JP2022539523A

JP2022539523A - カンナビノイド抱合分子

Info

Publication number: JP2022539523A
Application number: JP2021576827A
Authority: JP
Inventors: ポールハーシュバーガー，; フィリップアーレン，
Original assignee: ダイヴァースバイオテック，インコーポレイテッド
Priority date: 2019-06-24
Filing date: 2020-06-24
Publication date: 2022-09-12
Also published as: AU2020307555A1; WO2020263888A1; EP3986388A4; JP2025010243A; US20220273805A1; CA3145109A1; EP3986388A1; IL289303A

Abstract

本開示は、少なくとも１つの治療剤がリンカーによってカンナビノイドに共有結合された多機能性抱合分子を提供する。開示の抱合分子は、治療上有利な抱合分子成分を送達するように設計されており、がんおよび他の障害を処置するために使用することができる。抱合分子は、直接またはリンカーを介して少なくとも１つのカンナビノイド成分に共有結合した少なくとも１つの治療剤成分を含む。いくつかの実施形態では、抱合分子は、さらなるカンナビノイド成分を含むことができる。

Description

本開示に引用された各文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

技術分野
本開示は、一般に、多機能性治療薬に関する。

詳細な説明
本開示は、リンカーによって共有結合された少なくとも１つの治療剤成分および少なくとも１つのカンナビノイド成分を含む多機能性抱合分子を記載する：

伝統的なプロドラッグと対照的に、開示の抱合分子の実施形態は、１つを超える作用機序を介して１つを超える治療上の利点が得られるように設計されており；治療剤成分がその標的に共有結合することによってカンナビノイドを治療剤の作用部位または作用部位付近に放出することが可能である場合にこの治療上の利点が得られ、次いで、第２の治療上の利点を得ることができる。すなわち、これらの抱合分子は、これらの成分の各々の治療上の利点が得られるように設計されている。他の実施形態では、治療剤成分およびカンナビノイド成分は、リンカーの官能性を介してその各々の治療上の利点が得られるように放出される。

例えば、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成は、酸素に富んだ環境における通常の呼吸プロセスの副産物である（Ｓｔｏｒｚ＆Ｉｍｌａｙ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２，１８８－９４，１９９９）。内因性ＲＯＳが変異誘発において果たす役割、および酸化ストレス時の微生物による変異の積み重ねへの寄与に関する有益な証拠が、文献に存在する（Ｄｗｙｅｒｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１２，４８２－８９，２００９に概説）。実際に、細菌は、いくつかの酵素機序を、有毒なＲＯＳに立ち向かうように進化させた（Ｉｍｌａｙ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７７，７５５－７６，２００８）。

ＲＯＳは、細胞内に生成され、スーパーオキシド（Ｏ_２・^－）、過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）、および破壊性が高いヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）が含まれる。種Ｏ_２・^－およびＨ_２Ｏ_２を、それぞれスーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼ／ペルオキシダーゼの作用によって酵素的に根絶することができる。

ＲＯＳの細胞内レベルが過剰になると、タンパク質、核酸、脂質、膜、およびオルガネラが損傷し、それにより、アポトーシスなどの細胞死過程が活性化し得る。アポトーシスは、厳密に制御され、高度に保存された細胞死過程であり、その間に細胞が自己破壊を受ける（Ｋｅｒｒｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２６，２３９－５７，１９７２）。アポトーシスは、ＲＯＳが含まれる種々の外因性および内因性のシグナルによって誘発され得る（Ｒｅｄｚａ－Ｄｕｔｏｒｄｏｉｒ＆Ａｖｅｒｉｌｌ－Ｂａｔｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１８６３，２９７７－９２，２０１６に概説）。抗生物質および化学療法薬などの生体異物への曝露によってもアポトーシスを誘発することが可能であり、アポトーシスはＲＯＳによって媒介されることが多い。

カンナビノイドは、ＲＯＳ産生を促進する能力が実証されている。カンナビジオール（ＣＢＤ）は、非毒性かつ非向精神性のカンナビノイドであり、複数のがんタイプにおいて抗腫瘍活性を有することが示されている（Ｍａｓｓｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０８，８３８－４５，ｅ－ｐｕｂ２００３）。内因性カンナビノイドタイプ１（ＣＢ１）およびタイプ２（ＣＢ２）受容体が活性化されると、腫瘍の進行を阻害することが示されている（Ｖｅｌａｓｃｏｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１２，４３６－４４，２０１２）。ＣＢＤは、培養においてヒトＧＢＭの生存能を阻害する（ＲＯＳスカベンジャーであるα－トコフェロール／ビタミンＥの存在下とは逆の効果）ことが報告されている（Ｖｅｌａｓｃｏｅｔａｌ．，２０１２）。

ＣＢＤ依存性のＲＯＳ産生は、グルタチオン（ＲＯＳによる細胞成分の損傷を防止する重要な抗酸化剤）の減少を伴うことが示されている（Ｍａｓｓｉｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．６３，２０５７－６６，２００６）。ＣＢＤ依存性ストレスの一部はミトコンドリアを起源とし、内因性および外因性のアポトーシス経路に関与する複数のカスパーゼを活性化した。ＣＢＤで処置したＧＢＭ腫瘍組織を分析したさらなる研究において、リポキシゲナーゼシグナル伝達の阻害がＣＢＤの抗腫瘍活性で役割を果たすことが明らかとなった（ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．ＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅＰｈａｒｍａｃｏｌ．１０，２５５－６７，２０１５）。さらに、認められた抗腫瘍活性にＣＢＤによる内因性カンナビノイドシステムの間接的な調整が寄与し得る。
カンナビゲロール（ＣＢＧ）は、発癌に関与する特異的標的と相互作用する別の非向精神性カンナビノイドであり、強力な抗腫瘍活性を示している（Ｇｕｉｎｄｏｎ＆Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６３，１４４７－６３，２０１１）。ＣＢＧは、ＣＢＤに機序が類似しており、発がんおよびがんの進行に重要な炎症性微小環境に影響を及ぼすようである（Ｍａｎｔｏｖａｎｉｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４５４，４３６－４４，２００８；Ｓｏｌｉｎａｓｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ．２９，２４３－４８，２０１０）。さらに、ＣＢＧは、ＲＯＳ産生を選択的に、結腸直腸がん細胞において増加させるが健康な結腸細胞において増加させないことによって、アポトーシス促進作用を発揮することもできた（Ｂｏｒｒｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ３５，２７８７－９７，２０１４）。

Ｓｔｏｒｚ＆Ｉｍｌａｙ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２，１８８－９４，１９９９Ｄｗｙｅｒｅｔａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１２，４８２－８９，２００９Ｉｍｌａｙ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７７，７５５－７６，２００８Ｋｅｒｒｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ２６，２３９－５７，１９７２Ｒｅｄｚａ－Ｄｕｔｏｒｄｏｉｒ＆Ａｖｅｒｉｌｌ－Ｂａｔｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１８６３，２９７７－９２，２０１６Ｍａｓｓｉｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０８，８３８－４５，ｅ－ｐｕｂ２００３Ｖｅｌａｓｃｏｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ１２，４３６－４４，２０１２Ｍａｓｓｉｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．６３，２０５７－６６，２００６ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．ＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅＰｈａｒｍａｃｏｌ．１０，２５５－６７，２０１５Ｇｕｉｎｄｏｎ＆Ｈｏｈｍａｎｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６３，１４４７－６３，２０１１Ｍａｎｔｏｖａｎｉｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４５４，４３６－４４，２００８Ｓｏｌｉｎａｓｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＭｅｔａｓｔａｓｉｓＲｅｖ．２９，２４３－４８，２０１０Ｂｏｒｒｅｌｌｉｅｔａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ３５，２７８７－９７，２０１４

抱合分子
抱合分子は、直接またはリンカーを介して少なくとも１つのカンナビノイド成分に共有結合した少なくとも１つの治療剤成分を含む。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、カンナビノイド成分のヒドロキシ基またはカルボン酸基に直接共有結合している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド抱合体成分は、リンカーによって結合した治療剤成分およびカンナビノイド成分を含み、リンカーは、一方の末端が治療剤成分と共有結合し、他方の末端がカンナビノイド成分のヒドロキシ基またはカルボン酸基と共有結合する。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ基は、「芳香族ヒドロキシ基」（すなわち、芳香族炭化水素に直接結合したヒドロキシ基）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシ基は、「脂肪族ヒドロキシ基」（すなわち、芳香環の一部ではない炭素に結合したヒドロキシ基）である。

いくつかの実施形態では、抱合分子は、たった１つの治療剤成分を含む。他の実施形態では、例えば、カンナビノイド成分が少なくとも２つのヒドロキシ基、または少なくとも１つのヒドロキシ基および少なくとも１つのカルボン酸基、または少なくとも２つのカルボン酸基を有する場合、抱合分子は、２またはそれを超える治療剤成分（同一または異なり得る）を含むことができる。

治療剤成分がリンカーを介して結合しているいくつかの実施形態では、２またはそれを超えるリンカーは同一または異なる場合があり、独立して、２またはそれを超える治療剤成分は同一または異なる場合がある。また、独立して、カンナビノイド成分が２またはそれを超えるヒドロキシ基を含む場合、これらの２またはそれを超えるヒドロキシ基は脂肪族であり得るか、またはこれらの２またはそれを超えるヒドロキシ基は芳香族であり得るか、または例えば、第１のヒドロキシ基は脂肪族でありかつ第２のヒドロキシ基は芳香族であり得る。

下記の特定のタイプのリンカーを使用したいくつかの実施形態では、抱合分子は、両方が単一のリンカーに結合した２つの治療剤成分を含むことができる。２つの治療剤成分は、同一または異なる場合がある。

いくつかの実施形態では、抱合分子は、さらなるカンナビノイド成分を含むことができる。

抱合分子は、１またはそれを超える不斉中心を有することができ、したがって、異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃｍｉｘｔｕｒｅ））としてか、鏡像異性体的またはジアステレオマー的に純粋な形態で調製することができる。かかる形態には、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体が含まれるが、これらに限定されない。また、抱合分子はアルケンを含むことができ、したがって、二重結合異性体の混合物としてか、独立して、Ｅ体またはＺ体のいずれかとして調製することができる。抱合分子の同位体バリアントも調製することができる。

抱合分子は、塩を形成することができる。「薬学的に許容され得る塩」は、遊離（非塩）化合物の少なくともいくつかの生物学的活性を保持し、かつ薬物または医薬品として個体に投与することができる塩である。かかる塩には、例えば、以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの無機酸を用いて形成されるか；酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、および酒石酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置き換えられるか；有機塩基と配位する場合に形成される塩。許容され得る有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどが含まれる。許容され得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容され得る塩のさらなる例には、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７Ｊａｎ；６６（１）：１－１９に列挙された塩が含まれる。

定義
以下の定義は、以下の節中の「治療剤成分（複数可）」および「リンカー」の説明ならびに「グループ１置換基」および「グループ２置換基」の説明に適用する。

「Ｃ１～Ｃ３直鎖または分岐アルキル」は、「メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル」を意味する。

「Ｃ１～Ｃ８直鎖または分岐アルキル」は、「メチル、エチル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８の直鎖アルキルならびにＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８の分岐アルキル」を意味する。

「Ｃ１～Ｃ３直鎖または分岐ヘテロアルキル」は、「１、２、または３個の炭素原子を含む直鎖または分岐ヘテロアルキル」を意味する。

「Ｃ１～Ｃ８直鎖または分岐ヘテロアルキル」は、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８の直鎖ヘテロアルキルならびにＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８の分岐ヘテロアルキルのうちの各々」を意味する。

「Ｃ１～Ｃ１２直鎖または分岐ヘテロアルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２の直鎖ヘテロアルキルならびにＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２の分岐ヘテロアルキルのうちの各々」を意味する。

「Ｃ１～Ｃ２４直鎖または分岐ヘテロアルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、およびＣ２４の直鎖ヘテロアルキルならびにＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、およびＣ２４の分岐ヘテロアルキルのうちの各々」を意味する。

「Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルコキシル」は、「１、２、３、４、５、またはＣ個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルコキシル」を意味する。

「Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルアミノ」は、「１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルアミノ」を意味する。

「Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐ジアルキルアミノ」は、「各アルキルが独立して１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む各々の直鎖または分岐ジアルキルアミノ」を意味する。

「６～１０員の芳香族」は、「６、７、８、９、および１０員の芳香族の各々」を意味する。

「５～１０員のヘテロ芳香族」は、「６、７、８、９、および１０員のヘテロ芳香族の各々」を意味する。

「３～９員のシクロヘテロアルキル」は、「３、４、５、６、７、８、および９員のシクロヘテロアルキルの各々」を意味する。

「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、「Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル」を意味する。

「ハライド」は、「Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ」を意味する。

「グループ１置換基」は、以下からなる置換基の群である：
（ａ）－ＯＨ；
（ｂ）－ＮＨ_２；
（ｃ）＝Ｏ；
（ｄ）＝Ｓ；
（ｅ）＝ＮＲ７、ここで、Ｒ７は、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含むＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである；
（ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ここで、Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖または分岐アルキルである；
（ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルである；
（ｈ）ハライド；
（ｉ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルコキシル；
（ｊ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルアミノ；
（ｋ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐ジアルキルアミノ；
（ｌ）以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員の芳香族：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ハライド；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｍ）以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロ芳香族：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ハライド；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｎ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された３～９員のシクロヘテロアルキル：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ハライド；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｏ）以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ハライド；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基。

「グループ２置換基」は、以下からなる置換基の群である：
（ａ）－ＯＨ；
（ｂ）－ＮＨ_２；
（ｃ）＝Ｏ；
（ｄ）＝Ｓ；
（ｅ）＝ＮＲ７、ここで、Ｒ７は、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含むＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである；
（ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ここで、Ｒ４は、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖または分岐アルキルである；
（ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルである；
（ｈ）ハライド；
（ｉ）シアノ；
（ｊ）トリフルオロメチル；
（ｋ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルコキシル；
（ｌ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルアミノ；
（ｍ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐ジアルキルアミノ；
（ｎ）６～１０員の芳香族；および
（ｏ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロ芳香族。

上記の定義を、以下の説明に適用する。例えば、句「Ｒ_４は、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルである」は、それぞれ、Ｒ_４はＨである、Ｒ_４はメチルである、Ｒ_４はエチルである、Ｒ_４はプロピルである、およびＲ_４はイソプロピルであるという５つの実施形態の各々を説明していると読み取るべきである。

治療剤成分（複数可）
本開示で使用される「治療剤成分」は、抱合分子内に存在し、リンカーに共有結合した治療剤の治療部分または治療区分である。いくつかの治療剤を使用して、抱合分子の治療剤成分を提供することができる。

エポキシド
いくつかの実施形態では、治療剤成分はエポキシドである。エポキシドの標的への結合の際に抱合分子からどのようにしてカンナビノイドが放出され得るかについての一例を、以下に示す。標的の分子構造は、エポキシド剤と反応することができるＮＨ、ＯＨ、およびＳＨなどの求核基を含むと理解される。

抱合分子のエポキシド成分は、以下の構造を有する：

ここで、Ｒ_ａは、存在しないか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含むＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである。カルフィルゾミブは、エポキシドの一例である。

アジリジン
いくつかの実施形態では、治療剤成分はアジリジンである。アジリジンの標的への結合の際に抱合分子からどのようにしてカンナビノイドが放出され得るかについての一例を、以下に示す。標的の分子構造は、アジリジン剤と反応することができるＮＨ、ＯＨ、およびＳＨなどの求核基を含むと理解される。

抱合分子のアジリジン成分は、以下の構造を有する：

ここで、Ｒ_ａは、存在しないか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含むＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである；Ｒ_ｂは、Ｒまたは－ＰＳ（ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２）であり、Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２は、独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキル、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒは、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ８直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｃ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ８直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｄ）以下からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル：
（１）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、もしくは６個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１または２個の置換基；および
（２）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、もしくは６個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ１置換基から独立して選択される１または２個の置換基；
（ｅ）以下からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員の芳香族：
（１）フェニル；
（２）ハライド；
（３）シアノ；
（４）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、ならびに
（５）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｆ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロ芳香族：
（１）フェニル；
（２）ハライド；
（３）シアノ；
（４）トリフルオロメチル；
（５）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（６）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｇ）以下からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換された

（１）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、もしくは６個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｈ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有し、以下からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換された３～９員のシクロヘテロアルキル：
（１）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、
（２）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、
（３）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、および
（４）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロ芳香族；ならびに
（ｉ）以下から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル：
（１）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、
（２）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、
（３）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；および
（４）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロ芳香族。

いくつかの実施形態では、Ｒは、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）９個までのフッ素原子（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個のフッ素原子）；および／または
（ｉｉ）グループ１置換基から選択される３個までの置換基（すなわち、１、２、または３個）；
（ｃ）以下のもので必要に応じて置換されたＯ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子（１、２、または３個）を含むＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）９個までのフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ１置換基から選択される３個までの置換基；
（ｄ）以下からなる群から独立して選択される１～３個（すなわち、１、２、または３個）の置換基で必要に応じて置換されたフェニル：
（ｉ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル；および
（ｉｉ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、１～６個のフッ素原子（すなわち、１、２、３、４、５、または６個のフッ素原子）ならびに／またはグループ１置換基およびハライドから選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル；および
（ｅ）以下から独立して選択される１～３個の置換基で必要に応じて置換された

（ｉ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル；および
（ｉｉ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、１～６個のフッ素原子ならびに／またはグループ１置換基から選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル。
スルホナート

いくつかの実施形態では、治療剤成分はスルホナートである。スルホナートの標的への結合の際に抱合分子からどのようにしてカンナビノイドが放出され得るかについての一例を、以下に示す。標的の分子構造は、スルホナート剤と反応することができるＮＨ、ＯＨ、およびＳＨなどの求核基を含むと理解される。これらの例では工程１および２の両方においてリジン残基など由来のＮＨ_２基を利用するが、第２の工程で連結を攻撃してカンナビノイドを放出させるために標的上の全く異なる求核基を使用してもよいと理解される。

抱合分子のスルホナート成分は、以下の構造を有する：

ここで、Ｒ_ｄは、（ａ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ８直鎖または分岐アルキル：（ｉ）９個までのフッ素原子；および／または（ｉｉ）グループ１置換基から独立して選択される３個までの置換基；または（ｂ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルからなる群から独立して選択される３個までの置換基で必要に応じて置換され、（ｉ）６個までのフッ素原子および／またはグループ２置換基から独立して選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルのいずれかである。

ハライド
いくつかの実施形態では、治療剤成分はハライドである。ハライドの標的への結合の際に抱合分子からどのようにしてカンナビノイドが放出され得るかについての例を、以下に示す。標的の分子構造は、ハライド剤と反応することができるＮＨ、ＯＨ、およびＳＨなどの求核基を含むと理解される。これらの例では工程１および２の両方においてリジン残基など由来のＮＨ_２基を利用するが、第２の工程で連結を攻撃してカンナビノイドを放出させるために標的上の全く異なる求核基を使用してもよいと理解される。

抱合分子のハライド成分は、構造

を有し、ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。

テモゾロミドおよびテモゾロミドアナログ
いくつかの実施形態では、治療剤成分は、テモゾロミドまたはテモゾロミドのアナログであり、これは、ＤＮＡのメチル化剤／アルキル化剤である：

テモゾロミドアナログ成分の標的への結合の際に抱合分子からどのようにしてカンナビノイドが放出され得るかについての例を、以下に示す。標的の分子構造は、アルキル化剤と反応することができるＮＨ、ＯＨ、およびＳＨなどの求核基を含むと理解される。この例では工程１および２の両方においてグアニン系など由来のＮＨ_２基を使用するが、第２の工程で連結を攻撃してカンナビノイドを放出させるために標的上の全く異なる求核基を使用してもよいと理解される。

いくつかの実施形態では、抱合分子のテモゾロミドアナログ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、抱合分子のテモゾロミドアナログ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、抱合分子のテモゾロミドアナログ成分は、以下の構造を有する：

ここで、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_ｘはＨであり、Ｒ_ｙはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_ｘはＣ１～Ｃ３直鎖または分岐アルキルであり、Ｒ_ｙはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙの両方は、Ｃ１～Ｃ３直鎖または分岐アルキルから独立して選択される。

５－フルオロウラシルおよび５－フルオロウラシルアナログ
いくつかの実施形態では、治療剤成分は、５－フルオロウラシル（単独で、もしくは５－フルオロウラシル含有製品（ＶＥＲＲＵＣＡＨＥＲＭＡＬ（５－フルオロウラシル，サリチル酸）など）の一部として）または５－フルオロウラシルのアナログである：

５－フルオロウラシルアナログ成分の標的への結合の際に抱合分子からどのようにしてカンナビノイドが放出され得るかについての例を、以下に示す。標的の分子構造は、ウラシル系の６位、またはそのＦｄＵＭＰ代謝産物の６位で反応することができるＮＨ、ＯＨ、およびＳＨなどの求核基を含むと理解される。６位に結合する求核基が、工程２でカンナビノイドと反応してこれを放出させる求核基と異なっていてもよいことが理解される。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は

であり、ここで、

は、治療剤成分をリンカーと共有結合させる結合を記す。いくつかの実施形態では、治療剤成分は、

である。いくつかの実施形態では、治療剤成分は、

である；これらの実施形態では、２つのカンナビノイド成分は、リンカーを介して治療剤成分に共有結合することができる。２つのカンナビノイド成分は同一である場合または異なる場合がある；独立して、２つのリンカーは同一または異なる場合がある。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は

であり、ここで、Ｇ_１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲである。いくつかの実施形態では、治療剤成分は、

である。いくつかの実施形態では、治療剤成分は、

である。いくつかの実施形態では、治療剤成分は

であり、ここで、Ｇ_１およびＧ_２は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲから独立して選択される；これらの実施形態では、２つのカンナビノイド成分は、リンカーを介して治療剤成分に共有結合することができる。２つのカンナビノイド成分は同一である場合または異なる場合がある；独立して、２つのリンカーは同一または異なる場合がある。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ジクロフェナクまたはジクロフェナクのアナログである：

いくつかの実施形態では、ジクロフェナク成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ジクロフェナク成分は、構造

を有する。

ジクロフェナク成分を含む抱合体を、単独で投与するか、または例えば、ジクロフェナク含有製品（ＭＯＢＩＺＯＸ（登録商標）（ジクロフェナク、パラセタモール、およびクロルゾキサゾン（ｃｈｌｏｚｏｘａｚｏｎｅ））、ＳＯＬＡＲＡＺＥ（登録商標）（ジクロフェナクナトリウム）、ボルタレン（登録商標）（ジクロフェナクナトリウム）、ＶＯＬＩＴＲＡ（登録商標）（ベンジルアルコール、カプサイシン、ジクロフェナクジエチルアミン、亜麻仁油、メントール、サリチル酸メチル）、ＶＯＬＩＴＲＡ（登録商標）ＭＲ（ジクロフェナク、チオコルチコシド）、ＶＯＬＩＴＲＡ（登録商標）ＰＬＵＳ（ジクロフェナクジエチルアミン（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃｄｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、亜麻仁油、サリチル酸メチル、メントール、ユーカリ油）、ＶＯＬＩＴＲＡ（登録商標）Ｓ（ジクロフェナクナトリウムｉｐ、セラチオペプチダーゼ）、ＦＬＥＸＵＲＡ（登録商標）Ｄ（ジクロフェナクカリウムｂｐ、メタキサロン）、ＭＯＢＩＳＷＩＦＴ（登録商標）Ｄ（ジクロフェナク、メソキソロン）、ＴＨＩＯＡＣＴ（登録商標）Ｄ（チオコルチコシド（ｔｈｉｏｃｏｃｈｉｃｏｓｉｄｅ）、ジクロフェナクナトリウムｉｐ）など）の一部として投与することができる。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、セレコキシブ（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））またはセレコキシブのアナログである：

いくつかの実施形態では、セレコキシブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ゲムシタビン（例えば、ジェムザール（登録商標））またはゲムシタビンのアナログである：

いくつかの実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ゲムシタビン成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、エムトリシタビン（例えば、デシコビ（登録商標）、ビクタルビ（登録商標）、エムトリバ（登録商標））またはエムトリシタビンのアナログである：

いくつかの実施形態では、エムトリシタビン成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、エムトリシタビン成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、エンテカビル（例えば、バラクルード（登録商標））またはエンテカビルのアナログである：

いくつかの実施形態では、エンテカビル成分は、以下の構造：

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、アキシチニブ（例えば、インライタ（登録商標））またはアキシチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、アキシチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、バチマスタットまたはバチマスタットのアナログである：

いくつかの実施形態では、バチマスタット成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ボスチニブ（例えば、ボシュリフ（登録商標））またはボスチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、ボスチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、クリゾチニブ（例えば、ザーコリ（登録商標））またはクリゾチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、クリゾチニブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、クリゾチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、エルロチニブ（例えば、タルセバ（登録商標））またはエルロチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、エルロチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ（登録商標））またはゲフィチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、ゲフィチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、エベロリムス（例えば、ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＡＦＩＮＩＴＯＲＤＩＳＰＥＲＺ（登録商標）、アフィニトール（登録商標））またはエベロリムスのアナログである：

いくつかの実施形態では、エベロリムス成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、エベロリムス成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、テムシロリムス（例えば、トーリセル（登録商標））またはテムシロリムスのアナログである：

いくつかの実施形態では、テムシロリムス成分は、以下の構造のうちの１つを有し、ここで、各矢印は、下記のリンカーが結合することができる点を示す。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ガネテスピブまたはガネテスピブのアナログである：

いくつかの実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ガネテスピブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、グラスデギブ（例えば、グラスデギブ（登録商標））またはグラスデギブのアナログである：

いくつかの実施形態では、グラスデギブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、イマチニブ（例えば、グリベック（登録商標））またはイマチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、イマチニブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、イマチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ラパチニブ（例えば、タイケルブ（登録商標））またはラパチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、ラパチニブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ラパチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ナビトクラックス（navitoclax）またはナビトクラックスのアナログである：

ナビトクラックス

いくつかの実施形態では、ナビトクラックス成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ナビトクラックス成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ニロチニブ（例えば、タシグナ（登録商標））またはニロチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、ニロチニブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ニロチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、パゾパニブ（例えば、オプジーボ（登録商標）、ヴォトリエント（登録商標））またはパゾパニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、パゾパニブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、パゾパニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ルミネスピブまたはルミネスピブのアナログである：

いくつかの実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ルミネスピブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、オバトクラックスまたはオバトクラックスのアナログである：

いくつかの実施形態では、オバトクラックス成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、オバトクラックス成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ルクソリチニブ（例えば、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標））またはルクソリチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、ルクソリチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、サリデギブ（例えば、ＯＤＯＭＺＯ（登録商標））またはサリデギブのアナログである：

いくつかの実施形態では、サリデギブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、サリデギブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、スニチニブ（例えば、スーテント（登録商標））またはスニチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、スニチニブ成分は、以下の構造：

を有する。いくつかの実施形態では、スニチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、トラメチニブ（例えば、メキニスト（登録商標））またはトラメチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、トラメチニブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、トラメチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ワルファリン（例えば、ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標）、ＪＡＮＴＯＶＥＮ（登録商標））またはワルファリンのアナログである：

いくつかの実施形態では、ワルファリン成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ダクラタスビル（例えば、ＤＡＫＬＩＮＺＡ（登録商標））またはダクラタスビルのアナログである：

ダクラタスビルは対称性の薬物であるので、親薬物に連結した少なくとも４つまでのカンナビノイド成分を有する多数の多抱合構造が想定される。いくつかの実施形態では、ダクラタスビル成分は、以下に示した

部位（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）のうちの１つまたは複数で任意の組み合わせで連結したカンナビノイド成分を有する。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）および部位（ｂ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）および部位（ｃ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）および部位（ｄ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、および部位（ｃ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、および部位（ｄ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｃ）、および部位（ｄ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｃ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｃ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｄ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｄ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、部位（ｃ）、および部位（ｄ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、部位（ｃ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、部位（ｃ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｄ）、部位（ｄ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｄ）、部位（ｄ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｄ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、部位（ｃ）、部位（ｄ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、部位（ｃ）、部位（ｄ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ａ）、部位（ｂ）、部位（ｃ）、部位（ｄ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）および部位（ｃ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）および部位（ｄ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｃ）、および部位（ｄ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｃ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｃ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｄ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｄ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｃ）、部位（ｄ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｃ）、部位（ｄ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｄ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｂ）、部位（ｃ）、部位（ｄ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｃ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｃ）および部位（ｄ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｃ）および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｃ）および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｃ）、部位（ｄ）、および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｃ）、部位（ｄ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｃ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｃ）、部位（ｄ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｄ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｄ）および部位（ｅ）で連結している。いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｄ）および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｄ）、部位（ｅ）、および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｅ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｅ）および部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、部位（ｆ）で連結している。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、エトポシド（例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））またはエトポシドのアナログである：

いくつかの実施形態では、エトポシド成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、エトポシド成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、アタザナビル（例えば、レイアタッツ（登録商標））またはアタザナビルのアナログである：

ＯＨ基（またはＮＨヒドラジニル基が可能）に加えて、アタザナビル中のカルバマートのいずれかまたは両方が、カンナビノイド成分に連結されてよい。いくつかの実施形態では、アタザナビル成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、アタザナビル成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、アタザナビル成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、プラバスタチン（例えば、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））またはプラバスタチンのアナログである：

３つのヒドロキシル基およびカルボン酸基のうちのいずれかまたは全てを、カンナビノイド成分に連結することができる。いくつかの実施形態では、プラバスタチン成分は、以下の構造

のうちの１つを有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ダサチニブ（例えば、スプリセル（登録商標））またはダサチニブのアナログである：

いくつかの実施形態では、ダサチニブ成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ダサチニブ成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、ジダノシン（例えば、ＶＩＤＥＸ（登録商標））またはジダノシンのアナログである：

いくつかの実施形態では、ジダノシン成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、ジダノシン成分は、構造

を有する。

いくつかの実施形態では、治療剤成分は、スタブジン（例えば、ＺＥＲＩＴ（登録商標））またはスタブジンのアナログである：

いくつかの実施形態では、スタブジン成分は、構造

を有する。いくつかの実施形態では、スタブジン成分は、構造

を有する。

さらなる治療剤を、上記のように抱合することができる。例を表１に示す。

２またはそれを超えるカンナビノイド成分を結合することができる上記実施形態のうちのいずれかでは、各々のカンナビノイド成分は、同一または異なる場合があり、リンカーを使用する場合、各々のリンカーは、同一または異なる場合がある。

リンカー
いくつかの実施形態では、治療剤成分およびカンナビノイド成分を連結するために使用されるリンカーは、典型的には長さが２～１０原子であり、カンナビノイドの放出が容易になるように官能化されている。いくつかの実施形態では、治療剤がその生物学的標的と連関している場合にこの放出がほぼ起こり得る。

種々のリンカーを抱合分子内で使用することができる。例を以下に示す。

ここで、

は、リンカーが治療剤成分に結合する結合を記し、＃は、カンナビノイド成分への共有結合部位を示し、ここで、
Ｙ、Ｙ_１、およびＹ_２は、独立して、存在しないか、またはＹ、Ｙ_１、およびＹ_２は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１２直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から選択される１、２、または３個の置換基；
（ｂ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ１２直鎖または分岐アルケニル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から選択される１、２、または３個の置換基；
（ｃ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１２直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から選択される１、２、または３個の置換基；
（ｄ）以下からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員の芳香族：
（１）フェニル、
（２）ハライド、
（３）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、ならびに
（４）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｅ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員のヘテロ芳香族：
（１）フェニル、
（２）ハライド、
（３）トリフルオロメチル、
（４）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、ならびに
（５）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｆ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個のヘテロ原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ２４直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ１置換基から選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基；
Ａｒは、以下のいずれかである：
（ａ）以下からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員の芳香族：
（１）フェニル、
（２）ハライド、
（３）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；または
（ｂ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員のヘテロ芳香族：
（１）フェニル、
（２）ハライド、
（３）トリフルオロメチル、
（４）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、ならびに
（５）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、およびＲ_ｇは、独立して、上記定義のＲである。

他の実施形態では、いくつかの他のタイプのリンカーを使用することができる。これらのリンカーには、自己切断型リンカー（酸不安定性リンカーおよびプロテアーゼ不安定性リンカーなど）、負電荷基を含むリンカー、および糖部分を含むリンカーなどが含まれる。

酸不安定性リンカーの例には、アセタール、ヒドラゾン（アシルヒドラゾン、ヒドラジンが含まれる）、イミン、エステル、ジスルフィド結合を含むリンカー、およびｐＨ感受性キレーターを含むリンカーが含まれる。例えば、Ｖｌａｈｏｖ＆Ｌｅａｍｏｎ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．２３，１３５７－６９，２０１２）；Ｘｉａｏｅｔａｌ．，Ｎａｎｏｓｃａｌｅ４，７１８５－９３，２０１２；Ａｂｕｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ４８，２０５４－６５，２０１１；ＤｉＪｏｓｅｐｈｅｔａｌ．，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．１２，２４２－４９，２００６；Ｋａｌｅ＆Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ，ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１８，３６３－７０，２００７；Ｓａｗａｎｔｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ１７，９４３－４９，２００６；Ｒｅｄｄｙｅｔａｌ．，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．８，８９４３，２０１８を参照のこと。

プロテアーゼ不安定性リンカーの例には、バリン－シトルリン結合を含むリンカー、β－グルクロン酸系リンカー、およびイミドが含まれる。例えば、Ｗｅｉｎｓｔａｉｎｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（Ｃａｍｂ．）４６，５５３－５５，２０１０；Ｓｈａｏｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１１８，２９８６－９６，２０１０；Ｌｉａｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ１６０，６１８－２９，２０１２；Ｂａｒｔｈｅｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５，６５９５－６０７，２０１２；Ｎｏｌｔｉｎｇ，ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．１０４５，７１－１００，２０１３；Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６６，４４２６－３３，２００６；Ｊｅｆｆｒｅｙｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１７，８３１－４０，２００６；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍ．１３，８５５－６９，２００２；Ｍｈｉｄｉａｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１２，３９８２－８５，２０１０を参照のこと。

負電荷基を含むリンカーの例は、例えば、Ｌｅａｍｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３３６，３３６－４３，２０１１に開示されている。

糖部分を含むリンカーの例は、例えば、Ｍｉｋｕｎｉｅｔａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３１，１１５５－５８，２００８に開示されている。

他のタイプのリンカーには、チオエーテル系リンカーおよびＮ－スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミジルメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシラート（ＳＭＣＣ）リンカー（例えば、Ｊｕａｒｅｚ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚｅｔａｌ．，ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３，７９９－８０３，２０１２を参照のこと）、ならびにアセトアミド部分を含むリンカーおよび硫黄を含有するアミドまたはエステルを含むリンカー（Ｄａｖａｒａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５，５１３－１７，２００３）が含まれる。

カンナビノイド成分
本開示で使用される「カンナビノイド成分」は、以下の例に示すように、抱合分子内に存在し、リンカーに共有結合する、カンナビノイドの部分である。

カンナビノイド成分を、リンカーが結合することができるか、もしくは治療剤成分が共有結合することができるヒドロキシ基、またはリンカーがエステル結合、アミド結合、もしくはチオエステル結合によって連結することができるカルボン酸を含む、任意のカンナビノイドから得ることができる。カンナビノイドは、単離もしくは合成された天然に存在する分子、または修飾型の天然に存在する分子であり得る。例えば、Ｍｏｒａｌｅｓｅｔａｌ．，ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪｕｎｅ２０１７ｒｅｖｉｅｗ，１－１８を参照のこと。

カンナビノイドの例には、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソールが含まれるが、これらに限定されない。

カンナビゲロールの例には、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビゲロール酸モノメチルエーテル（ＣＢＧＡＭ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌｅｉｔｈｅｒ）（ＣＢＧＭ）、カンナビゲロバリン酸（ＣＢＧＶＡ）、およびカンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）が含まれる。

カンナビクロメンの例には、カンナビクロメン酸（ＣＢＣ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメバリン酸（ＣＢＣＶＡ）、およびカンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）が含まれる。

カンナビジオールの例には、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオールモノメチルエーテル（ＣＢＤＭ）、カンナビジオール－Ｃ_４（ＣＢＤ－Ｃ_４）、カンナビジバリン酸（ＣＢＤＶＡ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、およびカンナビジオルコール（ＣＢＤ－Ｃ_１）が含まれる。

テトラヒドロカンナビノールの例には、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ａ（ＴＨＣＡ－Ａ）、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール酸Ｂ（ＴＨＣＡ－Ｂ）、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール酸－Ｃ_４（ＴＨＣＡ－Ｃ_４）、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール－Ｃ_４（ＴＨＣ－Ｃ_４）、Δ－９－テトラヒドロカンナビバリン酸（ＴＨＣＶＡ）、Δ－９－テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール酸（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｏｒｃｏｌｉｃａｃｉｄ）（ＴＨＣＡ－Ｃ_１）、Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｏｒｃｏｌ）（ＴＨＣ－Ｃ_１）、Δ－７－ｃｉｓ－テトラヒドロカンナビバリン、Δ－８－テトラヒドロカンナビノール酸（Δ^８－ＴＨＣＡ）、およびΔ－８－テトラヒドロカンナビノール（Δ^８－ＴＨＣ）が含まれる。

カンナビシクロールの例には、カンナビシクロール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、およびカンナビシクロバリン（ＣＢＬＶ）が含まれる。

カンナビエルソインの例には、カンナビエルソン酸Ａ（ＣＢＥＡ－Ａ）、カンナビエルソン酸Ｂ（ＣＢＥＡ－Ｂ）、およびカンナビエルソイン（ＣＢＥ）が含まれる。

カンナビノールおよびカンナビノジオールの例には、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール－Ｃ_４（ＣＢＮ－Ｃ_４）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、カンナビノール－Ｃ_２（ＣＢＮ－Ｃ_２）、カンナビノール（ｃａｎｎａｂｉｏｒｃｏｌ）（ＣＢＮ－Ｃ_１）、カンナビノジオール（ＣＢＮＤ）、およびカンナビノジバリン（ＣＢＶＤ）が含まれる。

カンナビトリオールの例には、カンナビトリオール（ＣＢＴ）、１０－エトキシ－９－ヒドロキシ－Δ－６ａ－テトラヒドロカンナビノール、カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶ）、およびエトキシ－カンナビトリオールバリン（ＣＢＴＶＥ）が含まれる。

カンナビフランには、デヒドロカンナビフラン（ＤＣＢＦ）およびカンナビフラン（ＣＢＦ）が含まれる。

他のカンナビノイドの例には、カンナビクロマノン（ＣＢＣＮ）、１０－オキソ－Δ－６ａ－テトラヒドロカンナビノール（ＯＴＨＣ）、カンナビリプソール（ＣＢＲ）、およびトリヒドロキシ－Δ－９－テトラヒドロカンナビノール（ｔｒｉＯＨ－ＴＨＣ）が含まれる。

いくつかの実施形態では、カンナビノイド成分は、カンナビジオールによって提供される。

２つの治療剤成分を含む抱合分子
カンナビノイド成分が２つのヒドロキシル基を有するいくつかの実施形態では、抱合分子がそれぞれ第１のリンカーおよび第２のリンカーによってカンナビノイド成分に共有結合した第１の治療剤成分および第２の治療剤成分を含むように、第２の治療剤成分を第２のリンカーによって第２のヒドロキシル基に共有結合することができる。

リンカーのうちの少なくとも１つが

である抱合分子は、カンナビノイド成分よりもむしろリンカーに共有結合した第２の治療剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、第１の治療剤成分は、Ｙ_２で共有結合している。いくつかの実施形態では、第１の治療剤成分は、Ｙ_１で共有結合している。

２つの治療剤成分を含む抱合分子では、治療剤成分は、同一または異なる場合がある。

２つのカンナビノイド成分を含む抱合分子
治療剤成分が

である抱合分子は、例えば、両方の窒素原子で共有結合されたカンナビノイド成分を有することができる。いくつかの実施形態では、２つのカンナビノイド成分は同一である。いくつかの実施形態では、２つのカンナビノイド成分は異なる。

抱合分子の例
以下の例では、「ＣＢＮ」は、カンナビノイド成分である。カンナビノイドの空間的配置は、一般に、全ての立体異性体が許容されることが理解されている場合、例に示されない。空間的配置を示す例は、他の異性体を排除しない。示した例は、エステル、カルボナート、およびカルバマートの各官能基に由来するリンカーを含む。上記のさらなるリンカーも使用することができる。
テモゾロミドアナログ成分を含む抱合分子

５－フルオロウラシルアナログ成分を含む抱合分子

ジクロフェナク成分を含む抱合分子

セレコキシブ成分を含む抱合分子

ゲムシタビン成分を含む抱合分子

アキシチニブ成分を含む抱合分子

バチマスタット成分を含む抱合分子

ボスチニブ成分を含む抱合分子

クリゾチニブ成分を含む抱合分子

エルロチニブ成分を含む抱合分子

エベロリムス成分を含む抱合分子

ガネテスピブ成分を含む抱合分子

グラスデギブ成分を含む抱合分子

イマチニブ成分を含む抱合分子

ラパチニブ成分を含む抱合分子

ナビトクラックス成分を含む抱合分子

ニロチニブ成分を含む抱合分子

ルミネスピブ（ＮＶＰ－ＡＵＹ９２２）成分を含む抱合分子

オバトクラックス成分を含む抱合分子

ルクソリチニブ成分を含む抱合分子

サリデギブ成分を含む抱合分子

スニチニブ成分を含む抱合分子

トラメチニブ成分を含む抱合分子

ワルファリン成分を含む抱合分子

ダクラタスビル成分を含む抱合分子

エトポシド成分を含む抱合分子

アタザナビル成分を含む抱合分子

プラバスタチン成分を含む抱合分子

ダサチニブ成分を含む抱合分子

ジダノシン成分を含む抱合分子

スタブジン成分を含む抱合分子

エポキシド、アジリジン、スルホナート、またはハライドの各成分を含む抱合分子の例
種々のリンカータイプを使用したエポキシド、アジリジン、スルホナート、またはハライドの各成分を含む抱合分子の例を、以下に示す。簡潔にするために、カンナビノイド成分は、単一の治療剤部分に連結したカンナビジオール成分である。いくつかの例における「Ｘ」は、ハライド（Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を表す。
カルバマートリンカー

カルボナートリンカー

キサンタートリンカー

エステルリンカー

チオカルバマートリンカー

チオカルボナートリンカー

医薬組成物、投与経路、および投薬量
１またはそれを超える抱合分子（同一または異なる場合がある）を、薬学的に許容され得るビヒクルと共に医薬組成物中に提供することができる。「薬学的に許容され得るビヒクル」は、抱合分子の生物学的活性に影響を及ぼさず、かつ患者に投与したときに副作用を生じない１またはそれを超える物質を含むことができる。賦形剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、および種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ならびにゼラチンなど）を含めることができる。液体組成物のための薬学的に許容され得るビヒクルには、水、生理食塩液、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、植物油、および水素化ナフタレンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、ラクチドの生体適合性生分解性ポリマーまたはラクチド／グリコリドもしくはポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンのコポリマーを使用して制御放出させることができる。

医薬組成物の調製方法は、周知である。医薬組成物を、固体、半固体、または液体（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、エアロゾル、およびミストなど）として調製することができる。液体医薬組成物を、凍結乾燥させることができる。凍結乾燥組成物を、組成物を再構成するための適切な液体、典型的には注射用水（ＷＦＩ）と共に、キット内に提供することができる。

典型的な投与経路には、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口内、直腸、膣、および鼻腔内が含まれるが、これらに限定されない。

医薬組成物の用量は、抱合分子の治療剤成分（複数可）を提供する特定の治療剤（複数可）のために典型的に使用される用量に基づくことができる。これらの用量は、当該分野で周知である。

治療方法
開示の抱合分子は、どの治療剤成分（複数可）が抱合分子内に含まれるかどうかに応じた種々の治療での使用を有する。本開示で使用される「処置する」は、抱合分子が投与される障害または疾患（炎症または疼痛など）の１またはそれを超える症状を軽減するか進行を阻害することを意味する。

いくつかの（ｃｏｍｅ）実施形態では、抱合分子は、増殖性障害（がんが含まれる）の処置に特に有用である。例えば、がんの処置は、例えば、新生物細胞もしくは前新生物細胞の増殖の減少；新生物細胞もしくは前新生物細胞の破壊；または腫瘍の転移の阻害もしくはサイズの減少によってがんの進行を阻害することを含み得る。処置することができるがんには、多発性骨髄腫（全身性軽鎖アミロイド症およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症／リンパ球形質細胞性リンパ腫が含まれる）、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、胃腸悪性腫瘍（例えば、食道、食道胃接合部、胆嚢、胃、結腸、膵臓、肝胆管、肛門、および直腸のがん）、白血病（例えば、急性骨髄性、急性骨髄球性、慢性骨髄性、慢性骨髄球性、急性リンパ球性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、および毛様細胞の白血病）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、毛様細胞白血病、原発性皮膚Ｂ細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫）、肺がん（例えば、小細胞肺がんおよび非小細胞肺がん）、基底細胞癌、プラズマ細胞腫、乳がん、膀胱がん、腎臓がん、神経内分泌腫瘍、副腎腫瘍、骨のがん、軟部組織肉腫、頭頸部がん、胸腺腫、胸腺癌、子宮頸がん、子宮がん、卵巣がん（例えば、ファロピウス管がんおよび原発性腹膜がん）、膣がん、外陰がん、陰茎がん、睾丸がん、前立腺がん、黒色腫（例えば、皮膚黒色腫およびブドウ膜黒色腫）、非黒色腫性皮膚がん（例えば、基底細胞皮膚がん、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、および扁平細胞皮膚がん）、悪性胸水中皮腫、中枢神経系（ＣＮＳ）がん（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫、未分化神経膠腫、膠芽細胞腫、頭蓋内上衣腫、脊髄上衣腫、髄芽腫、ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、髄膜腫、脳転移、軟髄膜転移、転移性脊椎腫瘍）、および原発不明がん（すなわち、起源のわからないがん）が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中に記載の抱合分子を、１またはそれを超える他のがん治療（化学療法、免疫療法、交流電場腫瘍治療システム（ｔｕｍｏｒ－ｔｒｅａｔｉｎｇｆｉｅｌｄｓ）（ＴＴＦ；例えば、オプチューン（登録商標）システム）、放射線治療（ＸＲＴ）、および他の治療（例えば、ホルモン、自家骨髄移植、幹細胞再注入）など）と併用して投与することができる。「～と併用して」には、１またはそれを超える他のがん治療の適用と同時、適用前、または適用後の投与が含まれる。

化学療法薬には、ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン）、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（ロイコボリンカルシウム、フルオロウラシル、イリノテカン、オキサリプラチン）、イリノテカン（例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、カペシタビン（例えば、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、ジェムザール（登録商標））、パクリタキセル（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、デキサメタゾン、レナリドミド（例えば、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））、ポマリドミド（例えば、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標））、シクロホスファミド、レゴラフェニブ（例えば、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、エルロチニブ（例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、イクサゾミブ（例えば、ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標））、ベバシズマブ（例えば、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ボルテゾミブ（例えば、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＮＥＯＭＩＢ（登録商標））、セツキシマブ（例えば、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ダラツムマブ（例えば、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標））、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｍｕｍａｂ）（例えば、ＥＭＰＬＩＣＩＴＩ（商標））、カルフィルゾミブ（例えば、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標））、パルボシクリブ（例えば、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標））、フルベストラント（例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））、カルボプラチン、シスプラチン、タキソール、ｎａｂパクリタキセル（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、５－フルオロウラシル、ＲＶＤ（レナリドミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）、ポマリドミド（ｐｏｍｏｌｉｄａｍｉｄｅ）（例えば、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標））、テモゾロミド（例えば、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標））、ＰＣＶ（プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン）、メトトレキサート（例えば、ＴＲＥＸＡＬＬ（登録商標）、ＲＡＳＵＶＯ（登録商標）、ＸＡＴＭＥＰ（登録商標））、カルムスチン（例えば、ＢＩＣＮＵ（登録商標）、ＧＬＩＡＤＥＬＷＡＦＥＲ（登録商標））、エトポシド（例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）、ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））、スニチニブ（例えば、スーテント（登録商標））、エベロリムス（例えば、ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、アフィニトール（登録商標））、リツキシマブ（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標））、Ｒ－ＭＰＶ（ビンクリスチン、プロカルバジン、リツキシマブ）、シタラビン（例えば、ＤＥＰＯＣＹＴ（登録商標）、ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、チオテパ（例えば、ＴＥＰＡＤＩＮＡ（登録商標））、ブスルファン（例えば、ＢＵＳＵＬＦＥＸ（登録商標）、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標））、ＴＢＣ（チオテパ、ブスルファン、シクロホスファミド）、イブルチニブ（例えば、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、トポテカン（例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、ペメトレキセド（例えば、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、ベムラフェニブ（例えば、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、コビメチニブ（例えば、ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、ダブラフェニブ（例えば、ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、トラメチニブ（例えば、メキニスト（登録商標））、アレクチニブ（例えば、ＡＬＥＣＥＮＳＡ（登録商標））、ラパチニブ（例えば、タイケルブ（登録商標））、ネラチニブ（例えば、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標））、セリチニブ（例えば、ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標））、ブリガチニブ（例えば、ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標））、アファチニブ（例えば、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）、ＧＩＯＴＲＩＦ（登録商標））、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ（登録商標））、オシメルチニブ（例えば、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）、ＴＡＧＲＩＸ（登録商標））、およびクリゾチニブ（例えば、ザーコリ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。

免疫療法には、チェックポイント阻害剤（イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、ニボルマブ（例えば、オプジーボ（登録商標））、ペムブロリズマブ（例えば、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））などのモノクローナル抗体が含まれる）；サイトカイン；がんワクチン；および養子細胞移入が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、１またはそれを超える上記の抱合分子を、がん患者（上記列挙のがんのうちのいずれかが含まれる）に投与する。いくつかの実施形態では、下記のように、患者は、結腸がん、直腸がん、膵臓がん、多発性骨髄腫、または多形性膠芽細胞腫を有し、抱合分子（複数可）を、特定のがんに適切なさらなる治療と併用して投与する。

開示の抱合分子を使用して、これらの分子の治療剤成分が使用される同一の方法でこれらの障害および他の障害を処置することができ、これらの方法は周知である。例えば、エンテカビル、エムトリシタビン、ダクラタスビル、アタザナビル、ジダノシン、および／またはスタブジンを含む抱合分子を使用して、ウイルス感染を処置することができる；ジクロフェナクまたはセレコキシブ成分を含む抱合分子を、抗炎症剤として使用することができる；ワルファリン成分を含む抱合分子を、抗凝固薬として使用することができる；プラバスタチン成分を含む抱合分子を使用して、心血管障害を処置することができる。しかしながら、抱合分子の利点は、カンナビノイドを治療剤の作用部位に直接送達することができ、この部位で放出されたカンナビノイドがさらなる治療上の利点を提供することができることである。カンナビノイドのこれらの治療上の利点および潜在的利点は周知である。例えば、Ｄｚｉｅｒｚａｎｏｗｓｋｉ，Ｃａｎｃｅｒｓ１１，１２９－４１，２０１９（腫瘍学および緩和ケア）；Ｕｒｉｔｓｅｔａｌ．，ＰａｉｎＴｈｅｒ．８，４１－５１，２０１９（疼痛）；Ｈｉｌｌｅｎｅｔａｌ．，Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．ＤｒｕｇＳａｆｅｔｙ１０，１－２３２０１９（認知症における精神神経症状）を参照のこと。

実施例
以下の種々のタイプおよびクラスの化合物の合成手順は、化合物の主要な官能性を構築するための一般的な代表的な手順である。試薬系、反応条件、および保護基のストラテジーは、任意の特定のアナログによって変動し得る。特定の構成単位は、所望する特定の生成物にしたがって変動する。臭化物化合物は、対応する塩化物またはヨウ化物化合物として合成してよい。以下の手順は、代表的なカンナビノイドとしてカンナビジオール（ＣＢＤ）を示しているが、ヒドロキシル基を含む他のカンナビノイドに置き換えて、別のアナログを生成してよい。

実施例１．エポキシド含有抱合分子
エポキシドカルバマート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびアミノエポキシド（この実施例において［５６８９－７５－８］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のカルバマート連結生成物を形成する。

エポキシドカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびヒドロキシエポキシド（この実施例において［５５６－５２－５］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のカルボナート連結生成物を形成する。

エポキシドエステル連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、標準的な条件下で、この実施例においてエポキシ酸構成単位［８６３１０－９８－７］を用いてエステル化して、所望の生成物を得る。

エポキシドイミダート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびヒドロキシエポキシド（この実施例において［５５６－５２－５］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のイミダート連結生成物を形成する。

エポキシドイソ尿素連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびアミノエポキシド（この実施例において［５６８９－７５－８］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のイソ尿素連結生成物を形成する。

エポキシドホスホロジアミド連結化合物を、以下のように合成する。スキームで参照した条件に類似の条件を使用して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホスホロアミドジクロリダート（［６７７－４３－０］）を、アミノエポキシド（この実施例において［５６８９－７５－８］）と反応させる。次いで、付加体を、カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望の生成物を形成する。

エポキシドＳ－アルキルチオカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびチオール－エポキシド（この実施例において［４５３５７－９８－０］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のＳ－アルキルチオカルボナート連結生成物を形成する。

エポキシドチオカルバマート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびアミノエポキシド（この実施例において［５６８９－７５－８］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオカルバマート連結生成物を形成する。

エポキシドチオカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびヒドロキシエポキシド（この実施例において［５５６－５２－５］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオカルボナート連結生成物を形成する。

エポキシドチオイミダート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびチオール－エポキシド（この実施例において［４５３５７－９８－０］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオイミダート連結生成物を形成する。

エポキシドチオホスフィノジアミド連結化合物を、以下のように合成する。スキームで参照した条件に類似の条件を使用して、ジメチルホスホロアミドチオ酸ジクロリド（［１４９８－６５－３］）を、アミノエポキシド（この実施例において［５６８９－７５－８］）と反応させる。次いで、付加体を、カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望の生成物を形成する。

エポキシドキサンタート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびチオール－エポキシド（この実施例において［４５３５７－９８－０］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のキサンタート連結生成物を形成する。

実施例２．アジリジン含有抱合分子
アジリジンカルバマート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびアミノアジリジン（この実施例において［８８７１４－４０－３］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のカルバマート連結生成物を形成する。

アジリジンカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびヒドロキシアジリジン（この実施例において［２５６６２－１５－１］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のカルボナート連結生成物を形成する。

アジリジンエステル連結化合物を、以下のように合成する。以前に報告されたヒドロキシメチル構成単位［１２６５８７－３５－７］を塩基（この実施例において、水素化ナトリウム）で処理して、アジリジニル中間体を生成する。ＢＯＣ保護基の除去後に得られたアミンをアルキル化して、アルキルアジリジン－エステル中間体を得る。エステルを標準的に加水分解するとカルボン酸前駆体が得られ、これをカンナビノイドと標準的なエステル化条件下でエステル化して、所望の生成物を得る。

アジリジンイミダート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびヒドロキシアジリジン（この実施例において［２５６６２－１５－１］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のイミダート連結生成物を形成する。

アジリジンイソ尿素連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびアミノアジリジン（この実施例において［８８７１４－４０－３］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のイソ尿素連結生成物を形成する。

アジリジンホスホロジアミド連結化合物を、以下のように合成する。スキームで参照した条件に類似の条件を使用して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホスホロアミドジクロリダート（［６７７－４３－０］）を、アミノアジリジン（この実施例において［８８７１４－４０－３］）と反応させる。次いで、付加体を、カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望の生成物を形成する。

アジリジンチオカルバマート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびアミノアジリジン（この実施例において［８８７１４－４０－３］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオカルバマート連結生成物を形成する。

アジリジンチオカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびヒドロキシアジリジン（この実施例において［２５６６２－１５－１］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオカルボナート連結生成物を形成する。

アジリジンチオホスフィノジアミド連結化合物を、以下のように合成する。スキームで参照した条件に類似の条件を使用して、ジメチルホスホロアミドチオ酸ジクロリド（［１４９８－６５－３］）を、アミノアジリジン（この実施例において［８８７１４－４０－３］）と反応させる。次いで、付加体を、カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望の生成物を形成する。

スルホナートカルバマート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびアミノ－アルコール（この実施例において［１５６－８７－６］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、カルバマート連結中間体を形成する。スルホニルクロリド（この場合、メシルクロリド）と反応させて、所望の生成物を得る。

スルホナートカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。ジオール化合物（この場合、１，３－プロパンジオール［１３３９２－６９－３］）を、スルホニルクロリド（この場合、トシルクロリド）と反応させて、モノスルホナート中間体を得る。この中間体中の残存ヒドロキシル基を、ホスゲン（または適切な代用物）およびカンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のカルボナート連結生成物を形成する。

スルホン酸エステル連結化合物を、以下のように合成する。ヒドロキシ酸出発物質（この場合、［１３３９２－６９－３］）を、脂肪族ＯＨの存在下での芳香族ＯＨの選択的エステル化のために参照した条件下でエステル化する。次いで、エステル連結中間体を、スルホニル化（この場合、メシルクロリドを用いる）に参照条件下で供して、所望の生成物を得る。

スルホナートイミダート連結化合物を、以下のように合成する。ジオール化合物（この場合、１，３－プロパンジオール［１３３９２－６９－３］）を、スルホニルクロリド（この場合、トシルクロリド）と反応させて、モノスルホナート中間体を得る。この中間体中の残存ヒドロキシル基を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のイミダート連結生成物を形成する。

スルホナートイソ尿素連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびアミノ－アルコール（この実施例において［１５６－８７－６］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、イソ尿素連結中間体を形成する。参照条件下（上記のスルホン酸エステルを参照のこと）でのスルホニル化（この場合、メシルクロリドを用いる）により、所望の生成物を得る。

スルホナートホスホロジアミド連結化合物を、以下のように合成する。エポキシドホスホロジアミドスキームで参照した条件に類似の条件を使用して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホスホロアミドジクロリダート（［６７７－４３－０］）を、カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）およびアミノ－アルコール（この実施例において［１５６－８７－６］）と反応させる。次いで、付加体を、スルホニル化（この場合、メシルクロリドを用いる）に参照条件下（上記のスルホン酸エステルを参照のこと）で供して、所望の生成物を得る。

スルホナートＳ－アルキルチオカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびチオール－アルコール（この実施例において［１９７２１－２２－３］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、Ｓ－アルキルチオカルボナート連結中間体を形成する。スルホニル化（この場合、トシルクロリドを用いる）により、所望の生成物を得る。

スルホナートチオカルバマート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびアミノ－アルコール（この実施例において［１５６－８７－６］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、チオカルバマート連結中間体を形成する。参照条件下（上記のスルホン酸エステルを参照のこと）でのスルホニル化（この場合、メシルクロリドを用いる）により、所望の生成物を得る。

スルホナートチオカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。ジオール化合物（この場合、１，３－プロパンジオール［１３３９２－６９－３］）を、スルホニルクロリド（この場合、トシルクロリド）と反応させて、モノスルホナート中間体を得る。この中間体中の残存ヒドロキシル基を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびカンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオカルボナート連結生成物を形成する。

スルホナートチオイミダート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびチオール－アルコール（この実施例において［１９７２１－２２－３］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、チオイミダート連結中間体を形成する。参照条件下（上記のスルホン酸エステルを参照のこと）でのスルホニル化（この場合、トシルクロリドを用いる）により、所望の生成物を得る。

スルホナートチオホスフィノジアミド連結化合物を、以下のように合成する。エポキシドチオホスフィノジアミドスキームで参照した条件に類似の条件を使用して、ジメチルホスホロアミドチオ酸ジクロリド（［１４９８－６５－３］）を、カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）およびアミノ－アルコール（この実施例において［１５６－８７－６］）と反応させる。参照条件下（上記のスルホン酸エステルを参照のこと）での付加体のスルホニル化（この場合、メシルクロリドを用いる）により、所望の生成物を得る。

スルホナートキサンタート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびチオール－アルコール（この実施例において［１９７２１－２２－３］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、キサンタート連結中間体を形成する。参照条件下（上記のスルホン酸エステルを参照のこと）でのスルホニル化（この場合、メシルクロリドを用いる）により、所望の生成物を得る。

ハライドカルバマート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびアミノハライド（この実施例において［１８３７０－８１－５］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のカルバマート連結生成物を形成する。

ハライドカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびヒドロキシアルキルハライド（この実施例において［６２７－１８－９］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のカルボナート連結生成物を形成する。

ハライドエステル連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、標準的な条件下で、この実施例においてハロアルキル酸構成単位［２０６７－３３－６］を用いてエステル化して、所望の生成物を得る。

ハライドイミダート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびヒドロキシアルキルハライド（この実施例において［６２７－１８－９］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のイミダート連結生成物を形成する。

ハライドイソ尿素連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびアミノアルキルハライド（この実施例において［１８３７０－８１－５］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のイソ尿素連結生成物を形成する。

ハライドホスホロジアミド連結化合物を、以下のように合成する。エポキシドホスホロジアミドスキームで参照した条件に類似の条件を使用して、Ｎ，Ｎ－ジメチルホスホロアミドジクロリダート（［６７７－４３－０］）を、カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）およびアミノアルキルハライド（この実施例において［１８３７０－８１－５］）と反応させて、所望の生成物を形成する。

ハライドＳ－アルキルチオカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、ホスゲン（または適切なホスゲン代用物）およびハロアルキルチオール（この実施例において［７５６９４－３９－２］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のＳ－アルキルチオカルボナート連結生成物を形成する。

ハライドチオカルバマート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびアミノアルキルハライド（この実施例において［１８３７０－８１－５］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオカルバマート連結生成物を形成する。

ハライドチオカルボナート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびヒドロキシアルキルハライド（この実施例において［６２７－１８－９］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオカルボナート連結生成物を形成する。

ハライドチオイミダート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、イミドカルボニルクロリド（この場合、［５６５２－９０－４］）およびハロアルキルチオール（この実施例において［７５６９４－３９－２］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のチオイミダート連結生成物を形成する。

ハライドチオホスフィノジアミド連結化合物を、以下のように合成する。エポキシドチオホスフィノジアミドスキームで参照した条件に類似の条件を使用して、ジメチルホスホロアミドチオ酸ジクロリド（［１４９８－６５－３］）を、カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）およびアミノアルキルハライド（この実施例において［１８３７０－８１－５］）と反応させて、所望の生成物を形成する。

ハライドキサンタート連結化合物を、以下のように合成する。カンナビノイド（この実施例においてＣＢＤ）を、チオホスゲン（または適切なチオホスゲン代用物）およびハロアルキルチオール（この実施例において［７５６９４－３９－２］）と標準的な塩基性条件下で反応させて、所望のキサンタート連結生成物を形成する。

テモゾロミド成分に連結した化合物を、以下のように合成する。ヨード酸［７４２５－２７－６］を、カンナビノイド（ＣＢＤ）と標準的なエステル化条件下で反応させて、ヨードエステル中間体を得る。ヨードメタンからのテモゾロミドの合成について公開された条件に類似する条件（スキームを参照のこと）にしたがって、所望の化合物を、［１０８０３０－６５－５］のＮ－アルキル化によって生成する。

５－フルオロウラシル成分に１位で連結したエステル化合物を、以下のように合成する。既知の構成単位［６２１４－６０－４］を、カンナビノイド（ＣＢＤ）と標準的なエステル化条件下で反応させて、生成物を得る。

５－フルオロウラシル成分に１位で連結したカルボナート化合物を、以下のように合成する。構成単位［１０６２０６－９９－９］を、ホスゲン（または適切な代用物）およびＣＢＤと標準的な塩基性条件下で反応させて、生成物を得る。

５－フルオロウラシル成分に１位で連結したカルバマート化合物を、以下のように合成する。構成単位［１３３９７９７－１０－２］を、ホスゲン（または適切な代用物）およびＣＢＤと標準的な塩基性条件下で反応させて、生成物を得る。

５－フルオロウラシル成分に３位で連結したエステル化合物を、以下のように合成する。既知の構成単位［９０５２６５－５３－４］を、カンナビノイド（ＣＢＤ）と標準的なエステル化条件下で反応させて、生成物を得る。

５－フルオロウラシル成分に３位で連結したカルボナート化合物を、以下のように合成する。構成単位［９４８０３６－３０－４］を、ホスゲン（または適切な代用物）およびＣＢＤと標準的な塩基性条件下で反応させて、生成物を得る。

Claims

第１の治療剤成分および第１のカンナビノイド成分を含む抱合分子またはその薬学的に許容され得る塩であって、前記第１の治療剤成分が、直接または第１のリンカーへのリンカーを介して、前記第１のカンナビノイド成分に共有結合しており、ここで、
（Ａ）前記第１の治療剤成分が、以下からなる群から選択される：
（１）

ここで、Ｒ_ａは、存在しないか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含むＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである；
（２）

ここで、Ｒ_ａは上記定義のとおりであり、Ｒ_ｂはＲまたは－ＰＳ（ＮＲ_ｃ１Ｒ_ｃ２）であり、Ｒ_ｃ１およびＲ_ｃ２は、独立して、Ｃ１～Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキル、またはＣ１～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒは、以下からなる群から選択される：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ８直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｃ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ８直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｄ）以下からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル：
（１）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、もしくは６個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１または２個の置換基；および
（２）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、もしくは６個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ１置換基から独立して選択される１または２個の置換基；
（ｅ）以下からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員の芳香族：
（１）フェニル；
（２）ハライド；
（３）シアノ；
（４）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、ならびに
（５）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｆ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロ芳香族：
（１）フェニル；
（２）ハライド；
（３）シアノ；
（４）トリフルオロメチル；
（５）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（６）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｇ）以下からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換された

（１）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、もしくは６個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｈ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有し、以下からなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換された３～９員のシクロヘテロアルキル：
（１）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、
（２）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、
（３）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、および
（４）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロ芳香族；ならびに
（ｉ）以下から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル：
（１）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、
（２）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、
（３）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル；および
（４）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロ芳香族；
グループ１置換基は、以下からなる置換基の群である：
（ａ）－ＯＨ；
（ｂ）－ＮＨ_２；
（ｃ）＝Ｏ；
（ｄ）＝Ｓ；
（ｅ）＝ＮＲ_７、ここで、Ｒ_７は、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含むＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである；
（ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４、ここで、Ｒ_４は、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖または分岐アルキルである；
（ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキルである；
（ｈ）ハライド；
（ｉ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルコキシル；
（ｊ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルアミノ；
（ｋ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐ジアルキルアミノ；
（ｌ）以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員の芳香族：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ハライド；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｍ）以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された５～１０員のヘテロ芳香族：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ハライド；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｎ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有し、以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された３～９員のシクロヘテロアルキル：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ハライド；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｏ）以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル：
（ｉ）フェニル；
（ｉｉ）ハライド；
（ｉｉｉ）シアノ；
（ｉｖ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｖ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
グループ２置換基は、以下からなる置換基の群である：
（ａ）－ＯＨ；
（ｂ）－ＮＨ_２；
（ｃ）＝Ｏ；
（ｄ）＝Ｓ；
（ｅ）＝ＮＲ_７、ここで、Ｒ_７は、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキル、またはＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含むＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐ヘテロアルキルである；
（ｆ）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４、ここで、Ｒ_４は、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ３直鎖または分岐アルキルである；
（ｇ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、ここで、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈであるか、あるいはＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルである；
（ｈ）ハライド；
（ｉ）シアノ；
（ｊ）トリフルオロメチル；
（ｋ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルコキシル；
（ｌ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルアミノ；
（ｍ）Ｃ１～Ｃ６直鎖または分岐ジアルキルアミノ；
（ｎ）６～１０員の芳香族；および
（ｏ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロ芳香族；
（３）

ここで、Ｒ_ｄは以下である：
（ａ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ８直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ１置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；または
（ｂ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキルからなる群から独立して選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されたフェニル：
（ｉ）１、２、３、４、５、もしくは６個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１または２個の置換基；
（４）

ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである；
（５）

ここで、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは、独立して、Ｈ、またはＣ１～Ｃ３直鎖もしくは分岐アルキルである；
（６）

ここで、Ｇ_１およびＧ_２は、Ｏ、Ｓ、およびＮＲからなる群から独立して選択される；および
（７）ジクロフェナク成分、セレコキシブ成分、ゲムシタビン成分、エンテカビル成分、エムトリシタビン成分、アキシチニブ成分、バチマスタット成分、ボスチニブ成分、クリゾチニブ成分、エルロチニブ成分、ゲフィチニブ成分、エルロチニブ成分、エベロリムス成分、テムシロリムス成分、ガネテスピブ成分、グラスデギブ（ｇｌａｓｄｅｉｂ）成分、イマチニブ成分、ラパチニブ成分、ナビトクラックス成分、ニロチニブ成分、パゾパニブ成分、成分、ルミネスピブ成分、オバトクラックス成分、ルクソリチニブ成分、サリデギブ成分、スニチニブ成分、トラメチニブ成分、ワルファリン成分、ダクラタスビル成分、エトポシド成分、アタザナビル成分、プラバスタチン成分、ダサチニブ成分、ジダノシン成分、およびスタブジン成分からなる群から選択される治療剤成分；
（Ｂ）前記第１のリンカーが、以下からなる群から選択される：

ここで、

は、タイプ（Ｉｂ）リンカーが前記治療剤成分に結合する結合を記し、＃は、前記カンナビノイド成分への共有結合部位を示し、ここで、
Ｙ、Ｙ_１、およびＹ_２は、独立して、存在しないか、またはＹ、Ｙ_１、およびＹ_２は、以下からなる群から独立して選択される：
（ａ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１２直鎖または分岐アルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から選択される１、２、または３個の置換基；
（ｂ）以下のもので必要に応じて置換されたＣ２～Ｃ１２直鎖または分岐アルケニル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から選択される１、２、または３個の置換基；
（ｃ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ１２直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（１）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（２）グループ１置換基から選択される１、２、または３個の置換基；
（ｄ）以下からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員の芳香族：
（１）フェニル、
（２）ハライド、
（３）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、ならびに
（４）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；
（ｅ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、以下から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で必要に応じて置換された６～１０員のヘテロ芳香族：
（１）フェニル、
（２）ハライド、
（３）トリフルオロメチル、
（４）以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐アルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基、ならびに
（５）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個の原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ６直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ２置換基から独立して選択される１、２、または３個の置換基；ならびに
（ｆ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個のヘテロ原子を含み、以下のもので必要に応じて置換されたＣ１～Ｃ２４直鎖または分岐ヘテロアルキル：
（ｉ）１、２、３、４、５、６、７、８、もしくは９個のフッ素原子；および／または
（ｉｉ）グループ１置換基から選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基；
（２）Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は、独立して、前記に定義のＲである、抱合分子またはその薬学的に許容され得る塩。
前記第１の治療剤成分が、第１のリンカーを介して前記第１のカンナビノイド成分に共有結合している、請求項１に記載の抱合分子。
前記第１のリンカーが、前記第１のカンナビノイド成分の第１のカルボン酸基に共有結合している、請求項１に記載の抱合分子。
前記第１の治療剤成分が、前記第１のカンナビノイド成分の第１のヒドロキシ基に共有結合している、請求項２に記載の抱合分子。
前記第１の治療剤成分が、前記第１のカンナビノイド成分の第１のカルボン酸基に共有結合している、請求項１に記載の抱合分子。
前記第１の治療剤成分が、前記第１のカンナビノイド成分の第１のヒドロキシ基に共有結合している、請求項１に記載の抱合分子。
前記第１のカンナビノイド成分に共有結合している第２の治療剤成分をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第２の治療剤成分が、
（ａ）前記第１のカンナビノイド成分の第１のヒドロキシ基に共有結合しているか；
（ｂ）前記第１のカンナビノイド成分の第２のヒドロキシ基に共有結合しているか；
（ｃ）前記第１のカンナビノイド成分の第１のカルボン酸基に共有結合しているか；
（ｄ）前記第１のカンナビノイド成分の第２のカルボン酸基に共有結合しているか；
（ｅ）前記第１のカンナビノイド成分の第１のヒドロキシ基への第２のリンカーを介して前記第１のカンナビノイド成分に共有結合しているか；
（ｆ）前記第１のカンナビノイド成分の第２のヒドロキシ基への第２のリンカーを介して前記第１のカンナビノイド成分に共有結合しているか；
（ｇ）前記第１のカンナビノイド成分の第１のカルボン酸基への第２のリンカーを介して前記第１のカンナビノイド成分に共有結合しているか；あるいは
（ｈ）前記第１のカンナビノイド成分の第２のカルボン酸基への第２のリンカーを介して前記第１のカンナビノイド成分に共有結合している、請求項７に記載の抱合分子。
前記第２の治療剤成分が

である、請求項５～８のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第２の治療剤成分が

である、請求項５～８のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第２の治療剤成分が

である、請求項５～８のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第２の治療剤成分が

である、請求項５～８のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第２の治療剤成分が

である、請求項５～８のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第２の治療剤成分が、

である、請求項５～８のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第２の治療剤成分が、ジクロフェナク成分、セレコキシブ成分、ゲムシタビン成分、エンテカビル成分、エムトリシタビン成分、アキシチニブ成分、バチマスタット成分、ボスチニブ成分、クリゾチニブ成分、エルロチニブ成分、ゲフィチニブ成分、エルロチニブ成分、エベロリムス成分、テムシロリムス成分、ガネテスピブ成分、グラスデギブ（ｇｌａｓｄｅｉｂ）成分、イマチニブ成分、ラパチニブ成分、ナビトクラックス成分、ニロチニブ成分、パゾパニブ成分、成分、ルミネスピブ成分、オバトクラックス成分、ルクソリチニブ成分、サリデギブ成分、スニチニブ成分、トラメチニブ成分、ワルファリン成分、ダクラタスビル成分、エトポシド成分、アタザナビル成分、プラバスタチン成分、ダサチニブ成分、ジダノシン成分、およびスタブジン成分からなる群から選択される治療剤成分からなる群から選択される、請求項５～８のいずれか１項に記載の抱合分子。
第１および第２のリンカーが、

からなる群から独立して選択される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第１のリンカーが、

からなる群から選択される、請求項１６に記載の抱合分子。
前記第１の治療剤成分がＹ_１で共有結合している、請求項１６または請求項１７に記載の抱合分子。
前記第１の治療剤成分がＹ_２で共有結合している、請求項１６または請求項１７に記載の抱合分子。
前記第１の治療剤成分がＹ_１で共有結合しており、さらなる治療剤成分がＹ_２で共有結合している、請求項１６または請求項１７に記載の抱合分子。
前記さらなる治療剤成分が、

ならびにジクロフェナク成分、セレコキシブ成分、ゲムシタビン成分、エンテカビル成分、エムトリシタビン成分、アキシチニブ成分、バチマスタット成分、ボスチニブ成分、クリゾチニブ成分、エルロチニブ成分、ゲフィチニブ成分、エルロチニブ成分、エベロリムス成分、テムシロリムス成分、ガネテスピブ成分、グラスデギブ（ｇｌａｓｄｅｉｂ）成分、イマチニブ成分、ラパチニブ成分、ナビトクラックス成分、ニロチニブ成分、パゾパニブ成分、成分、ルミネスピブ成分、オバトクラックス成分、ルクソリチニブ成分、サリデギブ成分、スニチニブ成分、トラメチニブ成分、ワルファリン成分、ダクラタスビル成分、エトポシド成分、アタザナビル成分、プラバスタチン成分、ダサチニブ成分、ジダノシン成分、およびスタブジン成分からなる群から選択される治療剤成分からなる群から選択される、請求項２０に記載の抱合分子。
前記第１の治療剤成分が

であり、ここで、前記抱合分子が第２のカンナビノイド成分をさらに含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第１のカンナビノイド成分が、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソールからなる群から選択されるカンナビノイド、またはその活性代謝産物によって提供される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の抱合分子。
前記第１のカンナビノイド成分がカンナビジオール成分である、請求項２３に記載の抱合分子。
前記第２のカンナビノイド成分が、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビシクロール、カンナビエルソイン、カンナビノール、カンナビノジオール、カンナビトリオール、デヒドロカンナビフラン、カンナビフラン、カンナビクロマノン、およびカンナビリプソールからなる群から選択されるカンナビノイド、またはその活性代謝産物によって提供される、請求項２２に記載の抱合分子。
前記第２のカンナビノイド成分がカンナビジオール成分である、請求項２５に記載の抱合分子。
請求項１～２６のいずれか１項に記載の抱合分子の薬学的に許容され得る塩。
請求項１～２６のいずれか１項に記載の抱合分子、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るビヒクルを含む、医薬組成物。
抱合分子のラセミ混合物を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
前記抱合分子の単一の鏡像異性体を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
前記抱合分子のジアステレオマーの混合物を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
前記抱合分子の二重結合異性体の混合物を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
前記抱合分子のＺ－二重結合異性体を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
前記抱合分子のＥ－二重結合異性体を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
前記抱合分子の同位体バリアントを含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
過剰増殖性障害を処置する方法であって、請求項１～２６のいずれか１項に記載の抱合分子またはその薬学的に許容され得る塩を、過剰増殖性障害を処置することを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
前記過剰増殖性障害ががんである、請求項３６に記載の方法。
前記抱合分子が第２のがん治療と併用して投与される、請求項３８に記載の方法。