義した有害事象グループ化用語（Ｓｐｏｎｓｏｒ－ｄｅｆｉｎｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ ｇｒｏｕｐｅｄ ｔｅｒｍｓ）（ＡＥＧＴ）、及び高位語（ＨＬＴ）を使用した包括的な定義のセットを使用して、医療概念によってＡＥ臨床データベースから特に注目すべきＡＥ（ＡＥＳＩ）を識別した。医学的概念には、アテゾリズマブ関連の重要な特定されたリスク並びに他の免疫チェックポイント阻害剤で報告された潜在的なリスク及びクラス効果が含まれた。
コルチコステロイド処置の使用を必要とするＡＥＳＩについて別々の分析を行った。これらのＡＥは、以下の基準を使用して特定された：
・ ＡＥ用語は、特に注目すべきＡＥのグループ化にある
・ 全身性コルチコステロイド開始日は、ＡＥ開始日の３０日後又は３０日まであった
・ 全身性コルチコステロイド開始日がＡＥ消散日より前であった
コルチコステロイドを、標準的な薬物バスケットに基づいて同定した。全身使用は、以下の投与経路のいずれも有さない任意の薬物として定義された：耳介（耳）、膀胱内、硝子体内、鼻、眼、呼吸器（吸入）、局所又は膣。
潜在的な注入関連反応（ＩＲＲ）を捕捉するために、アテゾリズマブ注入中又は２４時間以内に発症したＡＥについて分析を行った。
結果
安全性プロファイルの概要
図３０に示すように、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ用量として投与したアテゾリズマブの全体的な安全性プロファイルは、固定１２００ｍｇ ｑ３ｗ用量として投与した場合に観察されたものと類似していた。他の処置群と比較して、試験ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇでは、処置群間で発生率にいくつかの差が観察され、ＡＥＳＩ及びＩＲＲ（注入２４時間以内のＡＥ）の発生率が高かった。ＡＥＳＩについては、免疫介在性発疹並びに肝機能検査異常がより頻繁に観察され、ＩＲＲについて、２０ｍｇ／ｋｇ処置群におけるより高い発生率は、主に関節痛、発疹及び悪寒のより多くの事象で占められた。
一般的なＡＥ
同様の割合の患者が、全ての処置群について任意のグレードの少なくとも１つのＡＥを経験した（９９．３％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ対９６．７％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ対９４．４％ ＯＡＫ対９５．９％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）。
２０ｍｇ／ｋｇ及び１２００ｍｇの処置群において最も頻繁に観察されたＡＥは類似していた。任意の１２００ｍｇ処置群と比較して２０ｍｇ／ｋｇコホートに≧１０％の差があるものは、呼吸困難、悪心及び嘔吐の全身症状であった。これらのうち、全ての１２００ｍｇ処置群と比較して２０ｍｇ／ｋｇコホートでより高い発生率で観察された唯一の事象は呼吸困難であった（ＰＣＤ４９８９ｇで３２．９％（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｎ＝１４６）；ＰＣＤ４９８９ｇで１８％（１２００ｍｇ、Ｎ＝２１０）；ＯＡＫで１９．５％（１２００ｍｇ、Ｎ＝６０９；ＩＭｖｉｇｏｒ２１１で１５．０％（１２００ｍｇ、Ｎ＝４５９）。個々のＡＥ発生率におけるこれらの所見は、基礎疾患に続発すると考えられ、２０ｍｇ／ｋｇコホートにおける潜在的な曝露に起因する可能性は低い。
強度毎のＡＥ
ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の患者のより高い割合（５９．５％）は、他の処置群と比較して少なくとも１つのグレード≧３のＡＥを経験した（４９．３％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ対５５．２％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ対４０．２％ ＯＡＫ）。
貧血（５．５％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝１４６）対５．７％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ（Ｎ＝２１０）対２．３％ ＯＡＫ １２００ｍｇ（Ｎ＝６０９）対１０．２％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１ １２００ｍｇ（Ｎ＝４５９））及び尿路感染（０．７％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝１４６）対１．４％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ（Ｎ＝２１０）対０．２％ ＯＡＫ １２００ｍｇ（Ｎ＝６０９）対５．７％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１ １２００ｍｇ（Ｎ＝４５９））について観察された処置群間で発生率に≧５％の差があった。貧血及び尿路感染は、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１でより高い頻度で報告され、膀胱がん集団で典型的に観察されるものと一致した。
重篤なＡＥ
処置群全体で、少なくとも１つのＳＡＥを経験した患者の割合は、ＯＡＫにおけるより低い発生率（４２．５％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ対４４．３％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ対３３．５％ ＯＡＫ対４５．５％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）を除いて同様であった。１２００ｍｇ処置群と比較して２０ｍｇ／ｋｇコホートにおいて≧２％の差を有するものは、呼吸困難、腹痛、胸水及び骨痛のＰＴであった。これらのうち、任意の１２００ｍｇ処置群と比較して２０ｍｇ／ｋｇコホートでより高い発生率で観察された唯一の事象は呼吸困難であった（６．２％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝１４６）；３．８％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ（Ｎ＝２１０）；２．１％ ＯＡＫ １２００ｍｇ（Ｎ＝６０９）；１．５％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１ １２００ｍｇ（Ｎ＝４５９））。個々のＡＥ発生率におけるこの知見は、基礎疾患に続発するものであり、２０ｍｇ／ｋｇコホートにおける潜在的曝露に起因する可能性は低いと考えられる。
中止につながるＡＥ
中止につながるＡＥの発生率は、２０ｍｇ／ｋｇ処置群では４．８％であったのに対して、ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇでは４．３％、ＯＡＫでは８．２％及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１では８．１％であった。
心不全、死亡、無力症、疾患進行、膀胱がん、低酸素症及び呼吸不全のために、２０ｍｇ／ｋｇコホートにおいてアテゾリズマブを中止した患者が７名いた。
特に注目すべきＡＥ
全ての処置群にわたって、少なくとも１つの ＡＥＳＩを有する患者の割合は、１２００ｍｇ処置群と比較して２０ｍｇ／ｋｇ処置群（４７．３％）で高かった（３６．２％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ対３２．７％ ＯＡＫ対３３．８％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）。
全ての処置群において最も頻繁に報告された事象は、免疫介在性発疹（１７．１％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ対６．７％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ対９．７％ ＯＡＫ対１１．３％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）及び肝機能検査値の上昇（ＡＬＴ上昇［６．２％対１０．５％対５．７％対４．１％］、ＡＳＴ上昇［６．２％対１１．４％対６．２％対４．４％］）であった。
２０ｍｇ／ｋｇ処置群におけるＡＥＳＩのより高い発生率は、主に免疫介在性発疹のより多くの事象、主にグレード１－２で占められた。他のＡＥＳＩの発生率及び種類は、処置群間で類似していた。
ＡＥＳＩのためにコルチコステロイドを投与された患者の割合は、全ての処置群間で同様であった（９．６％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ対９．５％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ対９．２％ ＯＡＫ対９．２％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）。
コルチコステロイドの使用を必要とする最も一般的な（任意の処置群の患者の＞２％）ＡＥＳＩには、肺臓炎（２．７％対１．４％対１．０％対１．１％）、ＡＬＴの増加（０％対２．９％対１．０％対０．４％）及びＡＳＴの増加（０％対２．９％対０．８％対０．７％）が含まれた。
注入２４時間以内に発生するＡＥ
注入の２４時間以内に少なくとも１つのＡＥを経験した患者の割合は、１２００ｍｇ処置群と比較して２０ｍｇ／ｋｇ処置群（８３．６％）で高かった（６８．６％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ対７０．４％ ＯＡＫ対６７．５％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１）。
２０ｍｇ／ｋｇ処置群におけるより高い発生率は、主に、より多くの事象の関節痛（９．６％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝１４６）；４．８％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ（Ｎ＝２１０）；４．４％ ＯＡＫ １２００ｍｇ（Ｎ＝６０９）；３．３％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１ １２００ｍｇ（Ｎ＝４５９））、発疹（６．８％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝１４６）；１．４％；３．６％ ＯＡＫ １２００ｍｇ（Ｎ＝６０９）；２．６％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１ １２００ｍｇ（Ｎ＝４５９））及び悪寒（５．５％ ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝１４６）；１．０％ ＰＣＤ４９８９ｇ １２００ｍｇ（Ｎ＝２１０）；１．６％ ＯＡＫ １２００ｍｇ（Ｎ＝６０９）；２．０％ ＩＭｖｉｇｏｒ２１１ １２００ｍｇ（Ｎ＝４５９））で占められた。全ての事象はグレード１－２として報告された。注入の２４時間以内に発生する他のＡＥの発生率及びタイプは、処置群間で概ね同様であった。
２４時間以内のＡＥの発生率がより高いのは、データ捕捉方法論に起因する可能性がある：試験ＰＣＤ４９８９ｇでは、ＩＲＲに関連する事象が個々のＡＥとして捕捉され、試験ＯＡＫ及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１は個々のＡＥではなくＩＲＲの診断を捕捉した。更に、注入の２４時間以内に報告された最も一般的なＡＥは、主にこの患者集団で起こることが知られている全身症状（例えば、食欲不振、疲労、無力症）であった。ＩＲＲは、アテゾリズマブ及び他のモノクローナル抗体の既知のリスクである。関節痛、発疹、及び悪寒は、典型的にはＩＲＲの発症に関連する一連の症状の一部であり得るが、これらの全身症状は、併発疾患又は基礎疾患でも起こり得る。更に、これらのＡＥは、全てのサブグループにおいて注入の２４時間ウインドウの外でも報告された。したがって、ＩＲＲの発生は、２０ｍｇ／ｋｇ処置群に関連するとは考えられない。
実施例８
サイクル１中のＣｍａｘ毎（１６８０ｍｇ用量の予測Ｃｍａｘの９０％分位の値未満又はそれを超える）の試験ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇの患者サブグループ
１６８０ｍｇ用量の予測Ｃｍａｘ値のサイクル１の＞９０％分位で観察されたＣｍａｘ値を有するＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇ処置群の患者の数は非常に少なかった（ｎ＝４）ので、これらの分析からデータの解釈又は結論を引き出すことはできない。
しかしながら、＞９０％分位のＣｍａｘサブグループが観察されたＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇの４人の患者についてのグレード３以上のＡＥについての記述的安全性情報を以下に示す：
・ 患者Ａは悪性新生物の進行により８１日目に死亡し、これはグレード５の事象として報告された。この患者には肝転移の病歴もあり、６４日目に血中ビリルビンのグレード４のＡＥが増加し、ＡＬＴ及びＡＳＴのグレード３のＡＥが両方とも７０日目に増加した。
・ 患者Ｂは、４３日目に高血圧のグレード３のＡＥ、９２３日目にグレード３のＡＥ病理学的骨折を報告した。
・ 患者Ｃは、それぞれ４４、９３、及び１０２日目に、国際標準化比の増加、疲労、及び呼吸困難のグレード３ ＡＥを報告した。
・ 患者Ｄは悪性新生物の進行により１４５日目に死亡し、これはグレード５のＡＥとして報告された。
全体として、観察されたＣｍａｘを使用したＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇサイクル１ Ｃｍａｘサブグループ分析の結果は、モデル予測Ｃｍａｘを使用した結果と非常に類似していた（表１１）。
Figure 2022530674000023
実施例９
サイクル１中のＣｍａｘ毎（１６８０ｍｇ用量の予測Ｃｍａｘの平均値未満又は平均値を超える）の試験ＰＣＤ４９８９ｇ ２０ｍｇ／ｋｇの患者サブグループ－
この実施例では、試験ＰＣＤ４９８９ｇの患者サブグループを安全性について分析した。
材料及び方法
（１）１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測Ｃｍａｘに関連するＣｍａｘ値に基づいてアテゾリズマブ２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗを受けたＰＣＤ４９８９ｇから、及び（２）体重四分位に基づいてＰＣＤ４９８９ｇ及びＯＡＫから（最低四分位対四分位２～４）の患者のサブグループについてＡＥ頻度を要約した：これらの分析では、ＡＥＳＩがコルチコステロイドの使用を必要とするかどうかも特定した。
結果
表１２は、ＰＣＤ４９８９ｇにおける２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗアテゾリズマブ処置患者の安全性要約を提供し、１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの平均予測Ｃｍａｘと比較してサイクル１中に観察されたＣｍａｘを示す。全体的な安全性プロファイルは、サイクル１≦平均中にＣｍａｘが観察された患者の２０ｍｇ／ｋｇサブグループの試験ＰＣＤ４９８９ｇと１６８０ｍｇ用量の＞平均予測Ｃｍａｘ値との間でほぼ同様であった（表１２）。一般に、ＡＥ頻度はこれらの群間で類似していた。１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの平均予測Ｃｍａｘと比較して、ＰＣＤ４９８９ｇ患者のモデル化Ｃｍａｘ（すなわち、ｐｏｐＰＫモデルによって推定された個々の予測）に基づく群で同様の結果が得られた。
全体として、サイクル１中に観察されたＣｍａｘの２０ｍｇ／ｋｇのＰＣＤ４９８９ｇの結果は、サイクル１中のＣｍａｘをモデル化した２０ｍｇ／ｋｇのＰＣＤ４９８９ｇの結果と同様であった。
Figure 2022530674000024
同様の割合の患者が、両方の処置サブグループについて少なくとも１つの任意のグレードのＡＥを経験した（観察された≦平均Ｃｍａｘ９９．０％対観察された平均＞Ｃｍａｘ１００．０％）。発生率が≧１０％の差がある任意のグレードのＡＥは、食欲不振（＞平均ｍａｘサブグループでより一般的）及び貧血（≦平均Ｃｍａｘサブグループでより一般的）であった。
観察された≦平均Ｃｍａｘサブグループ中の患者のより高い割合（５３．１％）が、観察された＞平均Ｃｍａｘサブグループ（３５．０％）と比較して、少なくとも１つのグレード≧３のＡＥを経験した。
ＰＴによって報告された最も一般的な（いずれかの処置群の患者の＞５％）グレード≧３のＡＥは、呼吸困難、貧血、及び疲労であった（表１３）。平均Ｃｍａｘを超えるサブグループにおいてより高い（≧５％）発生率で生じたグレード≧３のＡＥはなかった；観察された＞平均ｍａｘサブグループよりも≦平均Ｃｍａｘサブグループにおいてより一般的に起こった事象は、呼吸困難及び貧血であった。
Figure 2022530674000025
サイクル１ Ｃｍａｘが１６８０ｍｇ用量についての予測Ｃｍａｘの平均値を下回るか上回る患者における重篤な有害事象の分析
同様の割合の患者が、両方の処置サブグループについて少なくとも１つのＳＡＥを経験した（観察された≦平均Ｃｍａｘ４３．９％対観察された平均＞Ｃｍａｘ３７．５％）。呼吸困難は、観察された≦平均Ｃｍａｘサブグループよりも＞平均Ｃｍａｘサブグループにおいてより一般的に生じた（表１４）。
Figure 2022530674000026
サイクル１ Ｃｍａｘが１６８０ｍｇ用量についての予測Ｃｍａｘの平均値を下回るか上回る患者において中止につながった有害事象の分析
全体として、ＡＥのためにアテゾリズマブを中止した患者はほとんどいなかった（観察された≦平均Ｃｍａｘ５．１％対観察された＞平均Ｃｍａｘ２．５％）。中止につながる事象が、１人の患者で報告された。≦平均Ｃｍａｘの５人の患者は、心不全、無力症、死亡、疾患進行、低酸素症及び呼吸不全のために中止された。＞平均Ｃｍａｘの１人の患者は、疾患の進行のために中止された。
サイクル１ Ｃｍａｘが１６８０ｍｇ用量についての予測Ｃｍａｘの平均値を下回るか上回る患者における特別な関心のある有害事象の分析
全体として、両サブグループの患者の同様の割合が、少なくとも１つのＡＥＳＩを経験した（観察された≦平均Ｃｍａｘ４８．０％対観察された平均＞Ｃｍａｘの４５．０％）。免疫介在性発疹（１９．４％対１２．５％）及び肝機能検査の異常（ＡＬＴの増加７．１％対５．０％；ＡＳＴ増加６．１％対７．５％）は、両サブグループにおいて最も頻繁に報告されたＡＥＳＩであった。
全体として、両サブグループの患者の同様の割合が、ＡＥＳＩに対してコルチコステロイドを受けた（観察された≦平均Ｃｍａｘ８．２％対観察された平均＞Ｃｍａｘの１０．０％）。最も一般的に報告されたコルチコステロイドの使用を必要とするＡＥＳＩは、肺臓炎（各サブグループの２人の患者）及び発疹（２人の患者対０人の患者）であった。
サイクル１ Ｃｍａｘが１６８０ｍｇ用量についての予測Ｃｍａｘの平均値を下回るか上回る患者において注入の２４時間以内に起こる有害事象の分析
観察された＞平均Ｃｍａｘサブグループ中の患者のより高い割合（９５．０％）が、観察された≦平均Ｃｍａｘサブグループ（７９．６％）と比較して、注入の２４時間以内にＡＥを経験した。
観察された＞平均Ｃｍａｘサブグループにおいてより頻繁に（≧５％）発生した事象は、悪心、無力症及び下痢であった（表１５）。
Figure 2022530674000027
投与群別安全性
観察された安全性データを曝露サブグループによって評価した。
表１６は、用量群毎のアテゾリズマブ曝露毎のＰＣＤ４９８９ｇの要約を提供する。１０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ～２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ及び１２００ｍｇ ｑ３ｗの用量範囲では、処置期間の中央値は２．０７～９．４８ヶ月の範囲であり、投与回数の中央値は４～１４．５回の範囲であった。
Figure 2022530674000028
表１７は、用量群毎のＰＣＤ４９８９ｇ患者の安全性の要約を提供する。全体的な安全性プロファイルは、１５ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ群、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ群、及び１２００ｍｇ ｑ３ｗ群の間で一貫していた。１０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ用量群の患者は、他の用量群と比較して重篤な有害事象（ＡＥ）及び処置関連ＡＥの頻度の増加を示した。これは、他の用量群と比較して安全性追跡調査がより長く、この用量群の患者数がより少ないことに起因し得る。
Figure 2022530674000029
体重毎の安全性
観察された安全性データを曝露及び体重サブグループによって評価した。
表１８は、体重毎のＰＣＤ４９８９ｇ及びＯＡＫ患者の安全性の要約を提供する。ＰＣＤ４９８９ｇの２０ｍｇ／ｋｇ処置群の体重中央値は７８．２ｋｇ（Ｑ１～Ｑ３、６３．７～９３．０ｋｇ）であり、全体的な安全性プロファイルは、最低（ｎ＝３７）及び上位３（ｎ＝１０９）体重四分位の患者間でほぼ同様であった。最低体重四分位サブグループにおけるグレード３～５のＡＥのより高い発生率（４８．７％対３７．３％）が観察され、これはグレード３のＡＥ（３８．８％対２７．８％）に起因するものであった。グレード３のＡＥの評価では、サブグループ間で２％以上の差がある個々のＡＥの基本語は特定されなかった。亜群間で５％以上の差がある重篤なＡＥには、疲労及び無力症（両方とも悪性腫瘍に共通）並びに肺炎及び心タンポナーデ（胸部がんの既知の合併症）が含まれ、そのような事象は全てまれに起こる。最低体重サブグループでは、無力症及び呼吸器合併症のみが試験処置の中止をもたらし、その他の事象については、試験処置に関する行為は行わなかった。患者のより大きなコホートにおける体重の影響を評価するために、ＯＡＫ（１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与）からのＡＥデータも分析した。体重中央値は７１．０ｋｇ（Ｑ１～Ｑ３、５９．５～８２．２ｋｇ）であった。最小（ｎ＝１５２）と上位３（ｎ＝４４２）の体重四分位の間に差は観察されなかった。
Figure 2022530674000030
実施例１０
免疫原性の分析
アテゾリズマブの免疫原性は、研究ＰＣＤ４９８９ｇ、ＪＯ２８９４４、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１、ＢＩＲＣＨ、ＰＯＰＬＡＲ、ＦＩＲ及びＯＡＫで評価した。
試験ＰＣＤ４９８９ｇにおける２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ対ＯＡＫにおける１２００ｍｇ ｑ３ｗ対ＩＭｖｉｇｏｒ２１１における１２００ｍｇ ｑ３ｗについてのベースライン後の処置下で発現したＡＤＡ発生率の分析は、２０ｍｇ／ｋｇ用量での処置下で発現したＡＤＡ発生率の明確な増加を明らかにしなかった（表１９）。
Figure 2022530674000031
ＡＤＡ血清サンプル中のアテゾリズマブの存在はＡＤＡ検出を妨害し得る。検証実験では、ＡＤＡアッセイは、２００μｇ／ｍＬのアテゾリズマブの存在下で５００ｎｇ／ｍＬの代理陽性対照抗アテゾリズマブ抗体を検出することができた。ベースライン後のＡＤＡサンプルの以下のパーセンテージは、代理陽性対照に基づくＡＤＡアッセイの薬物耐性レベルである２００μｇ／ｍＬ未満のアテゾリズマブ濃度を有していた：試験ＰＣＤ４９８９ｇ ８０．２％、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０ ８６．０％、ＩＭｖｉｇｏｒ２１１ ８８．２％、ＢＩＲＣＨ ８２．８％、ＰＯＰＬＡＲ ８９．６％、ＦＩＲ ８６．９％及びＯＡＫ ８１．９％。
免疫原性データは、使用される試験方法の感度及び特異性に大きく依存する。更に、試験方法における陽性結果の観察された発生率は、サンプル収集のタイミング、薬物干渉、併用療法及び基礎疾患を含むいくつかの要因によって影響され得る。したがって、アテゾリズマブに対する抗体の発生率と他の製品に対する抗体の発生率との比較は誤解を招く可能性がある。
ＵＣ患者におけるアテゾリズマブ薬物動態に対する処置下で発現したＡＤＡの影響
処置下で発現したＡＤＡ陽性の発生率（ＰＣＤ４９８９ｇ、ＪＯ２８９４４、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１試験で１６．７％～４１．９％の範囲）にもかかわらず、ＮＣＡ分析は、ＡＤＡ陽性が、１２００ｍｇ ｑ３ｗの固定用量を含む１０～２０ｍｇ／ｋｇの用量でのアテゾリズマブ曝露にわずかな影響を及ぼしたことを示した。ｐｏｐＰＫ分析はまた、処置下で発現したＡＤＡの存在がアテゾリズマブ曝露にわずかな影響を及ぼすことを示している。ＡＤＡ陽性であった患者は、ＡＤＡ陰性患者と比較して、アテゾリズマブのクリアランスの１６％という比較的小さな増加を有していた（例えば、実施例１を参照されたい）。全ての試験において、アテゾリズマブ用量≧１０ｍｇ／ｋｇを受けている患者について、ＣｍｉｎはＡＤＡ陽性患者において６μｇ／ｍＬの目標血清濃度を超えて維持された。
ＮＳＣＬＣ患者におけるアテゾリズマブ薬物動態に対する処置下で出現するＡＤＡの影響
種々の臨床試験にわたって、処置下で発現したＡＤＡ陽性は、アテゾリズマブ濃度及び薬物動態に大きな影響を及ぼさないようであったが、ＡＤＡ陽性サブグループにおいてより低いＣｍｉｎ値の傾向があった。ｐｏｐＰＫモデルは、ＡＤＡ陽性サブグループがＡＤＡ陰性患者よりも１６％高い薬物クリアランスを有することを決定し、これはＡＤＡ陽性患者においてより低い曝露の傾向を説明する（例えば、実施例１を参照されたい）。全ての研究において、≧１０ｍｇ／ｋｇの用量について、Ｃｍｉｎは、ＡＤＡ陽性患者において６μｇ／ｍＬの目標血清濃度を十分に超えたままであった。
ＵＣ患者におけるアテゾリズマブ有効性に対する処置下で出現するＡＤＡの影響
ＵＣについての試験ＰＣＤ４９８９ｇ、ＩＭｖｉｇｏｒ２１０及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１にわたるＯＲＲのレビューは、処置下で発現したＡＤＡ陽性が一貫してより低いＯＲＲと関連することを実証しなかった。ＩＭｖｉｇｏｒ２１１の分析により、ＡＤＡ陽性患者とＡＤＡ陰性患者との間に臨床的に関連する差は全ての患者において、又はＩＣ１／２／３群若しくはＩＣ２／３群において明らかにされず、転帰測定について９５％ＣＩが重複していた（ＯＳ、ＰＦＳ、ＯＲＲ、及びＤＯＲ）。
ＮＳＣＬＣ患者におけるアテゾリズマブ有効性に対する処置下で出現するＡＤＡの影響
ＯＲＲは一般にＡＤＡ陽性患者とＡＤＡ陰性患者との間で同等であり、数値差がある場合、９５％ＣＩは重複しており、研究間でＯＲＲの一貫した増加も減少もなかった。全体として、ＡＤＡ陰性患者及びＡＤＡ陽性患者について信頼区間が重複しており、ＯＲＲに基づく有効性に対する処置下で発現したＡＤＡの明らかな影響はなかった。
全体として、ＡＤＡ陽性患者とＡＤＡ陰性患者との間に臨床的に関連する差は観察されなかった。ＯＳがＰＯＰＬＡＲについて成熟していない；ＰＯＰＬＡＲ中央値ＰＦＳは、ＡＤＡ陰性患者と比較してＡＤＡ陽性患者において数値的に高かったが、ＰＦＳの９５％ＣＩは重複していた。ＯＡＫ試験では、ＯＳ中央値、ランドマークＯＳ率、及びＰＦＳ中央値は、ＡＤＡ陽性患者と比較してＡＤＡ陰性患者で数値的に高かったが、これらの転帰測定値の９５％ＣＩは重複していた。
アテゾリズマブの安全性に対する処置下で出現するＡＤＡの影響
処置下で発現するＡＤＡ（処置誘発及び処置増強）のベースライン後の発生率は、全ての患者集団で４２．５％（５４０／１２７２）であり、これは全てのＵＣ集団（４１．９％［１６１／３８４］）及び全てのＮＳＣＬＣ集団（４２．７％［３７９／８８８］）での観察結果と一致している。
全てのグレードのＡＥ、グレード５のＡＥ、処置中止につながるＡＥ、用量中断につながるＡＥ、及びＡＥＳＩの発生率は、ベースライン後のＡＤＡ状態（陰性又は陽性）に関係なく類似していた。いくつかの数値差がグレード３～４のＡＥ（ＡＤＡ陰性患者では３８．４％対ＡＤＡ陽性患者では４４．３％）で観察され、これは主にＡＤＡ陽性患者の胃腸障害ＳＯＣで報告されたＡＥによって引き起こされた（５．７％対８．５％）が、この差を説明する個々のＰＴは特定できなかった。ＳＡＥの発生率は、ＡＤＡ陰性患者（３３．５％）と比較してＡＤＡ陽性患者（４０．２％）においてより高かったが、この差は特定のＳＯＣ又は個々のＡＥの好ましい用語によって引き起こされなかった。
全患者集団において、過感受性及びＩＲＲ（ＭｅｄＤＲＡ ＡＥ ＰＴ）の発生率は低く、ＡＤＡ陽性患者とＡＤＡ陰性患者との間で一貫していた。過感受性事象が１８名の患者（１．４％）：８名のＡＤＡ陰性（１．１％）及び１０名のＡＤＡ陽性（１．９％）患者で報告された。注入関連反応は２０人の患者（１．６％）：ＡＤＡ陰性（１．５％）患者１１人及びＡＤＡ陽性（１．７％）患者９人で生じた。
実施例１１
予測されたアテゾリズマブ１６８０ｍｇ ｑ４ｗ固定用量による毒性学的安全マージンの評価
１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンは、患者に投与される以前の最高用量よりもｍｇ／ｋｇベースで１ｍｇ／ｋｇ又は５％高い用量を表す。前の実施例で述べたように、１６８０ｍｇ ｑ４ｗのサイクル１及び定常状態での予測Ｃｍｉｎは、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗで予測されたものよりも低い。サイクル１及び定常状態での予測Ｃｍａｘは、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ投与レジメンの場合よりも１２％及び０．８％高い。１６８０ｍｇ ｑ４ｗのより高い予測Ｃｍａｘに照らして、アテゾリズマブ毒性学マージンの再評価を実施した。
８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの毒性学的安全マージンを、カニクイザルの反復投与毒性試験における５０ｍｇ／ｋｇの最高耐量及び現在の１２００ｍｇ ｑ３ｗ用量レベル（図３１）でのヒトＰＫパラメータを用いて評価した。アテゾリズマブの安全係数を、以下の方法を使用して計算した。
・ 曝露ＡＵＣベース：提案された臨床用量での予測されたＡＵＣと、反復投与カニクイザル毒性試験における最高耐性５０ｍｇ／ｋｇ用量レベルで計算されたＡＵＣとのそれぞれの比較（ＡＵＣ動物／ＡＵＣヒト）。カニクイザルにおける２６週間反復投与毒性試験（試験１３－３２７８）では、動物に、５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、患者のｑ３ｗレジメンと比較してより頻繁に）の最大耐量で毎週投与した。したがって、（患者のｑ３ｗ投与レジメンに適合させるために）３週間にわたって、サルに総用量１５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、５０ｍｇ／ｋｇを週に１回×３週間）を投与した。この総用量１５０ｍｇ／ｋｇ及びサルＣＬ値３．７ ｍＬ／日／ｋｇを使用して、サルのＡＵＣを４０，５００日・μｇ／ｍＬ（すなわち、１５０ｍｇ／ｋｇを３．７ ｍＬ／日／ｋｇで除算する）と計算した。この４０，５００日・μｇ／ｍＬの計算されたサル曝露を６，４０９日・μｇ／ｍＬのヒト定常状態曝露（ｑ３ｗで１２００ｍｇから与える、試験ＰＣＤ４９８９ｇ）と比較すると、６×（すなわち、４０，５００を６，４０９で除算する）の安全マージンが得られる。模擬臨床ＡＵＣ（図３１）を使用して、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンについて同様の計算を行った。
・ 濃度Ｃｍａｘベース：１２００ｍｇ ｑ３ｗレジメンについて試験ＰＣＤ４９８９ｇで報告されたＣｍａｘ、又は提案された８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンについての模擬臨床Ｃｍａｘと、反復投与カニクイザル試験でそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇの最高耐性用量で観察されたＣｍａｘ（Ｃｍａｘ動物／Ｃｍａｘヒト）との比較（図３１）。カニクイザルに５０ｍｇ／ｋｇのアテゾリズマブを２７回ＩＶ投与した後のＣｍａｘは３，６８０μｇ／ｍＬであった。
上記のように、また曝露及び濃度分析に基づいて、カニクイザルにおけるアテゾリズマブの薬物動態及びトキシコキネティクスは、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの臨床投与レジメンを支持するのに十分な安全マージンを提供する。
実施例１２
１２００ｍｇ ｑ３ｗ、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンの互換性
承認されたアテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンの有効性及び安全性プロファイルは、例えば、２ＬのＮＳＣＬＣ、２ＬのｍＵＣ、及び／又は１Ｌのシスプラチン不適格ｍＵＣ患者において確立されている。患者ケアにおけるより大きな利便性及び柔軟性を提供するために、ＩＶ注入としての８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの投与レジメンが本明細書で提供される。これらの新しい投与レジメンは、アテゾリズマブ１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンと交換可能であることが意図されている。
ＵＣ及びＮＳＣＬＣについて利用可能なアテゾリズマブ単剤療法のＰＫ及びＥＲデータの評価は、前述の実施例に記載されているように８つの臨床試験に基づいて行われた。重要な知見として以下が挙げられる：
・ ｍＵＣ又はＮＳＣＬＣ患者にアテゾリズマブを単剤療法として投与した場合、臨床的に有意な曝露有効性又は曝露安全性の関係は特定されなかった。
・ ８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンのモデルベースのシミュレーションに基づいて、予測曝露は、１２００ｍｇ ｑ３ｗアテゾリズマブで観察された曝露の範囲内である。サイクル１及び定常状態での８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンの予測Ｃｍｉｎ濃度は、６μｇ／ｍＬの目標Ｃｍｉｎ濃度を上回っている。
・ アテゾリズマブに対する処置下で発現したＡＤＡの全体的な発生率は、ＰＫ、有効性、又は安全性に臨床的意義のある影響を及ぼさなかった。２０ｍｇ／ｋｇ用量では、処置下で発現したＡＤＡの発生率の明らかな増加はなかった。
ＰＣＤ４９８９ｇ、ＯＡＫ及びＩＭｖｉｇｏｒ２１１の試験からの安全性データに基づく：
・ 観察されたＣｍａｘ＞７５９μｇ／ｍＬ（これは、アテゾリズマブ１６８０ｍｇ ｑ４ｗについて予想されるＣｍａｘである）を有する患者は、投与レジメンに十分に耐容性を示し、Ｃｍａｘ≦７５９μｇ／ｍＬを有する患者と比較した場合、安全性プロファイルに差は認められなかった。
・ 全体的な安全性プロファイルは、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ投与レジメン及び１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンを受けた患者間で類似していた。
・ ＢＷが低い又は高い患者の安全性プロファイルに有意な差は観察されなかった。
アテゾリズマブ８４０ｍｇの新たな提示は、アテゾリズマブ８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの投与スケジュールを支持するために開発された。これらの追加の投与スケジュールは、新たな８４０ｍｇの提示（８４０ｍｇ ｑ２ｗスケジュールのための８４０ｍｇアテゾリズマブの１つのバイアル；１６８０ｍｇ ｑ４ｗスケジュールのための８４０ｍｇアテゾリズマブの２つのバイアル）を利用する。アテゾリズマブ製剤（すなわち、１２００ｍｇ及び８４０ｍｇの両方の提示における６０ｍｇ／ｍＬの活性物質の濃度と同一の強度）も、新たな提示を伴う一次包装材料の賦形剤及び組成も変更されていない。
ＰＫモデリング及びシミュレーション、ＥＲ評価、安全性分析、及び免疫原性データからの結果に基づいて、ＮＳＣＬＣ及びＵＣにおいて、提案された８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗのアテゾリズマブ用量と、現在承認されている１２００ｍｇ ｑ３ｗの用量との間に、曝露、有効性、及び安全性に臨床的に意味のある差があることは予想されない。
入手可能な証拠に基づいて、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの投与レジメンは交換可能であると考えることができると結論付けることが合理的である。ここでの「交換可能」の使用は、任意のアテゾリズマブ投与レジメンを別のものに置き換えることができることを示すことを意味し、特定の投与レジメンの選択は、アテゾリズマブ投与と患者ケアの他の態様との調整等の患者特有の要因に基づくことができる。
結論
この試験からの結果は、患者に処置のより大きな柔軟性及び利便性を提供しながら、同等の有効性及び安全性プロファイルを実証すると予想されることから、アテゾリズマブに対する８４０ｍｇ ｑ２ｗ、１２００ｍｇ ｑ３ｗ、及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンの交換可能な使用を支持する。
提案された８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンの全体的な利益／リスクプロファイルは、現在承認されている１２００ｍｇ ｑ３ｗ投与レジメンのものに匹敵し、これはＮＳＣＬＣ及びＵＣの患者において陽性であると考えられている。新たな８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの投与レジメンは、１２００ｍｇ ｑ３ｗの投与レジメンに加えて、例えば、処置負荷の軽減及び生活の質の改善、並びに処置施設における資源利用の改善によって、患者ケアにおけるより大きな柔軟性及び利便性を提供する。
上記の結果は、安全性又は有効性について有意なＥＲ関係が観察されなかったことを示している。８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗの予測曝露は、１２００ｍｇ ｑ３ｗ及びＭＡＤに匹敵し、ＩＭｐａｓｓｉｏｎ１３０からの観察されたＰＫデータと一致した。観察された安全性は、１６８０ｍｇ ｑ４ｗについての予測Ｃｍａｘを上回るＣｍａｘを有する患者と下回るＣｍａｘを有する患者との間、及び最小体重四分位と上位３体重四分位の患者との間で同様であった。
簡潔に言えば、１２００ｍｇ ｑ３ｗ及び２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ（第１相試験ＰＣＤ４９８９ｇにおけるＭＡＤ）を含むｑ３ｗ投与頻度を用いて評価した全ての用量レベルからのデータは、臨床的に意味のある曝露有効性又は曝露安全性の関係がないことを実証した。これらのデータは、新しい投与レジメンが１２００ｍｇ ｑ３ｗ又は２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗについて観察された曝露範囲内の曝露を達成する場合、有効性又は安全性に影響を及ぼす可能性はないことを示唆した。ＰＫシミュレーションは、新しい投与レジメンである８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗが、現在承認されている１２００ｍｇ ｑ３ｗのレジメンのものとほぼ同等の曝露を達成すると予測され、１２００ｍｇ ｑ３ｗ及び２０ｍｇ／ｋｇ用量レベルから観察された曝露の範囲内であることを示唆した。１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測Ｃｍａｘを上回る及び下回るＣｍａｘを有する患者の観察された安全性プロファイルの更なる特徴付けはまた、１６８０ｍｇ ｑ４ｗの安全性プロファイルがｑ３ｗレジメンによる臨床経験と同様であると予想されることを裏付けている。
１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンのＰＫシミュレーションも、現在承認されている１２００ｍｇ ｑ３ｗのレジメンと同等の全曝露を示したが、予測された定常状態のＣｍｉｎは、現在承認されているレジメンよりも６％低く、この濃度も目標濃度を超えた。２０ｍｇ／ｋｇ用量と比較した場合、サイクル１及び定常状態の幾何平均Ｃｍａｘのわずかな増加（それぞれ１２％及び０．８％）が予想されたが、１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測Ｃｍａｘは、第１相試験ＰＣＤ４９８９ｇで観察された範囲内であった。更に、２０ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗで処置されたＰＣＤ４９８９ｇの患者は、そのＣｍａｘが１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンの予測サイクル１値を上回っているか下回っているかにかかわらず、同等の安全性を有していた。
１２００ｍｇ ｑ３ｗレジメンＳｔｒｏｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｔ．５８７）での観察と同様に、低体重及び高体重の患者の予測曝露は１２００ｍｇ ｑ３ｗ及び２０ｍｇ／ｋｇ用量レベルからの観察曝露の範囲内であるので、曝露に対する体重の影響は、８４０ｍｇ ｑ２ｗ又は１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンでは臨床的に有意であるとは予想されない。これらの結果は、体重別のＰＣＤ４９８９及びＯＡＫの研究からの安全性分析によっても更に裏付けられ、これは、観察された全体的な安全性プロファイルが、最低体重及び上位３の体重四分位の患者間で概ね類似していることを実証した。
タンパク質治療薬のＣｍｉｎレベルの維持は、最も一貫した疾患制御を提供するだけでなく、ＡＤＡの発症の可能性を最小限に抑えると考えられる。ＴＮＦ阻害剤研究からの臨床データは、タンパク質治療薬（すなわち、曝露とそれに続く完全なウォッシュアウト、更にそれに続く再曝露）への偶発的曝露が、同じレベルの同じタンパク質の一貫した存在よりも免疫応答を誘導する可能性が高いことを示す。８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ ｑ４ｗレジメンの予測Ｃｍｉｎレベルは、標的濃度（６μｇ／ｍＬ）を十分に超えており、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗレジメンのＣｍｉｎ値の範囲内である。したがって、８４０ｍｇ ｑ２ｗ又は１６８０ｍｇ ｑ４ｗレジメンは、承認された１２００ｍｇ ｑ３ｗレジメンよりも高い免疫原性率をもたらす完全なウォッシュアウト及び再曝露サイクルをもたらすと予想されない。
より低頻度の投与レジメン（すなわち、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ）でアテゾリズマブを投与する能力は、患者、介護者、及び医療提供者により大きな柔軟性及び利便性を提供する。アテゾリズマブは静脈内投与されるので、１６８０ｍｇ ｑ４ｗ投与レジメンは、より頻繁に投薬されるレジメンと比較して、処置を受けるのに必要な時間（例えば、処置センターへの訪問回数）を短縮する可能性がある。更に、処置を通してレジメンを切り替える能力はまた、投与スケジュールを個々の患者の進化するニーズを満たすように適合させることができるので、より大きな柔軟性を可能にする。
予測曝露量が観察された曝露量の範囲内であり、臨床的に有意なＥＲ関係がないことを考慮すると、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗのアテゾリズマブレジメンは、１２００ｍｇ ｑ３ｗの承認されたレジメンと同等の有効性及び安全性を有すると予想される。更に、アテゾリズマブＰＫは適応症間で一貫しており、評価された様々な薬剤（限定されないが、化学療法、抗新生物薬、及びチロシンキナーゼ阻害剤を含む）と組み合わせているため、これらの結果は、アテゾリズマブが単剤療法として又は組み合わせて投与される適応症にわたって適用可能である。
要約すると、８４０ｍｇ ｑ２ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗのアテゾリズマブレジメンは、１２００ｍｇ ｑ３ｗの承認されたレジメンと同等の有効性及び安全性を有すると予想され、それらの交換可能な使用を支持し、患者により大きな柔軟性を提供する。
したがって、本明細書で提供される分析は、８４０ｍｇ ｑ２ｗ、１２００ｍｇ ｑ３ｗ及び１６８０ｍｇ ｑ４ｗのアテゾリズマブ投与レジメンの交換可能な使用を支持し、患者のアテゾリズマブ処置の間、より大きな柔軟性及び利便性を提供する。これらのデータは、ＦＤＡによる特定の種類のがんに対するアテゾリズマブ投与レジメンの拡大に寄与した（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（アテゾリズマブ）［添付文書］．カリフォルニア州南サンフランシスコ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；２０１９．米国カリフォルニア州南サンフランシスコ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）。

Claims (47)

  1. がんを有するヒト患者を処置する方法であって、２週間毎に８４０ｍｇの用量、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法。
  2. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を２週間又は４週間のサイクルの各々の１日目に投与する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、処置の維持期に前記患者に投与される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、処置の導入期に前記患者に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記患者に、追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記追加の治療剤が化学療法剤を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記化学療法剤が前記がんの標準治療である、請求項６に記載の方法。
  8. 前記追加の治療剤が抗体を含む、請求項５に記載の方法。
  9. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前記重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメインを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前記軽鎖が、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）の配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、６０分間にわたる静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、最初の注入において６０分間にわたる静脈内注入によって前記患者に投与され、前記最初の注入が許容される場合、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、後の注入において３０分間にわたる静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、３０分間にわたる静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記がんが、乳がん、結腸直腸がん、肺がん、腎細胞癌（ＲＣＣ）、卵巣がん、黒色腫、及び膀胱がんからなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記肺がんが非小細胞肺がん又は小細胞肺がんである、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記膀胱がんが尿路上皮癌である、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記がんが局所進行性又は転移性である、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記がんが局所進行性又は転移性の尿路上皮癌である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記患者が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与前に白金含有化学療法で処置されている、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記患者が白金含有化学療法に対して不適格である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記患者が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与前にアジュバント化学療法又はネオアジュバント化学療法で処置されている、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記がんが局所進行性又は転移性の非小細胞肺がんであり、前記患者が前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与前に化学療法で処置されている、請求項２０に記載の方法。
  25. 前記患者の前記がんからのサンプルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）によってアッセイした場合、ＰＤ－Ｌ１を発現し、腫瘍領域の１％以上を覆う腫瘍浸潤免疫細胞を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 局所進行性又は転移性の尿路上皮癌を有するヒト患者を処置する方法であって、２週間毎に８４０ｍｇの用量、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体を前記患者に投与することを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法。
  27. 前記患者が、（ｉ）シスプラチン含有化学療法に対して不適格であり、かつ、その腫瘍がＰＤ－Ｌ１を発現する（腫瘍領域の５％以上を覆うＰＤ－Ｌ１染色された腫瘍浸潤免疫細胞［ＩＣ］）か、（ｉｉ）ＰＤ－Ｌ１の状態にかかわらず、いかなる白金含有化学療法に対しても不適格であるか、あるいは（ｉｉｉ）任意の白金含有化学療法の期間中若しくは期間後に、又はネオアジュバント化学療法若しくはアジュバント化学療法の１２ヶ月以内に疾患進行を有する、請求項２６に記載の方法。
  28. 非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有するヒト患者を処置する方法であって、２週間毎に８４０ｍｇの用量、又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤＬ１抗体を単剤として前記患者に投与することを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法。
  29. 前記患者が、（ｉ）白金含有化学療法の期間中若しくは期間後に転移性ＮＳＣＬＣ及び疾患進行を有するか、又は（ｉｉ）ＥＧＦＲ若しくはＡＬＫのゲノム腫瘍異常を有する、請求項２８に記載の方法。
  30. 非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有するヒト患者を処置する方法であって、（ａ）３週間毎に１２００ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、ベバシズマブ、パクリタキセル及びカルボプラチンと組み合わせて、パクリタキセル及びカルボプラチンの４～６サイクルにわたって前記患者に投与すること、並びに（ｂ）ベバシズマブが中止される場合、前記患者に２週間毎に８４０ｍｇ又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を前記患者に投与すること、を含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列と、ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法。
  31. 前記患者が、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム腫瘍異常がない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記方法が、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム腫瘍異常がない転移性非扁平上皮ＮＳＣＬＣの第一選択処置のためのものである、請求項３０に記載の方法。
  33. ベバシズマブが１５ｍｇ／ｋｇで投与され、パクリタキセルが１７５ｍｇ／ｍ２又は２００ｍｇ／ｍ２で投与され、カルボプラチンがＡＵＣ６ｍｇ／ｍＬ／分で投与される、請求項３０に記載の方法。
  34. 小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を有するヒト患者を処置する方法であって、（ａ）３週間毎に１２００ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて、カルボプラチン及びエトポシドの４サイクルにわたって前記患者に投与すること、並びに（ｂ）（ａ）の完了後、２週間毎に８４０ｍｇ又は４週間毎に１６８０ｍｇの用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を前記患者に投与すること、を含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）のＨＶＲ－Ｈ１配列、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）のＨＶＲ－Ｈ２配列、及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）のＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖と、ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）のＨＶＲ－Ｌ１配列、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）のＨＶＲ－Ｌ２配列、及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）のＨＶＲ－Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、方法。
  35. 前記患者が、進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を有する、請求項３４に記載の方法。
  36. 各２１日間のサイクルの１日目にカルボプラチンをＡＵＣ ５ｍｇ／ｍＬ／分で投与し、１日目、２日目及び３日目にエトポシドを１００ｍｇ／ｍ２で静脈内投与する、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記処置が第一選択処置のためのものである、請求項３４又は３５に記載の方法。
  38. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前記重鎖が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）の配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメインを含み、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前記軽鎖が、ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＳＡＳＦ ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）の配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む、請求項２６～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項２６～３７のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項２６～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、６０分間にわたる静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、最初の注入において６０分間にわたる静脈内注入によって前記患者に投与され、前記最初の注入が許容される場合、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、後の注入において３０分間にわたる静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項４０に記載の方法。
  43. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、３０分間にわたる静脈内注入によって前記患者に投与される、請求項４０に記載の方法。
  44. 前記患者が、成人患者である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法で使用するための、薬学的に許容可能な担体中の単位用量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、キット。
  46. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前記単位用量が８４０ｍｇである、請求項４５に記載のキット。
  47. 前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体の前記単位用量が、前記薬学的に許容可能な担体を含む１４ｍＬの溶液中に提供される、請求項４５に記載のキット。
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